CZ20021390A3

CZ20021390A3 - Inhibitory tyrosinkinázy

Info

Publication number: CZ20021390A3
Application number: CZ20021390A
Authority: CZ
Inventors: Kenneth L. Arrington; Mark T. Bilodeau; Mark E. Fraley; George D. Hartman; William F. Hoffman; Randall W. Hungate; Yuntae Kim
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2002-09-11
Also published as: HK1054931A1; SK286628B6; MXPA02003887A; UA74560C2; EE05107B1; EE200200201A; KR20020038959A; YU28602A; HUP0203323A3; NO325696B1; PL354292A1; MY137656A; DE60017179T2; HRP20020349A2; JP3822494B2; BR0014843A; PT1226136E; CN1213045C; WO2001029025A3; IL148891A0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které inhibují, regulují a/nebo modulují přenos signálu tyrozinkinázy, farmaceutického prostředku, který obsahuje tyto sloučeniny a způsbu jejich použití pro léčbu onemocnění závislých na tyrozinkináze a stavů, jako je angiogeneze, rakovina, nádorové bujení, ateroskieróza, skvrnová degenerace způsobená věkem, diabetická retinopatie, zánětlivá onemocnění a podobně u savců.

Tato přihláška nárokuje prioritu uvedenou pod 35 U.S.C. §119(e) z U.S prozatímní přihlášky 60/160,356 podané 19. října 1999.

Dosavadní stav techniky

Tyrozinkinázy jsou třídou enzymů, které katalyzují přenos koncového fosfátu adenosintrifosfátu na tyrozinové zbytky v proteinových substrátech. Předpokládá se, že tyrozinkynázy fosforylací substrátu hrají důležitou roli při přenosu signálu mnoha buněčných funkcí. I když je přesný mechanizmus přenosu signálu ještě nejasný, zjistilo se, že tyrozinkynázy jsou důležitými faktory, která mají podíl na proliferaci buněk, karcinogenezi a diferenciaci buněk.

Tyrozinkinázy se mohou dělit na receptorový nebo nereceptorový typ. Tyrozinkinázy receptorového typu mají extracelulární, membránovou a intracelulární část, zatímco tyrozinkináz:y nereceptorového typu jsou zcela intracelulární.

Tyrozinkinázy receptorového typu se skládají z velkého množství transmembránových receptorů s diverzním biolobickým účinkem. V podstatě bylo nalezeno okolo dvaceti různých podskupin tyrozinkináz receptorového typu. Jedna podskupina tyrozinkinázy, která se označuje jako podskupina HER, se skládá z EGFR, HER2, HER3 a HER4. Ligandy této podskupiny receptorů zahrnují epitelový růstový faktor, TGF-ct, amfiregulin, HB-EGF, betacelulin a heregulin. Další podskupinou těchto tyrosinkináz receptorového typu je podskupina insulinu, která zahrnuje INS-R, IGF-IR a IR-R. Podskupina PDGF zahrnuje receptory PDGF-α a β, CSFIR, c-kit a FLK-II. Potom existuje skupina FLK, která se skládá z doménového receptoru kinázy (KDR), fetální jaterní kinázy-1 (FLK-1), fetální jaterní kinázy-4 (FLK-4) a fms jako tyrosinkinázy-1 (flt-1). Skupiny PDGF a FLK se posuzují společně v důsledku podobností těchto dvou skupin. Podrobný popis tyrosinkinázy receptrorového typu je uveden v díle od Plowman et al., DN&P 7(6):334-339, 1994, na kterou se vynález odkazuje.

Nereceptorový typ tyrozinkinázy se také skládá z mnoha podskupin zahrnující Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack a LIMK. Každá z těchto podskupin je podrozdělená na různé receptory. Například podskupina Src je jedna z největších a zahrnuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hek, Fgr a Yrk. Podskupina Src enzymů byla spojena s onkogenezí. Podrobnější popis nereceptrového typu tyrozinkináz je uveden v díle od Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), kterou vynález zahrnuje do referencí.

Oba typy tyrozinkináz receptorový a nereceptorový jsou implikovány do buněčných signálních cest, které způsobující mnoho patogeních stavů zahrnující rakovinu, lupénku a hyperimumtní reakce.

• · • 4

Bylo dokázáno, že některé tyrozinkinázy receptorového typu a růstové faktory, které se na ně váží, hrají důležitou roli v angiogenezi, avšak některé mohou podporovat angiogenezi nepřímo (Mustonen and Alitalo, J.Oell Biol. 129:895898, 1995). Jednou takovou tyrosinkinázou receptorového typu je fetální jaterní kináza 1 nebo-li FLK-1. Lidským analogem FLK-1 je doménový receptor kinázy (KDR), který je také znám jako receptor 2 růstového faktoru vaskulární endotelové buňky nebo-li VEGFR-2, protože váže VEGF s vysokou afinitou. Konečně myší verze tohoto receptoru byla označená jako NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993). VEGF a KDR jsou ligandreceptorovým párem, který hraje důležitou roli při proliferaci vaskulárních endotelových buněk a při tvorbě a růstu krevních cév, označované jeko vaskulogeneze a nebo angiogeneze.

Angiogeneze je charakterizována nadbytečnu aktivitou vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF). VEGF ve skutečnosti obsahuje skupinu ligandů (Klagsburn and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). VEGF váže receptor tyrozinkinázy napínající membránu s vysokou afinitou (KDR) a příbuzný fms jako tyrozinkynázu-1, také známý jako Flt-1 nebo receptror-1 růstového faktoru vaskulární endotelové buňky (VEGFR-1). Experimenty buněčné kultury a vyčerpaného genu zjišťují, že každý receptor přispívá k různým aspektům angiogeneze. KDR způsobuje mitogenickou funkci VEGF, zatímco Flt-1 se projevuje tím, že moduluje takové nemitogenické funkce, které jsou spojené s buněčnou přilnavostí. Inhibice KDR tedy moduluje hladinu mitogenické aktivity VEGF. V podstatě se ukázalo, že nádorový růst je citlivý na anti-angiogenní účinky antagonistů receptoru VEGF (Kim et al., Nátuře 362, pp, 841-844, 1993).

Masivní nádory se mohou proto léčit inhibitory tyrozinkinázy, protože tyto tumory závisí na angiogenezi tvorby krevních cév, která nutně podporuje jejich růst. Tyto masivní nádory zahrnují hystiocytický lymfom, rakoviny mozku, močopohlavní trakt, lymfatický systém, žaludek, hrtan a plíce, včetně plicního adenokarcinomu a rakoviny malých plicních buněk. Další příklady zahrnují rakoviny, u nichž se pozoruje nadbytečná exprese nebo aktivace onkogenů aktivujících Raf (např. K-ras, erb-B). Tyto rakoviny zahrnují krcinom slinivky a prsu. Podle toho jsou inhibitory těchto tyrozinkináz výhodné pro prevenci a léčbu proliferativních onemonění závislých na těchto enzymech.

Angiogenní účinky VEGF nejsou omezeny na nádory. VEGF má u většiny z angiogenních účinků vzniklých v a nebo blízko sítnice příčinu v diabetické retinopatii. Tento vaskulámí růst na sítnici způsobuje vizuální degeneraci kulminujjící se slepotou. Oční VEGF mRNA a proteinu se zvyšuje při stavech jako je retinální žilní okluze u primátů a snižuje se hladina pO₂ u myši, což způsobuje neovaskularizaci. Nitrooční injekce monoklonálních protilátek antiVEGF nebo imunofuze receptoru VEGF inhibují oční neouvaskularizaci u obou modelů (u primátů i hlodavců). Bez ohledu na způsob indukce VEGF u diabetické retinopatie člověka je inhibice oční VEGF výhodná pro léčbu tohoto onemocnění.

Exprese VEGF se také značně zvýší v hypoxických oblastech (místa s nedostatkem kyslíku) nádorů zvířat a lidí, které sousedí s oblastmi nekróz (míst odumírající tkáně). VEGF se také reguluje expresí onkogenů ras, raf, src a mutantu p53 (všechny jsou relevantní k uvedené rakovině). Monoklonální protilátky anti-VEGF inhibují růst lidských nádorů u holé myši. Ačkoliv ty samé nádorové buňky pokračují s expresí VEGF v kultuře, protilátky nesnižují jejich rychlost mitózy. Tedy VEGF odvozený z nádoru nemá funkci autokrinního mitogenního faktoru. Avšak VEGF přispívá k růstu nádoru in vivo podporou angiogeneze pomocí mitogenních a chemotaktických účinků na parakrinní vaskulámí endoteliální buňky. Tyto monoklonální protilátky také inhibují růst typicky méně dobře vaskularizovaných lidských nádorů tlustého střeva u athymické myši a snižují počet nádorů vznikajících z naočkovaných buněk.

• ·

Virová exprese útvaru Flk-1, Flt-1, homologu receptoru KDR myši vázaný na VEGF eliminuje cytoplazmatické domény tyrozinkinázy, ale udržuje ukotvení membrány, virtuálně odstraňuje růst transplantovatelného glioblastomu u myši pravděpodobně dominatním negativním mechanizmem tvorby heterodimeru s receptory VEGF endotelové buňky napínající membránu. Zárodečné kmenové buňky, které normálně rostou jako masivní nádory u holé myši, neprodukují detekovatelné nádory, pokud obě alely VEGF jsou vyčerpány. Dohromady tyto údaje prokazují roli VEGF při růstu masivních nádorů. Inhibice KDR nebo Flt-1 je prokázána v patologické angiogenezi a tyto receptory jsou výhodné při léčbě onemocnění, při kterých je angiogeneze částí celkové patologie, např. zánět, diabetická retinální vaskularizace a také různé formy rakoviny, protože je známo, že nádorový růst je závislý na angiogenezi (Weidner et al., N.Engl. J. Med., 324, pp 1-8, 1991).

Podle toho je identifikace malých sloučenin, které specificky inhibují, regulují a/nebo modulují přenos signálu tyrozinkinázy, žádoucí a je předmětem tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou schopné ihnibice, modulace a/nebo regulace přenosu signálu tyrozinkinázy receptorového a nereceptorového typu. Provedení předkládaného vynálezu představuje sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a stereoizomery:

I • · • · · 4 4 · > 4 4

4··

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro inhibici kináz a jsou zobrazeny sloučeninou vzorce (I):

nebo farmaceuticky přijatelnou solí nebo jejím stereoizomerem, kde

Z je:

nebo

W¹ je: atom S, O nebo vazba N-R;

V¹ je: atom N nebo C;

W² je: atom N nebo C;

V² je: atom S, O nebo vazba N-R;

a je: 0 nebo 1;

b je: 0 nebo 1;

m je: 0,1 nebo 2;

s je: 1 nebo 2;

·· 999· • 9 • 999 · Σ * · ·99 · « ·♦·· ··· ·..· · · · · · ·· ·· ·· ···· t je: 1,2 nebo 3;

X=Y je: vazba C=N, N=C nebo C=C;

R je:atom H nebo skupina C1-C6 -alkyl;

R¹ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupin:

1) H,

2) (C=0)_aObCi-Cio -alkyl,

3) (C=O)_aO_b -aryl,

4) (C=0)_aO_bC₂-Cio -alkenyl,

5) (C=0)_aO_bC₂-Cio-alkinyl,

6) CO₂H,

7) halogen,

8) OH,

9) O_bCi-C₆ -perfluoralkyl,

10) (C=O)_aNR⁷R⁸,

11) CN,

12) (C=O)_aO_bC3-C₈ -cykloalkyl a

13) (C=O)_aO_b -heterocyklyl, uvedená skupina alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z R⁶;

R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze skupin:

1) H, ·

2) (0=0)0304-06 -alkyl,

3) (C=0)0_a -aryl,

4) Ci-C₆ -alkyl,

5) SO₂R^a a

6) aryl;

R⁴ je zvolen ze skupin:

1) (C=0)_aO_bC₁-Cio-alkyl,

2) (C=O)_aO_b -aryl,

3) (C=0)_aObC₂-Cio -alkenyl,

4) (C=0)_aO_bC₂-C₁o -alkikyl,

5) CO₂H,

6) halogen,

7) OH,

8) ObCi-C₆ -perfluoroalkyl,

9) (C=O)_aNR⁷R⁸,

10) CN,

11) (C=O)_aObC₃-C₈ -cykloalkyl a

12) (C=O)_aO_b-heterocyklyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R⁶;

R⁶ je skupina:

1) (C=0)_aO_bCi-Cio-alkyl,

2) (C=O)_aO_b -aryl,

3) C2-C10 -alkenyl,

4) C2-C10 -alkinyl,

5) (C=O)_aO_b -heterocyklyl,

6) CO2H,

7) halogen,

8) CN,

9) OH,

10) ObCi-C₆ -perfluoroalkyl,

11) O_a(C=O)_bNR⁷R⁸,

12) oxo,

13) CHO,

14) (N=O)R⁷R⁸ nebo

15) (C=O)aO_bC3-C₈-cykloalkyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyl a cykloalkyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a;

R^6a je zvolen skupin:

1) (C=0)_rO_s(Ci-C-io)-alkyl, kde r a s jsou nezávisle 0 nebo 1,

2) O_r(Ci-C₃)-perfluoroalkyl, kde r je 0 nebo 1,

3) (C₀-C₆)-alkylen-S(O)_mR^a, kde m je 0,1 nebo 2,

4) oxo,

5) OH,

6) halogen, •4 ··<♦ ·

··»

7) CN,

8) (C₂-Cio)-alkenyl,

9) (C₂-C-io)-alkinyl,

10) (C₃-C₆)-cykloalkyl,

11) (Co-Ce)-alkylen-aryl,

12) (Co-C₆)-alkylen-heterocyklyl,

13) (C₀-C₆)-alkylen-N(R^b)₂,

14) C(O)R^a,

15) (C₀-C₆)-alkylen-CO₂R^a,

16) C(O)H a

17) (Co-C₆)-alkylen-C0₂H, uvedené skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklyljsou případně substituované až třemi substituenty zvolenými ze skupin R^b, OH, (Ci-C6)-alkoxy, halogen, CO2H, CN, O(C=O)C-i-C6 -alkyl, oxo a N(R^b)2;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle zvolené ze skupin:

1) H,

2) (C=O)O_bCi-C₁₀-alkyl,

3) (C=O)O_bC₃-C₈ -cykloalkyl,

4) (C=O)O_b -aryl,

5) (C=O)O_b -heterocyklyl,

6) C1-C10 -alkyl,

7) aryl,

8) C₂-Cio -alkenyl,

9) C₂-Cio -alkinyl,

44·· ·

· ·«

- 11 10) heterocyklyl,

11) C₃-C₈-cykloalkyl,

12) SO₂R^a a

13) (C=O)N(R^b)₂, uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, alkenyl a alkinyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a nebo

R⁷ a R⁸ monou společně a torném dusíku, na který jsou vázány, tvořit monocyklický nebo bicyklický heterocykl s 5-7 členy v každém kruhu, které navíc k atomu dusíku případně obsahují jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomu N, O a S, uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocykl je případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a;

R^a je skupina (Ci-C₆)-alkyl, (C₃-C₆)-cykloalkyl, aryl nebo haterocyklyl; a

R^b je skupina H, (C^Cej-alkyl, aryl, heterocyklyl, (C₃-C₆)-cykloalkyl, (C=O)OCi-C₆ -alkyl, (C=O)Ci-C₆ -alkyl nebo S(O)₂R^a.

·♦ ···· • · *

999 .· : · ···· 999

- 12 9 ·

999 9 9 9

9 9 • · • 9

9999

Dalším provedením vynálezu je sloučenina vzorce (I), kde

Z je:

Další provedení předkládaného vynálezu představuje sloučenina vzorce (I) se skupin Z definovanou způsobem uvedeným bezprostředně výše, kde s je: 1a t je: 1 nebo 2;

R¹ a R⁵ jsou nezávisle zvolené ze skupin:

1) H,

2) (C=O)_aO_bC₁-C₆ -alkyl,

3) (C=O)_aO_b -aryl,

4) (C=O)_aO_bC₂-C₆ -alkenyl,

5) (C=O)_aO_bC₂-C₆-alkinyl,

6) CO₂H,

7) halogen,

8) OH,

9) O_bCi-C₃ -perfluoroalkyl,

10) (C=O)_aNR⁷R⁸,

11) CN,

12) (C=O)_aO_bC₃-C₆ -cykloalkyl a

13) (C=O)_aO_b-heterocyklyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R⁶;

R⁴ je zvolen ze skupin:

1) (C=O)_aO_bCi-C₆-alkyl,

2) (C=O)_aO_b -aryl,

3) (C=O)_aObC₂-C₆ -alkenyl,

4) (C=O)_aO_bC2-C₆ -alkinyl,

5) CO₂H,

6) halogen,

7) OH,

8) ObCi-C3 -perfluoroalkyl,

9) (C=O)_aNR⁷R⁸,

10) CN,

11) (C=O)_aObC₃-C₆ -cykloalkyl a

12) (C=O)_aO_b-heterocyklyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou případně substituované jedním nebo více skupinami zvolenými ze zbytku R ;

R⁶ je skupina:

1) (C=O)_aO_bCi-C₆-alkyl

2) (C=O)_aO_b -aryl,

- 14 toto *··· • to * ···

3) C₂-C₆ -alkenyl,

4) C₂-C₆ -alkinyl,

5) (C=O)_aO_b -heterocyklyl,

6) CO₂H,

7) halogen,

8) CN,

9) OH,

10) O_bCi-C₃-perfluoroalkyl,

11) O_a(C=O)_bNR⁷R⁸,

12) oxo,

13) CHO,

14) (N=O)R⁷R⁸ nebo

15) (C=O)_aO_bC₃-C₆-cykloalkyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyl a cykloalkyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a;

R^6a je zvolen ze skupin:

1) (C=O)_rO_s(Ci-C₆)-alkyl, kde r a s jsou nezávisle 0 nebo 1,

2) O_r(Ci-C₃)-perfluoroalkyl, kde r je 0 nebo 1,

3) (Co-C₆)-alkylen-S(0)_mR^a, kde m je 0,1 nebo 2,

4) oxo,

5) OH,

6) halogen,

7) CN,

8) (C₂-C₆)-alkenyl,

9) (C₂-C₆)-alkinyl,

10) (C₃-C₆)-cykloalkyl,

11) (Co-C₆)-alkylen-aryl,

12) (Co-C₆)-alkylen-heterocyklyl,

13) (C₀-C₆)-alkylen-N(R^b)₂,

14) C(O)R^a,

15) (C₀-C₆)-alkylen-CO₂R^a,

16) C(O)H a

17) (C₀-C₆)-alkylen-CO₂H, uvedené skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl jsou případně substituované až třemi substituenty zvolenými ze skupin R^b, OH, (Ci-C6)-alkoxy, halogen, CO2H, CN, O(C=O)Ci-C6 -alkyl, oxo a N(R^b)2; a

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle zvolené ze skupin:

1) H,

2) (C=O)O_bC₁-C₆ -alkyl,

3) (C=O)O_bC₃-C₆ -cykloalkyl,

4) (C=O)O_b -aryl,

5) (C=O)O_b -heterocyklyl,

6) Ci-C₆ -alkyl,

7) aryl,

8) C₂-C₆ -alkenyl,

9) C₂-C₆ -alkinyl,

10) heterocyklyl,

- 16 *4 4·4· • 4 • ···

11) C₃-C₆-cykloalkyl,

12) SO₂R^a a

13) (C=O)N(R^b)₂ uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, alkenyl a Ikinyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a nebo

R⁷ a R⁸ mohou společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvořit monocyklický nebo bicyklický heterocykl s 5-7 členy v každém kruhu, které navíc k atomu dusíku případně obsahují jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomu N, O a S, uvedené monocyklické nebo bicyklické heterocykly jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a.

Dalším provedením vynálezu je sloučenina popsaná bezprostředně výše, kde R², R³ a R⁵ jsou dále defonované jako atom H.

A ještě další provedení vynálezu je, když t je dále definované jako 1, s je 1 a R¹ je atom H.

Součástí předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce (I), která je dále definovaná způsobem uvedeným výše, a kde

R⁴ je zvolen ze skupin:

1) OCi-C₆-alkylen NR⁷R⁸,

2) (C=O)_aC₀-C₆ -alkylen-Q, kde Q je skupina H, OH, CO₂H nebo OC-i-06 -alkyl,

- 17 3) OC₀-C₆ -alkyíen-heterocykl, případně substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze zbytku R^6a,

4) C₀-C₆ -alkylen NR⁷R⁸,

5) (C=O)NR⁷R⁸ a

6) OC1-C3 -alkyien-(C=O)NR⁷R⁸.

Výhodným provedením vynálezu je sloučenina zvolená ze sloučenin:

(a) 3-{5-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-1 H-indol-2-yl}-1 H-chinolin-2on;

(b) 3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)-amino]-ethoxy}-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon;

(c) 3-[6-(2-{(2-methoxyethyl)-[(2-methoxy-5-pyrimidinyl)-methyl]-amino}ethoxy)-1 H-indol-2-yl]-2(1 H)-chinolinon;

(d) 3-(5-{[(2S,4R)-4-methoxypyrrolidinyl]-methoxy}-1 H-i nd o l-2-y l)-2 (1H)chinolinon;

(e) 3-[5-({(2S,4R)-4-methoxy-1-[(2-methyl-5-pyrimidinyl)-methyl]pyrrolidinyl}-methoxy)-1 H-indol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon;

(f) ethylester kyseliny 1-(2-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1H-indol-5yl]-oxy}-ethyl)-4-piperidinkarboxylové;

(g) kyselina 1-(2-{[2-(2-oxo-1,2-dihyd ro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}ethyl)-4-piperidinkarboxylová;

(h) kyselina 3-[(2S,4R)-4-methoxy-2-({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)1 H-indol-5-yl]-oxy}-methyl)-pyrrolidinyl]-propanová;

(i) 3-[5-(4-methansulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-1 H-indol-2-yl]-1 H-chinolin2-on;

(j) 3-[5-(4-methansulfonyl-1-oxy-piperazin-1-ylmethyl)-1 H-indol-2-yl]-1 Hchinolin-2-on;

(k) 3-[5-(4-acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-2-yl]-1 H-chinolin-2-on;

• · ··

- 18 (l) A/-cyklopropyl-N-[2-(2-oxo-1,2-d ihydro-chinolin-3-y 1)-1 H-indol-5-ylmethyl]-methansulfonamid;

(m) 3-(5-(1 -piperazinylkarbonyl)-1 H-indol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinon;

(n) 3-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)-karbonyl]-1 H-indol-2-yl}-2( 1 H)-chinolinon;

(o) 1 -{[2-(2-oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch i nol i nyl)-1 H-i ndol-5-y l]-ka rbo ny l}-4-piperidinaminiumtrifluoracetát;

(p) 1 -({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}-acetyl)piperazin-4-iumtrifluoracetát;

(q) 3-(5-(2-(1,1 -dioxido-4-thiomorfolinyl)-2-oxoethoxy]-1 H-i n d oI-2-y l}-2 (1H)chinolinon;

(r) N-{[2-(2-oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch inolinyI)-1 H-i ndol-5-y l]-methy l}-4piperidinkarboxamid;

(s) 3-(5-(1-(4-morfolinyl)-ethyl]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)-chinolinon;

(t) 3-(5-(1 -(1 -pyrrolidinyl)-ethyl]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)-chinolinon;

(u) 3-(5-(1 -(4-acetyl-1 -piperazinyl)-ethyl]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)-chinolinon;

(v) 3-(5-{1-[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1 H-i ndol-2-y 1)-2(1 H)chinolinon;

(x) 4-amino-N-[2-(2-oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch i nolinyl)-1 H-i nd o l-5-y l]-1 piperidinkarboxamid; a (y) 4-amino-N-([2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-methyl}-1 piperidinkarboxamid;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo stereoizomer.

Součástí oblasti předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek, který se skládá ze sloučeniny podle vzorce (I) uvedené výše a z farmaceuticky přijatelného nosiče. Předkládaný vynález také obsahuje způsob léčby nebo prevence rakoviny u savců, je-li taková léčba nutná, která se skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (I). Léčba je vhodná pro rakoviny, jako je například rakovina mozku, » · · ♦ ·

- 19 močových a pohlavních cest, lymfatického systém, žaludku, hrtanu a plic. Další skupinou vhodných forem rakoviny jsou histiocytický lymfom, plicní adenokarcinom, rakovina malých plicních buněk, rakovina pankreatu, glioblastomy a rakovina prsu.

Vynález také zahrnuje způsob léčby nebo prevenci onemocnění s implikovanou angiogenezí, který se v případě nutnosti této léčby skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (I) savci. Taková onemocnění s implikovanou angiogenezí jsou oční onemocnění jako je retinální vaskularizace (sítnicové cévní zásobení), diabetická retinopatie (diabetické onemocněné sítnice), makulární (skvrnitá) degenerace způsobená věkem a podobně.

Součástí oblasti předkládáneho vynálezu je způsob léčby nebo prevence zánětlivých onemocnění, který se v případě potřeby této léčby skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (I) savci. Příklady těchto zánětlivých onemocnění jsou reumatoidní artritida, lupénka, kontaktní dermatitida, opožděné hypersenzitivní reakce a podobně.

Vynález také zahrnuje způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavů závislých na tyrosinkináze u savců, která se v případě potřeby této léčby skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (I) pacientům-savcům. Terapeutické množství se mění podle konkrétní nemoci a lze zjistit odborníky v oboru bez experimentů.

Způsob léčby nebo prevence retinální vaskularizace, který se v případě potřeby této léčby skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (I) savci, je také součástí předkládaného vynálezu. Způsoby léčby nebo prevence očních onemocnění, jako je diabetická retinopatie a skvrnitá degenerace způsobená věkem, jsou také součástí vynálezu. Oblast předkládaného vynálezu také zahrnuje způsob léčby nebo • · « · * ·

- 20 - · ·*··*·*:

······· .. .. .

prevence zánětlivých onemocnění, jako je reumatoidní artritida, lupénka, kontaktní dermatitida a opožděné hypersenzitivní reakce, a také léčbu nebo prevenci patologií kostí, jako je například osteosarkom (maligní kostní nádor), osteoartritida (zánět kostí a kloubů) a křivice.

Vynález také zahrnuje použití dosud nárokovaných sloučenin v kombinaci s druhou sloučeninou zvolenou z:

1) modulátoru estrogeního receptoru,

2) modulátoru androgeního receptoru,

3) modulátoru retinoidního receptoru,

4) cytotoxického prostředku,

5) antiproliferativního prostředku,

6) inhibitoru prenyl-proteinové transferázy,

7) inhibitoru reduktázy HMG-CoA,

8) inhibitoru HIV proteázy,

9) inhibitoru reverzní transkriptázy a

10) inhibitoru dalších angiogenezí.

Výhodné inhibitory angiogenezí jsou zvolené ze skupiny sestávající z inhibitoru tyrosinkinázy, inhibitoru epidermálně odvodzeného růstové faktoru, inhibitoru růstového faktoru odvozeného od fibroblastu, inhibitoru růstového faktoru odvozeného od destiček, inhibitoru MMP (matrix metalloprotease), blokátoru integrinů, interferonu-α, interleukinu-12, polysulfátu pentozanu, inhibitoru cyklooxygenázy, karboxyamidotriazolu, kombretastatinu A-4, skvalaminu, 6-O-chloroacetylkarbonyl-fumagilolu, thalidomidu, angiostatinu, troponinu-1 a protilátky VEGF. Výhodné inhibitory estrogenového receptroru jsou tamoxifen a raloxifen.

• · a ·

- 21 • ♦ · · * · · • ···♦ · · · • · · · · · · ·· *· ·· ····

Součástí šíře nároků je také způsob léčby rakoviny, který se skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (I) v kombinaci s radiační léčbou a/nebo v kombinaci s sloučeninou zvolenou z:

1) modulátoru estrogenního receptoru,

2) modulátoru androgenního receptoru,

3) modulátoru retinoidního receptoru,

4) cytotoxického prostředku,

5) antiproliferativního prostředku,

6) inhibitoru fenyl-proteinové transferázy,

7) inhibitoru reduktázy HMG-CoA,

8) inhibitoru HIV proteázy,

9) inhibitoru reverzní transkriptázy a

10) inhibitoru dalších angiogenezí.

A ještě dalším provedením vynálezu je způsob léčby rakoviny, který se skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (I) v kombinaci s paclitaxelem nebo trastuzumabem.

Součástí vynálezu je také způsob snížení nebo prevence poškození tkáně po mozkové ischemické příhodě, která se skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (I).

Tyto a další aspekty vynálezu budou zřejmé z následujících prací.

„Onemocnění nebo stavy závisle na tyrosikináze“ uvádí patologické stavy, které jsou závislé na účinku jedné nebo více tyrosinkináz. Tyrosinkinázy se buď přímo nebo nepřímo účastní cest přenosu signálů mnoha buněčných činností zahrnující proliferaci, adhezi a migraci a diferanciaci. Onemocnění

4

- 22 spojená s činností tyrosinkinázy zahrnují proliferaci nádorových buněk, patologickou neovaskularizaci, která podporuje růst masivního nádoru, oční neovaskularizaci (diabeckou retinopatii, skvrnitou degeneraci způsobenou věkem a podobně) a záněty (lupénka, reumatoidní artritidu a podobně).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít asymetrická centra, chirální osy a chirální roviny (jak je popsáno v: E.L.Eliel a S.H.Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, stránky 1119-1190) a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako individuální diastereomery se všemi možnými izomery a jejich směsi zahrnující optické izomery jsou součástí předkládaného vynálezu. Navíc uvedené sloučeniny mohou existovat jako tautomery a obě tautomerní formy jsou součástí vynálezu, i když je zobrazena pouze jedna tautomerní forma. Například kterýkoliv nárokem na sloučeninu pod označním A se rozumí, že zahrnuje její tautomerní formu B a obráceně a také jejich směsi.

Pokud se kterákoliv proměnná skupina (např. R⁴, R⁶, R^6a atd.) vyskytuje více než jedenkrát v kterékoliv části, definice jeho výskytu je nezávislá na každém jiném jeho výskytu. Také kombinace substituentů a proměnných skupin jsou dovoleny pouze tehdy, když takovou kombinací vzniknou stabilní sloučeniny. Čáry nakreslené od substituentů směrem ke kruhovým systémům znamenají, že vyznačená vazba může vzniknout na kterémkoliv ze substituovatelných atomů kruhu. Pokud je kruhový systém polycyklický, znamená to, že vazba vznikne na kterémkoliv z vhodných atomů uhlíku pouze na proximáiním (bližším) kruhu.

- 23 Rozumí se, že substituenty a způsoby substituce na sloučeninách podle používaného vynálezu se mohou volit odborníkem v oboru tak, aby se získaly sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a které se mohou snadno syntetizovat postupy, které jsou známé v oboru, a způsoby uvedenými níže a ze snadno dostupných výchozích surovin. Pokud je substituent sám substituován více než jednou skupinou tak dlouho než vznikne stabilní struktura, znamená to, že tyto mnohočetné skupiny mohou být na stejném uhlíku nebo na různých uhlících. Pojem „případně substituován jedním nebo více substituenty“ by mělo být ekvivalentní výrazu „případně substituován nejméně jedním substituentem“ a v takových případech bude mít výhodné provedení vynálezu 0 až tři substituenty.

Používaný výraz „alkyl“ zahrnuje rozvětvené nerozvětvené, cyklické, nasycené, alifatické uhlovodíkové skupiny, která mají stanovený počet atimů uhlíku. Například C1-C10 v „C1-C10 -alkyl“ je definován tak, že zahrnuje skupiny, které mají 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 uhlíků v lineárním, rozvětveném nebo cyklickém uspořádání. Například „C1-C10 -alkyl“ konkrétně zahrnuje skupinu methyl, ethyl, n-propyl, /-propyl, n-butyl, ř-butyl, /-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl atd. Termín „cykloalkyl“ znamená monocyklický, nasycený, alifytický uhlovodíkovou skupinu, která má specifický počet atomů uhlíku. Například „cykloalkyl“ zahrnuje cyklopropyl, methylcyklopropyl, 2,2-dimethyl-cyklobutyl, 2-ethyl-cyklopentyl, cyklohexyl, atd.

Pojem „alkoxy“ znamená buď cyklickou nebo acyklickou skupinu alkyl vyjádřenou počtem atomů uhlíku vázaných kyslíkovým můstkem. „Alkoxy“ proto zahrnuje definice skupin alkyl a cykloalkyl uvedené výše.

Pokud není stanoven počet atomů uhlíku, pojem „alkenyl“ znamená nearomatický uhlovodíkový radikál, nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický, který obsahuje 2 až10 atomů uhlíku a nejméně jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíky. Výhodně je přítomna jedna dvojná vazba mezi dvěma uhlíky, ·· ··» · ·· avšak mohou být přítomny až čtyři nearomatické dvojné vazby mezi uhlíky. Proto pojem „C₂-C6 -alkenyl“ znamená alkenylový radikál, který má 2 až 6 atomů uhlíku. Alkenylové skupiny zahrnují skupiny ethenyl, propenyl, butenyl,

2- methylbutenyl a cyklohexenyl. Nerozvětvená, rozvětvená nebo cyklická část skupiny alkenyl může obsahovat dvojné vazby a může být substituovaná, pokud je substituovaná alkenylová skupina potřebná.

Pojem „alkinyl“ znamená nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový radikál, který obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku a nejméně jednu trojnou vazbu mezi dvěma uhlíky. Mohou být přítomny až tři trojné vazby mezi uhlíky. Proto pojem „C₂-C₆ -alkinyl“ znamená alkinylový radikál, který má 2 až 6 atomů uhlíku. Alkinylové skupiny zahrnují skupiny ethinyl, propinyl, butinyl,

3- methylbutilnyl atd. Nerozvětvená, rozvětvená nebo cyklická část alkinylové skupiny může obsahovat trojnou vazbu a může být substituovaná, pokud je substituovaná alkinylové skupina potřebná.

V určitých případech mohou být substituenty definované řadou uhlíků, která zahrnuje nulu, jako je (Co-C₆)-alkylen-aryl. Pokud skupina aryl znamená skupinu fenyl, tato definice by zahrnovala samotnou skupinu fenyl a také skupiny -CH₂-fenyl, -CH₂CH₂-fenyi, CH(CH₃)CH₂CH(CH3)-fenyl atd.

Používaný pojem „aryl“ znamená kterýkoliv stabilní monocyklický nebo bicyklický uhlíkový kruh až se 7 atomy v každém kruhu, kde nejméně jeden kruh je aromatický. Příklady takových arylových částí zahrnují skupiny fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, bifenyl, fenantryl, antryl nebo acenaftyl.

V případech, kdy arylový substituent je bicyklický a jeden kruh je nearomatický, znamená to, že k vazbě dochází aromatickým kruhem.

Používaný pojem „heteroaryl“ znamená stabilní monocyklický nebo bicyklycký kruh až se 7 atomy v každém kruhu, kde nejméně jeden kruh je aromaticky a obsahuje 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny obsahující atom O, N a S.

Heteroarylové skupiny v rámci této definice zahrnují, ale nejsou tím omezeny, skupiny akrydinyl, karbazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, pyrrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, chinolinyl, isochinolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrahydrochinolin. Z níže uvedené definice heterocyklu je patrné, že pojem „heteroaryl“ také zahrnuje N-oxidové deriváty některé skupiny heteroaryl s obsahem dusíku. V případech, kdy heteroarylový substituent je bicyklický a jeden kruh je nearomatický nebo neobsahuje žádný heteroatom, znamená to, že k vazbě dochází atomatickým kruhem nebo pomocí kruhu obsahující heteroatom.

Jak bylo oceněno odborníky v oboru, používaný pojem „halo“ nebo „halogen“ zahrnuje skupiny chloro, bromo a jodo. Používaný výraz „heterocykl“ nebo „heterocyklyl“ znamená 5- až 10-členný aromatický nebo nearomatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny, kterou tvoří atomy O, N a S, a zahrnuje bicyklické skupiny. Proto pojem „heterocyklyl“ zahrnuje výše uvedené heteroarylové skupiny a také jejich dihydro a tetrahydro analogy. Další příklady skupiny „heterocyklyl“ zahrnují, ale nejsou tím omezeny, následující skupiny: benzoimidazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, karbazolyl, karbolinyl, cinolinyl, furanyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, indolazinyl, indazolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isochinolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, naftopyridinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxazolin, isoxazolin, oxetanyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, oyridazinyl, pyridopyridinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolyl, chinoxalinyl, tetrahydropyranyl, tetrazolyl, tetrazolopyridyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl, azetidinyl, 1,4-dioxanyl, hexahydroazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, dihydrobenzoimidazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiofenyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrofuranyl, dihydroimidazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoxazolyl, dihydroisothiazolyl, dihydrooxadiazolyl, dihydrooxazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyrazolyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydropyrrolyl, dihydrochinolinyl, dihydrotetrazolyl, dihydrothiadiazolyl, dihydrothiazolyl, dihydrothienyl, dihydro- 26 -

triazolyl, dihydroazetidinyl, methylendioxybenzoyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrothienyl a jejich N-oxidy. Heterocyklylový substituentu se váže atomem uhlíku nebo heteroatomem.

Substituenty alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklyl mohou být nesubstituované nebo substituované, pokud není konkrétně definováno jinak. Například skupina (Ci-C₆)-alkyl může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupin OH, oxo,halogen, alkoxy, dialkylamino nebo heterocyklyl, jako je morfolyi, piperidinyl atd. V případě disubstituované skupiny alkyl, například kde substituenty jsou skupiny oxo a OH, následující jsou zahrnuty v definici: -(C=O)CH₂CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH₂(OH)CH₂CH(O) atd.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují obvyklé netoxické soli sloučenin podle vynálezu tvořené např. z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Obvyklé netoxické soli zahrnují například soli odvozené z anorganických kyselin, jako jsou kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná a podobně, a soli připravené z organických kyselin, jako jsou kyseliny octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, oxalová, isethionová, trifluoroctová a podobně.

V určitých případech jsou skupiny R⁷ a R⁸ definované tak, že mohou společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvořit monocyklický nebo bicyklický heterocykl s 5-7 členy v každém kruhu a navíc k atomu dusíku obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomů N, O a S, uvedený heterocykl může být případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny R^6a. Příklady heterocyklů, které mohou být takto vytvořeny, zahrnují bez omezení následující heterocykly za předpokladu, že • · ·

* to·* heterocykl je případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými •t ···· • to • ··« ♦ · ·· • ·· · • to ·

- 27 • · · •to ···· ze skupin R^6a;

·· ·«· · • ♦ • · 99

- 28 ·* ♦♦ ♦· ·· ♦ · * 9 9 9 9 • »··♦ · 9 9

9 9 9 9 9 9 ·· ♦♦ ·· ···«

Zbytek R¹ je výhodně atom H. Výhodná je také definice zbytku R² a R³ jako atom H. Výhodné heterocyklylová substituenty jsou ty, které jsou uvedeny bezprostředně výše plus pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, tetramethylensulfon, butyrolakton, tetrahydrofuran, furan, indol a thiofen. Výhodně t je 1 a R⁴ se přemístí do polohy 5 podle následujícího očíslovaného schéma indolu.

Výhodně je zbatek R⁴ definován jako skupina OCi-C6 -alkylen NR⁷R⁸, (C=0)aCo-C6 -alkylen-Q, kde Q je atom H, skupina OH, 00₂Η nebo OCi-C₆ alkyl, ΟΟο-Οθ -alkylen-heterocyklyl, případně substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupin R^6a, C0-C6 -alkylen NR⁷R⁸, (C=O)NR⁷R⁸nebo OC1-C3 -alkylen-(C=O)NR⁷R⁸. Nejvýhodněji je zbytek R⁴ skupina C1-C3 alkylen NR⁷R⁸. Výhodně jsou skupiny R⁷ a R⁸ definovány tak, že společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří monocyklický 5-7-členný heterocykl, který navíc k atomu dusíku případně obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomu N, O a S, a uvedený heterocykl je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu se mohou syntetizovat obvyklými chemickými metodami ze sloučenin podle vynálezu, které obsahují bazický nebo kyselý zbytek. Obecně soli bazických sloučenin se připravují buď chromatograficky iontovou výměnou nebo reakcí volné baze se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem anorganické nebo organické kyseliny, která tvoří žádanou sůl, ve vhodném rozpouštědle nebo v různých kombinacích rozpouštědel. Podobmě se tvoří soli kyselých sloučenin reakcí s vhodnou anorganickou nebo organickou baží.

4* 444 4 • 4 • 444

- 29 • 44 4 4 4 4

4444 4 4 4 • · 4 4 4 4 444

444 444 4· 44 *4 4444

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit s využitím reakcí uvedených v následujících schématech a dále jinými standardními postupy, které jsou známé v literatuře nebo jsou doloženy v experimentálních postupech. Tato schémata proto nejsou omezena seznamem sloučenin nebo žádnými konkrétními substituenty používanými pro ilustrativní účely. Číslování substituentů uvedené ve schématech není nutně v souladu s číslováním uvedeným v nárocích.

Schémata

Jak je uvedeno ve schéma A, chinolinový reagent A-2 může být syntetizován obecným postupem uvedeným v Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G, J.HeterocycIic Chem. 1989, 26, 1589-1594). Deriváty s různou substitucí mohou být vyrobeny modifikací tohoto postupu a použitím standartního protokolu syntézy známého v oboru. Ve schéma 1 je také uvedena příprava indolového meziproduktu A-6.

Schéma B zobrazuje možný protokol pro vazebnou reakci indolového a chinolinového meziproduktu za vzniku žádaných sloučenin

Schéma C zobrazuje možnou cestu syntézy sloučeniny podle vynálezu, 3-(5methoxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1 H-chinolin-2-onu, C-6.

Schéma D ukazuje syntézu jodo-naftyridinů a jodo-pyrido-pyridinů. Výsledné jodové sloučeniny se mohou vázat s vhodnou indolboronovou kyselinou, jak je uvedeno v jiných schématech, za vzniku žádaného produktu. Výchozí chlorosloučeniny se moho připravit podle metody uvedené v D.J.Pokorný a W.W.Paudler v J.Org.Chem. 1972, 37, 3101.

• 44 4

- 30 • 4 4 • 444 • · • 4

4444 444 *4 :

4 4 4

4· 44

44 • 4 4 4 • 4 4

4 4

4444

Schéma A

B(OH)₂

A-5

A-6

- 31 «to·· ·· ·· ·· ** • toto ··· ··· * • ··· · · ··· · · · ······*«· · • *··«·#·· • to** ··· ·· ·· ·· ····

Schéma B

A-2, vázání Pd

1. O-alkyiát

2. H₃0⁺, zahřívání

B-2

ΦΦ φφφ · • · φφφφ

- 32 Schéma C φφ Φφ • Φ Φ • · ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ • Φ * Φ

Φ Φ Φ • Φ Φ

ΦΦ ΦΦΦΦ

Schéma D

D-1

D-5

D-4

D-6 ·*9·

9« 99 ·* 99

999 999 999«

999 9 9 9·· 9 9 9

Ε-7

Ε-8 titi ·<*1 • · • ···

- 34 99 99

9 9

9 • · 999

9 9 9 9 9 9 9 · · * · · » · 9 9 « ·* 99 99 99 9 9

Schéma E (pokračování)

E-12

Využitelnost

Připravené sloučeniny jsou výhodné jako farmaceutické prostředky pro savce, zvláště lidi, pro léčbu onemocnění způsobených tyrozinkinázou. Taková onemocnění zahrnují proliferaci nádorových buněk, patologickou neovakularizaci (nebo angiogenezí), která podporuje růst pevného nádoru, oční neovaskularizaci (diabetickou retinopatii, skvrnitou degeneraci způsobenou věkem a podobně) a záněty (lupénku, reumatoidní artritidu a podobně).

Λ· ···« • * • · ♦ • · ·* · • ««« · · <«« « ·

- 35 ♦ ·*· ··« • · ·· ·»··

Sloučeniny podle vytvořeného vynálezu se mohou podávat pacientům při léčbě rakovinového onemocnění. Připravené sloučeniny inhibují angiogenezi, přičemž působí proti růstu nádorů (J.Rak et al. Cancer Research, 55: 45754580, 1995). Vlastnosti zhotovených sloučenin působící proti angiogenezi jsou také výhodné pro léčbu určitých forem slepoty týkající se retinální vaskularizace.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také výhodné pro léčbu určitých patologií týkající se kosti, jako je osteosarkom, osteoartritida a křivice, také známé jako onkogenní osteomalácie (Hasegawa et al., Skeletal radiol., 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al., Nátuře Medicine, Vol. 5, No. 6, pp. 623-628, June 1999). A protože VEGF přímo podporuje osteoklastickou resorpci kosti pomocí KDR/Flk-1 vznikající ve zralých osteoblastech (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), připravené sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu a prevenci stavů, které souvisejí s resorpci kosti, jako je osteroporóza a Pagetova nemoc.

Nárokované sloučeniny se mohou také použít pro snížení nebo prevenci poškozené tkáně, která vzniká po mozkových ischemických příhodách, jako je mrtvice, pro snížení mozkového otoku, poškozené tkáně a poškození reperfúze po ischemii (Drug news perspect 11:265-270 (1998); J.CIin.Invest. 104:1613-1620 (1999)).

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat savcům, výhodně lidem buď samostatně nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, případně se známými adjuvans, jako je alum, ve farmaceutickém prostředku podle standardní farmaceutické praxe. Sloučeniny se mohou podávat orálně nebo parenterálně včetně intravenozního, intramuskulárního, intraperitoneálního, subkutánního, rektálního a topikálního způsobu podávání.

- 36 • 4 4444 44 44 44 «V • 44 · 4 4 ···· *· *··_β · 4 ··· * 4 · • · 4 4 4 4 ··· ·*·· 444 ·4 44 44 4444

Pro orální použití chemoterapeutické sloučeniny podle vynálezu se může zvolená sloučenina podávat například ve formě tablet nebo kapslí nebo jako vodný roztok nebo suspenze. V případě tablet pro orální použití se obvykle přidávají obvykle používané nosiče zahrnující laktózu a kukuřičný škrob a lubrlkační prostředky, jako je stearan hořečnatý. Pro orální podávání ve formě kapslí zahrnují výhodná ředidla laktózu a sušený kukuřičný škrob. Pokud se vodné suspenze požadují pro orální použití, je účinná složka kombinovaná s emulzním a suspendačním prostředkem. Je-li to žádoucí, mohou se přidat určitá sladidla nebo vonné prostředky. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní použití se obvykle připravují sterilní roztoky účinné složky a hodnota pH roztoku by měla být vhodně upravena a pufrována. Pro intravenózní použití by se měla hlídat celková koncentrace rozpuštěných látek, aby se stále zajistil isotonický prostředek.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat společně s jinými dobře známými terapeutickými prostředky, které se vybírají pro svou zvláštní vhodnost proti stavům, které jsou léčeny. Například v případě poruch, které se týkají kostí, zahrnují kombinace, které by byly výhodné, sloučeniny s antiresorpčními bisfosfonáty, jako je alendronát a risedronát; integrované blokátory (definované níže), jako je α_νβ₃ antagonisty; konjugované estrogeny používané v léčbě hormonální náhrady, jako je PREMPRO®, PREMARIN® a ENDOMETRION®; modulátory selektivního receptoru estrogenů (ŠERM), jako je raloxifen, droloxifen, CP-336, 156 (Pfizer) a lysofoxifen; inhibitory katespinu K; a inhibitory protonové pumpy ATP.

Zhotovené sloučeniny jsou také výhodné v kombinaci se známými protirakovinovými prostředky. Tyto známé protirakovinové prostředky zahrnují následující:

Modulátory estrogenového receptoru, modulátory androgenového receptoru, modulátory retinoidního receptoru, cytotoxické prostředky, antiproliferativní prostředky, inhibitory prenyl-proteinové transferázy, inhibitory HMG-CoA • ·

- 37 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · ··· · · • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ···· reduktázy, inhibitoery HIV proteázy, inhibitory reverzní transkriptázy a jině inhibitory angiogeneze.

Pojem „modulátory estrogenového receptoru“ představuje sloučeniny, které interferují nebo inhibují vazbu estrogenu na receptor bez ohledu na mechanizmus. Příklady modulátorů estrogenového receptoru zahrnují, aniž by tím byly omezeny, tamoxifen, raloxifen, idoxifen, LY353381, LY117081, toremifen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimethyl-1 -oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 piperidinyl)-ethoxy]-fenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]-fenyl-2,2-dimethylpropanoát, 4,4'-dihydroxy-benzofenon-2,4-dinitrofenylhydrazon a SH646.

Pojem „modulátory androgenového receptoru“ představuje sloučeniny, které interferují nebo inhibují vazbu androgenů na receptor bez ohledu na mechanizmus. Příklady modulátorů androgenového receptoru zahrnují finasteridy a jiné inhibitory 5a-reduktázy, nilutamidy, flutamidy, bikalutamidy, liarozoly a abirateronacetáty.

Pojem „modulátory retinoidnového receptrou“ představují sloučeniny, které interferují nebo inhibují vazbu retinoidů na receptor bez ohledu na mechanimus. příklady těchto modulátorů retinoidových receptorů zahrnují bexaroten, tretinoin, kyselinu 13-cis-retinové, kyseliny 9-cis-retinové, a-difluoromethyl-ornitin, ILX23-7553, trans-N-(4'-hydroxyfenyl)-retinamid, N-4karboxyfenyl retinamid.

Pojem „cytotoxické prostředky“ představují sloučeniny, které působují primárně smrt buňky přímou interferencí s funkcemi buňky nebo inhibují nebo interferují s myozou buňky, která zahrnuje alkylační prostředky, faktory tumorové nekrózy, interkalaktory, inhibitory mikrotubulinu a inhibitory topoisomerázy.

• ·· · • ·

Příklady cytotoxických prostředků zahrnují tirapazimin, sertenef, katechin, ifosfamid, tasonermin, lonidamin, karboplatinu, altretamin, prednimustin, dibromodulkitol, ranimustin, fotemustin, nedaplatinu, oxaliplatinu, temozolomid, heptaplatinu, estramustin, improsulfan tolilát, trofosfamid, nimustin, dibrospidiumchlorid, pumitepa, lobaplatinu, satraplatninu, profiromycin, cisplatinu, irofulven, dexifosfamid, cis-amindichloro-(2-methylpyridin)-platina, benzylguanidin, glufosfamid, GPX100, (trans, trans, trans)bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platina(ll)]-bis[diamin(chloro)-platnatý]tetrachlorid, diarizidinylspermin, arseniktrioxid, 1-(11-dodecyl-amino-10hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxantin, zorubicin, idarubicin, bisantren, mitoxantron, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hydroxykarminomycin, anamycin, galrubicin, elinafid, MEN10755 a 4-demethoxy-3-deamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin.

Příklady inhibitorů mikrotubulinu zahrnují paclitaxel, vindesinsulfát, 3',4'didehydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblasin, docetaxol, rizoxin, dolastatin, mivobulin isethionát, auristatin, cemadotin, RPR 109881, BSM 184476, vinflumin, kryptofycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-methoxyfenyl)benzen sulfonamid, anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methylL-valyl-L-propyl-L-proplin-t-butylamid, TDX258 a BMS 188797.

Některé příklady inhibitorů topoizomerázy jsou topotekan, hykaptamin, irinotecan, rubitekan, 6-ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzylidenchartreusin, 9-methoxy-N,N-dÍmethyl-5-nítropyrazolo[3,4,5-kl]akridin-2-(6H)propananmin,

1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo[de] pyrano[3',4':b,7]indolizinol[1,2b]chinolin-10,13(9H, 15H)dion, lurtotekan, 7-[2(N-isopropylamino)-ethyl]-(20S)kamptotecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposidfosfát, teniposid, sobuzoxan, 2'-dimethylamino-2'-deoxyetoposid, GL331, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6Hpyrido[4,3-b]karbyzol-1-karboxamid, asulakrin, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2(dimethylamino)-aethyl]-N-methylamino]-ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxy9 9 • 999

- 39 fenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 2,3(methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]-fenatridinium, 6,9-bis[(2-aminoethyl)-amino]-benzo[g]isoguinolin-5,10-dion, 5-(3-aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]akridin-6-on, N-[1-[2-(diethylamino)-ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanten-4-ylmethyl]-formamid, N-(2-(dimethylamino)-ethyl)-akridin-4-karboxamid, 6-[[2-(dimethylamino)-ethyl]-amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin7-on a dimesna.

Pojem „antiproliferativní prostředky“ zahrnuje protismyslové oligonukleotidy RNA a DNA jako je G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM2231 a INX3001 a antimetabolity jako je enocitabin, karmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridin, trimetrexát, fludarabin, kapecitabin, galocitabin, cytarabin ocfosfát, fosteabin natrium hydrát, raltitrexed, paltitrexid, emifur, tiazofurin, decitabin, noltrexed, pemetrexed, nelzarabin, 2'-deoxy-2'-methylidencytidin, 2-fluoromethylen-2'deoxycytidin, N-[5-(2,3-dihydro-benzofuryl)-sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorofenyl)urea, N6-[4-deoxy-4-[N2-[2(E), 4(E)-tetradekadienoyl]-glycylamino]-L-glyceroB-L-manoheptopyranosyl]-adenin, aplidin, ekteinascidin, troxacitabin, kyselina 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-3H-pyrimidíno[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]2,5-thienoyl-L-glutamová, aminopterin, 5-fluorouracil, alanosin, ester kyseliny 11-acetyl-8-(karbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyklo(7,4,1,0,0)-tetradeka-2,4,6-trien-9-yl octové, swainsonin, lometrexol, dexrazoxan, methionináza, 2'-kyano-2'-deoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-arabino furanosyl cytosin a 3-aminopyridin-2-karboxaldehyd thiosemi-karbozon.

„Antiproliferativní prostředky“ také zahrnují monoklonální protilátky růstových faktorů, jiné než ty, které se nacházejí pod názvem „inhibitory angiogeneze“, jako je trastuzumab a tumorové subsresorové geny, jako je p53, který může být odvozen přenosem rekombinantního genu způsobeného virem (viz například U.S.Patent č. 6,0069,134).

• ···

- 40 • « 9 99 9 9 9

9 9 9

9 99 9

99 • · 9 · • · · • · · · · · ·

9 9 9· 9999

Pojem „inhibitory HMG-CoA reduktázy“ představuje inhibitory 3-hydroxy-3methyl-glutaryl-CoA reduktázy. Sloučeniny, které mají inhibiční účinky pro HMG-CoA reduktázu mohou být čitelně identifikovány za použití testů známých ze stavu techniky. Například, viz testy popsané nebo citované v U.S.Patent 4,231,938 v col. 6 a WO 84/02131 a stránkách 33-33. Pojmy „HMG-CoA reduktáza inhibitor“ a „inhibitor HMG-CoA reduktázy“ mají stejný význam, pokud se zde používají.

Příklady inhibitorů HMG-CoA reduktázy, které se mohou používat, zahrnují bez omezení lovastatin (MEVACOR®; viz US Patent č. 4,231, 938; 4,294,926; 4,319,039), simvastin (ZOCOR®; viz US Patent č. 4,444,784; 4,820,850; 4,916,239), pravastin (PRAVACHOL®; viz US Patent č. 4,346, 227; 4,537, 859; 4,410,629; 5,030, 447 a 5,180, 589), fluvastin (LESCOL®; viz US Patent č. 5,354,772; 4,911,165; 4,929,437; 5,189,164; 5,118,853; 5,290,946;

5,356,896), atorvastin (LIPITOR®; viz US Patent č. 5,273,995; 4,681,893; 5,489,691; 5,342,952) a cerivastin (také známý jako rivastin a BYCHOL®; viz US Patent č. 5,177,080). Strukturní vzorce těchto a dalších inhibitorů HMGCoA reduktázy, které se mohou použít ve způsobech přípravy, popsány na stránce 87 M.popsány na stránce 87 od autora M.Yalpani v „Cholesterol Lowering Drugs“, Chemistry & Industry, str. 85-89 (5. února 1996) a US Patent č. 4,782,084 a 4,885,314. Zde používaný pojem inhibitor HMG-CoA reduktázy zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné formy laktonu a otevřené kyseliny (např. tam, kde je laktonový kruh otevřen za vzniku volné kyseliny) a také formy soli a esteru sloučenin, které mají inhibiční účinky HMG-CoA reduktázy, a proto je použití těchto solí, esterů, forem otevřené kyseliny a laktonu zahrnut do oblasti tohoto vynálezu. Zobrazení laktonové části a jeho odpovídají forma otevřené kyseliny je uvedeno níže jako strukturní vzorec I a

II.

- 41 HO.

HO

'COOH

OH

Lakton

I

Otevřená kyselina II

V inhibitorech HMG-CoA reduktázy, kde může otevřená forma kyseliny existovat, se mohou z otevřené kyseliny výhodně vytvořit formy soli a esteru, a tyto formy jsou zahrnuty do významu zde používaného pojmu „inhibitor HMG-CoA reduktázy“. Výhodně je inhibitor HMG-CoA reduktázy zvolen ze lovastatinu a simvastinu a nejvýhodněji ze simvastatinu. Pojem „farmaceuticky přijatelné soli“ s ohledem na inhibitor HMG-CoA reduktázy bude znamenat netoxické soli sloučenin používané v tomto vynálezu, které se obecně připraví reakcí volné kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou baží, zvláště ty soli tvořené kationty jako je kationt sodný, draselný, hlinitý, vápenatý, lithný, hořečnatý, zinečnatý a tetramethyl-amonium, a také ty soli tvořené z aminů jako čpavek, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arfginin, ornitin, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chloroprokain, diethanolamin, prokain, Nbenzylfenetylamin, 1 -p-chloro-benzyl-2-pyrrolidin-1 '-yl-methylbenzimidazol, diethylamin, piperazin a tris(hydroxymethyl)-aminomethan. Další příklad forem solí imhibitorů HMG-CoA reduktázy mohou bez omezení zahrnovat acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bisulfát, bitatrtát, borát, bromid, kalciumedetát, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykollylarzanilát, hexylresorcinát, hydrobarmin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, melát, maleát, mandelát, mesylát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, oleát, oxalát, pamaoát, palmitát, pantotenát, fosfát(difosfát, polygalkturonát, salicylát, stearát, subacetát, succinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethiodid a valerát.

• ·· ·

- 42 r

Esterové deriváty popsaných sloučenin inhibitoru HMG-CoA reduktázy mohou působit jako prekurzory, které se při absorbci do řečiště krve teplokrevných živočichů mohou štěpit takovým způsobem, že se uvolní forma léčiva, čímž se získá lepší léčebný účinek.

Pojem „inhibitor fenyl-protein transferáza“ představuje sloučeninu, která inhibuje kterýkoliv nebo kteroukoliv kombinaci enzymu fenyl-proteinové teransferázy, která zahrnuje farnesyl-protein transferázu (FPT-áza), geranylgerany-protein transferázu typu I (GGPT-áza I) a geranylgeranylprotein transferázu typu II (GGPT-áza II, také nazývaná Rab GGPT-áza). Příklady sloučenin inhibujících fenyl-proteinové trensferázu zahrnují (±)-6[amino-(4-chlorofenyl)(1-methyl-1 H-imidazol-5-yl)-methyl]-4-(3-chlorofenyl)-1methyl-2-(1/7)-chinolin), (-)-6-[amino-(4-chlorofenyl)(1-methyl-1 H-imidazol-5yl)-methyl]-4-(3-chlorofenyl)-1-methyl-2-(1/7)-chinolinon, (+)-6-[amino-(4-chlorofenyl)(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)-methyl]-4-(3-chlorofenyl)-1 -methyl-2-(1 /-/)chinolinon, 5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimethylfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, (S)-1 -(3-chlorofenyl)-4-[1 -(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-5-[2-(ethansulfonyl)-methyl]-2-piperazinon, 5(S)-n-Butyl-1-(2methylfenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, 1-(3chlorofenyl)-4-[1-(4-kyanobenzyl)-2-methyl-5-imidazolylmethyl]-2-piperazínon,

1-(2,2-difenylethyl)-3-[N-(1-(4-kyanobenzyl)-1 H-ímidazol-5-ylethyl)-karbamoyl]-piperidin, 4-{5-[4-hydroxy-methyl-4-(4-chloropyridin-2-ylmethyl)-piperi-din1-ylmethyl]-2-methylimidazol-1-ylmethyl)-benzonitril, 4-{5-[4-hydroxymethyl-4(3-chlorobenzyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methylimidazol-1-ylmethyl}-benzonitril, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-benzyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}-benzonitril, 4-{3-[4-(5-chloro-2-oxo-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]-3H-imidazol-4-ylmethylj-benzonitril, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]-3H-imidazol4-y l}-benzon itri 1, 4-[3-(2-oxo-1 -fenyl-1,2-dihydropyridin-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzonitril, 18,19-d i hyd ro-19-oxo-5/7,17/-7-6,10:12,16-dimethano-1 H-imidazo[4,3-c]-[1,11,4]dioxaazacyklo-nonadecin-9-karbonitril, (±)19,20-dihydro-19-oxo-5H-18,21-ethano-12,14-etheno-6,10-metheno-22Hbenzo[c/]imidazo[4,3-k]-[1,6,9,12]oxatriaza-cyklooktadecin-9-karbonitril, 19,209 « ·99 ·

9

9 9 9 · 9 · 9 9 ·*·· ··· ·· ·· ·« ···· dihydro-19-oxo-5H,17H-18,21-ethano-6,10:12,16-dimetheno-22H-imidazo[3,4h][1,8,11, 14]-oxatriazacykloeikosin-9-karbonitril a (±)-19,20-di-hydro-3-methyl19-oxo-5H-18,21-etheno-12,14-etheno-6,10-metheno-22Hbenzo[c/]imidazo[4,3-k]-[1,6,9,12]oxatriazacyklooktadecin-9-karbonitril.

Další příklady inhibitorů prenyl-proteinové transferázy lze nalézt v následujících publikacích a patentech: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, Wo 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, U.S.Pat.č.5,420,245, U.S.Pat.č.5,523,430, U.S.Pat.č.5,532,359, U.S.Pat.č.5,510,510, U.S.Pat.č.5,589,485, U.S.Pat.č.5,602,098, EP 0618221, EP 0675112, EP 0604181, EP 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, U.S.Pat.č. 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, U.S.Pat.č. 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018,

WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478,

WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785,

WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053,

WO 97/44350, WO 98/02436 U.S.Pat.č. 5,532,359. Pro příklad této role inhibitoru prenyl-proteinové transferázy v angiogenezi viz European J. of Cancer, Vol.35, No.9, pp 1394-1401 (1999).

Příklady inhibitorů HIV proteázy zahrnují amprenavir, abakavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776 a BMS-232, 632. Příklady inhibitorů reverzní transkriptázy zahrnují delaviridin, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudin, nevirapin, AZT, 3TC, ddC a ddl.

Pojem „inhibitory angiogeneze“ představují sloučeniny, které inhibují tvorbu nových krevních cév bez ohledu na mechanizmus. Příklady inhibitorů

- 44 • i to··· ♦ · ·»· ♦ · · 9 9 9 • ·♦< * · <·· · I angiogeneze zahrnují však bez omezení inhibitory tyrozinkinázy, jako jsou inhibitory receptorů tyrozinkinázy Flt-1 (VEGFR1) a Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibitory epidermálních, fibroblastových nebo destičkových růstových faktorů, inhibitory MMP (matrix metalloprotease), integrinové blokátory, interferon-a, interleutkin-12, pentosan polysulfát, inhibitory cyklooxygenázy zahrnující nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) jako aspirin a ibuprofen a také selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 jako celecoxib a rofecoxib (PNAS, Vol.89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch.Opthalmol., Vol.108, p. 573 (1990); Anat.Rec., Vol.238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol.372, p.83 (1995); Clin, Orthop.Vol.313, p. 76 (1995); J.Mol.Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn.J.Pharmacol., Vol.75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol.57, p. 1625 (1997); Cell, Vol.93, p. 705 (1998); Intl.J.Mol.Med., Vol.2, p.715 (1998); J.Biol.Chem., Vol.274, p.9116 (1999)), karboxyamidotriazol, kombretastin A-4, squalamin, 6-O-chloroacetyl-karbonyl)-fumagillol, thalidomid, angiostatin, troponin-1, antagonisty angiotensinu II (viz Fernandez et al., J.Lab.Clin.Med. 105:141-145 (1985)), a protilátky VEGF (viz Nátuře Biotechnology, Vol.17,pp.963-968 (říjen 1999); Kim et al., Nátuře 362, 841844 (1993)).

Jiné příklady inhibitorů angiogeneze zahrnují bez omezení endostatin, ukrain, ranpirnázu, IM 862, 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxiranyl]-1oxaspiro[2,5]okt-6-yl-(chloroacetyl)-karbamát, acetyldinanalin, 5-amino-1[[3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)-fenyl]-methyl]-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid, CM 101, squalamin, kombretastatin, RPI4610, NX31838, sulfatovaný fosfát mannopentaozy, 7,7-(karbonyl-bis[imino-N-methyl-4,2-pyrrolokarbonylimino[N-methyl-4,2-pyrrol]-karbonylimino]-bis(1,3-naftalendisulfonát a 3-[(2,4dimethylpyrrol-5-yl)-methylen]-2-indolinon (SU5416).

Výše používaný pojem „integrinové blokátory“ představuje sloučeniny, které selektivně antagonizují, inhibují nebo působí proti vazbě fyziologického ligandu na integrin α_νβ₃, sloučeniny, které selektivně antagonizují, inhibují nebo působí proti vazbě fyziologického ligandu na integrin α_νβ5, sloučeniny, • · «·♦«

9

999

9

9 9 9 r i

- 45 které antagonizují, inhibují nebo působí proti vazbě fyziologického ligandů na oba integriny α_νβ₃ a α_νβ5, a sloučeniny, které antagonizují, inhibují nebo působí proti účinkům zvláštního integrinu nebo integrinů, které se tvoří v kapilárním endoteliálních buňkách. Pojem také představuje antagonisty integrinů <χ_νβθ, «νβδ, αιβι, α₂,βι, α₅βι, α₆βι a α₆β4· Pojem také představuje antagonisty kterékoliv kombinace integrinů α_νβ₃, α_νβ5, «νβθ, α-ιβι, α₂βι, <Χδβι, αθβι a αθβ4·

Některé specifické příklady inhibitorů tyrozinkinázy zahrnují N-(trifluoromethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid, 3-[(2,4-dimethylpyrrol-5-yl)methylidenyl]-indolin-2-on, 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin, 4-(3chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morfolinyl)-propoxyl]-chinazolin, N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, BIBX-1382, 2, 3,9,10,11,12-hexahydro-10-(hydroxymethyl)-10-hydroxy-9-methyl-9,12-epoxy1 H-diindolo[1,2,3-fg :3 ',2', 1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzo-diazocin-1-on, SH268, genistein, STI571, CEP 2563, 4-(3-chlorofenylamino)-5,6-dimethyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinmethansulfonát, 4-(3-bromo-4-hydroxyfenyl)-amino-6,7dimethoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyfenyl)-amino-6,7-dimethoxychinazolin, SU 6668, STI571A, N-4-chlorofenyl-4-(4-pyridylmethyl)-1-ftalazinamin a EMD 121974.

Připravené sloučeniny jsou také výhodné samotné nebo v kombinaci s antagonisty receptrou destičkového fibrinogenu (GP llb/llla) jako je tirofiban pro inhibici metastázy rakovinových buněk. Nádorové buňky mohou značně aktivovat destičky tvorbou trombinu. Tato aktivace je spojena s uvolňováním VEGF. Uvolňování VEGF zvyšuje metastázi rostoucí extravazací (výronem krve do okolní tkáně) v místě styku tkáně s vaskulárním endotelem (Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999). Avšak předkládané sloučeniny mohou inhibovat metastázu samostatně nebo v kombinaci s antagonisty GP llb/llla). Příklady těchto antagonistů receptoru fibrinogenu zahrnují abciximab, apifibatid, sibrafiban, lamifiban, kromofiban a CT 50352.

• ti ti··· ·· ·· ·· ti· • titi tititi · ti · ti

- 46 - »* *”· · ί ϊ i**. . Ϊ i .* • · ti ti ti ti · · · • ti·· ti·· ·· ·· titi ····

Pokud se formuluje pevné dávka, tato kombinace produktů používá sloučeniny podle vynálezu, přičemž dávkování je popsané níže, a jiné farmaceuticky účinné prostředky s povoleným dávkováním. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou alternativně používat se známými farmaceuticky přijatelnými prostředky následně po sobě, pokud je kombinace sloučenin nevhodná.

Pojem „podávání“ a jeho varianty (např. ,,podávání“sloučeniny) s ohledem na sloučeninu podle vynálezu znamená zavedení sloučeniny nebo prekurzoru sloučeniny do systému zvířete v případě nutnosti léčby. Když se sloučenina podle vynálezu nebo její prekuroz připraví v kombinaci s jedním nebo více jinými účinnými prostředky (např. cytotoxiský prostředek, atd.), rozumí se „podáváním“ a jeho variantami souběžné nebo následné zavádění sloučeniny nebo prekurzoru a jiných prostředků.

Používaný pojem „prostředek“ zahrnuje produkt obsahující konkrétní složky v konkrétních množstvích a také kterýkoliv produkt, který vznikne přímo nebo nepřímo z kombinace konkrétních složek v konkrétních množstvích.

Používaný pojem „terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství účinné sloučeniny nebo farmaceutického prostředku, který vyvolá biologickou nebo medicinální reakci tkáně, systému, zvířete nebo člověka, kterou zaznamená vědec, veterinář, lékař nebo jiný klinický lékař.

Pojem „léčená rakovina“ nebo „léčba rakoviny“ představuje podávání léčiva savcům postižených rakovinou a způsobuje zmírnění rakoviny usmrcováním rakovinových buněk, ale také způsobuje vznik inhibice růstu nebo metastáze rakoviny.

Předkládaný vynález zaké zahrnuje farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu rakoviny, který obsahuje podávání terapeuticky účinného množství toto toto·· ♦ · • ·*·

- 47 to· · · ·· toto ♦ to to to · to ·

..: .jí.· • · ···· toto· ··· ··· ·· ·· to* ···· sloučenin podle vynálezu s nebo bez farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel. Vhodné prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují vodné roztoky, které obsahují sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmakologicky přijatelné nosiče, např. fyziologický roztok při hodnotě pH např. 7,4. Roztoky se mohou zavádět do krevního řečiště pacienta jednorázovou lokální injekcí.

Podává-li se sloučenina podle tohoto vynálezu člověku, bude normální denní dávka stanovena lékařem a dávka se bude obecně lišit podle věku, hmotnosti a reakce individuálního pacienta a také podle vážnosti příznaků pacienta.

V příkladné aplikaci se podává vhodné množství sloučeniny savci, který je podroben rakovinové léčbě. Podávání se provádí v množství mezi asi 0,1 mg/kg na tělesnou hmotnost až 60 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně mezí 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti až 40 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

TESTY

Sloučeniny podle vytvořeného vynálezu popsané v příkladech byly testovány testy popsanými níže a byly zjištěny inhibiční účinky kinázy. Jiné testy jsou známé z literatury a mohou být snadno provedeny odborníky v oboru (viz například, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J.Biol.Chem.274.^ 16-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Asprunk et al., Dev.Biol. 38:237-248; Gimbron et al., J.Nati.Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).

*4 ·♦·· « « • ··♦

- 48 ·· ·♦ • · · * « · ··· · · * ··*··*·«· · · · 9 9 · 9 9 9

9999 999 ·· ·· ·· ····

Test receptorů kinázy VEGF

Aktivita receptorů kinázy VEGF se měří množstvím radioaktivně značeného fosfátu zapojeného do substrátu kyseliny polyglutamové, tyrozinu, 4:1 (pEY). Fosforylovaný produkt pEY se zachytí na filtrační membráně a množství radioaktivně značeného fosfátu kvantifikuje scintilátorem.

Materiály

Receptor kinázy VEGF intercelulární domény tyrozinkinázy lidského KDR (Terman, B.l.et al. Oncogene (1991), vol.6, pp.1677-1683) a Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990), vol.5, pp.519-524) byly klonovány jako fuzní proteiny genu glutamin

S-transferázy (GST). Toho se dosáhlo klonováním cytoplazmatické oblasti KDR kinázy jako rámcová fuze na koncové skupině karboxy genu GST. Rozpustné fuzní proteiny oblasti rekombinantní GST-kinázy se vytvořily v buňkách (Invitrogen) infikovanými hmyzem Spodoptera frugiperda (Sf21) za použití vektoru exprese baculoviru (pAcG2T, Pharmingen).

Ostatní používaný materiál a prostředky byly následující:

Lyzní pufr: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1mM EDTA, 0,5% triton X-100, 10% glycerol, 10 mg/ml leupeptinu, 10 mg/ml pepstatinu a 10 mg/ml aprotininu a 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu (všechno Sigma).

* · • 44« • · 4 · 4 · 4» • 4 4 »444

44444 44 *

444 44 4 · 4 4 4

4 4 4 4 4 444

444 444 ·· »4 44 4444

Promyvací pufr: 50 mM Tris pH 7,4; 0,5 M NaCI, 5 ml DTT, 1 mM EDTA, 0,05% triton X-100, 10% glycerol, 10 mg/ml leupeptinu, 10, mg/ml pepstatinu a 10 mg/ml aprotininu a 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu.

- 49 Dialyzní pufr: 50 mM Tris pH 7,4; 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1mM EDTA,

0,05% triton X-100, 50% glycerol, 10 mg/ml leupeptinu, 10 mg/ml pepstatinu a 10 mg/ml aprotininu a 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu.

Reakční pufr 10 X: 200 mM Tris, pH 7,4; 1,0 M NaCI, 50 mM MnCI₂, 10 mM DTT a 5 mg/ml bovinní sérum albumin (Sigma).

Enzymový ředicí pufr: 50 mM Tris, pH 7,4; 0,1 M NaCI, 1mM DTT, 10% glycerol, 100 mg/ml BSA.

Substrát 10 X: 750 pg/ml poly(kyseliny glutamová, tyrozin; 4:1) (Sigma).

Zastavovací roztok:

30% kyselina trichloroctová, 0,2 M pyrofosforečnanu sodného (oba Fischer).

Promyvací roztok:

15% kyselina trichloroctová, 0,2 M pyrofosforečnanu sodného.

Filtrační destičky:

Milipore#MAFC NOB, destičky o 96 jamkách, skelná vlákna GF/C.

- 50 • 4 ·4·4 94 44 ·· 44 «4« 444 4444

444 4 · 944 4 4 4

444 44 444 4 4

4 »444 444

4444 944 ·· 94 94 9444

Postup

A. Čištění proteinu

1. Buňky Sf21 byly infektovány rekombinantním virem při multiplicitě infekce 5 virových částic/buňku a růstu při 27°C během 48 hodin.

2. Všechny kroky byly prováděny při teplotě 4°C. Infikované buňky byly odděleny odstředěním přo 1000 x g a rozloženy při teplotě 4°C během 30 minut 1/10 objemu lyzního pufru s následným odstředěním při 100,000 x g během 1 hodiny. Supernatant potom prošel přes glutationovou kolonu Sepharose (Pharmacia) udržované v rovnováze lyzním pufrem a promyl pěti objemy stejného pufru a následně pěti objemy promývacího pufru. Rekombinantní protein GST-KDR byl eluován promývacím pufrem/10 mM redukovaným glutationem (Sigma) a dialyzován proti dialyznímu pufru.

B. Test kinázového receptoru VEGF

1. Přidá se 5 μΙ inhibitoru nebo kontroly k etestu v 50% DMSO.

2. Přidá se 35 μΙ reakční směsi obsahující 5 μΙ reakčního pufru 10X, μΙ 25 mM ATP/1 ΟμΟΐ[³³Ρ]ΑΤΡ (Amersham) a 5 μΙ substrátu 10X.

3. Reakce se zahájí přidáním 10 μΙ KDR (25 NM) v enzymovém ředicím pufru.

4. Míchá se a inkubuje při pokojové teplotě během 15 minut.

5. Zastaví se přidáním 50 μΙ zastavovacího roztoku.

- 51 • 4 9444 4* 94 44 44

944 444 4444

444 4 4 444 44 4

444 44 444 4 4

4 444« 444

4444 444 4* 44 44 9444

6. Inkubuje se během 15 minut při teplotě 4°C.

7. Přenese se 90 μΙ poměrově na fitrační destičky.

8. Odsaje se a 3 krát promyje promývacím roztokem.

9. Přidá se 30 μΙ scintilačního kokteilu, destičky se uzavřou a počítají na scintilačním čítači Wallac Microbeta.

II. Test mitogeneze endoteliální buňky lidské pupeční žíly

Endotelové buňky lidské pupeční žíly (HUVEC) v kultuře proliferují v reakci na léčbu VEGF a může se použít jako testovací systém pro kvantifikaci účinků inhibiturů KDR kinázy na stimulaci VEGF. V popsaném testu jsou monovrstevné klidné buňky HUVEC léčeny vehikulem nebo testovanou sloučeninou 2 hodiny před přidáním VEGF nebo bazického fibroblastového růstového faktoru (bFGF). Mitogenní reakce na VEGF nebo bFGF se stanoví měřením začlenění [³H]thymidinu do celulární DNA.

Materiály

Buňky HUVEC: Zmrzlé buňky HUVEC jako primární izolovaná kultura se získají od firmy Clonetícs Corp. Buňky se udržují v endoteliálním růstovém prostředí (EGM; Clonetícs) a používají se pro mitogenní testy popsané v částech 3-7 níže.

Destičky kultury: Polystyrénové destičky NUNCLON-96 jamek pro tkáňovou kulturu (NUNC#167008).

Prostředí testu: Modifikace Dulbecco prostředí Eagle obsahující 1 g/ml glukózy (DMEM; Mediatech) plus 10% hmotn. fetálního bovinního séra (Clonetícs).

4444 » 4 4

444

- 52 »4 ·· ·· 4*

4 4 · ♦ 4 * « 4 4«· «4 4 • 44 4 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4

44 44 4444

Testované sloučeniny: Pracovní zásoby testovaných sloučenin se zředí postupně ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO) na 400-násobně větší koncentraci než je jejich požadovaná konačná koncentrace. Konečná žředění na koncentraci 1X se provádí přímo testovaném prostředí bezprostředně před přidáním do buněk.

Růstové faktory 10X: Roztoky lidského VEGF₁₆s (500 ng/ml; R&D Systems) a bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se připraví testovaném prostředí.

í³H1Thymidin 10X: [Methyl-³H]thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) se zředí na 80 μθί/ml DMEN s nízkou glukózou.

Promývací prostředí buňky: Vyrovnaný roztok soli podle Hanka (Mediatech) obsahující 1 mg/ml bovinního séra albumin (Boehringer-Mannheim).

Lyzní roztok buňky: 1N NaOH, 2% hmotn. Na₂CO₃.

Postup

1. Monovrstevné buňky HUVEC udržované v EGM se získají trypsinizací a umístí při hustotě 4000 buněk na 100 μΙ prostředí testu na jamku do destiček o 96 jamkách. U buněk je zastaven růst během 24 hodin při teplotě 37°C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5% CO₂.

2. Prostředí zastavující růst se nahradí 100 μΙ prostředí testu obsahující bud’ vehikulum (0,25% hmotn. DMSO) nebo žádanou konečnou koncentrací testované sloučeniny. Všechna stanovení se provádějí třikrát. Buňky se potom inkubují při teplotě 37°C 5% CO₂ během 2 hodin, aby mohly sloučeniny vstoupit do buněk.

* 9

- 53 99 *· 99 99

9 9 9 9 9 9

9 99* 9 9 9

99 999 9 9

9*9 9 · 9

99 9« 9999

3. Po 2 hodinách předúpravy se buňky stimulovaly přídavkem 10 μΙ/jamku buď prostředí testu, roztoku VEGF 10X nebo roztoku bFGF. Buňky se potom inkubovaly při teplotě 37°C a 5% CO₂.

4. Po 24. hodinách se za přítomnosti faktorů růstu přidá 10X[³H]thymidin (10 μΙ/jamku).

5. Tři dny po přídavku [³H]thymidinu se prostředí odstraní odsátím a buňky se promyjí dvakrát promývacím prostředím buňky (400 μΙ/jamku a následně 200 μΐ/jamku). Promyté, přilnavé buňky se potom solubilizují přídavkem lyzního roztoku buňky (100 μΙ/jamku) a zahřívá na 37°C během 30 minut. Buněčné lyzáty se převedou do 7 ml skleněných scintilačních zkumavek, které obsahují 150 μΙ vody. Přidá se scintilační kokteil (5 ml/zkumavku) a radioaktivita spojená s buňkou se stanoví kapalnou scintilační spektroskopií.

Na základě předchozích testů jsou sloučeniny podle vzorce I inhibitory VEGF a proto jsou výhodné pro inhibici angiogeneze, pro léčbu očních poruch, např. diabetické retinopatie a pro léčbu rakovin, např, masivních nádorů. Připravené sloučeniny inhibijí mitogenezi stimulovanou VEGF lidských vaskulárních endoteliálních buněk v kultuře s hodnotou IC50 0,01 až 5,0 μΜ. Tyto sloučeniny mohou projevit selektivitu na uvedené tyrozinkinázy (např. FGFR1 a skupina Src; pro poměr mezi kinázami Src a VEGFR, viz Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol.4, pp.915-924, prosinec 1999).

- 54 ·· ti* titi *· ti·* ··♦ * * · · • tititi · * ··♦ · « >

• ti titititi ti ti * ti • · titi tititi titi tititil

Příklady provedení vynálezu

Uvedené příklady mají za úkol pomoci lépe porozumět vynálezu. Zvláště používané materiály, vzorky a podmínky mají dále objasnit vynález, ale neomezovat jeho oblast.

SCHÉMA 1

HO.

1-3 t-BuLi; B(OMe)₃

THF,-78 »C

ch₃cn

TSSCI imidazol

DMF

TBSO.

NIS

TBSO.

N

Boc

1-6

1-4

T3SO.

N Boc

1-5

OTBS

Boc^O

DMAP

CH₂CI₂

1-9 • to «toto· to · • ··<« • · to* • · • to· to to ·« «

- 55 • to ·· • 9 9 • 4 • toto ·· toc to· • tototo

2-Chloro-3-iodo-chinolino (1-2)

Suspenze kyseliny 3-(2-chloro)-chinolinboronové (1-1, 5,05 g, 24,3 mmol, 1 ekv. připravená metodou podle Marsais, F; Godard, A; Queguiner, G. J.Heterocyklic Chem. 1989, 26,1589-1594) a N-jodosuccinimidu (5,48 g, 24,4 mmol, 1,00 ekv.) v acetonitrilu (300 ml) se míchala při teplotě 23°C ve tmě po dobu 20. hodin. Reakční směs se zkoncentrovala na sušinu a výsledná žlutá pevná látka se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se promyla vodou, potom sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala za vzniku sloučeniny 2-chloro-3jodo-chinolinonu ve formě světle žluté pevné látky.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,67(s, 1H), 7,99(br d, 1H, J=8,4 Hz), 7,75 (br t, 1H, J=7,7 Hz), 7,72(br d, 1H, J=7,8 Hz), 7,57(brt, 1H, J=7,6 Hz).

5-(terc.-Butyl-dimethvl-silanyloxv)-1 H-indol (1-4)

Roztok 5-hydroxyindolu (1-3, 5,50 g, 41,3 mmol, 1 ekv.), terc.-butyldimethylsilylchloridu (7,47 g, 49,6 mmol, 1,20 ekv.) a imidazolu (7,03 g, 103 mmol, 2,50 ekv.) v A/,/\/-dimethylformamidu (20 ml) se míchal při teplotě 23°C po dobu 20. hodin. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla vodou (3x), potom se sušila na síranem hořečnatým a zkoncentrovala. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (40% dichlormethanu v hexanu, potom 60% dichlormethanu v hexanu) za vzniku sloučeniny 5-(terc.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1H-indolu ve formě bezbarvého oleje, který při stání přechází na pevnou fázi.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,00(br s, 1H), 7,22(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,17(t, 1H, J=2,8 Hz), 7,06(d, 1H, J=2,3 Hz), 6,76(dd, 1H, J=8,6; 2,3 Hz), 6,44(m, 1H), 1,00(s, 9H), 0,19(s,6H).

toto

- 56 • ••to • to • ··· «to ·» • · to • · ··· toto ·· • · •r • to ·· • · · • · • <

# · ·<·· terc.-Butyl-ester kyseliny 5-(terc.-Butyl-dimethvl-silanvloxv)-indol-1-karboxylové (1-5)

Roztok 5-(terc.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1H-indolu (1-4, 10,2 g, 41,3 mmol, 1 ekv.), di-terc.-butyldikarbonátu (14,4 g, 66,0 mmol., 1,60 ekv.) a 4-dimethyiaminopyridinu (1,01 g, 8,25 mmol, 0,200 ekv.) v dichlormethanu (100 ml) se míchal při teplotě 23°C po dobu 20. hodin. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (40% dichlormethanu v hexanu) za vzniku terc.-butyl-esteru kyseliny 5-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)-indol-1 -karboxylové (1-5) ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 7,96 (br d, 1H, J=7,5 Hz), 7,54(br d, 1H, J=3,1 Hz), 6,98(d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83(dd, 1H, J=9,0; 2,4 Hz), 6,45(d, 1H, J=3,7 Hz), 1,66(s, 9H), 1,00(s, 9H), 0,20(s,6H).

Kyselina 1 -(terc.-Butoxvkarbonyl)-5-{[terc.-butvl-(dimethvl)-silvn-oxv)-1 H-indol

-2-ylboronové (1-6)

Roztok terc.-butyllithia v pentanu (1,7 M, 20,7 ml, 35,2 mmol, 1,20 ekv.) se přidal do roztoku terc.-butyl-esteru kyseliny 5-(terc.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-indol-karboxyl-ové (1-5, 10,2 g, 29,3 mmol, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (100 ml) při tepltoě 78°C. Výsledný světle hnědý roztok se míchal při teplotě -78°C po dobu 30 minut, potom se přidal trimethylborát (6,67 ml, 58,7 mmol, 2,00 ekv.). Výsledná reakční směs se zahřála na 0°C, potom zředila nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100 ml) a ethyletherem (200 ml). Vodná fáze se okyselila vodným roztokem hydrogensíranu draselného. Organická fáze se oddělila, potom promyla solným roztokem, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala. Výsledná žlutá pevná látka se rozplavila v hexanu za vzniku kyseliny 1-(terc.-butoxykarbonyl)-5-([terc.butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-1H-indol-2-ylboronové (1-6) ve formě bílé pevné látky.

• · • · ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 7,84(d, 1H, J=8,9 Hz), 7,37(s,1H), 7,01(d,1H, J=2,4 Hz), 6,97(br s, 2H), 6,88(dd, 1H, J=9,0, 2,4 Hz), 1,73(s, 9H), 1,00(s, 9H), 0,20(s, 6H).

terc.-Butvl-5-ífterc.-butvl-(dimethvl)-silvlj-oxv}-2-(2-chloro-3-chinolinvl)-1 Hindol-1-kyrboxylát (1-7)

Odkysličená směs kyseliny 1-(terc.-butoxykarbonyl)-5-{[terc.-butyl-(dimethyl)silyl]-oxy}-1 H-indol-2-ylboronové (1-6, 4,10 g, 10,5 mmol, 1 ekv.), 2-chlorojodo-chinolinu (1-2, 3,64 g, 12,6 mmol, 1,20 ekv.), fosforečnanu draselného (6,67 g, 31,4 mmol, 3,00 ekv.) a tetrakis-(trifenylfosfin)-paládia (0,605 g, 0,524 mmol, 0,050 ekv.) v dioxanu (100 ml) za zahřívala při tepltoě 90°C po dobu 20. hodin. Reakční směs se ochladila, potom se rozdělila mezi směs vody a ethylacetát. Organická vrstva se oddělila, promyla solným roztokem, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (20% dichlormethanu v hexanu, stupňující na 90% dichlormethanu v hexanu) za vzniku terč.-butyl 5-{[terc.-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1H-indol-1-karboxylátu (1-7) ve formě hnědě zbarvené pěny.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,16(s, 1H), 8,15(d, 1H, J=9,0 Hz), 8,07(D, 1H, J=8,2 Hz), 7,86(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,77(br t, 1H, J=8,4 Hz), 7,60(br t, 1H, J=8,1 Hz), 7,03(d, 1H, J=2,4 Hz), 6,92(dd, 1H, J=9,0; 2,4 Hz), 6,55(s, 1H), 1,26(s, 9H), 1,02(s, 9H), 0,23(s, 6H).

terc.-Butyl 2-chloro-3-chinolinvl)-5-hydroxv-1 H-indol-1-karboxylát (1-8)

Roztok terč.-butyl 5-{[terc.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (1-7, 2,50 g, 4,91 mmol, 1 ekv.) a triethylamintrihydrofluoridu (3,60 ml, 22,1 mmol, 4,50 ekv.) v acetonitrilu (100 mi) se míchal při teplotě 23°C po dobu 20 hodin. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se rozdělil mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad ·· ···· ·· ·· ·· «· ··· ··· ···· ···· ····· ·· ·

- 58 - < · ’ : :: : ·: : .· ···· ··· ·· ·· ·· ···· síranem hořečnatým a zkoncentrovala na terč.-butyl 2-(2-chloro-3-chinilinyl)5-hydroxy-1 H-indol-1-karboxylát (1-8) ve formě hnědě zbarvené pěny.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,18(d, 1H, J=9,0 Hz), 8,17(s, 1H), 8,07(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,86(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,77(br t, 1H, J=8,4 Hz), 7,61(br t, 1H, J=8,1 Hz), 7,03(d, 1H, J=2,6 Hz), 6,93(dd, 1H, J=8,8; 2,6 Hz), 6,55(s,1H), 1,26(s,9H).

3-[5-(2-Piperidin-1 -yl-ethyoxy)-1 H-indol-2-yl1-1 H-chinolin-2-on (1-9)

Směs terč.-butyl 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-hydroxy-1 H-indol-1 -karboxylátu (1-8, 395 mg, 1,00 mmol, 1 ekv.), 1-(2-chloroethyl)-piperidinhydrochloridu (276 mg, 1,50 mmol, 1,50 ekv.) a uhličitanu česného (978 mg, 3,00 mmol, 3,00 ekv.) v A/,/\/-dimethylformamidu (5 ml) se zahřívala při teplotě 50°C po dobu 2. hodin, reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se rozdělil mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyla vodou a potom solným roztokem, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala za vzniku světle žluté pěny. Pěna se rozpustila ve směsi vody a kyseliny octové v poměru 1:1 (60 ml) a výsledný roztok se během 2. hodin zahříval na 110°C. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se míchal ve vodném nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přičemž vznikla nahnědlá pevná látka. Nahnědlá pevná látka se zfiltrovala, potom suspendovala v horkém ethanolu (2 x 20 ml) a zfiltrovala za vzniku 3-[5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-indol-2-yl]-1 H-chinolin-2onu (1-9) ve formě žluté pevné látky. Ethanolický filtrát se zkoncentroval a zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (5% ethanol nasycený amoniakem v ethylacetátu) za vzniku dalšího produktu (1-9).

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,14(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,33(brd, 1H), 7,73(br d, 1H, J=7,9 Hz), 7,51 (brt, 1H, J=7,6 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,37 (br d, 1H, J=8,2 Hz), 7,24(br t, 1H, J=7,7 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,06(br s, 1H), 6,76(dd, 1H, J=8,6; 2,2 Hz), 4,06(t, 2H, J=5,9 Hz), 2,67(t, 3H, J=5,5 Hz), 2,45(br m, 4H), 1,51 (br m, 4H), 1,39(br m, 2H).

- 59 Sloučeniny 1-10 až 1-19 uvedené níže a sloučeniny 1-20 až 1-55 v tabulce 1 uvedené níže byly vyrobeny jednoduchými modifikacemi protokolů popsaných výše. Alkylhalidy používané v následujících příkladech byly buď komerčně dostupné nebo vyrobeny alkylací odpovídajícího aminu buď 1-bromo-2chlorethanem za přítomnosti uhličitanu draselného v acetonu metodou podle Miyahara, M; Sueyoshi, S; Kamiya, S. Chem.Pharm.Bull. 1985, 33, 5557-5561 nebo 1-bromo-3-chlorpropanem v benzenu podle metody Adams a Whitmor J.Am.Chem.Soc. 1945, 67, 735. V některých případech se připravily komerčně dostupné mezyláty nebo alkoholy (MsCI, Et₃N) a použily místo odpovídajících alkylchloridů.

3-r5-(2-Pvrrolidin-1-yl-ethoxv)-1H-indol-2-vn-1H-chinolin-2-on (1-10)

H o· ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,14(S,1H), 11,41 (s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(br d, 1H, J=7,7 Hz), 7,51(br t, 1H, J=7,2 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,37(br d, 1H, J=8,2 Hz)7,24(br t, 1H, J=7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,06(d, 1H, J=2,2 Hz), 6,76(dd, 1H, J=8,6; 2,2 Hz), 4,07(t, 2H, J=5,9 Hz), 2,81 (t, 3H, J=5,9 Hz), 2,55(br m, 4H), 1,70(br m, 4H).

3-[5-(2-Morfolin-4-yl-ethoxv)-1 H-indol-2-yl1-1 H-chinolin-2-on (1-11) '0

o • · · · · · • ·

- 60 ·· ·· ·· ·♦· ♦♦· · · · « ···· · ···· · · * • · · · · · ··· · · • · · · · · ··· ···· ··· ·· ·· ·· ··*· ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,15(s, 1H), 11,42(s, 1H), 8,51(s, 1H), 7,73(br d, 1H, J=7,9 Hz), 7,51(br t, 1H, J=7,3 Hz), 7,41 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,37(brd, 1H, J=8,2 Hz), 7,24(brt, 1H, J=7,6 Hz), 7,21(brs, 1H), 7,07(dm 1H, J=1,7 Hz), 6,76(dd, 1H, J=8,7; 1,8 Hz), 4,09(t, 2H, J=5,8 Hz), 3,59(br t, 4H, J=4,5 Hz), 2,71 (t, 3H, J=5,7 Hz), 2,50(br m, 4H).

3-f5-(3-Dimethvlamino-2-methyl-propoxv)-1H-indol-2-vl1-1 H-chinolin2-on (1-12)

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,15(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(brd, 1H, J=7,9 Hz), 7,51(brt, 1H, J=8,2 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,8 Hz), 7,37 (brd, 1H, J=8,2 Hz), 7,24 (br t, 1H, J=7,9 Hz), 7,20(d, 1H, J=1,1 Hz), 7,03(d, 1H, J=2,0 Hz), 6,76(dd, 1H, J=8,8; 2,4 Hz), 3,95(dd, 1H, J=9,3; 4,4 Hz), 3,77(dd, 1H, J=9,2; 6,2 Hz), 2,31(m, 1H), 2,15(s, 6H), 2,10(m, 1H), 1,01(d, 3H, J=6,0 Hz).

• · · ·

3-f5-(3-Piperidin-1yl-propoxy)-1 H-indol-2-vH-1 H-chinolin-2-on (1-13)

- 61 • · 9 9 · · • · ·· · · » · · 9 · · · · · • · · · · ······· · · « 9

¹HNMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,15 (s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(br d 1H, J=8,0 Hz), 7,51(br t, 1H, J=7,2 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,8 Hz), 7,37(br d, 1H, J=8,2 Hz), 7,24(br t, 1H, J=7,7 Hz), 7,21(br s, 1H), 7,04(d, 1H, J=2,1 Hz), 6,76(dd, 1H, J=8,7; 2,3 Hz), 3,99(t, 2H, J=6,4 Hz), 2,41(t, 2H, J=7,1 Hz), 2,34(br m, 4H), 1,87 (penet, 2H, J=7,2 Hz), 1,50(br m, 4H), 1,39 m, 2H).

3-(5-(2-[Benzvl-(2-methoxv-ethyl)-amino1-ethoxv)-1H-indol-2-vl)-1H-chinolin-2on (1-14)

1H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,15(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(br d, 1H, J=7,7 Hz), 7,51(br t, 1H, J=7,1 Hz), 7,40(d, 1H, J=8,8 Hz),

7,37(br d, 1H, J=8,2 Hz), 7,37(br d, 2H, J=9,0 Hz), 7,32(br t, 2H, J=7,9 Hz),

7,24(br t, 1H, J=7,9 Hz), 7,24(br t, 1H, J=7,9 Hz), 7,20(d, 1H, J=2,0 Hz),

7,02(d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73(dd, 1H, J=8,6; 2,2 Hz), 4,05(t, 2H, J=6,0 Hz), ··

- 62 3,75(s, 2H), 3,46(t, 2H, J=6,0 Hz), 3,23(s, 3H), 2,89(t, 2H, J=6,2 Hz), 2,74 (t, 2H, J=6,2 Hz).

3-f5-(2-Dimethylamino-ethoxv)-1 H-indol-2-yll-1 H-chinolin-2-om (1-15) /

1H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,15(s, 1H), 11,41(s,1H), 8,51(s, 1H), 7,73(br d, 1H, J=7,9 Hz), 7,51(br t, 1H, J=7,9 Hz), 7,41 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,37(br d, 1H, J=8,1 Hz), 7,24(br t, 1H, J=7,3 Hz), 7,21 (br s, 1H), 7,05(d, 1H, J=2,2 Hz), 6,75(dd, 1H, J=8,8; 2,4 Hz), 4,02(t, 2H, J=6,4 Hz), 2,79(t, 2H, J=6,2 Hz), 2,57(q, 4H, J=7,1 Hz), 0,99(t, 6H, J=7,1 Hz).

3-{5-r3-(Be_nzyl-methyl-amino)-propoxvMH-indol-2-yl>-1 H-chinolin-2-on (1-16)

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,14(s, 1H), 11,42(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(br d, 1H, J=7,7 Hz), 7,51(br t, 1H, J=7,3 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,8 Hz), 7,37(br d, 1H, J=8,2 Hz), 7,32(br m, 5H), 7,24(br t, 1H, J=7,5 Hz), 7,22(br s, 1H), 7,04(d, 1H, J=1,7 Hz), 6,73(dd, 1H, J=8,6; 2,2 Hz), 4,03(br m, 2H), 3,50(br s, 2H), 2,70(br m, 2H), 2,16(br s, 3H), 1,94(br m, 2H).

- 63 • * ti · ti · ·· • ♦ · tititi titititi · titititi • ti ·· • ti

• tititi

1-{2-f2-(2-Qxo-1,2-dihydro-chinolin-3-vl)-1H-indol-5-vloxv1-ethyl)-piperidin-4karbonitril (1-17)

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,14(s, 1H), 11,41 (s, 1H), 7,73(br d, 1H, J=7,5 Hz), 7,51 (br t, 1H, J=7,8 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,37(br d, 1H, J=7,9 Hz), 7,24(br t, 1H, J=7,1 Hz), 7,21 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,06(d, 1H, J=2,2 Hz), 6,76(dd, 1H, J=8,6; 2,4 Hz), 4,07(t, 2H, J=5,7 Hz), 2,86(m, 1H), 2,72(t, 2H, J=5,7 Hz), 2,67(m, 2H), 2,41(m, 2H), 1,87(m, 2H), 1,72(m, 2H).

3_{5_[3-(4-_methvl-piperazin-1-vl)-propoxv1-1H-indol-2-yl)-1H-chinolin2-on (1-18)

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,15(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,49(s, 1H), 7,72(br d, 1H, J=7,9 Hz), 7,51(br t, 1H, J=7,7 Hz), 7,40(d, 1H, J=8,8 Hz), 7,37(br d, 1H, J=8,2 Hz), 7,24(br t, 1H, J=7,5 Hz), 7,20(br s, 1H), 7,03(br s, 1H), 6,75(dd, 1H, J=8,8; 1,8 Hz), 3,99(t, 2H, J=6,4 Hz), 2,44(t, 3H, J=7,1 Hz), 2,36(br m, 8H), 2,15(s, 3H), 1,87(m, 2H).

- 64 ·· ·· > 1 ♦ 1 ► * 1

3-í5-(3-Morfolin-4-yl-propoxv)-1 H-indol-2-νΠ-Ι H-chinolinon-2-on (1-19)

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12,14(s, 1H), 11,41(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(br d, 1H, J=7,1 Hz), 7,51(br t, 1H, J=7,6 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,8 Hz),

7,37(br d, 1H, J=8,2 Hz), 7,24(br t, 1H, J=7,7 Hz), 7,21(d, 1H, J=1,5 Hz),

7,04(d, 1H, J=2,2 Hz), 6,76(dd, 1H, J=8,6; 2,2 Hz) 4,01(t, 2H, J=6,4 Hz),

3,58(t, 4H, J=4,6 Hz), 2,45(t, 2H, J=7,1 Hz), 2,38(br m, 4H), 1,89(penet, 2H,

J=7,0 Hz).

Tabulka 1 • * · · * ·

9

999 • · 9 · * 9

- 65 99 ι · ϊ

9 9

9· 9999

Tabulka 1

Sloučenina	Název	R
1-20	3-(5-{2-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]- ethoxy}-1 H-i ndol-2-y 1)-2(1 H)- chinolinon	o—⁷	OMe —-N \_ OMe
1-21	3-(5-{2-[ethyl-(2-methoxyethyl)- amino]-ethoxy}-1 H-indol-2-y 1)-2(1 H)- chinolinon	o—/	/—Me —N OMe
1-22	3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)(methyl)- amino]-ethoxy}-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)- chinolinon	o—⁷	Me r— N OMe
1-23	3-(5-{2-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidinyl]-ethoxy}-1 H-indol-2-yl)2(1 H)-chinolinon	o-	OMe
1-24	3-(5-{2-[(2R)-2-(methoxymethyl)- pyrrolidiny l]-ethoxy}-1 H-indol-2-yl)2(1 H)-chinolinon	o—	•s. ^OMe
1-25	3-{5-[(4-methoxy-2-pyridinyl)methoxy]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)- chinolinon	0—/	OMe Ό
1-26	3-(5-{2-[benzyl(butyl)amino]-ethoxy}- 1 H-indol-2-y 1)-2(1 H)-chinolinon	o—⁷	/—Ph —N \—Me
1-27	3-(5-{3-[benzyl-(2-methoxyethyl)- amino]-propoxy}-1 H-indol-2-yl)-2( 1H)- chinolinon	0	y—Ph r~ N OMe

0

0 00 # 0

0 0 0

- 66 >· í

1-28	3-{5-[(4-ethoxy-2-pyridinyl)-methoxy]- 1 H-indol-2-yl}-2(1 H)-chinolinon	o-7	OEt O
1-29	3-{5-[2-(3-methoxy-1-pyrrolidinyl)- ethoxy]-1 H-indol-2-y l}-2 (1H)- chinolinon	o-7	OMe
1-30	3-{5-[2-(4-methoxy-1-piperidinyl)ethoxy]-1 H-indol-2-y!}-2(1 H)- chinolinon	/—h o-7	f —OMe
1-31	3-{5-[2-(1-azepanyl)-ethoxy]-1 H-indol2-yl}-2(1 H)-chinolinon	o-7	-0
1-32	3-(methoxymethyl)-1-(2-{[2-(2-oxo1,2-d ihydro-3-ch i nolinyf)-1 H-indol-5yl]-oxy}-ethyl)-piperidinium trifluoracetát	₀-AQ - ^-OMe CF₃CO₂
1-33	3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)(2fenylethyl)-amino]-ethoxy}-1 H-indol-2yl)-2(1H)-chinolinon	o-7	Ph -N OMe
1-34	3-(5-{[(3R)-1 -benzylpiperidinyl]-oxy}- 1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon	0'	Q \
			p/
1-35	3-(5-{[(2S)-1-benzylpyrrolidinyl]methoxy}-1 H-i nd o l-2-y l)-2 (1H)- chinolinon	Z 0	A hr
1-36	3-{5-[(2S)-pyrrolidinylmethoxy]-1Hindol-2-yl}-2(1 H)-chinolinon	/ 0

t ’ ► » ·♦

- 67 • * ♦ 9 • ··

* · · ·

1-37	3-(5-methoxy-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)- chinolinon	OMe
1-38	3-[5-(2-methoxyethoxy)-1 H-indol-2yl]-2(1 H)-chinolinon	OCHgCHgOMe
1-39	2-[5-(2,3-dihydroxypropoxy)-1 H-indol2-yl]-2(1 H)-chinolinon	HO ) \ O—⁷ OH
1-40	3-(5-{[2S)-1 -(methylsulfonyl)- pyrrolidinyl]-methoxy}-1H-indol-2-yl)2(1 H)-chinolinon	/.....o 0 N'^J / SO₂CH₃
1-41	3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)(methyl)nitroryl]-ethoxy}-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)- chinolinon	Me , \ +· O—' I - '—OMe 0
1-42	3-{5-[2-(4-methyl-3-oxo-1-piperazinyl)-ethoxy]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)- chinolinon	_^-N⁷ Me ^Xo
1-43	3-{5-[2-(2-oxo-1-pyrroiidinyl)-ethoxyj1 H-indol-2-yl}-2(1 H)-chinolinon	^'9 O
1-44	3-{5-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)- ethoxy]-1H-indol-2-yl}-2(1H)- chinolinon	/—\ ⁰ i—N N— O—/ ⁷ ⁷ Me
1-45	3-{5-[2-(1 -piperazinyl)-ethoxy]-1 H- indol-2-y l}-2( 1 H)-chinolinon	,—N⁷ NH O-V ⁷-⁷

Jto·* * · « • toto • to • to

9

·· ··»·

1-46	3-(5-{2-[4-(methylsulfonyl)-1piperazinyl]-ethoxy}-1 H-indol-2-yl)- 2(1 H)-chinolinon	z-0 Γ- N N-S-Me 0-/ δ
1-47	3-{5-[2-(4-g lykoloyl-1 -p iperazinyl)- ethoxy]-1 H-indol-2-y l}-2( 1H)- chinolinon	/—\ 0 ,—N N—v o-/ v_/ > · HO
1-48	2-oxo-2-[4-(2-{[2-oxo-1,2-dihydro-3- chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}-ethyl)- 1 -piperazinylj-ethylacetát	/-\ o </—N\ /N— O °\
1-49	3-{5-[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)- ethoxy]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)- chinolinon	0
1-50	3-{5-[2-hyd roxy-3-(1 -pyrrolidinyl)- propoxy]-1 H-indol-2-y l}-2 (1H)- chinolinon	HO o
1-51	3-{5-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propoxy]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)- chinolinon	HO )-\ 0— N—\ 0
1-52	{[2-(2-oxo-1,2-dihyd ro-3-chinolinyl)- 1 H-indol-5-yf]-oxy}-octová kyselina	och₂co₂h
1-53	{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinoiinyl)1 H-indoi-5-yl]-oxy}-acetonitril	och₂ch
1-54	3-(5-hydroxy-1 H-indol-2-y l)-2( 1H)- chinolinon	OH
1-55	3-(1 H-indol-2-y l)-2( 1 H)-chinolinon	H

• 4 4 4

4 4

4 444 ♦

- 69 •4 4*44 • » ί ♦ 4 44 4 4

4

4 4 4

4· ♦·

Schéma 2

3-(5-(2-r(2-Methoxvethvl)-amino1-ethoxy)-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon (2-1)

10% Pd/C (840 mg) se přidal do roztoku (150 ml) 3-(5-{2-[benzyl-(2-methoxyethyl)-amino]-ethoxy}-1H-indol-2-yl)-2(1H)-chinolinon, sloučeniny (1-27, 840 mg, 1,8 mmol) v EtOAc (150 ml, a výsledná směs se míchá 18 hodin pod vodíkovým balonem. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje na žlutou pevnou látku, která se čistí chromatograficky a siiikagelové koloně. Eluci EtOAc až 25% směsí NH₃-EtOH/EtOAc vznikla sloučenina 3-(5-{2[(2methoxyethyl)-amino]-ethoxy}-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon (2-1) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 11,05(s, 1H), 9,65(br s, 1H), 8,32(s, 1H), 7,67(d, 1H, J=8 Hz), 7,51(t, 1H, J=8 Hz), 7,34(d, 1H, J=8 Hz), 7,29(t, 1H, J=8 Hz), 7,24(d, 1H, J=8 Hz), 7,09(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,90(dd, 1H, J=8,2 Hz), 4,15(1, 2H, J=5 Hz), 3,55(t, 2H, J=5 Hz), 3,38(s, 3H), 3,07(t, 2H, J=5 Hz), 2,91 (t, 2H, J=5 Hz).

9« 99

9 9 • 9 999

- 70 •9 9 9-9 9

9 « »99 ♦ 99 9 ·» 9

99

9 9 9 • » »

9« ·· 9999

3-[5-(2-{(2-Methoxvethvl)-i(2-methoxy-5-pvrimidinvlj-methvl1-amino}-ethoxv)1H-indol-2-yll-2(1H)-chinolinon (2-2)

Roztok 3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)-amino]-ethoxy}-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-ch i nol inonu (2-1, 150 mg, 0,4 mmol), 2-methoxypyrimidin-5-karboxyaldehydu (110 mg, 0,8 mmol) a triacetoborohydridu sodného (168 mg, 0,8 mmol) v DCE (25 ml) se míchal 18 hodin za podmínek okolí. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se rozdělil mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad MgSO₄ a zkoncentrovala. Zbytek se suspendoval v ethyletheru pomocí sonifikace, potom se zfiitroval a sušil vzduchem za vzniku sloučeniny 3-[5-(2-{(-methoxyethyl)-[(2-methoxy-5pyrimidinyl)-methyl]-amino]-ethoxy)-1 H-i n dol-2-yl]-2 (1 H)-chinolinon (2-2) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 11,05(s, 1H), 9,60(s, 1H), 8,53(s, 2H), 8,33(s, 1H), 7,68(d, 1H, J=8 Hz), 7,52(t, 1H, J=8 Hz), 7,34(d, 1H, J=8 Hz), 7,27(t, 1H, J=8 Hz), 7,22(d, 1H, J=8 Hz), 7,05(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,86(dd, 1H, J=8,2 Hz), 4,13(t, 2H, J=6 Hz), 4,01(s, 3H), 3,80(s, 2H), 3,53(t, 2H, J=6 Hz), 3,34(s, 3H), 3,01 (t, 2H, J=6 Hz), 2,84(t, 2H, J=6 Hz).

Sloučeniny 2-3 až 2-12 uvedené v tabulce 2 byly vyrobeny jednoduchou modifikací protokolů popsaných výše. Zvolená spektra NMR pro sloučeniny

2-3 a 2-4 jsou následující:

2-3 ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 11,05(s, 1H), 9,65(s, 1H), 8,54(dd, 1H, J=4,1 Hz), 8,33(s, 1H), 7,68(d, 1H, J=7 Hz), 7,52(t, 1H, J=8 Hz), 7,33(m, 3H), 7,28(t, 1H, J=7 Hz), 7,24(d, 1H, J=8 Hz), 7,03(d, 1H, J=2 Hz), 6,96(d, 1H, J=2 Hz), 6,85(dd, 1H, J=8,2 Hz), 4,13(t, 2H, J=6 Hz), 3,85(s, 2H), 3,53(t, 2H, J= Hz), 3,33(s, 3H), 3,03(t, 2H, J=6 Hz), 2,86(t, 2H, J=6 Hz).

2-4 ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 11,05 (s, 1H), 9,40(br s, 1H), 8,53(d, 1H, J=5 Hz), 8,32(s, 1H), 7,68(d, 1H, J=8 Hz), 7,64(t, 1H, J=7 Hz), 7,56(d, 1H, J=8 Hz), 7,51(t, 1H, J=8 Hz), 7,34-7,21(m,3H), 7,14(t, 1H, J=7 Hz), 7,05(s, 1H), • * « ···

- 71 «· ·* ·♦ ·» • * · · · φ » • · »4 » * 4 4 · * · · « ♦ 4 * * 4 » ·

4* ♦· *4 4444

6,95(s, 1 Η), 6,85(d, 1Η, J=8 Hz), 4,14(t, 2H, J=6 Hz), 3,99(s, 2H), 3,55 (t, 2H, J=6 Hz), 3,33(s, 3H), 3,09(t, 2H, J=6 Hz), 2,93(t, 2H, J=6 Hz).

Tabulka 2

Sloučenina	Název	R
2-3	3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)(4-pyridinylmethyl)-aminoj-ethoxy}-1 H-indol2-y l)-2( 1 H)-chinolinon	o-		-N	OMe
			4 N-	J
2-4	3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)(2-pyridinylmethyl)-amino]-ethoxy}-1 H-indol2-yl)-2(1H)-chinolinon	o-		-N	OMe
			c	j^N
2-5	3-[5-(2-{(2-methoxyethyl)[(6-methyl- 2-pyridinyl)-methyl]-amino}-ethoxy)- 1H-i nd ol-2-y l]-2 (1 H)-chinolinon	o-		—N	OMe
			4	ΐτ
				Me

4 <·«·« 4 4 <9· • 44 · « 4

494 9 4 444

9 4 4 4 4 4

4 4 · · 4 • «44 444 9< ··

- 72 44 4« • 4 * 4

4 9 · 4

4944

2-6	3-[5-(2-{(2-methoxyethyl)[(1-oxido-4- pyridinyl)-methyl]-amino]-ethoxy)- 1 H-i ndol-2-y l]-2( 1 H)-chinolinon	/OMe /—N ' ° o Z - o
2-7	3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)(1,3thiazol-2-ylmethyl)-amino]-ethoxy}- 1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon	OMe r— N »4 o
2-8	3-(5-{2-[(1 H-imidazol-2-ylmethyl)(2- methoxyethyl)-amino]-ethoxy}-1 Hindol-2-yl)-2( 1 H)-chinolinon	/OMe z—N V^N
2-9	3-[5-(2-{(2-methoxyethyl)[(6- methoxy-3-pyridinyl)-methyl]-amino}- ethoxy)-1 H-indol-2-y l]-2 (1H)- chinolinon	OMe z—N 0 MeO

• to

- 73 toto totototo to· ♦ ·♦ ·#· ·>«« to to«to * · to· · to ««to·· «·· · · • to ···♦ ··· ·♦·♦ ··· ·* *· to* ♦♦··

2-10	3-[5-(2-{(2-methoxyethyl)[(2-methyl5-pyrimidinyl)-methyl]-amino}ethoxy)-1 H-i n dol-2-y l]-2( 1H)- chinolinon	/— N o-^ \ N 3 y~N Me	OMe
2-11	3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)(3-pyridinylmethyl)-amino]-ethoxy}-1 H-indol2-y l)-2( 1 H)-chinolinon	1— N 0-^ }	OMe
		Q
2-12	3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)(5-pyrimidinylmethyl)-amino]-ethoxy}-1H-indol2-yl)-2(1 H)-chinolinon	r~ N o—/ 5	OMe
		N z> N

·♦ *·«· • * • · ··

- 74 ·« • * 4 · ♦ ♦ * • · ··* * · * « «*····««· 0 • t ♦ 9 * · · * 9 ·«·« ·♦· 94 44 44 4444

Schéma 3

(2S_l4R)-1-[(benzyloxy)-karbonyn-4-methoxv-2-pvrrolidinkarboxylová kyselina (3-2)

Hydrid sodný (543 mg, 22,6 mmol, 2,00 ekv.) se opatrně přidal do roztoku kyseliny (2S,4R)-1-[(benzyloxy)-karbonyl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové (3-1, 3,00 g, 11,3 mmol, 1 ekv.) v THF (100 ml) při teplotě 0°C a výsledná směs se míchala 20 minut. Přidal se jodomethan (2,11 ml, 33,9 mmol, 3,00 ekv.) a směs se zahřívala 20 hodin na teplotu 23°C. Reakční směs se potom zředila nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a promyla ethylacetátem (2 x 100 ml). Vodná vrstva se potom okyselina 1N roztokem Hel na hodnotu pH = 3 a extrahovala ethylacetátem (100 ml). Tato organická vrstva ♦to ··♦· • · • ··<

to*

- 75 • to·· ·· to·· · to • ········ ··· ··· ·· ·· ·» *«·« se potom sušila nad síranem sodným a zkoncentrovala za vzniku kyseliny (2S, 4R)-1-[(benzyloxy)-karbonyl]-4-methoxy-2-pyrrolidinkarboxylové (3-2) ve formě světle žlutého oleje.

¹H NMR (400 MHz), CDCI₃) hlavní rotamer: 67,40-7,25(br m, 5H), 5,20(s, 2H), 4,52(t, 1H, J=7,4 Hz), 4,00(m, 1H), 3,67(dd, 1H, J=11,4; 2,8 Hz), 3,57(dd, 1H, J=11,4; 4,6 Hz), 3,32(s, 3H), 2,34(m, 2H).

Benzyl (2S,4R)-2-(hvdroxvmethyl)-4-methoxv-1-pyrrolidinkarboxvlát (3-3)

Roztok komplexu boran-tetrahydrofuran v THF (1M, 53,0 ml, 53,0 mmol, 3,50 ekv.) se přidal do roztoku kyseliny (2S,4R)-1-[(benzyloxy)-karbonyl]4methoxy-2-pyrrolidinkarboxylové (3-2, 4,23 g, 15,1 mmol., 1 kev.) v THF (200 ml) při teplotě 0°C. Výsledná směs se zahřívala 1 hodinu na 23°C. Přebytečný boran se opatrně prudce schladil vodou. Směs se potom rozdělila mezi směs nasyceného roztoku uhličitanu sodného a solného roztoku v poměru 1:1 (300 ml) a ethylacetát (300 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a zkoncentrovala se. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (100% hexan na začátku, postupně až 100% EtAOc) za vzniku benzyl (2S,4R)-2(hydroxymethyl)-4-methoxy-1-pyrrolidinkarboxylátu (3-3) ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) hlavní rotamer: δ 7,37-7,25)br m, 5H), 5,18(d, 1H, J=12,4 Hz), 5,13(d, 1H, J=12,2 Hz), 4,51 (dd, 1H, J=8,3; 2,2 Hz), 3,86(m, 1H), 3,78(dd, 1H, J=11,7; 2,2 Hz), 3,72(brd, 1H, J=11,7 Hz), 3,61 (ddd, 1H, J=9,8; 7,4; 2,2 Hz), 3,44(dd, 1H, J=12,2; 4,4 Hz), 3,30(s,3H), 2,18(m, 1H), 1,64(m, 1H).

Benzyl (2S,4R)-4-methoxv-2-{f(methvlsulfonvl)-oxv1-methvl)-1-pyrrolidinkarboxylát (3-4)

Methansulfonylchlorid (0,175 ml, 2,26 mmol, 1,2 mmol, 1,2 ekv.) se přidal do roztoku (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-1-pyrrolidinkarboxylátu (3-3, 0,500 g, 1,88 mmol, 1 ekv.) a triethylaminu (0, 394 ml, 2,83 mmol, 1,50 ekv.) v dichlormethanu (30 ml) při teplotě 0°C. Výsledná směs se zahřála na

- 76 • · *·*··*· ··· ··· *« ·« «4 ···· teplotou 23°C a míchala 1 hodinu. Reakční směs se rozdělila mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly. Zbytek se čistil rychlo kolonovou chromatogerafií (100% hexan na začátku, postupně až 100% EtOAc) za vzniku benzyl (2S, 4R)-4-methoxy-2-{[(methylsulfonyl)-oxy]methyl}-1-pyrrolidinkarboxylátu (3-4) ve formě světle žlutého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) hlavní rotamer: δ 7,37-7,25(br m, 5H), 5,17(d, 1H, J=11,8 Hz), 5,10(d, 1H, J=11,8 Hz), 4,65(dd, 1H, J=8,3; 3,8 Hz), 4,24(br m, 2H), 3,95(m, 1H), 3,68(br d, 1H, J=12,0 Hz), 3,45(dd, 1H, J=12,0; 4,4 Hz), 3,30(s, 3H), 2,88(s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,12(m, 1H).

terc.-Butvl-5-({(2S,4R)-1-f(benzvloxv)-karbonvH-4-methoxvpvrrolidinyl)methoxv)-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1 -karboxylát (3-5)

Směs benzyl (2S,4R)-4-methoxy-2-{[(methylsulfonyl)-oxy]-methyl}-1 -pyrrolidinkarboxylátu (3-4, 380 mg, 1,11 mmol, 1 ekv.) 2-B (437 mg, 1,11 mmol, 1,00 ekv.) uhličitanu česného (433 mg, 1,33 mmol, 1,20 ekv.) v DMF (5,0 ml) se zahřívala 3 hoduny při teplotě 70°C. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a ethylacetát (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografii (100% hexan, postupně až 40% EtOAc v hexanu) za vzniku terč.-butyl 5({(2S,4R)-1-[(benzyloxy)-karbonyl]-4-methoxypyrrolidinyl}-methoxy)-2-(2chloro-3-chinolinyl)-1H-indol-1-karboxylátu (3-5).

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) hlavní rotamer: δ 8,17(m, 2H), 8,08(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,87(br d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78(t, 1H, J=8m4 Hz), 7,61 (t, 1H, J=8,4 Hz), 7,38-7,22(br m, 5H), 7,10(br s, 1H), 6,94(br m, 1H), 6,56(s, 1H), 5,17(br s, 2H), 4,35(br m, 2H), 4,16(br m, 2H), 3,60(br m, 2H), 3,34(s, 3H), 2,88(s,3H), 2,32(m, 1H), 2,23(m, 1H).

9·«4 • 4 4 4 44

- 77 4« 4* «4 «4 • · · 4 4 4 · • « Μ· 4 4 4

944 9··«4* 4 • 4 4449 4 44 «49994 94 44 «9 4494 terc.-Butvl-2-(2-chloro-3-chinolinvl)-5-{f(2S,4R)-4-methoxypvrrolidinvnmethoxy)-1 H-indol-1-karboxylát (3-6)

Směs terč.-butyl 5-({(2S,4R)-1 -[(benzyloxy)-karbonyl]-4-methoxypyrrolidinyl}methoxy)-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (3-5, 295 mg, 0,459 mmol, 1 ekv.) a 10% paládium na aktivním uhlí (200 mg, 0,188 mmol, 0,410 ekv.) v ethanolu (10 ml) se míchala 1,5 hodiny pod vodíkovým balonem. Katalyzátor se zfiltroval na celitové vložce a promyl ethanolem (20 ml). Filtrát se ukoncentroval a zbytek se čistil reverzní fází kapalinové chromatografie (H2O/CH3CN gradient w/0,1% TFA přítomno) za vzniku terč.-butyl 2-(2-chloro3-chinolinyl)-5-{[(2S,4R)-4-methoxypyrrolidinyl]-methoxy}-1h-indol-1-karboxylátu (3-6).

¹H NMR (300 CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,23(d, 1H, J=9,3 Hz), 8,02(br t, 2H, J=7,1 Hz), 7,86(br t, 1H, J=7,9 Hz), 7,70(br t, 1H, J=8,1 Hz), 7,25(d, 1H, J=2,4 Hz), 7,86(br t, 1H, J=7,9 Hz), 7,70(br t, 1H, J=8,1 Hz), 7,25(d, 1H, J=2,4 Hz), 7,09(dd, 1H, J=9,0; 2,7 Hz), 6,73(s, 1H), 4,45(m, 1H), 4,23(br m, 3H), 3,51 (br d, 1H, J=12,7 Hz), 3,41(dd, 1H, J=12,7; 3,4 Hz), 3,40 (s, 3H), 2,47(m, 1H), 2,06(m, 1H).

3-(5-{í(2S,4R)-4-methoxvpyrrolidinvH-methoxv)-1H-indol-2-vl)-2(1 H)-chinolinon (3-7)

Roztok terč.-butyl 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-{[(2S,4R)-4-methoxypyrrolidinyl]methoxy}-1 H-indol-1-karboxylátu (6-6, 29 mg, 0,057 mmol) se zaříval 1,5 hodiny ve směsi kyseliny octové a vody v poměru 8:1 (5 ml) při teplotě 90°C. reakční směs se ochladila a zkoncentrovala a zbytek se čistil reverzní fází kapalinové chromatografie (H₂O/CH₃CN gradient w/0,1% TFA přítomno) za vzniku 3-(5-{[(2S,4R)-4-methoxypyrrolidinyl]-methoxy}-1 H-ind ol-2-y l)-2 (1H)chinolinonu (3-7) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,45(s, 1H), 7,75(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,53(br t, 1H, J=7,8 Hz), 7,38(d, 1, J=8,9 Hz), 7,38(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,29(br t, 1H, J=7,3 Hz), 7,19(s, 1H), 7,17(d, 1H, J=2,4 Hz)., 6,89(dd, 1H, J=8,8; 2,4 Hz), «·* • 9 9

9 999 • 9 *

*

- 78 9» 9999

9 · 9 » • 9 •9 9*99

4,39(dd, 1H, J=10,2; 2,8 Hz), 4, 25(m, 1H), 4,20(m, 1H), 4,14(m, 1H), 3,49(dd, 1H, J=13,9; 6,9 Hz), 3,41(dd, 1H, J=12,6; 3,6 Hz), 3,39(s, 3H),

2,45(br dd, 1H, J=13,9; 6,5 Hz), 2,05(m, 1H).

Sloučeniny 3-8 až 3-21 uvedené v tabulce 3 níže byly vyrobeny jednoduchou modifikací protokolů popsaných výše. Pro příklady 3-13 až 3-15 byla jako výchozí materiál použita kyselina (2R,4R)-1-[(bnezyloxy)-karbonyl]-4-hydroxy2- pyrrolidinkarboxylová. Pro příklady 3-17 až 3-19 byl v prvním kroku sledu podle schéma 3 použit TBSCI místo jodomethanu. Pro příklady 3-20 a 3-21 byla jako výchozí materiál použita kyselin 1-(terc.-butoxykarbonyl)-4piperidinkarboxylová nebo 1-(terc.-butoxykarbonyl)-3-piperidinkarboxylová. Zvolená spektra NMR pro 3-8 a 3-9 jsou následující:

3- 8, ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 11,1(a, 1H), 9,27(br s, 1H), 8,62(s, 2H), 8,32(s, 1H), 7,68(d, 1H, J=8 Hz), 7,51(t, 1H, J=8 Hz), 7,34(d, 1H, J=8 Hz), 7,29(t, 1H, J=7 Hz), 7,19(d, 1H, J=8 Hz), 7,07(d, 1H, J=2 Hz), 6,96(br s, 1H), 6,87(dd, 1H, J=8,2 Hz), 4,25(d, 1H, J=14 Hz), 4,05(m, 1H), 3,94(m, 1H), 3,58(d, 1H, J=14 Hz), 3,36-3,22(m, 2H), 3,30(s, 3H), 2,71(s, 3H), 2,38(m, 1H), 2,12(m, 1H), 1,96(m, 1H).

3-9, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,2(s, 1H), 11,4(s, 1H), 8,51(s, 1H), 8,13(d, 2H, J=7 Hz), 7,72(d, 1H, J=7 Hz), 7,51(t, 1H, J=8 Hz), 7,42-7,32(m, 4H), 7,24(t, 1H, J=8 Hz), 7,20(s, 1H), 7,05(s, 1H), 6,74(dd, 1H, J=8,2 Hz), 4,13(d, 1H, J=14 Hz), 4,04(m, 1H), 3,91(m, 2H), 3,54(d, 1H, J=14 Hz), 3,20(s, 3H), 3,20-3,13(m, 2H), 2,31(m, 1H), 2,01(m, 1H), 1,86(m, 1H).

Tabulka 3

•ti

- 79 *· ti·*· ti» titi • titi ti ti · • tititi · ti tititi • titititi·· ti ti ti ti ti ti titititi ··· titi ·· ti • ti titi • ti ti • ti • ti titititi

Sloučenina	Název	R
3-8	3-[5-({(2S,4R)-4-methoxy-1 -[(2methyl-5-pyridinyl)-methyl]- pyrrolidinyl}-methoxy)-1 H-indol-2-yl]2(1H)-chínolin	H,C Xň o—/
3-9	3-[5-({(2S,4R)-4-methoxy-1-[(1oxido-4-pyridinyl)-methyl]pyrrolidinyl}-methoxy)-1 H-indol-2-yl]2(1 H)-chinolinon	_ο_χ + N=\ Q ,5 A
3-10	3-(5-{[(2S,4R)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidinyl]-methoxy}-1 H-indol-2-yl)2(1 H)-chinolinon	o
3-11	benzyl(2S,4R)-4-methoxy-2-({[2-(2- oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H- indol-5-yl]-oxy}-methyl)-1 -pyrrolidin- karboxylát	O A _o cÁp'' '^CH> o—*
3-12	3-(5-{[(2S,4R)-4-methoxy-1-methyl- pyrrolidinyl]-methoxy}-1 H-indol-2-yl)2(1 H)-chinolinon	^CH3'ⁿO'^o''^CH3 o—'
3-13	(2R,4R)-4-methoxy-2-({[2-(2-oxo1,2-d ihyd ro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5yl]-oxy}-methyl)-pyrrolidinium trifluoracetát	^H o H-N+ Ί CH₃ ^{0 J} i F
3-14	3-(5-{[(2R,4R)-1-ethyl-4-methoxypyrrolidinyl]-methoxy}-1 H-indol-2-yl)2(1 H)-chinolinon	0—''

- 80 *4 4444 ·· 99 · 9 4 4 4 • *·« 4 · 444

4 4 4 4 4 • 4 · · 4

4444 444 44 44

4 4 4 4 4 ·

4 4

4444

3-15	(2R,4R)-1-benzyl-4-methoxy-2-({[2- (2-οχο-1,2-d ihyd ro-3-chinolinyl)-1Η- i ndol-5-yl]-oxy}-methyl)-pyrrolidinium trifluoracetát	0. -N* J CH₃ o—θ F
3-16	3-[5-({(2R,4R)-4-methoxy-1 -[(1 - oxidi-4-pyridinyl)-methyl]- pyrrolidinyl}-methoxy)-1 H-indoi-2-yl]2(1 H)-chinolinon	¹ O + o
3-17	3-(5-{[(2S,4R)-4-hydroxypyrrolidinyl]-methoxy}-1 H-indol-2-yl)- 2(1 H)-chinolinon	^><3, '1 o
3-18	3-[5-({(2S,4R)-4-hydroxy-1-[(1- oxido-4-pyridinyl)-methyl]- pyrrolidinyl}-methoxy)-1 H-indol-2-yl]2(1 H)-chinolinon	0 6 V-N /=\+ - o-'
3-19	benzyl(2R,4R)-4-hydroxy-2-({[2-(2- oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch i no I i ny I)-1H- i ndol-5-y l]-oxy}-methy I)-1 pyrrolidinkarboxylát	1 o
3-20	3-({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3- chinolinyi)-1H-indol-5-yl]-oxy}- methyl)-piperidinium trifluoracetát	F
3-21	4({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}methyl)-piperidinium trifluoracetát	X F

Schéma 4

Ethylester kyseliny 1 -(2-{f2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-νΠoxv)-ethvl)-4-piperidinkarboxvlové (4-1)

Sloučenina (4-1) byla syntetizována podle protokolu popsaného ve schéma 1 výše.

Kyselina 1-(2-(F2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-vn-oxv)-ethyl)-4piperidinkarboxylová (4-2)

Ethylester kyseliny 1 -(2-{[2-(2-oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch i η o I i ny I)-1H-i ndo l-5-y I]oxy}-ethyl)-4-piperidinkarboxylové (4-1, 138 mg, 0,30 mmol, 1 ekv.) se rozpustil v MeOH (20 ml). Přidal se 1N NaOH (6 ml, 20 ekv.) a roztok se zahříval 5 hodin na teplotu 50°C. Reakční směs se zkoncentřovala a zbytek se suspendoval ve 4 ml vody. Tato suspenze se neutralizovala 1N HCI za vzniku kyseliny 1 -(2-{[2-(2-oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch i no li ny I)-1 H-indol-5-yl]-oxy}ethyl)-4-piperidinkarboxylové (4-2) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,45(s, 1H), 7,74(d, 1H, J=8 Hz), 7,53(t, 1H, J=8 Hz), 7,38(m, 2H), 7,28(t, 1H, J=8 Hz), 7,19(s, 1H), 7,16(s, 1H), 6,88(dd, 1H, J=9,2 Hz), 4,34(t, 2H, J=5 Hz), 3,53(m, 2H), 3,47(m, 2H), 3,07(m, 2H), 2,42(m, 1H), 2,11(m, 2H), 1,95(m, 2H).

• · • «

994 '-82 Sloučeniny 4-3 až 4-16 uvedené v tabulce 4 níže byly vyrobeny jednoduchou modifikací podmínek hydrolýzy popsané výše. Odpovídající esterové prekurzory byly vyrobeny alkylační chemií analogicky k alkylací zobrazené ve schématech 1 a 3.

Zvolená spektra NMR pro sloučeniny 4-3 a 4-4 jsou následující:

4-3, ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,44(s, 1H), 7,74(d, 1H, J=8 Hz), 7,52(t, 1H, J=7 Hz), 7,34(d, 1H, J=8 Hz), 7,28(t, 1H, J=7 Hz), 7,18(br s, 1H), 6,92(d, 1H, J=8 Hz), 4,36(t, 2H, J=5 Hz), 3,74(t, 2H, J=5 Hz), 3,62(t, 2H, J=5 Hz), 3,45(m, 4H), 3,36(s, 3H), 2,61 (t, 2H, J=5 Hz).

4-4, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,1(s,1H), 11,5(s, 1H), 8,50(s, 1H), 7,73(d, 1H, J=8 Hz), 7,51 (t, 1H, J=8 Hz), 7,42(d, 1H, J=8 Hz), 7,37(d, 1H, J=8 Hz), 7,25(t, 1H, J=8 Hz), 7,21(s, 1H), 7,05(s, 1H), 6,76(dd, 1H, J=8,2 Hz), 4,02(m, 2H), 3,15-2,75(m, 4H), 2,4-1,5(m, 9H).

Tabulka 4 » · · • · • · ·«

- 83 Tabulka 4

Sloučenina	Název	. R
4-3	N-(2-methoxyethyl)-N-(2-{[2-(2-oxo- 1,2-d ihyd ro-3-chi noliny I)-1 H-indol-5- yl]-oxy}-ethyl)-beta-alanin	co₂h
4-4	kyselina 1-(3-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro- 3-chinolinyl)-1H-indol-5-yl]-oxy}- propyl)-4-piperidinkarboxylová	ď' G—/
4-5	kyselina 3-[(2S,4R)-4-methoxy-2- ({[2-(2-oxo-1,2-d ihyd ro-3-chinolinyl)- 1 H-indol-5-y]-oxy}methyl)- pyrrolidinyl]-propanová	OH O \ ,,Α. γ ch₃
4-6	kyselina [(2S,4R)-4-methoxy-2-({[2- (2-oxo-1,2-d ihyd ro-3-ch inolinyl)-1 H- indol-5-yl]-oxy}-methyl)-pyrrolídinyl]- octová	.0 HO-X
4-7	kyselina 4-[(2S,4R)-4-methoxy-2- ({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)- 1 H-indol-5-yl]-oxy}-methyl)- pyrrolidinylj-butanová	HO—7° o—'
4-8	kyselina 1-(3-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro3-chinolinyl)-1 H-indoi-5-yl]-oxy}propyl)-3-piperidinkarboxylová	\ /—co₂h N—/ o-/
4-9	kyselina [(2-methoxyethyl)(2-{[2-(2- oxo-1,2-d ihyd ro-3-chinolinyl)-1H- indol-5-al]-oxy}-ethyl)-amino]-octová	_z—y°~CH₃ Ο-/ ^C0,H

- 84 • · · « · · ·· • · · ·

44· · • · · ·

4 · • · ···4

4-10	kyselina 4-[(2-methoxyethy!)(2-{[2(2-oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch in ol i ny I)-1H- indol-5-yl]-oxy}-ethyl)-amino]- butanová
o—/	— N ^l^'CO₂H
4-11	kyselina 1 -(2-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro- 3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}ethyl)-3-piperidinkarboxylová	0—	rO OH
4-12	kyselina 1 -(3-{[2-(2-oxo-1,2-d i hyd ro- 3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}propyl)-2-piperidinkarboxylová	O—⁷	o N—< — /=0 OH
4-13	kyselina 1 -(2-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro- 3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}- ethyl)-4-piperidinkarboxylová	o—⁷	^X' OH
4-14	2-karboxy-N-(2-{[2-(2-oxo-1,2d ihyd ro-3-ch inolinyl)-1 H-indol-5-yl]oxy}-ethyl)-ethanaminium trifluoracetát	o-⁷	⁺ 0 -nh₂ JI f ců \—Π /—O OH
4-15	N-(2-kyrboxyethyl)-N-(2-{[2-(2-oxo1,2-dihyd ro-3-ch i noliny l)-1 H-indol-5yl]-oxy}-ethyl)-cyklopropanaminium trifluoracetát	o—⁷	2 o -NH⁺ _ K _F L A OH
4-16	N-cyklobutyl-N-(2-{[2-(2-oxo-1,2dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]oxy}-ethyl)-beta-alanin	0-	- 1 OH

• * • · · ·

- 85 Schéma 5

LAH

THF, reflux

LDA; B(OMe)₃

-78C až PT,THF vodný· 50% AcOH reflux

1) .TBSC1

2) Boc₂O

TBSOBoc

N

X-B(OH)₂

5-10

5-11 • · • · · ·

- 86 • · ··· · (1H-lndol-5-yl)-methanol (5-2)

Do mechanicky míchaného roztoku kyseliny 1 H-indol-5-karboxylové (5-1, 20,01 g, 124 mmol) v THF (500 ml) se při okolní teplotě pomalu přidával roztok 1M LAH v toluenu (186 ml, 186 mmol, 1,5 ekv.). Reakčni směs se zahřívala 1 hodinu při refluxu, prudce schladila ledem, rozdělila mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NaHCO₃. Organická vrstva se promyla solným roztokem, oddělila, sušila (MgSO₄) a zkoncentrovala ve vakuu. Surový produkt při stání přechází za sníženého tlaku na pevnou fázi. Surová pevná látka se suspendovala v hexanu (200 ml) a ethylacetátu (10 ml), míchala přes noc, shromáždila filtrací a sušila vzduchem za vzniku žádaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,24(br s, 1H), 7,62(s, 1H), 7,36(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20(s, 1H), 6,54(s, 1H), 4,75(s, 2H), 1,68(s, 1H).

terc.-Butylester kyseliny 5-(terc.-Butvl-dimethvl-silanyloxvmethvi)-indol-1-karboxylová (5-3)

Míchaný roztok (1 H-indol-5-yl)-methanolu (5-2, 16,5 g, 112,1 mmol) v dichlormethanu (300 ml) se při teplotě okolí postupně upravil diisopropylethylaminem (39 ml, 224,2 mmol, 2 ekv.), terc.-butyldimethylsilylchloridem (18,6 g, 123,3 mmol, 1,1 ekv.) a 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinem (1,37 g, 11,2 mmol, 0,1 ekv.). Reakčni směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě, zkoncentrovala ve vakuu, rozdělila mezi ethylacetát a 0,5N HCI. Organická vrstva se promyla solným roztokem, oddělila, sušila (MgSO₄), zkoncentrovala ve vakuu za vzniku surového silyletheru ve formě světle hnědé pevné látky. Surový produkt a di-terc.-butyldíkarbonát (26,9; 123,3 mmol) se rozpustily v dichlormethanu (300 ml) a míchaly dvě hodiny při teplotě okolí za přítomnosti

4-(N,N-dimethylamino)-pyrídinu (1,37 g, 11,2 mmol). Reakčni směs se zkoncentrovala ve vakuu, rozdělila mezi ethylacetát a 0,5N HCI. Organická vrstva se promyla solným roztokem, oddělila, sušila (MgSO₄) a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku surového oleje. Chromatograficky (S1O2, » · ·* ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· · ·»·· i

- 87 - ···*.·.* ·.·* ·..

10% ethylacetát v hexanu) vznikl terc.-butylester kyseliny 5-(terc.-butyldimethyl-silanyloxymethyl)-indol-1-karboxylové (5-3) ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 7,97(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,47(d, 1H, J=3,2 Hz), 7,41(s, 1H), 7,15(d, 1H, J=7,7 Hz), 6,44(d, 1H, J=3,6 Hz), 4,72(s, 2H), 1,56(s, 9H), 0,84(s, 9H), 0,00(s, 6H).

Kyselina 5-(terc.-butvl-dimethvl-silanvloxvmethyl)-indol-1-terc.-butvloxykarbonylindol-2-boronová (5-4)

Do míchaného roztoku terč.-butylesteru kyseliny 5-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-indol-1-karboxylové (5-3, 38,6 g, 106,7 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml) se při teplotě -78°C pomalu přidával roztok iithiumdiisoprolylamidu v tetrahydrofuranu (2M, 80,1 ml, 160,1 mml, 1,5 ekv.). Reakční směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu, upravila trimethylborátem, zahřála až na okolní teplotu a rozdělila mezi ethylacetát a 0,5N HCl. Organická vrstva se promyla solným roztokem, oddělila, sušila (MgSCU) a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku surové pevné látky. Po rozmělnění pevné látky následovala filtrace a sušení vzduchem za vniku žádané kyseliny boronové (5-4) ve formě bílého prášku.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 7,96(d, 1H, J=6,8 Hz), 7,54(s, 1H), 7,47(s, 1H), 7,32(d, 1H, J=6,8 Hz), 7,10(s, 1H), 4,82(s, 2H), 1,74(s, 9H), 0,95(s, 9H), 0,11 (s, 6H).

3-Jodo-1 H-chinolin-2-on (5-5)

Do 250 ml baňky se navážil 2-chloro-3-jodchinolinon (1-2, 30,0 g) a suspendoval v 50% vodném roztoku kyseliny octové (125 ml). Směs se zahřála na 100°C nechala refluxovat 16 hodin, aby se analýzou TLC dokončil vznik surové reakční směsi. Směs se ochladila na okolní teplotu a následně zředila 200 ml vody. Vzniklá suspenze žádaného produktu se izolovala vakuovou filtrací s následným promytím vodou (50 ml). Voda a stopy kyseliny

Μ · · · ·

0

0·0 octové se odstraňovaly ve vakuu 5 hodin za vzniku žádaného chinolinonu ve formě světle hnědého prášku (5-5).

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 12,13(br s, 1H), 8,71(s, 1H), 7,65(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,54(m 1H), 7,31 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,20(m, 1H).

terc.-Butylester kyseliny 5-hydroxvmethyl-2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-3-vl)indol-1-karboxylové (5-7)

Míchaná směs jodochinolinonu (5-5, 10 g, 36,9 mmol, 1 ekv.), kyselina boronová (5-4, 7,5 g, 18,45 mmol, 0,5 ekv.) tetrakis(trifenylfosfin)paládia (1,71 g, 1,48 mmol, 0,04 ekv.) a chlorid lithného (4,69 g, 110,7 mmol, 3 ekv.) ve směsi dioxan/2M vodný roztok Na2CO₃ se odplynila a zahřívala při teplotě 80°C tak dlouho, dokud se již kyselina boronová nedetekovala tenkovrstvou chromatografií. Do reakční směsi se přidávala další kyselina boronová (0,2 ekv. v čase), dokud se zcela nespotřeboval všechen jodochinolinon (5-5) (celkem bylo třeba 1,5 ekv. kyseliny boronové (5-4)). Reakční směs se rozdělila mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NaHCO₃. Organická vrstva se promyla solným roztokem, oddělila, sušila (MgSO₄) a zkoncentrovala ve vakuu. Surový olej (5-6) se rozpustil v tetrahydrofuranu (100 ml), převedl do lahví PEG, upravil při teplotě 0°C směsí HF-pyridin (15 ml) a míchal 1 hodinu při okolní teplotě. Reakční směs se rozdělila mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NaHCO₃. Organická vrstva se promyla solným roztokem, oddělila, sušila (MgSO₄) a zkoncentroval ve vakuu. Surová pevná látka se rozmělnila ethylacetátem a hexanem, shromáždila filtrací a sušila vzduchem za vzniku žádaného produktu (5-7) ve formě světle žluté pevné látky.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-ď₆) δ 12,1 (s, 1H), 8,07(s, 1H), 8,03(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,74(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,55(s, 1H), 7,52(t, 1H, J=7,5 Hz), 7,35(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,30(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,22(t, 1H, J=7,5 Hz), 6,77(s, 1H), 5,21(t, 1H, J=5,5 Hz), 4,60(d, 2H, J=5,5 Hz), 1,35(s, 9H).

• 4 • 4 ··4 4

4

444

- 89 44 4· 44

4 4 « · · ·· 4 < · • 4 444· • 44 444 44 44 «» 4444 terc.-Butylester kyseliny 5-formyl-2-(2-oxo-1 ,2-dihydro-chinolin-3-yl)-indol-1karboxylové (5-8)

Předem aktivovaný MnO₂ (34,5 g, 15 ekv.) a alkohol (5-7, 10,32 g, 1,0 ekv.) se navážily do 11 baňky a suspendovaly v suchém dichlormethanu (500 ml). Reakční směs se zahřívala na 45°C a reakce byla zcela ukončena po 1. hodině tenkovrstvou chromatografií. Směs se ochladila na okolní teplotu a oxid manganičitý se odstranil vakuovou filtraci. Výsledná vrstva oxidů na filtru se rozmělnila horkým THF a rozpouštědlo se odfiltrovalo ve vakuu, aby se odstranil všechen produkt z oxidů. Výsledný filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku surového aldehydu ve formě žluté pevné látky. Pevná látka se rozmělnila methanolem (10 ml) a ethylacetátem (15 ml) a následně se vakuovou filtrací izoloval čistý produkt. Světle žlutý aldehyd se sušil ve vakuu (5-8).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12,15(s, 1H), 10,08(s, 1H), 8,26(d, 1H, J=1,5 Hz), 8,24(d, 1H, J=8,5 Hz), 8,15(s, 1H), 7,90(dd, 1H, J=8,5; 1,5 Hz), 7,77(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,55(m, 1H), 7,37(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,24(m, 1H), 7,01 (s, 1H).

terc.-Butylester kyseliny 5-(4-methansulfonvl-piperazin-1-vlmethyl)-2-(2-oxo1,2-dihvdro-chinolin-3-vl)-indol-1-karboxylové (5-9)

Do míchaného roztoku aldehydu (5-8, 2,01 g, 5,15 mmol, 1 ekv.) a soli kyseliny N-methansulfonylpiperazinoctové (4,62 g, 20,60 mmol, 4 ekv.) v dichlorethanu (400 ml) se při teplotě okolí přidala kyselina octová (1,2 ml). Reakční směs se upravila triacetoxyborohydridem sodným a míchala 3 hodiny. Reakce se zastavila při 76% konverzi a upravila MgSO₄ a dalším množstvím (1 g) hydridu. Po dalším míchání 1 hodinu byla reakce zcela dokončena. Reakční směs se rozdělila mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NaHCO₃. Organická vrstva se opět promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a potom solným roztokem, oddělila, sušila (Na₂SO₄) a zkoncentrovala ve vakuu. Surová pevná látka se rozpustila v dimethylformamidu a upravila aktivním uhlím. Riltrační roztok (celit) se • 4 · ·

- 90 »··· ·♦ ♦ » * · • · 9 9 9 • 9 · 9

• » 99 9 9 zkoncentroval na syrup, který se rychle rozplavil methanolem (100 ml). Výsledná pevná látka se shromáždila filtrací, opět rozpustila v dimethylformamidu, zkoncentróvala na syrup, rozplavila methanolem (100 ml), shromáždila filtrací a sušila ve vakuu za vzniku terc.-butylesteru kyseliny 5(4-methansulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-3-yl)indol-1-karboxylové (5-9) ve formě bílého prášku.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12,06(s, 1H), 8,06(s, 1H), 8,04(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,74(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,55(s, 1H), 7,53(dt, 1H, J=8,0; 1,5 Hz), 7,35(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,30(dd, 1H, J=8,5; 1,5 Hz), 7,22(t, 1H, J=7,5 Hz), 6,76(s, 1H), 3,62(s, 2H), 3,16(m, 4H), 2,87(s, 3H), 2,48(m, 4H), 1,35(s, 9H).

3-[5-(4-Methansulfonvl-piperazin-1-vlmethyl)-1H-indol-2-vn-1 H-chinolin- 2on (5-10)

Směs terc.-butylesteru kyseliny 5-(4-methansulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-2(2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-indol-1-karboxylové (5-9), 1,02 g, 1,863 mmol), dimethylsulfidu (1,2 ml), vody (0,6 ml) a TFA (40 ml) v díchlormethanu (40 ml) se míchala 1,5 hodiny. Reakční směs se zkoncentróvala ve vakuu, rozdělila mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NaHCO₃. Organická vrstva se promyla solným roztokem, oddělila, sušila (Na₂SO4) a zkoncentróvala ve vakuu. Výsledná surová pevná látka se čistila reverzní fází kapalinové chromatografie (gradient H₂O/CH₃CN s 0,1% TFA) za vzniku soli kyseliny trifluoroctové (5-10). Všechny frakce obsahující žádaný produkt byly rozděleny mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NaHCO₃.Organická vrstva se promyla solným roztokem, oddělila, sušila (Na₂SO4), a zkoncentróvala ve vakuu za vzniku 3-[5-(4-methansulfonyl-piperazin-1ylmethyl)-1 H-indol-2-yl]-1 H-chinolin-1 -onu (5-10) ve formě jasně žluté pevné látky.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12,07(s, 1H), 11,54(s, 1H), 8,53(s, 1H), 7,73(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,52(t, 1H, J=7,5 Hz), 7,47-7,46(m, 2H), 7,38(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,29(br s, 1H), 7,25(t, 1H, J=7,5 Hz), 7,08(d, 1H, J=9,0 Hz), 3,57(s, 2H), 3,11(m, 4H), 2,87(s, 3H), 2,48(m, 4H).

4444

4

444 ·

9 *944

- 91 44 4«

4 4 « í J

4*4 ·* 9444

3-[5-(4-Methansulfonvl-1-oxv-piperazin-1-vlmethyl)-1 H-indol-2-νΠ-Ι H-chinolin2-on (5-11)

Roztok sloučeniny (5-10, 50 g, 0,11 mmol, 1 ekv.) v CH₂CI₂ (125 ml) se při teplotě okolí upravil mCPBA (70%, 35 mg, 0,143 mmol). reakční směs se míchala 1 hodinu, zkoncentrovala ve vakuu. Výsledná surová pevná látka se čistila reverzní fází kapalinové chromatografie (gradient H₂O/CH3CN s 0,1% TFA) za vzniku soli kyseliny trifluoroctové (5-11).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-c/₆) δ 12,57(s, 1H), 12,22(s, 1H), 11,86(s, 1H), 8,60(s, 1H), 7,79(bs, 1H), 7,74(d, 1H, J=7,6 Hz), 7,64(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,54(m, 1H), 7,40(m, 2H), 7,28(m, 2H), 4,97(s, 2H), 3,85(t, 2H, J=11,7 Hz), 3,73(d, 2H, J=13,2 Hz), 3,61(d, 2H, J=12,5 Hz), 3,34(t, 2H, J=11,9 Hz), 3,04(s, 3H).

Sloučeniny 5-12 až 5-65 uvedené v tabulce 5 níže (s výjimkou 5-15, 16, 18, 29, 30 a 31) byly vyrobeny jednoduchou modifikací protokolů popsaných výše. Zvolená spektra jsou následující:

5-14, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,18(s, 1H) 11,52(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,73(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,52(dt, 1H, J=8,5; 1,0 Hz), 7,46(dm 1H, J=9,0 Hz), 7,45(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J=7,5 Hz), 7,08 (dd, 1H, J=8,0; 1,0 Hz), 3,55(s, 2H), 3,42(m, 4H), 2,38(m, 2H), 2,32(m, 2H), 1,97(s, 3H),

5-20, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-c/₆) δ 12,16(s, 1H), 11,53(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,73(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,52(dt, 1H, J=8,5; 1,0 Hz), 7,46(d, 1H, J=9,0 Hz), 7,45(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J=7,5 Hz), 7,08(dd, 1H, J=8,0; 1,0 Hz), 3,61(s, 2H), 3,42(m, 2H), 2,83(s, 3H), 2,542,50(m, 6H).

5-23, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,15(br s, 1H), 11,51(s, 1H), 8,53(s, 1H), 7,73(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,52(dt, 1H, J=8,5; 1,0 Hz), 7,45(d, 1H, J=9,0 Hz), 7,44(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J=7,5 Hz), ·· ···· • · • ··· • ·

- 92 • ········ ··· ··· ·· ·· ·· ···*

7,08(dd, 1H, J=8,0; 1,0 Hz), 3,48(s, 2H), 2,68(m, 4H), 2,52(s, 1H), 2,30(m, 4H).

5-37, ¹H NMR (500 MHz, DMSO-č/₆) δ 12,16(br s, 1H), 11,53(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,73(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,52(dt, 1H, J=8,5; 1,0 Hz), 7,47(d, 1H, J=9,0 Hz), 7,46(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,29(d, 1H, J=1,0 Hz), 7,25(t, 1H, J=7,5 Hz), 7,08(dd, 1H, J=8,0; 1,0 Hz), 4,51(t, 1H, J=5,5 Hz), 4,06(d, 1H, J=5,5 Hz), 3,55(s, 2H), 3,46(m, 2H), 3,32(m, 2H), 2,36(m, 4H).

Sulfonamidy (5-15 a 16) byly vyrobeny z odpovídajících sekundárních aminů (reakcí 5-12 a nebo 13 s methansulfonylchloridem a diisopropylethylaminem v dichlormethanu při okolní teplotě).

Karboxylové kyseliny (5-18, 29, 30 a 31) byly syntetizovány z výchozích esterů (5-17, 26, 27 a nebo 28) hydrolýzou (NaOH/EtOH při teplotě 90°C). Výchozí ester (5-28, 57 mg, 124 mmol) se rozpustil v EtOH (1 ml) a 1N NaOH (1 ml). Směs se zahřála na teplotu 90°C. Reakce se monitorovala LC/MS. Výchozí materiál se všechen během 7. hodin míchání převedl na produkt. Reakční směs zkondenzovala a zbytek se rozpustil v kyselině trifluoroctové. Přebytek kyseliny trifluoroctové se odstranil na rotovapu. Zbytek se rozplavil ve vodě a materiál se odstředil. Voda dekantovala a pevná látka se analyzovala HPLC na čistotu. Produkt (5-31) se izoloval ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12,06(s, 1H), 11,77(s, 1H), 8,58(s, 1H), 7,74(d, 1H), 7,60-7,52(m, 3H), 4,3(bs, 1H), 2,24(m, 4H), 2,15(m, 4H), 1,12(bs, 3H).

•9 9999 ► · t

9 9 9

- 93 99 99 ¹ ί · > · · · · > 9 9 4 » 9 9 4

Tabulka 5

Sloučenina	Strukturní vzorec	Název sloučeniny
5-12	0	3-(5-cyklopropylaminomethyl- 1 H-indol-2-y I)-1 H-chinolin-2-on
5-13	0 Η Y—NH	3-{5-[(2-methoxy-ethylamino)- methyl]-1H-indol-2-yl}-1H- chinolin-2-on
5-14	ϊ V ' uJU^vA	3-[5-(4-acetyl-piperazin-1 -yl- methyl)-1 H-i ndol-2-yl]-1 H- chinolin-2-on
5-15	CH °v\ 0,S V- NH	A/-cyklopropyl-N-[2-(2-oxo-1,2dihydro-chinolin-3-yl)-1 H-indol5-ylmethyl]-methansulfonamid
5-16	0 O^N-^x^CHs ~ O^S 0 ch₃	A/-(2-methoxy-ethyl)-A/-[2-(2- oxo-1,2-dihydro-chinolin-3-yl)- 1 H-indol-5-ylmethyl]-methan- sulfonamid
5-17	0 NH <Y^k/V^H3 0	methylester kyseliny 3-{(2-methoxy-ethyl)-[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinoli n-3-yl)-1 H-indol-5-ylmethyl]-amino}-propionové

• ··· • 4 4 • 4 4444 • 4 • 444

- 94 ·· ·· • 4 4 4 • 4 4

4 ♦ •4 4444

5-18	0 V-NH ^0H F	(2-karboxy-ethyl)-(2-methoxy- ethyl)-[2-(2-oxo-1,2-dihydro- ch i no I i n-3-y I)-1 H-indol-5-yl- methyJJ-amonium trifluoracetát
5-19	o. /~\^H	3-[5-(1-oxo-1,4-thiomorfolin-4ylmethyl)-1 H-i ndol-2-yl]-1 H- chinolin-2-on
5-20	0 0 )-\ X^NH V-NH ch₃-n I II \| >,—<	3-[5-(4-methyl-5-oxo[1,4]diaze- pan-1-ylmethyl)-1H-indol-2-yl]- 1 H-chinolin-2-on
5-21	OH °w z^~^NH	3-[5-(3-(R)-hydroxy-pyrrolidin-1- ylmethyl)-1H-indol-2-yl]-1H- chinolin-2-on
5-22		3- [5-(1,1-dioxo-1,4-thiomorfolin- 4- ylmethyl)-1 H-i nd o l-2-y I]-1H- chinolin-2-on
5-23	LXCJTq	3-(5-piperazin-1-ylmethyl-1 H- indol-2-y I)-1 H-chinolin-2-on
5-24	ch₃ 0 X V-NH „ώ-ΟΧΧ,	3-[4-(3,5-dimethyi-piperazin-1- ylmethyl)-1H-indol-2-yl]-1H- chinolin-2-on
5-25	o, P V ( ^CH3 0	3-{5-[4-(2-methansulfonylethyi)-piperazin-1-ylmethyl]-1Hindol-2-yl}-1 H-chinolin-2-on

9* »999 * 9

9 99

- 95 •9 99 «« • · · * 9 9 · • 9 999 9 9 9 • · 9 9 9 « 99«

9999 ··« »· 99 9999

5-26	⁰ 0	ethylester kyseliny 3-{4-[2-(2- οχο-1,2-d ihyd roch i nolin-3-y ΟΙ H-indol-5-yimethyl]-piperazin- 1-yl}-propionové
5-27	° 0 CH₃	methylester kyseliny 2-methyl- 3-{4-[2-(2-oxo-1,2-dihydrochi- noiin-3-yl)-1 H-indol-5-ylmethyl]- piperazin-1 -yl}-propionové
5-28	ο CH_{3 0}	methylester kyseliny 3-{4-[2-(2oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)- 1 H-indol-5-ylmethyl]-piperazin- 1-yl}-butyrové
5-29		ΗΟ-^»-^ fV^NLH“ 0 -°y F	9	4-(2-karboxy-ethyl)-1-[2-(2-oxo- 1,2-d ihyd ro-chinolin-3-yl)-1 H- indol-5-ylmethyl]-piperazin-1- ium 2,2,2-trifluoracetát
5-30		⁰ 0 Hc/y^N'^ ^γΝΗ_ν ΝΗ ch, 7n7^/~L0 0 -A;		4-(2-karboxy-propyl)-1 -[2-(2- oxo-1,2-d ihyd ro-ch inolí n-2-y ΟΙ H-indol-5-ylmethyl]-piperazin- 1-ium 2,2,2-trifluoracetát
5-31		r I Τ’ v 0 ’ο^Ι F		4-(2-karboxy-1 -methyl-ethyl)-1 - [2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolin- 3-yl)-1 H-indol-5-ylmethyl]- piperazin-1-ium 2,2,2-trifluoracetát

- 96 ·· «··· to ♦ • · · · • toto • to ·· ·· • to · • · ··· • · · ·· • ·· · ♦ · ·· *♦ ·· • «· · «· · ♦ · to • ♦to ·· ····

5-32	o J'	0 y—'NH ~v_O v_/	3-[5-(4-acetyl-[1,4]diazepan-1- ylmethyl)-1 H-indol-2-y I]-1H- chinolin-2-on
o...	XX/
5-33	H O.J		0 V- NH Md	3-(5-(1,4]diazepan-1-ylmethyl1 H-i nd o l-2-y I)-1 H-chinolin-2-on
5-34	o o \' // O <		r\	3-[5-(4-methansulfonyl[1,4]dia-
	£l7/b	zepan-1-ylmethyl)-1 H-indol-2- yl]-1H-chinolin-2-on
5-35	^h-A₊ Μ- η	OO^-	0	3-oxo-1-[2-(2-oxo-1,2-dihydro- ch inolin-3-y l)-1 H-indol-5ylmethyl]-piperazin-1-ium 2,2,2-
	u -°x_f ^f F		trifluoracetát
5-36	nh₂ <XX	-=¾^. NH o/~	D V-NH OO\ O_J	3-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl- methyl)-1H-indol-2-yl]-1H- chinolin-2-on
5-37	0 «<a_n^	0 · NH / ^Νχ^Η	3-{5-[4-(2-hydroxy-ethanoyl)piperazin-1 -ylmethyl]-1 H-indol- 2-y I}-1 H-chinolin-2-on
5-38	O			3-{5-[4-(2-hydroxy-3-methoxy-
	/-¾¾^ NH X-NH	propyl)-piperazin-1-ylmethyl]-
				1 H-i ndol-2-y I}-1 H-chinolin-2-on

4 ··· · • 9

444

- 97 * 4 4

4 444 * 4 4 4 4

4 4 4

44

5-39	Οχ w / Ν Η V-NH WMo	N-methyl-N-{1-[2-(2-oxo-1,2d ihyd rochi noli n-3-y I)-1 H-indol- 5-ylmethyl]-pyrrolid ίη-3-yl}- acetamid
5-40	Ů /D..NH '/—NH	3-(5-{[4-(aminoacetyl)-1-piperazinyl]-methyl}-1 H-indol-2-yl)- 2(1H)-chinolinon
5-41	0 F^CH3 _o Η-n °x\ Č¹	N-{1-[2-(2-oxo-1,2-dihydro- ch i noli n-3-y I)-1 H-indol-5- ylmethyl]-py rrolidin-3-yl}- acetamid
5-42	,ch₃ ch₃-n 0 h fY^NO~y_	3-[5-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1 -ylmethyl)-1 H-indol- 2-yl]-1 H-chinolin-2-on
5-43	⁰ 0 ch₃	dimethylamid kyseliny 4-[2-(2oxo-1,2-d i hyd ro-ch inol in-3-y ΟΙ H-indol-5-ylmethyl]-piperazin- 1-karboxylové
5-44	0 .0 ^h2ⁿx^Á_nx-^ /D-^NH NH Me Me	3-{5[4-(2-amino-2-methyl-propanoyl)-piperazin-1-ylmethyl]1 H-indol-2-y i}-1 H-chinolin-2-on
5-45	CK_{3 0}'s< H-n ⁰ 0, V ^nhVnh VNÁU-^^-θ	N-{1-[2-(2-oxo-1,2-dihydro- ch i no li n-3-y I)-1 H-indol-5- ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}- methansulfonamid

ΦΦ φφ«· • · « • φφ* • · φ • φ «·»« »*«

- 98 • Φ φφ φ φ φ φ « φ « • φ · φ φφφ φ φ φφφ «

Φ «φ φ φ φ • φ φφφ φ φ φ φ • ♦ φ φ φφ φφ

5-46	^CHk° CH3-N ° ' Οχ ς ^ΝΗ	N-methyl-N-{1-[2-(2-oxo-1,2- d ihyd roch inoli n-3-y I)-1 H-indol- 5-ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}- methansulfonamid
5-47	η 7— ΝΗ Cr	3-(5-{[(3R)-tetrahydro-3- furanylamino]-methyl}-1 H-indol- 2-yl)-2( 1 H)-chinolinon
5-48	? Η V Χ<Χ _/“ΝΗ	3-(5-{[4-acetyl-1 -piperidinyl]- methyl}-1 H-indol-2-y 1)-2(1 H)- chinolinon
5-49	°ν//° Η °χχ /³·χ\ Α^Ν'.7 ^Νν_	3-(5-{[4-(methylsulfonyl)-1- piperidinyl]-methyl}-1H-indoí-2- yí)-2(1H)-chinolinon
5-50	ecAp] rXr-\hX , L,i!i^AJwNs_Zy	ethyl-1-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yi]methyl}-4-piperidinkarboxylát
5-51	^Η °	kyselina 1-{[2-(2-oxo-1,2-dihy- dro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]methyl}-4-piperidinkarboxylová
5-52	Η θ'Κ V_/~ 0 ~	kyselina 1-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]methyl]-3-piperidinkarboxylová
5-53	^hYOj3>^	kyselina (1-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]methyi}-4-piperidinyi)-octová

- 99 *· ··*· toto «· • ♦« to to · • ··· · to to·· • «···>* • · « · · · ···· ·»· «» » + • ·· • · ·· ·· ··· •to to···

5-54	_H0^u3	(2	H JO		'-NH _A	kyselina (1-{[2-(2-oxo-1,2-dihy- dro-3-chinolinyl)-1 H-índol-5-yl]- methyl}-3-piperidinyl)-octová
5-55	°n\ /		H -N	0	NH	3-[5-({[(1-methyl-5-oxo-2-pyrro-
		c	LA	A	-b	lidinyl)-methyl]-amino}-methyl)-
						1 H-i nd o l-2-y l]-2 (1 H)-chinolinon
5-56			H X^N LA	0		3-[5-({methyl-[(1 -methyl-5-oxo-
	bx	c	A	NH _A	2-pyrrolidinyl)-methyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-yl]-2( 1H)- chinolinon

5-57		0	H X^N LA	0 NH -V_K	3-(5-{[methyl-(1-tetrahydro-2- furanylethyl)-amino]-methyl}-
				\=/	1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon
5-58		X>	H r^N	0	-NH	3-(5-{[methyl-(4-piperidinyl)-
	I	I X/	LA	A	Ab	amino]-methyl}-1 H-i ndol-2-y I)-
	hnJ					2(1 H)-chinolinon
5-59	_Λ zX\^-	H ^C-N	V-NH	3-(5-{[2-oxotetrahydro-3-fura-
	?\ ^H Ií	A~	v	n	nyl)-amino]-methyl}-1 H-indol-2-
	v				\_/	yl)-1 (1 H)-chinolinon
5-60	H N		H X^N LA	O	—NH	3-(5-{[(3-piperidinylmethyl)-
	A	(ix	A	_A>	amino]-methyl}-1 H-indol-2-yl)-
					—	2(1 H)-chinolinon
5-61			H •x^-N	o	-NH	3-(5-{[( 1 -tetrahydro-3-furanyl-
			JA	A	Ab	ethyl)-amino]-methyl}-1 H-indol- 2-yl)-2(1 H)-chinolinon
5-62	χΑ	X	H 'v-N	0	-NH	3-(5-{[( 1,1 -dioxidotetrahydro-3-
	-Xz	LA	A	Ab	thienyl)-amino]-methyl}-1 Hindol-2-y i)-2( 1 H)-chinolinon

9 9

9 999

9 9 · • · · · • ft 99

- 100 **· *··· ίϊ · · • · ·4 9 9 ·

9999 999

9 9

9

999 9

5-63	Η °α Λ?γΝ /-NK ΟΗ	3-(5-{[({3R,4R}-4-hydroxy-1,1 - dioxidotetrahydro-3-thienyl)- amino]-methyl}-1 H-indol-2-yl)- 2(1 H)-chinolinon
5-64	Η /-Π /-ΝΗ	3-(5-{[(tetrahydro-2-furanyl- methyl)-amino]-methyl}-1 H- indol-2-y l)-2 (1 H)-chinolinon
5-65	η V λ-ν^ζ _Η	3-(5-{[({1-methyl-2-pyrrolidinyl}- methyl)-amino]-methyl}-1 Hindol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon

Schéma 6

6-2

6-3 • · · ·

0 ·· · · · 0 0 0 0 0 · 0 0 « 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 00 000 0 0

Kyselina 2-(2-oxo-1,2-dihvdrc>-3-chir)c>linyl)-1 H-indol-5-karboxylová (6-1)

Roztok 2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-karbaldehydu (5,8, 500 mg, 1,29 mmol, 1 ekv.) ve směsi THF a t-BuOH v poměru 4:1 reagoval s 2methylbutenen (8 ml), vodným roztokem monobazického fosforečnanu sodného (0,14 M, 355,2 mg, 2,57 mmol, 2,00 ekv.) a chloritanem sodným (232,8 mg, 2,57 mmol, 2,00 ekv.). Přidal se další pevný monobazický fosforečnan sodný (380 mg, 2,76 mmol, 2,14 ekv.) a chloritan sodný (300 mg, 3,32 mmol, 2,57 ekv.) ve dvou stejných dávkách po 2,5 hodinách, Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se rozpustil v EtOAc (60 ml), potom se dvakrát promyl směsí vodného 10% roztoku kyselého siřičitanu sodného a 10% roztoku hydrogensíranu sodného (2 x 50 ml) v poměru 25:1. Organická fáze se sušila nad síranem sodným, zkoncentrovala a sloučila se sraženinou ve vodné vrstvě, která se zfiltrovala a sušila, za vzniku kyseliny 2-(2-oxo-1,2dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-karboxylové (6-1) ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,13(s, 1H), 8,27(s, 1H), 8,14(m, 3H), 7,95(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,76(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,54(t, 1H, J=7,8 Hz), 7,36(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,24(t, 1H, J=7,8 Hz), 1,36(s, 9H).

terc.-Butyl-5-{f4-terc.-butoxvkarbonvl)-1-piperazinyH-karbonvl)-2-(2-oxo-1,2dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylát (6-2)

Roztok kyseliny 2-(2-oxo-1,2-d ihyd ro-3-ch in ofiny I)-1 H-indol-5-karboxylové (6-1, 130 mg, 0,321 mmol, 1 ekv.), terc.-butyl-1-piperazin-karboxylátu (71,8 mg, 0,39 mmol, 1,20 ekv.), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (73,5 mg, 0,39 mmol, 1,20 ekv.), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (52,5 mg, 0,39 mmol, 1,20 ekv.) a triethylaminu (112 μΙ, 0,80 mmol, 2,50 ekv.) v DMF (5 ml) se míchal 20 hodin. Roztok se rozdělil mezi EtOAc (3 x 100 ml) a vodu (120 ml). Spojené organické vrstvy se promyl solným roztokem (200 ml), sušily nad síranem sodným, potom zkoncentrovaly za vzniku terč.-butyl 5-{[4-(terc.-butoxykarbonyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2-(2-oxo-1,2-dihydro-3chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (6-2).

• · · · · · » · · • · · ·

- 102 • · ··· · ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 8,30(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,95(s, 1H), 7,69(s, 1H), 7,62(d, 1H, J=7,6 Hz), 7,51(t, 1H, J=7,1 Hz), 7,41(d, 1H, J=6,6 Hz), 7,40(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,15(t, 1H, J=7,2 Hz), 6,73(s, 1H), 3,55-3,35(br m, 8H), 1,48(s, 9H), 1,39(s, 9H).

3-f5-(1-Piperazinylkarbonyl)-1 H-indol-2-vH-2(1 H)-chinolinon (6-3)

Roztok terč.-butyl 5-{[4-(terc.-butoxykarbonyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2-(2oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1H-indol-1-karboxylátu (6-2, 213 mg, 0,373 mmol, 1 ekv.) ve směsi CH2CI2 a kyseliny trifluoroctové (40 ml) v poměru 1:1 reagoval se třemi kapkami DMSO a H₂O a výsledná směs se zahřívala při refluxu 45 minut. Roztok se zkoncentroval a zbytek se sušil azeotropickým odstraňováním vody za požití směsi toluenu a methanolu (100 ml) v poměru 90:10. Potom se čistil reverzní fází kapalinové chromatografie (gradient H20/CH₃CN s 0,1% TFA) za vzniku 3-[5-(1-piperazinylkarbonyl)-1 H-indol-2-yl]2(1 H)-chinolinonu (6-3) ve formě soli TFA (hnědá pevná látka).

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,21(s, 1H), 11,83(s, 1H), 8,59(s, 1H), 7,75(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,74(s, 1H), 7,59(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,54(t, 1H, J=7,6 Hz), 7,42(s, 1H), 7,39(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,25(m, 2H), 3,86-3,15(br m, 8H).

Sloučeniny 6-4 až 6-22 uvedené v tabulce 6 níže byly vyrobeny jednoduchou modifikací protokolů popsaných výše. Zvolená spektra jsou následující:

6-4, ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12,21(s, 1H), 11,77(s, 1H), 8,58(s, 1H), 7,75(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,63(s, 1H), 7,55(m, 2H), 7,39(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,8 Hz), 7,60(t, 1H, J=7,6 Hz), 7,15(d, 1H, J=8,3 Hz), 3,53(br m, 4H), 2,33(br m, 4H), 2,21 (s, 3H).

6-5, ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11,79(s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,36(br t, 1H, J=6 Hz), 8,13(s, 1H), 7,75(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,65(d, 1H, J=8,8 Hz), 7,55(d, 1H, , J= 8,8 Hz), 7,53(t, 1H, J=8,3 Hz), 7,40(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,3 Hz), 3,17(br t, 2H, J=5,7 Hz), 3,07(br d, 2H, J=12,9 Hz), 2,59(m, 2H), 1,71(br m, 3H), 1,17(m, 2H).

- 103 -

Tabulka 6

Sloučenina	Strukturní vzorec	Název sloučeniny
6-4	\i—ch₃ 1 H	3-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)- karbonyl]-1 H-indol-2-y l}-2(1 H)- chinolinon
6-5	0 ,-( NH ryl Οζχ» 1 H	2-(2-oxo-1,2-dihydro-3- chinolinyl)-N-(4-piperidinyl- methyi)-1 H-indol-5-karboxamid
6-6	ch₃ <^N'-ch₃o /—f-CH₂ V-N CH₃ X^H zvxAn CCv t H	N-[3-(dimethylamino)-2,2- dimethylpropyl]-2-(2-oxo-1,2dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol- 5-karboxamid
6-7	CCG 1 H	1-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3chinoliny l)-1 H-ind ol-5-yi]karbonyl}-4-piperidinaminium trifluoracetát

» 9 · ·

9 9 9

4

- 104 • 9 49 • 9 9 9

4 4

4 9

4444

6-8	0	/⁷¼ I Η	jrí <Ν L Η Ο	0 /-_χ + Ν\_^ΝΗ // ⁰ F	1-{[2-(2-poxo-1,2-dihydro-3- ch inol iny I)-1 H-indoi-5-y I]- karbonyl}-piperazin-4-ium trifluoracetát
6-9				0 ΑΟ	1-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3chinoliny i)-1 H-ind ol-5-yl]-
	ο	'ΝΓ I Η	Α χ Η '0	F	karbonyl}-3-pyrrolidinaminium trifluoracetát
6-10				νη₃*	2-[({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-
				/ ^Ν, Ο—/ Η	chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}-
			ΓΛ_	/	acetyl)-amino]-ethanaminium
	ο	X I Η	II /— _ Η '0	0 Αί	trifluoracetát
6-11				⁰ /—\⁺ Τ—Ν ΝΗ₂	1-({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-
				o_y \—/ =/ Ο	chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-oxy}-
			ΓΚ	X Άχ	acetyl)-piperazin-4-ium
	ΟΧ I Η	^Ν	F F	trifluoracetát
6-12				ΟΚ νΧ Χ-Ν Ο 0—' Η CH, _/	methyf(2R)-3-hydroxy-2-[({[2-(2oxo-1,2-d ihyd ro-3-ch inolinyl)1 H-indol-5-yl]-oxy}-acetyl)-
			rÝ	)	amino]-propanoát
	σχ· I Η

- 105 -

6-13	^{0 H} _/~^NU CA h J H	3-{5-[(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)- karbonyl]-1 H-indol-2-y l}-2( 1H)- chinolinon
6-14	X-O 0—7 '''''NH, XX/XAn li A. A h I H	3-{5-[2-(3-amino-1-pyrrolidinyl)- 2-oxoethoxy]-1 H-i ndol-2-yl}- 2(1 H)-chinolinon
6-15	OH Υ'Γ' 0—7 H _r0 (XT l H	N-(2-hydroxyethyl)-2-{[2-(2-oxo- 1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 Hindol-5-yi]-oxy}-acetamid
6-16	o ch₃w ’ X—N 0— H AA^_N^₀ I H	N-methyl-2-{[2-(2-oxo-1,2- d ihyd ro-3-ch inoli ny I)-1 H-indol- 5-yf]-oxy}-acetamid
6-17	o ch₃ o-⁷ ch₃ AAAo I H	N,N-dimethyl-2-{[2-(2-oxo-1,2d ihyd ro-3-ch inoli nyl)-1 H-indoi- 5-yl]-oxy}-acetamid

• ·

- 106 -

6-18			ώύ 0-/ V_/^XO	3-{5-[2-(1,1 -dioxido-4- thiomorfolinyl)-2-oxoethoxy]-
			73	1 H-ind ol-2-y l}-2( 1 H)-chinolinon
		Χχ	Χ^Ν
	Μ	ν	Η Ό
		Η
6-19			oJ/cy*¹	3-{5-[2-(4-amino-1 -piperid inyl)2-oxoethoxy]-1 H-indol-2-yl}-
			γ0	2(1 H)-chinolinon
		Χγ	XN
		'7 I Η.	Η *0
6-20		Χγ	°ν-/ \—ΟΗ Q_( \-( £0 Χ'Ν	3-{5-[2-(4-hydroxy-1- piperidinyl)-2-oxoethoxy]-1 Hindol-2-yl}-2(1 H)-chinolinon
	Μ	I Η	Η *0
6-21			>a_0H	3-{5-[2-(3-hydroxy-1pyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]-1 H-
			r€)	i ndol-2-yl}-2 (1 H)-chinolinon

	Μ	'Ν^	Η *0
		Η
6-22			0 /-\ /—Ν 0 0-7 ν_/	3-{5-[2-(4-morfolinyl)-2- oxoethoxy]-1 H-indol-2-yl}-
			γΡ	2(1H)-chinolinon
	χ⁵^	Χ^	Χ^Ν
	υ		\ Η •ο
		Η

« ·

4 4 4

Schéma 7

- 107 -

·* v • · * i ’

4*

4 4

- 108 terc.-Butvl-5-({[terc.-butvl-(dimethyl)-silvn-oxv)-methvl)-2-(2-chloro-3chinolinvl)-1 H-indol-1-karboxylát (7-1)

Kyselina 1 -(terc.-butoxykarbonyl)-5-({[butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-methyl)-1 Hindol-2-yl-boronová (5-4, 5,60 g, 13,8 mmol, 2,00 ekv.) se přidávala ve 4 stejných částech 8 hodin do deoxygenovaného roztoku 2-chloro-3isochinolinonu (1-2, 2,00 g, 6,91 mmol, 1 ekv.), chloridu lithného (0,878 g, 20,7 mmol, 3,00 ekv.), tetrakis-(trifenylfosfin)paládia (0,400 g, 0,346 mmol, 0,0500 ekv.) a vodného roztoku uhličitanu sodného (2M, 10,4 ml, 20,7 mmol, 3,00 ekv.) v dioxanu (50 ml) při teplotě 80°C a výsledná směs se zahřívala dalších 12 hodin. Reakční směs se ochladila a potom rozdělila mezi solný roztok a ethylacetát (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (100% hexan na počátku, postupně až 50% EtOAc v hexanu) za vzniku terč.-butyl 5-({[terc.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-methyl)-2-(2-chloro3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (7-1) ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 8,25(d, 1H, J=8,0 Hz), 8,18(s, 1H), 8,07(d, 1H, J=8,2 Hz), 7.87(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,77(br t, 1H, J=8,0 Hz), 7,61(br t, 1H, J=8,0 Hz), 7,58(s, 1H), 7,45(d, 1H, J=8,0 Hz), 6,65(s, 1H), 4,87(s, 2H), 1,27(s, 9H), 0,97(s, 9H), 0,13(s, 6H).

terc.-Butvl-2-(2-chloro-3-chinolinvl)-5-(hvdroxymethvl)-1H-indol-1karboxylát (7-2)

Roztok terč.-butyl 5-({[terc.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-methyl)-2-(2-chloro-3chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (7-1, 2,50 g, 4,78 mmol, 1 ekv.) a triethylamin trihydrofluoridu (3,89 ml, 23,9 mmol, 5,00 ekv.) v acetonitrilu (100 ml) se zahříval 3 hodiny při teplotě 50°C. Reakční směs se opatrně rozdělila mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly za vzniku terč.-butyl 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-(hydroxymethyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (7-2) ve formě světle hnědé pěny.

• ·

- 109 -

• · » * • · · · · · • · · · · · • · · » · *H NMR (500 MHz, CDCI₃) D 8,31(d, 1H, J=8,5 Hz), 8,19(s, 1H), 8,08(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,87(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,78(br t, 1H, J=8,0 Hz), 7,63(s, 1H), 7,62(brt, 1H, J=8,0 Hz), 7,41(d, 1H, J=8,5 Hz), 6,66(s,1H), 4,82(d, 2H, J=4,9 Hz), 1,81 (br s, 1H), 1,27(s, 9H).

terc.-Butvl-5-(azidomethvl)-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1H-indol-1karboxylát (7-3)

1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,400 ml, 2,69 mmol, 1,10 ekv.) se po kapkách přidával 2 minuty do roztoku terč.-butyl 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5(hydroxymethyl)-1H-indol-1-karboxylátu (7-2, 1,00 g, 2,45 mmol, 1 ekv.) a difenylfosforylazidu (0,580 ml, 2,69 mmol, 1,10 ekv.) v THF (20ml) při teplotě 0°C. Výsledná směs se zahřála na teplotu 23°C a míchala 20 hodin. Reakční směs se rozdělila mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (2 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (100% hexan, postupně až 50% EtOAc v hexanu) za vzniku terč.-butyl 5(azidomethyl)-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1H-indol-1-karboxylátu (7-3) ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 8,34(d, 1H, J=8,5 Hz), 8,19(s, 1H), 8,08(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,88(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,79(br t, 1H, J=8,1 Hz), 7,62(br t, 1H, J=8,0 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,36(dd, 1H, J=8,6; 1,5 Hz), 6,68(s, 1H), 4,46(s, 2H), 1,27(s, 9H).

terc.-Butvl-5-(aminomethvl)-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1H-indol-1-karboxylát (7-4)

Směs terč.-butyl 5-(azidomethyl)-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (7-3, 730 mg, 1,68 mmol) v EtOAc (50 ml) a 10% Pd/C (146 mg) se míchala 2 hodin pod vodíkovým balonem při teplotě 23°C. Katalyzátor se zfiltroval a promyl EtOAc (50 ml). Spojený filtrát se zkoncentroval za vzniku terč.-butyl 5-(aminomethyl)-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (7-4) ve formě bílé pěny.

• 4 44 « · 9 » : i • · · «9 ·· « 4

- 110 ·· · ·· · · * · · • « « · » · • ··· · · >*· • »····* • * · · ♦ · ······· ·· · · ¹Η NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,27(d, 1H, J=8Hz), 8,18(s, 1H), 8,07(d, 1H, J=8 Hz), 7,86(d, 1H, J=8 Hz), 7,78(t, 1H, J=8 Hz), 7,61(t, 1H, J=8 Hz), 7,56(s, 1H), 7,35(dd, 1H, J=8,2 Hz), 6,64(s, 1H), 4,00(s, 2H), 1,27(s, 9H).

terc.-Butvl-5-ÍY(ri-terc.-butoxykarbonvl)-4-piperidinyl1-karbonyl)-amino)methvn-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylát (7-5)

Roztok terc.-butyl-5-(aminomethyl)-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1 -karboxylátu (7-4, 204 mg, 0,5 mmol, 1 ekv.). HOAT (68 mg, 0,5 mmol, 1 ekv.), triethylamin (101 mg, 1,0 mmol, 2 ekv.), EDC (144 mg, 0,75 mmol, 1,5 ekv.) a kyseliny 1-BOC-piperidin-4-karboxylové (126 mg, 0,55 mmol, 1,1 ekv.) v DMF (5 ml) se míchal 18 hodin za podmínek okolí. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NaHCO₃. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala za vzniku terč.-butyl 5-[({[1-(terc.-butoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-karbonyl}-amino)-methylj-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1Hindol-1-karboxylátu (7-5) ve formě bílé pěny.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,25(d, 1H, J=8 Hz), 8,16(s, 1H), 8,05(d, 1H, J=8 Hz), 7,85(d, 1H, J=8 Hz), 7,76(t, 1H, J=8 Hz), 7,59(t, 1H, J=8 Hz), 7,49(s, 1H), 7,28(dd, 1H, J=8,2 Hz), 6,61(s, 1H), 4,48(s, 2H, J=5 Hz), 4,12(m, 2H), 2,72(m, 2H), 2,26(m, 1H), 1,84(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,42(s, 9H), 1,25(s, 9H).

N-{í2-(2-oxo-1,2-dihvdro-3-chinolinvl)-1H-indol-5-yl1-methvl)-4-piperidin karboxamid (7-6)

Roztok terč.-butyl 5-[({[ 1 -terc.-butoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-karbonyl}-amino)-methyl]-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (7-5, 310 mg, 0,5 mmol) v 50% vodném roztoku kyseliny octové (20 ml) se zahříval 18 hodin na 100°C. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se rozpustil ve směsi methanolu a vodného roztoku 1N NaOH v poměru 1:1. Roztok se míchal 2 hodiny za podmínek okolí. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se čistil

-111- ·* » * · · · · · ······· ti· titi ti J reverzní fází kapalinové chromatografie (gradient H₂O/CH₃CN w/0,1% TFA) za vzniku soli kyseliny trifluoroctové N-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 Hindol-5-yl]-methyl}-4-piperidinykarboxamidu (7-6) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,20 (s, 1H), 11,58(s, 1H), 8,53(b s, 2H), 8,41(t, 1H, J=5 Hz), 7,72(d, 1H, J=8 Hz), 7,52(t, 1H, J=8 Hz), 7,46(d, 1H, J=8 Hz), 7,42(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J=8 Hz), 7,01(dd, 1H, J=8,2 Hz), 4,33(d, 2H, J=5 Hz), 3,32(m, 2H), 2,90(m, 2H), 2,48(m, 1H), 1,89(m, 2H), 1,78(m, 2H).

Sloučeniny 7-7 a 7-8 uvedené v tabulce 7 níže byly vyrobeny jednoduchou modifikací protokolů popsaných výše.

Tabulka 7

Sloučenina	Strukturní vzorec	Název sloučeniny
7-7	\ C> N— y—⁷ r—NH aa^n^o H	2-(dimethylamino)-N-{[2-(2-oxo1,2-d ihyd ro-3-ch in ol inyl)-1H- indol-5-yl]-methyl}-acetamid
7-8	0 nh₂ r— NH I Η	2-amino-2-methyl-N-{[2-(2-oxo1,2-dihyd ro-3-ch inolinyl)-1Hindol-5-yl]-methyl}-propanamid

- 112 -

7-2 8-1

8-4 terc.-Butyl 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-formyl-1 H-indol-1-karboxylát (8-1)

Směs terč.-butyl 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-(hydroxymethyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (7-2, 800 mg, 1,96 mmol, 1 ekv.) a MnO₂ (850 mg, 9,8 mmol, 5,00 ekv.) v dichlormethanu (100 ml) se zahřívala 1,5 hodin při refluxu. Přidal se další MnO₂ (700 mg, 8,05 mmol, 4,10 ekv.) a směs se dále zahřívala 1 hodinu. Katalyzátor se zfiltroval a promyl dichlormethanem (100 ml). Spojený filtrát se zkoncentroval za vzniku terč.-butyl 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-formyl1H-indol-1-karboxylátu (8-1) ve formě bílé pěny.

Μ >·· ·

- 113 9*9 9 · 9 9 « 9·· 99 9

99 999 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 9999 ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 10,11 (s, 1H), 8,47(d, 1H, J=8,8 Hz), 8,22(s, 1H), 8,16(d, 1H, J=1,0 Hz), 8,09(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,95(dd, 1H, J=8,8; 1,7 Hz), 7,89(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,81(br t, 1H, J=7,6 Hz), 7,64(br t, 1H, J=7,5 Hz), 6,80(s, 1H), 1,27 (s, 9H).

terc.-Butyl-2-(2-chloro-3-chinolinyl')-5-(1-hvdroxvethvl)-1 H-indol-1karboxylát (8-2)

Roztok bromidu methylhořečnatého v THF (3 M, 0,85 ml, 2,56 mmol, 1,3 ekv.) se přidal do roztoku 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-formyl-1 H-indol-1-karboxylátu (8-1, 800 mg, 2,0 mmol, 1 ekv.) v THF (25 ml) při teplotě 0°C a výsledný roztok se míchal 30 minut. Reakčni směs se rozdělila mezi roztok fosforečnanového pufru o hodnotě pH=7 a ethylacetát (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (100% hexanm postupně až 70% EtOAc v hexanu) za vzniku terč.-butyl 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-(1hydroxyethyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (8-2) ve formě bílé pěny.

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 8,29(d, 1H, J=8,8 Hz), 8,18(s, 1H), 8,08(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,87(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,78(br t, 1H, J=7,1 Hz), 7,64(s, 1H), 7,61(br t, 1H, J=7,1 Hz), 7,42(dd, 1H, J=8,6; 1,5 Hz), 6,66(s, 1H), 5,05(m, 1H), 1,58(d, 3H, J=6,6 Hz), 1,27(s, 9H).

terc.-Butyl 5-acetyl-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylát (8-3)

Směs 2-(2-chloro-3-chinolinyl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-indol-1-karboxylátu (8-2, 840 mg, 1,99 mmol, 1 ekv.) a MnO₂ (863 mg, 9,93 mmol, 5,00 ekv.) v dichlormethanu (30 ml) se zahříval 1 hodinu při refluxu.Přidal se další MnO₂(500 mg, 5,75 mmol, 2,89 ekv.) směs se dále zahřívala 1 hodinu. Katalyzátor se zfiltroval a promyl dichlormethanem (100 ml). Spojený filtrát se zkoncentroval za vzniku terč.-butyl 5-acetyl-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1 H-indol1-karboxylátu (8-3) ve formě bílé pěny.

•0

0 • 0

0 000 0 * 0 0 * 000 0 0 ·

- 114 0 0 00

• 0 00 0 0 0 0 • · · • 0 0

0 9

0909 ¹Η NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 8,38(d, 1H, J=8,8 Hz), 8,27(d, 1H, J=0,7 Hz), 8,21(s, 1H), 8,09(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,04(dd, 1H, J=8,8; 1,2 Hz), 7,89(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,80(br t, 1H, J=7,6 Hz), 7,63(br t, 1H, J=7,5 Hz), 6,76(s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,27(s, 9H).

3-(5-Acetyl-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon (8-4)

Roztok terč.-butyl 5-acetyl-2-(2-chloro-3-chinolinyl)-1H-indol-1-karboxylátu (83, 400 mg, 0,95 mmol) se zahříval 20 hodin ve směsi kyseliny octové a vody v poměru 3:1 při refluxu. Reakční směs se ochladila , potom zkoncentrovala na sušinu. Zbytek se suspendoval v ethyletheru (50 ml) pomocí sonifikace, potom zfiltroval a sušil vzduchem za vzniku 3-(5-acetyl-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)chinilinonu (8-4) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,22(s, 1H), 11,94(s, 1H), 8,59(s, 1H), 8,31(s, 1H), 7,76(d, 2H, J=7,9 Hz), 7,60(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,55(t, 1H, J=7,5 Hz), 7,49(s, 1H), 7,39(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,26(t, 1H, J=7,5 Hz), 2,62(s, 3H).

3-(5-[1-(4-Morfolinvl)-ethvn-1H-indol-2-yl)-2(1H)-chinolinon (8-5)

Směs 3-(5-acetyl-1H-indol-2-yl)-2(1H)-chinolinonu (8-4, 50,0 mg, 0,165 mmol, 1 ekv.), morfolinu (0,070 ml, 0,83 mmol, 5,0 ekv.) kyseliny octové (0,050 ml, 0,83 mmol, 5,0 ekv.), kyanoborohydridu sodného (52 mg, 0,83 mmol, 5,0 ekv.) a aktivovaných práškových (3 angstrom) molekulárních sít v bezvodém 20% dioxanu v methanolu (15 ml) se zahřívala 8 hodin na teplotu 50°C. Přidal se další morfolin (0,070 ml, 0,83 mmol, 5,0 ekv.), kyselina octová (0,050 ml, 0,83 mmol, 5,0 ekv.) a kyanborohydrid sodný (52 mg, 0,83 mmol, 5,0 ekv.) a to se opakovalo (3 x) každých 8-12 hodin během dvou dnů. Reakční směs se rozdělila mezi směs nasyceného roztoku uhličitanu sodného a solného roztoku v poměru 1:1a ethylacetát (100 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a zkoncentrovala. Zbytek se čistil reverzní fází kapalinové chromatografie (graduent Η₂0/ΟΗ₃ΟΝ w/0,1% TFA) za vzniku 3-{5-[1-(4·*

4«

44·· • 4

4 44

4

- 115 44

4 4 • 4

4

4444 morfolinyl)-ehyl]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)-chinolinon (8-5) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 11,15(s, 1H), 9,28(br s, 1H), 8,37(s, 1H), 7,72(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,57(s, 1H), 7,54(br t, 1H, J=7,6 Hz), 7,43(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,32(t, 1H, J=7,6 Hz), 7,27(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,22(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,04(s, 1H), 3,72(m, 4H), 3,41(q, 1H, J=6,6 Hz), 2,56(m, 2H), 2,43(m, 2H), 1,46(d, 3H, J=6,6 Hz).

Sloučeniny 8-6 až 8-9 uvedené vtabulce 8 níže byly vyrobeny menšími modifikacemi protokolu uvedeného ve schématu 8. Zvolená spektra jsou následující:

8-6, ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 11,13 (s, 1H), 9,76(br s, 1H), 8,37(s, 1H), 7,69(d, 1H, J=7,1 Hz), 7,60(s, 1H), 7,52(t, 1H, J=7,6 Hz), 7,42(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,30(t, 1H, J=7,6 Hz), 7,25(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,24(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,02(d, 1H, J=1,2 Hz), 3,34(br m, 1H), 2,64(br m, 2H), 2,45(br m, 2H), 1,79(br m, 3H), 1,50(d, 3H, J=6,6 Hz).

8-8, ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 11,17(s, 1H), 9,74(br s, 1H), 8,36(s, 1H), 7,69(d, 1H, J=7,1 Hz), 7,53(s, 1H), 7,52(t, 1H, J=7,6 Hz), 7,43(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,30(t, 1H, J=7,6 Hz), 7,25(d, 1H, J=8,3 Hz), 7.19(dd, 1H, J=8,5; 1,5 Hz), 7,02(d, 1H, J=1,2 Hz), 3,66(m, 1H), 3,56(m, 1H), 3,49 (q, 1H, J=6,6 Hz), 3,43(m, 2H), 2,55(m, 1H), 2,46(m, 2H), 2,40(m, 1H), 2,05(s, 3H), 1,46(d, 3H, J=6,6 Hz).

99

9 9

9 999

9»

999 9

9

999

99

Μ

- 116 9 9 *

99 · 9

9999

Tabulka 8

Sloučenina	Strukturní vzorec	Název sloučeniny
8-6			CH3 /—Ί	3-{5-[1-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-
			_λθ	1 H-indol-2-y l}-2(1 H)-chinolinon

			^Ν
		χ Η 0
		H
8-7			η₂ν^^\	3-{5-[1-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-
			Ν Y-ch₃	ethyl]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)-
				chinolinon
	í]		II /—'
			L Η
		H
8-8			CH, _/ _χ 0 V-N N—7 λ=Ζ ^X ^f CH,	3-(5-(1 -(4-acetyl-1 -piperazinyl)ethyl]-1 H-indol-2-yi}-2(1 H)-
		f		chinolinon
			N^Z
		N^O I H	H
8-9			T~ 7~\ V ý—N N-S /=/ ^X' ch₃	3-(5-(1 -[4-(methylsulfonyl)-1 piperazinyl]-ethyl}-1 H-indol-2-
		f	Λ/	yl)-2(H)-chinolinon
			N
	M	''Ν'^Ο	H
		Η

• to ···· • toto • · toto • · • ·

Schéma 9

- 117 «· toto • ·· • to··* • ·· to · * to· ·· • to to· · • >

zr

9-3 • to « to ·· ««·· • · ···· • to • to

- 118 • to* to ···· to'· ·♦ ♦ *· toto ·· to to • •toto terc.-Butyl 5-{[(ΐΘΓθ.-όυίοχνΚ8ΓύοηνΠ-3ΐτιίηο1-Κ3ΓύοηνΙ}-2-(2-οχο-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-1 H-indol-1-karboxylát (9-1)

Roztok kyseliny 1 -(terc.-butoxykarbonyl)-2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyi)1H-indol-5-karboxylové (6-1, 0,200 mg, 0,49 mmol, 1 ekv.), difenylfosforylazidu (128 μΙ, 0,59 mmol, 1,2 ekv.) a triethylaminu (89 μΙ, 0,64 mmol, 1,3 ekv.) v t-BuOH (30 ml) se zahříval 2 hodiny při teplotě 100°C. Přidal se chlorid měďnatý (4,9 mg, 0,05 mmol, 0,1 ekv.) a výsledná směs se zahřívala 24 hodin při teplotě 100°C. Roztok se zkoncentroval a zbytek se rozdělil mezi nasycený vodný roztok NaHCO₃ (75 ml) a EtOAc (2 x 60 ml). Spojené organické vrstvy se promyly jednou vodou (150 ml), potom solným roztokem (150 ml) a sušily nad síranem sodným a zkoncentrovaly. Zbytek se čistil reverzní fází kapalinové chromatografie (H2O/CH₃CN gradient s 0,1% TFA) za vzniku terč.-butyl 5-[(terc.-butoxykarbonyl)-amino]-2-(2-oxo-1,2dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-1-karboxylátu (9-1).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12,06(s, 1H), 9,37(bs, 1H), 8,05(s, 1H), 7,92(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,82(s, 1H), 7,52(m, 2H), 7,35(m, 2H), 7,21(m, 2H), 6,72(s, 1H), 1,50(s, 9H), 1,34(s, 9H).

3-(5-Amino-1 H-indol-2-yl)-2(1 H)-chinolinon (9-2)

Roztok terč.-butyl 5-{[(terc.-butoxykarbonyl)-amino]-karbonyl}-2-(2-oxo-1,2dihydrochinolin-3-yl)-1 H-indol-1-karboxylátu (9-1, 340 mg) ve směsi CH2CI2 a TFA (30 ml) v poměru 1:1 byl upraven třemi kapkami DMSO a vody a výsledná směs se zahřívala 45 minut při refluxu. Roztok se zkoncentroval a zbytek se čistil reverzní fází kapalinové chromatografie (gradient H2O/CH₃CN s 0,1% TFA) za vzniku 3-(5-amino-1H-indol-2-yl)-2(1H)-chinolinonu (9-2) ve formě žluté pevné látky.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,42(s, 1H), 7,74(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,51(t, 1H, J=7,8 Hz), 7,36(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,28(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,25(d, 1H, J=8,3

9

9999

9

9 99

- 119 *> «* ··

9 9 9 9 9 9

9 9.99 9 9 *9

9 9 9 9 9 9

99 99 9999

Hz), 7,05(s, 1H), 6,98(d, 1H, J=1,5 Hz), 6,74(d, 1H, J=2,0 Hz), 6,72(d, 1H, J=2,0 Hz).

4-Amino-N-[2-(2-oxo-1,2-dihvdro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl1-1-piperidinkarboxamid (9-3)

4-Nitrofenyl chlormravenčan (70 mg, 0,35 mmol, 1,5 ekv.) a pyridin (0,030 mi, 0,35 mmol, 1,5 ekv.) se po sobě přidaly do roztoku 3-(5-amino-1 H-indol-2-yl)2(1H)-chinolinonu (9-2, 64 mg, 0,23 mmol, 1 ekv.) v dioxanu (20 ml) a výsledná směs se zahřívala 1 hodinu na teplotu 60°C. Přidal se terč.-butyl 4piperidinylkarbamát (100 mg, 0,50 mmol, 2,2 ekv.) a výsledná směs se zahřívala 1 hodinu na 60°C. Reakční směs se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (100 ml). Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a zkoncentrovala. Roztok zbytku ve směsi CH2CI2 a TFA (15 ml) v poměru 1:1 se upravil dvěma kapkami DMSO a dvěma kapkami H₂0. Výsledná směs se zahřívala 45 minut při refluxu a potom zkoncentrovala. Zbytek se čistil reverzní fází kapalinové chromatografie (H2O/CH3CN gradient s 0,1% TFA) za vzniku 4-amino-N-[2-(2-oxo-1,2-dihydro3-chinolinyl)-1H-indol-5-yl]-1-piperidinkarboxamidu (9-3) ve formě soli TFA.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,45(s, 1H), 7,75(d, 1H, J=8,1 Hz), 7,54(t, 1H, J=7,1 Hz), 7,53(m, 1H), 7,38(m, 2H), 7,28(t, 1H, J=7,1 Hz), 7,20(s, 1H), 7,08(dd, 1H, J=2,0; 1,9 Hz), 4,29(d, 2H, J=6,9 Hz), 3,37(m, 1H), 2,99(t, 2H, J=5,98 Hz), 2,05(d, 2H, J=6,1 Hz), 1,60(qd, 2H, J=4,4; 1,5 Hz).

4-Amino-N-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yl]-methyl}-1piperidinkarboxamid (9-4) byl vyroben z výchozí sloučeniny (7-4) za použití protokolu popsaného výše.

» Μ

- 120 • 9 9994 • 9 4 • 4·· • 4 • · *4 «9

9 ···

9 4 ♦ • 4 49 >9 4 9

9 9 4

9 ·

9 9

4« 4494

9-4, ¹Η NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,1(s, 1H), 11,5(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,79(br s, 2H), 7,72(d, 1H, J=8 Hz), 7,52(t, 1H, J=8 Hz), 7,43(m, 2H), 7,37(d, 1H, J=8 Hz), 7,29(s, 1H), 7,25(t, 1H, J=8 Hz), 7,06(m, 2H), 4,31(d, 2H, J=5 Hz), 4,04(d, 2H, J=13 Hz), 3,20 (br s, 1H), 2,76(t, 2H, J=12 Hz), 1,83(d, 2H, J=13 Hz), 1,36(m, 2H).

Sloučeniny 9-5 a 9-6 uvedené v tabulce 9 níže byly vyrobeny jednoduchou modifikací proptokolů popsaných výše pro sloučeninu 9-3.

Tabulka 9

Sloučenina	Strukturní vzorec	Název sloučeniny
9-5	r N z—NH V. H	NH	N-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3- ch inoliny l)-1 H-indol-5-yl]- methyl}-1-piperazin karboxamid

• 4

Claims

Patentové nároky

1) modulátoru estrogenového receptorů,

1) modulátoru estrogenového receptoru,

1) OCi-C₆ -alkylen-NR⁷R⁸,

1) H,

1) (C=O)_rO_s(Ci-C₆)-alkyl, kde r a s jsou nezávisle 0 nebo 1,

1) (C=O)_aO_bC₁-C₆-alkyl,

1) (C=O)_aO_bCi-C₆-alkyl,

1) H,

1) (C=0)_rO_s(Ci-Cio)-alkyl, kde r a s jsou nezávisle 0 nebo 1,

1) (C^jaOtjCrCio-alkyl,

1) (C=0)_aObCi-Cio -alkyl,

1) H,

1. Sloučenina podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo stereoizomer, kde

Z je:

W¹ je: atom S, O nebo vazba N-R;

V¹ je: atom N nebo C;

W² je: atom N nebo C;

V² je: atom S, O nebo vazba N-R;

- 123 • 9 9999 -99 99 99 99 • 99 999 9999

9999 9 9 999 9 9 9

2) modulátoru androgenového receptorů,

2) modulátoru, androgenového receptoru,

2) modulátoru androgenového receptoru,

2) (C=0)_aCo-C₆ -alkylen-Q, kde Q je skupina H, OH, CO₂H nebo OC1-C6 -alkyl,

2) (C=O)O_bC₁-C₆ -alkyl,

2) O_r(Ci-C₃)-perfluoroalkyl, kde r je 0 nebo 1,

2) (C=O)_aO_b -aryl,

2) (C=O)_aObC-i-C6 -alkyl,

2. Sloučenina podle nároku 1, kde

- 129 4*4 • · 444«

Z je:

2) (C=O)O_bCi-Ci₀-alkyl,

2) O_r(Ci-C₃)-perfluoroalkyl, kde r je 0 nebo 1,

2) (C=O)_aO_b -aryl,

2) (C=O)O_aCi-C_Q -alkyl,

2) (C=0)_aO_bC₁-Cio -alkyl,

3) modulátoru retinoidního receptorů,

3) modulátoru retinoidního receptoru,

3) OCo-C₆ -alkylen-heterocyklyl případně substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze zbytku R^6a, • 9 99»· ·9 99 ·· 99 • · « 9 · · 9 · 9 9

3) (C=O)O_bC₃-C₆ -cykloalkyl,

3) (C₀-C₆)-alkylen-S(O)_mR^a, kde m je 0, 1 nebo 2,

3) C₂-C6 -alkenyl,

3) (C=O)_aO_bC₂-C₆ -alkenyl,

3) (C=O)_aO_b -aryl,

3. Sloučenina podle nároku 2, kde s je: 1;

t je: 1 nebo 2;

R¹ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupin:

3) (C=O)O_bC₃-C₈ -cykloalkyl,

3) (Co-C₆)-alkylen-S(0)_mR^a, kde m je 0, 1 nebo 2,

3) C₂-Cio -alkenyl,

3) (C=0)_aO_bC₂-Cio -alkenyl,

3) (C=O)O_a -aryl,

3) (C=O)_aO_b-aryl,

4) cytotoxického prostředku,

4 · 4

44 4444

4 4 <

4 4 t * 44

- 139 44 44 • «4 4

4 4 4444 4*4

4444 444 «· 44 44 4444

4 4 444 4 4 4 • 44* 44 444 4 4

4 4 4 «444

«4 «44« • 4 • 4 44

- 138 • 4 ·· 4« 44

4) C₀-C₆ -alkylenNR⁷R⁸,

4 · 4 4 · · 4 4 4 • 444 444 ·· ·· 44 444*

4 4 444 44 4

4 4 4 4 4 4 4

4 4 44

- 134 44 44 44 44

4 4

4) (C=O)O_b -aryl,

4) oxo,

4) C₂-C₆ -alkinyl,

4 4 9949 994

944 449 99 9» 49 9444

4 4 4 4 4 ·

- 131 9· 99 49 9«

4) (C=O)_aO_bC₂-C₆ -alkinyl,

4« 4 44 4 44 ·· ·· 4 4 • 44 ·»· 4 ♦ 4 · •••4 4 4 4 4 4 4 4 ·

-130 - .· • 444 4·· 44 ·4 44 ····

4) (C=O)_aO_bC₂-C₆ -alkenyl,

4) (C=O)O_b -aryl,

4) oxo,

4) C₂-C₁₀ -alkinyl,

4) (C=0)_aO_bC₂-Cio -alkinyl,

4) Ci-C₆ -alkyl,

4) (C=0)_aO_b(C₂-Cio -alkenyl,

5) antiproliferativního prostředku,

5) (C=O)NR⁷R⁸ a

5. Sloučenina podle nároku 4 kde t je 1, s je 1 a R¹ je atom H.

5) (C=O)O_b -heterocyklyl,

5) OH,

5) (C=O)_aOb -heterocyklyl,

5) CO₂H,

5) (C=O)_aO_bC₂-C₆ -alkinyl,

5) (C=O)O_b -heterocyklyl,

5) OH,

5) (C=O)_aO_b -heterocyklyl,

5) CO₂H, • · · ·

- 125 6) halogen,

5) SO₂R^a a

5) (C=0)_aO_bC₂-Cio -alkinyl,

6) inhibitoru prenyl-proteinové transferázy,

6) OC1-C3 -alkylen-(C=O)NR⁷R⁸.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde

R⁴ je zvolen ze skupin:

6) Ci-C₆ -alkyl,

6) halogen,

6) CO₂H,

6) halogen,

6) CO₂H,

6) Ci-C₁₀ -alkyl,

6) halogen,

6) CO₂H,

6) aryl;

R⁴ je zvolen ze skupin:

6) CO₂H,

7) inhibitoru reduktázy HMG-CoA,

7. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze sloučenin:

(a) 3-{5-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-1 H-i nd o l-2-y I}-1Hchinolin-2- on;

(b) 3-(5-{2-[(2-methoxyethyl)-amino]-ethoxy}-1 H-indol-2-y 1)-2(1 H)chinolinon;

(c) 3-[6-(2-{(2-methoxyethyl)-[(2-methoxy-5-pyrimidinyl)-methyl]amino}-ethoxy)-1 H-indol-2-y l]-2( 1 H)-chinolinon;

(d) 3-(5-{[(2S,4R)-4-methoxypyrrolidinyl]-methoxy}-1 H-indol-2-yl)2(1H)-chinolinon;

(e) 3-[5-({(2S,4R)-4-methoxy-1-[(2-methyl-5-pyrimidiny|)-methyl]pyrrolidinyl}-methoxy)-1 H-indol-2-yl]-2(1 H)-chinolinon;

(f) ethylester kyseliny 1-(2-{[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-1 Hindol-5-yl]-oxy}-ethyl)-4-piperidinkarboxylové;

(g) kyselina 1-(2-{[2-(2-oxo-1,2-dihyd ro-3-chinoiinyl)-1 H-indol-5-yl]oxy}- ethyl)-4-piperidinkarboxyiová;

(h) kyselina 3-[(2S,4R)-4-methoxy-2-({[2-(2-oxo-1,2-dihydro-3chinolinyi)- 1H-indol-5-yl]-oxy}-methyl)-pyrroíidinyl]-propanová;

(i) 3-[5-(4-methansuifonyl-piperazin-1-ylmethyl)-1 H-ind ol-2-y i]-1 Hchinolin-2-on;

(j) 3-[5-(4-methansulfonyl-1-oxy-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-2-yl]1 H-chinolin-2-on;

(k) 3-[5-(4-acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-2-yl]-1 H-chinolin-2on;

·· ···· toto ·» ·· toto • · to · · · « · · · •toto· · «··· · · ·

- 136 - ·* · * · * · · · · ** *·«···· ♦· ·· to* tototo· (l) A/-cyklopropyl-N-[2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-3-yl)-1 H-indol-5yl-methyl]-methansulfonamid;

(m) 3-[5-(1-piperazinylkarbonyl)-1 H-indol-2-ylj-2( 1 H)-chinolinon;

(n) 3-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)-karbonyl]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)chinolinon;

(o) 1 -{[2-(2-oxo-1,2-d ihyd ro-3-ch in ol i ny I)-1 H-indol-5-yl]-karbonyl}-4piperidinaminium trifluoracetát;

(p) 1 -({[2-(2-oxo-1,2-d ihyd ro-3-ch i nolinyI)-1 H-indol-5-yl]-oxy}-acetyl)piperazin-4-ium trifluoracetát;

(q) 3-{5-[2-(1,1 -dioxido-4-thiomorfolinyl)-2-oxoethoxy]-1 H-indol-2-yl}2(1H)-chinolinon;

(r) N-{[2-(2-oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch inolinyl)-1 H-indol-5-yl]-methyl}-4piperidinkarboxamid;

(s) 3-{5-[1-(4-morfolinyl)-ethyl]-1 H-indol-2-yI}-2(1 H)-chinolinon;

(t) 3-{5-[1 -(1 -py rrol id i ny l)-ethyl]-1 H-i ndoI-2-y l}-2( 1 H)-chinolinon;

(u) 3-{5-[1 -(4-acetyl-1 -piperazinyi)-ethyl]-1 H-indol-2-yl}-2(1 H)chinolinon;

(v) 3-(5-{1-[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-1 H-indoi-2-yl)2(1H)-chinolinon;

(x) 4-amino-N-[2-(2-oxo-1,2-d i hyd ro-3-ch i nol i ny I)-1 H-i nd o l-5-y I]-1 piperidinkarboxamid; a (y) 4-amino-N-{[2-(2-oxo-1,2-d ihyd ro-3-chinolinyl)-1 H-indol-5-yljmethyl}-1-piperidinkarboxamid;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo stereoizomer.

7) aryl,

7) CN,

7) halogen,

7) OH,

7) halogen,

7) aryl,

7) CN,

7) halogen,

7) OH,

7) halogen,

8) inhibitoru proteázy HIV,

8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

·· ·· • · · ·· ···♦ • · • · ··

8) C₂-C₆ -alkenyl,

8) (C₂-C₆)-alkenyl,

8) CN,

8) O_bCi-C₃ -perfluoroalkyl,

8) OH,

8) C₂-Cio -alkenyl, • ♦ · ·Φ · • · · • · ·· • · · · · · ♦ · · ♦ · · • · · · · φ »

- 128 • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· ····

8) (C₂-Cio)-alkenyl,

8) CN,

8) O_bCi-C₆ -perfluoralkyl,

8) OH,

9 · • 999

- 142 9 9 9 9

99 99

99 ·· • · · · • fr fr • frfr • frfr •fr ·»·»

9) inhibitoru reverzní transkriptázy a

9 9 9 • 9 999 • 9 9 9 ·· · • to toto·· ··· ··· ·· ·· • to · • toto • to ··to ·

9) inhibitoru reverzní transkriptázy a

9. Způsob léčby nebo prevence rakoviny u savců, který v případě potřeby takové léčby zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedeným savcům.

9 9 9

99 9949

- 137 ·· *· • ♦ · • · · · · • ······ • * ♦ · 9 · ··♦· ··· ·· 49

9 · *

9 9 9

9 999 9 9 999 9 · ·

-135- · » ·»»· »·· ·»«« 9·· ·· ·· 99 9999

9) C₂-C₆ -alkinyl,

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 ··· ·· ·· ·· 9999

9 9·· 99 9·9 9 9

9 9 9· 9 9 9·· 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9) (C₂-C₆)-alkinyl,

9 9 9999 999

999 9·9 99 99 99 999«

9 9 9 9 99 999 9 9

9 9 9

9 ♦ 9 9

9 99·

- 132 99 99

9 9 99 ♦ 9

9 9

9) OH,

9 999 99 999 · ·

9 9 4 4 4 4 4

49449 94 4

9) (C=O)_aNR⁷R⁸,

9) ObC-i-C3 -perfluoralkyl,

9) C2-C10 -alkinyl,

9) (C₂-Cio)-alkinyl,

9) OH, • ·

0 0 00

- 126 10) O_bCi-C₆-perfluoralkyl,

9) (C=O)_aNR⁷R⁸,

9) O_bCi-C₆ -perfluoralkyl,

9 999 99 999 9 9 • 9 9999 999

9999 999 99 99 99 9999 a je: O nebo 1 b je: 0 nebo 1;

m je: 0, 1 nebo 2;

s je: 1 nebo 2;

t je: 1,2 nebo 3;

X=Y je vazba C=N, N=C nebo C=C;

R je atom H nebo sloučenina C1-C6 -alkyl;

R¹ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupin:

10) jiného inhibitoru angiogeneze.

• to • 9 9 ·· ···· to ♦ to ···

- 141 99 99

10) jiného inhibitoru angiogeneze.

10. Způsob léčby rakoviny nebo prevence rakoviny podle nároku 9, který je vhodný pro léčbu rakoviny mozku, pohlavního a močového traktu, mízní soustavy, žaludku, hrtanu a plic.

10) heterocyklyl,

10) (C3-C₆)-cykloalky!,

10) O_bCi-C₃-perfluoralkyl,

10) CN,

10) (C=O)_aNR⁷R⁸,

10) heterocyklyl,

10) (C₃-C₆)-cykloalkyl, ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· · ♦ · · • ··· · · ··· · · · • · · · · · · · · · · ^97 · ········

- JZ/ ” ···· ··· ·· ·· ·· ····

10) CN,

10) (C=O)_aNR⁷R⁸,

- 124 ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · to · to · · · · •to·· · ···· · · · • ··· ·· ·<·· · · • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ····

11. Způsob léčby nebo prevence rakoviny podle nároku 9, který je vhodný pro léčbu rakovin jako jsou histiocytický lymfom, plicní adenokarcinom, rakovina malých plicních buněk, rakovina pankreatu, gioblastomy a karcinom prsu.

11) C₃-C₆ -cykloalkyl,

11) (Co-C₆)-alkylen-aryl,

11) O_a(C=O)_bNR⁷R⁸,

11) (C=O)_aO_bC₃-C₆ -cykloalkyl a

11) CN,

11) C₃-Cs-cykloalkyl,

11) (Co-C₆)-alkylen-aryl,

11) O_a(C=O)_bNR⁷R⁸,

11) (C=O)_aO_bC₃-C₈ -cykloalkyl a

11) CN,

12. Způsob léčby nebo prevence onemocnění jehož součástí je angiogeneze, který v případě potřeby takové léčby zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 12 savcům.

12) SO₂R^a a ·< 4444

12) (C₀-C6)-alkylen-heterocyklyl,

12) oxo,

R⁶ je skupina:

12) (C=O)_aO_bC₃-C₆ -cykloalkyl a

12) SO₂R^a a

12) (Co-C₆)-alkylen-heterocyklyl,

12) oxo,

12) (C=O)_aO_b-heterocyklyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny R⁶;

R⁶ je skupina:

12) (C=O)_aO_bC₃-C₈ -cykloalkyl a

13. Způsob podle nároku 12, který je vhodný pro oční onemocnění.

R⁷ a R⁸ mohou společně s atomem dusíku, na který jsou vážené, tvořit monocyklický nebo bicyklický heterocykl s 5-7 členy v každém kruhu obsauhující navíc k atomu dusíku případně jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomu N, O nebo S, uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocykl je případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a.

Sloučenina podle nároku 3 kde R², R³ a R⁵ jsou atom H.

13) (C₀-C₆)-alkylen-N(R^b)₂,

13) CHO,

99 99«·

13) (C=O)_aO_b-heterocyklyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, akenyl, aklkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R⁶;

R⁴ je zvolen ze skupin:

13) (C=O)NR^b2, uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, alkenyl a alkinyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a nebo

R⁷ a R⁸ mohou společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvořit monocyklický nebo bicyklický heterocykl s 5-7 členy v každém kruhu a obsahující navíc k atomu dusíku případně jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomu N, O a S, uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocykl je případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^Sa;

R^a je skupina (Ci-C₆) -alkyl, (C₃-C₆)-cykloalkyl, aryl nebo heterocyklyl; a

R^b je skupina H, (Ci-C₆)-alkyl, aryl, heterocyklyl, (C₃-C₆)-cykloalkyl (C=O)OCi-C₆ -alkyl, (C=O)Ci-C₆ -alkyl nebo S(O)₂R^a.

13) (C₀-C₆)-alkylen-N(R^b)2,

13) CHO,

13) (C=O)_aO_b -heterocyklyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny R⁶;

R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze skupin:

14. Způsob léčby nebo prevence retinální vaskularizace, který v případě potřeby takové léčby zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savcům.

14) C(O)R^a,

- 133 • 4 ««·· ·· ·· 9 9

14) (N=O)R⁷R⁸ nebo

14) C(O)R^a,

14) (N=O)R⁷R⁸ nebo

15. Způsob léčby nebo prevence diabetické retinopatie, který v případě potřeby takové léčby zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savcům.

15) (C₀-C6)-alkylen-CO₂R^a,

15) (C=O)_aObC₃-C₆-cykloalkyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, heterocyklyl, a cykloalkyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a;

R^6a je zvolen ze skupin:

15) (Co-C₆)-alkylen-C0₂R^a,

15) (C=O)_aO_bC₃-C₈-cykloalkyl, uvedené skupiny alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, haterocyklyl a cykloalkyl jsou případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze zbytku R^6a;

R^6a je zvolen ze skupin:

16. Způsob léčby nebo prevence makulární degenerace způsobené věkem, který v případě potřeby takové léčby zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savcům.

16) C(O)H a

17. Způsob léčby nebo prevence zánětlivých onemocnění, který v případě potřeby takové léčby zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savcům.

17) (C₀-C₆)-alkylen-CO₂H, uvedené skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl jsou případně substituované až třemi substituenty zvolenými ze skupin R^b, OH, (CrC6)-alkoxy, halogen, CO2H, CN, O(C=O)Ci-C6 -alkyl, oxo a N(R^b)2; a

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle zvoleny ze skupin:

17) (C₀-C₆)-alkylen-CO₂H, uvedené skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl jsou případně substituované až třemi substituenty zvolenými ze skupin R^b, OH, (CrC6)-alkoxy, halogen, CO2H, CN, O(C=O)Ci-C6 -alkyl, oxo a N(R^b)2;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle zvoleny ze skupin:

18. Způsob podle nároku 17, který je vhodný pro zánětlivá onemocnění jako jsou reumatoidní artritida, lupénka, kontaktní dermatitída a opožděné hypersenzitivní reakce.

19. Způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavů závislých na tyrozinkináze, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je vyroben sloučením sloučeniny podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.

21. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se t i m, že zahrnuje sloučení sloučeniny podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.

44 4444 • · • 4 4» • 4

22. Způsob léčby nebo prevence patologii spojených s kostí, jako je osteosarkom, osteoartritída a křivice, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje druhou sloučeninu zvolenou z:

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se t i m, že druhou sloučeninou je jiný inhibitor angiogeneze zvolený ze skupiny, která zahrnuje inhibitor tyrozinkinázy, inhibitor epidermálního růstového faktoru, inhibitor fibroblastového růstového faktoru, inhibitor destičkového růstového faktoru, inhibitor MMP, integrinový blokátor, interferon a, interleukin 12, pentosan polysulfát, inhibitor cyklooxygenázy, karboxyamidotriazol, kombretastatin A-4, squalamin, 6-O-chloro0« ««·» • « • 0 00

- 140 • 9 9« «0 0«

0*9 0 0 0 0

0 « «00 0 » · 0 000 00 000 0 0 0 0 0 0 0 0 000 •00 000 «0 ·· 00 0000 acetyl-karbonyl)-fumagillol, thalidomid, angiostatin, troponin-1 a protilátku k VEGF.

25. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se t i m, že druhou sloučeninou je modulátor estrogenového receptoru zvoleného z tamoxifenu a raloxifenu.

26. Způsob léčby rakoviny, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s léčbou ozařováním.

27. Způsob léčby nebo prevence rakoviny, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci se sloučeninou zvolenou z:

28. Způsob léčby rakoviny, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s léčbou ozařováním a sloučeninou zvolenou z:

29. Způsob léčby nebo prevence rakoviny, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 a paclitaxelu nebo trastuzumabu.

30. Způsob léčby nebo prevence rakoviny, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 a antagonisty GPIIb/llla.

·· ···· • · <

• ··· • · • · ···· ·«·

31. Zůsob podle nároku 30, kde antagonistou GPIIb/llla je tirofiban.

32. Způsob snížení nebo prevence poškození tkáně po mozkové ischemické příhodě, který obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podlenároku 1.