EA010904B1

Patents

Full documents

Title

Abstract

Claims

All

Any

Exact

Not

Add AND condition

These CPCs and their children

These exact CPCs

Add AND condition

Exact

Exact Batch

Similar

Substructure

Substructure (SMARTS)

Full documents

Claims only

Add AND condition

Application Numbers

Publication Numbers

Either

Add AND condition

Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ

Abstract

Описаны производные пиразолохиназолина формулы (Ia) или (Ib), как определено в описании, и их фармацевтически приемлемые соли, способ получения указанных производных и фармацевтические композиции, содержащие их; соединения по изобретению могут быть применимы в терапии, для лечения заболеваний, подобных раку, связанных с нерегулируемой активностью протеинкиназ.

Classifications

C07D487/14

Ortho-condensed systems

View 28 more classifications

Landscapes

Health & Medical Sciences

Chemical & Material Sciences

EA010904B1

Eurasian Patent Office

Download PDF

Find Prior Art

Similar

Other languages: English
Inventor: Габриелла Тракванди; Мария Габриелла Браска; Роберто Д`Алессио; Паоло Получчи; Фульвия Ролетто; Анна Вульпетти; Паоло Певарелло; Акилле Панцери; Франческа Квартьери; Рон Фергюсон; Паола Вианелло; Даниеле Фанчелли

2004

2005

2008

2013

2015

2016

2017

2019

2020

2023

First worldwide family litigation filed

2004-04-27

Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.

2006-06-30

Publication of EA200501849A1

2008-12-30

Publication of EA010904B1

Info: Patent citations (18); Cited by (71); Similar documents; Priority and Related Applications
External links: Espacenet; Global Dossier; Discuss

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиразолохиназолина, к способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения рака и заболеваний, связанных с пролиферацией клеток.

Отдельные цитотоксические лекарственные средства, такие, например, как фторурацил (5-Εϋ), доксорубицин и камптотецины, повреждают ДНК или воздействуют на клеточные пути метаболизма, и поэтому во многих случаях вызывают побочное блокирование клеточного цикла. Следовательно, вызывая необратимое повреждение как нормальных, так и опухолевых клеток, указанные агенты приводят к значительной токсичности и побочным эффектам.

В этой связи требуются соединения, способные действовать как высокоспецифичные противоопухолевые агенты за счет селективного подавления опухолевых клеток и апоптоза, эффективность которых сравнима с эффективностью имеющихся в настоящее время лекарственных средств, а токсичность ниже.

Хорошо известно, что прогрессия клеточного цикла управляется рядом регуляторов контрольных точек, иначе называемых точками рестрикции, которые регулируются семейством ферментов, известных как циклинзависимые киназы (сйк). В свою очередь, сами сбк регулируются на многих уровнях, таких, например, как связывание с циклинами.

Согласованные активация и инактивация различных комплексов циклин/сйк необходимы для нормальной прогрессии клеточного цикла. Как критические 01-8, так и 02-М трансляции регулируются стимуляцией активностей различных циклин/сйк. Полагают, что в 01, как циклинО/сйк4, так циклинЕ/сйк2 медиируют начало 8-фазы.

Прогрессия через 8-фазу требует активности комплекса циклин А/сбк2. хотя для начала митоза требуется активация комплексов циклин А/сбс2 (сйк1) и циклин В/сйс2. Для справки общего характера по циклинам и циклинзависимым киназам см., например, [Κνίη К. \УеЬк1ег с1 а1, ίη Ехр. Ορίη. 1пуек1. Отидк, 1998, Уо1. 7 (6), 865-887].

В опухолевых клетках регуляторы контрольных точек дефектны, что частично обусловлено прекращением регулирования активности сйк. Например, в опухолевых клетках наблюдается измененная экспрессия циклина Е и циклинзависимых киназ и показано, что делеция р27 ΚΙΡ гена ингибитора сбк у мышей приводит в результате к повышению числа случаев рака.

Рост доказательств подкрепляет представление о том, что циклинзависимые киназы являются ферментами, лимитирующими скорость прогрессии клеточного цикла и как таковые представляют собой молекулярные мишени для терапевтического вмешательства. Конкретно, прямое ингибирование киназной активности комплексов сйк/циклин должно быть полезно для рестрикции нерегулируемой пролиферации опухолевых клеток.

Дополнительными протеинкиназами, про которые известно в данной области техники, что они вовлечены в рост опухолевых клеток, являются Аигога киназы, конкретно Аигога-2.

Обнаружено, что Аигога-2 сверхпродуцируется в ряде опухолей различного типа. Ее карта генного локуса при 20ц13, хромосомная область часто экстракопирована при многих видах рака, включающих рак молочной железы [Сапсег Кек. 1999,59 (9) 2041-4] и толстой кишки.

Амплификация 20с.|13 соответствует плохому прогнозу у больных раком молочной железы без поражения лимфатических узлов, а повышенная экспрессия Аигога-2 свидетельствует о плохом прогнозе и уменьшенной продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря [I. Май. Сапсег Ιηκΐ., 2002,94 (17) 1320-9]. Для справки общего характера о роли Аигога-2 в аномальной функции центросом при раковых заболеваниях см. также [Мо1еси1аг Сапсег Тйетареийск, 2003,2, 589-595].

Задачей изобретения являются соединения, которые применимы в лечении заболеваний, связанных с пролиферацией клеток, вызванных и/или связанных с измененной активностью протеинкиназы, например, ингибирующей активностью Аигога 2, и активностью киназы, зависимой от клеточного цикла. Еще одной задачей изобретения являются соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что некоторые пиразолохиназолины обладают ингибирующей активностью в отношении протенкиназ, и, следовательно, применимы в терапии в качестве противоопухолевых средств и не обладают токсичностью и побочным действием, вышеупомянутыми недостатками, ассоциируемыми с имеющимися противоопухолевыми средствами. Более конкретно, пиразолохиназолины по изобретению применимы в лечении множества видов рака, включая (но не ограничиваясь ими) карциномы, такие как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, в том числе мелкоклеточный рак легкого, рак пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, простаты и кожи, включая плоскоклеточную карциному, опухоли кроветворной ткани миелодного или лимфоидного происхождения, включая лейкемию, острую лимфоцитную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, В-клеточную лимфому, Тклеточную лимфому, лимфому Ноджкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Буркета; опухоли кроветворных органов миелоидного происхождения, включая острую и хроническую миелогенную лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию, опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркома; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванно

- 1 010904 му; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, ксеродерму пигментную, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

Благодаря ключевой роли киназ клеточного цикла, таких как Литота или ебкз. в регуляции пролиферации клеток, указанные производные пиразолохинолинов также применимы в лечении множества пролиферативных заболеваний клеток, таких, как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, наследственный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация гладких клеток стенок сосудов, связанная с атеросклерозом, пневмофиброз, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

Соединения по изобретению могут быть применимы в лечении болезни Альцгеймера, об этом свидетельствует тот факт, что ебк5 участвует в фосфорилировании 1аи-протеина [1. Вюейсш. 117, 741-749, 1995].

Соединения по настоящему изобретению в качестве модуляторов апоптоза могут также быть применимы в лечении раковых заболеваний, вирусных инфекций, в профилактике развития СПИД у ВИЧинфицированных лиц, аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных расстройств.

Соединения по изобретению могут быть применимы для ингибирования развития кровеносных сосудов и метастазирования опухоли, а также в лечении отторжения трансплантатов органов и вторичной иммунной болезни.

Соединения по изобретению могут также действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например, протеинкиназы С в различных изоформах: Ме1, РАК-4, РАК-5, 2С-1, 8ТБК-2, ИИВ-2, ВиЬ-1, РБК, СЬк1, Скк2, НЕВ2, тай, МЕК1, МАРК, ЕСЕ-В, РИСЕ-В, ЕСЕ-В, 1СЕ-В, Р13К, \\ее1 киназы, 8гс, АЬ1, Ак1, МАРК, 1ЬК, МК-2, 1КК-2, Сбе7, Иек- и, следовательно, быть эффективными в лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.

Соединения по изобретению пригодны для лечения и профилактики алопеции, вызванной радиотерапией или химиотерапией.

Таким образом, первый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения пролиферативных заболеваний клеток, вызванных и/или связанных с измененной протеинкиназной активностью, например активностью Ашота 2 и активностью киназы, зависимой от клеточного цикла, путем введения млекопитающим, нуждающимся в лечении, эффективного количества производного пиразолохиназолина, представленного формулой (1а) или (1Ь)

где

В обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из амино, линейного или разветвленного С₁-С₆ алкила, С₃-С₁₀ циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила;

X обозначает простую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -ИВ'-, -СОИВ'-, -ИН-СОИН-, -О-, -8- или -8О₂-, где В' обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С₁-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила или В и В' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

В₁, связанный с любым атомом азота пиразольного цикла согласно формулам (1а) или (1Ь), представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С₁-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила или в формуле (1Ь) В! обозначает двухвалентную группу -(СН₂)_П-ИН-, связанную с В₂, где η обозначает 2 или 3;

В₂ обозначает группу, выбранную из -ИВВ', -И(ОН)В, -ОВ или -В, где каждый из В и В' независимо обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила или В и В' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

А обозначает двухвалентную группу, выбранную из -СН₂-, (СН₂)₂-, -СН₂-С(СН₃)₂-, -С(СН₃)₂-СН₂или -СН=СН-;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения пролиферативных заболеваний клеток, вызванных и/или связанных с измененной активностью протеинкиназ, подобно актив

- 2 010904 ности киназы, зависимой от клеточного цикла, путем введения млекопитающим, нуждающимся в лечении, эффективного количества производного пиразолохиназолина, представленного формулой (1а) или (1Ь).

В предпочтительном варианте осуществления вышеописанных способов пролиферативное заболевание клеток выбрано из группы, состоящей из раковых заболеваний, болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.

Конкретные виды рака, которые можно лечить, включают карциному, плоскоклеточную карциному, опухоли кроветворной ткани миелодного или лимфоидного происхождения, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, ксеродерму пигментную, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

В еще одном предпочтительном варианте вышеописанного способа пролиферативное заболевание клеток выбирают из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии простаты, наследственного аденоматоза, полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации гладких клеток стенок сосудов, связанной с атеросклерозом, пневмофиброза, артрита, гломерулонефрита и послеоперационного стеноза и рестеноза. Кроме того, способ по изобретению относится к ингибированию развития кровеносных сосудов и метастазирования опухоли, а также к лечению отторжения трансплантата органов и вторичной иммунной болезни. Способы по изобретению могут также относиться к ингибированию клеточного цикла или ингибированию активности комплексов ебк/циклин.

Кроме вышеуказанного, способы по изобретению относятся к лечению и профилактике алопеции, вызванной радиотерапией или химиотерапией.

Настоящее изобретение также относится к производным пиразолохиназолинов, представленным формулой (1а) или (1Ь).

где

Я обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из амино, линейного или разветвленного С₁-С₆ алкила, С₃-С₁₀ циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила;

X обозначает простую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -ΝΚ'-, -СОНК'-, -ΝΗ-СОΝΗ-, -О-, -8- или -8О₂-, где Я' обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С.’|-С.’₆алкила. С₃-С₆циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, или Я и Я' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

Я₁, связанный с любым атомом азота пиразольного цикла согласно формулам (1а) или (1Ь), представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, или в формуле (1Ь) Я₁ обозначает двухвалентную группу -(СНЩ-ΝΗ-, связанную с Я₂, где η обозначает 2 или 3;

Я₂ обозначает группу, выбранную из -НЯЯ', -Н(ОН)Я, -ОЯ или -Я, где каждый из Я и Я' независимо обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, или Я и Я' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6 членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также включает способы синтеза производных пиразолохиназолина, представленных формулами (1а) или (1Ь), которые, если не указано иное, можно для удобства объединить в

- 3 010904 группы и обозначить как соединения формулы (I). Фармацевтические композиции, содержащие производные пиразолохиназолина формулы (I), также включены в настоящее изобретение.

Более полная оценка изобретения и многие его преимущества будут более понятными из следующего ниже подробного описания.

Подробное описание изобретения

Некоторые гетероциклические соединения известны из уровня техники в качестве ингибиторов протеинкиназ. Например, о 2-карбоксамидопиразолах и 2-уреидопиразолах и их производных сообщают как об ингибиторах протеинкиназ в международных заявках νϋ 01/12189, νϋ 01/12188, νϋ 02/48114 и νϋ 02/70515.

Конденсированные бициклические соединения, включающие пиразольные остатки и обладающие ингибирующей активностью в отношении киназ, также описаны в νϋ 00/69846, νϋ 02/12242, а также в νϋ 03/028720 и в еще неопубликованной заявке на патент США 60/381092 (подана 17 мая 2002 г.), все от имени заявителя.

Конденсированные трициклические производные, обладающие ингибирующей активностью в отношении киназ, также описаны в двух рассматриваемых заявках РСТ/ЕР03/01594 и РСТ/И803/04844 (обе с приоритетом от 19 февраля 2002, согласно заявкам, поданным в США № 60/357918 и № 60/357960, соответственно) и включенных в настоящую заявку в качестве ссылки; ни одна из указанных заявок конкретно не описывает производные, относящиеся к настоящему изобретению.

Кроме того, конденсированные полициклические производные пиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ описаны в международных заявках νϋ 98/58926 и νϋ 98/28281, поданных от имени Се111се11 Тйегареийсх ЫД; но никакие конкретные пиразолохиназолины по настоящему изобретению не приводятся в них в качестве примеров, хотя они включены в общие формулы обеих заявок.

В заключение, в νϋ 96/40142 (поданной от имени РПхег 1пс.) сообщается о пиримидиновых производных с конденсированными гетероциклическими кольцами для лечения гиперпролиферативных заболеваний.

Соединения формулы (I) по изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода и, следовательно, могут существовать в виде индивидуальных оптических изомеров, в виде рацемических смесей или в виде любых других смесей, в которых содержится преобладающее количество одного из двух оптических изомеров, подразумевается, что все они охватываются объемом настоящего изобретения.

Более того, применение в качестве противоопухолевого агента всех возможных изомеров и их смесей как метаболитов, так и фармацевтически приемлемых биопредшественников (которые иначе называются пролекарствами) соединений формулы (I) также охватываются настоящим изобретением.

Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные соединения, которые высвобождают активное исходное лекарственное вещество формулы (I) ίη νίνο.

В случаях, если соединения могут находиться в таутомерных формах, например, в виде кетоенольных таутомеров, каждая таутомерная форма рассматривается как включенная в изобретение, независимо от того, существует ли она в равновесии с другим таутомером или преимущественно в одной форме.

В настоящем описании, если не оговорено иное, под термином «линейный или разветвленный С₁ -С₆алкил» подразумевается любая из групп, таких как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и им подобные.

Если иное не оговорено, под термином «С₃,-С₁₀ циклоалкил» авторы подразумевают циклоалифатическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также любую мостиковую циклоалкильную группу, содержащую до 10 атомов углерода.

Термин «арил» включает карбоциклические или гетероциклические углеводороды с 1-2 циклическими остатками, или конденсированными, или связанными друг с другом простыми связями, в которых по меньшей мере один из циклов является ароматическим; при наличии любой ароматический гетероциклический углеводород именуется также «гетероарильной группой», содержит 5-6-членный цикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8.

Арильными группами по изобретению являются, например, фенил, бифенил, α- или β-нафтил, дигидронафтил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил и им подобные.

Если иное не оговорено, термин «гетероциклил» включает 5-6-членные насыщенные, частично ненасыщенные или полностью ненасыщенные гетероциклы с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8. Кроме полностью ненасыщенных гетероциклов, ранее отнесенных к ароматическим гетероциклам и охватываемых термином «арил», примерами насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов по изобретению являются пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диокосолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и им подобные.

Из всего вышесказанного специалисту в данной области техники ясно, что любое соединение по

- 4 010904 изобретению, в котором X представляет собой простую связь, должно рассматриваться, как содержащее группу В, непосредственно связанную с пиримидиновым остатком.

Согласно указанным выше значениям заместителей и, если не указано иное, любая из вышеуказанных групп В, В', В1, В и В' необязательно может быть замещена в любом из ее свободных положений одной или несколькими группами, например, 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, оксо (=О), циано, азидо, алкила, полифторсодержащего алкила, гидроксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, циклоалкила, алкиларила, алкилгетероциклила, гидрокси, алкокси, полифторзамещенной алкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, арилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкилокси, уреидо, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероциклилкарбонила, циклоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероциклилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, арилтио и алкилтио.

В этом отношении под термином «атом галогена» авторы подразумевают атом фтора, хлора, брома или йода.

Используя термин «перфторсодержащий алкил», авторы имеют в виду любую из вышеупомянутых линейных или разветвленных С₁-С₆ алкильных групп, которые замещены более чем одним атомом фтора, например трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил и им подобные.

Используя термины «алкокси, арилокси, гетероциклилокси» и производные от них, например, «перфторсодержащая алкоксигруппа» авторы имеют в виду любую из вышеупомянутых алкильных, арильных или гетероциклильных групп, связанных с остальной частью молекулы через атом кислорода (-О-).

Из всего вышесказанного специалисту в данной области техники ясно, что любую группу, название которой является составным, такую, например, как арилалкил или гетероциклилалкил, следует рассматривать по частям, из которых она образована, например, как алкильную группу, которая дополнительно замещена арилом или гетероциклилом, где алкил, арил или гетероциклил такие, как определено выше.

Аналогично, любые из терминов, такие как, например, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламино, циклоалкилоксикарбонил и им подобные, включают группы, в которых алкильные, алкоксильные, арильные, циклоалкильные и гетероциклильные остатки такие, как определено выше.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например, с азотной, соляной, бромисто-водородной, серной, перхлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетиновой и салициловой кислотами, а также соли с неорганическими и органическими основаниями, например с гидроксидами, карбонатами или гидрокарбонатами щелочных и щелочно-земельных металлов, особенно натрия, калия, кальция или магния, ациклическими или циклическими аминами, предпочтительно метиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином, пиперидином и им подобными.

Согласно первому варианту осуществления изобретения, относящемуся к соединениям формулы (1а) или (1Ь), предпочтительными производными являются такие, в которых X обозначает группу -ИН- и В₂ обозначает группу, выбранную из -ИНВ, -И(ОН)В, -ОВ или -В, где В обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из С3-С6 циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила; и В, В1 и А такие, как определено выше.

Предпочтительными также являются соединения формулы (1а) или (1Ь), в которых X обозначает группу -О- и В₂ обозначает группу, выбранную из -ИНВ, -И(ОН)В, -ОВ или -В, где В обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из С3-С6 циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила; и В, В1 и А такие, как определено выше.

Предпочтительными также являются соединения формулы (1а) или (1Ь), в которых X обозначает группу -8- и В₂ обозначает группу, выбранную из ИНВ, -И(ОН)В, -ОВ или -В, где В обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из С₃-С₆ циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила; и В, В1 и А такие, как определено выше.

Еще более предпочтительными из вышеуказанного класса соединений (1а) или (1Ь) являются те же производные, в которых А обозначает группу -(СН2)2-.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, который относится к соединениям формулы (1а) или (1Ь), класс предпочтительных соединений представлен такими производными, в которых X обозначает группу -ИН- и В₂ обозначает группу -ИНВ или -И(ОН)В, где В обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С₁-С₄ алкильную группу; и где А, В и В! такие, как определено выше.

- 5 010904

Еще один класс предпочтительных соединений формулы (1а) или (1Ь) по изобретению представлен производными, в которых X обозначает группу -О- и К₂ обозначает группу -ΝΗΚ или -Ν(ΘΗ)Κ, где К обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С,-С₄ алкильную группу; и где А, К и К, такие, как определено выше.

Еще один класс предпочтительных соединений формулы (1а) или (1Ь) по изобретению представлен производными, в которых X обозначает группу -8- и К₂ обозначает группу -ΝΗΚ или -Ν(ΟΗ)Κ, где К обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С,-С₄ алкильную группу; и где А, К и К, такие, как определено выше.

Еще один класс предпочтительных соединений формулы (1Ь) по изобретению представлен производными, в которых К, X и А такие, как определено выше, и К, и К₂ соединены вместе двухвалентной группой -(СНДп-ΝΗ- таким образом, что в результате образуются

п=2 п=3

Предпочтительными из вышеуказанного класса соединений формулы (1а) и (1Ь) также являются соединения, в которых А обозначает группу, выбранную из -СН₂-С(СН₃)₂- или -С(СН₃)₂-СН₂-.

Согласно изобретению любое конкретное соединение формулы (1а) или (1Ь) может находиться в виде фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальную часть и формулу изобретения.

Как было указано ранее, дополнительный объект настоящего изобретения представлен способом получения соединений формулы (I), причем формула которых, если конкретно не указано иное, должна рассматриваться, как включающая производные формулы (1а) и (1Ь).

Таким образом, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, включающим:

(1) если А обозначает -(СН₂)₂- группу:

ст.1) взаимодействие 2-этокси-2-циклогексен-1-она с диэтилоксалатом в присутствии бис(триметилсилил)амида лития |ΕίΝ(ΤΜ8)₂] с получением соединения формулы (II)

и его обработку производным гидразина формулы (III)

Κι-ΗΗΝΗ₂ (III) , в котором К1 имеет указанные выше значения, в соответствии с рабочими условиями, описанными любой из стадий 2а, 2Ь или 2с.

ст.2а) в присутствии низшего спирта, чтобы получить смесь соединений формулы (!Уа) и (!УЬ)

где К1 описан выше, и разделение их смеси на отдельные соединения СУа) и СУЬ);

ст.2Ь) в присутствии уксусной кислоты, чтобы получить соединение формулы ДУа);

ст.2с) алкилирование соединения формулы ДУа), полученного на стадии 2а или 2Ь, где К, обозначает водород, соединением формулы СУе);

Κχϊ (ГУС) , где Υ обозначает подходящую уходящую группу, такую как мезил, тозил, галоген, чтобы получить смесь соединений формулы СУа) и (ЕУЬ), где К, такой, как указано выше, и разделение смеси на отдельные соединения СУа) и СУЬ);

ст.3) взаимодействие соединения формулы (ГУа), полученного на любой из стадий 2а, 2Ь или 2с, или формулы иУЬ). полученного на стадии 2а или 2с, с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида с получением соединения формулы (Уа) или (УЬ)

где К₁ описан выше; и взаимодействие соединения формулы (Уа) или (УЬ) по любой из альтерна- 6 010904 тивных стадий 4а, 4Ь или 4с;

ст. 4а) с гуанидином с получением соединения формулы (!а) или (!Ь)

где Я-Х- обозначает амино, Я₂ обозначает этокси и Я₁ описан выше; и необязательно их превращение в другие производные формулы (I);

ст.4Ь) с производным гуанидина формулы (VI)

Κ-ΝΗ-С(=ΝΗ)ΝΗ₂ (VI) где Я описан выше, с получением соединения формулы Ца) или ЦЬ), где Я и Я₁ такие, как описано выше, X обозначает -ΝΗ- и Я₂ обозначает этокси; и необязательно их превращение в другие производные формулы (I);

ст.4с) с алкилизотиомочевиной формулы (VII)

Я-5-С (=ЫН)НН₂ (VII) где Я описан выше, с получением соединения формулы Ца) или ЦЬ), где Я и Я₁ такие, как описано выше, X обозначает -8- и Я₂ обозначает этокси; и необязательно их превращение в другие производные формулы (I);

ст.4б) с метилизомочевиной с получением соединения формулы Ца) или (4Ь). где Я₁ такой, как описан выше, Я представляет собой метил, X обозначает -О- и Я₂ обозначает этокси; и необязательно их превращение в другие производные формулы (I);

(2) если А представляет собой группу -С(СН₃) ₂-СН₂-;

ст.5) взаимодействие 2-метокси-4,4-диметил-2-циклогексен-1-она с диэтилоксалатом в присутствии [ΕίΝ(ΤΜ8)₂], с получением соединения формулы (VIII)

ст.6) взаимодействие соединения формулы (VIII) с производным гидразина формулы (III) в соответствии с одной из предшествующих стадий 2а или 2Ь с получением соединения формулы (РХа) или ЦХЬ)

ст. 7) взаимодействие соединения формулы (Ша) или (ШЬ) с этилформиатом в основных условиях с получением соединения формулы (Ха) или (XЬ)

ст. 8) взаимодействие соединения формулы (Ха) или (XЬ) с гуанидином или с производным гуанидина формулы (VI) с получением соединения формулы (!а) или (!Ь)

где Я и Я1 такие, как описано выше, X обозначает -ΝΗ-, и Я₂ обозначает этокси; и необязательно их превращение в другие производные формулы (I);

- 7 010904 (3) Если А представляет собой группу -СН₂-С (СН₃)₂-:

ст. 9) взаимодействие 2-метокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она с диэтилоксалатом в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы (XI)

ст.10) взаимодействие соединения формулы (XI) с производным гидразина формулы (III) в соответствии с одной из предшествующих стадий 2а или 2Ь с получением соединения формулы (ХПа) или (ХПЬ)

где В₁ описан выше;

ст. 11) взаимодействие соединения формулы (ХПа) или (ХПЬ) с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида с получением соединения формулы (ХШа) или (ХШЬ)

ст. 12) взаимодействие соединения формулы (ХШа) или (ХШЬ) с гуанидином или производным гуанидина формулы (VI) с получением соединения формулы (!а) или (1Ь)

где В и Βι такие, как описано выше, Х обозначает -ΝΗ- и В₂ обозначает этокси; и необязательно их превращение в другие производные формулы (I);

(4) когда в формуле (4Ь) А обозначает группу -(СН₂)₂-, -СН₂-С(СН3)₂-, группу -С(СН₃)₂-СН₂-, Βι непосредственно связан с В2 таким образом, что получается тетрациклическая структура;

ст.13) взаимодействие соединения формулы (IV), (ГХ), (ХП), где Βι обозначает водород, полученный на стадиях 2, 6, 10 способа, с трифенилметилхлоридом с получением соединения формулы (ХШ) сооа о

где Тг обозначает тритил (трифенилметил);

ст.14) взаимодействие соединения формулы (XIV) с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида, как описано на стадии 3, с получением соединения формулы (ХУ)

ст.15) взаимодействие соединения формулы (ХУ) с соответствующим производным гуанидина формулы (VI), как описано на стадии 4Ь, с получением соединения формулы (!а) или (!Ь)

- 8 010904

где К описан выше, А обозначает группу -(СН₂)₂-, группу -СН₂-С(СН₃)₂-, группу -С(СН₃)₂-СН₂-, X обозначает -ΝΗ-, Κι обозначает тритил и К₂ обозначает этокси;

ст.16) выдерживание вышеупомянутого соединения формулы (1а) или (1Ь) в кислой среде с получением соответствующего соединения формулы (1а) или (1Ь), где Κι обозначает водород;

ст.17) взаимодействие вышеупомянутого соединения формулы (1а) или (1Ь) с соответствующим алкилирующим агентом формулы (XVI) в присутствии трет-бутилата лития

ВК- (СНгЖ-ИН-ВОС (XVI) где η обозначает 2 или 3, с получением соединения формулы (1Ь)

где А, η и Κ такие, как определено выше;

ст.18) выдерживание соединения формулы бутоксикарбониламино группы в аминогруппу (снятие защиты) и взаимодействие полученного соединения с карбонатом цезия (Ск₂СО₃) с получением одного из двух соединений формулы (1Ь) (1Ь) в кислых условиях для превращения трет-

где А и Κ такие, как определено выше, и необязательно их превращение в другие производные формулы (I); (5) если К₂ представляет собой объемную группу:

ст.19) взаимодействие 2-этокси-2-циклогексенона с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида, как описано на стадии 3, с получением соединения формулы (XVII)

ст.20) взаимодействие соединения формулы (XVII) с производным формулы (VII), в соответствии со стадией 4с, с получением соединения формулы (XVIII)

где Κ описан выше, и последующую обработку его в кислых условиях с получением соединения формулы (XIX)

ст.21) взаимодействие соединения формулы (XIX) с соединением формулы (XX)

- 9 010904

где Я₂ обозначает объемную группу, с получением соединения формулы (XXI)

ст.22) взаимодействие соединения формулы (XXI) с производным гидразина формулы (III) согласно стадии 1, способа с получением соединения формулы (I), в которой Я и Κι такие, как указано выше, X обозначает -Б- и Я₂ обозначает объемную группу; и необязательно превращение его в другие производные формулы (I).

Как указано выше, соединения формулы (I), которые получают по способу, который является объектом изобретения, например, как показано для описанных стадий 4а, 4Ь, 4с, 8, 12, 13, 18 и 22, могут быть удобным образом превращены в другие соединения формулы (I) при использовании хорошо известных условий реакций.

В качестве примера соединения формулы (I):

ст.23) где Я₂ обозначает этокси, можно превратить в соединения формулы Ца) или ВЬ), где Я₂ обозначает аминогруппу, обработкой гидроксидом аммония

К, к.

ст.24) где Я₂ обозначает этокси, можно превратить в соединения формулы (I), где Я₂ обозначает группу -ΝΗΚ, обработкой амином формулы Κ-ΝΗ₂ (XXII)

ст.25) где Я₂ обозначает этокси, можно превратить в соединения формулы (I), где Я₂ обозначает группу ОН-, кислотным или основным гидролизом

ст.26) где Я₂ обозначает -ОН, можно превратить в соединения формулы (I), где Я₂ обозначает группу -ΝΚΚ' или -Ν(ΟΗ)Κ, реакцией с производными формулы (XXIII) или (XXIV) йв'ын (XXIII) ΚΝΗΟΗ (XXIV) в основных условиях и в присутствии подходящего конденсирующего агента.

ст.27) где Я обозначает водород и X обозначает -ΝΗ-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я обозначает заместитель отличный от водорода, как указано выше, и X обозначает -ΟΟΝΗ-, реакцией с галогенангидридом кислоты, например хлоридом формулы Я-СОС1 (XXV)

ст.28) где Я обозначает водород и X обозначает -ΝΗ-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я обозначает заместитель отличный от водорода, как указано выше, и X обозначает -ΝΗ-0Ο-ΝΗ-. реакцией с изоцианатом формулы Я-ΝΟΟ (XXVI)

- 10 010904

ст.29) где Я обозначает водород и X обозначает -ΝΗ-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я обозначает арил и X обозначает -ΝΗ-, сначала превращением аминогруппы в йод реакцией с изоамилнитритом и дийодметаном или йодидом цезия в присутствии йода и Си1 и последующим взаимодействием йодпроизводного с ариламином формулы Η-ΝΗ₂ (XXVII) в присутствии ацетата палладия и (2,2'бис(дифенилфосфино))-1,1 '-бинафталина (ΒΙΝΑΡ)

ст.29а) где Я обозначает водород и X обозначает -ΝΗ-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и X обозначает -ΝΗ-, сначала превращением аминогруппы в йод, как описано на предыдущей стадии 29, и последующим взаимодействием йодпроизводного с алкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил-, арилалкил-, гетероциклил- или гетероциклилалкиламином формулы ΗΝΗ₂ (XXVII), где Я такой, как определено выше;

ст.30) где Я обозначает водород и X обозначает -ΝΗ-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я обозначает арил и X обозначает простую связь, сначала превращением аминогруппы в йод, как на вышеупомянутой стадии 29, и последующим взаимодействием йодпроизводного с арилбороновой кислотой формулы Я-В(ОИ)₂ (XXVIII) в присутствии производного палладия

ст.31) где Я обозначает водород и X обозначает -ΝΗ-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я обозначает алкил или арилметил, реакцией с алкилальдегидом или арилальдегидом формулы ЯСНО (XXIX) в присутствии цианоборгидрида натрия (ИаВШС^) и уксусной кислоты

ст.31а) где Я обозначает водород и X обозначает -ΝΗ-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я обозначает циклоалкил или гетероциклоалкил, реакцией с циклоалкилкетоном или гетероциклоалкилкетоном в присутствии натрийтриацетоксиборгидрида (ИаВЩОАс^) и трифторуксусной кислоты

ст.32) где Я такой, как определено выше, например метил, и X обозначает -8-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или гетероциклилалкильную группу, сначала превращением Я8-группы в Я8О₂-группу в условиях окисления и затем реакцией сульфонильного производного с амином формулы Я-ΝΗ (XXVII), в которой Я обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или гетероциклилалкильную группу

ст.33) где Я такой, как определено выше, например метил, и X обозначает -8-, можно превратить в соединения формулы (I), где Я-такой, как определено в формуле (I), и X обозначает -О-, сначала превращением Я8-группы в Я8О₂-группу, как на стадии 32, и затем реакцией сульфонильного производного с соединением формулы Я-ОΗ (XXX)

- 11 010904

ст.33а) где В обозначает метил и X обозначает -О-, можно превратить в соединения формулы (I), где В такой, как определено в формуле (I), и X обозначает -О-, сначала превращением МеО-группы в НО-, затем реакцией с трифторметансульфорилирующим агентом с получением соответствующего трифторметансульфоната и, наконец, его взаимодействием с соединением формулы В-ОН (XXX)

ст.33Ь) где В обозначает метил и X обозначает -О-, можно превратить в соединения формулы (I), где В обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную, гетероциклилалкильную группу и X обозначает -ИН-, сначала превращением МеОгруппы в НО-, затем реакцией с трифторметансульфорилирующим агентом с получением соответствующего трифторметансульфоната и, наконец, взаимодействием последнего с амином формулы В-ИН2 (XXVII), где В обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или гетероциклилалкильную группу

ст.33с) где В обозначает метил и X обозначает -О-, можно превратить в соединения формулы (I), где В обозначает арил и X обозначает -ИН-, сначала превращением МеО-группы в НО-, затем реакцией с трифторметансульфорилирующим агентом с получением соответствующего трифторметансульфоната и, наконец, взаимодействием последнего с амином формулы В-ИН₂ (XXVII), где В обозначает необязательно замещенную арильную группу, в присутствии ацетата палладия и ВГИАР;

ст.34) где А обозначает группу -(СН₂)₂-, можно превратить в соединения формулы (I), где А обозначает группу -СН=СН-, в условиях дегидрирования в присутствии Рб или Р1 катализатора.

Вышеуказанный способ, в любом из вышеупомянутых вариантов, является аналогом способа, который можно осуществить в соответствии с хорошо известными в данной области техники способами.

На стадии 1 способа 2-этокси-2-циклогексен-1-он подвергают взаимодействию с диэтилоксалатом в присутствии Ь1И(ТМ8)₂ и подходящего растворителя, такого, например, как диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир.

На стадии 2а соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соответствующим производным гидразина формулы (III) в присутствии низшего спирта, такого как метанол, этанол или их смеси. Предпочтительно вышеупомянутую реакцию проводят в этаноле при температуре кипения, чтобы получить смесь обоих соединений (ТУа) и (РУЬ), в которой первое из упомянутых присутствует в значительных количествах. Разделение на индивидуальные вещества (Ша) и ДУБ) проводят обычными способами, например препаративной ВЭЖХ.

При использовании вместо стадии 2а, стадии 2Ь способа, которая состоит во взаимодействии соединения формулы (II) с производным гидразина формулы (III) в присутствии уксусной кислоты, получают индивидуальное соединение формулы (Ша). Реакцию проводят предпочтительно при комнатной температуре.

На стадии 2с способа соединение формулы (Ша), где В₃ обозначает водород, подвергают взаимодействию с соответствующим соединением формулы (РУс) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане или диметилформамиде, при температуре от комнатной до 100°С, с получением смеси соединений (Ша) и ((УЪ), в которой первое из упомянутых присутствует в значительных количествах. Разделение на индивидуальные вещества (Ша) и 0УЬ) проводят обычными способами, например, препаративной ВЭЖХ.

На стадии 3 способа соединение формулы (I Уа) или ДУВ) подвергают взаимодействию с ди-третбутилацеталем диметилформамида в присутствии подходящего растворителя, такого, например, как диметилформамид, с получением соединения формулы (Уа) или (УЬ), соответственно. Предпочтительно

- 12 010904 проводят реакцию при температурах от комнатной до 70°С.

Согласно одной из альтернативных стадий 4а, 4Ь, 4с или 46 способа соединение формулы ^а) или (\Ъ) подвергают взаимодействию с гуанидином, солями гуанидина или его производными, алкилизотиомочевиной или метилизомочевиной с получением соответствующего соединения формулы Ца) или (1Ь) посредством образования пиримидинового цикла.

Любую из вышеуказанных реакций осуществляют по общепринятым методикам. Например, реакции с гуанидином или его солями, такими как гидрохлорид, карбонат или нитрат, или с производным гуанидина формулы (VI), как описано для стадий 4а или 4Ь, проводят в присутствии растворителя, в качестве которого используют низшие спирты, в нейтральных или основных условиях, предпочтительно в этаноле с этилатом натрия или диазабициклоундеценом (ΌΒυ) при температуре кипения; или, альтернативно, в диметилформамиде при температуре от 80°С до температуры кипения в присутствии карбоната калия. Реакцию с алкилизотиомочевиной (VII), согласно стадии 4с, проводят в присутствии ацетата калия и в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при температуре кипения.

Реакцию с метилизомочевиной (ст.46) проводят в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, и в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре кипения.

Реакции стадий 5 и 6 проводят согласно условиям, описанным для стадий 1, 2а или 2Ь, и получают нужные соединения формулы (Ша) или (КЬ), соответственно.

Стадию 7 способа предпочтительно осуществляют путем взаимодействия производного формулы (Ша) или (ШЬ) с этилформиатом в основных условиях, предпочтительно в присутствии этилата натрия или гидрида натрия, и подходящего растворителя, например диэтилового эфира, тетрагидрофурана или диоксана, при температуре от комнатной до температуры кипения.

Условия реакции на стадии 8 такие же, как условия, ранее описанные для стадий 4а и 4Ь.

На стадии 9 2-метокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он подвергают взаимодействию с диэтилоксалатом в присутствии гидрида натрия и в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре кипения.

Условия реакций для последующей стадии 10 по существу такие же, как описанные ранее для стадий 2а или 2Ь, и условия проведения стадий 11 и 12 соответствуют условиям стадий 3, 4а и 4Ь, соответственно.

Относительно стадии 13 способа специалисту в данной области техники понятно, что оба соединения формулы ПУа) или (Г^Ь), где Κι обозначает атом водорода, являются таутомерными формами соединения, которое можно легко идентифицировать как соединение формулы (IV). Принимая это во внимание, данное производное подвергают взаимодействию с трифенилметилхлоридом с получением соединения формулы (XIV), в котором любой из двух атомов азота пиразольного цикла алкилирован тритильной (т.е. трифенилметильной) группой.

Условия осуществления стадий 14 и 15 способа по существу соответствуют условиям, уже описанным для стадий 3, 4а и 4Ь. Согласно стадии 16, тритильную группу соединений формулы (I) удаляют в кислых условиях, например действием трифторуксусной кислоты, и в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан, для того, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I), где Κι обозначает водород в обеих формах:

Последующее алкилирование полученного соединения производным формулы (XVI) на стадии 17 способа позволяет селективно алкилировать атом азота пиразольного цикла, который расположен вблизи -СООЕ1-группы; указанную реакцию можно проводить с трет-бутилатом лития и в подходящем растворителе, таком как диоксан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

На стадии 18 вышеупомянутое соединение сначала превращают в свободное аминопроизводное, используя общепринятые методы, например, в кислых условиях, предпочтительно действием соляной кислоты, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при температуре кипения, и затем подвергают циклизации в тетрациклическое производное в присутствии основания, такого как карбонат цезия (Ск₂СО₃), и в подходящем растворителе, таком как низший спирт, предпочтительно метанол, при температуре от комнатной до температуры кипения.

Условия, используемые на стадиях 19 и 20 способа, по существу соответствуют условиям, уже описанным для стадий 3 и 4с; последующую обработку кислотой соединения формулы (XVIII), которая дает соединение формулы (XIX), осуществляют предпочтительно водным раствором уксусной кислоты при температуре около 100°С.

На стадии 21 соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с соответствующим производным формулы (XX) в присутствии гидрида натрия и в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре приблизительно от -50°С до комнатной.

Условия стадии 22 способа по существу соответствуют условиям стадии 1 способа.

- 13 010904

Как ранее указано, соединения формулы (I), полученные таким образом, можно легко превратить в некоторые другие соединения формулы (I) по изобретению.

Например, соединения формулы (I), содержащие в качестве В₂ этоксигруппу или даже алкоксигруппу, можно превратить в целый ряд производных, используя способы, известные в данной области техники, для превращения сложноэфирных групп (-СООВ₂) в карбоксамиды (-ί.ΌΝΗ₂). Ν-замещенные карбоксамиды (-ί'ΌΝΗΒ) и карбоновые кислоты (-СООН), например, как описано на стадиях 23, 24 и 25.

Условия проведения реакций являются известными в данной области и могут включать, например, при превращении сложноэфирной группы в карбоксамидную группу, реакцию с аммиаком или гидроксидом аммония в подходящем растворителе, таком как низший спирт, диметилформамид или их смеси; предпочтительно реакцию проводят с гидроксидом аммония в смеси метанол/диметилформамид при температуре от около 50°С до около 100°С.

Аналогичные условия используют при получении Ν-замещенных карбоксамидов, где вместо аммиака или гидроксида аммония применяют соответствующие первичные амины.

Сложноэфирные группы можно также превратить в производные карбоновых кислот в условиях основного или кислотного гидролиза, хорошо известных в данной области техники.

На стадии 26 способа соединения формулы (I), где В₂ обозначает карбоксильную группу (-СООН), можно превратить в карбоксамидные производные (-СОКВВ’) или |-ί.ΌΝ (ОН) В], где В и В' такие, как указано ранее, а также охватывают соединения, где В и В' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8.

Реакцию проводят в присутствии амина формулы (ХХШ) или соединения формулы (XXIV), что возможно в отдельных случаях, в основных условиях, предпочтительно с ^№диизопропил-№ этиламином или триэтиламином, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран или диоксан, и в присутствии соответствующего конденсирующего агента, такого как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-Иэтилкарбодиимида (ΈΩίΊ) или тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-У^№,№-тетраметилизоурония (ТВТИ); могут также потребоваться каталитические количества гексафторфосфата (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (РуВОР).

Кроме того, соединения формулы (I), где В-ΝΗ- обозначает аминогруппу (-ΝΗ₂), можно легко превратить в соответствующие карбоксамидо (-ИНСОВ) или уреидо (-ИНСОИНВ) производные, как описано на стадиях 27 или 28 способа, соответственно. Реакцию изоцианатом обычно проводят с гидридом натрия в диметилформамиде, тогда как реакцию с хлорангидридом кислоты можно проводить в подходящем растворителе, таком как пиридин, тетрагидрофуран, этилацетат или диоксан, или в их смеси при комнатной температуре.

Соединения формулы (I), где В-ΝΗ- обозначает ариламино- или гетероариламиногруппу, можно получить из соответствующих йодпроизводных, которые, в свою очередь, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где В-ΝΗ- обозначает аминогруппу, как на стадии 29 способа.

Получение йодпроизводных можно проводить в подходящем растворителе, таком как тетрагидро фуран, диэтиловый эфир или диметоксиэтан, при температуре от комнатной до около 70°С, и время реакции составляет от около 8 до около 48 ч.

Последующее превращение йодпроизводного можно осуществить в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметоксиэтан или ацетонитрил, и в присутствии каталитических количеств ацетата палладия, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (ВШЛР) и основания, такого как карбонат калия, фосфат калия или карбонат цезия, при температуре от комнатной до 110°С, и время реакции составляет от около 2 до около 24 ч.

Соединения формулы (I), где В обозначает арил и Х обозначает простую связь, можно получить, как описано на стадии 30, из вышеупомянутого йодопроизводного реакцией с арилбороновыми кислотами формулы (ХХУШ) в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, дихлорметан, метанол, диметоксиэтан или ацетонитрил, в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) или тетракис(трифенилфосфино)палладия [Рб(РРй₃)₄], необязательно в присутствии фторида цезия, при температуре от комнатной до 100°С.

Соединения формулы (I), где ВКШ обозначает алкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, можно получать из соответствующего йодпроизводного, как описано на стадии 29а способа. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диоксан или ацетонитрил, или без растворителя при температуре от 40 до 120°С, время реакции составляет от 3 до 18 ч.

Соединения формулы (I), где В-ΝΗ- обозначает аминогруппу, можно также превратить в соответствующие алкиламино- или арилметиламинопроизводные формулы (I), как описано на стадии 31, используя подходящий растворитель или смесь растворителей, например, включая смесь уксусной кислоты, метанола и воды (1:1:1).

Соединения формулы (I), где В-ΝΗ- обозначает аминогруппу, можно также превратить в соответст- 14 010904 вующие циклоалкиламино- или гетероциклоалкиламинопроизводные формулы (I), как описано на стадии 31а, используя подходящий растворитель, такой как метиленхлорид, ацетонитрил, диметилформамид.

Соединения формулы (I), где В-Х- обозначает алкилтиогруппу (В-8-), можно превратить в целый ряд соединений формулы (I), где X обозначает -ΝΗ-, сначала окислением алкилтио- в алкилсульфонильную группу и затем ее замещением группой В-ΝΗ-, как описано на стадии 32. Окисление можно осуществлять оксоном в подходящем растворителе, предпочтительно в диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при комнатной температуре; последующее замещение алкилсульфонильной группы соответствующим аминопроизводным проводят предпочтительно в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диметоксиэтане, диоксане, ацетонитриле, Ν-метилпирролидоне или диглиме при температуре от комнатной до около 100°С.

Интересно, что если последнюю стадию проводят в диметилсульфоксиде как подходящем растворителе, растворитель может также действовать как окислитель, способный давать целевые соединения в случаях, если А обозначает группу -СН=СН-. Указанные последние производные затем выделяют из реакционной смеси общепринятыми способами, например хроматографией или препаративной ВЭЖХ.

Согласно стадии 33 способа, соединения формулы (I), где X обозначает -О-, можно легко получить взаимодействием сульфонильного производного со спиртовым или фенольным производным формулы (XXX), где В такой, как в формуле (I). Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как карбонат калия или натрия, бутиллитий, амид лития, гидрид натрия или им подобные, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, и при температуре от комнатной до температуры около 100°С.

Альтернативно, согласно стадиям 4Д и 33а, соединения формулы (I), где X обозначает -ϋ-, можно получить взаимодействием соединений формулы (Уа) и (УЬ) с сульфатом метилизомочевины, используя подходящий растворитель, такой как диоксан, диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат натрия или калия, при температуре от 50 до 100°С. Соединения формулы (I), где X обозначает -О- и В обозначает водород, можно получить взаимодействием соединений формулы (I), где X обозначает -О- и В обозначает метил, с триметилсилилхлоридом в присутствии йодида натрия и в подходящем растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при комнатной температуре. Соединения формулы (I), где X обозначает -О- и В обозначает трифторсульфонильную группу, можно получить взаимодействием соединений формулы (I), где X обозначает -О- и В обозначает водород, с трифторметилирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, трифторметансульфонилхлорид и №фенил-бис(трифторметансульфонимид), необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин или №№диизопропил-№этиламин (БГРЕЛ), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от -78°С до комнатной.

Соединения формулы (I), где X обозначает -О- и В описан выше, можно получать взаимодействием соединений формулы (I), где X обозначает -О- и В обозначает трифторметансульфонильную группу, со спиртом или фенолом формулы (XXX), где В такой, как в формуле (I), используя подходящий растворитель, такой как диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре от комнатной до около 90°С, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, трет-бутоксид калия или гидрид натрия.

Альтернативно, реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как толуол, диметилформамид, диметоксиэтан или ацетонитрил, в присутствии ацетата палладия, (±)-ΒΓΝΆΡ и основания, такого, как фосфат калия (Κ₃Ρϋ₄) или карбонат калия или цезия (К₂СО₃ или Сх₂СО₃) при температуре от 0 до 100°С (ст. 33с).

Соединения формулы (I), где X обозначает -ΝΗ- и В обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную или гетероциклилалкильную группу, можно получать взаимодействием соединений формулы (I), где X обозначает -О- и В обозначает трифторметансульфонильную группу, с амином формулы Β-ΝΗ₂ (XXVII), где В такой, как в формуле (I), используя подходящий растворитель, такой как диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид, в интервале температур от комнатной до 90°С, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин.

Наконец, любое из вышеуказанных соединений формулы (I), где А представляет собой -СН₂-СН₂группу, можно подвергать дегидрированию в присутствии палладиевого или платинового катализатора, необязательно на носителе, чтобы получить соответствующее ароматическое производное, в котором А представляет собой -СН=СН-, как описано на стадии 34 способа.

См. экспериментальную часть для любого конкретного примера, относящегося к получению соединений формулы (I) по изобретению и их превращению в другие соединения формулы (I).

Промежуточные соединения формулы (Уа) или (УЬ) согласно стадии 3 способа

- 15 010904

где Я1 обозначает атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С₁-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, являются новыми и, следовательно, представляют собой дополнительный объект изобретения.

В любом варианте способа получения соединений формулы (I) исходное вещество и любой другой реактант являются известными или легко получаемыми известными способами.

Например, 2-этокси-2-циклогексен-1-он представляет собой известное соединение, которое можно легко получить кипячением циклогексан-1,2-диона с этанолом в толуоле в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфоновой кислоты (ΤκΘΗ).

Аналогично, 2-метокси-4,4-диметил-2-циклогексен-1-он представляет собой известное соединение, которое можно получить эпоксидированием коммерчески доступного 4,4-диметил-2-циклогексен-1-она и последующей обработкой полученного эпоксида гидроксидом калия в метаноле.

Наконец, 2-метокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он можно получать по следующей схеме из коммерчески доступного 5,5-диметилциклогексан-1,3-дион

Соединения формул (III), (VI), (VII), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) и (XXX) известны или легко получаются известными способами.

Например, при получении определенных гуанидинопроизводных формулы (VI), где Я обозначает остаток довольно сложной химической структуры, можно придерживаться следующей схемы:

Специалисту в данной области понятно из вышеизложенного, что при получении соединений формулы (I) по любому из вышеупомянутых вариантов способа необязательные функциональные группы в исходных веществах или промежуточных соединениях, которые могли бы вызвать нежелательные побочные реакции необходимо правильно защищать, используя общепринятые приемы. Превращение веществ с защитными группами в свободные соединения со снятой защитой можно также осуществлять по известным методикам.

Должно быть понятно, что, если соединения формулы (I), полученные по способу, описанному выше, получаются в виде смеси изомеров, их разделение на отдельные изомеры формулы (I) с помощью общепринятых приемов охватывается объемом настоящего изобретения.

Общеизвестные приемы для разделения рацематов включают, например, дробную кристаллизацию полученных из них диастереоизомерных солей или препаративную хиральную ВЭЖХ.

Кроме того, соединения формулы (I) по изобретению можно также получить, применяя приемы комбинаторной химии, широко известные в данной области техники, например, осуществляя вышеуказанные реакции нескольких интермедиатов последовательным образом и используя условия твердофазного синтеза (8Р8).

- 16 010904

Для общей справки по получению соединений формулы (I) по изобретению с помощью приемов комбинаторной химии см. экспериментальную часть заявки.

Следовательно, дополнительным объектом настоящего изобретения является библиотека двух или

К обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из амино, линейного или разветвленного С,-С₆ алкила, С₃-С₁₀ циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила;

X обозначает простую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -ΝΗ'-, -ΤΌΝΕ'-, -ΝΗ-ΟΌ-ΝΗ-, -Ο-, -8- или -8Ο₂-, где К' обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила или К и К' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

К,, связанный с любым атомом азота пиразольного цикла, согласно формулам Да) или ДЬ), представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С,-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, или в формуле ДЬ) К, обозначает двухвалентную группу - (СНДп-ΝΗ-, связанную с К₂, где п обозначает 2 или 3;

К₂ обозначает группу, выбранную из -ΝΕ/Ή', -^ОЦЖ, -ОК или -К, где каждый из К и К' независимо обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С,-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, или К и К' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

А обозначает двухвалентную группу, выбранную из -СН2-, -(СН2)2-, -СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2или -СН=СН-;

или их фармацевтически приемлемых солей.

Фармакология

Соединения формулы (I) активны в качестве ингибиторов протеинкиназ и поэтому применимы, например, для ограничения нерегулируемой пролиферации опухолевых клеток.

В терапии они могут быть использованы в лечении различных опухолей, таких как опухоли, о которых ранее сообщалось, а также в лечении других пролиферативных заболеваний клеток, таких как псориаз, пролиферация гладких клеток стенок сосудов, связанная с атеросклерозом, послеоперационный стеноз и рестеноз, и в лечении болезни Альцгеймера.

Ингибирующую активность предполагаемых ингибиторов комплексов сбк/циклин и эффективность выбранных соединений определяют методом анализа, основанным на применении 8РА техники (Атегкбат Рбагтааа Вю!есб).

Анализ состоит в переносе киназой остатка фосфата с радиоактивной меткой на биотинилированный субстрат. Полученному ³³Р-меченному биотинилированному продукту позволяют связываться с 8РА гранулами, покрытыми стрептавидином (емкость по биотину 130 пмоль/мг), и испускаемый свет измеряют в сцинтилляционном счетчике.

Оценка ингибирования активности комплекса ебк2/циклин А

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 4 мкМ субстрата в «бойке» биотинилированном гистоне Η1 (81дта # Н-5505), 10 мкМ АТФ (0,1 мкКи Р³³у-АТФ), 1,1 нМ комплекса СЭК2/циклин А, ингибитор в общем объеме буфера 30 мкл (ΤΉΚ-ΗΓΙ 10 мМ рН 7,5, МдС1₂ 10 мМ, ΌΤΤ 7,5 мМ + 0,2 мг/мл В8А). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию прекращают путем прибавления 100 мкл РВ8 буфера, содержащего 32 мМ ЭДТУ, 500 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,1% Тритона Х100 и 10 мг/мл 8РА гранул, покрытых стрептавидином. После инкубации в течение 20 мин отбирают по 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ΟРΤIР^АΤΕ, содержащие 100 мкл 5М СкС1. Через 4 ч с планшетов считывают показания в течение 2 мин в радиоактивном ридере Раскагб ТОР-Соип!.

Определение ^с,: ингибиторы испытывают при различных концентрациях в интервале от 0,0015 до 10 мкМ.

Экспериментальные данные анализируют с помощью компьютерной программы СгарбРаб Рп/т,

- 17 010904 используя логистическое уравнение с четырьмя параметрами:

Υ = ΒΟΤΤΟΜ + (ΤΟΡ-ΒΟΤΤΟΜ) / (1·1Ο^((£Ο6!Ο₅ -X) *БЕС)РЕ)) где х обозначает логарифм концентрации ингибитора, у обозначает ответ; у начинается в нижней части и поднимается вверх, образуя сигмоидную кривую.

Расчет Κ₁:

Экспериментальный метод: Реакцию проводят в буфере (10 мМ Трис, рН 7,5, 10 мМ МдС1₂, 0,2 мг/мл ВБА, 7,5 мМ ΌΤΤ), содержащем 3,7 нМ фермента, гистона и АТФ (постоянное соотношение нерадиоактивный/меченый АТФ 1/3000). Реакцию останавливают действием ЭДТУ и субстрат улавливают на фосфомембране (96-луночные планшеты типа Мибксгееп от Мбброге). После обильного промывания с планшетов считывают показания на 1ор-счетчике. Проводят контрольное (время равно нулю) для каждой концентрации АТФ и гистона.

Планирование эксперимента: Скорости реакции измеряют при четырех концентрациях АТФ, субстрата (гистона) и ингибитора. 80-Точечная матрица концентраций строится на основе соответствующих значений К_т для АТФ и субстрата и значений Ю₅₀ ингибитора (0,3-, 1-, 3-, 9-кратные значения К_т или Ю₅₀). Предварительный эксперимент по протеканию реакций во времени в отсутствие ингибитора и при различных концентрациях АТФ и субстрата позволяет сделать выбор одной конечной временной точки (10 мин) в линейном интервале реакции для эксперимента по определению К₁.

Оценка кинетических параметров: Кинетические параметры оценивают с помощью одновременной нелинейной регрессии методом наименьших квадратов, используя [Ед. 1] (конкурентный ингибитор в отношении АТФ, механизм случайного выбора) и полный набор данных (80 точек):

^ν Ха в α*Κα*ΚΙ>+α·Κύ·Β+α*ΚΙ>*Α+Α·Β+α·—·ί·(Λ&+-~) Χί β где А = [АТФ], В = [Субстрат], I = [ингибитор], Vт = максимальная скорость, К_а, К_Ь, К₁ представляют собой константы диссоциации АТФ, субстрата и ингибитора, соответственно; α и β обозначают факторы кооперативности между связыванием субстрата и АТФ и связыванием субстрата и ингибитора, соответственно.

Кроме того, выбранные соединения характеризуются на наборе кегббге киназ, строго связанных с клеточным циклом (сбк2/циклин Е, сбк1/циклин В1, сбк5/р25, сбк4/циклин Ό1), и также для специфичности на МАРК, РКА, ЕСЕЯ, ЮЕ1-Я, Аигога-2 и Сбс 7.

Оценка ингибирования активности комплекса сйк2/циклин Е

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 10 мкМ субстрата в «Койке» биотинилированном гистоне Η1 (Б1дта # Н-5505), 30 мкМ АТФ (0,3 мкКи Р³³у-АТФ), 4 нг комплекса СБЪциклин Е/СИК2, ингибитор в общем объеме буфера 30 мкл (ΤΗΚ-ΗΟ 10 мМ рН 7,5, МдС1₂10 мМ, ΌΤΤ 7,5 мМ + 0,2 мг/мл ВБА). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию прекращают путем прибавления 100 мкл РВБ буфера, содержащего 32 мМ ЭДТУ, 500 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,1% Тритона Х100 и 10 мг/мл БРА гранул, покрытых стрептавидином. После инкубации в течение 20 мин отбирают по 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ΟΡΉΡΕ-ΛΤΕ, содержащие 100 мкл 5М СкС1. Через 4 ч с планшетов считывают показания в течение 2 мин в радиоактивном ридере Раскагб ΤΟΡ-Соий.

Определение ГС5₀: см. выше.

Оценка ингибирования активности комплекса сйк1/циклин В1

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 4 мкМ субстрата в «бойке» биотинилированном гистоне Η1 (Бщта # Η-5505), 20 мкМ АТФ (0,2 мкКи Р³³у-АТФ), 3 нг комплекса циклин В/СИК1, ингибитор в общем объеме буфера 30 мкл (ΤΕ^-ΗΟ 10 мМ рН 7,5, МдС1₂ 10 мМ, ΌΤΤ 7,5 мМ + 0,2 мг/мл ВБА). После инкубации в течение 20 мин при комнатной температуре, реакцию прекращают путем прибавления 100 мкл РВБ + 32 мМ ЭДТУ + 0,1% Тритона Х100 + 500 мкМ АТФ, содержащего 1 мг БРА гранул. Затем объем 110 мкл переносят в планшеты ΟρύρΗΐο. После инкубации в течение 20 мин для улавливания субстрата прибавляют 100 мкл 5М СкС1, чтобы дать возможность стратификации гранул к верхней части ΟρύρΗΐο и выдерживают 4 ч до считывания показаний счетчика радиоактивности ТОР-Соип1.

Определение ГС5₀: см. выше.

Оценка ингибирования активности комплекса ейк5/р2 5

Оценку ингибирования активности сбк5/р25 осуществляют в соответствии со следующим протоколом.

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 10 мкМ субстрата в «бойке» биотинилированном гистоне Η1 (Бщта # Η-5505), 30 мкМ АТФ (0,3 мкКи Р³³у-АТФ), 15 нг комплекса СИК5/р25, ингибитор в общем объеме буфера 30 мкл ('ГЯ^-ИО 10 мМ рН 7,5, МдС1₂ 10 мМ, ΌΤΤ 7,5 мМ + 0,2 мг/мл ВБА). После инкубации в течение 35 мин при комнатной температуре реакцию прекращают путем прибавления 100 мкл РВБ буфера, содержащего 32 мМ ЭДТУ, 500 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,1% Тритона Х100 и 10 мг/мл БРА гранул, покрытых стрептавидином. После инкубации в

- 18 010904 течение 20 мин отбирают по 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ОРТГРЬАТЕ, содержащие 100 мкл 5М С8С1. Через 4 ч с планшетов считывают показания в течение 2 мин в ридере счетчика радиоактивности Раскатй ТОР-СоипГ.

Определение ГС₅₀: см. выше.

Оценка ингибирования активности комплекса ейк4/циклин Б1

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 0,4 мкМ субстрата ОСТКЬ мыши (769-921) (# 80-4112 из 8аиГа Ουζ), 10 мкМ АТФ (0,5 мкКи Р³³у-АТФ), 100 нг бакуловируса, экспрессированного О8Т-сйк4/О8Т-циклин Ό1, ингибитор в подходящих концентрациях в общем объеме буфера 50 мкл (ТК18-НС1 10 мМ рН 7,5, МдС1₂ 10 мМ, ЙТТ 7,5 мМ + 0,2 мг/мл В8А). После инкубации в течение 40 мин при 37°С, реакцию прекращают путем прибавления 20 мкл ЭДТУ 120 мМ.

Улавливание: 60 мкл переносят из каждой лунки в планшет Ми1Й8сгееп для того, чтобы сделать возможным связывание субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты затем три раза промывают (150 мкл на лунку) РВ8, не содержащим Са/Мд и фильтруют в системе для фильтрации Ми1Й8Стееп.

Детектирование: фильтрам дают сушиться при 37°С, затем прибавляют сцинтиллятор (100 мкл на лунку) и меченный ³⁵Р фрагмент КЬ определяют подсчетом радиоактивности в приборе Тор-СоипГ.

Определение 1С₅₀: см. выше.

Оценка ингибирования активности МАРК

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 10 мкМ субстрата в «Ноше» биотинилированном МВР (81дша # М-1891), 15 мкМ АТФ (0,15 мкКи Р³³у-АТФ), 30 нг О8ТМАРК (Ир81аГе ВюГйеспо1оду # 14-173), ингибитор в общем объеме буфера 30 мкл (ТВГ8-НС1 10 мМ рН 7,5, МдС1₂ 10 мМ, ЙТТ 7,5 мМ + 0,2 мг/мл В8А). После инкубации в течение 35 мин при комнатной температуре, реакцию прекращают путем прибавления 100 мкл РВ8 буфера, содержащего 32 мМ ЭДТУ, 500 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,1% Тритона Х100 и 10 мг/мл 8РА гранул, покрытых стрептавидином. После инкубации в течение 20 мин отбирают по 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ОРТГРЬАТЕ, содержащие 100 мкл 5М С8С1. Через 4 ч с планшетов считывают показания в течение 2 мин в ридере счетчика радиоактивности Раскатй ТОР-СоипГ.

Определение ГС₅₀: см. выше.

Оценка ингибирования активности РКА

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 10 мкМ субстрата в «Ноше» биотинилированном гистоне Н1 (81дша # Н-5505), 10 мкМ АТФ (0,2 мкКи Р³³у-АТФ), 0,45 И РКА (81дша # 2645), ингибитор в общем объеме буфера 30 мкл (ТВГ8-НС1 10 мМ рН 7,5, МдС1₂ 10 мМ, ЙТТ 7,5 мМ + 0,2 мг/мл В8А). После инкубации в течение 90 мин при комнатной температуре реакцию прекращают путем прибавления 100 мкл РВ8 буфера, содержащего 32 мМ ЭДТУ, 500 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,1% Тритона Х100 и 10 мг/мл 8РА гранул, покрытых стрептавидином. После инкубации в течение 20 мин отбирают по 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ОРТГРЬАТЕ, содержащие 100 мкл 5М С8С1. Через 4 ч с планшетов считывают показания в течение 2 мин в ридере счетчика радиоактивности Раскатй ТОР-СоипГ.

Определение ГС50: см. выше.

Оценка ингибирования активности ЕСЕК

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 10 мкМ субстрата в «Ноше» биотинилированном МВР (81дша # М-1891), 2 мкМ АТФ (0,04 мкКи Р³³у-АТФ), 36 нг клеток насекомых, экспрессируемых О8Т-ЕОЕВ, ингибитор в общем объеме буфера 30 мкл (Нере8 50 мМ рН 7,5, МдС1₂ 3 мМ, ЙТТ 1 мМ, №1УО₃ 3мкМ, + 0,2 мг/мл В8А). После инкубации в течение 20 мин при комнатной температуре реакцию прекращают путем прибавления 100 мкл РВ8 буфера, содержащего 32 мМ ЭДТУ, 500 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,1% Тритона Х100 и 10 мг/мл 8РА гранул, покрытых стрептавидином. После инкубации в течение 20 мин отбирают по 110 мкл суспензии и переносят в 96луночные планшеты ОРТГРЬАТЕ, содержащие 100 мкл 5М С8С1. Через 4 ч с планшетов считывают показания в течение 2 мин в ридере счетчика радиоактивности Раскатй ТОР-СоипГ.

Определение ГС50: см. выше.

Оценка ингибирования активности 1СЕ1-К

Оценку ингибирования активности ЮЕ1-К осуществляют в соответствии со следующим протоколом.

Активация фермента: ЮЕ1-К должен быть активирован аутофосфорилированием до начала эксперимента. Непосредственно перед анализом концентрированный раствор фермента (694 нМ) инкубируют в течение получаса при 28°С в присутствии 100 мкМ АТФ и затем доводят разбавление до рабочего в указанном буфере.

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 10 мкМ биотинилированного ГВ81 пептидного (РКГММ) субстрата, 0-20 мкМ ингибитора, 6 мкМ АТФ, 1 мкКи Р³³у-АТФ и 6 нМ О8Т-ЮЕ1-К (предварительно инкубированного в течение 30 мин при комнатной температуре с 60 мкМ нерадиоактивного АТФ) в общем объеме буфера 30 мкл (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,9, 3 мМ МпС1₂, 1 мМ ЙТТ. 3 мкМ ЫаУОз). После инкубации в течение 35 мин при комнатной температуре реакцию останавливают

- 19 010904 прибавлением 100 мкл РВ8 буфера, содержащего 32 мМ ЭДТУ, 500 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,1% тритона Х100 и 10 мг/мл 8РЛ гранул, покрытых стрептавидином. После инкубации в течение 20 мин отбирают по 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ОРТГРЬЛТЕ, содержащие 100 мкл 5М С§С1. Через 4 ч с планшетов считывают показания в течение 2 мин в ридере счетчика радиоактивности Раскагб ΤθΡ-СоиШ.

Оценка ингибирования активности Аигога-2

Реакция киназы: В каждую из 96 И-образных лунок планшета помещают 8 мкМ биотинилированного пептида (4 повтора ЬКК^8Ь6), 10 мкМ АТФ (0,5 мкКи Р³³у-АТФ), 7,5 нг Ашота 2, ингибитор в общем объеме буфера 30 мкл (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,0, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ΌΤΤ, 0,2 мг/мл В8А, 3 мкМ ортованадата). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 100 мкл суспензии гранул.

Стратификация: В каждую лунку добавляют 100 мкл 5М С§С1₂ и выдерживают в течение 4 ч до подсчета радиоактивности на приборе Тор-С'.оип1.

Определение 1С₅₀: см. выше.

Оценка ингибирования активности комплекса Сбе7/б1)14

Оценку ингибирования активности комплекса Сбс7/бЬГ4 осуществляют в соответствии со следующим протоколом.

Субстрат Вюйп-МСМ2 транс-фосфорилирован комплексом Сбс7/ОЬГ4 в присутствии АТФ, меченной у³³-АТФ. Фосфорилированный Вюйп-МСМ2 субстрат затем улавливается гранулами 8РА, на которые нанесен стрептавидин, и степень фосфорилирования оценивают подсчетом β-излучения.

Оценку ингибирования активности Сбс7/бЬГ4 осуществляют в 96-луночном планшете в соответствии со следующим протоколом.

В каждую лунку планшета прибавляют мкл субстрата (биотинилированный МСМ2, 6 мкМ конечная концентрация);

мкл фермента (Сбс7/ОЬГ4, 17,9 нМ конечная концентрация);

мкл испытываемого соединения (12 увеличивающихся концентраций в интервале от нМ до мкМ с получением кривой зависимости доза-ответ);

мкл смеси нерадиоактивного АТФ (2 мкМ конечная концентрация) и радиоактивного АТФ (мольное соотношение радиоактивного и нерадиоактивного АТФ 1/5000) используют затем, чтобы начать реакцию, которая имеет место при 37°С.

Субстрат, фермент и АТФ разводят 50мМ НЕРЕ8 (рН 7,9), содержащей 15 мМ МдС1₂, 2 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ ЫаУОз, 2 мМ глицерофосфата и 0,2 мг/мл В8А. Растворитель для испытываемых соединений содержит также 10% ДМСО.

После инкубации в течение 60 мин реакцию останавливают добавлением в каждую лунку 100 мкл РВ8 (рН 7,4), содержащего 50 мМ ЭДТУ, 1 мМ нерадиоактивного АТФ, 0,1% тритона Х100 и 10 мг/мл гранул 8РА, на которые нанесен стрептавидин.

После инкубации в течение 20 мин отбирают 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ОΡΤIΡ^АΤЕ, содержащие 100 мкл 5М С§С1. Через 4 ч с планшетов считывают показания в течение 2 мин в ридере счетчика радиоактивности Раскагб ΤОΡ-Сουηΐ.

Определение 1С₅₀: см. выше.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить или в виде отдельного средства, или, альтернативно, в сочетании с известными методами лечения рака, такими как радиационная терапия или химиотерапия в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами типа антибиотиков, алкилирующими агентами, антиметаболитными агентами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами матричной металлопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами, подавляющими рецепторы факторов роста, анти-НЕК. агентами, анти-ЕСРК агентами, агентами, препятствующими ангиогенезу (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути трансдукции «гак-гаГ» сигнала, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами сбкк, тубулин-связывающими агентами, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и им подобными.

При составлении рецептуры в таких комбинированных продуктах используют соединения по изобретению в диапазоне доз, описанном ниже, и другой фармацевтически активный агент в установленном диапазоне доз.

Соединения формулы (I) могут быть использованы последовательно в сочетании с известными противораковыми средствами в тех случаях, когда комбинированная рецептура не подходит.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, применимые для введения млекопитающим, например, человеку, можно вводить обычными путями и дозировка зависит от возраста, массы тела и состояния больного и способа введения.

Например, приемлемая дозировка для перорального введения соединения формулы (I) может составлять от около 10 до около 500 мг на дозу, которую принимают 1-5 раз в день.

- 20 010904

Соединения по изобретению можно вводить в разнообразных лекарственных формах, например, перорально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или посредством внутривенных и/или интратекальных и/или интраспинальных инъекций или вливаний.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, обычно получают следующими ниже общепринятыми методами и вводят в подходящей лекарственной форме.

Например, твердые формы для перорального введения могут содержать вместе с активным соединением, разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный или картофельный крахмал; вещества, способствующие скольжению, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, или натрийкрахмалгликолят; вспенивающие и выделяющие пузырьки газа смеси; красители; подслащивающие агенты, увлажнители, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и, вообще нетоксичные и фармакологически инертные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты можно изготавливать известными методами, например смешиванием, гранулированием, таблетированием, способами для нанесения сахарного или пленочного покрытия.

Жидкие дисперсии для перорального введения могут быть, например, в виде сиропов, эмульсий и суспензий.

Например, сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, наряду с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, если требуется, нужное количество гидрохлорида лидокаина.

Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя стерильную воду или они могут быть в виде стерильных водных изотонических физиологических растворов, что предпочтительно, или они могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.

Суппозитории могут содержать вместе с активным компонентом фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты (сурфактант) или лецитин.

Представленные ниже примеры приведены для того, чтобы лучше пояснить настоящее изобретение, никаким образом не ограничивая его.

Примеры

Получены различные соединения формулы (I), включающие, следовательно, соединения формулы (1а) и (1Ь) по изобретению. Хотя некоторые из них конкретно названы и перечислены в представленной ниже экспериментальной части, большинство удобно идентифицировать в соответствии с системой шифров в таблицах, приведенных в экспериментальной части, вместе с данными анализов.

Каждый шифр, который однозначно идентифицирует только одно конкретное соединение формулы (I) состоит из пяти элементов Е-Х-М(С)-Э.

Шифр В обозначает любой заместитель К согласно формуле (I), соединенный с остальной частью молекулы через линкер X;

каждая группа В представлена в виде соответствующей химической формулы в следующей ниже табл. I, в которой также указано положение присоединения к остальной части молекулы Х-М.

Шифр X просто обозначает группу X в формуле (I); значения группы X представлены в табл. II, где также указано положение соединения X с остальной частью молекулы М.

Шифр С обозначает группу Κι, которая соединена с остальной частью молекулы через один из атомов азота пиразольного цикла согласно формуле (I). Каждая группа С представлена в виде соответствующей химической формулы в следующей ниже табл. III, в которой также указано положение присоединения к остальной части молекулы М.

Шифр Ό обозначает группу К₂, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу согласно формуле (I). Каждая группа Ό представлена в виде соответствующей химической формулы в следующей ниже табл. IV, в которой также указано положение присоединения к остальной части молекулы М.

И наконец, шифр М относится к центральной части молекулы (I), содержащей карбонильную группу в положении 3. Из всего вышеизложенного специалисту понятно, что М замещена группами -Х(шифр X), Κι (шифр С) и К₂ (шифр Ό), что описано в формуле (I); каждая группа М представлена в виде

- 21 010904 соответствующей химической формулы в табл. V, где также указаны положения других заместителей. Таким образом, система шифров, используемая теперь для некоторых соединений формулы (I), может быть кратко изложена следующим образом:

Просто как пример, в котором не подразумевается ограничение объема настоящего изобретения, рассмотрим соединение В66-Х03-М00(С01)-И01 (см. пример 36), которое представляет собой производное пиразолохиназолина формулы (1а), где центральная часть представляет собой остаток М00 в табл. V, В обозначает группу формулы В66 в табл. I, X обозначает двухвалентную группу Х03 в табл. II, В₁ обозначает группу С01 в табл. III и В₂ обозначает группу Ό01 в табл. IV, имеющее следующую структуру:

Β66-Χ03-Μ0Ο{Ο01>Ό01

Из всего вышеизложенного специалисту понятно, что когда № и В₂ связаны вместе согласно формуле (1Ъ), этот дополнительный цикл уже включен в структуру остатка М и, следовательно, шифры С и Ό опускаются.

- 22 010904

Таблица I

Таблица групп В
Фрагмент	Шифр
	ВОО
	В01
	В02
	ВОЗ
-то	В04
	В05
^мХг^а	ВОб
“ЧХ‘	В07
Ό	В08
“'Р О т	В09
	В10
Μ-^^θ^ΟΗ	В11
^,? Ст, клч	В12
*%	В13
	ВИ
“'Ό	В15

- 23 010904

м^л^^'^0Ме ^с₽>	В16
к	В17
ΉΟ.	В18
'%	В19
^ла’	В20
ήχ V	В21
	В22
	В23
	В24
м^%0	В25
“^О	В26
“X	В27
ц'Хч^А'С^	В28
	В29
“X	ВЗО
_Μ^~Ό	В31
_Μ-Χχ/θ	В32
_м4чХ)	ВЗЗ
ХГ	В34
хх>	ВЗЗ

- 24 010904

	В36
	В37
м-’Ч—	В38
[=%	В39
и-чхСХ^ Ж-Ч	В40
	В41
кГ’кЛ?	В42
М-^О	В43
	В44
М^Чх^	В45
ы-чиСХо^	В46
7-	В47
«•ЛО Ду’и	В48
X ч	В49
^сСо	В50
Тхл-	В51
	В52
.х^р	В53
м-чХХ	В54
	В55

- 25 010904

АО	В56
А	В57
Ή	В58
	В59
„,ХГ	В60
_мдч>чД	В61
Л	В62
А м^л	ВбЗ
А	В64
м'^х''''0~^л ₀.-^'	В65
М'^СР,	В66
М^'Ме	В67
А	В68
	В69
	В70
	В71
А⁹	В72
	В73

- 26 010904

γ м^л	Β74
Ύ) РЬ'°	Β75
ϊ Ό	Β76
Ί¹	Β77
оСГЛХч,	Β78
	Β79
	Β80
^ω'^>^^Λ0Η	Β8Ι
	Β82
“МУ⁴	Β83
«*χτπο	Β84
'ЧТ'»	Β85
М?	Β86
νΟΗ⁰⁰⁰	Β87
	Β88
Л.СМЙ Μ-χΛΉ	Β89
V ^ΧΥΊ Х-Ч	Β90
Μ XV °	Β91

- 27 010904

- 28 010904

.«Α-О'	Β106
Ор Φ	Β107
	Β108
ΧΟ	Β109
АО	Β110
	Β11Ι
“Ж	ВИ2
Ά	виз
“Οχ„	ВП4
“'^ΧΌ'*	ВИЗ
м-хучУ	В116
ΜγΧ) Α®	В117
	ВИВ
°'-'-~Ά Χ°	В119

- 29 010904

	Β120
	Β121
со он	Β122
со	Β123 ‘
	Β124
	Β125
οδ	Β126
ΝΗ, Ο-έ»Ο ^ηΧ0	Β127
·*χ£-	Β128
Μ'^Χ''θ^ζ^'ΝΗ_Ι	Β129
“Су. ο	Β130
*Хии	Β131
СО <κ>	Β132
°γ-Ή ^•8	Β133
„со	Β134
0	Β135

- 30 010904

	Β136
Ήχ;	Β137
	Β138
он	Β139
	Β140
”'Χν.₀„	Β141
ΗΟ'^^ΟΗ	Β142
•^οΛ	Β143
	Β144
Ύλκ	Β145
Ό	Β146
«90ГТ	Β147
м'^Хч\|^%^н	Β148
^Μ0θ^^ΟΗ	Β149
Μ-^ηΟ^Η Ο	Β150
_Υ. _Λ οσ^	Β151
^-α	Β152

- 31 010904

х	ВИЗ
О	В154
-хА о	ΒΙ55
'Χ о	ВИ6
Ά·^	В157
Χλ Хо	В158
“ХА	ВИЭ
“X/	В160
Υ%	В161
“Хиа.	В162
“Ίχ,θ	В163
Хбу	В164
ί^ν*¹ “'Ό⁰	В165
	В166

- 32 010904

0 к	В167
лУг	В168
Х-^М	В169
“См К	В170
	В171
	В172
ухх? он	В173

Таблица II

Таблица линкеров X
Фрагмент	Шифр
-ΝΗ-Μ	Х00
-ΌΟΝΗ-Μ	Х01
-ΝΗΟΟΝΗ-Μ	Х02
-О-М	ХОЗ
-8-М	ХОД
-5О₂-М	Х05
-М	Х06

Таблица III

Таблица групп С
Фрагмент	Шифр
М-Н	С00
М-Ме	С01
МчВи	С02
и-'хДс;	СОЗ
н-ΧχΟΗ	СОД
ы^Й=,	С05
м^-ссюа	С06
М'-’^ССЫНз	С07

- 33 010904

ХГ'	СО 8
χτ	С09
χτ	С10
X	С11
	С12
	С13
Ήχ	С14
	С15
Ό	€16
ъ	С17
ГТ ΗΝΧ	С18
γ> \Ύ	С19
“ΥΉ ^ΗΟ	С20
^ΜΌ Χν ό	С21
4	С22
_Η V 1	С23
^>4	С24

Таблица IV

Таблица групп ϋ
Фрагмент	Шифр
М-ОМе	ΌΟΟ
Μ-ΟΕί	Ό01
М-ОН	Ώ02

- 34 010904

Μ-ΝΗ₂	Ό03
А	ϋ04
Μ-ΝΗ-ΟΗ	Ό05
ΤγΕΤΤ⁵’	ΓΧ)6
М-РЬ	ϋΟ7
_миО	Ό08
αΟ	Ш9
Π	010
мкА	ϋΐι
	ϋ12
	ϋΒ
Αο	ϋ14
	Ы5
АО	016
„к-кЗ	017
-¼	ϋ18
“^Χι	ϋ19
Αθ	ϋ20
АО'	021
αΟ	022
α£Α	ϋ23
а/Э	024
АГ*	Б25

- 35 010904

	ϋ26
Ζ	027
Μ^,ΟΗ ' V	ϋ28
μ^οη	ϋ29
‘У^'сомн,	030
	ϋ31
Α	032
“γΆ	ϋ33
^οκ Υί0	ϋ34
ΎΥΤ°	Ώ35
Ό “Αί	ϋ36
“Αχ,	ϋ37
X? νο	038
>0 Ά)	ϋ39
*лу	040
-X “Α)	041

- 36 010904

“ηχ	Π42
	ШЗ
А	ϋ44
“'Ά	ϋ45
-χ “тф	046
	047
“ПО	Ό48
	Б49
м-МЗ ϊ	Б50
ο^-νη, γφ	ϋ51
“τήφ	ϋ52
“100	053
,0 “1Г0	Б54
ΊΤ(5	Ю55
	056

- 37 010904

““Ύ? ¹	>57
ΎχΥ' ¹ Ζ»	>58
“·αχ> ’	>59
он	060
“ίΑοι	Ьб1
	Ό62
“ΟΧ	Ό63
ΎΌ	С64
/Ъ	П65
	Ώ66 __
V	Ό67
“1Π0	Ό68
“/6	ϋ69
V’	Ό70

- 38 010904

“Лэ	Ώ71
	ϋ72
Лэ
	ϋ73
^Н'ПЭ	ϋ74
“тАф	075
	076
ύό	Ό77
νγ ^н Ιη	ϋ78
	Б79
ί!
ν^-	ϋ80
Μ * \|^ Η	ϋ81
Μ,^Α^ΟΗ	082
νλ	083
ΏΟ	Б84
^Μ'^^ΟΗ	Ώ85
Му-χΑν	086

- 39 010904

^н он	ϋ87
	Ώ88
^Μ'^^Λ0Ν	ϋ89
Υ—α	Ό90
^Μ'ίΐΎ^ΟχΧ	Ώ91
“ΥΊ	Ό92
£	ϋ93
	ϋ94
'►р^он ОН	Ώ95
“Τ“.	1996
Μ^Α^ΟΗ	ϋ97
.он	ϋ98
^М^^Д-О^ .	С99
^М'(Г^ОН	ϋΙΟΟ
^он ^Μ'ίΤΥ	υιοί
γ-	β102
	Ы03
^ΜΤΥ ^н он	Ы04
^ΜΌ°^Η	Ы05
^ΜίΓ^^χ* Η	ϋΙΟό

- 40 010904

	Ш07
'<Ί %	ϋ108
	ϋ!09
ЮН ^М'й I *	Ы10
ψ	ϋΙΗ
	П112
Ζο	ϋ113
γθ\	ϋ114
Η	ϋ115
^Μ'ίΓ⁴“^ζ^	ϋ116
м_Ц\|^С,он Η	ϋ117
^Μ'ίΤτ^ ^н он	0118
«-Ν'-Хон ^Η ОН	ϋ119
μ._νΧ7 Η	ϋ120
	Б121
ύ	ϋ!22

- 41 010904

“η он	0123
^μ'ν^	Ш24
	0125
	0126
“πν,	ϋ127
Ύ> О	0128
	ϋ!29
ΎΧΥ	υυο
м/У	0131
'% кА	0132
Ψ ^М'С0	0133
^м'гб	ϋ134
о ΐ ‘ он	0135
^Μ'Ν·^\| ^он	ϋ136
^Му^^х_он	0137
М~.,^-^.ОН Ϊ	Ш38

- 42 010904

М._\|л_>хОН	0139
ΎΧο-	Ώ140
ын_а ^М'С0	0141
_?Н Μ'^ΝΧ	0142
гу “П0	Ω143
X?	Ώ144
№- X	ϋ!45
АС⁰	ϋ146
X ΥΊΟ	0147
А ΥίΟ	Ш48
пэ	0149
дХ) Άθ	ϋ150
л-. Аэ	0151

- 43 010904

Аз	Ш52
лХ⁶Аз	0153
,νΟ Аз	Ώ154
ДЛ> Аэ	Ώ155
ΊΟ0	0156
/'АСА то	ϋ157
«1Д, А?	ϋ158
лх> Аз	0159
АО νθ	0160
А)	0161
ΊΎ	0162
А ^ΜΆ	ϋ163
'Аф	ϋ164
Лаа X	0165

- 44 010904

Таблица У

Соединения по настоящему изобретению, полученные согласно нижеследующим примерам, охарастеризованы также аналитическими данными ¹Н ЯМР и ВЭЖХ/МС спектров. Данные ВЭЖХ/МС получают по одному из методов 1, 2 или 3.

ВЭЖХ/МС Метод 1

Оборудование состоит из ВЭЖХ системы <^а(ег8 2790», снабженной детектором «996 Vаΐе^8 ΡΌΆ» и квадрупольным масс-спектрометром «Мюготакк» (модель ΖΡ), с ионизацией в электроспрее (Е8Ц Управление прибором, получение данных и их обработка обеспечиваются программами Етро^ег и МаххЬупх 4,0.

ВЭЖХ проводят при 25°С и скорости потока 1 мл/мин, используют колонку ВР18 Vаΐе^8 X Тегга (4,6 х 50 мм, 3,5 мкм). Мобильная фаза А представляет собой смесь буфер 5 мМ ацетата аммония (рН 5,5 с уксусной кислотой)/ацетонитрил (95:5), и мобильная фаза В представляет собой смесь Н₂О/ацетонитрил (5:95); градиент изменяют от 10 до 90% В в течение 8 мин, затем удерживают 90% В в течение 2 мин. Вводимый объем 10 мкл.

Масс-спектрометр используют в области положительных и отрицательных ионов, напряжение на капилляре устанавливают при 2,5 кВ, температура источника 120°С; конус 10В; полное сканирование, диапазон масс устанавливают от 100 до 800 атомных единиц массы.

ВЭЖХ/МС Метод 2

Оборудование состоит из ВЭЖХ системы <^а(ег8 2790», снабженной детектором «996 Vаΐе^8 ΡΌΆ» и 81пд1е квадрупольным масс-спектрометром «Мюготахх» (модель ΖΡ), с ионизацией в электроспрее (Е80. Управление прибором, получение данных и их обработка обеспечиваются программами Етро\\'ег и МаххЬупх 4,0.

ВЭЖХ проводят при 25°С и скорости потока 1 мл/мин, используют колонку ВР18 Vаΐе^8 X Тегга

- 45 010904 (3,0 х 30 мм, 3,5 мкм). Мобильная фаза А представляет собой смесь буфер 5 мМ ацетата аммония с уксусной кислотой (рН 5,5 уксусная кислота/ацетонитрил 95:5), и мобильная фаза В представляет собой смесь Н₂О/ацетонитрил (5:95); градиент изменяют от 10 до 90% В в течение 4 мин, затем удерживают 90% В в течение 1 мин. Вводимый объем 10 мкл.

ВЭЖХ/МС Способ 3

Масс-спектры регистрируют на масс-спектрометре Ешшдап ЬСО с ионной ловушкой с ионизацией В электроспрее (Ε8Ι) и детектированием положительных и отрицательных ионов. Масс-спектрометр непосредственно соединен с ВЭЖХ системой 88Р4000 НРЬС (Тйегшо Берагайоп), снабженной автосэмплером ЬсРа1 (СТС Лпа1у11с) и детектором υν 6000ЬР ΡΌΆ (Тйегшо 8ерага1юп). Управление прибором, получение данных и их обработку осуществляют с помощью программ ХеайЬиг 1,2.

ВЭЖХ анализ проводят при комнатной температуре, скорости потока 1 мл/мин, используя колонку ЕР С18 \Уа1ег5 2оГЬах8В С18 (4,6 х 50 мм; 1,8 мкм). Мобильная фаза А представляет собой смесь буфер 5 мМ ацетата аммония (рН 5,5 с уксусной кислотой)/ацетонитрил (90:10), и мобильная фаза В представляет собой смесь буфер 5 мМ ацетата аммония (рН 5,5 с уксусной кислотой)/ацетонитрил (10:90); градиент изменяют от 0 до 100% В в течение 7 мин, затем удерживают 100% В в течение 2 мин до (повторного) установления равновесия. Общее время ЖХ составляет 12 мин. Вводимый объем 10 мкл. УФдетектирование осуществляют при 215-400 нм.

Ионы генерируют в следующих условиях: напряжение Ε8Ι ионизатора 4,0 кВ, температура нагрева капилляра 255°С, инертный газ азот с давлением 5,0 бар. Используют режим детектирования с полным сканированием (от 50 до 1000 а.е.м.) с МС/МС анализом наиболее интенсивных ионов (нормализованная энергия столкновений 35%).

УФ-Детектирование: 215-400 нм.

Пример 1. 2-Этоксициклогекс-2-ен-1-он

1,2-Дициклогександион (50 г, 0,45 моль) растворяют в смеси 1 л толуола и 0,5 л этанола. Прибавляют 10 г п-толуолсульфоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней (ТСХ, смесь хлороформ/метанол 6/1). Затем выпаривают растворитель, остаток растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным раствором №НС.'О₃₁. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают. Сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/этилацетат, 98/2 (выход 66%, в виде масла).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,20 (т, 3Н), 2,33-2,39 (м, 6Н), 3,67 (кв, 2Н), 5,97 (т, 1Н).

Пример 2. Этил-(3-этокси-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил)(оксо)ацетат

2-Этоксициклогекс-2-ен-1-он (41,40 г, 0,29 моль) растворяют в 310 мл диэтилового эфира и прибавляют по каплям 325 мл 1М ΜΝ (ТМ8)₂ в тетрагидрофуране при -50°С. Через 30 мин при той же температуре прибавляют при перемешивании 44,2 мл диэтилоксалата. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи (ТСХ, хлороформ). Затем прибавляют 300 мл воды, рН доводят до 4-5 прибавлением 1н НС1 и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над №·ι₂8Ο.·ι и упаривают досуха. Сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя хлороформом (выход 76%, в виде масла).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,12 (т, 3Н), 1,51 (т, 3Н), 2,06-2,58 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 3,86 (кв, 2Н), 4,38 (кв, 2Н), 6,09 (м, 1Н).

Пример 3. Этил-1-метил-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат

Этил-(3-этокси-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил) (оксо)ацетат (30 г, 0,125 моль) растворяют в 150 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 6,5 мл метилгидразина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем растворитель выпаривают и неочищенный продукт растворяют в воде, раствор делают основным, используя 30% ΝΠ-ОН. и экстрагируют хлороформом. Органический

- 46 010904 слой затем сушат над Ма₂8О₄ и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ) и кристаллизуют из смеси н-гексан/диэтиловый эфир (ТСХ, хлороформ; выход 63%, в виде белого твердого вещества).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,12 (т, 1=6,89 Гц, 3Η), 1,51 (т, 1=6,94 Гц, 3Η), 2,06-2,58 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 3,86 (кв, 1=6,83 Гц, 2Н), 4,38 (кв, 1=6,94 Гц, 2Н), 6,09 (м, 1Н).

Используя соответствующие замещенные производные гидразина, тем же способом получают следующие соединения:

этил-1 -трет-бутил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро -1Н-индазол-3 -карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,16 (т, 1=6,83 Гц, 3Η), 1,58 (с, 9Н), 2,30-2,93 (3м, 6Н), 4,18 (кв, 1=6,83 Гц, 2Н);

этил-1-(2-гидроксиэтил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,20 Гц, 3Η), 1,9-2,9 (3м, 6Н), 3,7 (м, 2Н), 4,3 (кв, 1=7,20 Гц, 2Н), 4,53 (т, 1=5,85, 2Η) 4,77 (т, 1=5,73, ОН);

этил-1 -(2-этокси-2-оксоэтил)-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,18 (т, 1=7,20 Гц, 3Η), 1,29 (т, 1=7,20 Гц, 3Η), 2,04 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,93 (т, 1=6,10 Гц, 2Н), 4,04 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,37 (кв, 1=7,20 Гц, 2Н), 5,26 (с, 1Н);

этил-7-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,05 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 4,2 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,3 (2д, 2Н);

этил-7-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,29 (т, 1=7,08 Гц, 3Η), 2,05 (м, 2Н), 2,57 (т, 1=7,44 Гц, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,19 Гц, 2Н), 5,46 (2д, 2Н);

этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) 6 м.д.: 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,04 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н) 2,87 (т, 1=6,10 Гц, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,11 Гц, 2Н), 14,39 (с, 1Н);

этил-1-[4-(аминосульфонил)фенил] -7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,34 (т, 1=7,13 Гц, 3Η), 2,10-2,19 (м,2Н), 2,57-2,63 (м, 2Н), 3,05 (т, 1=6,10 Гц, 2Н), 4,37 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,54 (с, 2Н), 7,77 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=8,90 Гц, 2Н);

этил-1-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,05-2,17 (м, 2Н), 2,56 (дд, 1=7,26, 5,55 Гц, 2Н), 3,03 (т, 1=6,10 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Η), 4,34 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=9,02 Гц, 2Н);

этил-1-(4-цианофенил)-7-оксо-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,34 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,60 (дд, 1=7,32, 5,49 Гц, 2Н), 3,04 (т, 1=6,16 Гц, 2Н), 4,36 (кв, 1=7,11 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=8,78 Гц, 2Н);

этил-7-оксо-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,34 (т, 1=7,13 Гц, 3Η), 2,10-2,21 (м, 2Н), 2,58 (дд, 1=7,32, 5,61 Гц, 2Н), 3,05 (т, 1=6,16 Гц, 2Н), 4,36 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,61 (ддд, 1=7,41, 4,73, 1,04 Гц, 1Н), 7,64 (дт, 1=7,93, 0,98 Гц, 1Н), 8,07 (тд, 1=7,74, 1,83 Гц, 1Н), 8,57 (ддд, 1=4,79, 1,86, 0,79 Гц, 1Н);

этил-7-оксо-1-фенил-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,30 (т, 3Η, 1=7,08), 2,08 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 4,30 (кв, 2Н, 1=7,08), 7,49 (м, 5Н);

этил-1 -бензил-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;

этил-1 -(1-метилпиперидин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,84-2,11 (м, 6Н), 2,28 (с, 3Η), 2,48-2,53 (м, 2Н), 2,52-2,60 (м, 2Н), 2,91-3,00 (м, 2Н), 2,94 (т, 1=6,16 Гц, 2Н), 4,32 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 4,93-5,11 (м, 1Н);

(В продаже не имеется используемого производного гидразина (СА8п 53242-78-7), и поэтому его синтезируют, как описано в литературе: \¥О 02/085906).

этил-7-оксо-1-(пиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (в продаже не имеется используемого производного гидразина, поэтому его синтезируют, как описано в литературе: ΌΕ 3634942 А1);

этил-1 -(1-бензилпиперидин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (т, 3Η, 1=7,07 Гц), 3,34 (с, 2Н), 4,31 (кв, 2Н, 1=7,07 Гц), 5,06 (м, 1Н), 7,35 (м, 5Н);

этил-1 -(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (в продаже не имеется используемого производного гидразина, поэтому его синтезируют, как описано в примере 69);

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (уш.с, 3Η), 2,59 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 5,29 (м, 1Н);

этил-1 -(2-диметиламиноэтил)-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат;

- 47 010904 этил-1-(2-диметиламинопропил)-7-оксо-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат.

Пример 4. Этил-1 (2)-(3,3-диметилбутил)-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат

Стадия 1. Этил-7-этокси-4,5-дигидро-1Н-индазол-3-карбоксилат

Этил-(3-этокси-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил)(оксо)ацетат (1,2 г, 5 ммоль) растворяют в 20 мл этанола и по каплям прибавляют 25 мл (5,2 ммоль) 98% гидразингидрата. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем дополнительно нагревают при 60°С в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Образующийся осадок отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение (0,8 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Этил-1 (2)-(3,3-диметилбутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат

Этил-7-этокси-4,5-дигидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (0,28 г, 1,17 ммоль) растворяют в 12 мл сухого диметилформамида и прибавляют 0,25 г (1,40 ммоль) 3,3-диметилбутилметансульфоната. Полученный раствор обрабатывают 0,06 г (1,40 ммоль) 60% гидрида натрия в вазелиновом масле и реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 4 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Раствор упаривают в вакууме и остаток растворяют в 10 мл метанола. Прибавляют несколько капель 1н Ηί'Ί и через 3 ч реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Получают сырой продукт, который после сушки над Ыа₂8О₄ очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат, 95/5) (выход 75%).

Пример 5 Этил-7-оксо-1(2)-[(5-фенил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат

Этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (900 мг, 4,3 ммоль) растворяют в 26 мл ДМФА и прибавляют 712 мг (5,16 ммоль) К₂СО₃ и 995 мг (5,16 ммоль) 2-(хлорметил)-5-фенил-1,3оксазола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Хроматографией выделяют два региоизомера (405 мг, выход 30%):

этил-7-оксо-1-[(5-фенил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;

^]Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,29 (т, 3Η), 2,09 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 4,31 (кв, 2Н), 6,04 (с, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н);

этил-7-оксо-2-[(5-фенил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (т, 3Η), 2,09 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 4,31 (кв, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н).

Пример 6 Этил-1[(5-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3карбоксилат

Стадия 1. [3-(Этоксикарбонил)-7-оксо-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-1(2)-ил]уксусная кислота

Этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (1 г, 4,8 ммоль) растворяют в 30 мл сухого ДМФА и обрабатывают 1,59 г (11,52 ммоль) К₂СО₃ и 800 мг (5,76 ммоль) бромуксусной кислоты при комнатной температуре. После нагревания при 80°С в течение ночи смесь охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют 37% Ηί'Ί. Три раза экстрагируют дихлорметаном и получают сырой продукт (1,7 г), который очищают флэш-хроматографией (элюент: ди

- 48 010904 хлорметан), выделяя 783 мг (61 %) продукта в виде смеси двух региоизомеров.

Стадия 2. Этил-7-оксо-1(2)-{2-оксо-2-[(2-оксобутил)амино]этил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат [3-(Этоксикарбонил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1 (2)-ил]уксусную кислоту (743 мг, 2,79 ммоль) в виде смеси изомеров растворяют в 28 мл ДМФА и прибавляют 2,18 г (4,18 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (РуВОР), 690 мг (5,58 ммоль) гидрохлорида 1-аминобутан-2-она и 2,4 мл (13,95 ммоль) N-этил-N,N-диизопропиламина. Через 2 ч растворитель выпаривают в вакууме, неочищенный продукт растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным NаΗСОз, насыщенным раствором №1С1 и водой После очистки флэш-хроматографией (элюент: смесь гексан/этилацетат, 8/2) получают 511 мг этил-7-оксо-1-{2-оксо-2-[(2-оксобутил)амино]этил}-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилата и 20 мг этил-7-оксо-2-{2-оксо-2-[(2-оксобутил)амино]этил}4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилата (общий выход 57%).

Этил-7-оксо-1-{2-оксо-2-[(2-оксобутил)амино]этил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 0,94 (т, 3Η), 1,32 (т, 3Η), 2,09 (м, 2Н), 2,44 (кв, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 3,98 (д, 2Н), 4,31 (кв, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 8,44 (т, 1Н);

этил-7-оксо-2-{2-оксо-2-[(2-оксобутил)амино]этил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 0,94 (т, 3Η), 1,31 (т, 3Η), 2,08 (м, 2Н), 2,44 (кв, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 3,99 (д, 2Н), 4,29 (кв, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 8,48 (т, 1Н).

Стадия 3. Этил- 1-[(5-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;

Раствор 506 мг (1,51 ммоль) этил-7-оксо-1-{2-оксо-2-[(2-оксобутил)амино]этил}-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-3-карбоксилат в толуоле (45 мл) обрабатывают 0,422 мл (4,53 ммоль) трихлорида фосфора и нагревают при 90°С в течение 15 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед и нейтрализуют 5н №1ОИ. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и из органического слоя получают 425 мг продукта-сырца, который очищают на силикагеле (элюент - смесь гексан/этилацетат, 7/3). Таким образом выделяют 285 мг указанного в заголовке соединения (выход 60%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д.: 1,16 (т, 3Η), 1,32 (т, 3Η), 2,08 (м, 2Н), 2,63 (м, 4Н), 2,97 (т, 2Н), 4,31 (кв, 2Н), 5,84 (с, 2Н), 6,79 (с, 1Н).

Пример 7. Этил-6-[(диметиламино)метилен]-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат

Этил-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (16 г, 0,07 моль) растворяют в 100 мл диметилформамида и прибавляют 32 мл ди-трет-бутилацеталя диметилформамида. Смесь перемешивают при 60°С в течение 8 ч. Затем раствор упаривают в вакууме и продукт кристаллизуют из этанола (выход 90%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,72-2,95 (м, 4н), 3,04-3,14 (м, 6Н), 4,10 (с, 3Η), 4,24 (кв, I 7,20 Гц, 2Н), 7,46 (м, 1Н).

Таким же способом получают следующие соединения:

этил-1 -трет-бутил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;

этил-6-[(диметиламино)метилен]-1 -(2-гидроксиэтил)-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,80 (т, 1=6,34 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1=6,21, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,07 Гц, 3Η), 4,58 (т, 1=5,97 Гц, 2Н), 4,79 (уш.с, ОН), 7,47 (уш.с, 1Н);

этил-6-[(диметиламино)метилен]-1 -(2-этокси-2-оксоэтил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,17 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,28 (т, 1=7,13 Гц, 3Η), 2,86 (м, 4Н), 3,10 (с, 6Н), 4,10 (кв, 1=7,11 Гц, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,11 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н);

этил-1-[4-(аминосульфонил)фенил]-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3 -карбоксилат;

этил-6-[(диметиламино)метилен]-1 -(4-метоксифенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,87-2,93 (м, 2Н), 2,95-3,00 (м, 2Н), 3,12 (с, 6Н), 3,83 (с, 3Η), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,42 (с, 1Н);

этил-1 -(4-цианофенил)-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,13 Гц, 3Η), 2,88-2,94 (м, 2Н), 2,97-3,03 (м, 2Н), 3,14

- 49 010904 (с, 6Н), 4,34 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=8,78 Гц, 2Н);

этил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1-(пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат;

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,87-2,93 (м, 2Н), 3,00 (т, 1=6,71 Гц, 2Н), 3,13 (с, 6Н), 4,33 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,54 (ддд, 1=7,47, 4,79, 1,04 Гц, 1Н), 7,56 (дт, 1=8,02, 0,93 Гц, 1Н), 7,99-8,04 (м, 1Н), 8,52 (ддд, 1=4,82, 1,89, 0,85 Гц, 1Н);

этил-6-[(диметиламино)метилен]-1-(3,3-диметиламинобутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-карбоксилат;

этил-6-[(диметиламино)метилен]-2-(3,3-диметиламинобутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-карбоксилат;

этил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1 -(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,88 (2м, 4Н), 3,10 (с, 6Н), 4,33 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,45 (кв, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,50 (уш.с, 1Н);

этил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3карбоксилат;

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,82 (2м, 4Н), 3,12 (с, 3Н), 4,29 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,57 (кв, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,53 (уш.с, 1Н);

этил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1 -фенил-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат; этил-1 -бензил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат; этил-6-[(диметиламино)метилен]-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-карбоксилат;

этил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1-пиперидин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат;

этил-1 -(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-карбоксилат;

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,31 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,76-2,15 (м, 4Н), 2,79-3,01 (м, 4Н), 3,13 (с, 6Н), 3,24-3,64 (м, 6Н), 4,29 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,30 (дд, 1=17,01, 7,26 Гц, 1Н), 7,14-7,40 (м, 6Н);

этил-1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-карбоксилат;

этил-б-[(диметиламино)метилен]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-карбоксилат;

этил-1 -(2-диметиламиноэтил)-6-диметиламинометилен-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат;

этил-1 -(2-диметиламинопропил)-6-диметиламинометилен-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилат.

Пример 8.

Этил-1-метил-8-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-к]хиназолин-3-карбоксилат[В67-Х04М00(С01)-Б01]

Этил-6-[(диметиламино)метилен]-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (9 г, 69 ммоль) растворяют в 350 мл безводного диметилформамида и прибавляют 13,4 г безводного ацетата калия (138 ммоль) и 19,18 г (69 ммоль) сульфата метилизотиомочевины. Смесь выдерживают при 90°С при перемешивании в течение 8 ч. Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Иа28О4 и упаривают. Наконец, неочищенный продукт растирают в диэтиловом эфире и указанное в заголовке соединение отфильтровывают (15,5 г, выход 74%).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,84-3,00 (м, 4Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,31 (с, 3Н), 8,53 (м, 1Н).

Таким же способом, но с применением подходящих замещенных производных изотиомочевины, могут быть получены следующие соединения:

этил-8-(бензилтио)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-п]хиназолин-3-карбоксилат [В05-Х04М00(С01)-Э01];

этил-1 -метил-8-(фенилтио)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-к]хиназолин-3-карбоксилат[В04-Х04М00(С01) -Ό01].

Пример 9. Этил-8-бензил-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-к]хиназолин-3 -карбоксилат[ВО5Х06-М00(С01)-001]

- 50 010904

В атмосфере азота 0,5М раствор бензилцинкбромида в ТГФ (3,11 мл, 1,556 ммоль) прибавляют к смеси этил-1-метил-8-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксилата (237 мг, 0,778 ммоль) и Рб(РРЬ₃)₄ (9 мг, 0,0078 ммоль, 1%). Смесь нагревают при 60°С в атмосфере азота в течение 20 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, встряхивают с водным гидрокарбонатом натрия и этилацетатом и фильтруют. Органическую фазу затем отделяют и водную фазу два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над Ыа₂8О₄, упаривают, сырой продукт очищают на силикагеле (элюент - смесь дихлорметан/метанол, 97/3) и выделяют указанное в заголовке соединение (20 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (т, 3Н), 2,99 (м, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 4,27 (м, 5Н), 7,23 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 8,66 (с, 1Н).

Пример 10. Этил-1-метил-8-(фенилтио)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксилат [В04-Х04-М00(С01)-Э01]

К перемешиваемой суспензии этил-1-метил-8-(метилсульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3Ь]хиназолин-3-карбоксилата (46 мг, 0,137 ммоль) и фенилтиола (16 мкл, 17 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (1 мл) прибавляют 1н гидроксид натрия (150 мкл, 0,15 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 3 дней, затем прибавляют 1н соляную кислоту (150 мкл, 0,15 ммоль) и в вакууме удаляют растворитель. С помощью хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 97/3) выделяют 13 мг этил-1-метил-8-(фенилтио)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3Ь]хиназолин-3-карбоксилата и 10 мг этил-8-этокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3карбоксилата.

В04-Х04-М00(С01)-Э01

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,26 (т, 3Н), 2,86 (т, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 4,25 (кв, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,64 (м, 2Н), 8,53 (с, 1Н);

В03-Х03-М00(С01)Ю01

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 3Н), 1,38 (т, 3Н), 2,91 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 4,33 (м, 5Н), 4,41 (кв, 2Н).

Пример 11. 1-Метил-8-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид [В67-

Этил-1-метил-8-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксилат (13,00 г, 0,043 моль) суспендируют в смеси 200 мл метанола, 200 мл диметилформамида и 200 мл 30% гидроксида аммония. Смесь перемешивают при 65°С в закрытом сосуде в течение примерно 8 ч. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают. Сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем при элюировании смесью циклогексан/этилацетат и получают 6,16 г указанного в заголовке соединения (выход 52%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,54 (с, 3Н), 2,75-3,05 (м, 4Н), 4,28 (с, 3Н), 7,47 (уш.с, 2Н), 8,51 (м, 1Н).

Пример 12. 1-Метил-8-(метилсульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид [В67-Х05-М00 (С01)Ю03]

		о. 1	μ⁷ V»
	г⁴	—η₂ν	ΓΙΪ

1-Метил-8-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид (6,00 г, 0,022 моль) растворяют в 1000 мл диметилформамида и прибавляют 40,18 г оксона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем прибавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Органический слой в заключение сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают. Остаток растирают в диэтиловом эфире и по

- 51 010904 сле отфильтровывания получают 5,40 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 3,06 (м, 4Н) 3,43 (с, 3Н) 4,29 (с, 3Н) 7,45 (уш.с, 2Н) 8,91 (м, 1Н).

По вышеописанной методике получают следующее соединение:

этил-1 -метил-8-(метилсульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3-карбоксилат [В67Х05-М00(С01)-П01].

Пример 13. 8-(Циклогексиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В27Х00-М00(С01)Ю03] и

8-(циклогексиламино)-1-метил-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксамид [В27-Х00-МО1 (С01)Ό03]

1-Метил-8-(метилсульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (1,5 г) растворяют в 100 мл сухого диметилсульфоксида и прибавляют 1,15 мл циклогексиламина. После нагревания при 80°С в течение 16 часов в атмосфере азота растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/ацетон, 9/1) получают 300 мг 8-(циклогексиламино)-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида и 200 мг 8-(циклогексиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (общий выход 30%).

В27-Х00-М00(С01)-Э03

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 1,63 (м, 10Н), 2,73 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 4,31 (м, 3Н), 6,94 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н);

В27-Х00-М01 (С01-Э03

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 1,63 (м, 10Н), 3,88 (м, 1Н), 4,66 (с, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,66 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,66 Гц, 1Н), 9,13 (с, 1Н).

По вышеописанной методике, принимая во внимание, что в тех случаях, когда амин доступен в виде соли, используют стехиометрические количества карбоната калия, получают следующие соединения, представленные под шифром в табл. VI:

Таблица VI

- 52 010904

В76-Х06-М00(С01)-ϋ03	^λΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5 м.д. 1,60 (м, 6Н) 2,75 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 3,76 (Μ, 4Н) 4,29 (с, ЗН) 7,24 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,29 (с, 1Н)
Β23-ΧΟΟ-ΜΟΟ(СО 1}-003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_е) δ м.д. 2,21 (с, 6Н) 2,46 (м, 2Н) 2,74 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 3,41 (м, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 6,90 (т, 6=5,73 Гц, 1Н) 7,24 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
Β24-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,69 (м, 4Н); 2,49 (м, 4Н); 2,95 и 2,61 (2м, 4Н); 3,40 (м, 2Н); 4,32 (с, ЗН); 6,95 (уш.с, ΝΗ); 7,2-7,4 (2с, 2н); 8,21 (с, 1Н)
Β25-Χ00-Μ00(С01)-Ω03	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,51 (м, 6Н) 2,52 (м, 6Н) 2,70 (м, 2Н,) 2,95 (м, 2Н, > 3,42 (м, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 7,2-7,4 (2с, 2Н) 8,21 (с, 1Н)
Β26-Χ00-Μ00(С01)-ϋ03	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,372,54 (м, 6Н) 2,74 (м, 2Н,) 2,95 (м, 2Н,) 3,45 (м, 2Н) 3,59 (м, 4Н) 4,32 (с, ЗН) 6,93 (уш.с, ΝΗ) 8,22 (с, 1Н)
Β28-Χ00-Μ00(С01)-003	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1_е) δ м.д. 1,18 (м, 11Н) 2,72 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н,) 3,16 (м, 2Н) 4,31 (с, ЗН) 7,14-7,49 (Зуш.с, ЗН) 8,19 (с, 1Н)
Β29-Χ00-Μ00(С01)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,00 (м, ЗН) 2,60-3,20 (м, 10Н) 2,73 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 3,88 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 6,88 (уш.с, 1Н) 7,24 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
ВЗО-ХОО-МОО(С01)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,98 (м, 2Н) 3,07 (м, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,60 (м, 2Н) 7,44 (м, 2Н) 7,32 (с, 1Н) 8,71 (с, 1Н)
Β31-Χ00-Μ00(С01)-ϋ03	Ή ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-άί) δ м.д. 2,74 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 4,62 (д, Ц=б,10 Гц, 2Н) 7,23 (м, 2Н) 7,34 (м, 1Н) 7,41

- 53 010904

	(с, ΙΗ) 7,73 (μ, 2Η) 8,24 (с, ΙΗ) 8,50 (Μ, ΙΗ)
В32-ХОО-МОО (¢01)-003	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,86 (м, 4Η) 4,17 (с, ЗН) 4,56 (д, ¢=6,22 Гц, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 7,34 (дд, ¢=7,87, 4,69 Гц, 1Н) 7,42 (с, 1Н) 7,74 (м, 1Н) 7,74 (дт, ¢=7,68, 1,83 Гц, 1Н) 8,24 (С, 1Н) 8,44 (дд, ¢=4,76, 1,46 Гц, 1Н) 8,57 (д, ¢=1,83 Гц, 1Н)
Β33-Χ00-Μ00(СО1}-ϋ03	⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,73 (м, 2Н) 2,93 (м, 2Н) 4,55 (д, σ 6,22 Гц, 2Н) 7,22 (с, 1Н) 7,32 (м, 2Н) 7,41 (с, 1Н) 7,78 (уш.с, 1Н) 8,24 (с, 1Н) 8,49 (м, 2Н)
В34-ХОО-МОО(СО1)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,73 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 4,62 (д, ¢=6,22 Гц, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 7,54-7,76 (2м, 4Н) 7,82 (уш.с, 1Н) 8,24 (с, 1Н)
В35-ХОО-МОО{СО1)-РОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сй) δ м.д. 2,74 (Μ, 2Н) 2,94 (Μ, 2Н) 4,23 (с, ЗН) 4,44 (д, ¢=6,22 Гц, 2Н) 5,97 (с, 2Н) 6,83 (Μ, 2Н) 6,91 (с, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,42 (с, 1Н) 7,63 (уш.с, 1Н) 8,23 (с, 1Н)
В37-Х00-М00(СО1)-ϋ03	⁷Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1,73 (Μ, 2Н) 1,93 (м, 2Н) 2,22 (м, 2Н) 2,73 У _ . Οτί \ П ЛС У _ . Лги П ОЛ ί. - Л ГП Λ О --1 сп/ сп; (с, ЗН) 7,09 (уш.с, 1Н) 7,22 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
Β38-ΧΟΟ-ΜΟΟ(¢01)-003	41 ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-άΓ) δ м.д. 2,74 (м, 2Н) 2,81 (т, ¢=7,38 Гц, 2Н) 2,95 (Т, ¢=7,62 Гц, 2Н) 3,54 (м, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 6,86 (с, 1Н) 7,16 (т, ¢=5,55 Гц, 1Н> 7,24 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 7,61 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н) 12,00 (с, 1Н)
Β39-Χ00-Μ00 (¢01)-003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,00 (м, 2Н) 2,73 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 3,33 (м, 4Н) 4,25 (с, ЗН) 6,99 (с, 1Н) 7,27 (м, ЗН) 7,24 (с, ЗН) 7,43 (с, 1Н) 7,80 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
Β4Ο-Χ00-Μ00(С01)-ϋ03	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,22 (с, ЗН) 2,44 (м, ¢=4,39 Гц, 4Н) 2,83 (м, 4Н) 3,10 (м, 4Н) 4,20 (с, ЗН) 4,47 (д, ¢=6,22 Гц, 2Н) 6,78 (м, 2Н) 6,94 (м, 1Н) 7,13 (м, 1Н) 7,22 (с, 1Н) 7,41 (с, 1Н> 7,63 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
Β41-Χ00-Μ00(С01}-003	^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άε) δ М.д. 2,28 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,83 (м, 4Н) 3,11 (с, 4Н) 4,22 (с, ЗН) 4,43 (д, ¢=6,22 Гц, 2Н) 6,88 (д, ¢=8,78 Гц, 2Н) 7,20 (д, ¢=8,66 Гц, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 7,41 (τ, 1Н) 7,57 (т, ¢=6,10 Гц, 1Н) 8,21 (с, 1Н>

- 54 010904

В42-Х00-М00 (СОН-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,75 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 4,27 (с, ЗН) 4,71 (д, 0=6,22 Гц, 2Н) 6,96 (м, 1Н) 7,32 (м, 1Н) 7,24 (с, 1Н> 7,43 (с, 1Н) 7,73 (С, 1Н) 8,26 (с, 1Н)
В44-Х00-М00 (СОН-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ск) δ м.д. 2,85 (м, 4Н) 4,27 (с, ЗН) 4,52 (д, 0=5,97 Гц, 2Н) 6,24 (д, 1=2,68 Гц, 1Н) 6,38 (дд, 1=3,11, 1,89 Гц, 1Н) 7,23 (м, 1=0,49 Гц, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 7,56 (м, 1=0,98 Гц, 2Н) 8,24 (с, 1Н)
В45-ХОО-МОО(С01)-Б03	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) δ м.д. 1,51,9 (Зм, 4Н) 2,73 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 3,33 (м, 2Н) 3,6-3,8 (2м, 2Н) 4,05 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,10 (уш.с, 1Н) 7,24 (С, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
В46-ХОО-МОО(СО1) -БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 2,73 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 2,93 (т, 0=7,68 Гц, 2Н) 3,73 (с, ЗН) 4,19 (с, ЗН) 4,51 (д, 0=6,34 Гц, 2Н) 6,74-6,82 (м, 1Н) 6,876,96 (м, 2Н) 7,16-7,30 (м, 2Н) 7,41 (с, 1Н) 7,68 (т, 0=6,65 Гц, 1Н) 8,23 (С, 1Н)
В47-Х00-М00(СО1) -БОЗ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) δ м.д. 1,68 (нет, 2Н) 2,81 (м, 4Н) 3,10 (нет, 1Н) 4,34 (с, ЗН) 7,00 (с, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,18 (с, 1Н)
В48-Х00-М01(СО1)-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) δ М.д. 1,72 (с, 6Н) 2,14 (с, ЗН) 2,22 (м, 0=2,07 Гц, 6Н) 4,70 (с, ЗН) 7,19 (с, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 7,48 (д, 0=8,66 Гц, 1Н) 7,76 (С, 1Н) 7,91 (д, 0=8,66 Гц, 1Н) 9,13 (с, 1Н)
В49-ХОО-МОО(СО1)-ВОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 0,99 (с, ЗН) 1,04 (д, 0=7,07 Гц, ЗН) 1,19 (с, ЗН) 1,4-2,4 (5м, 8Н) 2,70-3,00 (2т, 4Н) 3,34 (уш.с, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 7,23-7,42 (Зуш.С, ЗН) 8,20 (с, 1Н)
В50-Х00-М00 (СО1)-БОЗ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э₆) δ м.д. 1,54 (м, 2Н) 1,91 (д, 1=11,71 Гц, 2Н) 2,06 (м, 2Н) 2,73 (м, 0=7,93, 7,44 Гц, 2Н) 2,83 (д, 0=11,34 Гц, 2Н) 2,94 (т, 0=7,62 Гц, 2Н) 3,48 (с, 2Н) 3,70 (м, 1Н) 4,30 (С, ЗН) 7,01 (д, 0=4,51 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,30 (м, 5Н) 7,43 (с, 1Н) 8,20 (с, 1Н)
В51-Х00-М00(СОН-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,73 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 2,93 (т, 0=7,68 Гц, 2Н) 4,10 (с, ЗН) 4,60 (д, 0=6,10 Гц, 2Н) 7,22 (с, 1Н) 7,27 (с, 2Н) 7,41 (с, 1Н) 7,51 (д, 0=8,54 Гц, 2Н) 7,77 (д, 0=8,41 Гц, 2Н) 7,78-7,83 (м, 1Н) 8,23 (С, 1Н)

- 55 010904

В52-ХОО-МОО(С01)-БОЗ	^бН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,73 (м, 2Н) 2,93 (м, 2Н) 3,18 (с, ЗН) 4,63 (д, 1= 6,22 Гц, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 7,41 (с, 1Н> 7,59 (м, 2Н) 7,86 (м, ЗН) 8,24 (с, 1Н)
В53-ХОО-МОО(СО1)-ϋ03	³Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м7д. 3,11 (м, 4Н> 4,37 (с, ЗН) 4,43 (с, ЗН) 7,37 (м, 4Н) 7,57 (с, 1Н) 7,74 (м, 2Н) 8,20 (м, 2Н) 8,92 (с, 1Н)
В54-ХОО-МОО(СО1)-БОЗ	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,73 и 2,93 (2т, 4Н, 6=8,04 Гц) 4,18 (с, ЗН) 4,49 (д, 2Н, 6,34 Гц) 7,13 (м, 1Н) 7,36 (м, 1Н) 7,42 и 7,23 (2с, 2Н) 7,58 (м, 1Н) 7,73 (уш.с, 2Н) 8,23 (с, 1Н)
В55-ХОО-МОО(¢01)-003	^бН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) К мТд.” 0?24 (м, 2Н) 0,44 (м, 2Н) 1,13 (м, 1Н) 2,74 (м, 2Н) 2,95 (τ, 1=7,68 Гц, 2Н) 3,20 (м, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 7,17 (τ, 1=5,79 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
В56-Х00-М00(С01)-Ω03	^ЛН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,75 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 2,95 (т, 1=7,80 Гц, 2Н) 3,51-3,75 (м, 2Н) 4,04 (дд, 1=11,52, 6,77 Гц, 1Н) 4,27 (с, ЗН) 4,34 (дд, 1=11,58, 2,19 Гц, 1Н) 4,384,48 (м, 1Н) 6,74-6,94 (м, 4Н) 7,24 Ζ/Ъ 11П П /гтх Ύ—с; 07 Рп -7 /1/ ί,’-' Г Μ, -*-“/ ¹ г (с, 1Н) 8,25 (с, 1Н)
В57-Х00-М00(С01)-ϋΟ3	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ М.д. 2,74 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 4,14 (уш.с, ЗН) 4,62 (д, 1=6,22 Гц, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 7,42 (с, 1Н) 7,51 (м, 2Н) 7,60 (м, 1Н) 7,83 (уш.с, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
В58-Х00-М00(С01)-003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,74 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 3,05 (м, 2Н) 3,69 (м, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 7,24 (Зм, ЗН) 7,32 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н) 8,22 (с, 1Н) 8,51 (м, 1Н)
В59-ХОО-МОО(¢01)-003	Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,73 и 2,93 (2т, 4Н, 1 7,56) 4,18 (с, ЗН) 6,27 (2с, 2Н) 7,22 (м, 1Н) 7,31 (2с, 2Н) 7,37-7,43 (2м, 2Н) 7,55 (с, 1Н) 7,74 (уш.с, 1Н) 8,24 (с, 1Н)
ВЗО-ХОО-М01(¢01)-003	^ДН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 4,72 (С, ЗН) 6,67 (м, 1Н) 7,56 (м, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 7,63 (с, 1Н) 8,33 (м, 1Н) 8,35 (м, 1Н) 9,73)
В45-Х00-М01(¢01)-003	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,502,00 (2м, 4Н) 3,34 (м, 2Н) 3,67-3,69 (2м, 2Н) 4,18 (м, 1Н) 4,67 (с, ЗН) 7,42 (м, 1Н> 7,74 (м, 2Н) 7,88 (м, 1Н) 7,88 (м, 1Н) 9,15 (с, 1Н)
В28-Х00-М01(С01)-ϋ03	^бН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) ”δ м.д. 0,90-

- 56 010904

	2,00 (6м, 11Η) 3,34 (м, 2Η) 4,67 (с, ЗН) 7,41 (уш.с, ΙΗ) 7,48 (м, 2Η) 7,86 (м, ΙΗ) 9,12 (с, ΙΗ)
В29-Х00-М01(СО1}-ϋ03	^ΤΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 4,04 (м, 1Н) 4,66 (с, ЗН) 7,42 (уш.с, 1Н) 7,50 (м, 1Н) 7,70 (с, 1Н) 7,88(м, 1Н) 9,15 (с, 1Н)
В50-Х00-М01(СО1)-ϋΟ3	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-де) δ м.д. 4,65 (с, ЗН) 7,00-8,00 (м, 9Н) 9,14 (с, 1Н)
В55-Х00-М01(СО1)-003	'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сМ δ м.д. 0,31 (и, 2Н) 0,49 (м, 2Н) 1,25 (м, 1Н)' 3,33 (Μ, 2Н) 4,68 (с, ЗН) 7,41 (с, 1Н) 7,49 (Μ, 2Н) 7,73 (С, 1Н) 7,75 (с, 1Н) 9,14 (с, 1Н)
ΒΟΙ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋΟ3	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с!₆) δ м.д. 2,84 (м, 4Н) 3,40 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 4,66 (с, 1Н) 6,96 (т, 1=5,67 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
ВО2-ХОО-М0О(С01)-ϋ03	Ы ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1,72 (м, 2Н) 2,73 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 3,50 (Μ, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 4,45 (м, 1Н) 7,05 (уш.с, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,42 (с, 1Н) 8,20 (с, 1Н)
Β05-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц,ДМСО~с1б) δ м.д. 2,73 (м, 2Н) 2,93 (м, 2Н) 4,17 (уш.с, ЗН) 4,55 (д, 1=6,22 Гц, 2Н) 7,15-7,40 (м, Птг\ ? 11 111) О ТО ) ~ 1тт\ ιη,ι си (уиы-Ц ιπ] (ы, ιπι
Β69-Χ00-Μ00(С01)-003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,15 (с, ЗН) 2,74, (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 2,95 (Т, 1=7,68 Гц, 2Н) 3,44 (с, ЗН) 4,32 (с, ЗН) 4,46 (д, 1=5,73 Гц, 2Н) 5,66 (ДД, 1=3,41, 0,73 Гц, 1Н) 5,84 (д, 1=3,29 Гц, 1Н) 7,24 (с, 1Н) 7,28 (т, 1=4,94 Гц, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,24 (с, 1Н>
Β70-Χ00-Μ00(С01)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО“С1е) δ м.д. 2,75 и 2,95 (2т, 4Н, 1=7,32 Гц) 4,24 (с, ЗН) 4,57 (д, 2Н, 1=6,22 Гц) 6,13 (с, 1Н) 7,23 и 7,43 (2с, 2Н) 7,64 (уш.с, 1Н) 8,25 (с, 1Н)
Β71-Χ00-Μ00{С01)-ϋ03
Β72-ΧΟΟ-ΜΟΟ(001)-ϋ03	^;Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сй) δ м.д. 2,74 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 2,94 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 4,20 (с, ЗН) 4,58 (д, 1=6,22 Гц, 2Н) 6,53 (дд, 1=2,50, 1,77 Гц, 1Н) 7,22 (с, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 7,46 (д, 1=8,66 Гц, 2Н) 7,72 (дд, 1=1,71, 0,49 Гц, 1Н) 7,74-7,77 (м, 1Н) 7,77 (д, 1=8,66 Гц, 2Н) 8,24 (с, 1Н) 8,43 (дд, 1=2,50 0,55 Гц, 1Н)
Β74-ΧΟΟ-ΜΟΟ{С01)-003	^]Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 2,73 (Μ, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 3,16 (с, 6Н) 4,43 (с, ЗН) 7,23 (уш.с, 1Н) 7,43 (уш.с,

[________________________________| ΙΗ) 8,28 (с, ΙΗ)__________________________________I

Пример 14. Этил-6-[(диметиламино)метилен]-1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол3-карбоксилат

- 57 010904

Стадия 1. 3-Метокси-5,5-диметилциклогекс-2-енон

Раствор 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона (80,0 г, 0,57 моль) в безводном метаноле (600 мл) обрабатывают 1М раствором хлорида титана (Т1С1₄) в дихлорметане (17,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение часа смесь медленно выливают в холодный 5% раствор NаΗСОз и экстрагируют диэтиловым эфиром (450 мл х 6). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над №ь8О₄ и упаривают досуха. Получают указанное в заголовке соединение (81,5 г, выход 92%) в виде светло-желтого масла.

^!Η ЯМР (400 МГц, СЖ^-б) δ м.д.: 1,05 (с, 6Н), 2,19 (с, 2Н), 2,26 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Η), 5,35 (с, 1Н).

Стадия 2. 5,5-Диметилциклогекс-2-енон

К раствору 3-метокси-5,5-диметил-циклогекс-2-енона (80 г, 0,52 моль) в безводном тетрагидрофуране (270 мл) прибавляют по каплям 1М раствор ΕίΆ1Η₄ в тетрагидрофуране (182 мл) в атмосфере аргона, поддерживая температуру реакционной смеси от 0 до 5°С. Температуре дают подняться до 25°С и смесь перемешивают в течение 4 ч. Полученную взвесь охлаждают на ледяной бане, гасят этилацетатом (30 мл) и осторожно выливают в охлажденный 2М раствор Щ8О₄. Затем водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл х 3), экстракт сушат над №ь8О₄ и упаривают при пониженном давлении для удаления большей части растворителя. Неочищенный продукт содержит указанное в заголовке соединение в виде низкокипящего масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СЖ1з-б) δ м.д.: 1,04 (с, 6 Н), 2,23 (дд, 1=4,10, 2,05 Гц, 2Н), 2,27 (с, 2Н), 6,02 (дт, 1=9,96, 2,05 Гц, 1Н), 6,85 (дт, 1=9,96, 4,10 Гц, 1Н).

Стадия 3. 4,4-Диметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-он

5,5-Диметилциклогекс-2-енон, полученный на предшествующей стадии (0,52 моль теоретически), растворяют в метаноле (500 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают 30% пероксидом водорода (265 мл, 2,6 моль). К полученному раствору прибавляют по каплям 2% раствор Ν^Η (142 мл, 0,067 моль), поддерживая температуру реакционной смеси около 0°С. Смесь выдерживают 20 ч при 4°С, затем разбавляют водой (900 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (450 мл х 4). Экстракты объединяют, промывают 5% раствором Ма₂8₂О₅, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают перегонкой в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (56,8 г, выход 78,3%) в виде бесцветного масла.

^!Н ЯМР (400 МГц, СЖ1₃-б) δ м.д.: 0,91 (с, 3Η), 1,01 (с, 3Η), 1,82 (м, 2Н), 2,03 (д, 1=15,53 Гц, 1Н), 2,64 (д, 1=13,77 Гц, 1Н), 3,20 (дт, 1=3,74, 0,92 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1=4,10 Гц, 1Н).

Стадия 4. 2-Метокси-5,5-диметилциклогекс-2-енон

Раствор 4,4-диметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-она (44,0 г, 0,31 моль) в метаноле (150 мл) прибавляют к 85% гидроксиду калия (20,7 г, 0,31 моль) в метаноле (450 мл) при комнатной температуре. Смесь выдерживают при указанной температуре в течение 20 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор разбавляют водой (1,2 л) и экстрагируют диэтиловым эфиром (350 мл х 5). Экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над №ь8О₄ и упаривают в вакууме, удаляя большую часть растворителя. Сырой продукт очищают перегонкой и получают чистое указанное в заголовке соединение (32,8 г, выход 68%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СЖ1₃-б) δ м.д.: 1,04 (с, 6Н), 2,30 (д, 1=4,69 Гц, 2Н), 2,35 (с, 2Н), 3,59 (т, 3Η), 5,67 (т, 1=4,54 Гц, 1Н).

Стадия 5. Этил-(3-метокси-6,6-диметил-2-оксоциклогекс-3-ен-1 -ил)(оксо)ацетат

- 58 010904

Готовят суспезию 60% гидрида натрия в вазелиновом масле (2,41 г, 60,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере аргона и обрабатывают раствором 2-метокси-5,5-диметилциклогекс-2енона (6,20 г, 40,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Через 15 мин прибавляют раствор диэтилоксалата (8,17 мл, 60,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Взвесь разбавляют водой (800 мл), подкисляют 1н НС1 (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (500 мл х 2). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Получают неочищенное указанное в заголовке соединение (10,60 г) в виде оранжевого масла, которое используют без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СНС1₃-й) δ м.д.: 1,41 (т, 3Н), 2,77 (с, 2Н), 3,13 (с, 6Н), 4,23 (с, 3Н), 4,40 (кв, 1=7,13 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н).

Стадия 6. Этил 1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат

К раствору этил-(3-метокси-6,6-диметил-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил)(оксо)ацетата, полученного на предшествующей стадии, (40,2 ммоль теоретически) в уксусной кислоте (65 мл) прибавляют по каплям раствор метилгидразина (2,14 мл, 40,2 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и оставляют реакционную смесь на ночь при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют водой (800 мл) и экстрагируют этилацетатом (500 мл х 2). Органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью дихлорметан/этилацетат (100:5) и получают чистое указанное в заголовке соединение (4,8 г, выход 47,7%).

Ή ЯМР (400 МГц, СНС1₃-й) δ м.д.: 1,42 (т, 1=7,18 Гц, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,98 (т, 1=6,45 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=6, 45 Гц, 2Н), 4,19 (с, 3Н), 4,43 (кв, 1=7,03 Гц, 2Н).

Стадия 7. Этил-6-[(диметиламино)метилен]-1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол3-карбоксилат

Раствор этил-1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилата (4,8 г, 19,18 ммоль) в безводном диметилформамиде (30 мл) обрабатывают ди-трет-бутилацеталем диметилформамида (9,19 мл, 38,35 ммоль) при 65°С в течение 2 ч. Смесь упаривают досуха, сырой продукт кристаллизуют из гексана и получают указанное в заголовке соединение (5,1 г, выход 87%).

Ή ЯМР (400 МГц, СНС1₃-й) δ м.д.: 1,21 (м, 9Н), 2,76 (с, 2Н), 3,15 (с, 6Н), 4,22 (с, 3Н), 4,41 (кв, 2Н).

Пример 15. Этил-6-(гидроксиметилен)-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат

Стадия 1. 5,5-диметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-он

К раствору 4,4-диметилциклогекс-2-енона (32,0 г, 0,26 моль) и 30% пероксида водорода (132 мл, 1,29 моль) в метаноле (250 мл) прибавляют по каплям 2% раствор гидроксида натрия (70 мл, 0,035 моль), поддерживая температуру реакции около 0°С. Смесь оставляют на 20 ч при 4°С, затем разбавляют водой (400 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (250 мл х 4).

Экстракты объединяют, промывают 5% раствором Ыа₂8₂О₃, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над №ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают перегонкой в

- 59 010904 вакууме и получают указанное в заголовке соединение (27,6 г, выход 76,4%) в виде масла. 'Н ЯМР (400 МГц, СЯСЫ) δ м.д.: 1,05 (с, 3 Н), 1,21 (с, 3Η), 1,20-2,50 (м, 5Н), 3,20 (м, 1Н). Стадия 2. 2-Метокси-4,4-диметилциклогекс-2-ен-1-он

Раствор 5,5-диметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-она (19,4 г, 138,4 ммоль) в метаноле (95 мл) прибавляют к 85% раствору гидроксида калия (9,1 г, 138,4 ммоль) в метаноле (285 мл) при комнатной температуре. Смесь выдерживают при указанной температуре в течение 20 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор разбавляют водой (750 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (350 мл х 4). Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Ν^Ο₄ и упаривают досуха. Неочищенный продукт смешивают с гексаном (380 мл), энергично перемешивают в течение 30 мин и фильтруют для удаления твердого вещества. Фильтрат упаривают в вакууме и получают чистое указанное в заголовке соединение (9,8 г, выход 45,9%) в виде светло-желтого масла.

'|| ЯМР ((ЖН, 400 МГц) δ м.д.: 1,23 (с, 6Н), 1,87 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 3,60 (с, 3Η), 5,57 (с, 1Н).

Стадия 3. Этил-(3-метокси-5,5-диметил-2-оксоциклогекс-3 -ен-1 -ил)(оксо)ацетат

Раствор 2-метокси-4,4-диметилциклогекс-2-енона (12,5 г, 81,1 ммоль) и диэтилоксалата (12,1 мл, 89,2 ммоль) в диэтиловом эфире обрабатывают 1М раствором бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают в 10% раствор NаΗ₂ΡΟ₄ (500 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл х 2). Органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Ν^Ο₄ и упаривают досуха. Неочищенное вещество смешивают с гексаном, перемешивают и отфильтровывают продукт, получая указанное в заголовке соединение (16,8 г, выход 81,5%) в виде желтого кристаллического вещества.

'|| ЯМР (400 МГц, СЯСЫ) δ м.д.: 1,15 (с, 6Н), 1,38 (т, 3Η), 2,77 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Η), 4,35 (кв, 2Н), 5,62 (с, 1Н).

Стадия 4. Этил-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат

К раствору этил-(3-метокси-5,5-диметил-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил)(оксо)ацетата (15,50 г, 0,061 моль) в уксусной кислоте (100 мл) прибавляют по каплям раствор метилгидразина (3,49 мл, 0,066 моль) в уксусной кислоте (50 мл). После выдерживания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой (2 л) при энергичном перемешивании. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой, получая указанное в заголовке соединение (10,30 г, выход 67,6%) в виде желтого твердого вещества.

'|| ЯМР (400 МГц, СЯСЫ) δ м.д.: 1,20 (с, 6Н), 1,42 (т, 3Η), 2,43 (с, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 4,21 (с, 3Η), 4,41 (кв, 2Н).

Стадия 5. Этил-6-(гидроксиметилен)-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат

Раствор этил-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилата (1,00 г, 4 ммоль) в безводном этилформиате (10 мл) обрабатывают этоксидом натрия (0,54 г, 8 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в холодную воду (40 мл). Водный слой промывают диэтиловым эфиром (40 мл) для удаления непрореагировавшего исходного вещества, подкисляют 20% раствором NаΗ₂ΡΟ₄ и экстрагируют этилацетатом (50 мл х 2). Органические экстракты объединяют, сушат над №^Ο₄, упаривают досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,88 г, выход 78,8%) в виде коричневого твердого вещества.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,21 (с, 6Н), 1,32 (т, 3Η), 2,87 (с, 2Н), 4,19 (с, 3Η), 4,30 (кв, 2Н),

- 60 010904

7,74 (с, 1Н), 14,00 (уш. сигнал, 1Н).

Пример 16. Этил-8-амино-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В00-Х00М00(С01)ГО01]

Этил-6-[(диметиламино)метилен]-1 -метил-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат (16,00 г, 0,06 моль) растворяют в 600 мл этанола и прибавляют последовательно 3,90 г этоксида натрия и 5,44 г гидрохлорида гуанидина. Раствор перемешивают при кипячении в течение 12 ч, затем упаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой затем сушат над безводным №-ь8О₄ и упаривают. Остаток растирают в диэтиловом эфире и продукт выделяют фильтрованием (выход 85% в виде белого твердого вещества).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,68-2,93 (м, 4Н), 4,25 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 6,54 (уш.с, 2Н), 8,15 (м, 1Н).

По той же методике, но при использовании подходящего замещенного производного гуанидина, получают следующие соединения, описанные в табл. VII:

Таблица VII

В04-Х00-М00(сст)“001	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц₆) δ м.д. 1,29 (т, 0=7,07 Гц, ЗН) 2,82 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 4,27 (кв, 0=7,07 Гц, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 6,93 (м, 2Н) 7,37 (м, 2Н) 7,77 (м, 2Н) 8,39 (с, 1Н) 9,49 (с, 1Н)
В06-Х00-М00(С01)-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,29 (т, 0=7,07 Гц, ЗН) 2,84 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 4,27 (кв, Д=7,07 Гц, 2Н) 6,97 (м, 1Н) 7,30 (м, 1Н) 7,54 (м, 1Н) 7,97 (м, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,74 (с, 1Н)
В07-Х00-М00(С01)-ϋ01	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,29 (т, Д=7,07 Гц, ЗН) 2,85 (м, 2Н) 2,97 (м, 2Н) 4,28 (кв, 0=7,07 Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 7,29 (м, 1Н) 7,51 (м, 1Н) 7,89 (м, 2Н) 8,18 (уш.с, 1Н) 8,47 (с, 1Н) 9,88 (с, 1Н)
ВО8-ХОО-МО0(С01)-ДО1
ВОЭ-ХОО-МОО(С01)-οοι	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,29 (т, 0=7,07 Гц, ЗН) 2,21 (с, ЗН,) 2,45 (м, 2Н) 2,81 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 3,69 (м, 4Н) 4,26 (кв, Д=7,07 Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,65 (м, 1Н) 7,10 (м, 1Н) 7,19 (м, 1Н) 7,21 (м, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 9,31 (уш.с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01) -ϋΟΙ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц₆) δ м.д. 1,34 (т, Д=7,19 Гц, ЗН) 2,25 (с, ЗН) 2,48 (м, 4Н) 2,84 (т, Ί=7,74 Гц, 2Н) 2,99 (т, Я=7,74 Гц, 2Н) 3,10 (м, 4Н) 4,32 (кв, 0=7,19 Гц, 2Н) 4,36 (с, ЗН) 6,93 (д, 0=9,34 Гц, 2Н) 7,53 (д, Д=9,34 Гц, 2Н) 8,37 (с, 1Н) 9,29 (с, 1Н)
В04-Х00-М00(С02)-ϋΟΙ
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ <СО4)-ϋ01	⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,30 (т, 0=7,07 Гц, ЗН) 2,82 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 3,79 (м, 2Н) 4,28 (кв, Д=7,07 Гц, 2Н) 4,78 (т, 0=5,25 Гц, ОН) 4,88 (т, 0=5,73 Гц, 2Н) 6,95 (м, 1Н) 7,29 (м, 2Н) 7,65 (м, 2Н) 8,39 (с, 1Н) 9,44 (уш.с, 1Н)
Β04-Χ00-Μ00(С06)-ϋΟΙ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,12

- 61 010904

	(τ, 3Η, 6=7,07 Гц) 1,33 (τ, 3Η, σ=7,07 Гц) 2,90 (μ, 2Η) 3,03 (м, 2Η) 4,07 (кв, 2Η, 6=7,07 Гц) 4,31 (кв, 2Η, 6=7,07 Гц) 5,73 (с, 2Н) 7,01 (м, 1Н) 7,31 (м, 2Н) 7,57 (м, 2Н) 8,44 (С, 1Н) 9,49 (уш.с, 1Н)
В04-ХОО-МОО(С08)-001
В04-Х00-М00(С09)-ϋΟΙ
Β04-Χ00-Μ00(С10)-ϋΟΙ
Β04-Χ00-Μ00(СО 5}-ΟΟ1	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 2,87 (м, 2Н) 3,02 (м, 2Н) 4,36 (кв, 6=7,07 Гц, 2Н) 5,53 (кв, 6=8,ЭОН, 2Н) 6,90 (м, 1Н) 7,24 (м, 2Н) 7,79 (м, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,74 (уш.с, 1Н)
Β04-Χ00-Μ04(С05}-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,30 (τ, 6=7,07 Гц, ЗН ) 2,87 (м, 2Н) 2,98 (м, 2Н) 4,29 (кв, 6=7,07 Гц, 2Н) 5,85 (кв, 6=8,90 Гц, 2Н) 6,80-7,60 (Зм, 5Н) 8,43 (с, 1Н) 9,58 (уш.с, 1Н)
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С11)-ΟΟΙ
Β36-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋΟ1
Β12-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (τ, σ=7,07 Гц, ЗН) 2,25 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,93 (м, 8Н) 4,31 (кв, 6=7,07 Гц, 2Н) 4,36 (с, ЗН) 7,54 (д, 6=8,90 Гц, 1Н) 7,93 (дд, 6=8,84, 2,50 Гц, 1Н) 8,07 (д, 6=2,56 Гц, 1Н) 8,46 (с, 1Н) 9,78 (с, 1Н)
Β13-ΧΟΟ-ΜΟΟίС01)-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 2,28 (с, ЗН) 2,53 (м, 4Н) 2,94 (м, 8Н) 4,31 (кв, 6=7,15 Гц, 2Н) 4,38 (с, ЗН) 7,14 (д, 6=8,90 Гц, 1Н) 7,53 (дд, 6=8,72, 2,50 Гц, 1Н) 7,96 (д, 6=2,44 Гц, 1Н) 8,44 (с, 1Н) 9,60 (с, 1Н)
ΒΟΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С00)-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (т, 0=1,2 Гц, ЗН) 2,78 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 4,31 (кв, 6=7,2 Гц, 2Н) 6,64 (м, 2Н) 8,19 (уш.с, 1Н)
ΒΟΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(003)-001
Β00-Χ00-ΜΘ4(С03)-ϋΟΙ
ΒΟΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(004)-001	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) 5 м.д. 1,32 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 2,76 (т, 6=7,68 Гц, 2Н) 2,94 (т, 6=7,50 Гц, 2Н) 3,793,88 (м, 2Н) 4,30 (кв, 6=7,07 Гц, 2Н} 4,80 (т, 6=5,79 Гц, 1Н) 4,84 (т, 6=5,97 Гц, 2Н) 6,55 (с, 2Н) 8,19 (с, 1Н)
ΒΟΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(005)-001
ΒΟΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(008)-001	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,35 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 2,83 (т, 6=7,56

- 62 010904

	Гц, 2Н) 3,02 (т, 7=7,38 Гц, 2Н) 4,36 (кв, 7=7,07 Гц, 2Н) 6,14 (с, 2Н) 7,44 (с, 2Н) 7,83 (д, 7=0,78 Гц, 2Н) 7,927,99 (Μ, 2Н) 8,25 (с, 1Н)
ВОО-ХОО-МОО(СО9)-ϋΟΙ	’Н ЯМР (400 МГЦ> ДМСО-άβ) δ м.д. 1,34 (т, Д-7,13 Гц, ЗН) 2,80 (т, Д=7,50 Гц, 2Н) 3,00 (т, 7=7,38 Гц, 2Н) 3,85 (с, ЗН) 4,34 (кв, σ-7,11 Гц, 2Н) 6,10 (с, 2Н) 7,03 (д, 7=9,02 Гц, 2Н) 7,50 (д, 7=9,02 Гц, 2Н) 8,20 (с, 1Н)
ВОО-ХОО-МОО (СЮ) -001	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бД δ м.д. 1,34 (т, 7=7,07 Гц, ЗН) 2,83 (т, Д=7,56 Гц, 2Н) 3,01 (т, 7=7,68 Гц, 2Н) 4,36 (кв, 7=7,15 Гц, 2Н) 6,24 (с, 2Н) 7,83 (д, 7=8,78 Гц, 2Н) 7,97 (д, σ=8,78 Гц, 2Н) 8,23 (с, 1Н)
ВОО-ХОО-МОО (СЮ) -Ό01	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,34 (т, 7=7,07 Гц, ЗН) 2,83 (т, σ=7,50 Гц, 2Н) 3,01 (т, 7=7,56 Гц, 2Н) 4,35 (кв, 7=7,07 Гц, 2Н) 6,02 (с, 2Н) 7,57 (ддд, 7=7,53, 4’,85, 1,04 Гц, 1Н) 7,68 (дт, 7=7,99, 0,95 Гц, 1Н) 8,05 (тд, 7=7,74, 1,95 Гц, 1Н) 8,21 (с, 1Н) 8,53 (ддд, 7=4,88, 1,83, 0,85 Гц, 1Н)
ВОО-ХОО-МОО(С16) -Д01	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,34 (т, ЗН, 7=7,07 Гц) 2,82 и 3,01 (2т, 4Н, 7=7,68 Гц) 4,34 (кв, 2Н, 7=7,68 Гц) 6,06 (с, 2Н) 7,46-7,60 (2м, 5Н) 8,22 (с, 1Н)
ВОО-ХОО-МОО(С17)-Д01	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,32 (т, ЗЕ,7 = 7,20 Гц) 2,76 и 2,96 (2т, 4Н, 7=7,31 Гц) 4,29 (кв, 2Н, 6=7,20 Гц) 6,09 (с, 2Н) 6,64 (с, 2Н> 7,34 (м, 5Н) 8,19 (с, 1Н)
ВОО-ХОО-МОО(С20)-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,32 (т, ЗН, Ц=7,19 Гц) 2,09 (м, 4Н) 3,85 (м, 4Н) 4,31 (кв, 2Н, σ=7,19 Гц) 5,88 (м, 1Н) 6,67 (уш.с, 2Н) 8,08 (с, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
ВОО-ХОО-МОО(С19)-Б01	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,32 (т, 7=7,07 Гц, ЗН) 1,93-2,16 (м, 4Н) 2,24-2,43 (м, 5Н) 2,74 (т, 7=7,62 Гц, 2Н) 2,88-3,02 (м, 4Н) 4,31 (кв, 7=7,07 Гц, 2Н) 5,48-5,69 (м, 1Н).6,56 (с, 2Н) 8,20 (с, 1Н)
ВОО-ХОО-МОО(С21)-ϋΟΙ
ВОО-ХОО-МОО(С22)-БО1	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,32 (т, 7=7,07 Гц, ЗН) 1,74-2,06 (м, 4Н) 2,08 (с, ЗН) 2,73-2,78 (м, 2Н) 2,742,86 (м, 1Н) 2,94 (т, σ=7,62 Гц, 2Н) 3,28-3,36 (м, 1Н) 3,91-4,04 (м, 1Н) 4,30 (кв, 7=7,11 Гц, 2Н) 4,48-4,59 (м, 1Н) 5,78-5,97 (м, 1Н) 6,61 (с,

- 63 010904

	2Η) 8,20 (с, ΙΗ)
В00-Х00-М00(С23)-001	^ηΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,32 (τ, 0=7,07 Гц, ЗН) 2,32 (с, 6Н) 2,76 (т, Э=7,68 Гц, 2Н) 2,94 (т, 0=7,50 Гц, 2Н) 3,34 (м, 2Н) 4,30 (кв, 0=7,07 Гц, 2Н) 4,61 (м, 2Н) 6,55 (с, 2Н) 8,19 (с, 1Н)
В00-Х00-М00(С24)-О01	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ~м.д. 1,32 (т, 0=7,07 Гц, ЗН) 1,71 (м, 2Н) 2,32 (с, 6Н) 2,76 (τ, σ=7,68 Гц, 2Н) 2,94 (τ, σ=7,50 Гц, 2Н) 3,34 (м, 2Н) 4,30 (кв, σ=7,07 Гц, 2Н) 4,61 (м, 2Н) 6,55 (с, 2Н) 8,19 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С19)-ϋΟΙ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (м, ЗН) 2,53-2,51 (м, 6Н) 2,97 и 2,51(2т, 4Н 0=7,44 Гц) 3,13 (м, 4Н) 4,30 (и, 2Н) 6,96 (м, 2Н) 7,37 (м, 2Н) 8,37 (с, 1Н) 9,14 (с, 1Н)
В04-ХОО-МОО(С21)-001	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,34 (т, 0=7,07 Гц, ЗН) 1,89-1,96 (м, 2Н) 2,00-2,15 (м, 4Н) 2,79-2,89 (м, 4Н) 2,98 (τ, σ=7,87 Гц, 2Н) 3,52 (с, 2Н) 4,32 (кв, 0=7,15 Гц, 2Н) 5,48-5,66 (м, 1Н) 6,99-7,09 (м, 1Н> 7,21-7,43 (м, 7Н) 7,59 (дд, 0=8,60, 1,04 Гц, 2Н) 8,43 (с, 1Н) 9,45 (с, 1Н)
В10-ХОО-М04(С15)-ϋ01	^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,32 (т, ЗН) 2,26 (м, 7Н) 2,98 (м, 6Н) 3,33 (м, 2Н) 4,30 (кв, 2Н) 6,32 (с, 2Н) 6,70 (д, 2Н) 7,33 (д, 2Н) 7,39 (м, 1Н) 7,47 (м, 2Н) 7,67 (м, ЗН) 8,42 (м, 1Н) 9,29 (м, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С15)-β01	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,31 (т, ЗН) 2,30 (м, 4Н) 2,52 (м, 5Н) 2,86 (м, 2Н) 3,07 (м, 4Н) 4,33 (кв, 2Н) 6,03 (с, 1Н) 6,88 (д, 2Н) 7,39 (м, 1Н) 7,51 (м, 2Н) 7,65 (м, 5Н) 8,36 (с, 1Н) 9,42 (с, 1Н)

Пример 17. Этил-8-{[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино}-1,4,4-триметил-4,5-дигидро1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В 13-Х00-М03(С01)-Э01]

Раствор этил-6-[(диметиламино)метилен]-1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 карбоксилата (0,50 г, 1,6 ммоль) и Ы-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гуанидина (0,48 г, 1,8 ммоль) в безводном диметилформамиде нагревают до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение 37 ч. После охлаждения смесь разбавляют водой (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение (0,72 г, выход 85%) в виде твердого желтого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 1,33 (м, 9Н), 2,75 (с, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,33 (м, 8Н), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,37 (с, 3Н), 7,20 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,84, 2,50 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н).

По той же методике, учитывая необходимость использования стехиометрических количеств карбоната калия в тех случаях, когда производные гуанидина доступны в виде соли, получают перечисленные ниже соединения:

этил-1,4,4-триметил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино }-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3- карбоксилат [В 12-Х00-М03(С01)-Э01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,34 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,46 (с, 4Н), 2,75 (с, 2Н), 2,84 (т, 1=4,63 Гц, 4Н), 4,32 (кв, 1=7 11 Гц, 2Н), 4,34 (с, 3Н), 7,54 (д, 1=8 78 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,84, 2,50 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н);

этил-8-анилино-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат[В04-Х00М03(С01)Ю01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (м, 9Н), 2,74 (с, 2Н), 4,32 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 4,36 (с, 3Н),

6,98 (тт, 1=7,36, 1,07, 1,04 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,47, 7,38 Гц, 2Н), 7,71 (дд, 1=8,60, 0,91 Гц, 2Н), 8,42 (с,

- 64 010904

1Н), 9,54 (с, 1Н);

этил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоксилат [В10-Х00-М03 (С01) -Ό01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,07 Гц, 3Η),1,33 (с, 6Н), 2,27 (с, 3Η), 2,52 (м, 4Н), 2,71 (с, 2Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,33 (с, 3Η), 6,91 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н);

этил-8-амино-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В00-Х00М03(С01) -Ό01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 1,31 (с, 6Н), 2,64 (с, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,33 (с, 3Η), 6,61 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н).

Пример 18. Этил-8-{[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1,5,5-триметил-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В 13-Х00-М02(С01)-Э01]

Раствор этил-6-(гидроксиметилен)-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилата (400 мг, 1,44 ммоль) и Ы-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гуанидина (424 мг, 1,58 ммоль) в безводном диметилформамиде (5 мл) нагревают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл х 2). Экстракты объединяют, сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью дихлорметан/метанол (9:1) и получают чистое указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 33%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 1,33 (м, 9Н), 2,27 (с, 3Η), 2,52 (м, 4Н), 2,92 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=4,63 Гц, 4Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,39 (с, 3Η), 7,14 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 18,78, 2,44 Гц, 1Н),

7.98 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н).

этил-1,5,5-триметил-8 -{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил) фенил] амино }-4,5-дигидро 1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В 12-Х00-М02(С01)-Э01] ^!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (м, 9Н), 2,27 (с, 3Η), 2,52 (м, 4Н), 2,86 (т, 1=4,51 Гц, 4Н), 2,93 (с, 2Н), 4,32 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 4,37 (с, 3Η), 7,54 (д, 1=8,66 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,78, 2,56 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н);

этил-8-анилино-1,5,5-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В04-Х00М02(С01)-Э01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (м, 9Н), 2,93 (с, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 4,38 (с, 3Η),

6.98 (тт, 1=7,36, 1,07, 1,04 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,47, 7,50 Гц, 2Н), 7,72 (дд, 1=8,60, 1,04 Гц, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н);

этил-1,5,5-триметил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил] амино }-4,5-дигидро -1Н -пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоксилат [В 10-Х00-М02(С01)-Э01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 1,30 (с, 6Н), 1,34 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,25 (с, 3Η), 2,48 (м, 4Н), 2,91 (с, 2Н), 3,09 (м, 4Н), 4,31 (кв, 1=7,19 Гц, 2Н), 4,35 (с, 3Η), 6,92 (д, 1=9,29 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=9,29 Гц, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н);

этил-1,5,5-триметил-8-амино-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В00-Х00М02(С01)-Э01] ^!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 1,25 (с, 6Н), 1,32 (т, 1=7,13 Гц, 3Η), 2,86 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,35 (с, 3Η), 6,61 (с, 2Н), 8,29 (с, 1Н).

Пример 19. Этил-8-(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилат [В91-Х00-М00(С01)-Э01]

К суспензии 5,187 г (19 ммоль) этил-8-амино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3- 65 010904 карбоксилата в сухом диметилформамиде (120 мл) прибавляют 1-ацетил-4-пиперидон (4,7 мл, 38 ммоль), СΡзСООΗ (10 мл, 128 ммоль) и NаΒΗ(ОΑс)з (8,862 г, 42 ммоль). Через 18 ч к смеси по каплям прибавляют 0,33н раствор NаОΗ (800 мл, 264 ммоль). Осадок отфильтровывают, промывают, сушат в печи досуха и получают указанное в заголовке соединение (5,3 г, выход 70%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,34 (т, 1=7,07 Гц, 3Η) 1,47 (м, 2Н) 1,95 (м, 2Н) 2,02 (с, 3Η) 2,73 (м, 1Н) 2,77 (м, 2Н) 3,17 (м, 1Н) 3,83 (м, 1Н) 3,95 (м, 1Н) 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н) 4,31 (м, 1Н) 4,33 (с, 3Η) 7,14 (м, 1Н) 8,24 (с, 1Н).

Используя вышеописанный способ, получают следующие соединения:

Таблица VIII

В73-ХОО-МОО(С01)-ϋ01	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,32 (т, 6=7,13 Гц, ЗН) 1,54 (м, 4Н) 1,70 (м, 2Н) 1,94 (Μ, 2Н) 2,77 (м, 2Н) 2,94 (т, 6=7,74 Гц, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,30 (кв, 6=7,07 Гц, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 7,11 (д, 6=6,34 Гц, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
ΒΘ9-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ01	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,20 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 1,32 (т, σ=7,13 Гц, ЗН) 1,41 (м, 2Н) 1,92 (дд, 3=12,62, 2,99 ГЦ, 2Н) 2,89 (м, 6Н) 3,94 (м, ЗН) 4,05 (кв, 3=7,07 Гц, 2Н) 4,30 (кв, 6=7,19 Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 7,13 (д, 6=5,85 Гц, 1Н) 8,24 (с, 1Н)
В27-Х00-М00(С01)-ϋ01	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,08-1,37 (м, 5Н) 1,32 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 1,53-1,99 (м, 5Н) 2,76 (т, 6=7,62 Гц, 2Н) 2,94 (т, 6=7,50 Гц, 2Н) 3,62-3,77 (м, 1Н) 4,30 (кв, 6=7,15 Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,98 (Д, 6=5,37 Гц, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
В9О-Х0О-МОО(С01)-οοι	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ск) δ м.д. 1,32 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 1,54 (м, 2Н) 1,89

- 66 010904

	(д, 1=12,80 Гц, 2Η) 1,96 (м, 2Н) 2,18 (с, ЗН) 2,77 (м, 4Н) 2,94 (т, 1=7,74 Гц, 2Н) 3,66 (м, 1Н) 4,30 (кв, 1-7,19 Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 7,03 (д, 1=6,46 Гц, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
В94-Х00-М00(С01)-ϋΟΙ	⁴Η ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1₆) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,2 Гц, ЗН); 1,58 (и, 2Н); 1,98 (м, 2Н); 2,75 (м, 2Н) ; 2,92 (м, 2Н); 3,30 (м, 2Н); 3,59 (и, 2Н); 3,72 (м, 1Н); 4,26 (с, ЗН); 4,29 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н); 7,13 (д, 1=7,2 Гц, 1Н); 7,68 (м, 2Н); 7,75 (м, 1Н); 7,78 (м, 2Н); 8,20 (с, 1Н)
ВЮО-ХОО-МОО (СО1) -ϋΟΙ	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ М.д. 1,32 (т, 1=7,2 Гц, ЗН); 1,45 (м, 2Н); 1,90 (м, 2Н); 2,19 (м, ЗН); 2,31 (м, 4Н); 2,77(м, 2Н); 2,87(м, 2Н), 2,94 (Μ, 2Н); 3,15(м, 4Н); 3,60 (м, 2Н); 3,87 (м, 1Н); 4,30 (кв, 3=7,2 Гц, 2Н); 4,33 (С, ЗН), 7,13 (уш.с, 1Н); 8,23 (с, 1Н)
Β73-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С09)-ЭО1	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ М.д. 1,10 -1,24 (м, 4Н) 1,34 (т, 1=7,13 Гц, ЗН) 1,40-1,62 (м, 4Н) 2,83 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 3,03 (т, 1=7,44 Гц, 2Н) 3,83 (с, ЗН) 3,85-3,87 (м, 1Н) 4,34 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н) 6,94 (с, 1Н) 7,05 (д, 1=8,90 Гц, 2Н) 7,46 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,18 (С, 1Н)
Β73-Χ00-Μ00(С1О)-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,06 -1,67 (м, 8Н) 1,34 (т, 1=7,13 Гц, ЗН) 2,85 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 3,03 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 3,28-3,44 (м, 1Н)' 4,35 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н) 6,93 (с, 1Н) 7,82 (д, 1=8,78 Гц, 2Н) 8,04 (д, 1=8,66 Гц, 2Н) 8,22 (с, 1Н)
Β73-Χ00-Μ00 (С08) -ϋΟΙ	’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,05-1,54 (м, 8Н) 1,34 (т, 1=7,13 Гц, ЗН) 2,85 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 3,03 (т, 1=7,44 Гц, 2Н) 3,25-3,42 (м, 1Н) 4,30-4,41 (м, 1=7,07, 7,07, 7,07 Гц, 2Н) 6,87 (с, 1Н) 7,48 (с, 2Н) 7,79 (д, 1=8,78 Гц, 2Н) 7,95 (д, 1=8,78 Гц, 2Н> 8,22 (с, 1Н)
Β73-Χ00-Μ00(С11)-Ω01
Β73-ΧΟΟ-ΜΟΟ-(С19)-οοι
Β91-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С19}-ϋΟ1	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,32 (т, ЗН, 1=7,08) 2,04 (с, ЗН) 2,75 и 2,94 (2т, 4Н, 1=7,32) 4,31 {кв, 2Н, 1=7,08) 8,26 (с, 1Н)
Β73-ΧΟΟ-ΜΟΟ (С20)-Р01	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,29 -1,35 (м, ЗН) 1,50-1,63 (м, 4Н)

- 67 010904

	1,66-2,17 (μ, 8Η) 2,72-2,86 (м, ΙΗ) 2,76-2,81 (μ, 2Η) 2,94 (τ, σ=7,74 Гц, 2Η) 3,11-3,27 (μ, ΙΗ) 3,86.-3,97 (μ, ΙΗ) 4,12-4,23 (μ, ΙΗ) 4,30 (кв, 6=7,15 Гц, 2Η) 4,34-4,44 (м, ΙΗ) 5,82-5,98 (м, ΙΗ) 7,14 (с, ΙΗ) 8,08 (с, ΙΗ) 8,24 (с, ΙΗ)
В73-ХОО-МОО(С22)-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,32 (τ, ЗН, 6=7,07) 2,09 (с, ЗН) 2,94 и 2,76 (2т, 4Н, 6=7,68) 3,18 (м, 1Н) 4,02 (м, 1Н) 4,18 (м, 1Н) 4,30 (кв, 2Н, 6=7,07 Гц) 4,56 (м, 1Н) 5,88 (м, 1Н) 7,13 (уш.с, 1Н) 8,24 (с, 1Н)
Β91-Χ00-Μ00 (С22) -ϋΟΙ
Β73-Χ00-Μ00(С023)-Р01	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,32 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 1,65 (м, 6Н) 1,94 (м, 2Н) 2,32 (с, 6Н) 2,73 (м, 2Н) 2,95 (т, 6=7,62 Гц, 2Н) 3,34 (м, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,31 (кв, 6=7,03 Гц/ 2Н) 4,61 (м, 2Н) 8,20 (с, 1Н)
Β73-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С024)-Р01	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) 5 м.д. 1,32 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 1,65 (м, 6Н) 1,94 (м, 2Н) 2,29 (с, 6Н) 2,50 (м, 2Н) 2,73 (м₃ 2Н) 2,95 (т, 6=7,62 Гц, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,31 (кв, 6=7,03 Гц, 2Н) 4,54 (м, 2Н) 8,20 (с, 1Н)
Β95-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋΟΙ
В91-ХОО-МОЗ(СО1)-ϋΟΙ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,31 (с, 6Н) 1,32 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 1,49 (м, 2Н) 1,96 (м, 2Н) 2,02 (с, ЗН) 2,65 (с, 2Н) 2,76 (м, 1Н) 3,16 (м, 1Н) 3,83 (м, 1Н) 3,95 (Μ, 1Н) 4,30 (м, 1Н) 4,31 (кв, 6=7,03 Гц, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 7,17 (с, 1Н) 8,24 (с, 1Н)
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-001	^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,23 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 1,33 (с, 6Н) 1,35 (τ, σ=7,14 Гц, ЗН) 1,43 (м, 2Н) 1,95 (дд, 6=12,43, 2,54 Гц, 2Н) 2,67 (с, 2Н) 2,98 (м, 2Н) 3,92 (м, 1Н) 3,99 (м, 2Н) 4,08 (кв, 6=7,00 Гц, 2Н) 4,33 (кв, 6=7/10 Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 7,17 (с, 1Н) 8,25 (с, 1
В73-ХОО-МОЗ(С01)-ϋΟΙ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,31 (с, 6Н) 1,32 (т, 6=7,13 Гц, ЗН) 1,55 (м, 4Н) 1,70 (м, 2Н) 1,94 (м, 2Н) 2,64 (с, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,31 (кв, 6=7,11 Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 7,12 (д, 6=7,19 Гц, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
В92-ХОО-МОЗ(С01)-001	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,32 (τ, σ=7,07 Гц, ЗН) 1,31 (С, 6Н) 1,46 (м, 2Н) 1,96 (м, 2Н) 2,65 (с, 2Н)

- 68 010904

	3,18 (м, 2Н) 3,62 (м, ΙΗ) 4,01 (м, ΙΗ) 4,31 (кв, 1=7,03 Гц, 2Η) 4,32 (с, ЗН) 4,40 (м, 1Н) 7,18 (с, 1Н) 7,34-7,49 (м, 5Н) 8,23 (с, 1Н)
В93-Х00-М03(СО1)-ϋ01	^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.д. 1,29 (с, 6Н) 1,31 (®, 1=7,19 Гц, ЗН) 1,59 (м, 2Н) 2,01 (м, 2Н) 2,89 (с, ЗН) 2,90 (м, 2Н) 3,56 (м, 2Н) 3,87 (м, 1Н) 4,30 (кв, 1=7,03 Гц, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 8,24 (с, 1Н)
В94-Х00-М03(С01)-ϋ01	^ХН ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-й₆) 6 м.д. 1,29 (с, 6Н) 1,31 (т, 1=7,19 Гц, ЗН) 1,59 (м, 2Н) 1,99 (м, 2Н) 2,56 (м, 2Н) 2,63 (с, 2Н) 3,59 (м, 2Н) 3,73 (м, 1Н) 4,25 (с, ЗН) 4,30 (кв, 1=7,03 Гц, 2Н) 7,14 (д, 1=6,83 Гц, 1Н) 7,68 (м, 2Н) 7,73 (м, 1Н) 7,77 (м, 2Н) 8,19 (с, 1Н)
В91-Х00-М05	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 1,37 (м, 2Н) 1,89 (м, 2Н) 2,02 (с, ЗН) 2,75 (м, 1Н) 2,93 (м, 2Н) 3,17 (м, 1Н) 3,64 (м, 2Н) 3,81 (м, 1Н) 4,01 (м, 1Н) 4,26 (м, 1Н) 4,36 (м, 2Н) 6,54 (уш.с, 1Н) 7,17 (с, 1Н) 8,23 (с, 1Н>

Пример 20. Этил-8-метокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат [В67Х03-М00 (001)-ϋ01]

Растворяют 2,0 г (7,2 ммоль) этил-6-[(диметиламино)метилен]-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-3-карбоксилата в 200 мл ацетонитрила и прибавляют 17,4 г (70,6 ммоль) сульфата метилизомочевины и 10,0 г (72,4 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над безводным №ΧΟ₃ и концентрируют. После хроматографии на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан) получают 1,7 г продукта (выход 86%).

'П ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,98 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Η), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,34 (с, 3Η), 8,54 (с, 1Н).

Пример 21. Этил-8-гидрокси-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат [В00-Х03-М00(С01)-П01]

Растворяют 1,5 г (5,2 ммоль) этил-8-метокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3карбоксилата в 90 мл ацетонитрила и прибавляют 1,6 г (10,6 ммоль) йодида натрия и 1,5 мл триметилсилилхлорида. После перемешивания в течение дня в атмосфере азота при комнатной температуре растворитель отгоняют, остаток растворяют в смеси дихлорметан/метанол (4/1) и промывают насыщенным водным раствором №1ΧΟ₃₁. Органический слой сушат над №ΧΟ₃ и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 1,1 г указанного в заголовке соединения (выход 78%).

'П ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,84 (м, 4Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,29 (с, 3Η), 7,87 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н).

Пример 22.

Этил-1-метил-8-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3карбоксилат [В66-Х03-М00 (С01)-П01]

Растворяют 0,60 г (2,19 ммоль) этил-8-гидрокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3карбоксилата и 0,31 мл (2,19 ммоль) триэтиламина в 60 мл дихлорметана и перемешивают в течение 5 ч при

- 69 010904

-78°С; затем прибавляют 0,72 мл (2,19 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, дают нагреться до комнатной температуры, промывают водным раствором ЫаНСО₃, сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Остаток растирают в смеси диэтиловый эфир/ацетон, продукт отфильтровывают и получают 0,60 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 3,09 (с, 4Н), 4,28 (с, 3Н), 4,32 (кв, 1=7,11 Гц, 2Н), 8,86 (с, 1Н).

Пример 23.

Этил-8-{ [ 1 -(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил] амино }-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоксилат [В97-Х00-М00 (С01)-Э01]

К раствору 1,5 г (3,7 ммоль) этил-1-метил-8-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-4,5-дигидро-1Нпиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата в 150 мл безводного диоксана прибавляют 756 мг (4,1 ммоль) трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растирают в диэтиловом эфире и после фильтрования получают 1,2 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,38-1,44 (м, 9Н), 1,81-1,99 (м, 1Н), 2,092,23 (м, 1Н), 2,79 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 3,13-3,66 (м, 4Н), 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,32-4,41 (м, 1Н), 4,34 (с, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н).

Аналогично, с использованием подходящего аминопроизводного, было получено следующее соединение:

этил-8-[(1-бензилпирролидин-3-ил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилат [В98-Х00-М00(С01)Ю01].

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (т, 3Н, 1=7,07 Гц), 2,21 и 1,79 (2м, 2Н), 2,51 и 2,69 (2м, 4Н), 2,93 и 2,74 (2т, 4Н, 1=7,68 Гц), 4,30 (м, 5Н), 7,33 (м, 6Н), 8,23 (с, 1Н).

Пример 24.

8-Амино-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В00-Х00-М00(С01)-Э03]

Растворяют 2,5 г (9,16 ммоль) этил-8-амино-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата в смеси 40 мл метанола, 40 мл диметилформамида и 50 мл 30% КН₄ОН. Смесь перемешивают при 65°С в течение дня. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают. Сырой продукт растирают в диэтиловом эфире и отфильтровывают (выход 50%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,68 и 2,90 (2м, 4Н), 4,28 (с, 3Н), 6,50 (уш.с, 2Н), 7,13-7,42 (уш.с, 2Н), 8,15 (с, 1Н).

По указанному способу получают следующие соединения (табл. IX):

- 70 010904

Таблица IX

В04-Х00-М00(С01)-БОЗ	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 2,79 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 4,31 (с, ЗН) 6,94 (м, 1Н) 7,22 (уш.с, 1Н) 7,23 (м, 2Н) 7,68 (м, 2Н) 8,88 (с, 1Н) 9,48 (уш.с, 1Н)
ВОб-ХОО-МОО(С01)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 2,81 (м, 2Н) 2,97 (м, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,97 (м, 1Н) 7,29 (м, 1Н) 7,44 (уш.с, 1Н) 7,66 (Μ, 1Н) 7,98 (м, 1Н) 8,43 (с, 1Н) 9,73 (уш.с, 1Н)
Β07-ΧΟΟ-ΜΟΟ(СО1)-ϋ03	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 2,81 (т, σ 7,68 Гц, 2Н) 2,98 (т, 6=7,74 Гц, 2Н) 4,30 (с, ЗН) 7,24 (с, 1Н) 7,26 (дд, 1= 8,66, 0,85 Гц, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 7,51

	(τ, 6=7,93 Гц, ΙΗ) 7,90 (д, 1=8,05 Гц, ΙΗ) 8,19 (с, ΙΗ) 8,45 (с, 1Η) 9,87 (с, ΙΗ)
В08-Х00-М00(С01)-ϋ03
В09-Х00-М00(С01)-ϋ03	^ιΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 2,73 (м, 2Η) 2,97 (м, 2Η) 4,31 (с, ЗН) 6,58 (м, ΙΗ) 7,00-7,40 (Зм, 4Η) 8,37 (с, ΙΗ) 9,32 (уш.с, ΙΗ)
В10-Х00-М00(С01)-ϋ03	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,64 (с, ЗН) 2,76 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 4,29 (с, ЗН) 6,92 (м, 2Н) 7,23 (уш.с, 1Н) 7,41 (уш.с, 1Н) 7,54 (м, 2Н) 8,32 (с, 1Н) 9,27 (уш.с, 1Н)
В36-Х00-М00(С01)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Нб) δ м.д. 2,7 6 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 4,28 (с, ЗН) 5,95 {с, 2Н) 6,84 (м, 1Н) 7,06 (м, 1Н) 7,34 (м, 1Н) 7,22 (уш.с, 1Н) 7,42 (уш.с, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,34 (уш.с, 1Н>
Β04-Χ00-Μ00(С02)-ВОЗ	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ск) δ М.Д. 1,77 (с, 9Н) 2,72 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н). 7,02 (м, 1Н) 7,20-7,40 (м, ЗН) 7,65 (м, 1Н) 7,67 (м, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 9,21 (уш.с, 1Н)
Β04-Χ00-Μ00(С04)-ϋ03	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,78 (τ, σ 7,68 Гц, 2Н) 2,96 (т, 1=7,74 Гц, огг\ о о о с,т— с τι.. от л то г™ ώπ,' (, о / и — ._ι ν1Ц/ ли) ι , ιυ (, ·χ· / 15,49 Гц, ΙΗ) 4,84 (τ, 1=5,79 Гц, 2Η) 6,94 (τ, 1=7,38 ГЦ, ΙΗ) 7,23 (с, ΙΗ) 7,28 (м, 2Η) 7,43 (с, ΙΗ) 7,67 (д, 1=7,68 Гц, 2Η) 8,37 (с, ΙΗ) 9,42 (с, ΙΗ)
Β04-Χ00-Μ00(С07)-ϋ03	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЩ δ м.д. 2,98 (м, 4Н) 5,47 (с, 2Н) 6,97 (т, 6=7,32 Гц, 1Н) 7,31 (τ, 4Н) 7,49 (с, 1Н) 7,65 (т, 1=7,68 Гц, ЗН) 8,41 (с, 1Н) 9,48 (с, 1Н) '
Β04-Χ0Ο-Μ00(С08)-ϋΟ3
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С09)-ϋ03
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С10)-ϋ03
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С05)-ϋ03	^:Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-бе) δ м.д. 2,86 (м, 2Н) 2,92 (м, 2Н) 5,44 (кв, 1=9,02, 2Н) 6,90 (м, 1Н) 7,24 (м, 2Н) 7,80 (м, ЗН) 7,93 (уш.с, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 9,72 (уш.с, 1Н)
ΒΟ4-ΧΟΟ-Μ04(С05)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) 6 м.д. 2,83 (м, 2Н) 3,00 (м, 2Н) 5,75 (кв, 1=8,90 Гц, 2Н) 6,97 (м, 1Н) 7,28 (м, 2Н) 7,40 (1УШ.С, 1Н) 7,56 (м, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,56 (уш.с, 1Н)
ΒΟ4-ΧΟΟ-Μ0Ο(С11)-ϋ03
Β04-Χ00-Μ00(С00)-Ώ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 2,8'6

- 71 010904

	(м, 2Н> 3,03 (м, 2Н) 6,95 (м, 1Н) 7,30 (м, ЗН) 7,51 (уш.с, 1Н) 7,89 (и, 2Н) 8,40 (с, 1Н) 9,45 (уш.с, 1Н) 14,03 (уш.с, 1Н)
В12-ХОО-МОО(С01)-БОЗ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,90 (м, 8Н) 4,33 (с, ЗН) 7,27 (с, 1Н) 7,47 (с, 1Н) 7,53 (д, 0=8,78 Гц, 1Н) 7,93 (дд, 0=8,90, 2.44 Гц, 1Н) 8,08 (д, 0=2,56 Гц, ...1Н) 8.45 (С, 1Н> 9,76 (С, 1Н)
В13-Х00-М00(С01)-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ М.д. 2,2 6 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,92 (м, 8Н) 4,35 (с, ЗН) 7,14 (д, 0= 8,78 Гц, 1Н) 7,27 (С, 1Н) 7,47 (с, 1Н) 7,53 (дд, 0=8,79, 2,44 Гц, 1Н) 7,97 (д, 0=2,56 Гц, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,58 (с, 1Н)
В27-Х00-М00(СОЗ)-БОЗ
В27-Х00-М04(СОЗ)-БОЗ	³Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 0,79 (с, ЗН) 1,64 (м, 2Н) 4,85 (м, 2Н) 6,67 (Μ, 1Н) 7,16-7,24 (м, ЗН) 7,25-7,42 (2 уш.с, 2Н) 9,25 (уш.с, 1Н)
В04-ХОО-МОО(С21)-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й₆) δ м.д. 1,92 (дд, 0=11,58,4,15 Гц, 2Н) 2,01-2,10 (м, 2Н) 2,12-2,23 (м, 2Н) 2,80 (т, 6=7,56 Гц, 2Н) 2,88 (д, 0=11,10 Гц, 2Н) 2,98 (т, 0=7,50 Гц, 2Н) 3,52 (с, 2Н) 5,485,61 (м, 1Н) 6,99-7,07 (м, 1Н) 7,26 (с, 1Н) 7,27-7,39 (м, 7Н> 7,43 (с, 1Н) 7,60 (дд, 0=8,54, 1,10 Гц, 2Н) 8,41 (с, 1Н) 9,43 (с, 1Н)
ΒΟΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С21)-БОЗ	²Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1₆) δ м.д. 1,94 (д, 0=11,95 Гц, 2Н) 2,10-2,33 (м, 4Н) 2,70 (т, 0=7,74 Гц, 2Н) 2,93 (т, 0=7,56 Гц, 4Н> 3,55 (с, 2Н) 5,41-5,69 (м, 1Н) 6,51 (с, 2Н) 7,15-7,43 (м, 7Н) 8,17(с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С19)-РОЗ	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й_е) δ м.д. 2,51 (м, 4Н) 2,79 (м, 4Н) 3,13 (м, 4Н) 5,46 (м, 1Н) 6,95 (м, 2Н) 7,38 (м, 2Н) 7,36 и 7,26 (2с, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 9,12(с, 1Н)
Β04-Χ00-ΜΟ4(С01)-003	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 2,83 (т, 0=7,68 Гц, 2Н) 3,00 (т, 0=7,62 Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,92-7,03 (м, 1Н) 7,26 (с, 1Н) 7,31 (дд, 0=8,41, 7,44 Гц, 2Н) 7,47 (с, 1Н) 7,72 (дд, 0=8,60,0,91 Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,51 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С05)-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,421,78 (м, 6Н) 1,84-2,00 (м, 2Н) 2,78 (т, 0=7,74 Гц, 2Н) 2,98 (т, 0=7,74 Гц, 2Н) 4,02-4,20 (м, 1Н) 5,81 (кв, 0=8,82 Гц,

- 72 010904

	2Н) 7,22 (д, 1=6,95 Гц, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 8,25 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С04)-БОЗ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) 5 М.Д. 1,411,77 (м, 6Н) 1,84-2,01 (м, 2Н) 2,73 (т, 1=7,74 Гц, 2Н> 2,95 (т, 1=7,56 Гц, 2Н) 3,85 (т, 0=6,10 Гц, 2Н) 4,09-4,25 (м, 1Н) 4,73-4,90 (м, 1Н) 4,82 (т, 0=6,16 Гц, 2Н) 7,04 (д, 0=5,98 Гц, 1Н) 7,24 (с, 1Н> 7,43 (с, 1Н) 8,20 (с, 1Н)
Β73-Χ00-Μ00(С21)-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1₆) δ м.д. 2,71 и 2,94 (2т, 4Н, 0=7,80 Гц) 3,55 (с, 2Н) 4,15 (м, 1Н) 5,62 (м, 1Н) 7,25-7,36 (м, 5Н) 7,23 и 7,39 (2с, 2Н) 8,20(с, 1Н)
Β97-Χ00-Μ00 (С01)-Б03	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,4 (с, 9Н) 1,8-2,2 (2м, 2Н) 2,75 и 2,96 (2т, 4Н) 3,2-3,7 (м, 4Н) 4,2-4,4 (м, 4Н) 7,38 (с, 1Н) 7,24 и 7,44 (2с, 2Н) 8,25 (с, 1Н)
Β98-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-БОЗ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ск) δ м.д. 1,62,2 (м, 2Н) 2,72 (м, 4Н) 2,94 (м, 4Н) 4,27 (с, ЗН) 4,32 (м, 1Н) 7,33 (м, 6Н) 7,43 (2с, 2Н) 8,21 (с, 1Н)
Β95-ΧΟΟ-ΜΟΟ(СО1)-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,02 (т, 0=7,19 Гц, ЗН) 1,44-1,58 (м, 2Н) 1,87-1,94 (м, 2Н) 1,95-2,03 (м, 2Н) 2,35 (кв, 0=7,07 Гц, 2Н) 2,73 (т, 0=7,56 Гц, 2Н) 2,89 (д, 1=11,71 Гц, 2Н) 2,94 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 3,59-3,78 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,00 (д, 0=7,93 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
В73-Х00-М00(С19)-БОЗ	Ή ямр (400 мгц, дмсо-а₆) δ м.д. 2,72 и 2,94 (2т, 4Н, 0=7,94 Гц) 4,20 (м, 1Н) 5,60 (м, 1Н) 7,25 (с, 1Н) 1,10 и 7,35 (2с, 2Н) 8,21 (с, 1Н)
В91-ХОО-МОО(С19)-БОЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Зб) δ м.д. 2,04 (с, ЗН) 2,28 (с, ЗН) 3,18 (м, 4Н) 4,30 (м, 4Н) 5,50 (м, 1Н) 7,26 (с, 1Н) 7,10 И 7,36 (2с, 2Н) 8,24 (с, 1Н)
В91-Х00-М00(С22)-Б03
В73-ХОО-МОО (С22)-Б03	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 2,07 (с, ЗН) 2,94 и 2,72 (2т, 4Н, 1=7,93) 4,18 (м, 1Н) 5,83 (м, 1Н) 7,09 (с, 1Н) 7,42 и 7,23 (2с, 2Н) 8,22 (с, 1Н)
В73-Х00-М00 (С20)-Б03	^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,48- 1,63 (м, 4Н) 1,66-2,15 (м, 8Н) 2,66- 2,84 (м, 1Н) 2,72 (т, 0=7,62 Гц, 2Н) 2,94 (т, 0=7,68 Гц, 2Н) 3,08-3,39 (м, 1Н) 3,86-3,97 (Μ, 1Н) 4,10-4,25 (м, 1Н) 4,31-4,42 (м, 1Н) 5,77-5,95 (м, 1Н) 7,08 (с, 1Н) 7,23 (с, 1Н> 7,43 (с, 1Н)

- 73 010904

	8,09 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С16)-ϋ03	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,031,64 (м, 8Н) 2,80 (т 3=7,62 Гц, 2Н) 3,03 (т 3=7,62 Гц, 2Н) 3,27-3, 33 (м, 1Н) 6,77 (с, 1Н) 7,33 (с, 1Н) 7,44-7,57 (м, 5Н> 7,61 (с, 1Н) 8,17 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С17)-ϋ03	^йН ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1б) δ м.д. 1,31- 1,87 (м, 8Н) 2,76 (т Л=7,68 Гц, 2Н) 2,99 (т σ=7,62 Гц, 2Н) 3,99 (с, 1Н) 6,07 (с, 2Н) 7,06 (Д, Л=7,44 Гц, 1Н) 7,13-7,35 (м, 6Н) 7,44 (с, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
В73-Х00-М00(С09)-003	^ΞΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άε) 8 м.д. 1,001,68 (м, 8Н) 2,79 (т Л=7,62 Гц, 2Н) 3,02 (т Д=7,62 Гц, 2Н) 3,21-3,44 (м, 1Н) 3,82 (с, ЗН) 6,79 (д, 3=5,85 Гц, 1Н) 7,04 (д, 3=9,02 Гц, 2Н) 7,31 (с, 1Н) 7,46 (д, 3=8,90 Гц, 2Н) 7,58 (с, 1Н) 8,16 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО (СЮ) -003	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) δ м.д. 1,05- 1,65 (м, 8Н) 2,82 (т Д=7,62 Гц, 2Н) 3,03 (т Д=7,68 Гц, 2Н) 3,25-3, 44 (м, 1Н) 6,90 (с, 1Н) 7,42 (с, 1Н) 7,70 (с, 1Н) 7,84 (д, Д=8,66 Гц, 2Н) 8,03 (Л, 3=8,78 Гц, 2Н) 8,21 (с, 1Н>
В73-ХОО-МОО (СИ)-ООЗ	% ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) б м.д. 1,061,65 (м, 8Н) 2,82 (т Л=7,62 Гц, 2Н) 3,03 (т 3=7,68 Гц, 2Н) 3,13-3,62 (м, 1Н) 6,78 (с, 1Н) 7,37 (с, 1Н) 7,58 (ддд, 3=7,53, 4,85, 1,04 Гц, 1Н) 7,65 (с, 1Н) 7,68 (дт, 3=7,93, 0,91 Гц, 1Н) 8,04-8,10 (м, 1Н) 8,18 (с, 1Н) 8,57 (ддд, 3=4,85, 1,86, 0, 85 Гц, 1Н)
В73-ХОО-МОО(соа)-Ό03	% ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1₆) δ м.д. 1,07- 1,55 (Μ, 8Н) 2,82 (т, Д=7,62 Гц, 2Н) 3,03 (т, Д=7,56 Гц, 2Н) 3,26-3,42 (м, 1Н) 6,82 (с, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 7,44 (с, 2Н) 7,64 (с, 1Н) 7,80 (д, 7=8,66 Гц, 2Н) 7,93 (д, σ=8,78 Гц, 2Н) 8,21 (с, 1Н)

Пример 25. 1-Метил-8-[(фенилацетил)амино]-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В05Х01-М00(С01)-П03]

Суспендируют 0,40 г (1,47 ммоль) 8-амино-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида в 20 мл тетрагидрофурана и 5 мл пиридина и прибавляют 0,42 мл (3,22 ммоль) фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в дихлорметане, промывают водным раствором NаΗСОз и затем водой. После высушивания над безводным №ь8О₄ растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент : смесь циклогексан/ацетон). Получают 0,35 мг указанного в заголовке соединения (выход 60%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,62-3,02 (2м, 4Н), 3,76 (м, 2Н), 4,3 (с, 3Η), 7,00-7,50 (м, 7Н), 8,50 (с, 1Н), 10,80 (уш.с, 1Н).

По указанному способу получают следующее соединение: 8-(бензоиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В04-Х01-М00 (С01)-003].

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,87-3,04 (2м, 4Н), 4,33 (с, 3Η), 7,20-7,46 (уш.с, 2Н), 7,47-7,53 (м, 3Η), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 10,97 (м, 1Н).

Пример 26.

Этил-8-[(аминокарбонил)амино]-1 -метил-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В00-Х02М00(С01)-001]

- 74 010904

Растворяют 1,00 г (3,7 ммоль) этил-8-амино-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата в 50 мл пиридина и прибавляют 1 мл (8,0 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 50 мл метанола, перемешивают 2 ч, затем удаляют растворитель, остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленным раствором гидроксида аммония. После высушивания над безводным №ь8О.-| органический слой упаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент : смесь дихлорметан/ацетон, 4/1). Получают 0,40 г указанного в заголовке соединения (выход 34%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,8-3,0 (2м, 4Н), 4,19-4,34 (1с и 1кв, 1=7,07 Гц, 3Η), 7,04 (уш.с, 2Н), 8,44 (уш.с, 1Н), 9,91 (уш.с, 1Н).

Пример 27.

Этил-8-{[(этиламино)карбонил]амино}-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В03Х02-М00(С01)Ю01]

К 18 мг (0,44 ммоль) гидрида натрия (в виде 60% суспензии в вазелиновом масле, 0,37 ммоль) в сухом диметилформамиде при перемешивании прибавляют по каплям при 0°С раствор 100 мг (0,37 ммоль) этил-8-амино-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата в 5 мл такого же растворителя. Через 5 мин прибавляют 0,070 мл (0,88 ммоль) этилизоцианата и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 8 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. После высушивания над Ыа₂8О₄ растворитель удаляют и продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/ацетон). Получают 64 мг указанного в заголовке соединения (выход 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,10 (т, 1=7,20 Гц, 3Η), 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,76-3,04 (2м, 4Н), 3,12 (м, 2Н), 4,21 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,32 (с, 3Η), 8,45 (м, 1Н), 8,71 (т, 1Н), 9,70 (уш.с, 1Н)

Пример 28. 8-[(Аминокарбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В00Х02-М00(С01)-Э03]

Суспензию 0,20 г (0,63 ммоль) этил-8-[(аминокарбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилата в 15 мл смеси метанол/диметилформамид/30% гидроксид аммония (1/1/1) перемешивают в закрытом сосуде при 65°С в течение 48 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в смеси дихлорметан/метанол (9/1) и промывают водой. Органический слой сушат над безводным Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент - смесь дихлорметан/ацетон/метанол) и получают 0,09 г указанного в заголовке соединения (выход 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,91-3,09 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Η), 6,47 (м, 3Η), 7,83 (уш.с, 2Н), 8,58 (м, 1Н).

По вышеуказанному способу получают следующее соединение: 8-{[(этиламино)карбонил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В03-Х02-М00(С01)Ю03].

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,10 (т, 1=7,19 Гц, 3Η), 2,82 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,74 Гц, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 4,28 (с, 3Η), 7,24 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,75 (т, 1=5,61 Гц, 1Н), 9,67 (с, 1Н).

Пример 29. Этил-8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат

К хорошо перемешиваемой подогретой суспензии этил-8-амино-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата (8,8 г, 0,032 моль) в диметоксиэтане (1,2 л), в поддерживаемой инертной атмосфере аргона, последовательно прибавляют йодид цезия (9,13 г, 0,035 моль), бисублимированный йод (4,45 г, 0,018 моль), йодид меди (2,01 г, 0,01 моль) и изопентилнитрит (7,00 мл, 6,14 г, 0,052 моль). Реакционную смесь интенсивно перемешивают при 65-70°С в течение 18 ч. После охлажде

- 75 010904 ния на бане с ледяной водой твердое вещество отфильтровывают, а фильтрат разбавляют дихлорметаном (2,0 л), промывают 30% гидроксидом аммония (150 мл), раствором тиосульфата натрия (300 мл), насыщенным раствором №1С1 и сушат над безводным №₂8О₄. При концентрировании раствора до объема приблизительно 100 мл диоксиметаном выпадает в осадок неочищенный этил-8-йод-1-метил-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат; его затем отфильтровывают и промывают диметоксиэтаном. Флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 98: 2) выделяют 5,69 г указанного в заголовке соединения (выход 46%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,81-3,07 (2т, 1=8,90 Гц, 4Н), 4,24 (с, 3,Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н) 8,5 (уш.с, 1Н).

По вышеуказанному способу получают следующие соединения:

этил-8-йод-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3-карбоксилат

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,3 (с, 6Н), 2,8 (с, 2Н), 4,3 (с, 3Н), 4,3 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 8,5 (с, 1Н);

этил-8-йод-1,5,5-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,32 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,32 (с, 6Н), 2,96 (с, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,28 (с, 3Н), 8,58 (с, 1Н);

этил-1 -(3,3-диметилбутил)-8-йод-4, 5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат; этил-2-(3, 3-диметилбутил)-8-йод-4, 5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат. Пример 30. Этил-8-(циклопентиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилат [В73-Х00-М00(С01)ГО01]

Этил-8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (0,5 г, 1,3 ммоль) и циклопентиламин (0,65 мл, 6,5 ммоль) нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь этилацетат/циклогексан, 70/30). Получают 0,24 г этил-8-(циклопентиламино)-1-метил-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата (выход 54%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,32 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,54 (м, 4Н), 1,70 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 2,94 (т, 1=7,74 Гц, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 4,30 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,35 (с, 3Н), 7,11 (д, 1=6,34 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).

По указанному способу получают следующие соединения:

этил-8-{[ 1 -(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]амино }-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоксилат [В89-Х00-М00(С01)-Э01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,32 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,41 (м, 2Н), 1,92 (дд, 1=12,62, 2,99 Гц, 2Н), 2,89 (м, 6Н), 3,94 (м, 3Н), 4,05 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,19 Гц, 2Н), 4,33 (с, 3Н), 7,13 (д, 1=5,85 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н);

В27-Х00-М00(С03)-Э01;

В27-Х00-М04(С03)-Э01.

Пример 31. 8-(Циклопентиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-Ь]хиназолин-3 карбоксилат калия [В73-Х00-М00(С01)-Э02]

Этил-8-(циклопентиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (230 мг, 0,67 ммоль) суспендируют в безводном этаноле (5 мл) и обрабатывают 1,5М раствором гидроксида калия в этаноле (1,33 мл, 3 экв.) при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения на ледяной бане выделившийся осадок отфильтровывают и получают указанное в заголовке соединение (193 мг, выход 82%) в виде кристаллического вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,61 (м, 6Н), 1,94 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 4,21 (с, 3Н), 6,90 (д, 1=6,83 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н).

По указанному выше способу получают следующие соединения (табл. Х):

- 76 010904

Таблица X

В89-ХОО-МОО(С01)-Ώ02	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) 9 м.д. 1,20 (т, ¢= 7,07 Гц, ЗН) 1,41 (м, 2Н) 1,92 (дд, ¢=12,62, 2,99 Гц, 2Н) 2,66 (м, 4Н) 2,91 (м, 2Н) 3,94 (м, ЗН) 4,04 (кв, ¢=7,07 Гц, 2Н) 4,18 (с, ЗН) 7,13 (д, 1Н, ¢=5,85 Гц, 2Н) 8,24 (с, 1Н)
В04-Х00-М00(¢01)-002	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,78-2,98 (м, 1Н) 6,91-6,97 (м, 1Н) 7,25-7,30 (м, 1Н) 7,66-7,71 (м, 1Н)
В04-Х00-М04(С01)-О02	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й₆) δ м.д. 2,74 (т, ¢=7,62 Гц, 2Н) 2,95 (т, ¢=7,68 Гц, 2Н) 4,23 (с, ЗН) 6,95 (тт, ¢=7,35, 1,13 Гц, 1Н) 7,30 (дд, ¢=8,60, 7,38 Гц, 2Н) 7,73 (дд, ¢=8,72, 1,04 Гц, 2Н) 8,32 (с. 1Н) 9,39 (с, 1Н)
В91-ХОО-МОО(¢01)-002	Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,41 (м, 2Н) 1,92 (м, 2Н) 2,02 (с, ЗН) 2,67 (м, 1Н) 2,75 (м, 1Н) 2,90 (м, 2Н) 3,16 (м, 1Н) 3,82 (м, 1Н) 3,94 (м, 1Н) 4,19 (с, ЗН) 4,28 (м, 1Н) 6,94 (м, 1Н) 8,14 (с, 1Н)
В94-ХОО-МОО(С01)-002	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,57 (м, 2Н) 1,99 (м, 2Н) 2,55 (м, 2Н) 2,63 (м, 2Н) 2,88 (м, 2Н) 3,58 (м, 2Н) 3,70 (м, 1Н) 4,11 (с, ЗН) 6,92 (д, ¢=6,95 Гц, 1Н) 7,68 (т, ¢=7,32 Гц, 2Н) 7,72-7,76 (м, 1Н) 7,76-7,80 (м, 2Н) е,09 (с, 1Н)
В94-Х00-М03(С01}-ϋ02	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,29 (с, 6Н) 1,59 (м, 2Н) 1,99 (м, 2Н) 2,56 (м, 2Н) 3,58 (м, 2Н) 3,70 (м, 1Н) 4,08 (с, ЗН) 6,93 (с, 1Н) 7,68 (м, 2Н) 7,77 (м, ЗН) 8,08 (м, 1Н) 8,18 (с, 1Н)
В93-Х00-М03(С01)-Ω02
В73-ХОО-МОО(¢04)-002	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,46 -1,99 (м, 8Н) 2,75 (т, ¢=7,68 Гц, 2Н) 2,93 (т, ¢=7,50 Гц, 2Н) 3,83 (т, 2Н) 4,10-4,22 (м, 1Н> 4,77-4,87 (м, ЗН) 7,04 (д, ¢=5,97 Гц, 1Н) 8,21 (с, 1Н) 12,61 (с, 1Н)
В9О-Х00-М00(¢01)-002
ΒΟΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С21)-ϋ02
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ (¢21)-002	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д.
	1,81-1,90 (м, 2Н) 2,00-2,20 (м, 4Н) 2,72 (т, ¢=7,68 Гц, 2Н) 2,88 (д, ¢=10,00 Гц, 2Н) 2,94 (т, ¢=7,50 Гц, 2Н) 3,53 (с, 2Н) 5,40-5,54 (м, 1Н) 6,96-7,04 (м, 1Н) 7,21-7,39 (м, 5Н) 7,26-7,31 (м, 2Н) 7,62 (дд, ¢=8,54, 0,98 Гц, 2Н) 8,32 (с, 1Н) 9,31 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С19)-002

Пример 32. 8-(Циклопентиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксамид [В73-Х00-М00(С01)-Э03]

Суспензию 8-(циклопентиламино)-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 карбоксилата калия (180 мг, 0,51 ммоль) в безводном диметилформамиде (3,0 мл) и безводном тетрагидрофуране (3,0 мл) обрабатывают №этил-^№диизопропиламином (0,175 мл, 2 экв.) и гидрохлоридом Νэтил-№,№-диизопропилкарбодиимида (ΕΌΟ) (195 мг, 2 экв). Затем смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-атом аммония (137 мг, 2 экв). Через 5 мин реакционную смесь нагревают

- 77 010904 до комнатной температуры и оставляют при этой температуре на ночь. Реакционную смесь разбавляют водой и выделившийся осадок отфильтровывают. Получают указанное в заголовке соединение (143 мг, выход 90%).

'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,65 (м, 6Н), 1,94 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,95 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 4,32 (с, 3Η), 7,08 (д, 1=6,83 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

По указанному способу получают следующие соединения (табл. XI):

Таблица XI

В89-Х00-М00(С01)-Ό03	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-0₆) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,07 Гц, ЗН) 1,41 (м, 2Н) 1,92 (дд, 1=12,62, 2,99, 2Н) 2,74 (м, 2Н) 2,91 (м, 2Н) 2,95 (м, 4Н) 3,94 (м,
	ЗН) 4,04 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н) 4,30 (с, ЗН) 7,09 (уш.с, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
В91-ХОО-МОО(С01)-ϋ03	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,37 (м, 2Н) 1,92 (м, 2Н) 2,02 (с, ЗН) , 2,74 (м, 2Н> 2,76 (м, 1Н) 2,95 (м, 2Н) 3,16 (м, 1Н) 3,81 (м, 1Н) 3,94 (м, 1Н) 4,27 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,11 (д, 76,83 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,23 (с, 1Н)
ВЮО-ХОО-МОО (С01) -Ό03 дигидрохлорид	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,44 -1,57 (м, 2Н) 1,95 (д, 1=12,19 Гц, 2Н) 2,74-2,93 (м, 5Н) 2,89-3,53 (м, ЮН) 3,65 (дд, 1=12,50, 7,87 Гц, 4Н) 3,96 (т, 1=10,61 Гц, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,29 (с, 1Н) 7,47 (с, 1Н) 7,64 (с, 1Н) 8,26 (с, 1Н) 10,39 (с, 1Н)
В93-Х00-М00(С01)-ϋ03	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,60 (м, 2Н) 2,01 (м, 2Н) 2,74 (м, 2Н) 2,89 (м, 7Н, ) 3,55 (м, 2Н,} 3,86 (м, 1Н) 4,31 (С, ЗН) 7,15 (шд, 1Н) 7,24 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,24 (с, 1Н)
Β92-Χ00-Μΰΰ(С01)-003 гидрохлорид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-1₆) δ м.д. 1,52 (с, 2Н) 1,99 (с, 2Н) 2,78 (т, 1=7,56 Гц, 2Н) 2,98 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 3,013,76 (м, ЗН) 4,05 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 4,41 (м, 1Н) 7,27 (с, 1Н) 7,40 (м, 2Н) 7,47 (м, 4Н) 7,60 (с, 1Н) 8,25 (с, 1Н)
Β95-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ03	^ТН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-1б) δ м.д. 1,02 (т, 1=7,19 Гц, ЗН) 1,52 (м, 2Н) 1,90 (м, 2Н) 1,98 (м, 2Н) 2,35 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н) 2,73 (т, 1=7,56 Гц, 2Н) 2,89 (д, 1=11,71 Гц, 2Н) 2,94 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 3,66 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,00 (д, 1=7,93 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
Β73-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С00)-003	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,65 (м, 6Н) 1,94 (м, 2Н) 2,73 (м, 2Н) 2,95 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 7,08 (д, 1=6,83 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,20 (с, 1Н)
Β91-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С00) -ϋ03	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,36 (м,1Н); 1,46 (м, 1Н>; 1,90 (м, 1Н);1,96 (м, 1Н) ; 2,02 (с,ЗН); 2,74 (д, 1=5 Гц, ЗН); 2,74 (м, 2Н); 2,75 (м, 1Н); 2,95 (м, 2Н); 3,16 (м, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,95 (м,1Н); 4,29 (м, 1Н); 4,31 (с, ЗН); 7,11{уш.с, 1Н) ; 8,05 (кв, 1=4,5 Гц, 1Н); 8,23(с, 1Н)
В94-ХОО-МОО(С01)-003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,53-1,68 (м, 2Н) 1,92-2,05 (м, 2Н)

- 78 010904

	2,52-2,62 (м, 2Н) 2,71 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 2,89-2,99 (м, 2Н) 3,53-3,63 (м, 2Н) 3,65-3,79 (м, 1Н) 4,24 (с, ЗН) 7,10 (д, 1=7,32 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 7,65-7,70 (м, 2Н) 7,727,78 (м, 1Н) 7,76-7,80 (м, 2Н) 8,19 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С023)-ВОЗ	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1,65 (м, 6Н) 1,94 (м, 2Н) 2,32 (с, 6Н) 2,73 (м, 2Н) 2,95 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 3,34 (м, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,61 (м, 2Н) 7,08 (д, 1=6,83 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,20 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С024)-В03	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) б м.д. 1,65 (м, 6Н) 1,94 (м, 2Н) 2,29 (с, 6Н) 2,50 (м, 2Н) 2,73 (м, 2Н) 2,95 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,54 (м, 2Н) 7,08 (д, 1=6,83 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,20 (с, 1Н)
В79-Х00-М00 (С01)-В04	Чч ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,65-1,82 (м, 2Н) 2,05-2,16 (м, 2Н) 2,75 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 2,75-2,80 (м, 2Н) 2,97 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 3,01-3,09 (Μ, 2Н) 3,27-3,49 (м, 2Н) 3,93-4,10 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,59 (с, 1Н) 8,07 (кв, 1=4,47 Гц, 1Н> 8,26 (с, 1Н) 8,44-8,63 (м, 1Н) 8,69-8,90 (м, 1Н)
В90-Х00-М00(СО1)-ВО4	^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,48 -1,62 (м, 2Н) 1,90 (д, 1=13,05 Гц, 2Н) 2,00-2,08 (м, 2Н) 2,21 (с, ЗН) 2,70-2,76 (м, 2Н) 2,74 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 2,78-2,84 (м, 2Н) 2,95 (т, 1=7,56 Гц, 2Н) 3,62-3,75 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,01 (д, 1=7,68 Гц, 1Н) 8,06 (кв, 1=4,59 Гц, 1Н) 8,21 (с, 1Н)
ВЭО-ХОО-МОО(С01)-Б27	^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,68-2,82 (м, 4Н) 2,73 и 2,95 (2т, 4Н 1 7,44 Гц) 3,67 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,01 (уш.с, 1Н) 8,11 (д, 1Н, 1=4,51 Гц) 8,21 (с, 1Н>
В89-ХСО-МОО(СО1)-Б04	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,07 Гц, ЗН) 1,41 (м, 2Н) 1,92 (дд, 1=12,68, 2,68 Гц, 2Н) 2,70-2,79 (м, 5Н) 2,95 (т, 1=7,68 Гц, 4Н) 3,843,99 (м, ЗН) 4,05 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н) 4,30 (с, ЗН) 7,09 (д, 1=5,98 Гц, 1Н) 8,06 (кв, 1=4,39 Гц, 1Н) 8,22 (с,- 1Н)
В91-Х00-М00(С01)-Б04	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,40 (м, 2Н) 1,94 (м, 2Н) 2,02 (с, ЗН), 2,74 (м, 5Н) 2,96 (м, 2Н) 3,16 (м, 1Н) 3,83 (м, 1Н) 3,94 (м, 1Н) 4,27 (м, 1Н) 4,31 {С, ЗН) 7,11 (д, 1=6,83

- 79 010904

	Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,23 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С01)-004 гидрохлорид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,58 (м, 4Н) 1,73 (м, 2Н) 1,97 (м, 2Н) 2,75 (д, 7=4,76 Гц, ЗН) 2,79 (т, Д=7,62 Гц, 2Н) 2,99 (т, 0=1, 68 Гц, 2Н) 4,21 (с, 1Н) 4,32 (с, ЗН) 7,687,92 (м, 1Н) 8,12 (кв, 7=4,39 Гц, 1Н) 9,24 (с, 1Н)
ВЮО-ХОО-МОО (С01) Ό04	'Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,43-1,51 (м, 2Н) 1,91 (дд, 7=12,68, 3,17 Гц, 2Н) 2,21 (с, ЗН) 2,33 (с, 4Н) 2,71-2,76 (м, 2Н) 2,75 (д, 7=4,76 Гц, ЗН) 2,82-2,91 (м, 2Н) 2,95 (т, 7=7,62 Гц, 2Н) 3,12-3,18 (м, 4Н) 3,60 (дт, 7=13,32, 3,34 Гц, 2Н) 3,80-3,95 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,09 (с, 1Н) 8,06 (кв, 7=4,63 Гц, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
В92-Х00-М00(С01)-004 гидрохлорид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,52 (с, 2Н) 1,99 (с, 2Н) 2,75 (д, 7=4,76 Гц, ЗН) 2,78 (м, 2Н) 2,98 (т, 7=7,68 Гц, 2Н) 3,06-3,79 (м, ЗН) 4,05 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 4,41 (м, 1Н) 7,377,43 (м, 2Н) 7,45-7,49 (м, ЗН) 7,60 (с, 1Н) 8,10 (кв, σ=4,63 Гц, 1Н) 8,25 (с, 1Н)
В93-ХОО-МОО(С01)-004	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) δ м.д. 1,60 (м, 2Н) 2,01 (м, 2Н) 2,74 (м, 5Н) 2,89 (м, ЗН,) 2,95 (м, 4Н) 3,56 (м, 2Н,) 3,86 (м, 1Н) 4,31 (С, ЗН) 7,15 (шд, 1Н) 8,05 (м, 1Н) 8,24 (с, 1Н)
В96-ХОО-МОО(001)-ϋ04	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,34 -1,46 (м, 2Н) 1,42 (с, 9Н) 1,84-1,94 (м, 2Н) 2,71-2,77 (м, 2Н) 2,75 (д, 7=4,76 Гц, ЗН) 2,93 (м, 4Н) 3,94 (м, ЗН) 4,30 (с, ЗН) 7,09 (д, 6=4,15 Гц, 1Н) 8,07 (м, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
Β94-ΧΟΟ-ΜΟΟ{СО1)-ϋ04	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,60 (м, 2Н) 1,98 (м, 2Н) 2,53-2,61 (м, 2Н) 2,67-2,77 (м, 2Н) 2,74 (д, 7=4,76 Гц, ЗН) 2,93 (м, 2Н) 3,58 (д, 7=13,90 Гц, 2Н) 3,72 (м, 1Н) 4,24 (с, ЗН) 7,10 (д, Д=7,07 Гц, 1Н) 7,64-7,71 (м, 2Н) 7,72-7,77 (м, 1Н) 7,76-7,80 (м, 2Н) 8,04 (кв, 7=4,59 Гц, 1Н) 8,19 (с, 1Н)
Β73-ΧΟΟ-ΜΟΟ <С01)-026 дигидрохлорид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,58 (м, 4Н) 1,72 (м, 2Н) 1,97 (м, 2Н) 2,79 (м, 2Н) 2,86 (м, 11Н) 3,01 (м, 2Н) 3,81 (с, 1Н) 4,03 (с, 1Н) 4,21 (м, 1Н) 4,33 (м, ЗН) 7,70 (м, 1Ή) 8,25 (с, 1Н)

- 80 010904

В73-ХОО-МОО(С01)-010 дигидрохлорид	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йб) 8 м.д. 1,58 (м, 4Н) 1,72 (м, 2Н) 1,96 (м, 2Н) 2,79 (м, 2Н) 2,82 (д, 1=2,2 Гц, ЗН} 2,87 (м, 2Н) 3,0-3,7 (м, 6Н) 4,21 (м, 1Н} 4,32 (с, ЗН) 4,60 (Μ, 1Н) 4,80 (м, 1Н) 7,70 (м, 1Н) 8,26 (с, 1Н)
373-ХОО-МОО(С01)-Э25	'Н ЯМР [400 МГц, ДМСО-бе) δ М.д. 1,55 (м, 4Н) 1,71 (м, 2Н) 1,94 (м, 2Н) 2,76 (и, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,22 (д, 1=5,68 Гц, 2Н> 4,36 (с, ЗН) 7,10 (шд, 1Н) 8,22 (с, 1Н) 8,35 (т, 1=5,68 Гц, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С01)-ϋ30	'~Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1_е) δ м.д. 1,55 (м, 4Н) 1,71 (м, 2Н) 1,93 (м, 2Н) 2,74 (м, 2Н> 2,96 (м, 2Н) 3,81 (д, 1=5,68 Гц, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,35 (с, ЗН) 7,07 (м, 2Н) 7,38 (уш.с, 1Н) 8,015 (т, 1=5,68 Гц, 1Н)8,21 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С01)-ϋ05	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,46-1,61 (м, 4Н) 1,64-1,78 (м, 2Н) 1,87-2,01 (м, 2Н) 2,67-2,89 (м, 4Н) 3,35 (с, ЗН) 4,11-4,23 (и, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,06 (д, 1=6,58 Гц, 1Н) 8,20 (с, 1Н) 9,88 (с, 1Н)
В73-ХОО-МОО(С01)-ϋ72	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 1,55 (м, 4Н) 1,71 (м, 2Н) 1,92 (и, 2Н) 2,23 (с, 6Н) 2,52 (м, 2Н) 2,71 (м, 2Н) 2,91 (м, 4Н) 4,17 (м, 1Н) 4,37 (с, ЗН) 5,09 (м, 1Н) 7,07 (д, 1=6,83 Гц, 1Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (и, 2Н) 8,20 (с, 1Н) 8,28 (м, 1Н)
В73-Х00-М00(С01) -Д163	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(₆) δ м.д. 1,08 (м, ЗН) 1,65 (м, 6Н) 1,94 (м, 2Н) 2,17 (с, 6Н) 2,45 (м, 2Н) 2,73 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 4,04 (м, 1Н) 4,17 (м, 1Н) 4,32 (с, ЗН) 7,08 (д, 1=6,83 ГЦ, 1Н) 7,91 (Д, 1Н) 8,20 (с, 1Н)
Ε94-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-072	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,61 (м, 2Н) 1,97 (м, 2Н) 2,23 (с, 6Н) 2,52 (м, 2Н) 2,55 (м, 2Н) 2,70 (м, 2Н) 2,90 (м, 4Н) 3,56 (м, 2Н) 3,72 (м, 1Н) 4,28 (с, ЗН) 5,10 (м, 1Н) 7,11 (д, 1=6,83 Гц, 1Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (и, 2Н) 7,40 (м, 2Н) 7,68 (м, 2Н) 7,77 (м, ЗН) 8,18 (с, 1Н) 8,27 (м, 1Н)
Β94-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-0163	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1,14 (м, ЗН) 1,61 (м, 2Н) 2,00 (м, 2Н) 2,19 (с, 6Н> 2,52 (м, 2Н) 2,55 (м, 2Н> 2,72 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 3,57 (Μ, 2Н) 3,73 (м, 1Н) 4,10 (м, 1Н)

- 81 010904

	4,25 (с, ЗН) 7,09 (м, ΙΗ) 7,68 (м, 2Н) 7,77 (м, ЗН) 8,19 (с, 1Н)
В91-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ03	^ΣΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,32 (с, 6Н) 1,43 (м, 2Н) 1,94 (м, 2Н) 2,02 (с, ЗН) 2,62 (с, 2Н) 2,76 (м, 1Н) 3,16 (м, 1Н) 3,83 (м, 1Н) 3,94 (м, 1Н) 4,28 (м, 1Н) 4,29 (с, ЗН) 7,12 (д, Д-4,15 Гц, 1Н) 7,27 (с, 1Н) 7,53 (с, 1Н> 8,21 (с, 1Н>
В89-ХОО-МОЗ(001)-ϋ03 гидрохлорид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,20 (т, 6=7,07 Гц, ЗН) 1,34 (с, 6Н) 1,381,49 (м, 2Н) 1,89-1,99 (м, 2Н) 2,65 (с, 2Н) 2,90-3,04 (м, 2Н) 3,90-4,00 (м, ЗН) 4,06 (кв, 6=7,07 Гц, 2Н) 4,29 (с, ЗН) 7,31 (с, 1Н) 7,57 (с, 1Н) 8,24 (с, 1Н) 8,41 (с, 2Н)
Β73-Χ00-Μ03(С01)-003 гидрохлорид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) 5 м.д. 1,35 (с, 6Н) 1,51-1,77 (м, 6Н) 1,85-2,04 (м, 2Н) 2,67 (с, 2Н) 4,14-4,25 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,34 (с, 1Н) 7,60 (с, 1Н) 7,86 (с, 1Н) 8,23 (с, 1Н)
Β92-Χ00-Μ03(С01)-ϋ03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,32 (с, 6Н) 1,50 (м, 2Н) 1,99 (м, 2Н) 2,62 (с, 2Н) 3,10 (м, 2Н) 3,62 (м, 1Н) 4,01 (м, 1Н) 4,29 (с, ЗН) 4,40 (м, 1Н) 7,15 (с, 1Н) 7,27 (с, 1Н) 7,38 (м, 2Н) 7,47 (м, ЗН) 7,53 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
В94-ХОО-МОЗ (С01)-ϋ03	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,29 (с, 6Н) 1,60 (м, 2Н) 1,99 (м, 2Н) 2,52 (с, 2Н) 2,59 (м, 2Н) 2,75 (д, σ=4,51 Гц, ЗН) 3,57 (м, 2Н) 3,71 (м, 1Н) 4,22 (с, ЗН) 7,11 (с, 1Н) 7,68 (м, 2Н) 7,77 (м, ЗН) 8,11 (м, 1Н) 8,18 (С, 1Н)
Β93-Χ00-Μ03(СО1)-ϋ03	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) & м.д. 1,32 (с, 6Н) 1,60 (м, 2Н) 2,02 (м, 2Н) 2,62 (с, 2Н) 2,89 (м, 5Н) 3,55 (м, 2Н) 3,85 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,15 (шд, 1Н) 7,27 (с, 1Н) 7,53 (с, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
Β91-Χ00-Μ03(С01)-ϋ04	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,32 (с, 6Н) 1,34-1,52 (м, 2Н> 1,87-2,00 (м, 2Н) 2,02 (с, ЗН) 2,62 (с, 2Н) 2,71-2,84 (м, 1Н) 2,76 (д, 6=4,76 Гц, ЗН) 3,10-3,22 (м, 1Н) 3,83 (д, 6=12,93 Гц, 1Н) 3,89-4,02 (м, 1Н) 4,23-4,35 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,13 (д, 6=4,88 Гц, 1Н) 8,13 (кв, 6=4,72 Гц, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
Β73-Χ00-Μ03 ¢001)-004 гидрохлорид	^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,34 (с, 6Н) 1,50-1,65 (м, 4Н) 1,67-1,78

- 82 010904

	(м, 2Н) 1,88-2,08 (м, 2Н) 2, 67 , (с, 2Н) 2,76 (д, Д=4,63 Гц, ЗН) 4,09-4,24 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,84 (с, 1Н) 8,20 (кв, 6-4,51 Гц, 1Н) 8,23 (с, 1Н)
В92-Х00-М03(С01)-О04	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ М.Д. 1,31 (с, 6Н) 1,50 (м, 2Н) 1,99 (м, 2Н) 2,62 (с, 2Н) 2,75 (д, 6=4,51 Гц, ЗН) 3,14 (м, 2Н) 3,63 (и, 1Н) 4,01 (и, 1Н) 4,29 (с, ЗН) 4,43 (м, 1Н) 7,15 (с, 1Н) 7,39 (м, 2Н) 7,47 (м, ЗН) 8,13 (м, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
В94-Х00-М03(С01)-Ώ04	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,29 (с, 6Н) 1,60 (м, 2Н) 1,99 (м, 2Н) 2,52 (с, 2Н) 2,59 (м, 2Н) 2,75 (д, 6=4,51 Гц, ЗН) 3,57 (м, 2Н) 3,71 (м, 1Н) 4,22 (С, ЗН) 7,11 (с, 1Н) 7,68 (м, 2Н) 7,77 (м, ЗН) 8,11 (м, 1Н) 8,18 (с, 1Н)
В93-Х00-М03(С01)-ϋ04	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,32 (с, 6Н) 1,60 (м, 2Н) 2,02 (м, 2Н) 2,62 (с, 2Н) 2,75 (д, ЗН) 2,89 (и, 5Н) 3,55 (м, 2Н) 3,85 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,16 (шд, 1Н) 8,13 (д, 1Н) 8,22 (с, 1Н)
В89-Х00-М03(С01)-ϋ25	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,20 (τ, σ-7,13 Гц, ЗН) 1,33 (с, 6Н) 1,35 -1,50 (м, 2Н) 1,93 (м, 2Н) 2,64 (с, 2Н) 2,86-3,06 (м, 2Н) 3,84-4,00 (м, ЗН) 4,05 (кв, 6=7,07 Гц, 2Н) 4,25 (д, 6=5,73 Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 7,14 (с, 1Н) 8,23 (С, 1Н) 8,92 (т, 6=5,79 Гц, 1Н)
В89-ХОО-МОЗ{СОТ)-0138	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,20 (τ, σ=7,13 Гц, ЗН) 1,22 (с, 6Н) 1,42 (м, 2Н) 1,94 (м, 2Н) 2,62 (с, 2Н) 3,0 (м, 5Н) 3,54 {и, 2Н) 3,63 (м, 2Н) 3,95 (м, ЗН) 4,05 (кв, .1=7,07 Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 7,14 (с, 1Н) 8,23 (с, 1Н) 8,92 (τ, 6=5,79 Гц, 1Н)

В приведенной ниже табл. ХП см. данные ВЭЖХ/МС для некоторых типичных соединений по изобретению.

Таблица ХП

	М+Н	Время	Метод
В89-Х00-М03(С01)-Э05	444,23	2,07	2
В89-Х00-М03(С01)-О31	500,29	2,6	2
В89-Х00-М03(001)-ϋ32	500,29	2,44	2
В89-Х00-М03(С01)-ЭЗЗ	498,24	2,85	2
В89-Х00-М03(С01)-0136	541,32	1,73	2
В89-Х00-М03(С01)-Э137	515,3	1,79	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-017	555,33	1,88	2

- 83 010904

В89-Х00-М03(¢01)-076	541,32	2	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ78	486,28	2,29	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ79	516,29	1,91	2
В89-ХОО-МОЗ(СО1)-014	496,3	3,16	2
В89-ХОО-МОЗ(СО1)-ϋ80	486,28	2,21	2
В89-Х00-М03(СО1)-ϋ4 4	519,28	2,49	2
В89-Х00-М03(СО1)-ϋ81	539,34	1,98	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ12	486,28	2,55	2
В89-Х00-М03(СО1)-02 5	467,24	2,66	2
В89-ХОО-МОЗ(СО1)-ϋ82	486,28	2,27	2
В89-ХОО-МОЗ(СО1)-08 3	530,26	2,41	2
В89-Х00-М03(СО1)-ϋ8 4	519,28	2,66	2
В89-Х00-М03(С01)-ϋ85	487,27	2,18	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-060	548,29	2,83	2
В89-Х00-М03(С01)-08 б	499,31	1,8	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ87	548,29	2,94	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ88	510,31	3,37	2
Β89-Χ00-Μ03(С01)-ϋ89	481,26	2,51	2
Β89-Χ00-Μ03(С01)-090	504,24	3,03	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-091	514,27	2,82	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-092	498,28	2,25	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-093	540,32	2,49	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-094	474,26	2, 65	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-004	442,25	2,48	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-095	502,27	2	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-034	548,29	2,8	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-096	510,24	3,09	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-097	486,28	2,27	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-045	519,28	2,52	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-098	500,29	2,43	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-099	528,29	2,86	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-0100	526,31	2,22	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-006	472,26	2,15	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0101	514,31	2,62	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0102	456,26	2,67	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0103	512,29	2,03	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0104	486,28	2,27	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0105	512,2	2,15	2
В89-ХОО-МОЗ(¢01)-0106	498,31	3,22	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0107	512,25	2,52	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0108	615,33	2,98	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0109	561,32	3,4	2
Β89-Χ00-Μ03(С01)-ϋΙΙΟ	515,27	1,99	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0111	528,32	2,76	2
Β89-Χ00-Μ03(С01)-Ω112	533,29	2,76	2
Β89-Χ00-Μ03{С01)-0113	512,29	2,27	2
Β89-Χ00-Μ03(С01)-0114	583,33	2,9	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0115	525,32	1,91	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0116	539,34	1,95	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0117	514,31	2,64	2
Β89-Χ00-Μ03(¢01)-0118	500,29	2,52	2

- 84 010904

В89-ХОО-МОЗ(С01}-Б119	502,27	2,02	2
В89-Х00-М03(С01)-Б120	482,28	3,06	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-0121	553,32	2,32	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-0122	526,31	2,38	2
В89-ХОО-МОЗ(СО1)-Б123	498,28	2	2
В89-Х00-М03(С01)-Б124	456,26	2,25	2
В89-Х00-М03(С01) -0125	602,26	3,64	2
В89-Х00-М03(С01)-Э126	584,3	3,2	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-Б127	603,33	3,08	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ128	565,35	1,99	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-0129	527,34	1, 91	2
В89-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ130	541,35	1,93	2
В8 9-ХОО-МОЗ (С01) Ό131	525,32	1,78	2
В89-Х00-М03(С01)-Б132	616,36	2,25	2
В89-ХОО-МОЗ (С01) -МЗЗ	603,33	3,37	2
Β89-Χ00-Μ03(С01)-0134	521,29	3,11	2
Β89-Χ00-Μ03(С01)-ϋ135	498,28	2,03	2

Пример 33. Этил-1-метил-8-(пирролидин-3-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилат [В99-Х00-М00(С01)Ю03]

Раствор 110 мг (0,27 ммоль) этил-8-{ [1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-1-метил4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата в смеси дихлорметан -трифторуксусная кислота (9/1) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме и полученное масло растворяют в дихлорметане и промывают водным ЫаНСО₃. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают. Остаток растирают в диэтиловом эфире и получают 83 мг указанного в заголовке соединения (выход 60%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 1,98-2,11 (м, 1Н), 2,22 (с, 1Н), 2,77 (т, 1=1,62 Гц, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,14-3,55 (м, 4Н), 4,31 (с, 3Н), 4,44-4,57 (м, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н).

Аналогично получают следующее соединение: Ы,1-диметил-8-(пиперидин-4-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксамид [В79-Х00-М00(С01)-Э03].

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 1,65-1,82 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 2,75 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 2,75-2,80 (м, 2Н), 2,97 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 3,01-3,09 (м, 2Н), 3,27-3,49 (м, 2Н), 3,93-4,10 (м, 1Н), 4,31 (с, 3Н), 7,59 (с, 1Н), 8,07 (кв, 1=4,47 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,44-8,63 (м, 1Н), 8,69-8,90 (м, 1Н).

Пример 34 1-Метил-8-(пиперидин-4-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3карбоксамид [В79-Х00-М00(С01)-Э03]

К раствору 1 г (2,4 ммоль) 8-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида в 90 мл абсолютного этанола прибавляют 1 г палладия на угле (10 мас.%) и 30 мл 98% муравьиной кислоты. Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Катализатор затем отфильтровывают на целите и фильтрат упаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем при элюировании смесью СН₂С1₂-МеОН-Е1₃Ы и получают 350 мг указанного в заголовке соединения (выход 45%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ м.д.: 1,65-1,77 (м, 2Н), 2,04-2,17 (м, 2Н), 2,75 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 2,99-3,09 (м, 2Н), 3,28-3,44 (м, 2Н), 3,93-4,08 (м, 1Н), 4,31 (с, 3Н), 7,25 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).

Пример 35. 8-[(1-Формилпиперидин-4-ил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В169-Х00-М00 (С01)-Э03]

- 85 010904

Растворяют 500 мг (1,53 ммоль) 1-метил-8-(пиперидин-4-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамида в 10 мл диметилформамида, содержащего 253 мг (1,68 ммоль) третбутилдиметилсилилхлорида, 0,26 мл триэтиламина и 7 мг (0,06 ммоль) 4-диметиламинопиридина, и смесь перемешивают при 35-40°С в течение 25 ч в атмосфере азота. Смесь затем распределяют между дихлорметаном и водой, органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором №1С1 и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания летучих компонентов в вакууме получают 435 мг указанного в заголовке соединения (выход 80%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,25-1,48 (м, 2Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 2,74 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,772,87 (м, 1Н), 2,95 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 3,66-3,79 (м, 1Н), 3,93-4,05 (м, 1Н), 4,09-4,17 (м, 1Н), 4,31 (с, 3Н), 7,13 (д, 1=6,83 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

Пример 36. 8-(Циклопентиламино)-1-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3карбоксамид [В73-Х00-М00 (С18)-Э03]

Растворяют 500 мг (1,1 ммоль) 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-8-(циклопентиламино)-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида в 50 мл уксусной кислоты и прибавляют 50 мг Р1О₂. Смесь гидрируют при давлении 60 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре. Через 12 ч катализатор отфильтровывают на целите и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водным NаНСОз. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. После растирания в диэтиловом эфире фильтрованием выделяют указанное в заголовке соединение (выход 80%).

Пример 37. 8-(Циклопентиламино)-№гидрокси-^1-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид [В73-Х00-М00(С01)-Э142]

К суспензии 400 мг (1,14 ммоль) 8-(циклопентиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилата калия в 80 мл дихлорметана в присутствии нескольких капель диметилформамида прибавляют 0,11 мл (0,13 ммоль) оксалилхлорида при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем упаривают, растворяют в безводном дихлорметане и по каплям прибавляют к раствору 344 мг (2,28 ммоль) гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина и 0,33 мл триэтиламина в 20 мл того же растворителя, охлажденного до 0°С. Через 4 ч смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растирают в диэтиловом эфире и отфильтровывают. Получают 780 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,46-1,61 (м, 4Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 2,67-2,89 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 4,11-4,23 (м, 1Н), 4,31 (с, 3Н), 7,06 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н).

Аналогичным образом, но используя соответствующие гидроксиламинопроизводные, получают следующие соединения:

№циклогексил-8-(циклопентиламино)-№гидрокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В73-Х00-М00(С01)-Э29]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 0,96-2,04 (м, 18Н), 2,67-2,81 (м, 4Н), 4,04-4,45 (м, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 6,97-7,10 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н);

№бензил-8-(циклопентиламино)-№гидрокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксамид [В73-Х00-М00(С01)-Э28]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,51-1,61 (м, 4Н), 1,64-1,79 (м, 2Н), 1,87-2,00 (м, 2Н), 2,70-2,88 (м, 4Н), 4,08-4,22 (м, 1Н), 4,31 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 7,06 (д, 1 6,58 Гц, 1Н), 7,22-7,43 (м, 5Н), 8,21 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н).

Пример 38. 3-Анилино-№гидрокси-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбо- 86 010904 ксамид [В04-Х00-М00(С01)-Й05]

К раствору 260 мг (0,81 ммоль) 8-анилино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3карбоновой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида последовательно прибавляют 111 мг Νгидроксибензотриазола (0,81 ммоль), 0,16 мл Ν-метилморфолина, 205 мг (1,07 ммоль) гидрохлорида Ν(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида и 585 мг (2,13 ммоль) трифенилметилгидроксиламина. После выдерживания в течение 48 ч при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат затем над сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт обрабатывают 10 мл смеси дихлорметан-трифтоуксусная кислота и спустя 4 ч летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водным NаНСО₃. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем при элюировании смесью СН2С12-СН3СОСН3 (4/1) и получают 180 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,80-2,91 (м, 2Н), 2,93-3,06 (м, 2Н), 4,33 (с, 3Н), 6,97 (тт, 1=7,35, 1,07 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,47, 7,38 Гц, 2Н), 7,72 (дд, 1=8,66, 1,10 Гц, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н).

Пример 39. 8-Йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3-карбоксамид [В73-Х00М00(С01)-Й03]

Растворяют 1,0 г (2,6 ммоль) этил-8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3карбоксилата в смеси 100 мл метанола и 100 мл 33% гидроксида аммония. Раствор перемешивают в закрытом сосуде при 60°С в течение 4 ч. Выделившийся осадок собирают и получают 0,5 г (выход 54%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,99 (м, 4Н), 4,25 (с, 3Н), 7,31 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н).

Пример 40. 1-Метил-8-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин3-карбоксамид [В90-Х00-М00(С01)-Й03]

8-Йод-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3-карбоксамид (0,10 г, 0,28 ммоль) и 1метилпиперидин-4-амин (0,19 г, 1,7 ммоль) нагревают при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/этанол/гидроксид аммония, 90/10/1). Получают 0,047 мг 1-метил-8-[(1метилпиперидин-4-ил)амино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3-карбоксамида (выход 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 1,54 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 2,4 (с, 3Н), 2,73 (м, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 4,30 (с, 3Н), 7,01 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н).

Пример 41.

[8-(Циклогексиламино)- 1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-ил](фенил)метанон [В27-Х00-М01(С01)-Й07] и [8-(циклогексиламино)-1-метил-1Н-пиразоло [4,3-Н]хиназолин-3 -ил](фенил)метанон [В27 -Х00М01(С01)-Й07]

- 87 010904

Стадия 1. 6-[(Диметиламино)метилен]-2-этоксициклогекс-2-ен-1-он

Растворяют 3,4 г (0,02 ммоль) 2-этоксициклогекс-2-ен-1-она в 30 мл сухого диметилформамида и прибавляют 30 мл (0,05 ммоль) диметилацеталя диметилформамида. Раствор перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растирают в диэтиловом эфире и отфильтровывают. Получают 6,6 г указанного в заголовке соединения (выход 80%).

Стадия 2. 2-(Бензилтио)-8-этокси-5,6-дигидрохиназолин

К раствору 2,0 г (0,01 моль) 6-[(диметиламино)метилен]-2-этоксициклогекс-2-ен-1-она в 20 мл диметилформамида прибавляют 2,6 г (2 мол.экв.) 8-бензилизотиомочевины. Реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 4 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 9:1). Получают 1,5 г (выход 50%) указанного в заголовке соединения.

Стадия 3. 2-(Бензилтио)-6,7-дигидрохиназолин-8(5Н)-он

Растворяют 1,5 г (5 ммоль) 2-(бензилтио)-8-этокси-5,6-дигидрохиназолина в 50 мл уксусной кислоты и 3 мл воды. Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным раствором №НС.'О₃. Органический слой сушат над безводным Ыа₂8О₄ и концентрируют. Получают 1,0 г указанного в заголовке соединения (выход 74%).

Стадия 4. 1-[2-(Бензилтио)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-7-ил]-2-фенилэтан-1,2-дион

К раствору 0,22 г (0,81 ммоль) 2-(бензилтио)-6,7-дигидрохиназолин-8(5Н)-она в 5 мл сухого тетрагидрофурана, охлажденному до -50°С, прибавляют 0,10 г гидрида натрия в виде 60% суспензии в вазелиновом масле. Полученную суспензию выдерживают при указанной температуре 30 мин, затем прибавляют 0,59 мл этилового эфира α-оксобензолуксусной кислоты (РйСОСООЕ!) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Спустя 16 ч смесь распределяют между водой и этилацетатом и органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь гексан/этилацетат, 7/3) и получают 0,22 г (выход 68%) указанного в заго ловке соединения.

Стадия 5. [8-(Бензилтио)-1-метил-4, 5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-ил](фенил)метанон [В05-Х04-М00(С01)-Э07]

(0,55 г

Растворяют 0,22 ммоль) 1-[2(бензилтио)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-7-ил]-2фенилэтан-1,2-диона в 6 мл этанола и прибавляют 0,03 г (0,66 ммоль) метилгидразина. Сохраняют перемешивание и температуру кипения, реакционную смесь сохраняют в течение 5 ч. После этого растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют. Получают 0,16 г указанного в заголовке соединения (выход 70%).

- 88 010904

Стадия 6. [8-(Бензилсульфонил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-Н]хиназолин-3 -ил](фенил)метанон [В05-Х05-М00(С01)-Й07]

К раствору 70 мг (0,17 ммоль) [8-(бензилтио)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3ил](фенил)метанона в 3 мл дихлорметана прибавляют 115 мг (0,34 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем раствор промывают водным NаНСО₃ и органический слой сушат над №₂8О₄ и упаривают в вакууме. Получают 70 мг указанного в заголовке соединения (выход 93%).

Стадия 7. [8-(циклогексиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-Н] хиназолин-3 ил](фенил)метанон [В27-Х00-М00(С01)-Э07] и [8-(циклогексиламино)-1-метил-1Н-пиразоло[4,3Н| хиназолин-3 -ил](фенил)метанон [В 27-Х00-М01(С01)-Э07]

[8-(Бензилсульфонил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-Н]хиназолин-3-ил](фенил)метанон (83 мг, 0,19 ммоль) растворяют в 3 мл диметилсульфоксида и циклогексиламина (0,033 мл, 0,29 ммоль) и раствор нагревают при 100°С в течение 16 ч при перемешивании. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении, сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/ацетон) и получают 31 мг [8-(циклогексиламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3Н]хиназолин-3-ил](фенил)метанона и 15 мг [8-(циклогексиламино)-1-метил-1Н-пиразоло[4,3Н]хиназолин-3-ил](фенил)метанона (общий выход 70%).

В27-Х00-М00(С01)-Э07

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 1,00-2,00 (5м, 11Н), 2,61 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 7,17 (уш.с, 1Н), 7,34-7,37 (м, 3Н), 7,41-7,51 (м, 3Н), 8,27 (с, 1Н);

В27-Х00-М01(С01)-Э07

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 1,20-2,20 (5м, 11Н), 4,02 (уш.с, 3Н), 6,69 (м, 1Н), 7,37-7,58 (2м, 6Н), 7,93 (уш.с, 1Н), 8,83 (уш.с,1Н).

Пример 42. Этил-1-метил-8-(пиридин-2-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3карбоксилат [В 15-Х00-М00(С01)-й01]

В круглодонную колбу, продуваемую аргоном, помещают ацетат палладия [Рй(ОАс)₂] (15,3 мг, 0,07 ммоль, 10%), (±)-ВШАР (42,6 мг, 0,07 ммоль, 10%) и диметилформамид (12 мл). Смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем прибавляют 2-аминопиридин (70,4 мг, 0,75 ммоль), этил-8йодо-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3-карбоксилат (250 мг, 0,65 ммоль), карбонат калия (1,89 г, 13,67 ммоль) и диметилформамид (5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревают до 120°С на масляной бане в атмосфере аргона при хорошем перемешивании в течение 18 ч.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над №₂8О₄, Растворитель удаляют в вакууме, твёрдый сырой продукт обрабатывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, очищают флэш хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 97,5:2,5) и получают 145 мг указанного в заголовке соединения (выход 63,8%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,0 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 7,0 (ддд, 1=7,2, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,8 (ддд, 1Н), 8,2 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,3 (ддд, 1=4,8, 2,0, 0,9 Гц, 1Н), 8,5

- 89 010904 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н).

По вышеописанному способу получают следующие соединения: этил-8-[(3,5-дихлорфенил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]иназолин-3-карбоксилат [В14-Х00-М00 (С01) Ό01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д.: 1,3 (т, 1 7,1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 7,1 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 8,5 (с, 1Н), 10 (с, 1Н);

этил-8-{[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В 16-Х00-М00(С01)Э01|

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д.: 1,3 (т, 1 7,1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 3,8 (с, 3Н), 4,3 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 6,8 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н);

этил-8-[(4-гидроксифенил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В 18-Х00-М00(С01)П01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 4,3 (м, 5Н), 6,7 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,4 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н);

этил-8-(1Н-имидазол-1 -иламино)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В21-Х00-М00(С01)П01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (м, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 4,3 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 7,1 (с, 1Н), 7,6 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,7 (с, 1Н), 7,9 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,2 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н);

этил-1 -метил-8-(1,3-тиазол-2-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3 -й]хиназолин-3-карбоксилат [В86-Х00-М00(С01)П01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 1,3 (м, 3Н), 3,0 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 7,1 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,5 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 11,6 (с, 1Н);

этил-1-метил-8-(1Н-пиразол-3-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В77-Х00-М00(С01)001]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 6,5 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н), 12,2 (с, 1Н);

этил-1 -метил-8-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-11]хиназолин-3 карбоксилат [В19-Х00-М00 (С01)П01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7, 1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 3,1 (м, 4Н), 3,8 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,3 (с, 3Н), 6,9 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н);

этил-8-{[4-(этоксикарбонил)фенил]амино]-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 карбоксилат [В87-Х00-М00(С01)ГО01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,0 (м, 4Н), 4,3 (м, 4Н), 4,4 (с, 3Н), 7,9 (м, 4Н) 8,5 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н);

этил-8-{[4-^,№диэтиламино)фенил]амино}-}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин3-карбоксилат [В 17-Х00-М00(С01)-Э01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,1 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 3,3 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,1, 7,1 Гц, 2Н), 4,3 (с, 3Н), 6,7 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,4 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н);

этил-8-{[4-(ацетиламино)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилат [В22-Х00-М00(С01)ГО01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,0 (с, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 7,5 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н);

этил-8-{[3-(гидроксиметил)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилат [В 11-Х00-М00(С01)ГО01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 6,9 (м, 1Н), 7,3 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н);

этил-8-[(4-метоксифенил)амино]-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолн-3 -карбоксилат [В68-Х00-М00(С01)ГО01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 3,7 (с, 3Н), 4,3 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,3 (с, 3Н), 6,9 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н);

этил-8-{[(4-бром-3 -хлор)фенил]амино }-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 карбоксилат [В88-Х00-М00(С01)ГО01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,3 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 4,3 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,4 (с, 3Н), 7,6 (дд, 1=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,2 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н);

этил-8-{[3-бром-5-(трифторметил)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло-[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В 115-Х00-М00(С01)-Э01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,95 (м, 4Н), 4,31 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,39 (с, 3Н), 7,49 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н);

этил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(гидроксиметил)фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксилат [В 116-Х00-М00(С01)-Э01]

- 90 010904

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,07 Гц, 3Η), 2,28 (с, 3Η) 2,42-2,61 (м, 4Н), 2,79-2,88 (м, 6Н), 2,98 (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 4,36 (с, 3Η), 4,56 (д, 1=5,24 Гц, 2Н), 5,06 (т, 1=5,30 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,66 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,81 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н);

этил-1-метил-8-{[4-(морфолин-4-илметил)фенил]амино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин3-карбоксилат [В 102-Х00-М00 (С01)Ю01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,13 Гц, 3Η), 2,35 (с, 4Н), 2,86 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,55-3,61 (м, 4Н), 4,31 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,37 (с, 3Η), 7,24 (д, 1=8,41 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=8,41 Гц, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н);

этил-1-метил-8-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}амино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоксилат [В103-Х00-М00 (С01)-Э01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,32 (т, 3Η), 2,09 (м, 4Н), 2,86 (м, 5Н), 2,98 (т, 2Н), 3,37 (м, 5Н), 4,30 (кв, 2Н), 4,34 (с, 3Η), 7,03 (м, 2Н), 7,61 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н);

этил-1 -метил-8-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] фенил}амино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоксилат [В 104-Х00-М00(С01)-001]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д.: 1,33 (т, 3Η), 2,21 (м, 3Η), 2,40 (м, 8Н), 2,86 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н),

3.44 (с, 2Н), 4,30 (кв, 2Н), 4,39 (с, 3Η), 6,91 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н) 7,75 (дд, 1Н) 8,43 (м, 1Н) 9,54 (с, 1Н);

этил-8-{[3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилат [В 109-Х00-М00(С01)-001]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,33 (т, 3Η), 2,28 (с, 3Η), 2,85 (т, 2Н), 2,99 (м, 6Н), 4,30 (кв, 2Н),

4.37 (с, 3Η), 7,01 (т, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 9,56 (с, 1Н);

этил-8-[(4-хлорфенил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В112-Х00-М00(С01)-П01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,33 (т, 3Η), 2,86 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 4,30 (кв, 2Н), 4,37 (с, 3Η),

7.38 (д, 2Н), 7,74 (д, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н);

этил-8-{[4-(гидроксиметил)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилат [В 114-Х00-М00(С01)-П01]

4.45 (с, 2Н), 7,27 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н).

Пример 43. 1 -Метил-8-(пиридин-2-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3карбоксамид [В15-Х00-М00(С01)Ю03]

К раствору этил-1 -метил-8-(пиридин-2-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3карбоксилата (220 мг, 0,63 ммоль) в метаноле (250 мл) прибавляют 33% водный гидроксид аммония (100 мл) и полученный раствор затем перемешивают в течение 8 ч при 65°С.

При концентрировании раствора конечный продукт выпадает в осадок и его выделяют фильтрованием с отсасыванием, промывают и два раза кристаллизуют из метанола, содержащего гидроксид натрия, и сушат при 40°С в вакууме. Таким образом получают 60 мг указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 3,0 (м, 4Н), 4,4 (с, 3Η), 7,0 (ддд, 1=7,2, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,8 (ддд, 1Н), 8,2 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,3 (ддд, 1=4,8, 2,0, 0,9 Гц, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н).

По вышеописанной методике получают следующие соединения: 8-[(3,5-дихлорфенил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В14-Х00-М00 (С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 3,0 (м, 4Н), 4,4 (с, 3Η), 7,1 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н) 7,9 (д, 1=1,8 Гц, 2Н) 8,5 (с, 1Н) 10,0 (с, 1Н);

8-{[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино}-1-метил-4, 5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин3-карбоксамид [В16-Х00-М00(С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,9 (м, 4Н), 3,8 (с, 3Η), 4,3 (с, 3Η), 6,8 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н);

8-[(4-гидроксифенил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В18-Х00-М00(С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,9 (м, 4Н), 4,3 (с, 3Η), 6,7 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н);

8-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксамид [В21-Х00-М00(С01)-Э03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,9 (м, 4Н), 4,4 (с, 3Η), 7,1 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,7 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,9 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,2 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н);

- 91 010904

1-метил-8-(тиазол-2-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В86-Х00М00 (С01Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 3,0 (м, 4Н), 4,4 (с, 3Н), 7,1 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 11,8 (с, 1Н);

1-метил-8-(1Н-пиразол-3-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В77Х00-М00(С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,9 (м, 4Н), 4,3 (с, 3Н), 6,5 (уш.с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,6 (уш.с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н);

8-{[4-(Я-морфолино)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В19-Х00-М00 (С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,9 (м, 4Н), 3,1 (м, 4Н), 3,8 (м, 4Н), 4,3 (с, 3Н), 6,9 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н);

8-{[4-(диэтиламино)фенил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В17-Х00-М00(С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,1 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,9 (м, 4Н), 3,3 (м, 4Н), 4,3 (с, 3Н), 6,7 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (м, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,4 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н);

8-{ [4-(ацетиламино)фенил]амино }-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксамид [В22-Х00-М00(С01)-Э03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,0 (с, 3Н), 2,9 (м, 4Н), 4,3 (с, 3Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,5 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н);

8-{[3 -(гидроксиметил)фенил]амино }-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксамид [В11-Х00-М00(С01)-П03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 2,9 (м, 4Н), 4,3 (с, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 6,9 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,5 (дд, 1=8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,8 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н);

8-[(4-метоксифенил)амино]- 1-метил-4,5 -дигидро -1Н-пиразоло [4,3 -й] хиназолин-3 -карбоксамид [В68-Х00-М00 (С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,9 (м, 4Н), 3,7 (с, 3Н), 4,3 (с, 3Н), 6,9 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н);

8-{ [(4-бром-3 -хлор)фенил]амино }-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3-карбоксамид [В88-Х00-М00(С01)-Э03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,9 (м, 4Н), 4,4 (с, 3Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,2 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) 8,5 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н);

8-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3 -(гидроксиметил)фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В 116-Х00-М00(С01)-003]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,29 (с, 3Н), 2,45-2,61 (м, 4Н), 2,73-2,87 (м, 6Н), 2,99 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 4,34 (с, 3Н), 4,56 (д, 1=5,24 Гц, 2Н), 5,06 (т, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,66 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н),

7,46 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,23, 2,99 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н);

метиламид 8-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-(гидроксиметил)фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты [В116-Х00-М00 (С01)-Э04]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,28 (с, 3Н), 2,45-2,55 (м, 4Н), 2,75 (д, 1=4,63 Гц, 3Н), 2,81 (т, 1=7,19 Гц, 2Н), 2,83 (т, 1=4,63 Гц, 4Н), 2,99 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 4,34 (с, 3Н), 4,56 (д, 1=5,24 Гц, 2Н), 5,05 (т, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,54 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,41, 2,56 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,07 (кв, 1=4,63 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н);

тригидрохлорид 8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(бром)фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксамида [В 117-Х00-М00(С01)-Э03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,83 (м, 2Н), 2,88 (д, 1=4,68 Гц, 3Н), 3,01 (м, 4Н), 3,19 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 4,37 (с, 3Н), 7,23 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н);

8-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хинахолин-3-карбоксамид [В 104-Х00-М00(С01)-Э03] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,27 (с, 3Н), 2,44 (с, 4Н), 2,78-3,03 (м, 4Н), 3,04-3,40 (м, 4Н), 3,45 (с, 2Н), 4,37 (с, 3Н), 6,90 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1=7,68, 1,59 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н);

8-{[(3-гидрокси)-5-трифторметил]фениламино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В 118-Х00-М00(С01)-Э04]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,77-3,07 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 4,35 (с, 3Н), 6,84 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н);

метиламид 8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3й]хиназолин-3-карбоновой кислоты [В10-Х00-М00 (С01-Э04]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д.: 2,75 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 2,81 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,85 (д, 1=4,39 Гц, 3Н), 2,94-3,07 (м, 4Н), 3,11-3,25 (м, 2Н), 3,51 (д, 1=11,83 Гц, 2Н), 3,73 (д, 1=13,66 Гц, 2Н), 4,33 (с, 3Н),

- 92 010904

6,99 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,08 (кв, 1=4,67 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н);

метиламид 8-анилино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоновой кислоты [В04-Х00-М00(С01)-Э04] ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,72 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 2,79 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 4,31 (с, 3Н), 6,94 (т, 1=7,38 Гц, 1Н), 7,21-7,32 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=7,56 Гц, 2Н), 8,06 (кв, 1=4,35 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н).

Пример 44

Гидрохлорид 1-метил-8-(пиридин-2-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида

К раствору 1-метил-8-(пиридин-2-иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло-[4,3-й]хиназолин-3карбоксамида в смеси метанола и дихлорметана (1:1) прибавляют 4н НС1 в диоксане (1 мл). После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме, твердое вещество растирают в диэтиловом эфире и получают указанное в заголовке соединение.

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 3,0 (м, 4Н), 4,4 (с, 3Н), 7,3 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,8 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,2 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,4 (дд, 1=5,9, 1,0 Гц, 2Н), 8,6 (с, 1Н), 11,6 (с, 1Н).

По вышеуказанному способу получают следующие соединения: гидрохлорид 1-метил-8-(тиазол-2иламино)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксамида ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 3,0 (м, 4Н), 4,4 (с, 3Н), 7,1 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 11,8 (с, 1Н);

трихлоргидрат 8-[4(И-метилпиперазино)-3-хлорфениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамида ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 3,1 (м, 15Н), 4,4 (с, 3Н), 7,2 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,0 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н);

трихлоргидрат 8-[4(И-метилпиперазино)-3-бромфениламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамида ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 3,1 (м, 15Н), 4,4 (с, 3Н), 7,2 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 8,0 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н);

(Ь)-тартрат И-бензил-1 -метил-8-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амино }-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й] хиназолин-3-карбоксамида ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,40 (с, 3Н), 2,70 (м, 4Н), 2,80 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 3,14 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 4,34 (с, 3Н), 4,43 (д, 1=6,34 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 7,27 (м, 5Н), 7,55 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,69 (т, 1=6,34 Гц, 1Н), 9,28 (с, 1Н);

гидрохлорид 1-метил-8-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]-И-[(1В)-1-фенилэтил]-4,5-дигидро-1Нпиразоло [4,3 -й] хиназолин-3 -карбоксамид ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,51 (м, 3Н), 2,97 (м, 4Н), 3,21 (м, 4Н), 3,84 (м, 4Н), 4,37 (м, 3Н), 5,15 (м, 1Н), 7,28 (м, 7Н), 7,63 (м, 2Н), 8,40 (м, 1Н), 8,44 (м, 1Н), 9,50 (м, 1Н);

гидрохлорид И-(3 -фторбензил)-1-метил-8-[(4-морфолин-4-илфенил)амино] -4,5-дигидро-1Нпиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамида ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,91 (м, 1=73,53 Гц, 4Н), 3,6 (м, 4Н), 3,81 (м, 4Н), 4,35 (с, 3Н), 4,43 (м, 2Н), 7,07 (м, 6Н), 7,61 (м, 2Н), 8,37 (м, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 9,44 (м, 1Н);

И-(3-фторбензил)-1-метил-8-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид метансульфонат ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,33 (с, 3Н), 3,00 (с, 4Н), 3,17 (с, 4Н), 3,80 (с, 4Н), 4,35 (с, 3Н), 4,43 (м, 2Н), 7,07 (м, 6Н), 7,61 (м, 2Н), 8,37 (м, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 9,46 (м, 1Н).

Пример 45. 8-анилино-И-(2-гидроксиэтил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксамид [В04-Х00-М00(С01)-Э06]

К суспензии этил-8-анилино-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата (0,30 г, 0,86 ммоль) в смеси метанола (10 мл) и диметилформамида (10 мл) прибавляют 5 мл этанолами- 93 010904 на. Смесь нагревают в закрытой колбе при 65°С при перемешивании. Через 5 ч растворитель удаляют, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над №₂8О₄ и упаривают. Остаток растирают в диэтиловым эфире и продукт отфильтровывают (выход 60%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,7-3,0 (2м, 4Н), 3,47 (м, 4Н), 4,32 (с, 3Η), 4,71 (т, 1Н), 6,94-7,67 (3 м, 5Н) 7,91 (т, 1=5,73 Гц, 1Н) 8,38 (уш.с, 1Н) 9,48 (уш.с, 1Н).

По вышеуказанному способу получают следующие соединения: 8-анилино-^1-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В04-Х00М00(С01)-Б04]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.:2,72 (д, 1=4,76 Гц, 3Η), 2,79 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 4,31 (с, 3Η), 6,94 (т, 1=7,38 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=7,56 Гц, 2Н), 8,06 (кв, 1=4,35 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н).

Пример 46. 8-[(4-метокси-3-хлорфенил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид ^20^00^00^01)^03]

В круглодонную колбу, продуваемую аргоном, загружают Ра(ОЛс)₂ (20 мг, 0,09 ммоль, 10%),(±)ВШЛР (55 мг, 0,09 ммоль, 10%) и диметилформамид (15 мл). Смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем прибавляют 3-хлор-р-анизидин (153 мг, 0,97 ммоль), 8-йод-1-метил-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (300 мг, 0,84 ммоль), К₂СО₃ (2,45 г, 17,8 ммоль) и диметилформамид (6 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревают в атмосфере аргона до 120°С на масляной бане в течение 18 ч при хорошем перемешивании.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (300 мл) и экстрагируют дихлорметаном (5 х 60 мл). Органические экстракты промывают водой (2 х 20 мл) и сушат над безводным №ь8О₄. Растворитель удаляют в вакууме, твердый сырой продукт вымывают эфиром, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 97,5 : 2,5) и получают 95 мг чистого указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,9 (м, 4Н), 3,8 (с, 3Η), 4,3 (с, 3Η), 7,1 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,5 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,9 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,4 (с, 1Н) 9,5 (с, 1Н).

По вышеуказанному способу получают следующее соединение:

8-[4(№метил-№пиперазинил)-3-хлорфениламино]- 1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В13-Х00-М00(С01)-Б03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,3 (с, 3Η), 2,5 (м, 4Н), 2,9 (м, 8Н), 4,4 (с, 3Η), 7,1 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,5 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,0 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н).

Пример 47. 8-[(4-метоксибензил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксамид [В60-Х00-М00(С01)-Б03]

К раствору 8-амино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (244 мг, 1,0 ммоль) в смеси ледяная уксусная кислота/метанол/вода (1:1:1) (30 мл) в круглодонной колбе прибавляют п-метоксибензальдегид (0,44 мл, 450 мг, 3,0 ммоль) и затем 85% цианоборгидрид натрия (210 мг, 2,0 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. В это время прибавляют дополнительное количество альдегида (0,44 мл) и цианоборгидрида натрия (210 мг) и перемешивание продолжают в течение ночи.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 мл), рН доводят до 10 прибавлением насыщенного раствора карбоната натрия и раствор экстрагируют этилацетатом (4 х 20 мл). Полученные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия до нейтральной реакции и водой и сушат над №₂8О₄.

Выпаривание растворителя в вакууме дает желтый твердый остаток, который очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 95:5) и получают 250 мг чистого

- 94 010904 жёлтого соединения. Кристаллизация из метанола даёт 225 мг кристаллического соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,8 (м, 4Н), 3,7 (с, 3Η), 4,2 (с, 3Η), 4,5 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 6,8 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,6 (м, 1Н), 8,2 (с, 1Н).

1-метил-8-[(тиен-3-илметил)амино]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло-[4,3-б]хиназолин-3-карбоксамид [В43-Х00-М00(С01)Ю03] 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,8 (м, 4Н), 4,2 (с, 3Η), 4,5 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,1 (м, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 8,2 (с, 1Н);

8-[(3,5-дигидроксибензил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксамид [В62-Х00-М00(С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,8 (м, 4Н), 4,2 (м, 2Н), 4,3 (с, 3Η), 4,4 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 6,0 (м, 1Н), 6,2 (м, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 8,2 (с, 1Н);

8-({4-[3 -(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3-карбоксамид [В61-Х00-М00(С01)-Э03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,8 (м, 2Н), 2,2 (с, 6Н), 2,4 (т, 2Н), 2,8 (м, 4Н), 4,0 (т, 2Н), 4,3 (с, 3Η), 4,5 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,9 (м, 9,0 Гц, 2Н), 7,2 (д, I 8,7 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 8,2 (с, 1Н);

[5-({[3-(аминокарбонил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-8-ил]амино}метил)-2фурил] метилацетат [В65-Х00-М00(С01)-003]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,0 (с, 3Η), 2,8 (м, 4Н), 4,3 (с, 3Η), 4,5 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 5,0 (с, 2Н), 6,2 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,4 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,2 (с, 1Н);

8-[(3-цианобензил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3 -б]хиназолин-3 -карбоксамид [В63Х00-М00(С01)Ю03] 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,8 (м, 4Н), 4,1 (с, 3Η), 4,6 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,5 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,7 (м, 4Н), 8,2 (с, 1Н);

8-[(4-бромбензил)амино]-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3 -карбоксамид [В64Х00-М00(С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,8 (м, 4Н), 4,2 (с, 3Η), 4,5 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,3 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,5 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,7 (м, 1Н), 8,2 (с, 1Н);

8-{[4-(ацетиламино)бензил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксамид [В80-Х00-М00(С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,0 (с, 3Η), 2,7 (м, 2Н), 2,9 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,2 (с, 3Η), 4,5 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,3 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,5 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,6 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н);

В81-Х00-М00(С01)-П03

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,7 (м, 2Н), 2,9 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,3 (с, 3Η), 4,3 (с, 2Н), 4,5 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 5,1 (с, 1Н), 6,2 (м, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,2 (с, 1Н);

8-[(1-метилимидазол-2-ил)метиламино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3карбоксамид [В82-Х00-М00(С01)Ю03] 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,8 (м, 4Н), 3,7 (с, 3Η), 4,3 (с, 3Η), 4,6 (м, 2Н), 6,9 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 8,3 (с, 1Н);

8-[(4-аминобензил)амино]-1-метил-4, 5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3 -карбоксамид [В83Х00-М00(С01)Ю03] 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,7 (м, 2Н), 2,9 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,3 (с, 3Η), 4,4 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 6,5 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,0 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 8,2 (с, 1Н);

8-[(4-фторбензил)амино]-1-метил-4, 5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксамид

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,73 (т, 1=7,74 Гц, 2Н), 2,94 (1, 1=7,56 Гц, 2Н), 4,18 (с, 3Η), 4,52 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 7,13 (т, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,66, 5,61 Гц, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,71 (т, 1=5,97 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

Пример 48. 8-{[4-(2-морфолиноэтокси)бензил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3б]хиназолин-3-карбоксамид [В84-Х00-М00(С01)-Э03]

Стадия 1. 8-[(4-Гидроксибензил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3- 95 010904 карбоксамид [В85-Х00-М00(С01)-Э03]

К хорошо перемешиваемому раствору 8-[(4-метоксибензил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (242 мг, 0,7 ммоль) в хлороформе (30 мл) по каплям прибавляют трибромид бора (1М раствор в дихлорметане, 5,12 мл, 5,1 ммоль) в течение 5 мин при комнатной температуре. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Прибавляют по каплям раствор 10% водного гидроксида аммония (30 мл) при 0°С в течение 10 мин. Образуется осадок и через 2 ч его отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Получают 130 мг указанного в заголовке соединения

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,8 (м, 4Н), 4,2 (с, 3Η), 4,5 (м, 2Н), 6,7 (д. 1= 8,65 Гц, 2Н), 7,2 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,2 (с, 1Н).

Стадия 2. 8-{[4-(2-морфолиноэтокси)бензил]амино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид [В84-Х00-М00(С01)-Э03]

К раствору 8-[(4-гидроксибензил)амино]-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3карбоксамида (70 мг, 0,2 ммоль) в безводном диметилформамиде (3 мл) прибавляют гидрохлорид Νморфолиноэтилхлорида (47 мг, 0,3 ммоль) и карбонат калия в виде порошка (45 мг, 3,3 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (70 мл) и экстрагируют дихлорметаном; органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия до нейтрального рН, затем промывают водой и сушат над №ь8О₄. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 96:4) и получают белое твердое вещество, которое кристаллизуют из метанола, получая 47,0 мг указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,5 (м, 4Н), 2,7 (т, 2Н), 2,8 (м, 4Н), 3,6 (м, 4Н), 4,0 (т, 2Н), 4,2 (с, 3Η), 4,5 (м, 2Н), 6,9 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 8,2 (с, 1Н).

Аналогичным образом получают следующее соединение:

8-{[3-(2-морфолиноэтокси)-5-трифторметил]фениламино}-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид [В 119-Х00-М00(С01)-Э03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д.: 2,47-2,56 (м, 4Н), 2,73 (т, 1=7,26 Гц, 2Н), 2,85 (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 3,57-3,64 (м, 4Н), 4,17 (т, 1=5,49 Гц, 2Н), 4,35 (с, 3Η), 6,86 (т, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,61 (т, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=1,46 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н).

Пример 49. 2-Анилино-5,6,8,9,10,11-гексагидро-7Н-[1,4]диазепино[1',2':1,5]пиразоло[4,3й]хиназолин-7-он [В04-Х00-М06]

Стадия 1. Этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат

Этил-(3-этокси-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил) (оксо)ацетат (1 г; 4,2 ммоль) растворяют в 10 мл этанола, прибавляют 0,21 мл гидразингидрата и раствор перемешивают при кипении в течение 1 дня. Затем растворитель упаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Органический слой промывают водой, сушат над №ь8О₄ и упаривают. Сырой продукт растирают в диэтиловом эфире, отфильтровывают и получают указанное в заголовке соединение (выход 70%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д.: 1,16 (т, 1=6,83 Гц, 3Η), 2,25-3,37 (3 м, 6Н), 4,18 (кв, 1=6,83 Гц, 2Н), 8,45 (уш.с 1Н).

Аналогичным образом получают следующее соединение: этил-4,4-диметил-7-оксо-4 ,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=6,95 Гц, 3Η), 1,42 (с, 6Н), 1,90-2,02 (м, 2Н), 2,55-2,63 (м, 2Н), 4,33 (кв, 1=6,95 Гц, 2Н), 14,34 (с, 1Н)

Стадия 2. Этил-7-оксо-1(и 2)-тритил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат

- 96 010904

Этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (1,20 г, 4,8 ммоль) растворяют в 40 мл дихлорметана и прибавляют триэтиламин (0,76 мл) и трифенилметилхлорид (1,47 г, 5,3 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем раствор разбавляют дополнительным количеством дихлорметана и промывают водой. Органический слой обрабатывают безводным Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Продукт, в виде смеси региоизомеров, получают кристаллизацией из диэтилового эфира (выход 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,25 (т, 3Н), 1,94-2,98 (3 м, 6Н), 4,25 (кв, 2Н), 6,85-7,36 (2 м, 15Н).

Аналогичным образом получают следующие соединения:

этил-1 -тритил-4,4-диметил-7 -оксо-4,5, 6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,45 (с, 6Н), 1,79-1,88 (м, 2Н), 2,18-2,26 (м, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 6,84-7,01 (м, 6Н), 7,14-7,33 (м, 9Н);

этил-2-тритил-4,4-диметил-7 -оксо-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 0,88 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,27 (с, 6Н), 1,92-1,99 (м, 2Н), 2,56-2,63 (м, 2Н), 3,44 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 6,99-7,05 (м, 6Н), 7,31-7,37 (м, 9Н).

Стадия 3. этил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1(2)тритил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат

Этил-7-оксо-1(2)-тритил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксилат (3,0 г, 6,6 ммоль) растворяют в диметилформамиде (20 мл) и прибавляют ди-трет-бутилацеталь диметилформамида (3,2 мл, 13,2 ммоль). Раствор нагревают до 65°С, при перемешивании в течение дня, затем упаривают досуха. Продукт получают кристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/этилацетат (выход 90%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,24 и 0,79 (2 т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,70-2,90 (2т, 1=6,71 Гц, 6Н), 2,94 и 2,99 (2 м, 6Н), 4,21 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,90-7,30 (м, 15Н).

Аналогичным образом получают следующие соединения: этил-6-[(диметиламино)метилен]-1тритил-4,4-диметил-7-оксо-4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-индазол-3 -карбоксилат

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,26 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,36 (с, 6Н), 2,66 (с, 2Н), 2,98 (с, 6Н) 4,25 (кв, 1=7,15 Гц, 2Н), 6,96 (т, 7Н), 7,15-7,29 (м, 9Н);

этил-6-[(диметиламино)метилен]-2-тритил-4,4-диметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилат

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 0,90 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,19 (с, 6Н), 2,78 (с, 2Н), 3,11 (с, 6Н), 3,42 (кв, 1=7,23 Гц, 2Н), 6,97-7,09 (м, 6Н), 7,30-7,37 (м, 9Н), 7,48 (с, 1Н).

Стадия 4. Этил-8-анилино-1 (и 2)тритил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат

Тг ΪΓ

К раствору этил-6-[(диметиламино)метилен]-7-оксо-1(2)-тритил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3карбоксилата (636 мг, 1,18 ммоль) и карбоната фенилгуанидина (440 мг, 1,18 ммоль) в 100 мл абсолютного этанола прибавляют 0,5 мл диазабициклоундецена (0,5 мл). Смесь перемешивают при кипячении в течение 48 ч и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь циклогексан/этилацетат, 8/2) и получают 240 мг указанного в заголовке соединения (выход 35%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 0,81 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,80-2,95 (м, 4Н), 3,58 (кв, 1=7,20 Гц,

- 97 010904

2Н), 6,85-7,80 (5 м, 20Н), 8,38 (уш.с, 1Н), 9,49 (уш.с, 1Н).

При использовании соответствующих производных гуанидина получают таким же способом перечисленные ниже соединения:

этил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3 -(трифторметил)фенил]амино }-1(и 2)-тритил-4,5-дигидро-1Нпиразоло [4,3-б]хиназолин-3 -карбоксилат, этил-8-{[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-1(и 2)тритил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3б] хиназолин-3-карбоксилат, этил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино }-1(и 2)тритил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло [4,3б] хиназолин-3 -карбоксилат, этил-8-амино-1 (и 2)тритил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат, этил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]1 -тритил-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3 -карбоксилат

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,24 (т, 1=7,20 Гц, 3Η) 1,31 (с, 6Н) 2,20 (с, 3Η) 2,43 (м, 4Н) 2,56 (м, 2Н) 2,99 (м, 4Н) 4,24 (кв, 1=7,20 Гц, 2Н) 6,61 (д, 1=8,79 Гц, 2Н) 6,92-7,37 (м, 17Н) 8,07 (уш.с, 1Н);

этил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-2-тритил-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3 -карбоксилат

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 0,89 (1, 1=7,20 Гц, 3Η), 1,17 (с, 6Н), 2,21 (с, 3Η), 2,46 (м, 4Н),

2,71 (м, 2Н), 3,04 (м, 4Н), 3,40 (кв, 1=7,20 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 6,96-7,43 (м, 15Н), 7,60 (д,

1=8,79 Гц, 2Н), 8,31 (уш.с, 1Н), 9,31 (уш.с, 1Н);

этил-8-анилино-1(и 2)тритил-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат, этил-8-амино-1 -тритил-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-б]хиназолин-3 -карбоксилат

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,27 (т, 1=7,13 Гц, 3Η), 1,31 (с, 6Н), 2,52 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,03-7,09 (м, 6Н), 7,16-7,34 (м, 9Н), 7,93 (с, 1Н);

этил-8-амино-2-тритил-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 0,95 (т, 1=7,13 Гц, 3Η), 1,16 (с, 6Н), 2,63 (с, 2Н), 3,46 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,47 (с, 2Н), 7,09-7,16 (м, 6Н), 7,24-7,41 (м, 9Н), 8,14 (с, 1Н).

Стадия 5. Этил-8-анилино-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат [В04-Х00М00(С00)-П01]

Этил-8-анилино-1(2)-тритил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат (1,50 г; 2,6 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и прибавляют 5 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают в течение ночи и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором NаΗСΟз. Затем органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают досуха. Кристаллизацией остатка из диизопропилового эфира получают 0,70 мг указанного в заголовке соединения (выход 80%).

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д.: 1,17 (т, 3Η, 1=7,07 Гц), 3,05-3,28 (2 м, 4Н), 4,18 (кв, 2Н, 1=7,07 Гц), 6,83-7,63 (3 м, 5Н), 8,31 (уш.с, 1Н), 9,10 (м, 2Н).

Таким же способом получают следующие соединения: этил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3б]хиназолин-3-карбоксилат [В 12-Х00-М00(С00)-Э01], этил-8-{[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3б]хиназолин-3-карбоксилат [В 13-Х00-М00(С00)-Э01], этил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3карбоксилат [В 10-Х00-М00(С00)-П01] 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,35 (т, 1=7,20 Гц, 3Η), 2,30 (с, 3Η), 2,50-2,60 (м, 4Н), 2,86 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 3,10 (м, 4Н), 4,33 (кв, 1=7,20 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 9,27 (уш.с, 1Н), 14,22 (уш.с, 1Н);

этил-8-амино-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б}хиназолин-3-карбоксилат [В00-Х00-М00(С00)-Э01]

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 3Η, 1=7,2 Гц), 2,78 (м, 2Н), 2,96 (м, 2 Н), 4,31 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,64 (м, 2Н), 8,19 (уш.с, 1Н);

этил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат [В10-Х00-М03(С00)-Э01]

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,31 (т, 1=7,20 Гц, 3Η), 1,33 (с, 6Н), 2,22 (с, 3Η), 2,40-2,50 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 4,35 (кв, 1=7,20 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 9,30 (уш.с, 1Н), 14,13 (уш.с, 1Н);

этил-8-амино-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоксилат [В00-Х00- 98 010904

М03(С00)Ю01]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (м, 9Н), 2,66 (с, 2Н), 4,22-4,42 (м, 2Н), 6,36 (д, 2Н), 8,19 (д, 1Н), 14,11 (д, 1Н);

этил-8-анилино-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В04-Х00М03(С00)-Б01].

Стадия 6. Этил-8-анилино-2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-4,5-дигидро-2Нпиразоло [4,3й] хиназолин-3 -карбоксилат

Этил-8-анилино-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (500 мг, 1,5 ммоль) растворяют в 10 мл сухого диметилформамида и к охлаждённому раствору прибавляют 1,63 мл 1М раствора трет-бутоксид лития в тетрагидрофуране. Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С и прибавляют по каплям 432 мг трет-бутоксикарбониламинопропилбромида в 8 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем выливают в раствор Ш^РОл и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой затем сушат над Ыа₂8О₄, упаривают и получают масло, которое обрабатывают на следующей стадии 7 без какой-либо дополнительной очистки.

Аналогичным образом можно получать следующие соединения: этил-2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-8-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амино }-4,5дигидро-2Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксилат, этил-2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-8-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат, этил-2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-8-{ [3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амино }-4,5-дигидро -2Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксилат этил-8-амино-2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3 -карбоксилат, этил-8-амино-2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксилат, этил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-4,4диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат, этил-8-анилино-2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксилат.

Перечисленные ниже соединения получают вышеуказанным способом, но используют третбутоксикарбониламиноэтилбромид:

этил-8-анилино-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3 -карбоксилат, этил-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4,5дигидро-2Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксилат, этил-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат, этил-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-8-{[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино }-4,5-дигидро-2Н-пиразоло [4,3 -й] хиназолин-3 -карбоксилат, этил-8-амино-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин3-карбоксилат,

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,31 (с,. 9Н), 1,36 (т, 3Η, 1=7,2 Гц), 2,74 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 4,33 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,57 (т, 2Н), 6,50 (м, 2Н), 6,87 (т, 1Н), 8,15 (уш.с, 1Н);

этил-8-амино-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3 -карбоксилат, этил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-4,4диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат, этил-8-анилино-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксилат.

- 99 010904

Стадия 7. Гидрохлорид этил-2-(3-аминопропил)-8-анилино-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилата [В04-Х00-М04 (С13)-Э01|

Сырой продукт, полученный на предыдущей стадии 6, растворяют в 20 мл диоксана и прибавляют 8 мл 37% НС1. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч удаляют растворитель в вакууме, остаток растирают в этаноле и продукт отфильтровывают (выход 80%).

Следующие соединения были получены вышеуказанным способом:

В04-Х00-М04(С 12)-001

В00-Х00-М04(С 12)-001

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,37 (т, 3Н, I 7,2 Гц), 2,85 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 4,37 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,84 (т, 2Н), 7,47 (м, 1Н), 8,08 (м, 3Н), 8,29 (с, 1Н);

В12-Х00-М04(С12)-001

В13-Х00-М04 (С12)-О01

В10-Х00-М04 (С12)-О01

В12-Х00-М04 (С13)ГО01

В13-Х00-М04 (С13)ГО01

В10-Х00-М04 (С13)ГО01 гидрохлорид этил-8-амино-2-(3-аминопропил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилата В00-Х00-М04 (С13)-О01, гидрохлорид этил-8-амино-2-(3-аминопропил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й] хиназолин-3 -карбоксилата В00-Х00-М09(С 13)-001, гидрохлорид этил-2-(3-аминопропил)-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фениламино]-4,4-диметил-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й] хиназолин-3-карбоксилата В10-Х00-М09 (С13) -О01, гидрохлорид этил-8-анилино-2-(3 -аминопропил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3й] хиназолин-3 -карбоксилата В04-Х00-М09(С 13)-001, гидрохлорид этил-8-амино-2-(3-аминоэтил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин3-карбоксилата В00-Х00-М09(С12)-001, гидрохлорид этил-2-(3-аминоэтил)-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фениламино]-4,4-диметил-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата В 10-Х00-М09 (С12)-О01, гидрохлорид этил-8-анилино-2-(3-аминоэтил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3й]хиназолин-3-карбоксилата В04-Х00-М09 (С12)-О01,

Стадия 8. 2-Анилино-5,6,8,9,10,11-гексагидро-7Н-[1,4]диазепино[1',2':1,5]пиразоло[4,3й]хиназолин-7-он [В04-Х00-М06]

Гидрохлорид этил-2-(3-аминопропил)-8-анилино-4,5-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилата (185 мг, 0,43 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и прибавляют 400 мг карбоната цезия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем к остатку прибавляют воду и твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и получают 100 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,18 (ддд, 1=13,02, 6,65, 6,55 Гц, 2Н), 2,88 (м, 4Н), 3,21 (кв, 1=5,89 Гц, 2Н), 4,50 (т, 1=6,77 Гц, 2Н), 6,93 (т, 77,32 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=8,29, 7,56 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=7,68 Гц, 2Н), 8,27 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н).

Указанным способом получают следующие соединения:

2-анилино-5,6,9,10-тетрагидропиразино [1',2': 1,5]пиразоло[4,3-й]хиназолин-7(8Н)-он [В04-Х00М05],

- 100 010904

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,92 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 4,41 (м, 2Н), 6,93 (м, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 8,26 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н);

2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,9,10-тетрагидропиразино[1',2':1,5]пиразоло [4,3-Н]хиназолин-7(8Н)-он [В12-Х00-М05],

2-{[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5,6,9,10-тетрагидропиразино[1',2':1,5]пиразоло[4,3-Н]хиназолин-7(8Н)-он [В 13-Х00-М05],

2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5,6,9,10-тетрагидропиразино[1',2':1,5]пиразоло[4,3Н] хиназолин-7 (8Н)-он [В10-Х00-М05 ],

2-амино-5,6,9,10-тетрагидропиразино [1',2':1,5]пиразоло[4,3-Н]хиназолин-7(8Н)-он [В00-Х00-М05], Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,74 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 4,294,42 (м, 2Н), 6,48 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,21-8,32 (м, 1Н);

2-амино-5,6,8,9,10,11-гексагидро-7Н-[1,4]диазепино[1',2':1,5]пиразоло[4,3-к]хиназолин-7-он [В00Х00-М06],

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,18 (ддд, 1=13,02, 6,65, 6,55 Гц, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,21 (кв, 1=5,89 Гц, 2Н), 4,50 (т, 1=6,77 Гц, 2Н), 6,48 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,23 (м, 1Н);

2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,8,9,10,11-гексагидро-7Н[1,4]диазепино [1',2':1,5]пиразоло [4,3-Н]хиназолин-7-он [В12-Х00-М06],

2-{[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5,6,8,9,10,11-гексагидро-7Н-[1,4]диазепино[1',2': 1,5]пиразоло[4,3-Н]хиназолин-7-он [В13-Х00-М06],

2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5,6,8,9,10,11-гексагидро-7Н-[1,4]диазепино[1',2':1,5]пиразоло [4,3 -Н] хиназолин-7-он [В 10-Х00-М06],

2-амино-6,6-диметил-5,9,10-тригидропиразино[1',2':1,5]пиразоло[4,3-й]хиназолин-7(8Н)-он [В00Х00-М07],

2-анилино-6,6-диметил-5,9,10-тригидропиразино [1',2':1,5]пиразоло[4,3-й]хиназолин-7(8Н)-он [В04Х00-М07];

2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-6,6-диметил-5,9,10-тригидропиразино[1',2':1,5]пиразоло [4,3-Н]хиназолин-7(8Н)-он [В10-Х00-М07]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 1,33 (с, 6Н), 2,23 (с, 3Н), 2,47 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 4,41 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,23 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н);

2-амино-6,6-диметил-5,8,9,10,11-пентагидро-7Н-[1,4]диазепино [1',2': 1,5]пиразоло[4,3-Н]хиназолин7-он [В00-Х00-М08],

2-анилино-6,6-диметил-5,8,9,10,11-пентагидро-7Н-[1,4]диазепино[1',2':1,5]пиразоло[4,3-й]хиназолин-7-он [В04-Х00-М08],

2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-6, 6-диметил-5,8,9,10,11-пентагидро-7Н- [1, 4] диазепино [1', 2': 1, 5] пиразоло [4,3-Ь]хиназолин-7-он [В10-Х00-М08],

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 1,33 (с, 6Н), 2,18 (ддд, 1=13,02, 6,65, 6,55 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,47 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 3,21 (кв, 1=5,89 Гц, 2Н), 4,50 (т, 1=6,77 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,27 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н).

Пример 50.

8-Анилино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Н]хиназолин-3-карбоновая кислота [В04-Х00М00(С01)-Й02]

Этил-8-анилино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат (0,63 г, 1,80 ммоль) растворяют в 100 мл смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (8/1/1) и прибавляют 0,19 г (4,53 ммоль) гидрата гидроксида лития. Раствор перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 1н НС1 до нейтрального рН. Прибавляют воду и образовавшийся осадок отфильтровывают (выход 87%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,85 (т, 1=7,74 Гц, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 4,36 (с, 3Н), 6,98 (тт, 1=7,35, 1,07 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,47, 7,50 Гц, 2Н), 7,72 (дд, 1=8,60, 0,91 Гц, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н).

В00-Х00-М00 (С01)-Й02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,48 и 3,64 (2т, 1=7,25 Гц, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 8,04 (уш.с, 2Н), 8,46 (уш.с, 1Н);

В09-Х00-М00(С03)-Э02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д.: 6,49 (м, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 7,94 (уш.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 9,35 (уш.с, 1Н);

- 101 010904

В09-Х00-М04 (С03)-Э02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 0,80 (с, 9Н), 1,62 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,52 (м, 4Н), 3,13 (м, 4Н) 4,86 (м, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 9,20 (уш.с, 1Н);

В10-Х00-М00 (С01) -Ό02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,89 (с, 3 Н), 2,74 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 6,93 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 9,28 (уш.с, 1Н);

В103-Х00-М00 (С01)-Э02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,09 (м, 4Н), 2,83 (м, 5Н), 2,97 (т, 2Н), 4,33 (с, 3Н), 7,02 (м, 2Н), 7,61 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н);

В09-Х00-М00(С01)-Э02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,81 (м, 5Н), 2,93 (т, 2Н), 3,09 (м, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 4,32 (с, 3Н), 6,64 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н);

В04-Х04-М00(С01)-Э02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,89 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 7,51 (м, 3Н), 7,67 (м, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 12,81 (уш.с, 1Н);

В05-Х06-М00(С01)-Э02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,92 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,26 (с, 3Н), 7,23 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 12,82 (уш.с, 1Н);

В10-Х00-М04(С15)-Э02

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,60 (м, 5 Н), 2,89 (м, 2Н), 3,04 (м, 4Н), 3,33 (м, 4Н), 6,31 (с,

2Н), 6,78 (д, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,47 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 13,55 (с,

1Н).

Пример 51.

8-Анилино-1-метил-Ы-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В04-Х00М00(С01)-Э20]

8-Анилино-1-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоновую кислоту (45 мг, 0,14 ммоль) растворяют в 7 мл диметилформамида, затем прибавляют 145,6 мг (0,28 ммоль) гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РуВОР), 0,12 мл (0,70 ммоль) Ν,Ν-дииизопропилΝ-этиламина и 0,08 мл (0,70 ммоль) анилина. Через 6 ч растворитель удаляют, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над №ь80₄ и упаривают досуха. Продукт кристаллизуют из метанола (выход 60%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,88 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 4,43 (с, 3Н,), 6,97-7,85 (6 м, 10Н), 8,45 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н).

- 102 010904

Таблица XIII

В04-Х0О-М00(С01)-ϋ04

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) Й м.д. 2,72 (д, 7=4,76 Гц, ЗН) 2,79 (т, 7=7,68

	Гц, 2Η) 2,97 (τ, 7=7,68 Гц, 2Η) 4,31 (с, ЗН) 6,94 (т, 7=7,38 Гц, 1Н> 7,217,32 (м, 2Н) 7,68 (д, 7=7,56 Гц, 2Н) 8,06 (кв, 7=4,35 Гц, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 9,48 (с, 1Н)
В04-ХОО-МОО(СО1)-008	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сБ) δ м.д. 1,89 (м, 4Н) 2,83 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 3,49 (т, 7=6,77 Гц, 2Н) 3,83 (т, 7=6,58 Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,97 (т, 7=7,32 ГЦ, 1Н) 7,31 (дд, 7=8,29, 7,56 Гц, 2Н) 7,73 (д, 7=7,44 Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,51 (с, 1Н)
В04-Х00-М00(С01)-ϋ09	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 2,65 (м, 2Н) 3,01 (м, 2Н) 4,36 (с, ЗН) 4,43 (д, 7=6,34 Гц, 2Н) 6,97 (т, 7=7,32 Гц, 1Н) 7,31 (м, 7Н) 7,72 (д, σ=7,5 Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 8,71 (т, Д=6,4 Гц, 1Н) 9,52 (с, 1Н)
В04-Х00-М00(С01)-ϋ10	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ м.д. 2,65- 3,5 (м, 15Н) 4,35 (с, ЗН) 6,98 (т, 7=7,4 Гц, 1Н) 7,32 (дд, 7=8,29, 7,56 Гц, 2Н)Н) 7,73 (д, 7=7,5 Гц, 2Н) 8,44 (с, 1Н) 9,55 (с, 1Н)
В04-Х00-М00(С01)-ϋΐΐ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Не) δ м.д. 0,88 (д, 7=6,71 Гц, 6Н) 1,86 (м, ХН) 2,83 (ДД, 7 8,05, 7,19 Гц, 2Н) 3,00 (т, 7=7,74 Гц, 2Н) 3,07 (т, σ=6,58 Гц, 2Н) 4,36 (с, ЗН) 6,97 (тт, 7=7,32, 1,10 Гц, 1Н) 7,31 (дд, 7=8,47, 7,50 Гц, 2Н) 7,72 (дд, 7=8,54, 0,98 Гц, 2Н) 8,09 (т, 7=6,16 Гц, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,52 (с, 1Н)
В04-ХОО-МОО(С01)-ϋ12	^ХН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,83 (м, 2Н) 3,01 (м, 2Н) 3,28 (с, ЗН) 3,43 (м, 4Н) 4,36 (с, ЗН) 6,98 (м, 1Н) 7,31 (дд, 7=8,41, 7,44 Гц, 2Н) 7,72 (дд, 7=8,66, 0,98 Гц, 2Н) 7,99 (т, 7=5,49 Гц, 1Н) 8,42 (с, ХН) 9,52 (с, 1Н)
Β04-Χ00-Μ00 (С01)-013	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,16 (м, 6Н) 1,83 (м, 2Н) 2,83 (м, 2Н) 3,01 (м, 2Н) 2,9-3,5 (м, 8Н) 4,36 (с, ЗН) 6,97 (м, 1Н) 7,31 (м, 2Н) 7,72 (дд, 7=8,54, 0,98 Гц, 2Н) 8,09 (т, 7=6,16 Гц, 1Н) 8,43 (с, 1Н) 9,53 (с, 1Н)
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ14	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,54 (м, 4Н) 1,70 (м, 2Н) 1,85 (м, 2Н) 2,83 (м, 2Н) 3,0 (м, 2Н) 4,21 (м, 1Н) 4,35 (с, ЗН) 6,97 (т, 7=7,32 Гц, 1Н> 7,31 (дд, 7=8,29, 7,56 Гц, 2Н) 7,73 (д, 7=7,44 Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,51

- 103 010904

	(С, ΙΗ)
В04-ХОО-МОО(С01)-ϋ15	^αΗ ЯМР (400 МГц, дмсо-άβ) δ м.д. 2,65 (с, ЗН) 2,83 (м, 2Η) 3,01 (м, 2Η) 3,06 (μ, 8Η) 4,42 (с, 3Η) 6,75 (μ, ΙΗ) 6,99 (τ, 1=7,32 Гц, ΙΗ) 7,20 (τ, 1=8,05 Гц, ΙΗ) 7,32 (м, 3Η) 7,55 (уш.с, ΙΗ) 7,72 (дд, 1=8,66, 0,98 Гц, 2Η) 8,45(с, ΙΗ) 9,55 (с, ΙΗ) 9,91 (с, ΙΗ)
Β04-Χ00-Μ00(С01)-Б16	^!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,84 (м, 2Η) 3,01 (μ, 2Η) 4,35 (с, ЗН) 4,43 (д, 1=6,10 Гц, 2Н) 6,25 (дд, 1=3,17, 0,85 Гц, 1Н) 6,40 (дд, 1=3,17, 1,83 Гц, 1Н) 6,97 (м, 1Н) 7,31 (дд, 1=8,54, 7,44 Гц, 2Н) 7,57 (дд, 1=1,83, 0,85 Гц, 1Н) 7,72 (дд,1=8,60, 1,04 Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 8,54 (т, 1=6,04 Гц, 1Н) 9,52 (с, 1Н)
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-Б17	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,7 (м, 2Н) 2,83 (м, 2Н) 3,01 (м, 2Н> 3,2-3,7 (м, 12Н) 4,35 (с, ЗН) 6,98 (м, 1Н) 7,32 (дд, 1=8,54, 7,44 Гц, 2Н) 7,72 (дд, 1=8,54, 0,98 Гц, 2Н) 8,38 (м, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,52 (с, 1Н)
В00-Х00-М00(021)-Ό04	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,94 (д, 1=10,73 Гц, 2Н) 2,11-2,31 (м, 4Н) 2,70 (т, 1=7,93 Гц, 2Н) 2,76 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 2,86-3,02 (м, 1=7,56, 7,56 Гц, 4Н) 3,55 (с, 2Н) 5,50-5,62 (м, 1Н) 6,51 (с, 2Н) 7,19-7,39 (м, 5Н) 7,93-8,04 (м, 1Н) 8,17 (с, 1Н)
В00-Х00-М00(С01)-ϋ18	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,79 (м, 2Н) 3,03 (м, 2Н) 4,40 (с, ЗН) 6,61 (уш.с, 2Н) 7,18 (м, 1 В) 7,87 (м, 1Н) 8,18 (м, 1Н) 8,22 (м, 1Н) 8,37 (м, 1Н) 9,46 (с, 1Н)
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ27
ΒΟ4-ΧΟΟ-Μ04(С01)-027
Β04-Χ00-Μ00(С21)-Б09	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,93 (Д, 1=9,76 Гц, 2Н) 2,00-2,10 (м, 2Н) 2,13-2,28 (м, 2Н) 2,81 (т, ,1=7,44 Гц, 2Н) 2,88 (д, 1=11,22 Гц, 2Н) 3,00 (т, 1=7,62 Гц, 2Н) 3,51 (с, 2Н) 4,424,50 (м, 1=6,46 Гц, 2Н) 5,49-5,62 (м, 1Н) 6,99-7,40 (м, 13Н) 7,61 (д, 1=8,66 Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 8,68 (т, 1=6,16 Гц, 1Н) 9,44 (с, 1Н)
Β04-ΧΟΟ-ΜΟΟ(Ο01)-ϋ19	‘н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д. 2,85 (м, 4Н) 3,01 (м, 2Н) 3,49 (м, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 6,97 (м, 1Н) 7,31 (м, 7Н) 7,72 (дд, 1=8,60,1,04 Гц, 2Н)

- 104 010904

	8,18 (м, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,52 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (СО1) -ϋΟ4	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,75 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 2,81 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 2,65 (д, 1=4,39 Гц, ЗН) 2,943,07 (м, 4Н) 3,11-3,25 (м, 2Н) 3,51 (д, 1=11,83 Гц, 2Н) 3,73 (л, 1=13,66 Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,99 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,60 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,08 (кв, 1=4,67 Гц, 1Н) 8,37 (с, 1Н) 9,40 (с, 1Н) 10,36 (с, 1Н)
В1О-ХОО-МОО(СО 1 )-ϋ09	’Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,29 (с, ЗН) 2,55 (м, 4Н) 2,80 (м, 2Н) 2,99 (Μ, 2Н) 3,10 (Μ, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 4,44 (д, 1=6,34 Гц, 2Н) 6,92 (д, 1=9,02 ГЦ, 2Н) 7,25 (м, 1Н) 7,32 (м, 4Н) 7,72 (д, 1=7,5 Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,69 (т, 1=6,4 Гц, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01) -ϋ21	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,27 (с, ЗН), 2,80 (τ, 2Н), 2,99 (τ, 2Н), 3,09 (уш.с, 4Н), 3,34 (м, 4Н), 4,34 (с, ЗН), 4,40 (д, 2Н), 6,93 (д, 2Н), 7,15 (τ, 2Н), 7,37 (τ, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,74 (τ, 1Н), 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (СО1)-Ό22	^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,27 (с, ЗН), 2,80 (τ, 2Н), 2,99 (τ, 2Н) , 3,09 (уш.с, 4Н) , 3,34 (м, 4Н), 3,74, (с, ЗН), 4,33 (д+с, 5Н), 6,90 (т, 4Н), 7,25 (д, 2Н), 7,53 (д, 2Н) , 8,35 (с, 1Н), 8,60 (τ, 1Н), 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (СО1)-ϋ23	^аН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) 5 м.д. 2,27 (с, ЗН), 2,52 (м, 4Н) , 2,80 (τ, 2Н), 2,99 (τ, 2Н), 3,09 (уш.с, 4Н), 4,35 (с, ЗН), 4,50 (д, 2Н), 6,93 (д, 2Н), 7,55 (м, 4Н), 7,69 (д, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,87 (τ, 1Н), 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (СО1)-ϋ24	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,50 (д, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,47 (м, 4Н), 2,78 (τ, 2Н), 2,96 (τ, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 4,35 (С, ЗН), 5,15 (м, 1Н), 6,91 (Д, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 7,33 (τ, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С19) -Ώ04	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,23 (с, ЗН) 2,24(с, ЗН) 2,48 (м, 4Н) 3,12 (м, 4Н) 5,44 (м, 1Н> 6,95 (Μ, 2Н) 7,38 (м, 2Н) 7,94 (с, 1Н) 8,34 (и> 1Н) 9,12 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (СО1)-ϋ40	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,26 (с, ЗН) 2,80 (τ, 2Н) 2,99 (т, ЗН)

- 105 010904

	3,09 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 4,43 (д, 2Н) 6,93 (д, 2Н) 7,07 (м, 1Н) 7,14 (м, 1Н) 7,18 (м, 1Н) 7,37 (м, 1Н) 7,53 (д, 2Н) 8,35 (м, 1Н) 8,79.(т, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (¢01)-016	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1_е) δ м.д. 2,95 (м, 15Н) 4,33 (с, ЗН) 4,43 (д, ¢=5,97 Гц, 2Н) 6,25 (дд, ¢=3,17, 0,85 Гц, 1Н) 6,40 (дд, ¢=3,23,1,89 Гц, 1Н) 6,94 (д, ¢=9,02 Гц, 2Н) 7,56 (д, ¢=9,02 Гц, 2Н) 7,57 (дд, ¢=1,83, 0,85 Гц, 1Н) 8,36 (с, 1Н) 8,52 (т, ¢=6,16 Гц, 1Н)9,29(с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (¢01) -076	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,26 (с, ЗН) 2,52 (м, 12Н) 2,80 (т, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 3,59 (м, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 6,92 (д, 2Н) 7,52 (д, 2Н) 7,99 (т, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО(¢01)-047	Ή ЯМР (400 МГц, ДМОО-сШ δ м.д. 2,36 (с, ЗН) 2,64 (м, 4Н) 2,78 (т, 2Н) 2,96 (т, 2Н) 3,13 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 5,15 (м, 1Н) 6,94 (д, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 7,54 (д, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,42 (д, 1Н) 9,27 (с, 1Н)
ви-хоо-моо (¢01) -061	Ή ЯМР (400 МГц, ДМОО-а₆) δ м.д. 1,49 (д, ЗН) 2,27 (с, ЗН) 2,78 (т, 2Н) 2,96 (т, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 5,15 (м, 1Н) 6,93 (д, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 7,52 (д, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,42 (д, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (¢01) -050	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМ6О-а₆) δ м.д. 2,25 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,80 (т, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 3,60 (с, ЗН) 4,32 (с, ЗН) 4,39 (д, 2Н) 5,89 (м, 1Н) 5,97 (м, 1Н) 6,64 (м, 1Н) 6,92 (д, 2Н) 7,52 (д, 2Н) 8,26 (-г, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 9,25 {с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (¢01)-044	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМ6О-а₆) δ м.д. ррм 2,26 (с, ЗН) 2,49 (м, 4Н) 2,82 (т, 2Н) 3,01 (т, 2Н) 3,10 (м, 4Н) 4,38 (с, ЗН) 4,46 (д, 2Н) 6,94 (д, 2Н) 7,33 (д, 2Н) 7,55 (д, 2Н) 8,37 (с, 1Н) 8,52 (д, 2Н) 8,88 (т, 1Н) 9,29 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (¢01)-045	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМ6О-с1₆) δ м.д. ррм 2,27 (с, ЗН) 2,80 (т, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,34 (с, ЗН) 4,44 (д, 2Н) 6,93 (д, 2Н) 7,38 (м,' 1Н) 7,53 (д, 2Н) 7,72 (м, 1Н) 8,35 (с,

- 106 010904

	ΙΗ) 8,46 (μ, ΙΗ) 8,55 (м, ΙΗ) 8,83 (τ, ΙΗ) 9,26 (с, ΙΗ)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(001)-ϋ34	^:Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,26 (м, 3Η) 2,53 (μ, 4Η) 2,78 (м₃ 2Η) 2,94 (μ, 2Η) 3,10 (μ, 4Η) 3,74 (μ, 2Η) 4,37 (μ, 3Η) 5,00 (τ, ΙΗ) 5,03 (μ, ΙΗ) 6,92 (Μ, 2Η) 7,25 (м, ΙΗ.).. 7,33 (Μ, 2Η) 7,39 (μ, 2Η) 7,54 (μ, 2Η) 8,27 (д, ΙΗ) 8,34 (м, ΙΗ) 9,26 (μ, ΙΗ)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-060	²Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Η) 2,78 (τ, σ=7,74 Гц, 2Η) 2,95 (τ, 2Η) 3,09 (м, 4Η) 3,74 (μ, 2Η) 4,37 (с, 3Η) 5,01 (μ, 2Η) 6,92 (д, 2Η) 7,30 (м, 5Η) 7,53 (д, 2Η) 8,27 (д, 7=8,29 Гц, ΙΗ) 8,34 (с, ΙΗ) 9,26 (с, ΙΗ)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01}-Э42	^:Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Η) 2,80 (τ, 2Η) 2,99 (с, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,34 (с, ЗН) 4,39 (д, 2Н) 6,93 (д, 2Н) 7,18 (м, 1Н) 7,37 (м, 2Н) 7,53 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,81 (τ, 1Н) 9,26’ (м, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01)-ϋ41	^:Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 0,89 (τ, 7=7,32 Гц, ЗН) 1,87 (м, 2Н) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,77 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 4,88 (тд, 7=8,75, 6,40 Гц, 1Н) 6,91 (д, й=9,15 Гц, 2Н) 7,23 (м, 1Н) 7,33 (τ, 7=7,50 Гц, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,54 (д, σ=9,02 Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,41 (д, 7=8,78 Гц, 2Н) 9,25 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ54	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,24 (с, ЗН) 2,52 (м, ЮН) 2,78 (τ, 2Н) 2,95 (м, 4Н) 3,08 (м, 4Н) 3,59 (м, 4Н) 4,37 (с, ЗН) 5,16 (м, 1Н) 6,92 (д, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, · 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,53 (д, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,40 (д, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ67	^:Н ЯМР <4 00 МГц, ДМСО-άβ) δ М.Д. 2,20 (с, ЗН) 2,26 (с, ЗН) 2,51 (м, 4Н) 2,80 (т, 7=7,68 Гц, 2Н) 2,99 (т, σ=7,68 Гц, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 3,66 (с, ЗН) 4,30 (д, σ=5,97 Гц, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 5,94 (с, 1Н) 6,91 (д, Л-9,15 Гц, 2Н) 7,54 (д, 7=9,02 Гц, 2Н) 8,23 (т, 7=5,97 Гц, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(001)-049	^аН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,25 (с, ЗН) 2,51 (м, 4Н) 2,80 (т, Л=7,68 Гц, 2Н) 3,00 (т, 7=7,68 Гц, 2Н) 3,08

- 107 010904

ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ68

ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ64

ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ¢¢01)-053

ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-О52

ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ{СО1)-057 (μ, 4Η) 4,33 (с, ЗН) 4,58 (д, 0=6,22 Гц, 2Н) 6,91 (д, ¢=9,02 Гц, 2Н) 6,96 (дд, 0=5,06, 3,48 Гц, 1Н) 7,01 (дд, 0=3,41,1,10 Гц, 1Н) 7,37 (дд, ¢=5,06,1,28 Гц, 1Н) 7,53 (д, О=9,15Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,74 (т, 0=6,22 Гц, 1Н) 9,25 (с, 1Н)___________

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 0,89 (т, 0=7,26 Гц, ЗН) 1,86 (м, 2Н) 2,25 (с, ЗН) 2,49 (м, 4Н) 2,78 (и, 2Н)

2,95 (и, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 4,35 (с,

ЗН) 4,88 (м, 1Н) 6,91 (д, ¢=9,15 Гц,

2Н) 7,23 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,53 (д, ¢=9,02 Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,41 (д,¢=8,78 Гц, 1Н) 9,25 (с, 1Н)_______________________________________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,52 (и, 4Н) 2,83 (м, 4Н)

2,90 (м, ЗН) 3,09 (м, 4Н) 3,18 (с, ЗН) 4,30 (л, ¢=17,68 Гц, 6Н) 4,69 (с, 2Н) 4,97 (с, 2Н) 6,91 (м, ¢=9,02 Гц, 2Н) 7,29 (м, 5Н) 7,52 (м, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 9,27 (с, 1Н)_____________________ ^ХН ЯМР {400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,50 (д, ЗН) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н)

2.78 (т, 2Н) 2,95 (т, 2Н) 3,09 (м,

4Н) 4,37 (с, ЗН) 5,13 (м, 1Н> 6,93 (д, 2Н) 7,41 (д, 2Н) 7,53 (д, 2Н)

8,35 (с, 1Н) 8,51 (м, 2Н) 8,66 (д, 1Н) 9,26 (с, 1Н)__________________________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,72 (с, 6Н) 2,26 (с, ЗН) 2,50 (м, 4Н)

2.79 (т, 2Н) 2,92 (т, 2Н) 3,10 (м,

4Н) 4,38 (с, ЗН) 6,94 (д, 2Н) 7,22 (м, 1Н) 7,34 (м, 2Н) 7,43 (м, 2Н)

7,54 (д, 2Н) 7,81 (с, 1Н) 8,36 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н)__________________________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 2,26 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,81 (т, 2Н) 3,01 (т, 2Н> 3,09 (м, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 4,92 (д, 2Н) 6,92 (д, 2Н) 7,57 (м, 6Н) 7,85 (м, 1Н) 7,96 (м, 1Н)

8,24 (м, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 8,69 (т, 1Н) 9,26 (с, 1Н)

ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(¢01)-059

^ХН :	ЯМР	{400 м:	ГЦ,	ДМСО-с1₆) δ м.д. 2,	27
(с,	ЗН)	2,52	(м.	4Н) 2,80 (т, ¢=7,	68
Гц,	2Н)	2, 99	(т,	¢=7,62 Гц, 2Н) 3,	09
(м,	4Н)	4,32	(д,	0=5,85 Гц, 2Н) 4,	33
(с,	ЗН)	5, 98	(с,	2Н) 6,80 {дд,
¢=7	,93,	1,59	Гц,	1Н) 6,86 (д, ¢=7,	80
Гц,	1Н)	6,91	(д,	¢=2,56 Гц, 1Н) 6,	91
(д,	¢=8	,05 Гц	, 21	Н) 7,54 {д, 0=9,15

- 108 010904

	Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,63 (т, 1=6,40 Гц, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01)-Б37	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йе) δ м.д. 1,49 (д, 1=7,07 Гц, ЗН) 2,27 (с, ЗН) 2,51 (м, 4Н) 2,78 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 2,95 (т, 1=7,74 Гц, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 5,15 (м, 1Н> 6,91 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,15 (т, 1=8,96 Гц, 2Н) 7,46 (дд, 1=8,54, 5,61 Гц, 2Н) 7,53 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,49 (д, 1=8,41 Гц, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01)-Б74	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц₆) δ м.д. 0,92 (м, 2Н) 1,18 (м, 4Н) 1,67 (м, 5Н) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,79 (т, 2Н) 2,98 (τ, 2Н) 3,08 (м, 6Н) 4,33 (с, ЗН) 6,92 (д, 2Н) 7,53 (д, 2Н> 8,05 (τ, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
В10-Х00-М00(С01)-Б39	А ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,68 (м, 4Н) 2,24 (с, ЗН) 2,52 (м, 8Н) 2,78 (τ, 2Н) 2,95 (τ, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 4,36 (с, ЗН) 5,11 (м, 1Н) 6,92 (д, 2Н) 7,33 (м, ЗН) 7,41 (м, 2Н) 7,52 (д, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01)-ϋ51	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,79 (т, 1=7,80 Гц, 2Н> 2,95 (м, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4.37 (с, ЗН) 5,53 (д, 1=7,80 Гц, 1Н) 6,92 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,31 (м, 1Н) 7.38 (м, 2Н) 7,38 (м, 1Н) 7,47 (м, 2Н) 7,54 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,86 (с, 1Н) 8,12 (д, 1=7,80 Гц, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 9,27 (с, 1Н)
В10-Х00-М00(С01)-Э38	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,26 (С, ЗН) 2,53 (м, ЮН) 2,30 (τ, 2Н) 2,95 (м, 4Н) 3,10 (м, 4Н) 3,58 (м, 4Н> 4,39 (с, ЗН) 5,18 (м, 1Н> 6,94 (д, 2Н) 7,26 (м, 1Н) 7,35 (м, 2Н) 7,44 (м, 2Н) 7,55 (д, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,42 (д, 1Н> 9,28 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01) -Б62	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,80 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 2,98 £т, 1=7,56 Гц, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 6,36 (д, 1=8,78 Гц, 1Н) 6,91 (д, 1=9,15 Гц₅ 2Н) 7,28 (м, 2Н) 7,36 (т, 1=7,50 Гц, 4Н> 7,41 (м, 4Н) 7,54 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,70 (д, 1=8,90 Гц, 1Н) 9,26 (с, 1Н>
ВЮ-ХОО-МОО (С01)-Б75	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (м, 11Н) 1,12 (д, 1=6,83 Гц, ЗН) 2,26

- 109 010904

	(с, ЗН) 2,51 (м, 4Н) 2,80 (т, й=7,62 Гц, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 3,82 (м, 1Н) 4,33 (с, ЗН) 6,91...(д, 0=9,02 Гц, 2Н) 7,54 (д, 0=9,02 Гц, 2Н) 7,65 (д, 0=9,27 Гц, 1Н> 8,35 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО(С01)-Б46	^ХН ЯМР {400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 2,26 (с, ЗН) 2,50 (м, 4Н) 2,78 (т, 0=7,80 Гц, 2Н) 2,96 (м, 2Н> 3,09 (м, 4Н) 3,30 (с, ЗН) 3,60 (дд, 0=9,94, 5,18 Гц, 1Н) 3,78 (дд, 6=10,00, 7,93 Гц, 1Н) 4,37 (с, ЗН) 5,23 (м, 1Н) 6,92 (д, 0=9,15 Гц, 2Н) 7,30 (м, ЗН) 7,43 (м, 2Н) 7,54 (д, Ί=9,02 Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,41 (д, 0=8,54 Гц, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01) -Б56	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 0,68 (м, 6Н) 2,04 (м, 4Н) 2,25 (с, ЗН) 2,49 (м, 4Н) 2,78 (т, 0=7,68 Гц, 2Н) 2,91 (т, 0=7,80 Гц, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 4,37 (с, ЗН) 6,91 (д, 0=9,15 Гц, 2Н) 7,28 (м, 5Н) 7,42 (с, 1Н> 7,54 (д, 0=9,02 Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-Ό69	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,86 (м, 4Н) 2,25 (с, ЗН) 2,49 (м, 4Н) 2,77 (м, 2Н) 2,83 (τ, σ=7,68 Гц, 2Н) 3,03 (м, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 5,20 (м, 1Н) 6,91 (д, 0=9,15 Гц, 2Н) 7,16 (м, 4Н) 7,53 (д, σ=9,15 Гц, 2Н) 8,14 (д, 0=9,02 Гц, 1Н) 8,36 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01)-Б63	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 2,25 (с, ЗН) 2,49 (м, 4Н) 2,80 (т, 0=7,68 Гц, 2Н) 2,99 (τ, σ=7,68 Гц, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 3,15 (т, 0=8,66 Гц, 2Н) 4,33 (м, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 4,50 (т, 0=8,72 Гц, 2Н) 6,69 (д, 0=8,17 Гц, 1Н) 6,91 (д, 0=9,15 Гц, 2Н) 7,05 (дд, 0=8,11,1,89 Гц, 1Н) 7,20 (д, Д=1,22 Гц, 1Н) 7,53 (д, 0=9,02 Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,56 (т, 0=6,34 Гц, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01)-Б65	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 2,60 (м, 4Н) 2,25 (с, ЗН) 2,48 (м, 4Н) 2,93 (м, 4Н) 3,08 (м, 4Н) 4,32 (с, ЗН) 5,52 (кв, σ=8,17 Гц, 1Н) 6,91 (д, 0=9,02 Гц, 2Н) 7,24 (м, 4Н) 7,54 (д, 0=9,15 Гц, 2Н) 8,27 (д, 0=8,66 Гц, 1Н) 8,36 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н) ' '
ВЮ-ХОО-МОО (С01) -Б43	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,28 (м, 4Н) 2,26 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н)

- 110 010904

	2,79 (τ, 2Η) 2,96 (τ, 2Η) 3,09 (μ, 4Η) 4,35 (с, 3Η) 6,93 (д, 2Η) 7,16 (μ, ΙΗ) 7,25 (μ, 0=10,00 Гц, 4Η) 7,53 (д, 2Η) 8,35 (с, ΙΗ) 8,86 (с, ΙΗ) 9,26 (с, ΙΗ)
вю-хоо-мооссои-обб	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ м.д. 1.67 (с, 6Η) 2,24 (с, ЗН) 2,50 (м, 4Н) 2,76 (т, 2Н) 2,88 (т, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 4,37 (С, ЗН) 6,93 (Д, 2Н) 7,37 (м, 2Н) 7,52 (д, 2Н) 8,04 (с, 1Н) 8,33 (с, 1Н) 8,48 (м, 2Н) 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01) -ϋ55	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,25 (с₅ ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,99 (τ, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 4,48 (д, 2Н) 6,93 (д, 2Н) 7,18 (м, 2Н) 7,31 (м, 2Н) 7,53 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,68 (τ, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО(С01)-ϋ35	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,24 (с, ЗН) 2,51 (м, 4Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,99 (τ, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 3,75'(с; ЗН) 4,34 (с, ЗН) 4,39 (д, 2Н) 6,83 (м, 1Н) 6,90 (м, 4Н> 7,24 (τ, 1Н) 7,53 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,67 (т, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (С01)-ϋ48	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) 5 м.д. 2,24 (с, ЗН) 2,47 (м, 4Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,99 (τ, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 3,85 (с, ЗН) 4,35 (с, ЗН) 4,41 (д, 2Н) 6,92 (м, ЗН) 7,01 (м, 1Н) 7,17 (м, 1Н) 7,24 (м, 1Н) 7,53 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,38 (τ, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ΌΊ7	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,12 (τ, 0=7,56 Гц, 6Н) 2,29 (с, ЗН) 2,55 (м, 4Н) 2,56 (кв, 0=7,68 Гц, 4Н) 2,83 (т, 3=7,62 Гц, 2Н) 3,00 (т, 3=7, 62 Гц, 2Н) 3,11 (м, 4Н) 4,40 (с, ЗН) 6,93 (д, 0=9,15 Гц, 2Н) 7,14 (д, 0=7,68 Гц, 2Н) 7,22 (дд, 0=8,29, 6,83 Гц, 1Н) 7,56 (Д, 0=9,02 Гц, 2Н) 8,37 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н) 9,57 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО(С01)-ϋ58	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 2,26 (С, ЗН) 2,51 (Μ, 4Н) 2,80 (т, Л=7,74 Гц, 2Н) 2,99 (т, 0=7,62 Гц, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 3,73 (с, 6Н) 4,34 (с, ЗН) 4,36 (д, 0=6,71 Гц, 2Н) 6,38 (т, 0=2,32 Гц, 1Н) 6,50 (д, σ=2,19 Гц, 2Н) 6,91 (д, 0=9,15 Гц, 2Н) 7,54 (д, 0=9,15 Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,64 (т, 0=6,28 Гц, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ20	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,26

- 111 010904

	(С, 3Η) 2,52 (μ, 4Η) 2,84 (τ, 1=7,74 Гц, 2Η) 3,05 (τ, 1=7,74 Гц, 2Η) 3,09 (м, 4Η) 4,41 (с, 3Η) 6,92 (д, 1=9,15 Гц, 2Η) 7,10 (тт, 1=7,39, 1,14 Гц, 1Н) 7,34 (дд, 1=8,29, 7,56 Гц, 2Н) 7,55 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,83 (дд, 1=8,66, 1,10 Гц, 2Н) 8,38 (МН) 9,28 (с, 1Н) 10,07 (с, 1Н)
В10-Х00-М00(С01) -ϋ36	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,49 (м, 6Н) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, ЮН) 2,78 (τ, 2Н) 2,95 (τ, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,37 (с, ЗН) 5,12 (м, 1Н) 6,93 (д, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,39 (м, 2Н) 7,53 (д, 2Н) 8,34 (м, 2Н) 9,26 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ70	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЗб) δ м.д. 2,28 (с, ЗН) 2,79 (τ, 2Н) 2,97 (τ, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 3,35 (м, 4Н) 3,65 (дд, 1Н) 3,90 (дд, 1Н) 4,37 (с, ЗН) 5,25 (м, 1Н) 6,92 (д, ,7=8,78 Гц, 2Н) 7,29 (м, 1Н) 7,37 (м, 2Н) 7,47 (м, 2Н) 7,53 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,82 (д, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО(С01)-073	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-<1₆) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,81 (м, 4Н) 3,11 (м, 6Н) 3,34 (м, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 4,52 (м, 1Н) 5,38 (м, 1Н) 5,44 (д, 1Н) 6,92 (д, 2Н) 7,22(м, ЗН) 7,53 (д, 2Н) 7,70 (м, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 9,27 (с, 1Н)
В ΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ165	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 5 м.д. 2,04 (С, ЗН) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,74 (τ, 2Н) 2,87 (τ, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 3,35 (м, 8Н) 4,34 (с, ЗН) 6,92 (д, 2Н) 7,31 (м, 1Н) 7,43 (м, 4Н) 7,52 (д, 2Н) 8,32 (с, 1Н) 9,10 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ144	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЪ) δ м.д. 1,81 (с, ЗН) 2,24 (м, 7Н) 2,47 (м, 4Н) 2,78 (м, 6Н) 3,08 (м, 4Н) 3,46 (м, 2Н) 3,55 (м, 2Н) 4,37 (с, ЗН) 6,93 (д, 2Н) 7,21 (м, 1Н) 7,35 (м, 4Н) ' 7,54 (д, 2Н) 8,35 (м, 2Н) 9,27 (с, 1н)
ΒΙΟ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(СО1}-ϋ164	^ХН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,78 (τ, 2Н) 2,96 (τ, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 3,55 (м, 8Н) 4,34 (с, ЗН) 6,00 (д, 1Н) 6,92 (д, 2Н) 7,34 (м, 1Н) 7,43 (м, 4Н) 7,52 (д, 2Н) 8,24 (д, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ВЮ9-ХОО-МОО (С01)-ϋΟ9	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-1₆) δ м.д. 2,28 (с, ЗН) 2,53 (м, 4Н) 2,83 (м, 2Н)

- 112 010904

	3,00 (μ, 6Η) 4,36 (С, 3Η) 4,44 (д, 6=6,34 Гц, 2Η) 7,01 (дд, 1=9,94, 8,96 Гц, ΙΗ) 7,27 (м, 5Η) 7,37 (дд, 1=8,29, 2,19 Гц, 1Н) 7,67 (дд, 6=15,36, 2,44 Гц,'1Н) 8,41 (с, 1Н) 8,71 (т, 1=6,34 Гц, 1Н) 9,55 (с, 1Н)
В109-ХОО-МОО(С01)-ϋ21	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,54 (м, 4Н) 2,82 (-г, 1=7,68 Гц, 2Н) 2,99 (м, 6Н) 4,36 (с, ЗН) 4,41 (д, 1=6,34 Гц, 2Н) 7,01 (дд, 1=9,94, 8,96 Гц, 1Н) 7,15 (т, 1=8,96 Гц, 2Н) 7,37 (м, ЗН) 7,67 (дд, 1=15,43, 2,38 Гц, 1Н) 8,41 (с, 1Н) 8,75 (т, 1=6,28 Гц, 1Н) 9,55 (с, 1Н)
ΒΙΟΘ-ΧΟΟ-ΜΟΟ (001)-003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,08 (с, ЭН) 2,71 (м, 4Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,99 (τ, 2Н) 3,06 (м, 4Н) 4,34 (с, ЗН) 6,91 (д, 2Н) 7,25 (с, 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7,51 д, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 9,24 (С, 1Н)
ΒΙΟδ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ09	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,07 (с, ЭН) 2,71 (м, 4Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,99 (τ, 2Н) 3,06 (м, 4Н> 4,34 (с, ЗН) 4,42 (д, 2Н) 6,91 (д, 2Н) 7,34 (м, 5Н) 8,35 (с, 1Н) 8,69 (τ, 1Н) 9,24 (с, 1Н)
ΒΙΟΘ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ44	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,08 (с, ЭН) 2,69 (м, 4Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,99 (τ, 2Н) 3,06 (м, 4Н) 4,36 (с, ЗН) 4,44 (д, 2Н) 6,92 (д, 2Н> 7,31 (м, 2Н) 7,54 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,50 (м, 2Н) 8,86 (τ, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ΒΙΟΘ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ52	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,08 (с, ЭН) 1,70 (с, 6Н) 2,69 (м, 4Н) 2,77 (τ, 2Н) 2,90 (τ, 2Н) 3,06 (м, 4Н) 4,36 (с, ЗН) 6,92 (д, 2Н) 7,20 (м, 1Н) 7,32 (м, 2Н) 7,41 (и, 2Н) 7,51 (д, 2Н) 7,79 (с, 1Н) 8,33 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
Β108-Χ00-Μ00(С01)-ϋ51	⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,09 (С, ЭН) 2,69(с, 4Н) 2,79 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 2,95 (т, 1=7,86 Гц, 2П) 3,08 (с, 4Н) 4,37 (с, ЗН) 5,53 (д, 1=7,80 Гц, 1Н) 6,91 (д, 6=9,15 Гц, 2Н) 7,31 (м, 1Н) 7,38 (и, ЗН) 7,47 (д, 1=7,19 Гц, 2Н) 7,53 (Д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,87 (с, 1Н) 8,12 (д, 1=7,68 Гц, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,26 (с, 1Н)
ΒΙΟΘ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-Р38	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,09 (с, ЭН) 2,52 (м, 4Н) 2,68 (м, 4Н) 2,78 (τ, 2Н) 2,92 (м, 4Н) 3,07 (м.

- 113 010904

	4Η) 3,56 (м, 4Η) 4,37 {с, ЗН) 5,16 (м, 1Н) 6,92 (д, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,51 (Ω3 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,40 (д, 1Н> 9,25 (с, 1Н)
В108-Х00-М00 (СО 1) Ό35	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1₆) δ м.д. 1,07 (с, 9Н) 2,66 (с, 4Н) 2,80 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 2,99 (т, 1=7,62 Гц, 211) 3,06 (с, 4Н) 3,75 (с, ЗН) 4,34 (с, ЗН) 4,40 (д, 1=6,22 Гц, 2Н) 6,82 (ддд, 1=8,20, 2,59, 0,91 Гц, 1Н) 6,90 (м, 4Н) 7,24 (т, 1=8,05 Гц, 1Н) 7,53 (д, 1=8,90 Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,67 (т, 1=6,34 Гц, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
В19-Х00-М00(СО1)-ϋ09	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 2,80 (т, 2Н) 3,00 (т, 2Н) 3,05 (м, 4Ϊ1) 3,75 (м, 4Н) 4,34 (с, ЗН) 4,44 (д, 2Н) 6,94 (д, 2Н) 7,34 (м, 5Н) 7,55 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,69 (т, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
В19-Х00-М00(С01)-021	^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,80 (т, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 3,05 (м, 4Н) 3,75 (м, 4Н) 4,34 (с, ЗН) 4,41 (д, 2Н) 6,94 (д, 2Н) 7,15 (м, 2Н) 7,36 (м, 2Н) 7,55 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,74 (т, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
В19-ХОО-МОО(С01)-ϋ24	^]Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 1,51 (д, ЗН) 2,79 (т, 211) 2,96 (т, 2Н) 3,05 (м, 4Н) 3,75 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 5,15 (м, 1Н) 6,94 (д, 2Н) 7,23 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 7,55 (д, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,42 (д, 1Н) 9,27 (с, 1Н)
Β19-Χ00-Μ00(001)-047	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,51 (м, ЗН) 2,78 (и, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 3,05 (м, 4Н) 3,75 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 5,15 (м, 1Н) 6,94 (м, 2Н) 7,24 (т, 1Н) 7,33 (т, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 7,55 (м, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,27 (с, 1Н)
Β19-ΧΟΟ-ΜΟΟ(001)-042	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ м.д. 2,90 (м, 4Н) 3,05 (м, 4Н) 3,76 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 4,40 (м, 2Н) 6,94 (м, 2Н) 7,37 (м, ЗН) 7,55 (м, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,81 (м, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
Β19-ΧΟΟ-ΜΟΟ(001)-041	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-с1₆) δ м.д. 0,89 (м, ЗН) 1,81 (м, 2Н) 2,78 (м, ’4Н) 3,05 (м, 4Н) 3,76 (м, 4Н) 4,36 (с, ЗН) 4,88 (м, 1Н) 6,93 (м, 2Н) 7,23 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 7,55 (м, 2Н) 8,34 (м, 1Н) 8,37 (д, 1Н) 9,27 (с, 1Н)

- 114 010904

В19-Х00-М00(С01) -068	⁴Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,81 (м, 2Η) 2,78 (μ, 4Η) 3,05 (м, 4Η) 3,75 (μ, 4Η) 4,36 (с, ЗН) 4,88- (м, ΙΗ) 6,93 (м, 2Η) 7,33 (Μ, 5Η) 7,55 (μ, 2Η) 8,34 (μ, ΙΗ) 8,40 (м, ΙΗ) 9,27 (μ, ΙΗ)
В19-Х00-М00(С01)-061	⁴Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,51 (м, ЗН) 2,96 (м, 4Η) 3,05 (м, 4Η) 3,75 (м, 4Η) 4,35 (с, ЗН) 5,15 (м, 1Н) 6,94 (м, 2Н) 7,33 (м, 5Н> 7,55 (м, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,42 (м, 1Н) 9,27 (м, 1Н)
В19-ХОО-МОО(С01)-Э40	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 3 м.д. 2,91 (м, 4Н) 3,05 (м, 4Н) 3,75 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 4,43 (м, 2Н) 6,94 (д, 2Н) 7,18 (м, 4Н) 7,55 (д, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,79 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
В19-ХОО-МОО(С01)-ϋ34	^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 8 м.д, 2,79 (т, 6=7,68 Гц, 2Н) 2,96 (τ, 6=7,74 Гц, 2Н) 3,05 (м, 4Н) 3,74 (м, 6Н) 4,37 (с, ЗН) 5,02 (м, 2Н) 6,93 (д, 6=9,15 Гц, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,39 (м, 2Н) 7,56 (д, 6=9,02 Гц, 2Н) 8,27 (д, Д=8,29 Гц, 1Н) ,35 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
Β19-Χ00-Μ00{СО1)-ϋ44	^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 3,01 (м, 4Н) 3,07 (с, 4Н) 3,77 (м, 4Н) 4,38 (м, ЗН) 4,46 (м, 2Н) 6,95 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,57 (м, 2Н) 8,38 (с, 1Н) 8,58 (м, 2Н) 8,88 (м, 1Н) 9,31 (с, 1Н>
Β19-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-Ό52	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,70 (с, бН) 2,77 (т, 6=7,80 Гц, 2Н) 2,90 (м, 2Н) 3,06 (м, 4Н) 3,76 (м, 4Н) 4,36 (с, ЗН) 6,93 (д, 6=9,15 Гц, 2Н) 7,20 (м, 1Н> 7,32 (т, 6=7,68 Гц, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,56 (д, 6=9,15 Гц, 2Н) 7,79 (с, 1Н> 8,34 (с, 1Н) 9,27 (с, 1Н)
Β19-ΧΟΟ-ΜΟΟ(СО1)-ϋ38	⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,52 (Μ, 5Н) 2,78 (м, 5Н) 3,05 (м, 4Н) 3,56 (м, 4Н> 3,76 (м, 4Н) 4,37 (с, ЗН) 5,17 (м, 1Н) 7,30 (м, ЭН) 8,34 (м, 1Н) 8,40 (м, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
Β19-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ51	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,87 (м, 4Н) 3,06 (м, 4Н) 3,76 (м, 4Н) 4,37 (с, ЗН) 5,54 (м, 1Н) 6,94 (м, 2Н) 7,42 (м, 8Н) 7,86 (м, 1Н) 8,11 (д, 1Н) 8,35 (м, 1Н) 9,28 (м, 1Н)
Β19-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ39	ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,69 (м, 4Н) 2,52 (с, 6Н) 2,87 (д, 4Н)

- 115 010904

	3,05 (с, 4Η) 3,76 (с, 4Η) 4,37 (с, ЗН) 5,10 (м, ΙΗ) 7,30 (μ, 9Η) 8,35 (μ, 2Η) 9,28 (μ, ΙΗ)
В09-Х00-М00(С01)-ϋ35	^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м,4Н) 2,82 (τ, 2Н) 3,00 (τ, 2Н) 3,13 (м, 4Н) 3,75 (с, ЗН) 4,36 (с, ЗН) 4,40 (д, 2Н) 6,59 (м, 1Н) 6,83 (м, 1Н) 6,90 (м, 2Н) 7,14 (м, 1Н) 7,24 (м, ЗН) 8,40 (с, 1Н) 8,67 (τ, 1Н) 9,33 (с, 1Н)
Β09-ΧΟΟ-ΜΟΟ(¢01)-034	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 2,26 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,97 (τ, 2Н) 3,13 (м, 4Н) 3,73 (м, 2Н) 4,39 (с, ЗН) 5,00 (м, 2Н) 6,59 (м, 1Н) 7,14 (м, 1Н) 7,25 (м, 7Н) 8,26 (д, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 9,33 (с, 1Н)
Β09-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-ϋ4 3	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,29 (м, 4Н) 2,28 (С, ЗН) 2,52 (Μ, 4Н) 2,81 (τ, 2Н) 2,97 (τ, 2Н) 3,14 (м, 4Н) 4,37 (с, ЗН) 6,59 (м, 1Н) 6,71 (м, 1Н) 7,24 (м, 7Н) 8,40 (с, 111) 8,86 (с, 1Н) 9,33 (с, 1Н>
ВОЭ-ХОО-МОО(¢01)-039	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,70 (м, 4Н) 2,25 (с, ЗН) 2,48 (м, 4Н) 2,83 (м, ЮН) 3,12 (м, 4Н) 4,38 {с, ЗН) 5,10 (м, 1Н) 6,58 (ддд, 6=8,14,2,29,0, 67 Гц, 1Н) 7,14 (-г, Д=7,99 Гц, 1Н) 7,24 (м, ЗН) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 8,35 (д, Д=8,66 Гц, 1Н) 8,39 (а, 1Н) 9,33 (с, 1Н)
Β09-Χ00-Μ00(¢01)-051	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 2,28 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,81 (т, Л=7,80 Гц, 2Н) 2,97 (м, 2Н) 3,14 (м, 4Н) 4.39 (с, ЗН) 5,53 (Д, Д=7,68 Гц, 1Н) 6,58 (дд, Д=8,11,2,2б Гц, 1Н) 7,14 (τ, σ=8,05 Гц, 1Н) 7,26 (м, 2Н) 7,31 (м, 1Н) 7,38 (м, ЗН) 7,48 (м, 2Н) 7,87 (с, 1Н) 8,12 (д, Д=7,68Гц, 1Н) 8.40 (с, 1Н) 9,34 (с, 1Н)
Β09-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-036	^ХН ЯМР {400 МГц, ДМСО-Йб) δ М.Д. 1,4 9 (м, 6Н) 2,29 (с, ЗН) 2,49 (м, 8Н) 2,80 (τ, σ=7,68 Гц, ЗН) 2,97 (м, ЗН) 3.14 (м, 4Н) 4,39 (с, ЗН) 5,14 (м, 1Н) 6,58 (дд, σ=8,17,1,83 Гц, 1Н) 7.15 (т,Д=8,11 Гц, 1Н) 7,26 (м, ЗН) 7,33 (τ, σ=7,50 Гц, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 9,34 (с, 1Н)
ΒΙΟΙ-ΧΟΟ-ΜΟΟ(¢01)-009	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ М.д. 2,16 (с, ЗН) 2,34 (м, 8Н) 2,83 (τ, 2Н) 3,01 (τ, 2Н) 3,40 (с, 2Н) 4,36 (с,

- 116 010904

В101-Х00-М00(С01)-Θ44

В101-Х00-М00 (С01)-Э52

ВЮ1-ХОО-МОО (С01)-ϋ37

В101-Х00-М00(С01)-ϋ51

Β102-ΧΟΟ-ΜΟΟ(С01)-Б09

ВЮ2-ХОО-МОО (С01>-ϋ38

ВЮ2-Х00-М00 (С01) -ϋ52

ВЮ2-ХОО-МОО (С01) -ϋ51

ЗН) 4,43 (д, 2Н) 7,23 (м, ЗН) 7,34 (м, ЗН) 7,65 (д, 2Н) 8,41 (с, 1Н) 8,71 (т, 1Н) 9,50 (с, 1Н)______________ ^ТН ЯМР (400 МГц, ДМС0-а₆) δ м.д. 2,16 (с, ЗН) 2,34 (м, 8Н) 2,83 (т, 2Н) 3,00 (т, 2Н) 3,40 (с, 2Н) 4,38 (с, ЗН) 4,44 (д, 2Н) 7,23 (д, 2Н) 7,30 (м, 2Н) 7,65 (д, 2Н) 8,41 (с, 1Н) 8,50 (м, 2Н) 8,87 (т, 1Н) 9,51 (с, 1Н)___________________________________________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 1,70 (с, 6Н) 2,16 (с, ЗН) 2,34 (м, 8Н)

2.79 (т, 2Н) 2,91 (т, 2Н) 3,40 (с, 2Н) 4,38 (с, ЗН) 7,21 (м, ЗН) 7,32 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,64 (д, 2Н)

7.80 (с, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 9,50 (с,

1Н)___________________________________________ *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йб) б м.д. 1,50 (д, ЗН) 2,16 (с, ЗН) 2,34 (и, 8Н)

2.81 (т, 2Н) 2,97 (т, 2Н) 3,41(м,

2Н) 4,37 (с, ЗН) 5,15 (м, 1Н) 7,15 (дд, 2Н) 7,23 (д, 2Н) 7,46 (дд,2Н)

7,64 (д, 2Н) 8,40 (С, 1Н) 8,50(д,

1Н) 9,49 (с, 1Н)_________________________ ²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) 3 м.д. 2,16 (с, ЗН) 2,34 (м, 8Н) 2,81 (т, 2Н) 2,97 (т, 2Н) 3,40 (с, 2Н) 4,39(с,

ЗН) 5,52 (д, 1Н) 7,23 (д, 2Н) 7,31 (м, 1Н) 7,38 (м, 4Н) 7,46 (м, 2Н) 7,64 (д, 2Н) 7,87 (с, 2Н) 8,12(д,

1Н) 8,40 (с, 1Н) 9,50 (с, 1Н)_________ ⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йе) δ м.д. 2,36 (м, 4Н) 2,83 (т, 1=7,74 Гц, 2Н) 3,01 (т, 1=7,68 Гц, 2Н) 3,43 (м, 2Н) 3,59 (м, 4Н) 4,36 (с, ЗН) 4,44 (д, 1=6,46

Гц, 2Н) 7,25 (м, ЗН) 7,32 (м, 4Н) 7,68 (д, 1=8,17 Гц, 2Н) 8,41 (с, 1Н) 8,71 (т, 1=6,28 Гц, 1Н) 9,52 (с, 1Н) ¹Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 2,52 (м, ЮН) 2,81 (т, 2Н) 2,95 (т, 2Н)

3,43 (с, 2Н) 3,59 (м, 8Н) 4,39 (с,

ЗН) 5,18 (м, 1Н) 7,25 (м, ЗН) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,66 (д, 2Н) 8,40 (м, 2Н) 9,51 (с, 1Н)______________ ⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,70 (с, 6Н) 2,36 (м, 4Н) 2,79 (т, 2Н) 2,91 (г, 2Н) 3,42 (с, 2Н) 3,59 (м, 4Н) 4,38 (с, ЗН) 7,25 (м, ЗН) 7,32 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,66 (д, 2Н) 7,80 (с, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 9,51 (с, 1Н) ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-а₆) δ м.д. 2,37

- 117 010904

ВЮ2-Х00-М00 (С01) -ϋ43

Β102-Χ00-Μ00(С01)-039

Β102-Χ00-Μ00(С01)-ϋ36

ВЮ5-ХОО-МОО (С01) -Э35

ВЮ5-ХОО-МОО (С01) -ϋ51

Β105-Χ00-Μ00(С01)-ϋ39

ВЮ5-ХОО-МОО (С01) -ϋ34

ВЮ5-ХОО-МОО (С01) -Б43 (Μ, 4Η) 2,81 (τ, 2Η) 2,97 (τ, 2Η)

3.42 (с, 2Η) 3,59 (м, 4Η) 4,39(с,

ЗН) 5,54 (д, 1Н) 7,25 (д, 2Н) 7,31 (м, 1Н) 7,38 (м, 2Н) 7,46 (м, 2Н)

7,66 (д, 2Н) 7,87 (с, 2Н) 8,12(д,

1Н) 8,41 (С, 1Н) 9,52 (с, 1Н)__________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,26 (м, 4Н) 2,37 (м, 4Н) 2,82 (τ,2Н)

2,97 (τ, 2Н) 3,44 (м, 2Н) 3,59 (м,

4Н) 4,37 (с, ЗН) 7,16 (м, 1Н)7,24 (м, 6Н) 7,66 (д, 2Н) 8,40 (с,1Н)

8,87 (с, 1Н) 9,51 (с, 1Н)_______________ ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,71 (м, 4Н) 2,36 (м, 4Н) 2,81 (т, 2Н>

2,97 (τ, 2Н) 3,35 (м, 6Н) 3,42 (с, 2Н) 3,59 (м, 4Н) 4,39 (с, ЗН) 5,11 (м, 1Н) 7,25 (м, ЗН) 7,35 (м, 2Н)

7.43 (м, 2Н) 7,66 (д, 2Н) 8,40 (м,

2Н) 9,51(С, 1Н)__________________________

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,49 (м, 6Н) 2,38 (м, ЮН) 2,81 (τ,2Н)

2,97 (τ, 2Н) 3,42 (с, 2Н) 3,59(м,

4Н) 4,39 (с, ЗН) 5,11 (м, 1Н) 7,25 (м, ЗН) 7,33 (м, 2Н) 7,40 (м, 2Н)

7,66 (д, 2Н) 8,35 (д, 1Н) 8,40(с,

1Н) 9,51 (с, 1Н)__________________________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб} δ м.д. 2,38 (м, 4Н) 2,92 (м, 4Н) 3,44 (м,2Н)

3,59 (м, 4Н) 3,75 (с, ЗН) 4,39 (м,

5Н) 6,90 (м, 4Н) 7,25 (м, 2Н)7,57 (м, 1Н) 7,77 (м, 1Н) 8,42 (м,1Н)

8,68 (с, 1Н) 9,54 (м, 1Н)______________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,38 (м, 4Н) 2,90 (м, 4Н) 3,44 (м, 2Н)

3.59 (м, 4Н) 4,42 (с, ЗН) 5,53 (м,

1Н) 6,93 (м, 1Н) 7,47 (м, 8Н) 7,82 (м, σ=39,51 Гц, 2Н) 8,12 (м, 1Н) 8,42 (м, 1Н) 9,55 (м, 1Н)_____________________

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,09 (м, 4Н) 2,38 (м, 4Н) 2,90 (м,4Н)

3,45 (м, 4Н) 3,59 (м, 4Н) 4,42 (с,

ЗН) 6,93 (м, 1Н) 7,25 (м, 7Н)7,57 (м, 1Н) 7,76 (м, 1Н) 8,42 (м,1Н)

9,54 (м, 1Н)_______________________________

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 2,38 (м, 4Н) 2,90 (м, 4Н) 3,45 (м, 2Н)

3.60 (м, 4Н) 3,73 (м, 2Н> 4,42 (м, ЗН) 5,00 (м, 2Н) 6,92 (м, 1Н) 7,32 (и, 6Н) 7,57 (м, 1Н) 7,77 (м, 1Н)

8,27 (м, 1Н) 8,42 (м, 1Н) 9,54 (м,

1Н)__________________________________________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д, 1,29

- 118 010904

	(м, 4Н) 2,33 (м, 4Н) 2,98 (м, 4Н> 3,44 (м, 2Н) 3,60 (м, 4Н) 4,40,(с, ЗН) 6,92 (м, 1Н) 7,20 (м, 6Н) 7,58 (м, 1Н) 7,77 (с, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,20 (м, 2Н)
ВЮ5-ХОО-МОО (С01) -ϋ36	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,49 (Μ, 6Н) 2,52 (м, 8Н) 2,81 (м, 4Н) 3,45 (м, 2Н) 3,60 (С, 4Н) 4,42 (с, ЗН) 5,11 (м, 1Н) 6,92 (м, 1Н) 7,25 (м, 6Н) 7,57 (м, 1Н) 7,76 (м, 1Н) 8,34 (м, 1Н) 8,42 (м, 1Н) 9,54 (м, 1н)
ВЮ4-ХОО-МОО (С01) -Б52	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,71 (с, 6Н) 2,21' (с, ЗН) 2,40 (м, 8Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,92 (τ, 2Н) 3,44 (с, 2Н) 4,40 (с, ЗН) 6,91 (м, 1Н) 7,32 (м, 4Н) 7,42 (м, 2Н) 7,55 (м, 1Н) 7,75 (м, 1Н) 7,81 (м, 1Н) 8,41 (с, 1Н) 9,53 (с, 1Н)
ВЮ4-Х00-М00(С01)-ϋ43	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ск) δ м.д. 1,29 (м, 4Н) 2,20 (м, ЗН) 2,40 (м, 8Н) 2,82 (τ, 2Н) 2,98 (τ, 2Н) 3,44 (с, 2Н) 4,39 (с, ЗН) 6,90 (м, 1Н) 7,25 (Μ, 6Н) 7,56 (м, 1Н> 7,76 (м, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 8,87 (с, 1Н) 9,53 (с, 1Н)
В104-Х00-М00(С01)-Б51	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 2,22 (с, ЗН) 2,42 (м, 8Н> 2,82 (τ, 2Н) 2,97 (τ, 2Н) 3,44 (с, 2Н) 4,41 (с, ЗН) 5,53 (д, 1Н) 6,91 (д, 1Н) 7,24 (м, 1Н) 7,38 (м, ЗН) 7,46 (м, 2Н) 7,56 (м, 1Н) 7,75 (м, 1Н) 7,8/ (с, 2Н> 8,12 (м, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,54 (с, 1Н)
В104-Х00-М00(С01)-Б35	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д. 2,19 (с, ЗН) 2,39 (м, 8Н) 2,83 (τ, 2Н) 3,01 (τ, 2Н) 3,43 (с, 2Н> 3,75 (с, ЗН) 4,38 (с, ЗН) 4,41 (д, 2Н) 6,83 (м, 1Н) 6,90 (м, ЗН) 7,24 (м, 2Н) 7,56 (м, 1Н) 7,76 (м, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 8,68 (τ, 1Н) 9,53 (с, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО (СО1)-ϋ09	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 1,74 (м, 1Н) 1,95 (м, 1Н) 2,09 (м, 1Н) 2,26 (м, 1Н) 2,82 (м, 5Н) 3,00 (т, 2Н) 3,34 (м, 4Н) 4,34 (с, ЗН) 4,43 (д, 2Н) 4,65 (м, 1Н) 7,02 (м, 2Н) 7,25 (м, 1Н) 7,33 (м, 4Н) 7,62 (м, 2Н) 8,38 (с, 1Н) 8,67 (τ, 1Н) 9,39 (С, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО(СОТ)-052	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ск) δ м.д. 1,70 (с, 6Н) 1,79 (м, 2Н) 2,00 (м, 2Н) 2,56 (с, ЗН) 2,68 (м, 2Н) 2,78 (т,

- 119 010904

	2Н) 2,90 (τ, 2Н) 2,99 (м, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 4,42 (м, 1Н) 6,97 (д, 2Н) 7,21 (м, 1Н) 7,32 (м, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 7,58 (д, 2Н> 7,78 (с, 1Н).-8,35 (с, 1Н) 9,34 (С, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО (СО1) -Ω37	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,48 (д, ЗН) 1,84 (м, 2Н) 2,01 (м, 2Н) 2,79 (м, 4Н) 2,96 (м, 4Н) 4,34 (с, ЗН) 4,43 (м, 1Н> 5,15 (м, 1Н) 6,97 (д, 2Н) 7,15 (м, 2Н) 7,46 (м, 2Н) 7,58 (д, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,47 (д, 1Н) 9,34 (с, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО (СО1) -051	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,71 (м, 2Н) 1,96 (м, 2Н) 2,34 (с, ЗН) 2,42 (м, 2Н) 2,79 (м, 6Н) 4,36 (м, 4Н) 5,52 (д, 1Н) 6,94 (д, 2Н) 7,31 (м, 1Н) 7,38 (м, 2Н) 7,46 (м, 2Н) 7,56 (д, 2Н) 7,87 (с, 2Н) 8,11 (д, 1Н) 8,36 (с, 1Н> 9,34 (с, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО (С01)-ϋ44	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ск) δ м.д.' 1,69 (м, 2Н) 1,94 (м, 2Н) 2,32 (с, ЗН) 2,39 (м, 2Н) 2,80 (м, 4Н) 2,99 (т, 2Н) 4,35 (м, 4Н) 4,44 (д, 2Н) 6,94 (д, 2Н) 7,31 (м, 2Н) 7,57 (д, 2Н> 6,37 (с, 1Н) 8,50 (м, 2Н) 8,85 (т, 1Н) 9,34 (с, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО (С01) -Ω36	^:Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,91 (м, 4Н) 2,20 (м, ЗН) 2,37 (м, 4Н) 2,55 (м, 4Н) 2,88 (м, 1=59,63 Гц, 6Н) 4,28 (м, 1Н> 4,35 (с, ЗН) 5,10 (м, 1Н) 5,35 (нет, 1Н) 6,93 (м, 2Н) 7,31 (м, 5Н) 7,56 (м, 2Н) 8,35 (м, 2Н) 9,32 (м, 6Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО (С01) -Ω39	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,68 (с, 4Н) 1,91 (м, 4Н) 2,20 (м, ЗН) 2,52 (м, 8Н) 2,87 (м, 1=66,33 Гц, 4Н) 3,04 (и, 2Н) 4,28 (м, 1Н) 4,35 (с, ЗН) 5,08 (м, 1Н) 6,93 (м, 2Н) 7,38 (м, 7Н) 8,35 (м, 2Н) 9,32 (м, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО (С01) -Ω34	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,78 (м, 1=106,57 ГЦ, 4Н) 2,41 (м, 7Н) 2,87 (м, 1=68,16 Гц, 4Н) 3,73 (м, 2Н) 4,28 (м, 1Н) 4,36 (с, ЗН) 5,00 (м, 2Н) 6,93 (м, 2Н) 7,32 (м, 5Н) 7,56 (м, 2Н) 8,26 (м, 1Н) 8,36 (м, 1Н) 9,32 (м, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОО (С01) -Э43	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,28 (м, 4Н) 1,79 (м, 1=107,43 Гц, 4Н) 2,43 (м, 7Н> 2,88 (м, 1=66,33 Гц, 4Н) 4,29 (м, 1Н) 4,34 (м, ЗН) 6,93 (м, 2Н) 7,22 (м, 5Н) 7,56 (м, 2Н) 8,36 (с, 1Н> 8,86 (м, 1Н) 9,32 (м, 1Н)

- 120 010904

ВОО-ХОО-МОО(¢01)-038	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,52 (м, 6Н) 2,71 (т, 2Н) 2,90 (т, 2Н) 3,57 (м, 4Н) 4,36 (м, ЗН) 5,15 (м, 1Н) 6,55 (с, 2Н> 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 8,17 (с, 1Н) 8,36 (д, 1Н)
В00-Х00-М00(¢01)-044	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) 8 М.д; 2;71 (т, 2Н) 2,94 (т, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 4,43 (д, 2Н) 6,56 (с, 2Н) 7,31 (м, 2Н) 8,18 (с, 1Н> 8,50 (м, 2Н) 8,82 (т, 1Н)
В113-ХОО-МОО(¢01)-044	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,83 (т, 2Н) 3,00 (г, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 4,44 (д, 2Н) 7,16 (м, 2Н) 7,30 (м, 2Н) 7,71 (м₃ 2Н) 8,41 (с, 1Н) 8,50 (м, 2Н) 8,87 (т, 1Н) 9,55 (с, 1Н)
В112-ХОО-МОО(¢01)-009	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,84 (т, ¢=7,68 Гц, 2Н) 3,01 (т, ¢=7,68 Гц, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 4,44 (д, ¢=6,34 Гц, 2Н) 7,26 (м, 5Н) 7,36 (д, ¢=9,02 Гц, 2Н) 7,76 (д, ¢=9,02 Гц, 2Н) 8,44 (с, 1Н) 8,72 (т, ¢-6,40 Гц, 1Н)_{г \|} 9,.68 (с, 1Н)
ВО4-Х04-М00(¢01)-003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,87 (т, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 3,71 (с, ЗН) 7,25 (м, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 7,51 (м, ЗН) 7,66 (м, 2Н) 8,55 (с, 1Н)
В10-Х00-М04(С15)-О03	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,85 (м, 6Н) 3,05 (м, 4Н) 3,33 (м, 5Н) 6,28 (с, 2Н) 6,80 (д, 2Н) 7,33 (с, 2Н) 7,47 (м, 7Н) 7,63 (д, 2Н) 7,66 (с, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,34 (с, 1Н)
ВО9-Х0О-М04(СОЗ)-ООЗ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 0,79 (м, 9Н) 1,64 (г, 2Н) 2,86 (м, 15Н) 4,84 (т, 2Н) 6,67 (м, 1Н) 7,21 (м, ЗН) 7,39 (с, 2Н) 8,41 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОО (¢14)-003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ М.д. 1,13 (т, ЗН) 2,25 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,61 (кв, 2Н) 2,84 (т, 2Н) 3,03 (м, 6Н) 6,16 (с, 2Н) 6,75 (д, 2Н) 6,83 (с, 1Н) 7,29 (уш.с, 2Н) 7,36 (д, 2Н) 7,45 (уш.с, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 9,25 (с, 1н)
ВЮ-ХОО-МОО (¢14)-009	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,12 (т, ЗН) 2,24 (с, ЗН) 2,46 (м, 4Н) 2,60 (кв, 2Н) 2,85 (т, 2Н) 3,02 (м, 6Н) 4,41 (д, 2Н) 6,18 (с, 2Н) 6,74 (д, 2Н) 6,83 (с, 1Н) 7,23 (м, 1Н) 7,31 (м, 4Н) 7,37 (д, 2Н) 8,38 (с, 1Н) 8,69 (т, 1Н) 9,26 (с, 1Н)

В08-Х00-М00(С01)-ϋ03	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,79 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 3,83 (с, ЗН) 4,23 (с, ЗН) 6,96 (м, ЗН) 7,22 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,00 (м, 1Н) 8,11 (с, 1Н) 8,35 (с, 1Н)
В36-Х00-М00(С01)-БОЗ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,78 (т, 2Н) 2,95 (т, 2Н) 4,28 (с, ЗН) 5,95 (с, 2Н> 6,84 (д, 1Н) 7,06 (дд, 1Н) 7,22 (с, 1Н) 7,34 (д, 1Н) 7,42 (с, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,34 (с, 1Н)

- 121 010904

Пример 52. 8-Йод-1 -метил-Ы-[(1 8)-2-морфолин-4-ил-1 -фенилэтил] -4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3 й] хиназолин-3 -карбоксамид

К хорошо перемешиваемой нагретой суспензии 8-амино-1-метил-Ы-[(18)-2-морфолин-4-ил-1фенилэтил]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида (3 г, 6,92 ммоль) в диметоксиэтане (240 мл), поддерживаемой в инертной атмосфере аргона, последовательно прибавляют йодид цезия (2,16 г, 8,3 ммоль), бисублимированный йод (870 мг, 3,46 ммоль), йодид меди (460 мг, 2,42 ммоль) и изопентилнитрит (1,71 мл, 1,5 г, 12,46 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивают при 65-70°С в течение 18 ч. После охлаждения на бане лед-вода твердое вещество отфильтровывают и фильтрат разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают 30% гидроксидом аммония (50 мл), раствором тиосульфата натрия (100 мл), насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным Ыа₂8О₄. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 95:5) и выделяют 1,48 г указанного в заголовке соединения (выход 40%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,52 (м, 6Н), 2,89 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 5,17 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 8,47 (с, 1Н).

Пример 53. 1 -Метил-8-{ [3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино }-Ν-[( 18)-2-морфолин-4-ил-1 фенилэтил]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В09-Х00-М00(С01)-Э38]

Ацетат палладия [Рб(ОАс)₂] (10 мг, 0,022 ммоль, 10%), (+)-ВШЛР (14 мг, 0,022 ммоль, 10%) и диметилформамид (4 мл) загружают в круглодонную колбу, продутую аргоном. Смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем прибавляют 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин (84 мг, 0,44 ммоль), 8-йод-1-метил-К[(18)-2-морфолин-4-ил-1-фенилэтил]-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид (120 мг, 0,22 ммоль), карбонат калия (670 мг, 4,85 ммоль) и диметилформамид (1,5 мл). Полученную смесь нагревают при 80°С на масляной бане в атмосфере аргона при интенсивном перемешивании в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над №₂8О₄. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 95:5). Получают 40 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,27 (с, 3Н), 2,52 (м, 8Н), 2,80 (т, 2Н), 2,94 (м, 4Н), 3,13 (м, 4Н), 3,56 (м, 4Н), 4,39 (с, 3Н), 5,16 (м, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,33 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 8,39 (м, 2Н), 9,33 (с, 1Н).

- 122 010904

Таблица XIV

ВЮ7-ХОО-МОО (С01) -Б38

^ХН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,52 (м, 6Н) 2,80 (τ, 2Н) 2,97 (м, 2Н)

	3,09 (м, 4Н) 3,57 (м, 4Н) 3,76 (м, 4Н) 4,39 (с, ЗН) 5,18 (м, 1Н) 6,60 (м, 1Н) 7,16 (м, 1Н) 7,42 (м, 6Н) 8,40 (м, 2Н) 9,35 (с, 1Н)
ВЮ5-ХОО-МОО(С01)-038	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,52 (м, ЮН) 2,81 (τ, 2Н) 2,97 (τ, 2Н) 3,34 (м, ЮН) 4,41 (с, ЗН) 5,17 (м, 1Н) 6,93 (м, 1Н) 7,34 (м, 4Н) 7,42 (м, 2Н) 7,56 (м, 1Н) 7,77 (м, 1Н) 8,41 (м, 2Н) 9,54 (с, 1Н)
ВЮЗ-Х00-М00 (С01) -038	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,66 (м, 2Н) 1,92 (м, 2Н) 2,21 (м, 5Н) 2,52 (м, 4Н) 2,65 (м, 2Н) 2,79 (т, 2Н) 2,95 (м, 4Н) 3,56 (м, 4Н) 4,29 (м, 1Н) 4,36 (С, ЗН) 5,17 (м, 1Н) 6,93 (д, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,56 (д, 2Н) 3,35 (с, 1Н) 8,40 (д, 1Н) 9,32 (с, 1Н)
В101-Х00-М00(С01)-Д38	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,19 (с, ЗН) 2,52 (м, 8Н) 2,80 (т, 2Н> 2,95 (м, 4Н) 3,33 (м, 6Н) 3,56 (м, 4Н) 4,39 (с, ЗН) 5,17 (м, 1Н) 7,23 (м, ЗН) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,65 (д, 2Н) 8,40 (м, 2Н) 9,50 (с, 1Н)
ВЮ4-ХОО-МОО (Ο01)-ϋ38	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 2,21 (с, ЗН) 2,42 (м, 13Н) 2,81 (т, 6=7,80 Гц, 2Н> 2,95 (м, ЗН) 3,44 (с, 2Н) 3,57 (м, 4Н) 4,41 (с, ЗН) 5,17 (м, 1Н) 6,90 (д, 6=7,56 Гц, 1 И) 7,24 (τ, 6=7,68 Гц, 2Н) 7,33 (т, 6=7,50 Гц, 2Н) 7,43 (м, 2Н) 7,57 (дд, 1=8,29,0,98 Гц, 1Н) 7,76 (т, 1=1,95 Гц, 1Н) 8,41 (д, 1=7,68 Гц, 1Н) 8,41 (с, 1Н) 9,53 (с, 1Н)
В110-Х00-М00(С01)-038	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,45 (м, 6Н) 2,73 (м, 16Н) 3,57 (м, 4Н) 4,39 (с, ЗН) 5,17 (м, 1Н) 7,26 (м, 2Н) 7,25 (м, 1Н) 7,33 (т, 1=7,56 Гц, 2Н) 7,43 (м, 2Н) 7,70 (с, 2Н) 8,42 (м, 2Н) 9,55 (с, 1Н)
В Юб-ХОО-МОО (С01 )-ϋ38	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,74 (м, 2Н) 1,98 (м, 2Н) 2,52 (м, 7Н> 2,81 (м₅ 8Н) 3,56 (м, 4Н) 4,41 (м, 4Н) 5,17 (м, 1Н) 6,60 (м, 1Н> 7,26 (м, 5Н) 7,44 (м, ЗН) 8,42 (м, 2Н) 9,50 (с, 1Н)
В 111-ХОО-МОО(С01)-ϋ3θ	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,30 (т, 6=7,19 Гц, ЗН) 2,46 (м, 5Н) 2,80 (т, 6=7,74 Гц, 2Н) 2,93 (м, ЗН) 3,56 (кв, 4Н) 4,03 (кв, 6=7,19 Гц, 2Н) 4,20 (с, ЗН) 5,16 (м, 1Н) 6,20 (д,

1=1,71 Гц, 1Н) 7,24 (т, 1=7,32 Гц, 1Н) 7,33 (т, 6=7,44 Гц, 2Н) 7,42 (м, ЗН) 8,36 (с, 1Н) 8,41 (д, 1=6,95 Гц, 1Н) 9,23 (с, 1Н)

- 123 010904

Пример 54.

Стадия 1. №[(1Б)-2-амино-1-фенилэтил] -1-метил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4,5дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксамид [В 10-Х00-М00 (С01-Ό71]

К раствору 129 мг (0,228 ммоль) №[(1Б)-2-азидо-1-фенилэтил]-1-метил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида в 16 мл метанола прибавляют 65 мг (1,2 ммоль) ΝΉ₄Ο, растворенного в 3,2 мл воды, и 39 мг железа (0,7 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. После удаления метанола к водной фазе порциями прибавляют твердый №ьСО₃ до рН 10 и продукт затем экстрагируют дихлорметаном. Флэш-хроматографией неочищенного продукта (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 95/5) получают 94 мг указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,24 (с, 3Н), 2,47 (м, 4Н), 2,78 (т, 1=7,68 Гц, 2Н), 2,96 (м, 3Н), 3,08 (м, 5Н), 4,37 (с, 3Н), 5,01 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 7,31 (м, 5Н), 7,54 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=8,17 Гц, 1Н), 9,26 (с, 1Н).

По вышеприведенной методике получают следующее соединение:

В10-Х00-М03 (С01) -Ό71

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,21 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,45-2,49 (м, 4Н), 2,622,72 (м, 2Н), 2,90-3,05 (м, 2Н), 3,06-3,10 (м, 4Н), 4,35 (с, 3Н), 5,01 (тд, 1=8,20, 5,67 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,65 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 9,26 (с, 1Н).

Стадия 2. №[(1Б)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-1-метил-8-{ [4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В 10-Х00-М00(С01)-Э72]

К раствору 50 мг (0,091 ммоль) №[(1Б)-2-амино-1-фенилэтил]-1-метил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида в метаноле (5 мл) прибавляют 0,027 мл формальдегида (40% водный раствор, 0,364 ммоль) и уксусную кислоту (0,02 мл). Через 30 мин прибавляют 77 мг (0,364 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, неочищенный продукт растворяют в воде и порциями прибавляют №₂СО₃ до достижения основного рН. Продукт экстрагируют дихлорметаном как единственное соединение (34 мг, выход 66%).

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,26 (с, 9Н), 2,52 (м, 4Н), 2,78 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,09 (м, 4Н), 4,37 (с, 3Н), 5,11 (м, 1Н), 6,93 (д, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 8,34 (м, 2Н), 9,26 (с, 1Н).

По аналогичной методике получают следующие соединения:

1-метил-8-{ [4-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил] амино }-№{(1Б)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]1-фенилэтил}-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид [В10-Х00-М00(С01)-Э145]

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,76 (м, 4Н), 2,73 (м, 24Н), 4,39 (с, 3Н), 5,34 (м, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,57 (д, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,33 (уш.с, 1Н).

В10-Х00-М03 (С01) -Ό72

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,21 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 2,24 (с, 6Н), 2,25 (с, 3Н), 2,49 (м, 4Н),

2,67 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 4,34 (с, 3Н), 5,12 (тд, 1=8,20, 5,67 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,15 Гц, 2Н),

7,25 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 9,26 (с, 1Н).

Пример 55. №Бензил-1-метил-8-{[4-(4-метил-4-оксидопиперазин-1-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид

К раствору 39,4 мг (0,0774 ммоль) №бензил-1-метил-8-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида прибавляют 17,4 мг (0,0774 ммоль) 3хлорпероксибензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 45 мин при- 124 010904 бавляют водный раствор ЫаНСОз и растворитель удаляют. После обработки метанолом и фильтрации получают 26,6 мг указанного в заголовке соединения (выход 66%).

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,81 (т, 7=7,74 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=7,62 Гц, 2Н), 3,37 (м, 8Н), 3,15 (с, 3Н), 4,34 (с, 3Н), 4,43 (д, 1=6,34 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 7,33 (м, 4Н), 7,57 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,70 (т, 1=6,34 Гц, 1Н), 9,30 (с, 1Н).

Пример 56. Этил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилат [В10-Х00-М03 (С01) -Ό01]

Рб(ОЛс)₂ (762,34 мг, 3,395 ммоль), (±)-ΒΙΝΑΡ (2,145 г, 3,395 ммоль) и диметилформамид (250 мл) загружают в круглодонную колбу, продутую аргоном. Смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем прибавляют 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин (19,493 г, 101,908 ммоль), этил-8йод-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й] хиназолин-3-карбоксилат (14,00 г, 33,961 ммоль), К₂СО₃ (60,00 г, 434,112 ммоль) и диметилформамид (250 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем нагревают при 80°С на масляной бане в атмосфере аргона при интенсивном перемешивании в течение 3 ч.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через всасывающий фильтр с промывкой дихлорметаном и фильтрат упаривают досуха. Полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 94:6). Получают 11,60 г (выход 72%) чистого указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,33 (с, 6Н), 2,27 (с, 3Н), 2,52 (м, 4Н), 2,71 (с, 2Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,33 (с, 3Н), 6,91 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н).

По описанной выше методике получают следующие соединения (табл. XV):

Таблица XV

В19-Х00-М03(С01)-О01

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (т, 1=7,07 Гц, ЗН) 1,33 (с, 6Н) 2,71 (с, 2Н) 3,01-3,08 (м, 4Н) 3,70-3,80 (м, 4Н) 4,32 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н) 4,33 (с, 3 Н) 6,93 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,55 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 9,30 (с, 1Н)

Пример 57. Калиевая соль 8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты [В10-Х00-М03 (С01)-Э02]

К суспензии этил-8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата (11,60 г, 24,390 ммоль) в безводном этаноле (450 мл) прибавляют 1,5 М гидроксида калия в 95% этаноле (63 мл) при интенсивном перемешивании и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения на ледяной бане образуется твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают этанолом, сушат при 40°С в вакууме и получают 11,8 г (количественный выход) белого твердого указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,31 (с, 6Н), 2,23 (с, 3Н), 2,47 (м, 4Н), 2,58 (с, 2Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 4,17 (с, 3Н), 6,91 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н).

По описанной выше методике получают следующие соединения (табл. XVI):

- 125 010904

Таблица XVI

ВО4-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ02	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,35 (с, 6Η) 2,73 (с, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,98 (тт, 7=7,36, 1,13, 1,10 Гц, 1Н) 7,31 (дд, 7=8,47, 7,38 Гц, 2Н) 7,71 (дд, 7=8,66, 0,98 Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,53 (с, 1Н) 12,84 (с, 1Н)
В12-Х00-М03(С01)-002	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,31 (с, 6Н) 2,24 (с, ЗН) 2,45 (с, 4Н) 2,61 (с, 2Н) 2,84 (τ, 7=4,51 Гц, 4Н) 4,18 (с, ЗН) 7,52 (д, 7=9,02 Гц, 1Н) 7,94 (дд, 7=8,90, 2,44 Гц, 1Н) 8,09 (д, 7=2,56 Гц, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,63 (с, 1Н)
В13-Х0О-М03(С01)-ϋ02	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,32 (с, 6Н) 2,25 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,61 (с, 2Н) 2,94 (т, 7-4,51 Гц, 4Н) 4,20 (с, ЗН) 7,12 (д, 7=8,90 Гц, 1Н) 7,53 (дд, 7=8,78, 2,56 Гц, 1Н) 7,99 (д, 7=2,56 Гц, 1Н) 8,31 (с, 1Н) 9,45 (с, 1Н)
В00-Х00-М03(С01)-ϋ02	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,28 (с, 6Н) 2,51 (с, 2Н) 4,16 (с, ЗН) 6,37 (с, 2Н) 8,07 (с, 1Н)
В19-ХОО-МОЗ(С01)-Б02	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,31 (с, б Н) 2,58 (с, 2Н) 3,01-3,09 (м, 4Н) 3,71-3,79 (м, 4Н) 4,18 (с, ЗН) 6,91 (д, 7=9,15 Гц, 2Н) 7,57 (д, 7=9,15 Гц, 2Н) 8,25 (с, 1Н) 9,14 (с, 1Н)
ВЮ9-ХОО-МОО (С01}-002	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ м.д. 2,24 (с, ЗН) 2,48 (м, 4Н) 2,76 (τ, 7=7,68 Гц, 2Н) 2,96 (м, 6Н) 4,27 (с, ЗН) 6,99 (дд, 7=10,00, 8,90 Гц, 1Н) 7,38 (ддд, 7=8,87,
	2,47, 0,85 Гц, 1Н) 7,68 (дд, 7=15,49, 2,44 Гц, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,45 (с, 1Н)
В13-Х00-М02(С01)-002	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,27 (с, 6Н) 2,25 (с, ЗН) 2,51 (м, 4Н) 2,91 (с, 2Н) 2,94 (τ, 7=4,39 Гц, 4Н) 4,25 (с, ЗН) 7,13 (д, 7=8,78 Гц, 1Н) 7,53 (дд, 7=8,78, 2,56 Гц, 1Н) 8,00 (д, 7=2,44 Гц, 1Н) 8,43 (с, 1Н) 9,49 (с, 1Н)
В12-ХО0-М02(С01>-ϋ02	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,27 (с, 6Н) 2,24 (с, ЗН) 2,45 (с, 4Н) 2,84 (т, 7=4,63 Гц, 4Н) 2,91 (с, 2Н) 4,23 (с, ЗН) 7,52 (д, 1=8,78 Гц, 1Н) 7,93 (дд, 7=8,78, 2,32 Гц, 1Н) 8,11 (д, 7=2,56 Гц, 1Н) 8,44 (с, 1Н) 9,67 (с, 1Н)
ΒΟ4-Χ00-ΜΟ2(С01)-ϋ02	’н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) б м.д. 1,31 (с, 6Н) 2,92 (с, 2Н) 4,37 (с, ЗН) 6,98 (тт, 7=7,33,1,10,1,07 Гц, ХН) 7,32 (дд, 7=8,41, 7,44 Гц, 2Н) 7,72 (дд, 7=8,66, 0,98 Гц, 2Н) 8,52 (с, 1Н) 9,56 (с, 1Н) 12,80 (с, 1Н)
Β10-Χ00-Μ02(С01)-002	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,25 (с, 6Н) 2,23 (с, ЗН) 2,47 (м, 4Н) 2,89 (с, 2Н) 3,07 (м, 4Н) 4,21 (с, ЗН) 6,89 (д, 7=9,17 Гц, 2Н) 7,54 (д, 7=9,17 Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 9,14 (с, 1Н)

Пример 58. Метиламид 8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты [В10-Х00-М03(С01)-Э04]

К суспензии калиевой соли 8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро- 126 010904

1Н-пиразоло[4,3-б]хиназолин-3-карбоновой кислоты (9,5 г, 19,561 ммоль) в смеси безводных тетрагидрофурана и диметилформамида (1:1, 50 мл) прибавляют по порядку 2М метиламин в тетрагидрофуране (21,12 мл, 42,24 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (5,332 г, 39,458 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (БОС) (7,567 г, 39,473 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду (2,5 л) и экстрагируют дихлорметаном (4 х 250 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлористый метилен/метанол, 94:6) и получают 8,20 г (выход 92%) чистого соединения, указанного в заголовке.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,33 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Η), 2,44-2,54 (м, 4Н), 2,68 (с, 2Н), 2,76 (д, 1=4,76 Гц, 3Η), 3,04-3,13 (м, 4Н), 4,31 (с, 3Η), 6,91 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 8,15 (кв, 1=4,84 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н).

По описанной выше методике получают следующие соединения (табл. XVII):

Таблица XVII

В19-Х00-М03(С01)-С04	'Н ЯМР {400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,33 {с, 6Н) 2,68 (с, 2Н) 2,76 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 3,02-3,09 (Μ, 4Н) 3,72-3,79 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 6,93 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,55 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,15 (кв, 1=4,63 Гц, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
В10-ХОО-МОЗ(С01)-Б25	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 1,35 (с, 6Н) 2,28 (с, ЗН) 2,50-2,57 (м, 4Н) 2,70 (с, 2Н) 3,04-3,13 (м, 4Н) 4,26 (д, 1=5,85 Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,92 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,94 (т, 1=5,85 Гц, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
В10-Х00-М03(С01)-ϋ30	^ХН ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-бе) δ м.д. 1,35 (с, 6Н) 2,28 (с, ЗН) 2,47-2,59 (м, 4Н) 2,69 (с, 2Н) 3,02-3,16 (м, 4Н) 3,83 (д, 1=5,73 Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,92 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,08 (с, 1Н> 7,36 (с, 1Н) 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,12 (т, 1=5,67 Гц, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 9,27 (с, 1Н)
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -ϋ162 Соль тригидроксида	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,33 (с, 6Н) 2,70 (с, 2Н) 2,85 (д, 1=4,63 Гц, ЗН) 2,95-3,05 (м, 2Н) 3,11-3,25 (м, 2Н) 3,52 (д, 1=11,46 Гц, 2Н) 3,67 (с, ЗН) 3,74 (д, 1=13,66 Гц, 2Н) 4,00 (д, 1=5,97 Гц, 2Н) 4,34 {с, ЗН) 6,99 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,60 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,37 {с, 1Н) 8,54 (т, 1=6,04 Гц, 1Н) 9,39 (с, 1Н) 10,23 (с, 1Н) . .
В10-Х00-М03(С01)-Ω20	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЪ) δ м.д. 1,36

- 127 010904

ВЮ-ХОО-МОЗ(С01)-Р09

ВЮ-ХОО-МОЗ(С01)-034

ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -070

ВЮ-ХОО-МОЗ (С01)-ϋ163

В10-Х00-М02(С01)-ϋ04 (с, 6Н) 2,27 (с, ЗН) 2,50-2,57 (м, 4Н) 2,71 (с, 2Н) 3,07 -3,13 (м, 4Н) 4,38 (с, ЗН) 6,92 (д,1=9,15 Гц, 2Н) 7,067,15 (м, 1Н) 7,31-7,40 (м, 2Н)7,55 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,80 (дд, 1=8,54, 0,98 Гц, 2Н) 8,37 (с, 1Н) 9,29 (с, 1Н) 10,29 (с, 1Н)______________________________ *Н ЯМР {400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (с, 6Н) 2,70 (с, 2Н) 2,84 (д, 1=4,15 Гц, ЗН) 3,03 (т, 1=12,56 Гц, 2Н) 3,103,25 (м, 2Н) 3,36-3,55 (м, 2Н) 3,74 (д, 1=13,05 Гц, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 4,45 (д, 1=6,34 Гц, 2Н) 7,00 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,21-7,29 (м, 1Н) 7,31-7,36 {м, 4Н) 7,59 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,36 (с, 1Н> 8,77 (т, 1=6,34 Гц, 1Н) 9,46 (с, 1Н) 10,46 {с, 1Н)_________________________

Ή ЯМР {400 МГц, ДМСО-Йб) δ м.д. 1,23 (с, ЗН) 1,33 (с, ЗН) 2,27 (с, ЗН) 2,48-2,56 (м, 4Н) 2,67 (с, 2Н) 3,043,14 (м, 4Н) 3,71 (т, 1=6,04 Гц, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 4,96 (т, 1=5,61 Гц, 1Н) 5,02 (дт, 1=7,83, 6,20 Гц, 1Н) 6,92 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,22-7,28 (м, 1Н)

7.34 (т, 1=7,44 Гц, 2Н) 7,38-7,42 (м,

2Н) 7,53 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,42 (д, 1=8,17 Гц, 1Н) 9,26 (с, 1Н)__________________________________________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,23 (с, ЗН) 1,36 (с, ЗН) 2,27 (с, ЗН) 2,45-2,54 (м, 4Н) 2,61-2,72 (м, 2Н) 3,07-3,12 (м, 4Н) 3,61-3,68 (м, 1=12,44, 5,12 Гц, 1Н) 3,80 (дд, 1=12,44, 9,51 Гц, 1Н) 4,35 (с, ЗН)

5.27 (тд, 1=9,21, 5,00 Гц, 1Н) 6,92 (д, 1=9,15 Гц, 2Н) 7,27-7,33 (м, 1Н) 7,38 (т, 1=7,44 Гц, 2Н) 7,48 (д, 1=7,07 Гц, 2Н) 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н)

8.34 (с, 1Н) 8,93 (д, 1=9,02 Гц, 1Н)

9.27 {с, 1Н)_______________________________

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Нб) δ м.д. 1,08 (д, 1=6,54 Гц, ЗН) 1,31 (с, 6Н) 2,17 (с, 6Н) 2,22 (с, ЗН) 2,45 (м, 6Н) 2,65 (с, 2Н) 3,04 (м, 4Н> 4,04 {м, 1Н) 4,29 (с, ЗН) 6,90 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,49 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,91 (д, 1=8,46 Гц, 1Н) 8,32 (с, 1Н) 9,27 (с, 1Н)___________ ^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,28 (с, 6Н) 2,26 (с, ЗН) 2,47 (м, 4Н) 2,93 (с, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 6,93 (д, 1=9,32 Гц, 2Н) 7,25 (с, 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7,53 (д, 1=9,32 Гц, 2Н) 8,44 | (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н)

Ниже приведены аналитические данные ВЭЖХ/МС для некоторых типичных соединений по изобретению.

- 128 010904

Таблица XVIII

	М+Н	Время 1	Метод
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -Б136	560,34	2,2	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (СОИ-026	532,34	2,25	1
В10-Х00-М03(С01)-ϋ86	518,33	2,43	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01)-0137	534,32	2,34	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (СОИ -БПб	558,36	2,45	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01)-079	535,31	2, 5	1
В10-Х00-М03(С01)-0123	517,3	2, 67	1
ВЮ-ХОО-МОЗ {С01) -0135	517,3	2,64	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0138	505,3	2,63	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0139	506,29	2,45	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -095	521,29	2,77	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0119	521,29	2, 77	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01)-081	558,36	2, 6	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0115	544,34	2,45	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0105	531,31	2,9	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0140	545,33	2,87	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -Б100	545,33	3,05	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -Э82	505, 3	3,1	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -097	505,3	3,19	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01)-0121	572,34	3,23	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -006	491,28	2, 93	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0104	505,3	3,21	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0113	531,31	3, 07	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01 )-083	549,29	3,45	1
В10-Х00-М03(с01)-0131	519,31	3,47	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (СОИ -0102	475,29	3, 54	1
В10-Х00-М03(С01)-0122	545,33	3,32	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01)-085	506,29	3,24	3
ВЮ-ХОО-МОЗ (001)-093	559,34	3,61	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -ϋ94	493,28	3,58	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01)-ϋ60	567,31	3, 92	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -ϋ117	533,33	3,77	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (001)-ϋ34	567,31	3, 99	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -087	567,31	4,21	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -ϋΐοβ	634,35	4,07	1
В10-Х00-М03(СОИ-091	533,29	4,01	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -ϋ114	602,35	4,1	1
В10-Х00-М03(С01)-014	515,32	4,64	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (С01) -0141	552,31	4, 34	1
вю-хоо-моз (сои -υιο9	580,34	4,89	1
ВЮ-ХОО-МОЗ (СОИ Ό107	531,28	3, 56	1

Пример 59. Тригидрохлоридная соль метиламида 8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоновой кислоты [В 10-Х00-М03(С01)-004]

ЗЛС1

К метиламиду 8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты (7,00 г, 15,192 ммоль), растворенному в смеси метанол/дихлорметан (1:1, 149 мл), прибавляют 4М соляную кислоту в диоксане (12,12 мл, 48,48 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении красноватое твердое вещество сушат при 43°С в вакууме в течение 10 ч. Получают 8,11 г указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,34 (с, 6Н), 2,69 (с, 2Н), 2,76 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 2,85 (д, 1=3,54 Гц, 3Н), 2,95-3,08 (м, 2Н), 3,10-3,26 (м, 2Н), 3,39-3,55 (м, 2Н), 3,74 (д, 1=13,41 Гц, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=9,02 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 8,16 (кв, 1=4,51 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н).

- 129 010904

Пример 60. 8-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й] хиназолин-3 -карбоксамид [В 10-Х00-М03(С01)-Э03]

К суспензии калиевой соли 8-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты (185,5 мг, 0,382 ммоль) в смеси безводных тетрагидрофурана и диметилформамида (1:1, 4,8 мл) прибавляют по порядку Ν-этилдиизопропиламин (0,13 мл, 0,760 ммоль), аммониевую соль 1-гидроксибензотриазола (102 мг, 0,760 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, обрабатывают 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (ЕЭС) (146 мг, 0,760 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду (10 мл) и осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме при 40°С в течение 4 ч. Получают 130 мг (выход 76%) чистого соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,34 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Η), 2,46-2,56 (м, 4Н), 2,68 (с, 2Н), 3,043,14 (м, 4Н), 4,31 (с, 3Η), 6,91 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н).

По описанной выше методике получают следующие соединения (табл. Х1Х):

Таблица Х1Х

В04-Х00-М03(Ο01)-ϋ03	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,35 (с, 6Н> 2,71 (с, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,97 (тт, Д=7,38, 1,10 Гц, 1Н) 7,31 (м, ЗН) 7,56 (с, 1Н) 7,71 (дд, 6=8,60, 1,04 Гц, 2Н) 8,41 (с, 1Н) 9,52 (с, 1Н)
В12-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ03	⁷Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,35 (с, 6Н) 2,72 (с, 2Н) 2,87 (д, 6=4,63 Гц, ЗН) 3,35 (м, 8Н) 4,34 (с, ЗН) 7,21 (д, 6=8,78 Гц, 1Н) 7,32 (с, 1Н) 7,56 (с, 1Н) 7,59 (дд, 6=8,7 8,2,.5.6 Гц, 1Н) 8,01 (д, Д=2,44 Гц, 1Н) 8,43 (с, 1Н) 9,68 (с, 1Н) 10,39 (с, 1Н)
В13-Х00-М03(С01)-003	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) § м.д. 1,35 (с, 6Н) 2,73 (с, 2Н) 2,88 (д, Д=4,63 Гц, ЗН) 3,32 (м, 8Н) 4,32 (с, ЗН) 7,33 (с, 1Н} 7,54 (д, 6=8,90 Гц, 1Н) 7,56 (с, 1Н) 8,01 (дд, 6=8,72,2,38 Гц, 1Н) 8,12 (д, 6=2,56 Гц, 1Н> 8,45 (с, 1Н) 9,86 (с, 1Н) 10,35 (с, 1Н)
в19-хоо-моз(со1)-ооз	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,34 (с, 6Н) 2,68 (с, 2Н) 3,00-3,13 (м, 4Н) 3,70-3,80 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 6,92 (д, Д=9,02 Гц, 2Н) 7,29 (с, 1Н) 7,51-7,59 (м, ЗН) 8,34 (с, 1Н) 9,27 (с, 1Н)
В13-Х00-М02(С01)-О03	^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 1,29 (м, 6Н) 2,86 (д, Д=4,39 Гц, ЗН) 2,95 (с, 2Н) 3,34 (м, 8Н) 4,37 (с, ЗН) 7,21 (д, 6=8,78 Гц, 1Н) 7,29 (с, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 7,58 (дд, 6=8,84, 2,50

- 130 010904

	Гц, 1Н) 8,04 (д, 1=2,44 Гц, 1Н) 8,53 (с, 1Н) 9,71 (с, 1Н) 10,49 (с, 1Н)
В12-ХО0-М02(С01)-БОЗ	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 1,32 (м, бН) 2,88 (д, 1=4,39 Гц, ЗН). .2,96 (с, 2Н) 3,38 (м, 8Н) 4,35 (с, ЗН) 7,29 (с, 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7,54 (д, 1=8,90 Гц, 1Н) 8,00 (дд, 1=8,66, 2,32 Гц, 1Н) 8,15 (д, 1=2,44 Гц, 1Н) 8,55 (с, 1Н) 9,89 (с, 1Н) 10,32 (с, 1Н)
В04-Х00-М02(С01)-003	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,30 (с, 6Н) 2,95 (с, 2Н) 4,35 (С, ЗН) 6,98 (тт, 1=7,35, 1,04, 0,98 Гц, 1Н) 7,27 (с, 1Н) 7,31 (дд, 1=8,35, 7,50 Гц, 2Н> 7,47 (с, 1Н) 7,72 (дд, 1=8,54,0,98 Гц, 2Н) 8,51 (с, 1Н> 9,55 (с, 1Н)
ВЮ-Х00-М02 (СО1) -003	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) 6 м.д. 1,28 (с, 6Н) 2,26 (с, ЗН) 2,47 (м, 4Н) 2,93 (с, 2Н> 3,09 (м, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 6,93 (д, 1=9,32 Гц, 2Н) 7,25 (с, 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7,53 (д, 1=9,32 Гц, 2Н) 8,44 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н)

Стадия 1. Калиевая соль 8-амино-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоновой кислоты [В00-Х00-М03(С01)-Э02]

К суспензии этил-8-амино-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоксилата (20,00 г, 66,368 ммоль) в безводном этаноле (250 мл) прибавляют 1,5М гидроксида калия в этаноле (150 мл) при интенсивном перемешивании и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения на ледяной бане образуется твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают этанолом, сушат при 40°С в вакууме и получают 17,34 г (выход 84%) белого твердого соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,28 (с, 6Н), 2,51 (с, 2Н), 4,16 (с, 3Н), 6,37 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н).

Стадия 2. Метиламид 8-амино-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоновой кислоты [В00-Х00-М03(С01)ГО04]

К суспензии калиевой соли 8-амино-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоновой кислоты (17,00 г, 54,594 ммоль) в 1:1 смеси безводных тетрагидрофурана и диметилформамида (1:1, 340 мл) прибавляют по порядку 2М метиламин в тетрагидрофуране (40,80 мл, 81,60 ммоль), 1гидроксибензотриазол (8,840 г, 65,418 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (БОС) (12,540 г, 65,418 ммоль) и густую взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч.

Реакционную смесь выливают в воду (2,5 л) и экстрагируют дихлорметаном (4 х 250 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Получают 17,0 г желтоватого твердого вещества, которое растирают в диэтиловом эфире и получают 13,05 г (выход 87%) целевого соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,31 (с, 6Н), 2,60 (с, 2Н), 2,75 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 4,30 (с, 3Н),

6,55 (с, 2Н), 8,12 (кв, 1=4,39 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н).

метиламид 8-амино-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты [В00-Х00М00(С01)-Э04]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 2,69-2,74 (м, 2Н), 2,74 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 2,94 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 4,31 (с, 3Н), 6,54 (с, 2Н), 7,99-8,08 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н);

- 131 010904

8-амино-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид [В00-Х00-М03 (С01)Ю03]

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,32 (с, 6Н), 2,61 (с, 2Н), 4,30 (с, 3Н), 6,57 (с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н).

Стадия 3. Метиламид 8-йод-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3карбоновой кислоты

В круглодонной колбе, в которой поддерживают атмосферу аргона, растворяют метиламид 8амино-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты (13,00 г, 45,400 ммоль) в безводном диметоксиэтане (800 мл); по порядку прибавляют йодид цезия (11,795 г, 45,400 ммоль), бисублимированный йод (5,761 г, 22,698 ммоль), йодид меди(1) (2,594 г, 13,621 ммоль) и изоамилнитрит (9,107 мл, 68,100 ммоль) и смесь нагревают при 70°С в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества удаляют с помощью всасывающего фильтра и промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют до 400 мл, разбавляют дихлорметаном (1000 мл), промывают 30% гидроксидом аммония (100 мл), 5% тиосульфатом натрия (50 мл), водой (4 х 100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и получают 11,00 г темного масла, которое растирают в диэтиловом эфире и получают 4,300 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Очистка маточных растворов флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 97:3) дает дополнительно 2,04 г желтоватого твердого соединения (общий выход 35%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,34 (с, 6Н), 2,76 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 2,80 (с, 2Н), 4,24 (с, 3Н), 8,16-8,25 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н).

Стадия 4. Метиламид 8-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]-1,4,4-триметил-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты [В 104-Х00-М03(С01)-Э04]

Рб(ОАс)₂ (16,34 мг, 0,0728 ммоль), (±)-ΒΙΝΑΡ (45,33 мг, 0,0728 ммоль) и диметилформамид (12 мл) загружают в круглодонную колбу, наполненный аргоном. Смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем прибавляют 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламин (448,4 мг, 2,184 ммоль), метиламид 8-йод-1,4,4-триметил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,728 ммоль), К₂СО₃ (1,508 г, 10,910 ммоль) и диметилформамид (10 мл). Полученную смесь нагревают при 80°С на масляной бане в атмосфере аргона при интенсивном перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через всасывающий фильтр, промывают дихлорметаном и фильтрат упаривают досуха. Сырой продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 95:5). Получают 215 мг (выход 62%) чистого соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,35 (с, 6Н), 2,25 (с, 3Н), 2,42 (м, 4Н), 2,71 (с, 2Н), 2,77 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 3,44 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 4,35 (с, 3Н), 6,91 (д, 1=7,31 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н).

По описанной выше методике получают следующие соединения (табл. XX):

- 132 010904

Таблица XX

В10-Х00-М03(С01)-Э04	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,33 (с, 6Η) 2,26 (с, ЗН) 2,44-2,54 (м, 4Н) 2,68 (с, 2Н) 2,76 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 3,04-3,13 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 6,91 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,53 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,15 (кв, 1=4,84 Гц, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н)
В09-Х00-М03(С01)-004	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-<1₆) δ м.д. 1,34 (с, 6Н) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,70 (с, 2Н) 2,76 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 3,13 (м, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 6,59 (д, 1=7,31 Гц, 1Н) 7,14 (т, 1=7,68 Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,26 (д, 1=8,78 Гц, 1Н) 8,15 (с, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 9,33 (с, 1Н)
В1О1-ХОО-М03(С01)-ϋ04	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,34 (с, 6Н) 2,55-3,62 (м, 13Н) 2,71 (с, 2Н) 2,75-2,79 (и, 1=4,76 Гц, 3 К) 4,33 (с, ЗН) 7,25 (д, 1=10,24 Гц, 2Н) 7,69 (д, 1=7,80 Гц, 2Н) 8,10-8,18 (м, 1Н) 8,41 (с, 1Н) 9,55 (с, 1Н)
Β19-Χ00-Μ03(С01)-ϋ04	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,33 (С, 6Н) 2,68 (С, 2Н) 2,76 (д, 1=-4,76 Гц, ЗН) 3,02-3,09 (м, 4Н) 3,72-3,79 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 6,93 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,55 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,15 (кв, 1=4,63 Гц, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
ВЮ7-ХОО-МОЗ (С01) -ϋ04	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1₆) δ м.д. 1,34 (с, 6Н) 2,70 (с, 2Н) 2,76 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 3,06-3,13 (м, 4Н) 3,73-3,78

- 133 010904

	(м, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 6,59 (дд, 1=7,93, 2,07 Гц, 1Н) 7,16 (т, 1=8,11 Гц, 1Н) 7,23 (т, 1=2,01 Гц, 1Н) 7,30 (дд, 1=7,74, 1,40 Гц, 1Н) 8,16 (кв, 1=4,59 Гц, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 9,35 (с, 1Н)
ВЮ2-ХОО-МОЗ (С01)-Ω04	*Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,34 (с, 6Н> 2,35 (с, 4Н) 2,70 (с, 2Н) 2,76 (Д, 1=4,76 Гц, ЗН) 3,43 {с, 2Н) 3,58 (с, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 7,25 (с, 2Н) 7,66 (с, 2Н) 8,40 (с, 1Н) 9,51 (с, 1Н)
ВЮ5-Х00-М03 (СО 1) -Ω04	^:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) б м.д. 1,35 (с, 7Н) 2,38 (с, 4Н) 2,71 (с, 2Н) 2,77 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 3,44 (с, 2Н) 3,58 (с, 5Н) 4,36 (с, ЗН) 6,87-6,99 (м, 1Н) 7,25 (т, 1=7,56 Гц, 1Н) 7,58 (д, 1=6,71 Гц, 1Н) 7,76 (с, 1Н) 8,41 (с, 1Н)
ВЮЗ-ХОО-МОЗ (С01)-Ω04	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,33 (с, 6Н) 1,64-2,07 (м, 4Н) 2,37-2,62 (м, 5Н) 2,68 (с, 2Н) 2,76 (д, 1=4,63 Гц, ЗН) 2,81-3,00 (м, 2Н) 4,30 (с, ЗН) 4,34-4,46 (м, 1Н) 6,94 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 7,58 (д, 1=9,02 Гц, 2Н) 8,15 (кв, 1=4,55 Гц, 1Н) 8,36 (с, 1Н) 9,34 (с, 1Н)
В106-Х00-М03(С01)-Б04	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) б м.д. 1,34 (с, 6Н) 1,70-2,18 (м, 4Н) 2,59 (с, ЗН) 2,71 (с, 2Н) 2,77 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 2,93-3,50 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 4,40-4,57 (м, 1Н) 6,61 (дд, 1=7,93, 2,07 Гц, 1Н) 7,21 (т, 1=8,11 Гц, 1Н) 7,26-7,32 (м, 1Н) 7,47 (с, 1Н) 8,128,19 (м, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,51 (с, 1Н)
В120-Х0О-М03(С01)-Ω04	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) б м.д. 1,04 -1,24 (м, 6Н) 1,33 (с, 6Н) 2,68 (с, 2Н) 2,76 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 2,79-3,52 (Μ, 9Н) 4,31 (С, ЗН) 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н) 7,55 (д, 1=8,78 Гц, 2Н) 8,15 (кв, 1=4,63 Гц, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
В173-Х00-М03(С01)-ϋ04	Ή ЯМР (400 МГн, ДМСО-дб) б м.д. 1,31 (с, 6Н) 2,40-2,50 (м, 4Н) 2,68 (с, 2Н) 2,74 (д, 1=4,76 Гц, ЗН) 3,53 (с, 2Н) 3,60 (м, 4Н) 4,30 (с, ЗН) 6,98 (д, 1Н) 7,06 (дд, 1Н) 7,23 (д, 1Н) 8,14 (кв, 1Н) 8,37 (с, 1Н) 9,39 (с, 1Н) 10 (уш.с, 1Н>

Ниже приведены аналитические данные ВЭЖХ/МС для некоторых типичных соединений по изобретению (табл. XXI).

- 134 010904

Таблица XXI

	Μ+Η	ВТ	Метод
В121-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ04	442,514	4,40	1
В122-ХОО-МОЗ(¢01)-004	393,461	4,70	1
В123-ХОО-МОЗ(¢01)-ϋ04	380,422	3, 42	1
В124-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ04	379,434	4,86	1
В125-ХОО-МОЗ(С01)-ϋ04	406,503	5, 60	1
Β126-Χ00-Μ03(¢01)-004	395,433	4,37	1
Β127-Χ00-Μ03(¢01)-004	442,514	4,90	1
В128-ХОО-МОЗ(¢01)-ϋ04	406,46	5, 40	1
В114-ХОО-МОЗ(¢01)-004	393,461	4,35	1
Β129-Χ00-Μ03(¢01)-004	406,46	4,10	1
Β11-Χ00-Μ03(¢01)-004	393,461	4,50	1
Β130-ΧΟΟ-ΜΟ3(¢01)-004	406,46	4,10	1
Β131-Χ00-Μ03(¢01)-004	449,524	6,10	1
Β168-Χ00-Μ03(¢01)-004	420,487	4,50	1
Β132-Χ00-Μ03(¢01)-004	448,54	6,14	1
Β133-Χ00-Μ03(¢01)-004	412,488	4,90	1
Β134-Χ00-Μ03(¢01)-004	407,487	4,90	1
Β135-Χ00-Μ03(¢01)-004	406,46	4,80	1
Β21-Χ00-Μ03(¢01)-ϋ04	429,498	4,66	1
Β136-Χ00-Μ03(¢01)-004	439,489	4,76	1
Β137-Χ00-Μ03(¢01)-004	409,46	4,7	1
Β138-Χ00-Μ03(¢01)-004	393,461	5,02	1
Β139-Χ00-Μ03(¢01)-Ω04	407,487	4,77	1
Β140-Χ00-Μ03(¢01)-004	393,46	4,62	1
Β141-Χ00-Μ03(¢01)-ϋ04	407,487	4,60	1
В142-ХОО-МОЗ(¢01)-004	395,433	4,05	1
В143-ХОО-МОЗ(¢01)-004	406,503	6,10	1
В144-ХОО-МОЗ(¢01)-004	446,568	6,27	1
Β145-Χ00-Μ03(¢01)-004	420,53	3,41	1
Β17-Χ00-Μ03(¢01)-ϋ04	434,557	5,27	1
В146-ХОО-МОЗ(¢01)-004	488,648	4,6	1
В147-ХОО-МОЗ (¢01)-(004	420,53	3,58	1
В148-ХОО-МОЗ(¢01)-004	407,487	4,33	1
Β149-Χ00-Μ03(¢01) -ϋ04	407,487	4,50	1
Β150-Χ00-Μ03(¢01)-004	492,549	3, 85	1
Β151-Χ00-Μ03(¢01) -ϋ04	486,566	5, 38	1
В152-ХОО-МОЗ(¢01)-004	510,632	6, 60	1
Β153-Χ00-Μ03(¢01)-004	512,604	5,55	1
В154-ХОО-МОЗ(¢01)-004	506,576	5,34	1
Β155-Χ00-Μ03(¢01)-004	504,604	5,03	1
В156-ХОО-МОЗ(¢01)-004	489,593	4,45	1
В13-ХОО-МОЗ(¢01) -ϋ04	496,028	4,28	1
В117-ХОО-МОЗ(¢01)-ϋ04	540,479	4,38	1
В157-ХОО-МОЗ(¢01)-004	512,604	5, 60	1
В158-ХОО-МОЗ(¢01)-004	466,53	5,73	1
В159-ХОО-МОЗ(¢01)-004	510,632	4,94	1
Β16Ο-ΧΟ0-ΜΟ3(¢01)-004	491,609	3,71	1

Β161-Χ00-Μ03(С01)-Ω04	490,577	5,41	1
В162-ХОО-МОЗ(¢01)-004	448,584	3,95	1
Β163-Χ00-Μ03(¢01)-004	476,594	3,82	1
Β164-Χ00-Μ03(С01)-004	434,557	3,69	1
Β165-Χ00-Μ03(¢01)-Ω04	436,486	4,44	1
ВЮ9-ХОО-МОЗ (¢01) -ϋ04	479,573	3, 93	1
Β166-Χ00-Μ03(¢01)-004	483,545	5, 07	1
Β12-Χ00-Μ03(С01)-004	529,58	4,66	1
В167-ХОО-МОЗ(¢01)-004	505,635	3,75	1

- 135 010904

Пример 62.

Стадия 1. Связывание первичных аминов с твердой подложкой (смолой)

А: Случай, когда смола представляет собой привитый

4-(4-формил-3метоксифенокси)бутирилполиэтиленгликолем аминометилсополи(стирол-1% дивинилбезол) (ΌνΒ):

Для каждого варианта К₂ в первичном амине 1 г (0,39 ммоль) вышеуказанной смолы загружают в реакционную трубку Агдоиаи! ОнсЧ 210 на 10 мл. В трубку вводят триметилортоформиат (7 мл) вместе с 5 эквивалентами (1,95 ммоль) каждого первичного амина (определенного как К₂ на схеме). Реакционную смесь перемешивают на ОнсЧ при 25°С в течение 16 ч, затем нагревают при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения и удаления реакционного раствора смолу один раз промывают триметилортоформиатом (7 мл) и три раза безводным метанолом (7 мл). К смоле прибавляют безводный метанол (5 мл), затем прибавляют 148 мг (3,9 ммоль, 10 эквив.) боргидрида натрия. После прекращения бурного выделения газа трубку закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Смолу 3 раза промывают метанолом (5 мл), три раза смесью м:етанол/вода (1:1, 5 мл) и три раза ДМФА (5 мл). Затем смолу обрабатывают 20% раствором пиперидина в ДМФА в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу вновь промывают три раза ДМФА (5 мл), три раза метанолом (5 мл) и три раза дихлорметаном (5 мл). Образец смолы проверяют на количественное связывание амина, используя Ртос УФ-спектрометрический метод, описанный ниже. Качественно смолу анализируют с помощью хлоранильного тест-метода, описанного ниже.

В. Случай, когда смола представляет собой амид Ринка, 4-[(2',4'-диметоксифенил) (Ртосамино)метил] феноксисополи(стирол-1 % ΌνΒ):

Вышеупомянутую смолу (1 г, 0,39 ммоль) загружают в реакционную трубку Агдоиаи! ОнсЧ 210 (на 10 мл). Смолу обрабатывают 20% пиперидином в ДМФА в течение 5 мин и затем осуществляют вторую обработку при комнатной температуре в течение 30 мин. Смолу промывают ДМФА (3 х 5 мл), метанолом (3 х 5 мл) и дихлорметаном (3 х 5 мл).

Количественное связывание амина с использованием Ртос-УФ-спектрометрического метода:

Точно взвешенное количество (25 мг±5 мг) сухой связанной смолы загружают в полипропиленовый шприц (объемом 3 мл), снабженный фильтрующей прокладкой. В шприц загружают 3 эквивалента 9флуоренилметилхлорформиата, растворенного в 1 мл дихлорметана, и затем прибавляют 1,5 эквивалента Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Смолу встряхивают на ротационном шейкере в течение 1 ч. Смолу промывают ДМФА (3 х 2 мл, 5 мин), метанолом (3 х 2 мл, 5 мин) и дихлорметаном (ЭСМ) (3 х 2 мл, 5 мин).

Втягивают шприцем 1 мл 20% раствора пиперидина в ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор переносят в мерную колбу на 10 мл. Втягивают вторую аликвоту 20% раствора пиперидина в ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Вновь раствор переносят в ту же самую мерную колбу на 10 мл (основной раствор). Добавляют ДМФА в мерную колбу, чтобы довести общий объем до 10 мл. Мерную колбу, содержащую основной раствор, тщательно перемешивают и ровно 0,5 мл переносят во вторую мерную колбу на 10 мл (контрольный раствор). Вновь добавляют ДМФА в мерную колбу и доводят общий объем до 10 мл. Измеряют поглощение данного анализируемого раствора на спектрометре «Атегакбат Рбагтааа Вю!есб ИЙгокрес 3000 Рго, υν- νίκ» при λ = 302 нм против ДМФА в качестве раствора сравнения. Постреакционное связывание смолы рассчитывают, используя следующую формулу:

связывание (ммоль/г) = (А₃₀₂ X 20Ро1б X 10 мл)/8100 X \\1 где А₃₀₂ обозначает УФ-поглощение при λ = 302 нм, ε = 8100 обозначает коэффициент экстинкции аддукта пиперидина с флуореноном и \\1 обозначает массу смолы в миллиграммах.

Качественный анализ на связанные со смолой вторичные амины с использованием хлоранила (3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохинона). Небольшую аликвоту предварительно промытой смолы, содержащей присоединенный амин, помещают в микропробирку. Гранулы один раз промывают ацетоном и растворитель удаляют декантацией. В пробирку добавляют одну каплю хлоранильного тест-раствора и оставляют при комнатной температуре на 5 мин. Положительной пробой на вторичный амин является ок

- 136 010904 рашивание от темно-зеленого до коричневого. Интенсивность окраски является неколичественным показателем концентрации вторичного амина.

Тест-раствор: насыщенный раствор 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохинона в толуоле при комнатной температуре.

Стадия 2. Ацилирование связанного с твердым носителем амина 8-йод-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбонилфторидом

К каждому варианту К₂ первичного амина, связанного с 1 г (0,39 ммоль) смолы на стадии 1, приведенной выше, прибавляют следующий предварительно активированный фторангидрид карбоновой кислоты. В 5 мл дихлорметана растворяют 166 мг (0,47 ммоль, 1,2 эквивалента) 8-йод-1-метил-4,5-дигидро1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксилата, 155 мг (0,585 ммоль, 1,5 эквивалента) гексафторфосфата тетраметилфторформамидиния и 0,102 мл (0,585 ммоль, 1,5 эквивалента) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Ν,Ν-Диметилацетамид по каплям прибавляют к раствору до тех пор, пока все реагенты не перейдут в раствор при ультразвуковом воздействии. Реакционную систему перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору через 30 мин прибавляют дополнительно 0,102 мл (0,585 ммоль, 1,5 эквивалента) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и смолу со всем содержимым загружают на синтезатор ОнсЧ 210. Смолу перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смолу отфильтровывают от ацилирующей смеси и промывают ДМФА (3 х 5 мл, 5 мин), метанолом (3 х 5 мл, 5 мин) и ИСМ (3 х 5 мл, 5 мин). Смолу сушат в вакууме для удаления ИСМ. Смолу качественно анализируют на полноту протекания реакции ацилирования, используя хлоранильный тест-метод. Образец каждой высушенной смолы подвергают количественному Ртос-УФ-спектрометрическому анализу для определения степени ацилирования смолы.

Стадия 3. Каталитическое аминирование связанного с твердым носителем 8-йод-1-метил-4,5дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамида

Используя кассету синтезатора Агдопаи! Тпбеп! (на 4 мл), загружают по 200 мг (0,078 ммоль) смолы каждого типа, полученной на приведенной выше стадии 2, в отдельные пробирки. В каждую реакционную пробирку, продутую аргоном, прибавляют карбонат калия (0,158 г, 1,56 ммоль), ацетат палладия [Рб(ОАс)₂] (1,8 мг, 0,008 ммоль, 10%), (±)-ΒΙΝΑΡ (5,0 мг, 0,008 ммоль, 10%) и соответствующий К’ амин (0,156 ммоль, 2 эквивалента) в диметилацетамиде (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревают при 60°С в течение 16 ч на приборе для синтеза Агдопаи! Тпбеп! Ех!егпа1 АдйаБоп Тйегта1 Ию! (БАТИ). Смолу отфильтровывают из реакционной смеси и промывают, используя прибор для синтеза Агдопаи! Тпбеп! ЕАТИ, ДМФА (1 х 2 мл, 5 мин), водой (1 х 2 мл, 5 мин), смесью ДМФА/вода (1:1) (3 х 2 мл, 5 мин), ДМФА (3 х 2 мл, 5 мин), метанолом (3 х 2 мл, 5 мин) и ИСМ (3 х 2 мл, 5 мин).

Стадия 4. Снятие с твердого носителя различным образом замещенных 8-амино-1-метил-4,5дигидро-1Н-пиразоло [4,3-й]хиназолин-3 -карбоксамидов

В каждую реакционную пробирку Агдопаи! Тпбеп! прибавляют 2 мл следующей расщепляющей смеси: дихлорметан (50 мл), трифторуксусная кислота (49 мл) и вода (1 мл). Смолу, суспендированную в расщепляющей смеси, встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре на приборе для синтеза Агдопаи! Тпбеп! ЕАТИ. Раствор, содержащий неочищенные продукты, собирают в отдельные пробирки, куда также помещают соответствующие промывные воды от трех дополнительных обработок смолы дихлорметаном (каждый раз 2 мл).

Привитой 44(2',4'Дииетоксифвнил4тлос-аиино«лвтип)фвнокси

4-(4-формнп-Э-метоксифв>«окси)буп1рилполиэтипвнп1иколем сололи(старол-1 % ОУВ) амином втипгюли(сти рол· 1 %ОУВ)

Пример 63. №[3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гуанидин

Стадия 1. 1,3-Бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидин

Суспендируют 15 г 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (0,052 моль) в 150 мл раствора газообразного аммиака в метаноле и смесь перемешивают в закрытом сосуде при комнатной температуре. Полученный раствор концентрируют в вакууме до осаждения 10 г (выход 7 4%) указанного в заголовке соединения, которое выделяют фильтрованием.

- 137 010904

Стадия 2. 1,3-Бис(трет-бутоксикарбонил)-2-трифторметансульфонилгуанидин

Раствор 5,2 г (20 ммоль) 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидина в 100 мл сухого дихлорметана охлаждают до -78°С при перемешивании и по каплям прибавляют 5,6 г (20 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Прибавляют водный раствор ΝαΗ8Ο₄, органический слой сушат над Να₂8Ο₄ и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь петролейный эфир/этилацетат, 7/3) и получают 4,0 г (выход 51%) указанного в заголовке соединения.

Стадия 3. №[3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гуанидин

К раствору 3,0 г (13,3 ммоль) 4-(3-хлор-4-метилпиперазин-1-ил) анилина и 2,22 мл (16,0 ммоль) триэтиламина в 36 мл дихлорметана прибавляют 6,0 г (15,3 ммоль) 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2трифторметансульфонилгуанидина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Раствор разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над Να₂8Ο₄ и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 92:8) и получают 5,4 г (выход 86,2%) защищенного интермедиата, который обрабатывают 60 мл 4н Ηί'.Ί в диоксане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде, полученный раствор нейтрализуют и продукт экстрагируют этилацетатом. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 2,4 г указанного в заголовке соединения (выход 78,7%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,23 (с, 3Η), 2,48 (м, 4Н), 2,90 (м, 4Н), 5,38 (уш.с, 4Н), 6,72 (дд, 1=2,44 и 8,42 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,44, 1Н), 7,01 (д, 1=8,42 Гц, 1Н).

Аналогичным образом, но используя соответствующие замещенные производные анилина, получают следующие соединения:

N-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] гуанидин; №[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гуанидин;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,80 (с, 3Η), 7,09 (м, 4Н), 7,41 (с, 2Н), 9,85 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), (в виде дигидрохлорида);

№[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]гуанидин;

^:1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д.: 2,22 (с, 3Η), 2,43 (м, 4Н), 2,80 (м, 4Н), 5,46 (уш.с, 4Н), 7,02 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н, 1=8,42 Гц);

N-(3 -хлорфенил)гуанидин.

Пример 64.

Стадия 1. трет-Бутил-(18)-2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамат

Раствор 40 г (0,291 моль) (28)-2-амино-2-фенилэтанола в 1250 мл этилацетата и 99,83 мл (0,583 моль) №этил-№№диизопропиламина охлаждают до 0°С и порциями прибавляют 76,21 г (0,349 моль) дитрет-бутилдикарбоната. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем промы- 138 010904 вают 400 мл 1М КН8О₄. Органический слой сушат над №₂8О₄ и таким образом получают 69,88 г указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. (28)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-фенилэтилметансульфонат

Раствор 68,9 г (0,29 моль) трет-бутил-(18)-2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамата и триэтиламина (40,36 мл, 0,29 моль) в 700 мл сухого дихлорметана охлаждают до -10°С в инертной атмосфере и по каплям прибавляют 24,79 мл (0,319 моль) мезилхлорида. После выдерживания в течение 2 ч при 0°С смесь выливают в смесь льда с водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленной НС1, водным NаНСО₃, насыщенным раствором №1С1 и сушат над №₂8О₄. Получают 89,8 г продукта (выход 98%).

Стадия 3. трет-Бутил- (18) -2-морфолин-4-ил-1-фенилэтилкарбамат

Смесь 25 г (0,0792 моль) (28)-2-[ (трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фенилэтилметансульфоната и морфолина (69,37 мл, 0,792 моль) в 250 мл сухого ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают диэтиловым эфиром и твердое вещество отфильтровывают. Раствор упаривают и получают сырой продукт в виде желтого масла, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат, 6/4). Выделяют 11,59 г указанного в заголовке соединения (выход 48%).

Стадия 4. Дигидрохлорид (18)-2-морфолин-4-ил-1-фенилэтанамина

Раствор 11,58 г (0,0378 моль) трет-бутил-(18)-2-морфолин-4-ил-1-фенилэтилкарбамата в 100 мл дихлорметана обрабатывают 120 мл 4М НС1 в диоксане и перемешивают в течение 18 ч. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и продукт отфильтровывают (9,48 г, выход 90%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 3,37 (м, 6Н), 3,83 (м, 4Н), 4,90 (м, 1Н), 7,51 (м, 5Н), 8,84 (уш.с, 3Н).

Аналогично получают следующее соединение: Тригидрохлорид (18)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1фенилэтанамина

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,78 (м, 13Н), 4,47 (м, 1Н), 7,46 (м, 5Н), 8,45 (уш.с, 3Н), 10,40 (уш.с, 1Н).

Пример 65.

Стадия 1. 1-трет-Бутил-4-(4-нитрофенил)пиперазин

Раствор 800 мг (5,67 ммоль) 1-фтор-4-нитробензола, 2,07 г (1,2 ммоль) дигидробромида 1-третбутилпиперазина и 3,2 мл (20,41 ммоль) триэтиламина в 22 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №₂8О₄ и упаривают. Очистка флэш-хроматографией (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 7/3) дает 860 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,05 (с, 9Н), 2,63 (м, 4Н), 3,43 (м, 4Н), 7,03 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н).

Стадия 2. 4-(4-трет-Бутилпиперазин-1-ил)фениламин

К раствору 840 мг (3,189 ммоль) 1-трет-бутил-4-(4-нитрофенил)пиперазина в 24 мл метанола прибавляют 904 мг (16,9 ммоль) хлорида аммония, растворенного в 6 мл воды, и 552 мг (9,886 ммоль) железа. Через 7 ч суспензию охлаждают и фильтруют. Доводят рН до 10 прибавлением порциями №ьС'О₃ к водной фазе. Экстракция дихлорметаном дает 667 мг указанного в заголовке амина.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,05 (с, 9Н), 2,62 (м, 4Н), 2,89 (м, 4Н), 4,52 (с, 2Н), 6,50 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,67 (д, 1=8,78 Гц, 2Н).

Пример 66.

- 139 010904

Стадия 1. Ы-[3-(1-Метилпиперидин-4-илокси) фенил] ацетамид

Суспензию Ы-(3-гидроксифенил)ацетамида (30,2 г) в безводном тетрагидрофуране (600 мл) обрабатывают 4-гидрокси-Ы-метилпиперидином (30,54 мл) и трифенилфосфином (68,18 г); по каплям прибавляют раствор диэтилазодикарбоксилата в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (40,94 мл в 60 мл ТГФ) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем нагревают при 50°С в течение ночи. Прибавляют дополнительные количества трифенилфосфина (28,00 г) и диэтилазодикарбоксилата (14 мл) и продолжают нагревание в течение дополнительных 24 ч.

Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате (600 мл) и экстрагируют 2н соляной кислотой (3 х 200 мл). Водный слой промывают этилацетатом и доводят рН до 10 добавлением 20% гидроксида натрия. Проводят экстракцию этилацетатом (4 х 100 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 85:15, затем + 0,1% триэтиламина). Получают 21 г целевого соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 2,01 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,46-2,52 (м, 2Н), 2,52-2,63 (м, 2Н), 4,18-4,20 (м, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н).

Стадия 2. 3-(1-Метилпиперидин-4-илокси)фениламин

Раствор Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида (2,604 г) в абсолютном этаноле (40 мл) обрабатывают 37% соляной кислотой и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом (30 мл). Водный раствор подщелачивают 20% гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом (4 х 50 мл); объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ЫаС1 (4 х 20 мл), водой (2 х 10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт (2,00 г) кристаллизуют из смеси н-гексана и этилацетата. Получают 1,00 г чистого соединения.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,54-1,68 (м, 2Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 2,12-2,27 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,58-2,71 (м, 2Н), 4,14-4,29 (м, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 6,09 (ддд, 1=8,11, 2,32, 0,79 Гц, 1Н), 6,14 (ддд,

1=7,83, 2,04, 0,98 Гц, 1Н), 6,16 (т, 1=2,19 Гц, 1Н), 6,88 (т, 1=7,99 Гц, 1Н). Пример 67. 5-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метанол

Ре порошок

МеОН,Я₂О

т.кип,,4 ч

Метил-2-фтор-5-нитробензоат

Раствор 2-фтор-5-нитробензойной кислоты (3,702 г, 20 ммоль) в безводном метаноле (10,00 мл) обрабатывают 98% серной кислотой и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 х 10 мл), насыщенным раствором ЫаС1 до нейтральной реакции, затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и получают вязкое масло, которое начинает кристаллизоваться. После добавления н-гексана (3 мл) сырой продукт хранят 2 дня в холодильнике. Кристаллическое соединение отфильтровывают и промывают нгексаном. Получают 3,147 г чистого соединения. Концентрированием маточных растворов получают вторую порцию продукта (390 мг) (выход 89%) .

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 3,94 (с, 3Н), 7,69 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,65 (м, 1Н).

Метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензоат

Раствор метил-2-фтор-5-нитробензоата (3,487 г, 17,511 ммоль) и Ν-метилпиперазина (3,855 мл, 3,508 г, 35,022 ммоль) в 30 мл безводного метанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении сырой продукт в виде оранжевого масла медленно обрабатывают водой (приблизительно 20 мл) и перемешивают на ледяной бане в течение 1 ч. Образовавшееся кристаллическое соединение отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат при 40°С в вакууме в течение 24 ч. Получают 4,627 г соединения желтого цвета (выход 96%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,25 (с, 3Н), 2,46 (м, 4Н), 3,27 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 7,22 (д,

- 140 010904

1=9,27 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=9,27 Гц 1=2,80 Гц, 1Н), 8,33 (д. 1=2,80 Гц, 1Н).

[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]метанол

Суспензию метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитробензоата (1,40 г, 5,00 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (60 мл) обрабатывают литийборгидридом (190,5 мг, 8,75 ммоль) и наблюдают образование осадка. Затем прибавляют безводный метанол (0,350 мл, 280,3 мг, 8,75 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Поскольку реакция не завершается, дополнительные количества литийборгидрида (190,5 мг) и метанола (0,350 мл) два раза добавляют каждые 4 ч. После охлаждения на ледяной бане реакционную смесь обрабатывают водой, 1 н НС1 (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем раствор подщелачивают (до рН 11) 1н раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном; органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор упаривают досуха и получают 1,35 г коричневатого твердого вещества, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол, 95:5) и получают 1,10 г требуемого соединения (выход 87%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,28 (с, 3Н), 2,52 (м, 4Н), 3,03 (м, 4Н), 4,54 (м, 2Н), 5,53 (т, 1Н), 7,17 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,90 Гц 1=2,92 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=2,92 Гц, 1Н).

[5-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метанол

К раствору неочищенного продукта [2-(4-метилпиперазин-1- ил)-5-нитрофенил]метанола (437 мг, 1,74 ммоль) в метаноле (1,5 мл) прибавляют хлорид аммония (ЯН₄С1) (4 65 мг), воду (4,9 мл) и порошок Ре (290 мг) и смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч.

Реакционную смесь фильтруют, черный осадок промывают смесью МеОН/вода (1:1, 10 мл). Метанол удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подщелачивают карбонатом натрия (Ыа₂СО₃) и экстрагируют этилацетатом (5 х 20 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 10 мл) и водой (2 х 5 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания полученный сырой продукт в виде оранжевого твердого вещества очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол/триэтиламин, 90:10:0,1) и получают 357 мг чистого соединения, указанного в заголовке (выход 92%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,26 (с, 3Н), 2,52 (м, 4Н), 2,73 (м, 4Н), 4,48 (м, 2Н), 4,75 (уш.с, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 6,43 (дд, 1=8,42 Гц 1=2,68 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,42 Гц, 1Н).

Пример 68. Гидрохлорид 1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-он

К суспензии гидрохлорида 4-метилпиперазин-1-карбонилхлорида (19,9 г, 0,1 моль) и гидрохлорида моногидрата пиперидона (15,3 г, 0,1 моль) в 200 мл дихлорметана по каплям прибавляют сухой триэтиламин (45 мл, 0,33 моль). Смесь перемешивают в течение 2 ч. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования раствор упаривают в вакууме, сырой продукт растворяют в ЕЮН (50 мл) и диэтиловом эфире (100 мл) и обрабатывают 4н НС1 в диоксане (25 мл). Через 1 ч осадок отфильтровывают и сушат в печи. Получают 13 г (выход 50%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 2,40 (т, 1=6,16 Гц, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 3,00-3,11 (м, 2Н), 3,12-3,23 (м, 2Н), 3,28-3,42 (м, 2Н), 3,51 (т, 1=6,16 Гц, 4Н), 3,73 (д, 1=14,27 Гц, 2Н), 10,12 (с, 1Н).

Пример 69. Гидрохлорид 1-ацетил-4-гидразинопиперидина

- 141 010904

Стадия 1. Ы'-(1-Ацетилпиперидин-4-илиден)бензгидразид

Растворяют 20 г (0,142 моль) 1-ацетил-4-пиперидона в 400 мл абсолютного этанола и прибавляют 21,2 г (0,156 моль) бензоилгидразина. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растирают в диэтиловом эфире и фильтрованием выделяют 30 г указанного в заголовке соединения (выход 83%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 2,07 (с, 3Н), 2,43-2,62 (м, 4Н), 3,45-3,74 (м, 4Н), 7,51 (м, 3Н), 7,84 (м, 2Н) 10,7 (уш.с, 1Н).

Стадия 2. Ы'-(1-Ацетилпиперидин-4-ил) бензгидразид

Растворяют 30 г (0,12 моль) Ы'-(1-ацетилпиперидин-4-илиден)бензгидразида в 500 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 1 г ΡΐΟ₂. Смесь гидрируют при 40 фунт/кв.дюйм в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают на целите и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водным ЫаНСО₃. Раствор сушат над сульфатом на трия, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают после растирания в диэтиловом эфире 28,6 г указанного в заголовке соединения (выход 92%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,25 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 4,19 (с, 1Н), 7,49-7,51 (м, 3Н), 7,84 (м, 2Н), 10,01 (с, 1Н).

Стадия 3. Ди-трет-бутил-1 -(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-бензоилгидразин-1,2-дикарбоксилат

К раствору 28,6 г (0,11 моль) Ы'-(1-ацетилпиперидин-4-ил)бензгидразида в 700 мл ацетонитрила прибавляют 53,19 г (0,44 моль) 4-диметиламинопиридина (ОМАР) и 77,2 г (0,35 моль) ди-третбутилдикарбоната. Смесь перемешивают в течение ночи, растворитель удаляют, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водным КН§О₄ для удаления ОМАР. Органический слой сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают 45 г указанного в заголовке соединения в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аЭ δ м.д.: 1,18 и 1,40 (2с, 18Н), 1,97 (с, 3Н), 4,28 (м, 1Н), 7,51-7,53 (м, 4Н).

Стадия 4. Ди-трет-бутил-1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат

Растворяют 45 г (0,1 моль) ди-трет-бутил-1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-бензоилгидразин-1,2дикарбоксилата в 1 л тетрагидрофурана и прибавляют раствор 5,8 г (0,14 моль) моногидрата гидроксида

- 142 010904 лития в 1 л воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, тетрагидрофуран удаляют в вакууме и водный слой несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Получают 32 г (выход 84%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,41 и 1,42 (2с, 18Н), 1,99 (с, 3Н), 4,09 (м, 1Н), 2,52 и 3,05 (2 м, 4Н), 3,95 и 4,41 (2м, 4Н), 8,81 (уш.с, 1Н).

Стадия 5. Гидрохлорид 1-ацетил-4-гидразинопиперидина

Растворяют 32 г (0,09 моль) ди-трет-бутил-1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)гидразин-1,2дикарбоксилата в 300 мл метанола и прибавляют 30 мл 4М НС1 в диоксане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем отгоняют растворитель и остаток кристаллизуют из этанола. Получают 14 г указанного в заголовке соединения (выход 77%).

Пример 70. Дигидрохлорид (18)-1-метил-2-(морфолин-4-ил)-1-фенилэтиламин

Стадия 1. Ы-(трет-Бутоксикарбонил)-2-фенил-О-аланин

К суспензии 500 мг 2-фенил-Б-аланина (3,02 ммоль) и гидроксида триметиламмония (10% водный раствор, 2,8 мл, 3,02 ммоль) в 15 мл ацетонитрила прибавляют ди-трет-бутилкарбонат (1,047 г, 4,8 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до рН 3-4 лимонной кислотой и продукт экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают. Получают указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (630 мг, выход 7 8%).

Стадия 2. Ν- (трет-Бутоксикарбонил)-(18)-1-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенилэтиламин

Растворяют 630 мг (2,374 ммоль) №(трет-бутоксикарбонил)-2-фенил-Э-аланин в 20 мл сухого ДМФА и прибавляют тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТИ, 1,37 г,

4,27 ммоль), морфолин (0,412 мл, 4,73 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,63 мл, 9,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляют и остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают насыщенным NаНСОз, насыщенным раствором №С1, водой и сушат над №₂8О₄. Получают 700 мг указанного в заголовке соединения (выход 88%) .

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,40 (с, 9Н), 1,65 (с, 3Н), 3,33 (м, 8Н), 7,35 (м, 6Н).

Стадия 3. Гидрохлорид (18)-1-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенилэтиламина

Раствор 630 мг (1,884 ммоль) №(трет-бутоксикарбонил)-(18)-1-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-1фенилэтиламина в 20 мл диоксана обрабатывают 2,5 мл 4н НС1 в диоксане в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество растирают в диэтиловом эфире. Получают 560 мг указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д.: 1,94 (с, 3Н), 3,35 (м, 8Н), 7,51 (м, 5Н), 8,52 (уш.с, 3Н).

Стадия 4. Дигидрохлорид (18)-1-метил-2-морфолин-4-ил-1-фенилэтиламина

Растворяют 412 мг (1,552 ммоль) гидрохлорида (18)-1-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-1фенилэтиламина в 30 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона. По каплям прибавляют 2М раствор комплекса борана с диметилсульфидом (4,4 мл, 5,78 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают 10 мин при 0°С, а затем дают возможность достичь комнатной температуры (выделение газа). Через 4 ч реакцию гасят метанолом (добавляют очень осторожно) и разбавляют метанолом, когда прекращается выделение пузырьков газа. ТГФ удаляют в вакууме и метанольный раствор нагревают при 60°С в течение 30 мин. Растворитель наконец полностью удаляют и получают 330 мг амина, который затем растворяют в 15 мл диоксана и обрабатывают 1,35 мл 4н НС1 в диоксане. Через 1 ч растворитель отгоняют и продукт растирают в диэтило- 143 010904 вом эфире. Получают 350 мг ожидаемой соли.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 1,66 (с, 3Н), 2,52 (м, 6Н), 3,57 (м, 4Н), 7,51 (м, 5Н), 8,53 (с, 3Н). Пример 71. Гидрохлорид (18)-2-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенилэтиламина

Стадия 1. №(трет-Бутоксикарбонил)-(18)-2-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенилэтиламин

Растворяют 1 г (3,98 ммоль) Вос-Ь-фенилглицина в 18 мл сухого ДМФА и прибавляют тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТи, 1,92 г, 5,97 ммоль), морфолин (0,555 мл, 6,37 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,72 мл, 15,92 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляют и остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают насыщенным №1НС0з. насыщенным раствором №С1, водой и сушат над Να₂80₄. Получают 1,327 г указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. Гидрохлорид (18)-2-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенилэтиламина

Растворяют 1,327 г №(трет-бутоксикарбонил)-(18)-2- морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенилэтиламина в 15 мл диоксана и обрабатывают 4М раствором НС1 в диоксане (3,5 мл) в течение ночи. Растворитель удаляют и твердое вещество растирают в диэтиловом эфире. Получают 920 мг продукта (выход 90%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д.: 3,13 (м, 4Н), 3,54 (м, 4Н), 5,58 (м, 1Н), 7,50 (с, 5Н), 8,58 (с, 3Н).

Claims (35)

Hide Dependent

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производное пиразолохиназолина, представленное формулой (!а) или (!Ь) или его фармацевтически приемлемая соль, где В обозначает водород или группу, выбранную из амино, линейного или разветвленного С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, арила, арилС1-С6алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-С₆алкила; X обозначает простую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -ΝΚ'-, -С0ИВ'-, -МН-С0-МН-, -О- или -8-, где В' обозначает водород или группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, арила, арилС1-С₆алкила, гетероцикли ла или гетероциклилС1-С₆алкила или В и В' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

В_ь связанный с любым атомом азота пиразольного цикла согласно формулам (Ш) или (Ш), представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С₆алкила, С₃С₆ циклоалкила, арила, арилС1-С₆алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-С₆алкила, или в формуле (1Ь) В1 обозначает двухвалентную группу -(СН₂)_П-ЫН- группу, связанную с В₂, в которой η обозначает 2 или 3;

В₂ обозначает группу, выбранную из -ИВВ', -Ы(0Н)В, -0В или -В, где каждый из В и В' независимо обозначает водород или группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила или С₃-С₆циклоалкил С1-С₆алкила, арила, арилС1-С₆алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-С6алкила, или В и В' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

А обозначает двухвалентную группу, выбранную из -СН2-, -(СН2)2-, -СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2или -СН=СН-;

причем арил имеет следующие значения:

фенил, бифенил, α- или β-нафтил, дигидронафтил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил; и гетероциклил имеет следующие значения:

пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диокосолан, пиперидин, пиперазин, морфолин;

С1-С₆алкил означает метил, этил н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил или н-гексил; и

- 144 010904

С3-С6циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; и любая из вышеупомянутых групп К₁, Я', Я и Я' необязательно замещена в любом из свободных положений одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, нитро, оксо (=О), циано, азидо, алкила, полифторсодержащего алкила, гидроксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, циклоалкила, алкиларила, алкилгетероциклила, гидрокси, алкокси, полифторсодержащего алкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, арилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкилокси, уреидо, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероциклилкарбонила, циклоалкилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероциклилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, арилтио и алкилтио.
2. Соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, в котором X обозначает группу -ΝΗ- и Я₂ обозначает группу, выбранную из ^НЯ, -№(ОН)Я, -ОЯ или -Я, в которой Я представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С₃-С₆циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила; и Я, Я1 и А имеют вышеуказанные значения.
3. Соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, в котором X обозначает группу -О- и Я₂ обозначает группу, выбранную из ^НЯ, -№(ОН)Я, -ОЯ или -Я, в которой Я представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С₃-С₆циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила; и Я, Я1 и А имеют вышеуказанные значения.
4. Соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, в котором X обозначает группу -8- и Я₂ обозначает группу, выбранную из -NΗЯ, -№(ОН)Я, -ОЯ или -Я, в которой Я представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С3-С6 циклоалкила или циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила; и Я, Я₁ и А имеют вышеуказанные значения.
5. Соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, где X обозначает группу -№Н- и Я₂ обозначает группу, выбранную из -NΗЯ или -№(ОН)Я, в которой Я обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С1-С₄ алкильную группу; и где А, Я и Я1 имеют вышеуказанные значения.
6. Соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, где X обозначает группу -О- и Я₂ обозначает группу, выбранную из -NΗЯ или -№(ОН)Я, в которой Я обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С₁-С₄ алкильную группу; и где А, Я и Я1 имеют вышеуказанные значения.
7. Соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, где X обозначает группу -8- и Я₂ обозначает группу, выбранную из -NΗЯ или -№(ОН)Я, в которой Я обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С₁-С₄ алкильную группу; и где А, Я и Я1 имеют вышеуказанные значения.
8. Соединение формулы (1Ь) по п.1, где Я, X и А имеют вышеуказанные значения и Я! и Я₂ соединены через двухвалентную группу -(СΗ₂)_η-NΗ-, в которой п имеет вышеуказанные значения.
9. Соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, где А обозначает группу, выбранную из -(СН₂)₂-, -СН₂С(СН3)2- или -С(СН3)2-СН2-.
10. Соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, выбранное из группы, включающей нижеследующие соединения, возможно, в виде фармацевтически приемлемой соли:

4, 5-дигидро-1-метил-8-(фениламино)-1Н-пиразол[4,3И]хиназолин-3-карбоксамид

8-[(3-хлорфенил)амино)-4,5-дигидро-1-метил-1Нпиразол [4,3-Ϊ1] хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1~метил-8-[(трифторметил)фенил)амино]-ΙΗ- пиразол [4, З-Ιί] хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[[3-(4-метил-1- пиперазинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[[4-(4-метил-1- 145 010904 пиперазинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3- карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[ [4-(4-морфолинил)фенил]амино]-1Н пиразол[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-8-[[З-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)амино]

1-метил—1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4, 5-дигидро-1-метил-8-[[4-(4-метил-1пиперазинил)фенил]амино]-Ν-(фенилметил)-ΙΗпиразол [4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4, 5-дигидро-1-метил-8-[[4-(4-метил-1пиперазинил)фенил]амино]-Ν-(4-пиридинилметил)1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[[4-(4-метил-1- пиперазинил)фенил]амино]-Ν-(3-пиридинилметил)1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[[4-(4- морфолинил)фенил]амино]-Ν-(4-пиридинилметил)-ΙΗпиразол [4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-И,1-диметил-8-[[4-(4-метил-1- пиперазинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[[4-(4-метил-1- пиперазинил)фенил]амино]-Ы-фенил-1Н-пиразол[4,3Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[[4-(4- морфолинилметил)фенил]амино]-Ν-(фенилметил)-1Н- 146 010904 пиразол[4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1,4,4-триметил-8-[[4-(4-метил-1- пиперазинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1,4,4-триметил-8-(фениламино)-ΙΗпиразол [4,3-И]хина золин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-И,1,4,4-тетраметил-8-[(4-(4-метил-1 пиперазинил)фениламино]-1Н-пиразол[4,3-

й]хиназолин-3-карбоксаыид

4.5- дигидро-Ы,1,4,4-тетраметил-8-[[4-(4- морфолинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- Дигидро-1,4,4-триметил-8-[[4-(4-метил-1пиперазинил)фенил]амино]-Ν-(фенилметил)-ΙΗпиразол [4,3-й]хиназодин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-М,1,4,4-тетраметил-8-[[3-(4-метил-1 пиперазинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3-

й]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-Ы-(2-гидроксиэтил)-1,4,4-триметил-8 [[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]амино]-ΙΗпиразол [4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро—1,4,4-триметил-8-[[4-(4-метил-1- пиперазинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3й]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-М,1,4,4-тетраметил-8-[[34-(4-метил-

1-пиперазморфолинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3- 147 010904

И]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-М,1,4,4-тетраметил-8-[[4-(1-метил-4пиперидинил)фенил]амино]-ΙΗ-пиразол[4,3-

Ιί] хиназолин-3-карбоксамид

8-[[4-[(диметиламино)метил]фенил]амино]-4,5дигидро-Ν,1,4,4-тетраметил-1Н~пиразол[4,3-

Ь]хиназолин-3-карбоксамид

8-[[4-(аминокарбонил)фенил]амино]-4,5-дигидроN,1,4,4-тетраметил-1Н~пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3карбоксамид

4.5- дигидро-8-[[4-(1Н-имидазол-1- ил)фенил]амино]-Ν,1,4,4-тетраметил-ΙΗпиразол [4, 3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4, 5-дигидро-Н,1,4,4-тетраметил-8-[[4-{(4-метил-

1-пиперазинил)метил]фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3ίι]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-Ы,1,4,4-тетраметил-8-[[3-((4-метил-

1-пиперазинил)метил]фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3-

Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4,Б-дигидро-Ν,1,4,4-тетраметил-8-[[4-(4- морфолинилметил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-М,1,4,4-тетраметил-8-[(3-(4- морфолинилметил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,311] хиназолин-3-карбоксамид

4,З-дигидро-Ν,1,4,4-тетраметил-8-[[3-((1-метил- 148 010904

4-пиперидинил)окси]фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3-
11]хиназолин-3-карбоксамид

4,З-дигидро-Ν,1,5,5-тетраметил-8-[[4-(4-метил-1 пиперазинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4,5-дигидро-1,5,5-триметил-1- пиперазинил)фенил]амино]-1Н-пиразол[4,3к]хиназолин-3-карбоксамид

8-циклогексиламино-4,5-дигидро-1-метил-ΙΗпиразол [ 4, З-Ιί] хиназолин-3-карбоксамид

8-[(1-ацетил-4-пиперидинил)амино]-4,5-дигидро-1 метил-1Н-пиразол[4,3-Н]хиназолин-3-карбоксамид Сложный этиловый эфир 4-[[3-(аминокарбонил)-4,5 дигидро-1,4,4-триметил-1Н-пиразол[4,3Ь]хиназолин-8-ил]амино)-1-пиперидинкарбоновой КИСЛОТЫ

8-[(1-ацетил-4-пиперидинил)амино]-4,5-дигидро-

1,4,4-дигидро-1,4,4-триметил-1Н-пиразол[4,3-

Ь]хиназолин-3-карбоксамид

Моногидрохлорид 8-[(1-бензоил-4пиперидинил)амино]-4,5-дигидро-1-метила

8-(циклопентиламино)-4,5-дигидро-1,4,4-триметил 1Н-пиразол[4,З-Η]хиназолин-3-карбоксамид

8-(циклопентиламино)-4,5-дигидро-1-(2гидрокиэтил)-1Н-пиразол[4,З-й]хиназолин-3карбоксамид

- 149 010904

9-(циклопентиламино)-4,5-дигидро-1-(2,2,2трифторэтил)-1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[[1-(метилсульфонил)-4пиперидинил]амино]-1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3 карбоксамид

4.5- дигидро-Ы,1-диметил-8-[I1-(метилсульфонил)-

4- пиперидинил]амино]-1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин·

3-карбоксамид

5- [(1-бензоил-4-пиперидинил)амино)-4,5-дигидро-

1,4,4-триметил-1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3карбоксамид

4.5- дигидро-1,4,4-триметил—8-[[1- (фенилсульфонил)-4-пиперидинил]амино]-ΙΗпиразол [4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

8-(циклопентиламино)-4,5-дигидро-1-(1-метил-4пиперидинил)-1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3карбоксамид

4.5- дигидро-1,4,4-триметил-8-[[1(метилсульфонил)-4-пиперидинил]амино]-ΙΗпиразол [4, 3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

8-(циклопентиламино)-Ν-[(13)-2-(диметиламино)-1· фенилэтил]-4,5-дигидро-1-метил-1Н-пиразол[4,3Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-(фениламино)-Ν- (фенилметил)-1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3- 150 010904 карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-8-[[4-(4- морфолинил)фенил]амино]-Ν-(фенилметил)-ΙΗпиразол [4,3-й]хиназолин-3-карбоксамид

4.5- дигидро-1-метил-Ы-(1-метил-1-фенилэтил)-8 [[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]амино]-ΙΗпиразол [4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

Ν-(1-этил-1-фенилпропил)-4,5-дигидро-1-метил-8 [[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]амино]-ΙΗпиразол [4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

4,5-дигидро-1-метил-Ы-(1-метил-1-фенилэтил)-8[[3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил]амино] 1Н-пиразол[4,3-Ь]хиназолин-3-карбоксамид

11. Способ лечения пролиферативных заболеваний клеток, вызванных и/или связанных с измененной активностью протеинкиназы, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества производного пиразолохиназолина, представленного формулой (1а) или (1Ь), как указано в п.1.
12. Способ по п.11, в котором активность протеинкиназы представляет собой активность Аигога 2.
13. Способ по п.11, в котором активность протеинкиназы представляет собой активность киназы, зависимой от клеточного цикла.
14. Способ по п.11, в котором пролиферативное заболевание клеток выбрано из группы, состоящей из рака, болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных расстройств.
15. Способ по п.14, в котором рак выбран из группы, состоящей из карциномы, плоскоклеточной карциномы, опухолей кроветворной ткани миелоидного или лимфоидного происхождения, опухолей мезенхимального происхождения, опухолей центральной и периферической нервной системы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермы, кератоксантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши.
16. Способ по п.11, в котором пролиферативное заболевание клеток выбрано из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии простаты, наследственного аденоматозного полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации гладких клеток стенок сосудов, связанной с атеросклерозом, пневмофиброза, артрита, гломерулонефрита и послеоперационного стеноза и рестеноза.
17. Способ по п.11, который обеспечивает ингибирование ангиогенеза и метастаза опухолей, а также лечение отторжения трансплантата органов и реакции «трансплантат против хозяина».
18. Способ по п.11, который обеспечивает лечение или профилактику алопеции, вызванной радиотерапией или химиотерапией.
19. Способ по п.11, включающий дополнительно воздействие на млекопитающего, нуждающегося в лечении, радиотерапии или химиотерапии в сочетании по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим средством.
20. Способ по п.11, в котором млекопитающим, нуждающимся в лечении, является человек.
21. Способ ингибирования активности киназы Аигога 2, включающий контактирование указанной киназы с эффективным количеством соединения, определенного в п.1.
22. Способ ингибирования активности циклинзависимых киназ, включающий контактирование указанных киназ с эффективным количеством соединения, определенного в п.1.
23. Способ получения соединений формулы (1а) или (1Ь), определенных в п.1, где А представляет собой группу -(СН2)2-, или их фармацевтически приемлемых солей, который включает:

ст.1) взаимодействие 2-этокси-2-циклогексен-1-она с диэтилоксалатом в присутствии (бистриметилсилил)амида лития [Ь1Ы(ТМ8)₂] с получением соединения формулы (II)

- 151 010904 и его обработку производным гидразина формулы (III)

Κ1-ΝΗΝΗ2 (III) где № имеет вышеуказанные значения, согласно рабочим условиям любой из стадий 2а, 2Ь или 2с; ст.2а) в присутствии низшего спирта с получением смеси соединений формулы (ГУа) и (1УЬ) где К! определен выше, и разделение смеси на отдельные соединения (1Уа) и (1УЬ);

ст.2Ь) в присутствии уксусной кислоты с получением соединения формулы (ГУа);

ст.2с) алкилированием соединения формулы (ГУа), полученного на стадии 2а или 2Ь, в котором К! обозначает водород, соединениями формулы (ГУс)

ΗιΥ (ГУс) где Υ обозначает подходящую уходящую группу, выбранную из мезила, тозила или галогена с получением смеси соединений формулы (ГУа) и (ГУЬ), в которых К! определен выше, и разделением указанной смеси на соединения (ГУа) и (ГУЬ);

ст.3) взаимодействие соединения формулы (ГУа), полученного на любой из стадий 2а, 2Ь или 2с, или соединения формулы (ГУЬ), полученного на стадиях 2а или 2с, с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида с получением соединения формулы (Уа) или (УЬ) где К1 определен выше; и взаимодействие соединения формулы (Уа) или (УЬ) согласно любой из альтернативных стадий 4а, 4Ь или 4с ст.4а) с гуанидином с получением соединения формулы (Га) или (ГЬ) в которых К-Х- обозначает амино, К₂ обозначает этоксигруппу и К! определен выше; и последующее их превращение в случае необходимости в другие производные формулы (Г);

ст.4Ь) с производным гуанидина формулы (УГ)

Κ-ΝΗ-С(=ΝΗ)ΝΗ₂ (VI) где К определен выше, с получением соединения формулы (Га) или (ГЬ), в которых К и К₁ имеют вышеуказанные значения, Х обозначает -ΝΉ- и К₂ обозначает этокси; и последующее их превращение в случае необходимости в другие производные формулы (Г);

ст.4с) с алкилизотиомочевиной формулы (УГГ)

К-З-С(=ΝΗ)ΝΗ₂ (VII) где К определен выше, с получением соединения формулы (Га) или (ГЬ), где К и К1 имеют вышеуказанные значения, Х обозначает -8- и К₂ обозначает этокси; и последующее их превращение в случае необходимости в другие производные формулы (Г);

ст.4а) с метилизомочевиной с получением соединения формулы (Га) или (ГЬ), где К1 определен выше, К обозначает метил, Х обозначает -О- и К2 обозначает этокси; и последующее их превращение в случае необходимости в другие производные формулы (Г).
24. Способ получения соединений формулы (Га) или (ГЬ), определенных в п.1, где А представляет собой группу -С(СН3)2-(СН2)2-, или их фармацевтически приемлемых солей, который включает:

ст.5) взаимодействие 2-метокси-4,4-диметил-2-циклогексен-1-она с диэтилоксалатом в присутствии

- 152 010904 |Ы№ТМ8)_;| с получением соединения формулы (VIII) ст.6) взаимодействие соединения формулы (VIII) с производным гидразина формулы (III) согласно любой из предшествующих стадий 2а или 2Ь способа по п. 23, с получением соединения формулы (БХа) или (ЕХЬ), где К’ указан выше;

ст.7) взаимодействие соединения формулы (ГХа) или ПХЬ) с этилформиатом в основных условиях с получением соединения формулы (Ха) или (ХЬ) ст.8) взаимодействие соединения формулы (Ха) или (ХЬ) с производным гуанидина формулы (VI) с получением соединения формулы (!а) или (!Ь) где К и К’ имеют вышеуказанные значения, Х обозначает -ΝΉ- и К₂ обозначает этокси; и последующее их превращение в случае необходимости в другие производные формулы (I).
25. Способ получения соединений формулы Па) или (к), определенных в п.1, где А представляет собой группу-СН2-С (СН3)2-, или их фармацевтически приемлемых солей, который включает:

ст.9) взаимодействие 2-метокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она с диэтилоксалатом в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы (Х!) ст.10) взаимодействие соединения формулы (XI) с производным гидразина формулы (III) согласно любой из предшествующих стадий 2а или 2Ь способа по п. 23, с получением соединения формулы (ХПа) или (ХПЬ) где К1 указан выше;

ст. 11) взаимодействие соединения формулы (ХПа) или (ХПЬ) с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида с получением соединения формулы (ХШа) или (ХШЬ)

- 153 010904 ст. 12) взаимодействие соединения формулы (Х111а) или (ХШЬ) с производным гуанидина формулы (VI) с получением соединения формулы (1а) или (1Ь) где К. и Κι имеют вышеуказанные значения, Х обозначает -ЫН- и Κ₂ обозначает этокси; и последующее их превращение в случае необходимости в другие производные формулы (I).
26. Способ получения соединений формулы (1Ь), определенных в п.1, где Κι непосредственно связан с Κ₂ таким образом, что образуется тетрациклическая структура, или их фармацевтически приемлемых солей, который включает:

ст.13) взаимодействие соединения формулы (1Уа) или (1УЬ), где Κι обозначает водород, полученного на стадии 2а способа по п.23 с трифенилметилхлоридом с получением соединения формулы (Х1У) где Тг обозначает тритил (трифенилметил);

ст.14) взаимодействие соединения формулы (Х1У) с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида согласно стадии 3 способа по п.23 с получением соединения формулы (ХУ) ст.15) взаимодействие соединения формулы (ХУ) с подходящим производным гуанидина формулы (VI) согласно стадии 4Ь способа по п.23 с получением соединения формулы (1а) или (1Ь), где К указан выше; Х обозначает ΝΉ, Κι обозначает тритил и К₂ обозначает этокси;

ст.16) взаимодействие вышеупомянутого соединения формулы (1а) или (1Ь) в кислых условиях с получением соответствующего соединения формулы (1а) или (1Ь), где Κι представляет собой водород;

ст.17) взаимодействие вышеупомянутого соединения формулы (1а) или (1Ь) с подходящим алкилирующим агентом формулы (ХУ1) в присутствии трет-бутилата лития

Вг-(СН₂)_П-МН-ВОС (ХУ1), где η обозначает 2 или 3, с получением соединения формулы (1Ь)

- 154 010904 где η и Я имеют вышеуказанные значения;

ст.18) взаимодействие вышеупомянутого соединения формулы ПЬ) в кислых условиях для превращения трет-бутоксикарбониламиногруппы в аминогруппу (снятие защиты) и взаимодействие с карбонатом цезия (С§₂СО₃) с получением любого из двух соединений формулы (!Ь) где Я указан выше, и последующее их превращение в случае необходимости в другие производные формулы (I).
27. Способ получения соединений формулы (И) или ПЬ). определенных в п.1, где Я₂ представляет собой объемную группу, или их фармацевтически приемлемых солей, который включает:

ст.19) взаимодействие 2-этокси-2-циклогексенона с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида согласно стадии 3 способа по п.23 с получением соединения формулы (XVII) ст.20) взаимодействие соединения формулы (XVII) с производным формулы (VII) согласно стадии 4с способа по п.23 с получением соединения формулы (XVIII) где Я определен выше; и последующую обработку в кислых условиях с получением соединения формулы (XIX) ст.21) взаимодействие соединения формулы (XIX) с соединением формулы (XX) где Я₂ представляет собой объемную группу, с получением соединения формулы (XXI) ст.22) взаимодействие соединения формулы (XXI) с производным гидразина формулы (III) согласно стадии 1 способа по п.23 с получением соединения формулы (I), где Я и Я1 имеют вышеуказанные значения, X обозначает -8- и Я₂ обозначает объемную группу; и последующее их превращение в случае необ

- 155 010904 ходимости в другие производные формулы (I).
28. Способ по пп.23-27, в котором соединения формулы (I), получаемые на любой из стадий 4а, 4Ь, 4с, 8, 12, 15, 18 и 22, превращают в другие соединения формулы (I), при этом способ включает превращение соединений формулы (I):

ст.23) где К₂ обозначает этокси, в соединения формулы (Ы) или (!Ъ), где К₂ обозначает аминогруппу, обработкой гидроксидом аммония ст.24) где К₂ обозначает этокси, в соединения формулы (I), где К₂ обозначает группу ЫНК, К определен выше, обработкой амином формулы К-ЫН₂ (XXII) ст.25) где К₂ обозначает этокси, в соединения формулы (I), где К₂ обозначает группу -ОН, путем кислотного или основного гидролиза ст.26) где К₂ обозначает -ОН, в соединения формулы (I), где К₂ обозначает группу -ЫКК' или Ы(ОН)К, а К и К' определены выше путем реакции с производным формулы (XXIII) или (XXIV)

ΚΚ'ΝΗ (XXIII) В ЫН ОН (XXIV) ст.27) где К обозначает водород и X обозначает -ЫН-, в соединения формулы (I), где К обозначает отличный от водорода заместитель, как определено выше, и X обозначает -СОНН-, реакцией с соединением формулы К-СОС1 (XXV) ст.28) где К обозначает водород и X обозначает -ЫН-, в соединения формулы (I), где К обозначает заместитель, отличный от водорода, как определено выше, и X обозначает -ЫН-СО-ЫН-, реакцией с изоцианатом формулы К-ЫСО (XXVI) ст.29) где К обозначает водород и X обозначает -ЫН-, в соединения формулы (I), где К обозначает арил и X обозначает -ЫН-, сначала превращением аминогруппы в йод действием изоамилнитрита и дийодметана или йодида цезия в присутствии йода и СиЕ и затем взаимодействием полученного йодпроизводного с ариламином формулы К-ЫН₂ (XXVII) в присутствии ацетата палладия и (2,2'бис(дифенилфосфино))-1,1 '-бинафталина (ВГЫЛР)

- 156 010904 ст.29а), где К обозначает водород и Х обозначает -ΝΉ-, в соединения формулы (I), где К обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и Х обозначает -ΝΉ-, сначала превращением аминогруппы в йод, как описано на предыдущей стадии 29, и затем взаимодействием полученного йодпроизводного с алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилалкилом, гетероциклилом или гетероциклилалкиламином формулы К№Н₂ (ХХУП), где К определен выше;

ст.30), где К обозначает водород и Х обозначает -ΝΉ-, в соединения формулы (I), где К обозначает арил и Х обозначает простую связь, сначала превращением аминогруппы в йод, как описано на предыдущей стадии 29, и затем взаимодействием полученного йодпроизводного с арилбороновой кислотой формулы К-В(ОН)₂ (ХХУШ) в присутствии производного палладия ст.31), где К обозначает водород и Х обозначает -ΝΉ-, в соединения формулы (I), где К обозначает арилметил и Х обозначает простую связь, взаимодействием с арилальдегидом формулы К-СНО (ХХБХ) в ст.32), где К обозначает метил и Х обозначает -8-, в соединения формулы (I), где К обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или гетероциклилалкильную группу, сначала превращением К8-группы в К8О₂- в окислительных условиях и затем взаимодействием полученного сульфонильного производного с амином формулы К-№Н₂ (XXVII), где К обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или гетероциклилалкильную группу ст.33), где К обозначает метил и Х обозначает -8-, в соединения формулы (I), где К обозначает группу, отличную от метильной и Х обозначает -О-, сначала превращением К8-группы в К8О₂-, как на стадии 32, и затем взаимодействием полученного сульфонильного производного с соединением формулы К-ОН (ХХХ) ст.33а), где К обозначает метил и Х обозначает -О-, в соединения формулы (I), где К обозначает другую, не метильную группу и Х обозначает -О-, сначала превращением МеО-группы в НО- затем взаимодействием полученного соединения с трифторметансульфорилирующим агентом для синтеза соответствующего трифторметансульфоната и последующей реакцией последнего с соединением формулы К-ОН (ХХХ) ст.33Ь), где К обозначает метил и Х обозначает -О-, в соединения формулы (I), где К обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную, гетероциклилалкильную группу и Х обозначает -ΝΉ-, сначала превращением МеО-группы в НО-, и затем

- 157 010904 взаимодействием полученного соединения с трифторметансульфорилирующим агентом для синтеза соответствующего трифторметансульфоната и последующей его реакцией с амином формулы В-№Н₂ (XXVII), где В обозначает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную, циклоалкилалкильную, арилалкильную или гетероциклилалкильную группу ст.33с), где В обозначает метил и X обозначает -0-, в соединения формулы (I), где В обозначает арил и X обозначает -ΝΉ-, сначала превращением МеО-группы в -ОН, затем взаимодействием полученного соединения с трифторметансульфорилирующим агентом для синтеза соответствующего трифторметансульфоната и последующей его реакцией с амином формулы В-№Н₂ (XXVII), где В обозначает необязательно замещенный арил, в присутствии ацетата палладия и ΒΓΝΆΡ;

ст.34), где А обозначает группу -(СН₂)₂-, в соединения формулы (I), где А обозначает группу -СН=СН-, дегидрированием в присутствии Ρ6 или ΡΙ катализатора.
29. Соединение формулы (να) или (УЬ), как определено на ст.3 п.24 .С00Е1 (УЬ) где В1 обозначает атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, арила, арилС1-С₆алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-С₆алкила, причем арил имеет следующие значения:

фенил, бифенил, α- или β-нафтил, дигидронафтил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил; и гетероциклил имеет следующие значения: пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диокосолан, пиперидин, пиперазин, морфолин; и С1С6алкил означает метил, этил н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил или н-гексил; и С3-С6циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
30. Библиотека двух или более соединений формулы (!а) или (!Ь) или их фармацевтически приемлемых солей, в которых В обозначает водород или группу, выбранную из амино, линейного или разветвленного С₁-С₆ алкила, С₃-С1₀циклоалкила, арила, арилС1-С₆алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-С₆алкила;

X обозначает простую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -ΝΒ'-, -С0ИВ'-, -ΝΉ40ΝΉ-, -О- или -8-, где В' обозначает водород или группу, выбранную из линейного или разветвленного С₁С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, арила, арилС1-С₆алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-С₆алкила, или В и В' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

В1, связанный с любым атомом азота пиразольного цикла в соответствии с формулами (к-ι) или (ЬЬ), представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного С1С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, арила, арилС1-С₆алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-С₆алкила, или в формуле ПЬ) В1 обозначает двухвалентную группу -(СН₂)_П-МН, связанную с В₂, где η обозначает 2 или 3;

В₂ обозначает группу, выбранную из -МВВ', -Ы(0Н)В, -0В или -В, где В и В' обозначают независимо водород или группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С₆алкила, С₃С₆циклоалкила или С₃-С₆циклоалкилС1-С₆алкила, арила, арилС1-С₆алкила, гетероциклила или гетероциклилС₁-С₆алкила, или В и В' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовы- 158 010904 вать 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;

А обозначает двухвалентную группу, выбранную из -СН2-, -(СН2)2-, -СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2или -СН=СН-; причем арил имеет следующие значения:

фенил, бифенил, α- или β-нафтил, дигидронафтил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил; и гетероциклил имеет следующие значения: пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диокосолан, пиперидин, пиперазин, морфолин;

С1-С6алкил означает метил, этил н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил или н-гексил; и С3-С6циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; и любая из вышеупомянутых групп Κι, К', К и К' необязательно замещена в любом из свободных положений одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, нитро, оксо (=О), циано, азидо, алкила, полифторсодержащего алкила, гидроксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, циклоалкила, алкиларила, алкилгетероциклила, гидрокси, алкокси, полифторсодержащего алкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, арилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкилокси, уреидо, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероциклилкарбонила, циклоалкилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероциклилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, арилтио и алкилтио.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество производного пиразолохиназолина формулы (1а) или (1Ь) по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель и/или разбавитель.
32. Фармацевтическая композиция по п.31 дополнительно включающая один или несколько химиотерапевтических агентов.
33. Комбинированный препарат, содержащий соединение формулы (1а) или (1Ь) по п.1, или их фармацевтические композиции, как определено в п.27, и один или несколько химиотерапевтических агентов, предназначенный для одновременного раздельного или последовательного применения при противораковой терапии.
34. Применение соединения формулы (1а) или (1Ь) по п.1 в качестве лекарственного средства.
35. Применение соединения формулы (1а) или (1Ь) по п.1 для изготовления лекарственного средства с противоопухолевой активностью.

Patent Citations (18)

Publication number Priority date Publication date Assignee Title

US20020119975A1

* 2000-08-11 2002-08-29 Snow Roger John Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases

WO2003070706A1

* 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation

WO2004014352A2

* 2002-08-07 2004-02-19 Pharmacia Corporation Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders

Family To Family Citations

US2119975A

* 1936-08-26 1938-06-07 Beatrice S Nazel Fluid pressure hammer

JP3907220B2

* 1994-06-30 2007-04-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社複素環含有化合物

CA2223081C

1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives

JP2001507349A

1996-12-23 2001-06-05 セルテックセラピューティックスリミテッド縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用

GB9713087D0

1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds

GB9911053D0

1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents

US6387900B1

1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents

ES2249270T3

1999-08-12 2006-04-01 Pharmacia Italia S.P.A. Derivados de 3(5)-aminopirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.

NZ524475A

2000-08-10 2004-11-26 Pharmacia Italia S Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

MXPA03004644A

2000-11-27 2003-09-05 Pharmacia Italia Spa Derivados de fenilacetamdia-pirazol y su uso como agentes antitumorales.

EP1379524A2

2001-01-26 2004-01-14 Pharmacia Italia S.p.A. Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

WO2003013655A2

* 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors

CA2460145C

2001-09-26 2011-04-26 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

KR101084871B1

2003-05-22 2011-11-21 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도

MX2009006613A

* 2006-12-21 2009-07-02 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de pirazolo-quinazolina sustituidos, proceso para su preparacion y su uso como inhibidores de cinasa.

* Cited by examiner, † Cited by third party

Cited By (71)

Publication number Priority date Publication date Assignee Title

Family To Family Citations

KR101084871B1

* 2003-05-22 2011-11-21 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도

CN1897950A

* 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法

WO2005061519A1

2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors

US7772232B2

2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function

ITMI20041033A1

* 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici

JP2008510734A

2004-08-18 2008-04-10 タケダサンディエゴインコーポレイテッドキナーゼ阻害剤

US7713973B2

2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors

US8119655B2

2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors

WO2007090794A1

* 2006-02-10 2007-08-16 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Combinations comprising a cdk inhibitor and a growth factor antibody or anti-mitotic

RU2469721C2

* 2006-05-09 2012-12-20 Новартис Аг Комбинация, включающая комплексон железа и противоопухолевый агент, и ее применение

WO2007149395A2

* 2006-06-20 2007-12-27 Amphora Discovery Corporation 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer

US7517882B2

2006-09-18 2009-04-14 Polaris Group Protein kinase inhibitors

SG175609A1

2006-10-09 2011-11-28 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors

CN101563351B

* 2006-12-21 2013-06-05 内尔维阿诺医学科学有限公司取代的吡唑并-喹唑啉衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途

MX2009006613A

2006-12-21 2009-07-02 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de pirazolo-quinazolina sustituidos, proceso para su preparacion y su uso como inhibidores de cinasa.

WO2009054332A1

2007-10-23 2009-04-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体

EP2231656A1

2007-12-19 2010-09-29 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors

MX2010010975A

* 2008-04-07 2010-11-01 Amgen Inc Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular.

TWI426074B

* 2008-04-30 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences Srl ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法

WO2009156315A1

* 2008-06-26 2009-12-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazolines

ES2532732T3

* 2008-07-29 2015-03-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma

ES2622559T3

2008-07-29 2017-07-06 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de cdk y un agente antineoplásico

US8653097B2

* 2008-10-17 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (P13-kinases) inhibitor

JP2012509859A

* 2008-11-24 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ中皮腫の治療のためのｃｄｋ阻害物質

IT1395724B1

* 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici

WO2010106028A1

* 2009-03-20 2010-09-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Use of a kinase inhibitor for the treatment of thymoma

EP2421872B1

2009-04-22 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Thia-triaza-as-indacenes as pi3-kinases inhibitors for the treatment of cancer

ES2660146T3

2009-04-29 2018-03-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sales del inhibidor de cdk

AR076784A1

2009-05-26 2011-07-06 Nerviano Medical Sciences Srl Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de plk1 y un agente antineoplasico

ES2553114T3

* 2009-07-29 2015-12-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sales de inhibidor de plk

US20130045992A1

2010-01-28 2013-02-21 President And Fellows Of Harvard College Compositions and Methods for Enhancing Proteasome Activity

US8735386B2

2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines

WO2012013557A1

2010-07-30 2012-02-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity

BR112013006671A2

2010-09-23 2016-06-07 Syngenta Participations Ag microbiocidas21

KR102051881B1

* 2010-10-25 2019-12-04 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. Cdk 억제제

WO2012080990A1

2010-12-17 2012-06-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives as kinase inhibitors

EP2668188B1

* 2011-01-26 2016-05-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

WO2012101032A1

* 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

WO2012117021A2

2011-03-03 2012-09-07 Syngenta Participations Ag Novel microbiocidal oxime ethers

PT2688887E

2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3

PT2707101T

2011-05-12 2019-05-30 Proteostasis Therapeutics Inc Reguladores da proteostase

WO2013092460A1

2011-12-20 2013-06-27 Syngenta Participations Ag Cyclic bisoxime microbicides

US9150578B2

2012-01-23 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5,8-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-h]quinazolines as IGF-1R/IR inhibitors

EP2641901A1

2012-03-22 2013-09-25 Syngenta Participations AG. Novel microbiocides

JP6326057B2

2012-11-07 2018-05-16 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ置換ピリミジニルおよびピリジニル−ピロロピリジノン、これらの調製のための方法、およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用

US9849135B2

2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections

CN107417691B

2013-03-15 2020-06-26 G1治疗公司高效的抗赘生剂和抗增生剂

LT2968290T

2013-03-15 2019-12-10 G1 Therapeutics Inc Laikina normalių ląstelių apsauga chemoterapijos metu

WO2015073528A1

2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds

USRE50082E1

2014-04-07 2024-08-20 Netherlands Translational Research Center B.V. (5,6-dihydro)pyrimido[4,5-e]indolizines

WO2015161283A1

2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation

DK3148532T3

2014-05-28 2021-04-26 Piramal Entpr Ltd Pharmaceutical Combination Comprising a CDK Inhibitor and a Thioredoxin Reductase Inhibitor for the Treatment of Cancer

WO2016040858A1

2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors

WO2016040848A1

2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors

EP3799873A1

2015-07-17 2021-04-07 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation

JP2019524723A

2016-07-15 2019-09-05 アンスティテュ・パストゥール皮膚および／または毛の修復のための５−ヒドロキシトリプタミン１ｂ受容体刺激剤

CN108699067B

* 2016-11-11 2021-06-15 上海海雁医药科技有限公司吡啶胺取代的杂三环化合物、其制法与医药上的用途

US11117901B2

2017-07-11 2021-09-14 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrazolo[4,3-h]quinazolines as choline kinase inhibitors

CN107383019B

* 2017-07-28 2019-10-15 江苏艾凡生物医药有限公司吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途

ES2923415T3

2017-08-11 2022-09-27 Shengke Pharmaceuticals Jiangsu Ltd Compuesto de 1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina que sirve como inhibidor de proteína quinasa

SI3980013T1

* 2019-06-06 2024-10-30 Arcus Biosciences, Inc. Postopki za pripravo aminopirimidinskih spojin