JP7304352B2 - ６－アザインドール化合物 - Google Patents

６－アザインドール化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7304352B2
JP7304352B2 JP2020534474A JP2020534474A JP7304352B2 JP 7304352 B2 JP7304352 B2 JP 7304352B2 JP 2020534474 A JP2020534474 A JP 2020534474A JP 2020534474 A JP2020534474 A JP 2020534474A JP 7304352 B2 JP7304352 B2 JP 7304352B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
isopropyl
pyrrolo
triazolo
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020534474A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021507912A (ja
JP2021507912A5 (ja
Inventor
アラリック・ジェイ・ディックマン
ダームパル・エス・ドッド
スリーカンタ・ラトナ・クマール
ドゥルガ・ブチ・ラジュ・バレ
スリニバサン・クンチタパタム・ドゥライサミー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2021507912A publication Critical patent/JP2021507912A/ja
Publication of JP2021507912A5 publication Critical patent/JP2021507912A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7304352B2 publication Critical patent/JP7304352B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年12月19日に出願された米国仮特許出願第62/607,507号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
(発明の説明)
本発明は、一般にToll様受容体7、8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効な6-アザインドール化合物に関するものである。本発明は、6-アザインドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状(例えば、炎症性疾患および自己免疫性疾患)の治療に有効な、本発明に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要なレギュレーターである。Toll様受容体ファミリーは、感染性生物(例えば、細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス)に由来する分子パターンを認識する(非特許文献１)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化および動員を誘導する。TLR3を例外として、全てのTLRは、アダプター分子であるMyD88を動員する。IL-1受容体ファミリーもまた細胞質TIRモチーフを含み、リガンド結合の際にMyD88を動員する(非特許文献２)。
Toll様受容体(TLR)とは、進化の過程で保存された、防御の最前線で関与する膜貫通自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、TLRは、病原体関連分子パターン(PAMPs)により活性化して外来分子に対して身を守るか、またはダメージ関連分子パターン(DAMPs)により活性化して損傷組織から身を守る。計13のTLRファミリーメンバーが同定されており、ヒトでは10のTLRが同定され、細胞表面またはエンドソーム区画に存在する。TLR7/8/9は、エンドソームに位置するグループの中に存在し、一本鎖RNA(TLR7およびTLR8)、またはシトシン－ホスフェート－グアニン(CpG)モチーフを有する非メチル化一本鎖DNA(TLR9)を認識する。
TLR7/8/9の活性化は、様々な炎症性応答(サイトカイン産生、B細胞活性化およびIgG産生、I型インターフェロン応答)を開始し得る。自己免疫性疾患の場合、TLR7/8/9の活性化が持続する異常により病状の悪化をもたらす。TLR7過剰発現マウスでは自己免疫性疾患の悪化を示したのに対し、ループスモデルマウス(MRL/lpr)におけるTLR7ノックアウトマウスでは疾患に対して保護的であることが分かった。TLR7および9のデュアルノックアウトでは、保護をさらに高めることが示された。
数多くの症状が、サイトカインの調節、IFN産生およびB細胞の活性を含む処置により改善され得ることから、TLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を調節可能な新規化合物、およびそれらの化合物を使用する方法は、幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
本発明は、TLR7/8/9を介したシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが分かった、新しい種類の6-アザインドール化合物に関連するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有効な医薬品を提供する。
Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11：373-384 (2010) Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10：89-102 (2010)
本発明は、Toll様受容体7、8または9を介したシグナル伝達の阻害剤として有効であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療に有効である式(I)の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9の阻害方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物(その塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む)を合成する方法および中間体も提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つも提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9に関連する症状(例えば、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患)の治療または予防のための薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つの使用も提供する。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、Toll様受容体7、8または9に関連する様々な症状の治療、予防または回復に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野における疾患または障害(例えば、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患)の治療、予防または進行の遅延に有効である。
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
(発明の詳細)
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I)：
Figure 0007304352000001
 [式中、
Gは、
Figure 0007304352000002
(iv)以下の基から選択される9員のヘテロ環：
Figure 0007304352000003
Figure 0007304352000004
Figure 0007304352000005
 (v)以下の基から選択される10員のヘテロ環：
Figure 0007304352000006
Figure 0007304352000007
Aは、以下の基であり；
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は0～4個のR12aで置換されている；
(vi)-CRx=CRx(ピペリジニル)；または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基：これら各々は、0～2個のR14aおよび0～3個のR14bで置換されている；
L1は、結合、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-または-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-であり；
L2は、結合であるか、または-(CRxRx)1-3-であり；
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの内の一方がR2aであり、R2cおよびR2のもう一方はR2bであり；
各R5は、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり；
R6は、
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRxまたは-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか；あるいは
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであって、これら各々は、0～3個のR6aで置換されており；
各R6aは、独立して、F、Cl、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)であり；
R7は、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；あるいは
(ii)C3-6シクロアルキルであって、この基は、-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(メチルピペリジニル)、-NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択された置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されており；
R7aは、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはピロリルであって、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0～1個の置換基；ならびに-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；
R7bは、
(i)C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3シアノアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRxCRxRxO(C1-2アルキル))、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-6ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(C1-4アルキル、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2R7d、-CRxRxC(O)R7d、-C(O)CRxRxR7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；あるいは
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、0～1個のR8aおよび0～3個のR8bで置換されており；
各R7cは、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、-CF3または-CH2CNであり；
R7dは、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、C1-3アルキル、-NRxRx、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0～1個の置換基；ならびに-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；
R8は、HまたはC1-3アルキルであるか；または
R7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～2個のR7cで置換されており；
R8aは、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-3(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-3(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
各R8bは、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキルまたは-CF3であり；
R9は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、--(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)または-(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、C3-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであって、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-NRyRy、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；
R10は、H、C1-4アルキル、-(CH2)1-3O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか；または
R9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0～3個のR10aで置換されており；
各R10aは、独立して、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであって、これら各々は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；
各R12aは、独立して、F、Cl、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(C2-6ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3アルキル)、-NRx(C H2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3アルコキシ)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12bまたは-OR12bであるか；または、
2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており；
R12bは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであって、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CRxRxS(O)2(C1-3アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
各R14aは、独立して、以下の基であり；
(i)H、ハロ、-OH、C1-6アルキル、C1-23フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3シアノアルキル)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2アルキル))、-CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(C1-3フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2アルキル)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル)；
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル：これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択された0～2個の置換基で置換されており；または
(iii)-L3-R14c；
各R14bは、F、Cl、-OH、-CH3または-OCH3であり；
R14cは、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであって、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから選択される0～1個の置換基で置換されており；
L3は、-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-または-O(CH2)0-2-であり；
Rvは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり；
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1または2であり；および
pは、0、1、2、3または4である]
の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
本発明の第二態様は、少なくとも1つの式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する：
Gは、第一態様に定義されており；
Aは、以下の基であり；
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～4個のR12aで置換されている；
(vi)-CRx=CRx(ピペリジニル)；または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基：これら各々は、0～2個のR14aおよび0～3個のR14bで置換されている；
L1は、結合、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-または-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-であり；
L2は、結合であるか、または-(CRxRx)1-3-であり；
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの内の一方がR2aであり、R2cおよびR2のもう一方はR2bであり；
各R5は、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり；
R6は、
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRxまたは-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか；あるいは
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであって、これら各々は、0～3個のR6aで置換されており；
各R6aは、独立して、F、Cl、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)であり；
R7は、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；あるいは
(ii)C3-6シクロアルキルであって、この基は、-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(メチルピペリジニル)、-NRx(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されており；
R7aは、アザスピロ[3.5]ノナニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはピロリルであって、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基；ならびに-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；
R7bは、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであって、これら各々は、0～1個のR8aおよび0～3個のR8bで置換されており；
各R7cは、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、-CF3または-CH2CNであり；
R7dは、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、C1-3アルキル、-NRxRx、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0～1個の置換基；および-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；
R8は、HまたはC1-3アルキルであるか；または
R7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～2個のR7cで置換されており；
R8aは、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-3(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-3(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-3(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
各R8bは、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキルまたは-CF3であり；
R9は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2アルキル)または-(CH2)0-3R9aであり；
R9aは、C3-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであって、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシフルオロアルキル、C1-3アミノアルキル、-NRyRy、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；
R10は、H、C1-4アルキル、-(CH2)1-3O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか；または
R9およびR10は、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0～3個のR10aで置換されており；
各R10aは、独立して、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであって、これら各々は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；
各R12aは、独立して、F、Cl、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-4フルオロアルキル)、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3アルキル)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3アルコキシ)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12bまたは-OR12bであるか；または、
2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており；
R12bは、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであって、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CRxRxS(O)2(C1-3アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
各R14aは、独立して、以下の基であり；
(i)H、ハロ、-OH、C1-6アルキル、C1-23フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3シアノアルキル)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2アルキル))、-CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(C1-3フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2シアノアルキル)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2アルキル)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2アルキル)；
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル：これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから独立して選択された0～2個の置換基で置換されている；または
(iii)-L3-R14c；
各R14bは、F、Cl、-OH、-CH3または-OCH3であり；
R14cは、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであって、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0～1個の置換基で置換されており；
L3は、-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-または-O(CH2)0-2-であり；
Rvは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり；
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1または2であり；および
pは、0、1、2、3または4である。
Aが、-CRxR12R13であり；ならびに、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、環基を形成しており、該環基は、1以上のヘテロ原子を有しており、かつ環基内の炭素原子によりインドール環に結合される、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007304352000008
 であり；ならびに、A、R1、R5およびnが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、Gが、
Figure 0007304352000009
 であり；ならびに、A、R1、R2、R5、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007304352000010
 であり；ならびに、A、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；ならびに、各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R2aが-CH3であり；ならびに、各R2bが、独立して、H、Clまたは-CH3である化合物である。
一実施形態は、Gが、
Figure 0007304352000011
Figure 0007304352000012
Figure 0007304352000013
Figure 0007304352000014
から選択された9員のヘテロ環であり、ならびにA、R1、R2、R5、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007304352000015
 から選択される10員のヘテロ環であり；ならびに、A、R1、R2、R5、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、
Aが、以下の基であり：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている；
(vi)-CRx=CRx(ピペリジニル)；または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基：これら各々は、0～2個のR14aおよび0～3個のR14bで置換されている；
L1が、結合、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-または-CH2NRxC(O)CH2-であり；
L2が、結合であるか、または-(CRxRx)1-2-であり；
R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり；
各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり；
R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；
各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり；
R6が、以下の基であり；
(i)-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRxまたは-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH；または
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニル：これら各々は、0～3個のR6aで置換されており；
各R6aが、独立して、F、-OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)であり；
R7が、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)C3-6シクロアルキルであって、この基は、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されており；
R7bが、
(i)C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CRxRx)1-2O(C1-2アルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-5ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2R7d、-CRxRxC(O)R7d、-C(O)CRxRxR7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、0～1個のR8aおよび0～3個のR8bで置換されており；
各R7cが、独立して、F、-CH3または-CH2CNであり；
R7dが、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基；ならびに-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；
R8が、HまたはC1-2アルキルであるか；または、
R7およびR8が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、ここで前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～2個のR7cで置換されている；
R8aが、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-2(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-2(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり；
各R8bが、独立して、Fまたは-CH3であり；
R9が、C1-3アルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；
R9aが、C5-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであって、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NRxRx、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換されており；
R10が、H、C1-3アルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか；または、
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0～3個のR10aで置換されており；
各R10aが、独立して、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであって、これら各々は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；
各R12aが、独立して、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(C2-5ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12bまたは-OR12bであるか；または、
2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子が、C=Oを形成しており；
R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであって、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CH2S(O)2(C1-2アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
各R14aが、独立して、以下の基であり；
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5アルキル)、-CHRxNRx(C1-2シアノアルキル)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2アルキル)、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)；
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル：これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択される0～2個の置換基で置換されている；または
(iii)-L3-R14c；
各R14bが、F、-CH3または-OCH3であり；
L3が、-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-または-O(CH2)1-2-であり；ならびに
R14cが、アダマンタニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0～1個の置換基で置換されており；ならびに
Gが、第一態様または第二態様に定義されている、
式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施形態は、
Aが、以下の基であり；
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている；
(vi)-CRx=CRx(ピペリジニル)；または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基：これら各々は、0～2個のR14aおよび0～3個のR14bで置換されている；
L1が、結合、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-または-CH2NRxC(O)CH2-であり；
L2が、結合であるか、または-(CRxRx)1-2-であり；
R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり；
各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり；
R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；
各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり；
R6が、
(i)-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCｑ2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRxまたは-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであって、これら各々は、0～3個のR6aで置換されており；
各R6aが、独立して、F、-OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)であり；
R7が、
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または
(ii)C3-6シクロアルキルであって、この基は、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されており；
R7bが、
(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであって、これら各々は、0～1個のR8aおよび0～3個のR8bで置換されており；
各R7cが、独立して、F、-CH3または-CH2CNであり；
R7dが、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から独立して選択される0～1個の置換基；および-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；
R8が、HまたはC1-2アルキルであるか；または、
R7およびR8が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、ここで前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～2個のR7cで置換されている；
R8aが、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-2(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-2(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり；
各R8bが、独立して、Fまたは-CH3であり；
R9が、C1-3アルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、C2-5ヒドロキシフルオロアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；
R9aが、C5-7シクロアルキル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NRxRx、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換されており；
R10が、H、C1-3アルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)またはC3-6シクロアルキルであるか；または
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0～3個のR10aで置換されており；
各R10aが、独立して、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；
各R12aが、独立して、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12bまたは-OR12bであるか；または、2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており；
R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであって、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CH2S(O)2(C1-2アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
各R14aが、独立して、以下の基であり；
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5アルキル)、-CHRxNRx(C1-2シアノアルキル)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2アルキル)、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)；
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル：これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択された0～2個の置換基で置換されている；または
(iii)-L3-R14c；
各R14bは、F、-CH3または-OCH3であり；
L3は、-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-または-O(CH2)1-2-であり；および
R14cは、アダマンタニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから独立して選択される0～1個の置換基で置換されており；ならびに
G、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、
式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施形態は、
Aが、以下の基であり；
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；
(v)-CHR12R13：式中、R12およびR13が、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は0～3個のR12aで置換されており；
(vi)-CH=CH(ピペリジニル)；または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基：これら各々は、0～2個のR14aおよび0～3個のR14bで置換されている；
L1が、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-または-CH2C(O)NHCH2CH2-であり；
L2が、結合、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH2CH2-であり；
R6は、以下の基であり；
(i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2または-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH；または
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニル：これら各々は、0～2個のR6aで置換されている；
各R6aが、独立して、F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニルまたは-O(ピペリジニル)であり；
R7が、
(i)-CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、-CH2(メチルピロリジニル)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、-C(O)CH(NH2)(フェニル)、-C(O)(アミノシクロヘキシル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニルまたはフェニル(-OCH2CH2(ピロリジニル)または-OCH2CH2NHCH2CH3で置換されている)であるか；または
(ii)シクロヘキシルであって、この基は、-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルあるいはピペラジニル[該基は、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニルまたはメチルピペリジニルで置換されている]で置換されており；
R7bが、
(i)C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C3-4ヒドロキシアルキル、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-5ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2R7d、-CH2C(O)R7d、-C(O)CH2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C4-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、0～1個のR8aおよび0～3個のR8bで置換されており；
各R7cが、独立して、-CH3または-CH2CNであり；
R7dが、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基；ならびに-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；
R8が、H、-CH3または-CH2CH3であるか；または、
R7およびR8が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、ここで前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～2個のR7cで置換されている；
R8aが、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2(チオフェニル)、-NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり；
各R8bが、-CH3であり；
R9が、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；
R9aが、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NH2、-N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択された0～2個の置換基で置換されており；
R10が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルであるか；または
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0～2個のR10aで置換されており；
各R10aが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択された0～2個の置換基で置換されており；
各R12aが、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4フルオロアルキル)、-NRx(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NRx(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであるか；または、
2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており；
R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2および-CH2S(O)2CH3から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
各R14aが、独立して、以下の基であり；
(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3アルキル)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2または-C(O)CH2S(O)2CH3；
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル：これら各々は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、シクロブチル、シクロペンチル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択された0～2個の置換基で置換されている；または
(iii)-L3-R14c；
各R14bが、-CH3であり；
L3が、-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-または-OCH2CH2-であり；
R14cが、アダマンタニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから選択される0～1個の置換基で置換されており；
nが、0または1であり；および
pが、0、1、2または3であり；ならびに
Gが、第一態様または第二態様に定義されている、
式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施形態は、
Aが、以下の基であり；
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；
(v)-CHR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている；
(vi)-CH=CH(ピペリジニル)；または
(vii)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基：これら各々は、0～2個のR14aおよび0～3個のR14bで置換されている；
L1が、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-または-CH2C(O)NHCH2CH2-であり；
L2が、結合、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH2CH2-であり；
R6が、
(i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2または-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHであるか；または
(ii)アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであり、これら各々は0～2個のR6aで置換されており；
各R6aが、独立して、F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニルまたは-O(ピペリジニル)であり；
R7が、
(i)-CH2(イソプロピルアザスピロ[3.5]ノナニル)、-CH2(メチルピロリジニル)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(シクロヘキシル)、-C(O)CH(NH2)(フェニル)、-C(O)(アミノシクロヘキシル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(ピロリジニル)、ペンタメチルピペリジニル、メチルピペリジニル-ピペリジニル、メチルピロリジニル-ピロリジニルまたはフェニル[該基は-OCH2CH2(ピロリジニル)または-OCH2CH2NHCH2CH3で置換されている]であるか；または
(ii)シクロヘキシルであって、この基は、-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルまたはピペラジニル[該基は、-CH3-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、シクロペンチル、ピリジニルまたはメチルピペリジニルで置換されている]で置換されており；
R7bが、
(i)-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであって、これら各々は、0～1個のR8aおよび0～3個のR8bで置換されており；
各R7cが、独立して、-CH3または-CH2CNであり；
R7dが、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基；ならびに-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；
R8が、H、-CH3または-CH2CH3であるか；または
R7およびR8が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、ここで前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～2個のR7cで置換されている；
R8aが、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(シクロプロピル)、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、-CH2(メチルピラゾリル)、-CH2(チオフェニル)、-NRxRx、シクロペンチル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり；
各R8bが、-CH3であり；
R9が、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3または-(CH2)0-3R9aであり；
R9aが、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チアゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、-NH2、-N(CH3)2、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立して選択された0～2個の置換基で置換されており；
R10が、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3またはシクロプロピルであるか；または、
R9およびR10が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアゼパニル、インドリニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、これら各々は、0～2個のR10aで置換されており；
各R10aが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(メチルトリアゾリル)、-CH2CH2(フェニル)、-CH2CH2(モルホリニル)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(フラニル)、-O(ピペリジニル)、-C(O)CH2(ジエチルカルバモイルピペリジニル)、メチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジエチルカルバモイルピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピリミジニルまたはジヒドロベンゾ[d]イミダゾロニルであり；
R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであって、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択された0～2個の置換基で置換されており；
各R12aが、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4フルオロアルキル)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであるか；あるいは、2個のR12aおよびそれらに結合している炭素原子は、C=Oを形成しており；
R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2および-CH2S(O)2CH3から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
各R14aが、独立して、以下の基であり；
(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3アルキル)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2または-C(O)CH2S(O)2CH3；
(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニル：これら各々は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、シクロブチル、シクロペンチル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから独立して選択された0～2個の置換基で置換されている；または
(iii)-L3-R14c；
各R14bが、-CH3であり；
L3が、-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-または-OCH2CH2-であり；
R14cが、アダマンタニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから選択される0～1個の置換基で置換されており；
nが、0または1であり；および
pが、0、1、2または3であり；ならびに
Gが、第一態様または第二態様に定義されている、
式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施形態は、
Gが、
Figure 0007304352000016
 であり；
Aが、
(i)-NR7R8であって、ここでR7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニル、ピペリジニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～1個のR7cで置換されている；または
(ii)-CHR12R13であって、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルまたはピペリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～1個のR12aで置換されており；
R1が、-CH3または-CH(CH3)2であり；
各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり；
R5が、F、Clまたは-CH3であり；
R7bが、
(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NH(CH2CRxRxOCH3)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-5ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2R7d、-CH2C(O)R7d、-C(O)CH2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
(ii)アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロブチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は0～1個のR8aで置換されており；
R7cが、-CH3であり；
R8aが、-CH3、-CH(CH3)2または-S(O)2CH3であり；
R12aが、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NH(CH3)、-NRxRy、-NRx(C2-4フルオロアルキル)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12bまたは-NRxCH2R12bであり；
R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OHまたは-OCH3から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；および
nが、0または1である、
式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施形態は、
Gが、
Figure 0007304352000017
 であり；
Aが、
(i)-NR7R8であって、ここでR7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0～1個のR7bで置換されているか；または
(ii)-CHR12R13であって、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルまたはピペリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～1個のR12aで置換されており；
R1が、-CH3または-CH(CH3)2であり；
各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり；
R5が、F、Clまたは-CH3であり；
R7bが、
(i)-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
(ii)アゼチジニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニルまたはピペラジニルであって、これら各々は0～1個のR8aで置換されており；
R8aが、-CH3または-S(O)2CH3であり；
R12aが、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NH(CH3)、-NRxRy、-NRx(C2-4フルオロアルキル)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12bまたは-NRxCH2R12bであり；
R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OHまたは-OCH3から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；および
nが、0または1である、
式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施形態は、R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり；ならびに、G、A、R5、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、R1が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2または-CH2CF3である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R1が、-CH(CH3)2である、化合物である。
一実施形態は、各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり；ならびに、G、A、R1、R5、Rx、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、各R2が、独立して、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3または-CH2CH2S(O)2CH3である、化合物である。
一実施形態は、Aが、-O-L1-R6であり；ならびに、G、R1、R5、R6、L1、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、L1が、結合、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-または-CH2NRxC(O)CH2-であり；ならびに、各R6aが、独立して、F、-OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニルまたは-O(ピペリジニル)である、化合物である。
一実施形態は、Aが、-NR7R8であり；ならびに、G、R1、R5、R7、R8、Rx、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、R7が、(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4アルキル)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2または-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2であるか；または、(ii)-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(メチルピペリジニル)、-NH(CH2)2-3(モルホリニル)、ジメチルアミノピペリジニルおよびピペラジニル[該基は、C1-4アルキル、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(メチルフェニル)、-(CH2)2-3(ピロリジニル)、C3-6シクロアルキル、ピリジニルおよびメチルピペリジニルから選択される置換基で置換される]から選択される1つの置換基で置換されたC3-6シクロアルキルであり；R7bが、(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7であるか；または(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、これら各々は、0～1個のR8aおよび0～3個のR8bで置換されており；R7dが、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これら各々は、C1-3アルキル、-NH2、-C(O)CH3、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH2CH2(ピロリジニル)および-OCH2CH2NHCH2CH3から選択される0～1個の置換基；ならびに-CH3から選択される0～4個の置換基で置換されており；ならびに、R8が、HまたはC1-2アルキルであり；R8aが、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-2(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-2(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり；ならびに、各R8bが、独立して、Fまたは-CH3である。
一実施形態は、Aが-NR7R8であり；ならびに、G、R1、R5、R7、R8、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、R7およびR8が、それらに結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ジアゼパノニル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルおよびピロリルから選択されるヘテロ環を形成しており、ここで前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～2個のR7cで置換されており；R7bが、(i)C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-4ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または(ii)アゼパニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであって、これら各々は、0～1個のR8aおよび0～3個のR8bで置換されており；各R7cが、独立して、F、-CH3または-CH2CNであり；R8aが、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)1-2(メチルフェニル)、-(CH2)1-3(ピロリジニル)、-(CH2)1-2(メチルピラゾリル)、-(CH2)1-2(チオフェニル)、-NRxRx、C3-6シクロアルキル、メチルピペリジニルまたはピリジニルであり；ならびに、各R8bが、独立して、Fまたは-CH3である、化合物である。
一実施形態は、Aが、-(CRxRx)1-3R11、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRxであり；ならびに、G、R1、R5、R11、Rx、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されている、化合物である。
一実施形態は、Aが、-CRxR12R13であり、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～4個のR12aで置換されており；ならびに、G、R1、R5、R12、R13、Rx、Ry、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、各R12aが、独立して、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2O(C1-2アルキル))、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12bまたは-OR12bであり；ならびに、R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-NRxRx、-C(O)NRxRxおよび-CH2S(O)2(C1-2アルキル)から独立して選択される0～4個の置換基で置換されている。
一実施形態は、Aが、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオオキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される芳香族基であり、これら各々は、0～2個のR14aおよび0～3個のR14bで置換されており；ならびに、G、R1、R5、R14a、R14b、Rx、Ry、nおよびpが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれるものは、各R14aが、独立して、(i)H、F、Cl、-OH、C1-5アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5アルキル)、-CHRxNRx(C1-2シアノアルキル)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2アルキル)、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)O(C1-3アルキル)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRxまたは-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)であるか；(ii)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アゼチジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジアゼパニル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニルまたはチアゾリジニルであって、これら各々は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、-CH2(フェニル)、-CH2(ピロリル)、-CH2(モルホリニル)、-CH2(メチルピペラジニル)、-CH2(チオフェニル)、メチルピペリジニル、イソブチルピペリジニルおよびピリジニルから選択された0～2個の置換基で置換されているか；または(iii)-L3-R14cであり；各R14bは、F、-CH3または-OCH3であり；ならびに、R14cは、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、フェニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これら各々は、F、-OH、C1-4アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRy、モルホリニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピロリジニルから選択される0～1個の置換基で置換されている、化合物である。
一実施形態は、Aが、
(i)-NR7R8であって、ここでR7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニル、ピペリジニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～1個のR7cで置換されているか；または
(ii)-CHR12R13であって、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルまたはピペリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～1個のR12aで置換されており；ならびに
G、R1、R5、R7b、R7c、R12aおよびnが、第一態様または第二態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
この実施態様に含まれるものは、Gが
Figure 0007304352000018
 である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R1が、-CH3または-CH(CH3)2であり；各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり；ならびに、pが、0、1または2である、化合物である。
一実施形態は、化合物が、実施例1～472から選択される、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施形態は、化合物が、実施例1～351から選択される、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
一実施形態は、化合物が、実施例352～472から選択される、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の各要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
本明細書で使用されるフレーズ「化合物」とは、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(I)の化合物には、1つの式(I)の化合物、および2つ以上の式(I)の化合物が包含される。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して(特定の場合に限定されない限り)使用される用語に適用される。
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 0007304352000019
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIをいう。
用語「シアノ」とは基-CNをいう。
用語「アミノ」とは基-NH2をいう。
用語「オキソ」とは基=Oをいう。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1～12個の炭素原子、1～6個の炭素原子および1～4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C1、C2、C3、およびC4アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、－CF3および－CH2CF3が含まれる。
用語「シアノアルキル」には、1つ以上のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「シアノアルキル」は、－CH2CN、－CH2CH2CN、およびC1-4シアノアルキルが含まれる。
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は、－CH2NH2、－CH2CH2NH2およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、－CH2OH、－CH2CH2OHおよびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシ－フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基、および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ－フルオロアルキル」は、－CHFCH2OH、－CH2CHFC(CH3)2OHおよびC1-4ヒドロキシ－フルオロアルキルが含まれる。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3～6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に結合するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(－OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1～3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」とは、その酸素原子を介してアルキル基に結合し、それが親分子の一部に結合しているアルコキシ基であり、例えば、メトキシメチル基(－CH2OCH3)をいう。例えば、「C2-4アルコキシアルキル」は、2～4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を意味し、例えば－CH2OCH3、－CH2CH2OCH3、－CH2OCH2CH3および－CH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物および/または投与剤形のことを示す。
式(I)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり：
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996)；
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99重量％以上の量で含有する(「実質的に純粋な」)組成物を得、次にそれを本明細書に記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意味する。本発明は、安定な化合物を具現化することを意図する。
「治療上の有効量」とは、TLR7/8/9に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患(例えば、SLE、IBD、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群および関節リウマチ)の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体－標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(－CH3)は－CD3のような重水素化メチル基も含む。
(有用性)
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は、現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
本発明の化合物は、Toll様受容体7または8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはそれらの組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。したがって、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8またはTLR9の1つ以上を介するシグナル伝達の阻害と関連する病状の治療に有用である。そのような病状には、サイトカインレベルが細胞内のシグナル伝達の結果として調節される、TLR7、TLR8またはTLR9受容体に関連する疾患を包含する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
TLR7、TLR8またはTLR9の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8またはTLR9ファミリー受容体に関連する疾患の治療に有効である。その疾患とは以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患)、自己免疫性疾患(例えば、バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬)、自己炎症性疾患(例えば、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎)、代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞)、骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患)、増殖性疾患(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病)、血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病および小児血管腫を含む血管新生病)、感染症(例えば、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患およびウイルス疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDS)がそれぞれ挙げられる。
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤に特徴づけられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患；血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病および小児血管腫)；ウイルス疾患(例えば、急性肝炎(肝炎A、肝炎Bおよび肝炎Cを含む)感染、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS(ARCまたは悪性腫瘍)およびヘルペス)；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様には、ループス(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡)から選択される症状の治療方法含まれる。また、虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択される症状の治療方法も含まれる。さらに、症状が多発性骨髄腫である別の治療方法も含まれる。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
さらに、本発明のTLR7、TLR8またはTLR9阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。したがって、さらなるTLR7/8/9関連の症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛(例えば、神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。本発明の化合物はまた、動物ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないがウマ伝染性貧血ウイルス)であるか、またはレトロウイルス感染(例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
本発明は、そのような症状の治療方法であり、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療上の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法を提供する。「治療上の有効量」とは、単体で、または組み合わせて投与するときに自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
TLR7、TLR8またはTLR9関連の症状の治療方法は、式(I)の化合物を、単体で、または互いに、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを包含してもよい。したがって、「治療上の有効量」とは、TLR7、TLR8またはTLR9の阻害および/またはTLR7、TLR8またはTLR9に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を包含することも意図する。
その他の治療剤の典型例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAIDs)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素およびその他免疫抑制剤；核移行阻害剤(例えば、デオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス剤(例えば、アバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))またはその誘導体が挙げられる。
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時または後に投与されてもよい。また、本発明はTLR7/8/9受容体関連の症状(例えば、上記に記載のIL-1ファミリー受容体介在疾患)を、治療可能な医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に公知の技術に従って上記に記載のその他の治療剤を包含し、製剤化してもよい。
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を、動物、特に哺乳類に送達する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または送達されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
また、本発明には、式(I)の化合物と、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的または非経口的(例えば、血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む)に医薬的に許容される従来の担体、アジュバントおよびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1～1000mg、好ましくは約0.25～250mg、より好ましくは約0.5～100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアラビアガム)ならびに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は、被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリン)と混合することにより製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテーム)が挙げられる。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα－トコフェロール))を包含し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
式(I)のその少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は、以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しでいわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
また、式(I)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内および/または筋肉内に、送達され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は、適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水)、またはシクロデキストリン(即ち、Captisol)、可溶化共溶媒(即ち、プロピレングリコール)、または可溶化ミセル(即ち、Tween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせて、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増進するために有利に使用されてもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性被覆剤を用いて調製されてもよい。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤)も包含し得る。
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001～100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025～約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005～10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は、1日に1～4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は、放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを包含する。
本発明は、製造品も包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキスまたはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。ある実施態様において、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付け)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は、下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応大気、反応温度、実験時間およびワ－クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis(Fourth Edition，Wiley & Sons，2007)が挙げられる。
式(I)の化合物の製造物および式(I)の化合物の製造に使用する中間体を、次の実施例に示す方法および関連方法を使用して製造できる。これらの実施例に使用する方法および条件およびこれらの実施例で製造される実際の化合物は、どのようにして式(I)の化合物を製造できるかを実証することを意味するが、これに限定はしない。これらの実施例に使用する出発物質および反応材料は、ここに記載する方法で製造されないとき、一般に市販されているか、化学文献に報告されているか、または化学文献に記載されている方法を使用して製造され得る。
略語
Figure 0007304352000020



Figure 0007304352000021


分析および分取HPLC条件：
QC-ACN-AA-XB：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B、次いで100%Bで0.75分間保持；流量：1.0 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
QC-ACN-TFA-XB：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.0 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
方法A1：L3 Acquity：Column：(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相：(A) 水；(B) アセトニトリル；緩衝液：0.05％TFA；グラジエント範囲：2％～98％B(0～1分)、98％B(1.5分まで)、98％～2％B(1.6分まで)；グラジエント時間：1.6分；流量：0.8 mL/min；分析時間：2.2分；検出器：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ESI+).
方法B1：L2 Aquity；Column：(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相：(A) 水；(B) アセトニトリル；緩衝液：0.05％TFA；グラジエント範囲：2％～98％B(0～1分)、98％～2％B(1.5分まで)；グラジエント時間：1.8分；流量：0.8 mL/min；分析時間：2.2分；検出器：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ESI+).
方法C1 SCP：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)。温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.11 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
方法D1 SCP：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.11 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
方法D2 SCP：Column：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分間かけて10～50％B、次いで5分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。検出器：UV (220 nm)。
方法D3 SCP：Column：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分間かけて6～46％B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min。検出器：UV (220 nm)。
方法E1 iPAC：Column：Waters Xbridge C18 4.6 x 50 mm 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)。温度：50℃；グラジエント：1分間にわたり0～100％B；流量：4 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
方法F1 iPAC：Column：Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：2.20分間にわたり0～100％B；流量：0.800 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
(A)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(98：02)；移動相B：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(02：98)、グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量=1 mL/min。
(B)：Waters Acquity BEH C18(2.1 x 50 mm) 1.7 micron；緩衝液：HCOOHでpH5に調製した5 mM 酢酸アンモニウム, 溶媒A：緩衝液：ACN(95：5)、溶媒B：緩衝液：ACN(5：95), 方法：％B：0分間-5％：1.1分間-95％：1.7分-95％、流量：0.8 mL/min。
(C)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：0.1％HCOOH水溶液；移動相B：ACN。温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量：1.0 mL/min。
(D)：Kinetex XB-C18(75 x 3 mm) 2.6 micron；溶媒A：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(98：02)；移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(02：98)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量：1.1 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
(E)：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM NH4OAcを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM NH4OAcを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量：1.1 mL/min。
(F)：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量：1.1 mL/min。
(G)：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 micron；溶媒A=100％水(0.05％TFAを含有)；溶媒B=100％アセトニトリル(0.05％TFAを含有)；グラジエント=1分間かけて2～98％B、次いで0.5分間98％Bで保持；流量：0.8 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
(H)：Column：Acentis Express C18(50 x 2.1 mm) 1.7 μm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, 移動相A：10 mM ギ酸アンモニウム：ACN(98：2), 移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム：ACN(2：98), グラジエント：20％～100％B(0～4分)；100％B(4～4.6分)；流量：1 mL/min.
(I) Column：Sunfire C18(4.6 x 150) mm, 3.5 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：12分間かけて10～100％B；流量：1 mL/min.
(J) Column：Sunfire C18(4.6 x 150)mm, 3.5μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；
(K) Waters Acquity SDS 移動相：A：水 B：ACN；1分間かけて5％～95％B；グラジエント範囲：50％～98％B(0～0.5分)；98％B(0.5分～1分)；98％～2％B(1～1.1分)；実施時間：1.2分；流量：0.7 mL/min；分析時間：1.7分；検出：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ES+).
(L) Acquity UPLC BEH C18(3.0 x 50 mm) 1.7μm. 緩衝液：5 mM 酢酸アンモニウム
移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95) 方法：％B：0分-20％：1.1分間-90％：1.7分-90％。実施時間：2.25分；流量：0.7 mL/min；検出：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ES+).
(M)：Kinetex SBC18(4.6 x 50 mm) 5 micron；溶媒A：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(98：02)；移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(02：98)；温度：50℃；グラジエント：30～100％B(0～4分)、100％B(4～4.6分)、100～30％B(4.6～4.7 min)、30％B(4.7～5.0 min)；流量：1.5 mL/min；検出器：UV (220 nm)。
(N)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(98：02)；移動相B：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(02：98), グラジエント：0～100％B(0～1.7分間)；100％B(1.7～3.4分間)。流量=1 mL/min。
(O) Waters Acquity SDS Column BEH C18(2.1 x 50 mm) 1.7 μm. 相A：緩衝液水溶液；移動相B：ACN緩衝液, グラジエント：20～98％B(0～1.25分間)；98％B(1.25～1.70分間)；98％～2％B(1.70～1.75分間)；流量=0.8 mL/min。
(Q)：カラム：XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm, 2.5 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100%B；流量：1.1 mL/min。
(TS)：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 micron；溶媒A=100% 水(0.05% TFAを含有)；溶媒B=100% アセトニトリル(0.05% TFAを含有)；グラジエント=1分間かけて2～98%B、次いで0.5分間98%Bで保持；流量：0.8 mL/min；検出：UV(254 nm)。
実施例1
6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000022
中間体1A：3-ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール
Figure 0007304352000023
4-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(4.0 g, 26.0 mmol)/酢酸(40 mL)の溶液に、臭素(1.604 mL，31.1 mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応物質を濃縮して、氷冷水を残留物に加えて、混合物を5分間攪拌して、濾過して、3-ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(5.2 g, 22.32 mmol, 86%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.082 min [D]. MS m/z：235 [M+2H]+.
中間体1B：3-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン
Figure 0007304352000024
3-ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(5.2 g, 22.32 mmol)/アセトニトリル(50 mL)の溶液に、0℃で、POCl3(20.80 mL，223 mmol)およびDIPEA(3.90 mL，22.32 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で3時間攪拌した。反応物質を濃縮して、氷冷水および固体NaHCO3を残留物に加えて、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出して、該有機層を、ブライン溶液で洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、40 gシリカカラムで精製して、化合物を、15% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、3-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(0.48 g, 1.909 mmol, 89%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間2.619 min [D]. MS m/z：248.9 [M-2H]+.
中間体1C：(E)-2-(3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
Figure 0007304352000025
3-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(8.7 g, 34.6 mmol)/DMF-DMA(46.3 mL，346 mmol)の溶液を、45℃で16時間攪拌した。反応物質を、高真空下にて濃縮し、次いでシリカゲルカラム上で精製して、化合物を、30% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、(E)-2-(3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(10.0 g, 32.6 mmol, 94%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間2.685 min [D]. MS m/z：306.0 [M+2H]+.
中間体1D：4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
Figure 0007304352000026
(E)-2-(3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(4.2 g, 13.70 mmol)/酢酸(40 mL)の溶液に、鉄(3.83 g, 68.5 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、冷水(80 mL)を用いてクエンチして、DCM(3 X 50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、0～30% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(2.6 g, 11.23 mmol, 82%収率)を、淡褐色固体として得た。LCMS保持時間1.992 min [D]. MS m/z：233.0 [M+2H]+ .
中間体1E：5-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
Figure 0007304352000027
THF(2 mL)および水(0.2 mL)の混合物中の4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(2.6 g, 11.23 mmol)およびメチルボロン酸(2.017 g, 33.7 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(7.15 g, 33.7 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で5分間パージして、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.917 g, 1.123 mmol)を加えた。反応混合物を、2分間再度パージした。反応混合物を、密封管内において75℃で8時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、水(30 mL)、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、30% EtOAc/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、5-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(1.35 g, 8.10 mmol, 72.1%収率)を得た。LCMS保持時間1.623 min [D]. MS m/z：167.1 [M+H]+.
中間体1F：tert-ブチル 4-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007304352000028
THF(20 mL)および水(2 mL)の混合物中の5-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(1.35 g, 8.10 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.76 g, 8.91 mmol)およびリン酸三カリウム(5.16 g, 24.31 mmol)の溶液を、窒素ガスで10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.638 g, 0.810 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、水(30 mL)、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、30% EtOAc/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.05 g, 6.54 mmol, 81%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間2.077 min [D]. MS m/z：314.2 [M+H]+.
中間体1G：tert-ブチル 4-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000029
tert-ブチル 4-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.0 g, 6.38 mmol)/MeOH(20 mL)の溶液に、Pd/C(0.204 g, 1.915 mmol)を加えた。反応混合物を、水素バルーン下において、室温で16時間攪拌した。反応物質を、セライトに通して濾過して、MeOHで洗い、濾液を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.9 g, 6.02 mmol, 94%収率)を白色の固体として得た。LCMS保持時間2.069 min [D]. MS m/z：316.2 [M+H]+.
中間体1H：tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000030
tert-ブチル 4-(4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 5.71 mmol)/DMF(20 mL)の溶液に、0℃で、NBS(1.016 g, 5.71 mmol)/DMF(3 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応物質を濃縮して、EtOAcおよび水の間に分配して、2層を分離して、該有機層を、水、ブライン溶液で洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮し、tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 3.70 mmol, 65%収率)を、淡褐色固体として得た。LCMS保持時間3.077 min [D]. MS m/z：396.2 [M+2H]+.
中間体1I：tert-ブチル 3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000031
tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 4.56 mmol)/THF(40 mL)の溶液に、0℃で、TEA(1.273 mL，9.13 mmol)、Boc2O(1.590 mL，6.85 mmol)およびDMAP(0.279 g, 2.282 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で6時間攪拌した。反応物質を、EtOAc(50 mL)で希釈して、該有機層を、水およびブライン溶液で洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、20% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.5 g, 3.03 mmol, 66%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間2.246 min [D]. MS m/z：496.2 [M+2H]+.
中間体1J：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000032
THF(20 mL)および水(2 mL)溶媒混合物中のtert-ブチル 3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.4 g, 2.83 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.571 g, 3.40 mmol)およびリン酸三カリウム(1.803 g, 8.49 mmol)の溶液を、10分間窒素で脱気した。次いで、第二世代XPhosプレ触媒(0.223 g, 0.283 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、水(30 mL)、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、25% EtOAc/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.05 g, 2.305 mmol, 81%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間0.81 min [D]MS m/z：456.2 [M+H]+.
中間体1K：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000033
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.05 g, 2.305 mmol)/酢酸エチル(30 mL)の溶液に、Pd/C(0.123 g, 1.152 mmol)を加えた。反応混合物を、水素バルーン下において2時間攪拌した。反応物質を、セライトを通して濾過して、MeOHで洗い、濾液を集めて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、10% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮し、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.65 g, 1.419 mmol, 61.6%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間4.761 min [D]. MS m/z：458.2 [M+H]+.
中間体1L：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000034
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.5 g, 1.093 mmol)/THF(12 mL)の溶液に、LDA(2.185 mL，4.37 mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を、同温度で1.5時間攪拌して、次いで2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.892 mL，4.37 mmol)を加えた。反応混合物を、-50℃で1時間攪拌した。この反応を、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして、反応混合物を、EtOAcで抽出して、水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、40% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮し、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.4 g, 0.685 mmol, 62.7%収率)を半固体として得た。LCMS保持時間1.48 min [G]. MS m/z：584.5 [M+H]+.
中間体1M：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000035
 1,4-ジオキサン(8 mL)および水(1 mL)溶媒混合物中のtert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.4 g, 0.685 mmol)、6-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.172 g, 0.754 mmol)およびリン酸三カリウム(0.436 g, 2.056 mmol)の溶液を、10分間窒素で脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.056 g, 0.069 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で8時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、水(30 mL)、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、60% EtOAc/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.3 g, 0.496 mmol, 72%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間2.779 min [D]. MS m/z：605.4 [M+H]+.
実施例1：
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.3 g, 0.496 mmol)/DCM(1 mL)の攪拌溶液に、4M HCl/ジオキサン(1.240 mL，4.96 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.18 g, 0.445 mmol, 90%収率)を得た。LCMS保持時間1.356 min [P]. MS m/z：405.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.58(br. s., 1 H) 8.69(d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.45-8.58(m, 2 H) 7.14(d, J=0.98 Hz, 1 H) 4.04(s, 3 H) 3.58-3.68(m, 1 H) 3.10-3.20(m, 2 H) 2.79(t, J=11.74 Hz, 1 H) 2.68(s, 3 H) 1.87-1.98(m, 2 H) 1.82(s, 3 H) 1.65(d, J=11.49 Hz, 2 H) 1.21-1.35(m, 6 H).
実施例2
2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007304352000036
DMF(0.5 mL)およびTHF(1 mL)溶媒混合物中の6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(20 mg, 0.049 mmol)および2-クロロ-N-メチルアセトアミド(7.98 mg, 0.074 mmol)の溶液に、TEA(0.021 mL，0.148 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、16時間攪拌した。反応物質を、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(9.1 mg, 0.018 mmol, 36.8%収率)を得た。LCMS保持時間1.632 min [P]. MS m/z：476.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.52(s, 1 H) 8.69(d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.54(s, 1 H) 8.50(s, 1 H) 7.69(d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.14(s, 1 H) 4.04(s, 3 H) 3.57-3.66(m, 1 H) 3.17(d, J=4.16 Hz, 1 H) 2.87-2.94(m, 3 H) 2.63-2.69(m, 4 H) 2.18-2.27(m, 2 H) 2.02-2.14(m, 2 H) 1.91(s, 3 H) 1.62(d, J=11.98 Hz, 2 H) 1.28(d, J=7.09 Hz, 6 H) .
実施例3
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000037
中間体3A：3-フルオロ-4-メチル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン
Figure 0007304352000038
アセトニトリル(300 mL)および水(30 mL)の混合物中の4-メチル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(30 g, 195 mmol)の溶液に、Selectfluor(76 g, 214 mmol)を室温で加えた。反応混合物を、65℃で48時間攪拌した。反応物質を、水およびEtOAcに分配して、該有機層を、水およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、3-フルオロ-4-メチル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(32.1 g, 121 mmol, 62%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間2.075 min [D]. MS m/z：171.0 [M-H]+.
中間体3B：2-クロロ-3-フルオロ-4-メチル-5-ニトロピリジン
Figure 0007304352000039
2-クロロ-3-フルオロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(8 g, 42.0 mmol, 70%収率)を、3-フルオロ-4-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(19.1, 59.9 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Bに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間2.399 min [D]. MS m/z：189.1 [M-H]+.
中間体3C：(E)-2-(2-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
Figure 0007304352000040
(E)-2-(2-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(6.5 g, 26.5 mmol, 70.0%収率)を、2-クロロ-3-フルオロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(7.2 g, 37.8 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Cに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間2.634 min [D]. MS m/z：246.0 [M+H]+.
中間体3D：5-クロロ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
Figure 0007304352000041
5-クロロ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(4.8 g, 28.1 mmol, 93%収率)を、(E)-2-(2-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(7.4 g, 30.1 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Dに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.658 min [D]. MS m/z：171.0 [M+H]+.
中間体3E：tert-ブチル 4-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007304352000042
tert-ブチル 4-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(6.1 g, 19.22 mmol, 72.9%収率)を、5-クロロ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(4.5 g, 26.4 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Fに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間2.582 min [D]. MS m/z：318.2 [M+H]+.
中間体3F：tert-ブチル 4-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000043
tert-ブチル 4-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.75 g, 18.00 mmol, 94%収率)を、tert-ブチル 4-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(6.1 g, 19.22 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Gに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間2.647 min [D]. MS m/z：320.2 [M+H]+.
中間体3G：tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000044
tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(7.1 g, 17.83 mmol, 99%収率)を、tert-ブチル 4-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.75 g, 18.00 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Hに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間3.067 min [D]. MS m/z：400.2 [M+2H]+.
中間体3H：tert-ブチル 3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000045
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(6.7 g, 13.44 mmol, 75%収率)を、tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(7.1 g, 17.83 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Iに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.894 min [D]. MS m/z：500.0 [M+2H]+.
中間体3I：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000046
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(5.7 g, 12.40 mmol, 92%収率)を、tert-ブチル 3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(6.7 g, 13.44 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Jに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間4.576 min [D]. MS m/z：460.2 [M+H]+.
中間体3J：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000047
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(4.6 g, 9.97 mmol, 80%収率)を、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(5.7 g, 12.40 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Kに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.602 min [D]. MS m/z：462.2 [M+H]+.
中間体3K：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000048
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(2.42 g, 3.87 mmol, 74.5%収率)を、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(2.4 g, 5.20 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Lに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間2.358 min [D]. MS m/z：588.2 [M+H]+.
中間体3L：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000049
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.42 g, 0.661 mmol, 48.5%収率)を、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.8 g, 1.362 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Mに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間3.396 min [D]. MS m/z：609.3 [M+H]+.
実施例3：
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.26 g, 0.637 mmol, 92%収率)を、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.42 g, 0.690 mmol)を出発中間体として用いて、実施例1に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.086 min [P]. MS m/z：409.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.01(bs, 1 H)8.69(d, J=1.0 Hz, 1H), 8.56(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 7.17(s, 1H), 4.07(s, 3H), 3.19-3.09(m, 3H), 2.78(t, J=11.2 Hz, 2H), 1.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 1.86(s, 3H), 1.72(d, J=12.7 Hz, 2H), 1.35(d, J=6.8 Hz, 6H).
実施例4
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1h-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000050
中間体4A：tert-ブチル 4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007304352000051
ジオキサン(60 mL)および水(20.00 mL)の溶媒混合物中の5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(3.2 g, 16.24 mmol)の溶液に、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(5.02 g, 16.24 mmol)およびリン酸三カリウム(10.34 g, 48.7 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で5分間脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.326 g, 1.624 mmol)を加えて、反応混合物を、密封管内において90℃で3時間攪拌した。反応物質を濃縮して、次いで残留物を、EtOAc(20 mL)で希釈して、固体を濾過して、濾液を集めて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、40 gのシリカカラムを用いるISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、15% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.5 g, 8.35 mmol, 51%収率)を淡褐色固体として得た。LCMS保持時間0.95 min [L]MS m/z：300.2 [M+H]+.
中間体4B：tert-ブチル 4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000052
MeOH(20 mL)およびEtOAc(20 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(3.2 g, 10.69 mmol)の溶液に、Pd/C(1.138 g, 10.69 mmol)を加えた。反応混合物を、水素下において、室温で3時間攪拌した。この物質を、セライトを通して濾過して、EtOAc(2 X 50 mL)で洗い、濃縮して、tert-ブチル 4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.5 g, 8.30 mmol, 78%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間0.88min [D]MS m/z：302.2 [M+H]+.
中間体4C：tert-ブチル 4-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000053
tert-ブチル 4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300 mg, 0.995 mmol)/DMF(5 mL)の溶液に、NBS(142 mg, 0.796 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、同温度で1時間攪拌した。この反応を、氷(50 g)を用いてクエンチした。反応混合物を、EtOAc(3 X 50 mL)で抽出して、該有機層を合わせて、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、10% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300 mg, 0.789 mmol, 79%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.31min [G]MS m/z：382.1 [M+2H]+.
中間体4D：tert-ブチル 4-(3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000054
 tert-ブチル 3-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(700 mg, 1.759 mmol, 33.4%収率)を、tert-ブチル 4-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.5 g, 6.57 mmol)を出発中間体として用いて、中間体4Aに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間0.51 min [D]MS m/z：340.8 [M+H]+.
中間体4E：tert-ブチル4-(3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000055
 tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 2.52 mmol, 48%収率)を、tert-ブチル 4-(3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.9 g, 5.56 mmol)を出発中間体として用いて、中間体4Bに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間0.80 min [D]. MS m/z：344.2 [M+H]+.
中間体4F：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000056
tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.9 g, 5.53 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、Boc2O(1.670 mL，7.19 mmol)およびDMAP(10.14 g, 83 mmol)を、室温で加えた。反応混合物を、同温度で12時間攪拌した。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、12 g シリカカラムを用いるISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、35% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 2.71 mmol, 49%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.99 min [D]MS m/z：444.4 [M+H]+.
中間体4G：tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000057
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(550 mg, 1.240 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、LDA(2.480 mL，4.96 mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を、同温度で1.5時間攪拌した。次いで、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.769 mL，3.72 mmol)を加えて、反応混合物を、-45℃で2時間で攪拌した。この反応を、塩化アンモニウム(20 mL)を用いてクエンチした。反応混合物を分離して、該有機層を、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いるISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、25% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(320 mg, 0.562 mmol, 45%収率)を得た。LCMS保持時間1.03 min [D]. MS m/z：514.4 [M+H-tBu]+.
中間体4H：tert-ブチル5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000058
ジオキサン(18 mL)および水(6.00 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(300 mg, 0.527 mmol)の溶液に、6-ブロモ-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(335 mg, 1.580 mmol)およびリン酸三カリウム(335 mg, 1.580 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で5分間脱気して、リン酸三カリウム(335 mg, 1.580 mmol)を加えて、反応混合物を、密封管内において90℃で3時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、EtOAc(50 mL)に溶解して、固体を濾過して、EtOAc(2 X 30 mL)で洗い、濾液を合わせて集めて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いるISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、35% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.261 mmol, 49.5%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.16 min [D]MS m/z：575.3 [M+H]+.
実施例4：
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(31 mg, 0.054 mmol)/DCM(2 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(1 mL，4.00 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。反応物質を、濃縮して、残留物を、ジエチルエーテル(2 X 10 mL)でトリチュレートして、真空下にて乾燥させて、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.1 mg, 5.61 μmol, 10%収率)を白色の固体として得た。LCMS保持時間1.209 min [G], MS m/z：375.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.85(s, 1 H), 8.69(s, 1 H), 8.52(s, 1 H), 7.70(s, 2 H), 3.44-3.61(m, 3 H), 3.38(br. s., 1 H), 3.05-3.27(m, 3 H), 2.75(s, 3 H), 2.03-2.27(m, 4 H), 1.94(s, 3 H), 1.53(d, J=6.85 Hz, 5 H).
実施例5
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 0007304352000059
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25 mg, 0.067 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.028 mL，0.200 mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(13.77 mg, 0.134 mmol)およびHATU(76 mg, 0.200 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応物質を、プレパラティブLCMSの方法D2により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(11 mg, 0.024 mmol, 35.9%収率)を淡い色の固体を得た。LCMS保持時間1.346 min [E]. MS m/z：460.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.62(s, 1 H), 8.90(s, 1 H), 8.65(s, 1 H), 8.55(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.53(s, 1 H), 4.52-4.48(m, 1 H), 4.16-4.11(m, 1 H), 3.26-3.12(m, 3 H), 3.04-2.96(m, 2 H), 2.67-2.64(m, 1 H), 2.63(s 3 H), 2.25(s, 6 H), 1.90-1.85(m 2 H), 1.82-1.75(m, 1 H), 1.66-1.62(m, 1 H), 1.41(d, J=6.85 Hz, 6 H).
実施例6
6-(4-クロロ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000060
中間体6A：tert-ブチル 4-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000061
2-ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジン(10 g, 46.1 mmol)/アセトニトリル(50 mL)の溶液に、室温で、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(8.58 g, 46.1 mmol)およびDIPEA(12.07 mL，69.1 mmol)を加えた。反応混合物を、60℃で4時間攪拌した。固体を、濾過して、アセトニトリル(50 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、tert-ブチル 4-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10 g, 19.85 mmol, 43%収率)を白色の固体として得た。LCMS保持時間1.39 min [G]. MS m/z：323.5 [M+H]+.
中間体6B：tert-ブチル(E)-4-(4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000062
tert-ブチル 4-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(24 g, 74.5 mmol)/DMF(70 mL)の溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(49.8 mL，372 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で24時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、DCM(250 mL)に溶解して、水(2 X 50 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、(E)-tert-ブチル 4-(4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12 g, 20.03 mmol, 27%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間1.39 min [L]MS m/z：378.5 [M+H]+.
中間体6C：tert-ブチル(E)-4-(4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000063
tert-ブチル(E)-tert-ブチル 4-(4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(15 g, 39.7 mmol)/MeOH(150 mL)の溶液に、Pd/C(1.5 g, 14.10 mmol)を加えた。反応混合物を、オートクレーブ内で12時間、60 psiの水素圧下で攪拌した。Pd/Cを、セライトに通して濾過して、EtOAc(2 X 50 mL)で洗浄して、濾液を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6.5 g, 16.34 mmol, 41.1%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間2.10 min [L]MS m/z：303.2 [M+H]+.
中間体6D：tert-ブチル 4-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000064
tert-ブチル 4-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6.5 g, 15.00 mmol, 76%収率)を、tert-ブチル 4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6 g, 19.84 mmol)を出発中間体として用いて、中間体4Cに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間0.98 min [G]. MS m/z：382.9 [M+H]+.
中間体6E：tert-ブチル 3-ブロモ-5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000065
tert-ブチル 4-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.1 g, 2.89 mmol)/THF(20 mL)の溶液に、トリエチルアミン(1.206 mL，8.66 mmol)、Boc2O(0.804 mL，3.46 mmol)およびDMAP(7.05 mg, 0.058 mmol)を、室温で加えた。反応混合物を、同温度で12時間攪拌した。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いるISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、35% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-ブロモ-5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(900 mg, 1.458 mmol, 50%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間1.88 min [G]MS m/z：483.3 [M+H]+.
中間体6F：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000066
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(450 mg, 0.590 mmol, 29%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(900 mg, 2.024 mmol)を出発中間体として用いて、中間体4Dに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.88 min [L]MS m/z：443.5 [M+H]+.
中間体6G：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000067
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(310 mg, 0.572 mmol, 56%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(450 mg, 1.017 mmol)を出発中間体として用いて、中間体4Eに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.92 min [L]MS m/z：445.5 [M+H]+.
中間体6H：tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000068
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1 g, 2.249 mmol)/DCE(10 mL)の溶液に、室温で、NCS(0.751 g, 5.62 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。この反応を、水を用いてクエンチした。反応混合物を、DCMで抽出して、該有機層を、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いてISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、20% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.307 mmol, 13%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間3.487 min [G], MS m/z：479.2 [M+H]+.
中間体6I：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000069
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(158 mg, 0.243 mmol, 68.4%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(170 mg, 0.355 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Lに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間3.328 min [G], MS m/z：605.4 [M+H]+.
中間体6J：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000070
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(180 mg, 0.207 mmol, 62.6%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.331 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Mに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.96 min [D], MS m/z：628.2 [M+H]+.
実施例6：
6-(4-クロロ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(140 mg, 0.329 mmol, 86%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(240 mg, 0.383 mmol)/HCl(3 mL，12.00 mmol)を出発中間体として用いて、実施例4に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.329 min [E], MS m/z：426.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.71(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.04(s, 3H), 3.06(d, J=5.1 Hz, 4H), 2.99-2.91(m, 4H), 1.87(s, 2H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 6H).
実施例7
6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000071
中間体7A：tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000072
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.160 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、Pd/C(17.00 mg, 0.160 mmol)を加えた。混合物を、室温で、水素バルーン下において3時間攪拌した。反応物質を、濾過して、EtOAc(2 X 50 mL)で洗浄して、濃縮して、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(65 mg, 0.019 mmol, 11%収率)を淡い色の固体を得た。LCMS保持時間1.64 min [D]MS m/z：592.6 [M+H]+.
実施例7：
6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.7 mg, 1.788 μmol, 2%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(65 mg, 0.110 mmol)を出発中間体として用いて、実施例4に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.18 min [F], MS m/z：392.1 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.30(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.07(s, 3H), 2.90(br. s., 4H), 1.90(s, 2H), 1.42(d, J=7.1 Hz, 6H).
実施例42
1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン
Figure 0007304352000073
中間体42A：8-(4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
Figure 0007304352000074
8-(4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(3.7 g, 9.08 mmol, 68.3%収率)を、5-クロロ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(4.0 g, 13.30 mmol)および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.86 g, 19.94 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Bの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間3.410 min [D]. MS(E-)m/z：408.2(M+H).
中間体42B：8-(3-ブロモ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
Figure 0007304352000075
8-(3-ブロモ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(5.01 g, 10.30 mmol, 87%収率)を、8-(4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(4.8 g, 11.78 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Cの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.77 min [L]. MS(E-)m/z：488.8(M+2H).
中間体42C：8-(4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
Figure 0007304352000076
8-(4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(3.8 g, 8.49 mmol, 82%収率)を、8-(3-ブロモ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(5.01 g, 10.30 mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.077 g, 12.36 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Dの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間4.033 min [D]. MS(E-)m/z：448.2(M+H).
中間体42D：8-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
Figure 0007304352000077
8-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(3.6 g, 8.01 mmol, 97%収率)を、8-(4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(3.7 g, 8.27 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Eの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間4.193 min [D]. MS(E-)m/z：450.2(M+H).
中間体42E：8-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
Figure 0007304352000078
8-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(1.4 g, 4.38 mmol, 79%収率)を、8-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.5 g, 5.56 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Fの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間2.709 min [D]. MS(E-)m/z：320.2(M+H).
中間体42F：tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000079
tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.41 g, 3.36 mmol, 89%収率)を、8-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(1.2 g, 3.76 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Gの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間4.227 min [D]. MS(E-)m/z：420.2(M+H).
中間体42G：tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000080
tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.26 g, 2.310 mmol, 69.2%収率)を、tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.4 g, 3.34 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Hの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間4.527 min [D]. MS(E-)m/z：546.3(M+H).
中間体42H：tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000081
tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.51 g, 0.900 mmol, 78%収率)を、tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.63 g, 1.155 mmol)および6-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.342 g, 1.501 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Iの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間3.460 min [D]. MS(E-)m/z：567.5(M+H).
中間体42I：1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オン
Figure 0007304352000082
1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オン(0.32 g, 0.757 mmol, 95%収率)を、tert-ブチル 4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.45 g, 0.794 mmol)を出発中間体として用いて、実施例4の製造において記述したように製造した。LCMS保持時間2.129 min [D]. MS(E-)m/z：423.2(M+H).
実施例42：
DMF(0.5 mL)およびTHF(0.5 mL)の混合物中の1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オン(25 mg, 0.059 mmol)およびオキセタン-3-アミン(6.49 mg, 0.089 mmol)の溶液に、AcOH(0.339 μl, 5.92 μmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.44 mg, 0.118 mmol)を加えて、反応混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。この反応を、水(0.2 mL)を用いてクエンチした。反応混合物を、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(16.6 mg, 0.034 mmol, 57.0%収率)を得た。LCMS保持時間1.383 min [P]. MS m/z：480.3 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.77(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.66(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.36(t, J=6.2 Hz, 2H), 4.06(s, 4H), 3.26(br. s., 2H), 3.17(s, 1H), 2.80(t, J=11.9 Hz, 2H), 1.91(s, 2H), 1.79(d, J=13.9 Hz, 2H), 1.50-1.38(m, 2H), 1.34(d, J=7.1 Hz, 6H).
実施例213
6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ [2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000083
中間体(213A)：5-クロロ-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
Figure 0007304352000084
5-クロロ-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(5.6 g, 33.6 mmol)/乾燥THF(120 mL)の溶液に、水素化ナトリウム(1.266 g, 52.8 mmol)を、0℃で何回かに分けて添加して、次いで30分間攪拌して、次いでSEM-Cl(7.49 mL，42.2 mmol)を、0℃で、反応混合物に加えた。この反応を、周囲温度で4時間継続させた。この反応を、NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。混合物を、水およびEtOAcに分配した。有機層を合わせて、水、ブライン溶液で洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮し、次いで40% EA/ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、5-クロロ-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(8.9 g, 30.0 mmol, 89%収率)を得た。LCMS保持時間3.500 min [D]. MS(E-)m/z：297.3(M+H).
中間体213B：tert-ブチル 4-(4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000085
1,4-ジオキサン(60 mL)中の5-クロロ-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(5g, 16.84 mmol)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(3.76 g, 20.21 mmol)の溶液を、窒素で5分間パージして、次いでクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.680 g, 0.875 mmol)を加えた。反応混合物を、再度2分間パージして、密封管において110℃で3時間加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過して、EtOAc(50 mL)で希釈して、水(30 mL)、ブライン(10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ISCO機器にて24 g シリカカラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、30% EtOAc/ヘキサンで溶出して、画分を集めて濃縮して、tert-ブチル 4-(4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.1 g, 11.42 mmol, 67.8%収率)を得た。LCMS保持時間1.46 min [L]. MS(E-)m/z：447.3(M+H).
中間体213C：tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000086
tert-ブチル 4-(4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.6 g, 8.06 mmol)/DMF(60 mL)の溶液に、0℃で、NBS(1.41 g, 8.08 mmol)/DMF(20 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、水(50 mL)を加えた。混合物を、EtOAc(2x100ml)で抽出して、有機層を合わせて、ブライン溶液で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、25% EA/ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、tert-ブチル4-(3-ブロモ-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.5 g, 6.66 mmol, 83%収率)を得た。LCMS保持時間1.73 min [L]. MS(E-)m/z：527.3
中間体213D：tert-ブチル 4-(4-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000087
 THF(160 mL)および水(16 mL)の混合物中の4-(3-ブロモ-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.4 g, 6.47 mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.04 g, 18.12 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(4.12 g, 19.41 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で5分間パージして、次いで第二世代XPhosプレ触媒(0.51 g, 0.647 mmol)を加えた。反応混合物を、2分間再度パージした。反応混合物を、密封管内にて60℃で2時間加熱した。反応物質を冷却して、小さなセライトパッドに通して濾過した。得られた濾液を、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、25% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル 4-(4-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.6 g, 5.34 mmol, 83%収率)を得た。LCMS保持時間1.79 min [L]. MS(E-)m/z：487.5(M+H).
中間体213E：tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000088
tert-ブチル 4-(4-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.5 g, 7.19 mmol)の溶液を、酢酸エチル(120 mL)に移した。Pd-C(0.71 g, 7.19 mmol)を加えて、反応混合物を、H2圧下(バルーン)で2時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、MeOHを用いてCeliteベッドに通して洗い、MeOHを減圧濃縮して、tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.3 g, 4.71 mmol, 65.4%収率)を得た。LCMS保持時間1.83 min [L]. MS(E-)m/z：489.4(M+H).
中間体213F：tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000089
tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.6 g, 5.32 mmol)/DMF(30 mL)の溶液に、0℃で、TBAF(21.28 mL，21.28 mmol)およびエチレンジアミン(1.602 mL，23.94 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、水およびEtOAcの間に分配して、該有機層を分離して、水、ブライン溶液で洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.81 g, 5.05 mmol, 95%収率)を得た。LCMS保持時間1.07 min [L]. MS(E-)m/z：359.3(M+H).
中間体213G：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000090
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.5 g, 3.27 mmol, 58.6%収率)を、出発中間体としてtert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2 g, 5.58 mmol)を用いて、中間体1Iの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.96 min [L]. MS(E-)m/z：459.5(M+H).
中間体213H：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000091
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.22 g, 2.087 mmol, 80%収率)を、出発中間体としてtert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 2.62 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.34 mL，26.2 mmol)を用いて、中間体1Lの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間3.155 min [D]. MS(E-)m/z：585.4(M+H).
中間体213I：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000092
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.51 g, 0.842 mmol, 82%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.6 g, 1.026 mmol)および6-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.281 g, 1.232 mmol)を出発中間体として用いて中間体1Mの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間2.23 min [L]. MS(E-)m/z：606.5(M+H).
実施例213：
6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.4 mg, 3.45 μmol, 10.46%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(20 mg, 0.033 mmol)を出発中間体として用いて、実施例4の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.055 min [D4]. MS(E-)m/z：406.2(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.44(s, 1H), 8.69(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.15(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.62(d, J=7.0 Hz, 1H), 2.92-2.86(m, 8H), 2.66(s, 4H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 6H).
表1の実施例化合物を、上記実施例に記述した一般方法に従って製造した。
Figure 0007304352000093
Figure 0007304352000094
Figure 0007304352000095
Figure 0007304352000096
Figure 0007304352000097
Figure 0007304352000098
Figure 0007304352000099
Figure 0007304352000100
Figure 0007304352000101
Figure 0007304352000102
Figure 0007304352000103
Figure 0007304352000104
Figure 0007304352000105
Figure 0007304352000106
Figure 0007304352000107
Figure 0007304352000108
Figure 0007304352000109
Figure 0007304352000110
Figure 0007304352000111
Figure 0007304352000112
Figure 0007304352000113
Figure 0007304352000114
Figure 0007304352000115
Figure 0007304352000116
Figure 0007304352000117
Figure 0007304352000118
Figure 0007304352000119
Figure 0007304352000120
Figure 0007304352000121
Figure 0007304352000122
Figure 0007304352000123
Figure 0007304352000124
Figure 0007304352000125
Figure 0007304352000126
Figure 0007304352000127
Figure 0007304352000128
Figure 0007304352000129
Figure 0007304352000130
Figure 0007304352000131
Figure 0007304352000132
Figure 0007304352000133
Figure 0007304352000134
Figure 0007304352000135
Figure 0007304352000136
Figure 0007304352000137
Figure 0007304352000138
Figure 0007304352000139
Figure 0007304352000140
実施例352
2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007304352000141
中間体352A：tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000142
tert-ブチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.68 g, 1.163 mmol)を、密封管内に入れて、160℃で15分間加熱して、tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.56g, 1.152 mmol, 99%収率)を得た。LCMS保持時間1.64 min [L]. MS(E-)m/z：485.4(M+H).
中間体352B：tert-ブチル 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000143
tert-ブチル 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.43 g, 0.854 mmol, 75%収率)を、tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.55 g, 1.135 mmol)および6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.308 g, 1.362 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Iの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.99 min [L]. MS(E-)m/z：504.4(M+H).
中間体352C：6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000144
 6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.31 g, 0.768 mmol, 90%収率)を、tert-ブチル 4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.43 g, 0.854 mmol)を出発中間体として用いて、実施例4の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間0.95 min [L]. MS(E-)m/z：404.4(M+H).
実施例352：
2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(16.9 mg, 0.035 mmol, 55.8%収率)を、6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25 mg, 0.062 mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(15.06 mg, 0.124 mmol)を出発中間体として用いて、実施例2の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.539 min [D4]. MS m/z：489.3 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.96-11.83(m, 1H), 8.95(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.49(s, 1H), 4.40(s, 2H), 3.42-3.26(m, 9H), 2.99(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.16-2.05(m, 3H), 1.24(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.02(d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例353
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000145
中間体353A：5-クロロ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
Figure 0007304352000146
5-クロロ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(9.6 g, 31.9 mmol, 91%収率)を、5-クロロ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(6 g, 35.2 mmol)を出発物質として用いて、中間体213Aの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間min 2.17[L]. MS(E-)m/z：301.2(M+H).
中間体353B：3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
Figure 0007304352000147
 褐色固体としての3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(5.65 g, 14.88 mmol, 90%収率)を、5-クロロ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(5 g, 16.62 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Cの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間381.1 min [L]. MS(E-)m/z：(M+2H).
中間体353C：5-クロロ-4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
Figure 0007304352000148
5-クロロ-4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(6.0 g, 17.60 mmol, 84%収率)を、3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(8.0 g, 21.07 mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.54 g, 21.07 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Dの製造に説明した通りに製造した。LCMS保持時間1.48 min [L]. MS(E-)m/z：341.1(M+H).
中間体353D：5-クロロ-4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
Figure 0007304352000149
 5-クロロ-4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(5.82 g, 13.92 mmol, 79%収率)を、5-クロロ-4-フルオロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(6.0 g, 17.60 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Eの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.61 min [L]. MS(E-)m/z：343.5(M+H).
中間体353E：tert-ブチル 4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000150
 tert-ブチル 4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.6 g, 7.31 mmol, 84%収率)を、5-クロロ-4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(3.000 g, 8.75 mmol)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(1.955 g, 10.50 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Bの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.81 min [L]. MS(E-)m/z：493.9(M+H).
中間体353F：tert-ブチル 4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000151
 tert-ブチル 4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 5.79 mmol, 95%収率)を、tert-ブチル 4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.0 g, 6.09 mmol)を出発中間体として用いて、中間体213Fの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.81 min [L]. MS(E-)m/z：363.2(M+H).
中間体353G：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000152
 tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(2.3 g, 4.97 mmol, 90%収率)を、tert-ブチル 4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2 g, 5.52 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Iに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.87 min [L]. MS m/z：463.4 [M+H]+.
中間体353H：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000153
 tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.45 g, 2.464 mmol, 92%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.24 g, 2.68 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Lに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間2.127 min [D]. MS m/z：589.2 [M+H]+.
中間体353I：tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000154
tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.85 g, 1.394 mmol, 70.7%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.16 g, 1.971 mmol)を出発中間体として用いて、中間体1Mに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.37 min [L]. MS m/z：610.5 [M+H]+.
実施例353：
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.27 g, 0.653 mmol, 93%収率)を、tert-ブチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(0.43 g, 0.705 mmol)を出発中間体として用いて、実施例4の製造に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.270 min [D4]. MS m/z：410.3 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.79(br. s., 1H), 8.70(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.32(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 4.07(s, 3H), 3.28(dd, J=7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.18-3.11(m, 5H), 2.98-2.86(m, 4H), 1.34(d, J=6.8 Hz, 6H).
以下の実施例を、実施例353を製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000155
実施例355
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000156
中間体355A：tert-ブチル 6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 0007304352000157
tert-ブチル 6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(6.66 g, 13.20 mmol, 94%収率)を、5-クロロ-4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(4.8 g, 14.00 mmol)およびtert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(3.33 g, 16.80 mmol)を出発物質として用いて、中間体213Bの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.69 min [L]. MS(E-)m/z：505.7(M+H).
以下の中間体を、中間体355Aを製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000158
中間体355B：tert-ブチル 6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 0007304352000159
tert-ブチル 6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(5.0 g, 12.15 mmol, 92%収率)を、tert-ブチル 6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(6.66 g, 13.20 mmol)を出発物質として用いて、中間体213Fの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間0.93 min [L]. MS(E-)m/z：375.3(M+H).
中間体355C：tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000160
 tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(4 g, 8.43 mmol, 63.1%収率)を、tert-ブチル 6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(5 g, 13.35 mmol)を出発物質として用いて、中間体1Iの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.71 min [L]. MS(E-)m/z：475.3(M+H).
中間体355D：tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000161
 tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(4.5 g, 7.49 mmol, 89%収率)を、tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(4.0 g, 8.43 mmol)を出発物質として用いて、中間体1Lの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間2.834 min [D]. MS(E-)m/z：601.4(M+H).
中間体355E：tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000162
tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.4 g, 2.252 mmol, 67.6%収率)を、tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(2.0 g, 3.33 mmol)および6-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.835 g, 3.66 mmol)を出発物質として用いて、中間体1Mの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.12 min [L]. MS(E-)m/z：622.4(M+H).
実施例355：
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.55 g, 1.305 mmol, 62.4%収率)を、tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.3 g, 2.091 mmol)/DCM(15 mL)を出発物質として用いて、実施例4の製造に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間0.83 min [L]. MS(E-)m/z：422.3(M+H).
実施例356
2-(6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007304352000163
2-(6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-メチルアセトアミド(3.1 mg, 6.04 μmol, 8.49%収率)を、6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.071 mmol)および2-クロロ-N-メチルアセトアミド(11.48 mg, 0.107 mmol)を出発中間体として用いて、実施例2の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.322 min [P]. MS m/z：493.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ=11.62(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.22(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70-7.55(m, 1H), 7.17(s, 1H), 4.11-4.03(m, 8H), 3.43(s, 4H), 3.28-3.20(m, 1H), 3.01(s, 2H), 2.60(d, J=4.9 Hz, 2H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 6H).
以下の実施例を、実施例356を製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000164
Figure 0007304352000165
実施例367
1-(6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン
Figure 0007304352000166
1-(6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(2.3 mg, 4.19 μmol, 5.89%収率)を、6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.071 mmol)および2-モルホリノ酢酸(15.50 mg, 0.107 mmol)を出発中間体として用いて、実施例5の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.407 min [P]. MS m/z：549.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ=11.64(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.23(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.13(s, 4H), 4.08(s, 5H), 3.59(br d, J=3.4 Hz, 6H), 2.99(br d, J=1.7 Hz, 2H), 2.43(br d, J=2.2 Hz, 3H), 1.33(d, J=7.1 Hz, 6H).
以下の実施例を、実施例367を製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000167
実施例369
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000168
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(8.2 mg, 0.017 mmol, 23.88%収率)を、6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.071 mmol)およびオキセタン-3-オン(10.26 mg, 0.142 mmol)を出発中間体として用いて、実施例42の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.410 min [P]. MS m/z：478.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ=11.62(s, 1H), 8.69(d, J=0.7 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.22(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 4.55(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.35(t, J=5.7 Hz, 2H), 4.07(s, 7H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.39(s, 4H), 3.25(dt, J=4.6, 6.8 Hz, 1H), 1.33(d, J=7.1 Hz, 6H).
以下の実施例を、実施例369を製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000169
Figure 0007304352000170
Figure 0007304352000171
Figure 0007304352000172
実施例392
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000173
中間体392A：tert-ブチル 6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 0007304352000174
tert-ブチル 5-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(2.3 g, 3.83 mmol)を、密封管内に置いて、160℃で15分間加熱した。LCMS保持時間1.33 min [L]. MS(E-)m/z：501.4(M+H).
中間体392B：tert-ブチル 6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
Figure 0007304352000175
THF(30 mL)および水(3 mL)の混合物中のtert-ブチル 6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.9 g, 3.80 mmol)および6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.944 g, 4.18 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(2.015 g, 9.49 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で5分間パージして、次いでクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.299 g, 0.380 mmol)を加えた。反応混合物を、2分間再度パージして、次いで密封管内において75℃で1時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過して、EtOAc(50 mL)で希釈して、水(10 mL)およびブライン溶液(10 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮して、粗製化合物を得て、これを5%MeOH/DCMで溶出するシリカゲル上で精製した。LCMS保持時間0.93 min [L]. MS(E-)m/z：520.3(M+H).
以下の中間体を、中間体392Bを製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000176
実施例392：
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.79 g, 1.751 mmol, 79%収率)を、tert-ブチル 6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.15 g, 2.213 mmol)を出発中間体として用いて、実施例4の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.163 min [D4]. MS(E-)m/z：420.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.38-11.56(m, 1 H) 8.88(s, 1 H) 8.50(s, 1 H) 8.12-8.22(m, 1 H) 4.01-4.15(m, 4 H) 3.76(s, 4 H) 2.81(td, J=7.09, 3.67 Hz, 1 H) 2.59(s, 3 H) 2.11-2.17(m, 3 H) 1.77(s, 1 H) 1.23(br t, J=6.72 Hz, 6 H) .
以下の実施例を、実施例392を製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000177
実施例395
2-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007304352000178
2-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-メチルアセトアミド(3.9 mg, 7.95 μmol, 11%収率)を、6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.072 mmol)および2-クロロ-N-メチルアセトアミド(11.54 mg, 0.107 mmol)を出発中間体として用いて、実施例2の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.057min [D4]. MS m/z：491.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.44(d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.88(s, 1 H) 8.50(s, 1 H) 8.18(d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.67-7.77(m, 1 H) 4.02-4.13(m, 4H) 3.50-3.61(m, 3 H) 3.11-3.21(m, 2 H) 2.81(dtd, J=13.72, 6.89, 6.89, 3.79 Hz, 1 H) 2.58-2.63(m, 6 H) 2.55(s, 1 H) 2.14(s, 3 H) 1.23(t, J=6.60 Hz, 6H) .
以下の実施例を、実施例395を製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000179
実施例399
1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン
Figure 0007304352000180
1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(9.5 mg, 0.017 mmol, 23.6%収率)を、6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.072 mmol)および2-モルホリノ酢酸(15.57 mg, 0.107 mmol)を出発中間体として用いて、実施例5の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.470 min [P]. MS m/z：547.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.46(d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.89(s, 1 H) 8.50(s, 1 H) 8.19(d, J=1.96 Hz, 1 H) 4.40(s, 2 H) 4.05-4.18(m, 6 H) 3.56-3.63(m, 4 H) 2.94-3.03(m, 2 H) 2.76-2.86(m, 1 H) 2.60(s, 3 H) 2.39-2.47(m, 4 H) 2.14(s, 3 H) 1.20-1.27(m, 6 H) .
実施例400
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000181
6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(10.4 mg, 0.021 mmol, 28.7%収率)を、6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.072 mmol)およびオキセタン-3-オン(10.31 mg, 0.143 mmol)を出発中間体として用いて、実施例42の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.498 min [D4]. MS m/z：476.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.41-11.50(m, 1 H) 8.89(s, 1 H) 8.50(s, 1 H) 8.17-8.23(m, 1 H) 4.73-4.79(m, 1 H) 4.53-4.64(m, 2 H) 4.33-4.43(m, 2 H) 4.03-4.11(m, 3 H) 3.91-3.98(m, 1 H) 3.65-3.76(m, 1 H) 3.41(br s, 3 H) 2.76-2.87(m, 1 H) 2.59(s, 3 H) 2.14(s, 3 H) 1.23(br t, J=6.60 Hz, 6 H) .
以下の実施例を、実施例400を製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000182
Figure 0007304352000183
Figure 0007304352000184
以下の実施例を、実施例352を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007304352000185
実施例416
1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 0007304352000186
1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(10 mg, 0.020 mmol, 16.35%収率)を、6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(50 mg, 0.124 mmol)およびジメチルグリシン(25.6 mg, 0.248 mmol)を出発中間体として用いて、実施例5の製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.939 min [D]. MS m/z：489.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.30(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.29(s, 1H), 3.99-4.16(m, 1H), 3.56-3.83(m, 4H), 3.05-3.22(m, 3H), 2.80-3.03(m, 6H), 2.63-2.71(m, 5H), 2.30(t, J=2.01 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.19(d, J=7.03 Hz, 3H), 0.98(d, J=7.03 Hz, 3H).
実施例417
6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007304352000187
6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(16.3 mg, 0.033 mmol, 66.8%収率)を、6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(20 mg, 0.050 mmol)およびオキセタン-3-オン(14.29 mg, 0.198 mmol)を出発中間体として用いて、中間体2Cの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.652 min [D4]. MS m/z：460.3 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.02-11.82(m, 1H), 8.95(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.49(s, 1H), 4.86-4.76(m, 4H), 4.54-4.42(m, 1H), 3.87(br d, J=4.9 Hz, 1H), 3.37-3.26(m, 8H), 2.71(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.14-2.07(m, 3H), 1.24(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.02(d, J=7.1 Hz, 3H).
以下の実施例を、実施例417を製造するために使用した一般方法に従って製造した：
Figure 0007304352000188
実施例420
1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン
Figure 0007304352000189
中間体420A：tert-ブチル(1-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
Figure 0007304352000190
 tert-ブチル(1-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(1 g, 2.91 mmol, 63.2%収率)を、2-ブロモ-4-メチル-5-ニトロピリジン(1 g, 4.61 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.923 g, 4.61 mmol)を出発物質として用いて、中間体6Aの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.41 min [B]. MS(E-)m/z：335.5(M-H).
中間体420B：tert-ブチル(E)-(1-(4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
Figure 0007304352000191
(E)-tert-ブチル(1-(4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(13 g, 31.9 mmol, 46%収率)を、tert-ブチル(1-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(23 g, 68.4 mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(45.8 mL，342 mmol)を出発中間体として用いて、中間体6Bの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.38 min [B], MS(E+)m/z：392.6(M+H).
中間体420C：tert-ブチル(1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
Figure 0007304352000192
tert-ブチル(1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(13 g, 27.5 mmol, 71.8%収率)を、tert-ブチル(E)-tert-ブチル 4-(4-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(15 g, 39.7 mmol)を出発中間体として用いて、中間体6Cの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.04 min [B], MS m/z：317.5(M+H).
中間体420D：tert-ブチル(1-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
Figure 0007304352000193
tert-ブチル(1-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(3 g, 7.59 mmol, 80%収率)を、tert-ブチル(1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(3 g, 9.48 mmol)を出発中間体として用いて、中間体6Dの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.28 min [B], MS(E-)m/z：397.4(M+2H).
中間体420E：tert-ブチル3-ブロモ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000194
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(2g, 4.04 mmol, 80%収率)を、tert-ブチル(1-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(2 g, 5.06 mmol)を出発中間体として用いて、中間体6Eの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.64 min [B], MS(E-)m/z：495.3(M+H).
中間体420F：tert-ブチル5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000195
tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.6 g, 3.50 mmol, 83%収率)を、tert-ブチル 3-ブロモ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 4.24 mmol)を出発中間体として用いて、中間体6Fの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.30 min [B], MS(E-)m/z：457.3(M+H).
中間体420G：tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000196
tert-ブチル5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.6 g, 3.49 mmol, 88%収率)を、tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 3.94 mmol)を出発中間体として用いて、中間体6Gの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.78 min [B], MS(E+)m/z：459.6(M+H).
中間体420H：tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000197
tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(280 mg, 0.053 mmol, 4.03%収率)を、tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(600 mg, 1.308 mmolを出発中間体として用いて、中間体6Iの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間2.10 min [B], MS(E-)m/z：586.8(M+H).
中間体420I：tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007304352000198
tert-ブチル-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.023 mmol)を、tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(523 mg, 0.895 mmol)および6-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(245 mg, 1.074 mmol)を出発中間体として用いて、中間体6Jの製造に記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.57 min [B], MS(E-)m/z：606.6(M+H).
実施例420：
1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン(145 mg, 0.318 mmol)を、tert-ブチル 5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.330 mmol)を出発物質中間体として用いて、実施例4に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間0.68 min [B], MS(E+)m/z：406.5(M+H)；
以下の実施例を、上記実施例に記述した一般方法に従って製造した。
Figure 0007304352000199
Figure 0007304352000200
Figure 0007304352000201
Figure 0007304352000202
Figure 0007304352000203
Figure 0007304352000204
Figure 0007304352000205
Figure 0007304352000206
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
TLR7/8/9 阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数：15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM～50 μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温にて30分間化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベートした後(37℃, 5% CO2)、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
表2
Figure 0007304352000207
Figure 0007304352000208
Figure 0007304352000209
Figure 0007304352000210
Figure 0007304352000211
Figure 0007304352000212
Figure 0007304352000213
Figure 0007304352000214

Claims (7)

  1. 式(I)：
    Figure 0007304352000215
     [式中、
    Gは、
    Figure 0007304352000216
     Aは、
    (i)-NR7R8であって、ここでR7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニル、ピペリジニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～1個のR7cで置換されているか；または
    (ii)-CHR12R13であって、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルまたはピペリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～1個のR12aで置換されており；
    R1 は、-CH3または-CH(CH3)2であり；
    各R2 は、独立して、-CH3または-OCH3であり；
    R5 は、F、Clまたは-CH3であり；
    R7b は、
    (i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NH(CH2CRxRxOCH3)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-5ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2R7d、-CH2C(O)R7d、-C(O)CH2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
    (ii)アゼチジニル、シクロブチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、0～1個のR8aで置換されており；
    R7c は、-CH3であり；
    R 7d は、アザスピロ[3.5]ノナニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、C 3-6 シクロアルキル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、C 1-3 アルキル、-NR x R x 、-C(O)CH 3 、メチルピペリジニル、メチルピロリジニル、テトラメチルピペリジニル、-OCH 2 CH 2 (ピロリジニル)および-OCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 3 から選択される0～1個の置換基；ならびに-CH 3 から選択される0～4個の置換基で置換されており；
    R8a は、-CH3、-CH(CH3)2または-S(O)2CH3であり；
    R12a は、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3 、-NRxRy、-NRx(C2-4フルオロアルキル)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12bまたは-NRxCH2R12bであり；
    R12b は、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OHまたは-OCH3から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
    各R x は、独立して、Hまたは-CH 3 であり；
    各R y は、独立して、HまたはC 1-6 アルキルであり；
    nは、0または1であり；および
    pは、0、1、2、3または4である］
    の化合物、そのN-オキシドまたは塩。
  2. Aが、-NR7R8であって、ここでR7およびR8は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニル、ピペリジニルまたはジアザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択されるヘテロ環を形成しており、前記ヘテロ環は、0～1個のR7bおよび0～1個のR7cで置換されており；
    R1が、-CH3または-CH(CH3)2であり；
    各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり；
    R5が、F、Clまたは-CH3であり；
    R7bが、
    (i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NH(CH2CRxRxOCH3)、-NRy(C1-2シアノアルキル)、-NRx(C1-2フルオロアルキル)、-NRx(C2-5ヒドロキシフルオロアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2R7d、-CH2C(O)R7d、-C(O)CH2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7dまたは-OR7dであるか；または
    (ii)アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロブチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、0～1個のR8aで置換されており；
    R7cが、-CH3であり；
    R8aが、-CH3、-CH(CH3)2または-S(O)2CH3であり；
    nが、0または1である、
    請求項1記載の化合物、そのN-オキシドまたは塩。
  3. Aが、-CHR12R13であって、ここでR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルまたはピペリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～1個のR12aで置換されており；
    R1が、-CH3または-CH(CH3)2であり；
    各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり；
    R5が、F、Clまたは-CH3であり；
    R12aが、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3 、-NRxRy、-NRx(C2-4フルオロアルキル)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12bまたは-NRxCH2R12bであり；
    R12bが、アゼチジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、これら各々は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OHまたは-OCH3から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；および
    nが、0または1である、
    請求項1記載の化合物、そのN-オキシドまたは塩。
  4. 化合物が、
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(2)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1h-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(5)；
    6-(4-クロロ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(6)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(7, 295)；
    2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(9)；
    1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(10)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(11)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(12)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(13)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(14)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(15)；
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(16)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(17)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(18)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(19)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(20)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(21)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(22)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(23)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(24)；
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(25)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(26)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(27)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(28)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(29)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(31)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(32)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(33)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(34)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(35)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(36)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(37)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(38)；
    1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(39)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(40)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(41)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(42)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(43)；
    6-(1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(44)；
    2-((1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(45)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(46, 75)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-ネオペンチルピペリジン-4-アミン(47)；
    4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン(48, 260)；
    1-((4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(49, 164)；
    6-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(50)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(51)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-4-アミン(52)；
    6-(1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(53)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(54)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-4-アミン(55)；
    N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン(56)；
    6-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(57, 142)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン(58, 247)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロペンタン-1-アミン(59, 94, 275-276)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルシクロペンタン-1-アミン(60, 95, 144, 210)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサン-1-アミン(61, 277)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(62, 180)；
    N-イソプロピル-3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(63, 145)；
    (R)-3-フルオロ-4-((1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルブタン-2-オール(64)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(65)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(66)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(67)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-4-アミン(68)；
    N-エチル-1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(69)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(70)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(71)；
    2-((1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(72)；
    4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサン-1-アミン(73, 159)；
    1-((4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(74, 195)；
    4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(76, 227)；
    N-エチル-4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(77, 228)；
    2-((4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)アセトアミド(78)；
    2-((4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(79, 131)；
    N-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(80)；
    N-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(81, 105, 192)；
    N-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(82, 110)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-4-アミン(83)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(84)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサン-1-アミン(85, 136)；
    N-イソプロピル-1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(86)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(87)；
    1-((1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(88)；
    (R)-3-フルオロ-4-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルブタン-2-オール(89, 117)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(90)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(91, 121)；
    1-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(92, 122)；
    N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)オキセタン-3-アミン(93, 178, 273-274)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロペンタン-1-アミン(96, 123, 179)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(97)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(98)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-アミン(99)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(100)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-4-アミン(101)；
    N-エチル-1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(102)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(103, 190)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(104)；
    N-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(106, 197)；
    N-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(107)；
    4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(108, 261)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(109, 262)；
    6-(1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(111)；
    1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a ]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルピペリジン-4-アミン(112)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-アミン(113)；
    2-((4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(オキセタン-3-イル)アミノ)アセトニトリル(114-115)；
    N-エチル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(116, 268)；
    6-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロペンチル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(118, 141, 208-209)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(119)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(120)；
    N-イソプロピル-1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(124)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(125)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(126)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(127)；
    1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(128)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(129)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(130)；
    6-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(132-133)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(134, 232)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-エチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(135, 263)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(137)；
    N-エチル-1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(138)；
    6-(1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(139)；
    1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(140)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(146)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(147)；
    N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン(148)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(149)；
    2-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(150)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(151)；
    2-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(152)；
    2-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(153)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(154)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(155)；
    1-((1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(156)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-アミン(157)；
    2-((1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド(158)；
    N-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(160, 194)；
    6-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(161, 226)；
    4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン(162, 229)；
    N-エチル-4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(163, 199)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(165, 233)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-アミン(166)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルピペリジン-4-アミン(167)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(168)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルピペリジン-4-アミン(169)；
    1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(170)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(171-172)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-アミン(173)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(174, 267)；
    (R)-4-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-3-フルオロ-2-メチルブタン-2-オール(175, 240)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(176)；
    N-エチル-3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(177, 248-249, 272)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(181)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(182)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(183)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(184)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(185)；
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(186)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(187)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(188)；
    N-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(189)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(191)；
    4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(193, 225)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-ネオペンチルピペリジン-4-アミン(196)；
    4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサン-1-アミン(198, 230)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン(200, 234)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(201)；
    N-イソプロピル-1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン(202)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(203-204)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(205)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(206-207)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)シクロペンタン-1-アミン(211)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(212)；
    1-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(214)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(215)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(216)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(217)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(218)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-アミン(219)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(220)；
    2-((1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(221)；
    2-((1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド(222)；
    N-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(223-224)；
    N-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(231)；
    N-エチル-1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(235)；
    N-イソプロピル-1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン(236)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(237)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(238-239)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(241)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(242-243)；
    N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(244, 271)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(245-246)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(250)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(251)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(252)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(253)；
    6-(1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(254)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(255)；
    1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(256)；
    N-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(257)；
    1-((1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(258)；
    2-((1-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(259)；
    1-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(264)；
    1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(265)；
    (1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3,3-ジイル)ジメタノール(266)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン(269-270)；
    4-(1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)モルホリン(278)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(279)；
    3-((1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル(280)；
    4-(1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(281)；
    4-(1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)モルホリン(282)；
    1-((1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(283)；
    4-(1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)ピペラジン-2-オン(284)；
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(285)；
    3-(エチル(1-(3-イソプロピル-4-メチル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)プロパンニトリル(286)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(287)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(288)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(289)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(290)；
    1-(4-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(291)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(292)；
    2-(4-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(293)；
    6-(4-クロロ-3-イソプロピル-5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(294)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(296)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(297, 302)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(298)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(299)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(300)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(301)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(303)；
    1-(4-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(304)；
    2-(4-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(305)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(306)；
    N-イソプロピル-1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン(307)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(308, 330)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(309)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン(310, 325)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(311, 335)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(312)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(3-メチルブタン-2-イル)ピペリジン-4-アミン(313)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチル-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(314)；
    N-イソプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(315, 323)；
    N-エチル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(316, 331)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-3-アミン(317, 342)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサン-1-アミン(318, 326)；
    2-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(319)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-アミン(320)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(321)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン(322)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(324, 332)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-3-アミン(327, 349)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(328, 338)；
    2-((1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(329)；
    2-((1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(333)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(334, 346)；
    N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(336, 350)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-ネオペンチルシクロヘキサン-1-アミン(337, 351)；
    N-(1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(339)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(340)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(341)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(343)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(344)；
    2-((1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド(345)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-アミン(347-348)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(352)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(353)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(354)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(355)；
    2-(6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-メチルアセトアミド(356)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(357)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(358)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(359)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(360)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(361)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(362)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(363)；
    1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(364)；
    2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル(365)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(366)；
    1-(6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(367)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(368)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(369)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(370)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(371)；
    6-(4-フルオロ-5-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(372)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(373)；
    6-(5-(6-(シクロプロピルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(374)；
    6-(5-(6-(シクロブチルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(375)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(376)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(377)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(378)；
    6-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(379)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-プロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(380)；
    6-(5-(6-シクロブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(381)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(382)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(383)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(384)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(385)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(386-387)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(388)；
    6-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(389)；
    6-(5-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(390)；
    6-(5-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(391)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(392)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(393)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(394)；
    2-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-メチルアセトアミド(395)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(396)；
    2-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アセトニトリル(397)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(398)；
    1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(399)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(オキセタン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(400)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(401)；
    6-(4-フルオロ-5-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(402)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(403)；
    6-(5-(6-(シクロブチルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(404)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(405)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(406)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(407)；
    6-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(408)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(409)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(410)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(411)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(412)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(413)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(414)；
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(415)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(416)；
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(417)；
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(418)；
    6-(3-イソプロピル-4-メチル-5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(419)；
    1-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-アミン(420)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(421)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(422)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(423)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(424)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(425)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(426)；
    1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(427)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(428)；
    2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(429)；
    6-(5-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(430)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(431)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-ネオペンチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(432)；
    6-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(433)；
    6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(434)；
    1-(6-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(435)；
    (R)-6-(5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(436)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(437)；
    (R)-1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(438)；
    (R)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(439)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(440)；
    (R)-6-(5-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(441)；
    (R)-6-(5-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(442)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(443)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(2-メトキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(444)；
    (R)-2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(445)；
    (R)-2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(446)；
    (R)-2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(447)；
    (R)-2-(4-(4-フルオロ-3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(448)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(449)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(450)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(451)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(452)；
    (R)-6-(4-フルオロ-5-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(453)；
    (R)-6-(5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(454)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(455)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(456)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(457)；
    (R)-6-(5-(4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(458)；
    (R)-6-(5-(4-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(459)；
    (R)-6-(4-フルオロ-5-(4-イソブチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(460)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-イソプロピル-2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(461)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(462)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(463)；
    (R)-2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(464)；
    (R)-2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(465)；
    (R)-2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(466)；
    (R)-2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)アセトニトリル(467)；
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(468)；
    (R)-2-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(469)；
    (R)-1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(470)；
    (R)-1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-フルオロ-3-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(471)；または
    (R)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-5-(4-(2-メトキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(472)である、
    請求項1記載の化合物、そのN-オキシドまたは塩。
  5. 請求項1～4のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  6. 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する際に使用するための、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  7. 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)およびシェーグレン症候群から選択される、請求項6記載の医薬組成物。
JP2020534474A 2017-12-19 2018-12-18 ６－アザインドール化合物 Active JP7304352B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762607507P 2017-12-19 2017-12-19
US62/607,507 2017-12-19
PCT/US2018/066107 WO2019126082A1 (en) 2017-12-19 2018-12-18 6-azaindole compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2021507912A JP2021507912A (ja) 2021-02-25
JP2021507912A5 JP2021507912A5 (ja) 2022-01-04
JP7304352B2 true JP7304352B2 (ja) 2023-07-06

Family

ID=65003572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020534474A Active JP7304352B2 (ja) 2017-12-19 2018-12-18 ６－アザインドール化合物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11427580B2 (ja)
EP (1) EP3728253B1 (ja)
JP (1) JP7304352B2 (ja)
KR (1) KR20200101956A (ja)
CN (1) CN111699185B (ja)
AU (1) AU2018390543A1 (ja)
BR (1) BR112020011788A2 (ja)
CA (1) CA3085761A1 (ja)
EA (1) EA202091508A1 (ja)
ES (1) ES2977657T3 (ja)
IL (1) IL275365A (ja)
MX (1) MX2020005873A (ja)
SG (1) SG11202005704RA (ja)
WO (1) WO2019126082A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
MX2020005622A (es) * 2017-12-20 2020-08-20 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con arilo y heteroarilo.
SG11202005733QA (en) * 2017-12-20 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Diazaindole compounds
EA202091480A1 (ru) * 2017-12-20 2020-11-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Аминоиндольные соединения, пригодные в качестве ингибиторов tlr
EP3752505B1 (en) 2018-02-12 2023-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
JP7434186B2 (ja) 2018-06-12 2024-02-20 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のための新規のヘテロアリールヘテロシクリル化合物
JP7366994B2 (ja) 2018-07-23 2023-10-23 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物
JP7233809B2 (ja) 2018-09-04 2023-03-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのベンゾチアゾール化合物
JP2022502353A (ja) 2018-09-06 2022-01-11 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物
GB201913752D0 (en) 2019-09-24 2019-11-06 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
GB201914277D0 (en) 2019-10-03 2019-11-20 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
GB201917898D0 (en) 2019-12-06 2020-01-22 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
EP4148894A4 (en) 2020-08-13 2024-06-12 LG Energy Solution, Ltd. BATTERY MODULE WITH IMPROVED ELECTRODE LEAD CONNECTION STRUCTURE AS WELL AS BATTERY PACK AND VEHICLE THEREOF
IL300696A (en) * 2020-08-19 2023-04-01 Bristol Myers Squibb Co ALTERNATIVE HETEROARYL COMPOUNDS ARE USEFUL AS TLR9 INHIBITORS
US20230312565A1 (en) * 2020-08-19 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine and 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
IL301739A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Enliven Therapeutics Inc 5- and 6-Azaindole compounds for inhibition of BCR-ABL tyrosine kinases
MX2023012110A (es) 2021-04-16 2023-10-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de tienopirrol.
CN117957234A (zh) 2021-09-10 2024-04-30 吉利德科学公司 噻吩并吡咯化合物
CN114591339B (zh) * 2022-05-10 2022-08-02 上海维申医药有限公司 一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006113458A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
JP2015523981A (ja) 2012-05-31 2015-08-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロピラゾロピリミジン化合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6867200B1 (en) 1998-12-18 2005-03-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
CA2320730A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
BR0014843A (pt) 1999-10-19 2002-06-11 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir o câncer em um mamìfero, uma doença em que a angiogênese está implicada, a vascularização retinal, a retinipatia diabética, a degeneração macular relacionada com a idade, doença inflamatória, uma doença ou condição dependente de tirosina quinase e, patologias relacionadas com o osso, processo para fabricar uma composição farmacêutica, e, método para reduzir ou impedir o dano de tecido que segue um evento isquêmico
EP1474425B9 (en) 2002-01-07 2008-07-02 Eisai Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
MXPA05013922A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Coley Pharm Group Inc Antagonistas de receptor tipo toll de molecula pequena.
WO2007115306A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Myriad Genetics, Inc. Compounds for diseases and disorders
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
WO2008065198A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Galapagos N.V. Triazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
WO2008152471A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist
WO2009030996A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
WO2009042092A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2010036905A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzoxazole compounds and methods of use
US20110183975A1 (en) 2008-10-07 2011-07-28 Yasuhiro Goto Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity
WO2010045188A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
CA2768236C (en) 2009-07-16 2018-05-22 Mallinckrodt Llc (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
CN102574788A (zh) 2009-09-24 2012-07-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为crac调节剂的吲哚衍生物
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
WO2012054862A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Agents, compositions, and methods for treating pruritis and related skin conditions
PT2663550T (pt) 2011-01-12 2017-03-22 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substítuidas utilizáveis como moduladores dos recetores tipo toll
BR112013017947A2 (pt) 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores de receptor toll-like
JP6093759B2 (ja) 2011-06-01 2017-03-08 ジャナス バイオセラピューティクス，インク． 新規の免疫系調節剤
EP2713737B1 (en) 2011-06-01 2016-04-20 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
WO2012170867A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
AU2012285931B2 (en) 2011-07-15 2017-01-12 Cellzome Limited Novel substituted indole derivatives as gamma secretase modulators
DE102011111400A1 (de) * 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
IN2014KN00948A (ja) 2011-10-04 2015-08-21 Janus Biotherapeutics Inc
WO2013172479A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carboxylic acid compounds
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
MA39034B1 (fr) 2013-10-14 2018-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Composés de quinoline sélectivement substitués
EP3080124A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
EP3190113B1 (en) 2014-08-15 2021-05-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds used as tlr7 agonist
US20170275287A1 (en) 2014-08-22 2017-09-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
SG11201900619XA (en) * 2016-07-30 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as tlr7, tlr8 or tlr9 inhibitors
EP3510024B1 (en) * 2016-09-09 2021-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl substituted indole compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006113458A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
JP2015523981A (ja) 2012-05-31 2015-08-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロピラゾロピリミジン化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry，2012年，Vol.55, No.18，pp.8137-8151

Also Published As

Publication number Publication date
CN111699185A (zh) 2020-09-22
JP2021507912A (ja) 2021-02-25
US11427580B2 (en) 2022-08-30
KR20200101956A (ko) 2020-08-28
SG11202005704RA (en) 2020-07-29
EP3728253A1 (en) 2020-10-28
EA202091508A1 (ru) 2020-09-14
CA3085761A1 (en) 2019-06-27
EP3728253B1 (en) 2024-03-27
US20220348576A1 (en) 2022-11-03
WO2019126082A1 (en) 2019-06-27
BR112020011788A2 (pt) 2020-11-24
AU2018390543A1 (en) 2020-08-06
IL275365A (en) 2020-07-30
CN111699185B (zh) 2023-06-27
MX2020005873A (es) 2020-08-13
US20200385382A1 (en) 2020-12-10
US11912703B2 (en) 2024-02-27
ES2977657T3 (es) 2024-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7304352B2 (ja) ６－アザインドール化合物
JP7289301B2 (ja) ４－アザインドール化合物
JP7291707B2 (ja) アリールおよびヘテロアリール置換されたインドール化合物
JP7313354B2 (ja) Ｔｌｒ阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物
JP7382938B2 (ja) ジアザインドール化合物
JP7287967B2 (ja) Ｔｌｒ阻害剤として有効なアミノインドール化合物
JP2023018095A (ja) アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
JP7287964B2 (ja) 置換インドールエーテル化合物
KR20190022735A (ko) [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐 치환된 인돌 화합물
US20210253593A1 (en) Substituted indole compounds
KR20200036913A (ko) [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 치환된 인돌 화합물
US20210403468A1 (en) Substituted indole and indazole compounds
EP3965888B1 (en) Substituted benzimidazolone compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211116

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211116

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20221020

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221122

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230221

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230310

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230620

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230626

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7304352

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150