TWI468406B

TWI468406B - １，２，４－三唑并〔４，３－ａ〕吡啶衍生物及其作為ＭＧＬＵＲ２受體之正向異位性調節劑之用途

Info

Publication number: TWI468406B
Application number: TW99115155A
Authority: TW
Inventors: Jose Maria Cid-Nunez; Andres Avelino Trabanco-Suarez; Ramiro Juan Antonio Vega; Daniel Oehlrich; Gary John Tresadern; Gregor James Macdonald
Original assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc; Addex Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2015-01-11
Also published as: SMT201400003B; US9737533B2; SG176021A1; ES2440001T3; CN102439008B; EA020672B1; SG10201402250TA; ZA201107834B; DK2430022T3; EA201190303A1; CA2760741A1; US20160067245A1; CY1114718T1; RS53075B; BRPI1012870B1; KR101753826B1; US20150141403A1; TW201100416A; EP2430022B1; US9226930B2

Description

1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作為MGLUR2受體之正向異位性調節劑之用途

本發明係關於新穎的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其為代謝型麩胺酸受體第2亞型(「mGluR2」)之正向異位性調節劑且其適用於治療或預防與麩胺酸功能障礙相關之神經及精神病症及涉及代謝型受體mGluR2亞型之疾病。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物及組合物之方法、及該等化合物用於預防或治療涉及mGluR2之神經及精神病症及疾病的用途。

麩胺酸為哺乳動物中樞神經系統中之主要胺基酸神經傳遞素。麩胺酸在多種生理機能中起重要作用，諸如學習及記憶亦及感官知覺、產生突觸可塑性、運動控制、呼吸及調節心血管功能。此外，麩胺酸為多種不同神經及精神疾病之根源，在該等疾病中麩胺酸激導性神經傳遞存在不平衡。

麩胺酸藉由活化離子移變麩胺酸受體通道(iGluR)及負責快速興奮性傳遞之NMDA、AMPA及海人草酸(kainate)受體介導突觸神經傳遞。

此外，麩胺酸活化代謝型麩胺酸受體(mGluR)，該等受體另外具有有助於微調突觸功效之調節作用。

麩胺酸藉由結合至受體之大胞外胺基端域(本文稱為正位性結合位點)活化mGluR。此結合誘導受體之構形變化，導致G蛋白及胞內信號傳導路徑之活化。

mGluR2亞型經由活化Gαi蛋白負偶聯至腺苷酸環化酶，且其活化使突觸中之麩胺酸釋放受到抑制。在中樞神經系統(CNS)中，mGluR2受體主要富含於整個皮質、丘腦區、副嗅球、海馬體、杏仁體(amygdala)、尾核-殼核(caudate-putamen)及伏隔核(nucleus accumben)中。

臨床試驗中顯示活化mGluR2有效治療焦慮症。此外，在多種動物模型中活化mGluR2顯示有效，因此代表治療以下疾病之潛在新穎治療方法：精神分裂症、癲癇症、藥物成癮/依賴、帕金森氏病(Parkinson's disease)、疼痛、睡眠障礙及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。

迄今可供利用之靶向mGluR之藥理學工具大部分為活化該家族之多個成員的正位性配位體，因為其為麩胺酸之結構類似物。

一種開發作用於mGluR之選擇性化合物的新穎途徑為鑑別經由異位性機制起作用、從而藉由結合至不同於高度保守正位結合位點之位點來調節受體的化合物。

已證明該等化合物本身不會活化受體。相反，其使受體能夠對一定濃度之麩胺酸產生最大反應，而該受體單獨誘導最小反應。突變分析已明確證明mGluR2正向異位性調節劑的結合不發生於正位性結合位點，而發生於位於受體之七跨膜區內的異位性位點。

動物資料表明mGluR2之正向異位性調節劑對焦慮及精神病模型的作用類似於正位性促效劑獲得之作用。已顯示mGluR2之異位性調節劑在恐懼增強驚嚇及焦慮之壓力誘發性體溫過高模型中具有活性。此外，該等化合物已顯示逆轉氯胺酮(ketamine)或安非他命(amphetamine)誘發之快速移動及在精神分裂症聽覺驚嚇效應模型中逆轉安非他命誘發之前脈衝抑制中斷的活性。

最新動物研究進一步揭示代謝型麩胺酸受體第2亞型之選擇性正向異位性調節劑聯苯-茚酮(BINA)阻斷精神病之迷幻藥模型，證明靶向mGluR2受體的策略可治療精神分裂症之麩胺酸激導功能障礙。

正向異位性調節劑能夠強化麩胺酸反應，但其亦顯示可強化針對正位性mGluR2促效劑(諸如LY379268或DCG-IV)之反應。此等資料為治療上述涉及mGluR2之神經及精神疾病的另一種新穎治療方法提供證據，該方法係將mGluR2正向異位性調節劑與mGluR2正位性促效劑組合使用。

WO 2007/104783、WO 2008/107479及WO 2009/033704(Addex及Janssen Pharmaceutica)描述作為mGluR2正向異位性調節劑之吡啶酮衍生物。2009年5月22日公開之WO 2009/062676(Addex及Janssen)揭示作為mGluR2正向異位性調節劑之咪唑幷吡啶衍生物。本發明三唑并吡啶衍生物為中樞活性有效化合物，其提供具有提高之溶解度及成鹽特性的替代mGluR2正向異位性調節劑。

本發明係關於具有代謝型麩胺酸受體2調節劑活性之化合物，該等化合物具有式(I)

及其立體化學異構形式，其中n係選自由0、1及2組成之群；m係選自由0、1及2組成之群；R係選自甲基或三氟甲基；R¹ 　係選自由以下組成之群：氫；C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'R"、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基、(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"係獨立選自氫及C_1-6 烷基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基，該C_1-3 烷基經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；[(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基；Het¹ ；Het¹ C_1-3 烷基；Het² ；及Het² C_1-3 烷基；R² 　係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；C_1-3 烷基；C_3-7 環烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；為選自由以下(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)組成之群的含N雜環

其中R^3a 係選自由以下組成之群：C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基或羥基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基及嗎啉基；未經取代之(苯基)C_1-3 烷基；(苯基)C_1-3 烷基，其中取代基之苯基及C_1-3 烷基部分可各自獨立經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；未經取代之苯氧基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯氧基：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；未經取代之苯氧基(C_1-3 烷基)氧基；未經取代之(苯基C_1-3 烷基)氧基；苯基(C_1-3 烷基)氧基，其中取代基之苯基部分經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；未經取代之苯氧基C_1-3 烷基；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之(苯氧基)C_1-3 烷基：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；未經取代之苯基胺基；經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯基胺基；(苯基C_1-3 烷基)胺基；(苯基胺基)(C_1-3 烷基)；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；[苯基(C_3-7 環烷基)]C_1-3 烷基；Het¹ ；Het² ；Het² 氧基；Het² 甲氧基；Het³ ；及具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成下式之二價基團：-N=CH-NH-　(a)，-CH=CH-NH-　(b)或-O-CH₂ -CH₂ -NH-　(c)；R^4a 係選自由以下組成之群：氫；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；羥基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；羥基C_1-3 烷基；羥基-C_1-3 烷氧基；氟C_1-3 烷基；氟C_1-3 烷氧基；氰基；未經取代之苯基；及經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基、羥基C_1-3 烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；或CR^3a R^4a 形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之基團；

其中各W^1d 、W^1e 、W^2e 及W^1f 係獨立選自CH及N；各R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^7g 、R^8d 、R^8e 、R^8f 、R^8g 係獨立選自氫、甲基及氟；或各CR^7d R^8d 、CR^7e R^8e 、CR^7f R^8f 、CR^7g R^8g 形成羰基；各R^9d 、R^9e 、R^9f 及R^9g 為氟；各q1、q2、q3或q4係獨立選自0、1及2；r為0或1；s為0或1；各R^3b 及R^3c 係選自由以下組成之群：C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基、及嗎啉基；未經取代之(苯基)C_1-3 烷基；(苯基)C_1-3 烷基，其中取代基之苯基及C_1-3 烷基部分可各自獨立經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基、C_3-7 環烷基、(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基、及(C_3-7 環烷基)-C_1-3 烷氧基；未經取代之(苯氧基)C_1-3 烷基；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之(苯氧基)-C_1-3 烷基：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；(苯基胺基)(C_1-3 烷基)；具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成如前所定義之式(a)、(b)或(c)的二價基團；Het¹ ；Het² ；Het³ ；未經取代之C_3-7 環烷基；經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、或羥基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；及[苯基-(C_3-7 環烷基)]C_1-3 烷基；R^3d 及R^4d 各自獨立選自由氫及C_1-3 烷基組成之群；各R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^6a 、R^6b 、R^6c 及R^6d 係獨立選自由氫及C_1-3 烷基組成之群；或各對R^5a R^6a 、R^5b R^6b 、R^5c R^6c 、R^5d R^6d 為同一碳原子上之取代基，且各CR^5a R^6a 、CR^5b R^6b 、CR^5c R^6c 、CR^5d R^6d 一起形成(C=O)或C_3-7 亞環烷基；各R^10a 、R^10b 及R^10c 係選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 烷氧基；其中，在(L-e)中，當t為1或2時，R¹¹ 為氫且R¹² 係選自由以下組成之群的取代基：苯基、苯氧基及苯基胺基，其各可視情況經1或2個鹵基取代基取代；或若t為1或3，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)或式(j)之基團

其中各R¹³ⁱ 及R^13j 係獨立選自甲基及三氟甲基；各R¹⁴ⁱ 或R^14j 為氟；各u1及u2獨立為0、1或2；v1係選自0、1及2之群；v2係選自1及2之群；各z1及z2係獨立選自0、1及2之群；各k1及k2係獨立選自0、1及2之群；其中，在(L-f)中，w為1或2；其中在(L-g)中當各x為0且y為1時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為氫；或當各x為0且y為2時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 係選自由氫、甲基及苯基組成之群；或當Z為NR¹⁶ 時(L-g)為(L-g") 其中R¹⁶ 及R¹⁷ 係各自獨立選自由以下組成之群：氫；未經取代之苯基；及經1、2或3個鹵基取代基取代之苯基；其中在(L-h)中，Q為O或N-R¹⁸ ，其中R¹⁸ 係選自氫及C_1-3 烷基；其中各Het¹ 為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各可視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C_1-6 烷基、鹵基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、未經取代之苯基或經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、三氟甲基、及三氟甲氧基；且各Het² 為選自吡啶基及嘧啶基之芳族雜環基團；其各未經取代或經1或2個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；各Het³ 為選自以下之雜環基團：視情況經C_1-3 烷基取代之1,3-噻唑基；未經取代之苯并呋喃基；未經取代之3,4-二氫-2H -烯基；及未經取代之1H -吲哚基；各鹵基係選自由氟、氯、溴及碘組成之群；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

本發明化合物之名稱係根據美國化學文摘社(Chemical Abstracts Service；CAS)認同之命名規則、使用Advanced Chemical Development,Inc.軟體(ACD/命名產品10.01版；內部標號15494,2006年12月1日)產生。在互變異構形式之情況下，對所示互變異構形式的結構命名。然而，應清楚，其他未示之互變異構形式亦包括於本發明範疇中。

定義

如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的符號「C_1-3 烷基」或「C_1-6 烷基」係定義具有1至3個或1至6個碳原子(除非另外說明)之飽和直鏈或分支鏈烴基，諸如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基及其類似基團。

如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的符號「C_3-7 環烷基」係定義具有3至7個碳原子之飽和環狀烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。

如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的符號「C_3-7 環烷基C_1-3 烷基」係定義具有3至7個碳原子之飽和環狀烴基經具有1至3個碳原子之飽和直鏈烴基結合，諸如環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基及其類似基團。

如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的符號「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘，氟或氯較佳。

如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的符號「經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基」係定義如上文所定義之烷基經1、2、3個或3個以上鹵素原子取代，諸如氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；2,2,2-三氟乙基；1,1-二氟乙基；3,3,3-三氟丙基。此等基團之較佳實例為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基及1,1-二氟乙基。

如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的符號「單、二或三鹵基C_1-3 烷基」係定義如上文所定義之烷基經1、2或3個鹵素原子取代，諸如氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；2,2,2-三氟乙基；1,1-二氟乙基；3,3,3-三氟丙基。此等基團之較佳實例為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基及1,1-二氟乙基。

如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的符號「C_3-7 亞環烷基」係指藉由自同一碳原子移除2個氫原子獲得之二價C_3-7 環烷基，諸如亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基及其類似基團。

除非另外指出或自上下文顯而易見，否則當本發明中使用術語「經取代」時，意欲表示使用「經取代」之表述中所指示之原子或基團上的一或多個氫，較佳1至3個氫，更佳1至2個氫，更佳1個氫經選自指定基團之基團置換，只要不超過正常原子價且取代產生化學穩定化合物，亦即穩固性足以承受自反應混合物分離達到適用純度且形成治療劑之化合物。

若未另外說明，則術語Het¹ 、Het² 或Het³ 涵蓋之取代基可經由任何環碳或雜原子(若適當)連接至式(I)分子之其餘部分。因此，舉例而言，當Het¹ 取代基為嗎啉基時，其可為2-嗎啉基、3-嗎啉基或4-嗎啉基；當Het² 取代基為吡啶基時，其可為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。較佳Het¹ 取代基為經由氮原子與分子其餘部分鍵聯之取代基。

應瞭解，一些式(I)化合物及其醫藥學上可接受之加成鹽及其溶劑合物可含有一或多個對掌性中心且呈立體異構形式存在。

如上文所用之術語「立體異構形式」係定義式(I)化合物可具有之所有可能異構形式。除非另外提及或指出，否則化合物之化學命名表示所有可能立體化學異構形式之混合物，該等混合物含有基本分子結構之所有非對映異構體及對映異構體。更特定言之，立體對稱中心可具有R或S組態；二價環狀(部分)飽和基團上之取代基可具有順式或反式組態。具有雙鍵之化合物在該雙鍵處可具有E或Z立體化學組態。式(I)化合物之立體異構形式涵蓋於本發明範疇內。

當指示特定立體異構形式時，此意謂該形式實質上不含其他異構體，亦即結合的其他異構體少於50%、較佳少於20%、更佳少於10%、甚至更佳少於5%、尤其少於2%且最佳少於1%。因此，當式(I)化合物指定為例如(R)時，此意謂化合物實質上不含(S)異構體。

根據CAS命名慣例，當化合物中存在已知絕對組態之兩個立體對稱中心時，對編號最小之對掌性中心(參照中心)指定R 或S 描述符(基於Cahn-Ingold-Prelog定序規則)。使用相對描述符[R *,R *]或[R *,S *]表示第二立體對稱中心之組態，其中R *通常指定為參照中心，且[R *,R *]表示具有相同對掌性之中心，且[R *,S *]表示具有不同對掌性之中心。舉例而言，若化合物中編號最小之對掌性中心具有S 組態且第二中心為R ，則立體描述符指定為S -[R *,S *]。若使用「α」及「β」，則具有最小環數之環系統中不對稱碳原子上之最高優先級取代基的位置總是任意地處於環系統決定之平均平面的「α」位置。環系統中其他不對稱碳原子上的最高優先級取代基(式(I)化合物中之氫原子)之位置相對於參照原子上的最高優先級取代基之位置若在環系統決定之平均平面同一側，則命名為「α」，若在環系統決定之平均平面另一側，則命名為「β」。

現闡述本發明化合物之較佳特徵。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自由0及1組成之群；m係選自由0及1組成之群；R係選自甲基或三氟甲基；R¹ 　係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、氰基、羥基、嗎啉基、三氟甲基及三氟甲氧基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基，該C_1-3 烷基經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；[(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；Het¹ ；Het¹ C_1-3 烷基；Het² ；及Het² C_1-3 烷基；R² 　係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；C_1-3 烷基；C_3-7 環烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；係選自由(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)組成之群；其中R^3a 係選自由以下組成之群：C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基或羥基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、及嗎啉基；未經取代之(苯基)C_1-3 烷基；(苯基)C_1-3 烷基，其中取代基之苯基及C_1-3 烷基部分可各自獨立經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、及(C_3-7 環烷基)-C_1-3 烷氧基；未經取代之苯氧基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯氧基：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及C_1-3 烷氧基；未經取代之(苯基C_1-3 烷基)氧基；苯基(C_1-3 烷基)氧基，其中取代基之苯基部分經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及C_1-3 烷氧基；經1或2個鹵基取代基取代之(苯氧基)C_1-3 烷基；未經取代之苯基胺基；經1或2個鹵基取代基取代之苯基胺基；(苯基C_1-3 烷基)胺基；(苯基胺基)(C_1-3 烷基)；Het¹ ；Het² ；Het² 氧基；Het² 甲氧基；及Het³ ；R^4a 係選自由以下組成之群：氫；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；羥基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；及未經取代之苯基；或CR^3a R^4a 形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之基團；其中各W^1d 、W^1e 、W^2e 及W^1f 係獨立選自CH及N；各R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^7g 、R^8d 、R^8e 、R^8f 、R^8g 係獨立選自氫、甲基及氟；或各CR^7d R^8d 、CR^7g R^8g 形成羰基；各R^9d 、R^9e 、R^9f 及R^9g 為氟；各q1、q2、q3或q4係獨立選自0、1及2；r為0或1；s為0或1；各R^3b 及R^3c 係選自由以下組成之群：C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、及C_1-3 烷氧基；未經取代之(苯基)C_1-3 烷基；(苯基)C_1-3 烷基，其中取代基之苯基及C_1-3 烷基部分可各自獨立經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_3-7 環烷基、(C_3-7 環烷基)-C_1-3 烷基、及(C_3-7 環烷基)-C_1-3 烷氧基；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之(苯氧基)C_1-3 烷基：鹵基、C_1-3 烷基、及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；(苯基胺基)(C_1-3 烷基)；Het¹ ；Het² ；Het³ ；未經取代之C_3-7 環烷基；經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及羥基；及[苯基(C_3-7 環烷基)]C_1-3 烷基；R^3d 及R^4d 各自獨立選自由氫及C_1-3 烷基組成之群；各R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^6a 、R^6b 、R^6c 及R^6d 係獨立選自由氫及C_1-3 烷基組成之群；或各對R^5a R^6a 、R^5b R^6b 、R^5c R^6c 、R^5d R^6d 為同一碳原子上之取代基，且各CR^5a R^6a 、CR^5b R^6b 、CR^5c R^6c 、CR^5d R^6d 一起形成(C=O)或C_3-7 亞環烷基；各R^10a 、R^10b 及R^10c 係選自H及C_1-3 烷基；其中，在(L-e)中，當t為1或2時，R¹¹ 為氫且R¹² 係選自由以下組成之群的取代基：苯基、苯氧基及苯基胺基，其各可視情況經1或2個鹵基取代基取代；或若t為1或3，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)之基團；其中R¹³ⁱ 為甲基；R¹⁴ⁱ 為氟；u1為0或1；v1為0、1或2；z1係選自0、1及2之群；k1為0或1；其中，在(L-f)中，w為1或2；其中在(L-g)中當各x為0且y為1時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為氫；或當各x為0且y為2時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 係選自由氫、甲基及苯基組成之群；或當各x為1且y為1時，Z為NR¹⁶ ；其中R¹⁶ 及R¹⁷ 係各自獨立選自由以下組成之群：氫；未經取代之苯基；及經1、2或3個鹵基取代基取代之苯基；其中在(L-h)中，Q為O或N-R¹⁸ ，其中R¹⁸ 係選自氫及C_1-3 烷基；其中各Het¹ 為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各可視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C_1-6 烷基、鹵基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、未經取代之苯基或經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、三氟甲基、及三氟甲氧基；各Het² 為選自吡啶基及嘧啶基之芳族雜環基團；其各未經取代或經1或2個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；各Het³ 為選自以下之雜環基團：視情況經C_1-3 烷基取代之1,3-噻唑基；未經取代之苯并呋喃基；未經取代之3,4-二氫-2H -烯基；及未經取代之1H -吲哚基；各鹵基係選自由氟、氯及溴組成之群；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0及1；m係選自0及1；R為甲基；R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基，該C_1-3 烷基經一或多個鹵基取代基取代；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；[(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基]-C_1-3 烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；Het¹ C_1-3 烷基；Het² ；及Het² C_1-3 烷基；R² 係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；C_1-3 烷基；及C_3-7 環烷基；為選自由(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)組成之群的含N雜環；其中R^3a 係選自由以下組成之群：經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、羥基、及C_1-3 烷氧基；經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯氧基；苯基(C_1-3 烷基)氧基，其中取代基之苯基部分經1、2或3個獨立選擇之鹵基取代基取代；(苯氧基)C_1-3 烷基，其中取代基之苯基部分經1或2個鹵基取代基取代；未經取代之苯基胺基；經1或2個鹵基取代基取代之苯基胺基；(苯基C_1-3 烷基)胺基；Het¹ ；Het² ；Het² 氧基；Het² 甲氧基；及Het³ ；R^4a 係選自由以下組成之群：氫；鹵素；三氟甲基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；及未經取代之苯基；或CR^3a R^4a 形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之基團；其中各W^1d 、W^1e 、W^2e 及W^1f 係獨立選自CH及N；各R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^7g 、R^8d 、R^8e 、R^8f 、R^8g 係獨立選自氫、甲基及氟；或各CR^7d R^8d 、CR^7g R^8g 形成羰基；各R^9d 、R^9e 、R^9f 及R^9g 為氟；各q1、q2、q3或q4係獨立選自0、1及2；r為0或1；s為0或1；各R^3b 及R^3c 係選自由以下組成之群：經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基及經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之(苯基)C_1-3 烷基；(苯基)C_1-3 烷基，其中取代基之苯基及C_1-3 烷基部分可各獨立經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及(C_3-7 環烷基)-C_1-3 烷氧基；Het² ；Het³ ；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及羥基；及[苯基(C_3-7 環烷基)]C_1-3 烷基；各R^3d 及R^4d 係獨立選自氫及C_1-3 烷基；各R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^6a 、R^6b 、R^6c 及R^6d 係獨立選自由氫及C_1-3 烷基組成之群；或CR^5b R^6b 一起形成(C=O)或C_3-7 亞環烷基；各R^10a 、R^10b 及R^10c 為H；其中，在(L-e)中，當t為1或2時，R¹¹ 為氫且R¹² 係選自由以下組成之群的取代基：苯基、苯氧基及苯基胺基，其各可視情況經1或2個鹵基取代基取代；或若t為1，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)之基團；其中R¹⁴ⁱ 為氟；u1為0或1；v1為2；z1係選自1及2之群；k1為0；或若t為3，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)之基團；其中R¹⁴ⁱ 為氟；u1為0或1；v1為0；z1係選自1及2之群；k1為0；其中，在(L-f)中，w為1或2；其中在(L-g)中當各x為0且y為1時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為氫；或當各x為0且y為2時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為苯基；或當Z為NR¹⁶ 時(L-g)為(L-g") 其中R¹⁶ 及R¹⁷ 係各自獨立選自由以下組成之群：氫；未經取代之苯基；及經1、2或3個鹵基取代基取代之苯基；其中在(L-h)中，Q為O；各Het¹ 為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各未經取代或經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：氟、經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及未經取代之苯基；及各Het² 為選自吡啶基及嘧啶基之芳族雜環基團；其各未經取代或經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C_1-3 烷基；及C_1-3 烷氧基；各Het³ 為選自以下之雜環基團：視情況經C_1-3 烷基取代之1,3-噻唑基；未經取代之苯并呋喃基；未經取代之3,4-二氫-2H -烯基；及未經取代之1H -吲哚基；各鹵基係選自由氟、氯及溴組成之群；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0及1；m係選自0及1；R為甲基；R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經三氟甲基取代之C_3-7 環烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；[(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基]-C_1-3 烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；吡咯啶基甲基；嗎啉基甲基；經苯基取代之哌啶基甲基；經三氟甲基取代之哌啶基甲基；吡啶基；及吡啶基甲基；R² 係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；C_1-3 烷基；及環丙基；為選自由(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)組成之群的含N雜環；其中R^3a 係選自由以下組成之群：三氟甲基；苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、2-羥基丙-2-基、三氟甲基、羥基、甲氧基及乙氧基；經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯氧基；苯基(C_1-3 烷基)氧基，其中取代基之苯基部分經1、2或3個獨立選擇之鹵基取代基取代；(苯氧基)C_1-3 烷基，其中苯基部分經1或2個鹵基取代基取代；苯基胺基；經1或2個鹵基取代基取代之苯基胺基；苯甲基胺基；嗎啉基；經1或2個鹵基取代基取代之吡咯啶基；經1或2個鹵基取代基取代之哌啶基；吡啶基；經1或2個獨立選自鹵基、甲基及甲氧基之取代基取代之吡啶基；嘧啶基；經1或2個獨立選自鹵基及甲氧基之取代基取代之嘧啶基；吡啶基甲氧基；及1H -吲哚-1-基；R^4a 係選自由以下組成之群：氫；鹵基；三氟甲基；C_1-3 烷基；甲氧基；及苯基；或CR^3a R^4a 形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之基團；其中各W^1d 、W^1e 、W^2e 係獨立選自CH及N；W^1f 為CH；R^7d 及R^8d 係選自氫、甲基及氟；或CR^7d R^8d 形成羰基；R^7e 、R^7f 、R^8e 及R^8f 為氫；R^7g 及R^8g 為氫；或CR^7g R^8g 形成羰基；各R^9d 及R^9g 為氟；q1係選自0或1；各q2及q3為0；q4係選自1及2；r為0或1；s為0或1；R^3b 係選自由以下組成之群：3,3,3-三氟丙基；苯基；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、甲氧基、乙氧基及三氟甲基；苯甲基；(苯基)甲基，其中取代基之苯基部分可經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、三氟甲基及環丙基甲氧基，且取代基之甲基部分可視情況經甲基或三氟甲基取代；苯基乙基；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之環己基：甲基、三氟甲基及羥基；(2-苯基環丙基)甲基；吡啶基；經1或2個獨立選自由鹵基及甲氧基組成之群的取代基取代之吡啶基；嘧啶基；經1或2個獨立選自鹵基、甲基及甲氧基之取代基取代之嘧啶基；經甲基取代之1,3-噻唑基；未經取代之苯并呋喃基；及未經取代之3,4-二氫-2H -烯基；R^3c 為經1或2個鹵基取代基取代之苯基；R^5a 及R^6a 係獨立選自由氫及甲基組成之群；R^5b 及R^6b 係獨立選自由氫及甲基組成之群；或CR^5b R^6b 一起形成羰基或亞環丙基；R^5c 及R^6c 為氫；各R^10a 、R^10b 及R^10c 為H；其中，在(L-e)中，當t為1或2時，R¹¹ 為氫且R¹² 係選自由以下組成之群的取代基：苯基；苯氧基及經1或2個鹵基取代基取代之苯基胺基；或若t為1，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)之基團；其中R¹⁴ⁱ 為氟；u1為0、1或2；v1為2；z1係選自1及2；k1為0；或若t為3，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)之基團；其中R¹⁴ⁱ 為氟；u1為0或1；v1為0；z1係選自1及2；k1為0；其中，在(L-f)中，w為1或2；其中在(L-g)中當各x為0且y為1時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為氫；或當各x為0且y為2時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為苯基；或當Z為NR¹⁶ 時(L-g)為(L-g") 其中R¹⁶ 及R¹⁷ 係各自獨立選自由以下組成之群：氫；未經取代之苯基；及經1或2個鹵基取代基取代之苯基；其中在(L-h)中，Q為O；各鹵基係選自由氟、氯及溴組成之群；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0及1；m為0或1；R為甲基；R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R² 係選自鹵基；氰基；C_1-3 烷基；及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；係選自(L-a)；(L-b)；及(L-g)，其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯基；吡啶基；經1或2個鹵基取代基取代之吡啶基；嘧啶基；及經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之嘧啶基；R^4a 係選自氫；鹵基；C_1-3 烷基；及三氟甲基；或CR^3a R^4a 形成式(d)之基團；其中W^1d 為CH；R^7d 與R^8d 皆為甲基；R^9d 為氟；q1為1；R^3b 係選自未經取代之苯基；經1或2個鹵基取代基取代之苯基；未經取代之吡啶基；及經1或2個鹵基取代基取代之吡啶基；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 為氫；且R^10a 及R^10b 為氫；各x為0且y為1；R¹⁵ 為氫；Z為CR¹⁶ R¹⁷ ；其中R¹⁶ 及R¹⁷ 係各自獨立選自氫；未經取代之苯基；及經1或2個鹵基取代基取代之苯基；鹵基為氟或氯；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0或1；m為0或1；R為甲基；R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R² 係選自鹵基、C_1-3 烷基、及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；係選自(L-a)及(L-b)；其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯基；吡啶基；及嘧啶基；R^4a 係選自氫；鹵基及C_1-3 烷基；或CR^3a R^4a 形成式(d)之基團；其中W^1d 為CH；R^7d 與R^8d 皆為甲基；R^9d 為氟；q1為1；R^3b 為經1或2個鹵基取代基取代之苯基；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 為氫；且R^10a 及R^10b 為氫；鹵基為氟或氯；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0及1；m為0或1；R為甲基；R¹ 係選自由以下組成之群：乙基；丙基；丁基；CH₂ CF₃ ；CH₂ CH₂ CF₃ ；及環丙基甲基；R² 係選自氯、甲基及CF₃ ；係選自(L-a1)及(L-b1)；

其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；2-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；2,6-二氟苯基；2-吡啶基；2-嘧啶基；R^4a 係選自氫；氟及甲基；或CR^3a R^4a 形成式(d4)之基團；

R^3b 為2,4-二氟苯基；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0及1；m為0；R¹ 係選自由以下組成之群：經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R² 係選自鹵基及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；係選自(L-a)及(L-b)；其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；及經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯基；R^4a 為氫、氟或甲基；或CR^3a R^4a 形成式(d)之基團；其中W^1d 為CH；R^7d 與R^8d 皆為甲基；R^9d 為氟；q1為1；R^3b 為經1或2個鹵基取代基取代之苯基；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 為氫；且R^10a 及R^10b 為氫；鹵基為氟或氯；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0及1；m為0；R¹ 係選自由以下組成之群：經一或多個氟取代基取代之C_1-3 烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R² 係選自氯及經一或多個氟取代基取代之C_1-3 烷基；係選自(L-a1)及(L-b1)；

其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；及經氟取代之苯基；R^4a 為氫、氟或甲基；或CR^3a R^4a 形成式(d4)之基團；

R^3b 為經2個氟取代基取代之苯基；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0或1；m為0；R¹ 係選自2,2,2-三氟乙基及環丙基甲基；R² 係選自氯及三氟甲基；係選自(L-a1)及(L-b1)；

其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；及4-氟苯基；R^4a 為氫、氟或甲基；或CR^3a R^4a 形成式(d4)之基團；

R^3b 為2,4-二氟苯基；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I')化合物

及其立體化學異構形式，其中為選自由以下組成之群的含N 雜環

R¹ 係選自氫；C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'R"、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基、(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"係獨立選自氫及C_1-6 烷基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經三鹵基C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基；Het¹ ；Het¹ C_1-3 烷基；Het² 及Het² C_1-3 烷基；R² 係選自氰基；鹵基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基；C_1-3 烷基；C_3-7 環烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R^3a 及R^3b 係各自選自未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二或三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基、及嗎啉基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二或三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成下式之二價基團：-N=CH-NH-　(a)，-CH=CH-NH-　(b)或-O-CH₂ -CH₂ -NH-　(c)；嗎啉基；吡啶基；嘧啶基；經1或2個C_1-3 烷基取代之吡啶氧基；未經取代之C_3-7 環烷基及經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、三鹵基C_1-3 烷基及羥基；R^4a 係選自氫；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；羥基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；羥基C_1-3 烷基；羥基C_1-3 烷氧基；氟C_1-3 烷基；氟C_1-3 烷氧基；氰基；未經取代之苯基；及經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基、羥基C_1-3 烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；或R^3a -C-R^4a 一起表示式(d')或(e')或(f')或(g')之基團

其中W^1d 、W^1e 及W^1f 係各自選自CH或N；R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^8d 、R^8e 及R^8f 係各自獨立選自氫、甲基或氟；R^9d 、R^9e 及R^9f 係各自選自氫及氟；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 係各自獨立選自氫及C_1-3 烷基之群，或CR^5a R^6a 及CR^5b R^6b 一起形成C_3-7 環烷基；n為0或1；其中各Het¹ 為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各自可視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C_1-6 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、未經取代之苯基及經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基；且各Het² 為選自未經取代之吡啶基及嘧啶基之芳族雜環基團；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I')化合物及其立體異構形式，其中為選自由以下組成之群的含N 雜環

及其立體化學異構形式，其中R¹ 係選自氫；C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'R"、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基、(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"係獨立選自氫及C_1-6 烷基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經三鹵基C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基；Het¹ ；Het¹ C_1-3 烷基；Het² 及Het² C_1-3 烷基；R² 係選自氰基；鹵基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基；C_1-3 烷基；C_3-7 環烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R^3a 係選自未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二或三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基、及嗎啉基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二或三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成下式之二價基團：-N=CH-NH-　(a)，-CH=CH-NH-　(b)或-O-CH₂ -CH₂ -NH-　(c)；嗎啉基；吡啶基；嘧啶基；經1或2個C_1-3 烷基取代之吡啶氧基；未經取代之C_3-7 環烷基及經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、三鹵基C_1-3 烷基及羥基；R^3b 係選自未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二或三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基、及嗎啉基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二或三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成下式之二價基團：-N=CH-NH-　(a)，-CH=CH-NH-　(b)或-O-CH₂ -CH₂ -NH-　(c)；吡啶基；嘧啶基；未經取代之C_3-7 環烷基及經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、三鹵基C_1-3 烷基及羥基；R^4a 係選自氫；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；羥基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；羥基C_1-3 烷基；羥基C_1-3 烷氧基；氟C_1-3 烷基；氟C_1-3 烷氧基；氰基；未經取代之苯基；及經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基、羥基C_1-3 烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；或R^3a -C-R^4a 一起表示式(d')或(e')或(f')或(g')之基團其中W^1d 、W^1e 及W^1f 係各自選自CH或N；R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^8d 、R^8e 及R^8f 係各自獨立選自氫、甲基或氟；R^9d 、R^9e 及R^9f 係各自選自氫及氟；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 係各自獨立選自氫及C_1-3 烷基之群，或CR^5a R^6a 及CR^5b R^6b 一起形成C_3-7 環烷基；n為0或1；其中各Het¹ 為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各自可視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C_1-6 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、未經取代之苯基及經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基；且各Het² 為選自未經取代之吡啶基及嘧啶基之芳族雜環基團；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I')化合物或其立體化學異構形式，其中R¹ 係選自C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷氧基]-C_1-3 烷基；單、二及三鹵基C_1-3 烷基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經三鹵基C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基；(C_3-7 環烷基)-C_1-3 烷基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基；Het¹ ；及Het¹ C_1-3 烷基；R² 為氰基；鹵基或三鹵基C_1-3 烷基；R^3a 及R^3b 係各自選自未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、羥基-C_1-3 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、羥基及C_1-3 烷氧基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自以下之取代基取代之苯甲基：鹵基、單、二或三鹵基C_1-3 烷基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；嗎啉基；吡啶基；嘧啶基；經1或2個C_1-3 烷基取代之吡啶氧基；及經1或2個選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、三鹵基C_1-3 烷基及羥基；R^4a 係選自氫；鹵素；三氟甲基；未經取代之苯基；及經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基、羥基C_1-3 烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；或R^3a -C-R^4a 一起表示式(d)或(e)或(f)或(g)之基團

其中W^1d 、W^1e 及W^1f 係各自選自CH及N；R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^8d 、R^8e 、R^8f 、R^9d 、R^9e 及R^9f 係如前所定義；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 係各自獨立選自氫及C_1-3 烷基之群；n為0或1；Het¹ 係如前所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在前述實施例中，R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^8d 、R^8e 、R^8f 、R^9d 、R^9e 及R^9f 較佳均為氫。

在前述實施例中，R^3a -C-R^4a 一起較佳表示式(d)或(e)之基團，其中W^1d 、W^1e 、R^7d 、R^7e 、R^8d 、R^8e 、R^9d 及R^9e 係如前所定義。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中R¹ 係選自甲基；乙基；丙基；正丁基；2-甲基丙基；第三丁基；三氟甲基；2,2,2-三氟乙基；1,1-二氟乙基；3,3,3-三氟丙基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；1-甲基-乙氧基甲基；甲氧基乙氧基甲基；未經取代之環丙基；經三氟甲基取代之環丙基；未經取代之環丁基；環丙基甲基；環丁基甲基；苯基甲氧基甲基；吡咯啶基甲基；哌啶基甲基；4-苯基-哌啶基甲基；4-三氟甲基-哌啶基甲基；嗎啉基甲基；及4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基；R² 為氰基；氯或三氟甲基；R^3a 及R^3b 係各自選自未經取代之苯基；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：氟、溴、2-羥基-2-丙基、甲氧基、三氟甲基及羥基；未經取代之苯甲基；經1或2個獨立選自以下之取代基取代之苯甲基：氯、三氟甲基及環丙基甲氧基；嗎啉基；吡啶基；嘧啶基；經1或2個甲基取代之吡啶氧基；及經1或2個選自以下之取代基取代之環己基：甲基、三氟甲基及羥基；R^4a 係選自氫、氟、三氟甲基及苯基；或R^3a -C-R^4a 一起表示式(d-1)或(e-1)之基團 R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 係各自獨立選自氫及甲基之群；n為0或1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在前述實施例中，R^5a 與R^6a 、及R^5b 與R^6b 較佳皆為氫或皆為甲基。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中R¹ 係選自甲基；乙基；丙基；正丁基；2-甲基丙基；第三丁基；2,2,2-三氟乙基；1,1-二氟乙基；3,3,3-三氟丙基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；1-甲基-乙氧基甲基；甲氧基乙氧基甲基；未經取代之環丙基；經三氟甲基取代之環丙基；未經取代之環丁基；環丙基甲基；環丁基甲基；苯基甲氧基甲基；1-吡咯啶基甲基；1-哌啶基甲基；4-苯基-哌啶基甲基；4-三氟甲基-哌啶基甲基；及4-嗎啉基甲基；R^3a 及R^3b 係各自選自未經取代之苯基；(2-羥基-2-丙基)苯基；3-氟-6-甲氧基-苯基；3-(三氟甲基)苯基；2,4-二氟苯基；4-(三氟甲基)環己基；2-氟-6-甲氧基苯基；2-吡啶基；3-甲基-2-吡啶氧基；4-羥基-4-甲基環己基；3-氟-2-甲氧基-苯基；3-氯-4-(環丙基甲氧基)苯基甲基；3-(三氟甲基)苯基甲基；4-嗎啉基；2-嘧啶基；3-氟-6-羥基苯基及3-溴-5-氟-2-甲氧基苯基；R^4a 係選自氫、氟、三氟甲基及苯基；或R^3a -C-R^4a 一起表示式(d-1)或(e-1)之基團

R^5a 與R^6a 以及R^5b 與R^6b 皆為氫或皆為甲基；且n及R² 係如前所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明係關於任一其他實施例之化合物，其中R¹ 係選自C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'R"、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基、(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"係獨立選自氫及C_1-6 烷基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經三鹵基C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；Het² 及Het² C_1-3 烷基；及R² 係選自鹵基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基；C_1-3 烷基；C_3-7 環烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；且其餘變數如前所定義；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0或1；R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R² 係選自鹵基、C_1-3 烷基及單、二或三鹵基C_1-3 烷基；係選自(L-a')及(L-b')；其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；經1或2個鹵基取代基取代之苯基；吡啶基；及嘧啶基；R^4a 係選自氫；鹵基及C_1-3 烷基；或CR^3a R^4a 形成式(d')之基團；其中W^1d 為CH；R^7d 與R^8d 皆為甲基；R^9d 為氟；R^3b 為經1或2個鹵基取代基取代之苯基；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 為氫；且鹵基為氟或氯；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立體化學異構形式，其中n係選自0及1；R¹ 係選自由以下組成之群：單、二或三鹵基C_1-3 烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R² 係選自鹵基及單、二或三鹵基C_1-3 烷基；係選自(L-a')及(L-b')；其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；及經1或2個鹵基取代基取代之苯基；R^4a 為氫、氟或甲基；或CR^3a R^4a 形成式(d')之基團；其中W^1d 為CH；R^7d 與R^8d 皆為甲基；R^9d 為氟；R^3b 為經1或2個鹵基取代基取代之苯基；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 為氫；且鹵基為氟或氯；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在另一實施例中，本發明係關於任一其他實施例之化合物，其中R¹ 為2,2,2-三氟乙基、丙基或環丙基甲基。

在另一實施例中，本發明係關於任一其他實施例之化合物，其中R² 為氯、甲基或三氟甲基。

在另一實施例中，L取代基可選自以下一或多者：

其中所有變數均如前所定義。

在另一特定實施例中，L取代基可選自以下一或多者：

其中所有變數均如前所定義。

在另一特定實施例中，L取代基可選自(L-a1)及(L-b1)。

在一特定實施例中，R^3a -C-R^4a 可選自以下一或多者：

在一特定實施例中，R^3a -C-R^4a 係選自(d-1)；(d-2)；(d-3)；(d-4)；(d-5)；(d-6)；(e-1)；(e-2)；(e-3)；(g-1)；(g-2)；(g-3)；(g-4)；(g-5)及(h)中之任一者。

尤其較佳之式(I)化合物可選自以下之群：8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-甲基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-環丁基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-乙基-7-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，8-氯-7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(甲氧基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，8-氯-3-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-環丙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，8-氯-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶-8-甲腈，3-[(苯基甲氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(1,1-二氟乙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(4-嗎啉基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(環丁基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(1,1-二甲基乙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(1-吡咯啶基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-[[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶-8-甲腈，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-[順-4-(三氟甲基)環己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(環丙基甲基)-7-[4-[反-4-(三氟甲基)環己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(反-4-羥基-4-甲基環己基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(環丙基甲基)-7-[4-(順-4-羥基-4-甲基環己基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，2-[1-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-α,α-二甲基-苯甲醇，8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，7-[4-[[3-氟-4-(環丙基甲氧基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，8-氯-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶,1'-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(2,2,2-三氟乙基)-7-[4-[順-4-(三氟甲基)環己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈,8-氯-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(2,2,2-三氟乙基)-7-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈,8-氯-7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(4-嗎啉基)-4-苯基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-丁基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，2-[1-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-4-氟-苯酚，7-[4-(3-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]-吡啶，1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，8-氯-3-(2-甲基丙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶3-(環丙基甲基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(3,3-二甲基-4-苯基-1-哌嗪基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-(3,3-二甲基-4-苯基-1-哌嗪基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，3-(2,2,2-三氟乙基)-7-[4-[反-4-(三氟甲基)環己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，3-(2-甲基丙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌嗪基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[1,4-苯并二氧雜環己二烯-2(3H),4'-哌啶]，3-[(環丙基甲氧基)甲基]-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(乙氧基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[4-(2,4-二氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(乙氧基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[4-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-(乙氧基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，1'-[3-乙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[4-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(3-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(3-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[1,4-苯并二氧雜環己二烯-2(3H),4'-哌啶]，8-氯-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[[反-2-苯基環丙基]甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶]，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-(3,3-二甲基-4-苯基-1-哌嗪基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-(4-苯基-1-哌嗪基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-(8-氯-3-乙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，8-氯-7-(3,3-二甲基-4-苯基-1-哌嗪基)-3-(乙氧基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(3,3-二甲基-4-苯基-1-哌嗪基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-4-氟-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，1'-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-氟-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶].1鹽酸鹽.1.5水合物，1'-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-氟-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-氟-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，4-氟-1'-[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[4-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3,3-二甲基-1'-[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，8-氯-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-[4-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，2-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃幷[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈，7-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-苯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷，3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(2-環丙基乙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃幷[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，1'-[8-氯-3-(乙氧基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃幷[2,3-b]吡啶-3(2H)，4'-哌啶]，8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[(3R)-3-甲基-4-苯基-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(2-環丙基乙基)-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(1,3-二氫-2H -異吲哚-2-基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[(3S)-3-甲基-4-苯基-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(乙氧基甲基)-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(4-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(乙氧基甲基)-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(乙氧基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(3-苯基-1-氧雜環丁烷基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃幷[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，8-氯-3-(2-環丙基乙基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(乙氧基甲基)-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3,3-二氟-1'-[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，1'-(8-氯-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,3-二氟-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，8-氯-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-8-甲基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(2-環丙基乙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二氟-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[4-甲基-4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]-3-酮，3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶,3-(環丙基甲基)-7-(4-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[(3S)-3-苯氧基-1-吡咯啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(2-吡啶基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[3-(環丙基甲基)-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-(4-苯基-1-哌嗪基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(4-甲基-2-噻唑基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[4-(3-苯并呋喃基)-1-哌嗪基]-8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(3-吡啶基甲氧基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-環丙基-3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[8-環丙基-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，1'-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃幷[3,2-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶]，3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-7-[4-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-3-基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，(外消旋)-順-3-(環丙基甲基)-7-[5-(2,4-二氟苯基)六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(3-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(3-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-8-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(3-苯基-1-吡咯啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(3-苯基-1-吡咯啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-苯基-4-哌啶胺，1-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-氟苯基)-4-哌啶胺，3-(2,2-二甲基丙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-苯基-4-哌啶胺，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[(3,5-二氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[(3R)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-氟苯基)-4-哌啶胺，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[(3R)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丁基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，(外消旋)-順-8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[5-(2,4-二氟苯基)六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-8-甲基-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，2-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-6-(2,4-二氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷，1-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-氟苯基)-3-氧雜環丁烷胺，1-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2-氟苯基)-3-氧雜環丁烷胺，8-氯-7-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[(3R)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-哌嗪基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(3-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，7-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷，1-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(2,4-二氟苯基)-4-哌啶胺，3-(環丙基甲基)-7-[1-(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基]-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-苯基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈,7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈,8-溴-3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，順-8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[3-甲基-4-苯基-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，順-3-(環丙基甲基)-7-[3-甲基-4-苯基-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮，3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.8鹽酸鹽，3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1鹽酸鹽，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[順-4-(三氟甲基)環己基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(3,3,3-三氟丙基)-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N-(苯基甲基)-4-哌啶胺，6-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(環丙基甲基)-7-[4-(3,5-二氟苯基)-3,3-二甲基-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-哌啶基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-(4,4-二氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，6-[[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-2-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(4,4-二氟[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，6-[[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-2-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(環丙基甲基)-7-[1-(4-苯基-1-哌啶基)乙基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，2-[[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(3-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，2-[[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-1,2,3,4-四氫-苯并呋喃幷[3,2-c]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[1-(4-苯基-1-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(3-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，2-[[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-1,2,3,4-四氫-苯并呋喃幷[3,2-c]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(1H -吲哚-1-基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-螺[1H -茚-1,4'-哌啶]，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(1H -吲哚-1-基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶,8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-乙氧基-3-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[(4-甲氧基-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,6-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，1'-[[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-螺[1H -茚-1,4'-哌啶]，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-乙氧基-3-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-乙氧基-3-氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,6-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,6-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-乙氧基-3-氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[(4-甲氧基-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(2-氯苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，8-氯-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲氧基)-7-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶,3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.1鹽酸鹽，3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，2-[[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-(4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,6-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[[4-(2-氯苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[4-[[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，(1R,6S)-3-[[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，4-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-苯基-2-哌嗪酮，8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[4-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-3-丙基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[[4-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-7-[[4-(3-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-8-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶3-乙基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-乙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-乙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶3-丁基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-丁基-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-丁基-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(2-甲基丙基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-乙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(環丙基甲基)-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，3-乙基-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，外消旋-(2aα,3α,3aα)-6-苯基-3-[[3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-丁基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶鹽酸鹽，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶鹽酸鹽,7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]甲基]-3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(乙氧基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶鹽酸鹽，3-(乙氧基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-3-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-丁基-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(乙氧基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，外消旋-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]甲基]-6-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,3-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(3,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(3,5-二氟苯基)-3,3-二甲基-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，7-[[4-(4-氯-2-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，7-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，8-溴-3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(5-氟-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，7-[[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(5-氟-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，3-(2-環丙基乙基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，3-(2,2-二甲基丙基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，3-(環丁基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，及8-氯-7-[[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-3-(環丙基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并[4,3-a ]吡啶，及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在一實施例中，式(I)化合物係選自以下之群：8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.1鹽酸鹽，1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.8鹽酸鹽，3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，及3-(環丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

對於治療用途，式(I)化合物之鹽為相對離子為醫藥學上可接受之相對離子的鹽。然而，非醫藥學上可接受的酸及鹼之鹽亦可用於例如製備或純化醫藥學上可接受之化合物。所有鹽，不管醫藥學上可接受或不可接受，均包括於本發明之範圍內。

如上下文所述之醫藥學上可接受之酸加成鹽及鹼加成鹽欲包含式(I)化合物能夠形成之治療活性無毒酸加成鹽及鹼加成鹽形式。醫藥學上可接受之酸加成鹽宜藉由該適當酸處理鹼形式(base form)獲得。適當酸包含例如無機酸，諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或有機酸，諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸及其類似酸。相反，該等鹽形式可藉由適當鹼處理而轉化成游離鹼形式。

含有酸性質子之式(I)化合物亦可藉由適當有機鹼及無機鹼處理而轉化成其無毒金屬或胺加成鹽形式。適當鹼鹽形式包含例如銨鹽；鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及其類似鹽；與有機鹼形成之鹽，例如一級、二級及三級脂族及芳族胺，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺啶、吡啶、喹啉及異喹啉；苄星青黴素(benzathine)；N -甲基-D-葡糖胺；海卓胺鹽(hydrabamine salt)；及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)形成之鹽。相反地，鹽形式可藉由酸處理而轉化成游離酸形式。

術語溶劑合物包含式(I)化合物能夠形成的溶劑加成形式以及其鹽。該等溶劑加成形式之實例為例如水合物、醇化物及其類似物。

在本申請案之構架中，元素(尤其針對式(I)化合物提及時)包含此元素之所有天然存在或合成產生、具有天然豐度或呈同位素富集形式的同位素及同位素混合物。放射性標記之式(I)化合物可包含選自³ H、¹¹ C、¹⁸ F、¹²² I、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br及⁸² Br之群的放射性同位素。放射性同位素較佳係選自³ H、¹¹ C及¹⁸ F之群。

製備

本發明化合物一般可藉由一連串步驟製備，各步驟已為熟習此項技術者所知。詳言之，化合物可根據以下合成方法製備。

式(I)化合物可呈對映異構體之外消旋混合物形式合成，其可根據此項技術中已知之解析程序彼此分離。外消旋式(I)化合物可藉由與適合對掌性酸反應轉化成相應非對映異構鹽形式。該等非對映異構鹽形式隨後例如藉由選擇性或分步結晶法分離，且藉由鹼使對映異構體自其中釋出。分離式(I)化合物之對映異構形式的替代方式涉及使用對掌性固定相之液相層析。該等純立體化學異構形式亦可來源於適當起始物質之相應純立體化學異構形式，只要反應以立體特異性方式進行。

A.製備最終化合物

實驗程序1

式(I)最終化合物可根據此項技術中已知之程序，藉由在諸如氧氯化磷(V)(POCl₃ )或三氯乙腈-三苯膦混合物之鹵化劑存在下，在諸如DCE或CH₃ CN之適合溶劑中，在140-200℃之溫度下，在微波照射下，攪拌允許反應完成之適合時段(諸如50分鐘)，使式(II)中間化合物環化來製備。

或者，可藉由在140-200℃之溫度下將式(II)中間化合物加熱允許反應完成之適合時段(諸如1小時)來製備式(I)最終化合物。在反應流程(1)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序2

可藉由此項技術中已知之程序，類似於J. Org. Chem .,1966 ,31 ,251或J. Heterocycl . Chem.,1970 ,7 ,1019所述之合成，藉由在適合條件下，在適合之式(IV)原酸酯(其中R¹ 為適合取代基，例如甲基)存在下，根據反應流程(2)，使式(III)中間化合物環化來製備式(I)最終化合物。反應可在諸如二甲苯之適合溶劑中進行。通常，可將混合物在100-200℃之溫度下攪拌1至48小時。在反應流程(2)中，所有變數係如式(I)中所定義。

或者，式(I)最終化合物可藉由此項技術中已知之程序，類似於Tetrahedron Lett .,2007 ,48 ,2237-2240中所述之合成如下製備：使式(III)中間化合物與式(V)之羧酸或酸等效物(諸如式(VI)之酸鹵化物)反應而獲得式(I)最終化合物。可使用諸如三氯乙腈-三苯膦混合物之鹵化劑，在諸如二氯乙烷之適合溶劑存在下，在100-200℃之溫度下攪拌1至48小時，或在微波照射下攪拌20分鐘來進行反應。在反應流程(2)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序3

可藉由此項技術中已知之程序，藉由在適合條件下，在諸如氯化銅(II)之適合氧化劑存在下，在諸如DMF之適合溶劑中，在室溫與200℃之間溫度下攪拌1至48小時，使式(VII)中間化合物環化來製備式(I)最終化合物。在反應流程(3)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序4

可藉由此項技術中已知之程序，藉由使式(VIII)中間化合物與式(IX)中間化合物在標準曼尼希條件(Mannich condition)下反應來製備式(I)最終化合物(其中R¹ 為如前所定義之Het¹ -C₁ 烷基或4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基取代基，其中Het¹ 係經氮原子結合，本文中表示為，該等式(I)最終化合物在本文中稱為(I-a))。可在甲醛與諸如乙酸之適合溶劑存在下，在例如80℃之適合溫度下攪拌允許反應完成之時段(例如16小時)來進行反應。在反應流程(4)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序5

或者，可藉由使式(IX)中間物與式(X)中間物在熟習此項技術者已知的還原性胺化條件下反應製備式(I)最終化合物(其中R¹ 為如前所定義之Het¹ -C₁ 烷基或4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基取代基，其中Het¹ 係經氮原子連接，該等式(I)最終化合物在本文中稱為(I-a))。此反應說明於反應流程(5)中，其中所有變數係如式(I)中所定義。反應可例如在三乙醯氧基硼氫化物存在下，在諸如DCE之適合反應惰性溶劑中，在通常為室溫之適合溫度下進行允許反應完成之適合時段。

實驗程序6

可由式(XI)中間化合物與式(XII)化合物根據反應流程(6)反應製備式(I)最終化合物，該反應係在適合反應惰性溶劑(諸如1,4-二噁烷)或惰性溶劑混合物(諸如1,4-二噁烷/DMF)中，在諸如NaHCO₃ 或Na₂ CO₃ 水溶液之適合鹼、Pd錯合物催化劑(諸如Pd(PPh₃ )₄ )存在下，在加熱條件(諸如在150℃下在微波照射下加熱反應混合物例如10分鐘)進行。在反應流程(6)中，所有變數均如式(I)中所定義，且鹵基為適於Pd介導之與酸或酸酯之偶合的基團，諸如氯、溴或碘。R¹⁰ 及R¹¹ 可為氫或烷基，或可一起形成例如式-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -或-C(CH₃ )₂ C(CH₃ )₂ -之二價基團。

實驗程序7

可由式(XIII)中間化合物與式(XIV)化合物根據反應流程(7)反應製備式(I)最終化合物(其中n為0，且為式(L-a)、(L-b)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)之基團，在本文中表示為N---，該等式(I)最終化合物在本文中稱為(I-b))，該反應係在諸如1,4-二噁烷之適合反應惰性溶劑中，在諸如K₃ PO₄ 之適合鹼、Pd錯合物催化劑(諸如乙酸2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯鈀(II))存在下，在加熱條件(諸如在例如80℃下加熱反應混合物12小時)下進行。在反應流程(7)中，所有變數係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘，其適於與胺進行Pd介導之偶合。

或者，可由式(XIII)中間化合物與式(XIV)化合物根據反應流程(7)反應製備式(I-b)化合物，該反應係在諸如1,2-二甲氧基乙烷或乙腈之適合反應惰性溶劑中，在諸如Cs₂ CO₃ 或N ,N -二異丙基乙胺之適合鹼存在下，在加熱條件下(諸如在例如180℃下在微波照射下加熱反應混合物45分鐘)進行。

或者，可由式(XIII)中間化合物與式(XIV)化合物根據反應流程(5)反應製備式(I-b)化合物，該反應係如下進行：在密封管中，在諸如甲苯之適合反應惰性溶劑中，在諸如第三丁醇鈉之適合鹼、基於金屬之催化劑(特定言之，鈀催化劑，諸如乙酸鈀(II))及諸如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基-膦](BINAP)之適合配位體存在下，加熱允許反應完成之適合時段(例如在100℃下加熱16小時)。

反應流程7a表示藉由使中間物(XIII)與式(XIV-a)之試劑(其中R^3a -C-R^4a 、R^3b -N、R^5a 、R^6a 、R^5b 及R^6b 一般由R³ -X-R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 表示，且所有其他變數如前所定義)反應製備式(I-b')化合物(其中為(L-a)或(L-b))之實例。

可由式(XIII)中間化合物與式(XIV-b)之試劑(其中R¹⁰ 及R¹¹ 如前所定義，且PG代表適合保護基，諸如第三丁氧羰基)根據反應流程(7b)反應製備式(I)最終化合物(其中n為0，且為(L-c)，該等式(I)最終化合物在本文中稱為(I-b"))，該反應係在諸如1,4-二噁烷之適合反應惰性溶劑，在諸如NaHCO₃ 之適合鹼、諸如Pd(PPh₃ )₄ 之Pd錯合物催化劑存在下，在加熱條件下(諸如在例如150℃之適合溫度下、在加熱條件下或微波照射下將反應混合物加熱足夠的時間以使反應完成)進行。在反應流程(7b)中，所有變數係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘，其適於Pd介導之偶合。在熟習此項技術者已知之條件下氫化及進一步官能基互換(F.G.I.)獲得化合物(I-b")。

實驗程序8

可由式(XV)中間化合物與式(XVI)化合物根據反應流程(8)反應製備式(I)最終化合物(其中L為(L-b)，該等式(I)最終化合物在本文中由(I-b")表示)，該反應係在諸如1,4-二噁烷之適合反應惰性溶劑中，在諸如K₃ PO₄ 之適合鹼、諸如乙酸2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯鈀(II)之Pd錯合物催化劑存在下，在加熱條件(諸如在例如80℃下加熱反應混合物12小時)下進行。在反應流程(8)中，所有變數係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘，其適於與胺進行Pd介導之偶合。

或者，反應可在諸如1,2-二甲氧基乙烷或乙腈之適合反應惰性溶劑中，在諸如Cs₂ CO₃ 或N ,N -二異丙基乙胺之適合鹼存在下，在加熱條件下(諸如在例如180℃下在微波照射下加熱反應混合物45分鐘)進行。

或者，反應亦可如下進行：在密封管中，在諸如甲苯之適合反應惰性溶劑中，在諸如第三丁醇鈉之適合鹼、基於金屬之催化劑(特定言之，鈀催化劑，諸如乙酸鈀(II))及諸如1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦](BINAP)之適合配位體存在下，加熱允許反應完成之適合時段(例如在100℃下加熱16小時)。

實驗程序9

可藉由使式(XVII)中間物與式(XIV)中間物在熟習此項技術者已知之還原性胺化條件下反應製備式(I)最終化合物(其中n=m=1且L為(L-a)、(L-b)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)或(L-h)，在本文中一般舉(L-a)及(L-b)說明，該等式(I)最終化合物在本文中表示為(I-c))。此反應說明於反應流程(9)中，其中所有變數係如式(I)中所定義。反應可如下進行：例如在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，在諸如1,2-二氯乙烷之適合反應惰性溶劑中，在適合溫度下(例如室溫與150℃之間溫度下)，傳統加熱或微波照射允許反應完成之適合時段。

實驗程序10

或者，可藉由在熟習此項技術者已知之烷基化條件下，使式(XVIII)中間物與式(XIV)中間物反應製備式(I-c)最終化合物。此反應說明於反應流程(10)中，其中所有變數係如上文所述定義且X為適於烷基化反應之基團，諸如鹵基、甲基磺酸酯基或對甲苯磺酸酯基。反應可例如在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下，在諸如DMF之適合反應溶劑中，在諸如120℃之適合溫度下進行允許反應完成之適合時段。

實驗程序11

可由式(XIX)中間化合物與N -鹵基琥珀醯亞胺試劑(諸如N -氯琥珀醯亞胺、N -溴琥珀醯亞胺或N -碘琥珀醯亞胺)根據反應流程(11)反應製備式(I)最終化合物(其中n=m=1且R² 為鹵素，該等式(I)最終化合物在本文中為(I-d))。此反應係如下進行：在適合的反應惰性非質子性溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中，在適合溫度(通常室溫)下將反應混合物攪拌完成反應所需要之時間(一般1小時)。在反應流程(11)中，所有其他變數係如式(I)中所定義。

B.製備中間物

實驗程序12

可根據熟習此項技術者已知之條件，藉由在適合偶合試劑存在下，經由醯胺鍵形成反應，使式(III)中間物與式(V)之羧酸反應來製備式(II)中間化合物。此反應說明於反應流程(6)中，其中所有變數係如式(I)中所定義。

或者，可藉由此項技術中已知之程序，藉由使式(III)中間物與式(V)之羧酸反應來製備式(II)中間化合物。反應可如下進行：使用諸如三氯乙腈-三苯膦混合物之鹵化劑，在諸如二氯乙烷之適合溶劑存在下，在100-200℃之溫度下攪拌1至48小時，或在微波照射下攪拌20分鐘。在反應流程(12)中，所有變數係如式(I)中所定義。

或者，可藉由此項技術中已知之程序，由式(III)中間物與式(VI)之酸鹵化物反應製備式(II)中間化合物。反應可使用諸如DCM之惰性溶劑，在諸如TEA之鹼存在下，在例如室溫下進行允許反應完成之適合時段。在反應流程(12)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序13

可根據熟習此項技術者已知之條件，經由亞胺鍵形成反應，由式(III)中間物與式(XX)之醛反應製備式(VII)中間化合物。反應可使用諸如EtOH之質子性溶劑，例如在室溫至150℃之溫度下進行允許反應完成之適合時段。在反應流程(13)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序14

可根據反應流程(14)藉由使式(XXI)中間化合物與肼反應製備式(III)中間化合物，該反應係在諸如乙醇或THF之適合反應惰性溶劑中，在加熱條件下(諸如在例如160℃下在微波照射下加熱反應混合物20分鐘或在90℃下傳統加熱16小時)進行。在反應流程(14)中，所有變數係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。

實驗程序15

可由式(XXII)中間化合物與式(XIV)化合物根據反應流程(15)反應製備式(XXI)中間化合物(其中n為0，且L係選自(L-a)、(L-b)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)，該等式(XXI)中間化合物在本文中稱為(XXI-a))，該反應係在諸如乙腈之適合反應惰性溶劑中，在諸如N,N -二異丙基乙胺之適合鹼存在下，在加熱條件下(諸如在例如110℃下加熱反應混合物4小時)進行。在反應流程(15)中，所有變數係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。

實驗程序16

可由式(XXIII)中間物與式(XIV)中間物在熟習此項技術者已知之還原性胺化條件下反應製備式(XXI)中間化合物(其中n為1，該等式(XXI)中間化合物在本文中稱為(XXI-b))。此反應說明於反應流程(16)中，其中所有變數係如式(I)中所定義。反應可例如在三乙醯氧基硼氫化物存在下，在諸如DCE之適合反應惰性溶劑中，在通常為室溫之適合溫度下進行允許反應完成之適合時段。

實驗程序17

可由式(XXII)中間物在熟習此項技術者已知之條件下反應製備式(XXIII)之中間化合物。此反應說明於反應流程(17)中，其中所有變數係如上文所述定義。反應可如下進行：例如首先將芳基鹵化物轉化為芳基金屬衍生物(其中金屬可為鋰、鎂、硼或鋅)，隨後與適當羰基化合物反應。實現此等轉化之方法為熟習此項技術者所熟知，且包括與格林納試劑(Grignard reagent)(諸如氯化異丙基鎂)或強鹼(諸如BuLi)在適合反應惰性溶劑(諸如THF、乙醚或甲苯，較佳THF)中，在-78℃與40℃之間溫度下進行金屬交換，隨後與諸如DMF之羰基化合物在-78℃與100℃之間溫度下反應。

實驗程序18

可藉由此項技術中已知之程序，類似於J. Org. Chem .,1966 ,31, 251或J. Heterocyclic. Chem .,1970 ,7 ,1019中所述之合成，根據反應流程(18)，藉由在適合條件下，在適合原酸酯存在下(例如上文式(IV)之原酸酯，諸如其市售實例，其中R¹ 為H且R為甲基或乙基)使式(III)中間化合物環化來製備式(VIII)中間化合物。反應可無溶劑或在諸如二甲苯之適合溶劑中進行。通常，可將混合物在100-200℃之溫度下攪拌1至48小時。在反應流程(18)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序19

可藉由使式(VIII)中間化合物在標準維爾斯邁爾-哈克反應(Vilsmeier-Haack reaction)條件下(諸如DMF及氧氯化磷(V)(POCl₃ ))，在室溫至140℃之溫度下，在傳統加熱或微波照射下反應歷時允許反應完成之適合時段(例如1小時)來製備式(X)中間化合物。在反應流程(19)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序20

可藉由使式(VIII)中間化合物，在標準鹵化條件(諸如DMF及N -溴琥珀醯亞胺)下，在室溫至140℃之溫度下，在傳統加熱或微波照射下反應歷時允許反應完成之適合時段(例如1小時)來製備式(XI)中間化合物。在反應流程(20)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序21

可根據此項技術中已知之程序，藉由在諸如氧氯化磷(V)(POCl₃ )之鹵化劑存在下，在諸如二氯乙烷之適合溶劑中，在140-200℃之溫度下，在微波照射下攪拌允許反應完成之適合時段(例如5分鐘)，使式(XXIV)中間化合物環化來製備式(XIII)中間化合物。在反應流程(21)中，所有變數係如式(1)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。

反應流程21

實驗程序22

或者，可根據此項技術中已知之程序，藉由在140-200℃之溫度下加熱允許反應完成之適合時段(例如1小時)，使式(XXV)中間化合物環化來製備式(XIII)中間化合物。在反應流程(22)中，所有變數係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。

反應流程22

實驗程序23

可藉由此項技術中已知之程序，由式(XXVI)之肼中間物與式(VI)之酸鹵化物反應製備式(XXIV)中間化合物。反應可使用諸如DCM之惰性溶劑，在諸如三乙胺之鹼存在下，在例如室溫下進行允許反應完成之適合時段(例如20分鐘)。在反應流程(23)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序24

可藉由此項技術中已知之程序，由式(XXVII)之中間化合物與式(VI)之酸鹵化物反應製備式(XXV)中間化合物。反應可使用諸如DCM之惰性溶劑，在諸如三乙胺之鹼存在下，在例如室溫下進行允許反應完成之適合時段(例如20分鐘)。在反應流程(24)中，所有變數係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。

實驗程序25

可由式(XXII)中間化合物與肼根據反應流程(25)反應製備式(XXVII)中間化合物，該反應係在諸如乙醇、THF或1,4-二噁烷之適合反應惰性溶劑中，在加熱條件下(諸如在例如160℃下在微波照射下加熱反應混合物30分鐘或在70℃下傳統加熱16小時)進行。在反應流程(25)中，R² 係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。

實驗程序26

可由式(XXVIII)中間化合物與肼根據反應流程(26)反應製備式(XXVI)中間化合物，該反應係在諸如乙醇、THF或1,4-二噁烷之適合反應惰性溶劑中，在加熱條件下(諸如在例如160℃下在微波照射下加熱反應混合物30分鐘或在70℃下傳統加熱16小時)進行。在反應流程(26)中，R² 係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。

實驗程序27

可根據反應流程(27)藉由使式(XXII)中間化合物與苯甲醇反應製備式(XXVII)中間化合物，該反應係在諸如N ,N -二甲基甲醯胺之適合反應惰性溶劑中，在諸如氫化鈉之適合鹼存在下，在室溫下進行允許反應完成之適合時段(諸如1小時)。在反應流程(27)中，R² 係如式(I)中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。

實驗程序28

可由式(XXII)中間物(其中R² 為碘，該中間物在本文中稱為(XXII-b))與適合三氟甲基化劑(諸如氟磺醯基(二氟)乙酸甲酯)根據反應流程(28)反應製備式(XXII)中間化合物(其中R² 為三氟甲基，該等式(XXII)中間化合物在本文中稱為(XXII-a))。此反應在諸如N，N-二甲基甲醯胺之適合反應惰性溶劑中，在諸如碘化銅之適合偶合劑存在下，在加熱條件(諸如在例如160℃下在微波照射下加熱反應混合物45分鐘)下進行。在反應流程(28)中，鹵基為氯、溴或碘。

實驗程序29

可藉由使式(XXVIII')中間化合物與諸如正丁基鋰之強鹼反應且以諸如碘之碘化劑進一步處理來製備式(XXII)中間化合物(其中R² 為碘，該等式(XXII)中間化合物在本文中稱為(XXII-b))。此反應係在諸如THF之適合反應惰性溶劑中，在諸如-78℃之低溫下進行允許反應完成之時段(諸如2小時)。在反應流程(29)中，鹵基可為氯、溴或碘。

實驗程序30

可利用鄰位金屬化策略，由式(XXVIII')中間物與經取代或未經取代之烷基或烯基鹵化物(XXIX)，在諸如二異丙胺基鋰或丁基鋰之適合鹼存在下，根據反應流程(30)及以下參考文獻：a)Tetrahedron 2001 ,57 (19),4059-4090或b)Tetrahedron 2001 ,57 (21),4489-4505反應製備式(XXII)中間化合物(其中R² 為C_1-3 烷基、C_3-7 環烷基或(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基，該等式(XXII)中間化合物在本文中稱為(XXII-c))。此反應係在諸如THF之適合反應惰性溶劑中，在諸如-78℃之低溫下進行允許反應完成之時段(諸如2-5小時)。在反應流程(30)中，鹵基可為氯、溴或碘，且E表示適當C_1-3 烷基、C_3-7 環烷基或(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基。若需要，則中間物(XXII-c)可根據此項技術中已知之程序進行其他簡單官能基互換步驟，獲得所要最終R² 基團。

實驗程序31

可由式(XXX)中間物與適合烷基或烯基鹵化物(XXXI)在諸如碳酸鉀之適合鹼存在下反應製備式(XXII)中間化合物(其中R² 為鹵基C_1-3 烷氧基，該等式(XXII)中間化合物在本文中稱為(XXII-d))。此反應在諸如DMF之適合反應惰性溶劑中，在加熱條件(諸如在例如50-100℃下將反應混合物加熱允許反應完成之時段(諸如2小時))下進行。在反應流程(31)中，鹵基可為氯、溴或碘，且E'表示適當C_1-3 烷基或C_2-3 烯基，其可根據熟習此項技術者已知之程序進一步鹵化。

實驗程序32

可由式(XXXII)中間物在熟習此項技術者已知之條件下反應製備式(XVII)中間化合物，且可例如使用過硫酸氫鉀、四氧化鋨實現。該製程可視情況在諸如1,4-二噁烷、水之溶劑中且一般在約-100℃與約100℃之間溫度下進行。該等方法之概述見於「Comprehensive Organic Transformations」,VCH出版社,(1989),R.C.Larock,第595-596頁中。此反應說明於反應流程(32)中，其中所有變數係如上文所述定義。

實驗程序33

可由式(XIII)中間物與式(XXXIII)化合物在熟習此項技術者已知之條件下進行偶合反應製備式(XXXII)中間化合物。此反應說明於反應流程(33)中，其中所有變數定義如上所述，其中M為三烷基錫、酸或酸酯，及鈀催化劑。該製程可視情況在諸如1,4-二噁烷、水之溶劑中且一般在約室溫至約200℃之溫度下在鹼存在下進行。

實驗程序34

可經由使式(XXXIV)中間化合物中存在之羥基轉化為諸如鹵素之適合離去基或在熟習此項技術者已知之甲磺酸化條件下製備式(XVIII)中間化合物。反應可如下進行：例如，在諸如三乙胺、吡啶之鹼或諸如P(O)Br₃ 之鹵化試劑存在下，在諸如DCM或DMF或兩者之混合物的適合反應惰性溶劑中，在適合溫度(通常為室溫)下，使式(XXXIV)中間化合物與甲基磺酸氯反應歷時允許反應完成之適合時段。

實驗程序35

可由式(XVII)中間物在熟習此項技術者已知之條件下反應製備式(XXXIV)之中間化合物。此反應說明於反應流程(35)中，其中所有變數定義如上文所述。反應可如下進行：例如使式(XVII)中間物與諸如硼氫化鈉之還原劑在諸如甲醇之適合溶劑中反應。反應可在適合溫度(通常為室溫)下進行允許反應完成之適合時段。此反應說明於反應流程(35)中，其中所有變數係如上文所述定義。

實驗程序36

如反應流程(11)所述之式(XIX)中間化合物亦可視作式(I)最終化合物。可在氫化條件或氫-金屬交換下根據反應流程(36)將式(I-d)最終化合物(其中n=m=1且R² 為鹵基)轉化為式(XIX)化合物。此反應如下進行：在適合的反應惰性非質子性溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中，在適合溫度(通常室溫)下將反應混合物攪拌完成反應所需要之時間(一般1小時)。在反應流程(36)中，所有其他變數係如式(I)中所定義。

實驗程序37

可由式(XIII)中間化合物(其中R2為鹵基，該式(XIII)中間化合物在本文中稱為(XIII-a))與式(XII)化合物根據反應流程(37)反應製備式(XIII)中間化合物(其中R2為烷基，該等式(XIII)中間化合物在本文中稱為(XIII-b))，該反應係在諸如1,4-二噁烷之適合反應惰性溶劑或諸如1,4-二噁烷/DMF之惰性溶劑混合物中，在諸如NaHCO₃ 或Na₂ CO₃ 水溶液之適合鹼、諸如Pd(PPh₃ )₄ 之Pd錯合物催化劑存在下，在加熱條件下(諸如在150℃下在微波照射下加熱反應混合物例如10分鐘)進行。在反應流程(6)中，所有變數均如式(I)中所定義，且鹵基為適於Pd介導之與酸或酸酯偶合的基團，諸如氯、溴或碘。R¹⁰ 及R¹¹ 可為氫或烷基，或可一起形成例如式-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -或-C(CH₃ )₂ C(CH₃ )₂ -之二價基團。

實驗程序37

可根據反應流程(37)、應用此項技術中熟知之程序、藉由將式(XXXV)中間化合物(其中PG代表氮原子之適合保護基，諸如第三丁氧羰基、乙氧羰基、苯甲氧羰基、苯甲基及甲基)之氮原子脫除保護基來製備式(XIV)中間化合物。舉例而言，若PG代表苯甲基，則可在諸如醇(亦即甲醇)及1,4-環己二烯之適合反應惰性溶劑中且在諸如鈀/木炭之適合催化劑存在下，在諸如100℃之適度高溫下，在密封容器中進行脫除保護基反應。或者，當PG代表烷氧羰基時，脫除保護基反應可藉由與諸如鹽酸之適合酸在諸如1,4-二噁烷之適合反應惰性溶劑中，在諸如回流溫度之適度高溫下反應來進行。在反應流程(37)中，所有變數係如式(I)中所定義。

實驗程序38

可根據反應流程(38)，在熟習此項技術者已知之條件下[Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry 2006 ,14 ,2620-2626]，在諸如THF之適合溶劑中，在適合溫度下(通常在回流下)，以諸如甲硼烷-THF之還原劑還原鄰苯二甲醯亞胺官能基，使式(XXXVI)中間物反應歷時允許反應完成之適合時段來製備式(XIV)中間化合物(其中R⁴ 為CF₃ ，X為C且R⁵ 及R⁶ 為H，該等式(XIV)中間化合物在本文中稱為(XIV_- a))。在反應流程(38)中，R³ 係如式(I)中所定義。

實驗程序39

可根據反應流程(39)，在熟習此項技術者已知之條件下[Journal of Antibiotics 1995 ,48 (10),1179-81]、藉由式(XXXVII)中間物與乙酸酐及尿素在回流下反應歷時允許反應完成之適合時段而使相應羧酸(XXXVII)環化來製備式(XXXVI)中間化合物。在反應流程(39)中，R³ 係如式(I)中所定義。

實驗程序40

可藉由根據反應流程(39)，在熟習此項技術者已知之條件下[Journal of American Chem. Soc.1958 ,80,3915-3923]水解式(XXXVIII)中間物來製備式(XXXVII)中間化合物。式(XXXVIII)中間物之水解可在諸如氫氧化鈉之鹼性溶液中進行，隨後在諸如硫酸之酸溶液中短時間回流。兩種反應物通常在回流下加熱允許反應完成之適合時段。在反應流程(40)中，R³ 係如式(I)中所定義。

實驗程序41

式(XXXVIII)之中間化合物可由式(XXXIX)中間物根據反應流程(41)、在熟習此項技術者已知之條件下[J. Am. Chem. Soc. 1958 ,80,3915-3923]反應允許反應完成之適合時段、由式(XXXIX)中間物在適合酸(諸如硫酸、乙酸與水之混合物)存在下、在適合溫度(通常在回流下)下水解來製備。在反應流程(41)中，R³ 係如式(I)中所定義。

實驗程序41a

可根據反應流程(41a)，藉由在熟習此項技術者已知之條件下[J. Am. Chem. Soc. 1958 ,80 ,3915-3923]，使式(XXXIX)中間物與氰乙醯胺(XL)反應，自式(XXXIX)中間物製備式(XXXVIII)中間化合物。反應可例如在諸如乙醇鈉之適合鹼存在下，在諸如EtOH之適合反應惰性溶劑中，在適合溫度(通常室溫)下，進行允許反應完成之適合時段。在反應流程(41a)中，R³ 係如式(I)中所定義。

實驗程序42

可根據反應流程(42)，由式(XLI)中間物與氰基乙酸酯(XLII)在熟習此項技術者已知之克諾維納蓋爾縮合條件(Knoevenagel condensation condition)下[J. Am. Chem. Soc. 1958 ,80 ,3915-3923]反應製備式(XXXIX)中間化合物。反應可例如在四氯化鈦、諸如吡啶之適合鹼及諸如DCM之適合反應惰性溶劑存在下，在適合溫度(通常室溫)下進行允許反應完成之適合時段。在反應流程(42)中，R³ 係如式(I)中所定義。

式(IV)、(V)、(VI)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVI)、(XXII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)、(XXXIII)、(XL)、(XLI)、(XXXIII)、XL、(XLI)或(XLII)之起始物質為可市購或可根據熟習此項技術者一般已知之習知反應程序製備的化合物。

為了獲得化合物之鹽酸鹽形式，可使用熟習此項技術者已知之若干程序。在典型程序中，例如游離鹼可溶解於DIPE或Et₂ O中，且隨後可逐滴添加含於2-丙醇中之6 N HCl溶液或含於Et₂ O中之1 N HCl溶液。混合物通常攪拌10分鐘，隨後可濾出產物。一般真空乾燥鹽酸鹽。

熟習此項技術者將瞭解，在上述製程中，可能需要藉由保護基對中間化合物之官能基封端。在中間化合物之官能基由保護基封端之情形中，可在反應步驟之後對其脫除保護基。

藥理學

本發明提供之化合物為代謝型麩胺酸受體之正向異位性調節劑(PAM)，詳言之，其為mGluR2之正向異位性調節劑。本發明化合物顯示不結合至麩胺酸識別位點(正位性配位體位點)，而是結合至受體之七跨膜區內的異位性位點。在麩胺酸或mGluR2促效劑存在下，本發明化合物提高mGluR2反應。預期本發明提供之化合物由於其能夠提高mGluR2對麩胺酸或mGluR2促效劑之反應而對該等受體起作用，從而提高受體反應。

如本文所用之術語「治療」欲指所有可減緩、中斷、阻止或中止疾病進展的過程，但不一定指所有症狀全部消除。

因此，本發明係關於通式(I)化合物，其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，其係用作藥物。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物、或本發明醫藥組合物用於製造藥物之用途。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，或本發明醫藥組合物，其係用於治療或預防，尤其治療哺乳動物(包括人類)之病況，此治療或預防係利用mGluR2之異位性調節劑，尤其其正向異位性調節劑之神經調節作用影響或促進。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物、或本發明醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療或預防、尤其治療哺乳動物(包括人類)之病況的藥物，此治療或預防係利用mGluR2之異位性調節劑，尤其其正向異位性調節劑之神經調節作用影響或促進。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物、或本發明醫藥組合物，其係用於治療、預防、改善、控制或降低與哺乳動物(包括人類)之麩胺酸功能障礙相關之多種神經及精神病症風險，此治療或預防係利用mGluR2之正向異位性調節劑的神經調節作用影響或促進。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物、或本發明醫藥組合物，其係用於治療、預防、改善、控制或降低與哺乳動物(包括人類)之麩胺酸功能障礙相關之多種神經及精神病症風險，此治療或預防係利用mGluR2之正向異位性調節劑的神經調節作用改變或促進。

此外，本發明係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物、或本發明醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療、預防、改善、控制或降低與哺乳動物(包括人類)之麩胺酸功能障礙相關之多種神經及精神病症風險的藥物，此治療或預防係利用mGluR2之正向異位性調節劑的神經調節作用影響或促進。

詳言之，與麩胺酸功能障礙相關之神經及精神病症包括一或多種以下病況或疾病：急性神經及精神病症，諸如心臟繞通手術及移植後的腦缺陷、中風、腦缺血、脊髓損傷、頭損傷、圍產期缺氧、心跳驟停、低血糖性神經損傷、癡呆(包括AIDS誘發性癡呆)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏舞蹈病、肌肉萎縮性側索硬化、眼損傷、視網膜病變、認知病症、特發性及藥物誘發性帕金森氏病、肌肉痙攣及與肌肉痙攣相關之病症(包括震顫)、癲癇症、抽搐、偏頭痛(包括偏頭痛型頭痛)、尿失禁、物質依賴/濫用、物質戒斷(包括諸如鴉片劑(opiate)、尼古丁(nicotine)、菸草產品、酒精、苯并二氮呯、可卡因(cocaine)、鎮靜劑、安眠藥等物質)、精神病、精神分裂症、焦慮(包括廣泛性焦慮症、恐慌症及強迫症)、情緒障礙(包括抑鬱症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、躁症、躁郁症(諸如雙極性躁症)、創傷後壓力症、三叉神經痛、聽力損失、耳鳴、眼黃斑部變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性及慢性狀態、劇痛、頑固性疼痛、神經痛及創傷後疼痛)、遲發性運動障礙、睡眠障礙(包括發作性睡病)、注意力不足/過動症及行為障礙。

詳言之，該病況或疾病為選自以下之群的中樞神經系統病症：焦慮症、精神失常、人格障礙、物質相關病症、飲食障礙、情緒障礙、偏頭痛、癲癇症或痙攣性疾病、兒童期疾患、認知病症、神經退化、神經毒性及局部缺血。

中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的焦慮症：畏曠症、廣泛性焦慮症(GAD)、焦慮與抑鬱混合症、強迫症(OCD)、恐慌症、創傷後壓力症(PTSD)、社交恐懼症及其他恐怖症。

中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的精神失常：精神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症精神障礙及物質誘發性精神失常。

中樞神經系統病症較佳為選自以下之群之人格障礙：強迫性人格障礙及精神分裂症、分裂型人格障礙。

中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的物質濫用或物質相關病症：酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性譫妄、酒精誘發性精神失常、安非他命依賴、安非他命戒斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、類鴉片依賴及類鴉片戒斷。

中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的飲食障礙：神經性厭食症及神經性暴食症。

中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的情緒障礙：躁鬱症(I及II)、循環性情緒障礙、抑鬱症、輕鬱症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、雙極性抑鬱症及物質誘發性情緒障礙。

中樞神經系統病症較佳為偏頭痛。

中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的癲癇症或痙攣性疾病：全身非痙攣性癲癇症、全身痙攣性癲癇症、癲癇小發作狀態(petit mal status epilepticus)、癲癇大發作狀態(grand mal status epilepticus)、具有或不具有意識障礙之部分性癲癇症、嬰兒痙攣、持續性部分性癲癇症及其他形式之癲癇症。

中樞神經系統病症較佳為注意力不足/過動症。

中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的認知病症：譫妄、物質誘發性持續性譫妄、癡呆、HIV病引起之癡呆、亨廷頓氏病引起之癡呆、帕金森氏病引起之癡呆、阿茲海默氏病引起之癡呆、癡呆的行為與心理症狀、物質誘發性持續性癡呆及輕度認知障礙。

上述病症中，諸如精神分裂症、癡呆的行為與心理症狀、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、雙極性抑鬱症、焦慮、抑鬱症、廣泛性焦慮症、創傷後壓力症、雙極性躁症、物質濫用及焦慮與抑鬱混合症之精神病的治療尤其重要。

上述病症中，焦慮、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱症及癲癇症之治療尤其重要。

目前，美國精神醫學學會(American Psychiatric Association)之Diagnostic ＆ Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)第四版提供鑑別本文所述病症之診斷工具。熟習此項技術者將瞭解本文所述之神經及精神病症存在替代命名、疾病分類學及分類系統，且此等知識會隨醫學及科學進展一起發展。

因此，本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，其係用於治療任一種上述疾病。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，其係用於治療任一種上述疾病。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，其係用於治療或預防、尤其治療任一種上述疾病。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物之用途，其係用於製造供治療或預防任一種上述疾病病況的藥物。

本發明亦係關於通式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物之用途，其係用於製造供治療任一種上述疾病病況的藥物。

本發明化合物可投與哺乳動物(較佳人類)以治療或預防任一種上述疾病。

鑒於式(I)化合物之效用，提供治療罹患任一種上述疾病之溫血動物(包括人類)之方法及預防溫血動物(包括人類)之任一種上述疾病之方法。

該等方法包含向溫血動物(包括人類)投與(亦即全身性或局部投與)、較佳經口投與治療有效量之式(I)化合物、其立體異構形式及其醫藥學上可接受之加成鹽或溶劑合物。

因此，本發明亦係關於預防及/或治療任一種本文所述之疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物。

熟習此項技術者將瞭解本發明PAM之治療有效量為足以調節mGluR2活性的量，且此量尤其根據疾病類型、治療調配物中化合物之濃度及患者身體條件而變化。一般而言，PAM作為治療可受益於mGluR2之調節之疾病(諸如本文所述之病症)之治療劑的投與量將由主治醫師根據具體情形決定。

一般而言，適合劑量為在治療部位產生0.5 nM至200 μM，且更一般5 nM至50 μM範圍內之PAM濃度的劑量。為了獲得此等治療濃度，可能將向需要治療之患者投與每公斤體重約0.01 mg至約50 mg、較佳每公斤體重約0.01 mg至約25 mg、更佳每公斤體重約0.01 mg至約10 mg、更佳每公斤體重約0.01 mg至約2.5 mg、甚至更佳每公斤體重約0.05 mg至約1 mg、更佳每公斤體重約0.1 mg至約0.5 mg之有效每日治療量。實現治療作用所需之本發明化合物(在本文中亦稱為活性成分)之量當然將根據具體情形而變，根據特定化合物、投與途徑、接受者之年齡及身體條件、及所治療之特定病症或疾病而變化。治療方法亦可包括根據每天攝入1至4次之方案投與活性成分。在此等治療方法中，本發明化合物較佳在調配後供給。如下文所述，適合醫藥調配物藉由已知程序使用熟知及容易獲得之成分製備。

因為mGluR2之該等正向異位性調節劑(包括式(I)化合物)提高mGluR2對麩胺酸之反應，所以本發明宜利用內源麩胺酸。

因為mGluR2正向異位性調節劑(包括式(I)化合物)提高mGluR2對促效劑之反應，所以應理解本發明擴展至藉由將有效量之mGluR2正向異位性調節劑(包括式(I)化合物)與mGluR2促效劑組合投與來治療與麩胺酸功能障礙相關之神經及精神病症。mGluR2促效劑之實例包括例如LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；它拉古美(talaglumetad)；MGS0028；MGS0039；(-)-2-氧雜-4-胺基雙環[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸酯；(+)-4-胺基-2-磺醯基雙環[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸；(+)-2-胺基-4-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,5S,6S-2-胺基-6-氟-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-胺基-6-氟-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,3S,5S,6S-2-胺基-6-氟-3-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；(+)-4-胺基-2-磺醯基雙環[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸；(+)-2-胺基-4-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,5S,6S-2-胺基-6-氟-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-胺基-6-氟-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；或1S,2R,3S,5S,6S-2-胺基-6-氟-3-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸。mGluR2促效劑更佳包括LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344或LY-2140023。

本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預防、控制、改善或降低式(I)化合物或其他藥物可具有效用之疾病或病況風險，其中藥物組合在一起時比任一種單獨藥物更安全或更有效。

醫藥組合物

本發明亦提供用於預防或治療可受益於mGluR2受體之調節之疾病(諸如本文所述之病症)的組合物。儘管活性成分可單獨投與，但較佳以醫藥組合物形式呈現。因此，本發明亦係關於醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，及治療有效量之本發明化合物(尤其式(I)化合物)、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其立體化學異構形式作為活性成分。就與組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義而言，載劑或稀釋劑須「可接受」。

本發明化合物(尤其式(I)化合物)、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物及立體化學異構形式或其任何亞類或組合可調配成用於投與目的之多種醫藥形式。作為適當組合物，可提及一般用於全身性投與藥物之所有組合物。

本發明之醫藥組合物可藉由製藥技術中熟知之任何方法，例如使用諸如Gennaro等人,Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack Publishing Company,1990,尤其參看Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中所述之方法製備。為了製備本發明醫藥組合物，將治療有效量之特定化合物(視情況呈鹽形式)作為活性成分與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑密切混合合併，該載劑或稀釋劑可根據投藥所需之製劑形式採用多種形式。此等醫藥組合物宜呈單一劑型，尤其適於經口、局部、直腸或經皮投與、非經腸注射或吸入之單一劑型。舉例而言，在製備呈口服劑型之組合物時，可採用任何一般醫藥介質，諸如在口服液體製劑(諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液)情形下之水、二醇類、油、醇類及其類似物；或在散劑、藥丸、膠囊及錠劑情形下之固體載劑，諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。經口投藥因投藥簡易而較佳，且錠劑及膠囊代表最適宜之口服單位劑型，在該情形下，顯然採用固體醫藥載劑。非經腸組合物之載劑一般將包含至少大部分的無菌水，但亦可包括幫助溶解的其他成分(例如界面活性劑)。可製備例如可注射溶液，其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，在該情形中，可採用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物。亦包括欲在即將使用前轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。在適於經皮投與之組合物中，載劑視情況包含穿透增強劑及/或適合濕潤劑，其視情況與小比例之任何種類之適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚產生顯著有害作用。該等添加劑可促進向皮膚投藥及/或可有助於製備所要組合物。此等組合物可以多種方式投與，例如以經皮貼片、點塗、軟膏形式投與。

上述醫藥組合物尤其適宜調配為易於投與且劑量均一之單位劑型。如本文所用之單位劑型係指適用作單一劑量的實體不連續單元；各單元含有經計算可產生所要治療作用之預定量的活性成分，與所要醫藥載劑之結合。該等單位劑型之實例為錠劑(包括刻痕錠劑或包衣錠劑)、膠囊、藥丸、散劑袋、粉片、栓劑、可注射溶液或懸浮液及其類似劑型、一茶匙、一湯匙及其分隔型多重體。

因為本發明化合物為可經口投與之化合物，所以包含有助於經口投與之化合物的醫藥組合物尤其適宜。

為了提高式(I)化合物於醫藥組合物中之溶解度及/或穩定性，宜採用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，尤其經羥基烷基取代之環糊精，例如2-羥基丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。諸如醇類之共溶劑亦可提高本發明化合物於醫藥組合物中之溶解度及/或穩定性。

如熟習此項技術者所熟知，確切的投藥劑量及頻率視所用特定式(I)化合物、所治療之特定病況、所治療病況之嚴重程度、特定患者之年齡、體重、性別、病症程度及一般身體條件、以及個體可能服用之其他藥物而定。此外，該有效每日量顯然可根據所治療個體之反應及/或根據開立本發明化合物藥方之醫師的評估減少或增加。

視投藥方式而定，醫藥組合物將包含0.05至99重量%，較佳0.1至70重量%，更佳0.1至50重量%之活性成分，及1至99.95重量%，較佳30至99.9重量%，更佳50至99.9重量%之醫藥學上可接受之載劑，所有百分比係以組合物之總重量計。

如已提及，本發明亦係關於一種包含本發明化合物及一或多種其他藥物的醫藥組合物，該醫藥組合物係用作藥物或用於治療、預防、控制、改善或降低可利用式(I)化合物或其他藥物治療之疾病或病況之風險。亦涵蓋該組合物用於製造藥物之用途以及該組合物用於製造供治療、預防、控制、改善或降低可利用式(I)化合物或其他藥物治療之疾病或病況風險之藥物的用途。本發明亦係關於本發明化合物與mGluR2正位性促效劑之組合。本發明亦係關於用作藥物之該組合。本發明亦係關於一種產品，其包含(a)本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，及(b)mGluR2正位性促效劑，該產品呈組合製劑形式，可同時、分別或依序使用，以治療或預防哺乳動物(包括人類)之病況，此治療或預防係利用mGluR2異位性調節劑，尤其mGluR2正向異位性調節劑之神經調節作用影響或促進。該組合或產品之不同藥物可與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑一起合併成單一製劑，或其可各自與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑一起存在於個別製劑中。

以下實例欲說明本發明，而非限制本發明之範疇。

化學處理

以下實例中說明多種用於製備本發明化合物之方法。除非另外說明，否則所有起始物質係獲自商業供應商且未經進一步純化即使用。

下文中，「CI」意謂化學電離；「DAD」意謂二極體陣列偵測器；「THF」意謂四氫呋喃；「DIPE」意謂二異丙醚；「DMF」意謂N ,N -二甲基甲醯胺；「EtOAc」意謂乙酸乙酯；「DCM」意謂二氯甲烷；「DCE」意謂二氯乙烷；「BINAP」意謂1,1'-[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基-膦]；「DBU」意謂1,8-二氮雜-7-雙環[5.4.0]十一烯；「DIPEA」意謂N ,N -二異丙基乙胺；「1」或「L」意謂公升；「LRMS」意謂低解析度質譜法/質譜；「HRMS」意謂高解析度質譜/質譜法；「NH₄ Ac」意謂乙酸銨；「NH₄ OH」意謂氫氧化銨；「NaHCO₃ 」意謂碳酸氫鈉；「Et₂ O」意謂乙醚；「MgSO₄ 」意謂硫酸鎂；「EtOH」意謂乙醇；「ES」意謂電噴霧；「Na₂ SO₄ 」意謂硫酸鈉；「CH₃ CN」意謂乙腈；「NaH」意謂氫化鈉；「MeOH」意謂甲醇；「NH₃ 」意謂氨；「Na₂ S₂ O₃ 」意謂硫代硫酸鈉；「AcOH」意謂乙酸；「Et₃ N」或「TEA」意謂三乙胺；「NH₄ Cl」意謂氯化銨；「K₂ CO₃ 」意謂碳酸鉀；「Pd(PPh₃ )₄ 」意謂肆(三苯膦)鈀(0)；「eq」意謂當量；「S-Phos」意謂二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦；「X-Phos」意謂二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦；「r.t.」意謂室溫；「mp」意謂熔點；「min」意謂分鐘；「h」意謂小時；「s」意謂秒；「TEA」意謂三乙胺；「TOF」意謂飛行時間；「SFC」意謂超臨界流體層析法。Sep-Pak二氧化矽為具有低黏性、高度活化之二氧化矽固定相之管柱；Amberlyst15為含有磺酸基之酸性陽離子交換樹脂；H-Cube為連續流動式微流體氫化反應器。

微波輔助反應係在單模式反應器：Initiator^TM Sixty EXP微波反應器(Biotage AB)或多模式反應器：MicroSYNTH Labstation(Milestone,Inc.)中進行。

薄層層析法(TLC)係在矽膠60 F254板(Merck)上使用試劑級溶劑進行。急驟管柱層析法係在矽膠(粒度60，篩目=230-400)(Merck)上使用標準技術進行。自動化急驟管柱層析法係使用Merck之連接即用型管柱，在不規則矽膠(粒度15-40 μm)(正相拋棄式急驟管柱)上，在Armen Instrument之SPOT或FLASH系統上進行。

說明1

2,4-二溴-菸鹼腈(D1)

向市售4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶甲腈(95.47 g，333 mmol)[C.A.S. 21642-98-8]之CH₃ CN(670 ml)溶液中逐份添加氧溴化磷(V)(250 g，166 mmol)。所得懸浮液在60℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，反應混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。分離有機層且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。如此獲得之粗產物以二異丙醚濕磨，獲得呈白色固體形式之中間化合物D1 (34.5 g，79%)。

GCMS(EI): MW(理論): 262;[M-2H⁺ ]: 260;RT(min): 9.67。

說明2

4-苯甲氧基-2-溴-菸鹼腈(D2)

向0℃下冷卻之NaH(1.756 g，45.818 mmol，60%礦物油)於DMF(200 ml)中之懸浮液中添加苯甲醇(4.542 g，42 mmol)。將所得混合物攪拌5分鐘。接著迅速添加化合物D1 (10 g，38.18 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物以NH₄ Cl(飽和水溶液)淬滅，以H₂ O稀釋，且所得混合物以Et₂ O萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多1%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D2 (9.2 g，83%)。

說明3

4-苯甲氧基-2-肼基-菸鹼腈(D3)

向化合物D2 (1.2 g，4.15 mmol)之THF(12 ml)溶液中添加單水合肼(0.416 g，8.301 mmol)。反應混合物在150℃下在微波照射下加熱1分鐘。冷卻後，向反應混合物中添加額外單水合肼(1當量)，接著在150℃下在微波照射下加熱0.5分鐘。冷卻後，真空濃縮反應混合物。如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得中間化合物D3 (0.95 g，95%)。

說明4 N '-[3-氰基-4-(苯甲氧基)吡啶-2-基]-2-環丙基乙醯肼(D4)

向D3 (4.099 g，17.06 mmol)之無水DCM(112 ml)溶液中添加Et₃ N(2.76 g，27.294 mmol)及環丙基-乙醯氯(3.438 g，29 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。真空濃縮混合物獲得化合物D4 (5 g，91%)。

說明5 7-氯-3-(環丙基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(D5)

D4 (1.4 g，4.343 mmol)及氧氯化磷(V)(0.810 ml，8.686 mmol)於DCE(15 ml)中之溶液在150℃下在微波照射下加熱5分鐘。冷卻後，混合物以DCM稀釋且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多2%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D5 (0.650 g，64%)。說明6 2-溴-3-氰基-4-(4-苯基哌啶基)吡啶(D6)

向0℃下冷卻之NaH(0.146 g，3.818 mmol，60%)於DMF(20 ml)中之懸浮液中添加4-苯基哌啶(0.616 g，3.818 mmol)。將所得混合物攪拌5分鐘，接著添加化合物D1 (1 g，3.016 mmol)。攪拌所得反應混合物1小時。反應混合物接著以NH₄ Cl(飽和水溶液)淬滅且以Et₂ O萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液梯度作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D6 (0.985 g，75%)。說明7 [3-氰基-4-(4-苯基哌啶基)吡啶-2-基]-肼(D7)

向化合物D6 (0.5 mg，1.461 mmol)之THF(4 ml)溶液中添加單水合肼(0.366 g，7.305 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱15分鐘。冷卻後，真空濃縮所得混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D7 (0.380 g，89%)。說明8 8-氰基-7-(4-苯基哌啶基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D8)

含於二甲苯(25 ml)中之D7 (1 g，3.409 mmol)及原甲酸三乙酯(7.577 g，51.13 mmol)在密封管中在180℃下加熱1小時。冷卻後，真空濃縮所得混合物。如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得化合物D8 (0.932 g，90%)。

說明9 8-氰基-3-甲醯基-7-(4-苯基哌啶基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D9)

含於DMF(5 ml)中之D8 (0.25 g，0.824 mmol)及氧氯化磷(V)(0.116 ml，1.236 mmol)在密封管中在80℃下加熱4小時。冷卻後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D9 (0.070 g，26%)。說明10 2,3-二氯-4-碘-吡啶(D10)

在氮氣氛圍下，向-78℃下冷卻之正丁基鋰(27.6 ml，69 mmol，2.5 M，含於己烷中)之無水Et₂ O(150 ml)溶液中逐滴添加2,2,6,6-四甲基哌啶(11.64 ml，69 mmol)。所得反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，且接著逐滴添加2,3-二氯吡啶(10 g，67.57 mmol)之無水THF(75 ml)溶液。混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且接著添加碘(25.38 g，100 mmol)之無水THF(75 ml)溶液。使混合物升溫至室溫隔夜，以Na₂ S₂ O₃ (飽和水溶液)淬滅且以EtOAc萃取2次。合併之有機萃取物以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。以庚烷使粗殘餘物沈澱，濾出且乾燥，獲得呈淺米黃色固體形式之中間化合物D10 (8.21 g，44%)。說明11 (3-氯-4-碘-吡啶-2-基)肼(D11)

向化合物D10 (8 g，29.21 mmol)之1,4-二噁烷(450 ml)溶液中添加單水合肼(14.169 ml，175.255 mmol)。反應混合物在密封管中在70℃下加熱16小時。冷卻後，添加NH₄ OH(32%水溶液)且真空濃縮所得混合物。如此獲得之白色固體殘餘物溶於EtOH中。加熱如此獲得之懸浮液，且接著濾出，且使過濾溶液冷卻至室溫。濾出所形成之沈澱物，且接著真空濃縮濾液，獲得呈白色固體形式之中間化合物D11 (2.67 g，52%)。說明12 N '-(3-氯-4-碘-吡啶-2-基)-2-環丙基乙醯肼(D12)

向0℃下冷卻之D11 (0.73 g，2.709 mmol)之無水DCM(8 ml)溶液中添加Et₃ N(0.562 ml，4.064 mmol)及環丙基-乙醯氯(0.385 g，3.251 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌16小時，且接著添加NaHCO₃ (飽和水溶液)。所得溶液以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮，獲得中間化合物D12 (0.94 g，99%)。說明13 8-氯-3-環丙基甲基-7-碘[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D13)

D12 (0.74 g，2.389 mmol)在160℃下加熱40分鐘。冷卻後，如此獲得之褐色膠狀物以DIPE濕磨，獲得中間化合物D13 (0.74 g，93%)。說明14 2,3-二氯-4-(4-苯基-哌啶-1-基)吡啶(D14)

D10 (4 g，14.605 mmol)、4-苯基哌啶(3.532 g、21.907 mmol)及DIPEA(5.088 ml，29.209 mmol)於CH₃ CN(150 ml)中之混合物在密封管中在110℃下加熱16小時。混合物接著以NaHCO₃ (飽和水溶液)處理。所得混合物以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH/EtOAc溶液梯度作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D14 (2.32 g，52%)。說明15 3-氯-2-肼基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶(D15)

向化合物D14 (0.25 g，0.814 mmol)於1,4-二噁烷(3 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(0.789 ml，16.275 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱30分鐘。接著，在冷卻後，真空蒸發溶劑，且所得殘餘物溶於DCM中。所得溶液以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮，獲得中間化合物D15 (0.244 g，99%)。說明16 N '-[3-氯-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-3-甲基丁醯肼(D16)

向D15 (0.6 g，1.981 mmol)之無水DCE(10 ml)溶液中添加Et₃ N(0.442 ml，3.17 mmol)及異戊醯氯[C.A.S. 108-12-3](0.311 ml，2.576 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌1分鐘。真空濃縮混合物，獲得化合物D16 (0.7 g，91%)。說明17 N '-[3-氯-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-乙氧基乙醯肼(D17)

向D15 (0.497 g，1.643 mmol)之無水DCM(10 ml)溶液中添加Et₃ N(0.366 ml，2.629 mmol)及乙氧基乙醯氯[C.A.S. 14077-58-8](0.282 g，2.3 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著真空濃縮混合物，獲得中間化合物D17 (0.580 g，91%)。說明18 2,3-二氯-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)吡啶(D18)

D10 (2 g，7.302 mmol)、4-氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽(2.048 g，9.493 mmol)[C.A.S. 1056382-25-2]及DIPEA(5.055 ml，29.209 mmol)於CH₃ CN(10 ml)中之混合物在密封管中在110℃下加熱16小時。混合物接著以NaHCO₃ (飽和水溶液)處理。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；庚烷/DCM(4:1直至1:4)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D18 (0.88 g，37%)。說明19 3-氯-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-2-肼基吡啶(D19)

向化合物D18 (0.966 g，2.97 mmol)於EtOH(6 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(2.882 ml，59.407 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱20分鐘。在冷卻後，真空蒸發溶劑，且如此獲得之殘餘物溶於DCM中。所得溶液以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得呈白色固體形式之中間化合物D19 (0.8 g，84%)。說明20 N '-[3-氯-4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟丙醯肼(D20)

向0℃下冷卻之D19 (2.040 g，6.359 mmol)之無水DCM(30 ml)溶液中添加Et₃ N(1.418 ml，10.175 mmol)及3,3,3-三氟丙醯氯[C.A.S. 41463-83-6](1.035 ml，8.267 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。添加NaHCO₃ (飽和水溶液)且所得溶液接著以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮，獲得中間化合物D20 (2.72 g，99%)。說明21 1'-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3H -螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶](D21)

D10 (1 g，3.655 mmol)、螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]鹽酸鹽[CAS 37663-44-8](0.83 g，4.386 mmol)及DIPEA(1.273 ml，7.309 mmol)於CH₃ CN(9 ml)中之混合物在密封管中在110℃下加熱16小時。混合物接著以NaHCO₃ (飽和水溶液)處理且以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(至多2%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D21 (0.199 g，16%)。熔點160.8℃。說明22 1'-(3-氯-2-肼基吡啶-4-基)-3H -螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶](D22)

向化合物D21 (0.199 g，0.594 mmol)於EtOH(4 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(0.588 ml，11.872 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱20分鐘。接著，向反應混合物中添加額外單水合肼(20當量)，接著在170℃下進行微波照射歷時30分鐘。冷卻後，產生沈澱物，將其濾出且向濾液中添加NaHCO₃ (飽和水溶液)。所得溶液以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮，獲得中間化合物D22 (0.177 g，90%)。說明23 N '-[3-氯-4-(1'H ,3H -螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)吡啶-2-基]-2,2,2-三氟乙醯肼(D23)

向0℃下冷卻之D22 (0.177 g，0.535 mmol)之無水DCM(3 ml)溶液中添加Et₃ N(0.112 g，0.803 mmol)及3,3,3-三氟丙醯氯[C.A.S. 41463-83-6](0.087 ml，0.696 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時。真空濃縮混合物。如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得呈粗物質形式之中間化合物D23 (0.369 g)，其未經進一步純化即使用。說明24 2,4-二氯-3-碘-吡啶(D24)

在氮氣氛圍下，向2,4-二氯吡啶(5.2 g，35.137 mmol)及二異丙胺(3.911 g，38.651 mmol)於無水THF(40 ml)中之溶液(在-78℃下冷卻)中逐滴添加正丁基鋰(24.157 ml，38.651 mmol，1.6 M，含於己烷中)。所得反應混合物在-78℃下攪拌45分鐘，且接著逐滴添加碘(9.81 g，38.651 mmol)之無水THF(20 ml)溶液。混合物在-78℃下攪拌1小時，升溫至室溫，以EtOAc稀釋且以NH₄ Cl(飽和水溶液)及Na₂ S₂ O₃ (飽和水溶液)淬滅。分離有機層，以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；庚烷/DCM(至多20%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D24 (7.8 g，81%)。說明25 2,4-二氯-3-三氟甲基-吡啶(D25)

向化合物D24 (2 g，7.302 mmol)於DMF(50 ml)中之混合物中添加氟磺醯基-二氟-乙酸甲酯[C.A.S. 680-15-9](1.858 ml，14.605 mmol)及碘化亞銅(I)(2.796. g，14.605 mmol)。反應混合物在密封管中在100℃下加熱5小時。冷卻後，真空蒸發溶劑。藉由管柱層析法(矽膠；DCM作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D25 (1.5 g，95%)。說明26 4-苯甲氧基-2-氯-3-三氟甲基-吡啶(D26)

向0℃下冷卻之NaH(0.487 g，12.732 mmol，60%礦物油)於DMF(50 ml)中之懸浮液中添加苯甲醇(1.262 ml，12.2 mmol)。將所得混合物攪拌2分鐘，接著添加中間化合物D25 (2.5 g，11.575 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物以水淬滅且以Et₂ O萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；庚烷/DCM梯度作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D26 (1.1 g，33%)。說明27 4-(苯甲氧基)-2-肼基-3-(三氟甲基)吡啶(D27)

向化合物D26 (1.09 g，3.789 mmol)於1,4-二噁烷(9 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(3.676 ml，75.78 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱30分鐘。冷卻後，真空濃縮所得溶液。如此獲得之殘餘物溶解於DCM中且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D27 (0.890 g，83%)。說明2 8N '-[4-(苯甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-環丙基乙醯肼(D28)

向D27 (0.890 g，3.142 mmol)之無水DCM(3 ml)溶液中添加Et₃ N(0.653 ml，4.713 mmol)及環丙基-乙醯氯[C.A.S. 543222-65-5](0.373 g，3.142 mmol)。所得反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。所得混合物接著真空濃縮，獲得中間化合物D28 (1.1 g，96%)。說明29 7-氯-3-環丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D29)

含於CH₃ CN(10 ml)中之D28 (1.14 g，1.872 mmol)及氧氯化磷(V)(0.349 g，3.744 mmol)在150℃下在微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，所得反應混合物以DCM稀釋且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多20%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D29 (0.261 g，51%)。說明30 2-氯-3-三氟甲基-4-(4-氟-4-苯基哌啶基)-吡啶(D30)

含於CH₃ CN(4 ml)中之D25 (0.4 g，1.852 mmol)、4-氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽[C.A.S. 1056382-25-2](0.399 g，1.852 mmol)及N,N -DIPEA(0.645 ml，3.704 mmol)在密封管中，在110℃下加熱4小時。混合物以EtOAc稀釋且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D30 (0.53 g，62%)。

說明31 4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-2-肼基-3-(三氟甲基)吡啶(D31)

向化合物D30 (0.530 g，1.152 mmol)於THF(10 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(0.224 ml，4.61 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱45分鐘。冷卻後，真空濃縮所得溶液。如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得呈白色固體形式之中間化合物D31 (0.280 g，69%)。說明32 2-環丙基-N '-[4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙醯肼(D32)

向D31 (0.29 g，0.818 mmol)之無水DCM(10 ml)溶液中添加Et₃ N(0.201 ml，1.473 mmol)及環丙基-乙醯氯[C.A.S. 543222-65-5](0.116 g，0.982 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著真空濃縮混合物，獲得中間化合物D32 (0.354 g，99%)。說明33 2-氯-3-三氟甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-吡啶(D33)

向0℃下冷卻之NaH(0.193 g，4.834 mmol)之DMF(20 ml)溶液中添加4-苯基哌啶(0.844 g，5.236 mmol)。所得反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，隨後添加D25 (0.87 g，4.028 mmol)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時。混合物接著以水淬滅且以Et₂ O萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多2%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D33 (0.73 g，53%)。說明34 [2-肼基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶(D34)

向化合物D33 (0.350 g，1.027 mmol)於THF(6 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(0.199 ml，4.108 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱45分鐘。將單水合肼(0.199及0.249 ml)添加至反應混合物中，隨後在160℃下在微波照射下加熱45分鐘，以上步驟重複兩次。冷卻後，真空濃縮所得溶液，且如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得呈白色固體形式之中間化合物D34 (0.320 g，93%)。說明35 N '-[4-(4-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]戊醯肼(D35)

向D34 (0.350 g，1.041 mmol)之無水DCE(10 ml)溶液中添加Et₃ N(0.255 ml，1.873 mmol)及戊醯氯[C.A.S. 638-29-9](0.126 ml，1.041 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著真空濃縮混合物，獲得中間化合物D35 (0.435 g，99%)。說明36 2,3-二氯-吡啶-4-甲醛(D36)[C.A.S. 884495-41-4]

在氮氣氛圍下，向-78℃下冷卻之2,3-二氯吡啶[C.A.S. 2402-77-9](10 g，67.57 mmol)之無水THF(200 ml)溶液中逐滴添加正丁基鋰(37.165 ml，74 mmol，2 M，含於己烷中)。所得反應混合物在-78℃下攪拌20分鐘。接著逐滴添加無水DMF(6.28 ml，81.087 mmol)。15分鐘後，在-78℃下攪拌，使混合物升溫至室溫，以水淬滅且以DCM萃取。乾燥(Na₂ SO₄ )合併之有機萃取物，且真空濃縮。粗殘餘物藉由開口短管柱層析法(DCM作為溶離劑)純化。收集所要產物溶離份且真空濃縮，獲得殘餘物，藉由管柱層析(矽膠；DCM/庚烷(至多50%)作為溶離劑)進一步純化。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D36 (4.15 g，34.9%)。說明37 2,3-二氯-4-[(4-苯基-哌啶-1-基)甲基]吡啶(D37)

向4-苯基哌啶[CAS 771-99-3](0.155 g，0.818 mmol)之DCE(27 ml)溶液中添加D36 (1 g，5.68 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.325 g，6.25 mmol)及乙酸(0.53 ml)，且所得混合物在室溫下攪拌1天。反應混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)中和且以DCM萃取。乾燥(MgSO₄ )有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(至多3%)作為溶離劑)純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D37 (0.582 g，31.9%)。說明38 3-氯-2-肼基-[4-(4-苯基哌啶-1-基)甲基]吡啶(D38)

向化合物D37 (0.521 g，1.622 mmol)於EtOH(6 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(1.574 ml，32.448 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱20分鐘。冷卻後，沈澱出白色固體。固體以Et₂ O洗滌且溶解於DCM-7 M NH₃ 之MeOH溶液混合物中。所得溶液以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合物D38 (0.452 g，88%)。說明39 N '-{3-氯-4-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-2-環丙基乙醯肼(D39)

向0℃下冷卻之D38 (0.179 g，0.565 mmol)之無水DCM(3 ml)溶液中添加Et₃ N(0.118 ml，0.847 mmol)及環丙基-乙醯氯[C.A.S. 543222-65-5](0.080 g，0.678 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時。真空濃縮混合物，獲得呈粗物質形式之中間化合物D39 (0.269 g)，其未經進一步純化即使用。說明40 4-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(D40)

在氮氣氛圍下，向0℃下冷卻之4-[2-(甲氧羰基)苯基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯[C.A.S. 732275-95-5](2.6 g，8.14 mmol)之THF(150 ml)溶液中逐滴添加溴化甲基鎂-甲苯/THF中之1.4 M溶液(17.443 ml，24.421 mmol)，且所得反應混合物在45℃下攪拌2小時。在冰浴中冷卻後，混合物以NH₄ Cl(飽和水溶液)小心淬滅且接著以EtOAc萃取。乾燥(Na₂ SO₄ )合併之有機相，且真空蒸發溶劑，獲得D40 (2.77 g，69%)。說明41 2-(2-哌啶-4-基苯基)丙-2-醇(D41)

中間物D40 (27 g，5.636 mmol)及KOH(2.433 g，43.357 mmol)於異丙醇(13.5 ml)及水(27 ml)中之溶液在180℃下在微波照射下加熱60分鐘。冷卻至室溫後，混合物以水及NaCl(飽和水溶液)洗滌。乾燥(Na₂ SO₄ )有機相且真空蒸發溶劑。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多10%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈黃色固體形式之中間化合物D41 (1.041.g，84%)。熔點219.5℃。說明42 2-氰基-4,4,4-三氟-3-苯基-丁-2-烯酸乙酯(D42)

以氮氣沖洗三氟甲基苯基酮[C.A.S. 434-45-7](5 g，28.71 mmol)及氰基乙酸乙酯[C.A.S. 105-56-6](3.61 mL，31.58 mmol)於DCM(100 mL)中之混合物，接著冷卻至0℃且保持於氮氣氛圍下。逐滴添加純淨氯化鈦(IV)(6.79 mL，60.30 mmol)，反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，且接著逐滴添加吡啶(1.5 mL)。當添加完成時，移除冰浴，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，添加額外吡啶(5 mL)，且反應混合物在室溫下再攪拌20小時。混合物接著於DCM(100 mL)中稀釋，且以2 N HCl(2×200 mL)、水(300 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。蒸發有機相，獲得呈無色油狀之為E/Z異構體混合物之中間化合物D42 (4.8 g，61%)，其未經進一步純化即使用。

說明43 2,6-二側氧基-4-苯基-4-三氟甲基-哌啶-3,5-二甲腈(D43)

向中間物D42 (異構體混合物)(4.71 g，17.4 mmol)及2-氰基乙醯胺[C.A.S. 107-91-5](2.51 g，29.94 mmol)於無水EtOH(150 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(59.89 mmol)之EtOH溶液，且反應混合物在室溫下攪拌46小時。蒸發溶劑，且殘餘物以水(60 mL)處理，所得水溶液以1 N HCl中和至pH 3，以EtOAc(3×100 mL)萃取，且有機相經MgSO₄ 乾燥且蒸發，獲得呈褐色油狀之中間物D43 (4.71 g，87%)，其未經進一步純化即使用。

說明44 9-苯基-9-三氟甲基-3,7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-2,4,6,8-四酮(D43)

向中間物D43 (4.71 g，15.33 mmol)於AcOH(25 mL)及水(25 mL)中之混合物中添加濃硫酸(25 g)，且反應物在回流下加熱20小時(浴溫170℃)。反應混合物冷卻至0℃，且添加30 mL水。固體沈澱，濾出且以冷水洗滌，獲得呈米黃色色固體形式之中間物D44 (3.6 g，71%)，其未經進一步純化即使用。說明45 3-苯基-3-三氟甲基-戊二酸(D45)

向20 mL KOH水溶液(20%)中添加中間化合物D44 (2.6 g，7.96 mmol)，且反應混合物在回流下加熱3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，且小心添加濃硫酸(7 g)之水(20 mL)溶液。所得混合物在回流下加熱2小時，接著冷卻至室溫，且以EtOAc(3×50 mL)萃取。真空蒸發有機相，獲得呈微黃色油狀之D45 (1.81 g，81%)。說明46 4-苯基-4-三氟甲基-哌啶-2,6-二酮(46)

中間物D45 (1.8 g，6.51 mmol)於乙酸酐(16.6 g)中之混合物在回流(浴溫180℃)下加熱2小時。藉由蒸發移除過量乙酸酐，向所得殘餘物中添加尿素(0.42 g，6.51 mmol)且在195℃下加熱15分鐘。冷卻所得混合物，且藉由管柱層析法(DCM/MeOH 9.5/0.5)純化粗物質，獲得呈白色固體形式之中間物D46 (1.5 g，89%)。說明47 4-苯基-4-三氟甲基-哌啶(D47)

在室溫下向中間物D46 (1.6 g，6.22 mmol)於無水THF(150 mL)中之混合物中添加BH₃ -THF(21.77 mL，1 M)，且反應物在回流下加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫，且藉由小心添加6 N HCl(10 mL)淬滅。在氣體逸出停止後，在減壓下濃縮混合物，且如此獲得之殘餘物以額外6 NHCl(70 mL)處理。混合物在回流下加熱1小時，接著冷卻至室溫，且以2 M NaOH溶液處理直至pH 11。粗物質以DCM(3×30 mL)萃取，獲得透明油狀物，其藉由管柱層析法(DCM/MeOH(1% NH₃ )9/1)純化，獲得呈無色油狀之中間物D47 (0.91 g，64%)，其在靜置時結晶。M.P.=87.6℃。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 2.01-2.12(m,2H),2.15(br. s.,1 H),2.47(dd,J =14.1,2.3 Hz,2 H),2.63(br t,J =12.5 Hz,2 H),3.00(br d,J =12.7 Hz,2 H),7.31-7.37(m,1 H),7.38-7.49(m,4 H)。說明48 1'-(2,3-二氯吡啶-4-基)螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶](D48)

中間物D10 (3 g，10.953 mmol)、4-螺-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃)]哌啶[CAS 171-77-7](2.28 g，12.049 mmol)及DIPEA(7.63 ml，43.814 mmol)於CH₃ CN(100 ml)中之混合物在密封管中在110℃下加熱3天。混合物接著以NaHCO₃ (飽和水溶液)處理且以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多4%)作為溶離劑)純化粗產物，收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間物D48 (2.9 g，63%)。熔點177.2℃。說明49 1'-(3-氯-2-肼基吡啶-4-基)螺-[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶](D49)

向中間物D48 (1.13 g，3.371 mmol)於EtOH(11.3 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(0.588 ml，11.872 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱50分鐘。向反應混合物中添加額外單水合肼(5當量)，接著在160℃下在微波照射下加熱35分鐘。反應混合物以DCM稀釋且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D49 (1.05 g，94%)，其未經進一步純化即使用。說明50 N '-[3-氯-4-(1'H-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟丙醯肼(D49)

向0℃下冷卻之中間物D49 (1.05 g，3.174 mmol)之無水DCM(100 ml)溶液中添加Et₃ N(0.792 ml，5.713 mmol)及3,3,3-三氟丙醯氯[C.A.S. 41463-83-6](0.465 mg，3.174 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。真空濃縮混合物，且如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得呈粗物質形式之中間物D50 (1.39 g)，其未經進一步純化即使用。說明51 N '-[4-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(1-甲基乙氧基)乙醯肼(D51)

向中間物D31 (0.29 g，0.818 mmol)、2-異丙氧基乙酸[C.A.S. 33445-07-7](0.116 g，0.982 mmol)及1-羥基苯并三唑(0.167 g，1.233 mmol)於無水THF(3.5 ml)中之溶液中添加N ,N '-二環己基碳化二亞胺(0.254 g，1.233 mmol)之無水DCM(14 ml)溶液。所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。所得溶液以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc梯度作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。所獲得之固體以DCM濕磨。收集可溶性溶離份且真空濃縮，獲得中間物D51 (0.245 g，52%)。說明52 4-(3,6-二氟-2-甲氧基-苯基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(D52)

將2-溴-1，4-二氟-3-甲氧基-苯(0.7 g，3.139 mmol)[C.A.S. 1208076-11-2]添加至經攪拌之3,6-二氫-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙酯(1.262 g，4.08 mmol)[C.A.S. 286961-14-6]、Pd(PPh₃ )₄ (0.072 g，0.062 mmol)及K₂ CO₃ (3.5ml，飽和水溶液)於1,4-二噁烷(7 ml)中之溶液中。反應混合物在150℃下在微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，混合物以水稀釋且以Et₂ O萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；庚烷/EtOAc(90/10至80/2)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得殘餘物，以Et₂ O濕磨，獲得中間物D52 (0.233 g，22%)。

說明53 4-(3,6-二氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(D53)

將中間物D52 (0.233 g，0.716 mmol)於EtOH(15 ml)中之溶液在H-Cube反應器(1 ml/min，20% Pd(OH)₂ 管柱，全H₂ 模式，80℃)中氫化。真空濃縮溶劑，獲得中間物D53 (0.197 g，84%)。說明54 4-(3,6-二氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶(D54)

向經攪拌之中間物D53 (0.197 g，0.602 mmol)之MeOH(1 ml)溶液中添加鹽酸(7 M，含於異丙醇中)(2 ml)。混合物在室溫下攪拌1.5小時。混合物以Na₂ CO₃ (飽和水溶液)稀釋且以DCM萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D54 (0.117 g，85%)。說明55 4-(2,3-二氯-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-1-苯基-哌嗪(D55)

D10 (1.083 g，3.955 mmol)、2,2-二甲基-1-苯基哌嗪(0.903 g，4.745 mmol)[C.A.S. 2946-75-0]及DIPEA(1.378 ml，7.909 mmol)於CH₃ CN(15 ml)中之混合物在密封管中在100℃下加熱5天。冷卻後，真空濃縮溶劑。藉由管柱層析法(矽膠；庚烷/EtOAc(100/10至80/20)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D55 (0.56 g，42%)。說明56 [3-氯-4-(3,3-二甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-肼(D56)

向D55 (0.56 g，1.665 mmol)於DMSO(6 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(1.649 ml，33.307 mmol)。在110℃下加熱反應混合物隔夜。接著，冷卻後，混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)稀釋且以EtOAc萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。凍乾殘餘物，獲得中間物D56 (0.371 g，67%)。說明57 N '-[3-氯-4-((3,3-二甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟丙醯肼(D57)

向D56 (0.371 g，1.12 mmol)及Et₃ N(0.116 ml，0.877 mmol)於無水DCM(17 ml)中之溶液(在0℃下冷卻)中添加3,3,3-三氟丙醯氯[C.A.S. 41463-83-6](0.82 ml，0.56 mmol)之無水DCM(3 ml)溶液。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物在0℃下冷卻，且添加額外Et₃ N(0.29 mmol)及3,3,3-三氟丙醯氯(0.25 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且再攪拌1小時。添加NaHCO₃ (飽和水溶液)且所得溶液接著以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D57 (0.459 g，92%)。說明58 2-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基甲氧基)-3-溴-吡啶(D58)

向0℃下冷卻之(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-甲醇(0.675 g，3.019 mmol)[C.A.S. 158984-76-0]之無水THF(40 ml)溶液中添加NaH(0.138 g，3.622 mmol；60%礦物油)。所得反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著，添加2-氯-3-溴吡啶(0.58 g，3.019 mmol)之無水THF(10 ml)溶液且混合物在密封管中在85℃下加熱2小時。冷卻後，向反應混合物中添加額外(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-甲醇(0.675 g，3.019 mmol)、NaH(0.138 g，3.622 mmol；60%礦物油)，接著在85℃下加熱隔夜。接著，冷卻後，混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多2%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D58 (0.55 g，50%)。說明59 1-苯甲基-螺[呋喃幷[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶](D59)

D58 (1.12 g，3.117 mmol)、氫化三丁基錫(0.963 ml，3.585 mmol)及α,α'-偶氮二異丁腈(0.512 mg，3.117 mmol)於無水甲苯(65 ml)中之溶液在密封管中在135℃下加熱。真空濃縮混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。殘餘物溶解於MeOH中且添加Amberlyst15離子交換樹脂(3.678 g)。所得混合物在室溫下振盪16小時。濾出樹脂，以MeOH及DCM洗滌，且真空乾燥。樹脂懸浮於NH₃ (7 M，含於MeOH中)中且在室溫下振盪2小時。濾出樹脂，且真空濃縮濾液。粗殘餘物溶解於DCM(50 ml)中且添加KF(50 ml飽和水溶液)。混合物在室溫下攪拌1小時。分離有機相，以KF(飽和水溶液)、NaCl(飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。殘餘物以庚烷濕磨，獲得呈淺黃色固體形式之中間物D59 (0.45 g，51%)。

說明60 螺[呋喃幷[2,3-b]吡啶-3(2H),4'-哌啶](D60)

向D59 (1.6 g，5.707 mmol)及Et₃ N(0.793 ml，5.707 mmol)於DCM(32 ml)中之溶液(在0℃下冷卻，經攪拌)中逐滴添加α-氯乙氧基甲醯氯(1.246 ml，11.414 mmol)。混合物在0℃下攪拌1分鐘，接著真空濃縮粗物質。殘餘物溶解於MeOH(32 ml)中，在回流下加熱1小時，且真空濃縮。殘餘物懸浮於正丁醇中且在室溫下攪拌隔夜。濾出固體且以正丁醇洗滌，且真空濃縮濾液。殘餘物溶解於MeOH中且添加Amberlyst15離子交換樹脂(2.78 g)。所得混合物在室溫下振盪16小時。濾出樹脂，以MeOH及DCM洗滌，且真空乾燥。樹脂懸浮於NH₃ (7 M，含於MeOH中)中且在室溫下振盪2小時。濾出樹脂，以NH₃ (7M，含於MeOH中)洗滌且真空濃縮濾液，獲得呈褐色油狀之中間物D60 (0.688 g，63%)。說明61 4-苯基-4,7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-7-甲酸第三丁酯(D61)

經攪拌之4,7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-7-甲酸第三丁酯(0.1 g，0.471 mmol)[C.A.S. 886766-28-5]、碘苯(0.026 ml，0.236)及CsOH(0.079 g，0.471 mmol)於DMSO(1 ml)中之溶液在密封管中在120℃下加熱20分鐘。冷卻後，添加額外4,7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-7-甲酸第三丁酯(2當量)，且混合物接著在120℃下加熱20分鐘。冷卻混合物。混合物以NH₄ Cl(飽和水溶液)洗滌且以Et₂ O萃取。分離有機相，以水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由歧管(Sep-Pak二氧化矽管柱；DCM作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間物D61 (0.021 g，31%)。說明62 4-苯基-4,7-二氮雜-螺[2.5]辛烷(D62)

向經攪拌之D61 (0.466 g，1.616 mmol)之無水DCM(8.5 ml)溶液中添加三氟乙酸(1.4 ml)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮。殘餘物以水處理且以DCM萃取。收集水相，以NaOH 50%(水溶液)鹼化且以DCM萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由歧管(Sep-Pak二氧化矽管柱；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多2%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D62 (0.101 g，33%)。說明63 N '-[4-(苯甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-環丙基丙酸醯肼(D63)

向D27 (1.851 g，6.536 mmol)之無水DCM(40 ml)溶液中添加Et₃ N(3.617 ml，26.146 mmol)及環丙基-丙醯氯[C.A.S. 56105-20-5](1.04 g，7.844 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D63 (2.3 g，93%)。說明64 7-氯-3-環丙基乙基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D64)

D63 (2.3 g，6.062 mmol)及氧氯化磷(V)(0.848 g，9.094 mmol)及DIPEA(0.792 ml，4.547 mmol)於CH₃ CN(24 ml)中之混合物在150℃下在微波照射下加熱15分鐘。冷卻後，所得反應混合物倒入至冰水中，且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。所得混合物以DCM萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至90/10)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D64 (0.9 g，51%)。說明65 1'-(2,3-二氯吡啶-4-基)3,3-二甲基-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶(D65)

中間物D10 (0.35 g，1.278 mmol)、3,3-二甲基-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶[C.A.S 180160-92-3](0.333 g，1.534 mmol)及DIPEA(0.534 ml，3.068 mmol)於CH₃ CN(5 ml)中之混合物在密封管中在110℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，混合物經矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(至多5%)作為溶離劑)純化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。再藉由HPLC純化如此獲得之殘餘物，獲得中間物D65 (0.030 g，5%)。說明66 [3-氯-4-(3,3-二甲基-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶基)-吡啶-2-基]-肼(D66)

向化合物D65 (0.4 g，1.101 mmol)於1,4-二噁烷(11 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(0.327 ml，6.606 mmol)。反應混合物在160℃下在微波照射下加熱30分鐘。冷卻後，添加額外單水合肼(20當量)。接著，混合物在160℃下在微波照射下加熱20分鐘，冷卻且真空濃縮。殘餘物懸浮於NaCO₃ (飽和水溶液)中且以DCM萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D66 (0.38 g，96%)。說明67 3,3,3-三氟丙醛-N '-{3'-氯-4'-(3,3-二甲基-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶基]吡啶-2-基)-腙(D67)

D66 (0.38 g，1.059 mmol)及3,3,3-三氟丙醛(0.125 g，1.112 mmol)於EtOH(10.6 ml)中之溶液在78℃下加熱2小時。真空濃縮混合物，獲得中間物D67 (0.5 g)。說明68 (4-氯-3-碘-吡啶-2-基)-肼(D68)

向D24 (4.7 g，17.16 mmol)於1,4-二噁烷(240 ml)中之懸浮液中添加單水合肼(5.096 ml，102.96 mmol)。反應混合物在80℃下加熱隔夜。冷卻後，真空濃縮所得溶液。如此獲得之殘餘物溶解於DCM中且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。殘餘物以Et₂ O處理。濾出所獲得之固體。真空濃縮濾液，獲得中間物D68 (2.26 g，49%)。說明69 環丙基-乙酸N'-(4-氯-3-碘-吡啶-2-基)-醯肼(D69)

向0℃下經攪拌之D68 (3 g，11.133 mmol)之無水DCM(40 ml)溶液中添加Et₃ N(3.081 ml，22.266 mmol)及環丙基-乙醯氯[C.A.S. 543222-65-5](1.584 g，13.359 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D69 (4.04 g)。說明70 8-碘-3-環丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D70)

中間物D69 (0.74 g，2.389 mmol)在160℃下加熱2小時。冷卻後，藉由開口短管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作為溶離劑)純化如此獲得之膠狀物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈黃色固體形式之中間物D70 (7 g，55%)。熔點246.7℃。

說明71 8-甲基-3-環丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D71)

在氮氣氛圍下，向D70 (0.6 g，1.8 mmol)於甲苯(15 ml)中之混合物中添加甲基酸(0.538 g，9 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(S-Phos)(0.171 g，0.36 mmol)、乙酸鈀(II)(0.04 g，0.18 mmol)及K₂ CO₃ (0.745 g，5.396 mmol)。反應混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻後，混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈米黃色固體形式之中間物D71 (0.312 g，78%)。說明72 1'-(苯甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]-3-硫酮(D72)

向1'-(苯基甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，4'-哌啶]-3-酮(25 g，85.2 mmol)[C.A.S. 37663-42-6]於甲苯(600 ml)中之混合物中添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(拉韋松試劑(Lawesson's reagent))(34.47 g，85.2 mmol)。將反應混合物在140℃下加熱2小時。冷卻後，混合物倒入NH₄ Cl(飽和水溶液)中且以DCM萃取。分離有機相，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH 3%作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，殘餘物藉由HPLC純化，獲得中間物D72 (8 g，30.3%)。說明73 N-苯甲基-3,3-二氟-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶(D73)

向經攪拌之D72 (8 g，25.85 mmol)及二氫三氟化四丁基銨(48 g，159 mmol)於DCM(1 L)中之溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺(11.2 g)。反應混合物在室溫下攪拌6小時。接著，添加NaHCO₃ /NaHSO₃ 混合物(10%水溶液)且攪拌30分鐘。分離有機相，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多2%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得殘餘物，在SFC上純化，獲得中間物D73 (1.3 g，16%)。說明74 3,3-二氟-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶(D74)

向經攪拌之D73 (1.3 g，4.122 mmol)之DCM(450 ml)溶液中添加DIPEA(4 g)。所得混合物冷卻至0-5℃，且逐滴添加α-氯乙氧基甲醯氯(2.947 g，20.611 mmol)之DCM(50 ml)溶液。混合物在室溫下攪拌2小時，接著真空濃縮。殘餘物溶解於MeOH(400 ml)中，在回流下加熱3小時，且接著真空濃縮。殘餘物溶解於EtOAc中且以Na₂ CO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多5%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D74 (0.6 g，64.6%)。說明75 2,6-二側氧基-4-(2-吡啶基)-4-甲基-哌啶-3,5-二甲腈(D75)

在0℃下，向2-乙醯基吡啶(5 g，41.275 mmol)及氰基乙酸乙酯(9.805 g，86.677 mmol)之溶液中添加NH₃ (7 M，含於MeOH中，200 ml)。反應混合物在室溫下攪拌48小時，且接著真空濃縮，獲得中間物D75 (6 g，57%)。說明76 3-(2-吡啶基)-3-甲基-戊二酸(D76)

向在室溫下攪拌之D75 (6 g，23.6 mmol)於水(3 ml)中之混合物中小心添加硫酸(3 ml)。將所得混合物在170℃下加熱24小時。冷卻後，逐滴添加NaOH(50%水溶液)(獲得pH 5-6)。接著，向水性混合物中添加MeOH。過濾如此獲得之沈澱物且真空乾燥，獲得呈深綠色油狀之中間物D76 (3.5 g，66.4%)。

說明77 2,6-二側氧基-4-(2-吡啶基)-4-甲基-哌啶(D77)

真空濃縮D76 (1.7 g，7.616 mmol)及尿素(1.143 g，19.039 mmol)於MeOH(10 ml)中之溶液。如此獲得之均質固體混合物在180℃下在開口燒瓶中加熱3小時。冷卻後，將固體殘餘物懸浮於水中，且以EtOAc萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；EtOAc作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D77 (0.6 g，38.58%)。說明78 4-(2-啶啶基)-4-甲基-哌啶(D78)

在室溫下向中間物D77 (0.6 g，2.938 mmol)於無水THF(25 mL)中之混合物中添加BH₃ -THF(10.283 mL，1 M)，且反應物在回流下加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，且藉由小心添加6 N HCl(50 mL)淬滅。在氣體逸出停止後，在減壓下濃縮混合物，且如此獲得之殘餘物以額外6 N HCl(150 mL)處理。混合物在回流下加熱2小時，接著在室溫下冷卻，且以2 M NaOH溶液處理直至pH 11。所得混合物在回流下加熱2小時。冷卻後，混合物以EtOAc萃取，獲得呈橙色油狀之中間物D78 (0.4 g，77%)。

說明79 N '-[4-(苯甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(2-吡啶基)乙酸醯肼(D79)

在室溫下，向經攪拌之D27 (1.851 g，6.536 mmol)、2-吡啶乙酸鹽酸鹽(1:1)(0.674 mg，3.883 mmol)、DIPEA(2.434 ml，14.122 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基[C.A.S.148893-10-1](1.477 g，3.883 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加水，且濾出所獲得之沈澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得中間物D79 (1.26 g，88.7%)。說明80 7-氯-3-(2-吡啶基)甲基)-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D80)

含於CH₃ CN(2 ml)中之D79 (1.1 g，2.734 mmol)、氧氯化磷(V)(0.382 g，4.101 mmol)及DIPEA(0.357 ml，2.05 mmol)在150℃下在微波照射下加熱15分鐘。冷卻後，所得反應混合物倒入冰/水中，且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌且以DCM萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D80 (0.35 g，41%)。說明81 8-乙基-3-環丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D81)

在氮氣氛圍下，向中間物D70 (0.6 g，1.8 mmol)於甲苯(14 ml)中之混合物中添加乙基酸(0.665 g，9 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(X-Phos)(0.171 g，0.36 mmol)、乙酸鈀(II)(0.04 g，0.18 mmol)及K₂ CO₃ (0.745 g，5.396 mmol)。反應混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻後，混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得殘餘物，藉由HPLC純化，獲得中間物D81 (0.053 g，12.6%)。說明82 8-環丙基-3-環丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D82)

在氮氣氛圍下，向D70 (0.6 g，1.8 mmol)於甲苯(14 ml)中之混合物中添加環丙基三氟硼酸鉀(0.799 g，5.4 mmol)、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.019 g，0.054 mmol)、乙酸鈀(II)(8.15 mg，0.036 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.758 g，5.4 mmol)。反應混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻後，向反應混合物中添加額外環丙基三氟硼酸鉀(0.7 g，4.71 mmol)、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.019 g，0.054 mmol)及乙酸鈀(II)(8.15 mg，0.036 mmol)，接著在100℃下加熱48小時。冷卻後，再添加環丙基三氟硼酸鉀(0.35 g，2.37 mmol)且在100℃下加熱3天。冷卻後，反應混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈黃色固體形式之中間物D82 (0.217 g，48.7%)。

說明83 1-苯甲基-4-[4-氟-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-羥基哌啶(D83)

向在-70℃下冷卻、在氮氣下攪拌之無水THF(50 mL)中添加2.5 Mn -BuLi溶液(4.22 mL，10.54 mmol)。接著，逐滴添加2-溴-5-氟-α,α-二甲基-苯甲醇(1.17 g，5.02 mmol)[C.A.S.853271-16-6]。所得混合物在-70℃下攪拌2小時。接著，逐滴添加1-苯甲基哌啶-4-酮(1.33 g，7.028 mmol)之無水THF(10 ml)溶液。接著，所得溶液在室溫下攪拌隔夜。在5-10℃下將反應混合物倒入NH₄ Cl(飽和水溶液)中。所得水溶液以DCM萃取。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；庚烷/EtOAc(100/0至60/40)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D83 (0.4 g，23%)。說明84 N-苯甲基-3,3-二甲基-5-氟-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶](D84)

在室溫下，向經攪拌之D83 (0.4 g，1.165 mmol)之甲苯(8 ml)溶液中逐滴添加乙醚合三氟化硼(1.463 ml，11.647 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，添加額外乙醚合三氟化硼(0.4 ml)且攪拌隔夜。接著，反應混合物倒入NaOH(2 N水溶液)中且攪拌10分鐘。水溶液以DCM萃取。分離有機層，以Na₂ CO₃ (飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D84 (0.271 g，72%)。說明85 3,3-二甲基-5-氟-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶](D85)

將中間物D84 (0.271 g，0.833 mmol)之EtOH(17 ml)溶液在H-Cube反應器(1 ml/min，10% Pd/C管柱，全H₂ 模式，80℃)中氫化。真空濃縮溶劑，獲得呈灰白色固體形式之中間物D85 (0.168 g，86%)。說明86 3-環丙基甲基-7-[4-苯基-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D86)

經攪拌之最終化合物E26 (0.225 g，0.613 mmol)、三乙基矽烷(0.195 ml，1.227 mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (0.071，0.0613 mmol)及DIPEA(0.331 ml，1.533 mmol)於丙腈(3 ml)中之懸浮液在200℃下在微波照射下加熱30分鐘。冷卻後，向反應混合物中再填充額外三乙基矽烷(0.195 ml)及Pd(PPh₃ )₄ (0.050)，且在200℃下在微波照射下加熱30分鐘。冷卻後，混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌且以DCM萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。再藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至10/90)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D86 (0.089 g，43.7%)。說明87 7-乙烯基-3-環丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D87)

D29 (1.65 g，5.986 mmol)、乙烯基酸四甲基乙二醇酯(1.218 ml，7.183 mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (0.346，0.3 mmol)及NaHCO₃ (飽和水溶液，12.5 ml)於1,4-二噁烷(64.5 ml)中之懸浮液在150℃下在微波照射下加熱13分鐘。冷卻後，所得反應混合物以EtOAc/水稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液以水及NaCl(飽和水溶液)洗滌且以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。再藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D87 (1.34 g，83.7%)。說明88 7-甲醛-3-環丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D88)

D87 (6.24 g，21.014 mmol)、過碘酸鈉(13.484 g，63.041 mmol)、四氧化鋨(2.5%，含於第三丁醇中，10.873 ml，0.841 mmol)於水(55 ml)及1,4-二噁烷(221 ml)中之溶液在室溫下攪拌2小時。所得反應混合物以EtOAc/水稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。固體殘餘物以Et₂ O洗滌，過濾且真空乾燥，獲得中間物D88 (3.84 g，67.9%)。說明89 7-羥基甲基-3-環丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D89)

向0℃下經攪拌之D88 (1.73 g，6.426 mmol)之MeOH(58 ml)溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.243，6.426 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物以水及NaCl(飽和水溶液)處理且以EtOAc萃取。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多5%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈褐色漿料狀之中間物D89 (1.015 g，58%)。

說明90 7-(甲基磺醯氧基)甲基-3-環丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D90)

向0℃下經攪拌之D89 (1.341 g，9.678 mmol)及Et₃ N(0.778 ml，5.612 mmol)於DCM(42 ml)中之溶液中逐滴添加甲基磺醯氯(0.749 ml，9.678 mmol)且在室溫下攪拌2小時。所得混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)處理且以DCM萃取。分離有機層，且真空濃縮，獲得中間物D90 (2.6 g，87%)。說明91 7-(1-羥基乙基)-3-環丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D91)

向在-20℃下冷卻、在氮氣下攪拌之D88 (0.3 g，1.114 mmol)之THF(20 ml)溶液中逐滴添加1.4 M溴化甲基鎂溶液(0.876 mL，1.226 mmol)。所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘。反應混合物以NH₄ Cl(飽和水溶液)處理且以EtOAc萃取。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多5%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D91 (0.287 g，90%)。說明92 7-[1-(4-甲基苯基磺醯氧基)乙基]-3-環丙基甲基-8-三氟甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D92)

向冰冷且經攪拌之D91 (0.154 g，0.54 mmol)之DCM(1.5 ml)溶液中逐滴添加吡啶(0.130 ml)及4-苯磺醯氯(0.205 g，1.08 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌5天。反應物以2 N HCl(水溶液)處理且以DCM萃取。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D92 (0.142 g，50%)。說明93 7-乙烯基-3-環丙基甲基-8-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D93)

在氮氣氛圍下，向D13 (12 g，35.976 mmol)、乙烯基酸四甲基乙二醇酯(6.713 ml，39.573 mmol)於1,4-二噁烷(360 ml)及NaHCO₃ (飽和水溶液，90 ml)中的溶液中添加Pd(PPh₃ )₄ (2.079，1.8 mmol)。所得混合物在密封管中在100℃下加熱16小時。冷卻後，所得反應混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)稀釋且以DCM萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至20/80)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得呈黃色固體形式之中間物D93 (6.09 g，72%)。

說明94 8-氯-3-(環丙基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(D94)

向室溫下攪拌之D93 (6.09 g，25.059 mmol)之1,4-二噁烷(320 ml)溶液中添加四氧化鋨(2.5%，含於第三丁醇中，13.483 ml，1.042 mmol)。接著逐滴添加過碘酸鈉(16.721 g，78.177 mmol)之水(80 ml)溶液。所得混合物在室溫下攪拌2小時，接著以水稀釋且以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。固體殘餘物以Et₂ O濕磨，過濾且真空乾燥，獲得呈米黃色固體形式之中間物D94 (5.48 g，89%)。說明95 7-羥基甲基-3-環丙基甲基-8-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D95)

在0℃下，向經攪拌之D94 (3 g，12.73 mmol)之MeOH(100 ml)溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.482，12.73 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物以NaCl(飽和水溶液)處理且以DCM萃取。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多6%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間物D95 (2.03 g，67%)。說明96 7-氯甲基-3-環丙基甲基-8-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D96)

向在0℃下攪拌之D95 (2 g，8.414 mmol)及Et₃ N(3.5 ml，25.243 mmol)於DCM(80 ml)中之溶液中逐滴添加甲基磺醯氯(1.954 ml，25.243 mmol)，且混合物在室溫下攪拌16小時，接著以NaHCO₃ (飽和水溶液)稀釋且以DCM萃取。分離有機層且真空濃縮，獲得呈米黃色固體形式之中間物D96 (2.4 g，100%)。說明97 3-溴-8-氰基-7-(4-苯基哌啶基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D97)

向經攪拌之中間物D8 (0.49 g，1.615 mmol)之DCM(20 ml)溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺(0.316 g，1.777 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)小心洗滌且以DCM萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D97 (0.48 g，78%)。說明98 8-甲基-3-環丙基甲基-7-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D98)

在氮氣氛圍下，向中間物D70 (1 g，3 mmol)於甲苯(25 ml)中之混合物中添加甲基酸(0.897 g，15 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(X-Phos)(0.286 g，0.6 mmol)、乙酸鈀(II)(0.067 g，0.3 mmol)及K₂ CO₃ (1.243 g，9 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱2天。冷卻後，混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至0/100)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D98 (0.365 g，55%)。說明99 4-(3-環丙基甲基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(D99)

D98 (0.358 mg，1.614 mmol)、N -(第三丁氧羰基)-3,6-二氫-2H -吡啶-4-酸四甲基乙二醇酯(0.6 g，1.937 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (0.0933 g，0.0801 mmol)於NaHCO₃ (3.5 ml，飽和水溶液)及1,4-二噁烷(9 ml)中之混合物在150℃下在微波照射下加熱5分鐘。冷卻後，向混合物再填充額外N -(第三丁氧羰基)-3,6-二氫-2H -吡啶-4-酸四甲基乙二醇酯(0.5 g)及Pd(PPh₃ )₄ (0.072 g)及NaHCO₃ (1 ml，飽和水溶液)。混合物在150℃下在微波照射下加熱20分鐘。冷卻至室溫後，混合物以EtOAc/H₂ O稀釋，經矽藻土墊過濾且以EtOAc洗滌。收集有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；EtOAc/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多6%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D99 (0.458 g，77%)。說明100 4-(3-環丙基甲基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(D100)

將中間物D99 (0.606 g，1.645 mmol)之EtOH(35 ml)溶液在H-Cube反應器(1 ml/min，10% Pd/C管柱，全H₂ 模式，80℃)中氫化。真空濃縮溶劑，且藉由管柱層析法(矽膠；EtOAc/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多6%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間物D100 (0.214 g，35%)。說明101 3-環丙基甲基-8-甲基-7-哌啶-4-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(D101)

向經攪拌之D100 (0.207 g，0.560 mmol)之無水DCM(3.5 ml)溶液中添加三氟乙酸(1.01 ml)。混合物在室溫下攪拌2小時，且接著真空濃縮。殘餘物以50% NaOH(水溶液)鹼化且以DCM萃取。分離有機相，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮，獲得中間物D101 (0.149 g，99%)。實例1 8-氯-3-環丙基甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E1)

含於CH₃ CN(3 ml)中之D39 (0.268 g，0.672 mmol)及氧氯化磷(V)(0.125 ml，1.344 mmol)在150℃下在微波照射下加熱5分鐘。冷卻後，添加NaHCO₃ (飽和水溶液)且所得混合物以EtOAc萃取(3次)。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(至多3%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之最終化合物E1 (0.112 g，43.8%)。實例2 3-環丙基甲基-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E2)

D32 (0.37 g，0.848 mmol)、聚合物負載之DIPEA(0.652 g，2.543 mmol，3.9 mmol/g)、聚合物負載之三苯膦(1.77 g，2.119 mmol，1.8 mmol/g)及三氯乙腈(0.102 ml，1.017 mmol)於DCE(10 ml)中之懸浮液在150℃下在微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以DCM及MeOH洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(至多40%)作為溶離劑)純化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。對殘餘物進行製備型超臨界流體純化(吡啶20 mm；移動相：等強度溶劑85%CO₂ ，15% MeOH)，獲得化合物E2 (0.1 g，28%)。實例3 8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E3)

D20 (7.768 g，18.03 mmol)、聚合物負載之DIPEA(13.869 g，54.09 mmol，3.9 mmol/g)、聚合物負載之三苯膦(25.042 g，45.075 mmol，1.8 mmol/g)及三氯乙腈(2.169 ml，21.636 mmol)於DCE(180 ml)中之懸浮液在150℃下在微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以DCM及MeOH洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(至多40%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。對殘餘物進行製備型超臨界流體純化(吡啶20 mm；移動相：等強度溶劑83% CO₂ 、17% MeOH)，獲得最終化合物E3 (2.357 g，31%)。實例4 3-丁基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E4)

含於DCE(5 ml)中之D35 (0.44 g，1.046 mmol)及氧氯化磷(V)(0.146 ml，1.57 mmol)在150℃下在微波照射下加熱5分鐘。冷卻後，混合物以DCM稀釋且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物E4 (0.160 g，38%)。實例5 8-氯-3-(乙氧基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E5)

含於DCE(5 ml)中之D17 (0.544 g，1.4 mmol)及氧氯化磷(V)(0.13 ml，1.4 mmol)在150℃下在微波照射下加熱5分鐘。冷卻後，混合物以DCM稀釋且以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得化合物E5 (0.175 g，34%)。實例6 1'-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'哌啶](E6)

向經攪拌之化合物D13 (0.2 g，0.6 mmol)之甲苯(3 ml)溶液中添加螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]鹽酸鹽[CAS 37663-44-8](0.147 g，0.779 mmol)、乙酸鈀(II)(0.007 g，0.03 mmol)、Cs₂ CO₃ (0.488 g，1.5 mmol)及BINAP(0.028 g，0.045 mmol)。反應混合物在密封管中在95℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，混合物以EtOAc稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液以NaHCO₃ (飽和水溶液)及NaCl(飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多1%)作為溶離劑)純化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(至多60%)作為溶離劑)再純化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以二異丙醚濕磨，獲得呈淺黃色固體形式之最終化合物E6 (0.074 g，31%)。

實例7 2-[1-[8-氯-3-(環丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-α,α-二甲基-苯甲醇(E7)

向經攪拌之化合物D13 (003 g，0.0899 mmol)之甲苯(1 ml)溶液中添加D41 (0.0256 g，0.117 mmol)、乙酸鈀(II)(1.02 mg，0.0045 mmol)、Cs₂ CO₃ (0.0733 g，0.225 mmol)及BINAP(4.2 mg，0.0067 mmol)。反應混合物在密封管中在95℃下加熱16小時。向反應混合物中添加額外量之乙酸鈀(II)(1.02 mg，0.0045 mmol)及BINAP(4.2 mg，0.0067 mmol)，接著在95℃下在微波照射下加熱6小時。冷卻至室溫後，混合物以EtOAc稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液以NaCl(飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得E7(0.02 g，52%)。

實例8 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶](E8)

D23 (0.369 g，0.836 mmol)及氧氯化磷(V)(0.156 ml，1.673 mmol)於CH₃ CN(5 ml)中之溶液在150℃下在微波照射下加熱5分鐘。向反應混合物中添加額外氧氯化磷(V)(0.5當量)，接著在150℃下照射5分鐘。冷卻後，添加NaHCO₃ (飽和水溶液)且所得混合物以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(至多3%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E8 (0.015 g，4%)。實例9 8-氯-3-(2-甲基丙基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E9)

含於DCE(4 ml)中之D16 (0.440 g，1.137 mmol)及氧氯化磷(V)(0.229 mg，1.365 mmol)在150℃下在微波照射下加熱5分鐘。冷卻後，真空濃縮所得混合物。殘餘物溶解於DCM中，以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(至多3%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E9 (0.320 g，76%)。實例10 3-乙基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E10)

D7 (0.05 g，0.17 mmol)及原丙酸三乙酯(0.462 ml，2.556 mmol)於二甲苯(1 ml)中之溶液在密封管中，在180℃下加熱2小時。冷卻後，真空濃縮所得混合物。如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得最終化合物E10 (0.042 g，74%)。實例11 3-(4-嗎啉基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E11)

向D9 (0.065 g，0.196 mmol)之DCM(2.5 ml)溶液中添加嗎啉(0.026 g，0.294 mmol)及三乙氧基硼氫化鈉(0.062 mg，0.294 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1天。反應混合物以H₂ O洗滌，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(至多3%)作為溶離劑)純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之最終化合物E11 (0.04 g，51%)。實例12 7-(4-苯基-1-哌啶基)-3-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1,2,4三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E12)

向D8 (0.301 g，0.992 mmol)之乙酸(4.5 ml)溶液中添加4-苯基哌啶(0.160 g，0.992 mmol)及甲醛(0.223 ml，0.992 mmol；37%)。所得混合物在密封管中在80℃下加熱16小時。反應混合物以DCM稀釋且以2 M NaOH洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多2%)作為溶離劑)純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得殘餘物，藉由HPLC(C18Xbridge 19x100；移動相AcONH₄ /CH₃ CN梯度作為溶離劑)純化。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物E12 (0.085 g，18%)。實例13 3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E13)

化合物D5 (0.2 g，0.86 mmol)、4-苯基哌啶(0.166 g，1.031 mmol)、K₂ CO₃ (0.148 g，1.074 mmol)於CH₃ CN(5 ml)中之混合物在密封管中，在150℃下，在微波照射下加熱5分鐘。混合物接著冷卻至室溫，且真空蒸發溶劑。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈黃色固體形式之化合物E13 (0.150 g，49%)。實例14 3-環丁基-7-(4-苯基-1-哌啶基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲腈(E14)

D7 (0.190 g，0.648 mmol)、DIPEA(0.226 g，1.295 mmol)、三苯膦(0.510 g，1.943 mmol)、三氯乙腈(0.13 ml，1.295 mmol)及環丁烷甲酸[C.A.S. 3721-95-7](0.065 g，0.648 mmol)於DCE(10 ml)中之溶液在150℃下，在微波照射下加熱18分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾。濾液以水洗滌，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(至多5%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得化合物E14 (0.06 g，26%)。實例15 8-氯-3-(環丙基甲基)-7-(4-三氟甲基-4-苯基-哌啶-1-基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E15)

向經攪拌之中間物D13 (1 g，2.998 mmol)之甲苯(10 ml)溶液中添加中間物D47 (0.962 g，4.197 mmol)、乙酸鈀(II)(34 mg，0.15 mmol)、Cs₂ CO₃ (1.465 g，4.497 mmol)及BINAP(0.14 g，0.225 mmol)，且反應混合物在密封管中在95℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物，且所得殘餘物懸浮於水中且以DCM萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )，真空濃縮且藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以EtOAc、二異丙醚及EtOH濕磨，獲得化合物E15 (0.503 g，39%)。實例16 1'-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶](E16)

中間物D50 (1.393 g，3.16 mmol)、氧氯化磷(V)(0.333 ml，3.476 mmol)及DIPEA(0.605 ml，3.476 mol)於DCE(15 ml)中之溶液在150℃下，在微波照射下加熱5分鐘。向反應混合物中添加額外氧氯化磷(V)(0.6當量)及二異丙基乙胺(0.6當量)，接著在150℃下照射5分鐘。冷卻後，反應混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(至多5%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E16 (0.307 g，23%)。實例17 1'-[3-環丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶](E17)

中間物D29 (0.13 g，0.472 mmol)、4-螺-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃)]哌啶[CAS 171-77-7](0.178 g，0.943 mmol)及DIPEA(0.493 ml，2.83 mmol)於CH₃ CN(3 ml)中之混合物在180℃下，在微波照射下加熱1小時。冷卻後，添加NaHCO₃ (飽和水溶液)且所得混合物以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(至多25%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E17 (0.115 g，57%)。實例18 7-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-3-[(1-甲基乙氧基)甲基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E18)

中間物D51 (0.245g，0.539mmol)、聚合物負載之DIPEA(0.616g，2.156mmol，3.5mmol/g)、聚合物負載之三苯膦(0.61g，1.348mmol，2.21mmol/g)及三氯乙腈(0.065ml，0.647mmol)於DCE(12ml)中之懸浮液在150℃下，在微波照射下加熱15分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以DCM及MeOH洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(至多80%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。殘餘物自Et₂ O/DIPE結晶，獲得最終化合物E18 (0.69g，29%)。

實例43

3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E43)

中間物D29 (2.21g，7.618mmol)、苯基哌啶(1.734g，9.142mmol)及DIPEA(2.654ml，15.236mmol)於CH₃ CN(8.5ml)中之混合物在180℃下，在微波照射下加熱20分鐘。冷卻後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7M NH₃ 之MeOH溶液(至多6%)作為溶離劑，隨後為DCM/EtOAc(50/50至0/100))純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。粗產物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E43 (0.93g，30.4%)。

實例297

3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶鹽酸鹽(E297)

向最終化合物E43 (0.498 g，1.244 mmol)於1,4-二噁烷(30 ml)及MeOH(2 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加HCl(4 M，含於1,4-二噁烷中，數滴)。真空濃縮所得懸浮液。固體殘餘物以丙酮濕磨，過濾且真空乾燥，獲得呈白色固體形式之最終化合物E297 (0.482 g，88.7%)。實例100 8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-(3,3-二甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E100)

中間物D57 (0.463 g，1.048 mmol)及氧氯化磷(V)(0.146 ml，1.572 mmol)於CH₃ CN(11 ml)中之溶液在150℃下，在微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，向反應混合物中添加額外氧氯化磷(V)(0.21當量)，接著在150℃下照射10分鐘。冷卻後，在0℃下將反應混合物倒至經攪拌之NaHCO₃ 飽和水溶液中。水溶液以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多6%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E100 (0.242 g，54%)。

實例112 1'-[3-環丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶](E112)

中間物D29 (0.25 g，0.907 mmol)、3,3-二甲基-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶[C.A.S 180160-92-3](0.25 g，1.15 mmol)及DIPEA(0.826 ml，4.602 mmol)於CH₃ CN(5 ml)中之混合物在180℃下，在微波照射下加熱20分鐘。冷卻後，真空濃縮溶劑。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至50/50)，接著DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多5%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物E112 (0.2 g，38%)。實例119 1'-[3-環丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-螺[呋喃幷[2,3-b]吡啶-3(2H)，4'-哌啶](E119)

中間物D29 (0.13 g，0.472 mmol)、D60 (0.045 g，0.239 mmol)及DIPEA(0.075 ml，0.435 mmol)於CH₃ CN(1 ml)中之混合物在180℃下，在微波照射下加熱20分鐘。冷卻後，向反應混合物中添加額外DIPEA(0.075 ml，0.435 mmol)，接著在180℃下照射10分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以DCM萃取。真空濃縮溶劑。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(NH₃ )(至多3%)，接著DCM/EtOAc(100/0至50/50)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈米黃色固體形式之最終化合物E119 (0.036 g，38%)。實例121 1'-[3-環丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-4-苯基-4,7-二氮雜-螺[2.5]辛烷(E121)

中間物D29 (0.096 g，0.347 mmol)、D62 (0.092 g，0.416 mmol)及DIPEA(0.121 ml，0.693 mmol)於CH₃ CN(0.5 ml)中之混合物在180℃下，在微波照射下加熱40分鐘。冷卻後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。粗產物自DIPE結晶，獲得最終化合物E121 (0.056 g，38%)。實例123 8-三氟甲基-3-(2'-環丙基)乙基-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E123)

中間物D64 (0.15 g，0.518 mmol)、苯基哌啶(0.109 g，0.673 mmol)及DIPEA(0.316 ml，1.812 mmol)於CH₃ CN(4 ml)中之混合物在密封管中，在95℃下加熱隔夜。冷卻後，添加額外苯基哌啶(0.040 g)。混合物於95℃下再加熱4小時，且接著在室溫下加熱隔夜。收集沈澱物，且以CH₃ CN及DIPE洗滌，獲得呈白色固體形式之最終化合物E123 (0.120 g，56%)。實例139 8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-(3,3-二甲基-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E1139)

中間物D67 (0.527 g，1.059 mmol)及氯化銅(II)(0.285 g，2.118 mmol)於DMF(6.6 ml)中之混合物在50℃下加熱1小時。在室溫下冷卻後，真空濃縮混合物。殘餘物溶解於EtOAc中且以NH₄ Cl/NH₄ OH混合物及水洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多8%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物E139 (0.156 g，32%)。實例145 3-環丙基甲基-8-甲基-7-(4-苯基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E145)

向經攪拌之中間物D71 (0.14 mg，0.632 mmol)之甲苯(6 ml)溶液中添加苯基哌啶(0.132 g，0.821 mmol)、乙酸鈀(II)(7.15 mg，0.0316 mmol)、tert-BuONa(0.091 g，0.947 mmol)及BINAP(0.029 g，0.047 mmol)，且反應混合物在密封管中在100℃下加熱24小時。冷卻後，向反應混合物再填充額外量之苯基哌啶(20 mg)、乙酸鈀(II)(7.15 mg)、tert-BuONa(30 mg)及BINAP(30 mg)，且在100℃下加熱隔夜。冷卻後，混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至100/0)，接著DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多3%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份，且真空濃縮，殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E145 (0.15 g，69%)。實例147 1'-[3-環丙基甲基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二氟-3H -螺[苯并[c]呋喃-1,4'-哌啶](E147)

中間物D29 (0.159 g，0.577 mmol)、中間物D74 (0.13 g，0.577 mmol)及DIPEA(0.298 g，2.31 mmol)於CH₃ CN(3 ml)中之混合物在120℃下加熱24小時。冷卻後，真空濃縮溶劑。殘餘物溶解於DCM中且以Na₂ CO₃ (10%水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且真空濃縮。藉由HPLC純化粗產物，獲得最終化合物E147 (0.058 g，21.6%)。實例148 8-三氟甲基-3-(環丙基甲基)-7-(4-甲基-4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E148)

中間物D29 (0.150 g，0.544 mmol)、D78 (0.169 g，0.816 mmol)及DIPEA(0.237 ml，1.36 mmol)於CH₃ CN(5 ml)中之混合物在180℃下，在微波照射下加熱45分鐘。冷卻後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH 95/5作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。粗產物以DIPE處理，獲得呈米黃色固體形式之最終化合物E148 (0.085 g，37.6%)。實例153 8-三氟甲基-3-(2-吡啶基甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E153)

中間物D80 (0.18 g，0.576 mmol)、苯基哌啶(0.111 g，0.691 mmol)及DIPEA(0.201 ml，1.151 mmol)於CH₃ CN(5 ml)中之混合物在180℃下，在微波照射下加熱20分鐘。冷卻後，向反應混合物中再填充額外苯基哌啶(0.5當量)及DIPEA(0.1 ml)，且在180℃下在微波照射下加熱20分鐘。冷卻後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。粗產物以Et₂ O濕磨，獲得最終化合物E153 (0.11 g，44%)。實例171 3-環丙基甲基-8-乙基-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E171)

向經攪拌之中間物D81 (0.05 mg，0.212 mmol)之甲苯(3 ml)溶液中添加苯基哌啶(0.044 g，0.276 mmol)、乙酸鈀(II)(2.4 mg，0.0106 mmol)、tert-BuONa(0.031 g，0.318 mmol)及BINAP(9.9 g，0.016 mmol)，且反應混合物在密封管中在100℃下加熱24小時。冷卻後，混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(100/0至92/8)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，殘餘物以DIPE濕磨，獲得呈灰白色固體形式之最終化合物E171 (0.042 g，55%)。實例159 3-環丙基甲基-8-環丙基-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E159)

向經攪拌之中間物D82 (0.07 mg，0.283 mmol)之甲苯(3 ml)溶液中添加苯基哌啶(0.059 g，0.367 mmol)、乙酸鈀(II)(3.2 mg，0.014 mmol)、tert-BuONa(0.041 g，0.424 mmol)及BINAP(13.2 g，0.0212 mmol)，且反應混合物在密封管中在100℃下加熱24小時。冷卻後，混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(100/0至95/5)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，殘餘物以DIPE濕磨，獲得呈白色固體形式之最終化合物E159 (0.060 g，57%)。實例182 3-(環丙基甲基)-7-((3R)-4-3,5-二氟苯基-3-甲基哌嗪-1-基)-(8-三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E182)

中間物D29 (0.100 g，0.363 mmol)、(R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪[C.A.S.845740-74-1](0.137 g，0.472 mmol)及DIPEA(0.126 ml，0.726 mmol)於CH₃ CN(1 ml)中之混合物在180℃下在微波照射下加熱40分鐘。冷卻後，向反應混合物中再填充(R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪(1當量)，且接著在180℃下在微波照射下加熱1小時。冷卻後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物E182 (0.021 g，13%)。旋光度-131.7°(589 nm，c 0.63 w/v%，DMF，20℃)實例200 1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶](E200)

中間物D29 (0.179 g，0.649 mmol)、中間物D85 (0.168 g，0.714 mmol)及DIPEA(0.396 ml，2.272 mmol)於CH₃ CN(3 ml)中之混合物在195℃下加熱隔夜。冷卻後，濾出沈澱物且以CH₃ CN洗滌。真空濃縮濾液。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(100/0至97/3)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得殘餘物，以Et₂ O濕磨，獲得最終化合物E200 (0.135 g，61%)。實例26 8-氯-3-環丙基甲基-7-[4-苯基-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E26)

向經攪拌之中間物D13 (0.2 g，0.6 mmol)之甲苯(9.5 ml)溶液中添加苯基哌啶(0.125 g，0.78 mmol)、乙酸鈀(II)(6.8 mg，0.03 mmol)、Cs₂ CO₃ (0.391 g，1.2 mmol)及BINAP(0.028 g，0.045 mmol)，且反應混合物在密封管中在120℃下加熱16小時。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液。再藉由管柱層析法(矽膠；DCM/MeOH(100/0至80/20)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物E26 (0.135 g，61%)。實例207 8-溴-3-環丙基甲基-7-[4-苯基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E207)

向經攪拌之中間物D86 (0.08 g，0.241 mmol)之DCM(4 ml)溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺(0.051 g，0.289 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌40分鐘。混合物以NaHCO₃ (飽和水溶液)小心洗滌且以DCM萃取。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至73/27)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得最終化合物E207 (0.055 g，56%)。實例224 3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E224)

向在室溫下經攪拌之1-(2,4-二氟苯基)哌嗪[C.A.S. 115761-79-0](0.088 g，0.446 mmol)之DCE(2.14 ml)溶液中添加D88 (0.1 g，0.371 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，添加乙酸(0.037 ml)且在室溫下再攪拌4小時。接著，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.87 g，0.409 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以Na₂ CO₃ (飽和水溶液)中和且以DCM萃取。有機層加以乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作為溶離劑)純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E224 (0.107 g，64%)。實例244 3-環丙基甲基-7-[1-(4-苯基-1-哌啶基)乙基]-8-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E244)

D92 (0.095 g，0.216 mmol)、苯基哌啶(0.035 g，0.216 mmol)及K₂ CO₃ (0.06 g，0.431 mmol)於CH₃ CN(4.9 ml)中之混合物在密封管中，在85℃下加熱5天。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以EtOAc洗滌。真空濃縮濾液。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E244 (0.035 g，32%)。實例250 3-(環丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E250)

向在室溫下經攪拌之4-氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽[C.A.S. 1056382-25-2](0.096 g，0.446 mmol)之DCE(2.14 ml)溶液中添加D88 (0.1 g，0.371 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，添加乙酸(0.037 ml)且在室溫下攪拌4小時。接著，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.87 g，0.409 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以Na₂ CO₃ (飽和水溶液)中和且以DCM萃取。有機層加以乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作為溶離劑)純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以Et₂ O濕磨，獲得最終化合物E250 (0.029 g，18%)。實例298 3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E298)

方法A 向經攪拌之苯基哌啶(0.174 mg，1.08 mmol)及DIPEA(0.233 ml，1.35 mmol)於CH₃ CN(10 ml)中之溶液中添加D90 (0.4 g，0.9 mmol)。所得混合物在密封管中在100℃下加熱4小時。真空濃縮所得混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至50/50)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得呈白色固體形式之最終化合物E298 (0.272 g，77%)。

方法B 在氮氣氛圍下，向化合物D29 (0.120 g，0.435 mmol)、三氟[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-硼酸(1-)鉀(1:1)[C.A.S. 1152617-06-5](0.367 g，1.306 mmol)於THF(4 ml)及水(0.4 ml)中之混合物中添加2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯X-Phos(12.45 mg，0.026 mmol)、乙酸鈀(II)(2.93 mg，0.013 mmol)及Cs₂ CO₃ (0.426 g，1.306 mmol)。反應混合物在80℃下加熱3天，且在室溫下加熱2天。混合物以水洗滌且以EtOAc萃取。分離有機層且真空濃縮。藉由歧管(Sep-Pak二氧化矽管柱；DCM/丙酮(100/0至90/10)作為溶離劑)、隨後藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至80/20)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，殘餘物以DIPE濕磨，獲得最終化合物E298 (0.065 g，25%)。

實例214 3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶鹽酸鹽(E214)

向經攪拌之最終化合物E298 (0.065 g，0.156 mmol)於MeOH(0.25 ml)及1,4-二噁烷(3.76 ml)中之溶液中逐滴添加HCl(4 M，含於1,4-二噁烷，數滴)。真空濃縮所得懸浮液。固體殘餘物以丙酮濕磨，過濾且真空乾燥，獲得最終化合物E214 (0.061 g，82%)。實例282 8-氯-3-環丙基甲基-7-[(4-(2,6-二氟苯基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶(E282)

向經攪拌之1-(2,6-二氟苯基)-哌嗪(0.96 mg，0.429 mmol)及DIPEA(0.094 ml，0.547 mmol)於CH₃ CN(2 ml)中之溶液中添加D96 (0.1 g，0.39 mmol)。所得混合物在密封管中在100℃下加熱4小時。真空濃縮所得混合物。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多4%)作為溶離劑)純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得呈灰白色固體形式之最終化合物E282 (0.1 g，61%)。實例206 8-氰基-3-(4-吡啶基)-7-[4-苯基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E206)

D97 (0.234 mg，0.612 mmol)、4-吡啶基酸(0.113 g，0.918 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (0.035 g，0.031 mmol)於NaHCO₃ (1.5 ml，飽和水溶液)及1,4-二噁烷(3 ml)中之懸浮液在150℃下，在微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，向混合物再填充額外吡啶基-4-酸(0.050 g)及Pd(PPh₃ )₄ (0.020 g)。混合物在150℃下在微波照射下加熱10分鐘。冷卻至室溫後，混合物經矽藻土墊過濾且以DCM洗滌。收集濾液，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/EtOAc(100/0至70/30)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得殘餘物，將其以Et₂ O濕磨，獲得呈黃色固體形式之最終化合物E206 (0.055 g，24%)。實例204 3-環丙基甲基-7-[1-(2,4-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(E204)

向經攪拌之中間物D101 (0.148 mg，0.546 mmol)之甲苯(7 ml)溶液中添加1-溴-2,4-二氟苯(0.068 g，0.6 mmol)、乙酸鈀(II)(6.2 mg，0.0273 mmol)、tert-BuONa(0.105 g，1.092 mmol)及BINAP(0.034 g，0.055 mmol)，且反應混合物在密封管中在85℃下加熱2天。冷卻後，混合物以EtOAc稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液以水及NaCl(飽和水溶液)洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )且真空濃縮。藉由管柱層析法(矽膠；DCM/7 M NH₃ 之MeOH溶液(至多5%)作為溶離劑)純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮成，殘餘物自Et₂ O中結晶，獲得最終化合物E204 (0.053 g，25.4%)。

下表1列出根據上述實例製備之式(I)化合物。

表1：根據式(I)製備之化合物。

*意謂實驗部分之例示性化合物。

除非另外指出，否則當指示順式或反式立體化學組態時，表示其為所有可能順式或反式立體異構形式之混合物(若適當)，尤其外消旋混合物。當分離混合物時，表示不同形式，例如順-a及順-b。

C.分析部分

熔點

熔點值為峰值，且所得值具有通常與此分析方法相關之實驗不確定性。在Mettler FP62或Mettler FP81HT-FP90裝置上，在開口毛細管中測定多種化合物的熔點。以10℃/min之溫度梯度量測熔點。最高溫度為300℃。熔點自數位顯示器讀取。

旋光度

旋光度值在具有鈉燈之Perkin-Elmer 341旋光計上量測，且如下報導：[a]₁ ^t℃ (c g/100 ml，溶劑)。

LCMS

使用以下方法對本發明化合物進行LCMS表徵。

通用程序A(針對Waters MS儀器)

使用包含具有脫氣器之泵(四元或二元)、自動取樣器、管柱烘箱、DAD及如下文各別方法中所述之管柱的HP 1100(Agilent Technologies)系統進行HPLC量測。來自管柱之物流分流至MS質譜儀。MS偵測器聯合ES離子化源或ESCI雙重離子化源(ES與大氣壓CI組合)組態。氮氣用作霧化氣體。源溫度保持為140℃。用MassLynx-Openlynx軟體獲取資料。

通用程序B(針對Agilent MS儀器(MSD))

使用包含具有脫氣器之二元泵、自動取樣器、管柱烘箱、DAD及如下文各別方法中所述之管柱的HP 1100(Agilent Technologies)系統進行HPLC量測。來自管柱之物流分流至MS質譜儀。MS偵測器聯合ESCI雙重離子化源(ES與大氣壓CI組合)組態。氮氣用作霧化氣體。源溫度保持為100℃。用Chemsation-Agilent Data Browser軟體獲取資料。

通用程序C(針對Waters MS儀器(Acquity SQD))

使用包含取樣器管理器、具有脫氣器之二元泵、四管柱烘箱、DAD及如下文各別方法中所述之管柱的Acquity UPLC(Waters)系統進行UPLC(超高效能液相層析)量測。管柱物流不分流至MS偵測器中即使用。MS偵測器聯合ESCI雙重離子化源(ES與大氣壓CI組合)組態。氮氣用作霧化氣體。源溫度保持為140℃。用MassLynx-Openlynx軟體獲取資料。

方法1 除了通用程序B之外：在Agilent之XDB-C 18管柱(1.8 μm，2.1×30 mm)上，在60℃下，以1 ml/min之流動速率進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：90% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液)、5% B(CH₃ CN)、5% C(MeOH)，6.5分鐘後達成50% B及50% C，7分鐘時達成100% B，且在7.5分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。僅在正離子化模式中藉由使用0.1秒之停留時間在0.5秒內自100掃描至750獲得HRMS(TOF偵測器)。毛細針管電壓為2.5 kV且錐電壓為20 V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。

方法2 除了通用程序A之外：在Waters之Sunfire-C 18管柱(2.5 μm，2.1×30 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在60℃下進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/1 NH₄ Ac溶液+5% CH₃ CN)、2.5% B(CH₃ CN)、2.5% C(MeOH)，6.5分鐘後達成50% B、50% C，保持至7.0分鐘，且在7.3分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。藉由使用0.3秒之停留時間在0.5秒內自100掃描至750獲得HRMS(TOF偵測器)。正離子化模式之毛細針管電壓為2.5 kV，且對於負離子化模式為2.9 kV。正離子化模式與負離子化模式之錐電壓皆為20 V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。

方法3 除了通用程序A之外：在Waters之Sunfire-C18管柱(2.5 μm，2.1×30 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在60℃下進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液+5% CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN)，6.5分鐘後達成100% B，保持至7.0分鐘，且在7.3分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。藉由使用0.3秒之停留時間在0.5秒內自100掃描至750獲得HRMS(TOF偵測器)。正離子化模式之毛細針管電壓為2.5 kV，且對於負離子化模式為2.9 kV。正離子化模式與負離子化模式之錐電壓皆為20 V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。

方法4 除了通用程序A之外：在Waters之Sunfire-C18管柱(2.5 μm，2.1×30 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在60℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液+5% CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN/MeOH之混合物，1/1)，5分鐘後達成100% B，保持至5.15分鐘，且在5.30分鐘至7.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。在正離子化模式中，藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取LRMS(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V及50 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法5 除了通用程序A之外：在Waters之Sunfire-C18管柱(2.5 μm，2.1×30 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在60℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液+5%CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN/MeOH之混合物，1/1)，6.5分鐘後達成100%B，保持至7.0分鐘，且在7.3分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取LRMS(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法6 除了通用程序A之外：在Waters之XBridge-C18管柱(2.5 μm，2.1×30 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在60℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液+5%CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN/MeOH之混合物，1/1)，6.5分鐘後達成100% B，保持至7.0分鐘，且在7.3分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取LRMS(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法7 除了通用程序B之外：在Agilent之Eclipse Plus-C18管柱(3.5 μm，2.1×30 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在60℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液+5% CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN/MeOH之混合物，1/1)，5分鐘後達成100% B，保持至5.15分鐘，且在5.30分鐘至7.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。藉由使用0.08秒之通道內延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取LRMS(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法8 除了通用程序B之外：在Agilent之Eclipse Plus-C18管柱(3.5 μm，2.1×30 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在60℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液+5% CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN/MeOH之混合物，1/1)，6.5分鐘後達成100% B，保持至7.0分鐘，且在7.3分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取LRMS(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法9 除了通用程序B之外：在Agilent之Eclipse Plus-C18管柱(3.5 μm，2.1×30 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在60℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l乙酸銨溶液+5% CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN)，6.5分鐘後達成100% B，保持至7.0分鐘，且在7.3分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取低解析度質譜(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法10 除了通用程序C之外：在Waters之BEH-C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm)上，以0.8 ml/min之流動速率，在60℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液+5% CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN/MeOH混合物，1/1)，6.3分鐘後達成20% A、80% B，6.85分鐘後達成100% B，保持至7.50分鐘，且在7.75分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積0.5 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取LRMS(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法11 除了通用程序C之外：在Waters之BEH-C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm)上，以0.8 ml/min之流動速率，在60℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l NH₄ Ac溶液+5% CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN/MeOH混合物，1/1)，4.9分鐘後達成20% A、80% B，5.3分鐘後達成100% B，保持至5.8分鐘，且在6.0分鐘至7.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積0.5 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取LRMS(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法12 除了通用程序C之外：在Waters之BEH-C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在50℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l乙酸銨溶液+5% CH₃ CN)、5% B(CH₃ CN)，4.4分鐘後達成40% A、60% B，5.6分鐘後達成5% A、95% B，保持至5.8分鐘，且在6.0分鐘至7.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積0.5 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取低解析度質譜(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為25 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法13 除了通用程序C之外：在Waters之BEH-C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在50℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B(乙腈)，2.8分鐘後達成40% A、60% B，3.6分鐘後達成5% A、95% B，保持至3.8分鐘，且在4.0分鐘至5.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積0.5 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取低解析度質譜(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為25 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法14 除了通用程序C之外：在Waters之BEH-C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在50℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B(乙腈)，6.0分鐘後達成40% A、60% B，7.6分鐘後達成5% A、95% B，保持至7.80分鐘，且在8.0分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積0.5 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取低解析度質譜(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為25 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法15 除了通用程序C之外：在Waters之 BEH-C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在50℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B(乙腈)，3.8分鐘後達成40% A、60% B，4.6分鐘後達成5% A、95% B，保持至5.0分鐘。注射體積2 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取低解析度質譜(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為25 V，且對於負離子化模式為30 V。

方法16 除了通用程序C之外：在Waters之BEH-C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm)上，以1.0 ml/min之流動速率，在50℃下，在未分流至MS偵測器之情形下，進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為：95% A(0.5 g/l乙酸銨溶液+5%乙腈)、5% B(乙腈)，7.0分鐘後達成40% A、60% B，8.6分鐘後達成5% A、95% B，保持至9.0分鐘。注射體積2 μl。藉由使用0.08秒之通道間延遲在0.1秒內自100掃描至1000，獲取低解析度質譜(單四極，SQD偵測器)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為25 V，且對於負離子化模式為30 V。

通用程序D

使用包含具有脫氣器之四元泵、自動取樣器、管柱烘箱(除非另外說明，否則設定為40℃)、DAD及如下文各別方法中所述之管柱的Alliance HT 2790(Waters)系統進行HPLC量測。來自管柱之物流分流至MS質譜儀。MS偵測器聯合ES離子化源組態。藉由使用0.1秒之停留時間在1秒內自100掃描至1000獲取質譜。毛細針管電壓為3 kV且源溫度保持為140℃。氮氣用作霧化氣體。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統獲取資料。

方法17 除了通用程序D之外：管柱加熱器設定為45℃。在Atlantis C18管柱(3.5 μm，4.6×100 mm)上以1.6 ml/min之流動速率進行逆相HPLC。採用兩種移動相(移動相A：70% MeOH+30% H₂ O；移動相B：具有0.1%甲酸之H₂ O/MeOH 95/5)運作梯度條件(100% B，9分鐘後達成5% B+95%A)，且保持此等條件3分鐘。使用10 μl之注射體積。正離子化模式之錐電壓為10 V，且對於負離子化模式為20 V。

方法18 除通用程序D之外：在Xterra MS C18管柱(3.5 μm，4.6×100 mm)上以1.6 ml/min之流動速率進行逆相HPLC。採用三種移動相(移動相A：95% 25 mM乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)運作梯度條件(100% A，6.5分鐘後達成1% A、49% B及50% C，1分鐘後達成1% A及99% B)，且保持此等條件1分鐘，且以100% A再平衡1.5分鐘。使用10 μl之注射體積。正離子化模式之錐電壓為10 V，且對於負離子化模式為20 V。

通用程序E

使用包含二元泵、樣品管理器、管柱加熱器(設定為55℃)、DAD及如下文各別方法所述之管柱的Acquity UPLC(Waters)系統進行LC量測。來自管柱之物流分流至MS質譜儀。MS偵測器聯合ES離子化源組態。藉由使用0.02秒之停留時間在0.18秒內自100掃描至1000獲得MS。毛細針管電壓為3.5 kV且源溫度保持為140℃。氮氣用作霧化氣體。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統獲取資料。

方法19 除通用程序E之外：在橋式乙基矽氧烷/二氧化矽雜合體(BEH)C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm；Waters Acquity)上以0.8 ml/min之流動速率進行逆相UPLC。使用兩種移動相(移動相A：具有0.1%甲酸之H₂ O/MeOH 95/5；移動相B：MeOH)運作梯度條件(95% A及5% B，1.3分鐘後達成5% A及95% B)，且保持0.2分鐘。使用0.5 μl之注射體積。

正離子化模式之錐電壓為10 V，且對於負離子化模式為20 V。

分析量測之結果顯示於表2中。

表2：一些化合物之物理化學數據、滯留時間(R_t )(分鐘)、[M+H]⁺ 峰(質子化分子)、LCMS方法及mp(熔點，℃)。(nd=未測定)。

核磁共振(NMR)

對於多種化合物，在具有標準脈衝序列、分別在360 MHz、400 MHz及500 MHz下操作之Bruker 360、Bruker DPX-400或Bruker AV-500質譜儀上記錄¹ H NMR譜。化學位移(δ)以出現於用作內標之四甲基矽烷(TMS)之低場的百萬分率(ppm)報導。

第1號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.30-0.40(m,2 H),0.59-0.67(m,2 H),1.15-1.25(m,1 H),1.79(qd,J=12.1,3.5 Hz,2 H),1.86(br d,J=10.7 Hz,2 H),2.29(td,J=11.6,2.3 Hz,2 H),2.55(tt,J=11.8,3.9 Hz,1 H),2.97(br d,J=11.3 Hz,2 H),3.08(d,J=6.6 Hz,2 H),3.73(s,2 H),7.18(d,J=6.9 Hz,1 H),7.19-7.22(m,1 H),7.22-7.28(m,2 H),7.28-7.34(m,2 H),7.88(d,J=7.2 Hz,1 H)。

第2號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 0.27-0.41(m,2H),0.57-0.70(m,2 H),1.11-1.22(m,1 H),2.08-2.19(m,2 H),2.20-2.31(m,1 H),2.36(td,J=13.2,5.1 Hz,1 H),3.06(d,J=6.5 Hz,2 H),3.33-3.43(m,2 H),3.43-3.55(m,2 H),6.83(d,J=7.6 Hz,1 H),7.31-7.37(m,1 H),7.38-7.48(m,4 H),7.98(d,J=7.6 Hz,1 H)。

第3號化合物：¹ H NMR(360 MHz,CDCl₃ )δppm 2.11-2.22(m,2 H),2.30(td,J=13.2,4.8 Hz,1 H),2.41(td,J=13.3,4.9 Hz,1 H),3.39(td,J=12.2,2.0 Hz,2 H),3.53-3.64(m,2 H),4.04(q,J=9.9 Hz,2 H),6.90(d,J=7.3 Hz,1 H),7.31-7.38(m,1 H),7.38-7.50(m,4 H),7.91(d,J=7.7 Hz,1 H)。

第4號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 0.97(t,J=7.3 Hz,3 H),1.42-1.53(m,2 H),1.78-1.87(m,2 H),1.87-2.02(m,4 H),2.65-2.78(m,1 H),2.99-3.08(m,2 H),3.12-3.24(m,2 H),3.61(br d,J=12.5 Hz,2 H),6.76(d,J=7.6 Hz,1 H),7.20-7.30(m,3 H),7.30-7.39(m,2 H),7.81(d,J=7.9 Hz,1 H)。

第5號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 1.20(t,J=7.1 Hz,3 H),1.93-2.07(m,4 H),2.65-2.79(m,1 H),2.96-3.10(m,2 H),3.54(q,J=6.9 Hz,2 H),3.75(br d,J=12.5 Hz,2 H),5.02(s,2 H),6.78(d,J=7.6 Hz,1 H),7.21-7.31(m,3 H),7.32-7.38(m,2 H),8.10(d,J=7.4 Hz,1 H)。

第6號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.31-0.36(m,2 H),0.58-0.66(m,2 H),1.14-1.21(m,1 H),1.90(br d,J=12.1 Hz,2H),2.20(td,J=13.0,4.6 Hz,2H),3.06(d,J=6.6 Hz,2 H),3.33(td,J=12.1,2.0 Hz,2 H),3.48-3.57(m,2 H),5.13(s,2 H),6.81(d,J=7.5 Hz,1H),7.20-7.28(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),7.86(d,J=7.5 Hz,1H)。

第7號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.27-0.37(m,2 H),0.56-0.66(m,2 H),1.12-1.21(m,1 H),1.72(s,6 H),1.91(br d,J=11.3 Hz,2 H),2.01(s,1 H),2.00-2.10(m,2 H),2.98-3.08(m,2 H),3.04(d,J=6.94 Hz,2 H),3.70(br d,J=11.6 Hz,2 H),3.80-3.91(m,1 H),6.78(d,J=7.5 Hz,1 H),7.14-7.20(m,1 H),7.26-7.32(m,1 H),7.42(dd,J=7.9,1.0 Hz,1 H),7.46(dd,J=7.8,0.9 Hz,1 H),7.86(d,J=7.5 Hz,1 H)。

第8號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 1.91(br d,J=12.3 Hz,2 H),2.20(td,J=13.0,4.7 Hz,2 H),3.38(td,J=12.1,1.8 Hz,2 H),3.51-3.65(m,2 H),4.03(q,J=9.7 Hz,2 H),5.14(s,2 H),6.89(d,J=7.4 Hz,1 H),7.18-7.27(m,2 H),7.29-7.37(m,2 H),7.88(d,J=7.6 Hz,1 H)。

第9號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 1.00(d,J=6.5 Hz,6 H),1.73-1.88(m,2 H),1.96(br d,J=10.6 Hz,2 H),2.09-2.21(m,1 H),2.87(tt,J=12.1,3.5 Hz,1 H),3.01(d,J=7.2 Hz,2 H),3.22-3.32(m,2 H),4.04(br d,J=12.5 Hz,2 H),7.19-7.26(m,1 H),7.27-7.39(m,5 H),8.68(d,J=7.6 Hz,1 H)。

第10號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 1.31(t,J=7.5 Hz,3 H),1.77(qd,J=12.6,3.8 Hz,2 H),1.95(br d,J=11.3 Hz,2 H),2.86-2.95(m,1 H),3.00(q,J=7.5 Hz,2 H),3.34-3.42(m,2 H),4.32(br d,J=13.3 Hz,2 H),6.96(d,J=7.8 Hz,1 H),7.19-7.25(m,1 H),7.26-7.37(m,4 H),8.34(d,J=8.1 Hz,1 H)。

第11號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 1.84-1.99(m,2 H),2.08(dd,J=12.4,1.4 Hz,2 H),2.42-2.57(m,4 H),2.86(tt,J=12.1,3.6 Hz,2H),3.40(td,J=12.8,1.9 Hz,2 H),3.63-3.72(m,4 H),4.01(s,2 H),4.33(br d,J=13.3 Hz,2 H),6.60(d,J=8.1 Hz,1 H),7.22-7.27(m,3 H),7.30-7.37(m,2 H),8.28(d,J=7.8 Hz,1 H)。

第12號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 1.52-1.67(m,2 H),1.69-1.86(m,4 H),1.96(br d,J=10.9 Hz,2 H),2.10-2.23(m,2 H),2.85-2.98(m,3 H),3.33-3.46(m,3 H),3.99(s,2 H),4.34(br d,J=13.4 Hz,2 H),7.02(d,J=7.9 Hz,1 H),7.15-7.20(m,2 H),7.20-7.25(m,2 H),7.25-7.37(m,6 H),8.45(d,J=7.9 Hz,1 H)。

第13號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.27-0.37(m,2 H),0.56-0.69(m,2 H),1.08-1.18(m,1 H),1.85-1.98(m,2 H),2.07(br d,J=11.6 Hz,2 H),2.85(tt,J=12.1,3.5 Hz,1 H),3.00(d,J=6.6 Hz,2 H),3.39(td,J=12.8,1.9 Hz,2 H),4.31(br d,J=13.3 Hz,2 H),6.61(d,J=7.8 Hz,1 H),7.22-7.27(m,3 H),7.30-7.38(m,2 H),7.85(d,J=7.8 Hz,1 H)。

第14號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 1.84-1.96(m,2 H),2.06(dd,J=13.1,1.3 Hz,2 H),2.08-2.14(m,1 H),2.14-2.26(m,1 H),2.46-2.56(m,2 H),2.57-2.68(m,2 H),2.84(tt,J=12.1,3.6 Hz,1 H),3.38(td,J=12.8,1.9 Hz,2 H),3.72-3.82(m,1 H),4.30(br d,J=13.3 Hz,2 H),6.58(d,J=7.8 Hz,1 H),7.21-7.27(m,3 H),7.30-7.37(m,2 H),7.67(d,J=7.8 Hz,1 H)。

第15號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.24-0.34(m,2 H),0.53-0.64(m,2 H),1.07-1.19(m,1 H),2.38-2.48(m,2 H),2.64(d,J =12.7 Hz,2 H),2.91(t,J =11.8 Hz,2 H),3.02(d,J =6.6 Hz,2 H),3.51(br. d,J =12.1 Hz,2 H),6.57(d,J =7.5 Hz,1 H),7.36-7.42(m,1 H),7.46(t,J =7.7 Hz,2 H),7.49-7.53(m,2 H),7.76(d,J =7.2 Hz,1 H)。

第16號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 1.93(br d,J =13.4 Hz,2 H),2.14-2.26(m,2H),3.02(td,J =12.1,2.3 Hz,2 H),3.61-3.70(m,2 H),4.04(q,J =9.9 Hz,2 H),4.48(s,2 H),6.84(d,J =8.1 Hz,1 H),6.85(d,J =7.4 Hz,1 H),6.94(td,J =7.4,0.9 Hz,1 H),7.19(td,J =7.7,1.3 Hz,1 H),7.24(dd,J =7.4,0.9 Hz,1 H),7.91(d,J =7.4 Hz,1 H)。

第17號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 0.27-0.40(m,2H),0.56-0.69(m,2H),1.09-1.22(m,1 H),1.89(br d,J =13.6 Hz,2 H),2.14(td,J =12.5,3.7 Hz,2 H),3.06(d,J =6.7 Hz,2 H),3.12(br t,J =12.4 Hz,2 H),3.51(br d,J =12.9 Hz,2 H),4.47(s,2 H),6.77(d,J =7.6 Hz,1 H),6.84(d,J =7.9 Hz,1 H),6.93(td,J =7.5,0.8 Hz,1 H),7.15-7.23(m,1 H),7.20(d,J =7.4 Hz,1 H),7.96(d,J =7.6 Hz,1 H)。

第18號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 1.19(d,J =6.0 Hz,6 H),2.08-2.19(m,2 H),2.20-2.31(m,1 H),2.36(td,J =13.2,5.1 Hz,1 H),3.39-3.46(m,2 H),3.46-3.57(m,2 H),3.70(spt,J =6.1 Hz,1 H),5.03(s,2 H),6.84(d,J =7.6 Hz,1 H),7.32-7.37(m,1 H),7.39-7.47(m,4 H),8.26(d,J =7.9 Hz,1 H)。

第43號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.28-0.39(m,2 H),0.57-0.72(m,2 H),1.06-1.22(m,1 H),1.78-2.11(m,4 H),2.72(tt,J =11.5,4.4 Hz,1 H),3.04(d,J =6.6 Hz,2 H),3.18(td,J =12.1,2.0 Hz,2 H),3.62(br. d,J =12.4 Hz,2 H),6.76(d,J =7.5 Hz,1 H),7.21-7.28(m,3 H),7.34(t,J =7.7 Hz,2 H),7.92(d,J =7.8 Hz,1 H)。

第297號化合物：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 0.25-0.45(m,2 H),0.45-0.70(m,2 H),1.11-1.31(m,1 H),1.76(qd,J =12.5,3.2 Hz,2 H),1.93(br. d,J =11.1 Hz,2 H),2.91(tt,J =11.8,3.2 Hz,1 H),3.06(d,J =6.7 Hz,2 H),3.46(br. t,J =12.4 Hz,2 H),3.57(br. s.,1 H),3.89(br. d,J =12.7 Hz,2 H),7.18-7.24(m,1 H),7.24-7.29(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),7.42(d,J =7.9 Hz,1H),8.66(d,J =8.1 Hz,1 H)。

第100號化合物：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 1.11(s,6 H),3.18(s,2 H),3.22-3.30(m,2 H),3.30-3.40(m,2 H),4.47(q,J =10.8 Hz,2 H),7.06-7.24(m,4 H),7.30(d,J =7.4 Hz,1 H),7.31(t,J =7.7 Hz,1 H),8.57(d,J =7.4 Hz,1 H)。

第112號化合物：¹ H NMR(360 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 0.14-0.40(m,2 H),0.40-0.66(m,2 H),1.08-1.30(m,1 H),1.48(s,6 H),1.67(br. d,J =12.4 Hz,2 H),2.10(td,J =12.3,5.5 Hz,2 H),3.01(d,J =6.6 Hz,2 H),3.39-3.54(m,4 H),7.05(d,J =8.1 Hz,1 H),7.18-7.44(m,4 H),8.48(d,J =7.7 Hz,1 H)。

第119號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 0.26-0.40(m,2 H),0.51-0.70(m,2 H),1.10-1.20(m,1 H),1.93(br. d,J =13.4 Hz,2 H),2.05-2.23(m,2 H),3.06(d,J =6.7 Hz,2 H),3.11(t,J =11.3 Hz,2 H),3.48(br. d,J =12.9 Hz,2 H),4.50(s,2 H),6.78(d,J =7.6 Hz,1 H),6.88(dd,J =7.2,5.1 Hz,1 H),7.52(dd,J =7.2,1.4 Hz,1 H),7.99(d,J =7.6 Hz,1 H),8.08(dd,J =5.1,1.4 Hz,1 H)。

第121號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.24-0.38(m,2 H),0.52-0.68(m,2 H),0.95(s,4 H),1.05-1.21(m,1 H),3.03(d,J =6.6 Hz,2 H),3.20(t,J =4.6 Hz,2 H),3.23(br. s.,2 H),3.86(t,J =4.6 Hz,2 H),6.69(d,J =7.5 Hz,1 H),6.83(t,J =7.2 Hz,1 H),7.05(d,J =7.8 Hz,2 H),7.20-7.33(m,2 H),7.91(d,J =7.8 Hz,1 H)。

第123號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.03-0.15(m,2 H),0.42-0.52(m,2 H),0.67-0.86(m,1 H),1.77(q,J =7.2 Hz,2 H),1.92(qd,J =12.7,3.8 Hz,2 H),1.94-2.01(m,2 H),2.72(tt,J =11.6,4.0 Hz,1 H),3.14(t,J =7.5 Hz,2 H),3.18(ddd,J =12.1,11.6,2.0 Hz,2 H),3.61(br. d,J =12.7 Hz,2 H),6.76(d,J =7.8 Hz,1 H),7.21-7.27(m,3 H),7.31-7.38(m,2 H),7.86(d,J =7.8 Hz,1 H)。

第139號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 1.55(s,6 H),1.72-1.95(m,2 H),2.22(td,J =12.9,4.7 Hz,2 H),3.44(td,J =12.4,2.4 Hz,2 H),3.52-3.61(m,2 H),4.02(q,J =9.7 Hz,2 H),6.90(d,J =7.4 Hz,1 H),7.10-7.22(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),7.87(d,J =7.6 Hz,1 H)。

第145號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 0.26-0.43(m,2 H),0.49-0.66(m,2 H),1.12-1.24(m,1 H),1.86-2.09(m,4 H),2.60(s,3 H),2.61-2.73(m,1 H),2.86-2.99(m,2 H),3.05(d,J =6.5 Hz,2 H),3.23-3.40(m,2 H),6.79(d,J =7.6 Hz,1 H),7.21-7.27(m,1 H),7.27-7.32(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H),7.81(d,J =7.2 Hz,1 H)。

第147號化合物：¹ H NMR(360 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 0.14-0.40(m,2 H),0.41-0.66(m,2 H),1.01-1.31(m,1 H),1.78(br. d,J =13.2 Hz,2 H),2.34(td,J =13.5,5.1 Hz,2 H),3.03(d,J =7.0 Hz,2 H),3.44(br. t,J =12.4 Hz,2 H),3.48-3.58(m,2 H),7.10(d,J =7.7 Hz,1 H),7.55-7.64(m,1 H),7.64-7.71(m,2 H),7.71-7.78(m,1 H),8.55(d,J =7.7 Hz,1 H)。

第148號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.23-0.37(m,2 H),0.53-0.66(m,2 H),1.05-1.18(m,1 H),1.63(s,3 H),1.91(ddd,J =13.2,9.3,3.5 Hz,2 H),2.41-2.55(m,2 H),3.01(d,J =6.6 Hz,2 H),3.21(ddd,J =12.1,9.2,2.9 Hz,2 H),3.33-3.45(m,2 H),6.69(d,J =7.8 Hz,1 H),7.15(ddd,J =7.5,4.9,0.9 Hz,1 H),7.33(d,J =8.1 Hz,1 H),7.68(td,J =7.7,1.9 Hz,1 H),7.84(d,J =7.8 Hz,1 H),8.60(dd,J =4.6,0.9 Hz,1H)。

第153號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 1.89(qd,J =12.7,3.2 Hz,2 H),1.92-2.01(m,2 H),2.70(tt,J =11.6,4.0 Hz,1H),3.16(br. t,J =11.1 Hz,2H),3.60(br. d,J =12.7 Hz,2 H),4.65(s,2 H),6.69(d,J =7.8 Hz,1 H),7.18(dd,J =6.9,5.2 Hz,1 H),7.21-7.27((m,3 H),7.30-7.35(m,2 H),7.36(d,J =7.8 Hz,1 H),7.63(td,J =7.7,1.7 Hz,1 H),8.33(d,J =7.8 Hz,1 H),8.51(d,J =4.3 Hz,1 H)。

第171號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 0.24-0.44(m,2 H),0.50-0.68(m,2 H),1.10-1.30(m,1 H),1.43(t,J =7.5 Hz,3H),1.84-2.08(m,4 H),2.57-2.73(m,1 H),2.83-2.99(m,2 H),3.04(br. d,J =6.7 Hz,2 H),3.13(q,J =7.5 Hz,2 H),3.21(d,J =12.0 Hz,2 H),6.81(d,J =7.4 Hz,1 H),7.20-7.28(m,1 H),7.28-7.32(m,2 H),7.32-7.40(m,2 H),7.81(d,J =7.4 Hz,1 H)。

第159號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.22-0.38(m,2 H),0.52-0.66(m,2 H),1.03-1.10(m,2 H),1.14-1.24(m,1 H),1.66-1.80(m,2 H),1.90-2.04(m,4 H),2.34(tt,J =8.7,5.5 Hz,1 H),2.59-2.75(m,1 H),2.90-2.97(m,2 H),2.99(d,J =6.6 Hz,2 H),3.52(br. d,J =11.8 Hz,2 H),6.76(d,J =7.5 Hz,1 H),7.24(t,J =7.2 Hz,1 H),7.27-7.31(m,2 H),7.31-7.38(m,2 H),7.72(d,J =7.2 Hz,1 H)。

第182號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 0.26-0.45(m,2 H),0.54-0.71(m,2 H),1.07-1.20(m,1 H),1.22(d,J =6.5 Hz,3 H),3.06(d,J =6.7 Hz,2 H),3.15-3.29(m,2 H),3.30-3.41(m,2 H),3.47(dd,J =11.3,3.0 Hz,1 H),3.49-3.58(m,1 H),3.97-4.08(m,1 H),6.29(tt,J =8.8,2.2 Hz,1 H),6.32-6.44(m,2 H),6.78(d,J =7.6 Hz,1 H),8.01(d,J =7.6 Hz,1 H)。

第200號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.27-0.39(m,2 H),0.55-0.67(m,2 H),1.09-1.19(m,1 H),1.52(s,6 H),1.77(d,J =12.4 Hz,2 H),2.12(td,J =12.9,4.5 Hz,2 H),3.05(d,J =6.9 Hz,2 H),3.39(br. d,J =12.1 Hz,2 H),3.54(t,J =12.0 Hz,2 H),6.81(dd,J =8.4,2.0 Hz,1 H),6.82(d,J =7.2 Hz,1 H),7.00(td,J =8.5,2.3 Hz,1 H),7.09(dd,J =8.2,4.8 Hz,1 H),7.94(d,J =7.8 Hz,1 H)。

第204號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.25-0.40(m,2 H),0.47-0.66(m,2 H),1.15-1.25(m,1 H),1.84(br d,J =12.4 Hz,2 H),2.01(qd,J =12.5,3.8 Hz,2 H),2.68(s,3 H),2.84(br t,J =11.1 Hz,2 H),3.04(tt,J =12.1,3.8 Hz,1 H),3.06(d,J =6.6 Hz,2 H),3.50(br d,J =11.6 Hz,2 H),6.79-6.88(m,2 H),6.85(d,J =7.2 Hz,1 H),6.93-7.03(m,1 H),7.84(d,J =7.2 Hz,1 H)。

第206號化合物：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δppm 1.86-2.04(m,2 H),2.05-2.15(m,2 H),2.87(tt,J =12.1,3.8 Hz,1 H),3.40(td,J =12.7,2.3 Hz,2 H),4.26-4.41(m,2 H),6.72(d,J =7.9 Hz,1 H),7.22-7.28(m,3 H),7.30-7.39(m,2 H),8.10-8.17(m,2 H),8.38(d,J =7.6 Hz,1 H),8.72-8.79(m,2 H)。

第207號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.23-0.39(m,2 H),0.47-0.67(m,2 H),1.11-1.22(m,1 H),1.92-2.11(m,4 H),2.64-2.77(m,1 H),2.99(td,J =11.3,3.5 Hz,2 H),3.06(d,J =6.6 Hz,2 H),3.69(br. d,J =11.8 Hz,2 H),6.75(d,J =7.2 Hz,1 H),7.22-7.27(m,1 H),7.28-7.32(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H),7.89(d,J =7.2 Hz,1 H)。

第224號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.27-0.41(m,2 H),0.56-0.70(m,2 H),1.14-1.24(m,1 H),2.69(br. t,J =4.6 Hz,4 H),3.07(br. t,J =4.0 Hz,4 H),3.10(d,J =6.9 Hz,2 H),3.81(d,J =1.2 Hz,2 H),6.72-6.85(m,2 H),6.86-6.95(m,1 H),7.40(d,J =7.2 Hz,1 H),8.06(d,J =7.2 Hz,1 H)。

第244號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.25-0.41(m,2 H),0.58-0.71(m,2 H),1.15-1.24(m,1 H),1.36(d,J =6.4 Hz,3 H),1,54-1.67(m,1 H),1.68-1.76(m,1 H),1.77-1.89(m,1 H),1.90-2.02(m,1 H),2.07(br t,J =11.1 Hz,1 H),2.18(td,J =11.4,2.3 Hz,1 H),2.54(tt,J =12.1,3.8 Hz,1 H),2.59-2.69(m,1 H),2.98-3.20(m,2 H),3.33-3.46(m,1 H),3.83-3.96(m,1 H),7.17-7.22(m,1 H),7.22(d,J =7.2 Hz,2 H),7.31(t,J =7.7 Hz,2 H),7.49(d,J =7.2 Hz,1 H),8.06(d,J =7.5 Hz,1 H)。

第250號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.31-0.41(m,2 H),0.59-0.69(m,2 H),1.14-1.24(m,1 H),2.02(br t,J =11.7 Hz,2 H),2.05-2.13(m,1 H),2.17(td,J =13.2,4.8 Hz,1 H),2.65(br t,J =11.0 Hz,2 H),2.71-2.81(m,2 H),3.11(d,J =6.9 Hz,2 H),3.82(d,J =1.4 Hz,2 H),7.29-7.34(m,1 H),7.36-7.46(m,4 H),7.39(d,J =7.2 Hz,1 H),8.06(d,J =7.2 Hz,1 H)。

第282號化合物：¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δppm 0.27-0.41(m,2 H),0.56-0.69(m,2 H),1.14-1.25(m,1 H),2.59-2.72(m,4 H),3.09(d,J =6.6 Hz,2 H),3.24(br. s.,4 H),3.77(s,2 H),6.75-6.89(m,2 H),6.88-6.99(m,1 H),7.18(d,J =7.2 Hz,1 H),7.89(d,J =7.2 Hz,1 H)。

第298號化合物：¹ H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 0.27-0.40(m,1 H),0.45-0.62(m,2 H),1.14-1.34(m,1 H),1.94(br. d,J =13.3 Hz,2 H),2.15-2.34(m,2 H),2.81-2.95(m,1 H),3.12(d,J =6.9 Hz,2 H),3.16-3.33(m,2 H),3.54(br. d,J =11.6 Hz,2 H),4.61(br. s.,2 H),7.17-7.29(m,3 H),7.34(t,J =7.5 Hz,2 H),7.88(d,J =7.2 Hz,1 H),8.93(d,J =7.2 Hz,1 H),11.22(br. s.,1 H)。

D.藥理學實例

本發明提供之化合物為mGluR2之正向異位性調節劑。此等化合物顯示可藉由結合至除麩胺酸結合位點之外的異位性位點來加強麩胺酸反應。當存在式(I)化合物時，mGluR2對麩胺酸濃度之反應增加。預期式(I)化合物由於其能夠提高受體功能而實質上對mGluR2起作用。表3顯示正向異位性調節劑之特性，其係使用下文所述且適於鑑別該等化合物(且更特定言之，式(I)化合物)之[³⁵ S]GTPγS結合檢定法針對mGluR2所測試。

[ ³⁵ S]GTPγS結合檢定

[³⁵ S]GTPγS結合檢定為基於膜之功能檢定，其用於研究G蛋白偶聯受體(GPCR)功能，藉此量測呈不可水解形式之GTP([³⁵ S]GTPγS(標記γ放射性³⁵ S之5'-三磷酸鳥苷))的合併量。G蛋白次單元催化5'-二磷酸鳥苷(GDP)交換為三磷酸鳥苷(GTP)，且[³⁵ S]GTPγS在促效劑活化GPCR時發生合併且不能裂解，從而不能延續交換循環(Harper(1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10,John Wiley ＆ Sons,Inc.)。放射性[³⁵ S]GTPγS之合併量為G蛋白活性的直接量度，且因此可測定促效劑活性。mGluR2受體顯示優先偶聯至Gαi蛋白(對於此方法而言為優先偶聯)，且因此廣泛用於研究重組細胞株與組織中的mGluR2受體之受體活化。本文描述使用根據Schaffhauser等人((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)修改的[³⁵ S]GTPγS結合檢定(使用轉染人類mGluR2受體之細胞的膜)偵測本發明化合物之正向異位性調節(PAM)特性。

膜製備

CHO細胞培養至匯合前且以5 mM丁酸酯刺激24小時，隨後在PBS中洗滌，且接著藉由在均質化緩衝液(50 mM Tris-HCl緩衝液，pH 7.4，4℃)中刮擦收集。使用ultra-turrax均質機短暫均質化細胞溶胞物。均質物在16,000 RPM(Sorvall RC-5C plus轉子SS-34)下離心10分鐘，且丟棄上清液。離心塊再懸浮於5 mM Tris-HCl(pH 7.4)中，且再次離心(18,000 RPM，20分鐘，4℃)。最終離心塊再懸浮於50 mM Tris-HCl(pH 7.4)中，且使用前在-80℃下以適當等分試樣儲存。藉由Bradford法(Bio-Rad,USA)以牛血清白蛋白作為標準物測定蛋白質濃度。

[ ³⁵ S]GTPγS結合檢定

如下量測測試化合物之mGluR2正向異位性調節活性。將測試化合物及麩胺酸於含有10 mM HEPES酸、10 mM HEPES鹽(pH 7.4)、100 mM NaCl、3 mM MgCl₂ 及10 μM GDP之檢定緩衝液中稀釋。含有人類mGlu2受體之膜於冰上解凍，且於補充有14 μg/ml皂素之檢定緩衝液中稀釋。在30℃下，用單獨或與預定(約EC₂₀ )濃度之麩胺酸(PAM檢定)一起的化合物預培育膜30分鐘。添加[³⁵ S]GTPγS(最終濃度(f.c.)0.1 nM)之後，短暫振盪微定量盤且進一步培育以允許[³⁵ S]GTPγS在活化時合併(30分鐘，30℃)。最終檢定混合物於10 mM HEPES酸、10 mM HEPES鹽(pH 7.4)、100 mM NaCl、3 mM MgCl₂ 、10 μM GDP及10 μg/ml皂素中含有7 μg膜蛋白。總反應體積為200 μl。經由使用96孔Packard filtermate收集器之Unifilter-96 GF/B濾板(Packard,Meriden,CT)、藉由迅速過濾終止反應。過濾器以冰冷之10 mM NaH₂ PO₄ /10 mM Na₂ HPO₄ (pH 7.4)洗滌6次。接著風乾過濾器，且向各孔中添加40 μl液體閃爍混合液(Microscint-O)。在Packard之微定量盤閃爍及發光計數器(Microplate Scintillation and Luminescence Counter)中對膜結合放射性計數。

資料分析

使用Lexis軟體介面(J＆J開發)產生本發明之代表性化合物的濃度-反應曲線，其係在EC₂₀ 之mGluR2促效劑麩胺酸存在下獲得以測定正向異位性調節(PAM)。資料依對照麩胺酸反應之百分比計算，此反應定義為僅添加麩胺酸後產生的最大反應。使用非線性回歸分析法分析繪製此等百分比對於測試化合物之對數濃度的S型濃度-反應曲線。接著計算產生一半最大作用的濃度EC₅₀ 。

當EC₅₀ 以M表示時，根據-log EC₅₀ 計算下文之pEC₅₀ 值。下表3展示針對一組選定化合物獲得之藥理學數據。

肌動活動(Motor Activity) (視訊追蹤)

裝置及通用程序

實驗當天，將小鼠引入操作室中。將其單獨圈養，且在測試之前適應至少半小時。儘管研究在亮週期(8:00至16:00)期間進行，但僅稀疏照亮(3至30勒克司(LUX))操作室以為視訊追蹤提供較佳對比。針對注射程序使用局部照明。在各試驗期間，個別小鼠置於戶外活動場所(高40 cm且直徑22.5 cm之灰色PVC圓筒)。各活動場所置於紅外LED(8×8 LED)照明盒(白色PVC正方形盒；40x40 cm² ；高12.5 cm)上。各小鼠置於活動場所中央且允許自由探查30分鐘。每次試驗後，活動場所以濕抹布清潔，且隨後以乾抹布清潔。在觀察室上方之頂棚安裝紅外敏感管式相機及白色光源(在活動場所中：4-7勒克司)，以記錄及將活動輸入電腦中。使用Noldus Ethovision XT視訊追蹤系統(第3.1版；Noldus,Wageningen,The Netherlands)記錄及分析動物行為。計算總移動距離(cm)。資料接著輸出至資料管理系統以供進一步分析及報導。

苯環己哌啶(Phencyclidine；PCP)誘發之小鼠快速移動

在量測之前的預定時間(標準：30分鐘)，向量測之前30分鐘以苯環己哌啶(PCP；5 mg/kg，皮下)激發之雄性NMRI小鼠投與測試化合物或溶劑。量測30分鐘時段之活動。藥物誘發之快速移動抑制的標準：總距離<5500個計數(對照組中3.9%假陽性；n=154)。結果顯示於下表4a中。

d -安非他命誘發之小鼠快速移動

在量測之前的預定時間(標準：30分鐘)，向量測之前30分鐘以d-安非他命(5 mg/kg，皮下)激發之雄性NMRI小鼠投與測試化合物或溶劑。量測30分鐘時段之活動。藥物誘發之快速移動抑制的標準：總距離<5500個計數(對照組中4.1%假陽性；n=410)。化合物43抑制安非他命誘發之快速移動(ED₅₀ ：皮下37 mg/kg)。

條件性回避反應(CAR)測試

裝置

裝置由外盒環繞之內盒組成。內盒由4個透明的合成材料壁(長度×寬度×高度：30×30×30 cm)、頂部開口、及由15對鐵棒製成之格形底板(2 mm直徑；6 mm棒間距離)構成。奇數棒及偶數棒與交流電電源(1.0 mA；Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor)連接，該電源可由開關中斷。外盒由相同材料構成(長度×寬度×高度：40×40×36 cm)，亦具有頂部開口，內盒與外盒的所有側面之間距離為5 cm。為了降低環境刺激量，使外盒之三個壁不透明。使前壁透明，以允許在測試期間對動物進行必要檢查。外盒及內盒之上邊緣分別用作大鼠前爪及後爪跳躍之目標。

動物之回避訓練及選擇

雄性Wiga Wistar大鼠(230±30 g)自實驗當天到達實驗室起圈養於具有墊底料之個別籠中。若大鼠未跳出盒外，則大鼠以15分鐘之時間間隔接受5次為期1小時之培訓期，在此期間訓練大鼠回避電擊：大鼠置於不帶電格形底板上，且10秒後使格子通電不超過30秒。只有在所有最後3次培訓期顯示正確回避反應的大鼠才納入進一步實驗，且在最後一次培訓期後立即接受測試化合物或溶劑。

實驗期

大鼠在注射測試化合物或溶劑後測試3次，亦即在60、90及120分鐘測試。記錄回避潛伏期。3次實驗期獲得之各大鼠的中值回避反應用於進一步計算。選擇>8秒的中值回避潛伏期作為藥物誘發之回避抑制的全或無標準(all-or-none criterion)(溶劑預處理之對照大鼠中僅1.5%出現回避抑制；n=66)。下表4b中顯示此測試之結果。

逆轉金剛烷胺誘發之小鼠腦激活

假定NMDA受體功能不足涉及精神分裂症。已顯示亞麻醉劑量之NMDA拮抗劑氯胺酮會在健康自願者體內誘發類似於精神分裂症之陽性、陰性及認知症狀的行為、知覺及認知變化。

針對放射性標記之[¹⁴ C]-2-脫氧葡萄糖([¹⁴ C]2DG)吸收進行的放射自顯影評估(Autoradiographic assessment)常用於研究腦激活。在人類中，投與亞麻醉劑量之氯胺酮後，特定腦區中之腦血流量增加。因此表明氯胺酮誘發之2DG吸收變化適用作研究抗精神病藥作用的模型。評估不同NMDA拮抗劑時發現，金剛烷胺誘發更強之腦激活及更大的針對測試藥物之動態窗口。對選用金剛烷胺驗證時發現，根據氯胺酮模型，非典型抗精神病氯氮平(clozapine)逆轉金剛烷胺誘發之腦葡萄糖代謝，而典型抗精神病氟哌啶醇(haloperidol)在此測試中無活性。在相同模型中發現，mGlu2/3促效劑LY404039抑制金剛烷胺誘發之小鼠腦中2DG吸收量增加。

方法

依隨機順序以媒劑或測試化合物(皮下)處理雄性小鼠(C57BL/6，體重24-28 g，禁食隔夜；n=每組10隻動物)(t=0分鐘)。30分鐘後注射金剛烷胺(20 mg/kg，皮下)(t=30分鐘)。在t=45分鐘時，腹膜內(i.p.)投與[¹⁴ C]2DG(0.16 μCi/g)，隨後為45分鐘的吸收期。將動物去頭(t=90分鐘)，量測血漿葡萄糖含量，移出腦，迅速冷凍且儲存於-20℃下直至切片。腦切片一起暴露於膠片上之預校正之[¹⁴ C]標準物，暴露4天後顯影。測定各相關區域中的局部組織[¹⁴ C]濃度(nCi/mg組織等效物(TEQ))。

使用兩因素ANOVA分析法(two-way ANOVA analysis)，隨後使用事後檢驗法(post-hoc test)對資料進行統計學分析(金剛烷胺反應相較於化合物之逆轉作用)。結果顯示於下表5中，其以對海馬體中之2DG吸收產生統計學顯著(p<0.05)降低作用(相較於金剛烷胺反應)所必需的最低活性劑量(L.A.D.)表示。

大鼠睡眠覺醒腦電波法(SW-EEG)

SW-EEG分析為化合物重要功能活性之高度敏感性顯示，其可另外洞悉潛在治療應用(亦即經由藥物分類指紋對比)。已顯示全身性投與mGlu2/3受體促效劑及PAM會選擇性抑制大鼠的快速眼動(REM)睡眠。內部工作已確認此效應係受mGlu2受體介導，亦即不存在於mGlu2 KO小鼠中。睡眠異常通常與CNS病症有關；因而，mGlu2調節劑之潛在用途亦宜治療顯現(REM)睡眠失常的CNS病症。更特定言之，REM出現次數的持續減少與REM潛伏期延長之組合為多數臨床活性抗抑鬱劑之典型SW架構指紋的一種關鍵特徵。

已研究經口投與本發明化合物對小鼠SW結構之作用。亦已評估mGlu2/3受體促效劑LY404039及LY354740以供比較。

發現所選化合物可以劑量依賴性方式減少大鼠之REM睡眠(最低活性劑量為3或10 mg/kg，經口)。類似地，LY354740之急性給藥顯示REM睡眠減少(最低活性劑量3 mg/kg，皮下)；亦發現化合物LY404039以類似方式定性影響REM睡眠(3 mg/kg，經口)。

LY354740(1、3、10 mg/kg，皮下)之亞慢性處理(7日期間每日給藥一次)產生耐受性(自第3天開始，對REM睡眠之作用開始降低，3及10 mg/kg劑量之活性降低)，而類似處理時程(3、10及30 mg/kg，經口)未降低化合物43之作用。

n.t.意謂未測試

n.c.意謂不能計算EC₅₀

意謂測試一次

在濃度-反應曲線未達到平穩階段之情形下，不計算EC₅₀ 值。根據定義，化合物之EC₅₀ 值為達到最大反應之50%所需的濃度。

在mGluR2促效劑(預定EC₂₀ 濃度之麩胺酸)存在下測試所有化合物，以測定正向異位性調節(GTPγS-PAM)。根據至少10種濃度之濃度-反應實驗計算pEC₅₀ 值。若進行更多次實驗，則報導平均pEC₅₀ 值且誤差偏差為<0.5。

表4a.本發明化合物於(PCP)誘發之小鼠快速移動測試中的藥理學數據。

ED₅₀ 為50%測試動物顯示作用的劑量(每公斤體重毫克數)；Inh.意謂抑制。

^a) 估算之ED₅₀ 值(n=每種劑量3隻；各劑量之間相差4倍)

表4b.本發明化合物於大鼠CAR測試中的藥理學數據。

ED₅₀ 為50%測試動物顯示作用的劑量(每公斤體重毫克數)；Inh.意謂抑制；*意謂化合物經口投與。

^a) 估算之ED₅₀ 值(不規則劑量反應)

^b) 估算之ED₅₀ 值(n=每種劑量3隻；各劑量之間相差4倍)

化合物30、3、43、66、76、17、97、112、151、298、221、224、226、240、307、278、281、286、288、298、303、300、311、319、320、323、325、326、316及317抑制PCP誘發之小鼠快速移動，化合物43對d-安非他命誘發之小鼠快速移動亦具有活性，且化合物3、43、97、224及298亦抑制大鼠之條件性回避反應，證明其可能之抗精神病潛力。

表5.本發明化合物逆轉金剛烷胺誘發之小鼠腦激活的藥理學數據

意謂化合物在指定劑量下具有活性且未在較低劑量下測試。

所觀測之對金剛烷胺誘發之2DG吸收的逆轉作用表明mGlu2 PAM可能具有類似抗精神病的特性。

E.組合物實例

如遍及此等實例中所用之「活性成分」係關於式(I)最終化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物及立體化學異構形式。

本發明調配物之典型配方實例如下：

1.錠劑

活性成分　5至50 mg

磷酸二鈣　20 mg

乳糖　30 mg

滑石粉　10 mg

硬脂酸鎂　5 mg

馬鈴薯澱粉　補足200 mg

在此實例中，活性成分可置換為相同量之任何本發明化合物，尤其相同量之任何例示性化合物。

2.懸浮液

製備口服水性懸浮液，以使得各1毫升含有1至5 mg活性化合物之一、50 mg羧甲基纖維素鈉、1 mg苯甲酸鈉、500 mg山梨糖醇及水(補足1 ml)。

3.可注射劑

非經腸組合物係藉由將1.5重量%本發明活性成分於10體積%丙二醇之水溶液中攪拌所製備。

4 .軟膏

活性成分　5至1000 mg

硬脂醇　3 g

羊毛脂　5 g

白凡士林(White petroleum)　15 g

水　補足100 g

不認為合理改變悖離本發明之範疇。顯然，熟習此項技術者可以多種方法改變如此描述之本發明。

Claims

一種式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中n係選自由0、1及2組成之群；m係選自由0、1及2組成之群；R係選自甲基或三氟甲基；R¹ 係選自由以下組成之群：氫；C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'R"、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基、(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"係獨立選自氫及C_1-6 烷基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經C₁ -₃ 烷基取代之C_3-7 環烷基，該C_1-3 烷基經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；[(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基；Het¹ ；Het¹ C_1-3 烷基；Het² ；及Het² C_1-3 烷基；R² 係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；C_1-3 烷基；C_3-7 環烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；為選自由以下(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)組成之群的含N 雜環其中R^3a 係選自由以下組成之群：C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基或羥基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基及嗎啉基；未經取代之(苯基)C_1-3 烷基；(苯基)C_1-3 烷基，其中該取代基之苯基及C_1-3 烷基部分可各自獨立經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；未經取代之苯氧基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯氧基：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；未經取代之苯氧基(C_1-3 烷基)氧基；未經取代之(苯基C_1-3 烷基)氧基；苯基(C_1-3 烷基)氧基，其中該取代基之苯基部分經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；未經取代之苯氧基C_1-3 烷基；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之(苯氧基)C_1-3 烷基：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；未經取代之苯基胺基；經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯基胺基；(苯基C_1-3 烷基)胺基；(苯基胺基)(C_1-3 烷基)；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；[苯基(C_3-7 環烷基)]C_1-3 烷基；Het¹ ；Het² ；Het² 氧基；Het² 甲氧基；Het³ ；及具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成下式之二價基團：-N=CH-NH- (a)，-CH=CH-NH- (b)或-O-CH₂ -CH₂ -NH- (c)；R^4a 係選自由以下組成之群：氫；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；羥基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；羥基C_1-3 烷基；羥基-C_1-3 烷氧基；氟C_1-3 烷基；氟C_1-3 烷氧基；氰基；未經取代之苯基；及經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基、羥基C_1-3 烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；或CR^3a R^4a 形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之基團；其中各W^1d 、W^1e 、W^2e 及W^1f 係獨立選自CH及N；各R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^7g 、R^8d 、R^8e 、R^8f 、R^8g 係獨立選自氫、甲基及氟；或各CR^7d R^8d 、CR^7e R^8e 、CR^7f R^8f 、CR^7g R^8g 形成羰基；各R^9d 、R^9e 、R^9f 及R^9g 為氟；各q1、q2、q3或q4係獨立選自0、1及2；r為0或1；s為0或1；各R^3b 及R^3c 係選自由以下組成之群：C_1-3 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基、及嗎啉基；未經取代之(苯基)C_1-3 烷基；(苯基)-C_1-3 烷基，其中該取代基之苯基及C_1-3 烷基部分可各自獨立經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基、C_3-7 環烷基、(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基、及(C_3-7 環烷基)-C_1-3 烷氧基；未經取代之(苯氧基)C_1-3 烷基；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之(苯氧基)-C_1-3 烷基：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷氧基；(苯基胺基)(C_1-3 烷基)；具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成如前所定義之式(a)、(b)或(c)的二價基團；Het¹ ；Het² ；Het³ ；未經取代之C_3-7 環烷基；經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、或羥基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；及[苯基-(C_3-7 環烷基)]C_1-3 烷基；R^3d 及R^4d 各自獨立選自由氫及C_1-3 烷基組成之群；各R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^6a 、R^6b 、R^6c 及R^6d 係獨立選自由氫及C_1-3 烷基組成之群；或每一對R^5a R^6a 、R^5b R^6b 、R^5c R^6c 、R^5d R^6d 為同一碳原子上之取代基，且各CR^5a R^6a 、CR^5b R^6b 、CR^5c R^6c 、CR^5d R^6d 一起形成(C=O)或C_3-7 亞環烷基；各R^10a 、R^10b 及R^10c 係選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 烷氧基；其中，在(L-e)中，當t為1或2時，R¹¹ 為氫且R¹² 係選自由以下組成之群的取代基：苯基、苯氧基及苯基胺基，其各可視情況經1或2個鹵基取代基取代；或若t為1或3，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)或式(j)之基團其中各R¹³ⁱ 及R^13j 係獨立選自甲基及三氟甲基；各R¹⁴ⁱ 或R^14j 為氟；各u1及u2獨立為0、1或2；v1係選自0、1及2之群；v2係選自1及2之群；各z1及z2係獨立選自0、1及2之群；各k1及k2係獨立選自0、1及2之群；其中，在(L-f)中，w為1或2；其中在(L-g)中當各x為0且y為1時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為氫；或當各x為0且y為2時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 係選自由氫、甲基及苯基組成之群；或當Z為NR¹⁶ 時(L-g)為(L-g") ；其中R¹⁶ 及R¹⁷ 各自獨立選自由以下組成之群：氫；未經取代之苯基；及經1、2或3個鹵基取代基取代之苯基；其中在(L-h)中，Q為O或N-R¹⁸ ，其中R¹⁸ 係選自氫及C_1-3 烷基；其中各Het¹ 為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各可視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C_1-6 烷基、鹵基、經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、未經取代之苯基或經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、三氟甲基、及三氟甲氧基；且各Het² 為選自吡啶基及嘧啶基之芳族雜環基團；其各未經取代或經1或2個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；各Het³ 為選自以下之雜環基團：視情況經C_1-3 烷基取代之1,3-噻唑基；未經取代之苯并呋喃基；未經取代之3,4-二氫-2H -烯基；及未經取代之1H -吲哚基；各鹵基係選自由氟、氯、溴及碘組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中n係選自0及1；m係選自0及1；R為甲基；R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基，該C_1-3 烷基經一或多個鹵基取代基取代；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；[(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基]-C_1-3 烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；Het¹ C_1-3 烷基；Het² ；及Het² C_1-3 烷基；R² 係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；C_1-3 烷基；及C_3-7 環烷基；為選自由(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)及(L-h)組成之群的含N 雜環；其中R^3a 係選自由以下組成之群：經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、羥基C_1-3 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、羥基、及C_1-3 烷氧基；經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯氧基；苯基(C_1-3 烷基)氧基，其中該取代基之苯基部分經1、2或3個獨立選擇之鹵基取代基取代；(苯氧基)C_1-3 烷基，其中該取代基之苯基部分經1或2個鹵基取代基取代；未經取代之苯基胺基；經1或2個鹵基取代基取代之苯基胺基；(苯基C_1-3 烷基)胺基；Het¹ ；Het² ；Het² 氧基；Het² 甲氧基；及Het³ ；R^4a 係選自由以下組成之群：氫；鹵素；三氟甲基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；及未經取代之苯基；或CR^3a R^4a 形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之基團；其中各W^1d 、W^1e 、W^2e 及W^1f 係獨立選自CH及N；各R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^7g 、R^8d 、R^8e 、R^8f 、R^8g 係獨立選自氫、甲基及氟；或各CR^7d R^8d 、CR^7g R^8g 形成羰基；各R^9d 、R^9e 、R^9f 及R^9g 為氟；各q1、q2、q3或q4係獨立選自0、1及2；r為0或1；s為0或1；各R^3b 及R^3c 係選自由以下組成之群：經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基及經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；未經取代之(苯基)C_1-3 烷基；(苯基)C_1-3 烷基，其中該取代基之苯基及C_1-3 烷基部分可各自獨立經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1-3 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及(C_3-7 環烷基)-C_1-3 烷氧基；Het² ；Het³ ；經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及羥基；及[苯基(C_3-7 環烷基)]C_1-3 烷基；各R^3d 及R^4d 係獨立選自氫及C_1-3 烷基；各R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^6a 、R^6b 、R^6c 及R^6d 係獨立選自由氫及C_1-3 烷基組成之群；或CR^5b R^6b 一起形成(C=O)或C_3-7 亞環烷基；各R^10a 、R^10b 及R^10c 為H；其中，在(L-e)中，當t為1或2時，R¹¹ 為氫且R¹² 係選自由以下組成之群的取代基：苯基、苯氧基及苯基胺基，其各可視情況經1或2個鹵基取代基取代；或若t為1，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)之基團；其中R¹⁴ⁱ 為氟；u1為0或1；v1為2；z1係選自1及2之群；k1為0；或若t為3，則CR¹¹ R¹² 形成式(i)之基團；其中R¹⁴ⁱ 為氟；u1為0或1；v1為0；z1係選自1及2之群； k1為0；其中，在(L-f)中，w為1或2；其中在(L-g)中當各x為0且y為1時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為氫；或當各x為0且y為2時，Z為CR¹⁶ R¹⁷ 且R¹⁵ 為苯基；或當Z為NR¹⁶ 時(L-g)為(L-g") 其中R¹⁶ 及R¹⁷ 各自獨立選自由以下組成之群：氫；未經取代之苯基；及經1、2或3個鹵基取代基取代之苯基；其中在(L-h)中，Q為O；各Het¹ 為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各未經取代或經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：氟、經一或多個鹵基取代基取代之C_1-3 烷基、及未經取代之苯基；及各Het² 為選自吡啶基及嘧啶基之芳族雜環基團；其各未經取代或經1或2個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C_1-3 烷基；及C_1-3 烷氧基；各Het³ 為選自以下之雜環基團：視情況經C_1-3 烷基取代之1,3-噻唑基；未經取代之苯并呋喃基；未經取代之3,4-二氫-2H -烯基；及未經取代之1H -吲哚基；各鹵基係選自由氟、氯及溴組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中n係選自0或1；m為0或1；R為甲基；R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基；經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R² 係選自鹵基、C_1-3 烷基、及經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C_1-3 烷基；係選自(L-a)及(L-b)；其中R^3a 係選自由以下組成之群：未經取代之苯基；經1或2個獨立選擇之鹵基取代基取代之苯基；吡啶基；及嘧啶基；R^4a 係選自氫；鹵基及C_1-3 烷基；或CR^3a R^4a 形成式(d)之基團；其中W^1d 為CH；R^7d 與R^8d 皆為甲基；R^9d 為氟；q1為1；R^3b 為經1或2個鹵基取代基取代之苯基；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 為氫；且R^10a 及R^10b 為氫；鹵基為氟或氯；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中係選自由以下組成之群的含N 雜環及其立體化學異構形式，其中R¹ 係選自氫；C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'R"、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基、(C_3-7 環烷基)C₁ -₃ 烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R'及R"係獨立選自氫及C_1-6 烷基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經三鹵基C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基；Het¹ ；Het¹ C_1-3 烷基；Het² 及Het² C_1-3 烷基；R² 係選自氰基；鹵基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基；C_1-3 烷基；C_3-7 環烷基；及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；R^3a 係選自未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二或三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基、及嗎啉基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二或三鹵基C₁ -₃ 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成下式之二價基團：-N=CH-NH- (a)，-CH=CH-NH- (b)，或-O-CH₂ -CH₂ -NH- (c)；嗎啉基；吡啶基；嘧啶基；經1或2個C_1-3 烷基取代之吡啶氧基；未經取代之C_3-7 環烷基或經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、三鹵基C_1-3 烷基或羥基；R^3b 係選自未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二或三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單及二(C_1-3 烷基)胺基、及嗎啉基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、C_1-3 烷基、羥基C_1-3 烷基、單、二或三鹵基C_1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、C_1-3 烷氧基C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、單、二及三鹵基C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷基羰基、單或二(C_1-3 烷基)胺基、嗎啉基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；具有兩個相鄰取代基之苯基，該兩個取代基一起形成下式之二價基團：-N=CH-NH- (a)，-CH=CH-NH- (b)，或-O-CH₂ -CH₂ -NH- (c)；吡啶基；嘧啶基；未經取代之C_3-7 環烷基或經1或2個獨立選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、三鹵基C_1-3 烷基及羥基；R^4a 係選自氫；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；羥基；C_1-3 烷基；C_1-3 烷氧基；羥基C_1-3 烷基；羥基-C_1-3 烷氧基；氟C_1-3 烷基；氟C_1-3 烷氧基；氰基；未經取代之苯基；或經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基、羥基C_1-3 烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；或R^3a -C-R^4a 一起表示式(d')或(e')或(f')或(g')之基團其中W^1d 、W^1e 及W^1f 係各自選自CH或N；R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^8d 、R^8e 及R^8f 係各自獨立選自氫、甲基或氟；R^9d 、R^9e 及R^9f 係各自選自氫或氟；R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 係各自獨立選自氫及C_1-3 烷基之群，或CR^5a R^6a 及CR^5b R^6b 一起形成C_3-7 環烷基；n為0或1；其中各Het¹ 為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各自可視情況經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C_1-6 烷基、單、二或三鹵基C_1-3 烷基、未經取代之苯基及經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基；且各Het² 為選自未經取代之吡啶基及嘧啶基之芳族雜環基團；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項4之式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中R¹ 係選自C_1-6 烷基；(C_1-3 烷氧基)C_1-3 烷基；[(C_1-3 烷氧基)-C_1-3 烷氧基]C_1-3 烷基；單、二或三鹵基C_1-3 烷基；(苯甲氧基)C_1-3 烷基；未經取代之C_3-7 環烷基；經三鹵基C_1-3 烷基取代之C_3-7 環烷基；(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]噁氮呯)甲基；Het¹ ；及Het¹ C_1-3 烷基；R² 為氰基；鹵基；或三鹵基C_1-3 烷基；R^3a 及R^3b 係各自選自未經取代之苯基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、羥基C_1-3 烷基、單、二及三鹵基C_1-3 烷基、羥基及C_1-3 烷氧基；未經取代之苯甲基；經1、2或3個獨立選自以下的取代基取代之苯甲基：鹵基、單、二或三鹵基C_1-3 烷基及(C_3-7 環烷基)C_1-3 烷氧基；吡啶基；嘧啶基；及經1或2個選自以下之取代基取代之C_3-7 環烷基：C_1-3 烷基、三鹵基C_1-3 烷基及羥基；R^4a 係選自氫；鹵素；三氟甲基；未經取代之苯基；及經1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、C_1-3 烷氧基、羥基C_1-3 烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；或R^3a -C-R^4a 一起表示式(d')或(e')或(f')或(g')之基團其中W^1d 、W^1e 及W^1f 係各自選自CH或N；n為0或1； R^5a 、R^5b 、R^6a 及R^6b 係各自獨立選自氫及C_1-3 烷基之群，R^7d 、R^7e 、R^7f 、R^8d 、R^8e 、R^8f 、R^9d 、R^9e 、R^9f 及Het¹ 係如請求項4所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中該化合物係選自由以下組成之群：8-氯-7-(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基-1-哌啶基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.1鹽酸鹽；1'-[3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4'-哌啶]，3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶.1.8鹽酸鹽，3-(環丙基甲基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，3-(環丙基甲基)-7-[[4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，及3-(環丙基甲基)-7-[(4-氟-4-苯基-1-哌啶基)甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中該化合物係選自 3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶， 3-(環丙基甲基)-7-[4-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中該化合物為 3-(環丙基甲基)-7-[[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基]甲基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之式(I)化合物或其立體化學異構形式，其中該化合物係選自 8-氯-3-(環丙基甲基)-7-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶， 3-(環丙基甲基)-7-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶， 1’-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),4’-哌啶]，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至9中任一項之化合物或其立體化學異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
如請求項10之醫藥組合物，其係用於治療、改善或控制選自以下之群的中樞神經系統病症：焦慮症、精神失常、人格障礙、物質相關病症、飲食障礙、情緒障礙、偏頭痛、癲癇症或痙攣性疾病、兒童期疾患、認知病症、神經退化、神經毒性及局部缺血。
如請求項10之醫藥組合物，其係用於治療、改善或控制選自以下之群的中樞神經系統病症：焦慮、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱症、癲癇症、癡呆的行為與心理症狀、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、雙極性抑鬱症、廣泛性焦慮症、創傷後壓力症、雙極性躁症、物質濫用及焦慮與抑鬱混合症。
如請求項1至9中任一項之化合物或其立體化學異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
如請求項1至9中任一項之化合物或其立體化學異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療、改善或控制選自以下之群的中樞神經系統病症：焦慮症、精神失常、人格障礙、物質相關病症、飲食障礙、情緒障礙、偏頭痛、癲癇症或痙攣性疾病、兒童期疾患、認知病症、神經退化、神經毒性及局部缺血。
如請求項1至9中任一項之化合物或其立體化學異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療、改善或控制選自以下之群的中樞神經系統病症：焦慮、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱症、癲癇症、癡呆的行為與心理症狀、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、雙極性抑鬱症、廣泛性焦慮症、創傷後壓力症、雙極性躁症、物質濫用及焦慮與抑鬱混合症。
如請求項1至9中任一項之化合物或其立體化學異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽，其與mGluR2之正位性促效劑組合用於治療、改善或控制如請求項14或15所述之病症。
一種製備如請求項10之醫藥組合物之方法，其特徵在於將醫藥學上可接受之載劑與治療有效量之如請求項1至9中任一項之化合物或其立體化學異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽密切混合。
一種產品，其包含(a)如請求項1至9中任一項之化合物或其立體化學異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)mGluR2正位性促效劑，該產品呈組合製劑形式，可同時、分別或依序使用，以治療、改善或控制選自以下之群的中樞神經系統病症：焦慮症、精神失常、人格障礙、物質相關病症、飲食障礙、情緒障礙、偏頭痛、癲癇症或痙攣性疾病、兒童期疾患、認知病症、神經退化、神經毒性及局部缺血。