EA017294B1 - Производные 3-циано-4-(4-тетрагидропиранфенил)пиридин-2-она - Google Patents

Производные 3-циано-4-(4-тетрагидропиранфенил)пиридин-2-она Download PDF

Info

Publication number
EA017294B1
EA017294B1 EA200901160A EA200901160A EA017294B1 EA 017294 B1 EA017294 B1 EA 017294B1 EA 200901160 A EA200901160 A EA 200901160A EA 200901160 A EA200901160 A EA 200901160A EA 017294 B1 EA017294 B1 EA 017294B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
formula
compounds
nervous system
central nervous
Prior art date
Application number
EA200901160A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901160A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Грегор Джеймс Макдональд
Гийом Альбер Жак Дювей
Original Assignee
Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Аддекс Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2007/052442 external-priority patent/WO2007104783A2/en
Application filed by Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк., Аддекс Фарма С.А. filed Critical Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200901160A1 publication Critical patent/EA200901160A1/ru
Publication of EA017294B1 publication Critical patent/EA017294B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности новым производным пиридинона формулы (I)включая любую их стереохимически изомерную форму, или их фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где все радикалы определены в заявке и формуле изобретения. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2 подтип метаботропных рецепторов. В частности, такие заболевания представляют собой расстройства центральной нервной системы, выбранные из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции и способы получения таких соединений и таких композиций, а также на применение таких соединений для предупреждения и лечения таких заболеваний, в которые вовлечен mGluR2.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридин-2-она, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (тС1иК.2) и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен тС1иВ2 подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и таких композиций и на применение таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен тС1иВ2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат представляет собой основной аминокислотный нейромедиатор в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также чувственное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Более того, глутамату отводится центральное место при некоторых различных неврологических и психиатрических заболеваниях, при которых существует дисбаланс в глутаматергической нейропередаче.
Глутамат опосредует синаптическую нейропередачу через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (ίΟΙυΡδ) и ΝΜΌΆ (Ν-метил-Б-аспартат), АМРА (а-амино-3-гидроксил-5-метил-4изоксазолпропионат) и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю передачу возбуждения.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иК§), которые играют более модулирующую роль, которая служит для тонкой настройки синаптической эффективности.
Глутамат активирует тС1иЯ5 путем связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данной заявке ортостерическим сайтом связывания. Это связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации С-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
тС1иК2 подтип отрицательно связан с аденилатциклазой через активацию Сот-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ЦНС) рецепторы тС1иВ2 распространены в основном в коре головного мозга, таламических областях, дополнительной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре-скорлупе (саиФа1е-ри!атеп) и прилежащем ядре.
Как было показано в клинических испытаниях, активация тС1иВ2 является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, было показано, что активация тС1иВ2 в различных животных моделях является эффективной, представляя, таким образом, потенциальный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, аддикции/зависимости от веществ, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона.
В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на тС1иК.8, представляет собой ортостерические лиганды, которые активируют несколько членов данного семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата.
Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на тС1иК.8, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического сайта связывания.
Положительные аллостерические модуляторы тС1иР5 появились недавно в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. В качестве положительных аллостерических модуляторов тС1иВ2 были описаны различные соединения.
В АО 2004/092135 (ΝΡ8 & А§!та 2епеса), АО 2004/018386, АО 2006/014918 и АО 2006/015158 (Мегск), АО2001/56990 (Е11 Ы11у) и АО 2006/030032 (АФФех & 1ап8§еп Рйаттасеийса) описаны соответственно фенилсульфонамид, ацетофенон, инданон, пиридилметилсульфонамид и производные пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов тС1иК2. Ни одно из конкретно раскрытых соединений структурно не связано с соединениями по изобретению.
В АО 2007/104783 описаны 1,4-дизамещенные производные 3-цианопиридона, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов подтипа 2 (тС1иК2).
Было показано, что такие соединения не активируют рецептор сами. Скорее, они позволяют рецептору производить максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая сама по себе индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов тС1иВ2 происходит не в ортостерическом сайте, а в аллостерическом сайте, расположенном в пределах седьмого трансмембранного участка данного рецептора.
Данные на животных позволяют предположить, что положительные аллостерические модуляторы тС1иВ2 в моделях тревожности и психоза оказывают эффекты, схожие с эффектами, полученными с ортостерическими агонистами. Было показано, что аллостерические модуляторы тС1иВ2 активны в моделях тревоги: усиленный страхом испуг и стресс-индуцированная гипотермия. Более того, было показано, что такие соединения активны при обращении кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперактивно- 1 017294 сти и при обращении амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования акустического эффекта испуга в моделях шизофрении (1. Рйагтасо1. Ехр. ТНсг. 2006, 318, 173-185; Ркусйорйагтасо1оду 2005, 179, 271-283).
Последние исследования на животных дополнительно показывают, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 бифенил-инданон (ΒΙΝΑ) блокирует галлюциногенную лекарственную модель психоза, поддерживая стратегию направленного воздействия на тО1иК2 рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении (Мо1. РНагтасо1. 2007, 72, 477-484).
Положительные аллостерические модуляторы позволяют усиливать глутаматный ответ, но как также было показано, они усиливают ответ на ортостерические агонисты шС1иР2. такие как ЬУ379268 или Όί,Ό-ΐν. Эти данные обеспечивают доказательство для еще одного нового терапевтического подхода к лечению вышеупомянутых неврологических и психиатрических заболеваний, вовлекающих тО1иК2, при котором будут использовать комбинацию положительного аллостерического модулятора тО1иК2 вместе с ортостерическим агонистом тО1иК2.
Соединения по настоящему изобретению характеризуются центральной пиридин-2-оновой группировкой, замещенной в положении 3 циано и в положении 4 возможно замещенным фенилом, который, в свою очередь, замещен в положении 4 через линкер, возможно замещенным тетрагидропираном. Соединения по настоящему изобретению представляют собой потенциальные положительные аллостерические модуляторы тС1иВ2.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединениям, обладающим модуляторной активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов 2. В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I)
включая любую его стереохимически изомерную форму, где К представляет собой С4-6алкил, или С1-3алкил, замещенный С3-7 циклоалкилом;
К2 представляет собой водород, галогено или трифторметил;
К3 представляет собой водород или С1-4алкил, замещенный гидроксилом;
X представляет собой О или ΝΗ;
η представляет собой целое число, имеющее значение 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;
при условии, что соединение не представляет собой
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где В| представляет собой С4-6алкил, в частности С1-4алкил, такой как, например, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил; в частности 1-бутил или 3-метил-1-бутил.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где представляет собой С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, в частности циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1этил, более конкретно циклопропилметил.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где К2 представляет собой водород.
- 2 017294
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где В2 представляет собой галогено, в частности фторо или хлоро.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где В2 представляет собой трифторметил.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где К.3 представляет собой водород.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где К.3 представляет собой С1_4алкил, замещенный гидроксилом; в частности, где К.3 представляет собой СН2ОН.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где X представляет собой О.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где X представляет собой ΝΗ.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где η равно 1.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где η равно 2.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где η равно 1, и К.2 не является водородом, и указанный К.2 расположен в мета-положении относительно пиридиноновой группировки.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, когда это возможно, любая их подгруппа, как упомянуто выше в данной заявке в качестве воплощения, где η равно 1, и К.2 не является водородом, и указанный К.2 расположен в орто-положении относительно пиридиноновой груп пировки.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где К.1 представляет собой С4-6алкил, в частности 1-бутил или 3-метил-1-бутил; или С1-3алкил, замещенный С3-7 циклоалкилом, в частности циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил;
К.2 представляет собой водород, фторо, хлоро или трифторметил;
К.3 представляет собой водород;
η равно 1.
Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), выбранные из
-к, К2 -К, -X-
···> 3-Е -н Н
•'Л/ 3-С1 -н ''Ν'” н
''Ή 3-СЕз -н Н
3-С1 -н 'Ό''
3-С1 —н 'Ό
3-С1 -н Н
3-СРз —н Н
или их фармацевтически приемлемая соль или их сольват.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапев
- 3 017294 тически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора тС1иВ2.
В настоящем изобретении также предложено применение фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора тС1иВ2.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора тС1иВ2.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
В одном воплощении изобретения расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (СЛБ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСБ), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (РТ8Б), социофобии и других фобий; или расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, индуцированного веществами; или расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства; или расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществами, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, бреда при алкогольной абстиненции, психотического расстройства, индуцированного алкоголем, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции; или расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нервной булимии; или расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, глубокого депрессивного расстройства и расстройства настроения, индуцированного веществами; или расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень; или расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог, хронической прогрессирующей парциальной эпилепсии (ерйерку рагйайк сопйпиа) и других форм эпилепсии; или расстройство центральной нервной системы представляет собой детское расстройство, например расстройство дефицита внимания/гиперактивности; или расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, индуцированного веществами, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, индуцированной веществами, и умеренного когнитивного нарушения; или расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) в комбинации с ортостерическим агонистом тС1иВ2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного выше, у млекопитающего, включая человека.
- 4 017294
В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы (I), отличающийся стадиями:
а) взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Υ представляет собой группу, подходящую для Рб-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, с промежуточным соединением формулы (III), где К4 и К5 представляют собой водород или С|-4алкил. или где К4 и К5 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или С(СНз)2С(СНз)2-, при нагревании, в подходящем реакционно-инертном растворителе, в присутствии подходящего основания и подходящего катализатора
где К.!, К2, К3, X и η являются такими, как определено выше;
и, возможно, дополнительного превращения соединений формулы (I) друг в друга после превращений, известных из уровня техники; или дополнительного превращения соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой, или превращения формы соли присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью; или, возможно, получения его стереохимически изомерных форм.
Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение С1-3алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил и 1-метил-1-этил. Предпочтительно С1-3алкил представляет собой метил.
Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение С1-4алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, 1-метил-1-этил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил. Предпочтительно С1-4алкил представляет собой метил.
Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение С4-6алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, имеющий от 4 до 6 атомов углерода, такой как 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1бутил, 1-гексил и тому подобное. Предпочтительно С4-6алкил представляет собой 1-бутил.
Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение С4-5алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, имеющий 4 или 5 атомов углерода, такой как 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1бутил и тому подобное.
Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение С3-7циклоалкил определяет насыщенный, циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительно С3-7циклоалкил представляет собой циклопропил.
Как использовано в данной заявке выше или ниже, обозначение галогено является общим для фторо, хлоро, бромо и йодо.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли определяют как включающие терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены путем обработки основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородной кислотой, в частности соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочная кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, парааминосалициловой кислотой и памовой кислотой.
- 5 017294
С другой стороны, указанные формы солей кислот могут быть превращены в форму свободного основания путем обработки подходящим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы солей оснований путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например бензатиновые, Ν-метил-Эглюкаминовые, гибраминовые соли и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином.
Напротив, указанные формы солей оснований могут быть превращены в формы свободных кислот путем обработки подходящей кислотой.
Фармацевтически приемлемые формы солей присоединения кислот соединений формулы (I) являются предпочтительными фармацевтически приемлемыми формами солей соединений формулы (I).
Термин сольват включает формы присоединения растворителей, а также их фармацевтически приемлемые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примеры таких форм присоединения растворителей представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Следует понимать, что некоторые соединения формулы (I) и их соли и сольваты могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин стереохимически изомерные формы, как использовано в данной заявке выше, определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, то химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Но изобретение также охватывает каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их солей или сольватов, по существу, свободных, т.е. ассоциированных с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) определено, например, как (К), это означает, что указанное соединение является по существу свободным от (8)-изомера.
В частности, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.
Согласно условиям номенклатуры СА8, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор К или 8 присваивается (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, центру отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра указывают с использованием относительных дескрипторов [К*,К*] или [К*,8*], где К* всегда определяют как центр отсчета, и [К*,К*] показывает центры с одинаковой хиральностью, а [К*,8*] показывает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в соединении имеет 8-конфигурацию, а второй центр имеет Кконфигурацию, то стереодескриптор будет определяться как 8-[К*,8*]. Если используют а и β: положение старшего заместителя на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющем наименьший номер в кольце, находится произвольно всегда в а-положении средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение старшего заместителя на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения старшего заместителя на атоме отсчета обозначают а, если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или β, если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
Как использовано ниже, термин соединения формулы (I) или любая их подгруппа, означает, что также включены их стереохимически изомерные формы, их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты. Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохими чески чистыми.
В рамках данной заявки элемент, в частности, когда он упоминается в отношении соединения формулы (I), содержит все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо имеющиеся в природе или полученные синтетическим путем, либо распространенные в природе или в изотопно обогащенной форме. В частности, когда упоминают водород, понятно, что речь идет о 1Н, 2Н, 3Н или их смесях; когда упоминают углерод, понятно, что речь идет о 11С, 12С, 13С, 14С или их смесях; когда упоминают азот, понятно, что речь идет о 13Ν, 14Ν, 15Ν или их смесях; когда упоминают кислород, понятно, что речь идет о 14О, 15О, 16О, 17О, 18О или их смесях; когда упоминают фтор, понятно, что речь идет о 18Е, 19Е или их смесях. Поэтому соединения по изобретению также включают соединения с одним или более изотопами одного или более чем одного элемента, и их смеси, включая радиоактивные соединения, также называемые меченными радиоактивными изотопами соединениями, где один или более нерадиоактивных атомов замещены одним из его радиоактивных изотопов. В частности, радиоактивный атом выбран группы, состоящей из водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Предпочтительно радиоактивный атом выбран из группы, состоящей из водорода, углерода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из 3Н, 11С, 18Е, 122!. 123!. 125ф 131Т, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоак
- 6 017294 тивный изотоп выбран группы, состоящей из 3Н, 11С и 18Р.
При использовании в данной заявке выше или ниже, каждый из заместителей может быть выбран независимо из перечня определений, рассматриваются все возможные комбинации, которые являются химически возможными.
Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, показывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
В общем, соединения формулы (I) могут быть получены согласно приведенной ниже экспериментальной методике 1.
Экспериментальная методика 1
Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Υ представляет собой группу, подходящую для Ρά-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, такую как, например, галогено или трифлат, с промежуточным соединением формулы (III), где и К5 представляют собой водород или С1-4алкил, или где К4 и К5 могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-, согласно реакционной схеме (1). Реакция может быть осуществлена в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан или смеси инертных растворителей, такие как, например, 1,4-диоксан/ОМР, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NаΗСΟ3 или №2СО3, подходящего катализатора, такого как, например, Ρά-комплексный катализатор, такой как, например, Рй(РРН3)4, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С с использованием микроволнового излучения, в течение, например, 10 мин. На реакционной схеме (1) все переменные определены как в формуле (I) или как определено выше.
Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в настоящем изобретении могут содержать асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанные промежуточные соединения могут быть получены с использованием методик, известных в данной области. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как избирательная кристаллизация, или хроматографическими методами, например противоточным распределением, хиральной жидкостной хроматографией и тому подобными способами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала путем превращения указанных рацемических смесей с подходящими разрешающими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, избирательной кристаллизацией, или хроматографическими методами, например жидкостной хроматографией и тому подобными способами; и, наконец, превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ при условии, что промежуточные реакции протекают стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию или 8СР (Сверхкритическую флюидную) хроматографию, в частности, с использованием хиральной стационарной фазы.
Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества представляют собой известные соединения и могут быть коммерчески доступны или могут быть получены согласно методикам, известным в данной области.
Промежуточные соединения также могут быть получены согласно приведенным ниже экспериментальным методикам 2-11.
Экспериментальная методика 2
Промежуточные соединения формулы (II), где Υ представляет собой галогено, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Р(=О)Вг3. Реакция может быть осуществлена в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°С. На реакционной схеме (3) все переменные определены как в формуле (I).
- 7 017294
Реакционная схема (2)
Экспериментальная методика 3
Промежуточные соединения формулы (II), где Υ представляет собой трифлат, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с ангидридом трифторметансульфокислоты (также названным трифторметансульфоновым ангидридом) согласно реакционной схеме (4). Реакция может быть осу ществлена в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как, например, -78°С. На реакционной схеме (3) все переменные определены как в формуле (I).
Реакционная схема (3)
Экспериментальная методика 4
Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с подходящим реагентом для расщепления метилового эфира, таким как, например, ΝαΟΗ, в подходящем растворителе, таком как, например, вода, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100°С. На реакционной схеме (4) все переменные определены как в формуле (I).
Реакционная схема (4)
(V)
ЫаОН
(IV)
Экспериментальная методика 5
Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия имеющегося в продаже 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбонитрила с алкилирующим агентом формулы (VI), таким как, например, циклопропилметилбромид, согласно реакционной схеме (5). Реакция может быть осуществлена в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, с использованием подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и, возможно, соли йода, такой как, например, ΚΣ, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 120°С. На реакционной схеме (5) все переменные определены как в формуле (I), и Ζ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галогено, например бромо.
Реакционная схема (5)
(V)
Экспериментальная методика 6
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо, с подходящим источником бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор, такой как, например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид, согласно реакционной схеме (6). Реакция может быть осуществлена в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 110°С, в течение, например, 16 ч.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (III) также могут быть получены известными в данной области методиками обмена металла на галоген и последующим взаимодействием с подходящим источником бора из промежуточных соединений формулы (VII). Так, например, взаимодействие промежуточного соединения формулы (VII) с органолитиевым соединением, таким как, например, нбутиллитий, при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, ТНР, затем последующее взаимодействие с подходящим источником бора, таким как, например, триметоксиборан.
- 8 017294
На реакционной схеме (6) все переменные определены как в формуле (I), и Р4 и К5 являются такими, как определено выше.
Реакционная схема (6)
Экспериментальная методика 7
Промежуточные соединения формулы (VII), где X представляет собой ΝΗ, и К3 представляет собой водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (УП-а), могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия анилинового промежуточного соединения формулы (У1П-а) с тетрагидро-4Н-пиран-4-оном согласно реакционной схеме (7). Реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 25°С, в течение, например, 3 суток. На реакционной схеме (7) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема (7) восстановительное аминирование +
(νΐΙΙ-а) галогено
Экспериментальная методика 8
Промежуточные соединения формулы (VII), где X представляет собой О, и К3 представляет собой водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (УП-Ь), могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия фенольного промежуточного соединения формулы (УШ-Ь) с тетрагидро-4-пиранолом согласно реакционной схеме (8). Реакция может быть осуществлена в присутствии фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего агента сочетания для Мицунобу-подобных реакций сочетания, такого как, например, ди-третбутилазодикарбоксилат, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 25°С, в течение, например, 2 ч. На реакционной схеме (8) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема (8)
Экспериментальная методика 9
Промежуточные соединения формулы (VII) также могут быть получены известными в данной области методиками из анилиноподобного промежуточного соединения формулы (IX) посредством реакции Зандмейера согласно реакционной схеме (9). На реакционной схеме (9) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема (9)
Реакция Зандмейера галогено
'п (VII)
Экспериментальная методика 10
Промежуточные соединения формулы (IX) могут быть получены известными в данной области методиками из нитросодержащего промежуточного соединения формулы (X) посредством восстановления нитрогруппы до аминогруппы известными в данной области методиками, такими как каталитическое гидрирование или использование дигидрата хлорида олова(11) в качестве восстанавливающего агента, согласно реакционной схеме (10). На реакционной схеме (10) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
- 9 017294
Экспериментальная методика 11
Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены известными в данной области методиками путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI) с подходящим тетрагидропиранильным промежуточным соединением формулы (XII), таким как, например, тетрагидро-4-пиранол, согласно реакционной схеме (11). Реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 140°С, в течение, например, 16 ч. На реакционной схеме (11) все переменные определены как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема (11) о
основание/нагревание
(XI) (XII) (X)
Фармакология
Соединения, предложенные в данном изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются положительными аллостерическими модуляторами тС1иК2. Соединения по настоящему изобретению, по-видимому, не связываются с сайтом распознавания глутамата, ортостерическим сайтом лиганда, но напротив, с аллостерическим сайтом в седьмом трансмембранном участке данного рецептора. В присутствии глутамата или агониста тС1иЯ2, соединения по данному изобретению усиливают ответ тС1иЯ2. Соединения, предложенные в данном изобретении, как ожидают, оказывают свой эффект на тС1иЯ2 благодаря их способности увеличивать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты тС1иЯ2, усиливая ответ данного рецептора. Поэтому настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иЯ2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иЯ2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности для лече ния, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иЯ2, в частности его положительных аллостерических модуляторов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, облегчения, контролирования или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иЯ2.
Когда изобретение, как считают, относится к применению соединения или композиции по изобре тению для изготовления лекарственного средства, например, для лечения млекопитающего, тогда понимают, что такое применение следует интерпретировать в некоторых практиках как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, связанные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральные дефициты после операции шунтиро вания сердца и трансплантации, инсульт, ишемия головного мозга, травма спинного мозга, травма голо
- 10 017294 вы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, поражение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственными средствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включающие треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигренозную головную боль), недержание мочи, устойчивость к веществам, отмена веществ (включая такие вещества, как, например, опиаты, никотин, табачные изделия, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, тугоухость, звон в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек мозга, боль (включая острые и хронические состояния, тяжелую боль, неустранимую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности для лечения, расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (СЛБ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСБ), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (РТ8Б), социофобии и других фобий.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, индуцированного веществами.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществами, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, бреда при алкогольной абстиненции, психотического расстройства, индуцированного алкоголем, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нервной булимии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, глубокого депрессивного расстройства и расстройства настроения, индуцированного веществами.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог, хронической прогрессирующей парциальной эпилепсии (ерберку райтаШ сопбпиа) и других форм эпилепсии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, индуцированного веществами, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, индуцированной веществами, и умеренного когнитивного нарушения.
Из расстройств, упомянутых выше, лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии имеет особое значение.
В настоящее время четвертое издание Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (Б^МПУ) Американской психиатрической ассоциации обеспечивает диагностический инструмент для идентификации расстройств, описанных в данной заявке. Специалисту в данной
- 11 017294 области будет понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данной заявке, и что они меняются с развитием медицины и науки.
Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы тС1иК2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ тС1иК2 на глутамат, предпочтительно, чтобы в настоящих способах использовали эндогенный глутамат.
Поскольку положительные аллостерические модуляторы тС1иК2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ тС1иК2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение охватывает лечение неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора тС1иК2, включая соединения формулы (I), в комбинации с агонистом тС1иК2.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контролировании, уменьшении симптомов или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными, где комбинации лекарственных средств вместе являются более безопасными или более эффективными, чем любое лекарственное средство в отдельности.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), включая его стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), включая их стереохимически изомерную форму, или их фармацевтически приемлемую соль или их сольват, или любую их подгруппу или комбинацию, могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, которые могут принимать различные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции являются желательными в однократной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, ректального, подкожного введения, введения посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки, и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными лекарственными формами, в которых, конечно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Могут быть получены, например, инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, в которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель возможно содержит агент для усиления проникновения и/или подходящий увлажняющий агент, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, которые не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, локально, в виде мази.
Особенно предпочтительно приготавливать вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для удобного введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, используемая в данной заявке, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желательного терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты для порошков, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное, и их обо
- 12 017294 собленные кратные части.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты основаны на общей массе композиции.
Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более других лекарственных средств, в лечении, предупреждении, контролировании, уменьшении симптомов или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными, а также к применению такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста тС1иР2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (б) ортостерический агонист тС1иК2, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иР2. в частности положительных аллостерических модуляторов тС1иК2. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Конкретно, в примерах и во всем описании могут быть использованы следующие аббревиатуры:
осм (дихлорметан)
ϋΜΡ (диметилформамид)
Εί3Ο (диэтиловый эфир)
ЕЮАс (этилацетат)
Г (граммы)
НРЬС (Высокоэффективная жидкостная хроматография)
1.СМ8 (Жидкостная хроматография масс-спектр)
МеОН (метанол)
МГц (мегагерц)
МЛ (миллилитры)
мин (минуты)
ммоль (миллимоль)
Рс1(РРГ1з>4 (тетракис(трифенилфосфин)палладий(О))
ТНЕ (тетрагидрофуран)
Все ссылки на рассол относятся к насыщенному водному раствору №С1. Если не указано иное, то все температуры выражены в °С (градусы Цельсия). Все реакции проводили не в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.
Реакции с использованием микроволнового излучения осуществляли в одномодовом реакторе: микроволновом реакторе Етгук™ ОрНпи/сг (Рсг5она1 СйетШгу А.В., в настоящее время В1о1аде) или в мультимодовом реакторе: ΜίοτοδΥΝΤΗ БаЕЧаиол (МИеЧоле. Ече.).
- 13 017294
А. Получение промежуточных соединений
Пример А.1
Метансульфоновой кислоты 2-циклопропилэтиловый эфир (промежуточное соединение 1)
К раствору 2-циклопропилэтанола (15,1 г, 175,3 ммоль) и триэтиламина (48,6 мл, 350,6 ммоль) в дихлорметане (300 мл), при 0°С, добавляли по каплям метансульфонилхлорид (20,35 мл, 262,9 ммоль) и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и слои разделяли. Органическую фазу сушили (Να28Ο4) и упаривали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения 1 (100%), используемого без дополнительной очистки.
Пример А.2
1-Циклопропилметил-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбонитрил (промежуточное соединение 2)
К раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (12,2 г, 81,48 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) добавляли бромметилциклопропан (11 г, 81,48 ммоль) и карбонат калия (22,48 г, 162,9 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха и полученный неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого промежуточного соединения 2 (15,72 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
Пример А.3
1-(2-Циклопропилэтил)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 3)
К раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (19,81 г, 131,98 ммоль) в ацетонитриле (520 мл) добавляли промежуточное соединение 1 (34,36 г, 171,57 ммоль) и карбонат калия (56,73 г, 410,3 ммоль) и смесь нагревали при 105°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/Е1ОАс вплоть до 20% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 3 (13,18 г, 46%).
Пример А.4
1-Бутил-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 4)
К раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (20 г, 133 ммоль) в ацетонитриле (800 мл) добавляли 1-бромбутан (15,8 мл, 146 ммоль) и карбонат калия (36,7 г, 266 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха, и полученный неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого промежуточного соединения 4 (27,39 г, >99%) в виде белого твердого вещества.
Пример А.5
1-Циклопропилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 5)
Промежуточное соединение 2 (15,7 г, 76,8 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 1 н. водному раствору гидроксида натрия (300 мл) и ТНБ (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 140°С (температура масляной бани) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и большую часть ТНР выпаривали в вакууме. Водный слой охлаждали до 0°С и подкисляли путем добавления водной 2 н. НС1, корректируя рН до примерно 3, при котором осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Εΐ2Ο и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 5 в виде белого твердого вещества (10,44 г, 71%), которое использовали без дополнительной очистки.
- 14 017294
Пример А.6
1-(2-Циклопропилэтил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбонитрил (промежуточное соединение 6)
Промежуточное соединение 3 (13,18 г, 60,4 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 0,5 н. водному раствору гидроксида натрия (221 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 0°С и подкисляли путем добавления водной 2 н. НС1, корректируя рН до примерно 3, при котором осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ЕьО и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 6 в виде белого твердого вещества (11,24 г, 91%), которое использовали без дополнительной очистки.
Пример А.7
1-Бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 7)
Промежуточное соединение 4 (27,39 г, 133 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 1 н. водному раствору гидроксида натрия (500 мл) и ТНР (100 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С (температура масляной бани) в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали в вакууме до тех пор, пока объем не уменьшался до приблизительно 250 мл. Водный слой затем охлаждали до 0°С и подкисляли путем добавления водной 2 н. НС1, корректируя рН до примерно 3, при котором осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ЕьО и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 7 в виде белого твердого вещества (25 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки.
Пример А.8
4-Бром-1 -циклопропилметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 8)
К раствору промежуточного соединения 5 (10,4 г, 54,67 ммоль) в ΌΜΕ (250 мл) добавляли оксибромид фосфора(Ш) (31,3 г, 109,3 ммоль), и смесь нагревали при 110°С в течение 1,5 ч. После охлаждения в ледяной бане раствор распределяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили над Мд§О4, и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; БСМ в качестве элюента).
Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 8 (8,83 г, 64%).
Пример А.9
4-Бром-1-(2-циклопропилэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 9)
К раствору промежуточного соединения 6 (6,0 г, 29,37 ммоль) в ΌΜΕ (150 мл) добавляли оксибромид фосфора(Ш) (16,84 г, 58,75 ммоль), и смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения в ледяной бане раствор распределяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили над №28О+ и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; БСМ в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 9 (7,0 г, 89%).
Пример А.10
4-Бром-1-бутил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 10)
К раствору промежуточного соединения 7 (39 г, 203 ммоль) в ΌΜΕ (600 мл) добавляли оксибромид фосфора(Ш) (116 г, 406 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 1,5 ч. После охлаждения в ледяной бане раствор распределяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс объединенные ор- 15 017294 ганические фракции промывали рассолом, сушили над №128О4. и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 10 (36,7 г, 72%).
Пример А.11 (4-Бром-2-фторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (промежуточное соединение 11)
Смесь 4-бром-2-фторфениламина (1 г, 5,26 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-она (0,73 мл, 7,89 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (1,66 г, 7,89 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Слой диатомовой земли промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты промывали ЫаНСО3 (водный насыщенный раствор), сушили над Ыа28О4 и упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от ΌΟΜ до ОСМ/МеОН(НН3) вплоть до 5%). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 11 в виде желтого масла (1,44 г, 100%).
Пример А.12 (4-Бром-2-хлорфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (промежуточное соединение 12)
Смесь 4-бром-2-хлорфениламина (4 г, 19,37 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-она (2,69 мл, 29,05 ммоль), высушенные в сушильном шкафу молекулярные сита 4А (2 г) и триацетоксиборгидрид натрия (6,12 г, 29,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Слой диатомовой земли промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты промывали NаНСО3 (водный насыщенный раствор), сушили над №128О4 и упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от ΌΟΜ до ^СМ/МеОН(NН3) вплоть до 5%). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 12 в виде коричневого масла (4,83 г, 86%).
Пример А.13 (4-Бром-2-трифторметилфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (промежуточное соединение 13)
Смесь 4-бром-2-трифторметилфениламина (0,88 г, 3,66 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-она (0,5 мл, 5,49 ммоль), высушенные в сушильном шкафу молекулярные сита 4 А (1 г) и триацетоксиборгидрид натрия (1,15 г, 5,49 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Слой диатомовой земли промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты промывали NаНСО3 (водный насыщенный раствор), сушили над №128О4 и упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от ΌΟΜ до ^СМ/МеОН(NН3) вплоть до 5%). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 13 в виде желтого масла (1,11 г, 99%).
Пример А.14
4-(4-Бром-2-хлорфенокси)тетрагидропиран (промежуточное соединение 14)
Вг
Смесь 4-бром-2-хлор-фенола (4 г, 19,28 ммоль), тетрагидро-4-пиранола (2,20 мл, 23,13 ммоль) и трифенилфосфина на полимерной подложке (17,29 г, 39,29 ммоль; приобретенного от Лтдопаи!, нагрузка 2,23 ммоль/г) суспендировали в дихлорметане (250 мл) и затем охлаждали до 0°С. Добавляли порциями ди-трет-бутилазадикарбоксилат (6,65 г, 28,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от ЭСМ до ΌΟΜ/ΜθΟΗ(ΝΗ3) вплоть до 2%). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 14 в виде бесцветного масла (5,38 г, 95%).
Пример А.15 [2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин (промежуточное соединение 15)
- 16 017294
К раствору промежуточного соединения 11 (0,7 г, 2,55 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и ΌΜΕ (0,5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,77 г, 3,06 ммоль) и ацетат калия (0,75 г, 7,65 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,062 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Диатомовую землю промывали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над №128О+ и растворитель упаривали в вакууме с получением желательного боронатного промежуточного соединения 15 (100%) в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример А.16 [2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин (промежуточное соединение 16)
К раствору промежуточного соединения 12 (2 г, 6,88 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и ΌΜΕ (1,2 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,09 г, 8,25 ммоль) и ацетат калия (2,02 г, 20,64 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,16 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Диатомовую землю промывали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4, и растворитель упаривали в вакууме с получением желательного боронатного промежуточного соединения 16 (100%) в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример А.17 (Тетрагидропиран-4-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2-трифторметилфе-
К раствору промежуточного соединения 13 (1,11 г, 3,42 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и ΌΜΕ (0,5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1,04 г, 4,1 ммоль) и ацетат калия (1,00 г, 10,26 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,083 г, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Диатомовую землю промывали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4, и растворитель упаривали в вакууме с получением желательного боронатного промежуточного соединения 17 (100%) в виде неочищенного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример А.18
4-[2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]тетрагидропиран (промежуточное соединение 18)
К раствору промежуточного соединения 14 (2 г, 6,85 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и ΌΜΕ (1,2 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,01 г, 8,23 ммоль) и ацетат калия (2,01 г, 20,55 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с Όί’Μ (1:1) (0,16 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Диатомовую землю промывали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Ν;·ι28ϋ4 и растворитель упаривали в вакууме с получением желательного боронатного промежуточного соединения 18 (100%) в виде неочищенного твердого вещества,
- 17 017294 которое использовали без дополнительной очистки.
В. Получение конечных соединений
Пример В.1
1-Циклопропилметил-4-[3-фтор-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 1)
н
К раствору промежуточного соединения 15 (0,8 г, 2,55 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и насыщенного раствора №ьСО3 (3 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (0,58 г, 2,31 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому добавляли Рб(РРй3)4 (0,26 мг, 0,23 ммоль). Реакцию затем нагревали в микроволновой печи в запаянной трубке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от БСМ до БСМ/ЕЮАс вплоть до 30% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 1 (0,241 г, 30%).
Пример В.2
1-Циклопропилметил-4-[3-хлор-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-карбонитрил (соединение 2)
К раствору промежуточного соединения 16 (0,57 г, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и насыщенного раствора Ыа2СО3 (2 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (0,43 г, 1,7 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому добавляли Рб(РРй3)4 (0,19 мг, 0,17 ммоль). Реакцию затем нагревали в микроволновой печи в запаянной трубке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали рассолом, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от БСМ до БСМ/ЕЮАс вплоть до 30% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 2 (0,103 г, 16%).
Пример В.3
1-Циклопропилметил-2-оксо-4-[4-(тетрагидропиран-4-иламино)-3-трифторметилфенил]-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 3)
К раствору промежуточного соединения 17 (0,63 г, 1,69 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и насыщенного раствора Ыа2СО3 (3 мл) добавляли промежуточное соединение 8 (0,42 г, 1,69 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому добавляли Рб(РРй3)4 (0,19 мг, 0,17 ммоль). Реакцию затем нагревали в микроволновой печи в запаянной трубке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали рассолом, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от БСМ до БСМ/ЕЮАс вплоть до 30% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 3 (0,59 г, 9%),
Пример В.4
4-[3 -Хлор-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]-1 -(2-циклопропил-этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 4)
- 18 017294
К раствору промежуточного соединения 18 (0,57 г, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и насыщенного раствора №12СО2 (2 мл) добавляли промежуточное соединение 9 (0,45 г, 1,7 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к этому добавляли Рй(РР112)4 (0,19 мг, 0,17 ммоль). Реакцию затем нагревали в микроволновой печи в запаянной трубке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; от ЭСМ до ОСМ/ЕЮАс вплоть до 20% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 4 (0,108 г, 17%).
В табл. 1 перечислены соединения формулы (I), которые получали согласно одному из вышеприведенных примеров (№ Пр.).
Таблица 1
№ соед. № Пр. -к. к2 -Кз -X-
1 В1 -'>7 3-Е -Н Н
2 В2 3-С1 -н ‘Ν' Н
3 вз 3-СЕз —н ν' н
4 В4 3-С1 —н Ό'
5 В4 3-С1 —н Ό
6 В1 3-С! -н 'Ν'' Н
7 ВЗ 3-СР3 -н 'Ν'' Н
8 В1 н —н ν' н
9 В4 2-Р -н 'О''
10 В1 2-Р -н 'Ν'' н
11 В1 3-Р —н 'Ν'' н
12 В1 З-С! -н ’й
С. Аналитическая часть
Для ЬСМ8-характеристики соединений по настоящему изобретению использовали следующий способ.
ЬСМ8 - общая методика
НРЬС измерение осуществляли с использованием НР 1100 от АдПеи! Тсс1шо1о§1С5. включающего насос (четвертичный или бинарный) с дегазатором, автодозатор, колоночный термостат, диодноматричный детектор (ΌΑΌ) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки ответвляется в М8-детектор. М8-детектор оснащен источником ионизации электраспылением. Азот использовали в качестве газа для небулайзера.
Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения Ма88Еуих-Ореи1уих.
- 19 017294
Способ 1.
В дополнение к общей методике: НРЬС с обращенной фазой осуществляли на картридже ХБВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) от АдПеп!, со скоростью потока 1 мл/мин, при 60°С. Используемые градиентные условия: 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), 5% С (метанол) до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В в течение 7 мин и уравновешивали до первоначальных условий от 7,5 до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (время пролета от англ. Т1те ок Πίμΐιΐ ТОР) получали только в режиме ионизации положительными ионами путем сканирования от 100 до 750 через 0,5 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, а напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин был стандартным веществом, используемым для калибровки фиксированных масс.
Способ 2.
В дополнение к общей методике: НРЬС с обращенной фазой осуществляли на колонке АСЕ-С18 (3,0 мкм, 4,6x30 мм) от АФуапсеФ СНготаЮщарНу Тес1то1още5. со скоростью потока 1,5 мл/мин, при 40°С. Используемые градиентные условия: 80% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 10% В (ацетонитрил), 10% С (метанол) до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В в течение 7 мин и уравновешивали до первоначальных условий от 7,5 до 9,0 мин. Объем инжекции 5 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (время пролета, ТОР) получали только в режиме ионизации положительными ионами путем сканирования от 100 до 750 через 0,5 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима ионизации положительными ионами, а напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин был стандартным веществом, используемым для калибровки фиксированных масс.
Определение точки плавления
Определения точек плавления осуществляли на аппарате Ме!11ег РР62.
Таблица 2. Аналитические данные (В1 означает время удерживания в минутах; (МН)+ означает протонированную массу соединения (свободное основание)
№ соед. Точка плавления (’С) (мну 1% (мин) Способ ЬСМЗ
1 249,5 368 3,56 1
2 разлагается 384 3,81 1
3 разлагается 418 4,17 1
4 разлагается 399 4,26 1
5 н/о 401 4,58 1
6 >300 398 4,20 1
7 н/о 432 4,44 1
8 195 352 3,64 1
9 136 371 4,04 2
10 н/о 384 4,22 2
11 н/о 384 4,21 1
12 разлагается 400 4,48 1
н/о означает не определено
Ό. Фармакологические примеры
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами тС1иВ2. Эти соединения, по-видимому, потенцируют глутаматные ответы путем связывания с аллостерическим сайтом, а не с сайтом связывания глутамата. Ответ тС1иВ2 на концентрацию глутамата увеличивается, когда присутствуют соединения формулы (I). Соединения формулы (I), как ожидают, будут оказывать свой эффект, по существу, на тС1иВ2 благодаря их способности усиливать функцию данного рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестируемых на тС1иВ2 с использованием способа определения связывания [35§]СТРу§, описанного ниже, и который подходит для идентификации таких соединений, и более конкретно соединений формулы (I), показано в табл. 3.
Анализ связывания [358]СТРу 8
Анализ связывания [358]СТРу8 представляет собой функциональный анализ на основе мембран, используемый для исследования функции С-белок-сопряженного рецептора (СРСВ), где измеряют включение негидролизуемой формы СТР, [358]СТРу 8 (гуанозин-5'-трифосфат, меченный гамма-излучающим 358). Субъединица γ С-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (СЭР) на гуанозинтрифосфат (СТР) и при активации СРСВ агонистом, [358]ΠΡΡγ8, встраивается и не может расщепляться для продолжения цикла обмена (Нагрег (1998) Сиггеп! РгоФсок ш Рйагтасо1оду 2.6.1-10, 1о1т А11еу & 8оп§, Шс.). Количество включения радиоактивного [358]СТΡγ8 является прямым показателем активности Сбелка, и, следовательно, можно определить активность данного агониста. тС1иР2 рецепторы, как показано, предпочтительно связываются с Ογί-белком, предпочтительным агентом сочетания для этого спо
- 20 017294 соба, и поэтому его широко используют для исследования рецепторной активации тС1иК2 рецепторов как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях (ЪсНаГПкшхег е1 а1. 2003, Рткейоп е1 а1., 2004, Ми1е1 е1 а1. (1998) 1оигпа1 оГ ЫеигосйетШгу. 71:2558-64; ЗсйаГГЬаизет е1 а1. (1998) Мо1еси1аг Рйаттасо1оду 53:228-33). Здесь авторы изобретения описывают применение анализа связывания [358]СТРу8 с использованием мембран из клеток, трансфицированных человеческим тС1иК2 рецептором и адаптированных из 8сйаГГЬаи5ег и др. ((2003) Мо1еси1аг Рйаттасо1оду 4:798-810), для детекции свойств соединений по данному изобретению в отношении положительной аллостерической модуляции (РАМ).
Получение мембран
Клетки СНО культивировали до достижения почти монослоя и стимулировали 5 мМ бутирата в течение 24 ч, затем промывали в РВ8 и затем собирали путем соскабливания в буфере для гомогенизации (50 мМ Трис-НС1 буфер, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты гомогенизировали в течение короткого периода времени (15 с) с использованием гомогенизатора ийгабиггах. Гомогенат центрифугировали при 23500х д в течение 10 мин и супернатант отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-НС1, рН 7,4 и снова центрифугировали (30000х д, 20 мин, 4°С). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и хранили при -80°С в подходящих аликвотах до применения. Концентрацию белка определяли по методу Бредфорда (Вю-Каб, США) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [358]СТРу8
Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тестируемых соединений в отношении тС1иК2 в мембранах, содержащих человеческий тС1иК2, осуществляли с использованием замороженных мембран, которые оттаивали и гомогенизировали в течение короткого периода времени перед предварительной инкубацией в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/лунку для образца, 30 мин, 30°С) в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 100 мМ ЫаС1, 3 мМ МдС12, 50 мкМ СБР, 10 мкг/мл сапонина) с увеличивающимися концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо минимальной заданной концентрацией глутамата (РАМ анализ), либо без добавления глутамата. Для РАМ анализа, мембраны предварительно инкубировали с глутаматом при ЕС25 концентрации, т.е. концентрации, которая дает 25% максимального ответа глутамата и соответствует опубликованным данным (Рт е1 а1. (1999) Еиг. 1. РБагтасо1. 375:277-294). После добавления [358]СТРу8 (0,1 нМ, Г.с.) для достижения общего объема реакции 200 мкл микропланшеты встряхивали в течение короткого периода времени и дополнительно инкубировали для того, чтобы [358]СТРу8 мог включиться при активации (30 мин, 30°С). Реакцию останавливали быстрой вакуумной фильтрацией через стекловолоконные фильтр-планшеты (ИптЕИет 96-луночные СЕ/В фильтр-планшеты, Регкт-Е1тег, Бо^пегз Сгоуе, США) с использованием коллектора клеток для 96-луночных планшетов (Е1Иегта1е, Регкт-Е1тег, США) и затем промывкой три раза 300 мкл ледяного буфера для промывки (№ьРО4-2Н2О 10 мМ, ЫаН2РО4-Н2О 10 мМ, рН = 7,4). Фильтры затем сушили на воздухе и в каждую лунку добавляли 40 мкл жидкостного сцинтилляционного коктейля (М1сго8сш!-О) и связанный с мембранами [358]СТРу8 измеряли в 96-луночном сцинтилляционном планшет-ридере (Тор-СоиШ, Регкт-Е1тег, США). Неспецифическое связывание [358]СТРу8 определяют в присутствии 10 мкМ немеченного СТР. Каждую кривую получали по меньшей мере один раз, используя повторный образец для точки на графике и при 11 концентрациях.
Анализ данных
Кривые зависимости ответа от концентрации репрезентативных соединений по настоящему изобретению в присутствии добавленной ЕС25 агониста тС1иК2, глутамата, для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ) получали с использованием программного обеспечения Рпзт СгарНРаб (Старк Раб Шс, 8ап Б1едо, США). Кривые подгоняли к четырехпараметрическому логистическому уравнению (А=Во11от + (Тор-Войот)/(1+10л((ЕодЕС50-Х)*Н111 81оре), позволяющему определять значения ЕС50. ЕС50 представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает полумаксимальное усиление глутаматного ответа. Ее вычисляют путем вычитания максимальных ответов глутамата в присутствии полностью насыщающей концентрации положительного аллостерического модулятора из ответа глутамата в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, дающую полумаксимальный эффект, затем рассчитывают как ЕС50.
Таблица 3. Фармакологические данные для соединений по изобретению
Соединения тестировали в присутствии агониста тС1иК2, глутамата, при заданной концентрации ЕС25 для определения положительной аллостерической модуляции (СТРу8-РЛМ). Приведенные значения представляют собой средние повторных значений кривых ответа для 11 концентраций по меньшей мере из одного эксперимента. Все тестируемые соединения продемонстрировали значение рЕС50 (-1одЕС50) более чем 5,0. Считают, что ошибка определения значения рЕС50 для одного эксперимента составляет примерно 0,3 1од-единиц.
- 21 017294
Е. Примеры композиций
Активный ингредиент, как использовано во всех этих примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и его стереохимически изомерным формам.
Типичные примеры составов для препарата по изобретению являются следующими:
1. Таблетки
Активный ингредиент 5-50 мг
Дикальция фосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В этом примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в примерах соединений.
2. Суспензия
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.
3. Для инъекций
Парентеральную композицию получают путем смешивания 1,5 мас.% активного ингредиента по изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт Зг
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В этом примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в примерах соединений.
Разумные вариации не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Очевидно, что описанное таким образом изобретение может изменяться различными путями специалистами в данной области.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы включая любую его стереохимически изомерную форму, где К1 представляет собой С4-6алкил, или С1-залкил, замещенный С3-7 циклоалкилом;
    - 22 017294
    Κ2 представляет собой водород, галогено или трифторметил;
    К3 представляет собой водород или С1-4алкил, замещенный гидроксилом; X представляет собой О или ΝΗ;
    п представляет собой целое число, имеющее значение 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где указанное соединение не представляет собой
    -Κι К2 -К3 -X- н -Н ''Ν'' Н 2-Р —н “'О'' .-^4 2-Р -н ''Ν'' н .--^4 3-Е -н '''Ν'' Н ,-^4 3-С1 -н '''Ν'' Н
  2. 2. Соединение по п.1, где Κι представляет собой 1-бутил или 3-метил-1-бутил; или где Κι представляет собой циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где К3 представляет собой СН2ОН.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где п равно 1, и К2 не является водородом, и указанный К2 расположен в мета-положении относительно пиридиноновой группировки.
  5. 5. Соединение по п.1, где Κι представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил; К2 представляет собой водород, фторо, хлоро или трифторметил; К3 представляет собой водород; п равно 1.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из
    -к, Кг -Из -X- 'х47 3-Е -н ''Ν'' Н 47 3-С1 -н 'Ν' Н V 3-СЕз —н ’Ν Н 3-С1 -н '0' з-сг —Н Ό'' 3-С1 —н ν' н 3-СЕз -Н 'Ν'' н
    или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора тС1иК2.
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по п.8 для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием
    - 23 017294 или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора тС1иК2.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительного аллостерического модулятора тС1иК2.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
  13. 13. Применение по п.12, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ΟΑΌ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (РТБЭ), социофобии и других фобий; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, индуцированного веществами; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществами, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, бреда при алкогольной абстиненции, психотического расстройства, индуцированного алкоголем, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нервной булимии; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, глубокого депрессивного расстройства и расстройства настроения, индуцированного веществами; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог, хронической прогрессирующей парциальной эпилепсии (ерПерку рагНаИк соШшиа) и других форм эпилепсии; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой детское расстройство, например расстройство дефицита внимания/гиперактивности; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, индуцированного веществами, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, индуцированной веществами, и умеренного когнитивного нарушения; или где расстройство центральной нервной системы выбрано группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-6 в комбинации с ортостерическим агонистом тС1иК2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного в любом из пп.11-13, у млекопитающего, включая человека.
  15. 15. Способ получения соединения по п.1, отличающийся стадиями:
    а) взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Υ представляет собой группу, подходящую для Ρά-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, с промежуточным соединением формулы (III), где К4 и К5 представляют собой водород или С4-4алкил, или где К4 и К5 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-, при нагревании в подходящем реакционно-инертном растворителе, в присутствии подходящего основания и подходящего катализатора
    - 24 017294 (Н) он, I 4 где Κ1, Κ2, Я3, X и η являются такими, как определено в п.1;
    и, возможно, дополнительного превращения соединений формулы (I) друг в друга; или дополнительного превращения соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой, или превращения формы соли присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью; или, возможно, получения его стереохимически изомерных форм.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200901160A 2007-03-07 2008-03-07 Производные 3-циано-4-(4-тетрагидропиранфенил)пиридин-2-она EA017294B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07103654 2007-03-07
PCT/EP2007/052442 WO2007104783A2 (en) 2006-03-15 2007-03-15 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators
EP07116403 2007-09-14
PCT/EP2008/052768 WO2008107481A1 (en) 2007-03-07 2008-03-07 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901160A1 EA200901160A1 (ru) 2010-04-30
EA017294B1 true EA017294B1 (ru) 2012-11-30

Family

ID=39431145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901160A EA017294B1 (ru) 2007-03-07 2008-03-07 Производные 3-циано-4-(4-тетрагидропиранфенил)пиридин-2-она

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8906939B2 (ru)
EP (1) EP2134708B1 (ru)
JP (1) JP5357061B2 (ru)
KR (1) KR20090125814A (ru)
CN (1) CN101711244B (ru)
AR (1) AR065654A1 (ru)
AT (1) ATE509020T1 (ru)
AU (1) AU2008223796B2 (ru)
BR (1) BRPI0808509A2 (ru)
CA (1) CA2680104C (ru)
DK (1) DK2134708T3 (ru)
EA (1) EA017294B1 (ru)
IL (1) IL200329A0 (ru)
MX (1) MX2009009424A (ru)
NZ (1) NZ579988A (ru)
PL (1) PL2134708T3 (ru)
TW (1) TW200845978A (ru)
WO (1) WO2008107481A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900391A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
UA100684C2 (ru) 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Производные бензила и пиридинила как модуляторы сигнального пути hedgehog
BRPI0816767B8 (pt) * 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2012504595A (ja) * 2008-10-02 2012-02-23 ファイザー・インク Ａｍｐａ増強剤としてのオキソピペリジニルおよびピラニルスルホンアミド
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
CA2916653C (en) 2013-06-27 2017-07-18 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
CN105153027A (zh) * 2015-07-21 2015-12-16 东华大学 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2005080356A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
WO2006014918A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006030032A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
WO2007104783A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators

Family Cites Families (435)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790440A (ru) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS50106981U (ru) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783U (ru) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5752334Y2 (ru) 1977-03-16 1982-11-13
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
DE68923527D1 (de) 1988-10-20 1995-08-24 Sandoz Ag Faserreaktive Azofarbstoffe.
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
EP0452002A3 (en) 1990-03-30 1992-02-26 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (ru) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
WO1994029273A1 (en) 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
PL181385B1 (pl) 1993-08-19 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
KR100345046B1 (ko) 1993-08-19 2002-12-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관수축성치환된아릴옥시알킬디아민
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
CA2185104A1 (en) 1994-03-10 1995-09-14 Kiyoshi Taniguchi Naphthalene derivatives as prostaglandin 12 agonists
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
CN1131210C (zh) 1995-04-27 2003-12-17 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
JP3335362B2 (ja) 1995-09-15 2002-10-15 サノフィ―サンテラボ キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
AU3783497A (en) 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
TR199900303T2 (xx) 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
WO1998011075A1 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
JP2002514196A (ja) 1996-12-05 2002-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ピリミジノンおよびピリドン化合物ならびに使用方法
AU720451B2 (en) 1997-01-24 2000-06-01 Conpharma As Gemcitabine derivatives
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US6204292B1 (en) 1997-07-18 2001-03-20 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
ATE214704T1 (de) 1997-07-18 2002-04-15 Hoffmann La Roche 5h-thiazolo(3,2-a)pyrimidinderivate
EP1035848B1 (en) 1997-07-31 2003-04-23 Celgene Corporation Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels
BR9811933A (pt) 1997-08-14 2000-09-05 Hoffmann La Roche Vinil éteres heterocìclicos contra distúrbios neurológicos
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
WO2000012089A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
NZ504465A (en) 1997-10-14 2001-11-30 Welfide Corp 1-Phenylacylamino substituted piperazine derivatives which are 4-substituted by a heteroaryl group
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
ATE389636T1 (de) 1997-12-19 2008-04-15 Amgen Inc Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
ES2191412T3 (es) 1998-01-28 2003-09-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de aminoacidos que contienen fluor.
IL137922A0 (en) 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
NZ506227A (en) 1998-03-17 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and their use in treating neurological and psychiatric disorders
JP2002511461A (ja) 1998-04-08 2002-04-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ピリドニル除草剤
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
JP2002517396A (ja) 1998-06-04 2002-06-18 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症性化合物
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CN1247527C (zh) 1998-08-31 2006-03-29 大正制药株式会社 6－氟双环[3.1.0]己烷衍生物
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
AU755202B2 (en) 1998-12-04 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US6575913B1 (en) 1999-02-01 2003-06-10 A.C. Cossor & Son (Surgical) Limited Relating to sphygmometers
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU4797400A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
CH1196397H1 (de) 1999-06-02 2007-05-31 Nps Pharma Inc Metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems.
US6498180B1 (en) 1999-06-03 2002-12-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
AU6420700A (en) 1999-08-05 2001-03-05 Prescient Neuropharma Inc. Novel 1,4-benzodiazepine compounds and derivatives thereof
DE60006618T2 (de) * 1999-08-06 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
KR100481386B1 (ko) 1999-10-15 2005-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조디아제핀 유도체
CN1195522C (zh) 1999-10-15 2005-04-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并二氮杂䓬衍生物
MXPA02003887A (es) 1999-10-19 2002-09-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
EP1230225A2 (en) 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
CN1395575A (zh) 2000-01-20 2003-02-05 卫材株式会社 新的哌啶化合物及其药物
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
RU2277911C2 (ru) 2000-02-25 2006-06-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Модуляторы аденозиновых рецепторов
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
AU2001252609A1 (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
CN1209336C (zh) 2000-04-28 2005-07-06 日本农药株式会社 生产2－卤代苯甲酸的方法
NZ522674A (en) 2000-05-11 2004-10-29 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
KR100850728B1 (ko) 2000-06-12 2008-08-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
KR20030017562A (ko) 2000-06-28 2003-03-03 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 디카르복실산 유도체
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002069057A (ja) 2000-07-07 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
HUP0700086A2 (en) 2000-08-11 2007-05-29 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them
EP1317442B1 (en) 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
AU2001293847B2 (en) 2000-10-02 2007-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
DE10291003D2 (de) 2001-03-08 2004-04-15 Ilfa Industrieelektronik Und L Mehrschichtige Leiterplatte
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
CA2443144A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
DE60202761T2 (de) 2001-04-12 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo(b)(1,4)diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten
DK1379511T3 (da) 2001-04-12 2005-11-07 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-derivater som mGLuR2-antagonister II
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
RU2003135424A (ru) 2001-05-14 2005-05-20 Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us) Замещенные пиразиноны, пиридины и пиримидины в качестве лигандов кортикотропин высвобождающего фактора
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
CA2448317A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon Inc. Method for treating glaucoma v
JP4424983B2 (ja) 2001-06-05 2010-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １，４−ジ置換ベンゾ−縮合シクロアルキルウレア化合物
JPWO2002102807A1 (ja) 2001-06-14 2004-09-30 萬有製薬株式会社 新規イソキサゾロピリドン誘導体及びその用途
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
AU2002321878A1 (en) 2001-08-02 2003-02-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
EP1425284A2 (en) 2001-09-11 2004-06-09 Smithkline Beecham Corporation Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003029209A2 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US7067517B2 (en) 2001-12-14 2006-06-27 Nero Nordisk A/S Use of compounds for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
WO2003059884A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
EP1459765B1 (en) 2001-12-27 2008-08-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd 6-fluorobicyclo 3.1.0 hexane derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
US20030220280A1 (en) 2002-02-07 2003-11-27 Bunge Mary Bartlett Schwann cell bridge implants and phosphodiesterase inhibitors to stimulate CNS nerve regeneration
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
EP1490064B1 (en) 2002-02-14 2009-11-18 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
IL163957A0 (en) 2002-03-14 2005-12-18 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
KR101061561B1 (ko) 2002-03-29 2011-09-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사자극성 글루타메이트 수용체 리간드로서 방사능표지된 퀴놀린 및 퀴놀리논 유도체 및 그의 용도
EP1492595A1 (en) 2002-04-03 2005-01-05 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA04011470A (es) 2002-05-21 2005-02-14 Amgen Inc Compuestos heterociclicos sustituidos y metodos de uso.
EP1517915B1 (en) 2002-06-11 2009-01-21 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
KR101052433B1 (ko) 2002-06-13 2011-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 자이라제 및/또는 토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 이를 포함하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20060063782A1 (en) 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US20060110358A1 (en) 2002-08-28 2006-05-25 Hsu Henry H Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1539149B1 (en) 2002-09-10 2012-01-04 Novartis AG Combinations of metabotropic glutamate receptor antagonists and their use in treating addictive disorders
EP1546201A4 (en) 2002-09-11 2006-08-16 Merck & Co Inc NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS
EP1543006A1 (en) 2002-09-19 2005-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ATE331716T1 (de) 2002-09-19 2006-07-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Nicht-nukleosidische inhibitoren der reverse transkriptase
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
AU2003275612A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Defructosylation method
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
AU2003291670A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
ES2375111T3 (es) 2002-11-21 2012-02-24 Novartis Ag Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-quinasa y su uso en el tratamiento de c�?ncer.
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
AU2003298195B8 (en) * 2002-12-23 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazoles as mGluR1 enhancer
ATE449081T1 (de) 2002-12-30 2009-12-15 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
WO2004069826A1 (en) 2003-02-04 2004-08-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
EP1602627B1 (en) 2003-03-13 2015-07-08 T.RAD Co., Ltd. Steam reformer
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
CA2527170A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
JP2007504283A (ja) 2003-05-20 2007-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004257748B2 (en) 2003-07-14 2008-10-30 Decode Genetics Ehf. Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
AU2004268820B2 (en) 2003-08-29 2011-07-21 Cancer Research Technology Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06011799A (es) 2004-04-12 2006-12-15 Sankyo Co Derivados de tienopiridina.
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
JP2008508306A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体のインダノン増強剤
BRPI0514015A (pt) 2004-08-02 2008-05-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh carboxamidas da indolizina e seus derivados aza e diaza
EP1778093B1 (en) 2004-08-11 2013-04-03 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
MX2007001612A (es) 2004-08-18 2007-04-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion.
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1807073A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
ES2333979T3 (es) 2004-11-22 2010-03-03 Eli Lilly And Company Potenciadores de los receptores del glutamato.
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1833800A1 (en) 2004-12-27 2007-09-19 AstraZeneca AB Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
WO2006091496A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
KR100973609B1 (ko) 2005-03-23 2010-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
US20090030017A1 (en) 2005-04-08 2009-01-29 Eisai R & D Management Co., Ltd Therapeutic agent for dyskinesia
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2007018998A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
CN101277934A (zh) 2005-08-12 2008-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 使代谢型谷氨酸-受体-增效的异吲哚酮
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
CA2622082A1 (en) 2005-09-17 2007-03-22 Speedel Experimenta Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
DE602006013493D1 (de) 2005-09-27 2010-05-20 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2-antagonisten
US8648087B2 (en) 2005-11-15 2014-02-11 Array Biopharma, Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
EP1993539A4 (en) 2006-03-02 2010-05-19 Glaxosmithkline Llc THIAZOLONE AS A PI3 KINASE INHIBITOR
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
KR101423347B1 (ko) 2006-06-19 2014-07-24 도레이 카부시키가이샤 다발성 경화증의 치료 또는 예방제
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP2086973B1 (en) 2006-10-11 2012-01-25 Amgen Inc., Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
CN101679409B (zh) 2006-12-22 2014-11-26 Astex治疗学有限公司 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途
JP2010518104A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
US7846953B2 (en) 2007-03-07 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20090128454A (ko) 2007-03-07 2009-12-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. 에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 아미노티아졸론
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20090118103A (ko) 2007-03-07 2009-11-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. 에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 ｎ-알킬화 티아졸리딘디온
NZ579431A (en) 2007-03-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
TWI443090B (zh) 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
EP2268645B1 (en) 2008-03-06 2014-11-12 Sanofi Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
US20110065669A1 (en) 2008-05-15 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US20110124661A1 (en) 2008-05-15 2011-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010019739A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Susan Connett Method and apparatus for sandal with hidden strap adjustment
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
US8685967B2 (en) 2009-04-07 2014-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
WO2011022312A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
US8507521B2 (en) 2009-11-02 2013-08-13 Merck Sharp + Dohme B.V. Heterocyclic derivatives
AU2011223898A1 (en) 2010-03-04 2012-09-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mGluR2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
BR112012027628A2 (pt) 2010-04-30 2016-08-09 Astrazeneca Ab polimorfos de um modulador alostérico positivo de receptor de glutamato metabotrópico
US8765784B2 (en) 2010-06-09 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
US8993779B2 (en) 2010-08-12 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
EP2638040A1 (en) 2010-11-08 2013-09-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
WO2012151140A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2704573A4 (en) 2011-05-03 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
WO2012151139A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2005080356A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
WO2006014918A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006030032A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
WO2007104783A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. AL-OMRAN ET AL.: "Studies with Polyfunctionally Substituted Heteroaromatics. New Routes for the Synthesis of Polyfunctionally Substituted Pyridines and 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyridines", HETEROATOM CHEMISTRY, vol. 6, no. 6, 1995, pages 545-551, XP002394951, page 546, compounds 11a-c *
S. KAMBE ET AL.: "A Convenient Method for the Preparation of 2-Pyridones," SYNTHESIS, no. 12, 1977, pages 841; 842, XP002394957, table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008223796B2 (en) 2011-03-17
KR20090125814A (ko) 2009-12-07
EP2134708A1 (en) 2009-12-23
DK2134708T3 (da) 2011-08-29
WO2008107481A1 (en) 2008-09-12
EP2134708B1 (en) 2011-05-11
NZ579988A (en) 2011-09-30
PL2134708T3 (pl) 2011-10-31
CA2680104A1 (en) 2008-09-12
CA2680104C (en) 2016-05-31
US20100087487A1 (en) 2010-04-08
US8906939B2 (en) 2014-12-09
CN101711244A (zh) 2010-05-19
EA200901160A1 (ru) 2010-04-30
JP5357061B2 (ja) 2013-12-04
BRPI0808509A2 (pt) 2014-08-19
IL200329A0 (en) 2010-04-29
ATE509020T1 (de) 2011-05-15
AR065654A1 (es) 2009-06-24
TW200845978A (en) 2008-12-01
JP2010520265A (ja) 2010-06-10
MX2009009424A (es) 2010-02-09
AU2008223796A1 (en) 2008-09-12
CN101711244B (zh) 2013-01-16
WO2008107481A8 (en) 2008-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017294B1 (ru) Производные 3-циано-4-(4-тетрагидропиранфенил)пиридин-2-она
EA017280B1 (ru) Производные 3-циано-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин-2-она
EA017267B1 (ru) Производные 1,4-дизамещенного 3-цианопиридона и их применение в качестве положительных модуляторов рецептора mglur2
JP5547194B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
CA2698929C (en) 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones
JP5656848B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
EA019085B1 (ru) 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
ES2401691T3 (es) Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato
EA017648B1 (ru) 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
ES2362249T3 (es) Derivados de 3-ciano-4-(4-tetrahidropiran-fenil)-piridin-2-ona.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU