EA017648B1 - 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны - Google Patents

1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны Download PDF

Info

Publication number
EA017648B1
EA017648B1 EA201000314A EA201000314A EA017648B1 EA 017648 B1 EA017648 B1 EA 017648B1 EA 201000314 A EA201000314 A EA 201000314A EA 201000314 A EA201000314 A EA 201000314A EA 017648 B1 EA017648 B1 EA 017648B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorders
disorder
mmol
nervous system
central nervous
Prior art date
Application number
EA201000314A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000314A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Грегор Джеймс Макдональд
Гийом Альбер Жак Дювей
Роберт Иоганнес Лютьенс
Терри Патрик Финн
Original Assignee
Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Аддекс Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39930548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017648(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк., Аддекс Фарма С.А. filed Critical Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201000314A1 publication Critical patent/EA201000314A1/ru
Publication of EA017648B1 publication Critical patent/EA017648B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, в частности новым производным пиридинона формулы (I), где все радикалы такие, как определено в заявке и формуле изобретения. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов - подтипа 2 ("mGluR2"), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип mGluR2 метаботропных рецепторов. В частности, такие заболевания представляют собой расстройства центральной нервной системы, выбранные из группы тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции и способы получения таких соединений и композиций, а также на применение таких соединений для предупреждения и лечения таких заболеваний, в которые вовлечен mGluR2.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к новым производным пиридинона, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (тО1иК.2) и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип тО1иК2 метаботропных рецепторов. Кроме того, изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен тО1иК2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат является важным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет важную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Кроме того, глутамат находится в центре нескольких разных неврологических и психиатрических заболеваний, в которых имеется нарушение баланса глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (1О1иК.8) и рецепторов ΝΜΌΆ (Ν-метил-И-аспартат), АМРА (2-альфа-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазольпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые являются ответственными за быструю возбудительную трансмиссию.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тО1иК), играющие дополнительную модуляторную роль, способствующую тонкой корректировке синаптической эффективности.
Глутамат активирует тО1иК посредством связывания с большим внеклеточным амино-концевым доменом рецептора, называемым в данном описании изобретения ортостерическим центром связывания. Это связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации О-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
Подтип тО1цК2 негативно связан с аденилатциклазой через активацию Оаьбелка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ΟΝ8) рецепторы тО1иК.2 распространены главным образом в коре головного мозга, таламическим участкам, придаточной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре-путамене и прилежащем ядре.
Активирование тО1иК.2, как показали клинические исследования, является эффективным в лечении тревожных расстройств. Кроме того, активирование тО1иК.2 в различных животных моделях показало их эффективность, таким образом, предоставляя возможный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, аддикции/наркотической зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Гентингтона.
В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на тО1иК, представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют некоторые члены семейства, так как они являются структурными аналогами глутамата.
Новым направлением для развития селективных соединений, действующих на тО1иК, является идентификация соединений, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического центра связывания.
Недавно положительные аллостерические модуляторы тО1иК. выступили в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. В качестве положительных аллостерических модуляторов тО1иВ2 были описаны различные соединения. В АО 2004/092135 (ΝΡ8 & Айга Ζеηеса), АО 2004/018386, АО 2006/014918 и АО 2006/015158 (Мегск), АО 2001/56990 (Ей ЬШу) и АО 2006/030032 (Аббех & 1ап8§еп Рйагтасеийса) описаны, соответственно, фенилсульфонамид, ацетофенон, инданон, пиридилметилсульфонамид и производные пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов тО1иК.2. Ни одно из конкретно раскрытых в них соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.
Показано, что такие соединения не активируют рецептор сами по себе. Быстрее они обеспечивают возможность для рецептора продуцировать максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая самостоятельно индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ однозначно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов тО1иК2 происходит не в ортостерическом центре, но вместо этого на аллостерическом сайте, расположенном внутри семитрансмембранного участка рецептора.
Данные на животных позволяют предположить, что положительные аллостерические модуляторы тО1иК.2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, аналогичные полученным с ортостерическими агонистами. Аллостерический модуляторы тО1иК.2, как было показано, активна в страхе, усиленном испугом, и стресс-индуцирующованных гипертермических моделях тревоги. Кроме того, такие соединения,
- 1 017648 как показано, активны в реверсировании кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования акустической реакции испуга в модели шизофрении (1. Рйагшасо1. Ехр. Тйег. 2006, 318, стр. 173-185; РзусйорйагшасоЕ оду 2005, 179, 271-283).
Современные исследования на животных также выявили, что селективный положительный аллостерический модулятор подтипа 2 метаботропных глутаматных рецепторов, бифенилинданон (ΒΙΝΑ), блокирует модель психоза на основе галлюциногенных лекарственных средств, подтверждая стратегию нацеливания рецепторов шС1иВ2 на лечение глутаматергической дисфункции при шизофрении (Мо1. Рйагшасо1. 2007, 72, стр. 477-484).
Положительные аллостерические модуляторы обеспечивают возможность потенциирования глутаматного ответа, но, кроме того, было доказано, что они потенциируют ответ на ортостерические агонисты шС1иВ2, такие как ЬУ379268 или ЭСС-1У. Такие данные обеспечивают доказательство в отношении еще одного нового терапевтического подхода к лечению указанных выше неврологических и психиатрических заболеваний, в которые вовлечен шС1иВ2, с использованием комбинацию положительного аллостерического модулятора шС1иВ2 вместе с ортостерическим агонистом шС1иВ2.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим активностью модулятора метаботропных глутаматных рецепторов 2, где указанные соединения имеют формулу (I),
и их стереохимически изомерным формам, где
В1 представляет собой С1-6алкил; или С1-3алкил, замещенный Сз-7циклоалкилом, фенил, или фенил, замещенный галогено, трифторметилом или трифторметокси;
В2 представляет собой галогено, трифторметил, С1-3алкил или циклопропил;
В3 представляет собой водород, фтор, гидроксил, гидроксиС1-3алкил, гидрокси С1-3алкилокси, фторС1-3алкил, фторС1-3алкилокси или циано; и
Аг представляет собой незамещенный фенил; или фенил, замещенный η радикалами В4, где η равен 1, 2 или 3;
В4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, С1-3алкила, гидроксиС1-3алкила, полигалогеноС1-3алкила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, С1-3алкилоксиС1-3алкила, С1-3алкилокси, полигалогеноС1-3алкилокси, С1-3алкилкарбонила, моно- и ди(С1-3алкил)амино и морфолинила; или два соседних радикала В4, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы
-Ν=ΟΗ-ΝΗ- (а),
-ΟΗ=ΟΗ-ΝΗ- (б), или
-Ο-ΟΗ2-ΟΗ2-ΝΗ- (в); или
В3 и радикал В4 в орто-положении, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы -СН2-О- (г), или -О-СН2- (д);
и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
В1 представляет собой С1-6алкил; или С1-3алкил, замещенный С3-7 циклоалкилом, фенил или фенил, замещенный галогено, трифторметилом или трифторметокси;
В2 представляет собой галогено, трифторметил, С1-3алкил или циклопропил;
В3 представляет собой водород, фтор, гидроксил, гидроксиС1-3алкил, гидроксиС1-3алкилокси, фторС1-3алкил, фторС1-3алкилокси или циано; и
Аг представляет собой незамещенный фенил, или фенил, замещенный η радикалами В4, где η равен 1, 2 или 3;
В4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено; С1-3алкила; гидроксиС1-3алкила, полигалогеноС1-3алкила; циано; гидрокси; амино; карбоксила; С1-3алкилоксиС1-3алкила; С1-3алкилокси; полигалогеноС1-залкилокси; С1-3алкилкарбонила; моно- и ди(С1-3алкил)амино и морфолинила; или два соседних радикала В4, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы
-Ν=ΟΗ-ΝΗ- (а),
-ΟΗ=ΟΗ-ΝΗ- (б), или
-Ο-ΟΗ2-ΟΗ2-ΝΗ- (в); и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
- 2 017648
Я1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2(циклопропил)-1-этил;
Я2 представляет собой хлор, бром, циклопропил или трифторметил;
Я3 представляет собой водород, фтор или циано; и
Аг представляет собой незамещенный фенил; или фенил, замещенный галогено, трифторметилом, морфолинилом или гидроксиС1-3алкилом; или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной формы, где
Я1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
Я2 представляет собой хлор;
Я3 представляет собой водород или фтор; и
Аг представляет собой незамещенный фенил; или фенил, замещенный гидроксиС1-3алкилом; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном воплощении изобретение касается соединению 3'-хлор-1'-циклопропилметил-4-фенил3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-ону (Е1) или
1'-бутил-3'-хлор-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-ону (Е2).
Обозначение С1-3алкил в виде группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1пропил и 1-метилэтил; например гидроксиС1-3алкил, например означает гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и 1-гидрокси-1-метилэтил.
Обозначение С1-6алкил в виде группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и тому подобное.
Обозначение С3-7циклоалкил означает насыщенный, циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Обозначение галогено или галоген в виде группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома и йода.
Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически неприемлемые, включены в рамки настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, как определено, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены с помощью обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например гидрогалогеновыми кислотами, в частности соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, виннокаменной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой, цикламиновой кислоты, салициловой кислотой, парааминосалициловой кислотой и памовой кислотой.
С другой стороны, указанные солевые формы можно превращать в форму нейтрального основания посредством обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, также могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы основных солей посредством обработки с соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гибрамина, и соли аминокислот, например аргинина и лизина.
С другой стороны, указанные солевые формы могут быть превращены в формы свободных кислот посредством обработки соответствующей кислотой.
Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Термин стереохимически изомерные формы при использовании в данном описании изобретения определяют все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не установлено и не указано иное, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также включает каждую из отдельных изомерных форм
- 3 017648 соединений формулы (I) и их соли и сольваты, по существу, не содержащие, то есть вместе с менее 10%, предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) обозначено, например, как (В), это означает, что соединение, по существу, не содержит изомера (8). Стереогенные центры могут иметь В- или 8конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию.
Следуя условным обозначениям номенклатуры СА8, если в соединении присутствуют два стереогенных центра с известной абсолютной конфигурацией, дескриптор В или 8 присваивают (на основе правила последовательного старшинства Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с самым низким порядковым номером, центру отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают, используя относительные дескрипторы [В*,В*] или [В*,8*], где В* всегда указывают в качестве центра отсчета и [В*/8*] указывает центры с одинаковой хиральностью, и [В*,8*] указывает центры разной хиральности. Например, если хиральный центр самым низким порядковым номером в соединении имеет 8конфигурацию, и второй центр имеет В-конфигурацию, стереодескриптор следует указать как 8-[В*,8*]. Если используют а и β: положение заместителя с высшим приоритетом на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей самый низкий номер кольца, всегда произвольно является положением а средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя с высшим приоритетет на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения заместителя с высшим приоритетом на атоме отсчета обозначают а, если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или β, если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
В рамках данной заявки, элемент, в частности при упоминании в отношении соединения формулы (I), содержит все изотопы и изотопные смеси данного элемента, или имеющиеся в природе или полученные синтетически, или с распространённостью элементов в природе или в изотопно обогащенной формы. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3Н, С. 18Е, 122ф Ι2'Τ 125ф 131Σ, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, 11С и 18Е.
Получение
Соединения по изобретению в основном могут быть получены при помощи последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены согласно следующим методам синтеза.
Соединения формулы (I) можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого, следуя известным в данной области технике методикам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереоизомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереоизомерные солевые формы затем разделяют, например селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры выделяют из них щелочами. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть произведены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии что взаимодействие происходит стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная методика 1.
Соединения формулы (I), в случае, когда В2 представляет собой галоген, могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с реагентом Ν-галосукцинимидом, таким как Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-йодосукцинимид, согласно схеме взаимодействия (1). Данное взаимодействие выполняют в подходящем реакционно-инертном и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение требуемого времени для достижения завершения взаимодействия, обычно 1 ч. В схеме взаимодействия (1) В2 представляет собой галоген, и все другие переменные определены как в формуле (I).
Схема взаимодействия 1 о
(II)
Мгапогеносукцинимид
о ,,Н1
Экспериментальная методика 2.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV), которые могут либо
- 4 017648 иметься в продаже или могут быть синтезированы способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, согласно схеме взаимодействия (2). Данное взаимодействие выполняют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, катализатора на основе металла, конкретно палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11), и подходящего лиганда, такого как например [1,1'бинафталин]-2,2'-диил-бис [дифенилфосфин] (ΒΙΝΑΡ), при нагревании в течение подходящего периода времени, которое обеспечивает завершение взаимодействия, например при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. В схеме взаимодействия (2) Ζ'1 представляет собой группу, пригодную для Ρ6опосредованного сочетания с аминами, такую как, например, галоген или трифлат. Все другие переменные определены как в формуле (Ι).
Схема взаимодействия 2
(III) кз
Такие промежуточные соединения формулы (II) и формулы (III) могут быть получены согласно схемам взаимодействия (3)-(11) (смотри ниже). Превращения разных функциональных групп, присутствующих в конечных соединениях, в другие функциональные группы формулы (I), могут быть выполнены способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть получены специалистом с использованием известных в данной области техники методик, с помощью дополнительных модификаций соединений формулы (I).
Алкилирование соединений формулы (I), которые содержат в своей структуре один или более чем один гидроксизаместитель, подходящим алкилирующим агентом, таким как например 2фторэтилтозилат, в условиях нагревания, с использованием подходящего основания, такого как например гидрид натрия, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как например 1,2диметоксиэтан или диметилформамид.
Фторирование соединений формулы (I), которые содержат в своей структуре один или более чем один гидроксизаместитель, подходящим фторирующим агентом, таким как, например, трифторид (диэтилмино)серы. Данное взаимодействие может быть выполнено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при умеренно низкой температуре, такой как, например, температура в диапазоне от -78 до 30°С, в течение например 0,5-12 ч.
Взаимодействие соединений формулы (I), которые содержат в своей структуре один или более чем один гидроксизаместитель, с производным спирта, с использованием подходящей системы для сочетания, такой как, например, ди-трет-бутил-азодикарбоксилат/трифенилфосфин в условиях нагревания.
В. Получение промежуточных соединений.
Экспериментальная методика 3.
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены посредством посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с промежуточным соединением формулы (IV) согласно схеме взаимодействия (3). Данное взаимодействие выполняют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, катализатора на основе металла, более конкретно палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П), и подходящего лиганда, такого как например [1,1'-бинафталин]2,2'-диил-бис [дифенилфосфин] (ΒΓΝΑΡ), при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, например при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. В схеме взаимодействия (3) все переменные определены как в формуле (I).
Схема взаимодействия 3
Галогено (V) Экспериментальная методика 4.
(И)
Промежуточные соединения формулы (Ш-а) и (Ш-Ь) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI), где Υ представляет собой Н или В2 (как определено в Формуле I), с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, бромокись фосфора. Данное взаимодействие можно выполнять в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, например 1 ч. В схеме взаимодействия (4) переменная В1 определена как в формуле (I).
- 5 017648
Схема взаимодействия 4
(VI)
Галогенирующий агент
Галогено
(111-а); У = Н2 (111-Ь): Υ = Н
Экспериментальная методика 5.
Промежуточные соединения формулы (ΙΙΙ-с) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (νΐ-а) с трифликовым ангидридом (также называемым трифторметансульфоновый ангидрид). Взаимодействие может быть выполнено в подходящем реакционно инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как, например, -78°С. В схеме взаимодействия (5) все переменные определены как в формуле (Ι).
Схема взаимодействия 5
о. ро. р
(У1-а)
(111-с)
Экспериментальная методика 6.
Промежуточные соединения формулы (νΙ) могут быть получены гидрогенолизом промежуточных соединений формулы (νΐΐ-а, νΐΙ-Ь или νΐΐ-с) в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии катализатора, такого как, например, 10% палладий на активированном угле, в течение периода времени, который гарантирует завершение взаимодействия, обычно при комнатной температуре и давлении водорода 1 атмосфера (0,1 МПа) в течение 2 ч. В схеме взаимодействия (6) переменная В1 определена как в формуле (I).
Схема взаимодействия 6
(УИ-а): У = Н, (У11-Ь): У = СР„ (VIко): У=С-|.эалкил или циклопропил
Υ=Η, СРз. Съзалкил или цихлопропил
Экспериментальная методика 7.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (VI), где У=галоген, могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (νΐΐ-б) в смеси уксусной кислоты и бромистоводородной кислоты, и нагревания смеси при температуре и в течение времени, требующегося для обеспечения завершения взаимодействия, обычно при 130°С в течение 30 мин, при использовании микроволнового излучения. В схеме взаимодействия (7) переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 7
Экспериментальная методика 8.
Промежуточные соединения формулы (νΐΐ-а) могут быть получены при помощи известных в данной области техники методик посредством взаимодействия имеющегося в продаже 4-бензилокси-1Нпиридин-2-она с имеющимся в продаже алкилирующим агентом формулы (νΐΐΐ), где Ζ|:ι представляет собой уходящую группу, с использованием основания, такого как, например, К2СО3, и возможно соли йода, такой как, например, Κΐ, в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил или ΌΜΡ, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80-120°С, в течение соответствующего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, например 16 ч. В схеме взаимодействия (8) переменная В1 определена как в формула (ΐ), и Ζ1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген.
Схема взаимодействия 8
- 6 017648
Экспериментальная методика 9.
Промежуточные соединения формулы (УП-Ь) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (УП-е), где Υ представляет собой йод, с имеющимся в продаже метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, в присутствии подходящей соли меди, такой как йодид меди(1), при нагревании в течение соответствующего периода времени, которое обеспечивает завершение взаимодействия, например, при 100°С в течение 5 ч. В схеме взаимодействия (9) переменная В1 определена как в формуле (I).
Схема взаимодействия 9
(У11-е): где¥=1
Экспериментальная методика 10.
Промежуточные соединения формулы (УП-б) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (У11-а) с имеющимся в продаже Ν-галосукцинимидом, таким как П-хлор-(ПС8), №бром-^В8) или Ν-йодосукцинимид (N18), в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как например ΌΜΡ, дихлорметан или уксусная кислота, обычно при комнатной температуре в течение от 1 до 24 ч. В схеме взаимодействия (10) переменная В1 определена как в формуле (I). Схема взаимодействия 10
(У11-а) (ν,Ι-ί!)
Экспериментальная методика 11.
Промежуточные соединения формулы (У11с) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (УП-б) с производным С1-залкил- или циклопропилбороновой кислоты, таким как циклопропилбороновая кислота или метилбороновая кислота, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, в присутствии подходящего комплекса палладиевого катализатора, такого как, например, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ЭСМ, и в присутствии подходящего основания, такого как гидрокарбонат натрия, при нагревании в течение соответствующего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, например при 175°С в течение 20 мин, при использовании микроволнового излучения. В схеме взаимодействия (11) переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 11
(νΐί-ά) (УИ-с): У=С1.залкил или циклолропил
Экспериментальная методика 12.
Промежуточные соединения формулы (1У) могут быть получены посредством снятия защиты с атома азота пиперидина в промежуточном соединении формулы (IX), где Ь представляет собой подходящую защитную группу для атома азота производного пиперидина, такую как, например, третбутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, с использованием известных в данной области техники методик, согласно схеме взаимодействия (12). В схеме взаимодействия (12) все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия (12)
из (IX)
Киг1гл1 νσΐί’1 «кислый гидролиз» или основной гидролиз или «гидрирование»
Экспериментальная методика 1з.
Промежуточные соединения формулы ДУ-а) могут быть получены посредством гидрирования промежуточного соединения формулы (X) с использованием известных в данной области техники методик согласно схеме взаимодействия (13). В схеме взаимодействия (13) Аг определен, как в формуле (I).
- 7 017648
Схема взаимодействия (13)
Экспериментальная методика 14.
Промежуточные соединения формулы (ΙΧ-а) могут быть получены гидрированием промежуточного соединения формулы (XI), где Ь представляет собой подходящую защитную группу для атома азота производного тетрагидропиридина, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, с использованием известных в данной области техники методик, согласно схеме взаимодействия (14). В схеме взаимодействия (14) Аг определен, как формуле (I).
Схема взаимодействия (14)
Экспериментальная методика 15.
Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены путем снятия защиты с атома азота тетрагидропиридина в промежуточном соединении формулы (XI), где Ь представляет собой подходящую защитную группу для атома азота производного тетрагидропиридина, такую как, например, третбутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, с использованием известных в данной области техники методик, согласно схеме взаимодействия (15). В схеме взаимодействия (15) Аг определен, как в формуле (I).
Схема взаимодействия (15) «кислый гидролиз» или основной гидролиз или
Экспериментальная методика 16.
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (XIII) согласно схеме взаимодействия (16). Взаимодействие может быть осуществлено в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или в смеси инертных растворителей, такой как, например, 1,4-диоксан/ОМР, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный №НСО3 или Ыа2СО3, подходящего катализатора, такого как, например, катализатор в виде комплекса Рб, такой как, например, Рб(РРй3)4, при условиях нагревания, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С при использовании микроволнового излучения, в течение, например, 10 мин. В схеме взаимодействия (16) все переменные определены, как в формуле (I); Ζ° представляет собой группу, пригодную для Рб-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами, такую как, например, галоген или трифлат; Ь представляет собой подходящую защитную группу для атома азота производного тетрагидропиридина, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, и К4 и представляют собой водород или С1-4алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, бивалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СНз)2С(СНз)2-.
Схема взаимодействия (16) /2°
(XIII) (XI)
Экспериментальная методика 17.
Промежуточные соединения формулы (IV), где К3 представляет фтор или С1-3алкил, замещенный фтором, где указанный К3 представлен как -Ц-Р, где Ь1 представляет собой С1-3алкил или ковалентную связь, и указанные промежуточные соединения представлены формулой Βν-Ь). могут быть получены при помощи известных в данной области техники методик посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (К-Ь), где Ь представляет собой подходящую защитную группу для атома азота пиперидиновой группировки, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, с подходящим фторирующим агентом, таким как, например, трифторид (диэтиламино)серы, с получением промежуточного соединения формулы (К-с) согласно стадии (а) схемы взаимодействия (17). Взаимодействие может быть выполнено в подходящем реакционно-инертном рас- 8 017648 творителе, таком как, например, дихлорметан. Взаимодействие может быть выполнено при умеренно низкой температуре, такой как, например, температура в интервале от -78 до 30°С в течение, например, 0,5-12 ч. Полученное промежуточное соединение формулы (ΙΧ-с) может быть затем превращено согласно стадии (б) схемы взаимодействия (17) в промежуточное соединение формулы (Ιν-Ь) посредством удаления защиты с атома азота пиперидина с использованием известных в данной области техники методик, таких как, например, описанные выше в данном описании изобретения в экспериментальной методике 15. В схеме взаимодействия (17) Аг определен как в формуле (I).
Экспериментальная методика 18.
Промежуточные соединения формулы (IV), где В3 представляет собой С1-3алкилокси, замещенный фтором, где указанный СВ3алкилокси обозначен как ^, указанный В3 обозначен как ^-Р, и где указанные промежуточные соединения представлены формулой (Ιν-ά), могут быть получены с помощью известных в данной области техники методик посредством взаимодействия гидроксилзамещенного промежуточного соединения формулы (ΙΧ-ά), где Ь представляет собой подходящую защитную группу для атома азота пиперидиновой группировки, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, с подходящим фторирующим агентом, таким как трифторид (диэтиламино)серы, с получением промежуточного соединения формулы (ΙΧ-е) согласно стадии (а) схемы взаимодействия (18). Взаимодействие может быть выполнено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при умеренно низкой температуре, такой как, например, температура в диапазоне от -78 до 30°С, в течение, например, 0,5-12 ч. Промежуточное соединение формулы (ΙΧ-е) можно затем превращать согласно стадии (б) схемы взаимодействия (18) в промежуточное соединения формулы (Ιν-ά) путем снятия защиты с атома азота пиперидина с использованием известных в данной области техники методик, таких как, например, описанные выше здесь в экспериментальной методике 17. В схеме взаимодействия (18) Аг определен, как в формуле (Ι).
Схема взаимодействия (18)
НО0 (!Х-ф (ΙΧ-е) (ΐν-φ
Экспериментальная методика 19.
Промежуточные соединения формулы (ΙΧ-Ь), где Ь1 представляет собой СН2, указанные промежуточные соединения представлены формулой (ΙΧ-ί), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (ΧΙν), где Ь представляет собой подходящую защитную группу для атома азота пиперидиновой группировки, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, с подходящим восстановителем, таким как, например, алюмогидрид лития, согласно схеме взаимодействия (19). Взаимодействие может быть выполнено в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при умеренно низкой температуре, такой как, например, от -20°С. В схеме взаимодействия (19) Аг определен, как в формуле (Ι)
Схема взаимодействия (19)
Исходные вещества формул (νΙΙΙ), (ΙΧ-Ь), (ΙΧ-ά), (ΧΙΙ), (ΧΙΙΙ) и ΧΙν либо имеются в продаже или могут быть получены в соответствии с обычными методиками взаимодействия, хорошо известными любому специалисту в данной области техники.
Фармакология
Соединения, предложенные в данном изобретении, представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они представляют собой положительные аллостерические модуляторы тС1иВ2. Соединения по настоящему изобретению, как оказалось, не связываются с сайтом узнавания глутамата, сайтом ортостерического лиганда, но вместо этого связываются с аллостерическим сайтом в рамках семитрансмембранной области рецептора. В присутствии глутамата или агониста тС1иК2 соединения по данному изобретению усиливают ответ тС1иВ2. Предполагается, что соединения, предложенные в данном изобретении, оказывают эффект на тС1иК2
- 9 017648 благодаря своей способности повышать ответ таких рецепторов к глутамату или агонистам шС1иВ2, усиливая ответ рецептора. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного вещества для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов шС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного вещества для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов шС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов шС1иЯ2, в частности его положительных аллостерических модуляторов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, улучшения, управления или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов шС1иЯ2.
Если говорится, что изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства, например для лечения млекопитающего, следует понимать, что такое применение следует интерпретировать в некоторых сферах как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, связанные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральные недостаточности после операции коронарного шунтирования и имплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция (включая деменцию, вызванную СПИД), болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амилотрофический склероз, повреждение зрения, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и вызванная лекарственным средством болезнь Паркинсона, мышечные судороги и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсии, судороги, мигрени (включая головную боль, связанную с мигренью), недержание мочи, толерантность к веществам, синдром отмены веществ (включая вещества, такие как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные вещества, снотворные средства и так далее), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, мании, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, потеря слуха, шум в ушах, дистрофия желтого ядра глаза, рвота, отек мозга, боль (включая острые и хронические состояния, сильную боль, неустранимую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), позднюю дискинезию, расстройства сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, личностных расстройств, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или конвульсивных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (ΟΆΌ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОСИ), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ΡΤ8Ό), социальная фобия и другие фобии.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, делирийовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, вызванное веществом.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное личностное расстройство и шизоидное, шизотипическое расстройство.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство,
- 10 017648 связанное с веществом, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, алкогольный абстинентный делирий, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы нейрогенной анорексии и нейрогенной булимии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, вызванное веществом.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы: генерализованная неконвульсивная эпилепсия, генерализованная конвульсивная эпилепсия, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог, непрерывной парциальной эпилепсии и других форм эпилепсии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, вызванный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, вызванная веществом, и легкое когнитивное нарушение.
Из расстройств, перечисленных выше, лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии является особенно важным.
В настоящее время в четвертом издании Οίαβηοδίίο & ΞίαΙίδΙίοαΙ Мапиа1 οί Меи!а1 П18отбет8 (Ό8ΜIV) Американской Психиатрической Ассоциации предложено диагностическое средство для идентификации расстройств, описанных в данном описании изобретения. Специалистам в данной области техники понятно, что существуют альтернативные варианты номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном описании изобретения, и что они развиваются вместе с медицинским и научным прогрессом.
Так как такие положительные аллостерические модуляторы шС1иЯ2, включающие соединения формулы (I), усиливают ответ шС1иК2 на глутамат, преимущество состоит в том, что настоящие способы используют эндогенный глутамат.
Так как положительные аллостерические модуляторы шС1иЯ2, включающие соединения формулы (I), усиливают ответ шС1иК2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора шС1иЯ2, включающего соединения формулы (I), в комбинации с агонистом шС1иЯ2.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, управлении, смягчении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, если комбинация лекарственных средств, взятых вместе, является более безопасной или более эффективной, чем любое из этих лекарственных средств поодиночке.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы.
Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация могут быть приготовлены в виде препарата в различных фармацевтических формах с целью введения. В качестве подходящих композиций здесь можно упомянуть все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем носитель или разбавитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требующегося для введения. Эти фармацевтические композиций желательно находятся в единичной лекарственной форме, пригодной, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной
- 11 017648 форме, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, драже, капсул и таблеток. Из-за легкости введения предпочтительным является пероральное введение, и таблетки и капсулы представляют наиболее полезные пероральные стандартные лекарственные формы, в этом случае очевидно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере в значительной части, однако могут быть включены другие ингредиенты, например способствующие растворимости. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого и глюкозного растворов. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, при этом могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Кроме того, включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель возможно содержит усиливающий проникновение агент и/или подходящий смачивающий агент, возможно объединенный с подходящими вспомогательными веществами любой природы в минимальных соотношениях, которые не оказывают выраженного вредного воздействия на кожу. Указанные вспомогательные вещества могут облегчать введение на кожу и/или могут быть полезны для приготовления желательных композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде препарата для нанесения на кожу, в виде мази.
Особенно выгодно приготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкого введения и равномерности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном описании изобретения относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных дозировок, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения нужного терапевтического эффекта в сочетании с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, драже, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное и их отдельные составные части.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответа получающего лечение субъекта и/или в зависимости от заключения терапевта, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция содержит от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента, и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.%. фармацевтически приемлемого носителя, все процентные содержания представлены на основе общей массы композиции.
Как уже отмечалось, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению, и одно или более чем одно другое лекарственное средство, в лечении, предупреждении, контроле, смягчении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых могут иметь применение соединения формулы (I) или другие лекарственные средства, а также к использованию такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста тО1иВ2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для использования в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (б) ортостерический агонист тО1иК.2 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тО1иК.2, в частности положительных аллостерических модуляторов тО1иК.2. Разные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначают для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
- 12 017648
Химия
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества были получены от торговых поставщиков и использовались без дополнительной очистки.
Ниже в данном описании изобретения ТНЕ означает тетрагидрофуран; ΌΜΕ означает Ν,Νдиметилформамид; ЕЮЛс означает этилацетат; ΌΟΜ означает дихлорметан; ΌΜΕ означает 1,2диметоксиэтан; ЭСЕ означает 1,2-дихлорэтан; ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир; ΌΜ8Θ означает диметилсульфоксид; ΒΙΝΑΡ означает [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис[дифенилфосфин]; ΌΒυ означает 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен; Χαηΐρΐιοδ означает (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис [дифенилфосфин]; МеОН означает метанол; д.8. означает сколько требуется; М.Р. означает точку плавления;
Реакции под действием микроволн выполняли в однорежимном реакторе: микроволновом реакторе ΙηίΙίαΙοΓ™ δίχΐν ΕΧΡ (ΒίοΙαβο ΑΒ), или в многорежимном: ΜκτοδΥΝΤΗ ЬаЬ81а1юп (Μίίοδίοηο. 1пс.).
Описание 1. 4-Бензилокси-1-циклопропилметил-1Н-пиридин-2-он (Ό1).
Бромметилциклопропан (3,68 г, 27,33 ммоль) и карбонат калия (10,3 г, 74,52 ммоль) добавляли к раствору 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она (5,0 г, 24,84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого Ό1 (6,32 г, 98 %) в виде белого твердого вещества.
Описание 2. 1-Циклопропилметил-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (Ό2).
Смесь промежуточного соединения Ό1 (2,0 г, 7,83 ммоль) и каталитического количества 10%-ного палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение двух часов. Смесь фильтровали через диатомитовую землю, и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό2 (1,3 г, 100 %), которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 3. 4-Бром-1-циклопропилметил-1Н-пиридин-2-он (Ό3).
Бромокись фосфора (5,4 г, 18,9 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό2 (1,42 г, 8.6 ммоль) в ΌΜΕ (140 мл), и смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения на ледяной бане раствор разделяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс объединенные органические фракции сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ΌΟΜ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό3 (1,82 г, 93%).
Описание 7. 4-Бром-1-(3-метилбутил)-1Н-пиридин-2-он (Ό7).
Промежуточное соединение Ό7 получали, следуя методике, используемой для синтеза Ό3, используя 4-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н-пиридин-2-он в качестве исходного вещества, который получали способом, используемым для синтеза промежуточного соединения Ό2, путем взаимодействия 4бензилокси-1Н-пиридин-2-она с 1-бром-3-метилбутаном.
Описание 4. 4-Бензилокси-1-бутил-1Н-пиридин-2-он (Ό4).
1-Бромбутан (3,75 г, 27,33 ммоль) и карбонат калия (10,3 г, 74,52 ммоль) добавляли к раствору 4бензилокси-1Н-пиридин-2-она (5,0 г, 24,84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и концентрировали в вакууме. Затем неочищенный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого Ό4 (6.26 г, 98 %) в виде белого твердого вещества.
- 13 017648
Описание 5. 1-Бутил-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (Ό5).
Смесь промежуточного соединения Ό4 (2,01 г, 7,83 ммоль) и каталитического количества 10%-ного палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение двух часов. Смесь фильтровали через диатомитовую землю, и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό5 (1,3 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 6. 4-Бром-1-бутил-1Н-пиридин-2-он (Ό6).
Бромокись фосфора (5,4 г, 18,9 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό5 (1,44 г, 8,6 ммоль) в ΌΜΡ (140 мл), и смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения на ледяной бане раствор разделяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс. объединенные органические фракции сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; Ό0Μ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό6 (1,82 г, 93%).
Описание 8. 1-Бутил-3-хлор-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (Ό8).
Ν-Хлорсукцинимид (1,6 г, 11,96 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό5 (2,0 г, 11,96 ммоль) в ΌΜΕ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-5% метанол/ΏΟΜ в качестве элюента) с получением промежуточного соединения Ό8 (2,0 г, 83 %).
Описание 9. 1-Бутил-3-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Ό9).
Пиридин (1,60 мл, 19,8 ммоль) добавляли к охлажденному (-78°С) раствору промежуточного соединения Ό8 (2,0 г, 9,92 ммоль) в Ό0Μ (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут, после чего добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,90 мл, 10,9 ммоль), полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и гасили добавлением водного насыщенного хлорида аммония. Смесь разбавляли водой, экстрагировали Ό0Μ, сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме, получая промежуточное соединение Ό9 (3,31 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Описание 10. 4-Бензилокси-1-циклопропилметил-3-йод-1Н-пиридин-2-он (Ό10).
Ν-Йодосукцинимид (2,64 г, 11,74 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό1 (3,0 г, 11,74 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее концентрировали в вакууме, очищали флэш-хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ΟΟΜ в качестве элюента) и наконец перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением промежуточного соединения Ό10 (4,12 г, 92%) в виде твердого вещества.
Описание 11. 4-Бензилокси-1-циклопропилметил-3-трифторметил-1Н-пиридин-2-он (011).
Метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0,67 мл, 5,24 ммоль) и промежуточное соединение Ό10 (1,0 г, 2,63 ммоль) добавляли к раствору иодида меди (I) (0,99 г, 5,24 ммоль) в ΌΜΕ (30 мл). Затем смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч, после чего ее фильтровали через диатомитовую землю, и
- 14 017648 фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента) с получением промежуточного соединения Ό11 (0,76 г, 89%).
Описание 12. 1-Циклопропилметил-4-гидрокси-3-трифторметил-1Н-пиридин-2-он (Ό12).
Смесь промежуточного соединения Ό11 (2,0 г, 6,19 ммоль), каталитическое количество 10% палладия на активированном угле и этанол (60 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомитовую землю, и растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения Ό12 (1,45 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 13. 4-Бром-1-циклопропилметил-3-трифторметил-1Н-пиридин-2-он (Ό13).
Бромокись фосфора (7,03 г, 24,5 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό12 (2,60 г, 11,1 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл), и смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения на ледяной бане раствор разделяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс объединенные органические фракции сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό13 (1,38 г, 42%).
Описание 14. 4-Бензилокси-1-(4-трифторметокси-бензил)-1Н-пиридин-2-он (Ό14).
1-Бромметил-4-трифторметоксибензол (3,32 г, 13,04 ммоль) и карбонат калия (3,51 г, 25,46 ммоль) добавляли к смеси 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она (2,5 г, 12,42 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали через диатомитовую землю, твердые остатки промывали метанолом, и объединенные органические экстракты упаривали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный остаток осаждали при помощи ΌΓΡΕ с получением промежуточного соединения Ό14 (4,5 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Описание 15. 4-Бензилокси-3-хлор-1-(4-трифторметоксибензил)-1Н-пиридин-2-он (Ό15).
Ν-Хлорсукцинимид (1,68 г, 12,61 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό14 (4,31 г, 11,47 ммоль) в ΌΜΕ (30 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали, и твердый остаток промывали водой (4x25 мл). Неочищенное твердое вещество промывали ΌΓΡΕ с получением промежуточного соединения Ό15 (4,5 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
Описание 16. 3-Хлор-4-гидрокси-1-(4-трифторметоксибензил)-1Н-пиридин-2-он (Ό16).
С| °‘^О нс
Бромистоводородную кислоту (0,1 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения Ό15 (4,5 г, 10,98 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). Раствор нагревали при 130°С в течение 30 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в вакууме, и остаток обрабатывали водным насыщенным раствором №1НСО3 вплоть до достижения раствором рН приблизительно 8. Белое твердое вещество, которое осаждалось, собирали фильтрацией и промывали холодным ΌΓΡΕ с получением промежуточного соединения Ό16 (1,1 г, 31%).
Описание 17. 4-Бром-3-хлор-1-(4-трифторметоксибензил)-1Н-пиридин-2-он (Ό17).
Бромокись фосфора (1,05 г, 3,75 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό16 (1,0 г, 3,13 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл), и смесь нагревали при 115°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в ва
- 15 017648 кууме, и неочищенный остаток обрабатывали водным насыщенным раствором ЫаНСОз. Смесь экстрагировали ΌΟΜ (3x5 мл), органические фракции сушили (ЫагЗОд), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; диэтиловый эфир в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό17 (0,21 г, 18%) в виде желтого масла.
Описание 18. 1'-Циклопропилметил-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (018).
4-Фенилпиперидин (0,45 г, 2,78 ммоль), ацетат палладия(11) (0,016 г, 0,069 ммоль), трет-бутилат натрия (0,34 г, 3,5 ммоль) и ΒΙΝΑΡ (0,065 г, 0,104 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό3 (0,32 г, 1,39 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические фракции сушили (Ν;·ι2δΟ4). и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-4% метанол/ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό18 (0,33 г, 78%).
Описание 19. 1'-Бутил-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Ό19).
4-Фенилпиперидин (0,45 г, 2,78 ммоль), ацетат палладия(11) (0,016 г, 0,069 ммоль), трет-бутилат натрия (0,34 г, 3.5 ммоль) и ΒΙΝΑΡ (0,065 г, 0,104 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό6 (0,32 г, 1,39 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические фракции сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-4% метанол/ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό19 (0,38 г, 89%).
Описание 20. 1'-Циклопропилметил-2'-оксо-4-фенил-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[1,4'] бипиридинил4-карбонитрил (Ό20) 1Ν1-38818468.
Гидрохлорид 4-циано-4-фенилпиперидина (0,314 г, 1,41 ммоль), ацетат палладия(11) (0,013 г, 0,059 ммоль), трет-бутилат натрия (0,347 г, 3,54 ммоль) и ΒΙΝΑΡ (0,051 г, 0,08 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό3 (0,27 г, 1,18 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 10% аммоний в метаноле (7М)/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό20 (0,35 г, 87%) в виде светло-желтого масла.
Описание 21. трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Ό21).
Метил-2-бромбензоат (1,816 мл, 12,936 ммоль) [СА8 610-94-6] добавляли к раствору 1,2,3,6тетрагидро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридина (4 г, 12,936 ммоль) [СА8 37585382-0] (синтез описан в \УО 2004072025 А2 20040826) в 1,4-диоксане (28 мл) и водном насыщенном растворе NаНСΟ3 (24 мл). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому раствору добавляли Ρ6(ΡΡ1ι3).·ι (0,747 г, 0,647 ммоль). Реакционную смесь в герметично закрытой пробирке затем подвергали воздействию микроволнового излучения при 140°С в течение 5 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильт
- 16 017648 рат собирали, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ к ЭСМ/ЕЮДс вплоть до 6% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό21 (4,04 г, 98%).
Описание 22. трет-Бутиловый эфир 4-(2-фтор-4-метоксикарбонилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин1-карбоновой кислоты (Ό22).
9,702 ммоль) [СА8 849758-12-9] добавляли к раствору
Метил-4-бром-3-фторбензоат (2,261 г, 1,2,3,6-тетрагидро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (3 г, 9,702 ммоль) [СА8 375853-82-0] (синтез описан в \УО 2004072025 А2 20040826) в 1,4-диоксане (21 мл) и водном насыщенном растворе ЫаНСО3 (18 мл). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к данному раствору добавляли Рб(РРй3)4 (0,561 г, 0,485 ммоль). Реакционную смесь в герметично закрытой пробирке затем подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°С в течение 5 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильтрат собирали, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/ЕЮДс вплоть до 6% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό22 (2,107 г, 65%).
Описание 23. трет-Бутиловый эфир 4-(2-фтор-4-метоксикарбонилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Ό23).
(2,81 г, 8,379 ммоль) в метаноле (120 мл) гидрировали
Раствор промежуточного соединения Ό22 при комнатной температуре в присутствие 10%-ного палладия на активированном угле (0,588 г) вплоть до завершения взаимодействия. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме с получением Ό23 (2,73 г, 97%).
Описание 24. трет-Бутиловый эфир карбоновой кислоты (Ό24).
4-[2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пиперидин-1-
1,4 М раствор метилмагния бромида в смеси толуол/ТНР (17,339 мл, 24,274 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения Ό23 (2,73 г, 8,091 ммоль) в диэтиловом эфире (150 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения на ледяной бане смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили (Ыа28О4), и растворитель выпаривали в вакууме с получением Ό24 (3,16 г, 100%).
Описание 25. 2-(3-Фтор-4-пиперидин-4-ил-фенил)пропан-2-ол (Ό25).
Смесь промежуточного соединения Ό24 (3,067 Г, 7,852 ммоль) и КОН (2,54 г, 45,268 ммоль) в изопропиловом спирте (13,5 мл) и воде (27 мл) в герметично закрытой пробирке подвергали воздействию микроволновым излучением при 180°С в течение 60 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли водой и рассолом и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали дихлорметаном, вызывая образование твердого вещества, которое отфильтровывали с получением 1,03 г промежуточного соединения Ό25. Фильтрат упаривали в вакууме, и полученный таким образом остаток затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; Οί’Μ/(ΝΗ3 7н. раствор в МеОН) градиент вплоть до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением второй партии 0,5 г Ό25 (общее количество= 1,53 г, 82%). М.Р. 151°С.
Описание 26. трет-Бутиловый эфир 4-(2-метоксикарбонилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Ό26).
- 17 017648
Раствор промежуточного соединения Ό21 (4,04 г, 12,729 ммоль) в метаноле (120 мл) гидрировали при комнатной температуре в присутствие 10% палладия на активированном угле (0,846 г) вплоть до завершения взаимодействия. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме с получением Ό26 в виде белого твердого вещества (3,67 г, 90%).
Описание 27. трет-Бутиловый эфир 4-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (Ό27).
он
1,4 М раствор метилмагния бромида в смеси толуол/ΤΗΡ (17,443 мл, 24,421 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения Ό26 (2,6 г, 8,14 ммоль) в диэтиловом эфире (150 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. После охлаждения на ледяной бане смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили (Ν28Ο4), и растворитель выпаривали в вакууме с получением Ό27 (2,77 г, 69%).
Описание 28. 2-(2-Пиперидин-4-ил-фенил)пропан-2-ол (Ό28).
он
Смесь промежуточного соединения Ό27 (2,77 г, 5,636 ммоль) и ΚΟΗ (2,43 г, 43,357 ммоль) в изопропиловом спирте (13,5 мл) и воде (27 мл) в герметично закрытой пробирке подвергали воздействию микроволнового излучения при 180°С в течение 60 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли водой и рассолом и экстрагировали дихлорметаном. Остаток обрабатывали дихлорметаном, вызывая образование твердого вещества, которое отфильтровали. Выход: 0,737 г промежуточного соединения Ό28. Фильтрат упаривали в вакууме, и остаток затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; Όί.'Μ/(ΝΗ3 7 н. раствор в МеОН) градиент вплоть до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением второй партии 0,306 г промежуточного соединения Ό28 (общее количеством=1,04 г, 84 %). М.Р. 219,5°С.
Описание 29. трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Ό29).
Ди-трет-бутилдикарбонат (2,95 г, 13,53 ммоль) добавляли к раствору 4-гидрокси-4фенилпиперидина (2 г, 11,28 ммоль) в ЭСМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением нужного промежуточного соединения Ό29 (3,12 г, 100%) в виде неочищенного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 30. трет-Бутиловый эфир 4-фтор-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Ό30).
Раствор (диэтиламино)серы трифторида (0,74 мл, 5,67 ммоль) в безводном ЭСМ (д.8.) добавляли к охлажденному (-78°С) раствору Ό29 (1,5 г, 5,4 ммоль) в безводном ЭСМ (30 мл) в атмосфере Ν2. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 мин. Добавляли водный насыщенный раствор NаΗСΟ3 (90 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем органический слой отделя ли.
После этого добавляли 3-хлорпреоксибензойную кислоту (0,2 г, 1,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали водным
- 18 017648 насыщенным ΝηΗΟΘ3, Н2О и рассолом, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением нужного промежуточного соединения Ό30 (1,48 г, 98%) в виде неочищенного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 31. 4-Фтор-4-фенилпиперидина гидрохлорид (031).
Ό30 (1,48 г, 5,29 ммоль) растворяли в 4 н. НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением нужного промежуточного соединения Ό31 (1,10 г, 97%) в виде хлоргидрата, который использовали без дополнительной очистки.
Описание 32. 1'-Бутил-4-фтор-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2-он (Ό32).
Ό31 (0,2 г, 0,94 ммоль), ацетат палладия(П) (0,009 г, 0,04 ммоль), трет-бутилат натрия (0,25 г, 2,58 ммоль) и ВГЫАР (0,037 г, 0,06 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό6 (0,20 г, 0,86 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили (Να28Ο4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; в качестве элюента 10% аммоний в метаноле (7 н.)/ОСМ). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό32 (0,21 г, 87%) в виде светло-желтого масла.
Описание 33. 4-Бензилокси-3-бром-1-циклопропилметил-1Н-пиридин-2-он (Ό33).
Раствор промежуточного соединения Ό1 (3,0 г, 11,7 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (2,09 г, 11,7 ммоль) в ЭСМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό33 (3,56 г, 91%).
Описание 34. 4-Бензилокси-3-циклопропил-1-циклопропилметил-1Н-пиридин-2-он (Ό34).
NаНСΟ3 (1,0 г, избыток), циклопропилборную кислоту (0,74 г, 8,93 ммоль), карбонат калия (1,23 г, 8,93 ммоль) и комплекс [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-ЭСМ (0,36 г, 0,45 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό10 (1,0 г, 2,98 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Полученную смесь нагревали при 175°С в течение 20 мин при использовании микроволнового излучения, после чего ее фильтровали через диатомитовую землю, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме, с получением Ό34 (0,6 г, 69%).
Описание 35. 3-Циклопропил-1-циклопропилметил-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (Ό35).
Смесь промежуточного соединения Ό34 (1,0 г, 3,38 ммоль) и каталитического количества 10% палладия на активированном угле в этаноле (150 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомитовую землю, и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό35 (0,69 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 36. 4-Бром-3-циклопропил-1-циклопропилметил-1Н-пиридин-2-он (Ό36).
Бромокись фосфора (2,4 г, 8,28 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό35 (0,85 г, 4,14 ммоль) в ЭМЕ (60 мл), и смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения на ледяной бане раствор разделяли между водой и ЕЮАс. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл), объединенные
- 19 017648 органические фракции сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ΌΟΜ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό36 (0,99 г, 89%).
Описание 37. 4-(1'-Циклопропилметил-2'-око-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)бензойная кислота (Ό37).
Метиловый эфир 4-пиперидин-4-илбензойной кислоты (0,40 г, 1,81 ммоль), ацетат палладия(11) (0,015 г, 0,069 ммоль), трет-бутилат натрия (0,34 г, 3,44 ммоль) и ΒΙΝΑΡ (0,06 г, 0,096 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό3 (0,31 г, 1,37 ммоль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и затем фильтровали через диатомитовую землю, после чего растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток обрабатывали смесью ΌΟΜ/метанол и затем отфильтровали. Фильтрат упаривали досуха в вакууме с получением неочищенного Ό37 (0,48 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки.
Описание 38. Метиловый эфир 4-(1'-циклопропилметил-2'-охо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)бензойной кислоты (Ό38)
Смесь промежуточного соединения Ό37 (0,43 г, 1,23 ммоль), ΌΒυ (0,18 г, 1,23 ммоль), диметилкарбоната (4,5 мл, избыток, 93 ммоль) и ацетонитрила (5 мл) нагревали при 160°С в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. Охлажденную неочищенную смесь разбавляли водой, и добавляли ЕЮАс, после чего органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό38 (0,19 г, 38%).
Описание 39. 1 '-Циклопропилметил-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2Н,
1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Ό39).
1,4 М раствор метилмагния бромида в смеси толуол/ТНЕ (1,12 мл, 1,57 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения Ό38 (0,19 г, 0,52 ммоль) в ТНЕ (20 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. После охлаждения на ледяной бане смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-5% метанол/ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό39 (0,077 г, 40%) в виде масла.
Пример 1. 3'-Хлор-1'-циклопропилметил-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н, 1'Н-[1,4']бипиридинил-2'он (Е1).
Раствор промежуточного соединения Ό18 (0,2 г, 0,65 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (0,09 г, 0,65 ммоль) в ΌΟΜ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ ΌΟΜ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме, и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением соединения Е1 (0,10 г, 47%) в виде
- 20 017648 белого твердого вещества. Точка плавления: 170,8°С. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 0.35-0.42 (т, 2 Н), 0.57-0.64 (т, 2 Н), 1.19 -1.33 (т, 1 Н), 1.85-2.00 (т, 4 Н), 2.64 - 2.76 (т, 1 Н), 2.85-2.99 (т, 2 Н), 3.76-3.87 (т, 4 Н), 6.05 (б, 1=7,6 Гц, 1 Н), 7.19-7.29 (т, 4 Н), 7.29-7.38 (т, 2 Н).
Пример 2. 1'-Бутил-3'-хлор-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Е2).
Раствор промежуточного соединения Ό19 (0,43 г, 1,40 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (0,19 г, 1,40 ммоль) в ЭСМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме, и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением соединения Е2 (0,39 г, 82%) в виде белого твердого вещества. Точка плавления: 149,4°С. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 0.95 (1, 1=7,3 Гц, 3 Н), 1.31-1.42 (т, 2 Н), 1.68-1.78 (т, 2 Н), 1.85-1.98 (т, 4 Н), 2.64-2.73 (т, 1 Н), 2.87-2.96 (т, 2 Н), 3.82 (Ьг б, 1=12,1 Гц, 2 Н), 3.93 (1, 1=7,3 Гц, 2 Н), 6.03 (б, 1=7,6 Гц, 1 Н), 7.10 (б, 1=7,6 Гц, 1 Н), 7.19-7.28 (т, 3 Н),
7.29-7.37 (т, 2 Н).
Пример 3. 3'-Бром-1'-циклопропилметил-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'он (Е3).
Ν-Бромсукцинимид (0,145 г, 0,82 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό18 (0,25 г, 0,82 ммоль) в ЭСМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-3% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е3 (0,20 г, 64%) в виде белого твердого вещества. Точка плавления: 150°С. Ί1 ЯМР (500 МГц, 1)М8О-б6) δ м.д. 0.34-0.40 (т, 2 Н), 0.44-0.50 (т, 2 Н), 1.16-1.26 (т, 1 Н), 1.77 (дб, 1=12,38, 3,61 Гц, 2 Н), 1.88 (Ьг б, 1=12,1 Гц, 2 Н), 2.68-2.78 (т, 1 Н), 2.91 (Ьг 1, 1=11,9 Гц, 2 Н) 3.69 (Ьг б, 1=12,1 Гц, 2 Н), 3.74 (б, 1=7,2 Гц, 2 Н), 6.21 (б, 1=7,5 Гц, 1 Н), 7.19-7.25 (т, 1 Н), 7.27-7.36 (т, 4 Н), 7.69 (б, 1=7,5 Гц, 1 Н).
Пример 4. 1'-Циклопропилметил-4-фенил-3'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Е4).
4-Фенилпиперидин (0,33 г, 2,02 ммоль), ацетат палладия(П) (0,012 г, 0,05 ммоль), трет-бутилат натрия (0,24 г, 2,52 ммоль) и ΒΐΝΑΡ (0,05 г, 0,08 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό13 (0,3 г, 1,01 ммоль) в толуоле (7 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали Е1ОАс (3x5 мл). Объединенные органические фракции сушили (№ь8О4). и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-4% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е4 (0,11 г, 31%) в виде белого твердого вещества. Точка плавления: 177,2°С.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 0.33-0.38 (т, 2Н), 0.45-0.50 (т, 2 Н), 1.13-1.22 (т 1 Н), 1.641.75(т, 2Н), 1.84 (Ьгб, 1=11,0 Гц, 2 Н), 2.72-2.80 (т, 1 Н), 3.14 (Ьг 1, 1=12,1 Гц, 2 Н), 3.59 (Ьг б, 1=13,0 Гц, 2 Н), 3.65 (б, 1=7,2 Гц, 2 Н), 6.21 (б, 1=7,8 Гц, 1 Н), 7.19-7.23 т, 1 Н), 7.24 - 7.29 (т, 2 Н), 7.29-7.34 (т, 2 Н), 7.73 (б, 1=7,8 Гц, 1 Н).
Пример 5. 3'-Хлор-4-фенил-1'-(4-трифторметоксибензил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н, 1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Е5).
Смесь промежуточного соединения Ό17 (0,2 г, 0,52 ммоль), 4-фенилпиперидина (0,1 г, 0,62 ммоль), ацетата 2-(2'-ди-трет-бутилфосфин)бифенилпалладия(П) (0,01 г, 0,026 ммоль) и фосфат калия (0,23 г, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при 90°С в течение 35 ч. Смесь фильтровали через диатоми
- 21 017648 товую землю, и фильтрат упаривали досуха после промывания дополнительным 1,4-диоксаном. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; гептан/диэтиловый эфир 1:1 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е5 (0,075 г, 31%) в виде белого твердого вещества. Точка плавления: 168,6°С. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1.831.98 (т, 4 Н), 2.65-2.75 (т, 1 Н), 2.89-2.98 (т, 2 Н), 3.84 (Ьгб, 1=12,2 Гц, 2 Н), 5.12 (8, 2 Н), 6.06 (б, 1=7,6 Гц, 1 Н), 7.14 (б, 1=7,6 Гц, 2 Н), 7.15-7.28 (т, 5 Н), 7.29-7.40 (т, 4 Н).
Пример 6. 3'-Хлор-1'-циклопропилметил-2'-оксо-4-фенил-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-карбонитрил (Е6).
Раствор промежуточного соединения Ό20 (0,35 Г, 1,03 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (0,14 г, 1,03 ммоль) в ЭС.'М (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления дополнительного ЭС.'М раствор промывали рассолом, сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 10% аммоний в метаноле (7 н.)/ЭСМ В качестве элюента) и дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е6 (0,17 г, 47%) в виде белого твердого вещества. Точка плавления: 173,7°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 0.17-0.23 (т, 2 Н), 0.26-0.33 (т, 2 Н), 0.97-1.09 (т, 1Н), 1.91-2.02 (т, 2 Н), 2.11 (Ьгб, 1=12,9 Гц, 2 Н) 2.98 (Ьй, 1=12,4 Гц, 2 Н), 3.54-3.63 (т, 4 Н), 6.14 (б, 1=7,4 Гц, 1 Н), 7.20-7.26 (т, 1 Н), 7.27-7.35 (т, 2Н), 7.40-7.44 (т, 2 Н), 7.52 (б, 1=7,4 Гц, 1 Н).
Пример 7. 1'-Бутил-3-хлор-4-фтор-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2-он (Е7).
Р
Раствор промежуточного соединения Ό32 (0,21 г, 0,66 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (0,08 г, 0,66 ммоль) в ЭСМ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После добавления дополнительного ЭСМ раствор промывали рассолом, сушили (№128О4). и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 10% аммоний в метаноле (7 М)/ЭСМ в качестве элюента) и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е7 (0,065 г, 27%) в виде белого твердого вещества. Точка плавления: 136,7°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 0.89 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3 Н), 1.21-1.32 (т, 2 Н), 1.54-1.64 (т, 2 Н), 2.03 (ΐ, 1=11,8 Гц, 2 Н), 2.16 (ϊ6, 1=13,9, 4,6 Гц, 1 Н), 2.26 (ϊ6, 1=13,6, 4,6 Гц, 1 Н), 3.17 (бб, 1=12,3, 11,1 Гц, 2 Н), 3.54-3.64 (т, 2 Н), 3.87 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2 Н), 6.26 (б, 1=7,6 Гц, 1 Н), 7.327.38 (т, 1 Н), 7.42 (ΐ, 1=7,4 Гц, 2 Н), 7.45-7.51 (т, 2 Н), 7.62 (б, 1=7,4 Гц, 1 Н).
Пример 8. 3'-Циклопропил-1'-циклопропилметил-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Е8).
4-Фенилпиперидин (0,22 г, 1,34 ммоль), ацетат палладия(11) (0,008 г, 0,034 ммоль), трет-бутилат натрия (0,16 г, 1,68 ммоль) и ΒΙΝΑΡ (0,032 г, 0,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό36 (0,18 г, 0,67 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические фракции сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-4% метанол/ОСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е8 (0,18 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 201,9°С.
!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 0.30-0.35 (т, 2 Н), 0.41-0.47 (т, 2 Н), 0.74-0.80 (т, 2 Н), 0.860.92 (т, 2 Н), 1.11-1.21 (т, 1 Н), 1.60-1.67 (т, 1 Н), 1.73-1.89 (т, 4 Н), 2.63-2.72 (т, 1 Н), 2.87 (Ьг ΐ, 1=11,1 Гц, 2 Н), 3.57-3.65 (т, 4 Н), 6.07 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 7.19-7.24 (т, 1 Н), 7.26-7.37 (т, 4 Н), 7.46 (б, 1=7,5 Гц, 1 Н).
Пример 9. 3'-Хлор-1'-циклопропилметил-4-[4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидро2Н, 1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Е9).
- 22 017648
Раствор промежуточного соединения Ό39 (0,077 г, 0,21 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (0,03 г, 0,21 ммоль) в ЭСМ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Неочищенную смесь промывали насыщенным раствором ΝαΗίΌ3. затем его экстрагировали с помощью ЭСМ. объединенные органические фракции сушили (№28О4), и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-5% метанол/ЭСМ в качестве элюента). Выполняли вторую хроматографию (силикагель; ОС’М/ЕЮАс 1:1, и в заключение 100% ЕЮАс в качестве элюентов). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме, и полученное твердое вещество кристаллизовали из диэтилового эфира с получением соединения Е9 (0,06 г, 71%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1М'13) δ м.д. 0.35-0.41 (т, 2 Н), 0.56-0.64 (т, 2 Н), 1.19-1.30 (т, 1 Н), 1.59 (8, 6 Н), 1.73 (8, 1 Н), 1.85-1.99 (т, 4 Н), 2.65-2.76 (т, 1 Н), 2.87-2.97 (т, 2 Н), 3.78-3.87 (т, 4 Н), 6.05 (й, 1=7,6 Гц, 1 Н), 7.21-7.26 (т, 3 Н), 7.45 (й, 1=8,3 Гц, 2 Н).
Пример 20. 3'-Хлор-1'-циклопропилметил-4-(2-фторэтокси)-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н[1,4']бипиридинил-2'-он (Е20).
Раствор соединения Е31 (0,164 г, 0,46 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) добавляли по каплям к смеси гидрида натрия (0,023 г, 0,58 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (0,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляли раствор 2фторэтилтозилата [СА8: 383-50-6] (0,222 г, 1 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1 мл). Реакционную смесь в герметично закрытой пробирке подвергали воздействию микроволнового излучения при 180°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли дополнительное количество гидрида натрия (0,023 г, 0,58 ммоль). Смесь нагревали при 180°С в течение 20 мин при использовании микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали сначала посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: ОС’М/ЕЮАс от 100/0 до 90/10). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения Е20 (0,041 г, 18%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 0.36-0.40 (т, 2 Н), 0.58-0.62 (т, 2 Н), 1.22-1.28 (т, 1 Н), 2.12-2.21 (т, 4 Н), 3.27-3.36 (т, 4 Н), 3.57 (Ьг й, 1=12,1 Гц, 2 Н), 3.80 (й, 1=7,2 Гц, 2 Н), 4.51 (йт, 1=47,7 Гц, 2 Н), 6.08 (й, 1=7,5 Гц, 1 Н), 7.23 (й, 1=7.5 Гц, 1 Н), 7.29-7.32 (т, 1 Н), 7.37-7.41 (т, 2 Н), 7.44-7.46 (т, 2 Н).
Пример 21. 3'-Хлор-1'-циклопропилметил-4-фторметил-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н, 1'Н-[1,4'] бипиридинил-2'-он (Е21).
р (Диэтиламино)серы трифторид (0,046 мл, 0.35 ммоль) добавляли к охлажденному (-78°С) раствору соединения Е30 (0,119 г, 0,32 ммоль) в ЭСМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч и затем дополнительно в течение 2 ч при 0°С. Затем добавляли дополнительно (диэтиламино)серы трифторид (0,046 мл, 0,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч при комнатной температуре. Добавляли №ьСО3 (водный насыщенный раствор), и смесь разбавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№128О4) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: ОС’М/ЕЮАс от 100/0 до 80/20). Нужные фракции собирали, упаривали в вакууме, и наконец сушили сублимацией с получением соединения Е21 (0,019 г, 16 %) в виде белой пены.
'11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 0.33-0.40 (т, 2 Н), 0.52-0.65 (т, 2 Н), 1.17-1.29 (т, 1Н), 1.74-1.96 (т, 4 Н), 2.96 (й, 1=22,7 Гц, 2 Н), 3.06 (й1, 1=11,6, 3,7 Гц, 2 Н), 3.45-3.52 (т, 2Н), 3.79 (й, 1=7,2 Гц, 2 Н), 6.01 (й, 1=7,6 Гц, 1 Н), 7.20-7.36(т, 6Н).
Пример 22. 1 '-Бутил-3'-хлор-4-гидроксиметил-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н, 1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Е22).
- 23 017648
4-Гидроксиметил-4-фенилпиперидин (0,172 г, 0,9 ммоль), ацетат палладия(П) (0,007 г, 0,03 ммоль), карбонат цезия (0,391 г, 1,2 ммоль) и ΧαηΙρ1ιο$ (0,035 г, 0,06 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό9 (0,2 г, 0,6 ммоль) в трифторметилбензоле (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Затем ее разбавляли ЭСМ. Н2О (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Смесь фильтровали через диатомитовую землю, и фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали сначала посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: ОСМ/ЕЮАс от 90/10 до 0/100) и затем обращеннофазовой ВЭЖХ. Нужные фракции собирали, упаривали в вакууме и наконец сушили сублимацией с получением соединения Е22 (0,041 г, 18%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, С1М'13) δ м.д. 0.93 (1, 1=7,3 Гц, 3 Н), 1.13 (Ьг 1, 1=6,7 Гц, 1 Н), 1.28-1.40 (т, 2 Н), 1.64-1.75 (т, 2 Н), 1.98-2.08 (т, 2 Н), 2.31-2.40 (т, 2 Н), 2.98-3.10 (т, 2 Н), 3.41-3.51 (т, 2 Н), 3.63 (ά, 1=6,5 Гц, 2 Н), 3.90 (1, 1=7,3 Гц, 2 Н), 5.92 (ά, 1=7,5 Гц, 1 Н), 7.04 (ά, 1=7,5 Гц, 1 Н), 7.27-7.33 (т, 1Н), 7.367.46 (т, 4Н).
Пример 28. 1'-Бутил-3'-хлор-4-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4'] бипиридинил-2'-он (Е28).
Смесь промежуточного соединения Ό9 (0,254 г, 0,76 ммоль), промежуточного соединения Ό28 (0,2 г, 0,912 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,199 мл, 1,114 ммоль) в ацетонитриле (11 мл) нагревали при 180°С в течение 5 мин при использовании микроволнового излучения. Охлажденную неочищенную смесь упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ОСМ/ЕЮАс/МеОН в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме. Полученный твердый остаток обрабатывали диизопропиловым эфиром. Твердое вещество фильтровали с получением соединения Е28 (0,183 г, 61%). М.Р. 182°С. '11 ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ м.д. 0.95 (1, 1=7,3 Гц, 3 Н), 1.321.42 (т, 2 Н), 1.70 (5, 6Н), 1.71-1.77 (т, 2 Н), 1.79 (5, 1Н), 1.82-1.90 (т, 2 Н), 1.91-2.05 (т, 2 Н), 2.88-2.98 (т, 2Н), 3.76-3.87 (т, 3Н), 3.93 (1, 1=7,3 Гц, 2 Н), 6.03 (ά, 1=7,5 Гц, 1 Н), 7.11 (ά, 1=7,5 Гц, 1 Н), 7.16 (1ά, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7.28 (1ά, 1=7,4, 1,4 Гц, 1Н), 7.41 (άά, 1=7,7, 1,6 Гц, 1 Н), 7.42 (άά, 1=7,6, 1,7 Гц, 1 Н).
Пример 29. 1 '-Бутил-3'-хлор-4-[2-фтор-4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил] -3,4,5,6-тетрагидро-2Н,
1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он (Е29).
Смесь промежуточного соединения Ό9 (0,261 г, 0,781 ммоль), промежуточного соединения Ό25 (0,223 г, 0,938 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,204 мл, 1,172 ммоль) в ацетонитриле (11 мл) нагревали при 180°С в течение 5 мин при использовании микроволнового излучения. Охлажденную неочищенную смесь упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ПСМ/ЕЮАс/МеОН/ИН3 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме. Полученный твердый остаток обрабатывали диизопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали с получением соединения Е29 (0,239 г, 73%). М.Р. 150,5°С. Ή ЯМР (400 МГц, С1ЯЪ) δ м.д. 0.95 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3 Н), 1.31-1.43 (т, 2 Н), 1.57 (5, 6Н), 1.68-1.76 (т, 2 Н), 1.77 (5, 1 Н), 1.87-1.96 (т, 4 Н), 2.86-2.98 (т, 2 Н), 2.98-3.09 (т, 1 Н), 3.81 (Ьг ά, 1=12,0 Гц, 2 Н), 3.93 (1, 1=7,3 Гц, 2 Н), 6.03 (ά, 1=7,5 Гц, 1 Н), 7.11 (ά, 1=7,5 Гц, 1 Н), 7.16-7.25 (т, 3Н).
Пример 32. 1-Бутил-3-хлор-4-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридин-2(1Н)-он (Е32).
- 24 017648
Смесь промежуточного соединения Ό9 (0,15 г, 0,45 ммоль), 3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'пиперидина] (0,102 г, 0,54 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,097 мл, 0,056 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали при 180°С в течение 5 мин при использовании микроволнового излучения. Охлажденную неочищенную смесь упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ОС’М/Е1ОАс/МеОН^Н3 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме. Полученный твердый остаток обрабатывали диизопропиловым эфиром. Твердое вещество фильтровали с получением соединения Е32 (0,14 г, 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 0.95 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 1.30-1.43 (т, 2 Н), 1.67-1.79 (т, 2 Н), 1.85 (бб, 1=13,8, 2,20 Гц, 2 Н), 2.12 (6ΐ, 1=13,0, 4,7 Гц, 2 Н), 3.25 (6ΐ, 1=12,4, 2,31 Гц, 2Н), 3.57-3.68 (т, 2Н), 3.94 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2 Н), 6.06 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 7.12 (б, 1=7,4 Гц, 1 Н), 7.16-7.34 (т, 7 Н).
Пример 33. 1 -Бутил-3-хлор-4-( 1 'Н-спиро [1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)пиридин-2(1Н)-он (Е33).
Смесь промежуточного соединения Ό9 (0,15 г, 0,45 ммоль), спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидина] (0,102 Г, 0,54 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,097 мл, 0,056 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали при 180°С в течение 5 мин при использовании микроволнового излучения. Охлажденную неочищенную смесь упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/Е1ОАс/МеОН^Н3 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме. Полученный твердый остаток обрабатывали дииизопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали с получением соединения Е33 (0,116 г, 84%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ м.д. 0.95 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н), 1.30-1.43 (т, 2 Н), 1.66-1.79 (т, 2 Н), 1.86 (б, 1=13,3 Гц, 2 Н), 2.05-2.19 (т, 2 Н), 2.84-2.97 (т, 2 Н), 3.68 (б, 1=12,7 Гц, 2 Н), 3.94 (ΐ, 1=7,4 Гц, 2 Н), 4.44 (8, 2 Н), 6.01 (б, 1=7,5 Гц, 1 Н), 6.83 (б, 1=7,8 Гц, 1 Н), 6.92 (ΐ, 1=7,4 Гц, 1 Н), 7.07 - 7.24 (т, 3 Н).
Соединения Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е19, Е23, Е24, Е25 и Е26 получали согласно методике взаимодействия, описанной в примере 1.
Соединение Е27 получали согласно методике взаимодействия, описанной в примере 9.
Соединение Е30 и соединению Е31 получали согласно методике взаимодействия, описанной в примере 22.
Физико-химические данные
ЬСМ8 (жидкостная хроматомасс-спектрометрия) - общая методика.
Измерение посредством ВЭЖХ выполняли, используя НР 1100 от Адбеп! ТесЬио1од1е8, содержащий насос (для четырех- или двухкомпонентной смеси) с дегазатором, автоматический дозатор, термостат для колонок, детектор на диодной матрице (ΌΑΌ) и колонку, указанную в соответствующих методах ниже. Поток из колонки разделяли для масс-спектрометра (М8). М8-Детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Азот использовали в качестве газа для распылителя. Источник температуры поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения Ма88ЬупхОреп1упх. ЬСМ8 Способ: Для всех примеров, за исключением примеров Е5, Е18, Е25, Е27, Е28, Е29, Е30 и Е31, использовали следующий метод.
В дополнение к общей методике.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на картридже ХОВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) от АД1еШ. со скоростью потока 1 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия представляют собой; 90% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), от 5% С (метанол) до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В за 7 мин и уравновешивали к начальным условиям за 7,5-9,0 мин. Объем введенной пробы 2 мкл. Масс-спектры с высоким разрешением (время пролета, ТОЕ) получали только в режиме положительной ионизации, сканируя от 100 до 750 в течение 0,5 с, используя время задержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, и напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибровки по фиксированной массе.
Методика ЬСМ8. Данный способ использовали для примеров Е5 и Е18.
В дополнение к общей методике.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке АСЕ-С18 (3,0 мкм, 4,6x30 мм) от Абуаисеб СНготаЮщарНу ТесЬио1од^е8, со скоростью потока 1,5 мл/мин при 40°С. Используемые градиентные условия представляют собой: 80% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 10% В (ацетонитрил), 10% С (метанол) до 50% В и 50% С в 6,5 мин, до 100% В в 7 мин и уравновешивали к начальным условиям в 7,59,0 мин. Объем введенной пробы 5 мкл. Масс-спектры с высоким разрешением (время пролета, ТОЕ) получали только в режиме положительной ионизации, сканируя от 100 до 750 за 0,5 с, используя время задержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации, и напряжение на конусе равнялось 20 В. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещест
- 25 017648 во, используемое для калибровки по фиксированной массе.
Метод ЬСМ8. Данный метод использовали для примера Е25.
В дополнение к общей методике.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на картридже ХОВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) от ЛдПеи! со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия представляют собой: 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), до 100% В в 6,0 мин, выдерживали до 6,5 мин и уравновешивали с начальным условиям в 7,0-9,0 минут. Объем введенной пробы 2 мкл. Масс-спектры с низким разрешением (детектор 80Э: квадрупольный) получали только в режиме положительной ионизации, сканируя от 100 до 1000 в 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ и напряжение на конусе составляло 20 В.
Метод ЬСМ8. Данный метод использовали для примера Е27.
В дополнение к общей методике.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке 8ииДге-С18 (2,5 мкм, 2,1x30 мм) от \Уа1ег5 со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия представляют собой: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрила), 2,5% В (ацетонитрил), 2,5% С (метанол) до 50% В и 50% С в 6,5 мин, выдерживали до 7 мин и уравновешивали с начальными условиям в 7,3-9,0 мин. Объем введенной пробы 2 мкл. Масс-спектры с высоким разрешением (время пролета, ТОЕ) получали, сканируя от 100 до 750 в 0,5 с, используя время задержки 0,3 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибровки по фиксированной массе.
Метод ЬСМ8. Данный метод использовали для примера Е28, Е29, Е32 и Е33.
В дополнение к общей методике.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от \Уа1ег5 со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С без разделения для детектора М8. Используемые градиентные условия представляли собой: 95% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% ацетонитрил), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), до 20% А, 80% В в 4,9 мин, до 100% В в 5,3 мин, выдерживали до 5,8 мин и уравновешивали до начальных условий за 6,0-7,0 мин. Объем введенной пробы 0,5 мкл. Масс-спектры с низким разрешением (детектор 8ОЭ: квадрупольный) получали, сканируя от 100 до 1000 в 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Метод ЬСМ8. Данный метод использовали для примеров Е30 и Е31.
В дополнение к общей методике.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на картридже ХОВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) от ЛдПеи! со скоростью потока 1 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия представляют собой: 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 5% В (ацетонитрил), 5% С (метанол), выдерживали 0,2 мин, до 50% В, 50% С в 3,5 мин, выдерживали до 3,65 мин и уравновешивали до начальных условий в 3,8-5,0 мин. Объем введенной пробы 2 мкл. Масс-спектры с высоким разрешением (время пролета, ТОЕ) получали, сканируя от 100 до 750 в 0,5 с, используя время задержки 0,3 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В для режимов как положительной так и отрицательной ионизации. Лейцинэнкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибровки по фиксированной массе.
Точки плавления.
Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных пробирках на аппарате Ме111ег ЕР62. Точки плавления измеряли с температурным градиентом 3 или 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Точку плавления считывали с цифрового дисплея и получали с погрешностями эксперимента, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Спектры 1Н ЯМР регистрировали на спектрометрах Вгикег ΌΡΧ400 или Вгикег Αν-500, работающих при 400 и 500 МГц соответственно. Все зарегистрированные химические сдвиги δ выражали в м.д. относительно тетраметилсилана.
В табл. 1 перечислены соединения формулы (I), которые получали согласно одному из указанных выше примеров.
- 26 017648
Таблица 1
Пример Аг к1 К2 к3 М.Р.(°С) МН+ КТ (мин)
Е1 РЬ С1 н 170,8 343 4,67
Е2 РН С1 н 149,4 345 4,92
ЕЗ РН Вг н 150,2 387 4,81
Е4 РН СЕз н 180,6 377 4,90
Е5 РН С! н 168,6 463 5,71
Еб РН С1 0Ν 173,7 368 4,01
Е7 РН С1 Е 136,7 363 4,83
Е8 РН % н 201,9 349 5,17
Е9 ХМ С| н 142,7 401 4,20
ЕЮ РН С1 н 244,6 357 4,97
Е11 РН С1 н н.о. 359 5,29
Е12 Р С1 н н.о. 361 4,76
Е13 X/ С1 н н.о. 428 4,47
Е14 Р О С1 н 188,3 379 4,84
Е15 ф С! С1 н 145,9 377 5,06
ЕЮ г ГзС С1 н 121,9 411 5,10
Е17 РН С1 Е 195,3 361 4,55
ЕЮ РН С1 н 147,3 359 5,41
ЕЮ РН η- С1 н Н.О. 345 4,87
Е20 РЬ С1 н.о. 405 4,51
Е21 РН ν^ν С1 ν-Ρ н.о. 375 4,68
Е22 РН С1 н.о. 375 3,88
Е23 РН С1 Е 140,4 377 5,07
Е24 'У'-'к С! Н Н.О. 395 5,31
- 27 017648
Е25 г— С1 н н.о. 381 5,10
Е26 РЬ С! Р н.о. 375 4,79
Е27 “Ш-' С1 н 144,4 403 4,56
Е28 г— С1 н 182,0 403 3,60
Е29 С1 н 150,5 421 3,65
ЕЗО РЬ С1 Н.О. 373 2,82
Е31 РЬ А? С! он н.о. 359 2,92
н.о.: не определено
Таблица 2
Пример К1 к2 -0 Аг М.Р.(°С) МН+ КТ (мин)
Е32 С1 •'•''''у' ) 133,1 373 3,68
ЕЗЗ С1 ) 156,5 373 3,67
Ό. Фармакологические примеры.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами тО1иК2. Оказалось, что данные соединения усиливают глутаматные ответы посредством связывания с аллостерическим участком, отличным от участка связывания глутамата. Ответ тО1иК2 на концентрацию глутамата усиливается, если присутствуют соединения формулы (I). Ожидается, что соединения формулы (I) будут осуществлять эффект, по существу, в отношении к тО1иК2, благодаря их способности усиливать функцию этого рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, протестированных на тО1иК2, с использованием метода анализа связывания [35δ]ΟΤΡγδ, описанного ниже, который является пригодным для идентификации таких соединений, и, более конкретно, соединений формулы (I), показано в табл. 3.
Анализ связывания [35δ]ΟΤΡγδ.
Анализ связывания [35δ]ΟΤΡγδ представляет собой анализ на основе функциональных мембран, используемый для изучения функции рецептора, сопряженного с О-белком (ОРСК), при помощи которого измеряют включение негидролизуемой формы ΟΤΡ, [35δ]ΟΤΡγδ (гуанозин-5'-трифосфат, меченый гаммаизлучающим 35δ). α-Субъединица О-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (ΟΌΡ) на гуанозин-трифосфат (ΟΤΡ) и при активации ОРСК агонистом, [35δ]ΟΤΡγδ включается и не может быть отщеплен для продолжения цикла обмена (Нагрег (1998) Сштеп! Рго1осо1з ίη Рйагтаео1оду 2.6.1-10, ίοΐιη \УПеу & δοη8, 1пс.). Величина включения радиоактивного [35δ]ΟΤΡγδ является непосредственным измерением активности О-белка, и, таким образом, может быть определена активность агониста. Показано, что рецепторы тО1иК2 преимущественно сочетаются с Οαί-белком преимущественным сочетанием для данно
- 28 017648 го способа, и, следовательно, их широко используют для изучения рецепторной активации тС1иВ2рецепторов как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях (8сйаГГЬаи8ег с1 а1. 2003, Р1пкег1оп с1 а1., 2004, Μиΐе1 е1 а1 (1998) 1оигиа1 оГ №игос11ет151гу. 71: стр. 2558-64; ЗсйаГГЪаикег е1 а1. (1998) ΜοΕαιΙαΓ Р11агтасо1оду 53: стр. 228-33). В данном описании изобретения авторы изобретения описывают применение анализа связывания [35δ]6ΤΡγδ с использованием мембран из клеток, трансфицированных человеческим рецептором т61иВ2 и адаптированных по ЗсйаЕГЪаикег е1 а1 ((2003) Μο1еси1а^ РЕагтасо1о§у 4: стр. 798-810) для обнаружения свойств положительного аллостерического модулирования (РАМ) соединений по данному изобретению.
Приготовление мембран.
СНО-клетки культивировали до начала слияния и стимулировали 5 мМ бутирата в течение 24 часов, затем промывали в ΡΒ8, и затем собирали соскабливанием в буфер для гомогенизации (50 мМ буфер Трис-НС1, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты быстро гомогенизировали (15 с), используя гомогенизатор иЬТВА-ТИВВАХ. Гомогенат центрифуговали при 23 500/д в течение 10 мин, и надосадочную жидкость отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-НС1, рН 7,4 и еще раз центрифуговали (30 000/д, 20 мин, 4°С). Конечный пеллет ресуспендировали в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и хранили при -80°С в подходящих аликвотах перед использованием. Концентрацию белка определяли методом Брэдфорда (Вю-Ваб, И8А) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [35δ]ΟΤΡγδ.
Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тС1иВ2 исследуемыми соединениями в мембранах, содержащих тС1иВ2 человека, осуществляли, используя замороженные мембраны, которые размораживали и быстро гомогенизировали перед преинкубированием в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/аналитическая лунка, 30 мин, 30°С) в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 100 мМ №С1, 3 мМ Μ§α2, 50 мкМ 6ΌΡ, 10 мкг/мл сапонина) с возрастающими концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо с минимальной предварительно определенной концентрацией глутамата (анализ РАМ), либо без добавления глутамата. Для РАМанализа мембраны предварительно инкубировали с глутаматом в концентрации ЕС25, то есть концентрацией, которая обеспечивает 25% максимального ответа глутамата, и соответствует опубликованным данным (Ρίη е! а1. (1999) Еиг. I. РНагшасоР 375: стр.277-294). После добавления [35δ]6ΤΡνδ (0,1 нМ, Г.с.) для достижения общего реакционного объема 200 мкл, микропланшеты быстро встряхивали и дополнительно инкубировали, чтобы обеспечить включение [35δ]ΟΤΡγδ при активации (30 мин, 30°С). Взаимодействие останавливали быстрой вакуум-фильтрацией микропланшета через планшеты из стекловолоконного фильтра (ИгаГШег 96-\\'е11 6Е/В Д11ег р1а1е8, Регкш-Е1тег, Оо\упег5 Сгоуе, ^А), используя сборщик клеток для 96-луночного планшета (Е111егта1:е, Регкш-Е1тег, ^А), и затем промыванием три раза 300 мкл ледяного промывочного буфера (№2РО4-2Н2О 10 мМ, NаН2ΡО4·Н2О 10 мМ, рН=7,4). Затем фильтры сушили на воздухе, и добавляли в каждую лунку 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Μ^с^ο8С^ηΐ-О), и измеряли связанный с мембраной [35δ]ΟΤΡγδ в 96-луночном сцинтилляционном планшетном ридере (Τοр-Сοиηΐ, Регк1п-Е1тег, ^А). Неспецифическое связывание [35δ]6ΤΡγδ определяют в присутствие холодного 10 мкМ ΟΤΡ. Каждую кривую выполняли по меньшей мере один раз, используя двойную выборку на точку на графике и при 11 концентрациях.
Анализ данных.
Кривые концентрация-ответ типичных соединений по настоящему изобретению в присутствие добавленной ЕС25 тС1иВ2 агониста глутамата для определения положительного аллостерического модулирования (РАМ), получали, используя программное обеспечение Ргщт СгарНРаб (СгарН Раб Шс, δаη П1едо, ИЗА). Кривые соответствовали четырехпараметрическому логистическому уравнению (Υ = Нижнее + (Верхнее-Нижнее)/(1+10Л((ЕодЕС50-Х)*Наклон), позволяющему определить значения ЕС50. ЕС50 представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает полумаксимальное потенциирование глутаматного ответа. Ее рассчитывают путем вычитания максимальных ответов глутамата в присутствии полностью насыщающей концентрации положительного аллостерического модулятора из ответа глутамата в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, вызывающую полумаксимальный эффект, рассчитывали затем как ЕС50.
Таблица 3. Фармакологические данные для соединений по изобретению.
Все соединения тестировали в присутствии агониста тС1иВ2, глутамата в предварительно определенной концентрации ЕС25, для определения положительного аллостерического модулирования (ΟΤΡνδΡΑΜ). Показанные значения являются средними из парных значений 11 концентраций на кривых ответа, из по меньшей мере одного эксперимента. Все исследуемые соединения демонстрировали значение рЕС50 (-1одЕС50) более 5,0, от 6,05 до 7,20. Погрешность определения значения рЕС50 для единичного эксперимента устанавливают равной примерно 0,31од единиц.
- 29 017648
Е. Примеры композиций.
Активный ингредиент при использовании во всех этих примерах относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и стереохимически изомерным формам.
Типичными примерами прописей композиции по изобретению являются следующие:
1. Таблетки:
Активный ингредиент от 5 до 50 мг
Дикальцийфосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк мг
Магния стеарат 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, приве денных в качестве примера.
2. Суспензия.
Водную суспензию готовят для перорального введения так, чтобы каждый 1 мл содержит от 1 до 5
- 30 017648 мг одного из активных соединений, 50 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбитола и воду до 1 мл.
3. Инъекционная.
Парентеральную композицию получают перемешиванием 1,5% по массе активного ингредиента по изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент
Стеариловый спирт
Ланолин от 5 до 1000 мг
Зг
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, приве денных в качестве примера.
Приемлемые варианты не следует рассматривать в качестве отклонения от объема изобретения. Очевидно, что таким образом описанное изобретение специалисты в данной области техники могут варьировать разным образом.

Claims (27)

1. Соединение формулы (I) или его стереохимически изомерная форма, где
Я1 представляет собой С1-6алкил; или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, фенил или фенил, замещенный галогеном, трифторметилом или трифторметокси;
Я2 представляет собой галоген, трифторметил, С1-3алкил или циклопропил;
Я3 представляет собой водород, фтор, гидроксил, гидроксиС1-3алкил, гидроксиС1-3алкилокси, фторС1-3алкил, фторС1-3алкилокси или циано; и
Аг представляет собой незамещенный фенил; или фенил, замещенный η радикалами Я4, где η равно 1, 2 или 3;
Я4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С!-3алкила, гидроксиС1-3алкила, полигалогеноС1-3алкила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, С1-3алкилоксиС1-3алкила, С1-3алкилокси, полигалогеноС1-3алкилокси, С1-3алкилкарбонила, моно- и ди(С1-3алкил)амино и морфолинила; или два соседних радикала Я4, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы
-Ы=СН-МН- (а),
-СН=СН-МН- (б) или
-О-СН2-СН2-ЫН- (в); или
Я3 и радикал Я4 в орто-положении, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы
-СН2-О- (г) или
-О-СН2- (д); или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где
Я1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2(циклопропил)-1-этил;
Я3 представляет собой водород, фтор или циано и
Аг представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, трифторметилом, морфолинилом или гидроксиС1-3алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
3. Соединение по п.1, где
Я1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
Я2 представляет собой хлор;
Я3 представляет собой водород или фтор и
Аг представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный гидроксиС1-3алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 3'-хлор-1'-циклопропилметил4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он или его фармацевтически приемлемую соль
- 31 017648 или сольват.
5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 1'-бутил-3'-хлор-4-фенил3,4,5,6-тетрагидро-2Н,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
6. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается посредством нейромодуляторного эффекта положительных аллостерических модуляторов тС1иК2 (метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2).
10. Применение фармацевтической композиции по п.7 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается посредством нейромодуляторного эффекта положительных аллостерических модуляторов тС1иК2 (метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2).
11. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
12. Применение фармацевтической композиции по п.7 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
13. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (САО), обсессивно-компульсивное расстройство (ОСО), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (РТЖ), социальная фобия и другие фобии.
14. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, вызванное веществом.
15. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное личностное расстройство и шизоидное, шизотипическое расстройство.
16. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, вызванное веществом, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, делирий при алкогольной абстиненции, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.
17. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы: нервная анорексия и нейрогенная булимия.
18. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, вызванное веществом.
19. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
20. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы: генерализованная неконвульсивная эпилепсия, генерализованная конвульсивная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилеп
- 32 017648 тический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.
21. Применение по п.11, где детское расстройство представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.
22. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, вызванный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, вызванная веществом, и легкое когнитивное нарушение.
23. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы: тревога, шизофрения, мигрень, депрессия и эпилепсия.
24. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство.
25. Применение соединения по любому из пп.1-6 в комбинации с ортостерическим агонистом тС1иВ2 для изготовления лекарственного вещества для лечения или предупреждения состояния, указанного в любом из пп.9-24.
26. Применение соединения по любому из пп.1-6 в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
27. Способ лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-6.
EA201000314A 2007-09-14 2008-09-12 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны EA017648B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07116390 2007-09-14
PCT/EP2008/007551 WO2009033704A1 (en) 2007-09-14 2008-09-12 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1, 4'] bipyridinyl-2'-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000314A1 EA201000314A1 (ru) 2011-02-28
EA017648B1 true EA017648B1 (ru) 2013-02-28

Family

ID=39930548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000314A EA017648B1 (ru) 2007-09-14 2008-09-12 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9114138B2 (ru)
EP (1) EP2203439B1 (ru)
JP (1) JP5133416B2 (ru)
KR (2) KR101520086B1 (ru)
CN (2) CN103342695B (ru)
AR (1) AR068511A1 (ru)
AT (1) ATE496906T1 (ru)
AU (1) AU2008297878B2 (ru)
BR (1) BRPI0816767B8 (ru)
CA (1) CA2696948C (ru)
CL (1) CL2008002745A1 (ru)
CY (1) CY1111219T1 (ru)
DE (1) DE602008004794D1 (ru)
DK (1) DK2203439T3 (ru)
EA (1) EA017648B1 (ru)
ES (1) ES2356032T3 (ru)
HK (2) HK1143820A1 (ru)
HR (1) HRP20110278T1 (ru)
IL (2) IL204032A (ru)
MX (1) MX2010002536A (ru)
MY (1) MY152078A (ru)
NZ (1) NZ584145A (ru)
PL (1) PL2203439T3 (ru)
PT (1) PT2203439E (ru)
RS (1) RS51660B (ru)
SI (1) SI2203439T1 (ru)
TW (2) TWI445532B (ru)
UA (1) UA100126C2 (ru)
WO (1) WO2009033704A1 (ru)
ZA (1) ZA201001151B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
CA2738849C (en) 2008-10-16 2016-06-28 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
SI3096790T1 (sl) * 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne aleostrične modulatorje ali ortosterične agoniste metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba
TW201600522A (zh) * 2014-02-20 2016-01-01 赫孚孟拉羅股份公司 螺－唑酮
CN107108608B (zh) * 2014-12-11 2020-07-21 詹森药业有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正向别构调节剂的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001056990A2 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pyridine derivates as potentiators of glutamate receptors
WO2007104783A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators
WO2008107479A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives

Family Cites Families (461)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (ru) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS538707B2 (ru) 1974-02-05 1978-03-31
JPS50106981U (ru) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
IE43079B1 (en) * 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) * 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) * 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783U (ru) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
JPS5752334Y2 (ru) 1977-03-16 1982-11-13
ZA782648B (en) * 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) * 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6057300B2 (ja) 1980-09-11 1985-12-14 株式会社東芝 超電導コイル間のエネルギ転送装置
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) * 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) * 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) * 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) * 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) * 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) * 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
ES2075071T3 (es) 1988-10-20 1995-10-01 Sandoz Ag Colorantes azoicos reactivos con fibras.
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) * 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) * 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) * 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ES2131506T3 (es) 1990-09-21 1999-08-01 Rohm & Haas Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas.
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4131924A1 (de) * 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) * 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) * 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (ru) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH05204071A (ja) 1992-01-29 1993-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
JPH06211798A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法
JPH06211797A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) * 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
JPH07101861A (ja) 1993-08-10 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗喘息薬
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
US5677310A (en) 1993-08-19 1997-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
EP0714396B1 (en) 1993-08-19 2003-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) * 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) * 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1995024393A1 (en) 1994-03-10 1995-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
AU3325295A (en) 1994-08-24 1996-03-14 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) * 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) * 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
EP0826671B1 (en) 1995-04-27 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
BR9610579A (pt) 1995-09-15 1999-07-06 Sanofi Synthelabo Derivados de quinolein-2(1H)-ona como antagonistas da serotonina
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
AU711142B2 (en) 1995-12-08 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-YL)methyl-2-quinolinone derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) * 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
WO1998001075A1 (de) 1996-07-04 1998-01-15 Erbe Elektromedizin Gmbh Gas unterstützte axial verschiebbare chirurgische elektrode
AU3783497A (en) 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) * 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
CN1228087A (zh) * 1996-08-14 1999-09-08 曾尼卡有限公司 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
AU4270297A (en) 1996-09-16 1998-04-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
WO1998024780A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
CA2278056C (en) 1997-01-24 2006-12-12 Norsk Hydro Asa Gemcitabine derivatives
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU6230098A (en) 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
DE69804273T2 (de) * 1997-07-18 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel 5h-Thiazolo[3,2-a]pyrimidinderivate
EP1000015A1 (en) 1997-07-18 2000-05-17 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
CZ299873B6 (cs) 1997-07-31 2008-12-17 Celgene Corporation Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
CA2297732C (en) * 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
EP0903343B1 (en) 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO1999016755A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1029851B1 (en) 1997-10-14 2005-04-20 Mitsubishi Pharma Corporation Piperazine compounds and medicinal use thereof
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
WO1999031062A1 (fr) 1997-12-17 1999-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de pyridine
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) * 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
HUP0101099A3 (en) 1997-12-19 2002-09-30 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
ATE236118T1 (de) 1998-01-28 2003-04-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fluorhaltige aminosäurederivate
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
KR100372981B1 (ko) 1998-03-17 2003-02-25 화이자 프로덕츠 인크. 비시클로[2.2.1]헵탄 및 관련 화합물
BR9909487A (pt) 1998-04-08 2000-12-12 Novartis Ag Herbicidas de n-piridonila
WO1999053956A1 (fr) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre l'obesite
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
DK1110943T3 (da) 1998-08-31 2004-10-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorbicyclo[3.1.0]hexanderivater
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) * 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
ID28959A (id) 1998-12-04 2001-07-19 Bristol Myers Squibb Co Turunan-turunan 3-tersubstitusi-4-arilkinolin-2-on sebagai modulator saluran kalium
CA2360648A1 (en) 1999-02-01 2000-08-03 A.C. Cossor & Son (Surgical) Limited Improvements in or relating to sphygmomanometers and other devices
LU90358B1 (fr) 1999-03-01 2000-09-05 Iee Sarl Dispositif pour arr-ter le d-loiement d'un airbag dans un v-hicule
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
NO313534B1 (no) 1999-06-01 2002-10-21 Hanne Storm Apparat og fremgangsmåte for overvåkning og fremgangsmåte for styring av et varselsignal
WO2000073283A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
EP1189873A1 (en) 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
TR200201026T2 (tr) 1999-10-15 2002-08-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepin türevleri
IL148816A0 (en) 1999-10-15 2002-09-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives
BR0014843A (pt) 1999-10-19 2002-06-11 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir o câncer em um mamìfero, uma doença em que a angiogênese está implicada, a vascularização retinal, a retinipatia diabética, a degeneração macular relacionada com a idade, doença inflamatória, uma doença ou condição dependente de tirosina quinase e, patologias relacionadas com o osso, processo para fabricar uma composição farmacêutica, e, método para reduzir ou impedir o dano de tecido que segue um evento isquêmico
AU1071301A (en) 1999-11-01 2001-05-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
CA2398388A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Koji Kato Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
EP1261327B1 (en) 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
AU2001252609A1 (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Imidazopyridine derivatives
CZ301809B6 (cs) 2000-04-28 2010-06-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu
WO2001083431A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
EP1280760B1 (en) 2000-05-11 2004-04-28 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
PT1300396E (pt) 2000-06-12 2009-04-20 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de 1,2-di-hidropiridina, processos para a sua preparação e sua utilização
JP2002012533A (ja) * 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
EP1295865A4 (en) 2000-06-28 2005-06-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd NEW DICARBOXYLENE DERIVATIVES
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002069057A (ja) 2000-07-07 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
WO2002014282A1 (fr) 2000-08-11 2002-02-21 Eisai Co., Ltd. Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments
EP1317442B1 (en) 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
ES2309095T3 (es) 2000-10-02 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de los receptores metabotropicos de glutamato.
FI20002525A (fi) 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
PT1357111E (pt) 2000-12-28 2009-10-20 Shionogi & Co Derivados de 2-piridona com afinidade para receptores de canabinóides do tipo 2
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
US20030165873A1 (en) 2001-03-02 2003-09-04 Come Jon H. Three hybrid assay system
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
IL158021A0 (en) 2001-04-12 2004-03-28 Hoffmann La Roche DIHYDRO-BENZO [b] [1,4] DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONIST I
NZ528315A (en) 2001-04-12 2005-04-29 F Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as MGLUR2 antagonists II
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
EP1392309B1 (en) * 2001-05-14 2007-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP2004532250A (ja) 2001-05-30 2004-10-21 アルテオン インコーポレイテッド 線維性疾患又は他の適応症の治療方法
US6806268B2 (en) 2001-05-30 2004-10-19 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma V
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
CA2451057A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
WO2003029209A2 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
IL162270A0 (en) 2001-12-14 2005-11-20 Novo Nordisk As Compounds and uses thereof for decreasing activityof hormone-sensitive lipase
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2003061698A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-31 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
JP4164031B2 (ja) 2002-02-14 2008-10-08 ファルマシア コーポレーション Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
AU2003205558A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
MXPA04008822A (es) 2002-03-14 2004-11-26 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monociclicas.
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
CA2479109C (en) * 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
DE60318198T2 (de) 2002-05-02 2008-12-04 Merck & Co., Inc. Tyrosinkinase-hemmer
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2003099808A1 (en) 2002-05-21 2003-12-04 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2390348A1 (en) 2002-06-10 2003-12-10 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Systems, methods and computer programs for implementing and accessing webservices
NZ556437A (en) 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
KR101052433B1 (ko) 2002-06-13 2011-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 자이라제 및/또는 토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 이를 포함하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1545523A1 (en) 2002-07-03 2005-06-29 Astex Technology Limited 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
WO2004018386A2 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP2006502152A (ja) 2002-08-28 2006-01-19 インターミューン インコーポレイテッド 線維性疾患治療用の併用療法
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2003270166A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Novartis Ag Mglu receptors antagonists for treating disorders associated with mglu receptors including addiction and depression
WO2004024936A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Mutant forms of glutamate receptors mglur2 and mglur3
US7105510B2 (en) 2002-09-19 2006-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7273861B2 (en) 2002-09-19 2007-09-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
WO2004038033A1 (ja) 2002-10-23 2004-05-06 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. 脱フルクトシル化方法
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
BR0315897A (pt) 2002-11-01 2008-05-13 Abbott Lab agentes antiinfecciosos
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
WO2004048365A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
DE602004015415D1 (de) 2003-02-04 2008-09-11 Hoffmann La Roche Malonamidderivate als gamma-secretaseinhibitoren
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
CA2517146A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004080891A1 (ja) 2003-03-13 2004-09-23 T. Rad Co., Ltd. 水蒸気改質器
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
CA2527170A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
KR20060023529A (ko) 2003-05-14 2006-03-14 토레이파인스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도
EP1624900A4 (en) 2003-05-20 2007-05-02 Univ California METHOD OF BINDING AGENTS AT BETA AMYLOID PLAQUE
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06000514A (es) 2003-07-14 2006-06-20 Decode Genetics Ehf Metodos de diagnostico y tratamiento del asma y otras enfermedades respiratorias basandose en la asociacion de haplotipos.
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
JP4783731B2 (ja) 2003-08-29 2011-09-28 ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド ピリミドチオフェン化合物
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
CA2556263A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
CA2562827A1 (en) 2004-04-12 2005-10-27 Sankyo Company Limited Thienopyridine derivatives
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
JP2008508288A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のヘテロ環式アセトフェノン増強剤
CN1993335A (zh) 2004-07-30 2007-07-04 默克公司 代谢型谷氨酸受体的二氢茚酮增效剂
EP1778685B1 (de) 2004-08-02 2008-03-26 Schwarz Pharma Ag Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
WO2006024970A1 (en) 2004-08-11 2006-03-09 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
JP2008509985A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CN101048157A (zh) 2004-10-25 2007-10-03 默克公司 代谢型谷氨酸受体的杂环二氢茚酮增强剂
CN101061106B (zh) 2004-11-22 2010-09-29 伊莱利利公司 谷氨酸受体增效剂
US7434262B2 (en) * 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1833800A1 (en) 2004-12-27 2007-09-19 AstraZeneca AB Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
AU2006216917A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
ATE460417T1 (de) 2005-03-23 2010-03-15 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2- antagonsten
AU2006234627C1 (en) 2005-04-08 2009-11-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for dyskinesia
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JPWO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2009-01-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2007018998A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
WO2007021309A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
ES2328630T3 (es) 2005-09-17 2009-11-16 Novartis Ag Derivados de 5-amino-4-hydroxi-7-(imidazo (1,2-a>)piridin-6- ilmetil-8-metil-nonamida y compuestos relacionados como inhibidores de la renina para el tratamiento de la hipertension.
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
AU2006298829B2 (en) 2005-09-27 2011-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mGluR2 antagonists
PL1971601T3 (pl) 2005-11-15 2010-03-31 Array Biopharma Inc Pochodne N4-fenylo-chinazolino-4-aminy i związki pokrewne jako inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych ErbB typu I do leczenia chorób cechujących się nadmierną proliferacją komórek
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
JP2009528388A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
ES2384400T3 (es) 2006-06-19 2012-07-04 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico o profiláctico para la esclerosis múltiple
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ES2377821T3 (es) * 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
JP2010518104A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
EP1968272A1 (en) 2007-03-05 2008-09-10 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Loop detection for mobile IP home agents
EA200970837A1 (ru) 2007-03-07 2010-04-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ЗАМЕЩЁННЫЕ ФЕНОКСИТИАЗОЛИДИНДИОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ α-РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200902506A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators
SI2132188T1 (sl) 2007-03-07 2012-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituiran fenoksi n-alkilirani tiazoldinedioni kot z estrogenom povezani receptor-alfa modulatorji
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2008226649B2 (en) 2007-03-09 2013-08-01 Sanofi Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
NZ581127A (en) 2007-05-25 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
PT2203439E (pt) * 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
NZ584152A (en) * 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
US20100324049A1 (en) 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8425426B2 (en) * 2007-11-09 2013-04-23 Western Clinical Engineering, Ltd Tourniquet apparatus for measuring limb occlusion pressure
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
US10919672B2 (en) 2008-03-31 2021-02-16 Angelcare Feeding Usa, Llc Seal indication mechanism for containers
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
AU2009246629A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
JP2011520890A (ja) 2008-05-15 2011-07-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキサゾロベンゾイミダゾール誘導体
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010019739A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Susan Connett Method and apparatus for sandal with hidden strap adjustment
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
CA2738849C (en) * 2008-10-16 2016-06-28 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
JP5344222B2 (ja) * 2008-12-26 2013-11-20 日本ガスケット株式会社 シリンダヘッドガスケットにおけるオイル落し穴のシール構造
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
EP2417135A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
US8720829B2 (en) 2009-04-23 2014-05-13 Saab Ab Closable counter-measure compartments for a dispenser unit
CN102439015B (zh) * 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
EP2542083B1 (en) 2010-03-04 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) * 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8784289B2 (en) 2010-04-29 2014-07-22 Illinois Tool Works Inc. Process of forming a wide mouth gusseted bag with edge seals
WO2011137046A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,3-benzothiazol-2(3h)-ones and [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1h)-ones as positive allosteric modulators of mglur2
CA2795218A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Helen Blade Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
CN101893589B (zh) * 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) * 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CA2815120A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Jose Ignacio Andres-Gil Radiolabelled mglur2 pet ligands
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
US9139576B2 (en) 2011-05-03 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001056990A2 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pyridine derivates as potentiators of glutamate receptors
WO2007104783A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators
WO2008107479A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PINKERTON А. В. ET AL.: "Phenyl-tetrazolyl Acetophenones: Discovery of Positive Allosteric Potentiators for the Metabotropic Glutamate 2 Receptor" J. MED. CHEM, vol. 47, 2004, pages 4595-4599, XP002503457 compound 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201412313A (zh) 2014-04-01
KR101520086B1 (ko) 2015-05-14
AU2008297878A1 (en) 2009-03-19
TWI445532B (zh) 2014-07-21
CA2696948A1 (en) 2009-03-19
US20200038391A1 (en) 2020-02-06
HK1189885A1 (en) 2014-06-20
JP5133416B2 (ja) 2013-01-30
EP2203439B1 (en) 2011-01-26
DE602008004794D1 (de) 2011-03-10
MX2010002536A (es) 2010-08-10
AR068511A1 (es) 2009-11-18
WO2009033704A1 (en) 2009-03-19
EA201000314A1 (ru) 2011-02-28
CN103342695B (zh) 2015-04-22
US11071729B2 (en) 2021-07-27
US9114138B2 (en) 2015-08-25
IL229304A0 (en) 2013-12-31
BRPI0816767B1 (pt) 2021-03-09
CN101801951A (zh) 2010-08-11
CY1111219T1 (el) 2015-06-11
ATE496906T1 (de) 2011-02-15
IL204032A (en) 2013-11-28
US20130197019A1 (en) 2013-08-01
PL2203439T3 (pl) 2011-06-30
CA2696948C (en) 2013-04-30
CN101801951B (zh) 2013-11-13
CN103342695A (zh) 2013-10-09
CL2008002745A1 (es) 2009-05-22
HK1143820A1 (ru) 2011-01-14
BRPI0816767B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0816767A2 (pt) 2017-05-16
TW200927108A (en) 2009-07-01
IL229304A (en) 2015-08-31
JP2010539121A (ja) 2010-12-16
RS51660B (en) 2011-10-31
ES2356032T3 (es) 2011-04-04
US20100240688A1 (en) 2010-09-23
ZA201001151B (en) 2011-04-28
US9132122B2 (en) 2015-09-15
KR20100080535A (ko) 2010-07-08
UA100126C2 (en) 2012-11-26
PT2203439E (pt) 2011-02-11
TWI475995B (zh) 2015-03-11
MY152078A (en) 2014-08-15
EP2203439A1 (en) 2010-07-07
US20130196992A1 (en) 2013-08-01
DK2203439T3 (da) 2011-04-18
AU2008297878B2 (en) 2011-07-07
NZ584145A (en) 2012-03-30
US20150336930A1 (en) 2015-11-26
US20220000856A1 (en) 2022-01-06
KR20140034904A (ko) 2014-03-20
HRP20110278T1 (hr) 2011-05-31
SI2203439T1 (sl) 2011-05-31
KR101533440B1 (ko) 2015-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017648B1 (ru) 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
JP5433582B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
RU2510396C2 (ru) 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
JP5433579B2 (ja) １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
EA019085B1 (ru) 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
EA017294B1 (ru) Производные 3-циано-4-(4-тетрагидропиранфенил)пиридин-2-она
JP2012505846A (ja) 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
TW202204364A (zh) Rip1k抑制劑
TW201713629A (zh) 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途
KR20120101551A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸
KR20120097400A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 리셉터의 알로스테릭 조절자로서의 비사이클릭 티아졸
RU2780577C2 (ru) Новые замещенные производные азаиндолина в качестве ингибиторов nik

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent