CN111699185B - 6-氮杂吲哚化合物 - Google Patents

6-氮杂吲哚化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111699185B
CN111699185B CN201880089130.3A CN201880089130A CN111699185B CN 111699185 B CN111699185 B CN 111699185B CN 201880089130 A CN201880089130 A CN 201880089130A CN 111699185 B CN111699185 B CN 111699185B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridin
isopropyl
pyrrolo
triazolo
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880089130.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111699185A (zh
Inventor
A·J·迪克曼
D·S·多德
S·R·库马尔
D·B·R·巴里
S·K·杜赖萨米
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN111699185A publication Critical patent/CN111699185A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111699185B publication Critical patent/CN111699185B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本文公开式(I)化合物、其N‑氧化物或盐，其中A、G、R1、R5和n如本申请所定义。本文还公开了使用此类化合物作为通过Toll样受体7或8或9的信号传导的抑制剂的方法及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病。

Description

6-氮杂吲哚化合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月19日提交的美国临时申请序列号62/607,507的权益，其全部内容并入本文。
描述
本发明总体上涉及6-氮杂吲哚化合物，其可用作通过Toll样受体7、8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导的抑制剂。本申请提供6-氮杂吲哚化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗与TLR调节相关的病症(例如炎性和自身免疫性疾病)及抑制哺乳动物中TLR活性的方法。
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体家族识别衍生自传染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫和病毒)的分子模式(综述于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373-384(2010))。与所述受体结合的配体诱导衔接子分子的二聚化和募集到所述受体的被称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基序，除TLR3外，所有TLR都募集衔接子分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序且在配体结合后募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010))。
Toll样受体(TLR)是一族参与第一线防御的进化上保守的跨膜天然免疫受体。作为模式识别受体，TLR保护抵抗外来分子，通过病原体相关分子模式(PAMP)激活，或保护免受组织受损，通过危险相关分子模式(DAMP)激活。已经鉴定了总共13个TLR家族成员，其中10个在人类中，这些家族成员跨越细胞表面或内体区室。TLR7/8/9属于内体定位的且响应单链RNA(TLR7和TLR8)或含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)基序的未甲基化的单链DNA(TLR9)的集合。
TLR7/8/9的激活可引发多种炎性反应(细胞因子产生、B细胞激活和IgG产生、I型干扰素反应)。在自身免疫障碍的情况下，TLR7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。虽然已显示小鼠中TLR7的过度表达加剧了自身免疫性疾病，但发现小鼠中TLR7的敲除在易患狼疮的MRL/lpr小鼠中保护抵抗疾病。TLR7和9的双重敲除显示出进一步增强的保护。
由于许多病症可通过涉及调节细胞因子、IFN产生和B细胞活性的治疗而受益，因此非常明显的是，能够调节TLR7和/或TLR8和/或TLR9的新化合物及使用这些化合物的方法可为多种多样的病人提供实质性的治疗益处。
本发明涉及一类新的6-氮杂吲哚化合物，发现这些化合物是通过TLR7/8/9的信号传导的有效抑制剂。提供的这些化合物可用作具有所希望的对其可药用性重要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供可用作通过Toll样受体7、8或9的信号传导的抑制剂且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供用于抑制Toll样受体7、8或9的方法，所述方法包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供治疗与Toll样受体7、8或9活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种。
本发明还提供用于制备式(I)化合物(包括其盐、溶剂化物和前药)的方法和中间体。
本发明还提供用于治疗的式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种。
本发明还提供式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与Toll样受体7、8或9相关的病况，例如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病。
式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种与Toll样受体7、8或9相关的病况。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗或预防在多种治疗领域中的疾病或病症(例如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)或减慢其进展。
随着公开内容的继续，将以扩展形式阐述本发明的这些和其它特征。
具体实施方式
本发明的第1方面提供至少一种式(I)化合物、其N-氧化物或盐：
Figure BDA0002627914050000031
其中：
G为：
(i)
Figure BDA0002627914050000032
(ii)
Figure BDA0002627914050000033
(iii)
Figure BDA0002627914050000034
(iv)9元杂环，其选自：
Figure BDA0002627914050000035
Figure BDA0002627914050000041
Figure BDA0002627914050000051
Figure BDA0002627914050000061
(v)10元杂环，其选自：
Figure BDA0002627914050000062
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3氨基烷基、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(哌啶基)或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂二环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自被0至4个R12a取代；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)芳族基团，其选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻噁二唑基(thiooxadiazolyl)和三唑基，其各自被0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
L2为键或-(CRxRx)1-3-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
各个R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟基烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
各个R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；条件为R2c和R2d中的一个为R2a，且R2c和R2d中的另一个为R2b；
各个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个R6a取代；
各个R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)C3-6环烷基，其被一个选自以下的取代基取代：-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(甲基哌啶基)、-NRx(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，所述哌嗪基被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；
R7a为氮杂螺[3.5]壬烷基、C3-6环烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或吡咯基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NH2、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R7b为：
(i)C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3氰基烷基、C1-5羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CRxRxCRxRxO(C1-2烷基))、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-6羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1- 2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)1-2R7d、-CRxRxC(O)R7d、-C(O)CRxRxR7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基或四氢吡喃基，其各自被0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各个R7c独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基、-CF3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NRxRx、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H或C1-3烷基；
或R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3烷基)、-(CH2)1-2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-3(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-3(甲基吡唑基)、-(CH2)1-3(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基；
各个R8b独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CF3；
R9为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2烷基)或-(CH2)0-3R9a；
R9a为C3-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-NRyRy、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-4烷基、-(CH2)1-3O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂二环[3.1.1]庚烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、二氮杂二环[3.2.0]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自被0至3个R10a取代；
各个R10a独立地为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5羟基烷基、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
各个R12a独立地为F、Cl、-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-4氟烷基)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(C2-6羟基氟烷基)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3烷氧基)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2烷基)、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2烷基)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12b或-OR12b；或两个R12a与和它们连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CRxRxS(O)2(C1-3烷基)；
各个R14a独立地为：
(i)H、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-23氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3氰基烷基)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2烷基))、-CRxRxN((CH2)1- 2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxC(O)(C1-3氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2氰基烷基)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2烷基)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各个R14b为F、Cl、-OH、-CH3或-OCH3；
R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、三唑基或四唑基，其各自被0至1个取代基取代，所述取代基选自F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-或-O(CH2)0-2-；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
各个Rx独立地为H或-CH3；
各个Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4。
本发明的第2方面提供至少一种式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
G如第1方面所定义；
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3氨基烷基、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(哌啶基)或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂二环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自被0至4个R12a取代；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)芳族基团，其选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻噁二唑基和三唑基，其各自被0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
L2为键或-(CRxRx)1-3-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
各个R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟基烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
各个R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；条件为R2c和R2d中的一个为R2a，且R2c和R2d中的另一个为R2b；
各个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个R6a取代；
各个R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)C3-6环烷基，其被一个选自以下的取代基取代：-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(甲基哌啶基)、-NRx(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，所述哌嗪基被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；
R7a为氮杂螺[3.5]壬烷基、C3-6环烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或吡咯基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NH2、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自被0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各个R7c独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基、-CF3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NRxRx、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H或C1-3烷基；
或R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3烷基)、-(CH2)1-2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-3(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-3(甲基吡唑基)、-(CH2)1-3(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基；
各个R8b独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CF3；
R9为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2烷基)或-(CH2)0-3R9a；
R9a为C3-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-NRyRy、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-4烷基、-(CH2)1-3O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂二环[3.1.1]庚烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、二氮杂二环[3.2.0]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自被0至3个R10a取代；
各个R10a独立地为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5羟基烷基、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
各个R12a独立地为F、Cl、-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-4氟烷基)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3烷氧基)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2烷基)、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2烷基)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12b或-OR12b；或两个R12a与和它们连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CRxRxS(O)2(C1-3烷基)；
各个R14a独立地为：
(i)H、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-23氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3氰基烷基)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2烷基))、-CRxRxN((CH2)1- 2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxC(O)(C1-3氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2氰基烷基)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2烷基)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各个R14b为F、Cl、-OH、-CH3或-OCH3；
R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、三唑基或四唑基，其各自被0至1个取代基取代，所述取代基选自F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-或-O(CH2)0-2-；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
各个Rx独立地为H或-CH3；
各个Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4。
式(I)化合物或其盐，其中A为-CRxR12R13；且R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团且所述环状基团具有一个或多个杂原子，所述环状基团通过所述环状基团中的碳原子与吲哚环键接。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为
Figure BDA0002627914050000181
且A、R1、R5和n如第1方面或第2方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中G为
Figure BDA0002627914050000191
Figure BDA0002627914050000192
且A、R1、R2、R5、n和p如第1方面或第2方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为
Figure BDA0002627914050000193
Figure BDA0002627914050000194
且A、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3OCH3、C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；且各个R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)。该实施方案还包括以下化合物，其中R2a为-CH3；且各个R2b独立地为H、Cl或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为9元杂环，其选自：
Figure BDA0002627914050000195
Figure BDA0002627914050000201
Figure BDA0002627914050000211
Figure BDA0002627914050000221
且A、R1、R2、R5、n和p如第1方面或第2方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为10元杂环，其选自：
Figure BDA0002627914050000222
且A、R1、R2、R5、n和p如第1方面或第2方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2氨基烷基、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-CH2NRxC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂二环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自被0至3个R12a取代；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)芳族基团，其选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻噁二唑基和三唑基，其各自被0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；
L2为键或-(CRxRx)1-2-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；
各个R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)或苯基；
R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3OCH3、C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；
各个R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)0- 2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)；
各个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个R6a取代；
各个R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)C3-6环烷基，其被一个选自以下的取代基取代：-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2- 3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，所述哌嗪基被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CRxRx)1-2O(C1-2烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-5羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1- 3NRxRx、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2R7d、-CRxRxC(O)R7d、-C(O)CRxRxR7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基或四氢吡喃基，其各自被0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各个R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NH2、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H或C1-2烷基；
或R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；
各个R8b独立地为F或-CH3；
R9为C1-3烷基、C1-5羟基烷基、C2-5羟基氟烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3或-(CH2)0- 3R9a；
R9a为C5-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-3烷基、-NRxRx、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-3烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂二环[3.1.1]庚烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、二氮杂二环[3.2.0]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自被0至3个R10a取代；
各个R10a独立地为C1-3烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2烷基)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
各个R12a独立地为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1- 2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(C2-5羟基氟烷基)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b；或两个R12a与和它们连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CH2S(O)2(C1-2烷基)；
各个R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2- 3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)CH2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各个R14b为F、-CH3或-OCH3；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-或-O(CH2)1-2-；和
R14c为金刚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四唑基，其各自被0至1个取代基取代，所述取代基选自F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
且G如第1方面或第2方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2氨基烷基、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-CH2NRxC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂二环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自被0至3个R12a取代；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)芳族基团，其选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻噁二唑基和三唑基，其各自被0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；
L2为键或-(CRxRx)1-2-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；
各个R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)或苯基；
R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3OCH3、C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；
各个R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)0- 2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)；
各个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个R6a取代；
各个R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)C3-6环烷基，其被一个选自以下的取代基取代：-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2- 3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，所述哌嗪基被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自被0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各个R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NH2、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H或C1-2烷基；
或R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；
各个R8b独立地为F或-CH3；
R9为C1-3烷基、C1-5羟基烷基、C2-5羟基氟烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3或-(CH2)0- 3R9a；
R9a为C5-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-3烷基、-NRxRx、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-3烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂二环[3.1.1]庚烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、二氮杂二环[3.2.0]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自被0至3个R10a取代；
各个R10a独立地为C1-3烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2烷基)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
各个R12a独立地为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1- 2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b；或两个R12a与和它们连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CH2S(O)2(C1-2烷基)；
各个R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2- 3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)CH2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各个R14b为F、-CH3或-OCH3；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-或-O(CH2)1-2-；和
R14c为金刚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四唑基，其各自被0至1个取代基取代，所述取代基选自F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
且G、n和p如第1方面或第2方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(哌啶基)、-CH2NHC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；
(v)-CHR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂二环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自被0至3个R12a取代；
(vi)-CH＝CH(哌啶基)；或
(vii)芳族基团，其选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻噁二唑基和三唑基，其各自被0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-或-CH2C(O)NHCH2CH2-；
L2为键、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；
R6为：
(i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH；或
(ii)氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、环己基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至2个R6a取代；
各个R6a独立地为F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)-CH2(异丙基氮杂螺[3.5]壬烷基)、-CH2(甲基吡咯烷基)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(环己基)、-C(O)CH(NH2)(苯基)、-C(O)(氨基环己基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(吡咯烷基)、五甲基哌啶基、甲基哌啶基-哌啶基、甲基吡咯烷基-吡咯烷基或被-OCH2CH2(吡咯烷基)或-OCH2CH2NHCH2CH3取代的苯基；或
(ii)环己基，其被-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基或哌嗪基取代，所述哌嗪基被-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、环戊基、吡啶基或甲基哌啶基取代；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C3-4羟基烷基、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-5羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2R7d、-CH2C(O)R7d、-C(O)CH2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C4-6环烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基或四氢吡喃基，其各自被0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各个R7c独立地为-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NH2、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；
或R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基和吡咯烷基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、-CH2(甲基吡唑基)、-CH2(噻吩基)、-NRxRx、环戊基、甲基哌啶基或吡啶基；
各个R8b为-CH3；
R9为-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3或-(CH2)0-3R9a；
R9a为环己基、环庚基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-3烷基、-NH2、-N(CH3)2、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3或环丙基；
或R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂二环[3.1.1]庚烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、二氮杂二环[3.2.0]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自被0至2个R10a取代；
各个R10a独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(苯基)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基；
各个R12a独立地为-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NRx(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NRx(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12b或-OR12b；或两个R12a与和它们连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、环丙基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2和-CH2S(O)2CH3；
各个R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3烷基)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)CH2S(O)2CH3；
(ii)8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、环丁基、环戊基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各个R14b为-CH3；
L3为-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-或-OCH2CH2-；
R14c为金刚烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四唑基，其各自被0至1个取代基取代，所述取代基选自-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
n为0或1；和
p为0、1、2或3；且G如第1方面或第2方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(哌啶基)、-CH2NHC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；
(v)-CHR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂二环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自被0至3个R12a取代；
(vi)-CH＝CH(哌啶基)；或
(vii)芳族基团，其选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻噁二唑基和三唑基，其各自被0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-或-CH2C(O)NHCH2CH2-；
L2为键、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；
R6为：
(i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH；或
(ii)氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、环己基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至2个R6a取代；
各个R6a独立地为F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)-CH2(异丙基氮杂螺[3.5]壬烷基)、-CH2(甲基吡咯烷基)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(环己基)、-C(O)CH(NH2)(苯基)、-C(O)(氨基环己基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(吡咯烷基)、五甲基哌啶基、甲基哌啶基-哌啶基、甲基吡咯烷基-吡咯烷基或被-OCH2CH2(吡咯烷基)或-OCH2CH2NHCH2CH3取代的苯基；或
(ii)环己基，其被-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基或哌嗪基取代，所述哌嗪基被-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、环戊基、吡啶基或甲基哌啶基取代；
R7b为：
(i)-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自被0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各个R7c独立地为-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NH2、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；
或R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基和吡咯烷基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、-CH2(甲基吡唑基)、-CH2(噻吩基)、-NRxRx、环戊基、甲基哌啶基或吡啶基；
各个R8b为-CH3；
R9为-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3或-(CH2)0-3R9a；
R9a为环己基、环庚基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-3烷基、-NH2、-N(CH3)2、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3或环丙基；
或R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂二环[3.1.1]庚烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、二氮杂二环[3.2.0]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自被0至2个R10a取代；
各个R10a独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(苯基)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基；
各个R12a独立地为-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NRx(CH2CRxRxOCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12b或-OR12b；或两个R12a与和它们连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、环丙基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2和-CH2S(O)2CH3；
各个R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3烷基)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)CH2S(O)2CH3；
(ii)8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、环丁基、环戊基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各个R14b为-CH3；
L3为-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-或-OCH2CH2-；
R14c为金刚烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四唑基，其各自被0至1个取代基取代，所述取代基选自-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
n为0或1；和
p为0、1、2或3；且G如第1方面或第2方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
G为：
Figure BDA0002627914050000441
A为：
(i)-NR7R8，其中R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自哌嗪基、哌啶基或二氮杂螺[3.3]庚烷基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至1个R7c取代；或
(ii)-CHR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自环戊基、环己基、吗啉基或哌啶基，其各自被0至1个R12a取代；
R1为-CH3或-CH(CH3)2；
各个R2独立地为-CH3或-OCH3；
R5为F、Cl或-CH3；
R7b为：
(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NH(CH2CRxRxOCH3)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-5羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2R7d、-CH2C(O)R7d、-C(O)CH2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、环丁基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被0至1个R8a取代；
R7c为-CH3；
R8a为-CH3、-CH(CH3)2或-S(O)2CH3；
R12a为-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NH(CH3)、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12b或-NRxCH2R12b；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH或-OCH3；
且n为0或1。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
G为：
Figure BDA0002627914050000451
A为：
(i)-NR7R8，其中R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环被0至1个R7b取代；或
(ii)-CHR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自环戊基、环己基、吗啉基或哌啶基，其各自被0至1个R12a取代；
R1为-CH3或-CH(CH3)2；
各个R2独立地为-CH3或-OCH3；
R5为F、Cl或-CH3；
R7b为：
(i)-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环丁烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基或哌嗪基，其各自被0至1个R8a取代；
R8a为-CH3或-S(O)2CH3；
R12a为-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NH(CH3)、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b或-NRxCH2R12b；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH或-OCH3；和
n为0或1。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；且G、A、R5、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2或-CH2CF3。该实施方案还包括以下化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中各个R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)或苯基；且G、A、R1、R5、Rx、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中各个R2独立地为Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2CH2S(O)2CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-O-L1-R6；且G、R1、R5、R6、L1、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中L1为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；且各个R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-NR7R8；且G、R1、R5、R7、R8、Rx、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中R7为：(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或(ii)C3-6环烷基，其被一个选自以下的取代基取代：-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，所述哌嗪基被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；R7b为：(i)C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自被0至1个R8a和0至3个R8b取代；R7d为氮杂螺[3.5]壬烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NH2、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；且R8为H或C1-2烷基；R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；且各个R8b独立地为F或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-NR7R8；且G、R1、R5、R7、R8、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至2个R7c取代；R7b为：(i)C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自被0至1个R8a和0至3个R8b取代；各个R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；且各个R8b独立地为F或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-(CRxRx)1-3R11、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；且G、R1、R5、R11、Rx、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-CRxR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂二环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自被0至4个R12a取代；且G、R1、R5、R12、R13、Rx、Ry、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中各个R12a独立地为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1- 2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CH2O(C1-2烷基))、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b；且R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CH2S(O)2(C1-2烷基)。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为芳族基团，其选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻噁二唑基和三唑基，其各自被0至2个R14a和0至3个R14b取代；且G、R1、R5、R14a、R14b、Rx、Ry、n和p如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中各个R14a独立地为：(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)CH2S(O)2(C1-2烷基)；(ii)8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或(iii)-L3-R14c；各个R14b为F、-CH3或-OCH3；且R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、三唑基或四唑基，其各自被0至1个取代基取代，所述取代基选自F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为：
(i)-NR7R8，其中R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自哌嗪基、哌啶基或二氮杂螺[3.3]庚烷基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至1个R7c取代；或
(ii)-CHR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自环戊基、环己基、吗啉基或哌啶基，其各自被0至1个R12a取代；
且G、R1、R5、R7b、R7c、R12a和n如第1方面或第2方面所定义。该实施方案包括以下化合物，其中G为：
Figure BDA0002627914050000501
该实施方案还包括以下化合物，其中R1为-CH3或-CH(CH3)2；各个R2独立地为-CH3或-OCH3；且p为0、1或2。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自实施例1至472。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自实施例1至351。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自实施例352至472。
在不脱离本发明的主旨或本质属性的情况下，本发明可按其他特定形式实施。本发明包括本申请提到的本发明的各个方面和/或实施方案的所有组合。应理解的是，可使用本发明的任何和所有实施方案结合任何其他一个或多个实施方案来描述额外的实施方案。还应理解的是，这些实施方案的每个单独要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述额外的实施方案。
定义
在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可更容易地理解本发明的特征和优点。应理解的是，以上和以下出于清楚原因而在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可组合以形成单个实施方案。相反地，出于简洁原因而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征也可组合以形成其子组合。在本申请中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性而非限制性的。
除非本申请另有明确说明，否则以单数形式作出的指代也可包括复数形式。例如，“一个/一种”可指代一个/一种或者一个/一种或多个/多种。
本申请使用的短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)化合物包括一种式(I)化合物及两种或更多种式(I)化合物。
除非另有说明，否则具有未满足的化合价的任何杂原子被推定具有足以满足化合价的氢原子。
本申请描述的定义优先于在通过引用而并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中描述的定义。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在说明书通篇中单独使用或作为较大基团的一部分使用的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在说明书通篇中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域所使用的惯例，在本申请的结构式中使用
Figure BDA0002627914050000521
来描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代”是指基团＝O。
本申请使用的术语“烷基”是指含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子和1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当在符号“C”后在下标中出现数字时，所述下标更具体地定义了特定基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。
本申请使用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
术语“氰基烷基”包括被一个或多个氰基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“氰基烷基”包括-CH2CN、-CH2CH2CN和C1-4氰基烷基。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个胺基团取代的支链和直链饱和烷基。例如，“氨基烷基”包括-CH2NH2、-CH2CH2NH2和C1-4氨基烷基。
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“羟基氟烷基”包括被一个或多个羟基和一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基氟烷基”包括-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH和C1-4羟基氟烷基。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当在符号“C”后在下标中出现数字时，所述下标更具体地定义了特定环烷基可含有的碳原子的数目。例如，“C3-C6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
本申请使用的术语“烷氧基烷基”表示通过其氧原子与烷基连接的烷氧基，所述烷基与母体分子部分连接，例如甲氧基甲基(-CH2OCH3)。例如，“C2-4烷氧基烷基”表示具有2至4个碳原子的烷氧基烷基，例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH2CH3。
本申请使用短语“药学上可接受的”以指代在合理的医药判断范围内适于与人和动物的组织接触使用而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症的与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)化合物可按无定形固体或结晶固体形式提供。可使用冻干来提供呈无定形固体形式的式(I)化合物。
还应理解的是，式(I)化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被引入到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法在本领域中是已知的。
各种形式的前药在本领域中是已知的且参见：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,第31章,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)ATextbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard–Larson和H.Bundgaard编辑,第5章,第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；和
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
另外，式(I)化合物在其制备后可被分离和纯化以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)化合物的组合物(“基本上纯的”)，所述组合物然后如本申请描述的那样被使用或配制。此类“基本上纯的”式(I)化合物在本申请中也被视为本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示以下化合物，其足够稳固而经受得住由反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。本发明旨在实施稳定的化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量或所要求保护的多种化合物的组合的量或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，所述其他活性成分可有效地充当TLR7/8/9的抑制剂或可有效地治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态，例如SLE、IBD、多发性硬化(MS)、肖格伦综合征和类风湿性关节炎。
本申请使用的“治疗”涵盖对哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当该哺乳动物易患该疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即引起该疾病状态的消退。
本发明化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通常而非限制性，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述那些类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未经标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘代甲基，例如-CD3。
实用性
人类免疫系统已经进化成使身体抵御可能导致感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫。复杂的调节机制确保免疫系统的各种细胞组分靶向外来物质或生物体，同时不会对个体造成永久或显著损害。虽然此时尚未充分理解起始事件，但是在自身免疫性疾病状态中，免疫系统将其炎性反应引导至遭受痛苦的个体的靶器官。不同的自身免疫性疾病典型地以主要或初始靶器官或组织受到影响为特征；例如类风湿性关节炎情况下的关节、桥本氏甲状腺炎情况下的甲状腺、多发性硬化情况下的中枢神经系统、I型糖尿病情况下的胰腺及炎性肠病情况下的肠。
本发明化合物抑制通过Toll样受体7或8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导。因此，式(I)化合物在治疗与对通过TLR7、TLR8或TLR9中的一种或多种的信号传导进行抑制相关的病症中具有实用性。此类病症包括TLR7、TLR8或TLR9受体相关疾病，其中细胞因子水平因细胞内信号传导而被调节。
本申请使用的术语“治疗”涵盖对哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗且包括：(a)预防或延迟该疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当该哺乳动物易患该疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减轻和/或缓解、改善、减少或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为TLR7、TLR8或TLR9的选择性抑制剂的活性，式(I)化合物可用于分别治疗TLR7、TLR8或TLR9家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人发作斯蒂尔病、全身性发作幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨障碍，例如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增殖性障碍，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，例如包括实体瘤、眼部血管新生和婴儿血管瘤在内的血管生成障碍；感染性疾病，例如败血症、败血性休克和志贺菌病；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；肿瘤疾病和病毒性疾病，例如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病性关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、由感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部血管新生和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏发作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、由凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症及寻常型天疱疮。该实施方案包括其中病症选自包括狼疮肾炎和系统性红斑狼疮(SLE)在内的狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎和寻常型天疱疮的治疗方法。还包括其中病症选自缺血再灌注损伤的治疗方法，所述缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。另一种治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤的治疗方法。
在一个实施方案中，式(I)化合物可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性CNS淋巴瘤。
另外，本发明的TLR7、TLR8或TLR9抑制剂抑制诱导型促炎蛋白的表达，所述诱导型促炎蛋白为例如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)[也称为环氧合酶-2(COX-2)]、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子。因此，额外的TLR7/8/9相关病症包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛，例如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
因此，本发明提供用于治疗此类病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合给予时可有效地抑制自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的本发明化合物的量。
治疗TLR7、TLR8或TLR9相关病症的方法可包括单独或彼此组合和/或与可用于治疗此类病症的其他合适的治疗剂组合地给予式(I)化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括可有效地抑制TLR7、TLR8或TLR9和/或治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
此类其他治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰、钙磷酸蛋白、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐/酯、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核易位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，例如泼尼松或地塞米松；抗病毒药，例如阿巴卡韦；抗增殖剂，例如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司,
Figure BDA0002627914050000571
)；抗疟药，例如羟氯喹；细胞毒性药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA0002627914050000572
)或其衍生物。
当与本发明化合物联用时，以上其他治疗剂可例如以在Physicians’DeskReference(PDR)中指示或如在其他方面由本领域普通技术人员确定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其他一种或多种治疗剂可在本发明化合物前、与本发明化合物同时或在本发明化合物后给予。本发明还提供能够治疗TLR7/8/9受体相关病症的药物组合物，所述病症包括上述由IL-1家族受体介导的疾病。
本发明的组合物可含有上述其他治疗剂且可例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂及类型适于所希望的给予方式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)根据例如药物制剂领域已知的那些技术来配制。
因此，本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物且特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被给予含有药剂的组合物的受试者；给予组合物的预期途径；及所针对的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂外的多种不同成分和添加剂，此类额外的成分出于本领域普通技术人员已知的多种原因(例如使活性剂、粘合剂等得以稳定)而包含在制剂中。关于合适的药学上可接受的载体及在选择它们时所涉及的因素的描述可参见多种可容易获得的来源，例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第17版(1985)，通过引用将其全文并入本申请。
式(I)化合物可通过适于待治疗的病症的任何手段给予，这可取决于对部位特异性治疗或待递送的式(I)化合物的量的需要。
本发明还包括一类药物组合物，其包含式(I)化合物和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本申请中统称为“载体”材料)，及(如果希望)其他活性成分。式(I)化合物可通过任何合适的途径优选以适于此途径的药物组合物形式且以对于所预期的治疗来说有效的剂量给予。本发明化合物和组合物可例如经口服、粘膜或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)以含有常规的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂给予。例如，药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。混合物可含有额外的组分，例如润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮)。可将载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。例如，药物组合物可按口服剂型或输注形式给予。
对于口服给予，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式。药物组合物优选以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制备。例如，药物组合物可按片剂或胶囊形式提供，所述片剂或胶囊包含量的范围为约0.1至1000mg、优选约0.25至250mg且更优选约0.5至100mg的活性成分。适于人或其他哺乳动物的日剂量可根据患者的状况和其他因素而广泛变化，但是可使用常规方法来确定。
本申请预期的任何药物组合物可例如通过任何可接受且合适的口服制剂来口服递送。示例性口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬和软胶囊、液体胶囊、糖浆剂和酏剂。旨在用于口服给予的药物组合物可根据本领域已知的用于制备旨在用于口服给予的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上适口的制剂，本发明药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的物质。
片剂可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以是未包衣的或通过已知技术来包衣以掩盖味道令人不快的药物的不良味道或延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收且由此在较长的时段内维持活性成分的作用。示例性水溶性掩味材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种水溶性载体(例如聚乙二醇)和至少一种油介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种适于制备水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适于制备水性悬浮液的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性悬浮液可例如通过将至少一种式(I)化合物悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来制备。油性悬浮液还可含有至少一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为了提供适口的油性悬浮液，可将至少一种上文已经描述的甜味剂和/或至少一种矫味剂加到油性悬浮液中。油性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散的粉末和颗粒可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和助悬剂是如上已描述的。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。另外，可分散的粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
至少一种式(I)化合物的乳液可例如制备为水包油型乳液。包含式(I)化合物的乳液的油相可按已知方式由已知成分构成。油相可通过例如植物油(例如橄榄油和花生油)、矿物油(例如液体石蜡)及其混合物来提供，但不限于此。虽然该相可仅包含乳化剂，但是它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起被包含，所述亲脂性乳化剂用作稳定剂。还优选包含油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括吐温60、司盘80、十六十八醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯或本领域已知的其他材料。
式(I)化合物还可例如经由任何药学上可接受且合适的注射用形式经静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示例性注射用形式包括但不限于例如无菌水溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，例如水、林格溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油型微乳液；及水性或油性悬浮液。
用于胃肠外给予的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可使用针对在供口服给予的制剂中使用而提及的一种或多种载体或稀释剂或通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂由无菌粉末或颗粒制备。可将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其他佐剂和给予方式在药物领域中是众所周知的。活性成分也可通过注射以借助合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或借助环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物形式来给予。
无菌注射剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可用于制备注射剂。
无菌注射用水包油型微乳液可例如如下制备：1)将至少一种式(I)化合物溶于油相(例如大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含有式(I)的油相与水和甘油混合物组合；且3)加工该组合以形成微乳液。
可根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性悬浮液。例如，可用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)制备无菌水性溶液或悬浮液；且可用无菌无毒的可接受的溶剂或悬浮介质(例如无菌不挥发性油，例如合成的甘油单酯或甘油二酯；和脂肪酸，例如油酸)制备无菌油性悬浮液。
可用于本发明药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂例如吐温类、聚乙氧基化蓖麻油例如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(例如α-、β-和γ-环糊精)或化学改性衍生物(例如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-环糊精)或其他增溶衍生物也可有利地用于增强本申请描述的式的化合物的递送。
可根据常规药学方法加工本发明的药物活性化合物以制备用于给予患者(包括人和其他哺乳动物)的药剂。药物组合物可经历常规制药操作(例如灭菌)和/或可含有常规佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等)。片剂和丸剂可额外地制备有肠溶衣。此类组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
所给予的化合物的量和用于用本发明化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医学状况、疾病的类型、疾病的严重程度、给予途径和频率及所使用的特定化合物。因此，剂量方案可广泛变化，但是可使用标准方法常规确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025至约50mg/kg体重且最优选约0.005至10mg/kg体重的日剂量可以是适当的。日剂量可按每天一至四剂给予。其他给药方案包括每周一剂和每两天一剂的循环。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适于所指示的给予途径的佐剂组合。如果口服给予，可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合且然后制成片剂或胶囊以方便给予。此类胶囊或片剂可含有控释制剂，其可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式提供。
本发明药物组合物包含至少一种式(I)化合物及任选的选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的额外物质。本发明的替代组合物包含本申请描述的式(I)化合物或其前药和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还包括制品。本申请使用的制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；及(c)包装插入物，其说明所述药物组合物可用于治疗炎性病症和/或自身免疫性疾病(如前所定义)。在另一个实施方案中，所述包装插入物说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如前所定义)以治疗炎性病症和/或自身免疫性疾病。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于第二容器的外侧。位于第一容器和第二容器内意味着相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的接收容器。此容器可用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或用于制造、保持、储存或分发药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于容纳第一容器和任选的包装插入物的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如纸或塑料袋)、小袋和包。包装插入物可通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法在物理上附接于第一容器的外侧，或它可保持在第二容器内而无需与第一容器附接的任何物理措施。可替代地，包装插入物位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，包装插入物优选通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法在物理上附接。可替代地，它可与第二容器的外侧相邻或接触而不在物理上附接。
包装插入物是标签、签条、标记等，其记载了涉及位于第一容器内的药物组合物的信息。所记载的信息通常将由对制品的待售地区进行管理的监管机构(例如美国食品和药品监督管理局)确定。在一个实施方案中，包装插入物具体地记载了药物组合物已被批准的适应症。包装插入物可由人们可阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。例如，包装插入物是可印刷的材料(例如纸、塑料、纸板、箔、背衬有粘合剂的纸或塑料等)，其上已形成(例如印刷或涂布)所希望的信息。
制备方法
本发明化合物可按有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。本发明化合物可使用下述方法连同在合成有机化学领域中已知的合成方法或其如本领域技术人员所理解的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下述那些。将本申请引用的所有参考文献通过援引方式以其全文并入本申请。
可使用在本章节中描述的反应和技术来制备本发明化合物。这些反应在适于所用试剂和材料的溶剂中进行且适于所进行的转化。另外，在下述合成方法的描述中应理解的是，所提出的所有反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为对于所述反应来说是标准的条件，本领域技术人员对此应该容易地认识到。有机合成领域的技术人员应理解的是，存在于分子的各个部分上的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员来说将是显而易见的且由此必须使用替代方法。这有时将需要做出判断来修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种以获得所希望的本发明化合物。还将认识到的是，当在该领域中规划任何合成途径时另一个主要的考虑因素是明智地选择用于对存在于本发明描述的化合物中的反应性官能团进行保护的保护基团。向受过培训的从业人员描述许多替代方案的权威解释是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis,第三版,Wiley and Sons,1999)。
实施例
式(I)化合物的制备及用于制备式(I)化合物的中间体可使用在以下实施例中显示的程序和相关的程序来制备。在这些实施例中使用的方法和条件及在这些实施例中制备的实际化合物不旨在限制，而是旨在说明如何能够制备式(I)化合物。在这些实施例中使用的原料和试剂，当没有通过本文描述方法制备时，通常是可商购的或报道在化学文献中或可通过使用在化学文献中描述的程序制备。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
anhyd. 无水的
aq. 水性的
Bn 苄基
Bu 丁基
Boc 叔丁氧基羰基
CV 柱体积
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
H或H2 氢
h、hr或hrs 小时
HCTU O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
hex 己烷
i 异
IPA 异丙醇
HOAc 乙酸
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
LC 液相色谱
M 摩尔浓度
mM 毫摩尔浓度
Me 甲基
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min. 分钟
mins 分钟
M+1 (M+H)+
MS 质谱
n或N 正
NBS N-溴琥珀酰亚胺
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
NMP N-甲基吡咯烷
Pd/C 钯/碳
PdCl2(dppf)2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
Pr 丙基
PSI 磅/平方英寸
PyBOP 溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
Ret Time 保留时间
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
分析型和制备型HPLC条件：
QC-ACN-AA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV 220nm。
QC-ACN-TFA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV220nm。
方法A1：L3 Acquity：柱：(LCMS)UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相：(A)水；(B)乙腈；缓冲液：0.05％TFA；梯度范围：2％-98％B(0至1min)，98％B(至1.5min)，98％-2％B(至1.6min)；梯度时间：1.6min；流速：0.8mL/min；分析时间：2.2min；检测：检测器1：UV 220nm；检测器2：MS(ESI+)。
方法B1：L2 Acquity：柱：(LCMS)UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相：(A)水；(B)乙腈；缓冲液：0.05％TFA；梯度范围：2％-98％B(0至1min)，98％-2％B(至1.5min)；梯度时间：1.8min；流速：0.8mL/min；分析时间：2.2min；检测：检测器1：UV 220nm；检测器2：MS(ESI+)。
方法C1：SCP：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV 220nm。
方法D1：SCP：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV220nm。
方法D2：SCP：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-50％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。检测：UV220nm。
方法D3：SCP：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟6-46％B，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min；检测：UV220nm。
方法E1：iPAC：柱：Waters Xbridge C18 4.6×50mm 5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经1分钟0-100％B；流速：4mL/min；检测：UV 220nm。
方法F1：iPAC：柱：Waters Acquity BEH C18 2.1×50mm1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经2.20分钟0-100％B；流速：0.800mL/min；检测：UV 220nm。
(A)：柱：Ascentis Express C18(50×2.1mm-2.7μm)；流动相A：10mM NH4COOH/水:ACN(98:02)；流动相B：10mM NH4COOH/水:ACN(02:98)；梯度：经3分钟0-100％B；流速＝1mL/min。
(B)：Waters Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7微米；缓冲液：经HCOOH调节至pH 5的5mM乙酸铵；溶剂A：缓冲液:ACN(95:5)；溶剂B：缓冲液:ACN(5:95)；方法：％B：0min-5％，1.1min-95％，1.7min-95％；流速：0.8mL/min。
(C)：柱：Ascentis Express C18(50×2.1mm,2.7μm)；流动相A：0.1％HCOOH/水；流动相B：ACN；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；流速：1.0mL/min。
(D)：Kinetex XB-C18(75×3mm)2.6微米；溶剂A：10mM甲酸铵/水:乙腈(98:02)；流动相B：10mM甲酸铵/水:乙腈(02:98)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；流速：1.1mL/min；检测：UV 220nm。
(E)：柱：Ascentis Express C18(50×2.1mm),2.7μm；流动相A：5:95乙腈:含10mMNH4OAc的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM NH4OAc的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；流速：1.1ml/min。
(F)：柱：Ascentis Express C18(50×2.1mm),2.7μm；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；流速：1.1mL/min。
(G)：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm),1.7微米；溶剂A：含0.05％TFA的100％水；溶剂B：含0.05％TFA的100％乙腈；梯度：经1分钟2％-98％B，然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：UV 220nm。
(H)：柱：Acentis Express C18(50×2.1mm)1.7μm,Acentis C8 NH4COOH5min.M；流动相A：10mM甲酸铵:ACN(98:2)；流动相B：10mM甲酸铵:ACN(2:98)；梯度：20％-100％B(0-4min)，100％B(4-4.6min)；流速：1mL/min。
(I)：柱：Sunfire C18(4.6×150)mm,3.5μm；流动相A：5:95乙腈:含0.05％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.05％TFA的水；温度：50℃；梯度：经12分钟10-100％B；流速：1mL/min。
(J)：柱：Sunfire C18(4.6×150)mm,3.5μm；流动相A：5:95乙腈:含0.05％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.05％TFA的水。
(K)：Waters Acquity SDS；流动相：A：水；B：ACN；经1分钟5％-95％B；梯度范围：50％-98％B(0-0.5min)，98％B(0.5min-1min)，98％-2％B(1-1.1min)；运行时间：1.2min；流速：0.7mL/min；分析时间：1.7min；检测：检测器1：UV 220nm；检测器2：MS(ES+)。
(L)：Acquity UPLC BEH C18(3.0×50mm)1.7μm；缓冲液：5mM乙酸铵；流动相A：缓冲液:ACN(95:5)；流动相B：缓冲液:ACN(5:95)；方法：％B：0min-20％，1.1min-90％，1.7min-90％；运行时间：2.25min；流速：0.7mL/min；检测：检测器1：UV 220nm；检测器2：MS(ES+)。
(M)：Kinetex SBC18(4.6×50mm)5微米；溶剂A：10mM甲酸铵/水:乙腈(98:02)；流动相B：10mM甲酸铵/水:乙腈(02:98)；温度：50℃；梯度：30-100％B(0-4min)，100％B(4-4.6min)，100-30％B(4.6-4.7min)，30％B(4.7-5.0min)；流速：1.5mL/min；检测：UV 220nm。
(N)：柱：Ascentis Express C18(50×2.1mm-2.7μm)；流动相A：10mM NH4COOH/水:ACN(98:02)；流动相B：10mM NH4COOH/水:ACN(02:98)；梯度：0-100％B(0-1.7min)，100％B(1.7-3.4min)；流速：1mL/min。
(O)：Waters Acquity SDS Column BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；流动相A：缓冲剂/水；流动相B：缓冲剂/ACN；梯度：20-98％B(0-1.25min)，98％B(1.25-1.70min)，98％-2％B(1.70-1.75min)；流速：0.8mL/min。
(Q)：柱：Xbridge BEH XP C18(50×2.1)mm,2.5μm；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；流速：1.1mL/min。
(TS)：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm),1.7微米；溶剂A：100％含0.05％TFA的水；溶剂B：100％含0.05％TFA的乙腈；梯度：经1分钟2-98％B，然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：UV254nm。
实施例1
6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050000681
中间体1A：3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇
Figure BDA0002627914050000691
在0℃向4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(4.0g,26.0mmol)的乙酸(40mL)溶液中逐滴添加溴(1.604mL,31.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应物料浓缩，将冰冷的水加到残余物中，将混合物搅拌5分钟并过滤，得到3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(5.2g,22.32mmol,86％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间1.082min[D]。MS m/z:235[M+2H]+。
中间体1B：3-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶
Figure BDA0002627914050000692
在0℃向3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(5.2g,22.32mmol)的乙腈(50mL)溶液中添加POCl3(20.80mL,223mmol)和DIPEA(3.90mL,22.32mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。将反应物料浓缩，将冰冷的水和固体NaHCO3加到残余物中，用EtOAc(2×50mL)萃取，有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并经40g硅胶柱纯化，化合物在15％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到3-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(0.48g,1.909mmol,89％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间2.619min[D]。MS m/z:248.9[M-2H]+。
中间体1C：(E)-2-(3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺
Figure BDA0002627914050000693
将3-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(8.7g,34.6mmol)的DMF-DMA(46.3mL,346mmol)溶液在45℃搅拌16小时。将反应物料在高真空下浓缩，然后经硅胶柱纯化，化合物在30％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到(E)-2-(3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺(10.0g,32.6mmol,94％产率)，其为棕色固体。LCMS保留时间2.685min[D]。MS m/z:306.0[M+2H]+。
中间体1D：4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002627914050000694
在室温向(E)-2-(3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺(4.2g,13.70mmol)的乙酸(40mL)溶液中添加铁(3.83g,68.5mmol)。将反应混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用冷水(80mL)淬灭，用DCM(3×50mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，化合物在0至30％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.6g,11.23mmol,82％产率)，其为浅棕色固体。LCMS保留时间1.992min[D]。MS m/z:233.0[M+2H]+。
中间体1E：5-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002627914050000701
向4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.6g,11.23mmol)和甲基硼酸(2.017g,33.7mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液中添加磷酸三钾(7.15g,33.7mmol)。反应混合物用氮气吹洗5分钟，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.917g,1.123mmol)。将反应混合物再次吹洗2分钟。将反应混合物在密封管中在75℃加热8小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗物质。粗物质通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在30％EtOAc/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.35g,8.10mmol,72.1％产率)。LCMS保留时间1.623min[D]。MS m/z:167.1[M+H]+。
中间体1F：4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000702
5-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.35g,8.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.76g,8.91mmol)和磷酸三钾(5.16g,24.31mmol)在THF(20mL)和水(2mL)的混合物中的溶液用氮气脱气10分钟。接着添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.638g,0.810mmol)且将反应混合物在80℃搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗物质。粗物质通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在30％EtOAc/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.05g,6.54mmol,81％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间2.077min[D]。MS m/z:314.2[M+H]+。
中间体1G：4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000711
向4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.0g,6.38mmol)的MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(0.204g,1.915mmol)。将反应混合物在氢气气囊下在室温搅拌16小时。反应物料通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，收集滤液并浓缩，得到4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9g,6.02mmol,94％产率)，其为白色固体。LCMS保留时间2.069min[D]。MS m/z:316.2[M+H]+。
中间体1H：4-(3-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000712
在0℃向4-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g,5.71mmol)的DMF(20mL)溶液中添加NBS(1.016g,5.71mmol)的DMF(3mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应物料浓缩，在EtOAc和水之间分配，分离两层，有机层用水和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(3-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g,3.70mmol,65％产率)，其为浅棕色固体。LCMS保留时间3.077min[D]。MS m/z:396.2[M+2H]+。
中间体1I：3-溴-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000713
在0℃向4-(3-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g,4.56mmol)的THF(40mL)溶液中添加TEA(1.273mL,9.13mmol)、Boc2O(一缩二碳酸二叔丁酯)(1.590mL,6.85mmol)和DMAP(0.279g,2.282mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。反应物料用EtOAc(50mL)稀释，有机层用水和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，化合物在20％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到3-溴-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,3.03mmol,66％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间2.246min[D]。MS m/z:496.2[M+2H]+。
中间体1J：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000721
3-溴-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g,2.83mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.571g,3.40mmol)和磷酸三钾(1.803g,8.49mmol)在THF(20mL)和水(2mL)的溶剂混合物中的溶液用氮气脱气10分钟。接着添加第二代XPhos预催化剂(0.223g,0.283mmol)且将反应混合物在80℃搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗物质。粗物质通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在25％EtOAc/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g,2.305mmol,81％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间0.81min[D]。MS m/z:456.2[M+H]+。
中间体1K：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000722
向5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g,2.305mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中添加Pd/C(0.123g,1.152mmol)。将反应混合物在氢气气囊下搅拌2小时。反应物料通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，收集滤液并浓缩，得到粗化合物。粗品通过硅胶柱色谱纯化，化合物在10％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.65g,1.419mmol,61.6％产率)，其为胶状固体。LCMS保留时间4.761min[D]。MS m/z:458.2[M+H]+。
中间体1L：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000731
在-78℃向5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g,1.093mmol)的THF(12mL)溶液中添加LDA(2.185mL,4.37mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌1.5小时，然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.892mL,4.37mmol)。将反应混合物在-50℃搅拌1小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物。粗品通过硅胶柱色谱纯化，化合物在40％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g,0.685mmol,62.7％产率)，其为半固体。LCMS保留时间1.48min[G]。MS m/z:584.5[M+H]+。
中间体1M：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000732
5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g,0.685mmol)、6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.172g,0.754mmol)和磷酸三钾(0.436g,2.056mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(1mL)的溶剂混合物中的溶液用氮气脱气10分钟。接着添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.056g,0.069mmol)且将反应混合物在90℃搅拌8小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗物质。粗物质通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在60％EtOAc/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.496mmol,72％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间2.779min[D]。MS m/z:605.4[M+H]+。
实施例1：
在0℃向搅拌的5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.496mmol)的DCM(1mL)溶液中添加4M HCl/二噁烷(1.240mL,4.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过制备型LCMS使用方法D2纯化，合并含有产物的级分并使用Genevac离心蒸发仪干燥，得到6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.18g,0.445mmol,90％产率)。LCMS保留时间1.356min[P]。MS m/z:405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.58(br.s.,1H)8.69(d,J＝1.22Hz,1H)8.45-8.58(m,2H)7.14(d,J＝0.98Hz,1H)4.04(s,3H)3.58-3.68(m,1H)3.10-3.20(m,2H)2.79(t,J＝11.74Hz,1H)2.68(s,3H)1.87-1.98(m,2H)1.82(s,3H)1.65(d,J＝11.49Hz,2H)1.21-1.35(m,6H)。
实施例2
2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002627914050000741
在室温向6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(20mg,0.049mmol)和2-氯-N-甲基乙酰胺(7.98mg,0.074mmol)在DMF(0.5mL)和THF(1mL)的溶剂混合物中的溶液中添加TEA(0.021mL,0.148mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将反应物料浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过制备型LCMS使用方法D2纯化，合并含有产物的级分并使用Genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(9.1mg,0.018mmol,36.8％产率)。LCMS保留时间1.632min[P]。MS m/z:476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.52(s,1H)8.69(d,J＝1.22Hz,1H)8.54(s,1H)8.50(s,1H)7.69(d,J＝3.67Hz,1H)7.14(s,1H)4.04(s,3H)3.57-3.66(m,1H)3.17(d,J＝4.16Hz,1H)2.87-2.94(m,3H)2.63-2.69(m,4H)2.18-2.27(m,2H)2.02-2.14(m,2H)1.91(s,3H)1.62(d,J＝11.98Hz,2H)1.28(d,J＝7.09Hz,6H)。
实施例3
6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050000751
中间体3A：3-氟-4-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002627914050000752
在室温向4-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(30g,195mmol)在乙腈(300mL)和水(30mL)的混合物中的溶液中添加Selectfluor(76g,214mmol)。将反应混合物在65℃搅拌48小时。将反应物料在水和EtOAc之间分配，有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到3-氟-4-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(32.1g,121mmol,62％产率)，其为胶状固体。LCMS保留时间2.075min[D]。MS m/z:171.0[M-H]+。
中间体3B：2-氯-3-氟-4-甲基-5-硝基吡啶
Figure BDA0002627914050000753
根据在中间体1B中描述的通用程序制备2-氯-3-氟-4-甲基-5-硝基吡啶(8g,42.0mmol,70％产率)，使用3-氟-4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(19.1，59.9mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.399min[D]。MS m/z:189.1[M-H]+。
中间体3C：(E)-2-(2-氯-3-氟-5-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺
Figure BDA0002627914050000761
根据在中间体1C中描述的通用程序制备(E)-2-(2-氯-3-氟-5-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺(6.5g,26.5mmol,70.0％产率)，使用2-氯-3-氟-4-甲基-5-硝基吡啶(7.2g,37.8mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.634min[D]。MS m/z:246.0[M+H]+。
中间体3D：5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002627914050000762
根据在中间体1D中描述的通用程序制备5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4.8g,28.1mmol,93％产率)，使用(E)-2-(2-氯-3-氟-5-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺(7.4g,30.1mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.658min[D]。MS m/z:171.0[M+H]+。
中间体3E：4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000763
根据在中间体1F中描述的通用程序制备4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.1g,19.22mmol,72.9％产率)，使用5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4.5g,26.4mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.582min[D]。MS m/z:318.2[M+H]+。
中间体3F：4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000764
根据在中间体1G中描述的通用程序制备4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.75g,18.00mmol,94％产率)，使用4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.1g,19.22mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.647min[D]。MS m/z:320.2[M+H]+。
中间体3G：4-(3-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000771
根据在中间体1H中描述的通用程序制备4-(3-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.1g,17.83mmol,99％产率)，使用4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.75g,18.00mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间3.067min[D]。MS m/z:400.2[M+2H]+。
中间体3H：3-溴-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000772
根据在中间体1I中描述的通用程序制备3-溴-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(6.7g,13.44mmol,75％产率)，使用4-(3-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.1g,17.83mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.894min[D]。MS m/z:500.0[M+2H]+。
中间体3I：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000773
根据在中间体1J中描述的通用程序制备5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.7g,12.40mmol,92％产率)，使用3-溴-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(6.7g,13.44mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间4.576min[D]。MS m/z:460.2[M+H]+。
中间体3J：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000781
根据在中间体1K中描述的通用程序制备5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(4.6g,9.97mmol,80％产率)，使用5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.7g,12.40mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.602min[D]。MS m/z:462.2[M+H]+。
中间体3K：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000782
根据在中间体1L中描述的通用程序制备5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.42g,3.87mmol,74.5％产率)，使用5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g,5.20mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.358min[D]。MS m/z:588.2[M+H]+。
中间体3L：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000783
根据在中间体1M中描述的通用程序制备5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.42g,0.661mmol,48.5％产率)，使用5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.8g,1.362mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间3.396min[D]。MS m/z:609.3[M+H]+。
实施例3：
根据在实施例1中描述的通用程序制备6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.26g,0.637mmol,92％产率)，使用5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.42g,0.690mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.086min[P]。MS m/z:409.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.01(bs,1H)8.69(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(s,1H),7.17(s,1H),4.07(s,3H),3.19-3.09(m,3H),2.78(t,J＝11.2Hz,2H),1.92(d,J＝8.8Hz,2H),1.86(s,3H),1.72(d,J＝12.7Hz,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例4
6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050000791
中间体4A：4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000792
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3.2g,16.24mmol)在二噁烷(60mL)和水(20.00mL)的溶剂混合物中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.02g,16.24mmol)和磷酸三钾(10.34g,48.7mmol)。反应混合物用氮气脱气5分钟，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.326g,1.624mmol)且将反应混合物在密封管中在90℃搅拌3小时。将反应物料浓缩，然后残余物用EtOAc(20mL)稀释，过滤固体，收集滤液并浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过ISCO仪器上使用40g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在15％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.5g,8.35mmol,51％产率)，其为淡棕色固体。LCMS保留时间0.95min[L]。MS m/z:300.2[M+H]+。
中间体4B：4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000801
向4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.2g,10.69mmol)在MeOH(20mL)和EtOAc(20mL)的溶剂混合物中的溶液中添加Pd/C(1.138g,10.69mmol)。将反应混合物在室温在氢气下搅拌3小时。反应物料通过硅藻土过滤，用EtOAc(2×50mL)洗涤并浓缩，得到4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,8.30mmol,78％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间0.88min[D]。MS m/z:302.2[M+H]+。
中间体4C：4-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000802
在0℃向4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.995mmol)的DMF(5mL)溶液中添加NBS(142mg,0.796mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌1小时。用冰(50g)淬灭反应。反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，浓缩合并的有机层，得到粗化合物。粗品通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在10％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到4-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.789mmol,79％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间1.31min[G]。MS m/z:382.1[M+2H]+。
中间体4D：4-(3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000811
根据在中间体4A中描述的通用程序制备4-(3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg,1.759mmol,33.4％产率)，使用4-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,6.57mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间0.51min[D]。MS m/z:340.8[M+H]+。
中间体4E：4-(3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000812
根据在中间体4B中描述的通用程序制备4-(3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g,2.52mmol,48％产率)，使用4-(3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9g,5.56mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间0.80min[D]。MS m/z:344.2[M+H]+。
中间体4F：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000813
在室温向4-(3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9g,5.53mmol)的DCM(10mL)溶液中添加Boc2O(1.670mL,7.19mmol)和DMAP(10.14g,83mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌12小时。将反应物料浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过ISCO仪器上使用12g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在35％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g,2.71mmol,49％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间1.99min[D]。MS m/z:444.4[M+H]+。
中间体4G：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000821
在-78℃向5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(550mg,1.240mmol)的THF(3mL)溶液中添加LDA(2.480mL,4.96mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌1.5小时。接着添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.769mL,3.72mmol)且将反应混合物在-45℃搅拌2小时。用氯化铵(20mL)淬灭反应。将反应混合物分离，将有机层浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在25％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(320mg,0.562mmol,45％产率)。LCMS保留时间1.03min[D]。MS m/z:514.4[M+H-tBu]+。
中间体4H：5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000822
向5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.527mmol)在二噁烷(18mL)和水(6.00mL)的溶剂混合物中的溶液中添加6-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(335mg,1.580mmol)和磷酸三钾(335mg,1.580mmol)。反应混合物用氮气脱气5分钟，添加磷酸三钾(335mg,1.580mmol)且将反应混合物在密封管中在90℃搅拌3小时。将反应物料浓缩，将残余物溶于EtOAc(50mL)中，过滤固体并用EtOAc(2×30mL)洗涤，收集合并的滤液并浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在35％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.261mmol,49.5％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间1.16min[D]。MS m/z:575.3[M+H]+。
实施例4：
向5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(31mg,0.054mmol)的DCM(2mL)溶液中添加4M HCl/二噁烷(1mL,4.00mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将反应物料浓缩且残余物用乙醚(2×10mL)研磨并真空干燥，得到6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.1mg,5.61μmol,10％产率)，其为白色固体。LCMS保留时间1.209min[G]。MS m/z:375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.85(s,1H),8.69(s,1H),8.52(s,1H),7.70(s,2H),3.44-3.61(m,3H),3.38(br.s.,1H),3.05-3.27(m,3H),2.75(s,3H),2.03-2.27(m,4H),1.94(s,3H),1.53(d,J＝6.85Hz,5H)。
实施例5
2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0002627914050000831
在0℃向6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(25mg,0.067mmol)的DMF(1mL)溶液中添加三乙胺(0.028mL,0.200mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(13.77mg,0.134mmol)和HATU(76mg,0.200mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应物料通过制备型LCMS方法D2纯化，合并含有产物的级分并使用Genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酮(11mg,0.024mmol,35.9％产率)，其为淡色固体。LCMS保留时间1.346min[E]。MS m/z:460.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.62(s,1H),8.90(s,1H),8.65(s,1H),8.55(s,1H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),4.52-4.48(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.26-3.12(m,3H),3.04-2.96(m,2H),2.67-2.64(m,1H),2.63(s 3H),2.25(s,6H),1.90-1.85(m2H),1.82-1.75(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.41(d,J＝6.85Hz,6H)。
实施例6
6-(4-氯-3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050000841
中间体6A：4-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000842
在室温向2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(10g,46.1mmol)的乙腈(50mL)溶液中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.58g,46.1mmol)和DIPEA(12.07mL,69.1mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4小时。过滤固体，用乙腈(50mL)洗涤并真空干燥，得到4-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10g,19.85mmol,43％产率)，其为白色固体。LCMS保留时间1.39min[G]。MS m/z:323.5[M+H]+。
中间体6B：(E)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000843
向4-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(24g,74.5mmol)的DMF(70mL)溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(49.8mL,372mmol)。将反应混合物在90℃搅拌24小时。将反应物料浓缩，将残余物溶于DCM(250mL)中，用水(2×50mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(E)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12g,20.03mmol,27％产率)，其为油状物。LCMS保留时间1.39min[L]。MS m/z:378.5[M+H]+。
中间体6C：4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000844
向(E)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15g,39.7mmol)的MeOH(150mL)溶液中添加Pd/C(1.5g,14.10mmol)。将反应混合物在反应釜中在60psi氢气下搅拌12小时。Pd/C通过硅藻土过滤，用EtOAc(2×50mL)洗涤，收集滤液并浓缩，得到4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.5g,16.34mmol,41.1％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间2.10min[L]。MS m/z:303.2[M+H]+。
中间体6D：4-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000851
根据在中间体4C中描述的通用程序制备4-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.5g,15.00mmol,76％产率)，使用4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g,19.84mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间0.98min[G]。MS m/z:382.9[M+H]+。
中间体6E：3-溴-5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000852
在室温向4-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g,2.89mmol)的THF(20mL)溶液中添加三乙胺(1.206mL,8.66mmol)、Boc2O(0.804mL,3.46mmol)和DMAP(7.05mg,0.058mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌12小时。将反应物料浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在35％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到3-溴-5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(900mg,1.458mmol,50％产率)，其为胶状固体。LCMS保留时间1.88min[G]。MS m/z:483.3[M+H]+。
中间体6F：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000861
根据在中间体4D中描述的通用程序制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(450mg,0.590mmol,29％产率)，使用3-溴-5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(900mg,2.024mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.88min[L]。MS m/z:443.5[M+H]+。
中间体6G：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000862
根据在中间体4E中描述的通用程序制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(310mg,0.572mmol,56％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(450mg,1.017mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.92min[L]。MS m/z:445.5[M+H]+。
中间体6H：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000863
在室温向5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1g,2.249mmol)的DCE(10mL)溶液中添加NCS(0.751g,5.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。用水淬灭反应。反应混合物用DCM萃取，将有机层浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在20％EA/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.307mmol,13％产率)，其为灰白色固体。LCMS保留时间3.487min[G]。MS m/z:479.2[M+H]+。
中间体6I：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000871
根据在中间体1L中描述的通用程序制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(158mg,0.243mmol,68.4％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(170mg,0.355mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间3.328min[G]。MS m/z:605.4[M+H]+。
中间体6J：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000872
根据在中间体1M中描述的通用程序制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.207mmol,62.6％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.331mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.96min[D]。MS m/z:628.2[M+H]+。
实施例6：
根据在实施例4中描述的通用程序制备6-(4-氯-3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(140mg,0.329mmol,86％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(240mg,0.383mmol)/HCl(3mL,12.00mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.329min[E]。MS m/z:426.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),7.15(s,1H),4.04(s,3H),3.06(d,J＝5.1Hz,4H),2.99-2.91(m,4H),1.87(s,2H),1.33(d,J＝7.3Hz,6H)。
实施例7
6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050000881
中间体7A：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000882
向5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.160mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加Pd/C(17.00mg,0.160mmol)。将混合物在室温在氢气气囊下搅拌3小时。将反应物料过滤，用EtOAc(2×50mL)洗涤并浓缩，得到5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(65mg,0.019mmol,11％产率)，其为淡色固体。LCMS保留时间1.64min[D]。MS m/z:592.6[M+H]+。
实施例7：
根据在实施例4中描述的通用程序制备6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.7mg,1.788μmol,2％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(65mg,0.110mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.18min[F]。MS m/z:392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.30(s,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),7.17(s,1H),6.90(s,1H),4.07(s,3H),2.90(br.s.，4H),1.90(s,2H),1.42(d,J＝7.1Hz,6H)。
实施例42
1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺
Figure BDA0002627914050000891
中间体42A：8-(4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002627914050000892
如在制备中间体213B中所述制备8-(4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.7g,9.08mmol,68.3％产率)，使用5-氯-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4.0g,13.30mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.86g,19.94mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间3.410min[D]。MS(E-)m/z:408.2(M+H)。
中间体42B：8-(3-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002627914050000893
如在制备中间体213C中所述制备8-(3-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.01g,10.30mmol,87％产率)，使用8-(4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(4.8g,11.78mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.77min[L]。MS(E-)m/z:488.8(M+2H)。
中间体42C：8-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002627914050000901
如在制备中间体213D中所述制备8-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.8g,8.49mmol,82％产率)，使用8-(3-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.01g,10.30mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.077g,12.36mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间4.033min[D]。MS(E-)m/z:448.2(M+H)。
中间体42D：8-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002627914050000902
如在制备中间体213E中所述制备8-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.6g,8.01mmol,97％产率)，使用8-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.7g,8.27mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间4.193min[D]。MS(E-)m/z:450.2(M+H)。
中间体42E：8-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002627914050000903
如在制备中间体213F中所述制备8-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.4g,4.38mmol,79％产率)，使用8-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.5g,5.56mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.709min[D]。MS(E-)m/z:320.2(M+H)。
中间体42F：4-氟-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000911
如在制备中间体213G中所述制备4-氟-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.41g,3.36mmol,89％产率)，使用8-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.2g,3.76mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间4.227min[D]。MS(E-)m/z:420.2(M+H)。
中间体42G：4-氟-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000912
如在制备中间体213H中所述制备4-氟-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.26g,2.310mmol,69.2％产率)，使用4-氟-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g,3.34mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间4.527min[D]。MS(E-)m/z:546.3(M+H)。
中间体42H：4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000913
如在制备中间体213I中所述制备4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.51g,0.900mmol,78％产率)，使用4-氟-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.63g,1.155mmol)和6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.342g,1.501mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间3.460min[D]。MS(E-)m/z:567.5(M+H)。
中间体42I：1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-酮
Figure BDA0002627914050000921
如在制备实施例4中所述制备1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-酮(0.32g,0.757mmol,95％产率)，使用4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.45g,0.794mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.129min[D]。MS(E-)m/z:423.2(M+H)。
实施例42：
向1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-酮(25mg,0.059mmol)和氧杂环丁烷-3-胺(6.49mg,0.089mmol)在DMF(0.5mL)和THF(0.5mL)的混合物中的溶液中添加AcOH(0.339μl,5.92μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。添加氰基硼氢化钠(7.44mg,0.118mmol)且将反应混合物在环境温度搅拌1小时。用0.2ml水淬灭反应。将反应混合物浓缩，得到粗化合物。粗物质通过制备型LCMS使用方法D2纯化，合并含有产物的级分并使用Genevac离心蒸发仪干燥，得到1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(16.6mg,0.034mmol,57.0％产率)。LCMS保留时间1.383min[P]。MS m/z:480.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.67(s,1H),8.54(s,1H),8.29(s,1H),7.15(s,1H),4.66(t,J＝6.6Hz,2H),4.36(t,J＝6.2Hz,2H),4.06(s,4H),3.26(br.s.，2H),3.17(s,1H),2.80(t,J＝11.9Hz,2H),1.91(s,2H),1.79(d,J＝13.9Hz,2H),1.50-1.38(m,2H),1.34(d,J＝7.1Hz,6H)。
实施例213
6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050000931
中间体(213A)：5-氯-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002627914050000932
在0℃向5-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.6g,33.6mmol)的无水THF(120mL)溶液中分批添加氢化钠(1.266g,52.8mmol)，然后搅拌30分钟，然后在0℃将SEM-Cl(7.49mL,42.2mmol)加到反应混合物中。在环境温度继续反应4小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物在水和EtOAc之间分配。合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，然后经硅胶纯化，用40％EA/己烷洗脱，得到5-氯-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(8.9g,30.0mmol,89％产率)。LCMS保留时间3.500min[D]。MS(E-)m/z:297.3(M+H)。
中间体213B：4-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000933
5-氯-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5g,16.84mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.76g,20.21mmol)的1,4-二噁烷(60mL)溶液用氮气吹洗5分钟，然后添加氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(0.680g,0.875mmol)。将反应混合物再次吹洗2分钟并在密封管中在110℃加热3小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗物质。粗物质通过ISCO仪器上使用24g硅胶柱的硅胶色谱纯化，化合物在30％EtOAc/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到4-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.1g,11.42mmol,67.8％产率)。LCMS保留时间1.46min[L]。MS(E-)m/z:447.3(M+H)。
中间体213C：4-(3-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000941
在0℃向4-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g,8.06mmol)的DMF(60mL)溶液中添加NBS(1.41g,8.08mmol)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并添加50mL水。混合物用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并经硅胶纯化，用25％EA/己烷洗脱，得到4-(3-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.5g,6.66mmol,83％产率)。LCMS保留时间1.73min[L]。MS(E-)m/z:527.3。
中间体213D：4-(4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000942
向4-(3-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.4g,6.47mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.04g,18.12mmol)在THF(160mL)和水(16mL)的混合物中的溶液中添加磷酸三钾(4.12g,19.41mmol)。反应混合物用氮气吹洗5分钟，然后添加第二代XPhos预催化剂(0.51g,0.647mmol)。将反应混合物再次吹洗2分钟。将反应混合物在密封管中在60℃加热2小时。将反应物料冷却并通过小硅藻土垫过滤。浓缩所得滤液，得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到4-(4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.6g,5.34mmol,83％产率)。LCMS保留时间1.79min[L]。MS(E-)m/z:487.5(M+H)。
中间体213E：4-(3-异丙基-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000951
将4-(4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.5g,7.19mmol)溶于乙酸乙酯(120mL)中。添加Pd-C(0.71g,7.19mmol)且将反应混合物在H2压力(气囊)下搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤硅藻土床，真空浓缩MeOH，得到4-(3-异丙基-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.3g,4.71mmol,65.4％产率)。LCMS保留时间1.83min[L]。MS(E-)m/z:489.4(M+H)。
中间体213F：4-(3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000952
在0℃向4-(3-异丙基-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.6g,5.32mmol)的DMF(30mL)溶液中添加TBAF(21.28mL,21.28mmol)和乙二胺(1.602mL,23.94mmol)。将反应混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩并在水和EtOAc之间分配，分离有机层并用水和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.81g,5.05mmol,95％产率)。LCMS保留时间1.07min[L]。MS(E-)m/z:359.3(M+H)。
中间体213G：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000961
如在制备中间体1I中所述制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,3.27mmol,58.6％产率)，使用4-(3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g,5.58mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.96min[L]。MS(E-)m/z:459.5(M+H)。
中间体213H：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000962
如在制备中间体1L中所述制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.22g,2.087mmol,80％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g,2.62mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.34mL,26.2mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间3.155min[D]。MS(E-)m/z:585.4(M+H)。
中间体213I：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050000963
如在制备中间体1M中所述制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.51g,0.842mmol,82％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g,1.026mmol)和6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.281g,1.232mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.23min[L]。MS(E-)m/z:606.5(M+H)。
实施例213：
如在制备实施例4中所述制备6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.4mg,3.45μmol,10.46％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.033mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.055min[D4]。MS(E-)m/z:406.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.34(s,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.62(d,J＝7.0Hz,1H),2.92-2.86(m,8H),2.66(s,4H),1.26(d,J＝7.0Hz,6H)。
表1中的实施例根据在以上实施例中描述的通用程序制备。
表1
Figure BDA0002627914050000971
Figure BDA0002627914050000981
Figure BDA0002627914050000991
Figure BDA0002627914050001001
Figure BDA0002627914050001011
Figure BDA0002627914050001021
Figure BDA0002627914050001031
Figure BDA0002627914050001041
Figure BDA0002627914050001051
Figure BDA0002627914050001061
Figure BDA0002627914050001071
Figure BDA0002627914050001081
Figure BDA0002627914050001091
Figure BDA0002627914050001101
Figure BDA0002627914050001111
Figure BDA0002627914050001121
Figure BDA0002627914050001131
Figure BDA0002627914050001141
Figure BDA0002627914050001151
Figure BDA0002627914050001161
Figure BDA0002627914050001171
Figure BDA0002627914050001181
Figure BDA0002627914050001191
Figure BDA0002627914050001201
Figure BDA0002627914050001211
Figure BDA0002627914050001221
Figure BDA0002627914050001231
Figure BDA0002627914050001241
Figure BDA0002627914050001251
Figure BDA0002627914050001261
Figure BDA0002627914050001271
Figure BDA0002627914050001281
Figure BDA0002627914050001291
Figure BDA0002627914050001301
Figure BDA0002627914050001311
Figure BDA0002627914050001321
Figure BDA0002627914050001331
Figure BDA0002627914050001341
Figure BDA0002627914050001351
实施例352
2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0002627914050001352
中间体352A：4-(3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001361
将5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.68g,1.163mmol)置于密封管中并在160℃加热15分钟，得到4-(3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.56g,1.152mmol,99％产率)。LCMS保留时间1.64min[L]。MS(E-)m/z:485.4(M+H)。
中间体352B：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001362
如在制备中间体213I中所述制备4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.43g,0.854mmol,75％产率)，使用4-(3-异丙基-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.55g,1.135mmol)和6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.308g,1.362mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.99min[L]。MS(E-)m/z:504.4(M+H)。
中间体352C：6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050001363
如在制备实施例4中所述制备6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.31g,0.768mmol,90％产率)，使用4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.43g,0.854mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间0.95min[L]。MS(E-)m/z:404.4(M+H)。
实施例352：
如在制备实施例2中所述制备2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(16.9mg,0.035mmol,55.8％产率)，使用6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(25mg,0.062mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(15.06mg,0.124mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.539min[D4]。MS m/z:489.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96-11.83(m,1H),8.95(s,1H),8.52(s,1H),8.49(s,1H),4.40(s,2H),3.42-3.26(m,9H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.70(s,3H),2.61(s,3H),2.16-2.05(m,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例353
6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050001371
中间体353A：5-氯-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002627914050001372
如在制备中间体213A中所述制备5-氯-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(9.6g,31.9mmol,91％产率)，使用5-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(6g,35.2mmol)作为起始材料。LCMS保留时间min2.17[L]。MS(E-)m/z:301.2(M+H)。
中间体353B：3-溴-5-氯-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002627914050001381
如在制备中间体213C中所述制备呈棕色固体形式的3-溴-5-氯-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.65g,14.88mmol,90％产率)，使用5-氯-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5g,16.62mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间381.1min[L]。MS(E-)m/z:(M+2H)。
中间体353C：5-氯-4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002627914050001382
如在制备中间体213D中所述制备5-氯-4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(6.0g,17.60mmol,84％产率)，使用3-溴-5-氯-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(8.0g,21.07mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.54g,21.07mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.48min[L]。MS(E-)m/z:341.1(M+H)。
中间体353D：5-氯-4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002627914050001383
如在制备中间体213E中所述制备5-氯-4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.82g,13.92mmol,79％产率)，使用5-氯-4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(6.0g,17.60mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.61min[L]。MS(E-)m/z:343.5(M+H)。
中间体353E：4-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001391
如在制备中间体213B中所述制备4-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g,7.31mmol,84％产率)，使用5-氯-4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3.000g,8.75mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.955g,10.50mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.81min[L]。MS(E-)m/z:493.9(M+H)。
中间体353F：4-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001392
如在制备中间体213F中所述制备4-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.1g,5.79mmol,95％产率)，使用4-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g,6.09mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.81min[L]。MS(E-)m/z:363.2(M+H)。
中间体353G：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001393
根据在中间体1I中描述的通用程序制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g,4.97mmol,90％产率)，使用4-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g,5.52mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.87min[L]。MS m/z:463.4[M+H]+。
中间体353H：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001401
根据在中间体1L中描述的通用程序制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.45g,2.464mmol,92％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.24g,2.68mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.127min[D]。MS m/z:589.2[M+H]+。
中间体353I：5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001402
根据在中间体1M中描述的通用程序制备5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g,1.394mmol,70.7％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.16g,1.971mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.37min[L]。MS m/z:610.5[M+H]+。
实施例353：
根据在制备实施例4中描述的通用程序制备6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.27g,0.653mmol,93％产率)，使用5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.43g,0.705mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.270min[D4]。MS m/z:410.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(br.s.,1H),8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(s,1H),4.07(s,3H),3.28(dd,J＝7.3，3.9Hz,1H),3.18-3.11(m,5H),2.98-2.86(m,4H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
根据制备实施例353所使用的通用程序制备以下实施例：
Figure BDA0002627914050001403
Figure BDA0002627914050001411
实施例355
6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050001412
中间体355A：6-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001413
如在制备中间体213B中所述制备6-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(6.66g,13.20mmol,94％产率)，使用5-氯-4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4.8g,14.00mmol)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.33g,16.80mmol)作为起始材料。LCMS保留时间1.69min[L]。MS(E-)m/z:505.7(M+H)。
根据制备中间体355A所使用的通用程序制备以下中间体：
Figure BDA0002627914050001414
中间体355B：6-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001421
如在制备中间体213F中所述制备6-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.0g,12.15mmol,92％产率)，使用6-(4-氟-3-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(6.66g,13.20mmol)作为起始材料。LCMS保留时间0.93min[L]。MS(E-)m/z:375.3(M+H)。
中间体355C：5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001422
如在制备中间体1I中所述制备5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(4g,8.43mmol,63.1％产率)，使用6-(4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5g,13.35mmol)作为起始材料。LCMS保留时间1.71min[L]。MS(E-)m/z:475.3(M+H)。
中间体355D：5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001423
如在制备中间体1L中所述制备5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g,7.49mmol,89％产率)，使用5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g,8.43mmol)作为起始材料。LCMS保留时间2.834min[D]。MS(E-)m/z:601.4(M+H)。
中间体355E：5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001431
如在制备中间体1M中所述制备5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g,2.252mmol,67.6％产率)，使用5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,3.33mmol)和6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.835g,3.66mmol)作为起始材料。LCMS保留时间1.12min[L]。MS(E-)m/z:622.4(M+H)。
实施例355：
根据在制备实施例4中描述的通用程序制备6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.55g,1.305mmol,62.4％产率)，使用5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g,2.091mmol)/DCM(15mL)作为起始材料。LCMS保留时间0.83min[L]。MS(E-)m/z:422.3(M+H)。
实施例356
2-(6-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002627914050001432
如在制备实施例2中所述制备2-(6-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基乙酰胺(3.1mg,6.04μmol,8.49％产率)，使用6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,0.071mmol)和2-氯-N-甲基乙酰胺(11.48mg,0.107mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.322min[P]。MSm/z:493.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.70-7.55(m,1H),7.17(s,1H),4.11-4.03(m,8H),3.43(s,4H),3.28-3.20(m,1H),3.01(s,2H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H),1.33(d,J＝7.3Hz,6H)。
根据制备实施例356所使用的通用程序制备以下实施例：
Figure BDA0002627914050001441
Figure BDA0002627914050001451
实施例367
1-(6-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-吗啉代乙-1-酮
Figure BDA0002627914050001452
如在制备实施例5中所述制备1-(6-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-吗啉代乙-1-酮(2.3mg,4.19μmol,5.89％产率)，使用6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,0.071mmol)和2-吗啉代乙酸(15.50mg,0.107mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.407min[P]。MS m/z:549.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.64(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(s,1H),4.41(s,2H),4.13(s,4H),4.08(s,5H),3.59(br d,J＝3.4Hz,6H),2.99(br d,J＝1.7Hz,2H),2.43(br d,J＝2.2Hz,3H),1.33(d,J＝7.1Hz,6H)。
根据制备实施例367所使用的通用程序制备以下实施例：
Figure BDA0002627914050001461
实施例369
6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050001462
如在制备实施例42中所述制备6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(8.2mg,0.017mmol,23.88％产率)，使用6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,0.071mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(10.26mg,0.142mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.410min[P]。MS m/z:478.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.62(s,1H),8.69(d,J＝0.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(s,1H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),4.35(t,J＝5.7Hz,2H),4.07(s,7H),3.73-3.64(m,1H),3.39(s,4H),3.25(dt,J＝4.6，6.8Hz,1H),1.33(d,J＝7.1Hz,6H)。
根据制备实施例369所使用的通用程序制备以下实施例：
Figure BDA0002627914050001463
Figure BDA0002627914050001471
Figure BDA0002627914050001481
Figure BDA0002627914050001491
实施例392
6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050001492
中间体392A：6-(4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001493
将5-(6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g,3.83mmol)置于密封管中并在160℃加热15分钟。LCMS保留时间1.33min[L]。MS(E-)m/z:501.4(M+H)。
中间体392B：6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001501
向6-(4-氟-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.9g,3.80mmol)和6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.944g,4.18mmol)在THF(30mL)和水(3mL)的混合物中的溶液中添加磷酸三钾(2.015g,9.49mmol)。反应混合物用氮气吹洗5分钟，然后添加氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(0.299g,0.380mmol)。将反应混合物再次吹洗2分钟且然后在密封管中在75℃加热1小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(50mL)稀释并用水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物，将其在硅胶上纯化，用5％MeOH/DCM洗脱。LCMS保留时间0.93min[L]。MS(E-)m/z:520.3(M+H)。
根据制备中间体392B所使用的通用程序制备以下中间体：
Figure BDA0002627914050001502
实施例392：
如在制备实施例4中所述制备6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.79g,1.751mmol,79％产率)，使用6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.15g,2.213mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.163min[D4]。MS(E-)m/z:420.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.38-11.56(m,1H)8.88(s,1H)8.50(s,1H)8.12-8.22(m,1H)4.01-4.15(m,4H)3.76(s,4H)2.81(td,J＝7.09，3.67Hz,1H)2.59(s,3H)2.11-2.17(m,3H)1.77(s,1H)1.23(br t,J＝6.72Hz,6H)。
根据制备实施例392所使用的通用程序制备以下实施例：
Figure BDA0002627914050001511
实施例395
2-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002627914050001512
如在制备实施例2中所述制备2-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基乙酰胺(3.9mg,7.95μmol,11％产率)，使用6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,0.072mmol)和2-氯-N-甲基乙酰胺(11.54mg,0.107mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.057min[D4]。MS m/z:491.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.44(d,J＝0.98Hz,1H)8.88(s,1H)8.50(s,1H)8.18(d,J＝1.96Hz,1H)7.67-7.77(m,1H)4.02-4.13(m,4H)3.50-3.61(m,3H)3.11-3.21(m,2H)2.81(dtd,J＝13.72，6.89，6.89，3.79Hz,1H)2.58-2.63(m,6H)2.55(s,1H)2.14(s,3H)1.23(t,J＝6.60Hz,6H)。
根据制备实施例395所使用的通用程序制备以下实施例：
Figure BDA0002627914050001513
Figure BDA0002627914050001521
实施例399
1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-吗啉代乙-1-酮
Figure BDA0002627914050001522
如在制备实施例5中所述制备1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-吗啉代乙-1-酮(9.5mg,0.017mmol,23.6％产率)，使用6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,0.072mmol)和2-吗啉代乙酸(15.57mg,0.107mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.470min[P]。MS m/z:547.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.46(d,J＝1.71Hz,1H)8.89(s,1H)8.50(s,1H)8.19(d,J＝1.96Hz,1H)4.40(s,2H)4.05-4.18(m,6H)3.56-3.63(m,4H)2.94-3.03(m,2H)2.76-2.86(m,1H)2.60(s,3H)2.39-2.47(m,4H)2.14(s,3H)1.20-1.27(m,6H)。
实施例400
6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050001531
如在制备实施例42中所述制备6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10.4mg,0.021mmol,28.7％产率)，使用6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,0.072mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(10.31mg,0.143mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.498min[D4]。MS m/z:476.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.41-11.50(m,1H)8.89(s,1H)8.50(s,1H)8.17-8.23(m,1H)4.73-4.79(m,1H)4.53-4.64(m,2H)4.33-4.43(m,2H)4.03-4.11(m,3H)3.91-3.98(m,1H)3.65-3.76(m,1H)3.41(br s,3H)2.76-2.87(m,1H)2.59(s,3H)2.14(s,3H)1.23(br t,J＝6.60Hz,6H)。
根据制备实施例400所使用的通用程序制备以下实施例：
Figure BDA0002627914050001532
Figure BDA0002627914050001541
根据制备实施例352所使用的通用程序制备以下实施例。
Figure BDA0002627914050001551
实施例416
1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮
Figure BDA0002627914050001552
如在制备实施例5中所述制备1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(10mg,0.020mmol,16.35％产率)，使用6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg,0.124mmol)和二甲基甘氨酸(25.6mg,0.248mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.939min[D]。MS m/z:489.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.85(s,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),3.99-4.16(m,1H),3.56-3.83(m,4H),3.05-3.22(m,3H),2.80-3.03(m,6H),2.63-2.71(m,5H),2.30(t,J＝2.01Hz,1H),2.20(s,3H),2.08(s,3H),1.19(d,J＝7.03Hz,3H),0.98(d,J＝7.03Hz,3H)。
实施例417
6-(3-异丙基-4-甲基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002627914050001561
如在制备中间体2C中所述制备6-(3-异丙基-4-甲基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(16.3mg,0.033mmol,66.8％产率)，使用6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(20mg,0.050mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(14.29mg,0.198mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.652min[D4]。MS m/z:460.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.02-11.82(m,1H),8.95(s,1H),8.52(s,1H),8.49(s,1H),4.86-4.76(m,4H),4.54-4.42(m,1H),3.87(br d,J＝4.9Hz,1H),3.37-3.26(m,8H),2.71(s,3H),2.61(s,3H),2.14-2.07(m,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝7.1Hz,3H)。
根据制备实施例417所使用的通用程序制备以下实施例：
Figure BDA0002627914050001562
实施例420
1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-胺
Figure BDA0002627914050001563
中间体420A：(1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001571
如在制备中间体6A中所述制备(1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.91mmol,63.2％产率)，使用2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(1g,4.61mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.923g,4.61mmol)作为起始材料。LCMS保留时间1.41min[B]。MS(E-)m/z:335.5(M-H)。
中间体420B：(E)-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001572
如在制备中间体6B中所述制备(E)-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(13g,31.9mmol,46％产率)，使用(1-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(23g,68.4mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(45.8mL,342mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.38min[B]。MS(E+)m/z:392.6(M+H)。
中间体420C：(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001573
如在制备中间体6C中所述制备(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(13g,27.5mmol,71.8％产率)，使用(E)-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(15g,39.7mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.04min[B]。MS m/z:317.5(M+H)。
中间体420D：(1-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001574
如在制备中间体6D中所述制备(1-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3g,7.59mmol,80％产率)，使用(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3g,9.48mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.28min[B]。MS(E-)m/z:397.4(M+2H)。
中间体420E：3-溴-5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001581
如在制备中间体6E中所述制备3-溴-5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2g,4.04mmol,80％产率)，使用(1-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2g,5.06mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.64min[B]。MS(E-)m/z:495.3(M+H)。
中间体420F：5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001582
如在制备中间体6F中所述制备5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g,3.50mmol,83％产率)，使用3-溴-5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g,4.24mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.30min[B]。MS(E-)m/z:457.3(M+H)。
中间体420G：5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001583
如在制备中间体6G中所述制备5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g,3.49mmol,88％产率)，使用5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g,3.94mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.78min[B]。MS(E+)m/z:459.6(M+H)。
中间体420H：5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001591
如在制备中间体6I中所述制备5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(280mg,0.053mmol,4.03％产率)，使用5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(600mg,1.308mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间2.10min[B]。MS(E-)m/z:586.8(M+H)。
中间体420I：5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002627914050001592
如在制备中间体6J中所述制备5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.023mmol)，使用5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(523mg,0.895mmol)和6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(245mg,1.074mmol)作为起始中间体。LCMS保留时间1.57min[B]。MS(E-)m/z:606.6(M+H)。
实施例420：
根据在实施例4中描述的通用程序制备1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(145mg,0.318mmol)，使用5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.330mmol)作为起始材料中间体。LCMS保留时间0.68min[B]。MS(E+)m/z:406.5(M+H)。
根据在以上实施例中描述的通用程序制备以下实施例。
Figure BDA0002627914050001601
Figure BDA0002627914050001611
Figure BDA0002627914050001621
Figure BDA0002627914050001631
Figure BDA0002627914050001641
Figure BDA0002627914050001651
Figure BDA0002627914050001661
生物学测定
本发明化合物的药理学特性可通过许多生物学测定证实。已经用本发明化合物进行了以下所示例的生物学测定。
TLR7/8/9抑制报告子测定
在融合至5个NF-κB和AP-1结合位点的IFN-β最小启动子的控制下使用可诱导的SEAP(分泌型胚胎碱性磷酸酶)报告子基因将过表达人TLR7、TLR8或TLR9受体的HEK-BlueTM细胞(Invivogen)用于筛选这些受体的抑制剂。简言之，将细胞接种到Greiner 384孔板中(对于TLR7每孔15000个细胞，对于TLR8每孔20,000个细胞且对于TLR9每孔25,000个细胞)且然后用测试化合物/DMSO处理以得到0.05nM-50μM的最终剂量响应浓度范围。在室温进行30分钟化合物预处理后，细胞用TLR7配体(最终浓度为7.5μM的gardiquimod)、TLR8配体(最终浓度为15.9μM的R848)或TLR9配体(最终浓度为5nM的ODN2006)刺激以激活NF-κB和AP-1，其诱导SEAP的产生。在37℃和5％CO2下孵育22小时后，根据制造商说明书通过添加HEK-BlueTM检测试剂(Invivogen)(一种允许检测SEAP的细胞培养基)来确定SEAP水平。将抑制百分比确定为存在于用单独的激动剂+DMSO处理的孔中的HEK-Blue信号与用已知的抑制剂处理的孔相比的降低百分比。
表2
TLR7/8/9报告子测定数据
(NT＝未测试)
Figure BDA0002627914050001671
Figure BDA0002627914050001681
Figure BDA0002627914050001691
Figure BDA0002627914050001701
Figure BDA0002627914050001711
Figure BDA0002627914050001721

Claims (7)

1.式(I)化合物、或其盐：
Figure FDA0004128386180000011
其中：
G为：
Figure FDA0004128386180000012
A为：
(i)-NR7R8，其中R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自哌嗪基、哌啶基或二氮杂螺[3.3]庚烷基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至1个R7c取代；或
(ii)-CHR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自环戊基、环己基、吗啉基或哌啶基，其各自被0至1个R12a取代；
R1为-CH3或-CH(CH3)2；
各个R2独立地为-CH3或-OCH3；
R5为F、Cl或-CH3；
R7b为：
(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NH(CH2CRxRxOCH3)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-5羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2R7d、-CH2C(O)R7d、-C(O)CH2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环丁烷基、环丁基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被0至1个R8a取代；
R7c为-CH3；
R7d为氮杂螺[3.5]壬烷基、二环[1.1.1]戊烷基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被以下基团取代：0至1个选自C1-3烷基、-NRxRx、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8a为-CH3、-CH(CH3)2或-S(O)2CH3；
R12a为-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NH(CH3)、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12b或-NRxCH2R12b；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH或-OCH3；和
各个Rx独立地为H或-CH3；
各个Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0或1；和
p为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其中：
A为：-NR7R8，其中R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自哌嗪基、哌啶基或二氮杂螺[3.3]庚烷基，其中所述杂环被0至1个R7b和0至1个R7c取代；
R1为-CH3或-CH(CH3)2；
各个R2独立地为-CH3或-OCH3；
R5为F、Cl或-CH3；
R7b为：
(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NH(CH2CRxRxOCH3)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-5羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CH3、-C(O)CH2NRxRx、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2R7d、-CH2C(O)R7d、-C(O)CH2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、环丁基、二氧代硫吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被0至1个R8a取代；
R7c为-CH3；
R8a为-CH3、-CH(CH3)2或-S(O)2CH3；
且n为0或1。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其中：
A为：-CHR12R13，其中R12和R13与和它们连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自环戊基、环己基、吗啉基或哌啶基，其各自被0至1个R12a取代；
R1为-CH3或-CH(CH3)2；
各个R2独立地为-CH3或-OCH3；
R5为F、Cl或-CH3；
R12a为-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NH(CH3)、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2CHFC(CH3)2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2C(CH3)2OCH3)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b、-N(CH2CN)R12b或-NRxCH2R12b；
R12b为氮杂环丁烷基、二环[1.1.1]戊烷基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH或-OCH3；
且n为0或1。
4.一种化合物、或其盐，其中所述化合物为6-(3-异丙基-4-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(2)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(5)；6-(4-氯-3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6)；6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(7,295)；2-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙-1-胺(8)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(1’-异丁基-[1,4’-联哌啶]-4-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(9)；1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮(10)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(11)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮(12)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(13)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(14)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(15)；6-(3-异丙基-4-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(16)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(17)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(18)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(19)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(20)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(21)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(22)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(23)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(24)；6-(3-异丙基-4-甲基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(25)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(26)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(27)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(28)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(29)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(31)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(32)；6-(3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(33)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(34)；6-(3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(35)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(36)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(37)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(38)；1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮(39)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(40)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(41)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(42)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(43)；6-(1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(44)；2-((1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(45)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(46,75)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基-N-新戊基哌啶-4-胺(47)；4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基环己-1-胺(48,260)；1-((4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(49,164)；6-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(50)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(51)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基哌啶-4-胺(52)；6-(1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(53)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-胺(54)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-4-胺(55)；N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(56)；6-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(57,142)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基环己-1-胺(58,247)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环戊-1-胺(59,94,275-276)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基环戊-1-胺(60,95,144,210)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基环己-1-胺(61,277)；6-(3-异丙基-5-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(62,180)；N-异丙基-3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基环戊-1-胺(63,145)；(R)-3-氟-4-((1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基丁-2-醇(64)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(65)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(66)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-胺(67)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基哌啶-4-胺(68)；N-乙基-1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(69)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(70)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(71)；2-((1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(72)；4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基环己-1-胺(73,159)；1-((4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(74,195)；4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基环己-1-胺(76,227)；N-乙基-4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(77,228)；2-((4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)乙酰胺(78)；2-((4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(79,131)；N-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁烷-3-胺(80)；N-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(81,105,192)；N-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(82,110)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-4-胺(83)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基环己-1-胺(84)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基环己-1-胺(85,136)；N-异丙基-1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(86)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(87)；1-((1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(88)；(R)-3-氟-4-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氨基)-2-甲基丁-2-醇(89,117)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基-N-甲基环己-1-胺(90)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁烷-3-胺(91,121)；1-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(92,122)；N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环戊基)氧杂环丁烷-3-胺(93,178,273-274)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)环戊-1-胺(96,123,179)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(97)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮(98)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺(99)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(100)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基哌啶-4-胺(101)；N-乙基-1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(102)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-胺(103,190)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(104)；N-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺(106,197)；N-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁烷-3-胺(107)；4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基环己-1-胺(108,261)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(109,262)；6-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(111)；1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基哌啶-4-胺(112)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基哌啶-4-胺(113)；2-((4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙腈(114-115)；N-乙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(116,268)；6-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环戊基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(118,141,208-209)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(119)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(120)；N-异丙基-1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(124)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(125)；6-(3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(126)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(127)；1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(128)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-胺(129)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(130)；6-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(132-133)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(134,232)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基-N-甲基环己-1-胺(135,263)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(137)；N-乙基-1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(138)；6-(1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(139)；1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(140)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(146)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-胺(147)；N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(148)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(149)；2-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(150)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(151)；2-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(152)；2-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(153)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(154)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(155)；1-((1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(156)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基哌啶-4-胺(157)；2-((1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙酰胺(158)；N-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(160,194)；6-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(161,226)；4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基环己-1-胺(162,229)；N-乙基-4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(163,199)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(165,233)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基哌啶-4-胺(166)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基哌啶-4-胺(167)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基环己-1-胺(168)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基哌啶-4-胺(169)；1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-胺(170)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己-1-胺(171-172)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-胺(173)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁烷-3-胺(174,267)；(R)-4-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇(175,240)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(176)；N-乙基-3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基环戊-1-胺(177,248-249,272)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(181)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(182)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(183)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(184)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(185)；6-(3-异丙基-4-甲基-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(186)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(187)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(188)；N-(2,2-二氟乙基)-1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(189)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(191)；4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己-1-胺(193,225)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基-N-新戊基哌啶-4-胺(196)；4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基环己-1-胺(198,230)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基环己-1-胺(200,234)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(201)；N-异丙基-1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(202)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己-1-胺(203-204)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(205)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)环己-1-胺(206-207)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)环戊-1-胺(211)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(212)；1-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮(214)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(215)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(216)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(217)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(218)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基哌啶-4-胺(219)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(220)；2-((1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺(221)；2-((1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙酰胺(222)；N-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁烷-3-胺(223-224)；N-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(231)；N-乙基-1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(235)；N-异丙基-1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(236)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(237)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)二环[1.1.1]戊-1-胺(238-239)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(241)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁烷-3-胺(242-243)；N-(2-氟-2-甲基丙基)-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己-1-胺(244,271)；6-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(245-246)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(250)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(251)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(252)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(253)；6-(1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(254)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(255)；1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(256)；N-(2,2-二氟乙基)-1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(257)；1-((1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(258)；2-((1-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺(259)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(264)；1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(265)；(1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3,3-二基)二甲醇(266)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己-1-胺(269-270)；4-(1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)吗啉(278)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(279)；3-((1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙腈(280)；4-(1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物(281)；4-(1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)吗啉(282)；1-((1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(283)；4-(1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-2-酮(284)；6-(3-异丙基-4-甲基-5-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(285)；3-(乙基(1-(3-异丙基-4-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)丙腈(286)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(287)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(288)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮(289)；6-(3-异丙基-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(290)；1-(4-(4-氯-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮(291)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(292)；2-(4-(4-氯-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(293)；6-(4-氯-3-异丙基-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(294)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(296)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(297,302)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(298)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(299)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(300)；6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(301)；6-(3-异丙基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(303)；1-(4-(4-氯-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(304)；2-(4-(4-氯-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(305)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(306)；N-异丙基-1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(307)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁烷-3-胺(308,330)；6-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(309)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基环己-1-胺(310,325)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(311,335)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(312)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(3-甲基丁-2-基)哌啶-4-胺(313)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(314)；N-异丙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己-1-胺(315,323)；N-乙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(316,331)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢呋喃-3-胺(317,342)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-异丙基环己-1-胺(318,326)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(319)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(320)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(321)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-胺(322)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(324,332)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)四氢呋喃-3-胺(327,349)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺(328,338)；2-((1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)-N-甲基乙酰胺(329)；2-((1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(333)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁烷-3-胺(334,346)；N-(2,2-二氟乙基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己-1-胺(336,350)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-新戊基环己-1-胺(337,351)；N-(1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(339)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基环己-1-胺(340)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(341)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(343)；2-(二甲基氨基)-N-(1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)乙酰胺(344)；2-((1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)乙酰胺(345)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)环己-1-胺(347-348)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(352)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(353)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(354)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(355)；2-(6-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基乙酰胺(356)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(357)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(358)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(359)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(360)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(361)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(362)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(363)；1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(364)；2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙腈(365)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(366)；1-(6-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-吗啉代乙-1-酮(367)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(368)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(369)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(370)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(371)；6-(4-氟-5-(6-异丁基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(372)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(373)；6-(5-(6-(环丙基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(374)；6-(5-(6-(环丁基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(375)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(376)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(377)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(378)；6-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(379)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(380)；6-(5-(6-环丁基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(381)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(382)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(383)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(384)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(385)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(386-387)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(388)；6-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(389)；6-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(390)；6-(5-(4-环丁基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(391)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(392)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(393)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(394)；2-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基乙酰胺(395)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(396)；2-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙腈(397)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(398)；1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-吗啉代乙-1-酮(399)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(400)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(401)；6-(4-氟-5-(6-异丁基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(402)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(403)；6-(5-(6-(环丁基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(404)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(405)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(406)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(407)；6-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(408)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(409)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(410)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(411)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(412)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(413)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(414)；6-(3-异丙基-4-甲基-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(415)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(416)；6-(3-异丙基-4-甲基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(417)；6-(3-异丙基-4-甲基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(418)；6-(3-异丙基-4-甲基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(419)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(420)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-吗啉代乙-1-酮(421)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(422)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(423)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(424)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(425)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(426)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(427)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(428)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(429)；6-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(430)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(431)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-新戊基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(432)；6-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(433)；6-(4-氟-3-异丙基-5-(6-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(434)；1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(435)；(R)-6-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(436)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(437)；(R)-1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代乙-1-酮(438)；(R)-2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(439)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(440)；(R)-6-(5-(4-(环丙基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(441)；(R)-6-(5-(4-(环丙基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(442)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(443)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(444)；(R)-2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(445)；(R)-2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(446)；(R)-2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(447)；(R)-2-(4-(4-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(448)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(449)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(450)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(451)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(452)；(R)-6-(4-氟-5-(4-异丁基-2-甲基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(453)；(R)-6-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(454)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(455)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(456)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(457)；(R)-6-(5-(4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(458)；(R)-6-(5-(4-(环丙基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(459)；(R)-6-(4-氟-5-(4-异丁基-2-甲基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(460)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(461)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(462)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(463)；(R)-2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(464)；(R)-2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(465)；(R)-2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(466)；(R)-2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙腈(467)；(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(468)；(R)-2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(469)；(R)-1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(470)；(R)-1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代乙-1-酮(471)；或(R)-6-(4-氟-3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(472)。
5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与Toll样受体7、8或9相关的自身免疫性疾病或炎性疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述自身免疫性疾病或炎性疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)和肖格伦综合征。
CN201880089130.3A 2017-12-19 2018-12-18 6-氮杂吲哚化合物 Active CN111699185B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762607507P 2017-12-19 2017-12-19
US62/607,507 2017-12-19
PCT/US2018/066107 WO2019126082A1 (en) 2017-12-19 2018-12-18 6-azaindole compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111699185A CN111699185A (zh) 2020-09-22
CN111699185B true CN111699185B (zh) 2023-06-27

Family

ID=65003572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880089130.3A Active CN111699185B (zh) 2017-12-19 2018-12-18 6-氮杂吲哚化合物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11427580B2 (zh)
EP (1) EP3728253B1 (zh)
JP (1) JP7304352B2 (zh)
KR (1) KR20200101956A (zh)
CN (1) CN111699185B (zh)
AU (1) AU2018390543A1 (zh)
BR (1) BR112020011788A2 (zh)
CA (1) CA3085761A1 (zh)
EA (1) EA202091508A1 (zh)
ES (1) ES2977657T3 (zh)
IL (1) IL275365A (zh)
MX (1) MX2020005873A (zh)
SG (1) SG11202005704RA (zh)
WO (1) WO2019126082A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
CA3086431A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Amino indole compounds useful as tlr inhibitors
MX2020006014A (es) * 2017-12-20 2020-08-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de diazaindol.
CN111491918B (zh) * 2017-12-20 2023-10-24 百时美施贵宝公司 芳基和杂芳基取代的吲哚化合物
CN111699187A (zh) 2018-02-12 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的砜化合物和衍生物
EP3807270B1 (en) 2018-06-12 2023-09-13 F. Hoffmann-La Roche AG Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
US11952363B2 (en) 2018-07-23 2024-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112638908A (zh) 2018-09-04 2021-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物
CN112654618A (zh) 2018-09-06 2021-04-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型环脒化合物
GB201913752D0 (en) 2019-09-24 2019-11-06 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
GB201914277D0 (en) 2019-10-03 2019-11-20 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
GB201917898D0 (en) 2019-12-06 2020-01-22 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds
JP7462772B2 (ja) 2020-08-13 2024-04-05 エルジー エナジー ソリューション リミテッド 改善された電極リード接続構造を有するバッテリーモジュール、それを含むバッテリーパック及び自動車
BR112023002662A2 (pt) * 2020-08-19 2023-03-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de heteroarila substituída úteis como inibidores de tlr9
KR20230053646A (ko) * 2020-08-19 2023-04-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 섬유증의 치료를 위한 tlr9 억제제로서의 1h-피롤로[3,2-c]피리딘 및 1h-피롤로[2,3-c]피리딘 유도체
EP4225742A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Enliven Therapeutics, Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
US11661431B2 (en) 2021-04-16 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
EP4398989A1 (en) 2021-09-10 2024-07-17 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
CN114591339B (zh) * 2022-05-10 2022-08-02 上海维申医药有限公司 一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006113458A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
WO2013181579A2 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
CN106661034A (zh) * 2014-08-15 2017-05-10 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6867200B1 (en) 1998-12-18 2005-03-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
WO2000039102A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
MXPA02003887A (es) 1999-10-19 2002-09-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
MXPA04006614A (es) 2002-01-07 2004-10-04 Eisai Co Ltd Deazapurinas y usos de las mismas.
JP2007524615A (ja) 2003-06-20 2007-08-30 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー 低分子トール様レセプター（ｔｌｒ）アンタゴニスト
JP2009532501A (ja) 2006-04-04 2009-09-10 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 疾患および障害のための化合物
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
ATE495743T1 (de) 2006-12-01 2011-02-15 Galapagos Nv Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
WO2008152471A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist
WO2009030996A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
EP2205085A1 (en) 2007-09-25 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP5486602B2 (ja) 2008-09-26 2014-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゾオキサゾール化合物および使用方法
WO2010042337A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity
EP2340243B1 (en) 2008-10-17 2014-10-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
WO2011009015A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. (+) - morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
WO2011036130A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives as crac modulators
CA2777245A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US9241991B2 (en) 2010-10-21 2016-01-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Agents, compositions, and methods for treating pruritus and related skin conditions
PT2663555T (pt) 2011-01-12 2017-03-23 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetores tipo-toll
MX346387B (es) 2011-01-12 2017-03-02 Ventirx Pharmaceuticals Inc Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.
BR112013030894A2 (pt) 2011-06-01 2016-08-16 Janus Biotherapeutics Inc moduladores do sistema imune
AU2012262021B2 (en) 2011-06-01 2016-07-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
JP6463631B2 (ja) 2011-06-09 2019-02-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｇｐｒ−１１９のモジュレータとしての新規化合物
CN103874702B (zh) 2011-07-15 2015-12-09 杨森制药公司 作为γ分泌酶调节剂的经取代的吲哚衍生物
DE102011111400A1 (de) * 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
WO2013052550A2 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
CN104302628B (zh) 2012-05-18 2017-06-23 大日本住友制药株式会社 羧酸化合物
CN106414432B (zh) 2013-10-14 2019-06-14 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
JP2016540013A (ja) 2013-12-13 2016-12-22 武田薬品工業株式会社 Ｔｌｒ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
JP2017525711A (ja) 2014-08-22 2017-09-07 ジャナス バイオセラピューティクス，インク． 新規なｎ２，ｎ４，ｎ７，６−四置換プテリジン−２，４，７−トリアミンおよび２，４，６，７−四置換プテリジン化合物ならびにその合成方法および使用
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
EP3490983B1 (en) 2016-07-30 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as tlr7, tlr8 or tlr9 inhibitors
JP7028861B2 (ja) * 2016-09-09 2022-03-02 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジル置換のインドール化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006113458A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
WO2013181579A2 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
CN106661034A (zh) * 2014-08-15 2017-05-10 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020005873A (es) 2020-08-13
KR20200101956A (ko) 2020-08-28
EP3728253B1 (en) 2024-03-27
WO2019126082A1 (en) 2019-06-27
IL275365A (en) 2020-07-30
ES2977657T3 (es) 2024-08-28
AU2018390543A1 (en) 2020-08-06
CN111699185A (zh) 2020-09-22
EA202091508A1 (ru) 2020-09-14
JP7304352B2 (ja) 2023-07-06
BR112020011788A2 (pt) 2020-11-24
EP3728253A1 (en) 2020-10-28
US11427580B2 (en) 2022-08-30
CA3085761A1 (en) 2019-06-27
SG11202005704RA (en) 2020-07-29
US20200385382A1 (en) 2020-12-10
US20220348576A1 (en) 2022-11-03
US11912703B2 (en) 2024-02-27
JP2021507912A (ja) 2021-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111699185B (zh) 6-氮杂吲哚化合物
JP7289301B2 (ja) ４－アザインドール化合物
CN111511744B (zh) 二氮杂吲哚化合物
CN111491930B (zh) 可用作tlr抑制剂的经取代的吲哚化合物
CN111491918B (zh) 芳基和杂芳基取代的吲哚化合物
CN111448190B (zh) 取代的吲哚化合物
CN111491929B (zh) 可用作tlr抑制剂的氨基吲哚化合物
JP7287964B2 (ja) 置換インドールエーテル化合物
CN114829350B (zh) 经取代的咔唑化合物
CN110997670A (zh) [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基取代的吲哚化合物
CN112955450A (zh) 经取代的吲哚和吲唑化合物
CN114126713B (zh) 经取代的苯并咪唑酮化合物
EP4041730A1 (en) Substituted bicyclic heteroaryl compounds
KR102720550B1 (ko) 4-아자인돌 화합물
KR102722182B1 (ko) 디아자인돌 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant