CZ299873B6 - Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299873B6
CZ299873B6 CZ20000256A CZ2000256A CZ299873B6 CZ 299873 B6 CZ299873 B6 CZ 299873B6 CZ 20000256 A CZ20000256 A CZ 20000256A CZ 2000256 A CZ2000256 A CZ 2000256A CZ 299873 B6 CZ299873 B6 CZ 299873B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxyphenyl
ethoxy
hydroxy
propionamide
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20000256A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000256A3 (cs
Inventor
W. Muller@George
Man@Hon-wah
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ2000256A3 publication Critical patent/CZ2000256A3/cs
Publication of CZ299873B6 publication Critical patent/CZ299873B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Derivát hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. je H, alkyl s 1 až 6 C nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu s atomy uhlíku,na které jsou vázány, tvorí poprípade substituovaný o-fenylen, o-naftylen nebo cyklohexen-1,2-diyl;R.sup.3.n. je substituovaný fenyl; R.sup.4.n. je H alkyl s 1 až 10 C, fenyl nebo benzyl; R.sup.4'.n. je H nebo alkyl s 1 až 6 C; R.sup.6.n. je -CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.CO-, -CO-, -SO.sub.2.n.-, -S-nebo -NHCO a n je 0, 1 nebo 2, s vyloucením slouceniny vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady tvorí fenylovou skupinu, R.sup.3.n. je fenyl substituovaný methoxyskupinou, R.sup.5.n. je -CO-, R.sup.4'.n. je atom vodíku, R.sup.4.n. je methyl a n je císlo nula; nebo sul tohoto derivátu majícího protonovatelný atom dusíku s kyselinou. Farmaceutický prostredek pro snižování hladiny TNF.alfa., inhibici nežádoucí hladiny matricních metaloproteináz nebo inhibici PDE4 obsahující tento derivát v kombinaci s nosicem. Jejich použití jako antivirových, neoplastických prostredku a pro lécení osteoporézy, a poruch zažívacího traktu.

Description

Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu hydroxamové kyseliny, jeho použití pro výrobu léčiva pro snižování hladiny TNFa, inhibici nežádoucí hladiny matričních metaloproteináz nebo inhibici PDE4 a farmaceutického prostředku s jeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
Faktor nekrózy nádoru a, nebo TNFa, je cytokin, který se uvolňuje především mononukleárními fagocyty jako odezva na řadu imunostimulátorů. Při podávání živočichům nebo lidem způsobuje záněty, horečku, kardiovaskulární efekty, krvácení, koagulaci a akutní fáze odezev obdobných odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadbytečná nebo neregulovaná produkce TNFa zasahuje do řady chorobných stavů. Ty zahrnují endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku {Tracey a j., Nátuře, 330, 662 až 664 (1987) a Hinshaw a j., Circ. Shock 30, 279 až 292 (1990)}, kachexii {Dezube a j., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} a syndrom respirační úzkosti u dospělých, kdy byly detekovány koncentrace TNFa vyšší než 12000 pg/ml v plicních aspirátech ARDS pacientů {Millar aj., Lancet 2 (8665), 712 až 714 (1989)}. Systemická infuze rekombinovaných TNFa také vedla ke změnám typicky patrným u ARDS {Ferrai-Balivieraaj., Arch. Surg, 124 (12), 1400 až 1405 (1989)}.
TNFa se zdá být spojen s nemocemi resorpce kostí, včetně artritidy. Jsou-li aktivovány, produkují leukocyty resorpci kostí, což je aktivita, která je přisuzována TNFa {Bertolini a j., Nátuře 319, 516 až 518 (1986) a Johnson a j., Endocrinology 124 (3), 1424 až 1427 (1989)}. Bylo také zjištěno, že TNFa stimuluje resorpci kostí a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo tím, že stimuluje tvorbu osteoblastů a aktivaci spojenou s inhibicí funkce osteoblastů. I když TNFa může být spojen s mnoha onemocněními resorpce kostí, včetně artritidy, nejpádnější souvislost s onemocněním je ve spojení mezi produkcí TNFa nádorem nebo hostitelskou tkání a zhoubným bujením spojeným s hyperkalcinemií {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}.
. Jestliže se vynese štěp proti hostitelské reakci, jsou zvýšené hladiny THFa v séru spojeny s převážnou částí komplikací po akutní allogenní transplantaci kostní dřeně {Holler a j., Blood,
75(4), 1011 až 1016 (1990)}.
Mozková malárie je letální hyperakutní neurologický syndrom spojený s vysokými hladinami TNFa v krvi aje nej vážnější komplikací vyskytující se u pacientů s malárií. Hladiny TNFa v séru korelují přímo s vážností onemocnění a prognózou u pacientů s akutními malarickými záchvaty (Grau aj., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 až 1591 (1989)}.
Je známo, že makrofágem indukovanou angiogenezí TNFa je možno zprostředkovat TNFa. Leibovich a j., (Nátuře, 329, 630 až 632 (1987)} ukázal, že TNFa indukuje ve velmi nízkých dávkách in vivo tvorbu kapilárních krevních cév u rohovky krys a u vyvíjejících se kuřecích chorioalantoidních membrán a navrhl TNFa jako kandidáta pro indukci angiogeneze při zánětech, hojení ran a růstu nádorů. Tvorba TNFa je také spojena s kancerogenními stavy, zejména s vyvolanými nádory {Ching a j., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339 až 343 a Koch, Progress in Medicinaí Chemistry, 22, 166 až 242 (1985)}.
TNFa také hraje roli v oblasti chronických plicních zánětlívých onemocnění. Usazování částeček oxidu křemičitého vede k silikóze, onemocnění progresivního respiračního selhání způsobeného fibrotickou reakcí. Protilátky na TNFa úplně blokují oxidem křemičitým indukovanou plicní fibrózu u myší {Pignet a j.. Nátuře, 344, 245 až 247 (1990)}. Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných makrofágách) byly prokázány na modelech fibrózy indukované oxidem křemičitým a azbestem u živočichů {Bissonnette a j., Inflammation 13 (3), 329 až 339 (1989)}.
-1 CZ 299873 B6
Alveolámí makrofágy plicních sarkoidózních pacientů také ukázaly spontánní uvolňování velkých množství TNFa ve srovnání s makrofágy z normálních donorů (Baughman a j., J. Lab. Clin. Med, 115 (1),36 až42 (1990)}.
TNFa také zasahuje do zánětlivých odezev, které následují po reperfúzi, nazývaných reperfúzní poškození, a je hlavně způsobeno poškozením tkáně po ztrátě průtoku krve {Vedder a j./ PNAS 87, 2643 až 2646 (1990)}. TNFa také mění vlastnosti endotelních buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, jako je produkce zvýšeného množství tkáňového faktoru s prokoagulační aktivitou a potlačení metabolické cesty antikoagulačního proteinu C, jakož i deregulace exprese trombomodulinu {Sherry a j.,J. Cell Biol., 107, 1269 až 1277 (1988)}. TNFa má protizánětlivé aktivity, které spolu s jeho rannou produkcí (během počátečního stadia zánětlivého stavu) činí zněj pravděpodobného zprostředkovatele poškození tkáně u několika vážných onemocnění, včetně, ne však pouze, infarktu myokardu, mrtvice a cirkulačního šoku. Specifickou důležitostí může být exprese adheze molekul indukovaná TNFa, jako jsou intercelulámí adhezní molekula (ICAM) nebo endotelová leukocytová adhezní molekula (ELÁM), na endotelové buňky {Munro aj., Am. J. Path, 135 (1), 121 a 132 (1989)}.
Blokace TNFa monoklonálními anti-TNFa protilátkami byla prokázána jako výhodná u revmatické artritidy {Elliot a j., Int. J. Pharmac. 1995 17 (2), 141 až 145}. Vysoké hladiny TNFa jsou spojeny s Crohnovým onemocněním {von Dullemen a j., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129 až 135} a klinického účinku bylo dosaženo ošetřováním TNFa protilátkami,
Kromě toho je nyní známo, že TNFa je silným aktivátorem replikace retrovirů, včetně aktivace HIV-1. {Duh a j., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989), Polt a j., Proč. Nat. Acad. Sci.
87, 782 až 785 (1990), Monto a j., Blood 79, 2670 (1990), Clouse aj., J. Immunol. 142, 431 až
438 (1989), Poli a j., AIDS Res, Hum, Retrovirus, 191 až 197 (1992)}. AIDS vzniká infekcí T lymfocytů virem HIV (Human Immunodeficíency Virus). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, to je HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Následkem HIV infekce jsou T-buňky zprostředkovávající imunitu oslabeny a infikovaný jedinec vykazuje vážnou náchylnost k infekcím s a/nebo neobvyklým neoplazmatům. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Jiné viry, jako je HIV-1, HIV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a tato exprese a/nebo replikace virového proteinu je zprostředkována nebo udržována touto aktivací T buněk. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován HIV, T lymfocyt musí pokračovat v udržování v aktivovaném stavu, čímž umožňuje expresi HIV genu a/nebo HIV replikaci. Cytokiny, zejména TNFa, jsou zapojeny v aktivaci T-buněk zprostředkovávajících expresi HIV proteinu a/nebo replikaci viru, čímž hrají roli v udržování aktivace T lymfocytů, Z toho důvodu interference s cytokinovou aktivitou, jako je prevence nebo inhibice tvorby cytokinů, jmenovitě TNFa, pomáhá u HIV ' infikovaných jedinců při omezování udržování T lymfocytů způsobeném HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou kupfferové buňky a gliové buňky, se také podílejí na udržování HIV infekce. Tyto buňky, jako T buňky, jsou cílem pro virovou replikaci a úroveň virové replikace je závislá na aktivačním stavu buněk. {Rosenberg a j,, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in ímmunology, 57 (1989)}. Bylo prokázáno, že cytokiny, jako TNFa, aktivují HIV replikaci u monoeytů a/nebo makrofágů {Poli aj., Proč. Nati.
Acad. Sci., 87, 782 až 784 (1990)}, a proto prevence nebo inhibice tvorby cytokinů nebo aktivita napomáhá v omezování HIV progrese T buněk. Další studie identifikovaly TNFa jako běžný faktor aktivace HIV in vitro a poskytly jasný mechanismus působení přes protein regulující jádro nalezený v buňkách cytoplazmy (Osborn a j., PNAS 86 2336 až 2340). Toto je důkazem, že snížení syntézy TNFa může mít antivirový účinek na HIV infekce tím, že snižuje transkripci a tak produkci viru.
AIDS virová replikace latentní HIV může být v T buňkách a makrofagových rýhách indukována TNFa (Folks a j., PNAS 86,2365 a 2368 (1989)}. Molekulární mechanismus pro virus indukující aktivitu je předpokládán schopností TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB) nalezený v cytoplazmě buněk, který podporuje HIV replikaci vazbou na virovou regulační genovou
-2CZ 299873 B6 sekvenci (LTR) {Osbom a j.: PNAS 86, 2336 až 2340 (1989)}, TNFa u kachexie spojené s AIDS předpokládá zvýšení TNFa v séru a vysoké hladiny spontánní tvorby TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a j., J. Immunol. 141 (1), 99 a 104 (1988)}. TNFa je zapojen v různých rolích s dalšími virovými infekcemi, jako je cytomegalia virus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry třídy herpes, a to ze stejných důvodů, jak bylo uvedeno výše.
Nukleární faktor kB (NFkB) je pleiotropní transkripcní aktivátor (Lenardo a j., Cell 1989, 58, 227 až 229). NFkB je považován za transkripcní aktivátor u různých nemocí a zánětlívých stavů a předpokládá se, že reguluje hladiny vytokánu, včetně, avšak ne pouze, TNFa, a také že je to aktivátorem HIV transkripce (Dbaibo a j., J. Biol. Chem. 1993, 17762 až 17766, Duh a j., Proč.
Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974 až 5978, Bachelerie a j., Nátuře 1991, 350, 709 až 712, Boswas a j., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778 až 786, Suzuki a j., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277 až 283, Suzuki a j., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 až 1715, Suzuki a j., Biochem. Mol. Bio. Int 1993, 31 (4), 693 až 700, Shakhov aj., Proč. Nati. Acad. Sci, USA 1990,171,35 až 47 aStaal aj., Proč. Nati Acad. Sci. USA 1990,
87, 99423 až 9947). Takže inhibiee NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinových genů a modulací a jinými mechanismy být použitelná při inhibicí řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou ínhibovat působení NFkB v jádře a tak jsou použitelné při léčení různých onemocnění včetně, ale ne pouze, revmatické artritidy, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, jiných artritických stavů, septického šoku, sepse, endotoxického šoku, onemocnění štěp-hostitel, chřadnutí, Crohnovy nemoci, vředovité kolitidy,. sklerózy multiplex, systemické lupus erytrematózy, ENL u leprózy, HIV, AIDS a příležitostných infekcí u AIDS. Hladiny TNFa aNFkB jsou ovlivněny reciproční zpětnou smyčkou. Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa, tak NFkB.
Mnohé buněčné funkce jsou zprostředkovávány hladinami adenosin-3',5'-cyklomonofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce mohou přispívat k zánětlivým stavům a onemocněním, včetně astmatu, zánětů a jiných stavů (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799 až 807, 1992). Bylo prokázáno, že zvýšení cAMP v zánětlívých leukocytech inhibuje jejich aktivaci a následné uvolňování zánětlívých mediátorů, včetně TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP také vedou k relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest. Fosfodiesterázy kontrolují hladinu cAMP hydrolýzou a bylo prokázáno, že inhibitory fosfodiesteráz zvyšují hladiny cAMP,
Pokles hladin TNFa a/nebo vzrůst hladin cAMP tak tvoří cennou terapeutickou strategii pro léčení mnoha zánětlívých, infekčních, imunologických nebo nádorových onemocnění. Těmito jsou, avšak ne pouze tyto, septický šok, sepse, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfůzní poškození, malárie, mykobakteriální infekce, meningitida, psoriáza, městnavé srdeční poškození, fibrotické poškození,' kachexie, odmítání štěpu, rakovina, autoimunní onemocnění, příležitostné infekce u AIDS, revmatická artritida, revmatická spondy40 Iitida, osteoartritida, jiné artritické stavy, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, (skleróza multiplex, systemická lupus erytrematóza, ENL u leprózy, poškození ozářením a nadměrné alveolámí poškození. Dosavadní úsilí zaměřené na potlačování účinků TNFa bylo směrováno na využití steroidů, jako jsou dexamethason a prednisolon, k použití jak polyklonálních tak monokíonálních protilátek {Beutler aj., Science 234,470 až 474 (1985), WO 92/11383}.
Inhibiee ložisek metaloproteinázy (MMP) je spojena s inhibicí TNF, Mohler a j., Nátuře, 370, 218 až 220 (1994). MMP, nebo matrixiny, patří do třídy vylučovaných a na membránu vázaných zinkových endopeptídáz, které hrají klíčovou roli jak ve fyziologické tak v patologické degradaci tkáně. Viz Yu a j., Drugs & Aging, 1997, (3), 229 až 244, Wojtowicz-Praga a j., Int. New Grugs,
16, 61 až 75 (1997). Tyto enzymy jsou schopné degradovat komponenty extracelulární matrice, včetně fibrilámích a nefibrilámích kolagenů, fibronektinu, lamíninu a membránových glykoproteinů. Běžně existuje jemná rovnováha mezi dělením buněk, syntézou ložiska a degradací ložiska (za kontroly cytokinu), růstovými faktory a interakcí mezi buňkou a matricí. Avšak za patologických stavuje tato rovnováha porušena. Stavy a onemocněními spojenými s nežádoucími hladinami MMP jsou, ale ne pouze tyto, nádorové metastázy, vznik a růst, revmatická artiritida,
-3CZ 299873 B6 osteoartritida, osteopeniázy, jako osteoporóza, periodontitida, gingivitida a rohovková epiderma nebo žaludeční vředy.
Zvýšená aktivita MMP byta detekována u řady rakovin, Denis a j., Invest. New Drugs, 15, í75 až 5 185 (1987) a stejně jako o TNF se také o MMP předpokládá, že jsou spojeny s invazivními procesy angiogeneze a nádorových metastáz.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je založen na zjištění, že určité nepolypeptidové sloučeniny, zde dále blíže popsané, snižují hladiny TNFa, zvyšují hladiny cAMP a inhibují fosfodiesterázu.
Předmětem vynálezu je derivát hydroxamové kyseliny vybraný ze skupiny zahrnující a) sloučeniny obecného vzorce I
Ó
O (CnH2„)-c--N —O— ik (I) ve kterém
R1 a R2, které jsou ha sobě nezávislé, jednotlivě představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 spolu dohromady s atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří o-fenylenovou skupinu, o-naftylenovou skupinu nebo cyklohexen-l,2-diylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, ethoxykarbonylové sku25 piny, methoxykarbonylové skupiny, propoxykarbonylové skupiny, acetylové skupiny, karbamoylové skupiny, acetoxyskupiny, karboxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, acety lovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až
10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alky Ithioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,..cykloalkylidenmethylovou sku‘ pinu se 4 áž 6 atomy uhlíku v cykloalkyl idenové části, alkylidenmethylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, indanyloxyskupinu a atom halogenu,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
R5 je -CH2-, -CH2CO-. -CO-, ^SO2- -S- nebo -NHCO- a n je 0,1 nebo 2, a (b) soli těchto sloučenin, které obsahují atom dusíku schopný být protonován, s kyselinou.
Pokud není uvedeno jinak, výraz alkyl znamená jednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec obsahující z od 1 do 8 atomů uhlíku. Representativními příklady těchto alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyk
Alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu vázanou na zbytek molekuly přes etherický atom kyslíku. Representativními příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupína, ethoxyskupina, pro-4CZ 299873 B6 poxyskupina, ízopropoxyskupina, butoxyskupína, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina a terc.butoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají pod dohledem kvalifikovaných profesionálů k inhibici 5 nežádoucích účinků TNFa a k inhibici fosfodiesterázy. Sloučeniny lze podávat savcům, kteří potřebují toto ošetření, orálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, včetně antibiotik, steroidů atd.
Sloučeniny podle vynálezu lze také použít topicky při ošetřování nebo profylaxi topických io chorobných stavů zprostředkovaných nebo se zhoršujících nadbytečnou tvorbou TNFa, jako jsou virové infekce, jako infekce způsobené viry herpes nebo virová konjunktivitida, psoriáza, atopická dermatitida atd..
Sloučeniny lze také použít při veterinárním ošetřování savců jiných než lidí, potřebujících 15 prevenci nebo inhibici tvorby TNFa. Chorobami zprostředkovanými TNFa pro terapeutické nebo profylaktické ošetření u zvířat jsou choroby uvedené výše, ale zejména virové infekce. Jako příklady lze uvést virus deficitu imunity u kočkovitých, virus infekční anemie u koní, virus artritidy u koz, virus visna a virus maedi, jakož i další lentiviiy.
Vynález se také týká sloučenin inhibujících MMP, prostředků, které je obsahují, a jejich použití pří ošetřování onemocnění a poruch spojených s nežádoucí tvorbou nebo účinností MMP. Tyto sloučeniny jsou schopné inhibovat odbourávání pojivové tkáně a jsou použitelné pro léčení a prevenci stavů spojených s odbouráváním tkáně. Těmito jsou, ale né pouze tyto, nádorové metastázy, vznik a růst, revmatická artritida, osteoartritida, osteopeniázy, jako osteoporóza, periodo25 nitida, gingivitida a rohovková epiderma nebo žaludeční vředy.
Vynález se také týká použití derivátu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro snižování hladiny TNFa, inhibici nežádoucí hladiny matričních metaloproteináz nebo inhibici PDE4.
Sloučeniny obecného vzorce I se snadno připraví reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce ΪΙ O lí
V
N-CH* (II)
C~OH kde R1, R2, R3, R5 a n mají výše uvedený význam, s hydroxy lamin-hydrochloridem nebo alkoxyamin-hydrochloridem v přítomnosti kopu lacn ího 35 činidla. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v inertní atmosféře, jako je atmosféra dusíku. Pracuje se při teplotě místnosti. Po skončení reakce se produkty snadno izolují jednoduše přidáním vody.
Sloučeniny obecného vzorce II, které se zde používají jako meziprodukty, jsou popsány v patentu US 5 605 914, jehož popis je zde začleněn jako odkaz. Tyto meziprodukty lze připravit reakcí aminokyseliny obecného vzorce ΓΙΙ
FRN-CH* 2 \
Iť ,-É14 kde R14 je hydroxyskupina nebo chránící skupina, s anhydridem kyseliny, N-ethoxykarbonylimidem, dialdehydem nebo o-bromaromatickou kyselinou.
-5CZ 299873 Bó
Chránícími skupinami zde používanými se obecně míní skupiny, které se obecně nevyskytují v konečných terapeutických sloučeninách, ale které se zavádí v určitém stupni syntézy, aby chránily skupiny, které by se jinak mohly změnit v průběhu chemických reakcí. Tyto chránící skupiny se odstraní v dalším stupni syntézy a sloučeniny mající tyto chránící skupiny tak jsou především důležité jako chemické meziprodukty (i když některé deriváty také vykazují biologickou účinnost). Proto upřesnění těchto chránících skupin není kritické. Řada reakcí pro tvorbu a odstraňování těchto chránících skupin je popsána v mnoha standardních pracech, včetně například „Protectíve Groups in Organic Chemistry“ Plenům Press, Londýn a New York, 1973, Th. W. Greene „Protectíve Groups in Organic Synthesi“, Wiley, New York, 1981, „The Peptides“, sv. I, Schroder a Lubke, Academie Press, Londýn a New York, 1965, „Metoden der organischen Chemie“, Houben-Weyl, 4.vydání, sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, které se zde uvádějí jako odkazy.
V kterékoliv z předcházejících reakcí se používá nitrosloučenina s nitroskupinou, kterou lze převést na aminoskupinu katalytickou hydrogenaci. Alternativně lze chráněnou aminoskupinu štěpit za vzniku odpovídající aminosloučeniny. Aminoskupinu lze chránit jako amid za použití acylové skupiny, která je selektivně odstranitelná za mírných podmínek, zejména je to benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina nebo nižší alkanoylová skupina, která je rozvětvená v poloze 1 nebo v poloze a ke karbonylové skupině, zejména terciární alkanoylová skupina, jako je pivaloylová skupina, nižší alkanoylová skupina substituovaná v poloze a ke karbonylové skupině, například tri fluoracety lová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno centrum chirality (označené „*) a mohou existovat jako optické izomery. Do rozsahu předloženého vynálezu patří jak racemáty těchto izomerů tak jednotlivé izomery samotné, jakož i diastereoizomery, když jsou dvě chirální centra. Racemáty lze použít jako takové neboje lze rozdělit na jejich jednotlivé izomery mechanicky, například chromatografii za použití i chirálního absorbentu. Alternativně lze jednotlivé izomery připravit v chirální formě nebo je rozdělit chemicky ze směsi tvorbou solí s chirální kyselinou nebo bází, jako jsou jednotlivé enantíomery 1,0-kafrsulfonové kyseliny, kafrové kyseliny, α-bromkafrové kyseliny, methoxyoctové kyseliny, vinné kyseliny, diacetylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, pyrrohdin-5-karboxylové kyseliny a podobně, a potom uvolněním jedné nebo obou rozštěpených bází, popřípadě opakováním postupu, takže se získají jeden nebo oba ve formě v podstatě prosté druhé formy, to je ve formě mající optickou čistotu >95 %.
Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají fyziologicky přijatelné netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Tyto soli jsou solemi odvozenými od organických a anorganických kyselin, jako jsou, avšak bez omezení, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina fialová, kyselina embonová, kyselina enanthová a podobně.
Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají fyziologicky přijatelné netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi, jako jsou sodná sůl, draselná sůl, hlinitá sůl a podobně.
První výhodnou podskupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IV
6CZ 299873 B6 kde
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku,
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 je C=O nebo CH2,
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykíoalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, indanyloxyskupina, cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkylidenmethylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, nebo atom halogenu, Rs, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a atom halogenu, a n je 1.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde R8, R9, Rt0 a R11 jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a sloučeniny, kde jedna ze skupin Rs, R9, R10 a R11 je aminoskupina, hydroxyskupina nebo methylová skupina a zbývající ze skupin R8, R9, R10 a R11 jsou atom vodíku.
Další výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce V R13
(V) t
kde
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 je C=O nebo CH2,
R12 a R13 jsou nezávisle na sobě alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykíoalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhííku v cykloalkylidenové částí, alkylidenmethylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části nebo indanyloxyskupina, a R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a atom halogenu.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, kde R8, R9, R10 a R11 jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a sloučeniny, kde jedna ze skupin R8, R9, R10 a R11 je aminoskupina nebo hydroxyskupina a zbývající ze skupin R8, R9, Rlú a R11 jsou atom vodíku.
-ΊCZ 299873 Β6
Zvláště výhodné jsou sloučeniny: 3-(3-eíhoxy-4-methoxy-fenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoÍzoindolinyljpropionamid, 3(3-ethoxy-^l-methoxyfenyl)-N-methoxy-3-(l-oxoizoindolinyl) propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropíon-amid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-{3-nitrofíal-imidopropionamid, N-benzyloxy~3-(3-ethoxy4-methoxyfenyl)-3~( 1 -oxoifoi ndoliny l)propionamid, 3-(3-ethoxy-^l-methoxyfenyl}~N-hydroxy3-ftalimidopropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dÍmethoxy-fenyI)-3-fta]imidopropionamid, 3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-{3-nitroftalimido)propionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dímethoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid, 3-(3~ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy3-(4-methylftalimido)propionamid, 3~{3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimido-propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-di-oxo-2,3-dihydro-lHbenzo[f]izoindol-2-yl)propionamid, N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalímidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)-N-hydroxypropionamid, 3-(4~amÍnoftalimido)-3-(3-ethoxy-^l-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-3-(3,4dímethoxyfenyl)-3-(l-oxoÍzoindolinyl)propionamid, 3-(3~cyklopentyloxy-4-rnethoxyfenyl)N-hydroxy-3-( 1-oxoizo-indol iny 1 )prop ionamid a N-benzy loxy-3-(3~ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid.
Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy obsahující od 1 do ÍOÓmg sloučeniny na jednotkovou dávku. Pro parenterální podávání se používají izotonické solné roztoky obsahující od 20 do 100 mg/ml, přičemž toto parenterální podávání zahrnuje intramuskulámí, intratekálrtí, Íntravenózní a intraarteriální podávání. Rektální podávání se provádí pomocí čípků formulovaných s běžnými nosiči, jako je kakaové máslo.
Farmaceutické prostředky tedy obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Při přípravě těchto prostředků se účinné složky obvykle mísí nebo ředí pomocnou látkou nebo obalí nosičem, který může být ve formě kapsle nebo sáčku. Slouží—li nosič jako ředidlo, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič nebo prostředí pro účinnou složku. Tyto prostředky tak mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, nálevů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a steril-, ně balených prášků. Jako příklady vhodných nosičů lze uvést laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, maňnitol, Škrob, akaciovou gumu, silikát vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, i polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodu, sirup, a methylcelulózu, přičemž přípravky mohou dále obsahovat mazadla, jako je talek, stearát horečnatý a minerální oleje, smáčedla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, jako methyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidla nebo příchutě. - - —
Prostředky se s výhodou formulují do jednotkových dávkových forem, což Znamená fyzikálně samostatnou jednotku vhodnou jako jednotkovou dávku, nebo jako předem stanovená část jednotkové dávky, která se má podávat, v jedné nebo více dávkách lidem a jiným savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené na požadovaný terapeutický účinek spolu s vhodným farmaceutickým nosičem. Prostředky se upravují tak, aby poskytovaly okamžité, trvalé nebo zpomalené uvolňování účinné složky po podání pacientovi, přičemž jejich příprava je známá ze stavu techniky.
Testy imunosorbentů vázaných na enzym pro TNFa se mohou provádět běžným způsobem. PBMC se izoluje z normálních donorů Ficoll-Hypaque centrifugací na principu hustoty. Buňky se kultivují v RPMI za přídavku 10 % AB + séra, 2mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu. Drogy se rozpustí v dimethylsulfoxidu (Sigma Chemical) a pak se dále zředí doplněnou suspenzí RPMI. Konečná koncentrace dimethylsulfoxidu v přítomnosti nebo bez přítomnosti drogy v PBMC suspenzi je 0,25 % hmotnostních. Drogy se testují při polovičních log zředěních, přičemž se vychází z 50 mg/ml. Drogy se přidají k PBMC (106 buněk/ml) v 96 jamkových deskách jednu hodinu před přidáním LPS. PBMC (106 buněk/ml)
-8CZ 299873 B6 se v přítomnosti nebo bez přítomnosti drogy stimulují zpracováním 1 mg/ml LPS ze Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Buňky se potom inkubují při teplotě 37 °C po dobu 18 až 20 hodin. Supematanty se oddělí a ihned se testují na hladiny TNFa nebo se před testováním udržuj í zmrazené při teplotě -70 °C (ne déle než 4 dny). Koncentrace TNFa v supematantu se stanoví soupravou lidská TNFa ELISA (ENDOGEN, Boston, MA) podle pokynů výrobce.
Fosfodiesteráza se může stanovit v běžných modelech. Například použitím metody Hill a Mitchell se nechají růst U937 buňky lidské promonocytické buněčné linie na 1 x 106 buněk/ml a jímají se centrifugací. Peletka buněk l x 109 buněk se promyje ve fosfátovém solném pufru a potom se zmrazí při -70 °C pro pozdější čištění nebo se okamžitě lyžuje ve studeném homogenitačním pufru (20 mM Tris-HCI, pH 7,1,3 mM 2-merkaptoethanol, 1 mM chlorid horečnatý, 0,1 mM ethylenglykol-bis-(fi-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina (EGTA), 1 μΜ fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) a 1 pg/ml leupeptin). Buňky se homogenizují 20 rázy v homogenizéru Dounce a supematant obsahující cytosolickou frakci se získá centrifugací. Supematant se potom nanese na Sephacryl S-200 kolonu ekvilibrovanou v homogenizačním pufru. Fosfodiesteráza se eluuje homogenizačním pufrem rychlostí přibližně 0,5 ml/min a frakce se testují na fosfodiesterázovou aktivitu -/+ rolipramem. Frakce obsahující fosfodiesterázovou aktivitu (roíipramcitlivé) se spojí a rozdělí se na alikvotní části pro pozdější použití.
Fosfodiesterázový test se provádí podle postupu popsaného Hillem a Mitchellem. Test se provádí v celkovém objemu 100 μί obsahujícím různé koncentrace celgenových sloučenin, 50 mM Tris-HCI, pH 7,5, 5 mM chloridu horečnatého a 1 μΜ cAMP, ze kterého je 1 % 3H cAMP. Reakce se inkubují při teplotě 30 °C po dobu 30 minut a ukončí se varem po dobu 2 minut. Množství fosfodiesterázy IV obsažené v extraktu použité pro tyto pokusy se předem stanoví tak, že reakce jsou v rozsahu lineárního rozmezí a spotřebují méně než 15 % celkového substrátu. Po ukončení reakce se vzorky ochladí na 4 °C a potom se zpracovávají 10 μί 10 mg/ml hadího jedu po dobu 15 minut při teplotě 30 °C. Nespotřebovaný substrát se potom odstraní přidáním 200 μί kvartémí amoniové iontoměničové pryskyřice (AG1-X8, BioRad) po dobu 15 minut. Vzorky se potom centrifugují při 3000 otáčkách za minutu po dobu 5 minut a 50 μί vodné fáze se odebere pro změření radioaktivity. Každé měření se provádí ve dvou opakováních a aktivita se vyjádří jako procento kontroly. Hodnota IC50 sloučeniny se potom stanoví z křivek odpovědí na dávku minimálně tří nezávislých pokusů,
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, ale nejsou sestaveny jako omezení rozsahu vynálezu, přičemž tento rozsah je definován pouze připojenými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoizoÍndolinyl)-propíonamid
Směs 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoÍzoíndolmyl)-propanové kyseliny (15,0 g, 42,7 mmol) a N,N-karbonyl-diimidazolu (7,27 g, 44,8 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se v atmosféře dusíku míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K vzniklému roztoku se přidá hydroxylaminhydrochlorid z (3,86 g, 55,5 mmol). Vzniklá suspenze se míchá po dobu 18 hodin. K suspenzi se přidá voda (150 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Suspenze se přefiltruje, pevná látka se promyje vodou (5 x 30 ml) a etherem (2 x 20 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-Nhydroxy~3-(l-oxo-izoindolinyl)propionatnid ve formě bílé pevné látky (13,0 g, výtěžek 82 %), teplota tání 167 až 168 °C. *H NMR (DMSO-dJ δ 1,29 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,81-2,86 (m, 2H, CH2, 3,72 (s, 3H, CH3), 3,96-4,04 (m, 2H, CH2), 4,13 (d, J=17,5 Hz, IH, CHH), 4,54
-9CZ 299873 B6 (d, >17,5 Hz, IH, NCHH), 5,73 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,84-6,92 (m, 3H, Ar), 7,43-7,68 (m, 4H, Ar), 8,83 (široký s, IH, OH), 10,61 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSOd6) δ 14,68, 35,04, 46,22, 51,20, 55,44, 63,73, 111,85, 112,19, 119,21, 122,78, 123,43, 127,83, 131,29, 131,85,132,27, 141,67, 147,85, 148,42, 165,99.
Analýza pro C^NA vypočteno: 64,85 C, 5,99 H, 7,56 N, nalezeno: 64,73 C, 6,17 H, 7,36 N.
Podobným způsobem se připraví 3-(3-cyklopentyloxy—t-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4methylftalimido)propíonamid z 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4methylftaíimido)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimídazolu (842 mg, 5,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (426 mg, 6,13 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Produkt je bílá pevná látka (1,34g, výtěžek 65 %), teplota tání 112,0 až 116,0 °C. ’H NMR (DMSO-dJ δ 1,56-1,87 (m, 8H, C5H8), 2,47 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, >7,8 Hz, 2H, CH2), 3,70 (s,3H, CH3), 4,71-4,74 (m, IH, OCH), 5,65 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 8,79 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,34, 23,53, 32,19, 34,29, 50,12, 55,54, 79,56, 112,06, 114,10, 119,65, 123,05, 123,53, 128,62, 131,27, 131,60, 134,92, 145,58, 146,72, 149,13, 166,03, 167,64,
167,75.
Analýza pro C24H26N2O6.1,2 H2O vypočteno:. 62,65 C, 6,22 H, 6,09 N, nalezeno: 62,56 C, 6,12 H, 5,87 N.
Příklad 2
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-niethy 1 ftal i mido)-propÍonamid
A. Míchaný roztok 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 12,5 mmol) a 4-methylftalanhydridu (2,13 g, 12,5 mmol, 95%) v kyselině octové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Vzniklý olej se míchá s ethylacetátem (10 ml), hexanem (10 ml) a vodou (30 ml) po dobu 30 minut. Vzniklá suspenze se přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou (3 x 10 ml) a hexanem (3 x 10 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-3-(4-methylftalimido)propanová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,4 g, výtěžek 71 %), teplota táni 134,0 až 136,0 °C. lH NMR (DMSO-d,) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,47 (š, 3H, CH3), 3,23 (dd, J=6,7, 16,5 Hz, IH, CHH), 3,50 (dd, J=9,2, 16,5 Hz, IH, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 5,58 (dd, J=6,7,9,1 Hz, IH, NCH), 6,90-6,95 (m, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 12,4 (široký s, IH, OH), l3C NMR (DMSO-dí) δ 14,65, 21,32, 36,09, 50,05, 55,45, 63,72, 111,79, 112,15, 119,29, 123,08, 123,58, 128,51, 131,35, 131,49, 134,95, 145,63, 147,75, 148,53, 167,67, 167,78, 171,72.
Analýza pro C2iH2iNO6 vypočteno: 65,79 C, 5,52 H, 3,65 N, nalezeno: 65,46 C, 5,57 H, 3,31 N.
B. Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy~3-(4methylftalimido)propionamid z3-(3-ethoxy-^-methoxyfenyl)-3-(4-methylftalimido)propanové kyseliny (2,40 g, 6,26 mmol), N,N-karbonyldiimídazolu (1,12 g, 6,91 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (530 mg, 7,62 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (2,19 g, výtěžek 88 %), teplota tání 180,0 až 181,5 °C. *H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, >6,9 Hz,
-10CZ 299873 B6
3H, CH3), 2,49 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, >7,0 Hz, 2H, CH2), 5,65 (t, >7,9 Hz, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,61-7,74 (m, 3H, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,57 (široký s, IH, NH), ,3C NMR (DMSO-d6) δ 14,67,
21,33, 34,31, 50,14, 55,45, 63,72, 111,75, 112,33, 119,61, 123,03, 123,52, 128,63, 131,32, 131,61, 134,88, 145,54, 147,67, 148,52,166,02, 167,62, 167,73.
Analýza pro C2iH22N2O6 vypočteno; 63,31 C, 5,57 H, 7,03 N, nalezeno; 63,29 C, 5,69 H, 6,89 N.
Příklad 3
3-(3-cyklopentyloxy^>methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid
A. Směs 3-amino-3-(3-cyklopentyloxvM-methoxyfenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 10,8 mmol) a uhličitanu sodného (1,20 g, 11,3 mmol) v acetonitrilu (30 ml) a vodě (30 ml) se v atmosféře dusíku míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. K vzniklému roztoku se přidá N-ethoxykarbonylftalimid (2,36 g, 10,8 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. K roztoku se přidává kyselina chlorovodíková (6 N), až je pH roztoku <1, čímž se získá suspenze a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Suspenze se přefiltruje, pevná látka se promyje vodou (2 x 10 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropanová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,0 g, výtěžek 68 %), teplota tání 168,0 až 169,0 °C. 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,55-1,88 (m, 8H, CSH8), 3,27 (dd, >6,9, 16,5 Hz, IH, CHH), 3,51 (dd, >8,9, 16,5 Hz, IH, CHH), 3,71 (s, 3H, CHj), 4,71-4,75 (m, IH, CH), 5,61 (dd, >6,9, 8,8 Hz, IH, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 7,03 (široký s, IH, Ar), 7,81-7/91 (m,4H, Ar), 12,4 (širokýs, IH, OH), l3CNMR(DMSO-d6)δ23,51,32,14, 32,17, 36,07, 50,08, 55,52, 79,57, 112,15, 113,97, 119,39, 123,17, 131,09, 131,19, 134,66, 146,77,149,16,167,67,171,72.
Analýza pro C23H23NO6 vypočteno; 67,47 C, 5,66 H, 3,42 N, nalezeno; 67,21 C, 5,46 H, 3,45 N.
B. Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklopentyl-oxy-4-methoxyfenyl)-Nhydroxy-3-ftal imidopropionam id z 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-ftal imidopropanové kyseliny (1,50 g, 3,67 mmol), N,N -karbonyldiimidazolu (653 mg, 4,03 mmol) a hydroxylaminhydrochíoridu (308 mg, 4,43 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N~hydroxy-3-ftaliinÍdopropionamid ve formě bílé pevné látky (1,45 g, výtěžek 93 %) , teplota tání 169,0 až 171,0 °C. lH NMR (DMSOd6) δ 1,54-1,85 (m, 8H, C5Hg), 3,09 (d, >7,9 Hz, 2H, CH2), 3,69 (s, 3H, CH3), 4,70-4,72 (m, IH, CH), 5,67 (t, >7,9 Hz, 1H, NCH), 6,87 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 7,79-7,87 (m, 4H, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,58 (IH, NH), l3C NMR (DMSO-d6) δ 23,51, 32,17, 34,23, 50,19, 55,53, 79,57,112,08, 114,16, 119,69,123,11,131,16,131,20,134,59,146,73,149,17, 166,01, 167,63.
Analýza pro C23H24N2O6 vypočteno: 65,08 C, 5,70 H, 6,60 N, nalezeno: 64,73 C, 5,60 H, 6,53 N.
Příklad 4
N-hydroxy~N-methyl-3-(3-ethoxy^>methoxyfenyl)-3-(l-oxoizo-indolinyl)propionamid
- llCZ 299873 B6
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyí)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxy feny 1)-3-( l-oxoizoindolinyl)propanové kyselíny 0,0 g> 2,8 mmol), karbonyldiimidazolu (500 mg, 3,1 mmol) a N-methylhydroxylaminhydrochloridu (300 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-hydroxy-Nmethyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (650 mg, výtěžek 61 %), teplota tání 122,0 až 124,5 °C. 'H NMR (DMSO-d/,) δ 1,43 (t,
J=7,0 Hz, 3H, CH3), 3,14 (s, 3H, NCH3), 3,37-3,48 (m, 2H, CH2), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J= 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,11 (d, J=17,2 Hz, NCHH), 4,51 (d, J=17,2 Hz, IH, NCHH), 5,95 (dd, J=6,5, 10,9 Hz, IH, NCH), 6,83-6,97 (m, 3H, Ar, 7,34-7,55 (m, 3H, Ar), 7,81 (d, J=7,1 Hz, IH, Ar), 9,44 (široký s, IH, OH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 14,71,36,04, 38,11,48,14, 52,36, 55,95, 64,52, 111,42,112,42,119,45,122,95,123,63,128,06, 130,57,131,88,141,72,148,65,149,18, 170,00.
Analýza pro C21H24N2O5 vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N;
nalezeno: 65,56 C, 6,26 H, 7,09 N.
Příklad 5
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-niethylftalimido)propionainid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklopentyl-oxy—4-methoxyfenyI)-N-hydroxy-3(4-methylftalimido)propionamid z 3-(3-cyk 1 opentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4methylftalimido)propanóvé kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (842 mg, 5,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (426 mg, 6,13 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (1,34 g, výtěžek 65 %), teplota tání 112,0 až 116,0°C. H NMR (DMSO~d6) δ 1,56-1,87 (m, 8H, C5H8), 2,47 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH2), 3,70 (s, 3H, CH3), 4,71-4,74 (m, IH, OCH), 5,65 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 8,79 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), l3C NMR (DMSO-d6) δ 21,34, 23,53, 32,19, 34,29, 50,12, 55,54, 79,56, 112,06, 114,10, 119,65,123,05, 123,53,128,62, 131,27, 131,60, 134,92, 145,58, 146,72, 149,13,166,03, 167,64,
167,75,
Analýza pro C24H26N2O6 vypočteno: 62,56 C, 6,22 H, 6,09 N, nalezeno: 62,56 C, 6,12 H, 5,87 N.
Příklad 6
3-(3-ethoxvM-methoxyfenyl)-N-bydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-di-hydro-lH-benzo[f}izoindol2-yl)propionamid
A. Postupem podle příkladu 2A se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l)3-dioxo-2?3dihydro-lH-benzo[f}izoindol-2-yl)propanová kyselina z 3-amino-3-(3^ethoxy-4-methoxy45 fenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 12,5 mmol), anhydridu 2,3-naftalendikarboxylové kyseliny (2,59 g, 12,5 mmol) v kyselině octové (20 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxy-fenyl)-3(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]izoindol-2-yl)propanová kyselina ve formě špinavě bílé pevné látky (4,9 g, výtěžek 93 %), teplota tání 193,0 až 194,0 °C, *H NMR (DMSO-d6) δ 1,32 (t, .1=6,9 Hz, 3H, CH3), 3,34 (dd, J=7,l, 16 Hz, IH, CHH), 3,57 (dd, J=8,9, 16 Hz, IH, CHH),
3,74 (s, 3H, Ch3), 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 5,71 (dd, >7,8 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,98 (m, 2H,
Ar), 7,09 (široký s, IH, Ar), 7,74-7,78 (m, 2H, Ar), 8,23-8,27 (m, 2H, Ar), 8,50 (široký s, 2H, Ar), 12,5 (široký s, IH, OH), l3C NMR (DMSO-d6) δ 14,62, 36,03, 50,28, 55,43, 63,71, 111,79, 112,28,119,45,124,55, 126,87, 129,27, 130,24,131,24, 135,03, 147,74, 148,57,167,29,171,75.
- 12CZ 299873 B6
Analýza pro C24H2iNO6 vypočteno: 68,73 C, 5,05 H, 3,34 N, nalezeno: 68,59 C, 5,25 H, 3,17 N.
B. Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-etboxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo-[f)izioÍndol-2-yl)propionamid z 3-(3-ethox\M-methoxyfenyl)3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo[fJizoindol-2-yI)propanové kyseliny (2,00 g, 4,77 mmol), N,N -karbonyldiimidazolu (889 mg, 5,48 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (419 mg, 6,03 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N10 hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]-izoindol-2-yl)propionamid ve formě špinavě bílé pevné látky (1,6 g, výtěžek 77 %), teplota tání 197,0 až 199,0 °C. ‘H NMR (DMSO-46) δ 1,33 (t, 3=7,0 Hz, 3H, CH,), 3,11-3,28 (m, 2H, CHJ, 3,73 (s, 3H, CHJ, 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2H, CHJ, 5,79 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-7,09 (tn, 2H, Ar), 7,10 (široký s, IH, Ar), 7,74-7,78 (m,2H, Ar), 8,23-8,27 (m, 2H, Ar), 8,49 (široký s, IH, Ar), 8,85 (široký s, IH, OH), 10,66 is (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-dJ δ 14,69, 34,27, 50,42, 55,45, 63,73, 111,73, 112,45,
119,82,124,50,127,04,129,28,130,26,131,20,135,05,147,69,148,58,166,07, 167,30.
Analýza pro C24H22N2O6 vypočteno: 66,35 C, 5,10 H, 6,45 N, nalezeno: 66,22 C, 5,24 H, 6,08 N.
Příklad 7 (3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-methoxy-3-(l-oxoizoindolinyl)-propionamid
Směs 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizomdolinyl)-propanové kyseliny (500 mg, 1,41 mmol) a N,N-karbonyldiimidazolu (250 mg, 1,54 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K roztoku se přidá O-methylhydroxylaminhydrochlorid (175 mg, 2,09 mmol) a potom 1-methylpiperidin (0,26 ml,
2,14 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu. 14 hodin. Ochlazená reakční směs se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml), roztokem chloridu sodného (25 ml) a potom se vysuší nad uhličitanem sodným a síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá pevná látka, která se míchá s etherem (10 ml) po dobu
30 minut. Suspenze se přefiltruje a pevná látka se promyje etherem (2 x 10 ml), čímž se získá
3-(3-ethox}M-iYiethoxyfenyl)-N-methoxy-3-(l-oxoizoindolinyl)-propionamid ve formě bílé . . pevné látky.(360 mg,.výtěžek 67 %), teplota tání 138,0 až 139,5 °C. -H NMR (DMSO-d6) δ 1,41 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,95 (dd, >4, 6 Hz, IH, CHH), 3,53 (dd, J=11,2, 14,5 Hz, IH, CHH), 3,62 (s, 3H, CH3), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 4,23 (d, J=17,l Hz, IH,
NCHH), 4,46 (d, >17 Hz, IH, NCHH), 5,49 (dd, >4,4, 10,3 Hz, IH, NCH), 6,78-6,99 (m, 3H, Ar), 7,27-7,51 (m, 3H, Ar), 7,78 (dd, >7,4 Hz, IH, Ar), 10,08 (široký s, IH, NH), l3C NMR (DMSO-4,) δ 14,66, 37,52, 49,48, 54,94, 55,91, 64,01, 64,41, 111,37, 112,12, 119,26, 122,75, 123,54, 128,04, 131,38, 131,68,132,58,141,44,148,56, 149,15, 167,81, 169,47.
Analýza pro C21H24N2O5 vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N, nalezeno: 65,23 C, 6,52 H, 6,88 N.
Příklad 8
N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-M-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-3-ftalimidopropionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalÍmÍdopropanové kyseliny (869 mg, . 13 _
2,36 mmol), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (410 mg, 2,53 mmol) a O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (444 mg, 2,78 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml), čímž se získá N-benzyloxy-3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamÍd ve formě bílé pevné látky (1,05 g, výtěžek 94 %), teplota tání 165,0 až 166,0 °C. 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,44 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 2,95 (dd, J=5,8, 14,0 Hz, IH, CHH), 3,49 (t, J=12,l Hz, IH, CHH), 3,83 (s, 3H, CH3), 4,07 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2), 4,77 (široký s, 2H, PhCH2), 5,83 (dd, J=6,0, 10,0 Hz, IH, NCH), 6,79 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar), 7,06-7,09 (m, 2H, Ar), 7,25-7,85 (m, 5H, Ar), 7,66-7,71 & 7,74-7,79 (2ms, 4H, Ar), 8,34 (široký s, IH, NH), l3C NMR (DMSO-d6) δ 14,68, 35,66, 51,54, 55,88, 64,34, 78,13, 111,32, 112,52, 120,08, 123,29, 128,52, 128,67, 129,06, 131,26, 131,76, 133,98, 134,98, 148,31, 149,15, 167,38, 168,26.
Analýza pro C27H26N2O6 vypočteno: 68,34 C, 5,52 H, 5,90 N, nalezeno: 68,36 C, 5,47 H, 5,74 N.
Příklad 9
N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)-propÍonamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3~(3-nitroftalÍmÍdo)propionamÍd z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nÍtroftalimido)propanové kyseliny (1,30 g, 3,14 mmol), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (533 mg, 3,28 mmol) a O-benzy 1 hydroxyl aminhydrochloridu (550 mg, 3,45 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-benzyloxy-3(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)-propionamid ve formě žluté pevné látky (1,4 g, výtěžek 86 %), teplota tání 137,0 až 139,0 °C. lH NMR (DMSO-Λ) δ 1,30 (t, J=6,8 Hz,
3H, CH3), 3,05-3,16 (m, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 4,09 (q, J=ó,8 Hz, 2H, C2), 4,64 (s, 2H, PhCH2), 5,68 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-7,02 (m, 3H, Ar), 7,23-7,41 (m, 5H, Ar), 8,11 (d,>8,1 Hz, IH, Ar), 8,48 (s, IH, Ar), 8,62 (dd, J=l,8, 8,2 Hz, IH, Ar), 11,24 (široký s, IH, NH), 13CNMR (DMSO-d6) δ 14,64, 34,17, 50,76, 55,45, 63,71, 76,67, 111,68, 112,37, 118,02, 119,76, 124,70, 128,16, 128,62, 129,75, 130,42, 132,52, 135,74, 135,79, 147,73, 148,69, 151,50, 165,73, 165,99, 166,17.
Analýza pro C27H20N2O0 vypočteno: 62,42 C, 4,85 H, 8,09 N, nalezeno: 62,34 C, 4,71 H, 8,05 N.
Příklad 10
N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4_methoxyfenyl)-3-(l-oxoÍzoÍndolinyl)-propÍonamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindoliny1)propanové kyseliny (1,78 g, 5,00 mmol), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (850 mg, 5,24 mmol) a O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (940 mg, 5,89 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá z N-benzyloxy-3-(3-ethox}M-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)-propionamid ve formě bílé pevné látky (1,73 g, výtěžek 75 %), teplota tání 132,0 až 133,0 °C. ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,83 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,93-4,02 (m, 2H, CH2), 4,09 (d, J= 17,5 Hz, IH, NCHH), 4,51 (d, J=17,5 Hz, IH, NCHH), 4,59 (d, >11,3 Hz, IH, PhCHH), 4,66 (d, J=11,2 Hz, IH, PhCHH), 5,74 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,83-6,93 (m, 3H, Ar), 7,21-7,29 & 7,45-7,59 (m, 8H, Ar), 7,68 (d, J=7,4 Hz, IH, Ar), 11,17 (široký s, IH, NH), l3C NMR (DMSO-dí) δ 14,66, 35,08, 46,18, 51,29, 55,43, 63,71, 76,69, 111,82, 112,11, 119,25, 122,82, 123,44, 127,85, 128,17, 128,75, 131,31, 131,61, 132,17, 135,86, 141,68, 147,88, 148,45, 166,26, 166,88.
_ 1A _
Analýza pro C27H28N2O5 vypočteno: 70,42 C, 6,13 H, 6,08 N, nalezeno: 70,31 C, 6,07 H, 5,88 N.
Příklad 11
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3“ftalimidopropionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimido10 propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimÍdopropanové kyseliny (1,00 g, 2,71 mmol), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (461 mg, 2,84 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (208 mg, 2,99 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxyM-methoxy-fenyl)N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid ve formě bílé pevné látky (800 mg, výtěžek 77 %), teplota tání 163,0 až 165,0 °C. lH NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 3,11 (d, >7,9 Hz,
2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, >69, Hz, 2H, CH2), 5,67 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,90 (široký s, 2H, Ar), 7,02 (široký s, IH, Ar), 7,86 (široký s, 4H, Ar), 8,79 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, 1H/NH), l3C NMR (DMSO-d6) δ 14,67, 34,22, 50,18, 55,44, 63,71, 111,73, 112,36, 119,65, 123,11, 131,18, 131,21, 134,56, 147,67,148,53, 165,97, 167,61.
Analýza pro C2oH2oN206 vypočteno: 62,49 C, 5,24 H, 7,29 N, nalezeno: 62,43 C, 5,04 H, 7,20 N.
Příklad 12
N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid z 3-(3,4-dimethoxy-fenyl)-3-ftalimÍdopropanové kyseliny (1,82 g, 5,12 mmol), N,N'-kar30 bonyldiimidazolu (870 mg, 5,39 mmol) a hydroxylamin-hydrochloridu (391 mg, 5,63 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3.4-dÍmethoxyfenyl)-3-ftalimido-propionamid ve formě bílé pevné látky (1,52 g, výtěžek 80 %), teplota tání 186,5 až 188,0 °C. *H NMR (DMSO-dé) δ 3,12 (d, >7,8 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 5,69 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,91-6,92 (m, 2H, Ar), 7,03 (široký s, IH, Ar), 7,85 (široký s, 4H, Ar),
8,82 (s, ΙΗ,ΟΗ), 10,62 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-Λ) δ 34,33, 50,25, 55,52, 111,27,
111,67, 119,65, 123,17, 131,26, 134,63, 148,41, 148,56, 166,07, 167,69.
Analýza pro Ci9Hi8N2O6 vypočteno: 61,62 C, 4,90 H, 7,56 N, nalezeno: 61,29 C, 4,72 H, 7,47 N.
Příklad 1.3
3-(3-ethoxy>-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)-propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido(propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalÍmido)propanové kyseliny (3,64 g, 8,86 mmol), N,N -karbonyldiimidazolu (1,50 g, 9,25 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (672 mg, 9,67 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-450 methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)propÍonamid ve formě žluté pevné látky (2,92 g, výtěžek 77 %), teplota tání 162,5 až 163,5 °C. H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, >6,9 Hz, 3H, . CH3), 3,02 (dd, >7,5, 14,8 Hz, IH, CHH), 3,17 (dd, >8,3, 14,8 Hz, IH, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 4,00 (q, >6,9 Hz, 2H, CH2), 5,68 (t, >7,7 Hz, IH, NCH), 6,87-6,96 (m, 2H, Ar), 7,01 . is.
(široký s, IH, Ar), 8,05 (t, 5=1,1 Hz, IH, Ar), 8,15 (d, J=7,0 Hz, IH, Ar), 8,27 (d, >7,8 Hz, IH, Ar), 8,82 (s, IH, OH), 10,62 (široký s, IH, NH), l5C NMR (DMSO-d6) δ 14,66, 33,92, 50,59, 55,46, 63,74, 111,69, 112,59, 119,89, 122,48, 126,91, 128,43, 130,42, 133,13, 136,35, 144,33, 147,67, 148,67, 162,99, 165,70, 165,87.
Analýza pro C2oHi9N3Os + 0,4 mol ethylacetátu vypočteno: 55,83 C, 4,86 H, 8,96 N, nalezeno: 55,86 C, 4,94 H, 8,73 N.
Příklad 14
N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropion-amid
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl)-3ftalimidopropionamid z 3-(3-(2-propoxy)-4~methoxyfenyl}-3-ftalimidopropanové kyseliny (2,0 g, 5,2 mmol), karbonyldiimidazolu (1,02 g, 6,29 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (481 mg, 6,92 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)4_methoxyfenyl}-3-ftalimidopropÍonamid ve formě bílé pevné látky (1,42 g, výtěžek 68 %), teplota tání 119,0 až 121,0 °C. ‘H NMR (DMSO-d,) δ 1,24 (d, >6,0 Hz, 3H, CH,), 1,243 (d, >6,0 Hz, 3H, CHj), 3,12 (d, >7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 4,45-4,51 (m, IH, CH), 5,68 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,91 (široký s, 2H, Ar), 7,05 (široký s, IH, Ar), 7,84-7,86 (tn, 4H, Ar), 8,79 (široký s, IH, OH), 10,60 (IH, NH). 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,80, 21,88, 34,19, 50,13, 55,49, 70,44, 112,18, 114,97, 120,12, 123,11, 131,13, 131,21, 134,59, 146,37, 149,51, 165,99,167,62,
Analýza pro C21H22N2O6. 0,9 H2O vypočteno: 60,83 C, 5,79 H, 6,76 N; nalezeno: 60,83 C, 5,73 H, 6,56 N, 4,02 H2O.
Příklad 15
3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny!)-3-(3.6-difluorftalimido)-N-hydro-xypropionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3 ^ethoxy-4-methoxyfe ny 1)-3-(3,6-^1 i fluorfta lim i do)35 N-hydroxypropionamid z 3-(3-ethox\M-methoxyťenyl)-3-(3,6-difluorftalirnido)propanové kyseliny (580 mg, 1,43 mmol), karbonyldiimidazolu (255 mg, 1,57 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu'(120 mg, 1,73 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3—ethoxy-4-L methoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)-N-hydroxy-propíonamid ve formě bílé pevné látky (340 mg, výtěžek 57 %), teplota tání 171,0 až 172,0 °C. ]H NMR (DMSO-d6) δ 1,32 (t, >6,9 Hz, 3H, CH3), 3,03 (dd, >7,9, 14,8 Hz, IH, CHH), 3,16 (dd, >8,1, 14,9 Hz, IH, CHH),
3,71 (s, 3H, CH3), 3,91 (q, >6,9 Hz, 2H, CH2), 5,62 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,878-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,74 (t, Jh_f=5, 8 Hz, 2H, Ar), 8,81 (široký s, IH, OH), 10,61 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-d^) δ 14,64, 33,88, 50,29, 55,44, 63,71, 111,64, 112,44, 118,02 (t, JC_F=9,2 Hz), 119,77, 125,47 (t, JC-f=15 Hz), 130,42, 147,65, 148,59, 152,93 (dd, Jc_f=4,2, 261 Hz),, 163,49, 165,84.
Analýza pro C2oHi8N206F2 vypočteno: 57,14 C, 4,32 Η, 6,66 N, nalezeno: 56,93 C, 4,37 H, 6,31 N.
Příklad 16
3-(4-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-propionamid _ 1£ _
Směs N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitro-ftalimido)propionamidu (2,3 g, 4,42 mmol) a Pd(OH)2/C (600 mg) ve směsi ethylacetátu, methanolu a tetrahydrofuranu (každý 150 ml) se třepe v atmosféře vodíku. Po 24 hodinách se suspenze přefiltruje přes ucpávku celítu a potom se promyje methanolem (30 ml) a methylenchloridem (30 ml). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Tento olej se míchá s ethylacetátem (10 ml), čímž se získá 3-(4-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě žluté pevné látky (1,8 g, výtěžek 100 %), teplota tání 193,0 až 195,0 °C. ’H NMR (DMSO-dň) δ 1,31 (t, >6,9 Hz, 3H, CHj), 3,05 (d, >7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,96 (q, >7,0 Hz, 2H, CH2), 5,57 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,47 (široký s, 2H, NH2), 6,77 (dd, >2,0, 8,3 Hz, IH, Ar), 6,83-6,88 (m, 3H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,45 (d, >8,3 Hz, IH, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,55 (IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 14,69, 34,51, 49,75, 55,45, 63,73, 106,82, 111,74,112,38, 116,32, 116,73, 119,60, 124,89, 131,85, 134,18, 147,62, 148,42, 155,00, 166,11, 167,70, 168,00.
Analýza pro C2oH2|N306 vypočteno: 60,14 C, 5,30 H, 10,52 N, nalezeno: 60,00 C, 5,34 H, 10,30 N.
Příklad 17
N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxy feny 1)-3-( 1-oxo ί zo i ndol i nyl)propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(l-oxoizo25 indolinyl)propionamid z 3-(3,A-di-methoxyfenyl)-3-(l-oxoispoindolinyl)propanové kyseliny (5,00 g, 14,7 mmol), karbonyldiimidazolu (2,49 g, 15,4 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (1,30 g, 19,1 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(l“Oxoizoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (4,1 g, výtěžek 79 %), teplota tání 188,5 až 189,5 °C. 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,82-2,87 (m, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H,
CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,15 (d, J=17,5 Hz, NCHH), 4,63 (d, J=17,5 Hz, IH, NCHH), 5,74 (t, J=7,7 Hz, IH, NCH), 6,85-6,93 (m, 3H, Ar), 7,45-7,69 (m, 4H, Ar), 8,83 (široký s, 1H, OH), 10,60 (IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) 8 35,11, 46,26, 51,25, 55,50, 111,09, 111,76, 119,19, 122,79,123,43,127,84,131,29,131,91,132,27,141,68, 148,27,148,69,166,03,166,84.
Analýza pro C19H20N2O5 vypočteno: 64,04 Č, 5,66 H, 7,86 N, nalezeno: 64,08 C, 5,55 H, 7,86 N, 40 Příklad 18
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(-oxoizo-indolÍnyl)propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklo-pentyloxy-4-methoxyfenyl)N-hydroxy-3(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-cy klopenty loxy-4-methoxy feny 1)-3-( 1-oxo i zo-indo45 linyl)propanové kyseliny (1,00 g, 2,53 mmol), karbonyldiimidazolu (430 mg, 2,66 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (230 mg, 3,29 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoizo-indolinyl)propÍonamid ve formě bílé pevné látky (950 mg, výtěžek 91 %), teplota tání 183,0 až 184,5 °C. ]H NMR (DMSO-d6) δ 1,54-1,82 (m, 8H, C5H8), 2,82-2,86 (m, 2H, CH2), 3,70 (s, 3H, CH3), 4,13 (d, >17,5 Hz,
NCHH), 4,55 (d, >17,5 Hz, IH, NCHH), 4,73 (m, IH, CH), 5,74 (t, >7,6 Hz, IH, NCH), 6,856,93 (m, 3H, Ar), 7,47-7,70 (m, 4H, Ar), 8,84 (široký s, IH, OH), 10,60 (IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 23,50, 32,11, 46,20, 51,17, 55,53, 79,52, 112,21, 114,00, 119,14, 122,78, 123,43, 127,85,131,31,131,86, 132,27,141,65,146,87,149,07,166,04,166,91.
Analýza pro C23H26N2O5. 0,7 H2O vypočteno: 65,30 C, 6,53 H, 6,62 N, nalezeno: 65,59 C, 6,38 H, 6,65 N, 2,94 H2O.
Příklad 19
N-benzyloxv-3-(3-ethoxy^-inethoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)-propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyl oxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)propionamid z 3-(3-etboxy-4-methoxyfenvl)3-(4-nitroftalÍrnído)propanové kyseliny (2,84 g, 6,85 mmol), karbonyld i imidazolu (1,22 g, 7,52 mmol) a Q-benzylohydroxylaminhydrochloridu (1,32 g, 8,27 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), čímž se získá N-benzyoloxy-3(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (2,1 g, výtěžek 59 %), teplota tání 159,0 až 161,0 °C. ]H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (t, J=69, Hz, 3H, CH3), 3,03 (dd, >7,7, 1.4,8 Hz, IH, CHH), 3,15 (dd, >8,0, 14,9 Hz, IH, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,96 (q, >6,9 Hz, 2H, CH2), 4,64 (s, 2H, PhCH2), 5,66 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,23-7,41 (m, 5H, Ar), 8,06 (t, >7,7 Hz, IH, Ar), 8,14-8,18 (m, IH, Ar), 8,26-8,31 (m, IH, Ar), 11,24 (široký s, IH, NH), ]H NMR (DMSO-dó) δ 14,66,
34,09, 50,62, 55,46, 63,72, 76,69, 111,86, 112,46, 119,83, 122,47, 126,94, 128,18, 128,67, 130,28, 133,08, 135,76, 136,38, 144,36, 147,69, 148,68, 162,99, 165,69, 166,18.
Analýza pro C27H25N3O8 vypočteno: 62,42 C, 4,85 H, 8,09 N, nalezeno: 62,12 C, 4,92 H, 7,82 N.
Příklad 20
3-(3-aminofíalimido)-3-(3-ethoxy~4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-propionamid
Směs N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyt)-3-(3-nitrO“ftalÍmido)propionamidu (1,32 g, 2,54 mmol) a 10% Pd/C (230 mg) ve směsi ethylacetátu a methanolu (každý 150 ml) se třepe za tlaku 345 až 414 kPa vodíku. Po 3 dnech se suspenze přefiltruje přes ucpávku celitu a ucpávka se promyje methanolem (75 ml) a methylenchloridem (75 ml). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Tento olej se míchá s etherem (20 ml), čímž se získá 3-(3-aminoftalimido)35 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hyd roxy prop ion amid ve formě žluté pevné látky (650 mg, výtěžek 64 %), teplota tání 143,0 až 145,0 °C. Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,39 (t, J=6,9 Hz, 3H, CHj), 3,16 (d, J=7,8 Hz/2H, CH2), 3,79 (s, 3H, CHj), 4,05 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 5,68 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,55 (široký s, 2H, NH2), 6,98-7,08 (m, 5H, Ar), 7,47-7,53 (m, IH, Ar), 8,88 (široký s, IH, OH), 10,66 (ΙΗ,.ΝΗ). 13C NMR (DMSO-d,) 8 14,70, 34,37, 49,65, 55,47,
63,75, 108,64, 110,68, 111,77, 112,39, 119,61, 121,40, 131,69, 132,03, 135,19, 146,48, 147,65,
148,47,166,14,167,81, 169,18.
Analýza pro C2oH2iN306 vypočteno: 60,14 C, 5,30 Η, 10,52 N, nalezeno: 59,76 C, 5,21 H, 10,30 N.
Příklad 21
N-hydroxy-N-methyl-3-(3-ethoxy-4-inethoxy feny 1)-3-(1-oxoizo-indo I iny l)propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propanové kyseliny (1,0 g, 2,8 mmol), karbonyldiimidazolu (500 mg, 3,1 mmol) a N-methylhydroxylamin. is.
hydrochloridu (300 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-hydroxy-Nmethyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoÍndolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (650 mg, výtěžek 61 %), teplota tání 122,0 až 124,5 °C. *H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (t, >7,0 Hz, 3H, CH3), 3,14 (s, 3H, NCH3), 3,37-3,48 (m, 2H, CH2), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,02 (q, >7,0 Hz, 2H, CH2), 4,11 (d, >17,2 Hz, NCHH), 4,51 (d, >17,2 Hz, IH, NCHH), 5,95 (dd, >6,5, 10,9 Hz, IH, NCH), 6,83-6,97 (m, 3H, Ar), 7,34-7,55 (m, 3H, Ar), 7,81 (d, >7,1 Hz, IH, Ar), 9,44 (široký s, IH, OH). 13C NMR (DMSO-dó) δ 14,71, 36,04, 38,11, 48,14, 52,36,
55,95, 64,52, 111,42, 112,42, 119,45, 122,95, 123,63, 128,06, 130,57, 131,88, 141,72, 148,65, 149,18, 170,00, 170,17.
Analýza pro C21H24N2O5 vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N, nalezeno: 65,56 C, 6,26 H, 7,09 N.
Příklad 22
N-hydroxy-3-(3-(l-methy l)ethoxy-4-methoxyfeny 1)-3-( 1-oxoizo-indo liny l)propionamid
Postupem podle příkladu 1 se příprava N-hy droxy-3-(3“(l-methy l)ethoxyM-methoxyfenvl)-3(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-( 1-methy l)ethox\M-m ethoxy feny 1)-3-( 1-oxo i zoindolinyt)propanové kyseliny (500 mg, 1,35 mmol), karbonyldiimidazolu (230 mg, 1,42 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (120 mg, 1,75 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3-(l-methyl)ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoÍzoÍndolinyl)-propionamid ve formě bílé pevné látky (4,1 g, výtěžek 79 %), teplota tání 173,0 až 174,0 °C. 'H NMR (DMSOdó) δ 1,19 (d, >8,2 Hz, 3H, CH3), 1,23 (d, J=8,2 Hz, 3H, CH3), 2,82-2,85 (m, 2H, CH2), 3,71 (s,3H, CH3), 4,11 (d, >17,5 Hz, NCHH), 4,46-4,58 (m, 2H, NCHH), 5,73 (t, >7,5 Hz, IH, NCH), 6,86-6,93 (m, 3H, Ar), 7,47-7,69 (m, 4H, Ar), 8,83 (široký s, IH, OH), 10,60 (IH, NH), 13C NMR (DMSO-dó) δ 21,99, 22,09,35,17,46,41,51,35, 55,67, 70,61, 112,48, 115,08, 119,79, 122,97, 123,62, 178,05, 131,51, 132,04, 132,45, 141,83, 146,71, 149,63, 166,23, 167,07.
Analýza pro C2iH24N20s vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N, nalezeno: 60,58 C, 6,18 H, 6,47 N.
Příklad 23
3-(3-ethoxy—4-methoxyfeny l)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyftal i mido)-propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(340 hydroxyftalimido)propionamid z 3-(3—ethoxy—4—methoxyfenyl)3—(3-hydroxyftalimido) propa^ nové kyseliny (0,70 g, 1,8 mmol), karbonyldiimidazolu (690 mg, 4,25 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (380 mg, 5,47 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3~(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (580 mg, výtěžek 80 %), teplota tání 209;0 až 210,0 °C. lH NMR (DMSO-dó) δ 1,31 45 (t, >6,9 Hz, 3H, CH3), 3,08 (d, >7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, >6,9 Hz, 2H,
CH2), 5,62 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,18 (d, >8,3 Hz, IH, Ar), 7,22 (d, >7,1 Hz, IH, Ar), 7,58 (dd, >7,4, 8,2 Hz, IH, Ar), 8,88 (široký s, IH, OH), 10,58 (široký s, IH, NH), l3C NMR (DMSO-d6) δ 24,73, 44,31, 59,77, 65,49, 73,77, 121,76, 122,40, 123,84, 124,29, 129,66, 133,41, 141,53, 143,24, 146,04, 157,66, 158,49, 165,49, so 176,14, 176,39, 177,51.
Analýza pro C2oH2oN207 vypočteno: 60,00 C, 5,03 H, 7,00 N, nalezeno: 59,99 C, 5,08 H, 7,03 N.
-10 CZ 299873 B6
Příklad 24
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyftalÍmido)-propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy—4-melhoxyfenyl)~N-hydroxy-3-(4hydroxyftalimido)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-{4-hydroxyftalimido)propanové kyseliny (4,0 g, 10,4 mmol), karbonyIdiimídazolu (2,02 g, 12,46 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (1,13 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy4-methoxy-fenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (1,8 g, výtěžek 44 %), teplota tání 143,5 až 146,0 °C. *H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 5,62 (t, J=7,9 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,09-7,12 (m, 2H, Ar), 7,66-7,69 (m, IH, Ar), 8,88 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), l3C NMR (DMSO-d6) δ 24,71, 44,39, 60,08, 65,47, 73,75, 119,72, 121,76, 122,36, 129,66, 130,53, 131,77, 135,32, 141,49,144,08,157,68, 158,51,173,43, 176,09,177,49.
Analýza pro C20H20N2O7 + 0,35 H2O vypočteno: 59,07 C, 5,13 H, 6,89 N, nalezeno: 58,84 C, 5,05 H, 7,26 N,
Příklad 25
-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1 )-N-hydroxy-3 -(3-methy lftal i m i do)-prop i onam i d
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-A-methoxyfeny1)-N-hydroxy-3-(3-methyftalimido)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-methylftalimido)propanové kyseliny (1,50 g, 3,91 mmol), karbonyldi imídazolu (698 mg, 4,30 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (330 mg, 4,75 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-Amethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (1,4 g, výtěžek 90 %), teplota tání 165,0 až 166,5 °C. *H NMR (DMSO-d6) δ 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,61 (s, 3H, CH3), 3,10 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2), 5,66 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-6,90 (m, 2H, Ar), 7,02 (široký s, IH, Ar), 7,57-7,69 (m, 3H, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), nC NMR (DMSO-d6) δ 14,71,
16,99, 34,21, 49,95, 55,45, 63,73, 111,72, 112,38, 119,70, 120,76, 127,79, 131,27, 131,67, 134,06, 136,66,137,29, 147,65,148,51, 166,06, 167,55,168,31.
Analýza pro C2iH22N2O6 + H2O vypočteno: 60,57 C, 5,81 H, 6,73 N, nalezeno: 60,83 C, 5,72 H, 6,53 N.
Příklad 26
3-(3-acetamidoftalimÍdo)-3-(3^ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxyprop ion amid z 3-(3-acetam idoftalim i do)-3-(3-ethoxy-4—methoxy fenyl) propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldi imídazolu (1,14 g, 7,03 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (651 mg, 9,37 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3-acetamido50 flalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (1,0 g, výtěžek 48 %), teplota tání 117,0 až 119,0 °C. H NMR (DMSO-Λ) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, 0,3), 2,19 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2), 5,65 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,54
-7ΩCZ 299873 B6 (d, >6,9 Hz, 1H, Ar), 7,77 (t, >7,45 Hz, IH, Ar), 8,41-8,47 (m, IH, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 9,71 (s, IH, NH), 10,59 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 24,69, 34,20, 44,09, 60,04, 65,48, 73,79, 121,78, 122,43, 126,69, 127,97, 129,64, 135,83, 141,00, 141,44, 145,75, 146,38, 157,70, 158,59, 175,97, 177,13, 178/19/ 179,22.
Analýza pro C22H23N3O7 + 0,3 H2O vypočteno: 59,1,4 C, 5,32 H, 9,40 N, nalezeno: 59,32 C, 5,33 H, 9,02 N.
Příklad 27
3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(4-acetamídoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxy15 fenyI)-N-hydroxypropionamíd z 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (836 mg, 5,16 mmol) a hydroxy lam inhydrochloridu (391 mg, 5,63 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě žluté pevné látky (0,9 g, výtěžek 43 %), teplota tání 138,0 až 140,0 °C, *H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, >6,9 Hz, 20 3H, CH3), 2,12 (s, 3H, CH3), 3,09 (d, >7,9 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (q, >6,9 Hz,
2H, CH2), 5,64 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,77-7,86 (m, 2H, Ar), 8,17 (široký s, IH, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 10,58 (široký s, 2H, 2NH), l3C NMR (DMSO-d6) 5 14,69, 24,18, 34,27, 50,15, 55,43, 63,69, 111,68, 112,26, 112,46, 119,63, 123,11, 124,37, 124,79, 131,26, 132,76, 114,87, 147,65, 148,48, 165,98, 167,26, 169,22.
Analýza pro C22H23N3O7 vypočteno: 59,86 C, 5,25 H, 9,52 N, nalezeno: 59,49 C, 5,24 H, 9,40 N.
Příklad 28
3-(3-ethox\M-methoxyfényl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2.3-dÍ-hydro-l H-benzo[e]izoindol2'-yl)propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dk oxo-2,3-dihydro-l H-benzo[e]-izoindo1-2 -yl)propionamid z 3-(3-ethoxy-^>methoxyfenyl)3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-berizó[e]izoindol-2'-yl)propanóvé kýseliny (1,50 g, 3,57 minol), karbonyldiimidazolu (609 mg, 3,76 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (287 mg, 4,13 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-{3-ethoxy—>methoxy-íěnyl)-N-hydroxy-3-(1.3-dÍoxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]izoindol-2'-yl)propionamid ve formě žluté pevné látky (1,14 g, výtěžek 74 %), teplota tání 160,0 °C. ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 3,15 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,99 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2), 5,72 (t, J=7,7 Hz, IH, NCH), 6,88-7,07 (m, 3H, Ar), 7,71-7/88 (m, 3H, Ar), 8,15)d, J=8,0 Hz, IH, Ar), 8,37 (d, J=8,2 Hz, IH, Ar), 8,78 (m, 2H, OH, Ar), 10,62 (široký s, IH, NH), l3C NMR (DMSO-d6) 6 14,70, 34,40, 50,12, 55,44, 63,72, 111,72, 112,36, 118,39, 119,68, 122,79, 126,22, 127,09, 128,84, 129,16, 129,88, 130,75, 131,30, 135,48, 136,18, 147,70, 148,51, 168,09, 168,13, 168,89.
Analýza pro C24H22N2O6 + 0,4 H2O vypočteno: 65,27 C, 5,20 H, 6,34 N, nalezeno: 65,30 C, 5,17 H, 6,46 N.
Příklad 29
3-(4-terc-butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamÍd
-91 _
Postupem podle příkladu l se připraví 3-(4-terc.butyl-ftalimido)-3-(3-ethox}M-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid z 3-(4-terc.butylftalimido)-3-(3-ethoxy^-methoxyfenyl)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (800 mg, 4,93 mmol) a hydroxylamin5 hydrochloridu (377 mg, 5,43 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(4-terc-butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (1,77 g, výtěžek 85 %), teplota tání 127,5 až 129,5 °C. Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,24-1,44 (m, 12H, 4CH3), 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 5,66 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (širokýs, IH, Ar), 7,76-7,87 (m, 3H, Ar), 8,79 ío (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 14,73,30,76,34,29,35,48, 50,14, 55,46, 63,72, 111,69, 112,27, 119,59, 119,98, 123,07, 128,75, 131,28, 131,45, 131,55,
147,69, 148,49,158,32,166,07,167,53,167,85.
Analýza pro C^HísNiOó ' 15 vypočteno: 65,44 C, 6,41 H, 6,36 N, nalezeno: 64,34 C, 6,29 H, 7,04 N.
Příklad 30
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l ,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo[e] izoindol-2 -yl)propionamid
Postupem podle příkladu l se připraví 3-(3,4-dímethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3dihydro-1 H-benzo[e]izoindol-2'-yl)propionamid z 3-(3.4-dimethoxyfenyl)-3-(l,3-dioxo-2,325 dihydro- lH-benzo[e] izoindol-2 '-yl)propanově kyseliny (0,90 g, 2,2 mmol), karbony íd i imidazolu (382 mg, 2,36 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu) 180 mg, 2,59 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3“di-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]izoindoI-2-yl)propionamid ve formě žluté pevné látky (150 mg, výtěžek 15 %), teplota tání 218,0 až 220,0 °C. H NMR (DMSO-d6) δ 3,17 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,75 (s, 3H, CH3), 5,74 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,88-7,01 (m, 2H, Ar), 7,08 (široký s, IH, Ar), 7,75-7,89 (m, 3H, Ar), 8,17 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar), 8,40 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 8,78-8,81 (m, 2H, OH, Ar), 10,62 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 34,42, 50,11, 55,48, 111,29, 111,66, 118,35, 119,59, 123,77, 126,21, 127,08, 128,80, 129,13, 129,84, 130,73, 131,38, 135,44, 136,16, 148,35,148,53, 168,06, 168,09,168,86.
Analýza pro C23H2oN206 .. vypočteno: 65,71 C, 4,79 H, 6,66 N, nalezeno: 65,06 C, 4,62 H, 6,44 N.
Příklad 31
3-(3,4-dimethoxyftalimido}-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-{3,4-dimethoxyftalimído)-3-(3-ethoxy-4-methoxy45 fenyl)-N-hydroxypropionamid z 3-(3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyleny])N-hydroxypropanové kyseliny (0,83 g, 1,9 mmol), karbonyldiimidazolu (501 mg, 3,09 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (268 mg, 3,86 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (130 mg, výtěžek 15 %), teplota tání 158,0 °C. ]H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 3,08 (d, J=7,8 Hz, 2H, CHZ), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,92 (s, 3H, CH3), 3,94 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2), 5,62 (t, J=7,9 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,00 (široký s, IH, Ar), 7,35-7,38 (m, IH, Ar), 7,54 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,56 (široký s, IH, NH), l3C NMR (DMSO-d,) δ 14,65,34,25, 50,03, 55,44, 56,61,61,73,
-?? CZ 299873 B6
63,71, 105,66, 111,74, 112,41, 117,11, 119,52, 119,68, 121,53, 123,48, 131,33, 147,61, 148,49, 157,65, 165,39, 166,00, 1,66,82.
Analýza pro C22H24N2O8 vypočteno: 59,45 C, 5,44 H, 6,30 N, nalezeno: 58,01 C, 5,32 H, 6,02 N.
Příklad 32 to Tablety, každá obsahující 50 mg N-hydroxy-3-(3,4-di-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamidu, se připraví následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
N-hydroxy-3-(3.4-dimethoxyfeny 1)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid 50,0 g laktóza 50,7 g pšeničný škrob 7,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g talek 5,0 g stearát horečnatý 1,8 g demineralizovaná voda q.s.
Pevné látky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se smísí účinná složka, laktóza, talek, stearát horečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 40 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovitým substancím a směs se granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 6 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách.
Příklad 33
Tablety, každá obsahující 100 mg N-hydroxy-3-(3J4-dÍ”methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamidu, se připraví následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfeny 0-3-ftalimidopropionamid 100,0 g laktóza h 100,0 g pšeničný škrob 47,0 g stearát horečnatý 3,0 g
Všechny pevné složky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se smísí účinná složka, , laktóza, stearát horečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspenze se přidá do 100 ml vroucí vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovitým substancím a směs se granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 6 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách.
Příklad 34
Zvýkací tablety, každá obsahující 75 mg 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N_hydroxy-3-ftal50 imidopropionamidu, lze připravit následujícím způsobem:
. 23 _
Složení (pro 1000 tablet)
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3“ftalimidopropionamid 75,0 g mannitol 230,0 g laktóza 150,0 g talek 21,0 g glycin 12,5 g kyselina stearová 10,0 g sacharin 1,5 g
5% želatinový roztok g.s.
io
Všechny pevné složky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smísí, granulují se za přidání že lati nového roztoku, prosejí se sítem o šířce oka 2 mm, vysuší se pří teplotě 50 °C a znovu se prosejí sítem o šířce oka 1,7 mm. 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-Nhydroxy-3-ftalimido-propionamid, glycin a sacharin se pečlivě smísí, přidá se mannitol, laktózový granulát, kyselina stearová a talek a celá směs se pečlivě smísí a vylisuje se do formy tablet přibližně 10 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách a na vrchní straně se udělá dělicí rýha.
Příklad 35
Tablety, každá obsahující 10 mg N-benzy loxy-3-(3-ethoxy—4-methoxy feny 1)-3-( 1-oxoizoindolinyl)propionamidu, lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l--oxoiz0Índo1inyl)propionamid 10,0 g laktóza 328,5 g kukuřičný škrob 17,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g talek 25,0 g stearát horečnatý 4,0 g demineralizovaná voda q.s.
Pevné látky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se pečlivě smísí imidová účinná složka, laktóza, talek, stearát horečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu v 260 ml vody. .Vzniklá pasta se přidá k práškovitým substancím a celá.směs se mísí a granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 10 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách a na vrchní straně se udělá dělící zářez.
Příklad 36' rt
Želatinové za sucha plněné kapsle, každá obsahující 100 mg N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4methoxyfeny1)-3-ftalimídopropion-amÍdu lze připravit následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 kapslí)
N-benzyloxy-3“(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalim idopropionamid 100,0 g mikrokrystalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g so stearát horečnatý 8,0 g
-94.
Laurylsulfát sodný se proseje do N-benzyloxy~3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamidu přes síto o šířce oka 0,2 mm a obě složky se intenzivně mísí po dobu 10 minut. Potom se přes síto o šířce oka 0,9 mm přidá mikrokrystalická celulóza a celá směs se znovu intenzivně mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přes síto o šířce oka 0,8 mm přidá stearát horečnatý mísí se další 3 minuty a směs se vnáší v podílech po 140 mg do za sucha plněných želatinových kapslí velikosti 0 (prodloužená velikost).
Příklad 37 io 0,2% injekční nebo infuzní roztok se připraví například následujícím způsobem:
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N- 5,0 g hydroxy-3-ftalimidopropionamid chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufr pH 7,4 300,0 g demineratizovaná voda do 2500,0 ml
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftal-imidopropionamid se rozpustí v 1000 ml vody a přefiltruje se přes mikrofiltr. Přidá se pufrovací roztok a celá směs se upraví na objem 2500 ml vodou. Jednotkové dávkové formy se připraví zavedením 1,0 až 2,5 ml tohoto roztoku do skleněných ampulek (každá s obsahem 2,0 nebo 5,0 mg imidu).
Příklad 38
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftal-imido)-propionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)-propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-dimethylaminoftalimido)propanové kyseliny (0,31 g, 0,75 mmol), karbonyldiimídazolu (140 mg, 0,86 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (66 mg, 0,95 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3-cthoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (280 mg, výtěžek 87 %), teplota tání 187,0 až 188,6 °C. 'H NMR (DMSOd6) δ 1,3l(t, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 3,01 (s, 6H, CH3), 3,08 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH2), 5,63 (t, J=7,9 Hz, IH, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,00 (široký s, IH, Ar), 7,19 (m, 2H, Ar), 7,57 (dd, J=7,1, 8,3 Hz, IH, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,57 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 14,66, 34,42, 42,96, 49,88, 55,45, 63,72,
111,75, 112,41, 112,71, 113,74, 119,63, 122,32, 131,61, 133,94, 134,92, 147,60, 148,43, 149,75, 166,11, 166,76, 167,56.
Analýza pro C22H25N3O6 40 vypočteno: 61,82 C, 5,89 H, 9,83 N, nalezeno: 61,79 C, 5,90 H, 9,58 N.
Příklad 39
3-(6.8-dioxo(2H-l,3-dioxolano[4.5-e]izoÍndolin-7-yl)V3-(3-cthoxyM-methoxyfenyl)-Nhydroxypropionamid
Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(ó,8-dioxo(2H-l ,3-dioxolano[4,5-e]izoindotin-7-y1))3-(3-ethoxy—4-methoxy-fenyl)-N-bydroxypropionamid z 3-(6,8-dioxo(2H-l ,3-dioxolano50 [4,5-e]izoindolin-7-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (1,20 g, 2,90 mmol), karbonyldiimídazolu (517 mg, 3,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (255 mg, 3,66 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(6,8-dioxo(2H-l,3-di-oxolano[4,5-e]izoindolin-7yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid ve formě špinavě bílé pevné látky
CZ 299873 Bó (960 mg, výtěžek 77 %), teplota tání 203,0 °C (rozklad). *H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, >6,6 Hz, 3H, CHJ, 3,08 (d, >7,5 Hz, 2H, CHJ, 3,72 (s, 3H, CHJ, 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CHJ, 5,62 (t, >7,3 Hz, IH, NCH), 6,33 (s, 2H, CHJ, 6,89 (široký s, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,22 (d, >7,7 Hz, IH, Ar), 7,37 (d, >7,6 Hz, IH, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 10,58 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 14,67, 34,18, 50,12, 55,46, 63,75, 104,31, 110,73, 111,76, 111,96, 112,37, 118,56, 119,62, 124,15, 131,25, 143,56, 147,66, 148,53, 154,12, 164,74, 165,99,166,59.
Analýza pro C2iH20N2O8 + 1 H2O io vypočteno: 56,50 C, 4,97 H, 6,28 N, nalezeno: 56,22 C, 4,63 H, 6,28 N.
Příklad 40
3-(3-ethoxy-4“methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimethylftalimido)propíonamid
Postupem podle příkladu 16 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-N-hydroxy-3-(3,4-dÍmethylftalimido)propionamid z N-benzyloxy-3-(3“ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,4-dimethylftalimido)propanamidu (0,63 g, 1,25 mmol), Pd(OH)2/C (100 mg) a vodíku (345 kPa) v ethylacetátu a methanolu (každý 30 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydr0xy-3(3,4-dimethylfta1imido)propionamid ve formě bílé pevné látky (430 mg, výtěžek 84 %), teplota tání 197,0 až 202,5 °C. ]H NMR (DMSOdJ δ 1,31 (t, >7,2 Hz, 3H, CHJ, 2,35 (s, 3H, CHJ, 2,56 (s, 3H, CHJ, 3,09 (d, >7,9 Hz, 2H, CHJ, 3,71 (s, 3H, CHJ, 3,97 (q, >6,9 Hz, 2H, CHJ, 5,65 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,00 (široký s, IH, Ar), 7,59 (široký s, 2H, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,56 (široký s, IH, NH), 13C NMR (DMSO-d6) δ 13,22, 14,65,
19,33, 34,21, 49,88, 55,43, 63,72, 111,75, 112,40, 119,62, 120,39, 127,76, 129,33, 131,36, 134,71, 136,50, 145,13, 147,62, 148,48, 166,02, 167,32, 168,65.
Analýza pro C22H24N2O6 + 0,3 H2O 30 vypočteno: 63,24 C, 5,93 H, 6,70 N, nalezeno: 63,11 C, 5,88 H, 6,67 N.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát hydroxamové kyseliny vybraný ze skupiny zahrnující 40 (a) sloučeniny obecného vzorce I
    O
    Λ
    N-CH* 2/^-R5' X (C„H —O—Rs f fc·
    R4 ve kterém
    R1 a R2, které jsou na sobě nezávislé, jednotlivě představují atom vodíku, alkylovou skupinu 45 s l až 6 atomy uhlíku, nebo R! a R2 spolu dohromady s atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří o-fenylenovou skupinu, o-nafty lenovou skupinu nebo cyklohexen-l,2-díylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze souboru
    CZ 299873 Bó sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethyfové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, propoxy karbony lové skupiny, acetylové skupiny, karbamoylové skupiny, acetoxy skupiny, karboxy skup iny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v každé zalky5 lových částí, acylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny $ 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylové skupiny se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkylidenmethylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, indanyloxyskupiny a atomu halogenu, ío R3 je fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, propoxykarbonylové skupiny, acetylové skupiny, karbamoylové skupiny, acetoxyskupiny, karboxy skup iny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s l až
    15 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,
    R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
    20 R3 je -CH2- -CH2CO-, -CO-, -SO2- -S- nebo -NHCO a n je 0,1 nebo 2 s vyloučením sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 spolu dohromady tvoří fenylovou skupinu, R3 je fenyl substituovaný methoxyskupinou, R5 je -CO-, R4 je atom vodíku, R4 je
    25 methyl a n je číslo nula;
    (b) soli těchto sloučenin, které obsahují atom dusíku schopný být protonován, s kyselinou.
  2. 2. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce ve kterém
    R4 a R4 jsou nezávisle na sobě jednotlivě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R5 je-CHr-, -C'H2-CO-něho-CO-,
    R6 a R7 jsou nezávisle na sobě jednotlivě nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acety40 lová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
    R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě jednotlivě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina,
    45 trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxy-97CZ 299873 B6 karbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku a atom
    5 halogenu, a n má hodnotu 1.
  3. 3. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde každý ze substituentů R8, R9, R10 a R11 je io atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
  4. 4. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde jeden ze substituentů Rs, R9, R10 a R11 je aminoskupina a zbývající ze substituentů R8, R9, R10 a Rn jsou atomy vodíku.
  5. 5. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde jeden ze substituentů R8, R9, R10 a R11 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a zbývající ze substituentů R8, R9, R10 a R11 jsou atomy . vodíku.
    20
  6. 6. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde každý ze substituentů R8, R9, R10 a R11 jsou atomy vodíku,
  7. 7. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce
    RD
    25 ve kterém
    R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R5 je C=O nebo CH2,
    R12 a R13 jsou nezávisle na sobě jednotlivě alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkyl i denmethy lová skupina se 2 az 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, bicykloalkoxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo indanyloxyskupina, a
    R8, R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě jednotlivě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylamino40 skupina s 1 až 20 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku a atom halogenu.
  8. 8. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde R4 je atom vodíku.
    - 7.8 CZ 299873 Bó
  9. 9. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde každý ze substituentů R8, R9, R10 a R11 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    5
  10. 10. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde jeden ze substituentů R8, R9, R10 a R11 je aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a zbývající ze substituentů R8, R9, R10 a R 1 jsou atomy vodíku,
  11. 11. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který ío tvoří 3H3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid, 3-(3ethoxy—4-methoxy feny l)-N-methoxy-3-( 1 -oxoizoindolinyl)-propionamid, N-benzy loxy-3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimídopropionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxy feny 1)-3-( 1oxoizoindolinyl)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropion15 amid, N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4—methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)prop ionamid, N-hydroxy-3-(3,4-d ί meth oxy fenyl )-3(l-oxoizoindolinyl)propionamid, 3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftaÍimido)propionamid, 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyí)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-bydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]izo20 indol-2-yl)propionamid, N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-rriethoxyfenyI}-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-di-fluorftalimido)-N-hydroxypropionamid, 3-(4amínoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminoftalimido)-3-(3-methox\M-methoxyfenyl)-N-hydroxy-propionamid, 3-(3“aminoftalimido)-3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxyprop ion amid, 3-(3-aminoftalimido)-3-(3-cyklopentoxy25 4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-di-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalitnido)propionamid, 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoÍzoindolii]yl)propÍonamiď, 3-(3-methylftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-methylftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(330 hydroxyftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid, 3-(4—hydroxyftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfeny1)-N-hydroxy prop ionamid, 3-(3-methylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionarnid, 3-(4-methylftalimido)-3(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-hydroxyftalimÍdo)-3-(3“ethoxy-4m ethoxy feny l)-N-hydroxy prop ionamid, 3-(4-hydroxy ftal i mido)-3-(3-ethoxy-4—meth oxy35 fenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-N-methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(loxo i zoindo líny l)prop ionamid, 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-ethylftalimido)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny l)-N-hydroxy-3-{3-hydroxy ftal imido)propionamid/ 3-(3-ethóxy-4-měthóxýfétíyl)-N-hydroxy-3-(4-hýdřoxyftalimido)própionámid, 3-(3-eth oxy-^-m eth oxy feny l)-N-hydroxy-3-(3-methy lítal i midojprop ion amid, 3-(3-acet40 amidoftalimido)-3™(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamíd, 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-ethoxy-4—methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo[e] izoindol-2'-ylý-propionamid, 3-(4terc.butylftaIimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid, 3-(3,4-dimethoxyfeny l)-N-hydroxy-3-( 1,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo[e] izoindol-2 '-yi)propionamid,
    45 3-{3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)propionamid, 3-(6,8-dioxo-(2H-l,3-dioxolano[4,5-e]izoindolin-7-yl))-3L(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid a 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimethylftalimido)propionamid.
    50
  12. 12. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde * znamená ehirální centrum s R konfigurací.
  13. 13. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde * znamená ehirální centrum sS
    55 konfigurací.
    -29CZ 299873 Bó
  14. 14. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde každý ze symbolů R8 a R. nezávisle na druhých znamená halogen, N-acylaminoskupinu nebo vodík a R5 představuje skupinu CO nebo CH2.
  15. 15. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde R5 znamená skupinu CH2.
  16. 16. Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny TNFa u savce, vyznačující se tím, že obsahuje derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 v kombinaci s nosičem.
  17. 17. Farmaceutický prostředek pro inhibici nežádoucí hladiny matričních metaloproteináz u savce, vyznačující se tím, že obsahuje derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 v kombinaci s nosičem.
    15
  18. 18. Farmaceutický prostředek pro inhibici PDE4 u savce, vyznačující se tím, že obsahuje derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 v kombinaci s nosičem.
  19. 19. Použití derivátu hydroxamové kyseliny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro snížení nežádoucí hladiny TNFa u savce.
  20. 20. Použití derivátu hydroxamové kyseliny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici nežádoucí hladiny matričních metaloproteináz u savce.
CZ20000256A 1997-07-31 1998-07-30 Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ299873B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90397597A 1997-07-31 1997-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000256A3 CZ2000256A3 (cs) 2000-06-14
CZ299873B6 true CZ299873B6 (cs) 2008-12-17

Family

ID=25418328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000256A CZ299873B6 (cs) 1997-07-31 1998-07-30 Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6214857B1 (cs)
EP (1) EP1035848B1 (cs)
JP (1) JP2001511448A (cs)
KR (1) KR100716475B1 (cs)
CN (1) CN1265590A (cs)
AT (1) ATE238052T1 (cs)
AU (1) AU737008B2 (cs)
BR (1) BR9815895A (cs)
CA (1) CA2295295A1 (cs)
CZ (1) CZ299873B6 (cs)
DE (1) DE69813876T2 (cs)
ES (1) ES2196592T3 (cs)
FI (1) FI119841B (cs)
HU (1) HUP0003761A3 (cs)
NO (1) NO315043B1 (cs)
NZ (1) NZ502379A (cs)
PT (1) PT1035848E (cs)
RU (1) RU2199530C2 (cs)
TR (1) TR200000221T2 (cs)
WO (1) WO1999006041A1 (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
CZ299810B6 (cs) * 1996-08-12 2008-12-03 Celgene Corporation Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu
CZ299873B6 (cs) 1997-07-31 2008-12-17 Celgene Corporation Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
EP1054877A1 (en) * 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
MXPA04000134A (es) 2001-06-26 2005-06-06 Abgenix Inc Anticuerpos para ligandos de osteoprotegerina.
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20050148034A1 (en) 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
EP1556033A4 (en) 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2501936A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Celgene Corporation Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
WO2004041181A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
MXPA05004777A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos.
CN1735412A (zh) 2002-11-06 2006-02-15 细胞基因公司 利用选择性细胞因子抑制药物治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
CA2511843C (en) * 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR100831545B1 (ko) * 2003-03-06 2008-05-21 셀진 코포레이션 중추 신경계 장애의 치료 또는 관리를 위한 선택적사이토카인 억제 약물의 사용 방법 및 그를 포함하는조성물
NZ542671A (en) * 2003-03-12 2008-12-24 Celgene Corp 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
WO2004080422A2 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
DE10340739A1 (de) * 2003-09-04 2005-04-07 Satia Gmbh Verfahren zur enzymatischen Herstellung von Mono- und Diacylglycerid-haltigen Emulgatoren
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
CA2563377A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US20080267905A1 (en) * 2004-05-05 2008-10-30 Celgene Corporation Methods and Compositions Using Selective Cytokine Inhibitory Drugs for Treatment and Management of Cancers and Other Diseases
CN1984652A (zh) * 2004-05-05 2007-06-20 细胞基因公司 使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制骨髓增生性疾病的方法和组合物
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
JP2008518924A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系損傷の治療及び管理のためのｐｄｅ４モジュレータを使用する方法及び組成物
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AU2007281591A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Urotensin II receptor antagonists
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PA8782701A1 (es) 2007-06-07 2009-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de urotensina ii
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
US9079896B2 (en) * 2008-08-02 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
MY160002A (en) 2009-02-10 2017-02-15 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
MX341896B (es) 2010-06-15 2016-09-07 Celgene Corp * Biomarcadores para el tratamiento de psoriasis.
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN102993153B (zh) * 2012-12-29 2015-05-13 吉首大学 异黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102976974B (zh) * 2012-12-29 2015-01-21 吉首大学 苯基苄基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993152B (zh) * 2012-12-29 2015-04-01 吉首大学 尿素酶抑制剂异黄酮氧肟酸化合物及其合成和用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
SI3096790T1 (sl) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne aleostrične modulatorje ali ortosterične agoniste metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
US10011611B2 (en) 2015-08-14 2018-07-03 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
KR102445637B1 (ko) * 2017-11-28 2022-09-22 솔브레인 주식회사 레벨링제 및 이를 포함하는 전기도금 조성물
WO2019201255A1 (zh) * 2018-04-17 2019-10-24 天津合美医药科技有限公司 异吲哚衍生物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
CA2227237C (en) 1995-07-26 2005-12-13 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
CZ299873B6 (cs) * 1997-07-31 2008-12-17 Celgene Corporation Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts 1991:38337 9.2.1991 Telegdi et al. (1990) *
Chemical Abstracts 1995:463886 1.4.1995 Nikolic S et al. (1995) *
Kawase M et al.: Journal of Organic Chemistry 1989, 54, 3394-3403 str. 3395, tab. II, sl. 8i *
Matijevic-Sosa J., Butula L.: Acta Pharmaceutica 1993, 43, 185-194 str. 185 prvni 3 odstavce *

Also Published As

Publication number Publication date
AU737008B2 (en) 2001-08-09
US20040006096A1 (en) 2004-01-08
AU8674198A (en) 1999-02-22
EP1035848B1 (en) 2003-04-23
EP1035848A4 (en) 2001-05-23
PT1035848E (pt) 2003-09-30
NO996529L (no) 2000-03-28
US20010049371A1 (en) 2001-12-06
KR20010022429A (ko) 2001-03-15
CA2295295A1 (en) 1999-02-11
ES2196592T3 (es) 2003-12-16
EP1035848A1 (en) 2000-09-20
TR200000221T2 (tr) 2000-09-21
ATE238052T1 (de) 2003-05-15
HUP0003761A2 (en) 2001-03-28
US6656964B2 (en) 2003-12-02
NZ502379A (en) 2002-10-25
WO1999006041A1 (en) 1999-02-11
JP2001511448A (ja) 2001-08-14
NO996529D0 (no) 1999-12-28
US6214857B1 (en) 2001-04-10
NO315043B1 (no) 2003-06-30
CN1265590A (zh) 2000-09-06
HUP0003761A3 (en) 2001-04-28
BR9815895A (pt) 2001-01-16
KR100716475B1 (ko) 2007-05-10
RU2199530C2 (ru) 2003-02-27
FI119841B (fi) 2009-04-15
CZ2000256A3 (cs) 2000-06-14
US7091356B2 (en) 2006-08-15
FI20000061A (fi) 2000-03-02
DE69813876T2 (de) 2004-01-29
DE69813876D1 (de) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299873B6 (cs) Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
US6699899B1 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
EP1462449B9 (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha levels
EP1752148B1 (en) Substituted phenethylsulfones for the treatment of inflammatory, infectious, immunological or malignant disease
CZ203797A3 (cs) Arylamidy jako imunoterapeuticky účinné látky při snižování hladiny TNF alfa, farmaceutický prostředek a použití
CZ203697A3 (en) Substituted imide compounds functioning as tnf inhibitors, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compounds
SK27298A3 (en) Nitrile compounds as inhibitors of tumor necrosis factor alpha, pharmaceutical composition containing the mentioned compounds and their use
KR100614216B1 (ko) 치환된 알카노하이드록삼산을 유효성분으로 함유하는약학적 조성물
MXPA00001018A (es) Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodos para reducir niveles de tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100730