JPH07101861A - 抗喘息薬 - Google Patents
抗喘息薬Info
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- JPH07101861A JPH07101861A JP18312894A JP18312894A JPH07101861A JP H07101861 A JPH07101861 A JP H07101861A JP 18312894 A JP18312894 A JP 18312894A JP 18312894 A JP18312894 A JP 18312894A JP H07101861 A JPH07101861 A JP H07101861A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化１９】
（但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、水素原子、
水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
し、Ｒ3 は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環
式基、−ＯＲ4 及び−ＯＲ5 は同一又は異なって、保護
されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレ
ン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とし
てなる抗喘息薬。 【効果】 本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、優
れた気管支拡張作用を示すため、喘息の予防・治療剤と
して有用である。
水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
し、Ｒ3 は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環
式基、−ＯＲ4 及び−ＯＲ5 は同一又は異なって、保護
されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレ
ン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とし
てなる抗喘息薬。 【効果】 本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、優
れた気管支拡張作用を示すため、喘息の予防・治療剤と
して有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗喘息薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来からテオフィリン等の多数の抗喘息
薬が知られているが、公知の薬剤は、気管支収縮の抑制
効果が充分でなく或いは心臓等に対する副作用との分離
が充分でない等の難点があり、さらに新たな薬剤の開発
が求められている。
薬が知られているが、公知の薬剤は、気管支収縮の抑制
効果が充分でなく或いは心臓等に対する副作用との分離
が充分でない等の難点があり、さらに新たな薬剤の開発
が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗喘
息作用を有する新規ナフタレン誘導体を有効成分として
なる抗喘息薬を提供するものである。
息作用を有する新規ナフタレン誘導体を有効成分として
なる抗喘息薬を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化２】
【０００６】（但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基も
しくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表
すか、又は、互いに末端で結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成し、Ｒ3 は置換基を有していてもよい含窒
素複素６員環式基、−ＯＲ4 及び−ＯＲ5 は同一又は異
なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示さ
れる新規ナフタレン誘導体及びその薬理的に許容し得る
塩を有効成分としてなる抗喘息薬に関する。
て、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基も
しくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表
すか、又は、互いに末端で結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成し、Ｒ3 は置換基を有していてもよい含窒
素複素６員環式基、−ＯＲ4 及び−ＯＲ5 は同一又は異
なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示さ
れる新規ナフタレン誘導体及びその薬理的に許容し得る
塩を有効成分としてなる抗喘息薬に関する。
【０００７】本発明の有効成分であるナフタレン誘導体
〔Ｉ〕の具体例としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ3
がハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選ば
れる基で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシ
ピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−
ピリダジノニル基である化合物、より詳細には、Ｒ3 が
フッ素原子の如きハロゲン原子で置換されていてもよい
ピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリ
ドニル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基であるか、又
は２−アルコキシピリジル基もしくはＮ−アルキル−２
（１Ｈ）−ピリドニル基（上記アルコキシ基又はアルキ
ル基は、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニ
ル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイル基、フェニル基、フリル基、テトラヒ
ドロフリル基及びオキサゾリル基から選ばれる基で置換
されていてもよい）である化合物をあげることができ
る。
〔Ｉ〕の具体例としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ3
がハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選ば
れる基で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシ
ピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−
ピリダジノニル基である化合物、より詳細には、Ｒ3 が
フッ素原子の如きハロゲン原子で置換されていてもよい
ピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリ
ドニル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基であるか、又
は２−アルコキシピリジル基もしくはＮ−アルキル−２
（１Ｈ）−ピリドニル基（上記アルコキシ基又はアルキ
ル基は、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニ
ル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイル基、フェニル基、フリル基、テトラヒ
ドロフリル基及びオキサゾリル基から選ばれる基で置換
されていてもよい）である化合物をあげることができ
る。
【０００８】薬効上好ましい本発明の有効成分であるナ
フタレン誘導体〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ3 がハロゲ
ン原子で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシ
ピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、３（２Ｈ）−
ピリダジノニル基であるか、又はＮ−アルキル−２（１
Ｈ）−ピリドニル基（当該アルキル基は水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、フリ
ル基又はオキサゾリル基で置換されていてもよい）であ
る化合物があげられ、さらに好ましくは、Ｒ3 が２（１
Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−アルキル−２（１Ｈ）−ピ
リドニル基（当該アルキル基は低級アルコキシ基、低級
アルコキシ−低級アルコキシ基又はシアノ基で置換され
ていてもよい）である化合物があげられる。
フタレン誘導体〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ3 がハロゲ
ン原子で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシ
ピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、３（２Ｈ）−
ピリダジノニル基であるか、又はＮ−アルキル−２（１
Ｈ）−ピリドニル基（当該アルキル基は水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、フリ
ル基又はオキサゾリル基で置換されていてもよい）であ
る化合物があげられ、さらに好ましくは、Ｒ3 が２（１
Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−アルキル−２（１Ｈ）−ピ
リドニル基（当該アルキル基は低級アルコキシ基、低級
アルコキシ−低級アルコキシ基又はシアノ基で置換され
ていてもよい）である化合物があげられる。
【０００９】また、上記本発明の有効成分であるナフタ
レン誘導体〔Ｉ〕の他の具体例としては、Ｒ1 及びＲ2
が同一又は異なって、１）水素原子、２）水酸基、３）
シクロ低級アルキルオキシ基、又は４）水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基及びフェニル基から選ばれる基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基であるか、或
いは５）互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ
基を形成する化合物があげられる。
レン誘導体〔Ｉ〕の他の具体例としては、Ｒ1 及びＲ2
が同一又は異なって、１）水素原子、２）水酸基、３）
シクロ低級アルキルオキシ基、又は４）水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基及びフェニル基から選ばれる基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基であるか、或
いは５）互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ
基を形成する化合物があげられる。
【００１０】より好ましい本発明の有効成分であるナフ
タレン誘導体〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ1 及びＲ2 が
同一又は異なって、シクロ低級アルキルオキシ基又は低
級アルコキシ基、−ＯＲ4 及び−ＯＲ5 が同一又は異な
って、低級アルキル基又は低級アルカノイル基で保護さ
れていてもよい水酸基である化合物があげられる。
タレン誘導体〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ1 及びＲ2 が
同一又は異なって、シクロ低級アルキルオキシ基又は低
級アルコキシ基、−ＯＲ4 及び−ＯＲ5 が同一又は異な
って、低級アルキル基又は低級アルカノイル基で保護さ
れていてもよい水酸基である化合物があげられる。
【００１１】薬効上特に好ましい本発明の有効成分であ
るナフタレン誘導体〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ1 及び
Ｒ2 が同一又は異なって、低級アルコキシ基、Ｒ3 がＮ
−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級
アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル
基、−ＯＲ4 が低級アルカノイル基で保護されていても
よい水酸基、−ＯＲ5 が水酸基である化合物があげら
れ、とりわけ、１−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２
（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン、１−
〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６
−エトキシ−７−メトキシナフタレン等をあげることが
できる。
るナフタレン誘導体〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ1 及び
Ｒ2 が同一又は異なって、低級アルコキシ基、Ｒ3 がＮ
−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級
アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル
基、−ＯＲ4 が低級アルカノイル基で保護されていても
よい水酸基、−ＯＲ5 が水酸基である化合物があげら
れ、とりわけ、１−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２
（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン、１−
〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン
−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６
−エトキシ−７−メトキシナフタレン等をあげることが
できる。
【００１２】本発明の有効成分であるナフタレン誘導体
〔Ｉ〕において、−ＯＲ4 及び／又は−ＯＲ5 は水酸基
及び保護された水酸基のいずれでも良く、かつ当該保護
された水酸基は、薬理的に許容し得る基で保護された水
酸基であればいかなるものであってもよい。このような
保護された水酸基の具体例としては、生体内で加水分解
等によって分離し、かつ有害な副生物を生じないもの、
例えば、低級アルカノイル基や低級アルキル基で保護さ
れた水酸基をあげることができる。
〔Ｉ〕において、−ＯＲ4 及び／又は−ＯＲ5 は水酸基
及び保護された水酸基のいずれでも良く、かつ当該保護
された水酸基は、薬理的に許容し得る基で保護された水
酸基であればいかなるものであってもよい。このような
保護された水酸基の具体例としては、生体内で加水分解
等によって分離し、かつ有害な副生物を生じないもの、
例えば、低級アルカノイル基や低級アルキル基で保護さ
れた水酸基をあげることができる。
【００１３】本発明の有効成分であるナフタレン誘導体
〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の
形でも医薬用途に使用することができる。
〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の
形でも医薬用途に使用することができる。
【００１４】例えば薬理的に許容し得る塩としては、ナ
フタレン骨格の１位に含窒素複素６員環式基を有するた
め、有機又は無機酸との塩として用いることができ、ま
た、含窒素複素６員環式基上にカルボキシル基等の置換
基を有する場合には塩基性塩としても用いることができ
る。
フタレン骨格の１位に含窒素複素６員環式基を有するた
め、有機又は無機酸との塩として用いることができ、ま
た、含窒素複素６員環式基上にカルボキシル基等の置換
基を有する場合には塩基性塩としても用いることができ
る。
【００１５】かかる薬理的に許容し得る塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩の如き有機酸塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム
塩の如きアルカリ土類金属塩などがあげられる。
えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩の如き有機酸塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム
塩の如きアルカリ土類金属塩などがあげられる。
【００１６】本発明の抗喘息薬は、経口的にも非経口的
にも投与することができ、また常法により、例えば錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、
注射剤、点滴注射剤のような適宜の医薬製剤として用い
ることができる。
にも投与することができ、また常法により、例えば錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、
注射剤、点滴注射剤のような適宜の医薬製剤として用い
ることができる。
【００１７】ナフタレン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に
許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢・体重
・状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日あ
たりの投与量は、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ
０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢・体重
・状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日あ
たりの投与量は、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ
０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
【００１８】本発明の有効成分であるナフタレン誘導体
〔Ｉ〕は、下記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕によって製造するこ
とができる。
〔Ｉ〕は、下記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕によって製造するこ
とができる。
【００１９】〔Ａ法〕本発明の有効成分であるナフタレ
ン誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
ン誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
【００２０】
【化３】
【００２１】（但し、−ＣＯＯＲ6 及び−ＣＯＯＲ7 は
遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又
はその分子内酸無水物を還元反応に付して一般式〔Ｉ−
ａ〕
遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又
はその分子内酸無水物を還元反応に付して一般式〔Ｉ−
ａ〕
【００２２】
【化４】
【００２３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、要すれば２位及び／又は
３位のヒドロキシメチル部を保護して製造することがで
きる。
る。）で示される化合物とし、要すれば２位及び／又は
３位のヒドロキシメチル部を保護して製造することがで
きる。
【００２４】〔Ｂ法〕本発明の有効成分であるナフタレ
ン誘導体のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕及び〔Ｉ−ｄ〕
ン誘導体のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕及び〔Ｉ−ｄ〕
【００２５】
【化５】
【００２６】（但し、Ｒ9 は置換基を有することもある
低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｂ1 〕
低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｂ1 〕
【００２７】
【化６】
【００２８】（但し、−ＯＲ41及び−ＯＲ51は保護され
ていてもよい水酸基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
ていてもよい水酸基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００２９】
【化７】
【００３０】（但し、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを
反応させて一般式〔Ｉ−ｃ1 〕及び〔Ｉ−ｄ1 〕
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを
反応させて一般式〔Ｉ−ｃ1 〕及び〔Ｉ−ｄ1 〕
【００３１】
【化８】
【００３２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、−ＯＲ41及び／又は−Ｏ
Ｒ51が保護された水酸基である場合は所望により当該水
酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は
３位のヒドロキシメチル部位を再び保護して製造するこ
ともできる。
る。）で示される化合物とし、−ＯＲ41及び／又は−Ｏ
Ｒ51が保護された水酸基である場合は所望により当該水
酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は
３位のヒドロキシメチル部位を再び保護して製造するこ
ともできる。
【００３３】〔Ｃ法〕本発明の有効成分であるナフタレ
ン誘導体のうち、化合物〔Ｉ−ｃ〕は、一般式〔Ｉ−ｅ
1 〕
ン誘導体のうち、化合物〔Ｉ−ｃ〕は、一般式〔Ｉ−ｅ
1 〕
【００３４】
【化９】
【００３５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を酸化反応に付して化合物〔Ｉ
−ｃ1 〕とし、−ＯＲ41及び−ＯＲ51が保護された水酸
基である場合には所望により当該水酸基の保護基を除去
し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメ
チル部位を再び保護しても製造することができる。
る。）で示される化合物を酸化反応に付して化合物〔Ｉ
−ｃ1 〕とし、−ＯＲ41及び−ＯＲ51が保護された水酸
基である場合には所望により当該水酸基の保護基を除去
し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメ
チル部位を再び保護しても製造することができる。
【００３６】〔Ｄ法〕さらに、また本発明の有効成分で
あるナフタレン誘導体のうち、一般式〔Ｉ−ｈ〕
あるナフタレン誘導体のうち、一般式〔Ｉ−ｈ〕
【００３７】
【化１０】
【００３８】（但し、点線は当該部位が単結合又は二重
結合を形成することを表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕
結合を形成することを表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕
【００３９】
【化１１】
【００４０】（但し、−ＣＯＯＲは遊離の又はエステル
化されたカルボキシル基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物とヒドラジンとを反
応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕
化されたカルボキシル基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物とヒドラジンとを反
応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕
【００４１】
【化１２】
【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、要すれば該化合物〔Ｉ−
ｆ〕をさらに酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｇ〕
る。）で示される化合物とし、要すれば該化合物〔Ｉ−
ｆ〕をさらに酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｇ〕
【００４３】
【化１３】
【００４４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、さらに要すれば得られた化合物
〔Ｉ−ｆ〕又は〔Ｉ−ｇ〕の２位及び／又は３位のヒド
ロキシメチル部を保護することによっても製造すること
ができる。
で示される化合物とし、さらに要すれば得られた化合物
〔Ｉ−ｆ〕又は〔Ｉ−ｇ〕の２位及び／又は３位のヒド
ロキシメチル部を保護することによっても製造すること
ができる。
【００４５】これら〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕は以下のように
して実施することができる。
して実施することができる。
【００４６】〔Ａ法〕原料化合物〔ＩＩ〕又はその分子
内酸無水物の還元反応は、適当な還元剤を用い、溶媒中
で実施することができる。原料化合物〔ＩＩ〕におい
て、エステル化されたカルボキシル基は、還元反応によ
りヒドロキシメチル基に変換しうるものであればよく、
例えば低級アルコキシカルボニル基などがあげられる。
還元剤としては、Ｒ6 及びＲ7 の種類に応じ適宜選択す
ればよい。例えば、Ｒ6 及び／又はＲ7 がエステル残基
である場合には、例えば水素化ビス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム等を好適に使用することが
できる。一方、Ｒ6 及び／又はＲ7 が水素原子である場
合には、例えば水素化リチウムアルミニウム等を好適に
使用することができる。さらに化合物〔Ｉ〕の分子内酸
無水物はＲ6 及びＲ7が水素原子である化合物〔Ｉ〕を
分子内脱水反応に付して調製することができ、その還元
反応は、Ｒ6 及び／又はＲ7 が水素原子である場合と同
様の条件下に実施することができる。これら還元反応は
適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの如きエーテル
系溶媒中、冷却〜加熱下で実施することができる。
内酸無水物の還元反応は、適当な還元剤を用い、溶媒中
で実施することができる。原料化合物〔ＩＩ〕におい
て、エステル化されたカルボキシル基は、還元反応によ
りヒドロキシメチル基に変換しうるものであればよく、
例えば低級アルコキシカルボニル基などがあげられる。
還元剤としては、Ｒ6 及びＲ7 の種類に応じ適宜選択す
ればよい。例えば、Ｒ6 及び／又はＲ7 がエステル残基
である場合には、例えば水素化ビス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム等を好適に使用することが
できる。一方、Ｒ6 及び／又はＲ7 が水素原子である場
合には、例えば水素化リチウムアルミニウム等を好適に
使用することができる。さらに化合物〔Ｉ〕の分子内酸
無水物はＲ6 及びＲ7が水素原子である化合物〔Ｉ〕を
分子内脱水反応に付して調製することができ、その還元
反応は、Ｒ6 及び／又はＲ7 が水素原子である場合と同
様の条件下に実施することができる。これら還元反応は
適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの如きエーテル
系溶媒中、冷却〜加熱下で実施することができる。
【００４７】〔Ｂ法〕化合物〔Ｉ−ｂ1 〕と化合物〔Ｉ
ＩＩ〕との縮合反応は、塩基（例えば水素化ナトリウム
等）の存在下、適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミ
ド等）中で実施することができる。
ＩＩ〕との縮合反応は、塩基（例えば水素化ナトリウム
等）の存在下、適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミ
ド等）中で実施することができる。
【００４８】本反応で生成する目的化合物〔Ｉ−ｃ〕と
〔Ｉ−ｄ〕は、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー）等、常法に従って分離す
ることができる。
〔Ｉ−ｄ〕は、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー）等、常法に従って分離す
ることができる。
【００４９】〔Ｃ法〕化合物〔Ｉ−ｅ1 〕の酸化反応
は、適当な溶媒中常法で実施することができる。酸化剤
としては、例えばフェリシアン化カリウム等を好適に用
いることができる。また、溶媒としては、反応に影響を
及ぼさない溶媒、例えばジオキサン等をあげることがで
きる。反応は冷却〜室温下で実施するのが好ましい。
は、適当な溶媒中常法で実施することができる。酸化剤
としては、例えばフェリシアン化カリウム等を好適に用
いることができる。また、溶媒としては、反応に影響を
及ぼさない溶媒、例えばジオキサン等をあげることがで
きる。反応は冷却〜室温下で実施するのが好ましい。
【００５０】〔Ｄ法〕化合物〔ＩＶ〕とヒドラジンとの
反応は、適当な溶媒中で実施することができる。ヒドラ
ジンは、抱水ヒドラジンを好適に使用することができ
る。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれ
ば良く、例えばメタノール等を適宜使用することができ
る。反応は加温〜加熱下で実施するのが好ましい。本反
応に際し、化合物〔ＩＶ〕として、２位及び／又は３位
が保護された水酸基である化合物を用いた場合には、当
該水酸基の保護基も同時に除去される。
反応は、適当な溶媒中で実施することができる。ヒドラ
ジンは、抱水ヒドラジンを好適に使用することができ
る。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれ
ば良く、例えばメタノール等を適宜使用することができ
る。反応は加温〜加熱下で実施するのが好ましい。本反
応に際し、化合物〔ＩＶ〕として、２位及び／又は３位
が保護された水酸基である化合物を用いた場合には、当
該水酸基の保護基も同時に除去される。
【００５１】また、化合物〔Ｉ−ｆ〕の酸化反応は、酸
化剤（例えばジシアノジクロロキノン等）を用いて、適
当な溶媒（例えばジオキサン等）中で実施することがで
きる。反応は冷却〜室温で実施するのが好ましい。
化剤（例えばジシアノジクロロキノン等）を用いて、適
当な溶媒（例えばジオキサン等）中で実施することがで
きる。反応は冷却〜室温で実施するのが好ましい。
【００５２】上記〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕において−ＯＲ
41及び／又は−ＯＲ51が保護された水酸基である場合、
生成物からの当該保護基の除去は、保護基の種類に応じ
て、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の通常の方
法で実施することができる。
41及び／又は−ＯＲ51が保護された水酸基である場合、
生成物からの当該保護基の除去は、保護基の種類に応じ
て、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の通常の方
法で実施することができる。
【００５３】さらに上記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕において２
位及び／又は３位ヒドロキシメチル部の保護は、常法に
従い、各生成物と基Ｒ4 及びＲ5 に対応する保護基の反
応性誘導体、例えば低級アルカン酸の酸無水物等とを縮
合反応させて実施することができる。反応は、塩基（ト
リエチルアミン等）の存在又は非存在下、適当な溶媒
（塩化メチレン等）中又は無溶媒で好適に実施できる。
この場合、３位のヒドロキシメチル部は、２位のヒドロ
キシメチル部よりも反応性が高いため、生成物１モルに
対し保護基の反応性誘導体を等モル使用すると、３位ヒ
ドロキシメチル部のみが保護された目的物が主に生成
し、２モル以上使用すると、２位と３位がともに保護さ
れた目的物を得ることができる。
位及び／又は３位ヒドロキシメチル部の保護は、常法に
従い、各生成物と基Ｒ4 及びＲ5 に対応する保護基の反
応性誘導体、例えば低級アルカン酸の酸無水物等とを縮
合反応させて実施することができる。反応は、塩基（ト
リエチルアミン等）の存在又は非存在下、適当な溶媒
（塩化メチレン等）中又は無溶媒で好適に実施できる。
この場合、３位のヒドロキシメチル部は、２位のヒドロ
キシメチル部よりも反応性が高いため、生成物１モルに
対し保護基の反応性誘導体を等モル使用すると、３位ヒ
ドロキシメチル部のみが保護された目的物が主に生成
し、２モル以上使用すると、２位と３位がともに保護さ
れた目的物を得ることができる。
【００５４】さらに、本発明の有効成分であるナフタレ
ン誘導体は、相互変換可能であり、例えば一般式〔Ｉ〕
において、１位がＮ−オキシピリジル基である目的化合
物は、１位がピリジル基である対応目的化合物を酸化反
応に付して得ることもできる。また、１位が２（１Ｈ）
−ピリドニル基である化合物〔Ｉ−ｂ〕は、１位がＮ−
オキシピリジル基である対応目的化合物を酸無水物と反
応させた後、塩基処理して、さらに、１位がＮ−置換ピ
リジル基である目的化合物〔Ｉ−ｅ〕は、１位がピリジ
ル基である目的化合物のＮ位に常法により対応置換基を
導入して得ることもできる。
ン誘導体は、相互変換可能であり、例えば一般式〔Ｉ〕
において、１位がＮ−オキシピリジル基である目的化合
物は、１位がピリジル基である対応目的化合物を酸化反
応に付して得ることもできる。また、１位が２（１Ｈ）
−ピリドニル基である化合物〔Ｉ−ｂ〕は、１位がＮ−
オキシピリジル基である対応目的化合物を酸無水物と反
応させた後、塩基処理して、さらに、１位がＮ−置換ピ
リジル基である目的化合物〔Ｉ−ｅ〕は、１位がピリジ
ル基である目的化合物のＮ位に常法により対応置換基を
導入して得ることもできる。
【００５５】なお、本発明の有効成分であるナフタレン
誘導体の原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物であり、例え
ば、一般式〔Ｖ〕
誘導体の原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物であり、例え
ば、一般式〔Ｖ〕
【００５６】
【化１４】
【００５７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるベンズアルデヒド化合物を、ハロゲン
（臭素等）で処理し、得られる６−ハロゲノベンズアル
デヒド化合物を、酸触媒（例えば、強酸性樹脂等）の存
在下オルトギ酸メチルと反応させ、次いで塩基（ｎ−ブ
チルリチウム等）の存在下一般式〔ＶＩ〕
る。）で示されるベンズアルデヒド化合物を、ハロゲン
（臭素等）で処理し、得られる６−ハロゲノベンズアル
デヒド化合物を、酸触媒（例えば、強酸性樹脂等）の存
在下オルトギ酸メチルと反応させ、次いで塩基（ｎ−ブ
チルリチウム等）の存在下一般式〔ＶＩ〕
【００５８】
【化１５】
【００５９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアルデヒド化合物と反応させて一般式
〔ＶＩＩ〕
る。）で示されるアルデヒド化合物と反応させて一般式
〔ＶＩＩ〕
【００６０】
【化１６】
【００６１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、生成物をマレイン酸ジエ
ステルと縮合反応させ、さらに所望により縮合反応生成
物からエステル残基を除去して製造することができる。
る。）で示される化合物とし、生成物をマレイン酸ジエ
ステルと縮合反応させ、さらに所望により縮合反応生成
物からエステル残基を除去して製造することができる。
【００６２】また、本発明の有効成分であるナフタレン
誘導体の原料化合物〔ＩＶ〕も新規化合物であり、例え
ば、原料化合物〔ＩＩ〕の製法に準じて製造した一般式
〔ＶＩＩＩ〕
誘導体の原料化合物〔ＩＶ〕も新規化合物であり、例え
ば、原料化合物〔ＩＩ〕の製法に準じて製造した一般式
〔ＶＩＩＩ〕
【００６３】
【化１７】
【００６４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を例えば水素化リチウムアルミ
ニウムで還元し、得られた２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）化合物の水酸基を保護したのち、１位のメチル基
を、常法により酸化してアルデヒド基とし、このアルデ
ヒド化合物を一般式〔ＩＸ〕
る。）で示される化合物を例えば水素化リチウムアルミ
ニウムで還元し、得られた２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）化合物の水酸基を保護したのち、１位のメチル基
を、常法により酸化してアルデヒド基とし、このアルデ
ヒド化合物を一般式〔ＩＸ〕
【００６５】
【化１８】
【００６６】で示される化合物と反応させ、さらに生成
物をピリジニウムクロロクロメートの如き酸化剤で酸化
して得ることができる。
物をピリジニウムクロロクロメートの如き酸化剤で酸化
して得ることができる。
【００６７】なお、本発明の有効成分であるナフタレン
誘導体の原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕は相互変換す
ることも可能である。本発明の有効成分であるナフタレ
ン誘導体〔Ｉ〕の相互変換反応に用いられる方法がいず
れも原料化合物〔ＩＩ〕に適用できるのみならず、例え
ば原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕のうち、Ｒ1 及び／
又はＲ2 がベンジルオキシ基である化合物は常法に従い
還元してＲ1 及び／又はＲ2 が水酸基である化合物に、
またＲ1 及び／又はＲ2 が水酸基である化合物は当該水
酸基を常法に従って保護してＲ1 及び／又はＲ2 がシク
ロ低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよい低級
アルコキシ基である化合物に、それぞれ変換することも
可能である。
誘導体の原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕は相互変換す
ることも可能である。本発明の有効成分であるナフタレ
ン誘導体〔Ｉ〕の相互変換反応に用いられる方法がいず
れも原料化合物〔ＩＩ〕に適用できるのみならず、例え
ば原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕のうち、Ｒ1 及び／
又はＲ2 がベンジルオキシ基である化合物は常法に従い
還元してＲ1 及び／又はＲ2 が水酸基である化合物に、
またＲ1 及び／又はＲ2 が水酸基である化合物は当該水
酸基を常法に従って保護してＲ1 及び／又はＲ2 がシク
ロ低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよい低級
アルコキシ基である化合物に、それぞれ変換することも
可能である。
【００６８】なお、本明細書中において、アルキル基及
びアルコキシ基は炭素数１〜１０、とりわけ１〜８のも
のが、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アル
キレン基は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが、低
級アルカノイル基は炭素数２〜６、とりわけ２〜５のも
のが、シクロ低級アルキル基は炭素数３〜６、とりわけ
５のものが、好ましい。
びアルコキシ基は炭素数１〜１０、とりわけ１〜８のも
のが、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アル
キレン基は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが、低
級アルカノイル基は炭素数２〜６、とりわけ２〜５のも
のが、シクロ低級アルキル基は炭素数３〜６、とりわけ
５のものが、好ましい。
【００６９】実験例１ （ヒスタミン誘発気管支収縮抑制作用）ハートレイ（Ｈ
ａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットをα−クロラロース
（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で麻酔し、気管カニュ
ーレ挿入後、人工呼吸下で、ガラミン トリエチオダイ
ド（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）により不動化した。人工
呼吸の容量は、気管内圧がピーク時、約１０ｃｍＨ2 Ｏ
になるように調節した。気管内圧は、気管カニューレの
側管より圧トランスデューサー（日本光電、ＴＰ−２０
０Ｔ）を介し、圧ひずみ計（日本光電、ＡＰ−６２１
Ｇ）にて測定し、リニアコーダー（グラフテック、ＷＲ
３７０１）上に記録した。検体化合物の気管支拡張作
用は、ヒスタミン２塩酸（Ｈｉｓｔ）による気管内圧の
増加（気管支収縮）が一定になった後、検体化合物を投
与し、検体化合物投与前の反応に対する抑制率から求め
た。Ｈｉｓｔは１０分間隔で投与し、検体化合物はＨｉ
ｓｔ投与の１分前に投与した。
ａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットをα−クロラロース
（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で麻酔し、気管カニュ
ーレ挿入後、人工呼吸下で、ガラミン トリエチオダイ
ド（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）により不動化した。人工
呼吸の容量は、気管内圧がピーク時、約１０ｃｍＨ2 Ｏ
になるように調節した。気管内圧は、気管カニューレの
側管より圧トランスデューサー（日本光電、ＴＰ−２０
０Ｔ）を介し、圧ひずみ計（日本光電、ＡＰ−６２１
Ｇ）にて測定し、リニアコーダー（グラフテック、ＷＲ
３７０１）上に記録した。検体化合物の気管支拡張作
用は、ヒスタミン２塩酸（Ｈｉｓｔ）による気管内圧の
増加（気管支収縮）が一定になった後、検体化合物を投
与し、検体化合物投与前の反応に対する抑制率から求め
た。Ｈｉｓｔは１０分間隔で投与し、検体化合物はＨｉ
ｓｔ投与の１分前に投与した。
【００７０】結果は下記第１表の通りである。
【００７１】
【表１】
【００７２】
【表２】
【００７３】
【表３】
【００７４】実験例２ （抗原誘発気管支収縮抑制作用）ハートレイ（Ｈａｒｔ
ｌｅｙ）系雄性モルモットをウサギ抗卵白アルブミン抗
血清を静脈内投与することにより受動感作した。翌日、
α−クロラロース（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で麻
酔し、気管カニューレ挿入後、人工呼吸下で、ガラミン
トリエチオダイド（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）により
不動化した。気管に及ぼす作用は、Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒ
ｏｅｓｓｌｅｒ法〔Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ
ｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．、１９５巻、７１頁（１９４０年）〕によ
り測定した。検体化合物は、抗原（卵白アルブミン；３
０μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）投与の２分前に静脈投与し
た。
ｌｅｙ）系雄性モルモットをウサギ抗卵白アルブミン抗
血清を静脈内投与することにより受動感作した。翌日、
α−クロラロース（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で麻
酔し、気管カニューレ挿入後、人工呼吸下で、ガラミン
トリエチオダイド（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）により
不動化した。気管に及ぼす作用は、Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒ
ｏｅｓｓｌｅｒ法〔Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ
ｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．、１９５巻、７１頁（１９４０年）〕によ
り測定した。検体化合物は、抗原（卵白アルブミン；３
０μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）投与の２分前に静脈投与し
た。
【００７５】結果は下記第２表の通りである。
【００７６】
【表４】
【００７７】
【表５】
【００７８】製造例 １ テトラヒドロフラン２５ｍｌに水素化ビス（メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（３．
４Ｍ）１８．０ｍｌを加え、−１０℃に冷却する。そこ
へ１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジエトキシナフタレン１０．０ｇの
テトラヒドロフラン懸濁液２５ｍｌを１５分間で滴下す
る。反応液を昇温し、氷冷下で１．５時間攪拌した後、
１５％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍｌを加える。反
応混合物に水及び塩化メチレンを加え、不溶物をろ去す
る。ろ液を塩化メチレン抽出し、抽出液を洗浄、乾燥
後、濃縮して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．
８９ｇを得る。
トキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（３．
４Ｍ）１８．０ｍｌを加え、−１０℃に冷却する。そこ
へ１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジエトキシナフタレン１０．０ｇの
テトラヒドロフラン懸濁液２５ｍｌを１５分間で滴下す
る。反応液を昇温し、氷冷下で１．５時間攪拌した後、
１５％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍｌを加える。反
応混合物に水及び塩化メチレンを加え、不溶物をろ去す
る。ろ液を塩化メチレン抽出し、抽出液を洗浄、乾燥
後、濃縮して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．
８９ｇを得る。
【００７９】ｍ．ｐ． １５９−１６１℃ 製造例 ２ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．０ｇのテト
ラヒドロフラン溶液５０ｍｌを水素化リチウムアルミニ
ウム１００ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液２０ｍｌに
−２０℃で滴下する。氷冷下１時間攪拌した後反応液に
水０．１ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍ
ｌを加える。１０分後、水０．３ｍｌを加え室温で１時
間攪拌する。不溶物をセライト上にろ過し、得られたろ
液を濃縮する。残査を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝
１：１の溶液で結晶化して１−（４−ピリジル）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１．３５ｇを得る。
ニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．０ｇのテト
ラヒドロフラン溶液５０ｍｌを水素化リチウムアルミニ
ウム１００ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液２０ｍｌに
−２０℃で滴下する。氷冷下１時間攪拌した後反応液に
水０．１ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍ
ｌを加える。１０分後、水０．３ｍｌを加え室温で１時
間攪拌する。不溶物をセライト上にろ過し、得られたろ
液を濃縮する。残査を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝
１：１の溶液で結晶化して１−（４−ピリジル）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１．３５ｇを得る。
【００８０】ｍ．ｐ． １１８−１２０℃ 製造例 ３ 対応ジカルボン酸メチルエステル型化合物を製造例２と
同様に処理して下記第３表記載の化合物を得る。
同様に処理して下記第３表記載の化合物を得る。
【００８１】
【表６】
【００８２】製造例 ４ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレン６．５０ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下に無水酢酸６．１２
ｇ、トリエチルアミン６．０６ｇを滴下して室温で終夜
攪拌する。塩化メチレンで希釈後水洗し、乾燥後濃縮し
て残査を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して１−（４
−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン７．４５ｇを得る。
ル）−６，７−ジメトキシナフタレン６．５０ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下に無水酢酸６．１２
ｇ、トリエチルアミン６．０６ｇを滴下して室温で終夜
攪拌する。塩化メチレンで希釈後水洗し、乾燥後濃縮し
て残査を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して１−（４
−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン７．４５ｇを得る。
【００８３】ｍ．ｐ． １６１−１６３℃ 製造例 ５ 対応ビス（ヒドロキシメチル）型化合物を製造例４と同
様に処理して下記第４表記載の化合物を得る。
様に処理して下記第４表記載の化合物を得る。
【００８４】
【表７】
【００８５】製造例 ６ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．６ｇの塩化メ
チレン溶液１５０ｍｌに室温でメタクロロ過安息香酸
２．３ｇを加え終夜攪拌する。反応液を重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。得られた残査をジエチルエーテルより結晶化して１
−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．５
ｇを得る。
ル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．６ｇの塩化メ
チレン溶液１５０ｍｌに室温でメタクロロ過安息香酸
２．３ｇを加え終夜攪拌する。反応液を重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。得られた残査をジエチルエーテルより結晶化して１
−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．５
ｇを得る。
【００８６】ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃ 製造例 ７ 対応ピリジル型化合物をそれぞれ製造例６と同様に処理
して下記第５表記載の化合物を得る。
して下記第５表記載の化合物を得る。
【００８７】
【表８】
【００８８】製造例 ８ １−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（ア
セトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．
５ｇに無水酢酸２０ｍｌを加え８時間加熱還流する。反
応液を濃縮し、得られた残査をメタノール１５ｍｌに溶
解して氷冷下に濃アンモニア水０．８ｍｌを加え、室温
に戻し２０分間攪拌する。析出した結晶をろ取し、メタ
ノールで洗浄して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン１．７ｇを得る。
セトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．
５ｇに無水酢酸２０ｍｌを加え８時間加熱還流する。反
応液を濃縮し、得られた残査をメタノール１５ｍｌに溶
解して氷冷下に濃アンモニア水０．８ｍｌを加え、室温
に戻し２０分間攪拌する。析出した結晶をろ取し、メタ
ノールで洗浄して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン１．７ｇを得る。
【００８９】ｍ．ｐ． ２４１−２４３℃ 製造例 ９ （ａ）１−（Ｎ−オキシ−３−ピリジル）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ンを製造例８と同様に処理し、生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノ
ール＝９８：２）に付す。
ス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ンを製造例８と同様に処理し、生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノ
ール＝９８：２）に付す。
【００９０】先に溶出するフラクションより１−（２
（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得
る。
（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得
る。
【００９１】（ｂ）さらに、後に溶出するフラクション
より１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３
−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフ
タレンを得る。
より１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３
−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフ
タレンを得る。
【００９２】製造例 １０ １−（Ｎ−オキシ−３−ピリジル）−２，３−ビス（ア
セトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレ
ンを製造例９と同様に処理して１−（２（１Ｈ）−ピリ
ドン−３−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）
−６，７−メチレンジオキシナフタレン及び１−（２
（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレン
を得る。
セトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレ
ンを製造例９と同様に処理して１−（２（１Ｈ）−ピリ
ドン−３−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）
−６，７−メチレンジオキシナフタレン及び１−（２
（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレン
を得る。
【００９３】製造例 １１ 対応Ｎ−オキシピリジル型化合物を製造例８と同様に処
理して下記第６表記載の化合物を得る。
理して下記第６表記載の化合物を得る。
【００９４】
【表９】
【００９５】製造例 １２ （ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１．９ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し，氷冷下６３％水素化ナトリウム０．１７ｇを加え
る。室温で３０分間攪拌した後氷冷し、ヨウ化メチル
０．４２ｍｌを加え室温で一夜攪拌する。
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１．９ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し，氷冷下６３％水素化ナトリウム０．１７ｇを加え
る。室温で３０分間攪拌した後氷冷し、ヨウ化メチル
０．４２ｍｌを加え室温で一夜攪拌する。
【００９６】溶媒を留去し酢酸エチルと水で分液する。
有機層を乾燥し、溶媒を留去して油状物１．０ｇを得
る。
有機層を乾燥し、溶媒を留去して油状物１．０ｇを得
る。
【００９７】得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝９：
１、次いでクロロホルム：メタノール＝９：１に変更）
に付す。先に溶出するフラクションより、１−（２−メ
トキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメ
チル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝９：
１、次いでクロロホルム：メタノール＝９：１に変更）
に付す。先に溶出するフラクションより、１−（２−メ
トキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメ
チル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００９８】（ｂ）次いで、後から溶出するフラクショ
ンより、１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４
−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７
−ジメトキシナフタレンを得る。
ンより、１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４
−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７
−ジメトキシナフタレンを得る。
【００９９】製造例 １３ １−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン０．５ｇを１０％アンモニアメタノール
溶液２０ｍｌに溶解し２日間室温で放置する。溶媒を留
去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製して
１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン０．２５ｇを得る。
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン０．５ｇを１０％アンモニアメタノール
溶液２０ｍｌに溶解し２日間室温で放置する。溶媒を留
去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製して
１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン０．２５ｇを得る。
【０１００】ｍ．ｐ． １７６−１７８℃（エタノール
より再結晶） 製造例 １４ 対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを製造例１
２と同様に処理し、生成する対応Ｎ−アルキルピリドン
型化合物をさらに製造例１３と同様に処理して下記第７
表記載の化合物を得る。
より再結晶） 製造例 １４ 対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを製造例１
２と同様に処理し、生成する対応Ｎ−アルキルピリドン
型化合物をさらに製造例１３と同様に処理して下記第７
表記載の化合物を得る。
【０１０１】
【表１０】
【０１０２】
【表１１】
【０１０３】
【表１２】
【０１０４】製造例 １５ （ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレンとブロモ酢酸エチルとを製造例１２と同様に処
理して１−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２（１
Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキ
シメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレンとブロモ酢酸エチルとを製造例１２と同様に処
理して１−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２（１
Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキ
シメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【０１０５】（ｂ）本品２．０ｇのエタノール溶液に、
室温にて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３時間
攪拌する。エタノールを留去後、水を加え、クロロホル
ムで洗浄する。水層を分取し、１０％塩酸でｐＨ３に
し、減圧濃縮して１−（Ｎ−カルボキシメチル−２（１
Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．２ｇを
得る。
室温にて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３時間
攪拌する。エタノールを留去後、水を加え、クロロホル
ムで洗浄する。水層を分取し、１０％塩酸でｐＨ３に
し、減圧濃縮して１−（Ｎ−カルボキシメチル−２（１
Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．２ｇを
得る。
【０１０６】ｍ．ｐ． ＞３００℃ 本品を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しナトリウム塩
を得る。
を得る。
【０１０７】ナトリウム塩：ｍ．ｐ． １７０−１９５
℃（分解） また、本品をメタノール中、濃アンモニア水で処理して
１−（Ｎ−カルバモイルメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレンを無色針状晶として得
る。
℃（分解） また、本品をメタノール中、濃アンモニア水で処理して
１−（Ｎ−カルバモイルメチル−２（１Ｈ）−ピリドン
−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレンを無色針状晶として得
る。
【０１０８】ｍ．ｐ． １７１−１７３℃（メタノール
より再結晶） 製造例 １６ １−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ン１．０ｇ、アクリロニトリル３ｍｌのメタノール溶液
に水酸化ナトリウム２０ｍｇを加え、３分間８０℃に加
熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝１
０：１、次いで５：１に変更）に付し、目的のフラクシ
ョンより１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）
−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメ
チル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．１ｇを淡黄
色油状物として得る。
より再結晶） 製造例 １６ １−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ン１．０ｇ、アクリロニトリル３ｍｌのメタノール溶液
に水酸化ナトリウム２０ｍｇを加え、３分間８０℃に加
熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝１
０：１、次いで５：１に変更）に付し、目的のフラクシ
ョンより１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）
−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメ
チル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．１ｇを淡黄
色油状物として得る。
【０１０９】製造例 １７ １−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリド
ン−４−イル〕−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン６０ｍｇのメタノール溶
液に、室温でナトリウムメチラート４ｍｇを加える。３
０分間攪拌後、酢酸４ｍｇを加え、濃縮する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１）で精製して、１−〔Ｎ−
（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン４５ｍｇを無色結晶として得る。
ン−４−イル〕−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン６０ｍｇのメタノール溶
液に、室温でナトリウムメチラート４ｍｇを加える。３
０分間攪拌後、酢酸４ｍｇを加え、濃縮する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１）で精製して、１−〔Ｎ−
（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン４５ｍｇを無色結晶として得る。
【０１１０】ｍ．ｐ． １９８−２００℃ 製造例 １８ 対応ビス（アセトキシメチル）型化合物を製造例１３と
同様に処理して下記第８表記載の化合物を得る。
同様に処理して下記第８表記載の化合物を得る。
【０１１１】
【表１３】
【０１１２】製造例 １９ 対応ピリドン型化合物と対応Ｎ−アルキル化剤とを製造
例１２と同様に処理し、生成するＮ−アルキルピリドン
型化合物をさらに製造例１３と同様に処理して下記第９
表記載の化合物を得る。
例１２と同様に処理し、生成するＮ−アルキルピリドン
型化合物をさらに製造例１３と同様に処理して下記第９
表記載の化合物を得る。
【０１１３】
【表１４】
【０１１４】製造例 ２０ （ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレンとヨウ化メチルとを製造例１２と同様に処理す
る。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；クロロホルム：アセトン＝９：１、次いでクロロ
ホルム：メタノール＝９：１に変更）に付す。
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレンとヨウ化メチルとを製造例１２と同様に処理す
る。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；クロロホルム：アセトン＝９：１、次いでクロロ
ホルム：メタノール＝９：１に変更）に付す。
【０１１５】（ｂ）先に溶出するフラクションより１−
（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得
る。
（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得
る。
【０１１６】後から溶出するフラクションより１−（Ｎ
−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３
−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフ
タレンを得る。
−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３
−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフ
タレンを得る。
【０１１７】製造例 ２１ １−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス
（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン
を製造例１３と同様に処理して１−（２−メトキシ−５
−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン
を製造例１３と同様に処理して１−（２−メトキシ−５
−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【０１１８】ｍ．ｐ． １８１−１８２℃ 製造例 ２２ １−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレンを製造例１３と同様に処理して１−（Ｎ
−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフ
タレンを得る。
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレンを製造例１３と同様に処理して１−（Ｎ
−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフ
タレンを得る。
【０１１９】ｍ．ｐ． ２１２−２１４℃ 製造例 ２３ 対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを製造例２
０と同様に処理して下記第１０表記載の化合物を得る。
０と同様に処理して下記第１０表記載の化合物を得る。
【０１２０】
【表１５】
【０１２１】製造例 ２４ 対応ビス（アセトキシメチル）型化合物を製造例１３と
同様に処理して下記第１１表記載の化合物を得る。
同様に処理して下記第１１表記載の化合物を得る。
【０１２２】
【表１６】
【０１２３】製造例 ２５ １−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメ
トキシナフタレン２２６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液
２ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加えて加
熱還流する。反応液にメタノール０．４ｍｌを２０分間
で徐々に滴下する。１時間後、反応液を放冷し１０％塩
酸を加えて中和する。クロロホルムで抽出してクロロホ
ルム層を水洗し乾燥後濃縮する。得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に付す。目的のフラクショ
ンを濃縮して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン
−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン１６５ｍｇを結晶として
得る。
−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメ
トキシナフタレン２２６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液
２ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加えて加
熱還流する。反応液にメタノール０．４ｍｌを２０分間
で徐々に滴下する。１時間後、反応液を放冷し１０％塩
酸を加えて中和する。クロロホルムで抽出してクロロホ
ルム層を水洗し乾燥後濃縮する。得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に付す。目的のフラクショ
ンを濃縮して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン
−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン１６５ｍｇを結晶として
得る。
【０１２４】ｍ．ｐ． １５９−１６１℃ 製造例 ２６ 対応ジカルボン酸エステル型原料化合物を製造例２５と
同様に処理して下記第１２表記載の化合物を得る。
同様に処理して下記第１２表記載の化合物を得る。
【０１２５】
【表１７】
【０１２６】
【表１８】
【０１２７】
【表１９】
【０１２８】製造例 ２７ （ａ）１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．０ｇの
乾燥ジメチルホルムアミド懸濁液１４ｍｌに２−メトキ
シエチルアイオダイド７．３５ｇを加え、８０℃で終液
攪拌する。放冷後反応液に酢酸エチルを加え、析出した
結晶をろ取して４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジエトキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−（２
−メトキシエチル）ピリジニウムヨージド８．５０ｇを
得る。
シメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．０ｇの
乾燥ジメチルホルムアミド懸濁液１４ｍｌに２−メトキ
シエチルアイオダイド７．３５ｇを加え、８０℃で終液
攪拌する。放冷後反応液に酢酸エチルを加え、析出した
結晶をろ取して４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジエトキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−（２
−メトキシエチル）ピリジニウムヨージド８．５０ｇを
得る。
【０１２９】ｍ．ｐ． １７４−１７６℃（アセトンか
ら再結晶） （ｂ）本品２．０ｇ、水５ｍｌ及びメタノール１０ｍｌ
の混合物に、攪拌下、１０℃にてフェリシアン化カリウ
ム４．８ｇの水１０ｍｌ溶液と２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液１５．２ｍｌを同時に１時間かけて滴下する。室温
にもどし、５時間攪拌後メタノールを留去し、塩化メチ
レン抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後濃縮する。得られ
た残査に酢酸エチルを加えて結晶化して１−〔Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジ
エトキシナフタレン１．８２ｇを得る。
ら再結晶） （ｂ）本品２．０ｇ、水５ｍｌ及びメタノール１０ｍｌ
の混合物に、攪拌下、１０℃にてフェリシアン化カリウ
ム４．８ｇの水１０ｍｌ溶液と２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液１５．２ｍｌを同時に１時間かけて滴下する。室温
にもどし、５時間攪拌後メタノールを留去し、塩化メチ
レン抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後濃縮する。得られ
た残査に酢酸エチルを加えて結晶化して１−〔Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジ
エトキシナフタレン１．８２ｇを得る。
【０１３０】ｍ．ｐ． １２６−１２７℃ 製造例 ２８ 対応化合物を製造例２７と同様に処理して下記第１３表
記載の化合物を得る。
記載の化合物を得る。
【０１３１】
【表２０】
【０１３２】製造例 ２９ １−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルプロピル）
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン３４０ｍｇのエタノール溶液４０ｍｌに
抱水ヒドラジン１ｍｌを加え終夜加熱還流する。反応液
を放冷後濃縮して得られた残査に水を加えクロロホルム
抽出する。クロロホルム層を水洗後乾燥、濃縮して１−
（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−
イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−
ジメトキシナフタレン１７０ｍｇを結晶として得る。
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン３４０ｍｇのエタノール溶液４０ｍｌに
抱水ヒドラジン１ｍｌを加え終夜加熱還流する。反応液
を放冷後濃縮して得られた残査に水を加えクロロホルム
抽出する。クロロホルム層を水洗後乾燥、濃縮して１−
（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−
イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−
ジメトキシナフタレン１７０ｍｇを結晶として得る。
【０１３３】ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃ 製造例 ３０ （ａ）１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
−６，７−ジメトキシナフタレン３４４ｍｇの塩化メチ
レン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン１．２４ｍｌとジ
メチルアミノピリジン２０ｍｇを加える。室温で無水酢
酸８９６ｍｇを加え４日間攪拌し、反応液を水洗して硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：アセトン＝５：１）で精製する。目的物のフラクシ
ョンを濃縮し残査にジエチルエーテルを加えて結晶化し
て１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン２５５ｍｇを得る。
ノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
−６，７−ジメトキシナフタレン３４４ｍｇの塩化メチ
レン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン１．２４ｍｌとジ
メチルアミノピリジン２０ｍｇを加える。室温で無水酢
酸８９６ｍｇを加え４日間攪拌し、反応液を水洗して硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：アセトン＝５：１）で精製する。目的物のフラクシ
ョンを濃縮し残査にジエチルエーテルを加えて結晶化し
て１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン２５５ｍｇを得る。
【０１３４】ｍ．ｐ． １８４−１８６℃ （ｂ）本品２００ｍｇのジオキサン溶液５ｍｌにジシア
ノジクロロキノン４２７ｍｇを加え２時間加熱還流す
る。放冷後反応液を濃縮して得られた残査にクロロホル
ムを加え不溶物をろ別する。ろ液を水洗し、乾燥濃縮し
て得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製す
る。目的のフラクションを濃縮して１−（３（２Ｈ）−
ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシ
メチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５０ｍｇを
油状物として得る。
ノジクロロキノン４２７ｍｇを加え２時間加熱還流す
る。放冷後反応液を濃縮して得られた残査にクロロホル
ムを加え不溶物をろ別する。ろ液を水洗し、乾燥濃縮し
て得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製す
る。目的のフラクションを濃縮して１−（３（２Ｈ）−
ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシ
メチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５０ｍｇを
油状物として得る。
【０１３５】（ｃ）本品１００ｍｇのメタノール溶液５
ｍｌに室温でナトリウムメチラート３０ｍｇを加える。
１時間攪拌した後酢酸３４ｍｇを加え濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）で精製して目的のフラ
クションを濃縮し、ジエチルエーテルを加えて結晶化し
て１−（３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン４０ｍｇを得る。
ｍｌに室温でナトリウムメチラート３０ｍｇを加える。
１時間攪拌した後酢酸３４ｍｇを加え濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）で精製して目的のフラ
クションを濃縮し、ジエチルエーテルを加えて結晶化し
て１−（３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン４０ｍｇを得る。
【０１３６】ｍ．ｐ． ２２８−２２９℃ 製造例 ３１ １−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン１．５ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌに
室温下トリエチルアミン１．３ｍｌ、ジメチルアミノピ
リジン３０ｍｇ、無水酢酸８５３ｍｇを順次加える。室
温で終夜攪拌した後反応液を水洗し、塩化メチレン層を
乾燥後濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製して目的のフラクションを濃縮し、析出した
結晶をろ取して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリド
ン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン１．４０ｇを得る。
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン１．５ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌに
室温下トリエチルアミン１．３ｍｌ、ジメチルアミノピ
リジン３０ｍｇ、無水酢酸８５３ｍｇを順次加える。室
温で終夜攪拌した後反応液を水洗し、塩化メチレン層を
乾燥後濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製して目的のフラクションを濃縮し、析出した
結晶をろ取して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリド
ン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン１．４０ｇを得る。
【０１３７】ｍ．ｐ． １３４−１３５℃ 製造例 ３２ １−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリ
ドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
−６−エトキシ−７−メトキシナフタレンのピリジン懸
濁液に氷冷下、ピバロイルクロリド２．８６ｍｌを加え
る。室温にもどし終夜攪拌後、ピリジンを留去する。残
査に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後、濃縮し、得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：ア
セトン＝５：１、次いでクロロホルム：メタノール＝２
０：１に変更）に付し、目的のフラクションを濃縮し、
得られた残査をエーテルにて結晶化して１−〔Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル〕−２−ヒドロキシメチル−３−ピバロイルオキシメ
チル−６−エトキシ−７−メトキシナフタレン５．３ｇ
を得る。
ドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
−６−エトキシ−７−メトキシナフタレンのピリジン懸
濁液に氷冷下、ピバロイルクロリド２．８６ｍｌを加え
る。室温にもどし終夜攪拌後、ピリジンを留去する。残
査に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後、濃縮し、得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：ア
セトン＝５：１、次いでクロロホルム：メタノール＝２
０：１に変更）に付し、目的のフラクションを濃縮し、
得られた残査をエーテルにて結晶化して１−〔Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル〕−２−ヒドロキシメチル−３−ピバロイルオキシメ
チル−６−エトキシ−７−メトキシナフタレン５．３ｇ
を得る。
【０１３８】ｍ．ｐ． １３４−１３５℃ 製造例 ３３ 水素化ナトリウムのヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド懸濁液４０ｍｌに、氷冷下、１−（３−ピリジル）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキ
シナフタレンのＨＭＰＡ溶液（１０ｍｌ）を加え、室温
にもどし３０分間攪拌する。反応液にネオペンチルトシ
レート３．６７ｇを加え、１００℃で３０分間反応させ
る。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。水洗、乾燥、濃縮後、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセ
トン＝５：１）に付し、目的のフラクションを濃縮して
１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキメチル−３−ネオ
ペンチルオキシメチル−６，７−ジメトキシナフタレン
１．５ｇを油状物として得る。
ド懸濁液４０ｍｌに、氷冷下、１−（３−ピリジル）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキ
シナフタレンのＨＭＰＡ溶液（１０ｍｌ）を加え、室温
にもどし３０分間攪拌する。反応液にネオペンチルトシ
レート３．６７ｇを加え、１００℃で３０分間反応させ
る。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。水洗、乾燥、濃縮後、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセ
トン＝５：１）に付し、目的のフラクションを濃縮して
１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキメチル−３−ネオ
ペンチルオキシメチル−６，７−ジメトキシナフタレン
１．５ｇを油状物として得る。
【０１３９】本品のクロロホルム溶液を塩化水素のメタ
ノール溶液で処理して本品の塩酸塩を得る。
ノール溶液で処理して本品の塩酸塩を得る。
【０１４０】塩酸塩：ｍ．ｐ．１３５−１４５℃（ジエ
チルエーテルより再結晶） 参考例 １ （ａ）３，４−ジメトキシベンズアルデヒド３９８．８
ｇを酢酸１．８リットルに溶解し室温で臭素１３６ｍｌ
を４時間かけて滴下する。終夜攪拌した後再び臭素６０
ｍｌをゆっくり滴下し終夜攪拌する。反応液を水７リッ
トルに加え、析出した結晶をろ取し、水洗して得られた
結晶をクロロホルム２リットルに溶解する。水、チオ硫
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄してクロロ
ホルム層を乾燥後濃縮し、ジイソプロピルエーテルで結
晶化して６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド４７０ｇを無色結晶として得る。
チルエーテルより再結晶） 参考例 １ （ａ）３，４−ジメトキシベンズアルデヒド３９８．８
ｇを酢酸１．８リットルに溶解し室温で臭素１３６ｍｌ
を４時間かけて滴下する。終夜攪拌した後再び臭素６０
ｍｌをゆっくり滴下し終夜攪拌する。反応液を水７リッ
トルに加え、析出した結晶をろ取し、水洗して得られた
結晶をクロロホルム２リットルに溶解する。水、チオ硫
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄してクロロ
ホルム層を乾燥後濃縮し、ジイソプロピルエーテルで結
晶化して６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド４７０ｇを無色結晶として得る。
【０１４１】ｍ．ｐ． １４４−１４６℃ （ｂ）６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒ
ド４７０ｇをメタノール６００ｍｌに懸濁させ、オルト
ギ酸メチル１０２５ｍｌとＩＲＡ−１２０（Ｈ＋型）１
０ｇを加え１時間加熱還流する。室温に戻し不溶物をろ
別してろ液を減圧濃縮し、得られた残査をジエチルエー
テルに溶解する。洗浄、乾燥し、ジエチルエーテルを留
去後減圧蒸留して主留（１３３−１３８℃／１Ｔｏｒ
ｒ）として６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアル
デヒドジメチルアセタール５２２ｇを得る。
ド４７０ｇをメタノール６００ｍｌに懸濁させ、オルト
ギ酸メチル１０２５ｍｌとＩＲＡ−１２０（Ｈ＋型）１
０ｇを加え１時間加熱還流する。室温に戻し不溶物をろ
別してろ液を減圧濃縮し、得られた残査をジエチルエー
テルに溶解する。洗浄、乾燥し、ジエチルエーテルを留
去後減圧蒸留して主留（１３３−１３８℃／１Ｔｏｒ
ｒ）として６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアル
デヒドジメチルアセタール５２２ｇを得る。
【０１４２】参考例 ２ 対応アルデヒド型原料化合物を参考例１と同様に処理し
て下記第１４表記載の化合物を得る。
て下記第１４表記載の化合物を得る。
【０１４３】
【表２１】
【０１４４】参考例 ３ ６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメ
チルアセタール体２０ｇのテトラヒドロフラン溶液１０
０ｍｌを−６０℃に冷却し窒素雰囲気下でｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）４５．１ｍｌを２０
分間で滴下する。同温で３０分間反応させた後イソニコ
チンアルデヒド７．３６ｇのテトラヒドロフラン溶液５
０ｍｌを２０分間で滴下する。１時間反応させた後反応
液に水、酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出し、飽和食
塩水で洗浄後酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。酢酸エチルを留去して３，４−ジメトキシ−６−
（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジ
メチルアセタール１５．４ｇを得る。
チルアセタール体２０ｇのテトラヒドロフラン溶液１０
０ｍｌを−６０℃に冷却し窒素雰囲気下でｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）４５．１ｍｌを２０
分間で滴下する。同温で３０分間反応させた後イソニコ
チンアルデヒド７．３６ｇのテトラヒドロフラン溶液５
０ｍｌを２０分間で滴下する。１時間反応させた後反応
液に水、酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出し、飽和食
塩水で洗浄後酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。酢酸エチルを留去して３，４−ジメトキシ−６−
（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジ
メチルアセタール１５．４ｇを得る。
【０１４５】ｍ．ｐ． １２０−１２５℃ 参考例 ４ 対応化合物を参考例３と同様に処理して下記第１５表記
載の化合物を得る。
載の化合物を得る。
【０１４６】
【表２２】
【０１４７】
【表２３】
【０１４８】参考例 ５ ３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシ
メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１５ｇをメ
タノール２００ｍｌ、酢酸３０ｍｌ中３時間加熱還流し
て溶媒を約４分の１まで留去し、クロロホルム−炭酸水
素ナトリウム水溶液にて分液する。有機層をとり乾燥後
濃縮して１−ジメトキシ−３−（４−ピリジル）−５，
６−ジメトキシフタラン１３．１ｇを油状物として得
る。
メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１５ｇをメ
タノール２００ｍｌ、酢酸３０ｍｌ中３時間加熱還流し
て溶媒を約４分の１まで留去し、クロロホルム−炭酸水
素ナトリウム水溶液にて分液する。有機層をとり乾燥後
濃縮して１−ジメトキシ−３−（４−ピリジル）−５，
６−ジメトキシフタラン１３．１ｇを油状物として得
る。
【０１４９】本品は精製せずに次の反応に使用した。
【０１５０】参考例 ６ リチウムジイソプロピルアミド１８．４ｇのテトラヒド
ロフラン３００ｍｌ溶液に−７０℃にて１−ジメトキシ
−３−（４−ピリジル）−５，６−ジメトキシフタラン
１３．１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下
し攪拌する。酢酸１０．９ｇ、次いでマレイン酸ジメチ
ル１３．１ｇを滴下し室温にて一晩攪拌する。反応混合
物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液す
る。有機層を分取し水洗、乾燥後濃縮して残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）に付して１−（４−ピリジ
ル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−
ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフ
タレン３．５ｇを得る。
ロフラン３００ｍｌ溶液に−７０℃にて１−ジメトキシ
−３−（４−ピリジル）−５，６−ジメトキシフタラン
１３．１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下
し攪拌する。酢酸１０．９ｇ、次いでマレイン酸ジメチ
ル１３．１ｇを滴下し室温にて一晩攪拌する。反応混合
物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液す
る。有機層を分取し水洗、乾燥後濃縮して残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）に付して１−（４−ピリジ
ル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−
ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフ
タレン３．５ｇを得る。
【０１５１】参考例 ７ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６，７−ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，
４−ジヒドロナフタレン３．０ｇ、トリフルオロボラン
・ジエチルエーテル１．９５ｇをアセトニトリル１００
ｍｌに加え２時間加熱還流する。反応液をクロロホルム
３００ｍｌ−炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌにて分
液し、有機層をさらに炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥後濃縮して残査を少量のジエチルエーテルで洗
浄し、１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシ
カルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．１ｇ
を結晶として得る。
ニル）−６，７−ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，
４−ジヒドロナフタレン３．０ｇ、トリフルオロボラン
・ジエチルエーテル１．９５ｇをアセトニトリル１００
ｍｌに加え２時間加熱還流する。反応液をクロロホルム
３００ｍｌ−炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌにて分
液し、有機層をさらに炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥後濃縮して残査を少量のジエチルエーテルで洗
浄し、１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシ
カルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．１ｇ
を結晶として得る。
【０１５２】ｍ．ｐ． １９６−１９８℃ 参考例 ８ ３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシ
メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１８．４ｇ
の酢酸５０ｍｌ−トルエン５０ｍｌ溶液にマレイン酸ジ
メチル８．６４ｍｌを加え１時間加熱還流する。メタン
スルホン酸９．３３ｍｌを加えディーン・スターク装置
を用いて生成する水を除去しながら８時間加熱還流す
る。室温にもどし反応液を濃縮し、得られた残査をクロ
ロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８
に調整する。クロロホルム１００ｍｌで２回抽出してク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮して得られた残査をジエチルエーテルから
結晶化してジエステル体１−（４−ピリジル）−２，３
−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１３．５ｇを得る。
メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１８．４ｇ
の酢酸５０ｍｌ−トルエン５０ｍｌ溶液にマレイン酸ジ
メチル８．６４ｍｌを加え１時間加熱還流する。メタン
スルホン酸９．３３ｍｌを加えディーン・スターク装置
を用いて生成する水を除去しながら８時間加熱還流す
る。室温にもどし反応液を濃縮し、得られた残査をクロ
ロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８
に調整する。クロロホルム１００ｍｌで２回抽出してク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮して得られた残査をジエチルエーテルから
結晶化してジエステル体１−（４−ピリジル）−２，３
−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１３．５ｇを得る。
【０１５３】ｍ．ｐ． １９６−１９８℃ 参考例 ９ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン
２．３ｇを酢酸５０ｍｌに溶解し、その中に１０％パラ
ジウム炭素を加える。中圧還元装置（Ｐａｒｒ）を用い
て３時間振とうし水素添加する。パラジウム炭素をろ別
し、ろ液を濃縮して析出した結晶をジエチルエーテルで
洗浄して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキ
シカルボニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタ
レン１．８ｇを得る。
ニル）−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン
２．３ｇを酢酸５０ｍｌに溶解し、その中に１０％パラ
ジウム炭素を加える。中圧還元装置（Ｐａｒｒ）を用い
て３時間振とうし水素添加する。パラジウム炭素をろ別
し、ろ液を濃縮して析出した結晶をジエチルエーテルで
洗浄して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキ
シカルボニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタ
レン１．８ｇを得る。
【０１５４】ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃ 参考例 １０ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン１７
ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに氷冷下水素化
ナトリウム（６０％分散液）を徐々に加えて室温で３０
分間攪拌した後再び氷冷し、２−メトキシエチルアイオ
ダイド１０．３ｇを加える。室温で２時間攪拌後８０℃
に加温する。１時間後、反応液を放冷、濃縮して得られ
た残査を酢酸エチルに溶解し水洗、乾燥後濃縮して析出
した結晶をジエチルエーテルで洗浄して１−（４−ピリ
ジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−
（２−メトキシエチルオキシ）−７−メトキシナフタレ
ン８．５ｇを得る。
ニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン１７
ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに氷冷下水素化
ナトリウム（６０％分散液）を徐々に加えて室温で３０
分間攪拌した後再び氷冷し、２−メトキシエチルアイオ
ダイド１０．３ｇを加える。室温で２時間攪拌後８０℃
に加温する。１時間後、反応液を放冷、濃縮して得られ
た残査を酢酸エチルに溶解し水洗、乾燥後濃縮して析出
した結晶をジエチルエーテルで洗浄して１−（４−ピリ
ジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−
（２−メトキシエチルオキシ）−７−メトキシナフタレ
ン８．５ｇを得る。
【０１５５】ｍ．ｐ． １５６−１５８℃ 参考例 １１ 対応化合物を参考例１〜８と同様に処理し、生成物を必
要に応じてさらに参考例９、１０と同様に処理して下記
第１６表記載のジカルボン酸エステル型化合物を得る。
要に応じてさらに参考例９、１０と同様に処理して下記
第１６表記載のジカルボン酸エステル型化合物を得る。
【０１５６】
【表２４】
【０１５７】
【表２５】
【０１５８】
【表２６】
【０１５９】参考例 １２ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６，７−ジメトキシナフタレン５ｇの塩化メチ
レン溶液３００ｍｌに氷冷下メタクロロ過安息香酸８．
１ｇを加え、室温に戻し終夜攪拌した後、反応液を１０
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥後濃縮して１−（Ｎ−
オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５．０ｇを
結晶として得る。
ニル）−６，７−ジメトキシナフタレン５ｇの塩化メチ
レン溶液３００ｍｌに氷冷下メタクロロ過安息香酸８．
１ｇを加え、室温に戻し終夜攪拌した後、反応液を１０
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥後濃縮して１−（Ｎ−
オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５．０ｇを
結晶として得る。
【０１６０】ｍ．ｐ． ２２４−２２６℃ 参考例 １３ 対応ピリジン型原料化合物を参考例１２と同様に処理し
て下記第１７表記載の化合物を得る。
て下記第１７表記載の化合物を得る。
【０１６１】
【表２７】
【０１６２】
【表２８】
【０１６３】参考例 １４ １−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メ
トキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１
０ｇのジメチルホルムアミド溶液７５ｍｌに無水酢酸２
４ｍｌを加え１５０℃で８時間攪拌する。反応液を放冷
後濃縮し、得られた残査にメタノール２０ｍｌを加えて
溶解する。室温で飽和アンモニア水１０ｍｌを加え３０
分間攪拌し、析出した結晶をろ取して１−（２（１Ｈ）
−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン８．６ｇを得
る。
トキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１
０ｇのジメチルホルムアミド溶液７５ｍｌに無水酢酸２
４ｍｌを加え１５０℃で８時間攪拌する。反応液を放冷
後濃縮し、得られた残査にメタノール２０ｍｌを加えて
溶解する。室温で飽和アンモニア水１０ｍｌを加え３０
分間攪拌し、析出した結晶をろ取して１−（２（１Ｈ）
−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン８．６ｇを得
る。
【０１６４】ｍ．ｐ． ＞２５０℃ 参考例 １５ 対応Ｎ−オキシピリジン型原料化合物を参考例１４と同
様に処理して下記第１８表記載のピリドン型化合物を得
る。
様に処理して下記第１８表記載のピリドン型化合物を得
る。
【０１６５】
【表２９】
【０１６６】
【表３０】
【０１６７】参考例 １６ １−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビ
ス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタ
レン４．０ｇのジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌに氷
冷下水素化ナトリウム（６０％分散液）４０４ｍｇを加
え、室温に戻し３０分間攪拌した後再び氷冷する。反応
液にヨウ化ｎ−ブチル２．２ｇを加え、室温に戻し終夜
攪拌する。反応液を濃縮し得られた残査を酢酸エチルに
溶解し、水洗する。乾燥後濃縮して残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）に付す。目的のフラクションを濃縮して１
−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−
２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメト
キシナフタレン２．５ｇを結晶として得る。
ス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタ
レン４．０ｇのジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌに氷
冷下水素化ナトリウム（６０％分散液）４０４ｍｇを加
え、室温に戻し３０分間攪拌した後再び氷冷する。反応
液にヨウ化ｎ−ブチル２．２ｇを加え、室温に戻し終夜
攪拌する。反応液を濃縮し得られた残査を酢酸エチルに
溶解し、水洗する。乾燥後濃縮して残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）に付す。目的のフラクションを濃縮して１
−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−
２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメト
キシナフタレン２．５ｇを結晶として得る。
【０１６８】ｍ．ｐ． １４４−１４６℃ また、副産物として１−（２−ブトキシ−４−ピリジ
ル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−
ジメトキシナフタレン１．４ｇを得る。
ル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−
ジメトキシナフタレン１．４ｇを得る。
【０１６９】ｍ．ｐ． １１２−１１３℃（エタノール
より結晶化） 参考例 １７ 対応ピリドン型原料化合物を参考例１６と同様に処理し
て下記第１９表記載の化合物を得る。
より結晶化） 参考例 １７ 対応ピリドン型原料化合物を参考例１６と同様に処理し
て下記第１９表記載の化合物を得る。
【０１７０】
【表３１】
【０１７１】
【表３２】
【０１７２】
【表３３】
【０１７３】参考例 １８ （ａ）６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒ
ドジメチルアセタールとアセトアルデヒドとを参考例３
と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを
油状物として得る。
ドジメチルアセタールとアセトアルデヒドとを参考例３
と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを
油状物として得る。
【０１７４】（ｂ）本品を参考例８と同様に処理して１
−メチル−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，
７−ジメトキシナフタレンを得る。
−メチル−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，
７−ジメトキシナフタレンを得る。
【０１７５】ｍ．ｐ． １４２−１４４℃ （ｃ）１−メチル−２，３−ビス（メトキシカルボニ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレンを製造例１と同様
に処理して１−メチル−２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ル）−６，７−ジメトキシナフタレンを製造例１と同様
に処理して１−メチル−２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【０１７６】ｍ．ｐ． １８０−１８２℃ （ｄ）本品を製造例４と同様に処理して１−メチル−
２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキ
シナフタレンを得る。
２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキ
シナフタレンを得る。
【０１７７】ｍ．ｐ． １３０−１３１℃ （ｅ）１−メチル−２，３−ビス（アセトキシメチル）
−６，７−ジメトキシナフタレン５．０ｇの四塩化炭素
溶液１００ｍｌにＮ−ブロモコハク酸イミド２．８ｇと
過酸化ベンゾイル１５０ｍｇを加え２時間加熱還流す
る。放冷後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して１−ブ
ロモメチル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，
７−ジメトキシナフタレン５．１ｇを結晶として得る。
−６，７−ジメトキシナフタレン５．０ｇの四塩化炭素
溶液１００ｍｌにＮ−ブロモコハク酸イミド２．８ｇと
過酸化ベンゾイル１５０ｍｇを加え２時間加熱還流す
る。放冷後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して１−ブ
ロモメチル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，
７−ジメトキシナフタレン５．１ｇを結晶として得る。
【０１７８】ｍ．ｐ． １８２−１８３℃ （ｆ）本品４．０ｇのクロロホルム溶液７０ｍｌに重ク
ロム酸テトラブチルアンモニウム塩８．８ｇを加え２時
間加熱還流する。放冷後濃縮し、得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）により精製する。目的物を含
むフラクションを濃縮して１−ホルミル−２，３−ビス
（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン
１．４ｇを結晶として得る。
ロム酸テトラブチルアンモニウム塩８．８ｇを加え２時
間加熱還流する。放冷後濃縮し、得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）により精製する。目的物を含
むフラクションを濃縮して１−ホルミル−２，３−ビス
（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン
１．４ｇを結晶として得る。
【０１７９】ｍ．ｐ． １５４−１５５℃ （ｇ）本品５．０ｇの塩化メチレン溶液３０ｍｌに窒素
雰囲気下−７０℃で四塩化チタン１．７ｍｌと１−エト
キシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロパン２．
９ｇを滴下する。反応液を徐々に昇温し０℃で１時間攪
拌した後飽和食塩水を加える。クロロホルムで抽出して
クロロホルム層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸
エチル＝５：５：２、次いでヘキサン：酢酸エチル＝
１：１に変更）で精製し、１−（１−ヒドロキシ−３−
エトキシカルボニルプロピル）−２，３−ビス（アセト
キシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．０ｇ
を油状物として得る。
雰囲気下−７０℃で四塩化チタン１．７ｍｌと１−エト
キシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロパン２．
９ｇを滴下する。反応液を徐々に昇温し０℃で１時間攪
拌した後飽和食塩水を加える。クロロホルムで抽出して
クロロホルム層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸
エチル＝５：５：２、次いでヘキサン：酢酸エチル＝
１：１に変更）で精製し、１−（１−ヒドロキシ−３−
エトキシカルボニルプロピル）−２，３−ビス（アセト
キシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．０ｇ
を油状物として得る。
【０１８０】（ｈ）ピリジニウムクロロクロメート７９
４ｍｇの塩化メチレン懸濁液１０ｍｌに氷冷下本品４６
２ｍｇの塩化メチレン溶液５ｍｌを滴下する。室温に戻
し３時間反応した後ジエチルエーテルを加えてデカンテ
ーションする。残査にジエチルエーテルを加えデカンテ
ーションを２回、クロロホルムを加えデカンテーション
を２回繰り返す。有機層を一緒にしてろ過し、ろ液を濃
縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝
５：５：２）で精製する。目的のフラクションを濃縮し
て１−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルプロピ
ル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン４００ｍｇを結晶として得る。
４ｍｇの塩化メチレン懸濁液１０ｍｌに氷冷下本品４６
２ｍｇの塩化メチレン溶液５ｍｌを滴下する。室温に戻
し３時間反応した後ジエチルエーテルを加えてデカンテ
ーションする。残査にジエチルエーテルを加えデカンテ
ーションを２回、クロロホルムを加えデカンテーション
を２回繰り返す。有機層を一緒にしてろ過し、ろ液を濃
縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝
５：５：２）で精製する。目的のフラクションを濃縮し
て１−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルプロピ
ル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン４００ｍｇを結晶として得る。
【０１８１】ｍ．ｐ． ８５−８７℃
【０１８２】
【発明の効果】本発明の有効成分であるナフタレン誘導
体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた気管
支拡張作用を有し、気管支喘息や慢性気管支炎のような
種々の閉塞性肺疾患の予防・治療剤として有用である。
即ち、本発明の有効成分であるナフタレン誘導体〔Ｉ〕
は、ヒスタミン、Ｕ−４６６１９、ロイコトリエンＤ4
等の各種スパスモーゲンや抗原により誘発される気管支
収縮を、効果的に抑制する。例えば、Ｒ1 及びＲ2 が低
級アルコキシ基、Ｒ3 がピリジル基、Ｎ−アルキル−２
（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低
級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基、−ＯＲ4 が
水酸基又は低級アルカノイルオキシ基、−ＯＲ5 が水酸
基である本発明の有効成分であるナフタレン誘導体
〔Ｉ〕は、テオフィリンより３〜１００倍強力なヒスタ
ミン誘発気管支収縮抑制作用を示す。
体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた気管
支拡張作用を有し、気管支喘息や慢性気管支炎のような
種々の閉塞性肺疾患の予防・治療剤として有用である。
即ち、本発明の有効成分であるナフタレン誘導体〔Ｉ〕
は、ヒスタミン、Ｕ−４６６１９、ロイコトリエンＤ4
等の各種スパスモーゲンや抗原により誘発される気管支
収縮を、効果的に抑制する。例えば、Ｒ1 及びＲ2 が低
級アルコキシ基、Ｒ3 がピリジル基、Ｎ−アルキル−２
（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低
級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基、−ＯＲ4 が
水酸基又は低級アルカノイルオキシ基、−ＯＲ5 が水酸
基である本発明の有効成分であるナフタレン誘導体
〔Ｉ〕は、テオフィリンより３〜１００倍強力なヒスタ
ミン誘発気管支収縮抑制作用を示す。
【０１８３】また、本発明の有効成分であるナフタレン
誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、心臓等
に対する副作用をほとんど示さず、選択的に気管支拡張
作用を示すとともに、低毒性であり、医薬として高い安
全性を示すという優れた特性を有する。テオフィリンの
場合、血圧低下、心悸亢進等心臓への副作用が知られて
いるが、本発明の有効成分であるナフタレン誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩はかかる副作用を
実質的に示さず、優れた抗喘息作用を有する。
誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、心臓等
に対する副作用をほとんど示さず、選択的に気管支拡張
作用を示すとともに、低毒性であり、医薬として高い安
全性を示すという優れた特性を有する。テオフィリンの
場合、血圧低下、心悸亢進等心臓への副作用が知られて
いるが、本発明の有効成分であるナフタレン誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩はかかる副作用を
実質的に示さず、優れた抗喘息作用を有する。
【０１８４】さらに、本発明の有効成分であるナフタレ
ン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、毒性
が低く高い安全性を有する。例えば、マウスに１−（Ｎ
−メトキシエチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエト
キシナフタレン１０００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場
合、３日間経過しても死亡例は観察されなかった。
ン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、毒性
が低く高い安全性を有する。例えば、マウスに１−（Ｎ
−メトキシエチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエト
キシナフタレン１０００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場
合、３日間経過しても死亡例は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/89 405/06 ２１１ 413/06 ２１１ (72)発明者 山縣 伸介 大阪府三島郡島本町若山台１−５−10− 308
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、水素原子、
水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
し、Ｒ3 は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環
式基、−ＯＲ4 及び−ＯＲ5 は同一又は異なって、保護
されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレ
ン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とし
てなる抗喘息薬。 - 【請求項２】 Ｒ3 がハロゲン原子、アルコキシ基及び
アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピリ
ジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニ
ル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル
基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基（当該アルコキシ
基又はアルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
級アルケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキル
アミノ基、低級アルカノイル基、フェニル基、フリル
基、テトラヒドロフリル基及びオキサゾリル基から選ば
れる基で置換されていてもよい）である請求項１記載の
抗喘息薬。 - 【請求項３】 Ｒ3 がハロゲン原子で置換されていても
よいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−
ピリドニル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基である
か、又は２−アルコキシピリジル基もしくはＮ−アルキ
ル−２（１Ｈ）−ピリドニル基（当該アルコキシ基又は
アルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
ケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイル基、フェニル基、フリル基、テト
ラヒドロフリル基及びオキサゾリル基から選ばれる基で
置換されていてもよい）である請求項２記載の抗喘息
薬。 - 【請求項４】 Ｒ3 がハロゲン原子で置換されていても
よいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−
ピリドニル基、３（２Ｈ）−ピリダジノニル基である
か、又はＮ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基（当
該アルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルケニル基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、
ジ低級アルキルアミノ基、フリル基又はオキサゾリル基
で置換されていてもよい）である請求項３記載の抗喘息
薬。 - 【請求項５】 Ｒ3 が２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ
−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基（当該アルキル
基は低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキ
シ基又はシアノ基で置換されていてもよい）である請求
項４記載の抗喘息薬。 - 【請求項６】 Ｒ1 及びＲ2 が同一又は異なって、１）
水素原子、２）水酸基、３）シクロ低級アルキルオキシ
基、又は４）水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シ−低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及
びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低
級アルコキシ基であるか、或いは５）互いに末端で結合
して低級アルキレンジオキシ基を形成している請求項１
〜５記載の抗喘息薬。 - 【請求項７】 Ｒ1 及びＲ2 が同一又は異なって、シク
ロ低級アルキルオキシ基又は低級アルコキシ基である請
求項６記載の抗喘息薬。 - 【請求項８】 −ＯＲ4 及び−ＯＲ5 が同一又は異なっ
て、低級アルキル基又は低級アルカノイル基で保護され
ていてもよい水酸基である請求項１〜７記載の抗喘息
薬。 - 【請求項９】 Ｒ1 及びＲ2 が同一又は異なって、低級
アルコキシ基、Ｒ3がＮ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリ
ドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低級アルキル）−
２（１Ｈ）−ピリドニル基、−ＯＲ4 が低級アルカノイ
ル基で保護されていてもよい水酸基、−ＯＲ5 が水酸基
である請求項７〜８記載の抗喘息薬。 - 【請求項１０】 １−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−
２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン又は
その薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる抗喘息
薬。 - 【請求項１１】 １−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）
−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−６−エトキシ−７−メトキシナ
フタレン又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とし
てなる抗喘息薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18312894A JPH07101861A (ja) | 1993-08-10 | 1994-08-04 | 抗喘息薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19830893 | 1993-08-10 | ||
| JP5-198308 | 1993-08-10 | ||
| JP18312894A JPH07101861A (ja) | 1993-08-10 | 1994-08-04 | 抗喘息薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07101861A true JPH07101861A (ja) | 1995-04-18 |
Family
ID=26501676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18312894A Pending JPH07101861A (ja) | 1993-08-10 | 1994-08-04 | 抗喘息薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07101861A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6235739B1 (en) | 1996-06-11 | 2001-05-22 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 5-phenyl-3-pyridazinone derivatives and drug composition containing the same |
| US6235736B1 (en) | 1997-06-24 | 2001-05-22 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives |
| US6251897B1 (en) | 1996-07-31 | 2001-06-26 | Nikken Chemicals Co., Ltd | 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivative and pharmaceutical composition containing the same |
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| EP1389468A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-02-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| EP1389467A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-02-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Therapeutic compositions for repairing chondropathy |
| US9708315B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-07-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US9737533B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-22 | Janssen Pharmaceuticals. Inc. | 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders |
| US10106542B2 (en) | 2013-06-04 | 2018-10-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US11071729B2 (en) | 2007-09-14 | 2021-07-27 | Addex Pharmaceuticals S.A. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones |
-
1994
- 1994-08-04 JP JP18312894A patent/JPH07101861A/ja active Pending
Cited By (16)
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| EP1389467A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-02-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Therapeutic compositions for repairing chondropathy |
| EP1389467A4 (en) * | 2001-05-23 | 2007-01-10 | Tanabe Seiyaku Co | THERAPEUTIC COMPOSITIONS FOR THE REPAIR OF CHONDROPATHY |
| EP1389468A4 (en) * | 2001-05-23 | 2007-01-10 | Tanabe Seiyaku Co | COMPOSITIONS PROMOTING THE GUISON OF A BONE FRACTURE |
| EP1389468A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-02-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions for promoting healing of bone fracture |
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| US8399466B2 (en) | 2001-05-23 | 2013-03-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composition for regenerative treatment of cartilage disease |
| US11071729B2 (en) | 2007-09-14 | 2021-07-27 | Addex Pharmaceuticals S.A. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones |
| US9737533B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-22 | Janssen Pharmaceuticals. Inc. | 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders |
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