ES2440001T3 - Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos - Google Patents

Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos Download PDF

Info

Publication number
ES2440001T3
ES2440001T3 ES10721696.2T ES10721696T ES2440001T3 ES 2440001 T3 ES2440001 T3 ES 2440001T3 ES 10721696 T ES10721696 T ES 10721696T ES 2440001 T3 ES2440001 T3 ES 2440001T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
3alkyl
substituted
phenyl
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10721696.2T
Other languages
English (en)
Inventor
José María Cid-Núñez
Daniel Oehlrlch
Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ
Gary John Tresadern
Juan Antonio Vega Ramiro
Gregor James Macdonald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Addex Pharmaceuticals SA, Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Addex Pharmaceuticals SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2440001T3 publication Critical patent/ES2440001T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica de estedonde n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2; R se selecciona de metilo o trifluorometilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)-C1-3 alquilo; [( alquil C1-3oxi)C1-3 alquiloxi]C1-3 alquilo; C1-3 alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;fenilo no sustituido; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionanindependientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3 , alquilC1-3 oxi, C1-3 alquilC1-3oxi alquilo,hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(>=O)R-, C(>=O)OR-, C(>=O)NR-R-, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo,(cicloalquilC3-7) alquilC1-3oxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R- y R- se seleccionan independientemente dehidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3;[(cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1C1-3 alquilo; Het2; y Het2C1-3 alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes haloseleccionados independientemente; alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionadosindependientemente; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7)C1-3 alquilo.

Description

Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolo[4,3-a]piridina que son moduladores alostéricos positivos del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 2 (“mGluR2”) y que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y las enfermedades en que el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos se encuentra implicado. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones y al uso de dichos compuestos para la prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que participa el mGluR2.
Antecedentes de la Invención
El glutamato es el neurotransmisor de aminoácidos más importante en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato juega un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, como el aprendizaje y la memoria pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Asimismo, el glutamato se encuentra en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, donde existe un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.
El glutamato media la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los canales del receptor ionotrópico de glutamato (iGluR) y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de la transmisión excitatoria rápida.
Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.
El glutamato activa los mGluR a través de la unión al gran dominio extracelular amino terminal del receptor, llamado en la presente como sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que resulta en la activación de la proteína G y vías de señalización intracelulares.
El subtipo mGluR2 se une negativamente a la adenilato ciclasa mediante la activación de la proteína Gαi y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (CNS), los receptores mGluR2 son abundantes principalmente a lo largo de la corteza, las regiones talámicas, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, las amígdalas, el núcleo caudado y putamen y el núcleo accumbens.
Se demostró que la activación de mGluR2 en ensayos clínicos es eficaz para tratar los trastornos de ansiedad. Asimismo, se demostró que la activación de mGluR2 fue eficaz en varios modelos animales, lo que representa un nuevo enfoque terapéutico posible para el tratamiento de esquizofrenia, epilepsia, adicción/dependencia de fármacos, enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueño y enfermedad de Huntington.
A la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a los mGluR son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales del glutamato.
Un nuevo camino para desarrollar compuestos selectivos que actúen en los mGluR es identificar los compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.
Se demostró que dichos compuestos no activan el receptor por sí mismos. De lo contrario, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato, que por sí mismo induce una respuesta mínima. El análisis mutacional demostró inequívocamente que la unión de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no ocurre en el sitio ortostérico, sino que ocurre en un sitio alostérico situado dentro de la región transmembrana siete del receptor.
Los datos animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen efectos en modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se demostró que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en los sobresaltos potenciados por el miedo y en los modelos de ansiedad de hipertermia inducida por estrés. Asimismo, se demostró que dichos compuestos son activos en la inversión de la hiperlocomoción inducida por ketamina o anfetamina y en la inversión de la inhibición prepulso inducida por anfetamina del efecto de sobresalto acústico de los modelos de esquizofrenia.
Los estudios animales recientes revelan además que el modulador alostérico positivo selectivo de la bifenil indadona (BINA) del receptor metabotrópico del glutamato subtipo 2 bloquea un modelo de fármaco alucinógeno de psicosis, mediante el apoyo de la estrategia de dirigirse a los receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en esquizofrenia.
Los moduladores alostéricos positivos permiten el potenciamiento de la respuesta al glutamato, pero también han demostrado potenciar la respuesta a los agonistas ortostéricos de mGluR2 como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan pruebas para otro enfoque terapéutico nuevo para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas anteriormente que implican el mGluR2, que utilizaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2.
En WO 2007/104783, WO 2008/107479 y WO 2009/033704 (Addex & Janssen Pharmaceutica) se describen derivados de piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. En WO 2009/062676 (Addex & Janssen) publicada el 22 de abril de 2009 se divulgan derivados de imidazopiridina como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los presentes derivados de triazolopiridina son compuestos eficaces, centralmente activos que proporcionan moduladores alostéricos positivos de mGluR2 alternativos con una solubilidad superior y propiedades de formación de sales.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad del modulador del receptor 2 del glutamato metabotrópico, compuestos que tienen la fórmula (I)
y sus formas esteroisoméricas, donde
n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2;
R se selecciona de metilo o trifluorometilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilC1-6; (alquilC1-3oxi)-alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxialquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(═O)R′, C(═O)OR′, C(═O)NR′R″, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; [(cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1alquiloC1-3; Het2; y Het2alquiloC1-3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3;
es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-c), (L-d), (L-e), (L-f), (L-g) y (L-h) como se indica a continuación
donde
R3a se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente o hidroxilo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquil C1-3oxi-alquiloC1-3, alquil C1-3oxi, alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono-y di(alquilC1-3)amino, y morfolinilo; unsubstituted (fenil)alquiloC1-3; (fenil)alquiloC1-3 donde la parte fenilo y alquiloC1-3 del sustituyente puede estar independientemente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo y (cicloalquilC37)alquilC1-3oxi; feniloxi no sustituido; feniloxi sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; feniloxi (alquilC1-3)oxi no sustituido; (fenilalquilC1-3)oxi no sustituido; fenil(alquilC1-3)oxi donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; feniloxialquiloC1-3 no sustituido; (feniloxi)alquiloC1-3 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilamino no sustituido; fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenilalquilC1-3)amino; (fenilamino)(alquiloC1-3); (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; [fenil(cicloalquilC3-7)]alquiloC1-3; Het1; Het2; Het2oxi; Het2-metiloxi; Het3; y fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula
—N═CH—NH— (a),
—CH═CH—NH— (b),o
—O—CH2—CH2—NH— (c);
R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; hidroxilo; alquiloC1-3; alquilC1-3oxi; hidroxialquiloC1-3; hidroxil-alquil C1-3oxi; fluoroalquiloC1-3; fluoroalquilC1-3oxi; ciano; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3oxi, hidroxialquiloC1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d), (e), (f), (g) o (h);
donde
cada W1d, W1e, W2e y W1f se selecciona independientemente de CH y N;
R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo y fluoro; o cada CR7dR8d, CR7eR8e, CR7fR8f, CR7gR8g forma un grupo carbonilo;
cada R9d, R9e, R9f, y R9g es fluoro;
cada q1, q2, q3 o q4 se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
r es 0 o 1;
s es 0 o 1;
cada R3b yR3c se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC13oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono-y di(alquilC1-3)amino, y morfolinilo; (fenil)alquiloC1-3; (fenil)alquiloC1-3 no sustituido donde la parte fenilo y alquiloC1-3 del sustituyente puede estar independientemente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC13, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono-o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo, cicloalquiloC3-7, (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3, y (cicloalquilC3-7)-alquilC1-3oxi; (feniloxi)alquiloC1-3 no sustituido; (feniloxi)alquiloC1-3 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC13, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y alquilC13oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenilamino)(alquiloC1-3); fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula (a), (b) o (c) como se define anteriormente; Het1; Het2; Het3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, o hidroxilo; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; y [fenil(cicloalquilC3-7)]alquiloC1-3;
R3d y R4d se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3;
cada R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, R6c yR6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3; o cada par R5aR6a, R5bR6b, R5cR6c, R5dR6d son sustituyentes en el mismo átomo de carbono y cada CR5aR6a, CR5bR6b, CR5cR6c, CR5dR6d forman juntos un (C═O) o un radical cicloalquilC3-7ideno;
cada R10a, R10b y R10c se selecciona de H, alquiloC1-3 y alquilC1-3oxi;
donde, en (L-e),
cuando t es 1 o 2, R11 es hidrógeno y R12 se selecciona de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, feniloxi y fenilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; o
cuando t es 1 o 3, CR11R12 forma un radical de fórmula (i) o Fórmula (j)
donde cada R13i y R13j se selecciona independientemente de metilo y trifluorometilo;
cada R14i o R14j es fluoro;
cada u1 y u2 es independientemente 0, 1 o 2; v1 se selecciona del grupo de 0, 1 y 2; v2 se selecciona del grupo de 1 y 2; cada z1 y z2 se selecciona independientemente del grupo de 0, 1 y 2; cada k1 y k2 se selecciona independientemente del grupo de 0, 1 y 2; donde, en (L-f) w es 1 o 2; donde en (L-g) Z es CR16R17 y R15 es hidrógeno cuando cada x es 0 e y es 1; o Z es CR16R17 y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fenilo cuando cada x es 0 e y es 2; o Z es NR16 cuando cada x es 1 e y es 1; donde R16 y R17 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; fenilo no
sustituido; y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo; donde en (L-h), Q es O o N—R18, donde R18 se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-3; donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y
morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, halo, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y
cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo; alquiloC1-3; alquilC1-3oxi; y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
cada Het3 es un radical heterocíclico que se selecciona de 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con alquiloC1-3; no sustituido; 3,4-dihidro-2H-cromenilo no sustituido; y 1H-indolilo no sustituido; cada halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo y yodo;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Los nombres de los compuestos de la presente invención se generaron de conformidad con las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service (CAS) mediante el uso del software Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Versión de nombre de producto 10.01; Build 15494, 01 de diciembre de 2006). En el caso de las formas tautoméricas, se generó el nombre de la forma tautomérica representada de la estructura. No obstante, debe resultar claro que la otra forma tautomérica no representada también se encuentra incluida dentro del alcance de la presente invención.
Definiciones
La anotación “alquiloC1-3” o “alquiloC1-6” como se utiliza en la presente, sola o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene, a menos que se indique lo contrario, de 1 a 3 o de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, 1-propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-1-propilo, 1,1-dimetiletilo, 3-metil-1-butilo, 1-pentilo, 1-hexilo y similares.
La anotación “cicloalquiloC3-7” como se utiliza sola o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La anotación “cicloalquilC3-7alquiloC1-3” como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo cíclico, saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a través de un radical hidrocarburo saturado, lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo y similares.
La anotación “halógeno” o “halo” como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, donde se prefiere fluoro o cloro.
La anotación “alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente” como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, define un grupo alquilo como se define anteriormente, sustituido con 1, 2, 3 o más átomos de halógeno como fluorometilo; difluorometilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 1,1difluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo. Los ejemplos preferidos de estos grupos son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 1,1-difluoroetilo.
La anotación “mono, di o trihaloalquiloC1-3” como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, define un grupo alquilo como se define anteriormente, sustituido con 1, 2 o 3 o átomos de halógeno como fluorometilo; difluorometilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 1,1-difluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo. Los ejemplos preferidos de estos grupos son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 1,1-difluoroetilo.
La anotación “cicloalquilidenoC3-7” como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilidenoC3-7 bivalente, mediante la eliminación de 2 átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono, como por ejemplo, ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno y similares.
Cada vez que el término “sustituido” se utilice en la presente invención, significa, a menos que se indique lo contrario
o resulte claro del contexto, que uno o más hidrógenos, preferentemente de 1 a 3 hidrógenos, más preferentemente de 1 a 2 hidrógenos, más preferentemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza “sustituido” se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal y que la sustitución resulte en un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento a un grado de pureza útil de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico.
Los sustituyentes cubiertos por los términos Het1, Het2 o Het3 pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo del anillo, si no se especifica lo contrario. Por consiguiente, por ejemplo, cuando el sustituyente de Het1 es morfolinilo, puede ser 2-morfolinilo, 3-morfolinilo o 4-morfolinilo; cuando el sustituyente de Het2 es piridinilo, puede ser 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo. Los sustituyentes de Het1 preferidos son los unidos al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoisoméricas.
El término “formas estereoisoméricas” como se utiliza anteriormente en la presente define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las formas isoméricas esterioquímicamente posibles, dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener una configuración cis o trans. Los compuestos que presentan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma se encuentra sustancialmente libre, es decir, asociada con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, aún más preferentemente menos de un 5%, en particular, menos de un 2% y más preferentemente menos de un 1% de otros isómeros. Por consiguiente, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como (R), esto significa que el compuesto se encuentra sustancialmente libre del isómero (S).
Al seguir las convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida se encuentran presentes en un compuesto, se asigna un descriptor R o S (con base en la regla de
secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con la numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica mediante el uso de descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral con la numeración más baja en el compuesto tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo se especificaría como S—[R*,S*]. Si se utiliza “α” y “β”: la posición del sustituyente de mayor prioridad sobre el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número más bajo de anillos, siempre se encuentra arbitrariamente en la posición “α” del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prioridad sobre el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (átomo de hidrógeno en compuestos de conformidad con la fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad sobre el átomo de referencia se denomina “α” si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o “β”, si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
A continuación se expresan las características preferidas de los compuestos de la presente invención.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica, donde
n se selecciona del grupo que consiste en 0 y 1;
m se selecciona del grupo que consiste en 0 y 1;
R se selecciona de metilo o trifluorometilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)alquilC1-3oxi]alquiloC13; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxialquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, morfolinilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquilC3-7)alquiloC13; [(cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; Het1; Het1alquiloC1-3; Het2; y Het2alquiloC1-3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3;
se selecciona del grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-c), (L-d), (L-e), (L-0, (L-g) y (L-h); donde R3a se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente o hidroxilo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, alquilC1-3oxi-alquiloC1-3, alquilC1-3oxi, y morfolinilo; (fenil)alquiloC1-3; (fenil)alquiloC1-3 no sustituido donde el fenilo y la parte alquiloC1-3 del sustituyente pueden estar independientemente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y (cicloalquilC3-7)-alquilC1-3oxi; feniloxi no sustituido; feniloxi sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, y alquilC1-3oxi; (fenilalquilC1-3)oxi no sustituido; fenil(alquilC1-3)oxi donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, y alquilC1-3oxi; (feniloxi)alquiloC1-3 sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; fenilamino no sustituido; fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; (fenilalquilC1-3)amino; (fenilamino)(alquiloC1-3); Het1; Het2; Het2oxi; Het2-metiloxi; y Het3;
R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; hidroxilo; alquiloC1-3; alquilC1-3oxi; y fenilo no sustituido;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d), (e), (f), (g) o (h); donde
cada W1d, W1e, W2e y W1f se selecciona independientemente de CH y N;
cada R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo y fluoro; o cada CR7dR8d, CR7gR8g forma un grupo carbonilo;
cada R9d, R9e, R9f, y R9g es fluoro;
cada q1, q2, q3 o q4 se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
r es 0 o 1;
s es 0 o 1;
cada R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxialquiloC1-3, y alquilC1-3oxi; (fenil)alquiloC1-3 no sustituido; (fenil)alquiloC1-3 donde el fenilo y la parte alquiloC1-3 del sustituyente puede estar independientemente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, cicloalquiloC3-7, (cicloalquilC3-7)-alquiloC1-3, y (cicloalquilC3-7)-alquilC1-3oxi; (feniloxi)alquiloC1-3 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC13, y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenil amino)(alquiloC1-3); Het1; Het2; Het3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, e hidroxilo; y [fenil(cicloalquilC3-7)]alquiloC1-3;
R3d y R4d se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3;
cada R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3; o cada par R5aR6a, R5bR6b, R5cR6c, R5dR6d son sustituyentes en el mismo átomo de carbono y cada CR5aR6a, CR5bR6b, CR5cR6c, CR5dR6d forman juntos a (C═O) o un radical cicloalquilC3-7ideno;
cada R10a, R10b y R10c se selecciona de H, y alquiloC1-3; donde, en (L-e), cuando t es 1 o 2, R11 es hidrógeno y R12 se selecciona de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste
en fenilo, feniloxi y fenilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; o cuando t es 1 o 3, CR11R12 forma un radical de fórmula (i); donde
R13i es metilo;
R14i es fluoro; u1 es 0 o 1; v1 es 0, 1 o 2; z1 se selecciona del grupo de 0, 1 y 2; k1 es 0 o 1; donde, en (L-f) w es 1 o 2; donde en (L-g) Z es CR16R17 y R15 es hidrógeno cuando cada x es 0 e y es 1; o Z es CR16R17 y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fenilo cuando cada x es 0 e y es 2; o Z es NR16 cuando cada x es 1 e y es 1; donde R16 y R17 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; fenilo no
sustituido; y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo; donde en (L-h), Q es O o N—R18, donde R18 se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-3; donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y
morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, halo, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo; alquiloC1-3; alquilC1-3oxi; y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
cada Het3 es un radical heterocíclico que se selecciona de 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con alquiloC1-3; no sustituido; 3,4-dihidro-2H-cromenilo no sustituido; y 1H-indolilo no sustituido;
cada halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, y bromo;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica, donde
n se selecciona de 0 y 1;
m se selecciona de 0 y 1;
R es metilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)-alquilC1-3oxi]alquiloC13; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; (cicloalquilC37)alquiloC1-3; [(cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi]-alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; Het1alquiloC1-3; Het2; y Het2alquiloC1-3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquiloC1-3; y cicloalquiloC3-7;
es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-c), (L-d), (L-e),
(L-f), (L-g) y (L-h); donde
R3a se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, hidroxilo, y alquilC1-3oxi; feniloxi sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenil(alquilC1-3)oxi donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (feniloxi)alquiloC13 donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1 o 2 sustituyentes halo; fenilamino no sustituido; fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; (fenilalquilC1-3)amino; Het1; Het2; Het2oxi; Het2-metiloxi; y Het3;
R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; alquiloC1-3; alquilC1-3oxi; y fenilo no sustituido;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d), (e), (f), (g) o (h); donde
cada W1d, W1e, W2e y W1f se selecciona independientemente de CH y N;
cada R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo y fluoro; o cada CR7dR8d, CR7gR8g forma un grupo carbonilo;
cada R9d, R9e, R9f, y R9g es fluoro;
cada q1, q2, q3 o q4 se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
r es 0 o 1;
s es 0 o 1;
cada R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3oxi y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; (fenil)alquiloC1-3 no sustituido; (fenil)alquiloC1-3 donde las partes fenilo y alquiloC1-3 del sustituyente pueden estar independientemente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y (cicloalquilC3-7)-alquilC1-3oxi; Het2; Het3; cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
C1-3 alquilo, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, e hidroxilo; y [fenil(cicloalquilC3-7)]alquiloC1-3; cada R3d y R4d se selecciona independientemente de hidrógeno y alquiloC1-3; cada R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
alquiloC1-3; o CR5bR6b forman juntos a (C═O) o un radical cicloalquilC3-7ideno;
cada R10a, R10b y R10c es H;
donde, en (L-e), cuando t es 1 o 2, R11 es hidrógeno y R12 se selecciona de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste
en fenilo, feniloxi y fenilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; o cuando t es 1, CR11R12 de un radical de fórmula (i); donde R14i es fluoro; u1 es 0 o 1; v1 es 2; z1 se selecciona del grupo de 1 y 2; k1 es 0; o cuando t es 3, CR11R12 forma un radical de fórmula (i); donde R14i es fluoro; u1 es 0 o 1; v1 es 0; z1 se selecciona del grupo de 1 y 2; k1 es 0; donde, en (L-f) w es 1 o 2; donde en (L-g) Z es CR16R17 y R15 es hidrógeno cuando cada x es 0 e y es 1; o Z es CR16R17 y R15 es fenilo cuando cada x es 0 e y es 2; o Z es NR16 cuando cada x es 1 e y es 1; donde R16 y R17 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; fenilo no
sustituido; y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo; donde en (L-h), Q es 0; cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y
morfolinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y fenilo no sustituido; y
cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo; alquiloC1-3; y alquilC1-3oxi;
cada Het3 es un radical heterocíclico que se selecciona de 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con alquiloC1-3; no sustituido; 3,4-dihidro-2H-cromenilo no sustituido; y 1H-indolilo no sustituido; cada halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, y bromo; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica,
donde
n se selecciona de 0 y 1;
m se selecciona de 0 y 1;
R es metilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)-alquilC1-3oxi]alquiloC13; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trifluorometilo; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; [(cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; pirrolidinilmetilo; morfolinilmetilo; piperidinilmetilo sustituido con fenilo; piperidinilmetilo sustituido con trifluorometilo; piridinilo; y piridinilmetilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquiloC1-3; y ciclopropilo;
es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-c), (L-e), (L-f),
(L-g) y (L-h); donde
R3a se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, 2-hidroxiprop-2-ilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, y etoxi; feniloxi sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenil(alquilC1-3)oxi donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (feniloxi)alquiloC1-3 donde la parte fenilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; fenilamino; fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; bencilamino; morfolinilo; pirrolidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; piperidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, metilo y metoxi; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo y metoxi; piridinilmetiloxi; y 1H-indol-1-ilo;
R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halo; trifluorometilo; alquiloC1-3; metoxi; y fenilo;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d), (e), (f), (g) o (h); donde
cada W1d, W1e, W2e se selecciona independientemente de CH y N; W1f
es CH; R7d y R8d son que se selecciona de hidrógeno, metilo y fluoro; o CR7dR8d forma un grupo carbonilo; R7e, R7f, R8e y R8f son hidrógeno; R7g y R8g son hidrógeno; o CR7gR8g forma un grupo carbonilo; cada R9d y R9g es fluoro; q1 se selecciona de 0 o 1; cada q2 y q3 es 0; q4 se selecciona de 1 y 2; r es 0 o 1; s es 0 o 1; R3b se selecciona del grupo que consiste en 3,3,3-trifluoropropilo; fenilo; fenilo sustituido con 1, o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, metoxi, etoxi y trifluorometilo; bencilo; (fenil)metilo donde la parte fenilo del sustituyente puede estar sustituida con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo y ciclopropilmetiloxi, y la parte metilo del sustituyente puede estar opcionalmente sustituida con metilo o trifluorometilo; feniletilo; ciclohexilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, e hidroxilo; (2-fenilciclopropil)metilo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo; y metoxi; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, metilo y metoxi; 1,3-tiazolilo sustituido con metilo; no sustituido; y 3,4-dihidro-2H-cromenilo no sustituido;
R3c es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo;
R5a y R6a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R5b y R6b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o CR5bR6b forman juntos a carbonilo o un radical ciclopropilideno; R5c y R6c son hidrógeno;
cada R10a, R10b y R10c es H;
donde, en (L-e),
cuando t es 1 o 2, R11 es hidrógeno y R12 se selecciona de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste
en fenilo; feniloxi; y fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; o
cuando t es 1, CR11R12 de un radical de fórmula (i); donde
R14i es fluoro;
u1 es 0, 1 o 2;
v1 es 2;
z1 se selecciona de 1 y 2;
k1 es 0; o
cuando t es 3, CR11R12 de un radical de fórmula (i); donde
R14i es fluoro;
u1 es 0 o 1;
v1 es 0;
z1 se selecciona de 1 y 2;
k1 es 0;
donde, en (L-f) w es 1 o 2;
donde en (L-g)
Z es CR16R17 y R15 es hidrógeno cuando cada x es 0 e y es 1; o
Z es CR16R17 y R15 es fenilo cuando cada x es 0 e y es 2; o
Z es NR16 cuando cada x es 1 e y es 1;
donde R16 y R17 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; fenilo no
sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; donde en (L-h), Q es 0; cada halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro y bromo; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica,
donde n se selecciona de 0 y 1; m es 0 o 1; R es metilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo
seleccionados independientemente; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; R2 se selecciona de halo; ciano; alquiloC1-3; y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
se selecciona de (L-a); (L-b); y (L-g) donde
3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; pirimidinilo; y pirimidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente;
R4a se selecciona de hidrógeno; halo; alquiloC1-3; y trifluorometilo;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d); donde W1d
es CH; R7d y R8d son ambos metilo;
R9d es fluoro; q1 es 1; R3b se selecciona de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; unsubstituted piridinilo; y
piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; R5a, R5b, R6a y R6b son hidrógeno; y
R10a y R10b son hidrógeno; cada x es 0 e y es 1; R15 es hidrógeno;
Z es CR16R17; donde
R16 y R17 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; halo es fluoro o cloro;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica, donde
n se selecciona de 0 o 1; m es 0 o 1; R es metilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo
seleccionados independientemente; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; R2
se selecciona de halo, alquiloC1-3, y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
se selecciona de (L-a) y (L-b); donde 3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; y pirimidinilo;
R4a se selecciona de hidrógeno; halo y alquiloC1-3;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d); donde W1d
es CH; R7d y R8d son ambos metilo;
R9d es fluoro; q1 es 1; R3b es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo;
R5a, R5b, R6a y R6b son hidrógeno; y
R10a y R10b son hidrógeno;
halo es fluoro o cloro;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
5 En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica, donde n se selecciona de 0 y 1; m es 0 o 1; R es metilo; 10 R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo; propilo; butilo; CH2CF3; CH2CH2CF3; y ciclopropilmetilo; R2 se selecciona de cloro, metilo, y CF3; se selecciona de (L-a1) y (L-b1);
15 donde
R3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; 2-fluorofenilo; 4-fluorofenilo; 2-clorofenilo; 2,6difluorofenilo; 2-piridinilo; 2-pirimidinilo; R4a se selecciona de hidrógeno; fluoro y metilo;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d4);
R3b es 2,4-difluorofenilo; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica,
donde 25 n se selecciona de 0 y 1;
m es 0;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados
independientemente; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; R2
se selecciona de halo y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados 30 independientemente;
se selecciona de (L-a) y (L-b); donde R3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente;
R4a es hidrógeno, fluoro o metilo;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d); donde W1d
5 es CH; R7d y R8d son ambos metilo;
R9d es fluoro; q1 es 1; R3b es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo;
10 R5a, R5b, R6a y R6b son hidrógeno; y
R10a y R10b son hidrógeno; halo es fluoro o cloro; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica,
15 donde n se selecciona de 0 y 1; m es 0; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3 sustituido con uno o más fluoro sustituyentes; y (cicloalquilC3
7)alquiloC1-3; 20 R2 se selecciona de cloro y alquiloC1-3 sustituido con uno o más fluoro sustituyentes: se selecciona de (L-a1) y (L-b1);
donde
R3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con fluoro; 25 R4a es hidrógeno, fluoro o metilo;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d4);
R3b es fenilo sustituido con 2 sustituyentes fluoro ; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 30 En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica, donde
n se selecciona de 0 o 1; m es 0; R1 se selecciona de 2,2,2-trifluoroetilo y ciclopropilmetilo; R2 se selecciona de cloro y trifluorometilo;
donde R3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; y 4-fluorofenilo; R4a es hidrógeno, fluoro o metilo;
10 o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d4);
R3b es 2,4-difluorofenilo; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I′)
y sus formas esteroisoméricas, donde es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en
R1 se selecciona de hidrógeno; alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)-alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; mono-,
20 di-o tri-haloalquiloC1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxialquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(═O)R′, C(═O)OR′, C(═O)NR′R″, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de
hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trihaloalquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo [f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1alquiloC13; Het2 y Het2alquiloC1-3;
R2
se selecciona de ciano; halo; mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3; mono-, di-y tri-haloalquilC1-3oxi; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3;
R3a
y R3b se selecciona cada uno de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di- y trihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, mono-, di-o tri-haloalquilC13oxi, alquilC1-3carbonilo, mono-y di(alquilC1-3)amino, y morfolinilo; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, mono-, di-y trihaloalquilC1-3oxi, alquilC1-3carbonilo, mono-o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo y (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula
—N═CH—NH— (a),
—CH═CH—NH— (b), o
—O—CH2—CH2—NH— (c);
morfolinilo; piridinilo; pirimidinilo; piridiniloxi sustituido con 1 o 2 grupos alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido y cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, trihaloalquiloC1-3 e hidroxilo;
R4a
se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; hidroxilo; alquiloC1-3; alquilC1-3oxi; hidroxialquiloC1-3; hidroxilalquilC1-3oxi; fluoroalquiloC1-3; fluoroalquilC1-3oxi; ciano; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC13oxi, hidroxialquiloC1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o
R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d′) o (e′) o (f′) o (g′)
donde W1d, W1e y W1f se selecciona cada uno de CH o N; R6d, R7e, R7f, R8d, y R8f se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, metilo o fluoro; R9d, R9e y R9f se selecciona cada uno de hidrógeno y fluoro; R5a, R5b, R6a y R6b se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrógeno y alquiloC1-3 o CR5aR6a y CR5bR6b forman juntos un radical cicloalquiloC3-7;
n es 0 o 1;
donde
cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, mono-, di- y tri-haloalquiloC1-3, fenilo no sustituido, y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y
cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo no sustituidos;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I′) y forma estereoisomérica de estos, donde es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en
y sus formas esteroisoméricas, donde
R1 se selecciona de hidrógeno; alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)-alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxialquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(═O)R′, C(═O)OR′, C(═O)NR′R″, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trihaloalquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1alquiloC1-3; Het2 y Het2alquiloC1-3;R2 se selecciona de ciano; halo; mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3; mono-, di- y tri-haloalquilC13oxi; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3;R3a se selecciona de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di- y tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC13, alquilC1-3oxi, mono-, di-o tri-haloalquilC1-3oxi, alquilC1-3carbonilo, mono- y di(alquilC1-3)amino, y morfolinilo; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, mono-, di- y tri-haloalquilC1-3oxi, alquilC1-3carbonilo, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo y (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula
—N═CH—NH— (a),
—CH═CH—NH— (b), o
—O—CH2—CH2—NH— (c);
morfolinilo; piridinilo; pirimidinilo; piridiniloxi sustituido con 1 o 2 grupos alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido y cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, trihaloalquiloC1-3 e hidroxilo;
R3b
se selecciona de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di-y tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, mono-, di-o tri-haloalquilC1-3oxi, alquilC13carbonilo, mono-y di(alquilC1-3)amino, y morfolinilo; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, mono-, di-y trihaloalquilC1-3oxi, alquilC1-3carbonilo, mono-o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo y (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula
—N═CH—NH— (a),
—CH═CH—NH— (b), o
—O—CH2—CH2—NH— (c);
piridinilo; pirimidinilo; unsubstituted cicloalquiloC3-7 y cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, trihaloalquiloC1-3 e hidroxilo;
R4a
se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; hidroxilo; alquiloC1-3; alquilC1-3oxi; hidroxialquiloC1-3; hidroxilalquilC1-3oxi; fluoroalquiloC1-3; fluoroalquilC1-3oxi; ciano; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC13oxi, hidroxialquiloC1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d′) o (e′) o (f′) o (g′) donde W1d, W1e y W1f se selecciona cada uno de CH o N; R7d, R7e, R7f, R8d, R8e y R8f se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, metilo o fluoro; R9d, R9e y R9f se selecciona cada uno de hidrógeno y fluoro; R5a, R5b, R6a y R6b se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrógeno y alquiloC1-3 o CR5aR6a y CR5bR6b forman juntos un radical cicloalquiloC3-7; n es 0 o 1; donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y
morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, mono-, di- y tri-haloalquiloC1-3, fenilo no sustituido, y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y
cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo no sustituidos; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con Fórmula (I′) o una forma
estereoquímicamente isomérica de este, donde R1
se selecciona de alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)alquilC1-3oxi]-alquiloC1-3; mono-, di- y trihaloalquiloC1-3; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trihaloalquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)-alquiloC1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; y Het1alquiloC1-3,
R2 es ciano; halo o tri-haloalquiloC1-3;
R3a
y R3b se selecciona cada uno de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxil-alquiloC1-3, mono-, di- y tri-haloalquiloC1-3, hidroxilo y alquilC1-3oxi; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3, y (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; morfolinilo; piridinilo; pirimidinilo; piridiniloxi sustituido con 1 o 2 grupos alquiloC1-3; y cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquiloC1-3, trihaloalquiloC1-3 e hidroxilo;
R4a
se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3oxi, hidroxialquiloC13, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o
R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d) o (e) o (f) o (g)
donde W1d, W1e y W1f se selecciona cada uno de CH y N; R7d, R7e, R7f, R8d, R8e, R8f, R9d, R9e y R9f son como se define anteriormente; R5a, R5b, R6a y R6b se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrógeno y alquiloC1-3;
n es 0 o 1; Het1 es como se define anteriormente;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.
En una realización anterior, R7d, R7e, R7f, R8d, R8e, R8f, R9d, R9e y R9f son todos preferentemente hidrógeno.
En una realización anterior, R3a—C—R4a juntos representan preferentemente un radical de fórmula (d) o (e), donde W1d, W1e, R7d, R7e, R8d, R8e, R9d y R9e son como se define anteriormente.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde
R1 se selecciona de metilo; etilo; propilo; n-butilo; 2-metilpropilo; terc-butilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 1,1difluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo; metoximetilo; etoximetilo; 1-metil-etoximetilo; metoxietoximetilo; ciclopropilo no sustituido; ciclopropilo sustituido con trifluorometilo; ciclobutilo no sustituido; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; fenilmetoximetilo; pirrolidinilmetilo; piperidinilmetilo; 4-fenil-piperidinilmetilo; 4-trifluorometil-piperidinilmetilo; morfolinilmetilo; y 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo;
R2 es ciano; cloro o trifluorometilo;
R3a y R3b se selecciona cada uno de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fluoro, bromo, 2-hidroxi-2-propilo, metoxi, trifluorometilo e hidroxilo; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de cloro, trifluorometilo y ciclopropilmetiloxi; morfolinilo; piridinilo; pirimidinilo; piridiniloxi sustituido con 1 o 2 grupos metilo; y ciclohexilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de metilo, trifluorometilo e hidroxilo;
R4a se selecciona de hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y fenilo;
o
R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d-1) o (e-1)
R5a, R5b, R6a y R6b se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrógeno y metilo; n es 0 o 1;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.
En una realización anterior, R5a y R6b, y R5b y R6b son preferentemente ambos hidrógeno o ambos metilo.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde
R1 se selecciona de metilo; etilo; propilo; n-butilo; 2-metilpropilo; terc-butilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 1,1-difluoroetilo; 3,3,3trifluoropropilo; metoximetilo; etoximetilo; 1-metil-etoximetilo; metoxietoximetilo; ciclopropilo no sustituido; ciclopropilo sustituido con trifluorometilo; ciclobutilo no sustituido; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; fenilmetoximetilo; 1pirrolidinilmetilo; 1-piperidinilmetilo; 4-fenil-piperidinilmetilo; 4-trifluorometil-piperidinilmetilo; y 4-morfolinilmetilo;
R3a
y R3b se selecciona cada uno de fenilo no sustituido; (2-hidroxi-2-propil)fenilo; 3-fluoro-6-metoxi-fenilo; 3(trifluorometil)fenilo; 2,4-difluorofenilo; 4-(trifluorometil)ciclohexilo; 2-fluoro-6-metoxifenilo; 2-piridinilo; 3-metil-2piridiniloxi; 4-hidroxi-4-metilciclohexilo; 3-fluoro-2-metoxi-fenilo; 3-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenilmetilo; 3(trifluorometil)fenilmetilo; 4-morfolinilo; 2-pirimidinilo; 3-fluoro-6-hidroxifenilo y 3-bromo-5-fluoro-2-metoxifenilo;
R4a se selecciona de hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y fenilo;
o
R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d-1) o (e-1)
R5a y R6a y R5b y R6b son ambos hidrógeno o ambos metilo; y n y R2 son como se define anteriormente;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las demás realizaciones,
donde R1
se selecciona de alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)-alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; mono-, di-o trihaloalquiloC1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxialquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(═O)R′, C(═O)OR′, C(═O)NR′R″, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi)alquiloC1-3, cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trihaloalquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; Het2 y Het2alquiloC1-3;
y
R2 se selecciona de halo; mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3; mono-, di- y tri-haloalquilC1-3oxi; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7;
y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; y el resto de las variables son como se define anteriormente; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica,
donde n se selecciona de 0 o 1; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; R2 se selecciona de halo, alquiloC1-3, y mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3;
se selecciona de (L-a′) y (L-b′); donde R3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; piridinilo; y pirimidinilo; R4a se selecciona de hidrógeno; halo y alquiloC1-3;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d′); donde W1d
es CH; R7d y R8d son ambos metilo;
R9d es fluoro; R3b es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; R5a, R5b, R6a y R6b son hidrógeno; y halo es fluoro o cloro; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y su forma estereoquímicamente isomérica,
donde n se selecciona de 0 y 1; R1 se selecciona del grupo que consiste en mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; R2 se selecciona de halo y mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3;
se selecciona de (L-a′) y (L-b′); donde R 3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; R4a es hidrógeno, fluoro o metilo;
o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d′); donde W1d
5 es CH;
R7d y R8d son ambos metilo;
R9d es fluoro;
R3b es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo;
R5a, R5b, R6a y R6b son hidrógeno; y 10 halo es fluoro o cloro;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las demás realizaciones
donde R1 es 2,2,2-trifluoroetilo, propilo o ciclopropilmetilo.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las demás realizaciones 15 donde R2 es cloro, metilo o trifluorometilo.
En otra realización, el sustituyente L puede seleccionarse de uno o más de los siguientes:
20 donde todas las variables son como se define anteriormente. En otra realización particular, el sustituyente L puede seleccionarse de uno o más de los siguientes:
donde todas las variables son como se define anteriormente. En otra realización particular, el sustituyente L puede seleccionarse de (L-a1) y (L-b1). En una realización particular, R3a—C—R4a puede seleccionarse de uno o más de los siguientes:
En una realización particular, R3a—C—R4a se selecciona de cualquiera de (d-1); (d-2); (d-3); (d-4); (d-5); (d-6); (e-1); (e-2); (e-3); (g-1); (g-2); (g-3); (g-4); (g-5) y (h). En una realización particular, R3a-C-R4a se selecciona de cualquiera de (d-1); (d-2); (d-3); (d-4); (d-5); (d-6); (e-1); (e5 2); (e-3); (g-1); (g-2); (g-3); (g-4); (g-5) y (h). Los compuestos particulares preferidos de fórmula (I) pueden seleccionarse del grupo de: 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 3-etil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 3-metil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 10 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridina-8-carbonitrilo,
3-ciclobutil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-c-arbonitrilo, 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 3-etil-7-[4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 8-cloro-7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
5 7-[4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]-3-propil-1,2,4-triazolo[4,-3-a]piridina-8-carbonitrilo, 3-(metoximetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-e-8-carbonitrilo, 8-cloro-3-etil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo,
10 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 3-ciclopropil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 8-cloro-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,-4-triazolo-[4,3-a]piridina, 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridina-8-carbonitrilo, 3-[(fenilmetoxi)metil]-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a-]piridina-8-carbonitrilo,
15 3-(1,1-difluoroetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 3-(4-morfolinilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]p-yridine-8-carbonitrilo, 3-(ciclobutilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piri-dine-8-carbonitrilo, 3-(1,1-dimetil etil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-(1-pirrolidinilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridina-8-carbonitrilo,
20 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-[[4-(trifluorometil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridina-8-carbonitrilo, 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-8-(trifluorometil)-1-,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[-4,3-a]piridina-8-carbonitrilo,
25 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,-4-triazolo-[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[cis-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo,
30 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-piridinil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3-metil-2-piridinil)oxi]-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo,
35 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1-piperazin-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 2-[1-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-4-piperidinil]-alfa,alfa-dimetil-bencenometanol, 8-cloro-3-(etoximetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a-]piridina, 7-[4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-piperidinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 7-[4-[[3-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]metil]-1-piperazinil]-3-(2,-2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8
carbonitrilo,
5 8-cloro-3-[(2-metoxietoxi)metil]-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[4-(2-piridinil)-1-piperidinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridina, 1'-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina],
10 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-piperidinil]-1,2,-4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 3-(2,2,2-trifluoroetil)-7-[4-[cis-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 8-cloro-7-[4-[(3-metil-2-piridinil)oxi]-1-piperidinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(2,2,2-trifluoroetil)-7-[4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 8-cloro-7-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
15 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(4-morfolinil)-4-fenil-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-piperidinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-etil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
20 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,-3-a]piridina, 3-butil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3-metil-2-piridinil)oxi]-1-piperidinil]-8-(-trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 2-[1-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-4-piperidinil]-4-fluoro-fenol, 7-[4-(3-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]-8-cloro-3-(ciclop-ropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
25 8-cloro-7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridina, 1'-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 8-cloro-3-(2-metilpropil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-(3,3-dimetil-4-fenil-1-piperazinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
30 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-fenil-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-3-[(1-metiletoxi)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-(3,3-dimetil-4-fenil-1-piperazinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(2,2,2-trifluoroetil)-7-[4-[trans-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo,
35 3-(2-metilpropil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piperidina-8-carbonitrilo, rac-(2aα,3α,3aα)-3-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-6-fenil-3azabiciclo[3.1.0]hexano,
3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperazinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-piridinil)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[1,4-benzodioxin-2(3H),4'-piperidina],
5 3-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, rac-(2aα,3α,3aα)-3-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 8-cloro-3-(etoximetil)-7-[4-(2-metoxifenil)-1-piperidinil]-1,-2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(etoximetil)-7-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[4-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)-1-piperidinil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
10 8-cloro-7-[4-(2,4-difluoro-6-metoxifenil)-1-piperidinil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[4-(3,6-difluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro-[benzofuran-3(2H),4'-piperidina], 1'-(8-cloro-3-propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina], 1'-[3-etil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[-benzofuran-3(2H),4'-piperidina],
15 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(5-metoxi-2-pirimidinil)-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3-metoxi-2-piridinil)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3-metoxi-2-piridinil)-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-(8-cloro-3-propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 1'-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[1,4-benzodioxin-2(3H),4'-piperidina],
20 8-cloro-7-[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]-3-propil-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[[trans-2-fenilciclopropil]metil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]-3-(2,2,2-trifluoro etil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina], 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2,4-triazolo[-4,3-a]piridina,
25 8-cloro-7-(3,3-dimetil-4-fenil-1-piperazinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-(4-fenil-1-piperazinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-(8-cloro-3-etil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 8-cloro-7-(3,3-dimetil-4-fenil-1-piperazinil)-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina],
30 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(3,3-dimetil-4-fenil-1-piperazinil)-1,-2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-(8-cloro-3-propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-fluoro-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 1'-(8-cloro-3-propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 1'-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-4-f-luoro-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'
piperidina].1HCl.1.5 H2O,
35 1'-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-4-f-luoro-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-4-fluoro-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidina],
4-fluoro-1'-[3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(5-metoxi-2-pirimidinil)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'
piperidina], 3,3-dimetil-1'-[3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 8-cloro-7-[4-(2-piridiniloxi)-1-piperidinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,-2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(etoximetil)-7-[4-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 2-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[furo[2,3-b]piridina-3(2H),4'-piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-fenil-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,-4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 7-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-4-fenil-4,7-diazaspiro[2.5]octano, 3-[(1-metiletoxi)metil]-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(2-ciclopropiletil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2-,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-piridiniloxi)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[furo[2,3-b]piridina-3(2H),4'-piperidina], 1'-[8-cloro-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[fu-ro[2,3-b]piridina-3(2H),4'-piperidina], 8-cloro-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-3-[(1-metiletoxi)metil]-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(3R)-3-metil-4-fenil-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(2-ciclopropiletil)-7-[4-(2-piridiniloxi)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
3-(ciclopropilmetil)-7-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(3S)-3-metil-4-fenil-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(etoximetil)-7-[4-(2-piridiniloxi)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-metil-4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(etoximetil)-7-[4-[(3-metil-2-piridinil)oxi]-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-[(1-metiletoxi)metil]-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(etoximetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-(3-fenil-1-azetidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[furo[2,3-b]piridina-3(2H),4'-piperidina], 1'-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 8-cloro-3-(2-ciclopropiletil)-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(etoximetil)-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3,3-difluoro-1'-[3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 1'-(8-cloro-3-propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3,3-difluoro-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 8-cloro-3-[(1-metiletoxi)metil]-7-[4-fenil-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-8-metil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[-4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(2-ciclopropiletil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,3-difluoro-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'
piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-metil-4-(2-piridinil)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona, 3-[(1-metiletoxi)metil]-7-[4-(2-piridiniloxi)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-metil-4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(3S)-3-fenoxi-1-pirrolidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-(2-piridinilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,-4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], 3-[(1-metiletoxi)metil]-7-(4-fenil-1-piperazinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(4-metil-2-tiazolil)-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[4-(3-benzofuranil)-1-piperazinil]-8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3-piridinilmetoxi)-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-ciclopropil-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[8-ciclopropil-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il-]-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'
piperidina], 1'-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[furo[3,2-b]piridina-3(2H),4'-piperidina], 3-[(1-metiletoxi)metil]-7-[4-[(3-metil-2-piridinil)oxi]-1-piperidinil-]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il)-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]-1-piperidinil]-8-(-trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, (rac)-cis-3-(ciclopropilmetil)-7-[5-(2,4-difluorofenil)hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4
triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3-piridiniloxi)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(3-metil-4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-(3-metil-4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3-piridiniloxi)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-8-etil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4-,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(3-fenil-1-pirrolidinil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-(3-fenil-1-pirrolidinil)-8-(trifluorometil)-1,2-,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-fenil-4-piperidinamina, 1-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2-fluorofenil)-4-piperidinamina, 3-(2,2-dimetilpropil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2-,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-ph-enil-4-piperidinamina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3,5-difluorofenil)metil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1-piperazin-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(3R)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1-piperazin-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2-fluorofenil)-4-piperidinamina,
5 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[(3R)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclobutilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, (rac)-cis-8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[5-(2,4-difluorofenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-1,2,4-triazolo[4,3
a]piridina,
3-(ciclopropilmetil)-8-metil-7-[4-fenil-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
10 2-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-6-(2,4-difluorofenil)-2,6-diazaspiro[3.5]nonano, 1-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2-fluorofenil)-3-azetidinamina, 1-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2-fluorofenil)-3-azetidinamina, 8-cloro-7-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1-piperazinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[(3R)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1-piperazinil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
15 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(4-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
20 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3-piridinil)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-metil-4-piridinil)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-5-fluoro-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran
1(3H),4'-piperidina], 7-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin-7-il]-2-(2,4-difluorofenil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano,
25 8-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-2-(2,4-difluorofenil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano, 1-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(2,4-difluorofenil)-4-piperidinamina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenil)-4-piperidinil]-8-metil-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-fenil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo, 7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-(4-piridinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo,
30 8-bromo-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4-,3-a]piridina, cis-8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[3-metil-4-fenil-1-piperidinil]-1,-2,4-triazolo[4,3-a]piridina, cis-3-(ciclopropilmetil)-7-[3-metil-4-fenil-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-2-(2-,4-difluorofenil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano, 7-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-2-(2-,4-difluorofenil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-1-ona,
35 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina.1.8 HCl, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina.1 HCl, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-fenil-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'
piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[cis-4-(trifluorometil)ciclohexil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-fenil-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)-1-piper-idinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3,3,3-trifluoropropil)-1-piperazinil-]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(fenilmetil)-4-piperidinamina, 6-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-2-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,6
diazaspiro[3.5]nonano,
2-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-6-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,6diazaspiro[3.5]nonano, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(3,5-difluoro-2-piridinil)-1-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'
piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-(4,4-difluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 6-[[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-2-(4-fluorofenil)-2,6-diazaspiro[3.5]nonano, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(trifluorometil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(4,4-difluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 6-[[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-2-(4-fluorofenil)-2,6
diazaspiro[3.5]nonano, 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(4-fenil-1-piperidinil)etil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-metoxifenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 2-[[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-(4-fluorofenil)-2,6
diazaspiro[3.5]nonano, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(3-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
5 2-[[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[3,2c]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-piridiniloxi)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(4-fenil-1-piperidinil)etil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
10 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil-]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(3-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 2-[[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[3,2-c]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(1H-indol-1-il)-1-piperidinil]metil-]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina],
15 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4(1H-indol-1-il)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-etoxi-3-fluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
20 rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluoro-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-metoxi-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,6-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
25 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1'-[[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina], 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-etoxi-3-fluorofenil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-fluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
30 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-etoxi-3-fluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-piridinil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,6-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
35 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-metil]-1-piperazinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-74 [4-(2-fluorofenil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-74 [4-(2,6-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piperidina,
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-etoxi-3-fluorofenil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-1-pipe-ridinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-metoxi-4-fenil-1-piperidinil)metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-pirimidinil)-1-piperidinil]metil-]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(2-clorofenil)-1-piperidinil]metil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-piridinil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2-,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-fenil-3
azabiciclo[3.1.0]hexano, 8-cloro-7-[[4-(4-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-3-(-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-piridiniloxi)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-7-[4-(2-metoxifenil)-1-piperidinil]-1,2-,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-metoxifenil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[[4-(5-cloro-2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,-4-triazolo[4,3-a]piridina.1.1HCl, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 2-[[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-(4-fluorofenil)-2,6-diazaspiro[3.5]nonano, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,6-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[[4-(2-clorofenil)-1-piperidinil]metil]-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-1-piperazinil]-8-cloro-3-(-ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3
a]piridina, (1R,6S)-3-[[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-fenil-3
azabiciclo[4.1.0]heptano,8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil-]-1,2,4-triazolo[4,3a]piridina, 4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-1-fenil-2-piperazinone, 8-cloro-3-(etoximetil)-7-[4-fenil-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[4-fenil-4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-3-propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[[4-(2-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-7-[[4-(3-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-piperidinil]-metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-8-metil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina 3-etil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-3-etil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-3-etil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
5 7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina 3-butil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-butil-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
10 3-butil-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(2-metilpropil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-3-(2-metilpropil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-3-(2-metilpropil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-pirimidinil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
15 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1-pipe-razinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-etil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(ciclopropilmetil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano,
20 3-etil-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, rac-(2aα,3α,3aα)-6-fenil-3-[[3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-butil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina.HCl, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
25 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina. HCl, 7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(4-bromofenil)-1-piperidinil]metil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,5-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(etoximetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina.HCl,
30 3-(etoximetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-3-(2-metilpropil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(2-metilpropil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0
]hexano,
7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-3-propil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
35 3-butil-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1-,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(etoximetil)-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluoro-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil]-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(3,5-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,3-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(3,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-1-piperazin-il]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3a]piridina,
7-[[4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-piperazinil]metil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-piperazinil]metil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-bromo-3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(3,5-difluoro-2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(5-fluoro-2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 7-[[4-(5-cloro-2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-[(2,4-difluorofenoxi)metil]-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(3,5-difluoro-2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(5-fluoro-2-piridinil)-1-piperazinil-]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(2-ciclopropiletil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(2,2-dimetilpropil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclobutilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperidinil]metil]-8-(-trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, y 8-cloro-7-[[4-(5-cloro-2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-3-(ciclopropilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo de: 8-cloro-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-3-(2,2,2-trifluoro etil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,-4-triazolo-[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,-4-triazolo-[4,3-a]piridina.1.1HCl; 1'-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-5-fluoro-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran
1(3H),4'-piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina.1.8HCl, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, y 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas donde el contraión es
farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden tener uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, se encuentran incluidas dentro del ámbito de
la presente invención.
Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables como se menciona anteriormente en la presente o a continuación pretenden comprender las formas de sales de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de forma conveniente mediante el tratamiento de la forma de base con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos como hidrácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sales pueden convertirse por medio del tratamiento con una base adecuada en una forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición metálica o amina no tóxica mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales de base adecuadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante el tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término solvato comprende las formas de adición de solvente así como sus sales, que los compuestos de fórmula
(I) pueden formar. Los ejemplos de dichas formas de adición de solvente son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de la presente solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona con relación a un compuesto de conformidad con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, naturales o producidos sintéticamente, con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden comprender isótopos radioactivos seleccionados del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br,76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
Preparación
Los compuestos de conformidad con la invención generalmente pueden prepararse mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por el entendido en la técnica. En particular, los compuestos pueden prepararse de conformidad con los siguientes métodos de síntesis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí mediante procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales distereoméricas posteriormente se separan, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de ellas mediante el uso de sustancias alcalinas. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica utilizar cromatografía líquida mediante el uso de una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas esterioquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas esterioquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción ocurra de forma estereoespecífica.
A. Preparación de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) pueden prepararse a través del seguimiento de procedimientos conocidos en la técnica mediante ciclación del compuesto intermedio de fórmula (II) en la presencia de un agente halogenante como por ejemplo, oxicloruro de fósforo (V) (POCl3) o una mezcla de tricloroacetonitrilotrifenilfosfina en un solvente adecuado como por ejemplo, DCE o CH3CN agitado bajo irradiación de microondas, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, como por ejemplo, 50 minutos a una temperatura entre 140 y 200° C.
De forma alternativa, los compuestos finales de fórmula (I) pueden prepararse mediante el calentamiento del compuesto intermedio de fórmula (II) durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, como por ejemplo, 1 hora a una temperatura entre 140 y 200° C. En el esquema de reacción (1), todas las
variables se definen como en la fórmula (I). Esquema de reacción 1
5 Procedimiento experimental 2
Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica en analogía a la síntesis descrita en J. Org. Chem., 1966, 31, 251 o J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, mediante ciclación de los compuestos intermedios de fórmula (III) en condiciones adecuadas en la presencia de un ortoéster adecuado de fórmula (IV), donde R1 es un sustituyente adecuado como, por ejemplo, un grupo metilo, de
10 conformidad con el esquema de reacción (2). La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado como, por ejemplo, xileno. Típicamente, la mezcla puede agitarse durante 1 a 48 horas a una temperatura entre 100 y 200° C. En el esquema de reacción (2), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
De forma alternativa, los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica en analogía a la síntesis descrita en Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240 15 mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (III) con ácidos carboxílicos de fórmula (V) o equivalentes de ácido como haluros de fórmula (VI) para proporcionar compuestos finales de fórmula (I). La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de un agente halogenante como por ejemplo, una mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en la presencia de un solvente adecuado como por ejemplo, dicloroetano agitado a una temperatura entre 100 y 200° C durante 1 a 48 horas o bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. En el
20 esquema de reacción (2), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 2
Procedimiento experimental 3
Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) pueden prepararse a través de procedimientos conocidos
25 en la técnica, mediante ciclación de los compuestos intermedios de fórmula (VII) en condiciones adecuadas en la presencia de un agente oxidante adecuado como cloruro de cobre (II) en un solvente adecuado como DMF, agitado durante 1 a 48 horas a una temperatura entre temperatura ambiente y 200° C. En el esquema de reacción (3), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 3 Procedimiento experimental 4
Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) donde R1 es un Het1-alquiloC1 o un sustituyente de 4(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo como se define anteriormente, donde Het 1 se une a través del
5 átomo de nitrógeno representado en la presente como
denominado en la presente como (I-a), puede prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica por la reacción del compuesto intermedio de fórmula
(VIII) en condiciones de Mannich estándar con el compuesto intermedio de fórmula (IX). La reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un formaldehído con un solvente adecuado como por ejemplo, ácido acético agitado a una temperatura adecuada, por ejemplo, 80° C durante un período de tiempo que permita la finalización de la reacción,
10 por ejemplo, 16 horas. En el esquema de reacción (4), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 4
Procedimiento experimental 5
De forma alternativa, los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) donde R1 es Het1-alquiloC1 o un
15 sustituyente de 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo como se define anteriormente, donde Het1 se une a través del átomo de nitrógeno denominado en la presente como (I-a), pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (IX) con un intermedio de fórmula (X) en condiciones de aminación reductiva que son conocidas por los entendidos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (5), donde todas las variables se definen como en la fórmula (I). La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en la presencia de triacetoxi
20 borohidruro en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, DCE en una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción.
Esquema de reacción 5
Procedimiento experimental 6
Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) de conformidad con el esquema de reacción (6), una reacción que se realiza en un solvente de reacción inerte como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de solventes inertes como, por ejemplo, 1,4-dioxano/DMF, en la presencia de una base adecuada como, por ejemplo, NaHCO3 acuoso o Na2CO3, un catalizador de complejo Pd como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones térmicas como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción a 150° C bajo irradiación de microondas, por ejemplo, durante 10 minutos. En el esquema de reacción (6), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y el halo es un grupo adecuado para el acoplamiento mediado por Pd con ácidos borónicos o ésteres borónicos, como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo. R10 y R11 pueden ser hidrógeno o alquilo o pueden juntarse para formar por ejemplo un radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de reacción 6
Procedimiento experimental 7
(L-d), (L-e), (L-f), (L-g) y (L-h) representados en la presente por
denominados en la presente (I-b), pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) de conformidad con el esquema de reacción (7), una reacción que se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, K3PO4, un catalizador del complejo Pd como, por ejemplo, acetato de 2-(2'-di-tercbutilfosfina)bifenilpaladio(II), en condiciones térmicas como por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción por ejemplo a 80° C durante 12 horas. En el esquema de reacción (7), todas las variables se definen como en la fórmula
(I) y el halo es cloro, bromo o yodo, adecuado para el acoplamiento con aminas mediado por Pd.
De forma alternativa, los compuestos de conformidad con la fórmula (I-b) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) de conformidad con el esquema de reacción (7), una reacción que se realiza en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, 1,2dimetoxietano o acetonitrilo, en la presencia de una base adecuada como, por ejemplo, Cs2CO3 o N,Ndiisopropiletilamina en condiciones térmicas como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción a 180° C bajo irradiación de microondas, por ejemplo, durante 45 minutos.
De forma alternativa, los compuestos de conformidad con la fórmula (I-b) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) de conformidad con el esquema de reacción (5), una reacción que se realiza en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, tolueno, en la presencia de una base adecuada como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio, un catalizador a base de metal, específicamente un catalizador de paladio, como acetato de paladio (II) y un ligando adecuado, como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-d]fenil-fosfina] (BINAP), con calentamiento durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, por ejemplo, a 100° C durante 16 horas en un tubo sellado.
Esquema de reacción 7
El esquema de reacción 7a representa un ejemplo para la preparación de un compuesto de fórmula (I-b')
donde es (L-a) o (L-b), por la reacción del intermedio (XIII) con una fórmula de reactivo (XIV-a) donde R3a-C-R4a, R3b-N, R5a, R6a, R5b y R6b se representan en general por R3-X-R4, R5 y R6 y todas las demás variables son como se definió anteriormente.
Esquema de reacción 7a
Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) donde n es 0 y es (L-c), denominados en la presente (I-b’’), pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con un 10 reactivo de fórmula (XIV-b) de conformidad con el esquema de reacción (7b), donde R10 y R11 son como se define anteriormente y PG representa un grupo protector adecuado, como terc-butiloxicarbonilo, una reacción que se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, NaHCO3, un catalizador del complejo Pd como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en condiciones térmicas como por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, por
15 ejemplo a 150° C, en condiciones térmicas o irradiación de microondas durante un tiempo suficiente para llevar la reacción a su finalización. En el esquema de reacción (7b), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo, adecuado para el acoplamiento con aminas mediado por Pd. La hidrogenación e interconversión adicional del grupo funcional (F.G.I.) llevada a cabo en condiciones conocidas para el entendido en la técnica, proporciona el compuesto (1-b'').
20 Esquema de reacción 7b
(ii) hidrogenación y F.G.I.
Procedimiento experimental 8
Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) donde L es (L-b), representados en la presente por (1-b''), 25 pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula
(XVI) de conformidad con el esquema de reacción (8), una reacción que se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, K3PO4, un catalizador del complejo Pd como, por ejemplo, acetato de 2-(2'-di-terc-butilfosfina)bifenilpaladio(II), en condiciones térmicas como por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción por ejemplo a 80° C durante 12
30 horas. En el esquema de reacción (8), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y el halo es cloro, bromo
o yodo, adecuado para el acoplamiento con aminas mediado por Pd.
De forma alternativa, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano o acetonitrilo, en la presencia de una base adecuada como, por ejemplo, Cs2CO3 o N,Ndiisopropiletilamina, en condiciones térmicas como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción, por ejemplo, a 180° C bajo irradiación de microondas durante 45 minutos.
5 De forma alternativa, la reacción también puede realizarse en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, tolueno, en la presencia de una base adecuada como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio, un catalizador a base de metal, específicamente un catalizador de paladio, como acetato de paladio (II) y un ligando adecuado, como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-d]fenil-fosfina] (BINAP), con calentamiento durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, por ejemplo, a 100° C durante 16 horas en un tubo
10 sellado.
Esquema de reacción 8
Procedimiento experimental 9
15 Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I) donde n=m=1 y L es (L-a), (L-b), (L-d), (L-e), (L-f), (L-g) o (L-h), ejemplificados en la presente en general para (L-a) y (L-b), representados en la presente como (I-c), pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XVII) con un intermedio de fórmula (XIV) en condiciones de aminación reductiva que son conocidas por los entendidos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (9), donde todas las variables se definen como en la fórmula (I). La reacción puede llevarse a
20 cabo, por ejemplo, en la presencia de triacetoxi borohidruro en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, a una temperatura adecuada, por ejemplo a una temperatura entre temperatura ambiente y 150° C, mediante calentamiento clásico o irradiación de microondas, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción.
Esquema de reacción 9
Procedimiento experimental 10
De forma alternativa, los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I-c) pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XVIII) con un intermedio de fórmula (XIV) en condiciones de alquilación que son conocidas por los entendidos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (10) donde todas las 30 variables se definen como se menciona anteriormente en la presente y X es un grupo adecuado para las reacciones de alquilación como por ejemplo, halo, metilsulfonato o p-tolilsulfonato. La reacción puede llevarse a cabo, por
ejemplo, en la presencia de una base como, por ejemplo, diisopropiletilamina en un solvente de reacción adecuado como, por ejemplo, DMF durante un período de tiempo que permita la finalización de la reacción a una temperatura adecuada como por ejemplo 120° C.
Esquema de reacción 10
X = halo, MeSO3, p-tolilSO3
Procedimiento experimental 11
Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I), donde n=m=1 y R2 es halógeno denominados en la presente como (I-d), pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIX) con un reactivo de N-halosuccinimida, como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, de conformidad con el esquema de reacción (11). Esta reacción se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte y aprótico adecuado como, por ejemplo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, mediante la agitación de la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, generalmente a temperatura ambiente, durante el tiempo necesario para lograr la finalización de la reacción, generalmente 1 hora. En el esquema de reacción (11), todas las demás variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 11
B. Preparación de intermedios
Procedimiento experimental 12
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (II) pueden prepararse mediante el seguimiento de las condiciones conocidas por los entendidos en la técnica mediante la reacción de un intermedio de fórmula (III) con un ácido carboxílico de fórmula (V) a través de una reacción de formación de enlaces amida en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Esto se ilustra en el esquema de reacción (6), donde todas las variables se definen como en la fórmula (I).
De forma alternativa, los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (II) pueden prepararse a través de procedimientos conocidos en la técnica mediante la reacción del intermedio de fórmula (III) con un ácido carboxílico de fórmula (V). La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de un agente halogenante como por ejemplo, una mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en la presencia de un solvente adecuado como por ejemplo, dicloroetano agitado a una temperatura entre 100 y 200° C durante 1 a 48 horas o bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. En el esquema de reacción (12), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
De forma alternativa, los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (II) pueden prepararse a través de procedimientos conocidos en la técnica mediante la reacción del intermedio de fórmula (III) con un haluro ácido de fórmula (VI). La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de un solvente inerte como por ejemplo DCM en la presencia de una base como por ejemplo TEA, por ejemplo a temperatura ambiente durante un período de tiempo que permita la finalización de la reacción. En el esquema de reacción (12), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 12
5 Procedimiento experimental 13
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (VII) pueden prepararse mediante el seguimiento de las condiciones conocidas por los entendidos en la técnica mediante la reacción de un intermedio de fórmula (III) con un aldehído de fórmula (XX) a través de una reacción de formación de enlaces imina. La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de un solvente prótico como por ejemplo EtOH, por ejemplo, a una temperatura entre
10 temperatura ambiente y 150° C durante un período de tiempo que permita la finalización de la reacción. En el esquema de reacción (13), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 13
Procedimiento experimental 14
15 Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (III) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXI) con hidrazina de conformidad con el esquema de reacción (14), una reacción que se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, etanol o THF, en condiciones térmicas como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción a 160° C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos o calentamiento térmico clásico a 90° C durante 16 horas. En el esquema de reacción (14),
20 todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 14
Procedimiento experimental 15 Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXI) donde n es 0 y L 25 se selecciona de (L-a), (L-b), (L-d), (L-e), (L-g) y (L-h), denominados en la presente como (XXI-a), pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XIV)
de conformidad con el esquema de reacción (15), una reacción que se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, acetonitrilo, en la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, N,Ndiisopropiletilamina, en condiciones térmicas como por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción por ejemplo a 110° C durante 4 horas. En el esquema de reacción (15), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 15
Procedimiento experimental 16
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXI) donde n es 1, denominados en la presente como (XXI-b), pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXIII) con un intermedio de fórmula
(XIV) en condiciones de aminación reductiva que son conocidas por los entendidos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (16), donde todas las variables se definen como en la fórmula (I). La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en la presencia de triacetoxi borohidruro en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, DCE, a una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción.
Esquema de reacción 16
Procedimiento experimental 17
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXIII) pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXII) en condiciones que son conocidas por los entendidos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (17), donde todas las variables se definen como se menciona anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en primer lugar mediante la conversión de haluro de arilo en un derivado metálico de arilo donde el metal puede ser litio, magnesio, boro o zinc, seguida por la reacción con el compuesto carbonilo adecuado. Los métodos para lograr estas transformaciones son bien conocidos por los entendidos en la técnica e incluyen intercambio metálico con un reactivo de Grignard como cloruro de isopropilmagnesio o una base fuerte como por ejemplo BuLi en un solvente de reacción inerte adecuado como THF, éter dietílico o tolueno, preferentemente THF a una temperatura entre -78° C y 40° C, seguida por la reacción con el compuesto carbonilo como por ejemplo, DMF a una temperatura entre -78° C y 100° C.
Esquema de reacción 17
Procedimiento experimental 18
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (VIII) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica en analogía a la síntesis descrita en J. Org. Chem., 1966, 31, 251 o J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, mediante ciclación de los compuestos intermedios de fórmula (III) en condiciones adecuadas en la presencia de un ortoéster adecuado, por ejemplo, un ortoéster de fórmula (IV) anterior, como los ejemplos disponibles comercialmente de este, donde R1 es H y R es metilo o etilo, de conformidad con el esquema de reacción (18). La reacción puede llevarse a cabo pura o en un solvente adecuado como, por ejemplo, xileno. Típicamente, la mezcla puede agitarse durante 1 a 48 horas a una temperatura entre 100 y 200° C. En el esquema de reacción (18), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 18
Procedimiento experimental 19
Los compuestos intermedios de fórmula (X) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VIII) en condiciones de reacción estándar de Vilsmeier-Haack como, por ejemplo, DMF y oxicloruro de fósforo(V) (POCl3) a una temperatura de temperatura ambiente a 140° C con calentamiento térmico clásico o bajo
10 irradiación de microondas, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, por ejemplo, 1 hora. En el esquema de reacción (19), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 19
Procedimiento experimental 20
15 Los compuestos intermedios de fórmula (XI) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VIII) en condiciones de halogenación estándar como, por ejemplo, DMF y N-bromosuccinimida a una temperatura de temperatura ambiente a 140° C con calentamiento térmico clásico o bajo irradiación de microondas, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, por ejemplo, 1 hora. En el esquema de reacción (20), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
20 Esquema de reacción 20
Procedimiento experimental 21
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XIII) pueden prepararse a través del seguimiento de procedimientos conocidos en la técnica mediante ciclación del compuesto intermedio de fórmula (XXIV) en la
25 presencia de un agente halogenante como por ejemplo, oxicloruro de fósforo (V) (POCl3) en un solvente adecuado como por ejemplo, dicloroetano, agitado bajo irradiación de microondas, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, como por ejemplo, 5 minutos a una temperatura entre 140 y 200° C. En el esquema de reacción (21), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 21 Procedimiento experimental 22
De forma alternativa, los compuestos intermedios de fórmula (XIII) pueden prepararse a través del seguimiento de procedimientos conocidos en la técnica mediante ciclación del compuesto intermedio de fórmula (XXV) con calentamiento durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, como por ejemplo, 1 hora a una temperatura entre 140 y 200° C. En el esquema de reacción (22), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 22
10 Procedimiento experimental 23
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXIV) pueden prepararse a través de procedimientos conocidos en la técnica mediante la reacción de un intermedio de hidrazina de fórmula (XXVI) con haluros ácidos de fórmula (VI). La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de un solvente inerte como por ejemplo DCM en la presencia de una base como por ejemplo trietilamina, por ejemplo a temperatura ambiente durante un período de
15 tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, por ejemplo 20 minutos. En el esquema de reacción (23), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 23
Procedimiento experimental 24
20 Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXV) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica a través de la reacción de compuestos intermedios de fórmula (XXVII) con un haluros ácidos de fórmula (VI). La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de un solvente inerte como por ejemplo DCM en la presencia de una base como por ejemplo trietilamina, por ejemplo a temperatura ambiente durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, por ejemplo 20 minutos. En el esquema de reacción
25 (24), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 24
Procedimiento experimental 25
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXVII) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXII) con hidrazina de conformidad con el esquema de reacción (25), una reacción que se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, etanol, THF o 1,4dioxano, en condiciones térmicas como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción a 160° C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos o calentamiento térmico clásico a 70° C durante 16 horas. En el esquema de reacción (25), R2 se define como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 25
Procedimiento experimental 26
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXVI) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXVIII) con hidrazina de conformidad con el esquema de reacción (26), una reacción que se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, etanol, THF o 1,4dioxano, en condiciones térmicas como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción, por ejemplo a 160° C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos o calentamiento térmico clásico a 70° C durante 16 horas. En el esquema de reacción (26), R2 se define como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 26
Procedimiento experimental 27
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXVII) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXII) con alcohol bencílico de conformidad con el esquema de reacción (27), una reacción que se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado, como por ejemplo, N,N-dimetilformamida en la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, hidruro de sodio a temperatura ambiente durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción, como por ejemplo, 1 hora. En el esquema de reacción (27), R2 se define como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 27
Procedimiento experimental 28
Los compuestos intermedios de fórmula (XXII) donde R2 es trifluorometilo, denominados en la presente como (XXIIa), pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXII) donde R2 es yodo, denominado en la presente como (XXII-b), con un agente trifluorometilante adecuado, como por ejemplo, éster metílico del ácido fluorosulfonil(difluoro)acético, de conformidad con el esquema de reacción (28). Esta reacción se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida en la presencia de un agente de
acoplamiento adecuado como por ejemplo, yoduro de cobre, en condiciones térmicas como por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción, por ejemplo a 160° C bajo irradiación de microondas durante 45 minutos. En el esquema de reacción (28) halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 28
Procedimiento experimental 29
Los compuestos intermedios de fórmula (XXII) donde R2 es yodo, denominados en la presente como (XXII-b), pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXVIII') con una base fuerte como, por ejemplo, n-butillitio y tratamiento adicional con un agente yodante como por ejemplo, yodo. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como por ejemplo, THF a temperatura baja como por ejemplo, -78° C durante un período de tiempo que permita la finalización de la reacción como, por ejemplo, 2 horas. En el esquema de reacción (29) halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 29
Procedimiento experimental 30
Los compuestos intermedios de fórmula (XXII) donde R2 es alquiloC1-3, cicloalquiloC3-7 o (cicloalquiloC3-7)alquiloC1-3, denominados en la presente como (XXII-c), pueden prepararse a través de una estrategia de orto metalación mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXVIII') con un alquilo sustituido o insustituido o un haluro de alquenilo (XXIX) en la presencia de una base adecuada, como diisopropilamida de litio o butillitio, de conformidad con el esquema de reacción (30) y las siguientes referencias: a) Tetrahedron 2001, 57(19), 4059-4090 o b) Tetrahedron 2001, 57(21), 4489-4505. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como por ejemplo, THF a temperatura baja como por ejemplo, -78° C durante un período de tiempo que permita la finalización de la reacción como, por ejemplo, de 2 a 5 horas. En el esquema de reacción (30), halo puede ser cloro, bromo o iodo y E representa un radical alquiloC1-3, cicloalquiloC3-7 o (cicloalquiloC3-7)alquiloC1-3 adecuado. Si fuera necesario, los intermedios (XXII-c) pueden someterse a etapas adicionales de interconversión simples de grupos funcionales mediante el seguimiento de procedimientos conocidos en la técnica para llegar al grupo R2 final deseado.
Esquema de reacción 30
Procedimiento experimental 31
Los compuestos intermedios de fórmula (XXII) donde R2 es haloalcoxiC1-3, denominados en la presente como (XXIId), pueden prepararse por ejemplo, mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXX) con un haluro de alquilo
o alquenilo adecuado (XXXI) en la presencia de una base adecuada como carbonato de potasio. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, DMF en condiciones térmicas como por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción por ejemplo, a 50 a 100° C durante un período de tiempo que permita la finalización de la reacción como por ejemplo, 2 horas. En el esquema de reacción (31), halo puede ser
cloro, bromo o yodo y E’ representa un radical alquiloC1-3 o alqueniloC2-3 adecuado que puede halogenarse de forma adicional mediante el seguimiento de procedimientos conocidos por los entendidos en la técnica.
Esquema de reacción 31
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XVII) pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXXII) en condiciones que son conocidas por los entendidos en la técnica y pueden realizarse por ejemplo, con oxona, tetróxido de osmio. El proceso puede llevarse a cabo opcionalmente en un solvente como 1,4-dioxano, agua y generalmente a temperaturas entre aproximadamente -100° C y aproximadamente 100° C. Un resumen de dichos métodos se encuentra en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R. C. Larock, páginas 595 a 596. Esto se ilustra en el esquema de reacción (32), donde todas las variables se definen como se menciona anteriormente.
Esquema de reacción 32
Procedimiento experimental 33
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXXII) pueden prepararse mediante reacciones de acoplamiento de un intermedio de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XXXIII) en condiciones que son conocidas por los entendidos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (33), donde todas las variables se definen como se menciona anteriormente, donde M es trialquitina, ácido borónico o éster de boronato y un catalizador de paladio. El proceso puede llevarse a cabo opcionalmente en un solvente como 1,4-dioxano, agua y generalmente a temperaturas entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 200° C en la presencia de una base.
Esquema de reacción 33
Procedimiento experimental 34
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XVIII) pueden prepararse a partir de la conversión del grupo hidroxilo presente en el compuesto intermedio de fórmula (XXXIV) en un grupo de salida adecuado como por ejemplo, condiciones de halógeno o mesilato que son conocidas por los entendidos en la técnica. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIV) con cloruro de ácido metil sulfónico en la presencia de una base como trietilamina, piridina o reactivos halogenantes como por ejemplo P(O)Br3 en un solvente de reacción inerte adecuado como por ejemplo, DCM o DMF o mezclas de ambos, a una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción.
Esquema de reacción 34
Procedimiento experimental 35
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXXIV) pueden prepararse mediante la reacción de un
5 intermedio de fórmula (XVII) en condiciones que son conocidas por los entendidos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (35), donde todas las variables se definen como se menciona anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XVII) con un reactivo reductivo como por ejemplo, borohidruro de sodio en un solvente adecuado como por ejemplo, metanol. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de
10 tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción. Esto se ilustra en el esquema de reacción (35), donde todas las variables se definen como se menciona anteriormente.
Esquema de reacción 35
Procedimiento experimental 36
15 Los compuestos intermedios de fórmula (XIX) como se describe en el esquema de reacción (11) también pueden considerarse compuestos finales de conformidad con la fórmula (I). Los compuestos finales de conformidad con la fórmula (I-d), donde n=m=1 and R2 es halo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (XIX) en condiciones de hidrogenación o intercambio hidrógeno-metálico, de conformidad con el esquema de reacción (36). Esta reacción se lleva a cabo en un solvente de reacción inerte y aprótico adecuado como, por ejemplo, diclorometano o 1,2
20 dicloroetano, mediante la agitación de la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, generalmente a temperatura ambiente, durante el tiempo necesario para lograr la finalización de la reacción, generalmente 1 hora. En el esquema de reacción (36), todas las demás variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 36
25 Procedimiento experimental 37
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XIII), donde R2 es un alquilo, denominados en la presente como (XIII-b) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) donde R2 es un halo, denominado en la presente como (XIII-a) con un compuesto de fórmula (XII) de conformidad con el esquema de reacción (37), una reacción que se realiza en un solvente de reacción inerte adecuado como, por 30 ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de solventes inertes como, por ejemplo, 1,4-dioxano/DMF, en la presencia de una base adecuada como, por ejemplo, NaHCO3 acuoso o Na2CO3, un catalizador de complejo Pd como, por ejemplo,
Pd(PPh3)4 en condiciones térmicas como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reacción a 150° C bajo irradiación de microondas, por ejemplo, durante 10 minutos. En el esquema de reacción (6), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y el halo es un grupo adecuado para el acoplamiento mediado por Pd con ácidos borónicos o ésteres borónicos, como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo. R10 y R11 pueden ser hidrógeno o alquilo o pueden juntarse para formar por ejemplo un radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o C(CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de reacción 37
Procedimiento experimental 37
Los compuestos intermedios de fórmula (XIV) pueden prepararse mediante la desprotección del átomo de nitrógeno en un compuesto intermedio de fórmula (XXXV), donde PG representa un grupo protector adecuado para el átomo de nitrógeno, como por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo y metilo, de conformidad con el esquema de reacción (37) que se aplica a procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando PG representa bencilo, entonces la reacción de desprotección puede llevarse a cabo en un solvente de reacción inerte adecuado, como por ejemplo, un alcohol, es decir, metanol y 1,4-ciclohexadieno, en la presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo paladio sobre carbono, a una temperatura moderadamente alta como por ejemplo, 100° C en un recipiente sellado. De forma alternativa, cuando PG representa un grupo alcoxicarbonilo, la reacción de desprotección puede llevarse a cabo mediante la reacción con un ácido adecuado, como por ejemplo, ácido clorhídrico, en un solvente de reacción inerte adecuado, como por ejemplo, 1,4-dioxano a una temperatura moderadamente alta, como por ejemplo, temperatura de reflujo. En el esquema de reacción (37), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 37
Procedimiento experimental 38
Los compuestos intermedios de fórmula (XIV) donde R4 es CF3, X es C y R5 y R6 son H, denominados en la presente como (XIV-a), pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXXVI) de conformidad con el esquema de reacción (38), en condiciones que son conocidas por los entendidos en la técnica [Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14, 2620-2626] mediante reducción de la función de ftalimida con un agente reductivo como por ejemplo, borano-THF en un solvente adecuado como por ejemplo, THF, a una temperatura adecuada, típicamente a reflujo, durante un período de tiempo que permita la finalización de la reacción. En el esquema de reacción (38), R3 es como se define como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 38 Procedimiento experimental 39
Los compuestos intermedios de fórmula (XXXVI) pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXXVII) de conformidad con el esquema de reacción (39), en condiciones conocidas por los entendidos en la técnica [Journal of Antibiotics 1995, 48(10), 1179-81] mediante ciclación del ácido carboxílico correspondiente
(XXXVII) a través de la reacción con anhídrido acético y urea a reflujo durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción. En el esquema de reacción (39), R3 es como se define como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 39
Procedimiento experimental 40
10 Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXXVII) pueden prepararse mediante hidrólisis de un intermedio de fórmula (XXXVIII) de conformidad con el esquema de reacción (39), en condiciones que son conocidas por los entendidos en la técnica [Journal of American Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923]. La hidrólisis del intermedio de fórmula (XXXVIII) puede llevarse a cabo en solución alcalina como por ejemplo, hidróxido de sodio seguida por un período breve de reflujo en solución ácida como por ejemplo, ácido sulfúrico. Ambas reacciones se
15 calientan típicamente a reflujo, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción. En el esquema de reacción (40), R3 es como se define como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 40
Procedimiento experimental 41
20 Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXXVIII) pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XXXIX) de conformidad con el esquema de reacción (41), en condiciones que son conocidas por los entendidos en la técnica [J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923], mediante hidrólisis de un intermedio de fórmula (XXXVIII) en la presencia de ácidos adecuados como una mezcla de ácido sulfúrico, ácido acético y agua a una temperatura adecuada, típicamente a reflujo, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización
25 de la reacción. En el esquema de reacción (41), R3 es como se define como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 41
Procedimiento experimental 41a
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXXVIII) pueden prepararse a partir del compuesto intermedio (XXXIX) de conformidad con el esquema de reacción (41a), mediante la reacción del intermedio de fórmula (XXXIX) con cianoacetamida (XL) en condiciones que son conocidas por los entendidos en la técnica [J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923]. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en la presencia de una base adecuada como por ejemplo, etóxido de sodio, en un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, EtOH a una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción. En el esquema de reacción (41a), R3 es como se define como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 41a
Procedimiento experimental 42
Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula (XXXIX) pueden prepararse mediante la reacción de un intermedio de fórmula (XLI) con cianoacetato (XLII) de conformidad con el esquema de reacción (42), en condiciones de condensación de Knoevenagel que son conocidas por los entendidos en la técnica [J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923]. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en la presencia de tetracloruro de titanio, una base adecuada como por ejemplo, piridina y un solvente de reacción inerte adecuado como, por ejemplo, DCM a una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado que permita la finalización de la reacción. En el esquema de reacción (42), R3 es como se define como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 42
Los materiales de partida de conformidad con las fórmulas (IV), (V), (VI), (IX), (XII), (XIV), (XVI), (XXII), (XXVIII), XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXIII), (XL), (XLI), (XXXIII), XL, (XLI) o (XLII) son compuestos que se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse de conformidad con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos por los entendidos en la técnica.
Para obtener las formas de sales de HCl de los compuestos, pueden utilizarse varios procedimientos conocidos por los entendidos en la técnica. En un procedimiento típico, por ejemplo, la base libre puede disolverse en DIPE o Et2O y posteriormente, puede agregarse por goteo una solución de HCl 6N en 2-propanol o una solución de HCl 1N en Et2O. La mezcla generalmente se agita durante 10 minutos después de lo cual el producto puede filtrarse. La sal de HCl habitualmente se seca al vacío.
Los entendidos en la técnica apreciarán que en los procesos descritos anteriormente puede ser necesario que los grupos funcionales de los compuestos intermedios se encuentren bloqueados por grupos protectores. En caso de que los grupos funcionales de los compuestos intermedios hayan sido bloqueados por grupos protectores, pueden desprotegerse después de una etapa de reacción.
Farmacología
Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos positivos (PAM) de los receptores metabotrópicos de glutamato, en particular son moduladores alostéricos positivos del mGluR2. Los compuestos de la presente invención no parecen unirse al sitio de reconocimiento de glutamato, el sitio de ligando ortostérico, sino que a un sitio alostérico dentro de la región transmembrana siete del receptor. En la presencia de glutamato o un agonista de mGluR2, los compuestos de la presente invención aumentan la respuesta de mGluR2. Se espera que los compuestos proporcionados en la presente invención tengan efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad de aumentar la respuesta de tales receptores a los agonistas de glutamato o mGluR2, lo que aumenta la
respuesta del receptor.
Como se utiliza en la presente, el término “tratamiento” hace referencia a todos los procesos donde puede haber una ralentización, interrupción, detención o un alto en el progreso de una enfermedad pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos para el uso como un medicamento.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos o a una composición farmacéutica de conformidad con la invención para la fabricación de un medicamento.
La invención se refiere además a un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos o a una composición farmacéutica de conformidad con la invención para su uso en el tratamiento o prevención, en particular el tratamiento de una afección en un mamífero, incluido un humano, donde el tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos de mGluR2, en particular sus moduladores alostéricos positivos.
La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos o a una composición farmacéutica de conformidad con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención, en particular el tratamiento, de una afección en un mamífero, incluido un humano, donde el tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos de mGluR2, en particular sus moduladores alostéricos positivos.
La presente invención se refiere además a un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos o a una composición farmacéutica de conformidad con la invención para su uso en el tratamiento, prevención, mitigación, control o reducción del riesgo de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un mamífero, incluido un humano, donde el tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
La presente invención se refiere además a un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos o a una composición farmacéutica de conformidad con la invención para su uso en el tratamiento, prevención, mitigación, control o reducción del riesgo de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un mamífero, incluido un humano, donde el tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
Asimismo, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos o a una composición farmacéutica de conformidad con la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención, mitigación, control o reducción del riesgo de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un mamífero, incluido un humano, donde el tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
En particular, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato, incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos neurológicos y psiquiátricos como, por ejemplo, déficit cerebral posterior a una cirugía de bypass e injerto cardiaco, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo en la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño neuronal hipoglicémico, demencia (incluida la demencia inducida por AIDS), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular incluidos los temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluido el dolor de cabeza por migraña), incontinencia urinaria, dependencia/abuso de sustancias, abstinencia de sustancias (incluidas las sustancias como por ejemplo, opiatos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluido el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivocompulsivo), trastornos del humor (incluida la depresión, trastornos depresivos mayores, depresión resistente al tratamiento, manía, trastornos de bipolaridad, como manía bipolar), trastorno por estrés postraumático, neuralgia trigeminal, pérdida de la audición, tinnitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluidos los estados agudos y crónicos, dolor serio, dolor no tratable, dolor neuropático y dolor post-traumático), disquinesia tardía, trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), trastorno de déficit atencional/hiperactividad y trastorno de conducta.
En particular, la afección o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central que se selecciona del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos alimenticios, trastornos del humor, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos en la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, que se selecciona del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), ansiedad mixta y depresión, trastorno obsesivocompulsivo (OCD), trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (PTSD), fobia social y otras fobias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno psicoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad que se selecciona del grupo de trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide o esquizotípico.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de abuso de sustancias o relacionado con sustancias que se selecciona del grupo de abuso del alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol, delirio por abstinencia del alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol, dependencia a anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia a la cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia a la nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia a opiodes, abstinencia de opioides.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno alimenticio que se selecciona del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor que se selecciona del grupo de trastornos bipolares (I & II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar y trastorno del humor inducido por sustancias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es migraña.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo que se selecciona del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de petit mal, estado epiléptico grand mal, epilepsia parcial con o sin deterioro de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es trastorno de déficit atencional/hiperactividad.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo que se selecciona del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debido a la enfermedad por HIV, demencia debido a la enfermedad de Huntington, demencia debido a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo de enfermedad de Alzheimer, síntomas del comportamiento y psicológicos de demencia, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.
De los trastornos mencionados anteriormente, el tratamiento de la psicosis como esquizofrenia, síntomas del comportamiento y psicológicos de demencia, trastornos depresivos mayores, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, síndrome de estrés post-traumático, manía bipolar, abuso de sustancias, ansiedad mixta y depresión son de particular importancia.
De los trastornos mencionados anteriormente, el tratamiento de la ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia son de particular importancia.
Actualmente, la cuarta edición del Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de los trastornos descritos en la presente. El entendido en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además a un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos para el uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere además a un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos para el uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere además a un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos para el tratamiento o prevención, en particular el tratamiento, de cualquiera de las enfermedades mencionadas
anteriormente en la presente.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de conformidad con la fórmula general (I), sus formas estereoisoméricas y sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus solvatos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente en la presente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferentemente humanos, para el tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los humanos, que padecen cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente y un método para prevenir en animales de sangre caliente, incluidos los humanos, cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, administración sistémica o tópica, preferentemente administración oral, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), su forma estereoisomérica y su sal de adición o solvato farmacéuticamente aceptable, a animales de sangre caliente, incluidos los humanos.
Por consiguiente, la invención se refiere además a un método para la prevención y/o tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la invención a un paciente que lo necesita.
El entendido en la técnica reconocerá que la cantidad terapéuticamente eficaz de los PAM de la presente invención es la cantidad suficiente para modular la actividad del mGluR2 y que esta cantidad varía, entre otros, en función del tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y la condición del paciente. Generalmente, la cantidad de PAM para ser administrada como agente terapéutico para tratar enfermedades en las que la modulación del mGluR2 es beneficiosa, como los trastornos descritos en la presente, se determinará caso por caso por el médico tratante.
Generalmente, la dosis adecuada es la que resulta en una concentración de PAM en el sitio de tratamiento en el intervalo de 0,5 nM a 200 μM y más habitualmente de 5 nM a 50 μM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, igualmente se le administrará al paciente que necesita el tratamiento una cantidad diaria terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, aún más preferentemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de conformidad con la presente invención, también denominada en la presente como el ingrediente activo, que es necesaria para lograr un efecto terapéutico, variará, por supuesto en función de cada caso, variará con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y condición del destinatario y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando. Un método de tratamiento puede incluir administrar el ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro tomas por día. En estos métodos de tratamiento los compuestos de conformidad con la invención se formulan preferentemente antes de la admisión. Como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan a través de procedimientos conocidos mediante el uso de ingredientes conocidos y fácilmente disponibles.
Debido a que dichos moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluidos los compuestos de fórmula (I), mejoran la respuesta del mGluR2 al glutamato, es una ventaja que los métodos de la presente utilicen glutamato endógeno.
Debido a que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluidos los compuestos de fórmula (I), mejoran la respuesta del mGluR2 a los agonistas, se entiende que la presente invención se extiende al tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato mediante la administración de una cantidad eficaz de un modulador alostérico positivo de mGluR2, incluidos los compuestos de fórmula (I), en combinación con un agonista de mGluR2. Los ejemplos de agonistas de mGluR2 incluyen, por ejemplo, LI-379268; DCG-IV; LI-354740; LI-404039; LI-544344; LI-2140023; LI-181837; LI-389795; LI-446433; LI-450477; talaglumetad; MGS0028; MGS0039; (-)-2-oxa-4-aminobiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxilato; ácido (+)-4-amino-2sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6
dicarboxílico; ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido (+)-4amino-2-sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6dicarboxílico; ácido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; o ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano2,-6-dicarboxílico. Más preferentemente, los agonistas del mGluR2 incluyen LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY404039; LY-544344 o LY-2140023.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o más fármacos adicionales en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) u otros fármacos pueden tener utilidad y donde la combinación de los fármacos es más segura y más eficaz que cualquiera de los fármacos por sí solos.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención proporciona además composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la modulación del receptor mGluR2 es beneficiosa, como los trastornos descritos en la presente. Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende como vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la invención, en particular un compuesto de conformidad con la fórmula (I), su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato o su forma esterioquímicamente isomérica. El vehículo o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de que debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivos para sus destinatarios.
Los compuestos de conformidad con la invención, en particular los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y formas esterioquímicamente isoméricas o cualquiera de sus subgrupos o combinaciones, pueden formularse en varias formas farmacéuticas a los efectos de la administración. Como composiciones adecuadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para la administración sistémica de fármacos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de farmacia, por ejemplo, mediante el uso de métodos como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18va edición, Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el ingrediente activo, se combina en una mezcla estrecha con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde el vehículo o diluyente puede tomar una variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración oral, tópica, rectal o percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede utilizarse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, se prefiere la administración oral y los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo habitualmente comprende agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, tensioactivos, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones en forma sólida ideadas para convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que mejora la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, donde los aditivos no introducen un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse en varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una sustancia tópica, como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas de dosificación unitarias para la facilidad de administración y uniformidad de la dosis. Forma de dosificación unitaria como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico necesario. Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas,
supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, cucharaditas, cucharadas y sus múltiplos separados.
Dado que los compuestos de conformidad con la invención son compuestos que pueden administrarse oralmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos auxiliares para la administración oral son especialmente ventajosas.
Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear α-, β- o γ-ciclodextrinas o sus derivados, en particular, ciclodextrinas sustituidas por hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o sulfobutil-β-ciclodextrina. Asimismo los cosolventes como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de conformidad con la invención en composiciones farmacéuticas.
La dosis exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se está tratando, la seriedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, el grado del trastorno y la condición física general del paciente particular así como otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido en la técnica. Además, resulta evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse en función de la respuesta del individuo tratado y/o en función de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
En función del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de un 0,05 a un 99% en peso, preferentemente de un 0,1 a un 70% en peso, más preferentemente de un 0,1 a un 50% en peso del ingrediente activo, y de un 1 a un 99,95% en peso, preferentemente de un 30 a un 99,9% en peso, más preferentemente de un 50 a un 99,9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
Como se mencionó anteriormente, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de conformidad con la invención y uno o más fármacos adicionales para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) o los demás fármacos pueden tener utilidad. También se contempla el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento así como el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) o los demás fármacos pueden tener utilidad. La presente invención se refiere además a una combinación de un compuesto de conformidad con la presente invención y un agonista ortostérico de mGluR2. La presente invención también se refiere a dicha combinación para su uso como un medicamento. La presente invención se refiere además a un producto que comprende (a) un compuesto de conformidad con la presente invención, su sal o solvato farmacéuticamente aceptable y (b) un agonista ortostérico de mGluR2, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una afección en un mamífero, incluido un humano, donde el tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos de mGluR2, en particular los moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto pueden combinarse en una única preparación junto con los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables o pueden encontrarse presentes en una preparación separada junto con los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención.
Química
En los siguientes ejemplos se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de la presente invención. A menos que se establezca lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.
De aquí en adelante, "CI" significa ionización química; "DAD" significa detector de arreglo de diodos; "THF" significa tetrahidrofurano; "DIPE" significa diisopropiléter; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DCM" significa diclorometano; "DCE" significa dicloroetano; "BINAP" significa 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'diilbis[1,1-d]fenil-fosfina]; "DBU" significa 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno; "DIPEA" significa N,Ndiisopropiletilamina; "l" o "L" significa litro; "LRMS" significa espectrometría/espectro de masa de baja resolución; "HRMS" significa espectrometría/espectro de masa de alta resolución; "NH4Ac" significa acetato de amonio; "NH4OH" significa hidróxido de amonio; "NaHCO3" significa hidrogenocarbonato de sodio; "Et2O" significa éter dietílico; "MgSO4" significa sulfato de magnesio; "EtOH" significa etanol; "ES" significa electropulverización; "Na2SO4" significa sulfato de sodio; "CH3CN" significa acetonitrilo; "NaH" significa hidruro de sodio; "MeOH" significa metanol; "NH3" significa amoníaco; "Na2S2O3" significa tiosulfato de sodio; "AcOH" significa ácido acético; "Et3N" o "TEA" significan trietilamina; "NH4Cl" significa cloruro de amonio; "K2CO3" significa carbonato de potasio; "Pd(PPh3)4" significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); "eq" significa equivalente; "S-Fos" significa diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil2-il)fosfina; "X-Fos" significa diciclohexil[2',4',6'-tris(1-metil etil)[1,1'-bifenil]-2-il]fosfina; "r.t." significa temperatura ambiente; "pf" significa punto de fusión; "min" significa minutos; "h" significa horas; "s" significa segundo(s); "TEA" significa trietilamina; "TOF" significa tiempo de vuelo; "SFC" significa cromatografía de fluidos supercríticos. SepPak®Silica es un cartucho con una fase estacionaria de sílice altamente activada sin unir, Amberlyst® 15 es una resina ácida de intercambio de cationes que contiene grupos de ácido sulfónico; H-Cube® es un reactor de hidrogenación microfluídica de flujo continuo.
Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un reactor unimodal: Reactor de microondas Initiator® Sixty EXP (Biotage AB) o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas F254 de gel de sílice 60 (Merck), mediante el uso de solventes de grado reactivo. La cromatografía de columna ultrarrápida se llevó a cabo sobre gel de sílice, tamaño de
partícula 60 Å, malla=230 a 400 (Merck) mediante el uso de técnicas estándar. La cromatografía de columna
ultrarrápida automatizada se llevó a cabo mediante el uso de cartuchos listos para ser conectados de Merck, sobre gel de sílice irregular, tamaño de partícula 15 a 40 μm (columnas ultrarrápidas descartables de fase normal) sobre un sistema SPOT o FLASH de Armen Instrument.
Descripción 1
2,4-Dibromo-nicotinonitrilo (D1)
A una solución de 4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo disponible comercialmente (95,47 g, 333 mmol)
[C.A.S. 21642-98-8] en CH3CN (670 ml), se agregó en porciones oxibromuro de fósforo(V) (250 g, 166 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60 0C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto aquí obtenido se trituró con éter diisopropilo para proporcionar el compuesto Intermediario Dl (34,5 g, 79%) como un sólido blanco.
GCMS (EI): MW (teor.): 262; [M-2H+]: 260; RT (min): 9,67.
Descripción 2
4-Benciloxi-2-bromo-nicotinonitrilo (D2)
A una suspensión de NaH (1,756 g, 45,818 mmol, 60% de aceite mineral) en DMF (200 ml) enfriada a 0 0C, se agregó alcohol bencilo (4,542 g, 42 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min. Posteriormente, se agregó rápidamente compuesto D1 (1O g, 38,18 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (solución acuosa sat.), se diluyó con H2O y la mezcla resultante se extrajo con Et2O. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 1% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D2 (9,2 g, 83%).
Descripción 3
4-Benciloxi-2-hidrazino-nicotinonitrilo (D3) A una solución de compuesto D2 (1,2 g, 4,15 mmol) en THF (12 ml) se agregó monohidrato de hidrazina (0,416 g, 8,301 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 1 min. Después de enfriar, se agregó monohidrato de hidrazina adicional (1 eq) a la mezcla de reacción, que luego se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 0,5 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto Intermediario D3 (0,95 g, 95%).
Descripción 4
N'-[3-ciano-4-(benciloxi)piridin-2-il]-2-ciclopropilacetohidrazida (D4)
10 A una solución de D3 (4,099 g, 17,06 mmol) en DCM seco (112 ml) se agregó Et3N (2,76 g, 27,294 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo (3,438 g, 29 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar compuesto D4 (5 g, 91%).
Descripción 5
7-Cloro-3-(ciclopropilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo (D5)
Una solución de D4 (1,4 g, 4,343 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,810 ml, 8,686 mmol) en DCE (15 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna(gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en
20 MeOH hasta 2% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D5 (0,650 g, 64%).
Descripción 6
2-Bromo-3-ciano-4-(4-fenilpiperidinil)piridina (D6)
25 A una suspensión de NaH (0,146 g, 3,818 mmol, 60%) en DMF (20 ml) se enfrió a 0 0C se agregó 4-fenilpiperidina (0,616 g, 3,818 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min., posteriormente se agregó compuesto D1 (1 g, 3,016 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl (solución acuosa sat.) y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente de DCM/solución 7M de
30 NH3 en MeOH como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D6 (0,985 g, 75%). Descripción 7 [3-ciano-4-(4-fenilpiperidinil)piridin-2-il]-hidrazina (D7)
5 A una solución de compuesto D6 (0,5 mg, 1,461 mmol) en THF (4 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (0,366 g, 7,305 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 1600C bajo irradiación de microondas durante 15 min. Después de enfriar, la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D7 (0,380 g, 89%) como un
10 sólido blanco.
Descripción 8
8-ciano-7-(4-fenilpiperidinil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D8)
Se calentaron D7 (1 g, 3,409 mmol) y trietilortoformato (7,577 g, 51,13 mmol) en xileno (25 ml) en un tubo sellado a 15 180 0C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con Et2O para proporcionar compuesto D8 (0,932 g, 90%).
Descripción 9
8-ciano-3-formil-7-(4-fenilpiperidinil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D9)
20 Se calentaron D8 (0,25 g, 0,824 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,116 ml, 1,236 mmol) en DMF (5 ml) en un tubo sellado a 80 0C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D9 (0,070 g, 26%).
25 Descripción 10
2,3-Dicloro-4-yodo-piridina (D10)
A una solución de n-Butillitio (27,6 ml, 69 mmol, 2,5 M en hexanos) en seco Et2O (150 ml) se enfrió a-78 0C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (11,64 ml, 69 mmol). La mezcla de reacción 30 resultante se agitó a-78 0C durante 10 min., y posteriormente se agregó por goteo una solución de 2,3-dicloropiridina
(10 g, 67,57 mmol) en THF seco (75 ml). La mezcla se agitó a-78 0C durante 30 min. y posteriormente se agregó una solución de yodo (25,38 g, 100 mmol) en THF seco (75 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con Na2S2O3 (solución acuosa sat.) y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 (solución acuosa sat.), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo bruto se precipitó con heptano, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto Intermediario D10 (8,21 g, 44%) como un sólido crema pálido.
Descripción 11
(3-Cloro-4-yodo-piridin-2-il)hidrazina (D11)
10 A una solución de compuesto D10 (8 g, 29,21 mmol) en 1,4-dioxano (450 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (14,169 ml, 175,255 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 70 0C durante 16 h. Después de enfriar, se agregó NH4OH (32% de solución acuosa) y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo sólido blanco aquí obtenido se recogió en EtOH. La suspensión aquí obtenido se calentó y posteriormente se filtró y la solución filtrada se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado que se formó se filtró y posteriormente el filtrado se
15 concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D11 (2,67 g, 52%) como un sólido blanco.
Descripción 12
N'-(3-cloro-4-yodo-piridin-2-il)-2-ciclopropilacetohidrazida (D 12)
A una solución de D11 (0,73 g, 2,709 mmol) en DCM seco (8 ml), se enfrió a 0 0C, se agregó Et3N (0,562 ml, 4,064
20 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo (0,385 g, 3,251 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y posteriormente se agregó NaHCO3(solución acuosa sat.). La solución resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D12 (0,94 g, 99%).
Descripción 13
25 8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-yodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D 13)
Se calentó D12 (0,74 g, 2,389 mmol) a 160 0C durante 40 min. Después de enfriar, la goma marrón aquí obtenida se trituró con DIPE para producir compuesto intermediario D13 (0,74 g, 93%). Descripción 14 30 2,3-Dicloro-4-(4-fenil-piperidin-1-il)piridina (D14)
Una mezcla de D10 (4 g, 14,605 mmol), 4-fenilpiperidina (3,532 g, 21,907 mmol) y DIPEA (5,088 ml, 29,209 mmol) en CH3CN (150 ml) se calentó en un tubo sellado a 110 0C durante 16 h. La mezcla se trató con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en gradiente MeOH/EtOAc como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D14 (2,32 g, 52%) como un sólido blanco.
Descripción 15
3-cloro-2-hidrazino-4-(4-fenilpiperidin-1-il)piridina (D 15)
A una suspensión de compuesto D14 (0,25 g, 0,814 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se agregó monohidrato de hidrazina (0,789 ml, 16,275 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 30 min. Posteriormente, después de enfriar, el solvente se evaporó al vacío y el residuo que se obtuvo se recogió en DCM. La solución resultante se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D15 (0,244 g, 99%).
Descripción 16
N'-[3-cloro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-2-il]-3-metilbutanohidrazida (D16)
A una solución de D15 (0,6 g, 1,981 mmol) en DCE seco (10 ml) se agregó Et3N (0,442 ml, 3,17 mmol) y cloruro de isovalerilo [C.A.S. 108-12-3] (0,311 ml, 2,576 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 min. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar compuesto D16 (0,7 g, 91%).
Descripción 17
N'-[3-cloro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)piridina-2-il]-2-etoxiacetohidrazida (D17)
A una solución de D15 (0,497 g, 1,643 mmol) en DCM seco (10 ml) se agregaron Et3N (0,366 ml, 2,629 mmol) y etoxicloruro de acetilo [C.A.S. 14077-58-8] (0,282 g, 2,3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D17 (0,580 g, 91%).
Descripción 18
2,3-Dicloro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)piridina (D18)
Una mezcla de D10 (2g, 7,302 mmol), hidrocloruro de 4-fluoro-4-fenilpiperidina (2,048 g, 9,493 mmol) [C.A.S. 1056382-25-2] y DIPEA (5,055 ml, 29,209 mmol) en CH3CN (10 ml) se calentó en un tubo sellado a 110 0C durante 16 h. La mezcla se trató con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; Heptano/DCM
de 4: 1 de hasta 1:4 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D18 (0,88 g, 37%) como un sólido blanco. Descripción 19 3-Cloro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)-2-hidrazinopiridina (D 19)
A una suspensión de compuesto D18 (0,966 g, 2,97 mmol) en EtOH (6 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (2,882 ml, 59,407 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 160 0C durante 20 min. Después de enfriar, el solvente se evaporó al vacío y el residuo aquí obtenido se recogió en DCM. La solución resultante se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró
10 al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto Intermediario D19 (0,8 g, 84%) como un sólido blanco.
Descripción 20
N'-[3-cloro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)piridin-2-il]-3,3,3-trifluoropropanohidrazida (D20)
15 A una solución de D19 (2,040 g, 6,359 mmol) en DCM seco (30 ml) se enfrió a 0 0C, se agregaron Et3N (1,418 ml, 10,175 mmol) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo [C.A.S. 41463-83-6] (1,035 ml, 8,267 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregó NaHCO3 (solución acuosa sat.) y la solución resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D20 (2,72 g, 99%).
20 Descripción 21
1’-(2,3-dicloropiridin-4-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (D21)
Una mezcla de D10 (1 g, 3,655 mmol), espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], hidrocloruro de [CAS 37663-44-8] (0,83 g, 4,386 mmol) y DIPEA (1,273 ml, 7,309 mmol) en CH3CN (9 ml) se calentó en un tubo sellado a 110 0C
25 durante 16 h. La mezcla se trató con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de hasta 2% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D21 (0,199 g, 16%) como un sólido blanco. M.P. 160,80C
30 Descripción 22
1'-(3-cloro-2-hidrazinopiridin-4-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina] (D22) A una suspensión de compuesto D21 (0,199 g, 0,594 mmol) en EtOH (4 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (0,588 ml, 11,872 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min. Posteriormente, se agregó monohidrato de hidrazina adicional (20 eq) a la mezcla de reacción, que posteriormente
5 se sometió a irradiación de microondas a 170 0C durante 30 min. Al enfriar, se formó un precipitado, que se filtró y se agregó NaHCO3 (solución acuosa sat.) al filtrado. La solución resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D22 (0,177 g, 90% O)).
Descripción 23
10 N'-[3-cloro-4-( 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1'-il)piridin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetohidrazida (D23)
A una solución de D22 (0,177 g, 0,535 mmol) en DCM seco (3 ml) enfriada a 0 0C se agregó Et3N (0,112 g, 0,803 mmol) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo [C.A.S. 41463-83-6] (0,087 ml, 0,696 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío.
15 El residuo aquí obtenido se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto Intermediario D23 (0,369 g) como un material bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
Descripción 24
2,4-Dicloro-3-yodo-piridina (D24)
20 A una solución de 2,4-dicloropiridina (5,2 g, 35,137 mmol) y diisopropilamina (3,911 g, 38,651 mmol) en THF seco (40 ml) que se enfrió a-78 0C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-Butillitio (24,157 ml, 38,651 mmol, 1,6 M en hexanos). La mezcla de reacción resultante se agitó a-78 0C durante 45 min. y posteriormente una solución de yodo (9,81 g, 38,651 mmol) en THF seco (20 ml) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a-78 0C durante 1 h., se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se desactivó con NH4Cl (solución
25 acuosa sat.) y Na2S2O3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; Heptano/DCM de hasta el 20% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D24 (7,8 g, 81%).
Descripción 25
30 2,4-Dicloro-3-trifluorometil-piridina (D25) A una mezcla de compuesto D24 (2g, 7,302 mmol) en DMF (50 ml) se agregaron metil éster del ácido fiuorosulfonildifluoro-acético [C.A.S. 680-15-9] (1,858 ml, 14,605 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,796. g, 14,605 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100 0C durante 5 h. Después de enfriar, el solvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D25 (1,5 g, 95%).
Descripción 26
4-Benciloxi-2-cloro-3-trifluorometil-piridina (D26)
A una suspensión de NaH (0,487 g, 12,732 mmol, 60% de aceite mineral) en DMF (50 ml) que se enfrió a 0 ºC, se agregó alcohol bencilo (1,262 ml, 12,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 min., posteriormente, se agregó compuesto intermediario D25 (2,5 g, 11,575 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se
15 extrajo con Et2O. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; Heptano/DCM gradiente como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D26 (1,1 g, 33%).
Descripción 27
4-(benciloxi)-2-hidrazino-3-(trifluorometil)piridina (D27)
A una suspensión de compuesto D26 (1,09 g, 3,789 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (3,676 ml, 75,78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 30 min. Después de enfriar. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3(solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al
25 vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D27 (0,890 g, 83%) como un sólido blanco.
Descripción 28
N'-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-ciclopropilacetohidrazida (D28)
A una solución de D27 (0,890 g, 3,142 mmol) en DCM seco (3 ml) se agregó Et3N (0,653 ml, 4,713 mmol) y cloruro
30 de ciclopropil-acetilo [C.A.S. 543222-65-5] (0,373 g, 3,142 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 0C durante 20 min. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D28 (1,1 g, 96%).
Descripción 29 7-Cloro-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D29)
D28 (1,14 g, 1,872 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,349 g, 3,744 mmol) en CH3CN (10 ml) se calentaron a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción resultante se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 20% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D29 (0,261 g, 51%) como un sólido blanco.
Descripción 30
2-Cloro-3-trifluorometil-4-(4-Fluoro-4-fenilpiperidinil)-piridina (D30)
Se calentaron D25 (0,4 g, 1,852 mmol), hidrocloruro de 4-fluoro-4-fenilpiperidina [C.A.S. 1056382-25-2] (0,399 g, 1,852 mmol) y NN-DIPEA (0,645 ml, 3,704 mmol) en CH3CN (4 ml) en un tubo sellado a 110 0C durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D30 (0,53 g, 62%).
Descripción 31
4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)-2-hidrazino-3-(trifluorometil)piridina (D31)
A una suspensión de compuesto D30 (0,530 g, 1,152 mmol) en THF (10 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (0,224 ml, 4,61 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 45 min. Después de enfriar. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto Intermediario D31 (0,280 g, 69%) como un sólido blanco.
Descripción 32
2-ciclopropil-N'-[4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il]acetohidrazida (D32)
A una solución de D31 (0,29 g, 0,818 mmol) en DCM seco (10 ml) se agregó Et3N (0,201 ml, 1,473 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo [C.A.S. 543222-65-5] (0,116 g, 0,982 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D32 (0,354 g, 99%).
Descripción 33
2-Cloro-3-trifluorometil-4-(4-fenilpiperidin-1-il)-piridina (D33)
A una solución de NaH (0,193 g, 4,834 mmol) en DMF (20 ml) se enfrió a 0 0C, se agregó 4-fenilpiperidina (0,844 g, 5,236 mmol) se agregó. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 0C durante 10 min., antes de agregar D25 (0,87 g, 4,028 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h.. La mezcla se desactivó con agua y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 2% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D33 (0,73 g, 53%).
Descripción 34
[2-Hidrazino-4-(4-fenilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridina (D34)
A una suspensión de compuesto D33 (0,350 g, 1,027 mmol) en THF (6 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (0,199 ml, 4,108 mmol). La mezcla de reacción se calentó a160 0C bajo irradiación de microondas durante 45 min. La adición de hidrazina monohidrato (0,199 y 0,249 ml) a la mezcla de reacción seguido de calentamiento a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 45 min que se repitió dos veces. Después de enfriar. La solución resultante se concentró al vacío y el residuo aquí obtenido se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto Intermediario D34 (0,320 g, 93%) como un sólido blanco.
Descripción 35
N'-[4-(4-fenilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il]pentanohidrazida (D35)
A una solución de D34 (0,350 g, 1,041 mmol) en DCM seco (10 ml) se agregó Et3N (0,255 ml, 1,873 mmol) y cloruro de pentanoilo [C.A.S. 638-29-9] (0,126 ml, 1,041 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D35 (0,435 g, 99%).
Descripción 36
2,3-Dicloro-piridina-4-carbaldehído (D36) [C.A.S. 884495-41-4]
A una solución de 2,3-dicloropiridina [C.A.S. 2402-77-9] (10 g, 67,57 mmol) en THF seco (200 ml) enfriada a-78 0C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-Butillitio (37,165 ml, 74 mmol, 2 M en hexanos). La mezcla de reacción resultante se agitó a-78 0C durante 20 min. Posteriormente, se agregó por goteo DMF seco (6,28 ml, 81,087 mmol). Después de 15 min. Mientras se agitaba a -78 0C, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de apertura corta en columna (DCM como eluyente). Las fracciones del producto deseado se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/heptano de hasta 50% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el
compuesto intermediario D36 (4,15 g, 34,9%) como un sólido blanco. Descripción 37 2,3-Dicloro-4-[(4-fenil-piperidin-1-il)metil]piridina (D37)
5 A una solución de 4-fenilpiperidina [CAS 771-99-3] (0,155 g, 0,818 mmol) en DCE (27 ml) se agregó D36 (1 g, 5,68 mmol), triacetoxi-borohidruro de sodio (1,325 g, 6,25 mmol) y ácido acético (0,53 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta un 3% como eluyente). Las fracciones
10 deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D37 (0,582 g, 31,9%) como un sólido blanco.
Descripción 38
3-Cloro-2-hidrazino-[4-(4-fenilpiperidin-1-il)metil]piridina (D38)
15 A una suspensión de compuesto D37 (0,521 g, 1,622 mmol) en EtOH (6 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (1,574 ml, 32,448 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min. Después de enfriar, un sólido blanco precipitó. El sólido se lavó con Et2O y se disolvió en a DCM-solución 7M de mezcla de NH3 en MeOH. La solución resultante se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D38 (0,452 g, 88%)
20 como un sólido blanco.
Descripción 39
N'-{3-cloro-4-[(4-fenilpiperidin-1-il)metil]piridin-2-il}-2-ciclopropilacetohidrazida (D39)
A una solución de D38 (0,179 g, 0,565 mmol) en DCM seco (3 ml) enfriada a 0 0C se agregaron Et3N (0,118 ml,
25 0,847 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo [C.A.S. 543222-65-5] (0,080 g, 0,678 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D39 (0,269 g) como un material bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
Descripción 40
30 4-[2-( 1-Hidroxi-1-metiletil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (D40) A una solución de ácido 4-[2-(metoxicarbonil)fenil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster [C.A.S. 732275-95-5] (2,6 g, 8,14 mmol) en THF (150 ml) enfriada a 0 0C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo bromuro de metilmagnesio-solución 1,4 M en tolueno/THF (17,443 ml, 24,421 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 45 0C durante 2 h. Después de enfriar en un baño de hielo La mezcla se desactivó cuidadosamente con NH4Cl (acuoso saturado sat. solución) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar D40 (2,77 g, 69 %).
Descripción 41
2-(2-Piperidin-4-ilfenil)propan-2-ol (D41 )
Una solución de Intermediario D40 (27 g, 5,636 mmol) y KOH (2,433g, 43,357 mmol) en alcohol isopropílico (13,5 ml) y agua (27 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 60 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua y NaCl (solución acuosa saturada). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel
15 de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 10% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto Intermediario D41 como un sólido amarillo (1,041. g, 84 %). M.P. 219,5°C.
Descripción 42
Etil éster del ácido 2-ciano-4,4,4-trifluoro-3-fenil-but-2-enoico (D42)
Una mezcla de trifluorometilfenilketona [C. A. S. 434-45-7] (5g, 28,71 mmol) y cianoacetato de etilo [C.A.S. 105-56-6] (3,61 mL, 31,58 mmol) en DCM (100 mL) se insufló con nitrógeno, posteriormente se enfrió a 0 0C y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo cloruro de titanio (IV) puro (6,79 mL, 60,30 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 0C y posteriormente piridina (1,5 mL) se agregó por goteo. Al completarse la
25 adición, se eliminó el baño de hielo, la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se agregó piridina adicional (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó en DCM (100 mL) y se lavó con HCl 2N (2 x 200 mL), agua (300 mL) y salmuera (100 mL). La fase orgánica se evaporó para proporcionar el compuesto Intermediario D42 (4,8 g, 61%) como una mezcla de E/Z Isómeros, como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación adicional.
30 Descripción 43
2,6-Dioxo-4-fenil-4-trifluorometil-piperidina-3,5-dicarbonitrilo (D43) A una solución de Intermediario D42 (mezcla de isómeros) (4,71 g, 17,4 mmol) y 2-cianoacetamida [C.A.S. 107-91-5] (2,51 g, 29,94 mmol), en seco EtOH (150 mL), se agregó una solución de sodio acetato (59,89 mmol) en EtOH, y la mezcla de reacción se agitó durante 46 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se trató con agua (60 mL), la solución resultante acuosa se neutralizó con HCl 1N hasta un pH de 3, se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar el intermediario D43 (4,71 g, 87%) como un aceite marrón que se utilizó sin purificación adicional.
Descripción 44
9-Fenil-9-trifluorometil-3,7-diaza-biciclo[3,3,1]nonano-2,4,6,8-tetraona (D43)
A una mezcla de Intermediario D43 (4,71 g, 15,33 mmol) en AcOH (25 mL) y agua (25 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (25 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 20 h (temperatura de baño 170 0C). La mezcla de reacción se enfrió a 0 0C y 30 mL de agua se agregaron. Precipitó un sólido, que se filtró y se lavó con agua fría para proporcionar el intermediario D44 (3,6 g, 71%) como un sólido crema que se usó sin purificación adicional.
15 Descripción 45
Ácido 3-fenil-3-trifluorometil-pentanodioico (D45)
A 20 mL de una solución acuosa de KOH (20%) se agregó compuesto intermediario D44 (2,6 g, 7,96 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 0C y una solución de ácido
20 sulfúrico concentrado (7 g) en agua (20 mL) se agregó cuidadosamente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3x 50 mL). La fase orgánica se evaporó al vacío para proporcionar D45 (1,81 g, 81%) como un aceite amarillo.
Descripción 46
4-Fenil-4-trifluorometil-piperidina-2,6-diona (46)
Una mezcla de Intermediario D45 (1,8 g, 6,51 mmol) en anhídrido acético (16,6 g) se calentó a reflujo (temperatura de baño 180 0C) durante 2 h. El anhídrido acético sobrante se eliminó mediante evaporación, urea (0,42 g, 6,51 mmol) se agregó a el residuo resultante y se calentó a 195 0C durante 15 min. La mezcla resultante se enfrió y el producto un bruto se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH 9,5/0,5) para proporcionar el intermediario D46 (1,5g, 89%) como un sólido blanco. Descripción 47
4-Fenil-4-trifiuorometil-piperidina (D47)
A una mezcla de Intermediario D46 (1,6 g, 6,22 mmol) en THF seco (150 mL), se agregó BH3-THF (21,77 mL, 1M) a temperatura ambiente y la reacción se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición cuidadosa de HCl 6 N (10 mL). Después de que la evolución gaseosa se detuvo, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo aquí obtenido se trató con adicional HCl 6 N (70 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una solución 2M de NaOH hasta un pH de 11. El producto un bruto se extrajo con DCM (3 x 30 mL) para proporcionar un aceite transparente, que se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH (NH3 1%) 9/1) para proporcionar el intermediario D47 (0,91 g, 64 %) como un aceite incoloro que cristalizó al reposar. M.P. = 87,6°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,01-2,12 (m, 2 H), 2,15 (br. s., 1 H), 2,47 (dd, J=I 4,1, 2,3 Hz, 2 H), 2,63 (br t, J=I 2,5 Hz, 2 H), 3,00 (br d, J=12,7 Hz, 2 H), 7,31-7,37 (m, 1 H), 7,38-7,49 (m, 4 H).
Descripción 48
1'-(2,3-Dicloropiridin-4-il)espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina] (D48)
Una mezcla de Intermediario D10 (3 g, 10,953 mmol), 4-espiro-[3-(2,3-dihidro-benzofuran)]piperidina [CAS 171-77-7] (2,28 g, 12,049 mmol y DIPEA (7,63 ml, 43,814 mmol) en CH3CN (100 ml) se calentó en un tubo sellado a 110 0C durante 3 días. La mezcla se trató con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M deNH3 en MeOH hasta 4% como eluyente), Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D48 (2,9 g, 63%) como un sólido blanco.
M.P. 177,2°C Descripción 49
1'-(3-Cloro-2-hidrazinopiridin-4-il)espiro-[1-benzofuran-3,4'-piperidina] (D49)
A una suspensión del Intermediario D48 (1,13 g, 3,371 mmol) en EtOH (11,3 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (0,588 ml, 11,872 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 50 min. Se agregó monohidrato de hidrazina adicional (5 eq) a la mezcla de reacción, que luego se calentó a 160 0C durante 35 min bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D49 (1,05 g, 94%) que se utilizó sin purificación adicional.
Descripción 50
N'-[3-cloro-4-(rH-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]-r-il)piridin-2-il]-3,3,3-trifluoropropanohidrazida (D49)
A una solución de Intermediario D49 (1,05 g, 3,174 mmol) en DCM seco (100 ml) se enfrió a 0 0C se agregó Et3N (0,792 ml, 5,713 mmol) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo [C.A.S. 41463-83-6] (0,465 mg, 3,174 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo aquí obtenido se trituró con Et2O para proporcionar el intermediario D50 (1,39 g) como un material bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
Descripción 51
N'-[4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridina-2-il]-2-(1-metiletoxi)acetohidrazida (D51)
A una solución de Intermediario D31 (0,29 g, 0,818 mmol), ácido 2-isopropoxiacético [C.A.S. 33445-07-7] (0,116 g, 0,982 mmol) y 1-hidroxibenzotriazolo (0,167 g, 1,233 mmol) en THF seco (3,5 ml) se agregó N',N' diciclohexilcarbodiimida (0,254 g, 1,233 mmol) en DCM seco (14 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución resultante se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa
15 orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc gradiente como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sólido obtenido se trituró con DCM. Las fracciones solubles se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D51 (0,245 g, 52%).
Descripción 52
20 Terc-butil éster del ácido 4-(3,6-difluoro-2-metoxi-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (D52)
Se agregó 2-bromo-1,4-difluoro-3-metoxi-benceno (0,7 g, 3,139 mmol) [C.A.S. 1208076-11-2] a una solución agitada de 1,1-dimetiletil éster del ácido 3,6-dihidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1(2H)-piridinacarboxílico (1,262 g, 4,08 mmol) [C.A.S. 286961-14-6], Pd(PPh3)4 (0,072 g, 0,062 mmol) y K2CO3 (3,5 ml, solución acuosa sat.)
25 en 1,4-dioxano (7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; Heptano/EtOAc 90/10 a 80/2 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo que se trituró con Et2O para proporcionar el intermediario D52 (0,233 g, 22%).
30 Descripción 53
Terc-butil éster del ácido 4-(3,6-difluoro-2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico (D53) Una solución de Intermediario D52 (0,233 g, 0,716 mmol) en EtOH (15 ml) se hidrogenó en un reactor H-Cube® (1 ml/min, cartucho de Pd(OH)2 20%, modo H2 total, 800C). El solvente se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D53 (0,197 g, 840/
Descripción 54
4-(3,6-Difluoro-2-metoxi-fenil)-piperidina (D54)
Se agregó ácido clorhídrico (7M en isopropanol) (2 ml) a una solución agitada de Intermediario D53 (0,197 g, 0,602 mmol) en MeOH (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con 10 Na2CO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D54 (0,117 g, 85%).
Descripción 55
4-(2,3-Dicloro-piridin-4-il)-2,2-dimetil-1-fenil-piperazina (D55)
15 Una mezcla de D10 (1,083 g, 3,955 mmol), 2,2-dimetil-1-fenilpiperazina (0,903 g, 4,745 mmol) [C.A.S. 2946-75-0] y DIPEA (1,378 ml, 7,909 mmol) en CH3CN (15 ml) se calentó en un tubo sellado a 100 0C durante 5 días. Después de enfriar, el solvente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; heptano/EtOAc 100/10 a 80/20 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D55 (0,56 g, 42%).
20 Descripción 56
[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-4-fenil-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-hidrazina (D56)
A una suspensión de D55 (0,56 g, 1,665 mmol) en DMSO (6 ml) se agregó monohidrato de hidrazina (1,649 ml, 33,307 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 0C durante la noche. Posteriormente, después de enfriar, la 25 mezcla se diluyó con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se liofilizó para proporcionar el intermediario D56 (0,371 g, 67%).
Descripción 57
N'-[3-cloro-4-((3 ,3-dimetil-4-fenil-piperazin-1-il)piridin-2-il]-3,3,3-trifluoropropanohidrazida (D57)
A una solución de D56 (0,371 g, 1,12 mmol) y Et3N (0,116 ml, 0,877 mmol) en DCM seco (17 ml) se enfrió a 0 0C, se agregó una solución de cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo [C.A.S. 41463-83-6] (0,82 ml, 0,56 mmol) en DCM seco (3 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 00C y se agregaron Et3N adicional (0,29 mmol) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo (0,25 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional. Se agregó NaHCO3 (solución acuosa sat.) y la solución resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D57 (0,459 g, 92%).
Descripción 58
2-(1-Bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilmetoxi)-3-bromo-piridina (D58)
A una solución de (1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-metanol (0,675 g, 3,019 mmol) [C.A.S. 158984-76-0] en THF seco (40 ml) se enfrió a 0 0C, se agregó NaH (0,138 g, 3,622 mmol; 60% de aceite mineral). La mezcla de reacción resultante se agitó a 00C durante 30 min. Posteriormente, se agregó una solución de 2-cloro-3bromopiridina (0,58 g, 3,019 mmol) en THF seco (10 ml) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 850C durante 2
h. Después de enfriar, se agregaron (1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-metanol adicional (0,675 g, 3,019 mmol), NaH (0,138 g, 3,622 mmol; 60% de aceite mineral) a la mezcla de reacción, que luego se calentó a 85 0C durante la noche. Posteriormente, después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 2% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D58 (0,55 g, 50%).
Descripción 59
1-Bencil-espiro[furo[2,3-b]piridina-3(2H),4'-piperidina] (D59)
Una solución de D58 (1,12 g, 3,117 mmol), hidruro de tributilestaño (0,963 ml, 3,585 mmol) y α,α'-azodiisobutironitrilo (0,512 mg, 3,117 mmol) en tolueno seco (65 ml) se calentó en un tubo sellado a 1350C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se agregó resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (3,678 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se filtró, se lavó con MeOH y DCM, y se secó al vacío. La resina se suspendió en NH3 (7M en MeOH) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió en DCM (50 ml) y se agregó KF (50 mL de solución acuosa saturada). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La fase orgánica se separó, se lavó con KF (solución acuosa sat.), NaCl (solución acuosa sat.), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con heptano para proporcionar el intermediario D59 (0,45 g, 51%) como un sólido amarillo claro.
Descripción 60
Espiro[furo[2,3-b]piridina-3(2H),4'-piperidina] (D60)
A una solución agitada de D59 (1,6 g, 5,707 mmol) y Et3N (0,793 ml, 5,707 mmol) en DCM (32 ml) se enfrió a 00C se agregó por goteo cloruro de α-cloroetoxicarbonilo (1,246 ml, 11,414 mmol). La mezcla se agitó a 00C durante 1 min, posteriormente, el producto bruto se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (32 ml), se calentó a reflujo durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en n-butanol y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con w-butanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se agregó resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (2,78 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se filtró, se lavó con MeOH y DCM, y se secó al vacío. La resina se suspendió en NH3 (7M en MeOH) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h La resina se filtró, se lavó con NH3 (7M en MeOH) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D60 (0,688 g, 63%) como un aceite marrón.
Descripción 61
Terc-butil éster del ácido 4-fenil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-carboxílico (D61)
Una solución agitada de terc-butil éster del ácido 4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-carboxílico (0,1 g, 0,471 mmol)
[C.A.S. 886766-28-5] , yodobenceno (0,026 ml, 0,236) y CsOH (0,079 g, 0,471 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó en un tubo sellado a 1200C durante 20 min. Después de enfriar, se agregó terc-butil éster del ácido 4,7-diazaespiro[2,5]octano-7- carboxílico adicional (2 eq.), y la mezcla se calentó a 1200C durante 20 min. La mezcla se enfrió. La mezcla se lavó con NH4Cl (solución acuosa sat.) se agregó y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante un colector (cartucho de sílice Sep-Pak®; DCM como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D61 (0,021 g, 31%) como un sólido blanco.
Descripción 62
4-Fenil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano (D62)
A una solución agitada de D61 (0,466 g, 1,616 mmol) en DCM seco (8,5 ml) se agregó, ácido trifluoroacético (1,4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase acuosa se recogió, se basificó con NaOH 50% (solución acuosa) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante un colector (cartucho de sílice Sep-Pak®; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 2% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D62 (0,101 g, 33%).
Descripción 63
Hidrazida del ácido N-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-ciclopropilpropiónico (D63) A una solución de D27 (1,851 g, 6,536 mmol) en DCM seco (40 ml) se agregó Et3N (3,617 ml, 26,146 mmol) y cloruro de ciclopropil-propionilo [C.A.S. 56105-20-5] (1,04 g, 7,844 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D63 (2,3 g, 93%).
Descripción 64
7-Cloro-3-ciclopropiletil-8-trifiuorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D64)
Una mezcla de D63 (2,3 g, 6,062 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,848 g, 9,094 mmol) y DIPEA (0,792 ml, 4,547
10 mmol) en CH3CN (24 ml) se calentaron a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 15 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción resultante se vertió en hielo-agua, y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc 100/0 a 90/10 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D64 (0,9 g, 51%).
15 Descripción 65
1'-(2,3-Dicloropiridin-4-il) 3,3-dimetil-5H-espiro[benzo[c]furan-1,4'-piperidina (D65)
Una mezcla de Intermediario D10 (0,35 g, 1,278 mmol), 3,3-dimetil-3H-spiro[benzo[c]furan-1,4'-piperidina [C.A.S 180160-92-3] (0,333 g, 1,534 mmol) y DIPEA (0,534 ml, 3,068 mmol) en CH3CN (5 ml) se calentó en un tubo sellado
20 a 110 0C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomita. El filtrado se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se purificó nuevamente mediante HPLC para proporcionar el intermediario D65 (0,030 g, 5 %).
25 Descripción 66
[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-3H-espiro[benzo[c]furan-1,4'-piperidil)-piridin-2-il]-hidrazina (D66) A una suspensión de D65 (0,4 g, 1,101 mmol) en 1,4-dioxano (11 ml) se agregó monohidrato de hidrazina (0,327 ml, 6,606 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 30 min. Después de enfriar, se agregó monohidrato de hidrazina adicional (20 eq.). Posteriormente, la mezcla se calentó a 160 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en Na2CO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D66 (0,38 g, 96%).
Descripción 67
3,3,3-trifluoropropanol-N'-{3'-cloro-4'-(3,3-dimetil-3H-espiro[benzo[c]furan-1,4'-piperidil]piridin-2-il)-hidrazona (D67)
10 Una solución de D66 (0,38 g, 1,059 mmol) y 3,3,3-trifluoropropionaldehído (0,125 g, 1,112 mmol) en EtOH (10,6 ml) se calentó a 78°C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D67 (0,5 g). Descripción 68 (4-Cloro-3-yodo-piridin-2-il)-hidrazina (D68)
15 A una suspensión de D24 (4,7 g, 17,16 mmol) en 1,4-dioxano (240 ml), se agregó monohidrato de hidrazina (5,096 ml, 102,96 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 0C durante la noche. Después de enfriar. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se trató con Et2O. El sólido obtenido se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D68 (2,26 g, 49%).
20 Descripción 69
N'-(4-cloro-3-yodo-piridin-2-il)-hidrazida del ácido ciclopropil-acético (D69)
A una solución de D68 (3 g, 11,133 mmol) en DCM seco (40 ml) agitada a 00C se agregó Et3N (3,081 ml, 22,266 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo [C.A.S. 543222-65-5] (1,584 g, 13,359 mmol). La mezcla de reacción resultante 25 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D69 (4,04 g).
Descripción 70
8-yodo-3-ciclopropilmetil-7-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D70)
El Intermediario D69 (0,74 g, 2,389 mmol) se calentó a 160 0C durante 2 h. Después de enfriar, la goma aquí obtenido se purificó mediante cromatografía de apertura corta en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc 100/0 a 50/50 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D70 (7 g, 55 %) como un sólido amarillo. M. P. 246,7°C
Descripción 71
8-Metil-3-ciclopropilmetil-7-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D71)
A una mezcla de D70 (0,6 g, 1,8 mmol) en tolueno (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron ácido metilborónico (0,538 g, 9 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina; S-fos (0,171 g, 0,36 mmol), acetato de paladio (II) (0,04 g, 0,18 mmol) y K2CO3 (0,745 g, 5,396 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 20/80 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D71 (0,312 g, 78%) como un sólido crema.
Descripción 72
1'-(bencil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-tiona (D72)
A una mezcla de 1'-(fenilmetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona (25 g, 85,2 mmol) [C.A.S. 37663-42-6] en tolueno (600 ml), se agregó 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano 2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (34,47 g, 85,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140 0C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en NH4Cl (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío a un residuo que se purificó mediante HPLC para proporcionar el intermediario D72 (8 g, 30,3%).
Descripción 73
N-bencil-3,3-difluoro-3H-espiro[benzo[c]ftiran-1,4'-piperidina (D73)
A una solución agitada de D72 (8g, 25,85 mmol) y trifluoruro dihidrógeno de tetrabutilamonio (48 g, 159 mmol) en DCM (1 L) se agregó N-bromosuccinimida (11,2 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hora. Posteriormente, se agregó una mezcla deNaHCO3ZNaHSO3 (10% de solución acuosa) y se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 2% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo que se purificó en SFC para proporcionar el intermediario D73 (1,3 g, 16%).
Descripción 74
3,3-diFluoro-3H-espiro[benzo[c]furan-1,4'-piperidina (D74)
A una solución agitada de D73 (1,3 g, 4,122 mmol) en DCM (450 ml), se agregó DIPEA (4 g). La mezcla resultante se enfrió a 0-50C y se agregó goteo por una solución de cloruro de α-cloroetoxicarbonilo (2,947 g, 20,611 mmol) en 5 DCM (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (400 ml), se calentó a reflujo durante 3 h y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 (solución acuosa sat.). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el
10 intermediario D74 (0,6 g, 64,6%)
Descripción 75
2,6-Dioxo-4-(2-piridinil)-4-metil-piperidina-3,5-dicarbonitrilo (D75)
A una solución de 2-acetilpiridina (5 g, 41,275 mmol) y cianoacetato de etilo (9,805 g, 86,677 mmol) a 00C, se agregó15 NH3(7M en MeOH, 200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y posteriormente se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D75 (6 g, 57%)
Descripción 76
Ácido 3-(2-piridinil)-3-metil-pentanodioico (D76)
20 A una mezcla de D75 (6 g, 23,6 mmol) en agua (3 ml) agitada a temperatura ambiente, ácido sulfúrico (3 ml) se agregó cuidadosamente. La mezcla resultante se calentó a 1700C durante 24 h. Después de enfriar, se agregó por goteo NaOH (solución acuosa 50%) (para proporcionar pH 5-6). Posteriormente, MeOH se agregó a la mezcla acuosa. El precipitado aquí obtenido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el intermediario D76 (3,5 g, 66,4%) como un aceite verde oscuro
25 Descripción 77
2,6-Dioxo-4-(2-piridinil)-4-metil-piperidina (D77) Una solución de D76 (1,7 g, 7,616 mmol) y urea (1,143 g, 19,039 mmol) en MeOH (10 ml) se concentró al vacío. La mezcla sólida homogénea aquí obtenida se calentó a 1800C durante 3 h en a recipiente abierto. Después de enfriar, El residuo sólido se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D77 (0,6 g, 38,58%)
Descripción 78
4-(2-Piridinil)-4-metil-piperidina (D78)
10 A una mezcla de Intermediario D77 (0,6 g, 2,938 mmol) en THF seco (25 mL), se agregó BH3-THF (10,283 mL, 1M) a temperatura ambiente y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición cuidadosa de HCl 6 N (50 mL). Después de que la evolución gaseosa se detuvo, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo aquí obtenido se trató con adicional HCl 6 N (150 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se
15 trató con una solución 2M de NaOH hasta un pH de 11. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con EtOAc para proporcionar el intermediario D78 (0,4 g, 77 %) as un aceite anaranjado.
Descripción 79
Hidrazida del ácido N'-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(2-piridinil)acético
A una solución agitada de D27 (1,851 g, 6,536 mmol), hidrocloruro del ácido 2-piridinaacético (1:1) (0,674 mg, 3,883 mmol), DIPEA (2,434 ml, 14,122 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se agregó hexafluorofosfato de 2(7-aza-7H-benzotriazolo-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio [C.A.S,148893-10-1] (1,477 g, 3,883 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla y el precipitado
25 obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el intermediario D79 (1,26 g, 88,7%).
Descripción 80
7-Cloro-3-(2-piridinil)metil)-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D80)
Se calentaron D79 (1,1 g, 2,734 mmol), oxicloruro de fósforo (V) (0,382 g, 4,101 mmol) y DIPEA (0,357 ml, 2,05 30 mmol) en CH3CN (2 ml) a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 15 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción resultante se vertió en hielo/agua, se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La
fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 20/80 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D80 (0,35 g, 41%).
Descripción 81
8-Etil-3-ciclopropilmetil-7-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D81 )
A una mezcla de Intermediario D70 (0,6 g, 1,8 mmol) en tolueno (14 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron ácido etilborónico (0,665 g, 9 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina; X-fos (0,171 g, 0,36 mmol), acetato de paladio (II) (0,04 g, 0,18 mmol) y K2CO3 (0,745 g, 5,396 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 20/80 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante HPLC para proporcionar el intermediario D81 (0,053 g, 12,6%).
Descripción 82
8-Ciclopropil-3-ciclopropilmetil-7-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D82)
A una mezcla de D70 (0,6 g, 1,8 mmol) en tolueno (14 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron ciclopropiltrifluoroborato de potasio (0,799 g, 5,4 mmol), bis(adamantan-1-il)(butil)fosfina (0,019 g, 0,054 mmol), acetato de paladio (II) (8,15 mg, 0,036 mmol) y Cs2CO3 (1,758 g, 5,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante la noche. Después de enfriar, se agregaron ciclopropiltrifluoroborato de potasio adicional (0,7 g, 4,71 mmol), bis(adamantan-1-il)(butil)fosfina (0,019 g, 0,054 mmol) y acetato de paladio (II) (8,15 mg, 0,036 mmol) a la mezcla de reacción, que luego se calentó a 100 0C durante 48 h. Después de enfriar, se agregó más ciclopropiltrifluoroborato de potasio (0,35 g, 2,37 mmol) y se calentó a 1000C durante 3 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 60/40 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D82 (0,217 g, 48,7%) como un sólido amarillo.
Descripción 83
1-Bencil-4-[4-fluoro-2-( 1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-4-hidroxipiperidina
(D83)
A THF anhidro (50 mL) frío se agregó a -700C, agitando bajo nitrógeno, una solución 2,5 M de n-BuLi (4,22 mL, 10,54 mmol). Posteriormente, ] se agregó por goteo alcohol 2-bromo-5-fluoro-α,α-dimetil-bencilo (1,17 g, 5,02 mmol) [C.A.S,853271-16-6. La mezcla resultante se agitó a-700C durante 2 h. Posteriormente, se agregó por goteo una solución de 1-bencilpiperidin-4-ona (1,33 g, 7,028 mmol) en THF anhidro (10 ml). Posteriormente, la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl (solución acuosa sat.) a 5-100C. La solución resultante acuosa se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; heptano/EtOAc desde 100/0 a 60/40 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D83 (0,4 g, 23%).
Descripción 84
N-Bencil-3,3-dimetil-5-fluoro-3H-espiro[benzo[c]fiuran-1,4'-piperidina] (D84)
A una solución agitada de D83 (0,4 g, 1,165 mmol) en tolueno (8 ml) a temperatura ambiente, se agregó por goteo borontrifluoruro dietileterato (1,463 ml, 11,647 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, se agregó borontrifluoruro dietileterato adicional (0,4 ml) y se agitó durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en NaOH (2N solución acuosa) y se agitó durante 10 min. La solución acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con Na2CO3 (solución acuosa sat.), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D84 (0,271 g, 72%).
Descripción 85
3,3-Dimetil-5-fluoro-3H-espiro[benzo[c]furan-1,4'-piperidina] (D85)
Una solución de Intermediario D84 (0,271 g, 0,833 mmol) en EtOH (17 ml) se hidrogenó en un reactor H-Cube® (1 ml/min, cartucho Pd/C 10%, modo H2 total, 800C). El solvente se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D85 (0,168 g, 86%) como un sólido blancuzco.
Descripción 86
3-Ciclopropilmetil-7-[4-fenil-piperidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D86)
Una suspensión agitada de compuesto final E26 (0,225 g, 0,613 mmol), trietilsilano (0,195 ml, 1,227 mmol), Pd(PPh3)4 (0,071, 0,0613 mmol) y DIPEA (0,331 ml, 1,533 mmol) en propionitrilo (3 ml) se calentó a 200 0C bajo irradiación de microondas durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se rellenó con trietilsilano adicional (0,195 ml) y Pd(PPh3)4 (0,050) y se calentó a 200 0C bajo irradiación de microondas durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 10/90 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D86 (0,089 g, 43,7%).
Descripción 87
7-Vinil-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D87)
Una suspensión de D29 (1,65 g, 5,986 mmol), pinacol éster del ácido vinilborónico (1,218 ml, 7,183 mmol), Pd(PPh3)4 (0,346, 0,3 mmol) y NaHCO3 (solución acuosa sat. , 12,5 ml) en 1,4-dioxano (64,5 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 13 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc/agua y se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomita. El filtrado se lavó con agua y NaCl (solución acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 60/40 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D87 (1,34 g, 83,7%).
Descripción 88
7-carboxaldehído-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D88)
Una solución de D87 (6,24 g, 21,014 mmol), periodato de sodio (13,484 g, 63,041 mmol), tetróxido de osmio (2,5% en terc-butanol, 10,873 ml, 0,841 mmol) en agua (55 ml) y 1,4-dioxano (221 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc/agua y se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomita. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo sólido se lavó con Et2O, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el intermediario D88 (3,84 g, 67,9%).
Descripción 89
7-Hidroximetil-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D89)
A una solución de D88 (1,73 g, 6,426 mmol) en MeOH (58 ml) agitada a 00C, se agregó en porciones borohidruro de sodio (0,243, 6,426 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se trató con agua y NaCl (solución acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D89 (1,015 g, 58%) como un jarabe marrón.
Descripción 90
7-(metilsulfoniloxi)metil-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D90)
A una solución de D89 (1,341 g, 9,678 mmol) y Et3N (0,778 ml, 5,612 mmol) en DCM (42 ml) agitada a 00C, se agregó por goteo metilcloruro de sulfonilo (0,749 ml, 9,678 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se trató con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D90 (2,6 g, 87%).
Descripción 91
7-(1-hidroxietil)-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D91)
A una solución de D88 (0,3 g, 1,114 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a-200C agitando bajo nitrógeno se agregó por goteo a solución 1,4 M de bromuro de metilmagnesio (0,876 mL, 1,226 mmol). La mezcla resultante se agitó a-2O0C
5 durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl (solución acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D91 (0,287 g, 90%).
Descripción 92
10 7-[1-(4-metilfenilsulfoniloxi)etil]-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D92)
A una solución enfriada en hielo y agitada de D91 (0,154 g, 0,54 mmol) en DCM (1,5 ml) se agregó por goteo piridina (0,130 ml) y 4-bencenocloruro de sulfonilo (0,205 g, 1,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción se trató con HCl 2N (solución acuosa) y se extrajo con DCM. Se separó la
15 capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 50/50 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D92 (0,142 g,
Descripción 93
7-Vinil-3-ciclopropilmetil-8-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D93)
A una solución de D13 (12 g, 35,976 mmol), pinacol éster del ácido vinilborónico (6,713 ml, 39,573 mmol) en NaHCO3 (solución acuosa sat. , 90 ml) en 1,4-dioxano (360 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó Pd(PPh3 )4 (2,079, 1,8 mmol). La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 100 0C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción resultante se diluyó con NaHCO3(solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La capa
25 orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 20/80 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPE para proporcionar el intermediario D93 (6,09 g, 72%) como un sólido amarillo.
Descripción 94
30 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldehído (D94) A una solución de D93 (6,09 g, 25,059 mmol) en 1,4-dioxano (320 ml) agitada a temperatura ambiente se agregó tetróxido de osmio (2,5% en terc-butanol, 13,483 ml, 1,042 mmol). Posteriormente, una solución de periodato de sodio (16,721 g, 78,177 mmol) en agua (80 ml) se agregó por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, posteriormente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo sólido se trituró con Et2O, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el intermediario D94 (5,48 g, 89%) como un sólido crema.
Descripción 95
7-Hidroximetil-3-ciclopropilmetil-8-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D95)
A una solución agitada de D94 (3 g, 12,73 mmol) en MeOH (100 ml) a 00C, se agregó en porciones borohidruro de sodio (0,482, 12,73 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se trató con NaCl (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
15 DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 6% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D95 (2,03 g, 67%) como un sólido blanco.
Descripción 96
7-Clorometil-3-ciclopropilmetil-8-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D96)
20 A una solución de D95 (2 g, 8,414 mmol) y Et3N (3,5 ml, 25,243 mmol) en DCM (80 ml) agitada a 00C, se agregó por goteo metilcloruro de sulfonilo (1,954 ml, 25,243 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, posteriormente se diluyó con NaHCO3(solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D96 (2,4 g, 100%) como un sólido crema.
Descripción 97
25 3-Bromo-8-ciano-7-(4-fenilpiperidinil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D97)
A una solución agitada de Intermediario D8 (0,49 g, 1,615 mmol) en DCM (20 ml) se agregó N-bromosuccinimida (0,316 g, 1,777 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se lavó cuidadosamente con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó
30 (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D97 (0,48 g, 78%).
Descripción 98
8-Metil-3-ciclopropilmetil-7-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D98)
A una mezcla de Intermediario D70 (1 g, 3 mmol) en tolueno (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron ácido metilborónico (0,897 g, 15 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina; X-fos (0,286 g, 0,6 mmol), acetato de paladio (II) (0,067 g, 0,3 mmol) y K2CO3 (1,243 g, 9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante dos días. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 0/100 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D98 (0,365 g, 55%).
Descripción 99
Terc-butil éster del ácido 4-(3-ciclopropilmetil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1carboxílico (D99)
Una mezcla de D98 (0,358 mg, 1,614 mmol), pinacol éster del ácido N-(terc-butoxicarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridina-4borónico (0,6 g, 1,937 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,0933 g, 0,0801 mmol) en NaHCO3, (3,5 ml, solución acuosa sat.) y 1,4dioxano (9 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla se rellenó con pinacol éster del ácido N-(terc-butoxicarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridina-4-borónico adicional (0,5 g) y Pd(PPh3)4 (0,072 g) y NaHCO3, (1 ml, solución acuosa sat.). La mezcla se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con EtOAcZH2O, se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se recogió, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 6% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D99 (0,458 g, 77%).
Descripción 100
Terc-butil éster del ácido 4-(3-Ciclopropilmetil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-piperidina-1- carboxílico (D100)
Una solución de Intermediario D99 (0,606 g, 1,645 mmol) en EtOH (35 ml) se hidrogenó en un reactor H-Cube® (1 ml/min, cartucho Pd/C 10%, modo H2 total, 800C). El solvente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 6% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario D100 (0,214 g, 35%).
Descripción 101
3-Ciclopropilmetil-8-metil-7-piperidin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D101)
A una solución agitada de D100 (0,207-g, 0,560/ mmol) en DCM seco (3,5 ml), se agregó ácido trifluoroacético (1,01 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se basificó con NaOH 50% (solución acuosa) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el intermediario D101 (0,149 g, 99%).
Ejemplo 1
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E1)
Se calentó D39 (0,268 g, 0,672 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,125 ml, 1,344 mmol) en CH3CN (3 ml) a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 5 min. Después de enfriar, se agregó NaHCO3 (solución acuosa sat.) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (tres veces). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final El (0,112 g, 43,8%) como un sólido blanco.
Ejemplo 2
3-Ciclopropilmetil-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E2)
Una suspensión de D32 (0,37 g, 0,848 mmol), DIPEA de soporte polimérico (0,652 g, 2,543 mmol, 3,9 mmol/g), trifenilfosfina de soporte polimérico (1,77 g, 2,119 mmol, 1,8 mmol/g) y tricloroacetonitrilo (0,102 ml, 1,017 mmol) en DCE (10 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con DCM y MeOH. El filtrado se concentró al vacío y el residuo aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/ EtOAc de hasta 40% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a purificación preparativa de fluido supercrítico (piridina 20 mm; fase móvil, CO2 isocrático 85%, MeOH 15%) para producir compuesto E2 (0,1 g, 28%).
Ejemplo 3
8-Cloro-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E3)
Una suspensión de D20 (7,768 g, 18,03 mmol), DIPEA de soporte polimérico (13,869 g, 54,09 mmol, 3,9 mmol/g), trifenilfosfina de soporte polimérico (25,042 g, 45,075 mmol, 1,8 mmol/g) y tricloroacetonitrilo (2,169 ml, 21,636 mmol) en DCE (180 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con DCM y MeOH. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/ EtOAc de hasta 40% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a purificación preparativa de fluido supercrítico (piridina 20 mm; fase móvil, CO2 isocrática 83%, MeOH 17%) para producir compuesto final E3 (2,357 g, 31%).
Ejemplo 4
3-Butil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-trifluorometil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E4)
Se calentó D35 (0,44 g, 1,046 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,146 ml, 1,57 mmol) en DCE (5 ml) a 150 0C bajo
irradiación de microondas durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final E4 (0,160 g, 38%).
Ejemplo 5
8-Cloro-3-(etoximetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E5)
Se calentó D17 (0,544 g, 1,4 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,13 ml, 1,4 mmol) en DCE (5 ml) a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto E5 (0,175 g, 34%).
Ejemplo 6
1'-[8-Cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidina] (E6)
A una solución agitada de compuesto D13 (0,2 g, 0,6 mmol) en tolueno (3 ml) se agregaron hidrocloruro de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] [CAS 37663-44-8] (0,147 g, 0,779 mmol), acetato de paladio (II) (0,007 g, 0,03 mmol), Cs2CO3 (0,488 g, 1,5 mmol) y BINAP (0,028 g, 0,045 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 0C durante 16 h en un tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomita. El filtrado se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y NaCl (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 1% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de hasta 60% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con éter diisopropilo para proporcionar compuesto final E6 (0,074 g, 31 %) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 7
2-[1-[8-Cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-4-piperidinil]-α,α-dimetil-bencenometanol (E7)
A una solución agitada de compuesto D13 (003 g, 0,0899 mmol) en tolueno (1 ml) se agregaron D41 (0,0256 g, 0,117 mmol), acetato de paladio (II) (1,02 mg, 0,0045 mmol), Cs2CO3 (0,0733 g, 0,225 mmol) y BINAP (4,2 mg, 0,0067 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 0C durante 16 h en un tubo sellado. Se agregó una cantidad adicional de acetato de paladio (II) (1,02 mg, 0,0045 mmol) y BINAP (4,2 mg, 0,0067 mmol) a la mezcla de reacción, que luego se calentó a 95 0C durante 6 h bajo irradiación de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomita. El filtrado se lavó con NaCl (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar E7 (0,02 g, 52 %).
Ejemplo 8
1'-[8-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] (E8)
Una solución de D23 (0,369 g, 0,836 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,156 ml,1,673 mmol) en CH3CN (5 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 5 min. Se agregó oxicloruro de fósforo adicional (V) (0,5 eq)
10 a la mezcla de reacción, que posteriormente se irradió a 150 0C durante 5 min. Después de enfriar, NaHCO3 (solución acuosa sat.) se agregó y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E8 (0,015 g, 4%).
15 Ejemplo 9
8-Cloro-3-(2-metilpropil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E9)
Se calentó D16 (0,440 g, 1,137 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,229 mg, 1,365 mmol) en DCE (4 ml) a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla resultante se concentró al vacío. El
20 residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E9 (0,320 g, 76%).
Ejemplo 10
25 3-etil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo (E10)
Una solución de D7 (0,05 g, 0,17 mmol) y trietilorthopropionato (0,462 ml, 2,556 mmol) en xileno (1 ml) se calentó en un tubo sellado a 180 0C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con Et2O para proporcionar compuesto final E10 (0,042 g, 74%).
30 Ejemplo 11
3-(4-Morfolinilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo (E11) A una solución de D9 (0,065 g, 0,196 mmol) en DCM (2,5 ml) se agregaron morfolina (0,026 g, 0,294 mmol) y triacetoxi-borohidruro de sodio(0,062 mg, 0,294 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se lavó con H2O, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final E11 (0,04 g, 51%) como un sólido blanco.
Ejemplo 12
7-(4-fenil-1-piperidinil)-3-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-1 ,2,4triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo (El 2)
A una solución de D8 (0,301 g, 0,992 mmol) en ácido acético (4,5 ml) se agregaron 4-fenilpiperidina (0,160 g, 0,992 mmol) y formaldehído (0,223 ml, 0,992 mmol; 37%). La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 80 0C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaOH 2M. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en
15 columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 2% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante HPLC (C18Xbridge 19 x 100; fase móvil AcONH4/CH3CN gradiente como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final E 12 (0,085 g, 18%).
Ejemplo 13
20 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo (E13)
Una mezcla de compuesto D5 (0,2 g, 0,86 mmol), 4-fenilpiperidina (0,166 g, 1,031 mmol), K2CO3 (0,148 g, 1,074 mmol) en CH3CN (5 ml) se calentó en un tubo sellado a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 5 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron al vacío. El residuo aquí obtenido se purificó
25 mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto E13 como un sólido amarillo (0,150 g, 49%).
Ejemplo 14
3-ciclobutil-7-(4-fenil-1-piperidinil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo (E14)
Una solución de D7 (0,190 g, 0,648 mmol), DIPEA (0,226 g, 1,295 mmol), trifenilfosfina (0,510 g, 1,943 mmol), tricloroacetonitrilo (0,13 ml, 1,295 mmol) y ácido ciclobutanocarboxílico [C.A.S. 3721-95-7] (0,065 g, 0,648 mmol) en
DCE (1 0 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 18 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomita. El filtrado se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con Et2O Para producir compuesto E14 (0,06 g, 26%).
Ejemplo 15
8-Cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-trifluorometil-4-fenil-piperidin-1-il)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E15)
A una solución agitada de Intermediario D13 (1 g, 2,998 mmol) en tolueno (10 ml) se agregaron Intermediario D47 (0,962 g, 4,197 mmol), acetato de paladio (II) (34 mg, 0,15 mmol), Cs2CO3 (1,465 g, 4,497 mmol) y BINAP (0,14 g, 0,225 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 95 0C durante 16 h en un tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se suspendió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M deNH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con EtOAc, éter diisopropilo y EtOH para proporcionar compuesto E15 (0,503 g, 39 %).
Ejemplo 16
1'-[8-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina] (E16)
Una solución de Intermediario D50 (1,393 g, 3,16 mmol), oxicloruro de fósforo (V) (0,333 ml, 3,476 mmol) y DIPEA (0,605 ml, 3,476 mol) en DCE (15 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 5 min. Se agregaron oxicloruro de fósforo adicional (V) (0,6 eq) y diisopropiletheilamina (0,6 eq) a la mezcla de reacción, que posteriormente se irradió a 1500C durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E16 (0,307 g, 23%).
Ejemplo 17
1'-[3-ciclopropilmetil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-espiro[1-benzofuran-3,4 '-piperidina] (E17)
Una mezcla de Intermediario D29 (0,13 g, 0,472 mmol), 4-espiro-[3-(2,3-dihidro-benzofuran)]piperidina [CAS 171-777] (0,178 g, 0,943 mmol) y DIPEA (0,493 ml, 2,83 mmol) en CH3CN (3 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Después de enfriar, NaHCO3 (solución acuosa sat.) se agregó y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de hasta 25% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E17 (0,115 g, 57%).
Ejemplo 18
7-(4-Fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)-3-[(1-metiletoxi)metil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E18)
Una suspensión del Intermediario D51 (0,245 g, 0,539 mmol), DIPEA de soporte polimérico (0,616 g, 2,156 mmol,
5 3,5 mmol/g), trifenilfosfina de soporte polimérico (0,61 g, 1,348 mmol, 2,21 mmol/g) y tricloroacetonitrilo (0,065 ml, 0,647 mmol) en DCE (12 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 15 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con DCM y MeOH. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/ EtOAc de hasta 80% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a
10 partir de Et2O/DIPE Para producir compuesto final E18 (0,69 g, 29%).
Ejemplo 43
3-(Ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E43)
Una mezcla de Intermediario D29 (22,1 g, 7,618 mmol), fenilpiperidina (1,734 g, 9,142 mmol) y DIPEA (2,654 ml,
15 15,236 mmol) en CH3CN (8,5 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 6% como eluyente seguido de DCM/EtOAc de 50/50 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E43 (0,93 g, 30,4%).
20 Ejemplo 297
Sal hidrocloruro de 3-(Ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E297)
1,1 HCI
A una solución agitada de compuesto final E43 (0,498 g, 1,244 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y MeOH (2 ml) se
25 agregó por goteo HCl (4M en 1 ,4-dioxano, algunas gotas). La suspensión resultante se concentró al vacío. El residuo sólido se trituró con acetona, se filtró y se secó al vacío para proporcionar compuesto final E297 (0,482 g, 88,7%) como un sólido blanco.
Ejemplo 100
8-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3,3-dimetil-4-fenil-piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E100)
Una solución de Intermediario D57 (0,463 g, 1,048 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,146 ml, 1,572 mmol) en CH3CN (11 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar, oxicloruro de fósforo adicional (V) (0,21 eq) se agregó a la mezcla de reacción, que posteriormente se irradió a 150 0C durante 10
min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución agitada acuosa sat. de NaHCO3 a 00C. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 6% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E100 (0,242 g, 54%).
Ejemplo 112
1'-[3-ciclopropilmetil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,3-dimetil-5H-espiro[benzo[c]furan-1,4'piperidina] (El 12)
Una mezcla de Intermediario D29 (0,25 g, 0,907 mmol), 3,3-dimetil-3H-spiro[benzo[c]furan-1,4'-piperidina [C.A.S 180160-92-3] (0,25 g, 1,15 mmol) y DIPEA (0,826 ml, 4,602 mmol) en CH3CN (5 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min. Después de enfriar, el solvente se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc 100/0 a 50/50, posteriormente DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final E112 (0,2 g, 38%).
Ejemplo 119
1'-[3-ciclopropilmetil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-spiro[furo[2,3-b]piridina-3(2H),4'-piperidina] (El 19)
Una mezcla de Intermediario D29 (0,13 g, 0,472 mmol), D60 (0,045 g, 0,239 mmol) y DIPEA (0,075 ml, 0,435 mmol) en CH3CN (1 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min. Después de enfriar, adicional DIPEA (0,075 ml, 0,435 mmol) se agregó a la mezcla de reacción, que posteriormente se irradió a 180 0C durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomeas y se extrajo con DCM. El solvente se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH (NH3) de hasta 3%, posteriormente, DCM/EtOAc 100/0 a 50/50 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final E119 (0,036 g, 38%) como un sólido crema.
Ejemplo 121
1'-[3-ciclopropilmetil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-4-fenil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano (E121)
Una mezcla de Intermediario D29 (0,096 g, 0,347 mmol), D62 (0,092 g, 0,416 mmol) y DIPEA (0,121 ml, 0,693 mmol) en CH3CN (0,5 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 40 min. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc 100/0 a 60/40 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El producto bruto se cristalizó a partir de DIPE para proporcionar compuesto final E121 (0,056 g, 38%).
Ejemplo 123
8-Trifluorometil-3-(2'-ciclopropil)etil-7-(4-fenilpiperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E123)
Una mezcla de Intermediario D64 (0,15 g, 0,518 mmol), fenilpiperidina (0,109 g, 0,673 mmol) y DIPEA (0,316 ml, 1,812 mmol) en CH3CN (4 ml) se calentó en un tubo sellado a 95 0C durante la noche. Después de enfriar, se agregó fenilpiperidina adicional (0,040 g). La mezcla se calentó nuevamente a 95°C durante 4 h y posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se recogió y se lavó con CH3CN y DIPE para proporcionar compuesto final E123 (0,120 g, 56%) como un sólido blanco. Ejemplo 139
8-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3,3-dimetil-3H-espiro[benzo[c]flιran-1,4'-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (El 139
Una mezcla de Intermediario D67 (0,527 g, 1,059 mmol) y cloruro de cobre (II) (0,285 g, 2,118 mmol) en DMF (6,6 ml) se calentó a 500C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con mezcla NH4C1/NH4OH y agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 8% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final E139 (0,156 g, 32%).
Ejemplo 145
3-Ciclopropilmetil-8-metil-7-(4-fenil-piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E145)
A una solución agitada de Intermediario D71 (0,14 mg, 0,632 mmol) en tolueno (6 ml) se agregaron fenilpiperidina (0,132 g, 0,821 mmol), acetato de paladio (II) (7,15 mg, 0,0316 mmol), terc-BuONa (0,091 g, 0,947 mmol) y BINAP (0,029 g, 0,047 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100 0C durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se rellenó con una cantidad adicional de fenilpiperidina (20 mg), acetato de paladio (II) (7,15 mg), terc-BuONa (30 mg) y BINAP (30 mg) y se calentó a 1000C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc 100/0 a 100/0, posteriormente DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 3% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío a un residuo que se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E145 (0,15 g, 69%).
Ejemplo 147
1'-[3-ciclopropilmetil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,3-difluoro-3H-espiro[benzo[c]furan-1,4'piperidina] (E147)
Una mezcla de Intermediario D29 (0,159 g, 0,577 mmol), Intermediario D74 (0,13 g, 0,577 mmol) y DIPEA (0,298 g, 2,31 mmol) en CH3CN (3 ml) se calentó a 120 0C durante 24 h. Después de enfriar, el solvente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con Na2CO3 (10% de solución acuosa). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC para proporcionar compuesto final E147 (0,058 g, 21,6%).
Ejemplo 148
8-Trifiuorometil-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-metil-4-(2-piridinil)-piperidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E148)
Una mezcla de Intermediario D29 (0,150 g, 0,544 mmol), D78 (0,169 g, 0,816 mmol) y DIPEA (0,237 ml, 1,36 mmol) en CH3CN (5 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 45 min. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH 95/5 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se trató con DIPE para proporcionar compuesto final E148 (0,085 g, 37,6%) como un sólido crema.
Ejemplo 153
8-Trifluorometil-3-(2-piridinilmetil)-7-(4-fenilpiperidin-1-il)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E153)
Una mezcla de Intermediario D80 (0,18 g, 0,576 mmol), fenilpiperidina (0,111 g, 0,691 mmol) y DIPEA (0,201 ml, 1,151 mmol) en CH3CN (5 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se rellenó con fenilpiperidina adicional (0,5 eq.) y DIPEA (0,1 ml) y se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 20 min. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se trituró con Et2O para proporcionar compuesto final E153 (0,11 g, 44%)
Ejemplo 171
3-Ciclopropilmetil-8-etil-7-(4-fenilpiperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E171)
A una solución agitada de Intermediario D81 (0,05 mg, 0,212 mmol) en tolueno (3 ml) se agregaron fenilpiperidina (0,044 g, 0,276 mmol), acetato de paladio (II) (2,4 mg, 0,0106 mmol), terc-BuONa (0,031 g, 0,318 mmol) y BINAP (9,9 g, 0,016 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH desde 100/0 a 92/8 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío a un residuo que se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E171 (0,042 g, 55%) como un sólido blancuzco.
Ejemplo 159
3-Ciclopropilmetil-8-ciclopropil-7-(4-fenilpiperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E159)
A una solución agitada de Intermediario D82 (0,07 mg, 0,283 mmol) en tolueno (3 ml) se agregaron fenilpiperidina (0,059 g, 0,367 mmol), acetato de paladio (II) (3,2 mg, 0,014 mmol), terc-BuONa (0,041 g, 0,424 mmol) y BINAP (13,2 g, 0,0212 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100 0C durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH desde 100/0 a 95/5 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío a un residuo que se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E159 (0,060 g, 57%) como un sólido blanco.
Ejemplo 182
3-(Ciclopropilmetil)-7-((3R)-4-3,5-difluorofenil-3-metilpiperazin-1-il)-(8-trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E182)
Una mezcla de Intermediario D29 (0,100 g, 0,363 mmol), (R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpiperazina [C.A.S,84574074-1] (0,137 g, 0,472 mmol) y DIPEA (0,126 ml, 0,726 mmol) en CH3CN (1 ml) se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 40 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se rellenó con (R)-1-(3,5-difluorofenil)-2metilpiperazina (1 eq.) y posteriormente se calentó a 180 0C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 60/40 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final E182 (0,021 g, 13%). Rotación óptica-131,7° (589 nm, c 0,63 w/v%, DMF, 200C)
Ejemplo 200
1'-[3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-5-fluoro-3,3-dimemil-espiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidina] (E200)
Una mezcla de Intermediario D29 (0,179 g, 0,649 mmol), Intermediario D85 (0,168 g, 0,714 mmol) y DIPEA (0,396 ml, 2,272 mmol) en CH3CN (3 ml) se calentó a 195°C durante la noche. Después de enfriar, el precipitado se filtró y se lavó con CH3CN. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH desde 100/0 a 97/3 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo que se trituró con Et2O para proporcionar compuesto final E200 (0,135 g, 61%).
Ejemplo 26
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-[4-fenil-piperidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E26)
A una solución agitada de Intermediario D13 (0,2 g, 0,6 mmol) en tolueno (9,5 ml) se agregaron fenilpiperidina (0,125 g, 0,78 mmol), acetato de paladio (II) (6,8 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3 (0,391 g, 1,2 mmol) y BINAP (0,028 g, 0,045 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 0C durante 16 h en un tubo sellado. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomita. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH desde 100/0 a 80/20 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto final E26 (0,135 g, 61%).
Ejemplo 207
8-Bromo-3-ciclopropilmetil-7-[4-fenilpiperidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E207)
A una solución agitada de Intermediario D86 (0,08 g, 0,241 mmol) en DCM (4 ml) se agregó N-bromosuccinimida (0,051 g, 0,289 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se lavó cuidadosamente con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 73/27 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío a un residuo que se trituró con Et2O para proporcionar compuesto final E207 (0,055 g, 56%).
Ejemplo 224
3-(Ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E224)
A una solución de 1-(2,4-difluorofenil)piperazina [C.A.S. 115761-79-0] (0,088 g, 0,446 mmol) en DCE (2,14 ml) agitada a temperatura ambiente se agregó D88 (0,1 g, 0,371 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, se agregó ácido acético (0,037 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h más. Posteriormente, borohidruro de triacetoxi- sodio (0,87 g, 0,409 mmol) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con Na2CO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 50/50 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo que se obtuvo se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E224 (0,107 g, 64%).
Ejemplo 244
3-ciclopropilmetil-7-[1-(4-fenil-1-piperidinil)etil]-8-trifluorometil-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E244)
Una mezcla de D92 (0,095 g, 0,216 mmol), fenilpiperidina (0,035 g, 0,216 mmol) y K2CO3 (0,06 g, 0,431 mmol) en CH3CN (4,9 ml) se calentó en un tubo sellado a 85 0C durante 5 días. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 50/50 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPEA para proporcionar compuesto final E244 (0,035 g, 32%).
Ejemplo 250
3-(Ciclopropilmetil)-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E250)
A una solución de hidrocloruro de 4-fluoro-4-fenilpiperidina [C.A.S. 1056382-25-2] (0,096 g, 0,446 mmol) en DCE agitada a temperatura ambiente (2,14 ml) se agregó D88 (0,1 g, 0,371 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, se agregó ácido acético (0,037 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Posteriormente, se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (0,87 g, 0,409 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con Na2CO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto aquí obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 50/50 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo que se obtuvo se trituró con Et2O para proporcionar compuesto final E250 (0,029 g, 18%).
Ejemplo 298
3-(Ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E298)
Método A
Se agregó D90 (0,4 g, 0,9 mmol) a una solución agitada de fenilpiperidina (0,174 mg, 1,08 mmol) y DIPEA (0,233 ml, 1,35 mmol) en CH3CN (10 ml). La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 100 0C durante 4 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 50/50 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E298 (0,272 g, 77%) como un sólido blanco.
Método B
A una mezcla de compuesto D29 (0,120 g, 0,435 mmol), trifluoro[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-borato(1-) de potasio
(1:1) [C.A.S. 1152617-06-5] (0,367 g, 1,306 mmol) en THF (4 ml) y agua (0,4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil X-fos (12,45 mg, 0,026 mmol), acetato de paladio (II) (2,93 mg, 0,013 mmol) y Cs2CO3 (0,426 g, 1,306 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 0C durante 3 días y a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante un colector (cartucho de sílice Sep-Pak®; DCM/acetona desde 100/0 a 90/10 como eluyente) seguido de cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc desde 100/0 a 80/20 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío a un residuo que se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E298 (0,065 g, 25%).
Ejemplo 214
Sal hidrocloruro de 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E214)
A una solución agitada de compuesto final E298 (0,065 g, 0,156 mmol) en MeOH (0,25 ml) y 1,4-dioxano (3,76 ml) se agregó por goteo HCl (4M en 1,4-dioxano, algunas gotas). La suspensión resultante se concentró al vacío. El residuo sólido se trituró con acetona, se filtró y se secó al vacío para proporcionar compuesto final E214 (0,061 g, 82%).
Ejemplo 282
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-[(4-(2,6-difluorofenil-1-piperazinil)metil]-1, 2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E282)
Se agregó D96 (0,1 g, 0,39 mmol) a una solución agitada de 1-(2,6-difluorofenil)-piperazina (0,96 mg, 0,429 mmol) y DIPEA (0,094 ml, 0,547 mmol) en CH3CN (2 ml). La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 100 0C durante 4 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M de NH3 en MeOH hasta 4% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo aquí obtenido se trituró con DIPE para proporcionar compuesto final E282 (0,1 g, 61%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 206
8-ciano-3-(4-piridinil)-7-[4-fenilpiperidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E206)
Una suspensión de D97 (0,234 mg, 0,612 mmol), ácido 4-piridinilborónico (0,113 g, 0,918 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,035 g, 0,031 mmol) en NaHCO3, (1,5 ml, solución acuosa sat.) y 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se rellenó con adicional ácido piridinil-4-borónico (0,050 g) y Pd(PPh3)4 (0,020 g). La mezcla se calentó a 150 0C bajo irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. El filtrado se recogió, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc 100/0 a 70/30 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo que se trituró con Et2O para proporcionar compuesto final E206 (0,055 g, 24%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 204
3-Ciclopropilmetil-7-[1-(2,4-difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E204)
A una solución agitada de Intermediario D101(0,148 mg, 0,546 mmol) en tolueno (7 ml) se agregaron 1-bromo-2,4difluorobenceno (0,068 g, 0,6 mmol), acetato de paladio (II) (6,2 mg, 0,0273 mmol), terc-BuONa (0,105 g, 1,092 mmol) y BINAP (0,034 g, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 85 0C durante dos días. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través una almohadilla de tierra de diatomita. El filtrado se lavó con agua y NaCl (solución acuosa sat.). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7M deNH3 en MeOH hasta 5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío a un residuo que se cristalizó a partir de Et2O para proporcionar compuesto final E204 (0,053 g, 25,4%). La tabla 1 que figura a continuación enumera los compuestos de Fórmula (I), que se prepararon de conformidad con los Ejemplos anteriores.
5 Tabla 1 : Compuestos preparados de conformidad con el Fórmula (I).
* significa compuestos ejemplares en la sección experimental.
Cuando se indique cis-o trans- la estereoquímica denota que es, en su caso, una mezcla de todas las formas cis-o trans-estereoisoméricas, en particular, mezclas racémicas, salvo se indique lo contrario. Cuando se separa la mezcla, se denotan las diferentes formas, por ejemplo, cis-a y cis-b.
C. Parte analítica
Puntos de fusión
Los valores son valores pico y se obtienen con errores experimentales que comúnmente se asocian con este método analítico. Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62 o en un aparato Mettler FP81HT-FP90. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/min. La temperatura máxima fue de 300 °C. El punto de fusión se leyó en una pantalla digital.
Rotación óptica
Los valores se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se informaron de la siguiente forma: [a]1t ºC (c g/100 ml, solvente).
LCMS
Para la caracterización de LCMS de los compuestos de la presente invención, se utilizaron los siguientes métodos.
Procedimiento general A (para instrumentos de MS Waters)
La medición de HPLC se realizó mediante el uso de un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con un desgasificador, un muestreador automático, un horno de columna, un DAD y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización (ES) o una fuente de ionización dual ESCI (ES combinada con CI a presión atmosférica). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 0C. La adquisición de datos de realizó con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B (para el instrumento de MS Agilent (MSD))
La medición de HPLC se realizó mediante el uso de un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una bomba binaria con un desgasificador, un muestreador automático, un horno de columna, un DAD y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia el espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización dual o una fuente de ionización dual ESCI (ES combinada con CI a presión atmosférica). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 100 °C. La adquisición de datos de realizó con el software Chemsation-Agilent Data Browser.
Procedimiento general C (para instrumentos de MS Waters (Acquitv SOD))
La medición de UPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) se realizó mediante el uso de un sistema de Acquity UPLC (Waters) que comprendía un organizador de muestras, una bomba binaria con un desgasificador, un horno de cuatro columnas, un DAD y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de columna se utilizó sin división hacia el detector de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización dual ESCI (ES combinada con CI a presión atmosférica). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisición de datos de realizó con el software MassLynx-Openlynx.
Método 1
Además del procedimiento general B: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre un cartucho XDB-Cl 8 (1.8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, a 600C con una velocidad de flujo de 1 ml/min, a 600C. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 90 % A (0,5 g/1 de solución de NH4Ac), 5 % B (CH3CN), 5 % C (MeOH) a 50 % B y 50 % C en 6,5 minutos, hasta 100 % B a los 7 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El HRMS (detector de TOF) se adquirió únicamente en el modo de ionización positiva mediante escaneo de 100 a 750 en 0,5 segundos con un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 2,5 kV y el voltaje del cono fue de 20 V. La leucina-encefalina fue la sustancia estándar utilizada para la calibración de masa de referencia.
Método 2
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Sunfire-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 600C. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 2.5 % B (CH3CN), 2.5 % C (MeOH) a 50 % B, 50 % C en 6,5 minutos, se mantuvo hasta los 7,0 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7.3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El HRMS (detector de TOF) se adquirió mediante escaneo de 100 a 750 en 0,5 segundos con un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 2,5 kV para el modo de ionización positiva y de 2,9 kV para el modo de ionización negativa. El voltaje de cono fue de 20 V para los modos de ionización positiva y negativa. La leucina-encefalina fue la sustancia estándar utilizada para la calibración de masa de referencia.
Método 3
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Sunfire-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 600C. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 5 % B (CH3CN), a 100 % B en 6,5 minutos, se mantuvo hasta los 7,0 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7.3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El HRMS (detector de TOF) se adquirió mediante escaneo de 100 a 750 en 0,5 segundos con un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 2,5 kV para el modo de ionización positiva y de 2,9 kV para el modo de ionización negativa. El voltaje de cono fue de 20 V para los modos de ionización positiva y negativa. La leucina-encefalina fue la sustancia estándar utilizada para la calibración de masa de referencia.
Método 4
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Sunfire-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 600C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 5 % B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), a 100 % B en 5,0 minutos, se mantuvo hasta los 5.15 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 5.30 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El LRMS (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió en el modo de ionización positiva mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V y de 50 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 5
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Sunfire-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 600C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 5 % B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), a 100 % B en 6,5 minutos, se mantuvo hasta los 7,0 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7.3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El LRMS (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y 30V para el modo de ionización negativa.
Método 6
Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna XBridge-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 600C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 5 % B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), a 100 % B en 6,5 minutos, se mantuvo hasta los 7,0 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7.3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El LRMS (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 7
Además del procedimiento general B: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 600C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 5 % B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), a 100 % B en 5,0 minutos, se mantuvo hasta los 5.15 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 5.30 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El LRMS (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 8
Además del procedimiento general B: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 600C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 5 % B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), a 100 % B en 6,5 minutos, se mantuvo hasta los 7,0 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7.3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El LRMS (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 9
Además del procedimiento general B: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 600C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de acetato de amonio + 5 % de CH3CN), 5 % B (CH3CN), a 100 % B en 6,5 minutos, se mantuvo hasta los 7,0 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7.3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El espectro de masas de baja resolución (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 10
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna BEH-C18 (1.7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min, a 600C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 5 % B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), a 20% A, 80 % B en 6.3 minutos, a 100% B en 6.85 minutos, se mantuvo hasta los
7.50 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 7.75 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 0,5 μl. El LRMS (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y 30V para el modo de ionización negativa.
Método 11
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna BEH-Cl 8 (1.7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min, a 600C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de NH4Ac + 5 % de CH3CN), 5 % B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), a 20 % A, 80 % B en 4.9 minutos, a 100% B en 5.3 minutos, se mantuvo hasta los 5.8 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 6,0 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyección 0,5 μl. El LRMS (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 12
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna BEH-Cl 8 (1.7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 500C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de acetato de amonio + 5 % de CH3CN), 5 % B (CH3CN), a 40 % A, 60 % B en 4.4 minutos, a 5 % A, 95 % B en 5.6 minutos se mantuvo hasta los 5.8 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 6,0 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyección 0,5 μl. El espectro de masas de baja resolución (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 25 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 13
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna BEH-C18 (1.7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 500C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de acetato de amonio + 5 % de acetonitrilo), 5 % B (acetonitrilo), a 40 % A, 60 % B en 2.8 minutos, a 5 % A, 95 % B en 3.6 minutos, se mantuvo hasta los 3.8 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 4,0 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyección 0,5 μl. El espectro de masas de baja resolución (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 25 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 14
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna BEH-Cl 8 (1.7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 500C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de acetato de amonio + 5 % de acetonitrilo), 5 % B (acetonitrilo), a 40% A, 60 % B en 6,0 minutos, a 5 % A, 95 % B en 7,6 minutos, se mantuvo hasta los 7.80 minutos y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 8,0 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 0,5 μl. El espectro de masas de baja resolución (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 25 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 15
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna BEH-C18 (1.7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 500C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de acetato de amonio + 5 % de acetonitrilo), 5 % B (acetonitrilo), a 40% A, 60 % B en 3.8 minutos, a 5 % A, 95 % B en 4.6 minutos, se mantuvo hasta los 5,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El espectro de masas de baja resolución (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 25 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 16
Además del procedimiento general C: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna BEH-Cl 8 (1.7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 500C sin división hacia el detector de MS. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 95 % A (0,5 g/l de solución de acetato de amonio + 5 % de acetonitrilo), 5 % B (acetonitrilo), a 40% A, 60 % B en 7,0 minutos, a 5 % A, 95 % B en 8,6 minutos, se mantuvo hasta los 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. El espectro de masas de baja resolución (detector de SQD cuadrupolo simple) se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,1 segundos con el uso de un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 25 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Procedimiento general D
La medición de HPLC se realizó mediante el uso de un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con un desgasificador, un muestreador automático, un horno de columna, (configurado a 40 °C, a menos que se indique lo contrario) un DAD y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por ES. El espectro de masas se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 1 segundo con el uso de un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 0C. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 17
Además del procedimiento general D: el calentador de columna se configuró a 45 0C. La HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Atlantis Cl 8 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 70 % MeOH + 30 % H2O; fase móvil B: 0.1% ácido fórmico en H2O/MeOH 95/5) para manejar una condición de gradiente de 100 % B a 5 % B + 95 % A en 9 minutos y mantener estas condiciones durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Método 18
Además del procedimiento general D: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Xterra MS Cl 8 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% 25 mM amonioacetato + acetonitrilo 5 %; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para manejar una condición de gradiente de 100 % A a 1 % A, 49 % B y 50 % C en 6,5 minutos, a 1 % A y 99 % B en 1 minuto y estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto y se reequilibraron con 100 % A durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Procedimiento general E
La medición de LC se realizó mediante el uso de un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (configurado a 55 °C), un DAD y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por ES. El MS se adquirió mediante escaneo de 100 a 1000 en 0,18 segundos con un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de aguja capilar fue de 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 0C. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Wafers- Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 19
Además del procedimiento general E: la UPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna híbrida de etilsiloxano/sílice con puente (BEH) Cl 8 (1.7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 0,1 % ácido fórmico en H2O/MeOH 95/5; fase móvil B: MeOH) para manejar una condición de gradiente de 95 % A y 5 % B a 5 % A y 95 % B en 1.3 minutos y se mantuvo durante 0.2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 0,5 μl.
El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y de 30V para el modo de ionización negativa.
Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Datos físico-químicos para algunos compuestos, tiempo de retención (Rt) en minutos, [M+H]+ pico (molécula protonada), método LCMS y p.f. (punto de fusión en 0C). (n.d. = no determinado).
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método LCMS
1
181,8 381 4,43 6
2
n.d. 419 8,48 17
3
>300 413 8,27 17
4
n.d. 403 3,96 11
5
n.d. 371 4,27 2
6
194,5 395 4,27 5
7
n.d. 425 4,12 2
17
>300 429 3,17 12
18
153,7 437 3,92 9
19
n.d. 318 3,21 1
20
300 386 3,82 1
21
n.d. 380 3,85 2
22
228,6 395 4,64 2
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] RT (min) Método LCMS
9
n.d. 369 4 3
10
n.d. 332 3,46 2
11
300 403 3,71 5
12
n.d. 477 4,21 11
13
n.d. 358 3,88 1
14
n.d. 358 3,94 1
15
276,7 435 2,43 12
44
219 433 3,32 11
45
n.d. 433 3,13 11
46
>300 415 4,03 4
47
n.d. 368 2,66 11
48
n.d. 398 3,58 11
49
231,1 395 1,55 11
Co. No. 23
p.f. (°C) n.d. [MH+] 394 Rt (min) 4,14 Método LCMS 2
24
n.d. 348 3,62 2
25
227,7 341 4,34 2
26
194,1 367 3,69 11
27
n.d. 434 4,19 2
28
>300 346 3,03 11
29
>300 344 2,87 11
30
186,1 409 3,79 11
31
237,5 412 3,32 11
32
n.d. 424 4,27 6
33
n.d. 368 3,9 6
34
n.d. 372 4,4 2
35
>300 360 3,18 11
36
n.d. 387 4,09 5
37
n.d. 469 4,88 5
38
203,3 429 3,74 11
39
>300 435 4,05 11
40
n.d. 376 2,99 11
41
176,5 403 3,83 11
42
n.d. 385 8,08 17
43
n.d. 401 4,78 5
Co. No. 50
p.f. (°C) 236,1 [MH+] 395 RT (min) 1,93 Método LCMS 11
51
n.d. 434 3,98 2
52
249,3 505 3,96 4
53
n.d. 401 4,1 9
54
n.d. 404 2,96 11
55
n.d. 415 4,72 2
56
230,7 396 3,51 5
57
n.d. 406 3,48 7
58
>300 461 3,48 7
59
n.d. 426 3,6 7
60
n.d. 469 3,6 7
61
259 443 3,87 7
62
n.d. 486 3,63 7
63
232,2 398 3,15 8
64
n.d. 404 3,38 8
65
n.d. 443 3,7 11
66
n.d. 375 4,4 2
67
n.d. 389 4,65 2
68
n.d. 432 3,65 11
69
n.d. 401 3,04 11
70
n.d. 493 4,12 11
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método LCMS
71
230,7 409 3,95 3
72
n.d. 430 3,8 11
73
n.d. 461 3,36 7
74
n.d. 360 3,5 3
75
>300 399 3,28 12
76
>300 402 3,03 12
77
n.d. 429 3,15 12
78
231,1 402 1,7 13
79
207,9 445 3,33 12
80
131 449 3,98 9
81
>300 393 3,61 9
82
n.d. 401 3,3 12
83
n.d. 419 3,34 12
84
n.d. 437 3,4 12
85
n.d. 437 3,51 12
86
n.d. 437 3,37 12
87
>300 417 3,13 12
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] RT (min) Método LCMS
98
269,1 423 3,03 12
99
>300 368 2,79 12
100
260,2 424 3,36 12
101
249,5 396 2,84 12
102
252,4 369 2,6 12
103
>300 400 3,18 12
104
235,4 423 8,5 17
105
>300 396 3,29 12
106
209,43 401 1,41 19
107
229,43 411 6,13 18
108
n.d. 413 1,42 19
109
n.d. 447 1,43 19
110
239,9 435 1,43 19
111
n.d. 433 2,23 12
112
207,7 457 8,47 17
113
208,72 445 8,38 17
114
175,7 412 2,67 12
Co. No. 88
p.f. (°C) 255,7 [MH+] 383 Rt (min) 2,89 Método LCMS 12
89
231,7 403 2,85 12
90
n.d. 434 2,46 12
91
n.d. 432 2,69 12
92
n.d. 433 2,45 12
93
235,8 383 4,26 2
94
n.d. 439 3,16 12
95
247,2 392 2,96 12
96
144,4 422 2,83 12
97
>300 432 3,1 12
Co. No. 115
p.f. (°C) 183,8 [MH+] 457 RT (min) 3,4 Método LCMS 12
116
232,1 453 3,49 12
117
250,4 453 3,48 12
118
>300 373 4,2 2
119
n.d. 430 2,11 12
120
232,1 426 2,98 12
121
218,4 428 3,36 12
122
145,7 419 3,62 12
123
300 415 4,99 2
124
n.d. 418 4,19 2
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método LCMS
125
n.d. 396 3,29 2
126
188,3 400 3,09 2
127
128,3 403 4,7 2
128
172,5 416 3,16 12
129
202,1 432 3,12 12
130
>300 359 2,66 12
131
234 416 3,22 12
132
144,3 422 4,09 2
133
>300 381 3,48 12
134
164,2 436 3,23 12
135
125,7 385 3,48 12
136
221,4 405 3,41 12
137
n.d. 373 2,92 12
138
n.d. 424 1,73 12
139
n.d. 451 2,54 13
140
n.d. 399 4,36 14
141
195,56 423 1,31 19
142
n.d. 453 6,05 18
143
223,95 419 8,39 17
144
100,7 453 3,55 12
145
>300 347 3,45 12
146
>300 381 3,56 12
147
n.d. 465 8,44 17
148
>300 416 2,72 12
149
229,27 409 7,24 17
150
n.d. 436 2,97 12
151
127,4 415 3,59 12
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] RT (min) Método LCMS
152
166,7 403 2,85 12
153
>300 438 3,22 12
154
>300 403 3,58 12
155
137,6 420 3,13 12
156
>300 389 2,27 12
157
162,6 408 2,99 12
158
178,9 466 2,62 12
159
>300 373 3,81 12
160
>300 429 4,01 12
161
>300 396 2,24 12
162
112,3 450 3,5 12
163
>300 450 3,41 12
164
n.d. 424 3,17 12
165
185,5 432 2,18 12
166
137,5 464 2,39 13
167
n.d. 418 2,15 12
168
166,2 381 4,52 14
169
182,3 415 3,64 12
170
160,8 384 1,46 13
171
>300 361 2,66 13
172
144 398 2 12
173
268,8 353 2,11 13
174
178,3 387 2,18 13
175
180,4 416 2,16 13
176
164,1 400 2,19 13
177
235,5 417 2,69 13
178
238,8 382 2,03 13
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método LCMS
179
147,5 418 2,16 13
180
84,2 452 2,51 13
181
281,2 418 2,4 13
182
147,5 452 2,5 13
183
>300 434 2,3 13
184
269,7 418 2,41 13
185
>300 415 2,63 13
186
>300 430 2,31 13
187
193,3 415 2,46 13
188
n.d. 478 2,59 13
189
>300 406 2,03 13
190
>300 372 1,93 13
191
218,2 446 2,48 13
192
n.d. 446 2,48 13
193
160,2 433 2,64 13
194
148,4 433 2,59 13
195
>300 437 2,55 13
196
>300 438 2,32 13
197
137,4 433 2,58 13
198
201,9 402 1,58 13
199
199
416 1,68 13
200
>300 475 2,69 13
201
>300 478 2,64 13
202
>300 492 2,85 13
203
>300 452 2,37 13
204
283,5 383 2,4 13
205
n.d. 380 2,16 13
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] RT (min) Método LCMS
206
n.d. 381 2,24 13
207
281,5 411 2,4 13
208
187,5 381 9,18 17
209
182,5 415 9,01 17
210
184,5 444 3,59 12
211
186,7 381 1,35 19
212
181 415 9,02 17
213
>300 458 2,08 13
214
255,4 415 2,75 13
215
n.d. 418 2,01 13
216
n.d. 430 2,11 13
217
n.d. 430 2,11 13
218
n.d. 450 2,37 13
219
128 483 2,75 13
220
191,4 471 2,79 13
221
170,5 447 2,84 13
222
n.d. 396 1,91 13
223
188,4 442 2,26 13
224
141,5 452 3,16 15
225
188 449 3,14 15
226
124,3 413 3,13 15
227
n.d. 452 2,72 15
228
189 396 2,02 15
229
>300 388 2,02 15
230
n.d. 430 1,77 15
231
147,8 492 2,7 15
232
241,9 492 3,28 15
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método LCMS
233
n.d. 466 9,38 17
234
153,4 451 3,58 15
235
201,3 417 3,16 15
236
n.d. 438 1,11 19
237
258,7 437 3,07 15
238
>300 444 2,26 15
239
163,7 440 3,35 15
240
259,3 418 2,76 15
241
203,9 373 2,54 15
242
206,3 410 2,07 15
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] RT (min) Método LCMS
260
>300 439 3,56 15
261
129,4 413 3,2 15
262
199,2 454 3,43 15
263
174,4 464 2,93 15
264
157,6 412 2,45 15
265
175,5 478 3,55 15
266
>300 413 3,5 15
267
197,1 446 2,93 15
268
143,1 445 3,16 15
269
182,7 452 3,32 15
Co. No. 244
p.f. (°C) 142,3 [MH+] 429 Rt (min) 3,61 Método LCMS 15
245
259,7 445 3,47 15
246
186,2 446 2,86 15
247
n.d. 474 5,4 16
248
181,4 447 3,63 15
249
94,5 447 3,57 15
250
179,2 433 3,26 15
251
150,,4 417 2,39 15
252
>300 418 2,23 15
253
167,2 427 3,23 15
254
209 432 2,8 15
255
182,1 395 3,17 15
256
288,1 384 1,81 15
257
120,4 413 3,15 15
258
251,8 393 2,86 15
259
216 420 3,06 15
Co. No. 271
p.f. (°C) 175,51 [MH+] 405 RT (min) 3,13 Método LCMS 15
272
169,7 430 2,55 15
273
155,7 444 3,18 15
274
151 433 3,49 15
275
157,7 477 3,72 15
276
143,2 416 2,36 15
277
162 463 3,54 15
278
186,2 451 3,55 15
279
126 481 3,32 15
280
161 468 3,16 15
281
179,4 399 3,06 15
282
180,4 418 2,94 15
283
185,1 443 3,3 15
284
147,6 447 2,89 15
285
153,3 411 2,71 15
286
190,7 383 1,45 15
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método LCMS
287
n.d. 449 3,76 15
288
175 382 1,88 15
289
295,7 429 3,1 15
290
174,6 379 3,2 15
291
144,6 441 3,18 15
292
176,6 398 2,31 15
293
n.d. 413 3,7 12
294
150,4 411 2,99 15
295
182,1 417 2,64 15
296
174,4 464 2,93 15
297
n.d. 401 3,48 12
298
144,6 415 3,46 15
299
132,1 440 2,95 15
300
199 417 3,14 15
301
n.d. 464 3,19 15
302
n.d. 430 2,8 15
303
189,2 415 3,32 15
304
165 518 3,51 15
305
n.d. 502 3,32 15
306
n.d. 427 3,65 15
307
154,5 399 0,87 19
308
229,2 416 1,83 12
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] RT (min) Método LCMS
314
261,3 383 1,98 15
315
n.d. 467 3,28 15
316
166,8 361 2,77 15
317
126,4 398 2,71 15
318
154,4 397 3,02 15
319
138,4 389 3,15 15
320
185,3 426 2,85 15
321
172,4 425 3,3 15
322
152,9 403 3,4 15
323
145,9 440 3,09 15
324
152,2 439 3,52 15
325
133,7 417 3,66 15
326
145,8 454 3,36 15
327
147,1 453 3,77 15
328
n.d. 417 4,38 7
329
142 454 4,15 7
330
131 453 4,46 7
331
n.d. 417 1,9 15
332
n.d. 463 3,53 15
333
256,4 414 2,6 15
334
>300 387 3,22 15
335
>300 359 3,14 15
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método LCMS
309
177,2 439 3,36 12
310
255,1 423 3,38 12
311
119,9 441 3,24 15
312
122,8 441 3,18 15
313
150,9 433 2,89 15
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] RT (min) Método LCMS
336
155,6 407 3,15 15
337
209,5 401 3,45 15
338
146 415 3,7 15
339
n.d. 455 3,54 15
340
162,9 456 3,09 15
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método LCMS
341
n.d. 491 3,88 15
342
161,9 452 3,17 15
343
>300 419 3,41 15
344
139,8 435 4,32 2
345
138,6 415 4,49 2
346
150,2 421 3,19 15
347
n.d. 435 4,36 2
348
n.d. 379 3,56 15
349
n.d. 437 4,14 2
350
123,8 417 3,43 15
351
>300 452 3,27 15
352
210,8 452 3,19 15
353
156,3 452 3,15 15
354
205,5 480 3,71 15
Co. No.
p.f. (°C) [MH+] RT (min) Método LCMS
355
n.d. 468 4,39 1
356
n.d. 468 4,39 1
357
151,2 450 4,07 7
359
130 453 2,92 15
360
140,8 435 2,62 15
361
131,8 451 3,04 15
362
126 481 3,32 15
363
183,5 419 4,19 8
364
172,4 401 2,2 15
365
142,6 466 3,36 15
366
161,6 468 4,31 7
367
177,6 466 4,25 7
368
182,1 417 2,64 15
Resonancia magnética nuclear (NMR)
Para varios compuestos, se registró el espectro de 1H NMR en un espectrómetro Bruker 360, en un Bruker DPX-400 5 o en un Bruker AV-500 con secuencias de impulso estándar, en funcionamiento a 360 MHz, 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos (δ) se proporcionan en partes por millón (ppm) campo debajo de tetrametilsilano (TMS), que se utilizó como el estándar interno.
Co. No. 1 : 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,40 (m, 2 H), 0,59 - 0,67 (m, 2 H), 1,15 - 1,25 (m, 1 H), 1,79 (qd, J=12,1, 3,5 Hz, 2 H), 1,86 (br d, J=10,7 Hz, 2 H), 2,29 (td, J=I 1,6, 2,3 Hz, 2 H), 2,55 (tt, J=I 1,8, 3,9 Hz, 1 H), 2,97 (br10 d, J=I 1,3 Hz, 2 H), 3,08 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 7,18 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,19 - 7,22 (m, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,88 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Co. No. 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,41 (m, 2 H), 0,57 - 0,70 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 1 H), 2,08 2,19 (m, 2 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,36 (td, J=13,2, 5,1 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=6,5 Hz, 2 H), 3,33 - 3,43 (m, 2 H), 3,43 3,55 (m, 2 H), 6,83 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,31 - 7,37 (m, 1 H), 7,38 - 7,48 (m, 4 H), 7,98 (d, J=7,6 Hz, 1 H).
15 Co. No. 3: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,11 - 2,22 (m, 2 H), 2,30 (td, J=13,2, 4,8 Hz, 1 H), 2,41 (td, J=13,3, 4,9 Hz, 1 H), 3,39 (td, J=12,2, 2,0 Hz, 2 H), 3,53 - 3,64 (m, 2 H), 4,04 (q, J=9,9 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,31 7,38 (m, 1 H), 7,38 - 7,50 (m, 4 H), 7,91 (d, J=7,7 Hz, 1 H).
Co. No. 4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,42 - 1,53 (m, 2 H), 1,78 - 1,87 (m, 2 H), 1,87 2,02 (m, 4 H), 2,65 - 2,78 (m, 1 H), 2,99 - 3,08 (m, 2 H), 3,12 - 3,24 (m, 2 H), 3,61 (br d, J=12,5 Hz, 2 H), 6,76 (d, 20 J=7,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,30 (m, 3 H), 7,30 - 7,39 (m, 2 H), 7,81 (d, J=7,9 Hz, 1 H).
Co. No. 5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,93 - 2,07 (m, 4 H), 2,65 - 2,79 (m, 1 H), 2,96 3,10 (m, 2 H), 3,54 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 3,75 (br d, J=12,5 Hz, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 6,78 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,21 -7,31 (m, 3 H), 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 8,10 (d, J=7,4 Hz, 1 H).
Co. No. 6: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,31 -0,36 (m, 2 H), 0,58 - 0,66 (m, 2 H), 1,14 -1,21 (m, 1 H), 1,90 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 2,20 (td, J=13,0, 4,6 Hz, 2 H), 3,06 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,33 (td, J=UA, 2,0 Hz, 2 H), 3,48 -3,57 (m, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 6,81 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 2 H), 7,86 (d, J=7,5 Hz, 1 H).
Co. No. 7: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,37 (m, 2 H), 0,56 - 0,66 (m, 2 H), 1,12 - 1,21 (m, 1 H), 1,72 (s, 6 H), 1,91 (br d, J=I 1,3 Hz, 2 H), 2,01 (s, 1 H), 2,00 - 2,10 (m, 2 H), 2,98 - 3,08 (m, 2 H), 3,04 (d, J=6,94 Hz, 2 H), 3,70 (br d, J=I 1,6 Hz, 2 H), 3,80 - 3,91 (m, 1 H), 6,78 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,14 - 7,20 (m, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,42 (dd, J=7,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=7,5 Hz, 1 H).
Co. No. 8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,91 (br d, J=12,3 Hz, 2 H), 2,20 (td, J=13,0, 4,7 Hz, 2 H), 3,38 (td, J=12,1, 1,8 Hz, 2 H), 3,51 -3,65 (m, 2 H), 4,03 (q, J=9,7 Hz, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 6,89 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,18 -7,27 (m, 2 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H), 7,88 (d, J=7,6 Hz, 1 H).
Co. No. 9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,00 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 1,73 -1,88 (m, 2 H), 1,96 (br d, J=10,6 Hz, 2 H), 2,09 - 2,21 (m, 1 H), 2,87 (tt, J=12,1, 3,5 Hz, 1 H), 3,01 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 3,22 - 3,32 (m, 2 H), 4,04 (br d, J=12,5 Hz, 2 H), 7,19 - 7,26 (m, 1 H), 7,27 - 7,39 (m, 5 H), 8,68 (d, J=7,6 Hz, 1 H).
Co. No. 10: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,77 (qd, J=12,6, 3,8 Hz, 2 H), 1,95 (br d, J=I 1,3 Hz, 2 H), 2,86 - 2,95 (m, 1 H), 3,00 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 3,34 - 3,42 (m, 2 H), 4,32 (br d, J=13,3 Hz, 2 H), 6,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,19 -7,25 (m, 1 H), 7,26 -7,37 (m, 4 H), 8,34 (d, J=8,1 Hz, 1 H), Co. No. 11 : 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,84 - 1,99 (m, 2 H), 2,08 (dd, J=12,4, 1,4 Hz, 2 H), 2,42 - 2,57 (m, 4 H), 2,86 (tt, J=12,1, 3,6 Hz, 2 H), 3,40 (td, J=12,8, 1,9 Hz, 2 H), 3,63 - 3,72 (m, 4 H), 4,01 (s, 2 H), 4,33 (br d, J=13,3 Hz, 2 H), 6,60 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 3 H), 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 8,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
Co. No. 12: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,52 - 1,67 (m, 2 H), 1,69 - 1,86 (m, 4 H), 1,96 (br d, J=I 0,9 Hz, 2 H), 2,10 - 2,23 (m, 2 H), 2,85 - 2,98 (m, 3 H), 3,33 - 3,46 (m, 3 H), 3,99 (s, 2 H), 4,34 (br d, J=I 3,4 Hz, 2 H), 7,02 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 2 H), 7,20 - 7,25 (m, 2 H), 7,25 - 7,37 (m, 6 H), 8,45 (d, J=7,9 Hz, 1 H).
Co. No. 13: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,37 (m, 2 H), 0,56 -0,69 (m, 2 H), 1,08 - 1,18 (m, 1 H), 1,85 1,98 (m, 2 H), 2,07 (br d, J=I 1,6 Hz, 2 H), 2,85 (tt, J=12,1, 3,5 Hz, 1 H), 3,00 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,39 (td, J=12,8, 1,9 Hz, 2 H), 4,31 (br d, J=13,3 Hz, 2 H), 6,61 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 3 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,85 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
Co. No. 14: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,06 (dd, J=13,1, 1,3 Hz, 2 H), 2,08 - 2,14 (m, 1 H), 2,14 - 2,26 (m, 1 H), 2,46 - 2,56 (m, 2 H), 2,57 - 2,68 (m, 2 H), 2,84 (tt, J=12,1, 3,6 Hz, 1 H), 3,38 (td, J=12,8, 1,9 Hz, 2 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 4,30 (br d, J=13,3 Hz, 2 H), 6,58 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 3 H), 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
Co. No. 15: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,24 - 0,34 (m, 2 H), 0,53 -0,64 (m, 2 H), 1,07 - 1,19 (m, 1 H), 2,38 2,48 (m, 2 H), 2,64 (d, J=12,7 Hz, 2 H), 2,91 (t, J=I 1,8 Hz, 2 H), 3,02 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,51 (br, d, J=12,1 Hz, 2 H), 6,57 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H), 7,46 (t, J=7,7 Hz, 2 H), 7,49 - 7,53 (m, 2 H), 7,76 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
* Co. No. 16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,93 (br d, J=13,4 Hz, 2 H), 2,14 - 2,26 (m, 2 H), 3,02 (td, J=12,1, 2,3 Hz, 2 H), 3,61 - 3,70 (m, 2 H), 4,04 (q, J=9,9 Hz, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 6,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,94 (td, J=7,4, 0,9 Hz, 1 H), 7,19 (td, J=7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J=7,4, 0,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=7,4 Hz, 1 H).
Co. No. 17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,40 (m, 2 H), 0,56 -0,69 (m, 2 H), 1,09 - 1,22 (m, 1 H), 1,89 (br d, J=13,6 Hz, 2 H), 2,14 (td, J=12,5, 3,7 Hz, 2 H), 3,06 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 3,12 (br t, J=12,4 Hz, 2 H), 3,51 (br d, J=12,9 Hz, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 6,77 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 6,93 (td, J=7,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,15 7,23 (m, 1 H), 7,20 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=7,6 Hz, 1 H).
Co. No. 18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,19 (d, J=6,0 Hz, 6 H), 2,08 -2,19 (m, 2 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,36 (td, J=13,2, 5,1 Hz, 1 H), 3,39 -3,46 (m, 2 H), 3,46 - 3,57 (m, 2 H), 3,70 (spt, J=6,1 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 6,84 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 4 H), 8,26 (d, J=7,9 Hz, 1 H).
Co. No. 43: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,28 -0,39 (m, 2 H), 0,57 -0,72 (m, 2 H), 1,06 -1,22 (m, 1 H), 1,78 2,11 (m, 4 H), 2,72 (tt, J=I 1,5, 4,4 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,18 (td, J=12,1, 2,0 Hz, 2 H), 3,62 (br, d, J=12,4 Hz, 2 H), 6,76 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 3 H), 7,34 (t, J=7,7 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
Co. No. 297: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,25 - 0,45 (m, 2 H), 0,45 - 0,70 (m, 2 H), 1,11 -1,31 (m, 1 H), 1,76 (qd, J=12,5, 3,2 Hz, 2 H), 1,93 (br, d, J=I 1,1 Hz, 2 H), 2,91 (tt, J=I 1,8, 3,2 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 3,46 (br, t, J=12,4 Hz, 2 H), 3,57 (br, s,, 1 H), 3,89 (br, d, J=12,7 Hz, 2 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H), 7,24 -7,29 (m, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 2 H), 7,42 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,66 (d, J=8,1 Hz, 1 H).
Co. No. 100: 1H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1,11 (s, 6 H), 3,18 (s, 2 H), 3,22 - 3,30 (m, 2 H), 3,30 - 3,40 (m, 2 H), 4,47 (q, J=10,8 Hz, 2 H), 7,06 - 7,24 (m, 4 H), 7,30 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,31 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=7,4 Hz, 1 H).
Co. No. 112: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,14 - 0,40 (m, 2 H), 0,40 - 0,66 (m, 2 H), 1,08 -1,30 (m, 1 H), 1,48 (s, 6 H), 1,67 (br, d, J=I 2,4 Hz, 2 H), 2,10 (td, J=12,3, 5,5 Hz, 2 H), 3,01 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,39 - 3,54 (m, 4 H), 7,05 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,18 - 7,44 (m, 4 H), 8,48 (d, J=7,7 Hz, 1 H).
Co. No. 119: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,26 -0,40 (m, 2 H), 0,51 - 0,70 (m, 2 H), 1,10 - 1,20 (m, 1 H), 1,93 (br, d, J=I 3,4 Hz, 2 H), 2,05 - 2,23 (m, 2 H), 3,06 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 3,11 (t, J=I 1,3 Hz, 2 H), 3,48 (br, d, J=12,9 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 6,78 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=7,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=7,2, 1,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=5,1 , 1,4 Hz, 1 H).
Co. No. 121 : 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,24 - 0,38 (m, 2 H), 0,52 - 0,68 (m, 2 H), 0,95 (s, 4 H), 1,05 - 1,21 (m, 1 H), 3,03 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,20 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 3,23 (br, s,, 2 H), 3,86 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 6,69 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,83 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,20 - 7,33 (m, 2 H), 7,91 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
Co. No. 123: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,03 - 0,15 (m, 2 H), 0,42 -0,52 (m, 2 H), 0,67 - 0,86 (m, 1 H), 1,77 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,92 (qd, J=I 2,7, 3,8 Hz, 2 H), 1,94 - 2,01 (m, 2 H), 2,72 (tt, J=I 1,6, 4,0 Hz, 1 H), 3,14 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 3,18 (ddd, J=12,1, 11,6, 2,0 Hz, 2 H), 3,61 (br, d, J=12,7 Hz, 2 H), 6,76 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 3 H), 7,31 - 7,38 (m, 2 H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
Co. No. 139: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,55 (s, 6 H), 1,72 - 1,95 (m, 2H), 2,22 (td, J=12,9, 4,7 Hz, 2 H), 3,44 (td, J=12,4, 2,4 Hz, 2 H), 3,52 - 3,61 (m, 2 H), 4,02 (q, J=9,7 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=IA Hz, 1 H), 7,10 - 7,22 (m, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 2 H), 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1 H).
Co. No. 145: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,26 - 0,43 (m, 2 H), 0,49 - 0,66 (m, 2 H), 1,12 - 1,24 (m, 1 H), 1,86 2,09 (m, 4 H), 2,60 (s, 3 H), 2,61 - 2,73 (m, 1 H), 2,86 - 2,99 (m, 2 H), 3,05 (d, J=6,5 Hz, 2 H), 3,23 - 3,40 (m, 2 H), 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 7,27 -7,32 (m, 2 H), 7,32 - 7,39 (m, 2 H), 7,81 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Co. No. 147: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,14 - 0,40 (m, 2 H), 0,41 - 0,66 (m, 2 H), 1,01 -1,31 (m, 1 H), 1,78 (br, d, J=13,2 Hz, 2 H), 2,34 (td, J=13,5, 5,1 Hz, 2 H), 3,03 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 3,44 (br, t, J=12,4 Hz, 2 H), 3,48 3,58 (m, 2 H),7,10 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 2 H), 7,71 - 7,78 (m, 1 H), 8,55 (d, J=7,7 Hz, 1 H).
Co. No. 148: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,23 - 0,37 (m, 2 H), 0,53 - 0,66 (m, 2 H), 1,05 - 1,18 (m, 1 H), 1,63 (s, 3 H), 1,91 (ddd, J=13,2, 9,3, 3,5 Hz, 2 H), 2,41 - 2,55 (m, 2 H), 3,01 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,21 (ddd, J=12,1, 9,2, 2,9 Hz, 2 H), 3,33 -3,45 (m, 2 H), 6,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,15 (ddd, J=7,5, 4,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,68 (td, J=7,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J=4,6, 0,9 Hz, 1 H).
Co. No. 153: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,89 (qd, J=12,7, 3,2 Hz, 2 H), 1,92 -2,01 (m, 2 H), 2,70 (tt, J=I 1,6, 4,0 Hz, 1 H), 3,16 (br, t, J=I 1,1 Hz, 2 H),3,60 (br, d, J=12,7 Hz, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 6,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=6,9, 5,2 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 3 H), 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 7,36 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,63 (td, J=7,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=4,3 Hz, 1 H).
Co. No. 171 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,24 -0,44 (m, 2 H), 0,50 - 0,68 (m, 2 H), 1,10 - 1,30 (m, 1 H), 1,43 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,84 - 2,08 (m, 4 H), 2,57 - 2,73 (m, 1 H), 2,83 - 2,99 (m, 2 H), 3,04 (br, d, J=6,7 Hz, 2 H), 3,13 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 3,21 (d, J=12,0 Hz, 2 H), 6,81 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 2 H), 7,32 7,40 (m, 2 H), 7,81 (d, J=7,4 Hz, 1 H).
Co. No. 159: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,22 - 0,38 (m, 2 H), 0,52 - 0,66 (m, 2 H), 1,03 - 1,10 (m, 2 H), 1,14 1,24 (m, 1 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 1,90 - 2,04 (m, 4 H), 2,34 (tt, J=8,7, 5,5 Hz, 1 H), 2,59 - 2,75 (m, 1 H), 2,90 -2,97 (m, 2 H), 2,99 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,52 (br, d, J=I 1,8 Hz, 2 H), 6,76 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,24 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,27 7,31 (m, 2 H), 7,31 - 7,38 (m, 2 H), 7,72 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Co. No. 182: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,26 - 0,45 (m, 2 H), 0,54 - 0,71 (m, 2 H), 1,07 - 1,20 (m, 1 H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 3,06 (d, J=6,7 Hz, 2 H),3,15 -3,29 (m, 2 H), 3,30 -3,41 (m, 2 H), 3,47 (dd, J=I 1,3, 3,0 Hz, 1 H), 3,49 - 3,58 (m, 1 H), 3,97 - 4,08 (m, 1 H), 6,29 (tt, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,32 -6,44 (m, 2 H), 6,78 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H).
Co. No. 200: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,39 (m, 2 H), 0,55 - 0,67 (m, 2 H), 1,09 - 1,19 (m, 1 H), 1,52 (s, 6 H), 1,77 (d, J=I 2,4 Hz, 2 H), 2,12 (td, J=12,9, 4,5 Hz, 2 H), 3,05 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 3,39 (br, d, J=12,1 Hz, 2 H), 3,54 (t,J=12,0 Hz, 2 H), 6,81 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,00 (td, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=8,2, 4,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
Co. No. 204: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,25 - 0,40 (m, 2 H), 0,47 - 0,66 (m, 2 H), 1,15 - 1,25 (m, 1 H), 1,84 (br d, J=12,4 Hz, 2 H), 2,01 (qd, J=12,5, 3,8 Hz, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 2,84 (br t, J=I 1,1 Hz, 2 H), 3,04 (tt, J=12,1, 3,8 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,50 (br d, J=I 1,6 Hz, 2 H), 6,79 - 6,88 (m, 2 H), 6,85 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,93 - 7,03 (m, 1 H), 7,84 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Co. No. 206: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,86 - 2,04 (m, 2 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H), 2,87 (tt, J=12,1, 3,8 Hz, 1 H), 3,40 (td, J=12,7, 2,3 Hz, 2 H), 4,26 - 4,41 (m, 2 H), 6,72 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 3 H), 7,30 - 7,39 (m, 2 H), 8,10 - 8,17 (m, 2 H), 8,38 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 8,72 - 8,79 (m, 2 H).
Co. No. 207: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,23 - 0,39 (m, 2 H), 0,47 - 0,67 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 1 H), 1,92 2,11 (m, 4 H), 2,64 - 2,77 (m, 1 H), 2,99 (td, J=I 1,3, 3,5 Hz, 2 H), 3,06 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,69 (br, d, J=I 1,8 Hz, 2 H), 6,75 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 2 H), 7,32 - 7,39 (m, 2 H), 7,89 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Co. No. 224: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,41 (m, 2 H), 0,56 - 0,70 (m, 2 H), 1,14 - 1,24 (m, 1 H), 2,69 (br, t, J=4,6 Hz, 4 H), 3,07 (br, t, J=4,0 Hz, 4 H), 3,10 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 3,81 (d, J=1,2 Hz, 2 H), 6,72 - 6,85 (m, 2 H), 6,86 - 6,95 (m, 1 H), 7,40 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Co. No. 244: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,25 - 0,41 (m, 2 H), 0,58 - 0,71 (m, 2 H), 1,15 - 1,24 (m, 1 H), 1,36 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,54 - 1,67 (m, 1 H), 1,68 - 1,76 (m, 1 H), 1,77 - 1,89 (m, 1 H), 1,90 - 2,02 (m, 1 H), 2,07 (br t, J=I 1,1 Hz, 1 H), 2,18 (td, J=I 1,4, 2,3 Hz, 1 H), 2,54 (tt, J=12,1, 3,8 Hz, 1 H), 2,59 - 2,69 (m, 1 H), 2,98 - 3,20 (m, 2 H), 3,33 - 3,46 (m, 1 H), 3,83 -3,96 (m, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,22 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,31 (t, J=7,7 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,5 Hz, 1 H).
Co. No. 250: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,31 - 0,41 (m, 2 H), 0,59 - 0,69 (m, 2 H), 1,14 - 1,24 (m, 1 H), 2,02 (br t, J=11,7 Hz, 2 H), 2,05 - 2,13 (m, 1 H), 2,17 (td, J=13,2, 4,8 Hz, 1 H), 2,65 (br t, J=I 1,0 Hz, 2 H), 2,71 - 2,81 (m, 2 H), 3,11 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 3,82 (d, J=I ,4 Hz, 2 H), 7,29 - 7,34 (m, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 4 H), 7,39 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,2 Hz, 1 H), Co. No. 282: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,41 (m, 2 H), 0,56 - 0,69 (m, 2 H), 1,14 - 1,25 (m, 1 H), 2,59 - 2,72 (m, 4 H), 3,09 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,24 (br, s,, 4 H), 3,77 (s, 2 H), 6,75 - 6,89 (m, 2 H), 6,88 - 6,99 (m, 1 H), 7,18 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Co. No. 298: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,27 - 0,40 (m, 1 H), 0,45 -0,62 (m, 2 H), 1,14 -1,34 (m, 1 H), 1,94 (br, d, J=13,3 Hz, 2 H), 2,15 -2,34 (m, 2 H), 2,81 - 2,95 (m, 1 H), 3,12 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 3,16 -3,33 (m, 2 H), 3,54 (br, d, J=I 1,6 Hz, 2 H), 4,61 (br, s,, 2 H), 7,17 - 7,29 (m, 3 H), 7,34 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 7,88 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,93 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 11,22 (br, s,, 1 H).
D. Ejemplos farmacológicos
Los compuestos en la presente invención son moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Estos compuestos parecen potenciar las respuestas al glutamato mediante la unión a un sitio alostérico diferente al sitio de unión del glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentración de glutamato aumenta cuando los compuestos de fórmula
(I) se encuentran presentes. Se espera que los compuestos de fórmula (I) tengan su efecto sustancialmente en mGluR2 en virtud de su capacidad de mejorar la función del receptor. El comportamiento de los moduladores alostéricos positivos probados en mGluR2 mediante el uso del método de un ensayo de unión a [35S]GTPγS descrito a continuación y que es adecuado para la identificación de dichos compuestos y más particularmente los compuestos de conformidad con la fórmula (I), se muestra en la tabla 3.
Ensayo de unión a [35S]GTPγS
El ensayo de unión a [35S]GTPγS es un ensayo funcional basado en la membrana utilizado para estudiar la función del receptor acoplado a proteínas G (GPCR) por el cual se mide la incorporación de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPγS (guanosina 5 '-trifosfato, marcado con 35S que emite gamma). La subunidad α de la proteína G cataliza el intercambio de guanosina 5 '-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) y tras la activación del GPCR por un agonista [35S]GTPγS, se incorpora y no puede escindirse para continuar con el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de [35S]GTPγS radioactivo incorporada es una medida directa de la actividad de la proteína G y por consiguiente, puede determinarse la actividad del agonista. Se muestra que los receptores mGluR2 se acoplan preferentemente a la proteína Gαi, un acoplamiento preferencial para este método y por consiguiente se utiliza ampliamente para estudiar la activación del receptor de los receptores mGluR2 en líneas celulares recombinantes y en tejidos. Aquí describimos el uso del ensayo de unión a [35S]GTPγS mediante el uso de membranas de células transfectadas con el receptor mGluR2 humano y adaptadas de Schaffhauser et al. ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para la detección de las propiedades de modulación alostérica positiva (PAM) de los compuestos de la presente invención.
Preparación de la membrana
Las células CHO se cultivaron para su confluencia previa y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 horas, antes del lavado en PBS y después se recolectaron mediante raspado en un tampón de homogeneización (tampón de Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, 4 0C). Los lisados celulares se homogeneizaron mediante el uso de un homogeneizador ultra-turrax. El producto homogeneizado se centrifugó a 16000 RPM (Sorvall RC-5C plus rotor SS-34) durante 10 minutos y se desechó el sobrenadante. El granulado se volvió a suspender en Tris-HCl 5 mM, pH 7.4 y se centrifugó nuevamente (18000 RPM, 20 minutos, 4 °C). El granulado final se volvió a suspender en Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y se almacenó a -80 0C en alícuotas adecuadas antes de su uso. La concentración proteica se determinó con el método de Bradford (Bio-Rad, USA) con albúmina de suero bovino como estándar.
Ensayo de unión a [35S]GTPγS La medición de la actividad moduladora de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 de los compuestos de prueba se realizó de la siguiente forma. Los compuestos de prueba y el glutamato se diluyeron en un tampón de ensayo que contenía ácido HEPES 10 mM, sal HEPES 10 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM y 10 μM de GDP. Las membranas que contenían el receptor mGlu2 humano se descongelaron sobre hielo y se diluyeron en un tampón de ensayo complementado con 14 μg/ml de saponina. Las membranas se incubaron previamente con el compuesto solo o junto con una concentración definida previamente (~EC20) de glutamato (ensayo de PAM) durante 30 minutos a 300C. Después de la adición de [35S]GTPγS ( f.c. 0.1 nM) las microplacas se agitaron brevemente y se incubaron de forma adicional para permitir la incorporación de [35S]GTPγS tras la activación (30 minutos, 30 °C). Las mezclas de ensayo finales contenían 7 μg de proteínas de membrana en ácido HEPES 10 Mm, sal HEPES 10 Mm, pH 7.4, NaCl 100 mM, MgCl25 3mM, 10μM de GDP y 10 μg/ml de saponina. El volumen total de reacción fue de 200 μl. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida a través de placas de filtro Unifilter-96 GF/B (Packard, Meriden, CT) con el uso de un cultivador celular Packard Filtermate. Los filtros se lavaron 6 veces con NaH2PO4 10 mM helado/Na2HPO4 10 mM, pH 7.4. Los filtros se secaron al aire y se agregaron 40 μl de cóctel de centelleo líquido (Microscint-O) a cada pocillo. La radioactividad ligada a la membrana se contó en un contador de centelleo y luminiscencia de microplacas de Packard.
Análisis de datos
Las curvas de respuesta a la concentración de los compuestos representativos de la presente invención -obtenidas en la presencia de EC20 de glutamato agonista de mGluR2 para determinar la modulación alostérica positiva (PAM)se generaron mediante el uso de la interfaz del software Lexis (desarrollado en J&J). Los datos se calcularon como el % de la respuesta al glutamato de control, definida como la respuesta máxima que se generó tras la adición de glutamato solo. Las curvas sigmoides de respuesta a la concentración que grafican estos porcentajes contra la concentración logarítmica del compuesto de prueba se analizaron mediante el uso de un análisis de regresión no lineal. A continuación se calculó la concentración que producía un efecto máximo medio como EC50.
Los valores de pEC50 a continuación se calcularon como la -log EC50, cuando la EC50 se expresó en M. La tabla 3 a continuación muestra los datos farmacológicos obtenidos para un conjunto seleccionado de compuestos.
Actividad motora (transmisión de video)
Aparato y Procedimiento general
En el día de los experimentos, los ratones se llevaron a la habitación procedimental. Se albergaron individualmente y se dejaron aclimatar durante al menos media hora antes de la prueba. A pesar de que los estudios se realizaron durante el ciclo de luz (de 8 a 16 horas), la habitación procedimental se encontraba escasamente iluminada (3 a 30 LUX) para proporcionar un mejor contraste para la transmisión del video. Se utilizó iluminación local para los procedimientos de inyección. Durante cada prueba, se colocó un ratón individual en un campo abierto (cilindro de PVC gris con una altura de 40 cm y un diámetro de 22.5 cm). Cada campo se colocó en una caja iluminada con luz LED infrarroja (8 x 8 LED) (caja cuadrada de PVC blanco; 40 x 40 cm2; 12.5 cm de altura). Cada ratón se colocó en el centro del campo y se dejó examinar libremente durante 30 minutos. Después de cada ensayo, el campo se limpió con un paño húmedo y después con un paño seco. Se montó una cámara de tubo sensible a la luz infrarroja y una fuente de luz blanca (en el campo: 4-7 LUX) en el techo arriba de la cámara de observación para registrar e ingresar la actividad en una computadora. El comportamiento del animal se registró y analizó mediante el uso del sistema de transmisión de video Noldus Ethovision XT (versión 3.1; Noldus, Wageningen, los Países Bajos). Se calculó la distancia total recorrida (cm). Los datos después se exportaron a sistemas de gestión de datos para el análisis adicional y la preparación de informes.
Hiperlocomoción inducida por fenciclidina (PCP) en ratones
El compuesto o solvente de prueba se administró en un tiempo definido previamente antes de la medición (estándar: 30 minutos) a los ratones NMRI macho que se estimularon con fenciclidina (PCP; 5 mg/kg, s. c.) 30 minutos antes de la medición. La actividad se midió durante un período de 30 minutos. Criterio para la inhibición de la hiperlocomoción inducida por fármacos: distancia total <5500 conteos (3.9% falsos positivos en controles; n = 154). Los resultados se muestran en la tabla 4a a continuación.
Hiperlocomoción inducida por d-anfetamina en ratones
El compuesto o solvente de prueba se administró en un tiempo definido previamente antes de la medición (estándar: 30 minutos) a los ratones NMRI macho que se estimularon con d-anfetamina (5 mg/kg, s. c.) 30 minutos antes de la medición. La actividad se midió durante un período de 30 minutos. Criterio para la inhibición de la hiperlocomoción inducida por fármacos: distancia total <5500 conteos (4.1% falsos positivos en controles; n = 410). El compuesto 43 inhibió la hiperlocomoción inducida por anfetamina (ED50: 37 mg/kg s.c).
Prueba de respuesta condicionada de evitación (CAR)
Aparato El aparato consistió en una caja interna rodeada de una caja externa. La caja interna estaba compuesta de cuatro paredes de material sintético transparente (largo x ancho x altura: 30 x 30 x 30 cm), sin tapa y un piso de parrilla compuesto por 15 pares de barras de hierro (2mm de diámetro; 6mm de distancia entre las barras). Las barras pares e impares se conectaron a una fuente de corriente alternativa (1.0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor), que podía interrumpirse con un conmutador. La caja externa se componía del mismo material (largo x ancho x altura: 40 x 40 x 36 cm), también sin tapa con una distancia de 5 cm entre la caja interna y la externa en todos los lados. Para disminuir la cantidad de estímulos ambientales, tres paredes de la caja externa no eran transparentes. La pared frontal se dejó transparente para permitir la inspección necesaria del animal durante la prueba. El borde superior de la caja externa e interna sirvió como objetivo para que las ratas saltaran con sus antebrazos y patas traseras, respectivamente.
Condicionamiento de evitación y selección de animales
Desde su llegada al laboratorio en el día del experimento, las ratas Wiga Wistar macho (230 ± 30 g) se albergaron en jaulas individuales con material de apoyo. Las ratas recibieron 5 sesiones de entrenamiento en intervalos de 15 minutos durante un período de 1 hora en el cual las ratas se acondicionaron para evitar el choque eléctrico: la rata se colocó sobre el piso de parrilla no electrificada y la parrilla se electrificó 10 segundos después durante no más de30 segundos, si la rata no saltaba fuera de la caja. Únicamente las ratas que mostraron respuestas de evitación correctas en las últimas 3 sesiones de entrenamiento se incluyeron para experimentos adicionales y recibieron el compuesto o solvente de prueba inmediatamente después de la última sesión de entrenamiento.
Sesiones experimentales
Las ratas se probaron 3 veces, es decir, a los 60, 90 y 120 minutos después de la inyección del compuesto o solvente de prueba. Se registró la latencia para la evitación. La respuesta de evitación media obtenida durante las tres sesiones experimentales para cada rata se utilizó para cálculos adicionales. Se seleccionó una latencia de evitación media > 8 segundos como un criterio de todos o ninguno para la inhibición de la evitación inducida por fármacos (que ocurrió en únicamente un 1.5% de las ratas de control tratadas previamente con solvente; n = 66). Los resultados de este ensayo se muestran en la tabla 4b a continuación.
Inversión de la activación cerebral inducida por memantina en ratones
Se realiza la hipótesis que la hipofunción del receptor NMDA se encuentra implicada en la esquizofrenia.
Las dosis subanestésicas de la cetamina antagonista de NMDA han mostrado inducir cambios de percepción y cognitivos conductuales en voluntarios sanos de forma similar a los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
La evaluación autorradiográfica de la captación de [14C]-2-deoxiglucosa radiomarcada ([14C]2DG) se utiliza comúnmente para investigar la activación del cerebro. En humanos, el flujo sanguíneo cerebral aumenta en regiones específicas del cerebro después de la administración de una dosis subanestésica de cetamina. Por consiguiente, las alteraciones inducidas por cetamina en la captación de 2DG han sido sugeridas como un modelo para investigar los efectos de los fármacos antipsicóticos. Cuando se evaluaron los diferentes antagonistas de NMDA, encontramos que la memantina inducía una activación cerebral más fuerte con una ventana dinámica mayor para los fármacos de prueba. Mientras validábamos nuestra elección de utilizar memantina, encontramos que de conformidad con el modelo de cetamina, la clozapina antipsicótica atípica invirtió el metabolismo de la glucosa cerebral inducido por memantina, mientras que el haloperidol antipsicótico típico permaneció inactivo en esta prueba. En el mismo modelo, encontramos que el agonista de mGlu2/3, LY404039, inhibió el aumento inducido por memantina en la captación de 2DG en el cerebro del ratón.
Método
Los ratones macho (C57BL/6, peso de 24 a 28 g, en ayuno durante la noche; n=10 animales por grupo) se trataron con un vehículo o compuesto de prueba (s.c.) en un orden aleatorio (t = 0 min).
Se inyectó memantina (20 mg/kg, s.c.) 30 minutos después (t = 30 min). A t = 45 minutos, se administró [14C]2DG
(0.16 μCi/g) intraperitonealmente (i.p.), seguido por un período de captación de 45 minutos. Los animales se decapitaron (t = 90 minutos), se midieron los niveles de glucosa en plasma, se extrajo el cerebro, este se congeló rápidamente y se almacenó a -200C hasta su seccionamiento. Las secciones de cerebro se expusieron juntas a un estándar de [14C] calibrado previamente sobre película, que se desarrolló después de cuatro días de la exposición. Se determinó la concentración de [14C] en el tejido local (equivalente de tejido nCi/mg - TEQ-) en cada región de interés.
Los datos se analizaron estadísticamente mediante el uso de un análisis ANOVA de dos vías seguido de pruebas post-hoc (respuesta a la memantina contra la inversión por el compuesto). Los resultados se muestran en la tabla 5 a continuación, expresados como la dosis activa más baja (L.A.D.) requerida para ejercer una reducción estadísticamente significativa (p<0.05) de la captación de 2DG en el hipocampo en comparación con la respuesta a la memantina.
Electroencefalografía del sueño y la vigilia (SW-EEG) en ratas
Los análisis de SW-EEG son una lectura altamente sensible de la actividad funcional central de un compuesto que puede proporcionar una percepción adicional en la aplicación terapéutica posible (es decir, a través de la 5 identificación mediante huellas digitales de clasificación de fármaco). Se ha demostrado que la administración sistémica de un agonista del receptor mGlu2/3 y PAM suprime de forma selectiva el sueño con movimientos oculares rápidos (REM) en ratas. Los esfuerzos internos han confirmado que este efecto es mediado por el receptor mGlu2, es decir, se encuentra ausente en ratones mGlu2 KO. Las anormalidades del sueño habitualmente se asocian con trastornos del CNS; como tal, el posible uso de moduladores de mGlu2 también puede ser beneficioso
10 en el tratamiento de trastornos del CNS en los que se manifiestan aberraciones del sueño (REM). Más específicamente, la combinación de una reducción persistente en la ocurrencia de REM y el aumento en la latencia de REM es una de las características clave de la huella digital de arquitectura de SW de la mayoría de los antidepresivos clínicamente activos.
Investigamos los efectos de la administración oral de los compuestos de conformidad con la invención en la
15 organización de SW en ratas. Los agonistas del receptor mGlu2/3, LY404039 y LY354740 también se evaluaron para permitir la comparación.
Se encontró que una selección de compuestos disminuye el sueño con REM en función de la dosis en ratas (la dosis activa más baja fue de 3 o 10 mg/kg, p.o.). De forma similar, la dosis aguda de LY354740 mostró una disminución en el sueño con REM (la dosis activa más baja fue de 3 mg/kg, s.c); también se encontró que el compuesto LY404039
20 afectaba el sueño con REM (3 mg/kg, p.o.) cualitativamente en una forma comparable.
El tratamiento subcrónico (dosificación una vez al día durante 7 días) con LY354740 (1, 3, 10 mg/kg, s.c.) llevó a la tolerancia (a partir del día 3 en adelante, el efecto sobre el sueño con REM comenzó a disminuir, con pérdida de la actividad de la dosis de 3 y 10 mg/kg), mientras que un programa de tratamiento similar (3, 10 y 30 mg/kg, p.o.) no disminuyó los efectos del compuesto 43.
25 Tabla 3. Datos farmacológicos para los compuestos de conformidad con la invención.
GTPγS -hR2
PAM
Co.No.
pEC50
1
6,68
2
7,41
3
6,94
GTPγS -hR2
PAM
Co.No.
pEC50
4
7,62
5
6,88↕
6
6,89↕
GTPγS - hR2 PAM
pEC50
Co.No.
7
7,4
8
7,01↕
9
6,57
10
6,16
11
5,12↕
12
7,33
13
7,13
14
6,37
15
6,75
16
6,75
17
7,45
18
7,16
19
n.c.
20
7,25
21
6,61
22
7,26
23
6,98
24
6,33↕
25
6,42
26
6,99
27
7,51
28
6,53
29
n.c.
30
6,95
31
6,27
GTPγS - hR2 PAM
pEC50
Co.No.
32
7,03
33
5,15↕
34
7,35
35
5,91
36
5,95↕
37
6,51
38
7,74
39
7,52
40
6,67
41
7,21
42
6,83
43
7,79
44
6,02
45
6,07↕
46
8,03
47
n.c.
48
6,91
49
n.c.
50
n.c.
51
8,35↕
52
6,98↕
53
6,07
54
6,95
55
8,22
56
6,02↕
10 5
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
57
8,16↕
58
6,23
59
7,17
60
6,33
61
7,98
62
6,41
63
6,08
64
6,65
65
8,41
66
6,94
67
7,36
68
7,55
69
n.t.
70
n.t.
71
6,65↕
72
7,06
73
6,13
74
6,85
75
7,05
76
6,93
77
7,68↕
78
6,83
79
7,28
80
7,27
81
6,85
GTPγS -hR2
PAM
Co.No.
pEC50
82
7,51
83
7,64
84
7,86
85
8,06
86
7,95
87
6,94
88
6,18
89
6,46↕
90
6,61
91
7,27
92
6,87
93
6,53
94
n.c.
95
5,93↕
96
5,88
97
6,3
98
6,75
99
6,03
100
6,51
101
6,24
102
6,5
103
5,63↕
104
7,7
105
6,17↕
106
6,45
10 5
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
107
7,22
108
6,91↕
109
7,29
110
6,86
111
6,26
112
8,19
113
7,59
114
6,33
115
n.c.
116
n.c.
117
6,68
118
6,83
119
5,76
120
6,31
121
6,63
122
7,3
123
7,39
124
6,98
125
n.c.
126
n.c.
127
6,42
128
6,73
129
6,92
130
6,4
131
7,34
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
132
6,68
133
7,05
134
7,17
135
6,77
136
7,69↕
137
6,87
138
n.c.
139
8,36
140
6,55
141
6,95
142
6,55↕
143
n.c.
144
6,25
145
6,38
146
7,02
147
6,61
148
6,44
149
6,5
150
6,97↕
151
7,48
152
6,78
153
6,71
154
7,13
155
6,83↕
156
n.c.
10 5
Co.No.
GTPγS -hR2
PAM
pEC50
157
6,18
158
6,14
159
6,69
160
6,73
161
5,68↕
162
6,93
163
6,97↕
164
6,46
165
6,41
166
7,22
167
6,47↕
168
7,22
169
7,77↕
170
5,841
171
6,6
172
n.c.
173
6,32↕
174
5,91↕
175
6,33
176
6,3
177
7,67
178
n.c.
179
5,79↕
180
7,23
181
n.c.
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
182
7,03
183
7,08
184
6,81
185
8,26
186
7,27
187
6,19
188
81
189
6,4
190
6,5
191
6,76
192
6,63
193
8,26
194
7,69
195
7,98
196
7,06
197
7,82↕
198
6,29↕
199
6,8
200
8,45
201
6,9
202
7,86↕
203
6,73
204
5,87↕
205
6,61↕
206
n.c.
10 5
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
207
7,45
208
7,06
209
7,52
210
6,5
211
7,44
212
8,08
213
6,03↕
214
7,68
215
5,6
216
6,68
217
n.t.
218
6,05↕
219
7,24↕
220
7,37
221
7,55
222
n.c.
223
6,03↕
224
7,06
225
6,81
226
6,4
227
6,31↕
228
n.c.
229
n.c.
230
5,61↕
231
n.c.
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
232
7,64
233
7,23
234
7,83↕
235
n.c.
236
n.t.
237
n.c.
238
6,08↕
239
6,97
240
6,41↕
241
5,75↕
242
5,86
243
7,91
244
7,62↕
245
7,41
246
6,79
247
6,72
248
7,55
249
7,48↕
250
6,93
251
n.c.
252
n.c.
253
6,87
254
6,63
255
6,78↕
256
n.c.
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
257
6,74
258
6,11↕
259
6,67↕
260
7,47
261
6,84↕
262
7,27↕
263
6,95
264
5,71↕
265
7,56
266
7,88↕
267
6,41
268
7,59↕
269
7,59
270
5,58↕
271
7,24↕
272
6,01
273
7,33
274
7,83↕
275
7,71
276
6,781
277
7,72
278
8,01
279
7,24↕
280
5,95↕
281
7,06
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
282
6,69↕
283
7,26
284
6,5
285
6,77
286
n.c.
287
7,87
288
n.c.
289
6,87
290
7,13
291
6,83
292
5,84↕
293
6,31↕
294
6,59
295
6,32↕
296
6,95
297
7,61↕
298
7,77
299
5,97↕
300
7,24
301
7,45↕
302
6,55
303
7,3
304
6,12
305
n.t.
306
n.t.
307
6,37
308
n.c
309
n.c
10 5
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
310
n.t.
311
7,05
312
6,82
313
6,44*
314
6,31↕
315
7,24
316
5,83↕
317
n.c.
318
6,21
319
6,84
320
6,02
321
6,96
322
7,29
323
6,61↕
324
7,27
325
7,55
326
6,92
327
7,71↕
328
n.t.
329
n.t.
330
n.t.
331
n.c.
357
n.t.
359
7↕
360
6,44↕
361
7,25↕
362
7,24↕
363
5,96↕
GTPγS -hR2
Co.No.
PAM
pEC50
335
6,42↕
336
6,08↕
337
7,23↕
338
7,42↕
339
7,15↕
340
6,57↕
341
7,91
342
7,35↕
343
n.c.
344
6,64↕
345
7,39↕
346
6,51
347
n.t.
348
n.t.
349
n.t.
350
7,11↕
351
7,46↕
352
7,71
353
7,24↕
354
8,25↕
355
n.t.
356
n.t.
364
n.c.
365
6,77↕
366
6,98↕
367
7,23↕
368
6,32↕
n.t. significa sin probar
n.c. significa que no pudo calcularse la EC50
↕ significa probado una vez
Los valores de EC50 no se calcularon en los casos donde la curva de respuesta a la concentración no alcanzó un 10 nivel de meseta. Por definición, el valor de EC50 de un compuesto es la concentración necesaria para alcanzar un 50% de la respuesta máxima.
Todos los compuestos se probaron en la presencia de un agonista de mGluR2, glutamato en una concentración EC20 predeterminada, para determinar la modulación alostérica positiva
(GTPγS-PAM). Los valores de pEC50 se calcularon a partir de un experimento de respuesta a la concentración de al menos 10 concentraciones. Si se realizaban más experimentos, se informaba el valor de pEC50 promedio y la desviación de error fue <0.5.
Tabla 4a. Datos farmacológicos para los compuestos de conformidad con la invención en la prueba de hiperlocomoción inducida por (PCP) en ratones.
La ED50 es la dosis (mg/kg peso corporal) en la que un 50% de los animales probados mostró el efecto; Inh. significa inhibición.
Ratones
ED50 (mg/kg)
Co. No.
PCP-Inh.
30
5 a)
43
5,4
44
>40
66
17,4
76
3,1
78
10
17
15,2
15
>10
97
6,3 a)
98
>40
112
2
151
12,6 a)
298
5,0 a)
221
12,6 a)
224
2,0 a)
226
7,9 a)
240
12,6 a)
244
5,0 a)
Ratones
ED50 (mg/kg)
Co. No.
PCP-Inh.
3
15,2
250
> 10
307
1,25 a)
278
1,25 a)
281
3,2 a)
286
20 a)
288
12,6 a)
303
20 a)
300
12,6 a)
311
3,2 a)
319
20 a)
320
3,2
323
1,25 a)
325
7,9 a)
322
7,9 a)
326
3,1 a)
316
12,6 a)
317
5,0 a)
a) Valores de ED50 estimados (n = 3 por dosis; separación de 4 veces entre las dosis)
Tabla 4b. Datos farmacológicos para los compuestos de conformidad con la invención en la prueba de CAR en ratas.
La ED50 es la dosis (mg/kg peso corporal) en la que un 50% de los animales probados mostró el efecto; Inh. significa inhibición; * significa que el compuesto se administró oralmente.
Ratas
ED50
(mg/kg)
Co. No.
CAR-Inh.
3
14,1*a)
10,7
43
16,3*
2,35
76
≥40*
15
≥40*
97
32*b)
16 b)
298
5,0 b)
224
5,0 b)
5 a) Valor de ED50 estimado (respuesta a la dosis irregular)
b) Valores de ED50 estimados (n = 3 por dosis; separación de 4 veces entre las dosis)
Los compuestos 30, 3, 43, 66, 76, 17, 97, 112, 151, 298, 221, 224, 226, 240, 307, 278, 281, 286, 288, 298, 303, 300, 311, 319, 320, 323, 325, 326, 316 y 317 inhibieron la hiperlocomoción inducida por PCP en ratones, el compuesto 43 también fue activo contra la hiperlocomoción inducida por d-anfetamina en ratones y los compuestos 3, 43, 97, 224 y
10 298 también inhibieron la respuesta de evitación condicionada en ratas, lo que prueba su potencial antipsicótico posible.
Tabla 5. Datos farmacológicos para los compuestos de conformidad con la invención en la inversión de la activación cerebral inducida por memantina en ratones.
Ratones
Co. No.
L.A.D. (mg/kg, s.c.)
3
≤2,5
43
≤2,5
97
≤10
98
≤10
112
≤2,5
151
10
15 ≤ significa que el compuesto estaba activo en el nivel de dosis indicado y que no se probó en dosis inferiores.
La inversión observada en la captación de 2DG inducida por memantina indica que los PAM de mGlu2 pueden tener propiedades antipsicóticas.
E. Ejemplos de composición
“Ingrediente activo” como se utiliza a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto final de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y formas esterioquímicamente isoméricas.
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
1.
Comprimidos Ingrediente activo 5 a 50 mg Fosfato de dicalcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de papa ad 200 mg En este ejemplo, el ingrediente activo puede reemplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos
de conformidad con la presente invención, en particular, con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
2.
Suspensión
Se preparó una suspensión acuosa para la administración oral de forma tal que cada 1 mililitro contenía de 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua ad 1 ml.
3.
Inyectable
Se preparó una composición parenteral mediante la agitación de un 1.5% en peso del ingrediente activo de la invención en un 10% en volumen de propilenglicol en agua.
4. Ungüento
Ingrediente activo
5 a 1000 mg
Alcohol estearílico
3 g
Lanolina
5 g
Petróleo blanco
15 g
Agua
ad 100 g
En este ejemplo, el ingrediente activo puede reemplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de conformidad con la presente invención, en particular, con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados. Las variaciones razonables no deben considerarse como un alejamiento del alcance de la invención. Resultará obvio que la invención descrita puede variarse en muchas formas por los entendidos en la técnica.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    o una forma estereoquímicamente isomérica de este
    5 donde
    n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
    m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2;
    R se selecciona de metilo o trifluorometilo;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)-C1-3 alquilo; [( alquil C1-3oxi)C1
    10 3 alquiloxi]C1-3 alquilo; C1-3 alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3 , alquilC1-3 oxi, C1-3 alquilC1-3oxi alquilo, hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(═O)R′, C(═O)OR′, C(═O)NR′R″, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7) alquilC1-3oxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de
    15 hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; [(cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1C1-3 alquilo; Het2; y Het2C1-3 alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo
    20 seleccionados independientemente; alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7)C1-3 alquilo;
    es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-c), (L-d), (L-e),
    (L-f), (L-g) y (L-h) como se indica a continuación
    donde
    R3a se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; unsubstituted cicloalquiloC3-7; cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo 30 seleccionados independientemente o hidroxilo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquil C1-3oxi-C1-3 alquilo, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados
    independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono-y di(alquilC1-3)amino, y morfolinilo; (fenil)alquiloC1-3 no sustituido; (fenil)alquiloC1-3 donde el fenilo y la parte alquiloC1-3 del sustituyente puede estar independientemente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3 oxiC1-3 alquilo, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono- o di(alquil C1-3)amino, morfolinilo y (ciclo alquil C3-7)alquilC1-3oxi; feniloxi no sustituido; feniloxi sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; feniloxi (alquil C1-3)oxi no sustituido; unsubstituted (alquilfenilC1-3)oxi; fenil(alquilC1-3)oxi donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; feniloxialquiloC1-3 no sustituido; (feniloxi)alquiloC1-3 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilamino no sustituido; fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenilalquilC1-3)amino; (fenilamino)(alquilC1-3); (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; [fenil(cicloalquilC3-7)]alquiloC1-3; Het1; Het2; Het2oxi; Het2-metiloxi; Het3; y fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula
    —N═CH—NH— (a),
    —CH═CH—NH— (b), o
    —O—CH2—CH2—NH— (c);
    R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; hidroxilo; alquiloC1-3; alquilC1-3oxi; hidroxialquiloC1-3; hidroxil-alquilC1-3oxi; fluoroalquiloC1-3 ; fluoroalquilC1-3oxi; ciano; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3oxi, hidroxialquiloC1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d), (e), (f), (g) o (h);
    donde cada W1d, W1e, W2e y W1f se selecciona independientemente de CH y N;
    cada R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo y fluoro; o cada CR7dR8d, CR7eR8e, CR7fR8f, CR7gR8g forma un grupo carbonilo;
    cada R9d, R9e, R9f, y R9g es fluoro; cada q1, q2, q3 o q4 se selecciona independientemente de 0, 1 y 2; r es 0 o 1; s es 0 o 1;
    cada R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC13oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono-y di(alquilC1-3)amino, y morfolinilo; (fenil)alquiloC1-3 no sustituido; (fenil)-alquiloC1-3 donde el fenilo y la parte alquiloC1-3 del sustituyente pueden estar independientemente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3oxi, alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo, cicloalquiloC3-7, (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3, y (cicloalquilC3-7)-alquilC1-3oxi; (feniloxi) alquilo C1-3 no sustituido; (feniloxi)-alquiloC1-3 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC13, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3oxi, y alquilC13oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenilamino)(alquilC1-3); fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula (a), (b) o (c) como se define anteriormente; Het1; Het2; Het3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, o hidroxilo; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; y [fenil-(cicloalquilC3-7)]alquiloC1-3;
    R3d y R4d se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3;
    cada R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3; o cada par R5aR6a, R5bR6b, R5cR6c, R5dR6d son sustituyentes en el mismo átomo de carbono y cada CR5aR6a, CR5bR6b, CR5cR6c, CR5dR6d forman juntos un (C═O) o un radical cicloalquilC3-7ideno;
    cada R10a, R10b y R10c se selecciona de H, alquiloC1-3 y alquilC1-3oxi;
    donde, en (L-e),
    cuando t es 1 o 2, R11 es hidrógeno y R12 se selecciona de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, feniloxi y fenilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; o
    cuando t es 1 o 3, CR11R12 forma un radical de fórmula (i) o Fórmula (j)
    donde cada R13i y R13j se selecciona independientemente de metilo y trifluorometilo; cada R14i o R14j es fluoro; cada u1 y u2 es independientemente 0, 1 o 2; v1 se selecciona del grupo de 0, 1 y 2; v2 se selecciona del grupo de 1 y 2; cada z1 y z2 se selecciona independientemente del grupo de 0, 1 y 2; cada k1 y k2 se selecciona independientemente del grupo de 0, 1 y 2; donde, en (L-f) w es 1 o 2; donde en (L-g) Z es CR16R17 y R15 es hidrógeno cuando cada x es 0 e y es 1; o Z es CR16R17 y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fenilo cuando cada x es 0 e y es 2; o
    (L-g) es (L-g”) cuando Z es NR16
    donde R16 y R17 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo;
    donde en (L-h),
    Q es O o N—R18, donde R18se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-3;
    donde
    cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, halo, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y
    cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo; alquiloC13; alquilC1-3oxi; y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
    cada Het3 es un radical heterocíclico que se selecciona de 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con alquiloC1-3; benzofuranilo no sustituido; 3,4-dihidro-2H-cromenilo no sustituido; y 1H-indolilo no sustituido;
    cada halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo y yodo; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde n se selecciona de 0 y 1; m se selecciona de 0 y 1;
    R es metilo; R1
    se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3 oxi)- alquilC13 oxi] alquiloC1-3; C1-3 alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; (benciloxi)alquilo C1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; [(cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi]-alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; Het1alquiloC1-3; Het2; y Het2alquiloC1-3;
    R2
    se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquiloC1-3; y cicloalquiloC3-7;
    es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-c), (L-d), (L
    e), (L-f), (L-g) y (L-h); donde
    R3a se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, hidroxilo, y alquilC1-3oxi; feniloxi sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenil(alquilC1-3)oxi donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (feniloxi)alquiloC13 donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1 o 2 sustituyentes halo; fenilamino no sustituido; fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; (fenilalquilC1-3)amino; Het1; Het2; Het2oxi; Het2-metiloxi; y Het3;
    R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; alquiloC1-3; alquilC1-3 oxi; y fenilo no sustituido;
    o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d), (e), (f), (g) o (h); donde cada W1d, W1e, W2e y W1f se selecciona independientemente de CH y N; cada R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo y fluoro; o cada
    CR7dR8d, CR7gR8g forma un grupo carbonilo;
    cada R9d, R9e, R9f, y R9g es fluoro;
    cada q1, q2, q3 o q4 se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;
    r es 0 o 1;
    s es 0 o 1;
    cada R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3oxi y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; (fenil)C1-3 alquilo no sustituido; (fenil)alquilo donde las partes fenilo y alquiloC1-3 del sustituyente pueden estar independientemente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y (cicloalquilC3-7)-alquilC1-3oxi; Het2; Het3; cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, e hidroxilo; y [fenil(ciclo alquil C3-7)]C1-3 alquilo;
    cada R3d y R4d se selecciona independientemente de hidrógeno y alquiloC1-3;
    cada R5a, R5b, R5c; R5d, R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3; o CR5bR6b forman juntos un (C═O) o un radical cicloalquilC3-7ideno;
    cada R10a, R10b y R10c es H;
    donde, en (L-e),
    cuando t es 1 o 2, R11 es hidrógeno y R12 se selecciona de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, feniloxi y fenilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; o
    cuando t es 1, CR11R12 de un radical de fórmula (i); donde
    R14i es fluoro; u1 es 0 o 1; v1 es 2; z1 se selecciona del grupo de 1 y 2; k1 es 0; o cuando t es 3, CR11R12 de un radical de fórmula (i); donde R14i es fluoro; u1 es 0 o 1; v1 es 0; z1 se selecciona del grupo de 1 y 2; k1 es 0; donde, en (L-f) w es 1 o 2; donde en (L-g) Z es CR16R17 y R15 es hidrógeno cuando cada x es 0 e y es 1; o Z es CR16R17 y R15 es fenilo cuando cada x es 0 e y es 2; o (L-g) es (L-g’’) cuando Z es NR16;
    donde en (L-h), Q es O;
    cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y fenilo no sustituido; y
    cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo; alquiloC1-3 ; y alquil C1-3oxi;
    cada Het3 es un radical heterocíclico que se selecciona de 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con alquiloC1-3 ; benzofuranilo no sustituido; 3,4-dihidro-2H-cromenilo no sustituido; y 1H-indolilo no sustituido;
    cada halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, y bromo; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde n se selecciona de 0 o 1; m es 0 o 1; R es metilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo
    seleccionados independientemente; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3; R2
    se selecciona de halo, alquiloC1-3, y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
    se selecciona de (L-a) y (L-b); donde
    R3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; y pirimidinilo; R4a se selecciona de hidrógeno; halo y alquiloC1-3;
    o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d); donde W1d es CH;
    R7d y R8d son ambos metilo;
    R9d es fluoro; q1 es 1; R3b es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; R5a, R5b, R6ay R6b son hidrógeno; y
    R10a y R10b son hidrógeno; halo es fluoro o cloro;
    o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una forma estereoquímicamente isomérica de este donde; es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en
    y su forma esteroquímicamente isomérica, donde
    R1 se selecciona de hidrógeno; alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)-alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; mono-, di- o tri-haloalquiloC1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, C1-3 alquilo, alquilC1-3oxi, C1-3 alquilC1-3oxialquilo, hidroxiC13 alquilo, ciano, hidroxilo, amino, C(═O)R′, C(═O)OR′, C(═O)NR′R″, mono-o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi)C1-3 alquilo; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trihaloC13 alquilo; (cicloalquilC3-7)alquilo çC1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1alquiloC1-3; Het2 y Het2alquiloC1-3;
    R2
    se selecciona de ciano; halo; mono-, di- o tri-haloalquiloC1-3; mono-, di- y tri-haloalquilC1-3oxi; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3;
    R3a se selecciona de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di- y tri-haloC1-3 alquilo, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquilC1-3 oxi, mono-, di- o tri-haloalquilC1-3oxi, alquilC13carbonilo, mono- y di(C1-3 alquil)amino, y morfolinilo; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquil C1-3oxi, mono-, di-y tri-haloalquilC1-3oxi, alquil C1-3 carbonilo, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo y (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula
    —N═CH—NH— (a),
    —CH═CH—NH— (b), o
    —O—CH2—CH2—NH— (c);
    morfolinilo; piridinilo; pirimidinilo; piridiniloxi sustituido con 1 o 2 grupos alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido y cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de C1-3 alquilo, trihaloC13 alquilo o hidroxilo;
    R3b se selecciona de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di- y tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxi alquiloC1-3, alquilC1-3 oxi, mono-, di- o tri-haloalquilC1-3oxi, alquilC13carbonilo, mono- y di(alquilC1-3)amino, y morfolinilo; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di-o tri-halo alquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3oxialquiloC1-3, alquil C1-3oxi, mono-, di-y tri-haloalquilC1-3oxi, alquilC1-3carbonilo, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo y (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula
    —N═CH—NH— (a),
    —CH═CH—NH— (b), o
    —O—CH2—CH2—NH— (c);
    piridinilo; pirimidinilo; cicloalquiloC3-7 no sustituido y cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3 , trihaloalquiloC1-3 o hidroxilo;
    R4a
    se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; hidroxilo; alquiloC1-3; alquilC1-3 oxi; hidroxialquiloC1-3; hidroxil-alquilC1-3oxi; fluoroalquiloC1-3; fluoroalquilC1-3oxi; ciano; fenilo no sustituido; o fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1
    3oxi, hidroxialquiloC1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; o R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d′) o (e′) o (f′) o (g′)
    donde W1d, W1e y W1f se selecciona cada uno de CH o N; R7d, R7e, R7f, R8d, R8e y R8f se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, metilo o fluoro; R9d, R9e y R9f se selecciona cada uno de hidrógeno o fluoro; R5a, R5b, R6a y R6b se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrógeno y alquiloC1-3 o CR5aR6a y CR5bR6b forman juntos un radical cicloalquiloC3-7; n es 0 o 1; donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y
    morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, mono-, di- o tri-haloalquiloC1-3, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y
    cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo no sustituidos;
    o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde R1
    se selecciona de alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)alquiloC1-3; [(alquilC1-3oxi)alquilC1-3oxi]-alquiloC1-3; mono-, di- y trihaloalquiloC1-3; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trihaloalquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)-alquiloC1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; y Het1alquiloC1-3,
    R2 es ciano; halo o tri-haloalquiloC1-3;
    R3a
    y R3b se selecciona cada uno de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxil-alquiloC1-3, mono-, di- y tri-haloalquiloC1-3, hidroxilo y alquilC1-3oxi; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3, y (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; morfolinilo; piridinilo; pirimidinilo; piridiniloxi sustituido con 1 o 2 grupos alquiloC1-3; y cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquiloC1-3, trihaloalquiloC1-3 e hidroxilo;
    R4a
    se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3oxi, hidroxialquiloC13, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o
    R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d) o (e) o (f) o (g)
    donde W1d, W1e y W1f se selecciona cada uno de CH y N; n es 0 o 1;
    5 R5a, R5b, R6a y R6b se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrógeno y alquiloC1-3; R7d, R7e, R7f, R8d, R8e, R8f, R9d, R9e y R9f y Het1 son como se define en la reivindicación 4;
    o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que 10 consiste en: 8-cloro-7-(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina.1.1HCl; 1′-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-5-fluoro-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran15 1(3H),4′-piperidina], 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina.1.8 HCl, 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
    20 3-(ciclopropilmetil)-7-[[4-(4-fluorofenil)-4-metil-1-piperidinil]metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, y 3-(ciclopropilmetil)-7-[(4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil)metil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
    o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona de
    3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina;
    3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenil-1-piperidinil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina.
    o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de estos.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona de
    8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperdinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
    3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-piperdinil)-1-piperazinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
    15 1’-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,3-dimetil-espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidina]
    o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de estos.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
    conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.
    Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamento.
  11. 11.
    Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central que se selecciona del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos alimenticios, trastornos del humor, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos en la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
  12. 12.
    El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central que se selecciona del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión, epilepsia, síntomas del comportamiento y psicológicos de demencia, trastornos depresivos mayores, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estrés post-traumático, manía bipolar, abuso de sustancias y ansiedad y depresión mixta.
  13. 13.
    Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2 para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno como se cita en la reivindicación 11 o 12.
  14. 14.
    Un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 9, caracterizado por que el vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla profundamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  15. 15.
    Un producto que comprende
    (a)
    un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y
    (b)
    un agonista ortostérico de mGluR2,
    como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central que se selecciona del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos alimenticios, trastornos del humor, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos en la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
ES10721696.2T 2009-05-12 2010-05-11 Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos Active ES2440001T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09160059 2009-05-12
EP09160059 2009-05-12
PCT/EP2010/002910 WO2010130424A1 (en) 2009-05-12 2010-05-11 1,2,3-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2440001T3 true ES2440001T3 (es) 2014-01-27

Family

ID=41429238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10721696.2T Active ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2010-05-11 Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos

Country Status (32)

Country Link
US (4) US8937060B2 (es)
EP (1) EP2430022B1 (es)
JP (1) JP5634506B2 (es)
KR (1) KR101753826B1 (es)
CN (1) CN102439008B (es)
AR (1) AR076861A1 (es)
AU (1) AU2010246609B2 (es)
BR (1) BRPI1012870B8 (es)
CA (1) CA2760741C (es)
CL (1) CL2011002838A1 (es)
CY (1) CY1114718T1 (es)
DK (1) DK2430022T3 (es)
EA (1) EA020672B1 (es)
ES (1) ES2440001T3 (es)
HK (1) HK1169405A1 (es)
HR (1) HRP20131122T1 (es)
IL (1) IL215912A (es)
JO (1) JO2907B1 (es)
ME (1) ME01573B (es)
MX (1) MX2011011964A (es)
MY (1) MY161325A (es)
NZ (1) NZ596078A (es)
PL (1) PL2430022T3 (es)
PT (1) PT2430022E (es)
RS (1) RS53075B (es)
SG (2) SG176021A1 (es)
SI (1) SI2430022T1 (es)
SM (1) SMT201400003B (es)
TW (1) TWI468406B (es)
UA (1) UA108070C2 (es)
WO (1) WO2010130424A1 (es)
ZA (1) ZA201107834B (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9018227B2 (en) 2010-03-19 2015-04-28 Indiana State University Nicotinic acetylcholine receptor agonists
CN103221404B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 安姆根有限公司 可用作pde10抑制剂的不饱和氮杂环化合物
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) * 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103298809B (zh) * 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US20130230459A1 (en) * 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
WO2013192306A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mglur2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) * 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
AU2015295301B2 (en) * 2014-08-01 2019-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-alpha]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2015295300B2 (en) 2014-08-01 2019-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3601B1 (ar) 2014-08-01 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
ES2727158T3 (es) 2014-12-03 2019-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos para PET de mGluR2 radiomarcados
ES2727379T3 (es) 2014-12-03 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
JP6678672B2 (ja) * 2014-12-11 2020-04-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
ES2820823T3 (es) 2015-12-18 2021-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos PET mGluR2/3 radiomarcados
AU2016374571B2 (en) 2015-12-18 2021-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
MY196807A (en) * 2016-09-27 2023-05-03 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane, isochromane and dihydroisobenzofuran derivatives as mglur2-negative allosteric modulators, compositions, and their use
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
PT3548033T (pt) 2016-11-28 2024-08-09 Praxis Prec Medicines Inc Compostos e respectivos métodos de utilização
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2019002548A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TREATMENT OF MIGRAINE WITH TREK1, TREK2 AGONIZATION OR HETEROMERS COMPRISING SAME
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
BR112020024379A2 (pt) 2018-05-30 2021-03-02 Praxis Precision Medicines, Inc. moduladores de canais iônicos
US20220211658A1 (en) * 2019-05-10 2022-07-07 The Broad Institute, Inc. Methods for treating disorders associated with sleep spindle deficits
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US20230020036A1 (en) * 2019-10-23 2023-01-19 Neurocycle Therapeutics, Inc. Treatment of epileptic conditions with gabaa receptor modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
WO2021155196A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 The General Hospital Corporation Modulators of metabotropic glutamate receptor 2
US20240208983A1 (en) * 2021-04-02 2024-06-27 Vanderbilt University 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
CN116217571A (zh) * 2023-03-28 2023-06-06 上海锐谱医药科技有限公司 一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法

Family Cites Families (475)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (es) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS5752334B2 (es) 1974-02-05 1982-11-06
JPS538707B2 (es) 1974-02-05 1978-03-31
JPS50106981U (es) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
DE2614831A1 (de) 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
JPS5382783U (es) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
JPS5752334Y2 (es) 1977-03-16 1982-11-13
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS59210083A (ja) 1983-05-13 1984-11-28 Otsuka Chem Co Ltd １，３，４−チアジアゾ−ル−５−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤
JPS6092285A (ja) 1983-10-26 1985-05-23 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾ−ル系環状尿素類
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
JPS649978A (en) 1987-07-02 1989-01-13 Shionogi & Co Perfluoroalkylisoxazole derivative
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
EP0365486B1 (en) 1988-10-20 1995-07-19 Sandoz Ag Fibre-reactive azo dyes
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ES2131506T3 (es) 1990-09-21 1999-08-01 Rohm & Haas Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas.
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (es) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH05204071A (ja) 1992-01-29 1993-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
JPH06110557A (ja) 1992-09-28 1994-04-22 Stec Kk マスフローコントローラ
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
JPH06211798A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法
JPH06211797A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
JPH07101861A (ja) 1993-08-10 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗喘息薬
DE69433401T2 (de) 1993-08-19 2004-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate
WO1995005366A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
HU224822B1 (en) 1994-03-10 2006-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE69634122D1 (de) 1995-04-27 2005-02-03 Mitsubishi Pharma Corp Heterocyclische amidverbindungen und deren medizinische verwendung
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CZ288149B6 (en) 1995-09-15 2001-05-16 Sanofi Synthelabo Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE19540027A1 (de) 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
TW418195B (en) 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5554607A (en) 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
KR20000029984A (ko) 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69812934T2 (de) 1997-01-24 2004-01-29 Conpharma As Oslo Gemcitabin-derivate
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU6230098A (en) 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
JP2001515839A (ja) 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
EP0891978B1 (en) 1997-07-18 2002-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
CN1265590A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 赛尔金有限公司 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
NZ502463A (en) 1997-08-14 2002-05-31 F 1-Phenyl vinyl substituted imidazole, triazole or tetrazole derivatives useful for controlling or preventing acute or chronic neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE293603T1 (de) 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
EP1045836B1 (en) 1997-12-18 2008-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
AU755421B2 (en) 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
EP1052246B1 (en) 1998-01-28 2003-04-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Fluorine-containing amino acid derivatives
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
US6136861A (en) 1998-03-17 2000-10-24 Pfizer Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
ID27165A (id) 1998-04-08 2001-03-08 Novaris Ag Herbisida-herbisida n-piridonil
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1110943B1 (en) 1998-08-31 2004-06-16 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2000026195A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
NZ510987A (en) 1998-12-04 2004-02-27 Bristol Myers Squibb Co 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
AU2847200A (en) 1999-01-27 2000-08-18 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1183238A1 (en) 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
CN1361768A (zh) 1999-06-02 2002-07-31 Nps药物有限公司 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途
BR9916746A (pt) 1999-06-03 2005-01-11 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios que inibem adesão de célula
EP1189873A1 (en) 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
WO2001007048A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
RU2259360C2 (ru) 1999-10-15 2005-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее
DK1224175T3 (da) 1999-10-15 2004-07-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivater som metabotropiske glutamatreceptorantagonister
AU778588B2 (en) 1999-10-19 2004-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001032632A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
AU2220801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
US6784192B2 (en) 2000-01-20 2004-08-31 Eisai Co., Ltd. Piperidine compound and pharmaceutical composition thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
ATE300540T1 (de) 2000-04-27 2005-08-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazopyridin-derivate
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
TWI282786B (en) 2000-04-28 2007-06-21 Nihon Nohyaku Co Ltd A process for preparing 2-halogenobenzoic acids
WO2001083431A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
AU2001256039A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Kenneth Curry Novel spiro(2.4)heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
KR100527290B1 (ko) 2000-05-31 2005-11-09 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 αＬβ2 매개된 세포 부착 저해제
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
EP1300396B1 (en) 2000-06-12 2009-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
US6962976B2 (en) 2000-06-27 2005-11-08 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Human TREK2, a stretch- and arachidonic acid-sensitive K+ channel activated by inhalational anesthetics and niluzole
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
AU2001267854B2 (en) 2000-06-28 2005-12-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
EP1308441B1 (en) 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US6599940B2 (en) 2000-09-13 2003-07-29 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
BR0114253A (pt) 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
ATE438624T1 (de) 2000-12-28 2009-08-15 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
EP1364212B1 (en) 2001-03-02 2011-02-02 GPC Biotech AG Three hybrid assay system
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
EP1385983A4 (en) 2001-04-02 2005-11-16 Merck & Co Inc IN VIVO METHODS FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF RECEPTOR-TYPE KINASE INHIBITORS
FR2823209B1 (fr) 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
PT1379522E (pt) 2001-04-12 2005-05-31 Hoffmann La Roche Derivados de di-hidro-benzo[b] [1,4] diazepina-2-ona como antagonistas i do r2glum
AU2002312788B2 (en) 2001-04-12 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
SK13752003A3 (en) 2001-05-14 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as ligands of factor releasing corticotropine
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US6806268B2 (en) 2001-05-30 2004-10-19 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma V
EP1406611A2 (en) 2001-05-30 2004-04-14 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
WO2002102807A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'isoxazolopyridone et leur utilisation
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
AU2002341920A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
AU2002351731A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
NZ533699A (en) 2001-12-27 2006-05-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
OA12771A (en) 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
AU2003205558A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
BR0308429A (pt) 2002-03-14 2005-01-11 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monocìclicas como agentes antiinflamatórios
CA2479744A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
EA009334B1 (ru) 2002-03-29 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003234628B2 (en) 2002-05-21 2007-08-23 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
NZ556437A (en) 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
PL374191A1 (en) 2002-06-13 2005-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
JP2006502143A (ja) 2002-08-26 2006-01-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝型グルタミン酸受容体のアセトフェノン増強因子
CA2496577A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
ES2381664T3 (es) 2002-09-10 2012-05-30 Novartis Ag Combinaciones de antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato y su uso en el tratamiento de trastornos adictivos
EP1546201A4 (en) 2002-09-11 2006-08-16 Merck & Co Inc NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS
CA2495744A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP4391426B2 (ja) 2002-09-19 2009-12-24 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
WO2004038033A1 (ja) 2002-10-23 2004-05-06 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. 脱フルクトシル化方法
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
EP1560827B1 (en) 2002-11-01 2010-12-29 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
PL377821A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Chiron Corporation 2,4,6-tripodstawione pirymidyny jako inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu (PI) 3 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
BRPI0407262A (pt) 2003-02-04 2006-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de malonamida como inibidores gama-secretase
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
EP1615904B1 (en) 2003-04-15 2008-02-27 AstraZeneca AB Substituted benzosulphonamides as potentiators of glutamate receptors
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2005040337A2 (en) 2003-05-20 2005-05-06 The Regents Of The University Of California METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
CA2532203A1 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Decode Genetics Ehf. Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
NZ546044A (en) 2003-08-29 2009-09-25 Vernalis Cambridge Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
MY145075A (en) 2004-02-18 2011-12-15 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists.
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2007529533A (ja) 2004-03-15 2007-10-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 血管新生の抑制に有用なテトラサイクリックカルボリン誘導体
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06011799A (es) 2004-04-12 2006-12-15 Sankyo Co Derivados de tienopiridina.
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
CA2574956A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP2008508306A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体のインダノン増強剤
ATE390424T1 (de) 2004-08-02 2008-04-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
MX2007001612A (es) 2004-08-18 2007-04-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion.
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1807073A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006057869A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101128435A (zh) 2004-12-27 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
EP1855670A4 (en) 2005-02-24 2010-05-05 Merck Sharp & Dohme BENZAZOLE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
MX2007011483A (es) 2005-03-23 2007-10-12 Hoffmann La Roche Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2.
WO2006109876A1 (ja) 2005-04-08 2006-10-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. 不随意運動治療剤
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
DE202005011415U1 (de) 2005-07-13 2005-10-06 Arnold & Richter Cine Technik Gmbh & Co Betriebs Kg Vorrichtung zur elektrischen Kontaktierung von Leuchtmitteln in Scheinwerfern
WO2007018998A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
JP5031745B2 (ja) 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
AR056197A1 (es) 2005-09-17 2007-09-26 Speedel Experimenta Ag Derivados de 7-metilimidazol[1,2-a]piridin-6-il-8-metil-nonamidas como inhibidores de la renina, composciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension arterial
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
CA2623721C (en) 2005-09-27 2014-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
ZA200804498B (en) 2005-11-15 2009-07-29 Array Biopharma Inc N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ERBB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20090203732A1 (en) 2006-03-02 2009-08-13 Dashyant Dhanak Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
AU2007262147B2 (en) 2006-06-19 2012-08-16 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ES2377821T3 (es) 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2114941B1 (en) 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
CN101605792A (zh) 2007-02-09 2009-12-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 氮杂-异吲哚酮和它们作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂-613的用途
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
WO2008109737A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200902508A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
SI2132188T1 (sl) 2007-03-07 2012-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituiran fenoksi n-alkilirani tiazoldinedioni kot z estrogenom povezani receptor-alfa modulatorji
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MX2009009447A (es) 2007-03-09 2009-09-14 Sanofi Aventis Dihidro y tetrahidro oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas.
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
CA2686651C (en) 2007-05-25 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
US20100324049A1 (en) * 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
AU2009206658A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
EP2268645B1 (en) 2008-03-06 2014-11-12 Sanofi Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
WO2009140166A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Oxazolobenzimidazole derivatives
AU2009246626A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
WO2010117926A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) * 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
JP2013521290A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｍｇｌｕｒ２の正のアロステリックモジュレータ
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20130035332A1 (en) 2010-04-29 2013-02-07 Layton Mark E Substituted 1,3-Benzothiazol-2(3H)-Ones and [1,3]Thiazolo[5,4-B]Pyridin-2(IH)-Ones as Positive Allosteric Modulators of MGLUR2
AU2011245737A1 (en) 2010-04-30 2012-12-20 Astrazeneca Ab Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
US9139576B2 (en) 2011-05-03 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
JP6211797B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-11 パナソニック株式会社 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices
JP6211798B2 (ja) 2013-05-17 2017-10-11 富士機械製造株式会社 基板上の異物検査方法および異物検査装置

Also Published As

Publication number Publication date
CN102439008B (zh) 2015-04-29
SG10201402250TA (en) 2014-07-30
CA2760741A1 (en) 2010-11-18
PT2430022E (pt) 2013-12-26
US20120184525A1 (en) 2012-07-19
US20160067245A1 (en) 2016-03-10
HK1169405A1 (en) 2013-01-25
MY161325A (en) 2017-04-14
MX2011011964A (es) 2012-02-23
WO2010130424A9 (en) 2011-01-27
WO2010130424A1 (en) 2010-11-18
US20170333426A1 (en) 2017-11-23
RS53075B (en) 2014-04-30
DK2430022T3 (da) 2013-12-02
EA201190303A1 (ru) 2012-06-29
KR101753826B1 (ko) 2017-07-04
US10071095B2 (en) 2018-09-11
EP2430022A1 (en) 2012-03-21
PL2430022T3 (pl) 2014-02-28
AR076861A1 (es) 2011-07-13
JP5634506B2 (ja) 2014-12-03
JO2907B1 (en) 2015-09-15
US9737533B2 (en) 2017-08-22
IL215912A (en) 2015-02-26
KR20120059453A (ko) 2012-06-08
SG176021A1 (en) 2011-12-29
AU2010246609B2 (en) 2013-09-05
US9226930B2 (en) 2016-01-05
UA108070C2 (uk) 2015-03-25
EA020672B1 (ru) 2014-12-30
BRPI1012870B1 (pt) 2020-10-13
US8937060B2 (en) 2015-01-20
EP2430022B1 (en) 2013-11-20
HRP20131122T1 (hr) 2013-12-20
IL215912A0 (en) 2012-01-31
TW201100416A (en) 2011-01-01
CN102439008A (zh) 2012-05-02
AU2010246609A1 (en) 2011-11-17
TWI468406B (zh) 2015-01-11
CY1114718T1 (el) 2016-10-05
BRPI1012870B8 (pt) 2021-05-25
CL2011002838A1 (es) 2012-04-09
SI2430022T1 (sl) 2014-04-30
NZ596078A (en) 2013-06-28
JP2012526737A (ja) 2012-11-01
ZA201107834B (en) 2012-12-27
US20150141403A1 (en) 2015-05-21
ME01573B (me) 2014-09-20
BRPI1012870A2 (pt) 2016-04-05
CA2760741C (en) 2018-05-01
SMT201400003B (it) 2014-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2440001T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
ES2428401T3 (es) Derivados de 7-aril-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP7030827B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤として有用なアミノピリミジン化合物
ES2742651T3 (es) Compuestos de 3-aminocicloalquilo como inhibidores de ROR-gamma-T y sus usos
TW202124383A (zh) 醫藥化合物
WO2023066350A1 (zh) Crbn e3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
ES2733502T3 (es) Compuestos de imidazopiridazina
ES2707525T3 (es) Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
TW201217381A (en) Imidazotriazinone compounds
US20230145336A1 (en) Braf degraders
ES2782088T3 (es) Compuestos novedosos
JP2019505558A (ja) ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド化合物
TW202417435A (zh) 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解
CN1042228C (zh) 抗过敏咪唑并吖庚因
TW202146384A (zh) 取代的氮雜五元環類化合物及其在藥物中的應用
CN106045967B (zh) 取代杂环化合物及其在药物上的应用
WO2021032323A1 (en) Fused pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrotic diseases