CZ2000256A3

CZ2000256A3 - Deriváty hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ2000256A3
Application number: CZ2000256A
Authority: CZ
Inventors: George W. Muller; Hon-Wah Man
Original assignee: Celgene Corporation
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1998-07-30
Publication date: 2000-06-14
Also published as: EP1035848A4; ATE238052T1; US6656964B2; US20010049371A1; US20040006096A1; CN1265590A; NZ502379A; AU8674198A; US6214857B1; CA2295295A1; KR20010022429A; CZ299873B6; EP1035848A1; AU737008B2; FI119841B; HUP0003761A3; US7091356B2; PT1035848E; NO996529D0; HUP0003761A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká imido- a amido-substituovaných alkanohydroxamových kyselin, způsobu snižování hladiny faktoru nekrosy nádoru a u savců jejich podáváním a farmaceutických prostředků obsahujích tyto deriváty.

Dosavadní stav techniky

Faktor nekrosy nádoru a, nebo TNFa, je cytokin, který se uvolňuje především mononukleárními fagocyty jako odezva na řadu imunostimulátorů. Při podávání živočichům nebo lidem způsobuje záněty, horečku, kardiovaskulární efekty, krvácení, koagulaci a akutní fáze odezev obdobných odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadbytečná nebo neregulovaná produkce TNFa zasahuje do řady chorobných stavů. Ty zahrnují endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku {Tracey a j., Nátuře, 330, 662 až 664 (1987) a Hinshaw a j.,

Circ. Shock 30, 279 až 292 (1990)}, kachexii {Dezube a j.,

Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} a syndrom respirační úzkosti u dospělých , kdy byly detekovány koncentrace TNFa vyšší než 12000 pg/ml v plicních aspirátech ARDS pacientů {Millar a j., Lancet 2 (8665), 712 až 714 (1989)}. Systemická infuse rekombinovaných TNFa také vedla ke změnám typicky patrným u ARDS {Ferrai-Baliviera a j . , Arch. Surg, 124 (12) , 1400 až

1405 (1989)}.

-2TNFa se zdá být spojen s nemocemi resopce kostí, včetně arthritidy. Jsou-li aktivovány, produkují leukocyty resorpci kostí, což je aktivita, která je přisuzována TNFa {Bertolini a j., Nátuře 319, 516 až 518 (1986) a Johnson a j., Endocrinology 124 (3), 1424 až 1427 (1989)}. Bylo také zjištěno, že TNFa stimuluje resorpci kostí a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo tím, že stimuluje tvorbu osteoklastů a aktivaci spojenou s inhibici funkce osteoblastů. I když TNFa může být spojen s mnoha onemocněními resorpce kostí, včetně arthritidy, nejpádnější souvislost s onemocněním je ve spojení mezi produkcí TNFa nádorem nebo hostitelskou tkání a zhoubným bujením spojeným s hyperkalcinemií {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}. Jestliže se vynese štěp proti hostitelské reakci, jsou zvýšené hladiny THFa v séru spojeny s převážnou části komplikaci po akutní allogenní transplantaci kostní dřeně {Holler a j., Blood, 75 (4), 1011 až 1016 (1990) } .

Mozková malarie je lethální hyperakutní neurologický syndrom spojený s vysokými hladinami TNFa v krvi a je nejvážnější komplikací vyskytující se u pacientů s malarií.

Hladiny TNFa v séru korelují přímo s vážností onemocnění a prognosou u pacientů s akutními malarickými záchvaty {Grau a j., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 až 1591 (1989)}.

Je známo, že makrofágem indukovanou angiogenesi TNFa je možno zprostředkovat TNFa. Leibovich a j., {Nátuře, 329, 630 až 632 (1987)} ukázal, že TNFa indukuje ve velmi nízkých dávkách in vivo tvorbu kapilárních krevních cév u rohovky krys a u vyvíjejících se kuřecích chorioalantoidních membrán a navrhl TNFa jako kandidáta pro indukci angiogenese při zánětech, hojení ran a růstu nádorů. Tvorba TNFa je také spojena s kancerogenními stavy, zejména s vyvolanými nádory {Ching a j., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339 až 343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166 až 242 (1985)}.

• · • · · · · · · · · ·· · ·· · · · ···· • ···· ·····« • · ··· ···« ···· ··· ·» ··· ·· ··

-3TNFa také hraje roli v oblasti chronických plicních zánětlivých onemocnění. Usazování částeček oxidu křemičitého vede k silikose, onemocnění progresivního respiračního selhání způsobeného fibrotickou reakcí. Protilátky na TNFa úplně blokují oxidem křemičitým indukovanou plicní fibrosu u myší {Pignet a j., Nátuře, 344, 245 až 247 (1990)}. Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v isolovaných makrofágách) byly prokázány na modelech fibrosy indukované oxidem křemičitým a asbestem u živočichů {Bissonnette a j., Inflammation 13 (3),

329 až 339 (1989)}. Alveolární makrofágy plicních sarkoidosních pacientů také ukázaly spontánní uvolňování velkých množství TNFa ve srovnání s makrofágy z normálních donorů {Baughman a j., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36 až 42 (1990)}.

TNFa také zasahuje do zánětlivých odezev, které následují po reperfusi, nazývaných reperfusní poškození, a je hlavně způsobeno poškozením tkáně po ztrátě průtoku krve {Vedder a j., PNAS 87, 2643 až 2646 (1990)}. TNFa také mění vlastnosti endotelních buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, jako je produkce zvýšeného množství tkáňového faktoru s prokoagulační aktivitou a potlačení metabolické cesty antikoagulačního proteinu C, jakož i deregulace exprese thrombomodulinu {Sherry a j., J. Cell Biol., 107, 1269 až 1277 (1988)}. TNFa má protizánětlivé aktivity, které spolu s jeho rannou produkcí (během počátečního stadia zánětlivého stavu) činí z něj pravděpodobného zprostředkovatele poškození tkáně u několika vážných onemocnění, včetně, ne však pouze, infarktu myokardu, mrtvice a cirkulačního šoku. Specifickou důležitostí může být exprese adhese molekul indukovaná TNFa, jako jsou intercelulární adhesní molekula (ICAM) nebo endotelová leukocytová adhesní molekula (ELÁM), na endotelové buňky {Munro a j., Am. J. Path, 135 (1), 121 a 132 (1989)}.

Blokace TNFa monoklonálními anti-TNFa protilátkami byla prokázána jako výhodná u revmatické arthritidy {Elliot a j., • ·

-4Int. J. Pharmac. 1995 17 (2), 141 až 145}. Vysoké hladiny TNFa jsou spojeny s Crohnovým onemocněním {von Dullemen a j., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129 až 135} a klinického účinku bylo dosaženo ošetřováním TNFa protilátkami.

Kromě toho je nyní známo, že TNFa je silným aktivátorem replikace retrovirů, včetně aktivace HIV-1. {Duh a j., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989), Poli a j., Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782 až 785 (1990), Monto a j., Blood 79, 2670 (1990), Clouse a j._ř J. Immunol. 142, 431 až 438 (1989), Poli a j., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191 až 197 (1992)}. AIDS vzniká infekcí T lymfocytů virem HIV (Human Immunodeficiency Virus). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, to je HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Následkem HIV infekce jsou T-buňky zprostředkovávající imunitu oslabeny a infikovaný jedinec vykazuje vážnou náchylnost k infekcím a/nebo neobvyklým neoplasmatům. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Jiné viry, jako je HIV-1, HIV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a tato exprese a/nebo replikace virového proteinu je zprostředkována nebo udržována touto aktivací T buněk. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován HIV, T lymfocyt musí pokračovat v udržování v aktivovaném stavu, čímž umožňuje expresi HIV genu a/nebo HIV replikaci. Cytokiny, zejména TNFa, jsou zapojeny v aktivaci T-buněk zprostředkovávajících expresi HIV proteinu a/nebo replikaci viru, čímž hrají roli v udržování aktivace T lymfocytů. Z toho důvodu interference s cytokinovou aktivitou, jako je prevence nebo inhibice tvorby cytokinu, jmenovitě TNFa, pomáhá u HIV infikovaných jedinců při omezování udržování T lymfocytů způsobeném HIV infekcí.

Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou kupfférové buňky a gliové buňky, se také podílejí na udržování HIV infekce. Tyto buňky, jako T buňky, jsou cílem pro virovou replikaci a úroveň virové replikace je závislá na aktivačním stavu buněk. {Rosenberg a j., The Immunopathogenesis of HIV

-5Infection, Advances in Immunology, 57 (1989) } . Bylo prokázáno, že cytokiny, jako TNFa, aktivují HIV replikaci u monocytů a/nebo makrofágů (Poli a j., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782 až 784 (1990)}, a proto prevence nebo inhibice tvorby cytokinů nebo aktivita napomáhá v omezováni HIV progrese T buněk. Další studie identifikovaly TNFa jako běžný faktor aktivace HIV in vitro a poskytly jasný mechanismus působení přes protein regulující jádro nalezený v buňkách cytoplasmy (Osborn a j . , PNAS 86 2336 až 2340) . Toto je důkazem, že snížení syntesy TNFa může mít antivirový účinek na HIV infekce, tím, že snižuje transkripci a tak produkci viru.

AIDS virová replikace latentni HIV může být v T buňkách a makrofágových rýhách indukována TNFa {Folks a j., PNAS 86, 2365 a 2368 (1989)}. Molekulární mechanismus pro virus indukující aktivitu je předpokládán schopnosti TNFa aktivovat genový regulační protein (NF_KB) nalezený v cytoplasmě buněk, který podporuje HIV replikaci vazbou na virovou regulační genovou sekvenci (LTR) {Osborn a j., PNAS 86, 2336 až 2340 (1989)}. TNFa u kachexie spojené s AIDS předpokládá zvýšeni TNFa v séru a vysoké hladiny spontánní tvorby TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a j., J. Immunol. 141 (1), 99 a 104 (1988)}. TNFa je zapojen v různých rolích s dalšími virovými infekcemi, jako je cytomegalia virus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry třídy herpes, a to ze stejných důvodů, jak bylo uvedeno výše.

Nukleární faktor _KB (NF_KB) je pleiotropní transkripční aktivátor (Lenardo a j., Cell 1989, 58, 227 až 229) . NF_KB je považován za transkripční aktivátor u různých nemocí a zánětlivých stavů a předpokládá se, že reguluje hladiny cytokinů, včetně, avšak ne pouze, TNFa, a také že je aktivátorem HIV transkripce (Dbaibo a j., J. Biol. Chem. 1993, 17762 až 17766, Duh a j., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86,

5974 až 5978, Bachelerie a j., Nátuře 1991, 350, 709 až 712,

Boswas a j., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, « · · · •6Sci

Sci

778 až 786, Suzuki a j., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277 až 283, Suzuki a j., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 až 1715, Suzuki a j., Biochem. Mol. Bio.

Int. 1993, 31 (4), 693 až 700, Shakhov a j., Proč. Nati. Acad. USA 1990, 171, 35 až 47 a Staal a j., Proč. Nati. Acad. USA 1990, 87, 99423 až 9947) . Takže inhibice NF_KB vazby může regulovat transkripci cytokinových genů a modulací a jinými mechanismy být použitelná při inhibici řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou inhibovat působení NF_KB v jádře a tak jsou použitelné při léčení různých onemocnění ne pouze, revmatické arthritidy, revmatické osteoarthritidy, jiných arthritických stavů, šoku, sepse, endotoxického šoku, onemocnění včetně, ale spondylitidy, septického štěp-hostitel, chřadnutí, Crohnovy nemoci, vředovité kolitidy, sklerosy multiplex, systemické lupus erythrematosy, ENL u leprosy, HIV, AIDS a příležitostných infekcí u AIDS. Hladiny TNFa a NF_KB jsou ovlivněny reciproční zpětnou smyčkou. Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa tak NF_KB.

Mnohé buněčné funkce jsou zprostředkovávány hladinami adenosin-3',5-cyklomonofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce mohou přispívat k zánětlivým stavům a onemocněním, včetně astmatu, zánětů a jiných stavů (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799 až 807, 1992) . Bylo prokázáno, že zvýšení cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivaci a následné uvolňování zánětlivých mediátorů, včetně TNFa a NF_KB. Zvýšené hladiny cAMP také vedou k relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest. Fosfodiesterasy kontrolují hladinu cAMP hydrolysou a bylo prokázáno, že inhibitory fosfodiesteras zvyšují hladiny cAMP.

Pokles hladin TNFa a/nebo vzrůst hladin cAMP tak tvoří cennou terapeutickou strategii pro léčení mnoha zánětlivých, infekčních, imunologických nebo nádorových onemocnění. Těmito jsou, avšak ne pouze tyto, septický šok, sepse, endotoxický

onemocneni, arthritida, arthritické u AIDS, autoimunní revmatická osteoarthritida, jiné je spojena s až 220 (1994) .

šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfusní poškození, malarie, mykobakteriální infekce, meningitida, psoriasa, městnavé srdeční poškození, fibrotické poškození, kachexie, odmítání štěpu, rakovina, příležitostné infekce revmatická spondylitida, stavy, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, sklerosa multiplex, systemická lupus erythrematosa, ENL u leprosy, poškození ozářením a nadměrné alveolární poškození. Dosavadní úsilí zaměřené na potlačování účinků TNFa bylo směrováno na využití steroidů, jako jsou dexamethason a prednisolon, k použití jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek {Beutler a j., Science 234, 470 až 474 (1985), WO

92/11383}.

Inhibice ložisek metaloproteinasy (MMP) inhibici TNF, Mohler a j., Nátuře, 370, 218

MMP, nebo matrixiny, patří do třídy vylučovaných a na membránu vázaných zinkových endopeptidas, které hrají klíčovou roli jak ve fysiologické tak v patologické degradaci tkáně. Viz Yu a j., Drugs & Aging, 1997, (3), 229 až 244, Woj towicz-Praga a j., Int. New Grugs, 16, 61 až 75 (1997) . Tyto enzymy jsou schopné degradovat komponenty extracelulární matrice, včetně fibrilárních a nefibrilárních kolagenů, fibronektinu, lamininu a membránových glykoproteinů. Běžně existuje jemná rovnováha mezi dělením buněk, syntesou ložiska a degradací ložiska (za kontroly cytokinů), růstovými faktory a interakcí mezi buňkou a matricí. Avšak za patologických stavů je tato rovnováha porušena. Stavy a onemocněními spojenými s nežádoucími hladinami MMP jsou, ale ne pouze tyto, nádorové metastase, vznik a růst, revmatická arthritida, osteoarthritida, osteopeniasy, jako osteoporosa, periodontitida, gingivitida a rohovková epiderma nebo žaludeční vředy.

Zvýšená aktivita MMP byla detekována u řady rakovin,

Denis a j., Invest. New Drugs, 15, 175 až 185 (1987) a stejně • ·

jako o TNF se také o MMP předpokládá, že jsou spojeny s invasními procesy angiogenese a nádorových metastas.

Podstata ..vynálezu

Předložený vynález je založen na objevu, že určité nepolypeptidové sloučeniny, zde dále blíže popsané, snižují hladiny TNFa, zvyšují hladiny cAMP a inhibují fosfodiesterasu.

Zejména se předložený vynález týká ' (a) sloučenin obecného vzorce I

Rl

R²·

-C ^R³

Ιι-αΤ 9

R⁵' \c„H C-M —0-R⁴

I ?

(i) kde

R¹ a R², které jsou na sobě nezávislé, jsou atom vodíku, nižší alkylová skupina, nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří o-fenylenovou skupinu, o-naftylenovou skupinu nebo cyklohexen-1,2-diylovou skupinu, nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, própoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a atom halogenu,

R³ je fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, • · · η

9acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkylidenmethýlovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, indanyloxyskupinu a atom halogenu,

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

R^v je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R⁵ je -CH₂-, -CH₂CO-, -CO-, -SO₂-, -S- nebo -NHCO- a n je 0, 1 nebo 2, a (b) solí těchto sloučenin, které obsahují atom dusíku schopný být protonován, s kyselinou.

Pokud není uvedeno jinak, výraz alkyl znamená jednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku. Representativními příklady těchto alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terč.butyl. Alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu vázanou na zbytek molekuly přes etherický atom kyslíku. Representativními příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina a terč.butoxyskupina.

Sloučeniny obecného vzorce I se používají pod dohledem kvalifikovaných profesionálů k inhibici nežádoucích účinků TNFa a k inhibici fosfodiesterasy. Sloučeniny lze podávat savcům, kteří potřebují toto ošetření, orálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, včetně antibiotik, steroidů atd..

Sloučeniny podle vynálezu lze také použít topicky při ošetřování nebo profylaxi topických chorobných stavů • ·

zprostředkovaných nebo se zhoršujících nadbytečnou tvorbou

TNFa, jako jsou virové infekce, jako infekce způsobené viry herpes nebo virová konjunktivitida, psoriasa, atopická dermatitida atd..

Sloučeniny lze také použít při veterinárním ošetřování savců jiných než lidí, potřebujících prevenci nebo inhibici tvorby TNFa. Chorobami zprostředkovanými TNFa pro terapeutické nebo profylaktické ošetření u zvířat jsou choroby uvedené výše, ale zejména virové infekce. Jako příklady lze uvést virus deficitu imunity u kočkovitých, virus infekční anemie u koní, virus arthritidy u koz, virus visna a virus maedi, jakož i další lentiviry.

Vynález se také týká sloučenin inhibujících MMP, prostředků, které je obsahují, a jejich použití při ošetřování onemocnění a poruch spojených s nežádoucí tvorbou nebo účinností MMP. Tyto sloučeniny jsou schopné inhibovat odbourávání pojivové tkáně a jsou použitelné pro léčení a prevenci stavů spojených s odbouráváním tkáně. Těmito jsou, ale ne pouze tyto, nádorové metastase, vznik a růst, revmatická arthritida, osteoarthritida, osteopeniasy, jako osteoporosa, periodonitida, gingivitida a rohovková epiderma nebo žaludeční vředy.

Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I inhibujících MMP a způsobů léčení spočívajících v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se snadno připraví reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce II

R‘

II

(II) kde R¹, R², R³, R⁵ a n mají výše uvedený význam, * · ·· • · • ·

9 9

-11s hydroxylamin-hydrochloridem nebo alkoxyamin-hydrochloridem v přítomnosti kopulačního činidla. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v inertní atmosféře, jako je atmosféra dusíku. Pracuje se při teplotě místnosti. Po skončení reakce se produkty snadno isolují jednoduše přidáním vody.

Sloučeniny obecného vzorce II, které se zde používají jako meziprodukty, jsou popsány v US patentu č. 5 605 914, jehož popis je zde začleněn jako odkaz. Tyto meziprodukty lze připravit reakcí aminokyseliny obecného vzorce III

(III) kde R¹⁴ je hydroxyskupina nebo chránící skupina, s anhydridem kyseliny, N-ethoxykarbonylimidem, dialdehydem nebo o-bromaromatickou kyselinou.

Chránícími skupinami zde používanými se obecně míní skupiny, které se obecně nevyskytují v konečných terapeutických sloučeninách, ale které se zavádí v určitém stupni syntesy, aby chránily skupiny, které by se jinak mohly změnit v průběhu chemických reakcí. Tyto chránící skupiny se odstraní v dalším stupni syntesy a sloučeniny mající tyto chránící skupiny tak jsou především důležité jako chemické meziprodukty (i když některé deriváty také vykazují biologickou účinnost). Proto upřesněni těchto chránících skupin není kritické. Řada reakcí pro tvorbu a odstraňování těchto chránících skupin je popsána v mnoha standardních pracech, včetně například Protective Groups in Organic Chemistry Plenům Press, Londýn a New York, 1973, Th. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981, The Peptides, sv. I, Schróder a Lubke, Academie Press, Londýn a New York, 1965, Metoden der organischen ·· 9 9 9 9 · · ··

9··· 9999 ·99 9 ·· 999 9999

9999 99»···

9 9*9 9999

-12- ............ ·* *’

Chemie, Houben-Weyl, 4.vydání, sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, které se zde uvádějí jako odkazy.

V kterékoliv z předcházejících reakcí se používá nitrosloučenina s nitroskupinou, kterou lze převést na aminoskupinu katalytickou hydrogenací. Alternativně lze chráněnou aminoskupinu štěpit za vzniku odpovídající aminosloučeniny. Aminoskupinu lze chránit jako amid za použití acylové skupiny, která je selektivně odstranitelná za mírných podmínek, zejména je to benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina nebo nižší alkanoylová skupina, která je rozvětvená v poloze 1 nebo v poloze a ke karbonylové skupině, zejména terciární alkanoylová skupina, jako je pivaloylová skupina, nižší alkanoylová skupina substituovaná v poloze a ke karbonylové skupině, například trifluoracetylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno centrum chirality (označené *) a mohou existovat jako optické isomery. Do rozsahu předloženého vynálezu patří jak racemáíty těchto isomerů tak jednotlivé isomery samotné, jakož i diastereoisomery, když jsou dvě chirální centra. Racemáty lze použít jako takové nebo je lze rozdělit na jejich jednotlivé isomery mechanicky, například chromatografií za použití chirálního absorbentu. Alternativně lze jednotlivé isomery připravit v chirální formě nebo je rozdělit chemicky ze směsi tvorbou solí s chirální kyselinou nebo basí, jako jsou jednotlivé enantiomery 10-kafrsulfonové kyseliny, kafrové kyseliny, α-bromkafrové kyseliny, methoxyoctové kyseliny, vinné kyseliny, diacetylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, pyrrolidin-5-karboxylové kyseliny a podobně, a potom uvolněním jedné nebo obou rozštěpených basí, popřípadě opakováním postupu, takže se získají jeden nebo oba ve formě v podstatě prosté druhé formy, to je ve formě mající optickou čistotu >95 %.

Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají fysiologicky přijatelné netoxické soli sloučenin obecného

9 4 4

-13vzorce I s kyselinami. Tyto soli jsou solemi odvozenými od organických a anorganických kyselin, jako jsou, avšak bez omezení, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina ftalová, kyselina embonová, kyselina enanthová a podobně.

Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají fysiologicky přijatelné netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s basemi, jako jsou sodná sůl, draselná sůl, hlinitá sůl a podobně.

První výhodnou podskupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IV

/ (IV)

R⁴

0—R kde

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁴’ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^s je C=0 nebo CH₂,

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová methoxykarbonylová acetylová skupina, skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina, propoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, indanyloxyskupina,

-14• 4 · ♦· · ·· ··

4·· · · ·· · « « · ·· 4 · ♦ · ♦ · W • 4 · · * ··»·<» • 4 4 · · · · « · ···· ··· ·« ··· «« _M cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkylidenmethylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, nebo atom halogenu,

R^a, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, diálkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a atom halogenu, a n je 1.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a sloučeniny, kde jedna ze skupin R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹je aminoskupina, hydroxyskupina nebo methylová skupina a zbývající ze skupin R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku.

Další výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce V

kde

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁵ je C=O nebo CH₂,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku v

-15• · ·· · φ · φ φ φ · φ • · φφφ ΦΦΦΦ • φφφφ φφφ φφφ • φ φφφ «φφφ ···· φφφ φφ φφφ «φ φφ cykloalkylidenové části, alkylidenmethylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části nebo indanyloxyskupina, a R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a atom halogenu.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, kde R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a sloučeniny, kde jedna ze skupin R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹je aminoskupina nebo hydroxyskupina a zbývající ze skupin R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny: 3 -(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid, 3(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-methoxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimidopropionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl) -3-ftalimidopropionamid, 3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)propionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid,

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-2-yl)propionamid,

N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-16·* · ·· · ·· ·« * · ·· ···· · · · · • · · ♦ ♦ « · · · • ···< 9 9 9 9 9 9 • * * · · «··» «··· ··· 99 999 99 99

-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-{1-oxoisoindolinyl)propionamid,

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid a N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid.

Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy obsahující od 1 do 100 mg sloučeniny na jednotkovou dávku. Pro parenterální podávání se používají isotonické solné roztoky obsahující od 20 do 100 mg/ml, přičemž toto parenterální podávání zahrnuje intramuskulární, intratekální, intravenosní a intraarteriální podávání. Rektální podávání se provádí pomocí čípků formulovaných s běžnými nosiči, jako je kakaové máslo.

Farmaceutické prostředky tedy obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Při přípravě těchto prostředků se účinné složky obvykle mísí nebo ředí pomocnou látkou nebo obalí nosičem, který může být ve formě kapsle nebo sáčku. Slouží-li nosič jako ředidlo, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič nebo prostředí pro účinnou složku. Tyto prostředky tak mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, nálevů, suspensi, emulsí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a sterilně balených prášků. Jako příklady vhodných nosičů lze uvést laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, mannitol, škrob, akaciovou gumu, silikát vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon, celulosu, vodu, sirup, a methylcelulosu, přičemž přípravky mohou dále obsahovat mazadla, jako je talek, stearát hořečnatý a minerální oleje, smáčedla, emulgační a suspendační činidla, konservační činidla, jako methyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidla nebo příchutě.

• * • φ φ φ φ φ • φ φ φ • ·

17ΦΦΦΦ φ

Prostředky se s výhodou formulují do jednotkových dávkových forem, což znamená fysikálně samostatnou jednotku vhodnou jako jednotkovou dávku, nebo jako předem stanovená část jednotkové dávky, která se má podávat, v jedné nebo více dávkách lidem a jiným savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené na požadovaný terapeutický účinek spolu s vhodným farmaceutickým nosičem. Prostředky se upravují tak, aby poskytovaly okamžité, trvalé nebo zpomalené uvolňování účinné složky po podání pacientovi, přičemž jejich příprava je známá ze stavu techniky.

Testy imunosorbentů vázaných na enzym pro TNFa se mohou provádět běžným způsobem. PBMC se isoluje z normálních donorů Ficoll-Hypaque centrifugací na principu hustoty. Buňky se kultivují v RPMI za přídavku 10 % AB + séra, 2mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu. Drogy se rozpustí v dimethylsulfoxidu (Sigma Chemical) a pak se dále zředí doplněnou suspensí RPMI. Konečná koncentrace dimethylsulfoxidu v přítomnosti nebo bez přítomnosti drogy v PBMC suspensí je 0,25 % hmotnostních. Drogy se testují při polovičních log zředěních, přičemž se vychází z 50 mg/ml. Drogy se přidají k PBMC (10^s buněk/ml) v 96jamkových deskách jednu hodinu před přidáním LPS. PBMC (10⁶ buněk/ml) se v přítomnosti nebo bez přítomnosti drogy stimulují zpracováním 1 mg/ml LPS ze Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) . Buňky se potom inkubu j i při teplotě 37 °C po dobu 18 až 20 hodin. Supernatanty se oddělí a ihned se testují na hladiny TNFa nebo se před testováním udržují zmrazené při teplotě -70 °C (ne déle než 4 dny) . Koncentrace TNFa v supernatantu se stanoví soupravou lidská TNFa ELISA (ENDOGEN, Boston, MA) podle pokynů výrobce.

Fosfodiesterasa se může stanovit v běžných modelech. Například použitím metody Hill a Mitchell se nechají růst U937 buňky lidské promonocytické buněčné linie na 1 χ 10⁶ buněk/ml a jímají se centrifugací. Peletka buněk 1 χ 10⁹ buněk se promyje

-18·· · ·« • · ·· · · · • · · · • · 9 4 4

4494 444 44 944 ve fosfátovém solném pufru a potom se zmrazí při -70 °C pro pozdější čištění nebo se okamžitě lysuje ve studeném homogenisačním pufru (20 mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM

2-merkaptoethanol, 1 mM chlorid hořečnatý, 0,1 mM ethylenglykol-bis-(β-aminoethylether)-N,N,N,N'-tetraoctová kyselina (EGTA), 1 μΜ fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) a 1 pg/ml leupeptin). Buňky se homogenisují 20 rázy v homogeniséru Dounce a supernatant obsahující cytosolickou frakci se získá centrifugací. Supernatant se potom nanese na Sephacryl S-200 kolonu ekvilibrovanou v homogenisačním pufru. Fosfodiesterasa se eluuje homogenisačním pufrem rychlostí přibližně 0,5 ml/min a frakce se testují na fosfodiesterasovou aktivitu -/+ rolipramem. Frakce obsahující fosfodiesterasovou aktivitu (rolipramcitlivé) se spojí a rozdělí se na alikvotní části pro pozdější použití.

Fosfodiesterasový test se provádí podle postupu posaného Hillem a Mitchellem. Test se provádí v celkovém objemu 100 μΐ obsahujícím různé koncentrace celgenových sloučenin, 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM chloridu hořečnatého a 1 μΜ cAMP, ze kterého je 1 % ³H cAMP. Reakce se inkubuji při teplotě 30 °C po dobu 3 0 minut a ukončí se varem po dobu 2 minut. Množství fosfodiesterasy IV obsažené v extraktu použité pro tyto pokusy se předem stanoví tak, že reakce jsou v rozsahu lineárního rozmezí a spotřebují méně než 15 % celkového substrátu. Po ukončení reakce se vzorky ochladí na 4 °C a potom se zpracovávají 10 μΐ 10 mg/ml hadího jedu po dobu 15 minut při teplotě 30 °C. Nespotřebovaný substrát se potom odstraní přidáním 200 μΐ kvartérní amoniové iontoměničové pryskyřice (AG1-X8, BioRad) po dobu 15 minut. Vzorky se potom centrifugují při 3 000 otáčkách za minutu po dobu 5 minut a 50 μΐ vodné fáze se odebere pro změření radioaktivity. Každé měření se provádí ve dvou opakováních a aktivita se vyjádří jako procento kontroly. Hodnota IC₅₀ sloučeniny se potom · 44 4 44 44 • · 44 4 4 44 4 4 4 4 • · 444 4444 • 4444 444 44 4 • · 444 4444

4444 444 44 444 44 44 stanoví z křivek odpovědí na dávku minimálně tří nezávislých pokusů.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, ale nejsou sestaveny jako omezení rozsahu vynálezu, přičemž tento rozsah je definován pouze připojenými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid

Směs 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propanové kyseliny (15,0 g, 42,7 mmol) a Ν,N-karbonyldiimidazolu (7,27 g, 44,8 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se v atmosféře dusíku míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K vzniklému roztoku se přidá hydroxylaminhydrochlorid (3,86 g, 55,5 mmol) . Vzniklá suspense se míchá po dobu 18 hodin. K suspensi se přidá voda (150 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Suspense se přefiltruje, pevná látka se promyje vodou (5 x 30 ml) a etherem (2 x 20 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1-oxoisoindolinyl )propionamid ve formě bílé pevné látky (13,0 g, výtěžek 82 %) , teplota tání 167 až 168 °C. ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,29 (t, J=6,9 Hz, 3H, Ctf₃) , 2,81-2,86 (m, 2H, CH₂) , 3,72 (s,

3H, CH₃) ,	3,96-4,	04 (m, 2H, CH₂) ,	4,13	(d, J=17,5 Hz, 1H, CHH) ,
4,54 (d,	J=17,5	Hz, 1H, NCHHj ,	5,73	(t, J=7,9 Hz, 1H, NCH),
6,84-6,92	(m, 3H	, Ar), 7,43-7,68	(m,	4H, Ar), 8,83 (široký s,

1H, OH), 10,61 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,68, 35,04, 46,22, 51,20, 55,44, 63,73, 111,85, 112,19, 119,21,

122,78, 123,43, 127,83, 131,29, 131,85, 132,27, 141,67, 147,85, 148,42, 165,99.

-20·· · ·· · ·« ·. ···· ···♦ c t • » ·«* ··.« • · · · » ··.· ···· .·· ·· ··· aa ».

Analysa pro C₂₀H₂₂N₂O₅ vypočteno: 64,85 C, 5,99 H, 7,56 N nalezeno: 64,73 C, 6,17 H, 7,36 N

Podobným způsobem se připraví 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid z

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido) propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (842 mg, 5,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (426 mg, 6,13 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Produkt je bílá pevná lítka (1,34 g, výtěžek 65 %), teplota tání 112,0 až 116,0 °C. ³H NMR (DMSO-d₆) δ 1,56-1,87 (m, 8H, C₅H₈) , 2,47 (s, 3H, CH/ , 3,09 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH/ , 3,70 (s, 3H, CH/ , 4,71-4,74 (m, 1H, OCH) , 5,65 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH) , 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 7,61-7,76 (m,

3H, Ar), 8,79 (široký s, 1H, OH), 10,59 (široký s, 1H, NH) , ¹³C

NMR (DMSO-d₆) δ 21,34,	23	',53, 32	,19, 34,29, 50,12,	55,54,
79,56, 112,06, 114,10, 1	19,	65, 123,	05, 123,53, 128,62,	131,27,
131,60, 134,92, 145,58	/	146,72,	149,13, 166,03,	167,64,
167,75.
Analysa pro C₂₄H₂₆N₂O₆.1,2	h₂0
vypočteno: 62,65 C, 6,22	H,	6,09 N
nalezeno: 62,56 C, 6,12	H,	5,87 N

Příklad 2

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid

A. Míchaný roztok 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 12,5 mmol) a 4-methylftalanhydridu (2,13 g, 12,5 mmol, 95 %) v kyselině octové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Vzniklý ·· ·· » 4 « I

I · · «

-21···· ·

444 olej se míchá s ethylacetátem (10 ml), hexanem (10 ml) a vodou (30 ml) po dobu 30 minut. Vzniklá suspense se přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou (3 x 10 ml) a hexanem (3 x 10 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylftalimido)propanová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,4 g, výtěžek 71 %) , teplota tání 134,0 až 136,0 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃) , 2,47 (s, 3H, CH₃) , 3,23 (dd,

J=6,7, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,50 (dd, J=9,2, 16,5 Hz, 1H, CHH), 3,72 (s, 3H, CH₃) , 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂) , 5,58 (dd, J=6,7, 9,1 Hz, 1H, NCH), 6,90-6,95 (m, 2H, Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 7,61-7,76 . (m, 3H, Ar), 12,4 (šiorký s, 1H, OH), ¹³C

NMR (DMSO-dJ δ 111,79, 112,15,

131,49, 134,95,

171,72.

Analysa pro C₂₁H₂₁NO₆ vypočteno: 65,79 C, 5,52 H, 3,65 N nalezeno: 65,46 C, 5,57 H, 3,31 N

14,65, 21,32, 36,09, 50,05, 55,45, 63,72,

119,29, 123,08, 123,58, 128,51, 131,35,

145,63, 147,75, 148,53, 167,67, 167,78,

B. Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-hydroxy-3- (4-methylf talimido) propionamid z 3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -3- (4-methylf talimido) propanové kyseliny (2,40 g, 6,26 mmol), N,N'-karbonyldiimidazolu (1,12 g, 6,91 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (530 mg, 7,62 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-hydroxy-3 - (4-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (2,19 g, výtěžek 88 %) , teplota tání 180,0 až 181,5 °C. ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H,

CH₃) , 2,49 (s, 3H, CH₃) , 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂) , 3,71 (s, 3H, CH₃) , 3,97 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂) , 5,65 (t, J=7,9 Hz, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 7,61-7,74 (m, 3H, Ar), 8,78 (široký s, 1H, OH), 10,57 (široký s, 1H,

NH) , ¹³C NMR (DMSO-dg) δ 14,67, 21,33, 34,31, 50,14, 55,45,

	-22-	·· · * · ·· • · • · ·*·· «··	·· · • · ·· • · · • · ·
63,72,	111,75, 112,33,	119,61,	123,03,	123,52
131,32,	131,61, 134,88,	145,54,	147,67,	148,52
167,62,	167,73.
Analysa	pro C21H22N2O5
vypočteno: 63,31 C, 5,57 H,	7,03 N
nalezeno	: 63,29 C, 5,69 H,	6,89 N.

·· ··

Φ·

128,63,

166,02,

Příklad 3

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid

A. Směs 3-amino-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 10,8 mmol) a uhličitanu sodného (1,20 g,

11,3 mmol) v acetonitrilu (30 ml) a vodě (30 ml) se v atmosféře dusíku míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. K vzniklému roztoku se přidá N-ethoxykarbonylftalimid (2,36 g,

10,8 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. K roztoku se přidává kyselina chlorovodíková (6 N) , až je pH roztoku <1, čímž se získá suspense a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Suspense se přefiltruje, pevná látka se promyje vodou (2 x 10 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropanová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,0 g, výtěžek 68 %), teplota tání 168,0 až 169,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,55-1,88 (m, 8H, C₅H₈) , 3,27 (dd, J=6,9, 16,5 Hz, 1H, CHflj , 3,51 (dd, J=8,9,

16,5 Hz, 1H, CHH) , 3,71 (s, 3H, Ctf₃) , 4,71-4,75 (m, 1H, CH) , 5,61 (dd, J=6,9, 8,8 Hz, 1H, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 7,03 (široký s, 1H, Ar), 7,81-7,91 (m, 4H, Ar), 12,4 (široký s, 1H,

OH), ¹³C NMR (DMSO-dg) δ 23,51, 32,14, 32,17, 36,07, 50,08,

55,52, 79,57, 112,15, 113,97, 119,39, 123,17, 131,09, 131,19,

134,66, 146,77, 149,16, 167,67, 171,72

-23Φ Φ · φ · · φ φ φ φ • φφφ φ φ · · · · · φ ·· φφφ φφφφ

Analysa pro C₂₃H₂₃NO₆ vypočteno: 67,47 C, 5,66 H, 3,42 N naůezeno: 67,21 C, 5,46 H, 3,45 N.

B. Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid z

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropanové kyseliny (1,50 g, 3,67 mmol), Ν,N'-karbonyldiimidazolu (653 mg, 4,03 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (308 mg, 4,43 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3 -(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid ve formě bílé pevné látky (1,45 g, výtěžek 93 %) , teplota tání 169,0 až 171,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,54-1,85 (m, 8H, C_sH_a) , 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂) , 3,69 (s, 3H, CH₃) , 4,70-4,72 (m, 1H, CH) , 5,67 (t, J=7,9 Hz, 1H, NCH) , 6,87 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 7,79-7,87 (m, 4H, Ar), 8,78 (široký s, 1H, OH), 10,58 (1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 23,51, 32,17,

34,23, 50,19, 55,53, 79,57, 112,08, 114,16, 119,69, 123,11,

131,16, 131,20, 134,59, 146,73, 149,17, 166,01, 167,63.

Analysa pro 6^23^24^05 vypočteno: 65,08 C, 5,70 H, 6,60 N nalezeno: 64,73 C, 5,60 H, 6,53 N.

Příklad 4

N-hydroxy-N-methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3 -ethoxy-4-methoxyfenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl) propionamid z

3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl)propanové kyseliny (1,0 g, 2,8 mmol), karbonyldiimidazolu (500 mg, 3,1 mmol) a N-methylhydroxylaminhydrochloridu (300 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) , čímž se získá N-hydroxy-N-methyl-3-24-

- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (650 mg, výtěžek 61 %) , teplota tání 122,0 až 124,5 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H,

CH₃), 3,14 (s, 3H, NCH₃) , 3,37-3,48 (m, 2H, CH₂) , 3,86 (s, 3H, CH₃) , 4,02 (q, J= 7,0 Hz, 2H, CH₂) , 4,11 (d, J=17,2 Hz, NCHH),

4,51 (d, J=17,2 Hz, 1H, NCHH), 5,95 (dd, J=6,5, 10,9 Hz, 1H, NCH), 6,83-6,97 (m, 3H, Ar, 7,34-7,55 (m, 3H, Ar), 7,81 (d, J=7,l Hz, 1H, Ar), 9,44 (široký s, 1H, OH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ

14,71, 36,04, 38,11, 48,14, 52,36, 55,95, 64,52, 111,42,

112,42, 119,45, 122,95, 123,63, 128,06, 130,57, 131,88,

141,72, 148,65, 149,18, 170,00

Analysa pro Ú2iH₂₄N₂O₅ vypočteno: 65,61 c, 6,29 H, 7,29 N nalezeno: 65,56 C, 6,26 H, 7,09 N.

Příklad 5

3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklopentyloxy-4 -methoxyf enyl ) -N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid z 3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (842 mg, 5,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (426 mg, 6,13 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (1,34 g, výtěžek 65 %) , teplota tání 112,0 až 116,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ

1,56-1,87 (m, 8H, C₅H₈) , 2,47 (s, 3H, CH₃) , 3,09 (d, J=7,8 Hz,

2H, CH₂) , 3,70 (s, 3H, CH₃) , 4,71-4,74 (m, 1H, OCH), 5,65 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH) , 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s,

1H, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 8,79 (široký s, 1H, OH), 10,59 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21,34, 23,53, 32,19,

34,29, 50,12, 55,54, 79,56, 112,06, 114,10, 119,65, 123,05,

123,53, 128,62, 131,27, 131,60, 134,92, 145,58, 146,72,

149,13, 166,03, 167,64, 167,75,

Analysa pro C₂₄H₂₆N₂O_S vypočteno: 62,56 C, 6,22 H, 6,09 N nalezeno: 62,56 C, 6,12 H, 5,87 N.

Příklad 6

3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-hydroxy-3- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]isoindol-2-yl)propionamid

A. Postupem podle příkladu 2A se připraví 3 -(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]isoindol-2-yl)propanová kyselina z 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 12,5 mmol), anhdydridu 2,3-naftalendikarboxylové kyseliny (2,59 g, 12,5 mmol) v kyselině octové (20 ml), čímž se získá 3 - (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-ΙΗ-benzo[f ] isoindol-2-yl) propanová kyselina ve formě špinavě bílé pevné látky (4,9 g, výtěžek 93 %), teplota tání 193,0 až 194,0 °C, ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃) , 3,34 (dd, J=7,l, 16 Hz, 1H, CHH) , 3,57 (dd, J=8,9, 16 Hz, 1H, CHH) , 3,74 (s, 3H, C_H3) , 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2H, Ctf₂), 5,71 (dd, J=7,8 Hz, 1H, NCH) , 6,91-6,98 (m, 2H, Ar), 7,09 (široký s, 1H, Ar), 7,74-7,78 (m, 2H, Ar), 8,23-8,27 (m, 2H, Ar), 8,50 (široký s, 2H, Ar), 12,5 (široký

S, 1H, OH), ¹³C NMR (DMSO-dJ δ 14,62, 36,03, 50,28, 55,43,

63,71, 111,79, 112,28, 119,45, 124,55, 126,87, 129,27, 130,24,

131,24, 135,03, 147,74, 148,57, 167,29, 171,75.

Analysa pro C₂₄H₂₁NO₆ vypočteno: 68,73 C, 5,05 H, 3,34 N nalezeno: 68,59 C, 5,25 H, 3,17 N.

B. Postupem podle přikladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]isoindol-2-yl)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-2-yl)propanové kyseliny (2,00 g, 4,77 mmol), N,N-karbonyldiimidazolu (889 mg, 5,48 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (419 mg, 6,03 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-hydroxy-3- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-IH-benzo [’f] isoindol-2-yl)propionamid ve formě špinavě bílé pevné látky (1,6 g, výtěžek 77 %), teplota tání 197,0 až 199,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H, Ctf₃) , 3,11-3,28 (m, 2H, CH,} , 3,73 (s, 3H, Ctf₃) , 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂} , 5,79 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH) , 6,87-7,09 (m, 2H, Ar), 7,10 (široký s, 1H, Ar),

7,74-7,78 (m, 2H, Ar), 8,23-8,27 (m, 2H, Ar), 8,49 (široký s,

1H, Ar), 8,85 (široký s, 1H, OH), 10,66 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d_e) δ 14,69, 34,27, 50,42, 55,45, 63,73, 111,73, 112,45, 119,82, 124,50, 127,04, 129,28, 130,26, 131,20,

135,05, 147,69, 148,58, 166,07, 167,30.

Analysa pro C₂₄H₂₂N₂O_S vypočteno: 66,35 C, 5,10 H, 6,45 N nalezeno: 66,22 C, 5,24 H, 6,08 N.

Příklad 7

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-methoxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid

Směs 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propanové kyseliny (500 mg, 1,41 mmol) a N,N'-karbonyldiimidazolu (250 mg, 1,54 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K roztoku se přidá O-methylhydroxylaminhydrochlorid (175 mg, 2,09 mmol) a potom 1-methylpiperidin (0,26 ml, 2,14 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se • 9

-2799 999 99 999 99 zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Ochlazená reakční směs se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 25 ml) , nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) , roztokem chloridu sodného (25 ml) a potom se vysuší nad uhličitanem sodným a síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá pevná látka, která se míchá s etherem (10 ml) po dobu 30 minut. Suspense se přefiltruje a pevná látka se promyje etherem (2 x 10 ml) , čímž se získá

3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-methoxy-3- (1-oxoisoindolinyl) propionamid ve formě bílé pevné látky (360 mg, výtěžek 67 %) , teplota tání 138,0 až 139,5 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,41 (t, J=6,9 Hz, 3H, C/í₃) , 2,95 (dd, J=4,6 Hz, IH, CHH), 3,53 (dd, J=ll,2, 14,5 Hz, IH, CHH), 3,62 (s, 3H, CH₃) , 3,84 (s, 3H, CH₃) , 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂) , 4,23 (d, J=17,l Hz, IH, NCHH) , 4,46 (d, J=17 Hz, IH, NCHH) , 5,49 (dd, J=4,4, 10,3 Hz,

IH, NCH) , 6,78-6,99 (m, 3H, Ar), 7,27-7,51 (m, 3H, Ar), 7,78 (dd, J=7,4 Hz, IH, Ar), 10,08 (široký s, IH, NH) ,

C NMR (DMSO-d₆) δ 14,66, 37,52, 49,48, 54,94, 55,91, 64,01, 64,41,

111,37, 112,12, 119,26, 122,75, 123,54, 128,04, 131,38,

131,68, 132,58, 141,44, 148,56, 149,15, 167,81, 169,47.

Analysa pro C₂₁H₂₄N₂O₅ vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N nalezeno: 65,23 C, 6,52 H, 6,88 N.

Příklad 8

N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) - 3-ftalimidopropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropanové kyseliny (869 mg, 2,36 mmol), N,N'-karbonyldiimidazolu (410 mg, 2,53 mmol) a O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (444 mg, 2,78 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml), čímž se získá N-benzyloxy-3-(3-28-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid ve formě bílé ·· · ·· · ·· · · • ··· · · ·· · ·· · «· · * · · · · · • · · · · *·»··· • · · · · ···· ···· ··· «» ··· ·· ··

pevné	látky	(1,05 g, výtěžek 94	%)	, teplota tání	165,0 až
166,0	°C. ^XH	NMR (DMSO-d₆) δ 1,44	(t,	J=7,0 Hz, 3H,	CH₃) , 2,95
(dd,	J=5,8,	14,0 Hz, 1H, CHH) , 3	,49	(t, J=12,l Hz,	1H, CHH) ,
3,83	(s, 3H,	CH₃) , 4,07 (q, J=7,0	Hz,	2H, CH₂) , 4,77	(široký s,

2H, PhCH₂) , 5,83 (dd, J=6,0, 10,0 Hz, 1H, NCH), 6,79 (d, J=8,0 Hz, 1H, Ar), 7,06-7,09 (m, 2H, Ar), 7,25-7,85 (m, 5H, Ar), 7,66-7,71 & 7,74-7,79 (2ms, 4H, Ar), 8,34 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,68, 35,66, 51,54, 55,88, 64,34, 78,13, 111,32, 112,52, 120,08, 123,29, 128,52, 128,67, 129,06,

131.26, 131,76, 133,98, 134,98, 148,31, 149,15, 167,38,

168.26.

Analysa pro ^27^6^06 vypočteno: 68,34 C, 5,52 H, 5,90 N nalezeno: 68,36 C, 5,47 H, 5,74 N.

Příklad 9

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid z

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propanové kyseliny (1,30 g, 3,14 mmol), N,N'-karbonyldiimidazolu (533 mg, 3,28 mmol) a O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (550 mg, 3,45 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (1,4 g, výtěžek 86 %) , teplota tání 137,0 až 139,0 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,30 (t,

J=6,8 Hz, 3H, CH₃) , 3,05-3,16 (m, 2H, CH₂) , 3,72 (s, 3H, CH₃) , 4,09 (q, J=6,8 Hz, 2H, CH₂) , 4,64 (s, 2H, PhCH₂) , 5,68 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH), 6,87-7,02 (m, 3H, Ar), 7,23-7,41 (m, 5H, Ar), 8,11 (d, J=8,l Hz, 1H, Ar), 8,48 (s, 1H, Ar), 8,62 (dd, • · « · · « ·» * · · · · ·«· * • · · · · ··· • · · · · · · 9 · · • · · · · 9 9 9

99·· ··· «· ··· «·

J=l,8, 8,2 Hz, 1H, Ar),	11,24	(široký s,	1H, NH)
(DMSO-d₆)	δ 14,64, 34,17,	50,76,	55,45, 63,	71, 76,67
112,37,	118,02, 119,76,	124,70	, 128,16,	128,62,
130,42,	132,52, 135,74,	135,79	, 147,73,	148,69,
165,73, 165,99, 166,17.

¹³C NMR 111,68, 129,75, 151,50,

Analysa pro C₂₇H₂₅N₃O₈ vypočteno: 62,42 C, 4,85 H, 8,09 N nalezeno: 62,34 C, 4,71 H, 8,05 N.

Příklad 10

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propanové kyseliny (1,78 g, 5,00 mmol), N,N-karbonyldiimidazolu (850 mg, 5,24 mmol) a O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (940 mg, 5,89 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid veformě bílé pevné látky (1,73 g, výtěžek 75 %) , teplota tání 132,0 až 133,0 °C. ³H NMR (DMSO-d_s) δ 1,29 (t,

J=6,9 Hz, 3H, CH₃) , 2,83 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH₂) , 3,72 (s, 3H,

CH₃) , 3,93-4,02 (m, 2H, CH₂) , 4,09 (d, J=17,5 Hz, 1H, NCHH),

4,51 (d, J=17,5 Hz, 1H, NCHH), 4,59 (d, J=ll,3 Hz, 1H, PhCHH),

4,66 (d, J=ll,2 Hz, 1H, PhCHH), 5,74 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH) ,

6,83-6,93 (m, 3H, Ar), 7,21-7,29 & 7,45-7,59 (m, 8H, Ar), 7,68 (d, J=7,4 Hz, 1H, Ar), 11,17 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,66, 35,08, 46,18, 51,29, 55,43, 63,71, 76,69,

111,82, 112,11, 119,25,

128,75, 131,31, 131,61,

148,45, 166,26, 166,88.

Analysa pro C₂₇H₂₈N₂O₅

122,82, 123,44, 127,85, 128,17,

132,17, 135,86, 141,68, 147,88,

-30vypočteno: 70,42 C, 6,13 H, 6,08 N nalezeno: 70,31 C, 6,07 H, 5,88 N

Příklad 11

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl

- N - hydroxy - 3 - f t a 1 i tni doprop ionami d

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3 -(3-ethoxy-4 -methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid z 3-(3-ethoxy -4-methoxyfenyl)-3 -ftalimidopropanové kyseliny mmol), N,N'-karbonyldiimidazolu (461 mg, hydroxylaminhydrochloridu (208 mg, tetrahydrofuranu (6 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid ve formě bílé pevné látky (800 mg, výtěžek 77 %) , teplota tání 163,0 až 165,0 °C.

1,00 g, 2,71 2,84 mmol) a 2,99 mmol) v ^XH NMR (DMSO-dJ δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃) , 3,11 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂) , 3,72 (s, 3H, CH₃) , 3,97 (q, J=69, Hz, 2H, CH₂) ,

5,67 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH) , 6,90 (široký s, 2H, Ar), 7,02 (široký s, 1H, Ar), 7,86 (široký s, 4H, Ar), 8,79 (široký s, 1H, OH), 10,59 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,67, 34,22, 50,18, 55,44, 63,71, 111,73, 112,36, 119,65, 123,11,

131,18, 131,21, 134,56, 147,67, 148,53, 165,97, 167,61.

Analysa pro C₂₀H₂₀N₂O₆ vypočteno: 62,49 C, 5,24 H, 7,29 N nalezeno: 62,43 C, 5,04 H, 7,20 N.

Příklad 12

N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid z 3 -(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropanové kyseliny (1,82 g, 5,12 mmol), N,N'-karbonyldiimidazolu (870 mg, 5,39 mmol) a hydroxylamin• ·

-31hydrochloridu (391 mg, 5,63 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid ve formě bílé pevné látky (1,52 g, výtěžek 80 %) ,

	teplota tání 186,5	až 188,0	°C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,12 (d,
	J=7,8 Hz, 2H, CH₂) ,	3,72	(s,	3H, OCH₃) , 3,74 (s, 3H, OCH₃) ,
	5,69 (t, J=7,8 Hz,	1H,	NCH)	, 6,91-6,92 (m, 2H, Ar), 7,03
	(široký s, 1H, Ar) ,	7,85	(široký s, 4H, Ar), 8,82 (s, 1H, OH),
-T	10,62 (široký s, 1H	, NH)	, ¹³c	NMR (DMSO-d₆) δ 34,33, 50,25,
	55,52, 111,27, 111	,67,	119,	65, 123,17, 131,26, 134,63,
	148,41, 148,56, 166, Analysa pro C₁₉H₁₈N₂O₆	07, 167,69	•

vypočteno: 61,62 C, 4,90 H, 7,56 N nalezeno: 61,29 C, 4,72 H, 7,47 N.

Příklad 13

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido(propionamid z

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propanové kyseliny (3,64 g, 8,86 mmol), N,N'-karbonyldiimidazolu (1,50 g, 9,25 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (672 mg, 9,67 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), čímž se získá 3 -(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (2,92 g, výtěžek 77 %) , teplota tání

162,5 až 163,5 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H,

CH₃) , 3,02 (dd, J=7,5, 14,8 Hz, 1H, CHH), 3,17 (dd, J=8,3, 14,8 Hz, 1H, CHH) , 3,72 (s, 3H, CH₃) , 4,00 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂) ,

5,68 (t, J=7,7 Hz, 1H, NCH), 6,87-6,96 (m, 2H, Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 8,05 (t, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,15 (d, J=7,0 Hz, 1H, Ar), 8,27 (d, J=7,8 Hz, 1H, Ar), 8,82 (s, 1H, OH), 10,62 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,66, 33,92, • ♦ • 9 9 • 9 99 r 9 9 9

9 9 9 ·· ·

9 9 9

9 99

50,59, 55,46, 63,74, 111,69, 112,59, 119,89, 122,48, 126,91,

128,43, 130,42, 133,13, 136,35, 144,33, 147,67, 148,67,

162,99, 165,70, 165,87.

Analysa pro C₂₀H₁₉N₃O₈ + 0,4 mol ethylacetátu vypočteno: 55,83 C, 4,86 H, 8,96 N nalezeno: 55,86 C, 4,94 H, 8,73 N.

Příklad 14

N-hydroxy-3- (3- (2-propoxy) -4-methoxyfenyl} - 3-ftalimidopropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-{3 -(2 -propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropionamid z 3-(3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropanové kyseliny (2,0 g, 5,2 mmol), karbonyldiimidazolu (1,02 g, 6,29 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (481 mg, 6,92 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropionamid ve formě bílé pevné látky (1,42 g, výtěžek 68 %), teplota tání 119,0 až 121,0 °C. ³H NMR (DMSO-d₆) δ 1,24 (d, J=6,0 Hz, 3H, CH₃) , 1,243 (d, J=6,0 Hz, 3H, CH₃) , 3,12 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂) , 3,71 (s, 3H, CH₃) ,

4,45-4,51 (m, 1H, CH) , 5,68 (t, J=7,9 Hz, 1H, NCH) , 6,91 (široký s, 2H, Ar), 7,05 (široký s, 1H, Ar), 7,84-7,86 (m, 4H,

Ar), 8,79 (široký s, 1H, OH), 10,60 (1H, NH) . ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21,80, 21,88, 34,19, 50,13, 55,49, 70,44, 112,18, 114,97,

120,12, 123,11, 131,13, 131,21, 134,59, 146,37, 149,51,

165,99, 167,62,

Analysa pro C₂₁H₂₂N₂O₆.0,9 H₂O vypočteno: 60,83 C, 5,79 H, 6,76 N nalezeno: 60,83 C, 5,73 H, 6,56 N, 4,02 H₂0.

33·· < 99 9 99 99

9 99 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 » ··«·«« • · Φ · Φ Φ · « 9

9999 999 99 999 99 99

Příklad 15

3-(3 -ethoxy-4-methoxyfenyl)-3- (3,6-difluorftalimido)-N-hydroxypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)-N-hydroxypropionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)propanové kyseliny (580 mg, 1,43 mmol), karbonyldiimidazolu (255 mg, 1,57 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (120 mg, 1,73 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)-N-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (340 mg, výtěžek 57 %) , teplota tání 171,0 až 172,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃) , 3,03 (dd, J=7,9, 14,8 Hz, 1H, CHH), 3,16 (dd, J=8,l, 14,9 Hz, 1H, CHH), 3,71 (s, 3H, CH₃) , 3,91 (q,

J=6,9 Hz, 2H, CH₂) , 5,62 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH) , 6,878-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s, 1H, Ar), 7,74 (t, J_H-_F=5,8 Hz, 2H,

Ar), 8,81 (široký s, 1H, OH), 10,61 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,64, 33,88, 50,29, 55,44, 63,71, 111,64, 112,44,

118,02 (t, J_C._F=9,2 Hz), 119,77, 125,47 (t, J_C._P=15 Hz), 130,42,

147,65, 148,59, 152,93 (dd, J_c-_F=4,2 , 261 Hz) , 163,49, 165,84. Analysa pro C₂₀H₁₈N₂O₆F₂ vypočteno; 57,14 C, 4,32 H, 6,66 N nalezeno: 56,93 C, 4,37 H, 6,31 N.

Příklad 16

3-(4-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid

Směs N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)propionamidu (2,3 g, 4,42 mmol) a Pd(OH)₂/C (600 mg) ve směsi ethylacetátu, methanolu a tetrahydrofuranu (každý 150

-3499 · 9» 9 99 ··

9 99 9 9 99 9 9 9 9 ·· >·« 9 · 9 »

999 9 999 99 9

9 999 9999

9999 999 99 999 99 99 ml) se třepe v atmosféře vodíku. Po 24 hodinách se suspense přefiltruje přes ucpávku Celitu a potom se promyje methanolem (30 ml) a methylenchloridem (30 ml) . Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Tento olej se míchá s ethylacetátem (10 ml), čímž se získá 3 -(4-aminoftalimido)-3 -(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě žluté

	pevné	látky	(1,8	g, výtěžek 100	%)	, teplota	tání	193,0 až
9	195,0	°C. 'H	NMR	(DMSO-d₆) δ 1,31	(t,	J-6,9 Hz,	3H,	CH₃) , 3,05
	(d, J=	7,9 Hz	, 2H,	CH₂) , 3,71 (s,	3H,	CH₃) , 3,96	(q/	J=7,0 Hz,

2H, CH₂) , 5,57 (t, J=7,9 Hz, 1H, NCH) , 6,47 (široký s, 2H, NH₂) , 6,77 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H, Ar), 6,83-6,88 (m, 3H, Ar), 6,99 (široký s, 1H, Ar), 7,45 (d, J-8,3 Hz, 1H, Ar), 8,78 (široký s, 1H, OH), 10,55 (1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-dJ δ 14,69,

34,51, 49,75, 55,45, 63,73, 106,82, 111,74, 112,38, 116,32,

116,73, 119,60, 124,89, 131,85, 134,18, 147,62, 148,42,

155,00, 166,11, 167,70, 168,00.

Analysa pro C₂₉H₂₁N₃O₆ vypočteno: 60,14 C, 5,30 H, 10,52 N nalezeno: 60,00 C, 5,34 H, 10,30 N.

Příklad 17

N-hydroxy-3 -(3,4-dimethoxyfenyl)-3 -(1-oxoisoindolinyl) propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3,4 -dimethoxyfeny.l)-3-(1-oxoisoindolinyl) propionamid z 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propanové kyseliny (5,00 g, 14,7 mmol), karbonyldiimidazolu (2,49 g, 15,4 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (1,30 g, 19,1 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (4,1 g, výtěžek 79 %), teplota tání 188,5 až 189,5 °C. ^JH NMR (DMSO-d₆) δ 2,82-2,87 (m, 2H, CH₂) , 3,71 (s, 3H, Ctf₃) , 3,74

-35·· · ·· · ·· ·· • · ·· * · · · 9 9 4 9 • · * · ··-♦·· · · • ···· ······ • 9 4 4 9 ····

4499 949 99 499 44 99 (s, 3H, CH₃) , 4,15 (d, J=17,5 Hz, NCHH), 4,63 (d, J=17,5 Hz,

1H, NCHH) , 5,74 (t, J=7,7 Hz, 1H, NCH), 6,85-6,93' (m, 3H, Ar),

7,45-7,69 (m, 4H, Ar), 8,83 (široký s, 1H, OH), 10,60 (1H,

NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 35,11, 46,26, 51,25, 55,50, 111,09,

111,76, 119,19, 122,79, 123,43, 127,84, 131,29, 131,91,

132,27, 141,68, 148,27, 148,69, 166,03, 166,84.

Analysa pro C₁₉H₂₀N₂O₅ vypočteno: 64,04 C, 5,66 H, 7,86 N nalezeno: 64,08 C. 5,55 H, 7,86 N.

Příklad 18

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)N-hydroxy-3-(l-oxoisoindolinyl)propionamid z 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propanové kyseliny (1,00 g, 2,53 mmol), karbonyldiimidazolu (430 mg, 2,66 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (230 mg, 3,29 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (950 mg, výtěžek 91 %) , teplota tání 183,0 až 184,5 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,54-1,82 (m, 8H, C₅H₈) , 2,82-2,86 (m, 2H, CH₂) ,

3,70 (s, 3H, CH₃) , 4,13 (d, J=17,5 Hz, NCHH) , 4,55 (d, J=17,5

Hz, 1H, NCHH), 4,73 (m, 1H, CH), 5,74 (t, J=7,6 Hz, 1H, NCH),

6,85-6,93 (m, 3H, Ar), 7,47-7,70 (m, 4H, Ar), 8,84 (široký s,

1H, OH), 10,60 (1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-dJ δ 23,50, 32,11,

46,20, 51,17, 55,53, 79,52, 112,21,

123,43, 127,85, 131,31, 131,86,

149,07, 166,04, 166,91.

Analysa pro C₂₃H₂₆N₂O₅.0,7 H₂0

114,00, 119,14, 122,78,

132,27, 141,65, 146,87,

vypočteno: 65,30 C, 6,53 H, 6,62 N nalezeno: 65,59 C, 6,38 H, 6,65 N, 2,94 H₂O.

Příklad 19

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3 -ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)propionamid z

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)3-(4-nitroftalimido)propanové kyseliny (2,84 g, 6,85 mmol), karbonyldiimidazolu (1,22 g,

7,52 mmol) a O-benzylohydroxylaminhydrochloridu (1,32 g, 8,27 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), čímž se získá N-benzyoloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (2,1 g, výtěžek 59 %) , teplota tání 159,0 až 161,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,30 (t, J=69, Hz, 3H,

Cfí₃) , 3,03 (dd, J=7,7, 14,8 Hz, 1H, CHff) , 3,15 (dd, J=8,0, 14,9 Hz, 1H, CH.fi) , 3,72 (s, 3H, Cfí₃) , 3,96 (q, J=6,9 Hz, 2H, Cfí₂) ,

4,64 (s, 2H, PhCfí₂) , 5,66 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH) , 6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s, 1H, Ar), 7,23-7,41 (m, 5H, Ar), 8,06 (t, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,14-8,18 (m, 1H, Ar), 8,26-8,31 (m, 1H, Ar), 11,24 (široký s, 1H,

14,66, 34,09, 50,62, 55,46, 63,72,

119,83, 122,47, 126,94, 128,18,

135,76, 136,38, 144,36, 147,69,

166,18.

NH) , H 76,69,

128.67,

148.68,

NMR (DMSO-d_g) δ 111,86, 112,46,

130,28, 133,08,

162,99, 165,69,

Analysa pro C₂₇H₂₅N₃O₈ vypočteno: 62,42 C, 4,85 H, 8,09 N nalezeno: 62,12 C, 4,92 H, 7,82 N,

-37·· · ·» · ·· ·· • · · · · · · · 4 4 4 · ·· 444 4·4·

4444 444444

4 444 4444 •444 444 44 444 44 44

Příklad 20

3-(3-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid

Směs N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamidu (1,32 g, 2,54 mmol) a 10% Pd/C (230 mg) ve směsi ethylacetátu a methanolu (každý 150 ml) se třepe za tlaku 345 až 414 kPa vodíku. Po 3 dnech se suspense přefiltruje přes ucpávku Celitu a ucpávka se promyje methanolem (75 ml) a methylenchloridem (75 ml). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Tento olej se míchá s etherem (20 ml), čímž se získá 3 -(3-aminoftalimido)-3 - (3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě žluté

pevné	látky	(650	mg, výtěžek 64	%) , teplota	tání	143,0 až
145,0	°C. ^XH	NMR	(DMSO-d₆) δ 1,39	(t, J=6,9 Hz,	3H,	CH₃) , 3,16
(d, J=	7,8 Hz,	2H,	CH₂) , 3,79 (s,	3H, CH₃) , 4,05	(q.	J=6,9 Hz,

2H, CH₂) , 5,68 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH), 6,55 (široký s, 2H, NH₂) , 6,98-7,08 (m, 5H, Ar), 7,47-7,53 (m, 1H, Ar), 8,88 (široký s, 1H, OH), 10,66 (1H, NH) . ¹³C NMR (DMSO-d_s) δ 14,70, 34,37, 49,65, 55,47, 63,75, 108,64, 110,68, 111,77, 112,39,

119,61, 121,40, 131,69, 132,03, 135,19, 146,48, 147,65,

148,47, 166,14, 167,81, 169,18.

Analysa pro C₂₀H₂₁N₃O₆ vypočteno: 60,14 C, 5,30 H, 10,52 N nalezeno: 59,76 C, 5,21 H, 10,30 N.

Příklad 21

N-hydroxy-N-methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid z

-38ΦΦ φ φφ · ·· ·· • φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφ» φ φφφφ φφφφφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ

3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl) propanové kyseliny (1,0 g, 2,8 mmol), karbonyldiimidazolu (500 mg, 3,1 mmol) a N-methylhydroxylaminhydrochloridu (300 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-hydroxy-N-methyl-3 -(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné lítky (650 mg, výtěžek 61 %) , teplota tání 122,0 až 124,5 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H,

CH₃) , 3,14 (S, 3H, NCH₃) , 3,37-3,48 (m, 2H, CH₂) , 3,86 (s, 3H,

CH₃) , 4,02 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂) , 4,11 (d, J=17,2 Hz, NCHHj ,

4,51 (d, J=17,2 Hz, 1H, NCHH) , 5,95 (dd, J=6,5, 10,9 Hz, 1H,

NCH), 6,83-6,97 (m, 3H, Ar), 7,34-7,55 (m, 3H, Ar), 7,81 (d,

J=7,l Hz, 1H, Ar), 9,44 (široký s, 1H, OH). ¹³C NMR (DMSO-dJ δ

14,71, 36,04, 38,11, 48,14, 52,36, 55,95, 64,52, 111,42, 112,42, 119,45, 122,95, 123,63, 128,06, 130,57, 131,88,

141,72, 148,65, 149,18, 170,00, 170,17.

Analysa pro C₂₁H₂₄N₂O₅ vypočteno : 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N nalezeno: 65,56 C, 6,26 H, 7,09 N.

Příklad 22

N-hydroxy-3-(3-(1-methyl)ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl )propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3-(1-methyl)ethoxy-4-methoxyfenyl)-3- (1-oxoisoindolinyl)propionamid z 3-(3-(1-methyl) ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl) propanové kyseliny (500 mg, 1,35 mmol), karbonyldiimidazolu (230 mg, 1,42 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (120 mg, 1,75 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3-(1-methyl)ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (4,1 g, výtěžek 79 %) , teplota tání 173,0 až 174,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 1,19 (d, J=8,2 Hz, 3H, CH₃) , 1,23 (d, J=8,2 Hz, 3H, CH₃) , 2,82-2,85 (m,

-39ΦΦ · φφ φ ·· φφ • φ ·· φ · ·· φφφφ • · φφφ φφφφ φ φφφφ φφφφφφ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ

2Η, CH₂) , 3,71 (s, 3Η, CH₃) , 4,11 (d, J=17,5 Hz, NCHH) ,

4,46-4,58 (m, 2H, NCHH), 5,73 (t, J=7,5 Hz, 1H, NCH),

6,86-6,93 (m, 3H, Ar), 7,47-7,69 (m, 4H, Ar), 8,83 (široký s,

1H, OH), 10,60 (1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-dJ δ 21,99, 22,09, 35,17, 46,41, 51,35, 55,67, 70,61, 112,48, 115,08, 119,79,

122,97, 123,62, 178,05, 131,51, 132,04, 132,45, 141,83,

146,71, 149,63, 166,23, 167,07.

Analysa pro C₂₁H₂₄N₂O₅ vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N nalezeno: 60,58 C, 6,18 H, 6,47 N.

Příklad 23

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyftalimido)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyftalimido)propionamid z

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)3-(3-hydroxyftalimido)propanové kyseliny (0,70 g, 1,8 mmol), karbonyldiimidazolu (690 mg, 4,25 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (380 mg, 5,47 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (580 mg, výtěžek 80 %) , teplota tání 209,0 až 210,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃) ,

3,08 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂) , 3,71 (s, 3H, CH₃) , 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂) , 5,62 (t, J=7,9 Hz, 1H, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 6,99 (široký s, 1H, Ar), 7,18 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 7,22 (d, J=7,l Hz, 1H, Ar), 7,58 (dd, J=7,4, 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,88 (široký s, 1H, OH), 10,58 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d_s) δ 24,73, 44,31, 59,77, 65,49, 73,77, 121,76, 122,40,

-40·· v *> · ·· 99

9··· 9 999 999 9

9 9 · 9 9 9 9 9

999 9 999 99 9

9 999 9999

9999 999 99 *99 99 99

123,84, 124,29, 129,66, 133,41, 141,53, 143,24, 146,04,

157,66, 158,49, 165,49, 176,14, 176,39, 177,51.

Analysa pro C₂₀H₂₀N₂O₇ vypočteno: 60,00 C, 5,03 H, 7,00 N nalezeno: 59,99 C, 5,08 H, 7,03 N.

Příklad 24

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyftalimido) propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyftalimido)propionamid z

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxyftalimido)propanové kyseliny (4,0 g, 10,4 mmol), karbonyldiimidazolu (2,02 g, 12,46 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (1,13 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-hydroxy-3-(4-hydroxyftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (1,8 g, výtěžek 44 %) , teplota tání 143,5 až 146,0 °C. ³H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH/ , 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH2) , 3,72 (s, 3H, CH/ , 3,98 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH/ , 5,62 (t, J=7,9 Hz, 1H, NCH), 6,89 (široký s, 2H,

Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 7,09-7,12 (m, 2H, Ar), 7,66-7,69 (m, 1H, Ar), 8,88 (široký s, 1H, OH), 10,59 (široký s, 1H,

NH) , ¹³C NMR (DMSO-dg) δ 24,71, 44,39, 60,08, 65,47, 73,75,

119,72, 121,76, 122,36, 129,66, 130,53, 131,77, 135,32,

141,49, 144,08, 157,68, 158,51, 173,43, 176,09, 177,49.

Analysa pro C₂₀H₂₀N₂O₇ + 0,3 5 H₂O vypočteno: 59,07 C, 5,13 H, 6,89 N nalezeno: 58,84 C, 5,05 H, 7,26 N.

	9	··»	•				··
• ·	··	• ·	• ·	β		•	« 4
•	•	• 4	•	•			• I

•	•	t ·	•	•		•	• ·
····	4··	··	···		··		• 4

Příklad 25

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-methylftalimido)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3 -(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-methylftalimido)propionamid z < 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-methylftalimido)propanové kyseliny (1,50 g, 3,91 mmol), karbonyldiimidazolu (698 mg,

- 4,30 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (330 mg, 4,75 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3 -(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (1,4 g, výtěžek 90 %) , teplota tání 165,0 až

166,5 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃) , 2,61 (s, 3H, CH₃) , 3,10 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₃) , 3,72 (s, 3H, CH₃) , 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H, CHJ , 5,66 (t, J=7,8 Hz, 1H, NCH),

6,87-6,90 (m, 2H, Ar), 7,02 (široký s, 1H, Ar), 7,57-7,69 (m,

NH) ,

63,73,

131,67, 167,55,

3H, Ar), 8,80 (široký s, 1H, OH), 10,59 (široký s, 1H, ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,71, 16,99, 34,21, 49,95, 55,45,

111,72, 112,38, 119,70, 120,76, 134,06, 136,66, 137,29, 147,65, 168,31.

Analysa pro C₂₁H₂₂N₂O₆ + H₂O vypočteno: 60,57 C, 5,81 H, 6,73 N nalezeno: 60,83 C, 5,72 H, 6,53 N.

127,79, 131,27,

148,51, 166,06,

Příklad 26

3-(3-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid z 3-(3-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové

kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (1,14 g, 7,03 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (651 mg, 9,37 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve

formě	bílé pevné látky (1,0 g, výtěžek 48	%) , teplota	tání
117,0	až 119,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d_fi) δ 1,31	(t, J=6,9 Hz,	3H,
CH₃) ,	2,19 (s, 3H, CH₃) , 3,09 (d, J=7,9 Hz,	2H, CH₂) , 3,72	(s,
3H, CH₃) , 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂) , 5,65	(t, J=7,8 Hz,	IH,
NCH) ,	6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s,	IH, Ar), 7,54	(d,
J=6,9	Hz, IH, Ar), 7,77 (t, J=7,45 Hz, IH,	Ar), 8,41-8,47	(m,

IH, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 9,71 (s, IH, NH) , 10,59 (široký s, IH, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 24,69, 34,20, 44,09,

60,04, 65,48, 73,79, 121,78, 122,43, 126,69, 127,97, 129,64,

135,83, 141,00, 141,44, 145,75, 146,38, 157,70, 158,59,

175,97, 177,13, 178,19, 179,22.

Analysa pro C₂₂H2₃N₃O₇ + 0,3 H₂O vypočteno: 59,14 C, 5,32 H, 9,40 N nalezeno: 59,32 C, 5,33 H, 9,02 N.

Příklad 27

3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid z

3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (836 mg, 5,16 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (391 mg, 5,63 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě žluté pevné látky (0,9 g, výtěžek 43 %) , teplota tání

138,0 až 140,0 °C. Ή NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃) , 2,12 (s, 3H, CH₃) , 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂) , 3,72 (s,

43• · · ·

3H, CH₃) , 3,98 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂) , 5,64 (t, J=7,8 Hz, 1H,

NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 7,77-7,86 (m, 2H, Ar), 8,17 (široký s, 1H, Ar), 8,80 (široký s, 1H, OH), 10,58 (široký s, 2H, 2NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ

14,69, 24,18, 34,27, 50,15, 55,43, 63,69, 111,68, 112,26,

112,46, 119,63, 123,11, 124,37, 124,79, 131,26, 132,76,

114,87, 147,65, 148,48, 165,98, 167,26, 169,22.

Analysa pro O₂2H₂3N₃O₇ vypočteno: 59,86 C, 5,25 H, 9,52 N nalezeno: 59,49 C, 5,24 H, 9,40 N.

Příklad 28

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]isoindol-2'-yl)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-ΙΗ-benzo[e] isoindol-2'-yl)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo [e]isoindol-2-yl)propanové kyseliny (1,50 g, 3,57 mmol), karbonyldiimidazolu (609 mg, 3,76 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (287 mg, 4,13 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e] isoindol-2-yl)propionamid ve formě žluté pevné látky (1,14 g, výtěžek 74 %) , teplota tání 160,0 °C. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t,

J=6,9 Hz, 3H, CH₃) , 3,15 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH₂) , 3,72 (s, 3H,

CH₃) , 3,99 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂) , 5,72 (t, J=7,7 Hz, 1H, NCH),

6,88-7,07 (m, 3H, Ar), 7,71-7,88 (m, 3H, Ar), 8,15 )d, J=8,0 Hz, 1H, Ar), 8,37 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 8,78 (m, 2H, OH, Ar), 10,62 (široký S, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,70, 34,40,

50,12, 55,44, 63,72, 111,72, 112,36, 118,39, 119,68, 122,79,

126,22, 127,09, 128,84, 129,16, 129,88, 130,75, 131,30,

135,48, 136,18, 147,70, 148,51, 168,09, 168,13, 168,89.

• · · · · ···· ···· ··· ·· ·«· ·· ·«

Analysa pro C₂₄H₂₂N₂0g + 0,4 H₂O vypočteno: 65,27 C, 5,20 H, 6,34 N nalezeno: 65,30 C, 5,17 H, 6,46 N.

Příklad 29

3-(4-terc.butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3 -(4-terč.butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid z 3-(4-terc.butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (800 mg, 4,93 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (377 mg, 5,43 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(4-terc.butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (1,77 g, výtěžek 85 %) , teplota tání

127,5 až	129,5 °C.	^XH	NMR (DMSO-d₆) δ	1,24-	-1,44	(m, 12H, 4CH₃) ,
3,09 (d,	J=7,9 Hz,	2H,	CH₂) , 3,71 (s,	3H,	CH₃) ,	3,97 (q, J=6,9
Hz, 2H,	CH₂) , 5,66	(t,	J=7,8 Hz, 1H, ]	NCH) ,	6,89	(široký s, 2H,
Ar), 7,01 (široký	s,	1H, Ar), 7,76	-7,87	(m,	3H, Ar), 8,79
(široký	S, 1H, OH),	10,59 (široký	S,	1H,	NH) , ¹³C NMR

(DMSO-d₆) δ 14,73, 30,76, 34,29, 35,48, 50,14, 55,46, 63,72,

111,69, 112,27, 119,59, 119,98, 123,07, 128,75, 131,28,

131,45, 131,55, 147,69, 148,49, 158,32, 166,07, 167,53,

167,85.

Analysa pro C₂₄H₂₈N₂O₆ vypočteno: 65,44 C, 6,41 H, 6,36 N nalezeno: 64,34 C, 6,29 H, 7,04 N.

Příklad 30

3-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]isoindol-2'-yl)propionamid

-45• · ··

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3 - (3,4-dimethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-ΙΗ-benzo[e]isoindol-2'-yl)propionamid z 3 -(3,4-dimethoxyfenyl)-3 -(1,3-dioxo-2,3 -dihydro-lH-benzo[e]isoindol-2-yl)propanové kyseliny (0,90 g, 2,2 mmol), karbonyldiimidazolu (382 mg, 2,36 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu ) 180 mg, 2,59 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2 , 3-dihydro-lH-benzo [e] isoindol-2 -yl) propionamid ve formě žluté pevné látky (150 mg, výtěžek 15 %) , teplota tání 218,0 až 220,0 °C. ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 3,17 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH₂) ,

3,72 (s, 3H, CH₃) , 3,75 (s, 3H, CH₃) , 5,74 (t, J=7,8 Hz, 1H,

NCH), 6,88-7,01 (m, 2H, Ar), 7,08 (široký s, 1H, Ar),

7,75-7,89 (m, 3H, Ar), 8,17 (d, J=8,0 Hz, 1H, Ar), 8,40 (d,

J=8,2 Hz, 1H, Ar), 8,78-8,81 (m, 2H, OH, Ar), 10,62 (široký s, ¹³C NMR (DMSO-dg) 118,35, 119,59,

1H, NH) , 111,66, 129,13, δ 34,42, 50,11, 55,48, 111,29,

123,77, 126,21, 127,08, 128,80,

130,73, 131,38, 135,44, 136,16, 148,35,

129,84,

148,53, 168,06, 168,09, 168,86. Analysa pro C₂₃H₂₀N₂O₆vypočteno: 65,71 C, 4,79 H, 6,66 N nalezeno: 65,06 C, 4,62 H, 6,44 N.

Příklad 31

3-(3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-hydroxypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid z 3- (3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-hydroxypropanové kyseliny (0,83 g, 1,9 mmol), karbonyldiimidazolu (501 mg, 3,09 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (268 mg, 3,86 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N• ·

-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (130 mg, výtěžek

%) , teplota tání 158,0 °C. ³H NMR (DMSO-dJ δ 1,31 (t,

J=7,0 Hz, 3H, CH₃), 3,08 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH₂) , 3,72 (s, 3H,

CH₃) , 3,92 (s, 3H, CH₃) , 3,94 (s, 3H, CH₃) , 3,97 (q, J=7,0 Hz,

2H, CH₂) , 5,62 (t, J=7,9 Hz, 1H, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar),

7,00 (široký s, 1H, Ar), 7,35-7,38 (m, 1H, Ar), 7,54 (d, J=8,0

	Hz, 1H, Ar), 8,78 (široký	s,
	NH) , ¹³C NMR (DMSO-dJ δ	14,
	61,73, 63,71, 105,66, 111,	74,
•	121,53, 123,48, 131,33,	14'
	166,00, 166,82.
	Analysa pro C₂₂H₂₄N₂O₈

1H, OH), 10,56 (široký s, 1H, 65, 34,25, 50,03, 55,44, 56,61, 112,41, 117,11, 119,52, 119,68, ,61, 148,49, 157,65, 165,39, vypočteno: 59,45 C, 5,44 H, 6,30 N nalezeno: 58,01 C, 5,32 H, 6,02 N.

Příklad 32

Tablety, každá obsahující 50 mg N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamidu, se připraví následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 tablet)

N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-oxoiso- 50,0 g indolinyl)propionamid laktosa 50,7 g pšeničný škrob 7,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g talek 5,0 g stearát hořečnatý 1,8 g demineralisovaná voda q.s.

Pevné látky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se smísí účinná složka, laktosa, talek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 40 ml vody a tato suspense se přidá k vroucímu

-4Ί-

roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovítým substancím a směs se granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 6 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách.

Příklad 33

Tablety, každá obsahující 100 mg N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamidu, se připraví následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 tablet)

N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimido- 100,0 g propionamid laktosa 100,0 g pšeničný škrob 47,0 g stearát hořeěnatý 3,0 g

Všechny pevné složky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se smísí účinná složka, laktosa, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspense se přidá do 100 ml vroucí vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovítým substancím a směs se granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 6 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách.

Příklad 34

Žvýkací tablety, každá obsahující 75 mg 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamidu, lze připravit následujícím způsobem:

• ·

-48• · · · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ···· ···· ··· ·· «·· ·· *·

Složení (pro 1000 tablet)
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid	75,0 g
mannitol	230,0 g
laktosa	150,0 g
talek	21,0 g
glycin	12,5 g
kyselina stearová	10,0 g
sacharin	1,5 g
5% želatinový roztok	g.s.
Všechny pevné složky se nejprve prosejí	sítem o šířce oka
0,25 mm. Mannitol a laktosa se smísí, granulují se za přidání
želatinového roztoku, prosejí se sítem o	šířce oka 2 mm,
vysuší se při teplotě 50 °C a znovu se prosejí sítem o šířce oka 1,7 mm. 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimido-

propionamid, glycin a sacharin se pečlivě smísí, přidá se mannitol, laktosový granulát, kyselina stearová a talek a celá směs se pečlivě smísí a vylisuje se do formy tablet přibližně 10 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách a na vrchní straně se udělá dělicí rýha.

Příklad 35

Tablety, každá obsahující 10 mg N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamidu, lze připravit následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 tablet)

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3- 10,0 g

-(1-oxoisoindolinyl)propionamid laktosa 328,5 g kukuřičný škrob 17,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g talek 25,0 g stearát hořečnatý 4,0 g

-49demineralisovaná voda q.s.

Pevné látky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se pečlivě smísí imidová účinná složka, laktosa, talek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspense se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu v 260 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovitým substancím a celá směs se mísí a granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 10 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách a na vrchní straně se udělá dělicí zářez.

Příklad 36

Želatinové za sucha plněné kapsle, každá obsahující 100 mg N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid, lze připravit následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 kapslí)

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftal- 100,0 g imidopropionamid mikrokrystalická celulosa 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát hořečnatý 8,0 g

Laurylsulfát sodný se proseje do N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamidu přes síto o šířce oka 0,2 mm a obě složky se intensivně mísí po dobu 10 minut. Potom se přes síto o šířce oka 0,9 mm přidá mikrokrystalická celulosa a celá směs se znovu intensivně mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přes síto o šířce oka 0,8 mm přidá stearát hořečnatý mísí se další 3 minuty a směs se vnáší v podílech

-50po 140 mg do za sucha plněných želatinových kapslí velikosti 0 (prodloužená velikost).

Příklad 37

0,2% injekční nebo infusní roztok se připraví například následujícím způsobem:

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N- 5,0 g

-hydroxy-3-ftalimidopropionamid chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufr pH 7,4 300,0 g demineralisovaná voda do 2500,0 ml

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid se rozpustí v 1000 ml vody a přefiltruje se přes mikrofiltr. Přidá se pufrovací roztok a celá směs se upraví na objem 2500 ml vodou. Jednotkové dávkové formy se připraví zavedením 1,0 až 2,5 ml tohoto roztoku do skleněných ampulek (každá s obsahem 2,0 nebo 5,0 mg imidu).

Příklad 38

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)-propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-dimethylaminoftalimido)propanové kyseliny (0,31 g, 0,75 mmol), karbonyldiimidazolu (140 mg, 0,86 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (66 mg, 0,95 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido) propionamid ve formě žluté pevné látky (280 mg, výtěžek 87 %) , teplota tání 187,0 až 188,6 °C. ^XH NMR (DMSO-dJ δ 1,31

-51(t, J=7,0 Hz, 3H, CH₃) , 3,01 (s, 6H, CH₃) , 3,08 (d, J=7,9 Hz,

2H, CH₂) , 3,71 (s, 3H, CH₃) , 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂) , 5,63 (t, J=7,9 Hz, 1H, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,00 (široký s, 1H, Ar), 7,19 (m, 2H, Ar), 7,57 (dd, J=7,l, 8,3 Hz, 1H,

Ar), 8,78 (široký s, 1H, OH), 10,57 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,66, 34,42, 42,96, 49,88, 55,45, 63,72, 111,75,

112,41, 112,71, 113,74, 119,63, 122,32, 131,61, 133,94,

134,92, 147,60, 148,43, 149,75, 166,11, 166,76, 167,56.

Analysa pro ^22^25^05 vypočteno: 61,82 C, 5,89 H, 9,83 N nalezeno: 61,79 C, 5,90 H, 9,58 N.

Příklad 39

-(6,8-dioxo(2H-1,3-dioxolano[4,5-e]isoindolin-7-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3- (6,8-dioxo(2H-1,3-dioxolano[4,5-e]isoindolin-7-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl ) -N-hydroxypropionamid z 3 -(6,8-dioxo(2H-1,3-dioxolano[4,5-e]isoindolin-7-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (1,20 g, 2,90 mmol), karbonyldiimidazolu (517 mg, 3,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (255 mg, 3,66 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(6,8-dioxo(2H-1,3-dioxolano [4,5-e]isoindolin-7-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě špinavě bílé pevné látky (960 mg, výtěžek 77 %·) , teplota tání 203,0 °C (rozklad) . ^XH NMR (DMSO-dJ δ 1,31 (t, J=6,6 Hz, 3H, CH₃) , 3,08 (d, J=7,5 Hz, 2H, CH₂) , 3,72 (s, 3H, CH₃) , 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂) , 5,62 (t, J=7,3 Hz, 1H, NCH), 6,33 (s, 2H, CH₂) , 6,89 (široký s, 2H, Ar), 6,99 (široký s, 1H, Ar), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 7,37 (d, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 8,80 (široký s, 1H, OH), 10,58 (široký s, 1H, NH) , ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,67, 34,18, 50,12, 55,46, 63,75, 104,31, 110,73, 111,76, 111,96, 112,37, 118,56,

119,62,

-52124,15, 131,25, 143,56, 147,66, 148,53, 154,12, 164,74,

165,99, 166,59.

Analysa pro C₂₁H₂₀N₂O₈ + 1 H₂0 vypočteno: 56,50 C, 4,97 H, 6,28 N nalezeno: 56,22 C, 4,63 H, 6,28 N.

Příklad 40

3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -N-hydroxy-3- (3,4-dimethylftalimido) propionamid

Postupem podle příkladu 16 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3- (3,4-dimethylftalimido)propionamid z N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,4-dimethylftalimido) propanamidu (0,63 g, 1,25 mmol), Pd(OH)₂/C (100 mg) a vodíku (345 kPa) v ethylacetátu a methanolu (každý 30 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimethylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (430

mg, výtěžek 84	%) ,	teplota	tání	197,0	až 202,5 °C. ³H NMR
(DMSO-dg) δ 1,31	(t,	J=7,2 Hz,	3H,	CH₃) , 2,	35 (s, 3H, CH,) , 2,56
(s, 3H, CH₃) , 3,	09	(d, J=7,9	Hz,	2H, CH₂)	, 3,71 (s, 3H, CH,) ,

3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂) , 5,65 (t, J=7,9 Hz, 1H, NCH) , 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,00 (široký s, 1H, Ar), 7,59 (široký s, 2H, Ar), 8,78 (široký s, 1H, OH), 10,56 (široký s, 1H, NH) , ¹³C

NMR (DMSO-d₆) δ 13,22, 14,65, 19,33, 34,21, 49,88, 55,43,

63,72, 111,75, 112,40, 119,62, 120,39, 127,76, 129,33, 131,36, 134,71, 136,50, 145,13, 147,62, 148,48, 166,02, 167,32,

168,65.

Analysa pro C₂₂H₂₄N₂O₆ + 0,3 H₂0 vypočteno: 63,24 C, 5,93 H, 6,70 N nalezeno: 63,11 C, 5,88 H, 6,67 N.

-532X>OC> - 2-SC ·· · 99 9 99 99

9 99 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát hydroxamové kyseliny vybraný ze skupiny zahrnuj ící (a) sloučeniny obecného vzorce I

Rl

R²·

Vl-Crf*

R³ (^cn^₂n)—C—N —0—R⁴R⁴' (I) ve kterém

R¹ a R², které jsou na sobě nezávislé, jsou atom vodíku, nižší alkylová skupina, nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří o-fenylenovou skupinu, o-naftylenovou skupinu nebo cyklohexen-1,2-diylovou skupinu, nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkylidenmethylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, indanyloxyskupinu a atom halogenu,

R³ je fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu,

-54·· · · · 9 9 9 · 9 • 9 9 9 9 · · · 9 · · 9

9 9 9 · 9 9 9 9 · · · · **···« • 9 9 9 9 9999

9999 999 99 9·· 99 99 trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a atom halogenu,

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

R⁴’ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R⁵ je -CH₂-, -CH₂CO-, -C0-, -S0₂-, -S- nebo -NHCO- a n je 0, 1 nebo 2, a (b) soli těchto sloučenin, které obsahují atom dusíku schopný být protonován, s kyselinou.

2. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce ve kterém

R⁴ a R⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ je -CH₂-, -CH₂-CO- nebo -CO-,

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina, propoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, methoxykarbonylová acetylová skupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina ·

• t ·· · • · ·

-55• ♦ · ···· ··· • ·· ··

99 · · · · • · · · · ♦

9 9 9 9 9 9 ♦ · · · » ♦ ·· ·· ·· s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo atom halogenu, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 'lO atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a atom halogenu, a n je 1.

3. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde každý ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

4. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde jeden ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je aminoskupina a zbývající ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku.

5. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde jeden ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je alkylová skupina a zbývající ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku.

6. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku.

7. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce

R4 φφ

-56Φ Φ ΦΦ φφφφ φφφφ ·· 9 9 9 4 4 9 4

4 9 4 9 φφφφ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ φφ ve kterém

R⁴’ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁵ je C=0 nebo CH₂,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkylidenmethylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, bicykloalkoxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo indanyloxyskupina, a

R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a atom halogenu.

8. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde R⁴ je atom vodíku.

9. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde každý ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

10. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde jeden ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkylová skupina a zbývající ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku.

11. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující 3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid,

-57·· · 99 4 49 99

9 49 4 9 99 4 4 9 9

9 4 9 9 4 9 4 9

9 4 4 4 9 4 4 9 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4

9494 444 49 499 49 ··

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-methoxy-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)propionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propíonamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid, 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-Nhydroxy-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-ΙΗ-benzo[f ] isoindol-2-yl)propionamid, N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid,

3- (3-aminoftalimido)-3-(3-methoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminoftalimido)-3-(3-cyklopentoxy4- methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid,

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(1-oxoisoindolinyl ) propionamid, 3-(3-methylftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-methylftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3- (3-hydroxyftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-hydroxyftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-methylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-methylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid,

3-(3-hydroxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-hydroxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxy58·· » »· » ·· ·· « · · · ···· ·>·· • · · · · ···· • · · · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 99 fenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-N-methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(1-oxoisoindolinyl)propionamid, 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-ethylftalimido)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyftalimido)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyftalimido)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-methylftalimido)propionamid, 3-(3-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N• -hydroxypropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]isoindol-2'-yl)propionamid, 3-(4-terc.butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3- (3,4-dimethoxyfenyl)-N-hydroxy-3- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]isoindol-2'-yl)propionamid,

3-(3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)propionamid, 3 -(6,8-dioxo-(2H-1,3 -dioxolano[4,5-e]isoindolin-7-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid a 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimethylftalimido)propionamid.

12. Způsob snižování nežádoucích hladin TNFa u savců, vyznačující se tím, že se jim podává účinné množství derivátu hydroxamové kyseliny podle nároku 1.

13. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje množství derivátu hydroxamové kyseliny podle nároku 1, které je dostatečné při podávání v jednotlivých nebo vícenásobných dávkách pro snížení hladiny TNFa u savců, spolu s nosičem.

14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje množství derivátu hydroxamové kyseliny podle nároku 1, které je dostatečné při podávání v

·· * · • -59- ·*·· • ·· · · • · · • · · ··· ·· • ·· · • · · » · • · · · • · · · ··< ·· · jednotlivých nebo vícenásobných dávkách pro inhibici nežádoucích hladin ložisek metaloproteinas u savců, spolu s nosičem. 15. Způsob inhibice nežádoucích hladin ložisek metaloproteinas u savců, vyzná čuj íc i se tím,

-59že se jim podává účinné množství derivátu hydroxamové kyseliny podle nároku 1.