CN104507923B - 作为激酶抑制剂的取代的吡咯类活性剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代的吡咯化合物,其调节蛋白激酶活性,且因此可用于治疗由失调的蛋白激酶活性、特别是JAK家族激酶引起的疾病。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含所述化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
Description
本发明涉及一些取代的吡咯化合物,其调节蛋白激酶活性。因此本发明的化合物可用于治疗与失调的激酶活性相关的疾病,例如癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和骨相关疾病。
本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
蛋白激酶通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移至牵连信号传导途径的蛋白受体介导胞内信号传导。这些磷酸化事件作为分子打开/关掉开关起作用,这些开关可以调制或调节靶蛋白的生物功能且最终被触发作为对各种胞外和其他刺激的应答。这种刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透冲击、热激、紫外线照射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白细胞介素-3(IL-3)、IL-2)和生长因子(例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和红细胞生成素(EPO))。胞外刺激可以影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节相关的细胞应答。
蛋白激酶(PKs)的功能障碍是大量疾病的标志。大量共有的涉及人癌的癌基因和原癌基因编码PKs。PKs的增强的活性还参与许多非恶性疾病,包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、银屑病、骨病、代谢性疾病、神经和神经变性疾病、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此,在药物化学领域中已经作出了大量尝试以找到有效地作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。有关一般性涉及PKs功能障碍或失调的内容,参见Current Opinions in Chemical Biology 1999,3:459-465,Nature Rev.DrugDiscov.2002;1:309-315和Carcinogenesis 2008,29:1087-191。
JAKs是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的非受体酪氨酸激酶家族。在JAK1、JAK2和TYK2在哺乳动物中遍在表达的同时,JAK3主要在造血细胞中表达。JAKs在造血细胞因子和生长因子信号传导中起关键作用(Nature 1995;377:591-594,Annu.Rev.Immunol.1998;16:293-322),并且主要涉及细胞生长、存活、发育和骨髓和免疫细胞分化。有效量的先天和适应性免疫应答需要功能性JAK信号传导以防止生物体发生感染或肿瘤和导致构成一些最常见遗传性严重性免疫缺陷的功能缺失的突变。作为结果,JAK/STAT信号传导参与介导许多异常免疫应答,例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤,如白血病和淋巴瘤(ImmunolRev.2009;228:273-287)。
特别地,JAK2激酶仅涉及由红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、生长激素(GH)、催乳素(PR)和通过常见的β链受体IL-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-5传导信号的细胞因子所介导的信号转导。此外,JAK2与JAK1和/或TYK2对通过gp130受体(例如IL-6、IL-11)、II型细胞因子受体如包含IL-10、IL-19、IL-20和IL-22、p40的细胞因子受体IL-12和IL-23传导信号的细胞因子是重要的,和对于I和II型IFNs受体的信号是重要的(Immunol Rev.2009;228:273-287)。JAK3激酶主要在造血细胞中表达,且选择性地与常见的γ链(γc)相关,所述γ链(γc)为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体的共有成分,IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21是涉及淋巴发育和功能及免疫系统动态平衡的细胞因子。TYK2主要与干扰素、IL-12和IL-23(其涉及在自身免疫疾病中起关键作用的Th1和Th17细胞的调节)相关。所有这些生长因子和细胞因子主要涉及髓系细胞增殖和分化、炎症应答和癌症(Blood.2009;114:1289-1298,Clin Cancer Res.2006;12:6270s-6273s,JLeukoc Biol.2010;88:1145-1156,Eur J Cancer.2010;46:1223-1231,J.Immunol.2010,184:141-147,J.Immunol.2011,187:181-189,Brain 2011,134:693-703)。
配体结合特异性受体似乎诱导该受体中的构象变化,所述受体能够使两种结合的JAK分子反式-和/或自磷酸化。活化的JAK然后使受体胞质尾区上的特定酪氨酸残基磷酸化,从而生成信号转导蛋白和转录蛋白激活物(STAT)SH2结构域的停靠位点。一旦结合受体,则STATs自身被酪氨酸残基上的JAK磷酸化。磷酸化STATs二聚化并且易位入核,其中它们调节基因转录。因此,JAK负责将来自细胞表面的信号通过酪氨酸磷酸化信号传导机制转导至核(J.Immun.2007,178:2623-2629,Oncogene 2007,26:6724-6737和Cell BiochemBiophys.2006,44:213-222)。
JAKs特征为7个不同的JAK同源区(JH1至JH7),其中JH1区形成激酶结构域,且直接与一半蛋白质C-末端内的假-激酶结构域(JH2)相邻。假-激酶结构域的功能在于反向地调节激酶结构域活性(N.Engl.J.Med 2006,355:2452-2466)。应当指出在肿瘤中鉴定的大多数JAK活化的突变位于假-激酶结构域。例如,已经在具有骨髓增殖性疾病或MPD的患者造血细胞中鉴定了假-激酶结构域中的JAK2的活化点突变(缬氨酸-苯丙氨酸替代,JAK2-V617F)与JAK2外显子12和TPO受体(MPLW515L/K)中的其他活化突变(Nature 2005;434:1144-8,N Engl J Med 2005;352:1779-90,Lancet 2005;365:1054-61,Cancer Cell2005;7:387-97,Blood 2006,108:1427-1428和Leukemia2008,22:87-95)。所有这种数据表明JAK2是开发MPD特异性疗法的适合的靶标(Curr.Onc.Reports 2009,11:117-124)。此外,已经显示JAK/STAT通路在实体和血液肿瘤(如但不限于AML、ALL、霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和纵隔大B细胞淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌和乳腺癌)中不仅通过突变还通过JAK/STAT通路抑制剂SOCS蛋白的扩增、易位、沉默和细胞因子的过表达被活化。关于JAK在癌症中作用的综合性观察参考Science 1997,278:1309-1312;Oncogene 2007,26:6724-6737;Trends in Biochemical Sciences 2007,33:122-131,PNAS 2009,106:9414-9418,Anti-Cancer Agents Med Chem 2007,7,643-650。
来自实验小鼠和临床观察的数据已经阐明了在先天免疫和适应性免疫性中由JAKs介导的多个信号发送事件。JAK3或TYK2的缺乏导致明确的临床障碍,这在小鼠模型中也获得证实。与灭活JAK3突变相关的显著的表型是严重的结合的免疫缺陷综合征(Science1995,270:797-800,Hum Mutat.2001,18:255-63),而TYK2的突变导致另一种称为常染色体隐性高免疫球蛋白E综合征的原发性免疫缺陷(Immunity 2006,25:745–755)。结合的该数据支持JAK抑制剂用于若干不同的疾病,诸如异常的免疫应答如变态反应、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化,以及实体和血液肿瘤、如MPD,白血病和淋巴瘤。关于在JAK/STAT通路中的药物介入的综合性观察已经在J.LeukocBiol.2010,88:1145-1156,Eur J.Cancer.2010,46:1223-1231,Immunol Rev.2009,228:273–287,Trends Blood.2009,114:1289-1298,Clin Cancer Res.2008,14:3716-3721,Biochem.Sciences,2007,33:122-131,Clin Cancer Res.2006,12:6270s-6273s,CancerRes 2006,66:3162-3168,AJP 2004,165:1449-146,Eur J Hum Genet.2009,17:1309-13中综述。
WO2007/110344中已经公开了取代的吡啶基-和嘧啶基-吡咯衍生物和它们的制备,并指出了它们在治疗与失调的蛋白质活性、特别是改变的Cdc7激酶活性相关的疾病中的应用。
WO2007/070514中已经公开了杂芳基取代的吡咯并[2,3-B]吡啶类和嘧啶类及它们的制备。该文献特别公开了若干可用于治疗与Janus激酶活性相关的疾病的被取代的吡唑类。
本发明人已发现下文所述的式(I)的取代的吡咯类是有效的JAK抑制剂,且因此可用于癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和骨相关疾病的治疗。
因此,本发明的第一个目标是提供式(I)表示的取代的吡咯化合物
其中:
环W是吡咯;
R1是任选地被取代的芳基或杂芳基;
R2是CN或CONR6R7,其中R6和R7独立地是氢或任选地被取代的基团,所述基团选自直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C2-C6烯基、直链或支链的C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基,或R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的5至7元的杂环基,其任选地包含一个另外的选自N、O和S的杂原子;
R3是氢、卤代或任选地被取代的基团,所述基团选自直链或支链的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基;
R4是任选地被取代的杂芳基,其选自
其中:
R8是氢或任选地被取代的基团,所述基团选自直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C2-C6烯基、直链或支链的C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基、COR9、CONR10R11和SO2R12,
其中:
R9是任选地被取代的基团,所述基团选自直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C2-C6烯基、直链或支链的C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基;
R10和R11独立地是氢或任选地被取代的基团,所述基团选自直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C2-C6烯基、直链或支链的C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基,或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的5至7元的杂环基,其任选地包含一个另外的选自N、O和S的杂原子;
R12是任选地被取代的基团,所述基团选自直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C2-C6烯基、直链或支链的C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基;
R5是氢、卤代或任选地被取代的基团,所述基团选自直链或支链的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基;
或其可药用盐。
本发明还提供了制备由式(I)表示的取代的吡咯化合物的方法,其通过由标准合成转化组成的方法制备。
本发明还提供了用于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病的方法,所述蛋白激酶特别地是ABL、ACK1、AKT1、ALK、AUR1、AUR2、BRK、BUB1、CDC7/DBF4、CDK2/CYCA、CHK1、CK2、EEF2K、EGFR1、EphA2、EphB4、ERK2、FAK、FGFR1、FLT3、GSK3β、Haspin、IGFR1、IKK2、IR、JAK1、JAK2、JAK3、KIT、Lck、Lyn、MAPKAPK2、MELK、MET、MNK2、MPS1、MST4、NEK6,NIM1、P38α、PAK4、PDGFR、PDK1、PERK、PIM1、PIM2、PKAα、PKCβ、PLK1、RET、ROS1、SULU1,Syk、TLK2、TRKA、TYK2、VEGFR2、VEGFR3、ZAP70,更特别地是JAK家族,该方法包括对有此需要的哺乳动物、更特别向人施用有效量的由如上文所定义的式(I)表示的取代的吡咯化合物。
本发明的优选方法在于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病,所述的疾病选自癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、免疫相关疾病、神经变性疾病、心血管疾病和骨相关疾病。
本发明的另一种优选的方法在于治疗具体类型的癌症,其包括但不限于:癌,诸如膀胱癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌);淋巴细胞系血液肿瘤,包括白血病、T和B急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括DS-ALL)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、伯基特(Burkett)淋巴瘤和套细胞淋巴瘤;骨髓系血液肿瘤,包括急性和慢性髓性白血病、急性巨核母细胞白血病、脊髓发育不良综合征和前髓细胞性白血病;骨髓增殖性疾病,如真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化及PV和ET继发性骨髓纤维化、慢性粒-单核细胞白血病;间充质源性肿瘤,包括肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤;中枢及外周神经系统肿瘤,包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤;其它肿瘤,包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、滤泡状甲状腺癌(thyroid follicular cancer)、卡波西肉瘤和间皮瘤。
本发明的另一种优选的方法在于治疗特定类型的细胞增殖性疾病,其包括但不限于:良性前列腺增生、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一种优选的方法在于治疗病毒感染,其包括预防HIV-感染个体中的AIDS发展。
本发明的优选方法在于治疗免疫相关疾病,其包括但不限于:移植排斥、皮肤病如银屑病、变态反应、哮喘和自身免疫介导的疾病例如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病和肌萎缩性侧索硬化。
本发明的另一种优选的方法在于治疗神经变性疾病,其包括但不限于:阿尔茨海默病、神经变性疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克氏病(Lou Gehrig's Disease))、亨廷顿病和皮克病。
本发明的另一种优选的方法在于治疗心血管疾病,包括但不限于:原发性糖尿病或继发性动脉粥样硬化、心脏病发作和中风。
本发明的另一个优选的方法是治疗骨丢失疾病,其包括但不限于骨质疏松和骨转移。
另外,本发明的方法还提供了肿瘤血管生成和转移抑制以及器官移植排斥和移植物抗宿主病的治疗。
此外,本发明的方法还包括对有此需要的哺乳动物进行放射疗法或化学疗法方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的组合。
本发明还提供了药物组合物,其包含治疗有效量的如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
此外,本发明提供了式(I)化合物的药物组合物,该组合物还包含一种或多种化疗剂─例如细胞生长抑制剂或细胞毒性剂、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢剂、激素类药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、环氧化酶抑制剂(例如,COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂如抗-HER药剂、抗-EGFR药剂、抗-Abl、抗-血管生成药剂(例如,血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、ras-raf信号转导通路抑制剂、Akt途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他CDK抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
本发明还提供了体外抑制JAK家族激酶蛋白活性的方法,该方法包括使所述蛋白接触有效量的如上文所定义的式(I)化合物。
另外,本发明提供了产品或药盒,其包括如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种化疗剂,作为用于同时、单独或依次用于抗癌疗法的组合制剂。
在又一个方面中,本发明提供了如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐,用作药物。
此外,本发明提供了如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐,用于治疗癌症的方法中。
最终,本发明提供了如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
除非另有指定,当涉及式(I)化合物自身及其任意的药物组合物或包含它们的任意治疗方法时,本发明包括本发明化合物的所有的水合物、溶剂合物、络合物、代谢物、药学上可接受的前药、药学上可接受的生物前体、载体、N-氧化物和可药用盐。
式(I)化合物的“代谢物”是例如这种式(I)的同一化合物在对有此需要的哺乳动物施用时在体内转化成任意化合物。然而,典型地,不代表限制性实例,在给予式(I)衍生物时,这种同一化合物可以被转化成各种化合物,例如包括多种可溶性衍生物,如羟基化衍生物,其易于排泄。因此,根据由此产生的代谢途径的不同,任意这些羟基化衍生物可以被视为式(I)化合物的代谢物。
“药学上可接受的前药”和“药学上可接受的生物前体”是任意共价键合的化合物,其在体内释放式(I)的活性母体药物。
本文使用的术语“药学上可接受的前药”和“药学上可接受的生物前体”指本发明化合物的那些前药,其在充分医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等,与合理的利益/风险比相符合,且对它们的预期用途有效,以及当可能时为本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内快速转化以产生活性母体药物的式(I)化合物,例如在体内通过在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series和EdwardB.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中提供了这方面的讨论。
“N-氧化物”是式(I)化合物,其中氮和氧提供配价键结合。
式(I)化合物的可药用盐包括与无机酸或有机酸的酸加成盐,例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、富马酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。
式(I)化合物的可药用盐还包括与无机碱或有机碱的盐,例如碱金属或碱土金属,尤其是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、无环或环胺类。
如果异构体中心的立体中心或另一种形式存在于本发明的化合物中,则这种异构体的所有形式(包括对映异构体和非对映异构体)都预以被本文包括。包含立体中心的化合物可以作为外消旋混合物、富含对映异构体的混合物使用,或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物,且各个对映异构体可以单独使用。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况中,顺式(Z)和反式(E)异构体都属于本发明的范围。
在化合物可以以互变体形式存在的情况中,例如酮-烯醇互变体,关注每种互变体形式属于本发明的范围,无论是以平衡形式还是以一种主要形式存在。
在本发明中,除非另有提供,下列术语具有如下含义。
环W是式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的吡咯
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
术语"芳基"是指单-、二-或多-碳环烃,其具有任选地进一步通过单键彼此稠合或连接的1至4个环系统,其中所述碳环中至少一个是“芳族的”,其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族的和非芳族的碳环和杂环的环。所述芳基的非限制性的实例是苯基、α-或β-萘基或联苯基团。
术语"杂芳基"是指芳族的杂环,通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环;杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-至7-元饱和或部分不饱和碳环,其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是,例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。
术语“直链或支链C1-C6烷基”指的是任意的基团,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
除非另有提供,术语“C3-C7环烷基”指的是3-至7-元全-碳单环,其可以包含一个或多个双键,但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例是、但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯。
术语“直链或支链C2-C6烯基”指的是任意的基团,例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等。
术语“直链或支链C2-C6炔基”指的是任意的基团,例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
根据本发明和除非另有提供,任意上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12基团可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代,例如被1-6个基团取代,该基团独立地选自:卤素原子、硝基、氧代(=O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基杂环基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-杂芳基-烷基、烷基-杂环基-烷基、烷基-环烷基-烷基、烷基-杂环基-杂环基、杂环基-杂环基、杂环基-烷基-杂环基、杂环基-烷基氨基、烷基-杂环基-烷基-氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基-杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-杂环基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、烷基-杂环基氨基、烷基-杂环基羰基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷基-杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基杂环基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羟基氨基-羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
进而,如果适合,上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
在这方面,术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
术语“氰基”指的是-CN残基。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
术语“多氟化烷基或烷氧基”指的是任意上述直链或支链C1-C6烷基或烷氧基,其被一个以上氟原子取代,例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
术语“烷氧基”、“环基氧基”、“芳基氧基”,“杂环基氧基”及其衍生物指的是任意上述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂环基,其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
从所有上述描述中,对本领域技术人员显而易见的是,其名称是复合名称的任意基团,例如“芳基氨基”,应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被芳基取代的氨基来构建,其中芳基如上文所定义。
同样,任意术语例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等包括基团,其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上文所定义。
优选地,式(I)化合物特征为环W是式(Ia),(Ib)或(Id)的取代的吡咯:
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
更优选地,式(I)化合物特征为R1是任选地被取代的芳基,且W、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
另一个更优选的式(I)化合物特征为R1是任选地被取代的杂芳基,且W、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
甚至更优选地,式(I)化合物特征为R2是CN,且W、R1、R3、R4和R5如上文所定义。
另一个甚至更优选的式(I)化合物特征为R2是CONR6R7,且W、R1、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义。
最优选地,式(I)化合物特征为R3是氢,且W、R1、R2、R4和R5如上文所定义。
另一个最优选的式(I)化合物特征为R5是氢,且W、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
具体的非限制性的优选的本发明化合物(当适合时为可药用盐形式)如下所示:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物9);
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物63);
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物68);
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物72);
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物123);
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物124);
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物125);
3-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物129);
3-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物130);
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物131);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物189);
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物190);
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物191);
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物192);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物197);
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物198);
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物199);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物204);
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物205);
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物206);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物211);
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物212);
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物213);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物218);
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物219);
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物220);
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物229);
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物234);
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物235);
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物236);
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物237);
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物240);
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物241);
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物244);
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物245);
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物246);
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物256);
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物270);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物301);
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物302);
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物303);
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物318);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物321);
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物322);
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物323);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物331);和
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物335)。
本发明还提供了如上文所定义的式(I)的化合物的制备方法,通过使用下述反应途径和合成方案进行、使用本领域可得到的技术和易于得到的原料进行。本发明一些实施方案的制备描述在下文的实施例中,但本领域技术人员会认为所述的制备适合于制备本发明的其他实施方案。例如,本发明非例示的化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的改进进行,例如通过适当的保护干扰的基团,通过改变成本领域公知的其他适合的反应物或通过进行反应条件的常规改变。或者,本文涉及或本领域公知的其他反应被视为适合于制备本发明的其他化合物。
可以使用下列一般方法和操作由易于得到的原料制备本发明的化合物。除非另有指示,原料是已知的化合物或可以由已知化合物根据众所周知的方法制备。可以理解的是,除非另有说明,当给出了典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)时,还可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂的不同而改变,但这类条件可以由本领域技术人员通过常规优化方法确定。另外,正如本领域技术人员显而易见的,有必要使用常规保护基来防止一些官能团发生不期望的反应。用于不同官能团的适合的保护基以及用于使特定官能团保护和脱保护的适合条件是本领域众所周知的。例如,大量保护基描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups inOrganic Synthesis,第2版,Wiley,New York,1991和其中引述的参考文献中。
可以根据下文流程A、B、C、D、E和F中所述的一般合成方法制备式(I)的化合物。
所报道的流程A显示式(Ia)的制备方法,其中R1、R3、R4如上文所定义,R2是CN和R5是氢。
流程A
在以上流程中,R1、R3、R4如上文所定义,R2是CN、R5是氢,X是卤素,且PG是保护基团、诸如SEM、Boc或苯磺酰基。
本领域中所有普通技术人员将要理解的是,根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进,例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。
因此,本发明的方法包括以下步骤:
步骤1:将式(II)衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应
其中R1和R3如上文所定义,且PG是保护基团、诸如苯磺酰基;
或者:
步骤1a:将式(III)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1、R3如上文所定义,X是卤素,且PG是保护基团、诸如SEM、Boc;
步骤2:将得到的式(IV)化合物与式(V)卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1、R3如上文所定义,且PG是保护基团、诸如SEM、Boc、苯磺酰基
R4-X
(V)
其中R4如上文所定义,且X是卤素;
步骤3:对得到的式(VI)化合物脱保护
其中R1、R3、R4如上文所定义,且PG是保护基团、诸如SEM、Boc、苯磺酰基,得到式(Ia)化合物
其中R1、R3、R4如上文所定义,R2是CN,且R5是氢;
任选地将式(Ia)化合物转化为另一种不同的式(Ia)化合物,且如需要,将式(Ia)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(Ia)。
根据流程A的步骤1,通式(II)的化合物至式(IV)化合物的转化可以通过在二异丙基氨基锂的存在下在THF中在-78℃与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应来实现。
根据流程A的步骤1a,通式(III)的卤代衍生物至式(IV)化合物的转化可以通过随后的卤素-锂交换及与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷在THF中在-78℃的反应来实现(Q.Jiang,M.Ryan,P.Zhichkin,J.Org.Chem.,2007,72,6618-6620)。
根据流程A的步骤2,为得到式(VI)的化合物而进行的式(IV)化合物与通式(V)的卤代衍生物的金属-催化的偶联反应可以通过多种方式来实现。优选地,式(VI)的化合物可以由式(IV)的中间体通过Pd-催化的铃木宫浦偶联反应(Suzuki-Miyaura coupling)来制备。(杂)芳基卤化物与(杂)芳基硼酸或硼酸酯的过渡金属-催化的偶联为本领域技术人员熟知,参见参考文献:a)Miyaura,Norio;Suzuki,Akira(1979)。"Palladium-CatalyzedCross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds".Chemical Reviews 95(7):2457-2483;b)Suzuki,A.In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Diederich,F.,and Stang,P.J.,Eds.;Wiley-VCH:New York,1998,第49-97页。在所谓的Suzuki-Miyaura反应中,(杂)芳基硼酸或硼酸酯与(杂)芳基卤化物的偶联反应典型地由钯络合物引发。膦-钯配合物例如四(三苯膦)钯(0)用于该反应,而且可以使用双(三苯膦)氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)。加入碱,例如磷酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化四乙基铵、三乙胺,并且四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇和甲苯可以用作反应介质。典型地,温度范围为室温-150℃。可以使用常规的加热连同微波照射。反应期限可以为约30min-约96小时。不同的Pd-催化剂/碱/溶剂组合已在文献中描述,其使得能够微调反应条件,以考虑到两种偶联配偶体上的另外的官能团的广泛的集合。
根据流程A的步骤3,在式(VI)的化合物的吡咯环上的保护基团PG的除去可根据本领域众所周知的方法进行(Jolicoeur,B.;Chapman,E.E.;Thommpson,A.;Lubell,W.D.Tetrahedron 2006,62,11531)。根据选择的保护基团,可使用以下条件:叔丁氧基羰基(Boc)可在TFA(在DCM中)的存在下或通过在DME、DMF中的Na2CO3在室温至130℃除去;2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)可以用TBAF、HF.Py或TFA在溶剂、诸如THF、DCM中在室温或以下除去;苯磺酰基(Bs)和甲苯磺酰基(Ts)可以用KOH、NaOH、K2CO3、LiOH、Triton B、镁、还在氯化铵的存在下、在溶剂诸如甲醇、四氢呋喃、二噁烷中、在室温至回流的温度除去;三甲基甲硅烷基乙基磺酰基(SES)可以使用在THF中的TBAF在室温除去;4-甲氧基-苄基(MB)和2,4-二甲氧基苄基(DMB)可以通过暴露于酸、在捕捉苄基阳碳离子的茴香醚(例如5%H2SO4、TFA、茴香醚)的存在下除去。
本发明还提供了备选的制备式(Ia)化合物的方法,其中R2是CONR6R7,R5是氢,且R1、R3、R4、R6和R7如上文所定义。
流程B
在以上流程中,R2是CONR6R7,R5是氢,R1、R3、R4、R6和R7如上文所定义,X是卤素,且PG是保护基团、诸如苯磺酰基。
本领域中所有普通技术人员将要理解的是,根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进,例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。
因此,本发明的方法包括以下步骤:
步骤4:将式(VII)的衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1和R3如上文所定义,且PG是保护基团、诸如苯磺酰基;
步骤5:将得到的式(VIII)的化合物与如上文定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1和R3如上文所定义,且PG是保护基团、诸如苯磺酰基;
步骤6:在碱性条件下水解得到的式(IX)的羧酸酯
其中R1、R3、R4和PG如上文所定义;
步骤7:通过与式(XI)的胺衍生物反应
NHR6R7 (XI)
其中R6和R7如上文所定义,将得到的式(X)的羧酸酰胺化
其中R1、R3和R4如上文所定义,得到式(Ia)化合物
其中R2是CONR6R7,R5是氢,R1、R3、R4、R6和R7如上文所定义;
任选地将式(Ia)化合物转化为另一种不同的式(Ia)化合物,且如需要,将式(Ia)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(Ia)。
根据流程B的步骤4,通式(VII)的化合物至式(VIII)的化合物的转化可以通过流程A的步骤1中已经描述的反应来实现。
根据流程B的步骤5,为了得到式(IX)化合物而进行的式(VIII)化合物与通式(V)的卤代衍生物的金属-催化的偶联反应可以通过流程A的步骤2中已经描述的多种方式来实现。
根据流程B的步骤6,将得到的式(IX)的羧酸酯水解为式(X)的羧酸可以通过多种方式来实现。通常使用在THF中的LiOH.H2O或在醇溶液中的NaOH或KOH,在室温至150℃的温度下,进行约30min至约96小时。可使用常规的加热连同微波辐照。在平均时间内发生苯磺酰基-保护基团的除去。
根据流程B的步骤7,式(X)的羧酸至式(Ia)的甲酰胺的转化可以通过本领域制备甲酰胺类广泛公知的多种方式和实验条件进行。作为实例,可以将式(X)的化合物在亚硫酰氯或草酰氯的存在下在适合的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷中在约-10℃至回流温度下和约1小时-约96小时的不同时间期限转化成其相应的酰氯。可以通过蒸发溶剂分离酰氯,进一步与33%氢氧化铵溶液或胺NHR6R7(XI)在适合的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷中在约-10℃至回流温度下反应约1小时-约96小时的不同时间期限。或者,可以使式(X)的化合物与1-羟基苯并三唑的铵盐或胺NHR6R7(XI)在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑的存在下反应。优选地,该反应在适合的溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺中并且在质子清除剂例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺的存在下在室温至回流温度下进行约30分钟-约96小时的时间期限。
所报道的流程C显示式(Ib)的化合物的制备,其中R1、R3、R4和R5如上文所定义,且R2是CN。
流程C
在以上流程中,R1、R3、R4和R5如上文所定义,X是卤素,且R2是CN。
本领域中所有普通技术人员将要理解的是,根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进,例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。
因此,本发明的方法包括以下步骤:
步骤8:将式(XII)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1、R3和R5如上文所定义,且X是卤素;
步骤9:将得到的式(XIII)的化合物与如上文定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1、R3和R5如上文所定义,得到式(Ib)的化合物
其中R1、R3、R4和R5如上文所定义,且R2是CN;
任选地将式(Ib)化合物转化为另一种不同的式(Ib)化合物,且如需要,将式(Ib)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(Ib)。
根据流程C的步骤8,通式(XII)的卤代衍生物至式(XIII)的化合物的转化可在流程A的步骤1a中已经描述的条件下进行。
根据流程C的步骤9,为了得到式(Ib)的化合物而进行的式(XIII)的化合物与通式(V)的卤代衍生物的金属-催化的偶联反应可以通过流程A的步骤2中已经描述的多种方式来实现。
所报道的流程D显示式(Ic)的化合物的制备,其中R1、R3、R4和R5如上文所定义,且R2是CN。
流程D
在以上流程中,R1、R3、R4和R5如上文所定义,X是卤素,且R2是CN。
本领域中所有普通技术人员将要理解的是,根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进,例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。
因此,本发明的方法包括以下步骤:
步骤10:将式(XIV)的衍生物与如上文所定义的式(V)的卤代衍生物在碱存在下或金属-催化下反应,
其中R1、R3和R5如上文所定义,
得到式(Ic)的化合物
其中R1、R3、R4和R5如上文所定义,且R2是CN;
任选地将式(Ic)化合物转化为另一种不同的式(Ic)化合物,且如需要,将式(Ic)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(Ic)。
根据流程D的步骤10,为了得到式(Ic)的化合物而进行的式(XIV)的化合物与通式(V)的卤代衍生物的反应可在碱、诸如氢化钠的存在下进行,且可将四氢呋喃或二噁烷用作反应介质。通常温度范围为5℃至回流。反应持续时间范围为约30min至约24小时。或者,为了得到式(Ic)而进行的化合物的式(XIV)的化合物与通式(V)的卤代衍生物的金属-催化的偶联反应可以在三(二亚苄基丙酮)二钯和三-叔丁基膦的存在下实现。加入碱、诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾,且四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯可用作反应介质。通常温度范围为室温至150℃。可以使用常规的加热连同微波照射。反应持续时间范围为约30min至约24小时。
所报道的流程E显示式(Id)的化合物的制备,其中R2是CONR6R7,R3是氢,且R1、R4、R5、R6和R7如上文所定义。
流程E
在以上流程中R2是CONR6R7,R3是氢,R1、R4、R5、R6和R7如上文所定义,X是卤素,且PG是保护基团、诸如苯磺酰基。
本领域中所有普通技术人员将要理解的是,根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进,例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。
因此,本发明的方法包括以下步骤:
步骤11:将式(XV)的衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1和R5如上文所定义,且PG是保护基团、诸如苯磺酰基;
步骤12:将得到的式(XVI)的化合物与如上文所定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1和R5如上文所定义,且PG是保护基团、诸如苯磺酰基;
步骤13:在碱性条件下水解得到的式(XVII)的羧酸酯
其中R1、R4和R5如上文所定义,且PG是保护基团;
步骤14:通过与如上文所定义的式(XI)的胺衍生物反应将得到的式(XVIII)的羧酸酰胺化
其中R1、R4和R5如上文所定义,得到式(Id)的化合物
其中R1、R4、R5、R6和R7如上文所定义,且R3是氢;
任选地将式(Id)化合物转化为另一种不同的式(Id)化合物,且如需要,将式(Id)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(Id)。
根据流程E的步骤11,通式(XV)的化合物至式(XVI)的化合物的转化可以通过流程A的步骤1中已经描述的反应来实现。
根据流程E的步骤12,为了得到式(XVII)的化合物而进行的式(XVI)的化合物与通式(V)的卤代衍生物的金属-催化的偶联反应可以通过流程A的步骤2中已经描述的多种方式来实现。
根据流程E的步骤13,将得到的式(XVII)的羧酸酯水解为式(XVIII)的羧酸可以通过流程B的步骤6中已经描述的反应来实现。
根据流程E的步骤14,式(XVIII)的羧酸至式(Id)的甲酰胺的转化可以通过流程B的步骤7中已经描述的多种方式和实验条件来实现。
所报道的流程F显示式(Ie)的化合物的制备,其中R2是CONR6R7,且R1、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义。
流程F
在以上流程中R1、R3、R4和R5如上文所定义,R2是CONR6R7,其中R6和R7如上文所定义,X是卤素,且PG是保护基团、诸如Boc。
本领域中所有普通技术人员将要理解的是,根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进,例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。
因此,本发明的方法包括以下步骤:
步骤15:将(XIX)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1、R3和R5如上文所定义,PG是保护基团、诸如Boc,且X是卤素;
步骤16:将得到的式(XX)的化合物与如上文所定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1、R3和R5如上文所定义,且PG是保护基团、诸如Boc,;
步骤17:将得到的式(XXI)的化合物脱保护
其中R1、R3、R4和R5如上文所定义,且PG是保护基团、诸如Boc;
步骤18:将得到的式(XXII)的化合物与如上文所定义的式(XI)的胺衍生物在三光气的存在下反应
其中R1、R3、R4和R5如上文所定义,得到式(Ie)的化合物
其中R2是CONR6R7,且R1、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义;
任选地将式(Ie)化合物转化为另一种不同的式(Ie)化合物,且如需要,将式(Ie)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(Ie)。
根据流程F的步骤15,通式(XIX)的卤代衍生物至式(XX)的化合物的转化可在流程A的步骤1a中已经描述的条件下进行。
根据流程F的步骤16,为了得到式(XXI)的化合物而进行的式(XX)的化合物与通式(V)的卤代衍生物的金属-催化的偶联反应可以通过流程A的步骤2中已经描述的多种方式来实现。
根据流程F的步骤17,为了得到式(XXII)化合物而进行的式(XXI)的化合物的脱保护可在流程A的步骤3中已经描述的条件下进行。
根据流程F的步骤18,将式(XXII)的化合物与式(XI)的胺在三光气的存在下反应,得到式(Ie)的化合物。该反应在适合的卤代烃、优选二氯甲烷中、并在适合的胺诸如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下在室温进行。
如上所述,可以便利地将根据本发明目的的方法制备的式(I)的化合物转化成式(I)的另一种化合物,通过根据众所周知的合成条件操作进行,以下是可能的转化实例:
转化1)通过在酸性条件中水解将式(I)的化合物(其中R2是CN)转化为相应的式(I)的化合物(其中R2是CONH2)
优选在冰醋酸或三氟乙酸和浓硫酸中、更优选以1:1至5:1的比例、任选地在水的存在下、在室温至120℃、特别是在60℃至90℃的温度下进行。
转化2)将式(I)的化合物(其中R2是CONH2)转化为相应的式(I)的化合物(其中R2是CONR6R7,其中R6和R7如上文所定义,但不都是氢);
所述转化通过以下步骤进行:式(I)的化合物的彻底的(hexaustive)叔丁氧基羰基化,用式(XXIII)的胺衍生物处理,
NHR6R7 (XXIII)
其中R6和R7如上文所定义,但不都是氢,以及叔丁氧基羰基保护基团的脱保护(Mild conversion of primary carboxamides to substituted amides(S.K.Davidsen等人J.Org.Chem.1991,56,5482-5485)。
转化3)将式(Ia)的化合物(其中R5是氢)或式(Id)的化合物(其中R3是氢)转化为相应的式(Ia)或(Id)的化合物(其中R5或R3分别是任选地被取代的基团,所述基团选自直链或支链的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基)
所述转化通过用式R5–X(XXIV)或R3–X(XXV)的任选被取代的烷基卤化物处理来进行,其中R5或R3如上文所定义,且X是卤素,该转化在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中和在碱的存在下在室温至回流的温度下进行约30min-约96小时。
从上述所有描述中本领域技术人员明白,带有通过根据本领域众所周知的方法操作可以进一步被衍生成另一种官能团(由此得到式(I)的其他化合物)的官能团的式(I)的任意化合物预以包含在本发明范围内。
很显然,如果需要和必要,通过以对上文所述任一种转化反应类似的方式操作,上述方法的任意中间体也可以被转化成不同的中间体。
从上述所有描述中,本领域技术人员显而易见,当根据任一种上述方法的变化形式制备式(I)的化合物时,可能产生不需要的副反应的原料或其中间体内的任选的官能团需要根据常规技术被适当地保护。同样,将后者转化成游离的脱保护化合物可以根据已知方法进行。
正如易于理解的,如果根据上述方法制备的式(I)的化合物作为异构体混合物得到,则使用常规技术将其分离成式(I)的单一异构体属于本发明的范围。
可以使用常规方法(例如色谱法和/或结晶和成盐)分离并纯化最终的化合物。
可以将如上文所定义的式(I)的化合物转化成可药用盐。随后可以使用药学上可接受的载体或稀释剂将如上文所定义的式(I)的化合物或其可药用盐配制成药物组合物。
根据上述合成方法合成式(I)的化合物可以以分步方式进行,其中通过标准纯化技术(例如柱色谱法)分离并且纯化每种中间体,然后进行随后的反应。或者,正如本领域公知的可以在所谓的“一锅”法中进行两步或多步合成顺序,由此分离并纯化从两步或多步中得到的化合物。
在式(I)的化合物包含一个或多个不对称中心的情况中,可以通过本领域技术人员公知的方法将所述化合物分离成单一异构体。这类方法包括标准色谱技术,包括使用手性固定相的色谱法或结晶。用于分离包含一个或多个不对称中心的化合物的一般方法例如报道在Jacques,Jean;Collet,André;Wilen,Samuel H.,-Enantiomers,Racemates,andResolutions,John Wiley&Sons Inc.,New York(NY),1981中。
根据式(I)化合物的制备方法的任意变化形式,原料和任意其他反应物是已知的或易于根据已知方法或如下文实验部分中所述制备。
例如,式(II)的化合物可以如实验部分的制备D中所述制备;式(III)的化合物可以如实验部分的制备C中所述制备;式(VII)的化合物可以如实验部分的制备E和O中所述制备;式(XII)的化合物可以如实验部分的制备H中所述制备;式(XIV)的化合物可以如实验部分的制备K中所述制备;式(XV)的化合物可以如实验部分的制备L中所述制备;式(XIX)的化合物可以如实验部分的制备M中所述制备;式(V)的化合物可商购获得或可以使用已知的方法制备或可以如实验部分的制备N中所述制备;式(XI)的化合物为商购可得。
本发明化合物可以作为单独活性剂施用,或者,与已知的抗癌治疗例组合如与下述药剂组合的放射治疗或化学疗法:细胞生长抑制剂或细胞毒剂、抗生素类药、烷化剂、抗代谢剂、激素药剂、免疫剂、干扰素类药、环氧化酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体剂、抗HER剂、抗EGFR剂、抗血管生成药(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdk抑制剂、微管蛋白连接剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
如果制成固定剂量,所述组合产品在下述剂量范围内使用本发明的化合物,并在批准的剂量范围内使用其它药学活性剂。
当组合制剂不合适时,式(I)化合物可以与已知抗癌药依次使用。
适合于给哺乳动物(例如人)施用的本发明的式(I)化合物可以通过通常途径施用,并根据患者的年龄、体重、情况及施用途径来决定剂量水平。
例如,口服施用式(I)化合物的合适剂量可以为约10-约500mg/剂,每天1至5次。可以以各种剂型施用本发明化合物,例如口服,以片剂、胶囊、糖衣片剂或膜包衣片剂,液体溶液或悬浮剂的形式;直肠给药,以栓剂形式;肠胃外给药,例如肌肉内、或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药物组合物,其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的赋形剂(可以为载体或稀释剂)。
含有本发明化合物的药物组合物通常根据常规方法制备并以合适的药学形式施用。例如,固体口服形式可以包含活性化合物连同稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉);润滑剂(例如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇);粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮);崩解剂(例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟乙酸淀粉钠);泡腾混合物;染料;甜味剂;润湿剂(例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐);和通常在药学制剂中使用的无毒和药学惰性物质。这些药学制剂可以用已知的方法制备,例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣方法。
口服施用的液体分散剂例如可以是糖浆、乳剂和混悬液。例如,糖浆剂包含蔗糖、或蔗糖连同甘油和/或甘露糖醇和山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以包含例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、或聚乙烯醇作为载体实例。肌肉内注射的混悬剂或溶液剂可以包含活性化合物连同药学上可接受载体,例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)、和如果需要的话,合适量的盐酸利多卡因。
静脉内注射或输注用溶液可以包含无菌水作为载体,或优选可以以无菌等渗水性盐溶液的形式或可以包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含活性化合物与药学上可接受的载体,例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
为了更好的阐明本发明而不对其进行任何限制,现在给出下述实施例。
实验部分
就所涉及的本发明式(I)的任意具体化合物、任选地为药学上可接受的盐形式而言,参见实验部分和权利要求。就如下涉及的实施例而言,使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
通用纯化和分析方法
在Merck硅胶60F254预涂覆板上进行薄层色谱。在中压下经硅胶(Merck硅胶40–63μm)进行柱色谱或通过使用Biotage SP1快速纯化系统用预装的硅胶筒(Biotage或Varian)进行柱色谱。成分通过UV光(λ:254nm)和通过碘蒸气显影。当必要时,将化合物通过制备型HPLC经Waters Symmetry C18(19x 50mm,5μm)柱或经Waters X Terra RP 18(30x 150mm,5μm)柱纯化,使用装配有996Waters PDA检测器的Waters制备型HPLC 600和Micromassmod.ZMD单四级质谱(电喷雾离子化,阳离子模式)。方法1:相A:0.1%TFA/ACN 95/5;相B:ACN/H2O 95/5。梯度:10至90%B进行8min,保持90%B 2min;流速20mL/min。方法2:相A:0.05%NH4OH/ACN 95/5;相B:ACN/H2O 95/5。梯度:10至100%B进行8min,保持100%B 2min。流速20mL/min。
将1H-NMR谱在DMSO-d6或CDCl3中经在400.50MHz操作的Varian Inova 400谱仪(对于1H而言)和经在499.75MHz操作的Varian Inova 500谱仪进行记录。将残留溶剂信号用作参比(δ=2.50或7.27ppm)。化学位移(δ)以百万分率(ppm)进行报道且偶合常数(J)以Hz计。以下缩写用于峰裂分:s=单;br.s.=宽信号;d=双;t=三;m=多重;dd=双双。
电喷雾(ESI)质谱经Finnigan LCQ离子阱获得。
除非另外说明,所有最终化合物均是均质的(纯度不低于95%),如高效液相色谱(HPLC)所确定。用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析通过组合离子阱MS设备与HPLC系统SSP4000(Thermo Separation Products)来进行,所述HPLC系统装配有自动进样器LC Pal(CTC Analytics)和UV6000LP二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。用Xcalibur 1.2软件(Finnigan)进行设备控制、数据采集和处理。HPLC色谱法在室温和1mL/min流速下进行,其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6x 50mm;3.5μm)。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈90:10,流动相B乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈10:90;梯度为0至100%B进行7分钟,然后在再平衡前保持100%B达2分钟。
ESI(+)高分辨质谱(HRMS)在直接与micro HPLC 1100Agilent连接的Waters Q-Tof Ultima获得,如前所述(Colombo,M.;Riccardi-Sirtori,F.;Rizzo,V.;RapidCommun.Mass Spectrom.2004,18,511-517)。
在如下实施例和本申请的上下文中,下列缩写具有如下含义。如果不定义,则术语具有其公认的含义。
缩写
制备A
2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(8.96g,40mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中滴加硫酸(96%,4mL)。将该反应混合物回流4h。将该反应混合物冷却至室温,在5℃在搅拌下倾入饱和的Na2CO3溶液,然后用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩,得到标题化合物,为油状物(8.79g,92%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.97(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),3.90(s,3H)。
根据该方法,但从2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸起始,制备以下化合物:
2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.86(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),3.87(s,3H),2.60(s,3H)。
根据该方法,但从2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸起始,制备以下化合物:
2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J=1.6Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.85(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),3.89(s,3H)。
制备B
5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯
在室温向装备有搅拌棒、冷凝器和连接氩气和真空装置的三通阀的500mL圆底烧瓶中加入2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(15.0g,60mmol)、乙基硼酸(5.3g,72mmol)、K3PO4.3H2O(48.0g,180mmol)、三环己基膦(1,7g,6mmol)和甲苯(250mL)和水(12mL)。将得到的反应混合物脱气三次,每次回填氩气,随后加入Pd(OAc)2(0.673g,3mmol)。将得到的反应混合物脱气四次,每次回填氩气,然后升温至110℃达5h。将该反应混合物冷却至室温,经由Celite垫过滤,用EtOAc洗涤,并将滤液浓缩,然后用EtOAc(400mL)和水(300mL)稀释。将两层分离,并将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 97/3),得到标题化合物(9.3g,78%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.57(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.85(q,J=7.4Hz,2H),1.15(t,J=7.4Hz,3H)。
根据该方法,但从2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯起始,制备以下化合物:
2-乙基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=1.10Hz,1H),7.88(dd,J=1.5,8.2Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.97(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。
制备C:式(III)的化合物的制备
5-溴-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(III)
步骤1:3-(5-氯-2-甲基苯基)-3-氧代丙腈
向LiHMDS(76mL,1M溶液)在THF(70mL)中的冷却至-78℃的溶液中滴加ACN(4.1mL,79mmol)。将该溶液在-78℃搅拌1h,并加入5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(7.38g,40mmol)在THF(20mL)中的溶液。历经16h将该反应混合物放置以升温至室温。然后加入NH4Cl(110mL,10%水溶液),并将该混合物用EtOAc(120mL)萃取。将水层用EtOAc(80mL)进一步萃取,经Na2SO4干燥,并蒸发至干燥。将粗制的残余物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 85/15),得到标题化合物(6.2g,80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.57(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.29-7.47(m,1H),4.69(s,2H),2.41(s,3H)。
步骤2:3-(5-氯-2-甲基苯基)-3-[(2,2-二乙氧基乙基)氨基]丙-2-烯腈
将3-(5-氯-2-甲基苯基)-3-氧代丙腈(4.65g,24mmol)、2-氨基乙醛二乙基缩醛(3.85mL,26.5mmol)和甲苯(150mL)的混合物在Dean-Stark装置中在回流下在氮气气氛下搅拌过夜。将该混合物在真空下蒸发,并未经进一步纯化地用于下一个步骤。
步骤3:2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
在5℃向TFA(20mL)中加入溶于DCM(10mL)中的粗制的3-(5-氯-2-甲基苯基)-3-[(2,2-二乙氧基乙基)氨基]丙-2-烯腈。在室温搅拌30min后,将该反应混合物浓缩,然后用EtOAc和饱和的NaHCO3溶液稀释。将有机层分离,用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩。经硅胶柱色谱(EtOAc/己烷,从0%至20%梯度洗脱),得到标题化合物(2.31g,45%,2个步骤)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(br.s.,1H),7.42-7.47(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.38(d,J=2.2Hz,1H),7.04(t,J=2.8Hz,1H),6.59(t,J=2.8Hz,1H),2.26(s,3H)。
根据该方法,但从适合的苯甲酸酯衍生物起始,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(br.s.,1H),7.47-7.52(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.02(t,J=2.81Hz,1H),6.53-6.61(m,1H),2.58(q,J=7.53Hz,2H),0.99(t,J=7.51Hz,3H)。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br.s.,1H),7.80-7.96(m,3H),7.12(t,J=2.81Hz,1H),6.65(t,J=2.69Hz,1H)。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.08(br.s.,1H),7.74(d,J=7.96Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(d,J=8.24Hz,1H),7.08(t,J=2.75Hz,1H),6.62(t,J=2.61Hz,1H),2.36-2.39(m,3H)。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.05(br.s.,1H),7.79(dd,J=1.46,8.06Hz,1H),7.66(d,J=8.24Hz,1H),7.61(s,1H),7.06(t,J=2.75Hz,1H),6.61(t,J=2.75Hz,1H),2.69(q,J=7.51Hz,1H),2.07(s,1H),1.11-1.52(m,1H),1.04(t,J=7.51Hz,1H)。
2-苯基-1H-吡咯-3-甲腈
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(br.s.,1H),7.94(dd,J=1.28,8.42Hz,2H),7.76(dd,J=1.28,8.42Hz,2H),7.49-7.54(m,2H),7.36-7.42(m,1H),7.02(t,J=2.84Hz,1H),6.58(dd,J=2.38,2.93Hz,1H)。
步骤4:2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(II)
在0℃将NaH(60%在矿物油中的分散体,0.452g,11.3mmol)加入2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(1.733g,8.0mmol)在干燥的THF(25mL)中的混悬液中。将该反应混合物保持在相同的温度达20min,然后加入2-[(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(2.0mL,11.3mmol),并将该混合物在室温搅拌2h。在0℃加入饱和的NaCl溶液(30mL),并将该混合物用EtOAc萃取(2x 35mL)。将分离的有机相经Na2SO4干燥,并将溶剂蒸发,得到标题化合物(2.637g,95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),7.21(d,J=3.0Hz,1H),6.64(d,J=3.0Hz,1H),5.16(d,J=10.8Hz,1H),4.95(d,J=10.8Hz,1H),3.27-3.30(m,2H),2.10(s,3H),0.69-0.76(m,2H),-0.08(s,9H)。
HRMS(ESI)m/z C18H23ClN2OSi+H+计算值347.1341,实测值347.1345。
步骤5:5-溴-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈
在5℃历经3h向2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(2.5g,7.2mmol)在MeOH/THF 2/1(450mL)中的溶液中分三批加入NBS(1.281g,7.2mmol)。每次搅拌后将该混合物在室温搅拌。将该混合物在真空下蒸发。加入饱和的NaCl溶液,并将该混合物用EtOAc萃取。将分离的有机相经Na2SO4干燥,将溶剂蒸发,并将粗品经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物(2.14g,70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.57(m,1H),7.40-7.48(m,2H),6.92(s,1H),5.17(d,J=11.2Hz,1H),4.94(d,J=11.2Hz,1H),3.27-3.30(m,2H),2.12(s,3H),0.62-0.82(m,2H),-0.08(s,9H)。
HRMS(ESI)m/z C18H22BrClN2OSi+H+计算值425.0446,实测值425.0441。
根据该方法,但从适合的取代的腈起始,制备以下的化合物:
5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(III)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.59(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.47-7.51(m,1H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),6.91(s,1H),5.15(d,J=11.2Hz,1H),4.89(d,J=11.2Hz,1H),2.40-2.47(m,1H),2.29-2.36(m,1H),1.05(t,J=7.5Hz,3H),0.65-0.78(m,2H),-0.07(s,9H)。
HRMS(ESI)m/z C19H24BrClN2OSi+Na+计算值439.0603,实测值439.0600。
5-溴-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(III)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.93-8.01(m,2H),6.98(s,1H),5.23(d,J=11.4Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),3.27-3.30(m,2H),0.61-0.77(m,2H),-0.11(m,9H)。
HRMS(ESI)m/z C18H19BrClF3N2OSi+Na+计算值500.9983,实测值500.9982。
5-溴-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(III)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.90(m,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),5.15(d,J=11.2Hz,1H),4.93(d,J=11.2Hz,1H),3.28-3.30(m,2H),2.22(s,3H),0.62-0.75(m,2H),-0.10(s,9H)。
HRMS(ESI)m/z C19H22BrF3N2OSi+Na+计算值481.0529,实测值481.0531。
5-溴-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(III)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J=1.5,8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.69(s,1H),6.94(s,1H),5.14(d,J=11.2Hz,1H),4.88(d,J=11.2Hz,1H),3.28-3.30(m,2H),2.55-2.59(m,1H),2.44(qd,J=7.4,14.7Hz,1H),1.08-1.12(m,3H),0.65-0.76(m,2H),-0.09(s,9H)。
HRMS(ESI)m/z C20H24BrF3N2OSi+Na+计算值495.0685,实测值495.0689。
5-溴-2-苯基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(III)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.63(m,5H),6.91(s,1H),5.23(s,2H),3.34-3.38(m,2H),0.71-0.78(m,2H),-0.08(s,9H)。
HRMS(ESI)m/z C17H21BrN2OSi+H+计算值377.0680,实测值377.0685。
步骤5a:5-溴-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
在5℃历经2h向2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(400mg,1.85mmol)在ACN(20mL)中的溶液中分两批加入NBS(329mg,1.85mmol)。每次搅拌后将该混合物在室温搅拌。将该混合物在真空下蒸发,并将粗品经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物(379mg,69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(br.s.,1H),7.44-7.48(m,1H),7.38-7.44(m,2H),6.73(s,1H),2.26(s,3H)。
根据该方法,但从2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(br.s.,1H),7.51(dd,J=2.20,8.43Hz,1H),7.44(d,J=8.42Hz,1H),7.39(d,J=2.38Hz,1H),6.72(s,1H),2.58(q,J=7.57Hz,2H),1.02(t,J=7.60Hz,3H)。
制备D:式(II)化合物的制备
2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲腈(II)
在氩气气氛下在5℃向2-(5-氯-2-乙基苯基)-吡咯-3-甲腈(1.26g,5.46mmol)在DMF(13mL)中的溶液中加入NaH(60%在油中的分散体,262mg,6.55mmol)。将该反应混合物搅拌1h,然后滴加苯磺酰基氯(0.766mL,6.01mmol)。24h后在搅拌下将该反应混合物加入水(50mL)中。加入EtOAc(75mL),将有机层分离,并用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,将溶剂减压蒸发,得到油状物,将其经Biotage SP1快速色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物(1.44g,71%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.87(m,1H),7.61(dd,J=7.7,8.4Hz,1H),7.56(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.51(dd,J=0.9,8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=3.6Hz,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),2.01(q,J=7.6Hz,1H),0.96(t,J=7.6Hz,1H)。
制备E:式(VII)化合物的制备
2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(VII)
步骤1:3-氧代-3-苯基丙酸乙酯-1H-咪唑
将羰基二咪唑(7.31g,45mmol)加入苯甲酸(5.0g,41mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌。2h后,加入氯化镁(4.68g,49mmol)和丙二酸单乙酯钾盐(14g,82mmol)。将该混合物在搅拌下加热至100℃直至反应完成,然后冷却至室温,并缓慢加入750mL冰水中,得到固体的沉淀。通过过滤回收固体,得到标题化合物(8.66g,81.1%),将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.99(br.s.,1H),7.71-7.81(m,2H),7.28-7.39(m,3H),5.24(s,2H),4.00(q,J=6.9Hz,2H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤2:2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在室温将乙酰氯(4.17g,53.14mmol)加入2,2-二乙氧基乙胺(6.43g,48.3mmol)和TEA(6.84g,67.62mmol)在EtOAc(70mL)中的溶液中。1h后,加入EtOH(0.7mL)。将得到的混悬液搅拌1h,然后过滤。通过蒸发从滤液中除去EtOAc,得到N-(2,2-二乙氧基乙基)乙酰胺,为油状物,将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。将在TFA(10.6mL)中的3-氧代-3-苯基丙酸乙酯-1H-咪唑(8.66g,33.26mmol)用N-(2,2-二乙氧基乙基)乙酰胺(48.3mmol)处理。将该反应混合物在60℃加热60min,然后通过蒸发除去TFA,并将该油性残余物溶于EtOAc中,用水和饱和的NaHCO3溶液洗涤两次。将有机层回收,并将溶剂蒸发,得到深色油状物。将该油状物用EtOH(28mL)和2NNaOH(14mL)处理,将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶液缓慢加入冰水中,过滤后得到标题化合物(6.2g,55.8%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.60(br.s.,1H),7.53-7.61(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.31-7.36(m,1H),6.84(t,J=2.75Hz,1H),6.53(t,J=2.75Hz,1H),4.10(q,J=7.02Hz,2H),1.17(t,J=7.14Hz,3H)。
步骤3:2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在氩气气氛下在5℃向2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.0g,4.65mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入NaH(60%在油中的分散体,223mg,5.58mmol)。将该反应混合物搅拌1h,然后滴加苯磺酰基氯(0.653mL,5.11mmol)。2h后,将该反应混合物在搅拌下加入水和冰中。加入EtOAc(150mL),将有机层分离,并用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,将溶剂减压蒸发,得到油状物,将其经Biotage SP1快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物(1.24g,75%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.75(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.50-7.55(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.37-7.39(m,2H),7.24-7.30(m,2H),6.90-6.98(m,2H),6.72-6.76(m,1H),3.88-3.94(m,2H),0.82-0.96(m,3H)。
制备F
5-氯-2-乙基苯胺
步骤1:4-乙基-3-硝基苯胺
将4-乙基苯胺(10.3mL,82.5mmol)滴加至冷却至8℃的硫酸(96%,63mL)中,保持该温度低于10℃。添加后,将该反应混合物冷却至-5℃,随后加入硝酸(100%,4mL)和硫酸(96%,10mL)的混合物,保持温度低于0℃。然后将该反应混合物在相同的温度搅拌1h。将该反应混合物倾入冰(200mL)中,过滤沉淀,并用水洗涤。将该固体用水(100mL)混悬,并用NH4OH(35%)中和。将沉淀过滤,并烘干,得到浅棕色固体(10.0g,73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(d,J=8.3Hz,1H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),6.81(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),5.53(s,2H),2.63(q,J=7.4Hz,2H),1.11(t,J=7.4Hz,3H)。
步骤2:4-氯-1-乙基-2-硝基苯
将亚硝酸钠在水(4.2g,60mmol,5M,12mL)中的溶液滴加至4-乙基-3-硝基苯胺(10g,60mmol)在浓HCl(200mL)中的冷却的(5℃)溶液中,并将该反应混合物在相同的温度搅拌1.5h。然后加入CuCl(9.5g,96mmol),并将该溶液在室温搅拌1h,然后在80℃再搅拌1小时。冷却后,将该反应混合物用DCM(3x 100mL)萃取,并将合并的有机层经Na2SO4干燥。然后将粗品经快速色谱纯化(己烷/EtOAc9/1),得到标题化合物,为黄色油状物(6.28g,56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.74(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),2.78(q,J=7.4Hz,2H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)
步骤3:5-氯-2-乙基苯胺
在氯化铁(III)(547mg,3.4mmol)和活性炭(547mg)的存在下将水合肼(6.95mL,134.7mmol)在甲醇(50mL)中的溶液滴加至4-氯-1-乙基-2-硝基苯(6.25g,33.7mmol)在甲醇(120mL)中的溶液中,并将该反应混合物在回流下搅拌14h。经Celite过滤将固体除去,将滤液浓缩,并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物,为浅粉色油状物(5.09g,97%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.62(d,J=2.2Hz,1H),6.47(dd,J=2.2,8.0Hz,1H),5.12(s,2H),2.39(q,J=7.5Hz,2H),1.09(t,J=7.4Hz,3H)。
制备G
2-乙基-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1:1-乙烯基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯
将1-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(6.14mL,40.1mmol)溶于2-丙醇(200mL)中。向该混合物中加入TEA(19.8mL,140.3mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(6.44g,48.1mmol)。将得到的反应混合物脱气三次,每次回填氩气,随后加入PdCl2(dppf)(1.5g,2.0mmol)。将得到的反应混合物脱气四次,每次回填氩气,然后升温至回流达3h。将该反应混合物冷却至室温,经由Celite垫过滤,用EtOAc洗涤,并将滤液浓缩,然后用EtOAc和水稀释。将两层分离,并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物(5.6g,64%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.03(dd,J=11.1,17.3Hz,1H),6.07(d,J=17.3Hz,1H),5.68(d,J=11.1Hz,1H)。
步骤2:2-乙基-5-(三氟甲基)苯胺
将溶于THF(150mL)中的1-乙烯基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(2.2g,10.13mmol)在室温、在H2(40psi)下、在10%Pd/C(200mg)的存在下振荡8h。将该反应混合物经由Celite垫过滤,用EtOAc洗涤,并将滤液浓缩。将残余物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物(1.76g,92%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.10(d,J=7.7Hz,1H),6.89(d,J=1.5Hz,1H),6.61-6.81(d,J=7.7Hz,1H),5.30(s,2H),2.48(q,J=7.5Hz,2H),1.13(t,J=7.5Hz,3H)。
制备H:式(XII)的化合物的制备
4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(XII)
步骤1:1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯
将5-氯-2-乙基苯胺(10.8g,69.44mmol)和2,5-二甲氧基-四氢呋喃(9.87mL,76.38mmol)在AcOH(20mL)中回流3h。将该反应混合物蒸发,并将残余物在EtOAc中稀释,用水、饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤,然后经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发,并将粗品经Biotage SP1快速色谱纯化(0%至15%在己烷中的EtOAc梯度洗脱),得到标题化合物(12.52g,88%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.47(m,2H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),6.93(t,J=2.1Hz,2H),6.23(t,J=2.1Hz,2H),2.46(q,J=7.5Hz,2H),0.99(t,J=7.5Hz,3H)。
步骤2:1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈
在0℃向1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯(11.8g,57.56mmol)在无水ACN(150ml)中的溶液中滴加氯磺酰异氰酸酯(5.32mL,61.11mmol)。将该混合物在相同的温度搅拌30min,然后将DMF(12mL)滴加至该混合物中。在相同的温度搅拌1h后,将该反应混合物倾入冰水中,搅拌10min,然后用EtOAc稀释。将有机层分离,并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥,并在真空下蒸发。将粗品经Biotage SP1快速色谱纯化(0%至15%在己烷中的EtOAc梯度洗脱),得到标题化合物(10.62g,80%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.62(m,1H),7.51-7.55(m,2H),7.39(dd,J=1.5,2.6Hz,1H),7.19(dd,J=1.5,3.9Hz,1H),6.44(dd,J=2.7,4.0Hz,1H),2.33(q,J=7.5Hz,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
步骤3:4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈
向1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(2.307g,10mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入NBS(1.87g,10.5mmol)在THF(50mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌90min,然后加入NBS(356mg,2mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌90min,然后在真空下蒸发。加入饱和的NaCl溶液,并将该混合物用EtOAc萃取。将分离的有机相经Na2SO4干燥,将溶剂蒸发,并将粗品经Biotage SP1快速色谱纯化(0%至15%在己烷中的EtOAc梯度洗脱),得到标题化合物(2.38g,77%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.60-7.64(m,2H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),2.34(q,J=7.3Hz,2H),1.03(t,J=7.3Hz,3H)。
根据该方法,但从适合的苯胺起始,制备以下的化合物:
4-溴-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(XII)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J=1.7Hz,1H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.55-7.59(m,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=1.7Hz,1H),2.06(s,1H)。
4-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(XII)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.03(d,J=0.7Hz,2H),7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.45(d,J=1.7Hz,1H)。
4-溴-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(XII)
ESI(+)MS:m/z 330(MH+)。
4-溴-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(XII)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.95(m,2H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.41(d,J=1.6Hz,1H),2.44(q,J=7.3Hz,2H),1.08(t,J=7.3Hz,3H)。
4-溴-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈(XII)
ESI(+)MS:m/z 248(MH+)。
制备I
4-氯-2-碘-1-乙基苯
将5-氯-2-乙基苯胺(3.35g,21.5mmol),对甲苯磺酸(12.29g,64.6mmol)和水(2.15mL)的混合物在研钵研磨几分钟,得到均相的糊,向其中加入固体亚硝酸钠(3.71g,53.8mmol),并将该糊研磨10min。加入固体碘化钾(8.94g,53.8mmol),并将该糊研磨20min。然后将该糊状物溶于水(50mL)中,并用亚硫酸钠(10%水溶液)处理,随后用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥,并将粗品经快速色谱纯化(己烷),得到标题化合物,为浅黄色油状物(4.35g,76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.42(dd,J=2.2,8.30Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)。
制备J
1-乙基-2-碘-4-(三氟甲基)苯
步骤1:1-乙基-4-(三氟甲基)苯
在氢气气氛下(45psi)将1-乙烯基-4-(三氟甲基)苯(1.72mL,11.6mmol)在THF(60mL)中的溶液在Pd/C(10%,400mg)的存在下搅拌7h。将该固体经由celite过滤(用DCM洗涤),并将滤液在200mmHg小心地浓缩,保持浴的温度低于20℃。将由此得到的浓缩溶液未经进一步处理地用于下一个步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J=7.9Hz,2H)。7.44(d,J=7.9Hz,2H),2.70(q,J=7.1Hz,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤2:1-乙基-2-碘-4-(三氟甲基)苯
在0℃将硫酸(96%,1.9mL)滴加至高碘酸钠(3.73g,17.4mmol)和碘(2.95g,11.6mmol)在乙酸(8.45mL)和醋酸酐(4.23mL)的混合物中的溶液中,随后滴加1-乙基-4-(三氟甲基)苯(2.0g,11.6mmol)。将该反应混合物放置以升温至室温,同时搅拌24h。将焦亚硫酸钠溶液(10%)加入以淬灭剩余的碘,接着加入NaOH(35%)以达到pH=7。将水层用DCM(3x 50mL)萃取,并将合并的有机层经Na2SO4干燥。一旦将溶剂除去后,将粗品未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dq,J=1.9,0.7Hz,1H),7.69-7.75(m,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),2.75(q,J=7.5Hz,2H),1.16(t,J=7.51Hz,3H)。
制备K:式(XIV)的化合物的制备
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(XIV)
步骤1:5-氯-2-甲基苯甲醛
在-78℃在氩气下向4-氯-2-碘-1-甲基苯(5.0g,19.8mmol)在THF(40mL)中的溶液中缓慢滴加n-BuLi(2.5M在己烷中,8.72mL,21.8mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1h,然后加入DMF(7.7mL,99mmol),随后在4h内升温至室温,并用1N HCl(5mL)淬灭。将该反应混合物搅拌过夜,用1N HCl(50mL)和Et2O稀释,将有机相分离,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并蒸发,得到标题化合物(3.14g,94%),为黄色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.60(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),2.57(s,3H)。
步骤2:3-(5-氯-2-甲基苯基)-丙烯腈
在5℃历经20min向NaH(60%在油中的分散体,950mg,23.28mmol)在干燥的THF(43mL)中的混悬液中滴加氰基甲基膦酸二乙酯(3.67ml,23.28mmol)在THF(17mL)中的溶液,保持反应温度低于10℃。将该混悬液在5℃搅拌60min。历经20min滴加5-氯-2-甲基-苯甲醛(2.99g,19.4mmol)在THF(30mL)中的溶液,保持反应温度低于10℃。使该反应混合物升温至室温,并搅拌过夜。加入水,将溶剂蒸发,将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层分离,并用EtOAc萃取,将合并的有机层用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发,得到标题化合物(3.26g,95%),为浅黄色油状物。
步骤3:4-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
在5℃历经10min向NaH(60%在油中的分散体,263mg,6.58mmol)在干燥的THF(40mL)中的混悬液中滴加3-(5-氯-2-甲基苯基)-丙烯腈(970mg,15.48mmol)和(对甲苯磺酰基)甲基胩(1.28g,6.58mmol)在THF(20mL)中的溶液,保持反应温度低于5℃。使该反应混合物升温至室温,并搅拌过夜。加入水,将溶剂蒸发,将残余物在DCM和水之间分配。将水层分离,并用DCM萃取,将合并的有机层用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,将溶剂减压蒸发,并将粗品经Biotage SP1快速色谱纯化(己烷/EtOAc 7/3),得到标题化合物(497mg,42%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.95(br.s.,1H),7.71(s,1H),7.29-7.35(m,2H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),7.08(d,J=1.5Hz,1H),2.27(s,3H)。
根据该方法,但从适合的取代的碘代苯起始,制备以下的化合物:
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(XIV)
ESI(+)MS:m/z 231(MH+)。
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(XIV)
ESI(+)MS:m/z 271(MH+)。
4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(XIV)
ESI(+)MS:m/z 251(MH+)。
4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(XIV)
ESI(+)MS:m/z 265(MH+)。
4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(XIV)
ESI(+)MS:m/z 169(MH+)。
制备L:式(XV)化合物的制备
3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XV)
步骤1:(E)-2-(5-氯-2-甲基苯基)乙烯基4-甲基苯基砜
在0℃在氩气气氛下向甲基-(4-甲基苯基)砜(6.74g,39.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M在己烷中,34.8mL,87.12mmol)。在0℃搅拌30min后,缓慢滴加在THF(30mL)中的氯磷酸二乙酯(5.70mL,39.6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min,然后冷却至-78℃,随后加入5-氯-2-甲基-苯甲醛(6.1g,39.6mmol)在THF(10mL)中的溶液。在-78℃搅拌1h后,使该反应混合物的温度升高至室温。加入水(50mL),并将该反应混合物减压浓缩,得到沉淀,将其过滤,用水洗涤,并减压烘干,得到标题化合物,为米黄色固体(8.24g,68%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.85(m,2H),7.76(d,J=8.2Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.43(m,1H),7.30-7.34(m,1H),2.41(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤2:3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在室温、在氩气气氛下历经1h向NaH(60%在油中的分散体,2.25g,56.19mmol)在干燥的THF(140mL)中的混悬液中滴加(E)-2-(5-氯-2-甲基苯基)乙烯基4-甲基苯基砜(8.18g,26.76mmol)和异氰基乙酸乙酯(5.85mL,53.52mmoL)在THF(200mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌2h,然后加入水和EtOAc。将有机层分离,并用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,将溶剂减压蒸发,得到棕色油状物,将其经Biotage SP1快速色谱纯化(己烷/EtOAc9/1),得到标题化合物(3.44g,49%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.90(br.s.,1H),7.19-7.28(m,2H),7.13(d,J=1.6Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),6.14(t,J=2.5Hz,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),2.08(s,3H),1.05(t,J=7.1Hz,1H)。
步骤3:3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在5℃在氩气气氛下向3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(526mg,2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60%在油中的分散体,96mg,2.4mmol)。将该反应混合物搅拌1h,然后滴加苯磺酰基氯(0.306mL,2.4mmol)。在室温2.5h后,将该反应混合物在搅拌下加入水和冰中。加入EtOAc,将有机层分离,并用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,将溶剂减压蒸发,得到油状物,将其经Biotage SP1快速色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物(783mg,97%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J=1.0,8.3Hz,2H),7.85(d,J=3.3Hz,1H),7.78-7.83(m,1H),7.62-7.75(m,2H),7.29-7.35(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.11(d,J=2.2Hz,1H),6.52(d,J=3.3Hz,1H),3.96(q,J=7.1Hz,2H),2.04(s,3H),0.82(t,J=7.0Hz,3H)。
根据该方法,但从适合的被取代的苯甲醛起始,制备以下的化合物:
3-(5-氯2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XV)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.94-8.06(m,2H),7.85(d,J=3.30Hz,1H),7.77-7.82(m,1H),7.68-7.73(m,2H),7.34-7.37(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.08(d,J=2.38Hz,1H),6.51(d,J=3.30Hz,1H),3.93(q,J=7.08Hz,2H),2.28-2.40(m,2H),0.94(t,J=7.60Hz,3H),0.78(t,J=7.05Hz,3H)
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XV)
ESI(+)MS:m/z 458(MH+)。
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XV)
ESI(+)MS:m/z 438(MH+)。
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XV)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(dd,J=1.19,8.52Hz,2H),7.89(d,J=3.11Hz,1H),7.79-7.82(m,1H),7.69-7.73(m,2H),7.66(d,J=8.06Hz,1H),7.52(d,J=8.06Hz,1H),7.35(s,1H),6.57(d,J=3.30Hz,1H),3.88(q,J=7.02Hz,2H),2.43-2.49(m,2H),0.98(t,J=7.51Hz,3H),0.71(t,J=7.14Hz,3H)。
3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XV)
ESI(+)MS:m/z 356(MH+)。
制备M:式(XIX)的化合物的制备
2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(XIX)
将PdCl2(PPh3)2(70mg,0.10mmol)和CuI(39mg,0.20mmol)在氩气下置于火焰-干燥的螺旋帽容器中。加入干燥的THF(25mL),并将该混合物用氩气脱气。将TEA(0.69mL,5.00mmol)、5-氯-2-甲基苯甲酰氯(945mg,5.00mmol)和丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(776mg,5.00mmol)相继加入该混合物中,然后将其在室温搅拌1h。将碘化钠(3.79g,25.0mmol)、甲苯-4-磺酸一水合物(1.94g,10.0mmol)和叔丁醇(5mL)相继加入该混合物中,将其在室温搅拌1h。将该反应混合物用盐水(50mL)稀释,将各相分离,并将水相用DCM萃取(3x 25mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂后,将残余物吸附至Celite上,并经硅胶色谱(己烷/EtOAc 95/5),得到标题化合物(1.04g,50%),为无色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J=1.71Hz,1H,),7.42(dd,J=8.09Hz,1H),7.23(dd,1H),7.20(dd,1H),6.30(d,J=1.71Hz,1H)2.38(s,3H),1.44(s,9H)。
根据该方法并使用适合的酰基氯,制备以下的化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(XIX)
ESI(+)MS:m/z 432(MH+)。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(XIX)
ESI(+)MS:m/z 472(MH+)。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(XIX)
ESI(+)MS:m/z 452(MH+)。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(XIX)
ESI(+)MS:m/z 466(MH+)。
2-(苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(XIX)
ESI(+)MS:m/z 370(MH+)。
制备N:式(V)的化合物的制备
4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(V)
步骤1:2-{4-氯-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]嘧啶-5-基}乙醇
向2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醇(470mg,2.43mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入DIPEA(592μL,2.9mmol)和4-甲氧基苄基胺(380μL,3.40mmol)。将该溶液回流5h。将溶剂在真空下除去,并将残余物用EtOAc稀释,用水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩,得到标题化合物,为油状物(520mg,73%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.76(t,J=5.7Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),4.82(t,J=5.2Hz,1H),4.52(d,J=5.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.51-3.61(m,2H),2.81(t,J=6.8Hz,2H)。
步骤2:6-氯-5-(2-氯乙基)-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺
将在甲苯(5mL)中的2-{4-氯-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]嘧啶-5-基}乙醇(293mg,1mmol)用SOCl2(145μL,2mmol)处理。将该反应混合物回流1h,然后浓缩,得到标题化合物,为油状物。将粗制的产物未经纯化地用于下一个反应。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.03(t,J=5.59Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),4.53(d,J=5.8Hz,2H),3.72(t,J=7.3Hz,2H),3.71(s,3H),3.13(t,J=7.3Hz,2H)。
步骤3:4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向6-氯-5-(2-氯乙基)-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺在DMF(5ml)中的溶液中加入K2CO3(414mg,3mmol),然后升温至110℃达2h。将该反应混合物用水稀释,并用EtOAc萃取,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩,得到标题化合物,为油状物(261mg,95%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),4.50(s,2H),3.73(s,3H),3.53(t,J=8.7Hz,2H),3.00(t,J=8.7Hz,2H)。
制备O:式(VII)化合物的制备
2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(VII)
步骤1:3-(5-氯-2-乙基苯基)丙-2-炔酸甲酯
向4-氯-1-乙基-2-碘-苯(2.66g,10mmol)和丙炔酸甲酯(1.79mL,20mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入Cu2O(1.43g,10mmol)。将该反应混合物在机械搅拌下加热至110℃(油浴温度)达20h。将该反应混合物经celite塞过滤,将该塞用EtOAc(100mL)洗涤,并将该滤液先用水洗涤,然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相,蒸发,并通过硅胶色谱纯化粗品(庚烷/Et2O 95/5),得到标题化合物,为油状物(1.29g,58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.56(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.57Hz,3H)。
步骤2:3-[乙酰基(2,2-二乙氧基乙基)氨基]-3-(5-氯-2-乙基苯基)丙-2-烯酸甲酯
将在DMF(4.5mL)中的3-(5-氯-2-乙基苯基)丙-2-炔酸甲酯(500mg,2.25mmol)用2,2-二乙氧基乙胺(0.368mL,2.48mmol)处理,并加热至110℃(油浴温度)达18h。将挥发物减压蒸发,并将粗品在回流下在醋酸酐(9mL)中加热。10h后该反应完成,并减压除去挥发物,得到标题化合物将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
步骤3:2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将在DCM(0.350mL)中的3-[乙酰基(2,2-二乙氧基乙基)氨基]-3-(5-氯-2-乙基苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.25mmol)加入在TFA(0.6mL)中的氯化镁(43mg,0.45mmol)中,加热至65℃(油浴温度)。0.5h后,将该反应混合物蒸发,并将该粗品经硅胶色谱分离(己烷:EtOAc8:2),得到标题化合物,为黄色结晶固体(142mg,24%)。
ESI(+)MS:m/z 264(MH+)。
步骤4:2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
在5℃在氩气气氛下向2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.2g,0.76mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60%在油中的分散体,36mg,0.91mmol)。将该反应混合物搅拌1h,然后滴加苯磺酰基氯(0.106mL,0.83mmol)。2h后将该反应混合物在搅拌下加入水和冰中。加入EtOAc(30mL),将有机层分离,并用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,将溶剂减压蒸发,得到油状物,将其经Biotage SP1快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 9/1),得到标题化合物(248mg,81%)。
ESI(+)MS:m/z 404(MH+)。
实施例1
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物1)
流程A:步骤1a,2,3
步骤1a:2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(IV)
在-78℃在氩气下向5-溴-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(948mg,2.23mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷(0.683mL,3.35mmol)。在-78℃缓慢滴加n-BuLi(2.5M在己烷中,1.95mL,5.025mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1h。加入MeOH(1.5mL),在缓慢升高温度后,将得到的混合物在室温搅拌。加入NH4Cl溶液(10mL),并将该混合物用EtOAc萃取(30mL),用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,并未经进一步纯化地用于下一个步骤。
步骤2:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(VI)
在室温向装备有搅拌棒、冷凝器和连接氩气和真空装置的三通阀的50mL圆底烧瓶中加入来自上个步骤的2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈、6-碘嘧啶-4-胺(740mg,3.35mmol)、2M Na2CO3(3.35mL,6.70mmol)和二噁烷(22mL)。将得到的反应混合物脱气三次,每次回填氩气,随后加入PdCl2(dppf)(182mg,0.223mmol)。将得到的反应混合物脱气四次,每次回填氩气,然后升温至110℃达1h。将该反应混合物冷却至室温,经由Celite垫过滤,用EtOAc洗涤,并将滤液浓缩,然后用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释。将两层分离,并将水层用EtOAc萃取(25mL)。将合并的有机级分用盐水(2x 20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物经Biotage SP1快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中的NH397/2/1),得到标题化合物(343mg,35%,2个步骤)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.52-7.58(m,1H),7.39-7.51(m,2H),7.15(s,1H),7.01(d,J=3.6Hz,3H),6.69(s,1H),5.78(d,J=10.3Hz,1H),5.40(d,J=10.3Hz,1H),3.02-3.17(m,2H),2.14(s,3H),0.53-0.63(m,1H),-0.18(s,9H)。
HRMS(ESI)m/z C22H26ClN5OSi+H+计算值440.1668,实测值440.1671。
步骤3:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
将TFA(1.4mL)加入5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈(61mg,0.14mmol)在干燥的DCM(2.8mL)中的溶液中,并在室温搅拌4h。除去溶剂后,将残余物用EtOH(3mL)、33%NH4OH(0.4mL)处理,并搅拌0.5h。将溶剂蒸发至干燥,并将残余物经快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中的NH393/7/0.7),得到标题化合物,为固体(28mg,65%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.71(br.s.,1H),8.36(d,J=0.9Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.89(s,2H),6.73(d,J=1.1Hz,1H),2.14(s,3H)。
根据该方法但在步骤2中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物2)
ESI(+)MS:m/z 324(MH+)。
根据该方法但在步骤2中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物3)
ESI(+)MS:m/z 334(MH+)。
根据该方法但在步骤2中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物4)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(br.s.,1H),12.21(br.s.,1H),8.75(s,1H),7.70(br.s.,1H),7.64(dd,J=2.5,3.4Hz,1H),7.45-7.52(m,2H),7.39-7.43(m,1H),7.09(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),2.32(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H12ClN5+H+计算值334.0854,实测值334.0860。
根据该方法但在步骤2中使用6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物5)
ESI(+)MS:m/z 335(MH+)。
根据该方法但在步骤2中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物6)
ESI(+)MS:m/z 335(MH+)。
根据该方法但在步骤2中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物7)
ESI(+)MS:m/z 334(MH+)。
根据该方法但在步骤2中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物8)
ESI(+)MS:m/z 336(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物9)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.71(br.s.,1H),8.36(d,J=0.9Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.89(s,2H),6.73(d,J=1.1Hz,1H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.01(t,J=7.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H14ClN5+H+计算值324.1011,实测值324.1007。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物10)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.78(br.s.,1H),8.54(br.s.,1H),8.19(br.s.,1H),7.52-7.61(m,1H),7.42-7.52(m,3H),6.90(br.s.,1H),2.89(br.s.,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.01(t,J=7.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)C18H16ClN5+H+计算值338.1167,实测值338.1169。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物11)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.96(br.s.,1H),12.21(br.s.,1H),8.73(s,1H),7.71(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),2.65(q,J=7.5Hz,2H),1.03(t,J=7.5Hz,3H)。
HRMS(ESI)C19H14ClN5+H+计算值348.1011,实测值348.1014。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物12)
ESI(+)MS:m/z 349(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物13)
ESI(+)MS:m/z 349(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物14)
ESI(+)MS:m/z 348(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物15)
ESI(+)MS:m/z 350(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物16)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.90(br.s.,1H),8.38(d,J=1.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.84-7.92(m,2H),7.28(s,1H),6.94(s,2H),6.75(d,J=1.28Hz,1H)。
HRMS(ESI)C16H9ClF3N5+H+计算值364.0572,实测值364.0572。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物17)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.53-13.20(m,1H),8.44(br.s.,1H),7.72-8.05(m,3H),7.23-7.56(m,1H),6.82(br.s.,1H),2.84(d,J=3.5Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H11ClF3N5+H+计算值378.0728,实测值378.0732。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物18)
ESI(+)MS:m/z 388(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物19)
ESI(+)MS:m/z 389(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物20)
ESI(+)MS:m/z 389(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物21)
ESI(+)MS:m/z 388(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物22)
ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物23)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.77(br.s.,1H),8.37(d,J=0.9Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.91(s,2H),6.74(d,J=1.1Hz,1H),2.41(s,3H)。
HRMS(ESI)C17H12F3N5+H+计算值344.1118,实测值344.1116。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物24)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.76(br.s.,1H),8.42(br.s.,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.35(br.s.,2H),6.81(br.s.,1H),2.83(d,J=4.21Hz,3H),2.41(s,3H)。
HRMS(ESI)C18H14F3N5+H+计算值358.1274,实测值358.1271。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物25)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物26)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物27)
ESI(+)MS:m/z 370(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物28)
ESI(+)MS:m/z 358(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物29)
ESI(+)MS:m/z 372(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物30)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.05(br.s.,1H),12.22(br.s.,1H),8.74(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.62-7.66(m,J=2.7Hz,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),1.08(t,J=7.5Hz,3H)。
ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物31)
ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物32)
ESI(+)MS:m/z 384(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-苯基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(化合物33)
ESI(+)MS:m/z 262(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-苯基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(化合物34)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.64(br.s.,1H),8.54(br.s.,1H),7.79-7.88(m,1H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.47-7.51(m,1H),7.35-7.41(m,1H),6.93(br.s.,1H),2.90(d,J=4.40Hz,3H)。
HRMS(ESI)C16H13N5+H+计算值276.1244,实测值276.1243。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-苯基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物35)
ESI(+)MS:m/z 286(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-苯基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-苯基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物36)
ESI(+)MS:m/z 286(MH+)。
根据该方法,但在步骤1a中从5-溴-2-苯基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲腈起始,并在步骤2中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-苯基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物37)
ESI(+)MS:m/z 288(MH+)。
实施例2
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物9)
流程A:步骤1,2,3
步骤1:2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲腈(IV)
在-78℃、在氩气下向2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲腈(1.02g,2.77mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷(0.791mL,3.88mmol)在THF(8.5mL)中的溶液中缓慢滴加LDA(2M在THF/庚烷/乙基苯中,4.6mL,9.15mmol)。50min后,加入MeOH(4mL),使温度升高,并在室温滴加NH4Cl溶液(20mL)。然后将该反应混合物用水稀释,并用Et2O萃取,经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发,得到标题化合物,将其未经进一步纯化地使用。
步骤2:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲腈(VI)
将2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲腈(2.77mmol)、6-碘嘧啶-4-胺(918mg,4.16mmol)、PdCl2(dppf)(226mg,0.277mmol)和Cs2CO3(2.71g,8.31mmol)脱气,并回填氩气,然后在氮气下溶于二噁烷(20mL)和水(4mL)中。将该反应混合物在室温搅拌过夜,然后用EtOAc稀释,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物经Biotage SP1快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中的NH395/5/0.5),得到标题化合物(540mg,39%,2个步骤)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J=0.92Hz,1H),7.82(t,J=7.42Hz,1H),7.71-7.78(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.56(dd,J=2.29,8.33Hz,1H),7.39(d,J=8.43Hz,1H),7.11(br.s.,1H),7.09(s,1H),6.83(d,J=2.20Hz,1H),6.64(d,J=1.10Hz,1H),2.03-2.24(m,2H),1.01(t,J=7.60Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C23H18N5O2SCl+H+计算值464.0943,实测值464.0938。
步骤3:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
将在THF(6.5mL)中的5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲腈(299mg,0.647mmol)用在水(3mL)中的LiOH.H2O(109mg,2.59mmol)处理,并在回流下加热两天。冷却后,将残余物用水(20mL)稀释,并用Et2O(20mL)洗涤。在搅拌下将水相缓慢加入至在冰水(70mL)中的1N HCl(7mL),并通过过滤收集白色固体,在50℃真空干燥后得到标题化合物(157mg,70%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.71(br.s.,1H),8.36(d,J=0.9Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.89(s,2H),6.73(d,J=1.1Hz,1H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.01(t,J=7.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H14ClN5+H+计算值324.1011,实测值324.1007。
实施例3
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物38)
流程B:步骤4、5、6、7
步骤4:2-苯基-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(VIII)
在-78℃在氩气下向2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(440mg,1.24mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷(0.303mL,1.2mmol)在THF(1.9mL)中的溶液中缓慢滴加LDA(2M在THF/庚烷/乙基苯中,1.61mL,3.22mmol)。50min后,加入MeOH(1mL),使温度升高,并在室温滴加NH4Cl溶液(2mL)。将该反应混合物用水稀释,并用Et2O萃取,经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发,得到标题化合物,将其未经进一步纯化地使用。
步骤5:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(IX)
将2-苯基-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.24mmol)、6-碘嘧啶-4-胺(411mg,1.86mmol)、PdCl2(dppf)(101mg,0.124mmol)和Na2CO3(394mg,3.72mmol)脱气,并回填氩气,然后在氮气下溶于二噁烷(12mL)和水(1.9mL)中。将该反应混合物在室温搅拌过夜,然后用EtOAc稀释,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物经Biotage SP1快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中NH395/5/0.5),得到标题化合物(240mg,43%,2个步骤)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J=1.1Hz,1H),7.72(quin,J=4.3Hz,1H),7.48-7.53(m,4H),7.37-7.44(m,1H),7.26(t,J=7.7Hz,2H),7.00(s,2H),6.96(dd,J=1.2,8.1Hz,2H),6.82-6.86(m,1H),6.67-6.70(m,1H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),0.87-1.01(m,3H)。
HRMS(ESI)m/z C23H20N4O4S+H+计算值449.1278,实测值449.1273。
步骤6:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(X)
将在THF(6.5mL)中的5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(290mg,0.647mmol)用在水(3mL)中的LiOH.H2O(109mg,2.59mmol)处理,并在回流下加热两天。冷却后,将残余物用水(20mL)稀释,并用Et2O(20mL)洗涤。在搅拌下将水相缓慢加入至在冰水(70mL)中的1N HCl(7mL)中,并通过过滤收集白色固体,在50℃真空干燥后,得到标题化合物(153mg,85%).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s.,1H),12.10(br.s.,1H),8.53(br.s.,1H),7.63(d,J=6.8Hz,2H),7.39-7.48(m,4H),7.25-7.34(m,1H),6.94(br.s.,1H)。
HRMS(ESI)m/z C15H12N4O2+H+计算值281.1033,实测值281.1033。
步骤7:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(40mg,0.143mmol)在DMF(0.5mL)和DIPEA(99μL,0.571mmol)中的溶液在0℃搅拌。加入EDCI(55mg,0.286mmol)和HOBT.NH3(44mg,0.286mmol),并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用饱和的NaHCO3溶液(20mL)稀释,用EtOAc萃取(50mL),经Na2SO4干燥,过滤。将溶剂减压蒸发,并将粗品经Biotage SP1快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH的NH39/1/0.1),得到标题化合物(35mg,89%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.77(br.s.,1H),8.33(s,1H),7.64(d,J=7.1Hz,2H),7.35-7.40(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.19(s,1H),6.79(br.s.,1H),6.76(s,2H),6.73(d,J=1.1Hz,1H)。
HRMS(ESI)m/z C15H13lN5O+H+计算值280.1193,实测值280.1196。
根据该方法,但在步骤5中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物39)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.77(br.s.,1H),8.36(br.s.,1H),7.62-7.65(m,2H),7.37-7.42(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.30(br.s.,1H),7.26(br.s.,1H),7.18(br.s.,1H),6.80(br.s.,2H),2.82(d,J=4.58Hz,3H)。
HRMS(ESI)C16H15N5O+H+计算值294.1350,实测值294.1350。
根据该方法,但在步骤5中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-苯基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物40)
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。
根据该方法,但在步骤7中使用甲胺,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物41)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.77(br.s.,1H),8.33(d,J=0.9Hz,1H),7.83(q,J=4.2Hz,1H),7.60-7.67(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.28-7.34(m,1H),7.14(s,1H),6.76(s,2H),6.73(d,J=1.1Hz,1H),2.67(d,J=4.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C16H15N5O+H+计算值294.1350,实测值294.1348。
根据该方法,但在步骤5中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,且在步骤7中使用甲胺,制备以下化合物:
N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物42)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.78(br.s.,1H),8.37(br.s.,1H),7.83(d,J=4.58Hz,1H),7.59-7.66(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.33(d,J=7.33Hz,1H),7.21(br.s.,2H),6.81(br.s.,1H),2.83(d,J=4.58Hz,3H),2.67(d,J=4.58Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C17H17N5O+H+计算值308.1506,实测值308.1501。
根据该方法,但在步骤5中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,且在步骤7中使用甲胺,制备以下化合物:
N-甲基-2-苯基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物43)
ESI(+)MS:m/z 318(MH+)。
实施例4
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物44)
流程C:步骤8、9
步骤8:1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲腈(XIII)
在-78℃在氩气下向4-溴-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(591mg,2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷(0.446mL,2.2mmol)。在-78℃缓慢滴加n-BuLi(2.5M在己烷中,0.88mL,2.2mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1h。加入MeOH(1.0mL),在缓慢升高温度后,将得到的混合物在室温搅拌。加入NH4Cl溶液(10mL),并将该混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压蒸馏,并未经进一步纯化地用于下一个步骤。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),2.03(s,3H),1.27(s,12H)。
步骤9:4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈
在室温向装备有搅拌棒、冷凝器和连接氩气和真空装置的三通阀的50mL圆底烧瓶中加入来自上个步骤的1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲腈、6-碘嘧啶-4-胺(663mg,3.0mmol)、2M Na2CO3(3.0mL,6.0mmol)和二噁烷(20mL)。将得到的反应混合物脱气三次,每次回填氩气,随后加入PdCl2(dppf)(163mg,0.2mmol)。将得到的反应混合物脱气四次,每次回填氩气,然后升温至110℃达1h。将该反应混合物冷却至室温,经由Celite垫过滤,用EtOAc洗涤,并将滤液浓缩,然后用EtOAc和水稀释。将两层分离,并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物经Biotage SP1快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中的NH395/5/0.5),得到标题化合物(291mg,47%,2个步骤)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J=0.98Hz,1H),7.96(d,J=1.7Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.55-7.61(m,1H),7.50-7.54(m,1H),6.81(s,2H),6.65(d,J=1.1Hz,1H),2.10(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C16H12ClN5+H+计算值310.0854,实测值310.0858。
根据该方法,但在步骤9中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物45)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(br.s.,1H),8.01(br.s.,1H),7.71(br.s.,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.58(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.25(br.s.,1H),6.72(br.s.,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),2.10(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C17H14ClN5+H+计算值324.1011,实测值324.1014。
根据该方法,但在步骤9中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物46)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),8.11(dd,J=1.3,2.6Hz,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=2.3,1H),7.62(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.50(dd,J=1.3,4.8Hz,1H),7.03-7.09(m,1H),2.14(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H12ClN5+H+计算值334.0854,实测值334.0851。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物47)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.97(d,J=1.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.61-7.64(m,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),6.81(s,2H),6.65(s,1H)2.39(q,J=7.3Hz,2H),1.04(t,J=7.3Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H14ClN5+H+计算值324.1011,实测值324.1006。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,且在步骤9中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物48)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(br.s.,1H),8.02(br.s.,1H),7.71(br.s.,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.25(br.s.,1H),6.72(br.s.,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),2.39(q,J=7.33Hz,2H),1.04(t,J=7.3Hz,3H)。
HRMS(ESI)C18H16ClN5+H+计算值338.1167,实测值338.1164。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,且在步骤9中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物49)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.51(d,J=1.8Hz,1H),8.11(dd,J=1.3,2.6Hz,1H),8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.67(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=4.8Hz,1H),7.06(dd,J=2.6,4.8Hz,1H),2.39-2.46(q,J=7.1Hz,2H),1.06(t,J=7.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)C19H14ClN5+H+计算值348.1011,实测值348.1008。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物50)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J=0.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),7.94-8.06(m,2H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),6.84(br.s.,2H),6.67(d,J=1.1Hz,1H)。
HRMS(ESI)C16H9ClF3N5+H+计算值364.0572,实测值364.0577。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,且在步骤9中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物51)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.39(br.s.,1H),8.26(br.s.,1H),8.10(br.s.,1H),8.03(br.s.,2H),7.77(br.s.,1H),7.28(br.s.,1H),6.73(br.s.,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H11ClF3N5+H+计算值378.0728,实测值378.0733。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物52)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J=1.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),8.10-8.14(m,2H),8.08(br.s.,2H),7.45-7.50(m,1H),7.08(dd,J=2.56,4.58Hz,1H)。
HRMS(ESI)C18H9ClF3N5+H+计算值388.0572,实测值388.0566。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物53)
ESI(+)MS:m/z 344(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物54)
ESI(+)MS:m/z 358(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物55)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物56)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.36(m,1H),8.03(d,J=1.65Hz,1H),7.87-7.96(m,2H),7.78(d,J=8.61Hz,1H),7.68(d,J=1.65Hz,1H),6.82(s,2H),6.66(d,J=1.10Hz,1H),2.52(q,J=7.3Hz,2H),1.08(t,J=7.3Hz,3H)。
HRMS(ESI)C18H14F3N5+H+计算值358.1274,实测值358.1279。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物57)
ESI(+)MS:m/z 372(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物58)
ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈(化合物59)
ESI(+)MS:m/z 262(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-苯基-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物60)
ESI(+)MS:m/z 276(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
1-苯基-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物61)
ESI(+)MS:m/z 286(MH+)。
实施例5
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物62)
流程C:步骤8、9
步骤8:1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲腈(XIII)
在-78℃在氩气下向4-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(349mg,1.0mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷(0.230mL,1.1mmol)。在-78℃缓慢滴加n-BuLi(2.5M在己烷中,0.440mL,1.1mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1h。加入MeOH(0.5mL),缓慢升高温度后,将得到的混合物在室温搅拌。加入NH4Cl溶液(5mL),将该混合物用水稀释,用EtOAc(30mL)萃取,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压蒸馏,并未经进一步纯化地用于下一个步骤。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),2.03(s,3H),1.27(s,12H)。
步骤9:1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈
在室温向装备有搅拌棒、冷凝器和连接氩气和真空装置的三通阀的50mL圆底烧瓶中加入来自上个步骤的1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲腈、6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤(412mg,1.5mmol)、2M Na2CO3(1.5mL,3.0mmol)和二噁烷(8mL)。将得到的反应混合物脱气三次,每次回填氩气,随后加入PdCl2(dppf)(81.6mg,0.1mmol)。将得到的反应混合物脱气四次,每次回填氩气,然后升温至110℃达2h。将该反应混合物冷却至室温,经由Celite垫过滤,用EtOAc洗涤,并将滤液浓缩,然后用EtOAc和水稀释。将两层分离,并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物经Biotage SP1快速色谱纯化(30%至50%在己烷中的EtOAc梯度洗脱),得到1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-[9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基]-1H-吡咯-2-甲腈(178mg,35%,2个步骤)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.72(s,1H),8.54(d,J=1.65Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),7.97-8.05(m,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),5.42(s,2H),3.69(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C25H16ClF3N6+H+计算值509.1099,实测值509.1100。
将1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-[9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基]-1H-吡咯-2-甲腈(60mg,0.12mmol)在TFA(1.0mL)中的溶液在70℃搅拌5h。将该溶液浓缩,然后用DCM稀释,并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机级分用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物从Et2O中结晶,得到标题化合物(33mg,72%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.50((br.s.,1H),8.85(s,1H),8.59(br.s.,1H),8.56(d,J=1.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J=1.5Hz,1H),7.98-8.11(m,2H)。
HRMS(ESI)m/z C17H8ClF3N6+H+计算值389.0524,实测值389.0527。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始并在步骤9中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物63)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br.s.,1H),8.72(br.s.,1H),8.32(d,J=1.7Hz,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),7.51-7.65(m,3H),7.09(dd,J=1.6,3.6Hz,1H),2.14(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H12ClN5+H+计算值334.0854,实测值334.0859。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物64)
ESI(+)MS:m/z 333(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物65)
ESI(+)MS:m/z 335(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物66)
ESI(+)MS:m/z 335(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物67)
ESI(+)MS:m/z 336(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物68)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.13(br.s.,1H),8.72(s,1H),8.33(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=1.65Hz,1H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.56-7.61(m,3H),7.08(dd,J=1.6,3.6Hz,1H),2.43(q,J=7.3Hz,2H),1.06(t,J=7.5Hz,3H)。
HRMS(ESI)C19H14ClN5+H+计算值348.1011,实测值348.1014。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物69)
ESI(+)MS:m/z 349(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物70)
ESI(+)MS:m/z 349(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物71)
ESI(+)MS:m/z 350(MH+)。
根据该方法,但在步骤9中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物72)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(br.s.,1H),8.73(s,1H),8.45(d,J=1.7Hz,1H),8.36(d,J=0.8Hz,1H),8.03-8.09(m,3H),7.61(dd,J=2.4,3.5Hz,1H),7.07(dd,J=1.7,3.6Hz,1H)。
HRMS(ESI)C18H9ClF3N5+H+计算值388.0572,实测值388.0575。
根据该方法,但在步骤9中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物73)
ESI(+)MS:m/z 389(MH+)。
根据该方法,但在步骤9中使用4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物74)
ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物75)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物76)
ESI(+)MS:m/z 369(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物77)
ESI(+)MS:m/z 369(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物78)
ESI(+)MS:m/z 370(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物79)
ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物80)
ESI(+)MS:m/z 383(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物81)
ESI(+)MS:m/z 383(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物82)
ESI(+)MS:m/z 384(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-苯基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物83)
ESI(+)MS:m/z 286(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈起始,制备以下化合物:
1-苯基-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物84)
ESI(+)MS:m/z 287(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-苯基-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物85)
ESI(+)MS:m/z 287(MH+)。
根据该方法,但在步骤8中从4-溴-1-苯基-1H-吡咯-2-甲腈起始,并在步骤9中使用4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤,制备以下化合物:
1-苯基-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物86)
ESI(+)MS:m/z 288(MH+)。
实施例6
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物87)
流程D:步骤10
在5℃历经20min向NaH(60%在油中的分散体,60mg,1.5mmol)在干燥的THF(4mL)中的混悬液中滴加4-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(216mg,1mmol)在THF(4mL)中的溶液,保持反应温度低于10℃。将该混悬液在5℃搅拌60min。历经10min滴加4,6-二氯嘧啶(179mg,1.2mmol)在THF(4mL)中的溶液,保持反应温度低于10℃。使该反应混合物升温至室温,并搅拌过夜。将该反应混合物倾入NH4Cl溶液中,并用EtOAc萃取(2x 30mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发。将残余物经Biotage SP1快速色谱纯化(己烷/EtOAc 8/2),得到4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(203mg,62%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J=0.9Hz,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.28(d,J=0.9Hz,1H),8.11(d,J=2.2Hz,1H),7.36-7.44(m,3H),2.33(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C16H10Cl2N4+Na+计算值351.0175,实测值351.0172。
将在密闭容器中的4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(100mg,0.30mmol)用浓NH4OH(4mL)在微波装置中在130℃处理1h。冷却后,收集沉淀,用水洗涤,得到标题化合物(82mg,88%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J=2.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.33-7.46(m,3H),7.24(s,2H),6.66(d,J=0.7Hz,1H),2.32(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C16H12ClN5+H+计算值310.0854,实测值310.0852。
根据该步骤但使用甲胺而不是NH4OH,制备以下化合物:
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物88)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J=2.2Hz,1H),8.10(d,J=2.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.41(s,2H),2.32(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C17H14ClN5+H+计算值324.1011,实测值324.1013。
根据该方法,但从4-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物89)ESI(+)MS:m/z 324(MH+)。
根据该方法,但从4-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用甲胺而不是NH4OH,制备以下化合物:
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物90)HRMS(ESI)C18H16ClN5+H+计算值338.1167,实测值338.1169。
根据该方法,但从4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物91)
HRMS(ESI)C16H9ClF3N5+H+计算值364.0572,实测值364.0575。
根据该方法,但从4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用甲胺而不是NH4OH,制备以下化合物:
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物92)
HRMS(ESI)C17H11ClF3N5+H+计算值378.0728,实测值378.0731。
根据该方法,但从4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物93)
ESI(+)MS:m/z 344(MH+)。
根据该方法,但从4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用甲胺而不是NH4OH,制备以下化合物:
1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物94)
ESI(+)MS:m/z 358(MH+)。
根据该方法,但从4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物95)HRMS(ESI)C18H14F3N5+H+计算值358.1274,实测值358.1270。
根据该方法,但从4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用甲胺而不是NH4OH,制备以下化合物:
4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈(化合物96)ESI(+)MS:m/z 372(MH+)。
根据该方法,但从4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲腈(化合物97)ESI(+)MS:m/z 262(MH+)。
根据该方法,但从4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用甲胺而不是NH4OH,制备以下化合物:
1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(化合物98)
ESI(+)MS:m/z 276(MH+)。
实施例7
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物99)
流程D:步骤10
在5℃历经20min向NaH(60%在油中的分散体,60mg,1.5mmol)在干燥的THF(4mL)中的混悬液中滴加4-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(216mg,1mmol)在THF(4mL)中的溶液,保持反应温度低于10℃。将该混悬液在5℃搅拌60min。加入4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(183mg,1.2mmol),并将该反应混合物在回流下搅拌2h。将该反应混合物倾入NH4Cl溶液中,并用EtOAc萃取(2x 30mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发。将残余物经Biotage SP1快速色谱纯化(己烷/EtOAc85/15),得到标题化合物(183mg,55%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J=2.38Hz,1H),8.54(s,1H),8.32(dd,J=1.19,2.66Hz,1H),8.09(d,J=2.38Hz,1H),7.59(dd,J=1.28,4.76Hz,1H),7.44-7.46(m,1H),7.41(d,J=1.28Hz,2H),7.19(dd,J=2.56,4.76Hz,1H),2.35(s,3H)。
HRMS(ESI)C18H12ClN5+H+计算值334.0854,实测值334.0858。
根据该方法制备以下化合物:
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物100)HRMS(ESI)C19H14ClN5+H+计算值348.1011,实测值348.1013。
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物101)HRMS(ESI)C18H9ClF3N5+H+计算值388.0572,实测值388.0568。
4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物102)ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物103)ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
4-苯基-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物104)ESI(+)MS:m/z 286(MH+)。
实施例8
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物105)
流程D:步骤10
在室温加入4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(157mg,0.55mmol)、Cs2CO3(223mg,0.69mmol)、4-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(100mg,0.46mmol)和干燥的甲苯(2.5mL)。将得到的反应混合物脱气三次,每次回填氩气,随后加入Pd2(dba)3(10mg,0.011mmol)和三-叔丁基膦(23μL,0.023mmol,1.0M在甲苯中)。将得到的反应混合物脱气四次,每次回填氩气,然后升温至100℃达6h。将该反应混合物浓缩,并经Biotage SP1快速色谱纯化(10%至20%在己烷中的EtOAc梯度洗脱),得到4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(110mg,51%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.79(d,J=2.2Hz,1H),8.10(d,J=2.2Hz,1H),7.94(d,J=3.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.41(s,2H),7.26(d,J=3.8Hz,1H),5.69(s,2H),3.56(t,J=8.0Hz,2H),2.36(s,3H),0.85(t,J=8.0Hz,2H),-0.09(s,9H)。
HRMS(ESI)m/z C24H26ClN5OSi+H+计算值464.1668,实测值464.1665。
将TFA(2.1mL)加入4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(100mg,0.21mmol)在干燥的DCM(4.2mL)中的溶液中,并在室温搅拌5h。除去溶剂后,将残余物用96%EtOH(6mL)、33%NH4OH(0.5mL)处理,并在室温搅拌1h。将沉淀过滤,并用EtOH洗涤,得到标题化合物,为白色固体(57mg,79%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.57(br.s.,1H),8.74(d,J=2.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.73(d,J=3.5Hz,1H),7.31-7.44(m,3H),7.12(d,J=3.5Hz,1H),2.33(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H12ClN5+H+计算值334.0854,实测值334.0858。
根据该方法,但使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物106)ESI(+)MS:m/z 333(MH+)。
根据该方法,但使用6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物107)ESI(+)MS:m/z 335(MH+)。
根据该方法,但使用4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物108)ESI(+)MS:m/z 335(MH+)。
根据该方法,但使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物109)ESI(+)MS:m/z 336(MH+)。
根据该方法,但从4-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物110)HRMS(ESI)C19H14ClN5+H+计算值348.1011,实测值348.1015。
根据该方法,但从4-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物111)ESI(+)MS:m/z 350(MH+)。
根据该方法,但从4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物112)
HRMS(ESI)C18H9ClF3N5+H+计算值388.0572,实测值388.0575。
根据该方法,但从4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物113)ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
根据该方法,但从4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物114)ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
根据该方法,但从4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物115)ESI(+)MS:m/z 370(MH+)。
根据该方法,但从4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物116)ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
根据该方法,但从4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物117)ESI(+)MS:m/z 384(MH+)。
根据该方法,但从4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈起始,制备以下化合物:
4-苯基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物118)ESI(+)MS:m/z 286(MH+)。
根据该方法,但从4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈起始,并使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是4-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,制备以下化合物:
4-苯基-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物119)ESI(+)MS:m/z 288(MH+)。
实施例9
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物120)
流程E:步骤11、12、13、14
步骤11:3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XVI)
在-78℃在氩气下向3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(403mg,1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中缓慢滴加LDA(2M在THF/庚烷/乙基苯中,0.55mL,1.1mmol)。30min后,将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷(0.230mL,1.1mmol)在-78℃加入该混合物中,并搅拌1h。加入MeOH(0.5mL),缓慢升高温度后,将得到的混合物在室温搅拌,用水稀释,并用EtOAc(30mL x 3)萃取,经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发,得到标题化合物,将其未经进一步纯化地使用。
步骤12:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XVII)
将3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯、6-碘嘧啶-4-胺(221mg,1mmol)和Na2CO3(318mg,3mmol)溶于二噁烷/水(3/1,10mL)中。将得到的反应混合物脱气三次,每次回填氩气,随后加入PdCl2(dppf)(81mg,0.1mmol)。将得到的反应混合物脱气四次,每次回填氩气,然后升温至110℃达30min。将该反应混合物冷却至室温,经由Celite垫过滤,用EtOAc洗涤。将滤液浓缩,然后用EtOAc稀释,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将残余物经BiotageSP1快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中的NH398/2/0.2),得到标题化合物(198mg,40%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.30(m,3H),7.77-7.83(m,1H),7.66-7.73(m,2H),7.33-7.37(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.17(d,J=2.20Hz,1H),7.04(s,2H),6.76(s,1H),6.63(d,J=0.92Hz,1H),3.99-4.10(m,2H),2.11(s,3H),0.90(t,J=7.11Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C24H21ClN4O4S+H+计算值497.1045,实测值497.1049。
根据该步骤,但使用2,2-二甲基丙酸(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XVII)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.35(dd,J=1.19,8.52Hz,2H),7.80-7.85(m,2H),7.70-7.78(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.32-7.34(m,1H),7.31(d,J=2.20Hz,1H),7.09(s,1H),6.88(d,J=3.66Hz,1H),6.27(s,2H),4.09(q,J=7.14Hz,2H),2.17(s,3H),1.11(s,9H),0.92(t,J=7.05Hz,3H)。
根据该方法,但从3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸酯起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XVII)
ESI(+)MS:m/z 511(MH+)。
根据该方法,但从3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸酯起始,并使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XVII)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.33(dd,J=1.01,8.52Hz,2H),7.80-7.85(m,2H),7.70-7.78(m,2H),7.39-7.44(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.27(d,J=2.20Hz,1H),7.09(s,1H),6.83(d,J=3.66Hz,1H),6.27(s,2H),3.99-4.10(m,2H),1.11(s,9H),1.02-1.07(m,3H),0.88(t,J=7.14Hz,3H)。
根据该方法,但从3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XVII)
ESI(+)MS:m/z 545(MH+)。
根据该方法,但从3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并使用2,2-二甲基丙酸(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(XVII)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.28-8.45(m,2H),7.81-7.87(m,2H),7.73-7.78(m,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.14(s,1H),6.84(d,J=3.6Hz,1H),6.27(s,2H),4.02(q,J=6.9Hz,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.11(s,9H),1.06-1.10(m,3H),0.81(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤13:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸(XVIII)
将在THF(0.5mL)中的5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(80mg,0.161mmol)在150℃在微波装置中用LiOH.H2O(27mg,0.644mmol)处理15min。冷却后,将残余物浓缩,用1N HCl(300μL)处理,用饱和的碳酸氢钠溶液中和,通过过滤收集得到的沉淀,得到标题化合物(52mg,98%)。
ESI(+)MS:m/z 329(MH+)。
根据该步骤制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸(XVIII)
ESI(+)MS:m/z 343(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酸(XVIII)
ESI(+)MS:m/z 377(MH+)。
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(XVIII)
ESI(+)MS:m/z 353(MH+)。
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(XVIII)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42-12.89(m,1H),12.24(br.s.,1H),11.39(br.s.,1H),8.79(s,1H),7.62(dd,J=2.47,3.39Hz,1H),7.29-7.36(m,1H),7.25(d,J=2.01Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(dd,J=1.65,3.48Hz,1H),2.52-2.56(m,2H),1.00-1.05(m,3H)。
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(XVIII)
ESI(+)MS:m/z 401(MH+)。
步骤14:5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸(52mg,0.158mmol)在DMF(1.0mL)和DIPEA(55μL,0.634mmol)中的溶液在0℃搅拌。加入EDCI(60mg,0.317mmol)和HOBT.NH3(48mg,0.317mmol),并将该反应混合物在室温搅拌3h。将该混合物在5℃用饱和的碳酸氢钠溶液稀释,搅拌30min,通过过滤收集得到的沉淀,得到标题化合物(42mg,80%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.83(br.s.,1H),8.39(s,1H),7.38(br.s.,1H),7.21-7.27(m,2H),7.15(s,1H),7.08(br.s.,1H),6.85(s,2H),6.74(s,1H),6.67(s,1H),2.10(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C16H14ClN5O+H+计算值328.0960,实测值328.0955。
根据该步骤制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物121)
ESI(+)MS:m/z 342(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物122)
ESI(+)MS:m/z 376(MH+)。
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物123)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(br.s.,1H),12.04(br.s.,1H),8.78(s,1H),7.63-7.76(m,1H),7.58(dd,J=2.38,3.48Hz,1H),7.24-7.27(m,2H),7.22(d,J=1.28Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.12(s,1H),7.01(dd,J=1.74,3.57Hz,1H),2.14(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H14ClN5O+H+计算值352.0960,实测值352.0961。
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物124)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(br.s.,1H),12.03(br.s.,1H),8.78(s,1H),7.64(br.s.,1H),7.58(dd,J=2.38,3.48Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),7.19(d,J=2.02Hz,1H),7.14(br.s.,1H),7.12(d,J=2.20Hz,1H),6.99(dd,J=1.83,3.66Hz,1H),1.01(t,J=7.51Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C19H16ClN5O+H+计算值366.1116,实测值366.1111。
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物125)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(br.s.,1H),12.14(br.s.,1H),8.79(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.60(dd,J=1.28,8.06Hz,1H),7.58(dd,J=2.56,3.48Hz,1H),7.49(d,J=8.06Hz,1H),7.45(d,J=1.28Hz,1H),7.17(d,J=1.65Hz,1H),7.13(br.s.,1H),7.01(dd,J=1.74,3.57Hz,1H),2.60(q,J=7.51Hz,2H),1.05(t,J=7.51Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C20H16F3N5O+H+计算值400.1380,实测值400.1380。
根据该步骤,但使用甲胺,制备以下的化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物126)
ESI(+)MS:m/z 342(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-3-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物127)
ESI(+)MS:m/z 356(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物128)
ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
3-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物129)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(br.s.,1H),12.03(br.s.,1H),8.77(s,1H),8.29(q,J=4.15Hz,1H),7.58(dd,J=2.47,3.39Hz,1H),7.22-7.28(m,2H),7.21(d,J=1.65Hz,1H),7.13(d,J=2.01Hz,1H),7.01(dd,J=1.65,3.48Hz,1H),2.70(d,J=4.58Hz,3H),2.13(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C19H16ClN5O+H+计算值366.1116,实测值366.1119。
3-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物130)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(br.s.,1H),12.03(br.s.,1H),8.78(s,1H),8.27(q,J=4.33Hz,1H),7.57(dd,J=2.38,3.48Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.17(d,J=2.20Hz,1H),7.13(d,J=2.20Hz,1H),6.99(dd,J=1.65,3.66Hz,1H),2.69(d,J=4.58Hz,3H),2.45-2.48(m,1H),1.00(t,J=7.60Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C20H18ClN5O+H+计算值380.1273,实测值380.1272。
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物131)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(br.s.,1H),12.12(br.s.,1H),8.78(s,1H),8.38(q,J=4.03Hz,1H),7.59(dd,J=1.37,8.15Hz,1H),7.57(dd,J=2.47,3.39Hz,1H),7.49(d,J=8.06Hz,1H),7.44(d,J=1.10Hz,1H),7.17(d,J=1.65Hz,1H),7.01(dd,J=1.74,3.57Hz,1H),2.69(d,J=4.40Hz,3H),2.58(q,J=7.51Hz,2H),1.04(t,J=7.60Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C21H18F3N5O+H+计算值414.1536,实测值414.1534。
根据该方法,但在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物132)
ESI(+)MS:m/z 342(MH+)。
根据该方法,但在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物133)
ESI(+)MS:m/z 352(MH+)。
根据该方法,但在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物134)
ESI(+)MS:m/z 354(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物135)
ESI(+)MS:m/z 356(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物136)
ESI(+)MS:m/z 366(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物137)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物138)
ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物139)
ESI(+)MS:m/z 396(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物140)
ESI(+)MS:m/z 406(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物141)
ESI(+)MS:m/z 406(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物142)
ESI(+)MS:m/z 408(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,制备以下化合物:
5-[6-氨基嘧啶-4-基]-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物143)
ESI(+)MS:m/z 362(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物144)
ESI(+)MS:m/z 376(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物145)
ESI(+)MS:m/z 386(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物146)
ESI(+)MS:m/z 386(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物147)
ESI(+)MS:m/z 388(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物148)
ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物149)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物150)
ESI(+)MS:m/z 402(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物151)
ESI(+)MS:m/z 280(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物152)
ESI(+)MS:m/z 294(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物153)
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
3-苯基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物154)
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物155)
ESI(+)MS:m/z 306(MH+)。
根据该方法,但在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物156)
ESI(+)MS:m/z 356(MH+)。
根据该方法,但在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物157)
ESI(+)MS:m/z 366(MH+)。
根据该方法,但在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,在步骤14中使用甲胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物158)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物159)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物160)
ESI(+)MS:m/z 380(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,在步骤14中使用甲胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物161)
ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物162)
ESI(+)MS:m/z 396(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物163)
ESI(+)MS:m/z 410(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物164)
ESI(+)MS:m/z 420(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物165)
ESI(+)MS:m/z 420(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,在步骤14中使用甲胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物166)
ESI(+)MS:m/z 422(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物167)
ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物168)
ESI(+)MS:m/z 404(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
N-甲基-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物169)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
N-甲基-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物170)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,在步骤14中使用甲胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物171)
ESI(+)MS:m/z 402(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物172)
ESI(+)MS:m/z 404(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物173)
ESI(+)MS:m/z 414(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,在步骤14中使用甲胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物174)
ESI(+)MS:m/z 416(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物175)
ESI(+)MS:m/z 294(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物176)
ESI(+)MS:m/z 306(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
N-甲基-3-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物177)
ESI(+)MS:m/z 318(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在步骤14中使用甲胺,制备以下化合物:
N-甲基-3-苯基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物178)
ESI(+)MS:m/z 318(MH+)。
根据该方法,但在步骤11中从3-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯起始,在步骤12中使用4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶而不是6-碘嘧啶-4-胺,在步骤14中使用甲胺,并用在DCM中的TFA除去4-甲氧基-苄基保护基团,制备以下化合物:
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物179)
ESI(+)MS:m/z 320(MH+)。
实施例10
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物180)
流程F:步骤15、16、17、18
步骤15:2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(XX)
在氩气下在-78℃将在干燥的THF(1.6mL)中的2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(442mg,1.06mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(217mg,1.16mmol)用n-BuLi(2M在己烷中,0.58mL,1.6mmol)处理,并将该反应混合物在-78℃搅拌。2h后,加入MeOH(1mL),使温度升高,并在室温滴加NH4Cl溶液(2mL)。将该溶液用乙醚稀释,并依次用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥,并蒸发,得到标题化合物,将其未经进一步纯化地用于以下反应中。
步骤16:4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(XXI)
将粗制的2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(392mg,0.94mmol)、Na2CO3(250mg,2.36mmol)、PdCl2(dppf)(77mg,0.094mmol)和6-碘嘧啶-4-胺(311mg,1.41mmol)脱气,用氩气吹扫,并混悬于脱气的1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中。将该反应混合物加热至110℃(油浴温度)达2h。将该溶液用EtOAc稀释,并用水洗涤。经无水Na2SO4干燥后,将有机层蒸发。将粗品经硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 8:2),得到标题化合物(220mg,58%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.79(s,1H),7.41(d,1H),7.29(d,1H),7.16(m,1H),6.98(s,1H),6.66(s,1H),2.30(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤17:6-[5-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基]嘧啶-4-胺(XXII)
将在DCM(11mL)中的4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.55mmol)用TFA(5.5mL)处理。将该反应混合物在室温搅拌3天。将挥发物蒸发,将得到的固体用EtOH混悬,并用30%氢氧化铵处理直至pH 9-10。将该溶液用EtOAc稀释,先用10%氢氧化铵洗涤,然后用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥后,将有机层蒸发,得到标题化合物,将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.41(m,1H),7.40(m,1H),7.23(m,1H),7.16(m,1H),6.83(s,1H),6.29(s,1H),2.23(s,3H)。
步骤18:4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-1-甲酰胺
向三光气(97.5mg,0.325mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入6-[5-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基]嘧啶-4-胺(156mg,0.55mmol)在DCM(10mL)中的溶液,随后加入DIPEA(373μL,2.15mmol)。3h后,加入甲胺(2M在四氢呋喃中,430μL,0.86mmol)和DIPEA(97μL,0.56mmol)在DCM(4mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶液用盐水洗涤,将有机相经Na2SO4干燥,并浓缩。将粗品经快速色谱纯化(DCM/MeOH 90/10),得到标题化合物(120mg,64%,2个步骤)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.40(m,1H),8.05(s,1H),7.40(m,1H),7.30(m,1H),6.90(s,1H),6.58(s,1H),2.78(s,3H),2.22(s,3H)。
根据该方法,但在步骤16中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物181)
ESI(+)MS:m/z 356(MH+)。
根据该方法,但在步骤16中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在室温用在THF/水中的LiOH.H2O除去2,2-二甲基丙酰基保护基团,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物182)
ESI(+)MS:m/z 366(MH+)。
根据该方法,但从2-(5-氯-2-乙基苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯起始制备以下化合物:
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物183)
ESI(+)MS:m/z 356(MH+)。
根据该方法,但从2-(5-氯-2-乙基苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯起始,并在步骤16中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物184)
ESI(+)MS:m/z 370(MH+)。
根据该方法,但从2-(5-氯-2-乙基苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯起始,在步骤16中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在室温用在THF/水中的LiOH.H2O除去2,2-二甲基丙酰基保护基团,制备以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物185)
ESI(+)MS:m/z 380(MH+)。
根据该方法,但从2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯起始制备以下化合物:
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物186)
ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
根据该方法,但从2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯起始,并在步骤16中使用6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺而不是6-碘嘧啶-4-胺,制备以下化合物:
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物187)
ESI(+)MS:m/z 404(MH+)。
根据该方法,但从2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯起始,在步骤16中使用2,2-二甲基丙酸4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基酯而不是6-碘嘧啶-4-胺,并在室温用在THF/水中的LiOH.H2O除去2,2-二甲基丙酰基保护基团,制备以下化合物:
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物188)ESI(+)MS:m/z 414(MH+)。
实施例11
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物189)
转化1
在高效搅拌下向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(59mg,0.19mmol)在TFA(0.90mL)中的溶液中依次加入水(0.11mL)和96%硫酸(0.22mL)。将该混合物在70℃搅拌5h,然后通过滴加水(1.5mL)进行稀释。通过在搅拌下加入30%氨水使该反应混合物呈碱性(pH 10-12)。通过过滤收集沉淀的固体,用水洗涤,最后在真空干燥箱中在50℃干燥,得到标题化合物,为灰白色固体(42mg,68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(br.s.,1H),8.31(d,J=0.8Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.23-7.30(m,3H),7.22(br.s.,1H),6.76(s,2H),6.70(br.s.,1H),6.66(d,J=1.1Hz,1H),2.12(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C16H14ClN5O+H+计算值328.0960,实测值328.0964。
使用以上方法,从适合的腈衍生物起始合成以下化合物:
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物190)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(br.s.,1H),8.35(s,1H),7.10-7.39(m,5H),6.52-6.78(m,2H),2.81(d,J=4.5Hz,3H),2.12(m,3H)。
HRMS(ESI)m/z C17H16ClN5O+H+计算值342.1116,实测值342.1112。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物191)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(br.s.,1H),12.08(br.s.,1H),8.66(s,1H),7.71(s,1H),7.61(dd,J=2.5,3.3Hz,1H),7.47(br.s.,1H),7.29-7.36(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.11(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.79(br.s.,1H),2.14(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H14ClN5O+H+计算值352.0960,实测值352.0962。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物192)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(br.s.,1H),11.65(br.s.,1H),8.16(d,J=5.0Hz,1H),7.53(d,J=3.3Hz,1H),7.44(s,2H),7.39(d,J=5.1Hz,1H),7.27-7.38(m,4H),7.02(d,J=3.5Hz,1H),6.74(br.s.,1H),2.17(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C19H15ClN4O+H+计算值351.1007,实测值351.1011。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物193)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.21(br.s.,1H),8.78(s,1H),8.59(s,1H),7.99(d,J=2.20Hz,1H),7.33-7.38(m,1H),7.21-7.33(m,3H),6.82(br.s.,1H),2.16(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C17H13ClN6O+H+计算值353.0912,实测值353.0917。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物194)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),12.47(br.s.,1H),8.82(s,1H),8.78(s,1H),7.93-7.98(m,1H),7.49(br.s.,1H),7.22-7.39(m,3H),6.90(br.s.,1H),2.14(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C17H13ClN6O+H+计算值353.0912,实测值353.0914。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物195)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.41(s,1H),8.02(dd,J=1.3,2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.54(br.s.,1H),7.47(dd,J=1.3,4.7Hz,1H),7.27-7.37(m,1H),7.16-7.27(m,2H),7.05(dd,J=2.5,4.6Hz,1H),6.85(br.s.,1H),2.10(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H14ClN5O+H+计算值352.0960,实测值352.0955。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物196)
ESI(+)MS:m/z 354(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物197)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.94(br.s.,1H),8.31(d,J=0.9Hz,1H),7.37(dd,J=2.4,8.2Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),7.16(br.s.,1H),6.76(s,1H),6.68(br.s.,1H),6.66(d,J=1.1Hz,1H),2.46(q,J=7.7Hz,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H16ClN5O+H+计算值342.1116,实测值342.1119。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物198)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.94(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.39(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.17(br.s.,2H),6.73(br.s.,1H),6.68(br.s.,1H),2.80(br.s.,3H),2.46(q,J=7.6Hz,2H),0.97(t,J=7.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)C18H15ClN5O+H+计算值356.1273,实测值356.1273。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物199)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(br.s.,1H),12.08(br.s.,1H),8.65(s,1H),7.71(s,1H),7.61(dd,J=2.2,3.3Hz,1H),7.42(br.s.,1H),7.37(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=2.3Hz,1H),7.00-7.14(m,1H),6.76(br.s.,1H),2.45(q,J=7.5Hz,2H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
HRMS(ESI)C19H16ClN5O+H+计算值366.1116,实测值366.1116。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物200)
ESI(+)MS:m/z 367(MH+)。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物201)
ESI(+)MS:m/z 367(MH+)。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物202)
ESI(+)MS:m/z 366(MH+)。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物203)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物204)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(br.s.,1H),8.34(s,1H),7.65-7.81(m,3H),7.43(br.s.,1H),7.31(s,1H),6.89(br.s.,2H),6.76(br.s.,1H),6.66(s,1H)。
HRMS(ESI)C16H11ClF3N5O+H+计算值382.0677,实测值382.0674。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物205)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br.s.,1H),8.38(s,1H),7.62-7.87(m,3H),7.40(br.s.,1H),7.34(br.s.,1H),7.26(br.s.,1H),6.74(br.s.,1H),6.70(s,1H),2.82(d,J=4.39Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H13ClF3N5O+H+计算值396.0834,实测值396.0831。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物206)
HRMS(ESI)C18H11ClF3N5O+H+计算值406.0677,实测值406.0679。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物207)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.51(br.s.,1H),8.80(s,1H),8.60(s,1H),8.03(d,J=1.9Hz,1H),7.68-7.81(m,3H),7.56(br.s.,1H),6.83(br.s.,1H)。
HRMS(ESI)C17H10ClF3N6O+H+计算值407.0630,实测值407.0625。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物208)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.08(br.s.,1H),12.74(br.s.,1H),8.86(s,1H),8.79(s,1H),8.01(s,1H),7.69-7.82(m,3H),7.62(br.s.,1H),6.97(br.s.,1H)。
HRMS(ESI)C17H10ClF3N6O+H+计算值407.0630,实测值407.0627。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物209)
ESI(+)MS:m/z 406(MH+)。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物210)
ESI(+)MS:m/z 408(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物211)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.00(br.s.,1H),8.32(d,J=0.9Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.32(br.s.,1H),7.30(s,1H),6.78(br.s.,1H),6.72(br.s.,1H),6.66(d,J=1.1Hz,1H),2.23(s,3H)。
HRMS(ESI)C17H14F3N5O+H+计算值362.1223,实测值362.1223。
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物212)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.96(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.33(br.s.,1H),7.29(br.s.,1H),7.20(br.s.,1H),6.70(br.s.,2H),2.78(br.s.,3H),2.20(s,3H)。
HRMS(ESI)C18H16F3N5O+H+计算值376.1380,实测值376.1380。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物213)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s.,1H),12.10(br.s.,1H),8.67(s,1H),7.75(s,1H),7.58-7.64(m,2H),7.55(br.s.,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=2.6Hz,1H),6.81(br.s.,1H),2.25(s,3H)。
HRMS(ESI)C19H14F3N5O+H+计算值386.1223,实测值386.1223。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物214)
ESI(+)MS:m/z 387(MH+)。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物215)
ESI(+)MS:m/z 387(MH+)。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物216)
ESI(+)MS:m/z 386(MH+)。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物217)
ESI(+)MS:m/z 388(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物218)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.00(br.s.,1H),8.31(d,J=1.10Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.51(d,J=8.06Hz,1H),7.47(s,1H),7.31(s,1H),7.28(br.s.,1H),6.77(br.s.,2H),6.68(br.s.,1H),6.66(d,J=1.10Hz,1H),2.56(q,J=7.63Hz,2H),1.00(t,J=7.63Hz,3H)
HRMS(ESI)C18H16F3N5O+H+计算值376.1380,实测值376.1382。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物219)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.00(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.68(d,J=7.51Hz,1H),7.52(d,J=8.24Hz,1H),7.49(s,1H),7.36(br.s.,1H),7.27(br.s.,1H),7.20(br.s.,1H),6.70(br.s.,1H),6.68(br.s.,1H),,2.81(br.s.,3H),2.56(q,J=7.60Hz,2H),1.01(t,J=7.60Hz,3H)。
HRMS(ESI)C19H18F3N5O+H+计算值390.1536,实测值390.1538。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物220)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s.,1H),12.09(br.s.,1H),8.66(s,1H),7.75(d,J=0.55Hz,1H),7.66(dd,J=1.28,8.24Hz,1H),7.62(d,J=3.11Hz,1H),7.44-7.55(m,2H),7.12(d,J=3.48Hz,1H),6.78(br.s.,1H),2.59(q,J=7.61Hz,2H),1.02(t,J=7.61Hz,3H)。
HRMS(ESI)C20H16F3N5O+H+计算值400.1380,实测值400.1385。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物221)
ESI(+)MS:m/z 401(MH+)。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物222)
ESI(+)MS:m/z 401(MH+)。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物223)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物224)
ESI(+)MS:m/z 402(MH+)。
2-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物225)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.09(br.s.,1H),11.99(br.s.,1H),8.70(s,1H),7.66-7.73(m,2H),7.59-7.62(m,2H),7.53(br.s.,1H),7.36-7.41(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.09(dd,J=1.74,3.57Hz,1H),6.87(br.s.,1H)。
HRMS(ESI)C17H13N5O+H+计算值304.1193,实测值304.1188。
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物226)
ESI(+)MS:m/z 306(MH+)。
实施例12
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物227)
转化1
在高效搅拌下向4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(32mg,0.103mmol)在TFA(0.512mL)中的溶液中依次加入水(64μL)和95%硫酸(128μL)。将该混合物在70℃搅拌4h,然后通过滴加水(1.5mL)进行稀释。通过在搅拌下加入30%氨水使该反应混合物呈碱性(pH 10-12)。通过过滤收集沉淀的固体,用水洗涤,最后在真空干燥箱中在50℃干燥,得到标题化合物,为灰白色固体(18mg,53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=1.0Hz,1H),7.69((br.s.,1H),7.45-7.51(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.27-7.35(m,2H),6.92(br.s.,1H),6.71(s,2H),6.57(d,J=1.1Hz,1H),1.94(s,3H)。
HRMS(ESI)C16H14ClN5O+H+计算值328.0960,实测值328.0958。
使用以上方法,从适合的腈衍生物起始合成以下化合物:
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物228)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.35(br.s.,1H),7.70(br.s.,1H),7.51(br.s.,1H),7.35-7.40(m,1H),7.26-7.35(m,2H),7.15(br.s.,1H),6.92(br.s.,1H),6.62(s,1H),2.81(d,J=3.8Hz,3H),1.94(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C17H16ClN5O+H+计算值342.1116,实测值342.1120。
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物229)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(br.s.,1H),12.08(br.s.,1H),8.66(s,1H),7.71(s,1H),7.61(dd,J=2.5,3.3Hz,1H),7.47(br.s.,1H),7.29-7.36(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.11(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.79(br.s.,1H),2.14(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H14ClN5O+H+计算值352.0960,实测值352.0962。
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物230)
ESI(+)MS:m/z 351(MH+)。
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物231)
ESI(+)MS:m/z 353(MH+)。
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物232)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.06(d,J=1.8Hz,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.41-7.45(m,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.06(br.s.,1H),1.98(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C17H13ClN6O+H+计算值353.0912,实测值353.0911。
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物233)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.05(dd,J=1.3,2.5Hz,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.88(br.s.,1H),7.48(dd,J=1.1,4.6Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.06(br.s.,1H),7.02(dd,J=2.5,4.6Hz,1H),1.97(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H14ClN5O+H+计算值352.0960,实测值352.0956。
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物234)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.75(br.s.,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,2H),6.92(br.s.,1H),3.59(t,J=8.6Hz,2H),3.20(t,J=8.6Hz,2H),1.94(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H16ClN5O+H+计算值354.1116,实测值354.1116。
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物235)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=1.0Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),7.47(d,J=1.8Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),6.91(br.s.,1H),6.71(s,2H),6.57(d,J=1.1Hz,1H),2.25(dq,J=0.73,7.53Hz,1H),0.97(t,J=7.63Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H16ClN5O+H+计算值342.1116,实测值342.1120。
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物236)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.35(br.s.,1H),7.69(br.s.,1H),7.57(br.s.,1H),7.51(br.s.,1H),7.43(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.30(d,J=2.2Hz,1H),7.15(br.s.,1H),6.91(br.s.,1H),6.62(s,1H),2.81(d,J=4.0Hz,3H),2.25(dq,J=2.5,7.5Hz,2H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)C18H15ClN5O+H+计算值356.1273,实测值356.1269。
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物237)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.03(br.s.,1H),8.66(s,1H),7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.83(d,J=1.6Hz,2H),7.55(dd,J=2.6,3.5Hz,1H),7.45(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=2.2Hz,1H),7.07(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.96(br.s.,1H),2.29(dq,J=2.5,7.5Hz,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
HRMS(ESI)C19H16ClN5O+H+计算值366.1116,实测值366.1117。
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物238)
ESI(+)MS:m/z 367(MH+)。
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物239)
ESI(+)MS:m/z 367(MH+)。
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物240)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.98-8.10(m,2H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.88(br.s.,1H),7.44-7.51(m,2H),7.34-7.41(m,2H),7.04(br.s.,1H),7.02(dd,J=2.6,4.6Hz,1H),2.21-2.34(m,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
HRMS(ESI)C19H16ClN5O+H+计算值366.1116,实测值366.1117。
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物241)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.41(br.s.,1H),7.81(br.s.,1H),7.60(br.s.,1H),7.44-7.52(m,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=2.2Hz,1H),7.09(s,1H),3.79(br.s.,2H),2.18-2.32(m,2H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。
HRMS(ESI)C19H18ClN5O+H+计算值368.1273,实测值368.1276。
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物242)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J=1.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.81-7.84(m,2H),7.79(br.s.,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),6.96(br.s.,1H),6.75(br.s.,2H),6.59(d,J=1.1Hz,1H)。
HRMS(ESI)C16H11ClF3N5O+H+计算值382.0677,实测值382.0681。
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物243)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(br.s.,1H),7.88(s,1H),7.80-7.84(m,1H),7.76(br.s.,1H),7.60(br.s.,1H),7.57(br.s.,1H),7.19(br.s.,1H),6.96(br.s.,1H),6.63(s,1H),2.81(d,J=3.5Hz,3H)。
HRMS(ESI)C17H13ClF3N5O+H+计算值396.0834,实测值396.0836。
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物244)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.07(br.s.,1H),8.68(s,1H),7.99(d,J=1.6Hz,1H),7.92-7.97(m,2H),7.91(br.s.,1H),7.78-7.87(m,2H),7.57(dd,J=2.5,3.3Hz,1H),7.08(dd,J=1.6,3.6Hz,1H),7.04(br.s.,1H)。
HRMS(ESI)C18H11ClF3N5O+H+计算值406.0677,实测值406.0680。
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物245)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.51(br.s.,1H),8.80(s,1H),8.60(s,1H),8.03(d,J=1.9Hz,1H),7.68-7.81(m,3H),7.56(br.s.,1H),6.83(br.s.,1H)。
HRMS(ESI)C17H10ClF3N6O+H+计算值407.0630,实测值407.0630。
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物246)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.02(s,1H),8.87(s,1H),8.80(s,1H),8.23(d,J=1.4Hz,1H),8.00(s,2H),7.92(br.s.,1H),7.81-7.89(m,2H),7.12(br.s.,1H)。
HRMS(ESI)C17H10ClF3N6O+H+计算值407.0630,实测值407.0627。
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物247)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.06(d,J=1.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.96(d,J=1.6Hz,1H),7.94(br.s.,1H),7.82-7.88(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.09(br.s.,1H),7.04(dd,J=2.4,4.4Hz,1H)。
HRMS(ESI)C17H10ClF3N6O+H+计算值406.0677,实测值406.0674。
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物248)
ESI(+)MS:m/z 408(MH+)。
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-吡咯-2-甲酰胺(化合物249)
ESI(+)MS:m/z 362(MH+)。
4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物250)
ESI(+)MS:m/z 376(MH+)。
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物251)
ESI(+)MS:m/z 386(MH+)。
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物252)
ESI(+)MS:m/z 387(MH+)。
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物253)
ESI(+)MS:m/z 387(MH+)。
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物254)
ESI(+)MS:m/z 386(MH+)。
4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物255)
ESI(+)MS:m/z 388(MH+)。
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物256)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(br.s.,1H),7.77(br.s.,1H),7.74(dd,J=1.28,7.88Hz,1H),7.57-7.64(m,2H),7.55(s,1H),7.51(d,J=1.83Hz,1H),6.95(br.s.,3H),6.61(s,1H),2.29-2.38(m,2H),1.02(t,J=7.60Hz,3H)。
HRMS(ESI)C18H16F3N5O+H+计算值376.1380,实测值376.1383。
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物257)
ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物258)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物259)
ESI(+)MS:m/z 401(MH+)。
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物260)
ESI(+)MS:m/z 401(MH+)。
1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物261)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物262)
ESI(+)MS:m/z 402(MH+)。
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物263)
ESI(+)MS:m/z 280(MH+)。
4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物264)
ESI(+)MS:m/z 294(MH+)。
1-苯基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物265)
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。
1-苯基-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物266)
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。
4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物267)
ESI(+)MS:m/z 306(MH+)。
实施例13
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物268)
转化1
在高效搅拌下向1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(80mg,0.258mmol)在TFA(1.3mL)中的溶液中依次加入水(0.16mL)和95%硫酸(0.32mL)。将该混合物在70℃搅拌8h,然后通过滴加水(2.0mL)进行稀释。通过在搅拌下加入30%氨水使该反应混合物呈碱性(pH 10-12)。通过过滤收集沉淀的固体,用水洗涤,最后在真空干燥箱中在50℃干燥。经快速色谱纯化(DCM/MeOH 95/5),得到标题化合物(47mg,55%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J=1.0Hz,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),7.49((d,J=2.4Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.19-7.26(m,2H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),7.10(s,2H),6.84(br.s.,1H),6.56(d,J=1.0Hz,1H),2.13(s,3H)。
HRMS(ESI)C16H14ClN5O+H+计算值328.0960,实测值328.0962。
使用以上方法合成以下化合物:
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物269)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.35(br.s.,2H),7.73(br.s.,1H),7.43-7.56(m,1H),7.32(br.s.,1H),7.24-7.26(m,2H),7.21(s,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),6.84(br.s.,1H),6.63(br.s.,1H),2.85(br.s.,3H),2.11-2.15(s,3H)。
HRMS(ESI)C17H16ClN5O+H+计算值342.1116,实测值342.1112。
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物270)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.47(br.s.,1H),8.66(s,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),7.78(d,J=2.2Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.21-7.29(m,3H),7.17(d,J=3.3Hz,1H),6.91(br.s.,1H),2.17(s,3H)。
HRMS(ESI)C18H14ClN5O+H+计算值352.0960,实测值352.0960。
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物271)
ESI(+)MS:m/z 351(MH+)。
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物272)
ESI(+)MS:m/z 353(MH+)。
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物273)
HRMS(ESI)m/z C17H13ClN6O+H+计算值353.0912,实测值353.0909。
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物274)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.25(d,J=1.3Hz,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.62(d,J=4.2Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.21-7.26(m,2H),7.15(dd,J=2.7,4.6Hz,1H),7.00(br.s.,1H),2.16(s,3H)。
HRMS(ESI)C18H14ClN5O+H+计算值352.0960,实测值352.0960。
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物275)
HRMS(ESI)m/z C18H16ClN5O+H+计算值354.1116,实测值354.1120。
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物276)
HRMS(ESI)C17H16ClN5O+H+计算值342.1116,实测值342.1113。
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物277)
HRMS(ESI)C18H15ClN5O+H+计算值356.1273,实测值356.1267。
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物278)
HRMS(ESI)C19H16ClN5O+H+计算值366.1116,实测值366.1119。
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物279)
HRMS(ESI)C19H16ClN5O+H+计算值366.1116,实测值366.1111。
4-(5-氯-2-乙基苯基)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物280)
HRMS(ESI)C19H18ClN5O+H+计算值368.1273,实测值368.1277。
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物281)
HRMS(ESI)C16H11ClF3N5O+H+计算值382.0677,实测值382.0681。
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物282)
HRMS(ESI)C17H13ClF3N5O+H+计算值396.0834,实测值396.0838。
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物283)
HRMS(ESI)C18H11ClF3N5O+H+计算值406.0677,实测值406.0674。
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物284)
HRMS(ESI)C17H10ClF3N6O+H+计算值406.0677,实测值406.0676。
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物285)
ESI(+)MS:m/z 408(MH+)。
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物286)
ESI(+)MS:m/z 362(MH+)。
1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物287)
ESI(+)MS:m/z 376(MH+)。
4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物288)
ESI(+)MS:m/z 386(MH+)。
4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物289)
ESI(+)MS:m/z 386(MH+)。
1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物290)
ESI(+)MS:m/z 388(MH+)。
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物291)
HRMS(ESI)C18H16F3N5O+H+计算值376.1380,实测值376.1385。
4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物292)
ESI(+)MS:m/z 390(MH+)。
4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物293)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物294)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物295)
ESI(+)MS:m/z 402(MH+)。
1-(6-氨基嘧啶-4-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物296)
ESI(+)MS:m/z 280(MH+)。
1-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物297)
ESI(+)MS:m/z 294(MH+)。
4-苯基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物298)
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。
4-苯基]-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物299)
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。
1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物300)
ESI(+)MS:m/z 306(MH+)。
实施例14
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物301)
转化2
将5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(341mg,1.0mmol)在DMF(0.3mL)和THF(6mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(1.309g,6mmol)和DMAP(15.8mg,0.13mmol)处理。在室温3h后,将该反应混合物用水稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发。将溶于THF(2mL)中的残余物用甲胺(2M在THF中,2mL,4mmol)处理,并在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩,溶于DCM(5mL)中,并用TFA(5mL)处理。在室温3h后,将该反应混合物浓缩,用EtOAc稀释,用10%氨水洗涤。将有机相分离,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂减压蒸发。经快速色谱纯化(DCM/MeOH/7N在MeOH中的NH398/2/0.2),得到标题化合物(220mg,62%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.93(br.s.,1H),8.30(d,J=1.10Hz,1H),7.74(q,J=4.21Hz,1H),7.37(dd,J=2.29,8.33Hz,1H),7.29(d,J=8.24Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J=2.38Hz,1H),6.76(br.s.,2H),6.66(d,J=1.10Hz,1H),2.61(d,J=4.58Hz,3H),2.44(q,J=7.63Hz,2H),0.95(t,J=7.51Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C18H18ClN5O+H+计算值356.1273,实测值356.1272。
使用以上方法合成以下化合物:
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物302)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.96(br.s.,1H),8.36(br.s.,1H),7.75(d,J=4.76Hz,1H),7.39(dd,J=1.92,8.15Hz,1H),7.31(d,J=8.24Hz,2H),7.23(d,J=1.65Hz,2H),6.74(br.s.,1H),2.81(br.s.,3H),2.61(d,J=4.58Hz,4H),2.44(q,J=7.63Hz,2H),0.96(t,J=7.60Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C19H20ClN5O+H+计算值370.1429,实测值370.1432。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物303)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.18(br.s.,1H),12.09(br.s.,1H),8.66(s,1H),7.93(q,J=4.21Hz,1H),7.68(d,J=1.10Hz,1H),7.60-7.64(m,J=2.93Hz,1H),7.36(dd,J=2.29,8.33Hz,1H),7.29(d,J=8.24Hz,1H),7.22(d,J=2.20Hz,1H),7.07(d,J=3.30Hz,1H),2.67(d,J=4.58Hz,3H),2.46(q,J=7.57Hz,2H),0.97(t,J=7.60Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C20H18ClN5O+H+计算值380.1273,实测值380.1275。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物304)
ESI(+)MS:m/z 380(MH+)。
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物305)
ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物306)
ESI(+)MS:m/z 342(MH+)。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物307)
ESI(+)MS:m/z 364(MH+)。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物308)
ESI(+)MS:m/z 366(MH+)。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物309)
ESI(+)MS:m/z 366(MH+)。
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物310)
ESI(+)MS:m/z 382(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物311)
ESI(+)MS:m/z 396(MH+)。
N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物312)
ESI(+)MS:m/z 410(MH+)。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物313)
ESI(+)MS:m/z 420(MH+)。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物314)
ESI(+)MS:m/z 420(MH+)。
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物315)
ESI(+)MS:m/z 422(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物316)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.00(br.s.,1H),8.32(d,J=1.10Hz,1H),7.85(q,J=4.40Hz,1H),7.58-7.63(m,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J=8.24Hz,1H),7.28(d,J=1.10Hz,1H),6.79(s,2H),6.66(d,J=1.10Hz,1H),2.61(d,J=4.52Hz,3H),2.20(s,3H)
HRMS(ESI)m/z C18H16F3N5O+H+计算值376.1380,实测值376.1384。
N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物317)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.99(br.s.,1H),8.36(br.s.,1H),7.84(q,J=4.85Hz,1H),7.63(d,J=7.88Hz,1H),7.53(s,1H),7.44-7.50(m,1H),7.33(br.s.,1H),7.22(br.s.,1H),6.72(br.s.,1H),2.81(br.s.,3H),2.62(d,J=4.71Hz,3H),2.21(s,3H)
HRMS(ESI)m/z C19H18F3N5O+H+计算值390.1536,实测值390.1531。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物318)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s.,1H),12.11(br.s.,1H),8.67(s,1H),8.01(q,J=4.46Hz,1H),7.71(d,J=1.28Hz,1H),7.64(dd,J=2.56,3.48Hz,1H),7.61(dd,J=1.37,8.15Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J=7.88Hz,1H),7.09(dd,J=1.83,3.48Hz,1H),2.69(d,J=4.40Hz,3H),2.23(s,3H)
HRMS(ESI)m/z C20H16F3N5O+H+计算值400.1380,实测值400.1382。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物319)
ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物320)
ESI(+)MS:m/z 402(MH+)。
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物321)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.01(br.s.,1H),8.31(d,J=1.10Hz,1H),7.82(q,J=4.52Hz,1H),7.66(dd,J=1.56,8.15Hz,1H),7.50(d,J=8.24Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(s,1H),6.78(s,2H),6.66(d,J=1.10Hz,1H),2.61(d,J=4.58Hz,3H),2.54(q,J=7.57Hz,2H),0.99(t,J=7.60Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z C19H18F3N5O+H+计算值390.1536,实测值390.1541。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物322)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.00(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.83(d,J=4.58Hz,1H),7.68(d,J=8.24Hz,1H),7.52(d,J=8.24Hz,1H),7.49(s,1H),7.33(br.s.,1H),7.20(br.s.,1H),6.72(br.s.,1H),2.81(br.s.,3H),2.61(d,J=4.58Hz,3H),2.55(q,J=7.63Hz,2H),1.00(t,J=7.60Hz,3H)
HRMS(ESI)m/z C20H20F3N5O+H+计算值404.1693,实测值404.1698。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物323)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s.,1H),12.11(br.s.,1H),8.66(s,1H),7.99(q,J=4.40Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(dd,J=1.56,7.97Hz,1H),7.63-7.64(m,1H),7.51(br.s.,1H),7.49(br.s.,1H),7.08(dd,J=1.83,3.48Hz,1H),2.68(s,3H),2.57(q,J=7.51Hz,2H),1.01(t,J=7.60Hz,3H)
HRMS(ESI)m/z C21H18F3N5O+H+计算值414.1536,实测值414.1534。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物324)
ESI(+)MS:m/z 414(MH+)。
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物325)
ESI(+)MS:m/z 416(MH+)。
N-甲基-2-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物326)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.10(br.s.,1H),11.99(br.s.,1H),8.70(s,1H),7.99(q,J=4.76Hz,1H),7.66-7.73(m,2H),7.61(dd,J=2.38,3.48Hz,1H),7.55(s,1H),7.36-7.40(m,2H),7.30-7.34(m,1H),7.06(dd,J=1.74,3.57Hz,1H),2.73(d,J=4.58Hz,3H)
HRMS(ESI)m/z C18H15N5O+H+计算值318.1350,实测值318.1350。
5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物327)
ESI(+)MS:m/z 320(MH+)。
实施例15
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物328)
转化3
向5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(98mg,0.3mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(107mg,0.33mmol)和MeI(28μL,0.43mmol)。将该混合物在室温搅拌3h,然后将溶剂除去。向残余物中加入EtOAc和水,将各层分离,将水层用EtOAc萃取,并将合并的有机层用水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(DCM/MeOH/在MeOH中的NH395/5/0.5),得到标题化合物(43mg,42%)。
ESI(+)MS:m/z 342(MH+)。
根据该方法,但使用碘乙烷制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物329)
ESI(+)MS:m/z 366(MH+)。
根据该方法,但使用三氟甲烷磺酸-2,2,2-三氟乙酯,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物330)
ESI(+)MS:m/z 410(MH+)。
根据该方法,但使用2-(2-碘乙氧基)四氢-2H-吡喃,并用在EtOH中的浓HCl除去四氢-2H-吡喃-2-基保护基团,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物331)
ESI(+)MS:m/z 372(MH+)。
根据该方法,但从5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺起始,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物332)
ESI(+)MS:m/z 342(MH+)。
根据该方法,但从5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺起始,并使用碘乙烷,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物333)
ESI(+)MS:m/z 366(MH+)。
根据该方法,但从5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺起始,并使用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物334)
ESI(+)MS:m/z 410(MH+)。
根据该方法,但从5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺起始,使用2-(2-碘乙氧基)四氢-2H-吡喃,并用在EtOH中的浓HCl除去四氢-2H-吡喃-2-基保护基团,制备以下化合物:
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物335)
ESI(+)MS:m/z 372(MH+)。
药理学
JAK激酶活性抑制剂的生化试验
一般原理-用JAK激酶在33P-γ-ATP示踪的ATP的存在下使特异性JAK2、JAK1或JAK3肽底物反式磷酸化(trans-phosphorylated)。在磷酸化反应结束时,用过量的dowex离子交换树脂俘获未反应的冷的和放射性ATP,所述树脂最终因重力沉降在反应板底部。随后抽取上清液,转入计数板,然后通过β-计数评价。
Dowex树脂制备-称重出500g湿树脂(SIGMA,常规制备的树脂DOWEX 1x8200-400目,2.5Kg),用150mM甲酸钠pH 3.00以2:1稀释。使树脂沉降过夜,然后弃去上清液。在2天内3次如上所述洗涤后,使树脂沉降,加入2个体积(相对于树脂体积)的150mM甲酸钠。
激酶缓冲液(KB)-激酶缓冲液由包含10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM Na3VO4和0.2mg/mL BSA的50mM HEPES pH 7.5组成。
JAK2特异性试验条件
酶-试验使用商购JAK2激酶结构域(Invitrogen,Eugene,OR)进行,其在未预磷酸化的情况下显示线性动力学特性。
试验条件-JAK2激酶试验使用1nM最终酶浓度、在60μM ATP、3nM 33P-γ-ATP和64μM底物BioDBn*306(氨基酸序列:LPLDKDYYVVREPGQ-SEQ ID NO:1)的存在下进行。肽底物购自American Peptide Company(Sunnyvale,CA)。
JAK1特异性试验条件
酶-试验使用JAK1激酶结构域(1154氨基酸长度的全长序列的残基861-1152,登记号UniProtKB/Swiss-Prot数据库的P23458)进行。
在28℃用ATP使JAK1激酶结构域预活化1h,以得到线性动力学。
试验条件-JAK1激酶试验使用2.5nM最终预活化酶浓度、在100μM ATP、2nM 33P-γ-ATP和154μM底物BioDBn*333(氨基酸序列:KKHTDDGYMPMSPGVA-SEQ ID NO:2)的存在下进行。肽底物购自American Peptide Company(Sunnyvale,CA)。
JAK3特异性试验条件
酶-试验使用JAK3激酶结构域(1124氨基酸长度的全长序列的残基781-1124,登记号UniProtKB/Swiss-Prot数据库的P52333)进行,该结构域在未预磷酸化的情况下显示线性动力学特性。
试验条件-JAK3激酶试验使用1nM的最终酶浓度、在22μM ATP、1nM 33P-γ-ATP和40μM的底物BioDBn*306(氨基酸序列:LPLDKDYYVVREPGQ-SEQ ID NO:1)的存在下进行。肽底物购自American Peptide Company(Sunnyvale,CA)。
TYK2特异性试验条件
酶–试验使用TYK2激酶结构域(1187氨基酸长度的全长序列的残基833-1187,登记号UniProtKB/Swiss-Prot数据库的P29597)进行,该结构域在未预磷酸化的情况下显示线性动力学特性。
试验条件-TYK2激酶试验使用3nM的最终酶浓度、在31μM ATP、0.8nM 33P-γ-ATP和71μM的底物BioDBn*333(氨基酸序列:KKHTDDGYMPMSPGVA–SEQ ID NO:2)的存在下进行。肽底物购自American Peptide Company(Sunnyvale,CA)。
细胞增殖
细胞系:在37℃和5%CO2下,将JAK2依赖性人巨核母细胞白血病细胞系SET-2(DSMZ,Braunschweig GERMANY)和JAK2依赖性人慢性髓性白血病细胞系K562(ECACC,Wiltshire,UK)在补充了10%胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基-Glutamax(Gibco BRL,Gaithesburg,MD,USA)中培养。使用IL-2依赖性人T淋巴瘤细胞系DERL-7(DSMZ,Braunschweig GERMANY)测试化合物在细胞中对通过IL-2活化的JAK1/JAK3激酶的活性。将DERL-7细胞系在补充有20%FBS和20ng/ml人IL-2(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)的RPMI-1640培养基-Glutamax(Gibco BRL,Gaithesburg,MD,USA)中培养。
细胞增殖试验:将约5x103细胞在384微量滴定板的具有不同浓度抑制剂的50μL生长培养基中铺板。将细胞在37℃和5%CO2下温育72小时,然后使用CellTiter-Glo试验(Promega,Madison,WI,USA)、按照制造商的说明处理培养板。简言之,将25μL/孔试剂溶液加入到各孔中,5分钟静置后,用Envision发光计(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)读取微量培养板。
数据拟合-用Symix Assay Explorer软件(Symix Technologies Inc.)分析数据,该软件提供用于IC50测定的8点稀释曲线的S形拟合算法。
体内模型
将急性巨核母细胞白血病细胞系SET-2(107细胞)皮下接种入5-6周龄的预先暴露于γ射线照射(全身200拉德γ射线照射)的雌性严重合并免疫缺陷(SCID)小鼠(CharlesRiver)。用媒介物(0.5%Methocel)或式(I)的化合物将带有可触及肿瘤(100-200mm3)的小鼠治疗10天,一日两次。使用游标卡尺定期测量肿瘤尺寸并且计算肿瘤生长抑制率(TGI)。
在生化试验中,如上文所述测试的式(I)的化合物证实了显著强效的JAK抑制活性。参见,例如以下表A,其中报道了本发明的化合物用于JAK(即JAK1和JAK2)家族激酶的代表性的酶的获得的实验数据(IC50)。
在细胞试验中,与JAK2非依赖性K562细胞系相比,如上文所述测试的式(I)的化合物在JAK2依赖性SET-2细胞系中显示更高的活性(参见表A)。
表A
在生化试验中,如上文所述测试的式(I)的化合物证实了显著强效的TYK2抑制活性。参见例如下表B,其中报道了本发明的化合物用于TYK2激酶的获得的实验数据(IC50)(参见表B)。
表B
在细胞试验中,如上文所述测试的式(I)的化合物在JAK1/3依赖性人T淋巴瘤细胞系DERL-7中显示高活性(参见表C)。
表C
迄今为止,本发明的新化合物被赋于了有效的JAK和TYK2抑制活性,且由此在疗法中特别有利地对抗癌症和转移、细胞增殖性障碍、病毒感染、免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和骨相关疾病。
Claims (10)
1.式(I)的化合物或其可药用盐:
其中:
环W是式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的吡咯:
R1是苯基,其任选地被一个或多个独立选自卤素原子、C1-C6烷基和多氟化烷基的基团取代;
R2是CONR6R7,其中R6和R7独立地是氢或直链或支链的C1-C6烷基;
R3是氢或任选地被一个或多个独立选自卤素或羟基的基团取代的直链或支链的C1-C6烷基;
R4是杂芳基,其选自
其中:
R8是氢或直链或支链的C1-C6烷基,
R5是氢或任选地被一个或多个独立选自卤素或羟基的基团取代的直链或支链的C1-C6烷基;或者
环W是式(Ia)或(Ib)的吡咯:
R1是苯基,其任选地被一个或多个独立选自卤素原子、C1-C6烷基和多氟化烷基的基团取代;
R2是CN;
R3是氢或任选地被一个或多个独立选自卤素或羟基的基团取代的直链或支链的C1-C6烷基;
R4是杂芳基,其选自
其中:
R8是氢或直链或支链的C1-C6烷基,
R5是氢或任选地被一个或多个独立选自卤素或羟基的基团取代的直链或支链的C1-C6烷基。
2.化合物或其可药用盐,其选自:
3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物123);
3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物124);
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物125);
3-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物129);
3-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物130);
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物131);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物189);
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物190);
2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物191);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物197);
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物198);
2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物199);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物204);
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物205);
2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物206);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物211);
5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物212);
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物213);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物218);
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物219);
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物220);
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物229);
1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物234);
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物235);
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物236);
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物237);
1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物241);
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物244);
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物245);
1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物246);
4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物256);
4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物270);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物301);
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物302);
2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物303);
2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物318);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物321);
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物322);
2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物323);
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物331);和
5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物335)。
3.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:
步骤1:将式(II)衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1和R3如权利要求1中所定义,且PG是保护基团;
或者:
步骤1a:将式(III)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1、R3如上文所定义,X是卤素,且PG是保护基团;
步骤2:将得到的式(IV)化合物与式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1、R3如上文所定义,且PG是保护基团
R4-X
(V)
其中R4如权利要求1中所定义,且X是卤素;
步骤3:对得到的式(VI)化合物脱保护
其中R1、R3、R4如上文所定义,且PG是保护基团,得到式(Ia)化合物
其中R1、R3、R4如上文所定义,R2是CN,且R5是氢;
或者
步骤4:将式(VII)的衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1和R3如上文所定义,且PG是保护基团;
步骤5:将得到的式(VIII)的化合物与如上文定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1和R3如上文所定义,且PG是保护基团;
步骤6:在碱性条件下水解得到的式(IX)的羧酸酯
其中R1、R3、R4和PG如上文所定义;
步骤7:通过与式(XI)的胺衍生物反应
NHR6R7(XI)
其中R6和R7如权利要求1中所定义,将得到的式(X)的羧酸酰胺化
其中R1、R3和R4如上文所定义,得到式(Ia)化合物
其中R2是CONR6R7,R5是氢,R1、R3、R4、R6和R7如上文所定义;
或者
步骤8:将式(XII)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1、R3和R5如上文所定义,且X是卤素;
步骤9:将得到的式(XIII)的化合物与如上文定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1、R3和R5如上文所定义,得到式(Ib)的化合物
其中R1、R3、R4和R5如上文所定义,且R2是CN;
或者
步骤10:将式(XIV)的衍生物与如上文所定义的式(V)的卤代衍生物在碱存在下或金属-催化下反应,
其中R1、R3和R5如上文所定义,
得到式(Ic)的化合物
其中R1、R3、R4和R5如上文所定义,且R2是CN;
或者
步骤11:将式(XV)的衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应
其中R1和R5如上文所定义,且PG是保护基团;
步骤12:将得到的式(XVI)的化合物与如上文所定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应
其中R1和R5如上文所定义,且PG是保护基团;
步骤13:在碱性条件下水解得到的式(XVII)的羧酸酯
其中R1、R4和R5如上文所定义,且PG是保护基团;
步骤14:通过与如上文所定义的式(XI)的胺衍生物反应将得到的式(XVIII)的羧酸酰胺化
其中R1、R4和R5如上文所定义,得到式(Id)的化合物
其中R1、R4、R5、R6和R7如上文所定义,且R3是氢,R2是
CONR6R7;
任选地将式(I)化合物转化为另一种不同的式(I)化合物,且如需要,将式(I)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(I)。
4.根据权利要求3的制备式(I)化合物的方法,其特征在于式(I)化合物向另一种式(I)的化合物的任选的转化通过一项或多项以下反应进行:
转化1)通过在酸性条件中水解将其中R2是CN的式(I)的化合物转化为其中R2是CONH2的相应的式(I)的化合物,
转化2)将其中R2是CONH2的式(I)的化合物转化为其中R2是CONR6R7的相应的式(I)的化合物,其中R6和R7如权利要求1中所定义,但不都是氢
所述转化通过以下步骤进行:将式(I)的化合物进行的彻底的叔丁氧基羰基化,用式(XXIII)的胺衍生物处理,
NHR6R7(XXIII)
其中R6和R7如上文所定义,但不都是氢,以及将叔丁氧基羰基保护基团脱保护;
转化3)将其中R5是氢的式(Ia)的化合物或其中R3是氢的式(Id)的化合物转化为相应的式(Ia)或(Id)的化合物,在相应的式(Ia)或(Id)的化合物中R5或R3分别是任选地被取代的直链或支链的C1-C6烷基
所述转化通过用式R5–X(XXIV)或R3–X(XXV)的任选被取代的烷基卤化物处理来进行,其中R5或R3分别如上文所定义,且X是卤素。
5.药物组合物,其包含治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂。
6.根据权利要求5的药物组合物,其还包含一种或多种化疗剂。
7.如权利要求1中所定义的式(I)化合物在制备用于体外抑制JAK家族激酶蛋白活性的试剂中的用途。
8.产品,包含如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用盐和一种或多种化疗剂,作为用于同时、单独或依次用于癌症疗法的组合制剂。
9.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用盐,其用作药物。
10.如权利要求1中所以定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备具有抗癌活性的药物中的应用。
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US9630968B1 (en) | 2015-12-23 | 2017-04-25 | Arqule, Inc. | Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
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US10683292B2 (en) * | 2016-07-25 | 2020-06-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Purine and 3-deazapurine analogues as choline kinase inhibitors |
US11020398B2 (en) | 2016-08-24 | 2021-06-01 | Arqule, Inc. | Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof |
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US11472802B2 (en) | 2018-01-18 | 2022-10-18 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors |
CN117281803A (zh) | 2018-07-31 | 2023-12-26 | 罗索肿瘤学公司 | 喷雾干燥的分散体和制剂 |
CA3111984A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Array Biopharma Inc. | Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
CN109020860B (zh) * | 2018-09-25 | 2021-06-22 | 宝鸡文理学院 | 一种2-芳基-3-酯基多取代吡咯类化合物及其合成精制方法 |
JP2022515198A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | FGFRチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物 |
WO2020131674A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
EP4076657A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
CN114945571A (zh) | 2019-12-27 | 2022-08-26 | 薛定谔公司 | 环状化合物及其使用方法 |
KR20220150442A (ko) * | 2020-01-30 | 2022-11-10 | 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | Strad-결합제 및 이의 용도 |
CA3174176A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Sanne Schroder Glad | Compounds active towards nuclear receptors |
MX2022012260A (es) | 2020-03-31 | 2022-11-30 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
CN111825678A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-10-27 | 连庆泉 | 一种卡马替尼的制备方法 |
JP2023541047A (ja) | 2020-09-10 | 2023-09-27 | シュレーディンガー, インコーポレイテッド | がんの治療のための複素環式ペリ縮環cdc7キナーゼ阻害剤 |
US20240148732A1 (en) | 2021-01-26 | 2024-05-09 | Schrödinger, Inc. | Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders |
WO2022166796A1 (zh) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | 嘧啶或吡啶并杂环类腺苷受体抑制剂及其制备方法和用途 |
TW202300150A (zh) | 2021-03-18 | 2023-01-01 | 美商薛定諤公司 | 環狀化合物及其使用方法 |
JP2024513040A (ja) | 2021-04-02 | 2024-03-21 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換されたピロールカルボサミド、それの製造方法及びそれのキナーゼ阻害薬としての使用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007070514A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Incyte Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
WO2007110344A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004212421B2 (en) * | 2003-02-07 | 2009-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases |
US20050014753A1 (en) * | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CA2593156C (en) * | 2005-01-10 | 2015-05-05 | Exelixis, Inc. | Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptors ligands |
JP2009521504A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Akt活性阻害剤 |
CL2008000192A1 (es) * | 2007-01-23 | 2008-07-25 | Palau Pharma Sa | Compuestos derivados de purina sustituidos; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo a transplantes, leucemias, diabetes, entre otras. |
DK2288610T3 (en) * | 2008-03-11 | 2016-11-28 | Incyte Holdings Corp | Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS |
BR112015002152B1 (pt) | 2012-08-02 | 2021-04-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos |
-
2013
- 2013-07-24 BR BR112015002152-2A patent/BR112015002152B1/pt active IP Right Grant
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2015
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2017
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-
2018
- 2018-08-06 US US16/055,396 patent/US10479779B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007070514A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Incyte Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
WO2007110344A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Cdc7 Kinase Inhibitors: 5-Heteroaryl-3-Carboxamido-2-Aryl Pyrroles as Potential Antitumor Agents. 1. Lead Finding;Maria Menichincheri,et al.;《J. Med. Chem.》;20100927;7296–7315 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2014019908A2 (en) | 2014-02-06 |
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