ES2637794T3 - Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 - Google Patents
Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2637794T3 ES2637794T3 ES08850488.1T ES08850488T ES2637794T3 ES 2637794 T3 ES2637794 T3 ES 2637794T3 ES 08850488 T ES08850488 T ES 08850488T ES 2637794 T3 ES2637794 T3 ES 2637794T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- disorder
- phenyl
- alkyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, ciano, halo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1- 3, ciano, halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o 4-tetrahidropiranilo; R2 es ciano, halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R3 es un radical de fórmula (a) o (b) o (c) o (d) **(Ver fórmula)** R4 es hidrógeno; hidroxicicloalquilo C3-6; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, mono- o polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxi C1-3alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, mono- o polihalo-alquiloxi C1-3, alquilcarbonilo C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, y morfolinilo; o fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados en conjunto forman un radical divalente de fórmula -N>=CH-NH- (e), -CH>=CH-NH- (f), u -O-CH2-CH2-NH- (g); R5 es hidrógeno, flúor, hidroxilo, hidroxialquilo C1-3, hidroxialquiloxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalquiloxi C1-3, morfolinilo o ciano; X es C o N en cuyo caso R5 representa el par electrónico en N; o R4-X-R5 representa un radical de fórmula (h) o (i) o (j) **(Ver fórmula)** ...
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores MGLUR2 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de imidazo[1,2-a]piridina que son moduladores alostericos positivos del subtipo 2 del receptor de glutamato metabotropico ("mGluR2") y que son utiles para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados a disfuncion de glutamato y enfermedades en las que esta implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotropicos. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de este tipo, a procesos para preparar los compuestos y composiciones de este tipo, y al uso de compuestos de este tipo para la prevencion o el tratamiento de trastornos y enfermedades neurologicas y psiquiatricas en los que esta implicado mGluR2.
Antecedentes de la invencion
El glutamato es el principal neurotransmisor de aminoacidos en el sistema nervioso central de los mairnferos. El glutamato desempena un papel principal en numerosas funciones fisiologicas, tales como aprendizaje y memoria pero tambien en percepcion sensorial, desarrollo de la plasticidad sinaptica, control motor, respiracion, y regulacion de la funcion cardiovascular. Ademas, el glutamato se encuentra en el centro de varias enfermedades neurologicas y psiquiatricas diferentes, en las que existe un desequilibrio en la neurotransmision glutamatergica.
El glutamato media en la neurotransmision sinaptica a traves de la activacion de los canales de los receptores de glutamato ionotropicos (iGluR), y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de la transmision excitatoria rapida.
Ademas, el glutamato activa los receptores de glutamato metabotropicos (mGluR) que tienen un papel mas modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sinaptica.
El glutamato activa los mGluR a traves de la union al dominio extracelular amino terminal de gran tamano del receptor, denominado en el presente documento sitio de union ortosterico. Esta union induce un cambio conformacional en el receptor que da como resultado la activacion de la protema G y de las rutas de senalizacion intracelulares.
El subtipo mGluR2 se acopla de modo negativo a la adenilato ciclasa a traves de la activacion de la protema Gai, y su activacion conduce a la inhibicion de la liberacion de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (SNC), los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en toda la corteza, regiones del talamo, bulbo olfatorio accesorio, hipocampo, amfgdala, putamen caudado y nucleo accumbens.
Se ha mostrado en ensayos clmicos que la activacion de mGluR2 es eficaz para tratar los trastornos de ansiedad. Ademas, se ha mostrado en diversos modelos animales que la activacion de mGluR2 es eficaz, representando de ese modo un nuevo enfoque terapeutico potencial para el tratamiento de esquizofrenia, epilepsia, adiccion/drogodependencia, enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueno y enfermedad de Huntington.
Hasta la fecha, la mayona de las herramientas farmacologicas disponibles dirigidas a los mGluR esta constituida por ligandos ortostericos que activan varios miembros de la familia que son analogos estructurales del glutamato.
Una nueva via para desarrollar compuestos selectivos que actuan en los mGluR es la identificacion de compuestos que actuan a traves de mecanismos alostericos, modulando el receptor por union a un sitio diferente del sitio de union ortosterico altamente conservado.
Recientemente, han surgido moduladores alostericos positivos de los mGluR como nuevas entidades farmacologicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito diversos compuestos como moduladores alostericos positivos de mGluR2. Los documentos de Patente WO2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO2004/018386, WO2006/014918 y WO2006/015158 (Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) y WO2006/030032 y WO2007/104783 (Addex & Janssen Pharmaceutica) describen, respectivamente, derivados de fenil sulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetil sulfonamida y piridinona como moduladores alostericos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos que se desvelan de forma espedfica en los mismos esta relacionado estructuralmente con los compuestos de la presente invencion.
Se ha demostrado que tales compuestos no activan el receptor por sf mismos. Por el contrario, permiten que el receptor produzca una respuesta maxima a una concentracion de glutamato que por sf misma induce una respuesta minima. El analisis mutacional ha demostrado de manera inequvoca que la union de moduladores alostericos positivos de mGluR2 no se produce en el sitio ortosterico, sino en su lugar en un sitio alosterico situado dentro de la region de siete dominios transmembrana del receptor.
5
10
15
20
25
30
35
Los datos en animales sugieren que los moduladores alostericos positivos de mGluR2 tienen efectos en los modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con los agonistas ortostericos. Se ha mostrado que los moduladores alostericos de mGluR2 son activos en los modelos de ansiedad de sobresalto potenciado por el miedo, y de hipertermia inducida por estres. Ademas, se ha mostrado que tales compuestos son activos en la inversion de hiperlocomocion inducida por ketamina o anfetamina, y en la inversion de alteracion inducida por anfetamina de la inhibicion de prepulso del efecto de sobresalto acustico en modelos de esquizofrenia (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).
Estudios recientes en animales revelan ademas que el modulador alosterico positivo selectivo del receptor metabotropico de glutamato de tipo 2 bifenil-indanona (BINA) bloquea un modelo de psicosis por drogas alucinogenas, apoyando la estrategia de fijar como diana los receptores mGluR2 para tratar disfuncion glutamatergica en esquizofrenia (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).
Los moduladores alostericos positivos permiten la potenciacion de la respuesta del glutamato, pero tambien han mostrado potenciar la respuesta a agonistas ortostericos de mGluR2 tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan evidencias de otro enfoque terapeutico novedoso adicional para tratar las enfermedades neurologicas y psiquiatricas mencionadas anteriormente que implican mGluR2, que usanan una combinacion de un modulador alosterico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortosterico de mGluR2.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor 2 de glutamato metabotropico, teniendo dichos compuestos la Formula (I)
y las formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos, en la que
R1 es alquilo C-i-a; cicloalquilo C3-6; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, ciano, halo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1- 3, ciano, halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o 4-tetrahidropiranilo;
R2 es ciano, halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;
R3 es un radical de formula (a) o (b) o (c) o (d)
5
10
15
20
25
30
35
40
R4 es hidrogeno; hidroxicicioaiquilo C3-6; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, mono- o polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxi C^alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, mono- o polihalo-alquiloxi C1-3, alquilcarbonilo C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, y morfolinilo; o fenilo con dos sustituyentes vecinales que tornados en conjunto forman un radical divalente de formula
- -N=CH-NH-
- (e),
- -CH=CH-NH-
- (f), u
- -O-CH2-CH2-NH-
- (g);
R5 es hidrogeno, fluor, hidroxilo, hidroxialquilo C1.3, hidroxialquiloxi C1.3, fluoroalquilo C1.3, fluoroalquiloxi C1.3, morfolinilo o ciano;
X es Co N en cuyo caso R5 representa el par electronico en N; o R4-X-R5 representa un radical de formula (h) o (i) o (j)
n es 0 o 1; q es 1 o 2;
R6 es alquilo C1-3; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo C2-4; (cicloalquil C3-6)alquilo C1.3; fenilo; piridinilo; o fenilo o piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y (CH2)m-CO2H, en el que m = 0, 1 o 2; o R6 es un radical dclico de formula (k)
p es 1 o 2;
Z es O, CH2 o CR9(OH) en el que R9 es hidrogeno o alquilo C1-3; o R8 y R9 forman un radical -CH2-CH2-;
8
R7 es hidrogeno, halo o trifluorometilo;
Y es un enlace covalente, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), -CH2-O-, -O-CH2-, CHF o CF2; o
R6-Y es morfolinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-3; y
Aes O o NH;
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo, en la que
R1 es alquilo Ci-a; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; fenilo; fenilo sustituido con halo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; o 4-tetrahidropiranilo;
R2 es ciano, halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;
R3 es un radical de formula (a) o (b)
R4 es hidrogeno; piridinilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxi Ci-3alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, alquilcarbonilo C1-3, mono- y di(alquil Ci-3)amino, y morfolinilo; o fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados en conjunto forman un radical divalente de formula
- -N=CH-NH-
- (e),
- -CH=CH-NH-
- (f), u
- -O-CH2-CH2-NH-
- (g);
R5 es hidrogeno, fluor, hidroxilo, hidroxialquilo C1-3, hidroxialquiloxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalquiloxi C1-3 o ciano; X es Co N en cuyo caso R5 representa el par electronico en N; n es 0 o 1;
Ra es fenilo; piridinilo; o fenilo o piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, trifluorometilo y (CH2)m-CO2H, en el que m = 0, 1 o 2; o Ra es un radical dclico de formula (k)
en la que R8 es hidrogeno, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxialquilo C1-3; p es 1 o 2 ;
Z es O o CR9(OH) en el que R9 es hidrogeno o alquilo C1-3; o R8 y R9 forman un radical -CH2-CH2-;
R7 es hidrogeno, halo o trifluorometilo;
Y es un enlace covalente, O, NH, S, SO, SO2, o CF2; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula (I) en la que
R1 es alquilo C-i-a; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, o fenilo; o fenilo;
R2 es ciano o halo;
R3 es un radical de formula (a) o (b)
R4 es pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, polihaloalquilo C1-3;
R5 es hidrogeno o hidroxilo,
X es Co N en cuyo caso R5 representa el par electronico en N; n es 0 o 1;
R6 es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-3;
R7 es hidrogeno o halo;
Y es O; o
una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula (I) en la que
R1 es metilo; etilo, 1-propilo, trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo, 4,4,4-trifluorobutilo, fenilmetilo o fenilo;
R2 es ciano;
R3 es un radical de formula (a) o (b)
R4 es pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en fluor, cloro y trifluorometilo;
R5 es hidrogeno o hidroxilo.
X es Co N en cuyo caso R5 representa el par electronico en N; n es 0 o 1;
R6 es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo;
R7 es hidrogeno, fluoro o cloro;
Y es O; o
una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion mas, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula (I) o una forma estereoqrnmicamente isomerica del mismo, en la que el compuesto es 8-Cloro-7-(4-fluoro-4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina (E50), 2-(2-{1-[8-Cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piperidin-4-il}-fenil)-propan-2-ol (E65), 7-{4-[2-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-piperidin-1-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E67), 7-(4-Fluoro-4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E68), (c/s)-7-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E95), (frans)-7-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E96), (frans)-4-{2-Cloro-4-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-fenilamino}-1-metil-ciclohexanol (E100), 4-{2-Cloro-4-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]fenilamino}-ciclohexanol (E101), o 7-(3-Cloro-4-ciclopropilamino-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E105).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La notacion alquilo C1-3 como un grupo o parte de un grupo define un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, 1-propilo y 1-metiletilo.
La notacion alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo define un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono tal como metilo, etilo, 1-propilo, 1-metiletilo, 1-butilo, 2-metil-1- propilo, 3-metil-1-butilo, 1 -pentilo, 1-hexiloy similares.
La notacion cicloalquilo C3-7 define un radical de hidrocarburo dclico, saturado que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Halo puede ser fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluoro o cloro.
Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmaceuticamente aceptables o no, estan incluidas dentro del ambito de la presente invencion.
Se define que las sales farmaceuticamente aceptables comprenden las formas de sales de adicion de acido no toxicas terapeuticamente que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Formula (I). Dichas sales se pueden obtener por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) con acidos apropiados, por ejemplo acidos inorganicos, por ejemplo acido hidrohalico, en particular acido clorhfdrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido mtrico y acido fosforico; acidos organicos, por ejemplo acido acetico, acido hidroxiacetico, acido propanoico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malonico, acido sucdnico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido ciclamico, acido salidlico, p-aminosalidlico y acido pamoico.
Por el contrario dichas formas de sal se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base apropiada.
Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) que contienen protones acidos tambien se creen convertir en sus formas de sales de base no toxicas terapeuticamente activas por tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinoterreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases organicas, por ejemplo las sales de benzatina, W-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoacidos, por ejemplo arginina y lisina.
Por el contrario, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas de acido libre por tratamiento con un acido apropiado.
El termino solvato comprende las formas de adicion de disolvente asf como las sales de las mismas, que son capaces de formar los compuestos de formula (I). Algunos ejemplos de tales formas de adicion de disolvente son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
La expresion “formas estereoqmmicamente isomeras” como se ha usado anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas isomeras que pueden poseer los compuestos de Formula (I). A menos que se mencione o indique de otro modo, la denominacion qmmica de los compuestos representa la mezcla de todas las posibles formas estereoqmmicamente isomeras, conteniendo dichas mezclas todos los diastereomeros y enantiomeros de la estructura molecular basica. La invencion tambien incluye cada una de las formas isomeras individuales de los compuestos de Formula (I) y sus sales y solvatos, basicamente exentas, es decir, asociadas a menos de un 10 %, preferentemente menos de un 5 %, en particular menos de un 2 % y lo mas preferentemente menos de un 1 % de los demas isomeros. De este modo, cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como (R) significa que el compuesto esta basicamente exento del isomero (S). Los centros estereogenicos pueden tener la configuracion R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos divalentes pueden tener la configuracion cis o trans.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando estan presentes dos centros estereogenicos en un compuesto de configuracion absoluta conocida, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de la secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeracion mas baja, el centro de referencia. La configuracion del segundo centro estereogenico se indica usando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad, y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de numeracion mas baja en el compuesto tiene una configuracion S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificana como S-[R*,S*]. Si se usan “a” y “p”: la posicion del sustituyente de la mayor prioridad en el atomo de carbono asimetrico en el sistema de anillos que tiene el menor numero en el anillo, siempre esta arbitrariamente en la posicion “a” del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posicion del sustituyente de la mayor prioridad en el otro atomo de carbono asimetrico en el sistema de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
anillos (atomo de hidrogeno en los compuestos de acuerdo con la Formula (I)) con respecto a la posicion del sustituyente de la mayor prioridad en el atomo de referencia se denomina “a” si esta en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o “p” si esta en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
En el marco de la presente solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relacion a un compuesto de acuerdo con la Formula (I), comprende todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintetica, ya sean con una abundancia natural o en una forma enriquecida isotopicamente. Los compuestos de Formula (I) radiomarcados pueden comprender un isotopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isotopo radiactivo se selecciona entre el grupo de 3H, 11C y 18F.
Preparacion
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden preparar en terminos generales mediante una sucesion de etapas, cada una de las cuales conoce el experto en la materia. En particular, los compuestos se pueden reparar de acuerdo con los siguientes metodos de smtesis.
Los compuestos de Formula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racemicas de enantiomeros que se pueden separar entre sf siguiendo procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de Formula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de sal diastereomerica por reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomerica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalizacion selectiva o fraccionada y los enantiomeros se liberan de las mismas mediante un alcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de Formula (I) implica cromatograffa lfquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isomericas estereoqmmicamente puras tambien se pueden obtener a partir de las correspondientes formas isomericas estereoqmmicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condicion de que la reaccion se produzca de forma estereoespedfica.
A. Preparacion de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (II) con un compuesto de Formula (III) de acuerdo con el esquema de reaccion (1), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,4-dioxano/DMF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion a 150 °C con radiacion de microondas, por ejemplo durante 10 minutos. En el esquema de reaccion (1), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y W es un grupo adecuado para acoplamiento mediado por Pd con alquiltrifluoroboratos, tales como, por ejemplo, halo.
Esquema de Reaccion 1
Procedimiento experimental 2
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (II) con un compuesto de Formula (IV) de acuerdo con el esquema de reaccion (2), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K3PO4, un catalizador de complejo de Pd tal como, por
5
10
15
20
25
30
35
40
reaccion por ejemplo a 80 °C durante 12 horas. En el esquema de reaccion (2), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y W es un grupo adecuado para acoplamiento mediado por Pd con aminas, tal como, por ejemplo, halo.
Como alternativa, los compuestos de acuerdo con la Formula (I-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (II) con un compuesto de Formula (IV) de acuerdo con el esquema de reaccion (2), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,2- dimetoxietano o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o N,N- diisopropiletilamina, en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 180 °C con radiacion de microondas durante 45 minutos.
Como alternativa, los compuestos de acuerdo con la Formula (I-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (II) con un compuesto de Formula (IV) de acuerdo con el esquema de reaccion (2), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, ferc-butoxido sodico, un catalizador a base de metal, de forma espedfica un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenil-fosfina] (BINAP), calentando durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion, por ejemplo a 100 °C durante 16 horas en un tubo cerrado hermeticamente.
Esquema de Reaccion 2
Procedimiento experimental 3
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (II) con un compuesto de Formula (V) de acuerdo con el esquema de reaccion (3), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,4-dioxano/DMF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3 acuoso o Na2CO3, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion a 150 °C con radiacion de microondas, por ejemplo durante 10 minutos. En el esquema de reaccion (3), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y W es un grupo adecuado para acoplamiento mediado por Pd con acidos boronicos o esteres boronicos tales como, por ejemplo, halo, triflato o un resto de piridinio. R10 y R11 pueden ser hidrogeno o alquilo, o se pueden tomar en conjunto para formar por ejemplo un radical divalente de formula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o - C(CH3)2C(CH3)2-
5
10
15
20
25
30
35
40
Procedimiento experimental 4
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VI) con un compuesto de Formula (V-a) de acuerdo con el esquema de reaccion (4), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,4-dioxano/DMF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3 acuoso o Na2CO3, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion a 150 °C con radiacion de microondas, por ejemplo durante 10 minutos. En el esquema de reaccion (4), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y W es un grupo adecuado para acoplamiento mediado por Pd con acidos boronicos o esteres boronicos tales como, por ejemplo halo. pueden ser hidrogeno o alquilo, o se pueden tomar en conjunto para formar por ejemplo un radical divalente de formula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de Reaccion 4
Procedimiento experimental 5
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-d) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (VII) con un compuesto intermedio de Formula (VIII) de acuerdo con el esquema de reaccion (5). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 150 °C con radiacion de microondas durante 50 minutos. En el esquema de reaccion (5), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 5
Procedimiento experimental 6
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (IX) con un compuesto intermedio de Formula (IV) en condiciones de aminacion reductora que son bien conocidas por los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (6) en el que todas las variables se definen al igual que en la Formula (I). La reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de triacetoxi borohidruro sodico en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, a
5
10
15
20
25
30
35
40
una temperatura adecuada, por lo general a temperature ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion.
Esquema de Reaccion 6
Procedimiento experimental 7
Como alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (X) con un compuesto intermedio de Formula (IV) en condiciones de alquilacion que son bien conocidas por los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (7) en el que todas las variables se definen tal como se ha mencionado anteriormente en el presente documento. La reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de una base tal como por ejemplo diisopropiletilamina en un disolvente de reaccion adecuado, por ejemplo, DMF durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 120 °C.
Esquema de Reaccion 7
Procedimiento experimental 8
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-e) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XI) en condiciones de reduccion que son bien conocidas por los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (8) en el que todas las variables se definen al igual que en la Formula (I). La reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo paladio sobre carbono activado, durante un periodo de tiempo que asegure la finalizacion de la reaccion, por lo general a temperatura ambiente y 1 atmosfera de hidrogeno durante 16 horas. R1a es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con trifluorometilo.
Esquema de Reaccion 8
Procedimiento experimental 9
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-f) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XII) en condiciones de reduccion que son bien conocidas por los expertos en la materia. La reaccion se ilustra en el esquema de reaccion (9) en el que todos los sustituyentes se definen al igual que en la Formula (I). La reaccion se puede realizar en presencia de, por ejemplo, borohidruro sodico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol. La reaccion se puede realizar a una temperatura adecuada, por lo general temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion. R8 y p son como se definen en un radical de Formula (k) en la definicion de R6
5
10
15
20
25
30
Procedimiento experimental 10
Como alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-f) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica por tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (XIII) en condiciones de desproteccion adecuadas. En el esquema de reaccion (10), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y PG es un grupo protector adecuado para el grupo funcional alcohol, tal como por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo.
Esquema de Reaccion 10
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-g) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica mediante reaccion de un compuesto organometalico de Formula (XIV) con un compuesto intermedio de Formula (XII) de acuerdo con el esquema de reaccion (11). La reaccion se puede realizar en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF, eter dietilico o dioxano. Por lo general, la mezcla se puede agitar de 1 hora a 48 horas a una temperatura entre 0-100 °C. En el esquema de reaccion (11), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 11
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-h) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica por tratamiento de los compuestos finales de Formula (I-i) con un compuesto intermedio de Formula (XV). La reaccion se puede realizar en un disolvente inerte tal como DMF, con un reactivo de alquilacion tal como yodometano en presencia de una base tal como por ejemplo carbonato potasico en condiciones termicas tales como radiacion con microondas a 150 °C durante 10 min.
5
10
15
20
25
30
35
40
De forma analoga, los compuestos finales de Formula (I-h) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento experimental (2). En el esquema de reaccion (12), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y Z es un grupo saliente adecuado en reacciones de alquilacion tal como por ejemplo halo, triflato, 4-metilfenilsulfonilo, metilsulfonilo y R12 es alquilo C1-3 o mono- o polihaloalquilo C1.3.
Esquema de Reaccion 12
Procedimiento experimental 13
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-j) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica a partir de los compuestos intermedios de Formula (XVI) a traves de una reaccion de tipo Sandmeyer aplicando metodos conocidos por la persona experta en la materia. En el esquema de reaccion (13), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo-.
Esquema de Reaccion 13
La transformacion de los grupos funcionales presentes en los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) en otros grupos funcionales se puede realizar mediante metodos de smtesis bien conocidos por una persona con experiencia en la materia. Por ejemplo, los compuestos de Formula (I) que contienen un ester se pueden hidrolizar siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica.
B. Preparacion de los compuestos intermedios
Procedimiento experimental 14
Los compuestos intermedios de Formula (II) en la que W representa halo, denominados por la presente (II-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XVII) con un agente de halogenacion adecuado tal como, por ejemplo, oxicloruro de fosforo(V), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, DMF, a una temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 110 °C, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion, como por ejemplo 1 hora. En el esquema de reaccion (14), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo-.
Esquema de Reaccion 14
Los compuestos intermedios de Formula (XVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XVIII) con un compuesto intermedio de Formula (VIII) de acuerdo con el esquema de reaccion (15). 5 Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C con radiacion de microondas durante 45 minutos. En el esquema de reaccion (15), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
10
Esquema de Reaccion 15
15
20
Procedimiento experimental 16
Los compuestos intermedios de Formula (XVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XIX) con una fuente de amoniaco tal como por ejemplo hidroxido de amonio en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a reflujo durante 3 horas. En el esquema de reaccion (16), R2 se define al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 16
25 Procedimiento experimental 17
Los compuestos intermedios de Formula (XIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XX) con W,A/-dimetilformamida dimetil acetal de acuerdo con el esquema de reaccion (17). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, metanol en condiciones termicas tales 30 como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion a reflujo durante 2 horas. En el esquema de reaccion (17), R2 se define al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 17
35
Los compuestos intermedios de Formula (XX) estan disponibles en el mercado (R2 = CN; C.A.S. 5515-16-2) o se pueden preparar siguiendo procedimientos de reaccion conocidos por la persona con experiencia en la materia. De ese modo por ejemplo los compuestos intermedios de Formula (XX) en los que R2 = halo, se pueden preparar de 40 acuerdo con el procedimiento descrito en Chemische Berichte (1976), 109 (8), 2908-13.
5
10
15
20
25
30
35
40
Los compuestos intermedios de Formula (II) en la que R2 es ciano, denominados por la presente (II-b), se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica a partir de un compuesto intermedio de Formula (II) en la que R2 es halo, denominado por la presente (II-c), por tratamiento con cianuro de cobre. Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo con radiacion de microondas, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C durante 30 minutos. En el esquema de reaccion (18), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I), halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo- y W es como se define en la Formula (II).
Esquema de Reaccion 18
Los compuestos intermedios de Formula (II) en la que R2 es halo, denominados por la presente (II-c) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXI) con un compuesto intermedio de Formula (VIII) de acuerdo con el esquema de reaccion (19). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 150 °C con radiacion de microondas durante 50 minutos. En el esquema de reaccion (19), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y W se define al igual que en la Formula
(II).
Esquema de Reaccion 19
Procedimiento experimental 20
Los compuestos intermedios de Formula (XXI) se pueden preparar por tratamiento de un compuesto intermedio de Formula (XXII) con un acido tal como por ejemplo acido trifluoroacetico de acuerdo con el esquema de reaccion (20). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, DCM a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que permita la finalizacion de la reaccion como por ejemplo 2 horas. En el esquema de reaccion (20), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I), halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo- y W es como se define en la Formula (II).
Esquema de Reaccion 20
5
10
15
20
25
30
35
40
Los compuestos intermedios de Formula (XXII) se pueden preparar por reaccion del compuesto intermedio de Formula (XXIII) con una base fuerte tal como por ejemplo butil litio y tratamiento adicional con un agente de halogenacion tal como por ejemplo yodo de acuerdo con el esquema de reaccion (21). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, THF a baja temperatura tal como por ejemplo - 78 °C durante un periodo de tiempo que permita la finalizacion de la reaccion como por ejemplo 2 horas. En el esquema de reaccion (21), halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo- y W es como se define en la Formula (II).
Esquema de Reaccion 21
Procedimiento experimental 22
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXIV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXV) con difenilmetanimina de acuerdo con el esquema de reaccion (22), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, ferc-butoxido sodico, un catalizador a base de metal, de forma espedfica un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenil-fosfina] (BINAP), calentando durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion, por ejemplo a 100 °C durante 16 horas en un tubo cerrado hermeticamente. En el esquema de reaccion (22), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 22
Procedimiento experimental 23
Los compuestos intermedios de Formula (XXV) en la que R3 es un radical de Formula (b) definido al igual que en la Formula (I), denominados por la presente (XXV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXVI) con un compuesto de Formula (V) de acuerdo con el esquema de reaccion (23), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,4-dioxano/DMF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3 acuoso o Na2CO3, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion a 150 °C con radiacion de microondas, por ejemplo durante 10 minutos. En el esquema de reaccion (23) todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y W es como se define en la Formula (II). R10 y R11 son como se define en la Formula (V).
5
10
15
20
25
30
35
Procedimiento experimental 24
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXV) en la que R3 es un radical de Formula (a) definido como en la Formula (I) en la que n es 0, denominados por la presente (XXV-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXVI) con un compuesto de Formula (IV) de acuerdo con el esquema de reaccion (24), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K3PO4, un catalizador de
complejo de Pd tal como, por ejemplo, ’ en condiciones termicas tales como, por
ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 80 °C durante 12 horas. En el esquema de reaccion (24), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y W es un grupo adecuado para acoplamiento mediado por Pd con aminas, tal como, por ejemplo, halo.
Como alternativa, los compuestos de acuerdo con la Formula (XXV-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXVI) con un compuesto de Formula (IV) de acuerdo con el esquema de reaccion (2), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,2- dimetoxietano o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o N,N- diisopropiletilamina, en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 180 °C con radiacion de microondas durante 45 minutos.
Como alternativa, los compuestos de acuerdo con la Formula (XXV-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXVI) con un compuesto de Formula (IV) de acuerdo con el esquema de reaccion (24), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, ferc-butoxido sodico, un catalizador a base de metal, de forma espedfica un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenil-fosfina] (BINAP), calentando durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion, por ejemplo a 100 °C durante 16 horas en un tubo cerrado hermeticamente.
Esquema de Reaccion 24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXV) en la que R3 es un radical de Formula (a) definido como en la Formula (I) en la que n es 1, denominados por la presente (XXV-c) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXVII) con un compuesto intermedio de Formula (IV) en condiciones de aminacion reductora que son bien conocidas por los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (25) La reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de triacetoxi-borohidruro sodico en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, a una temperatura adecuada, por lo general a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion. En el esquema de reaccion (25) todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 25
Procedimiento experimental 26
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXVI) usando condiciones que son bien conocidas por los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (26) en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento. La reaccion se puede realizar, por ejemplo, convirtiendo primero el haluro de arilo de Formula (XXVI), en la que W = halo, en un derivado de arilo metal, en la que W = metal; en los que el metal puede ser litio, magnesio, boro o zinc seguido de reaccion con una fuente apropiada de carbonilo, tal como por ejemplo DMF. Los metodos de reaccion para conseguir estas reacciones son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen intercambio de halogeno-metal con un reactivo de Grignard tal como cloruro de isopropilmagnesio o con una base fuerte tal como por ejemplo BuLi en un disolvente inerte de reaccion adecuado tal como THF, eter dietflico o tolueno, preferentemente THF a una temperatura entre -78 °C y temperatura ambiente, seguido de la reaccion con una fuente de carbonilo tal como por ejemplo DMF a temperaturas entre -78 °C y 100 °C.
Esquema de Reaccion 26
Procedimiento experimental 27
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXVIII) con al menos una cantidad estequiometrica de oxidante, en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la materia. La reaccion se puede realizar en un disolvente inerte de reaccion adecuado tal como por ejemplo THF en presencia de agua. Preferentemente, la reaccion se realiza a una temperatura moderadamente elevada tal como por ejemplo de temperatura ambiente a 50 °C. La reaccion continua hasta que se completa sustancialmente lo que por lo general ocurre en aproximadamente 0,5 a 5 horas. Los oxidantes adecuados son bien conocidos en la tecnica e incluyen, por ejemplo, peryodato sodico (NaIO4). En el esquema de reaccion (27) todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
Procedimiento experimental 28
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXIX) con al menos una cantidad estequiometrica de dimetoximetil-dimetil-amina [C.A.S. 4637-24-5]. La reaccion se realiza preferentemente en un disolvente inerte a la reaccion tal como por ejemplo 1,4-dioxano a una temperatura moderadamente elevada tal como por ejemplo de aproximadamente 100 °C a 160 °C. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (28) en el que todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 28
Procedimiento experimental 29
Los compuestos intermedios de Formula (XXIX), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXX) con un compuesto intermedio de Formula (VIII) de acuerdo con el esquema de reaccion (29). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C con radiacion de microondas durante 45 minutos. En el esquema de reaccion (29), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 29
Procedimiento experimental 30
Los compuestos intermedios de Formula (XXX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXI) con una fuente de amoniaco tal como por ejemplo hidroxido de amonio en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion a reflujo durante 3 horas. En el esquema de reaccion (30), R2 se define al igual que en la Formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
Procedimiento experimental 31
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXXI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXII) con un compuesto intermedio de Formula (XXXIII) en condiciones de Knoevenagel que son bien conocidas por los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion 31 en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento.
Esquema de Reaccion 31
Procedimiento experimental 32
Los compuestos intermedios de Formula (XXXIV) se pueden preparar por reduccion del grupo funcional carbonilo presente en el compuesto intermedio de Formula (IX) en condiciones de reduccion que son bien conocidas por los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (32) en el que todas las variables se definen al igual que en la Formula (I). La reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de triacetoxi borohidruro sodico en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano, a una temperatura adecuada, por lo general a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion.
Esquema de Reaccion 32
Procedimiento experimental 33
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (X) se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de Formula (XXXIV) por conversion del grupo hidroxi presente en la estructura en un halogeno en condiciones de reaccion que son bien conocidas por los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (33) en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento y halo es cloro, bromo o yodo. La reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de un reactivo de halogenacion tal como por ejemplo P(O)Br3 en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, DCM o DMF o mezclas de ambos, a una temperatura adecuada, por lo general a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion.
5
10
15
20
25
30
35
40
Procedimiento experimental 34
Los compuestos intermedios de Formula (XXXV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXVI), en la que R2 es halo y W es yodo, denominados por la presente (XXVI-a), con hidroxido de amonio de acuerdo con el esquema de reaccion (34). Esta reaccion se realiza en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 130 °C durante 12 horas en un recipiente cerrado hermeticamente.
Esquema de Reaccion 34
Procedimiento experimental 35
Los compuestos intermedios de Formula (II) en la que R1 es trifluorometilo y W es halo, denominados por la presente (II-d) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXVI) con un agente de trifluorometilacion adecuado, tal como por ejemplo ester de metilo del acido fluorosulfonil(difluoro)acetico, de acuerdo con el esquema de reaccion (35). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, W,A/-dimetilformamida en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo, yoduro de cobre, en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C con radiacion de microondas durante 45 minutos. En el esquema de reaccion (35), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 35
Procedimiento experimental 36
Los compuestos intermedios de Formula (XXXVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXVII) con un reactivo de halogenacion adecuado tal como, por ejemplo, W-yodosuccinimida de acuerdo con el esquema de reaccion (36). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo agitando la mezcla por ejemplo a temperatura ambiente durante 3 horas. En el esquema de reaccion (36), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
Procedimiento experimental 37
Los compuestos intermedios de Formula (XXXVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXVIII) con un agente de halogenacion adecuado tal como, por ejemplo, oxicloruro de fosforo(V), una reaccion que se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, DMF, a una temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 110 °C, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion, como por ejemplo 1 hora. En el esquema de reaccion (37), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo-.
Esquema de Reaccion 37
Procedimiento experimental 38
Los compuestos intermedios de Formula (XXXVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XVIII) con cloroacetaldetndo de acuerdo con el esquema de reaccion (38). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C con radiacion de microondas durante 45 minutos. En el esquema de reaccion (38), R2 se define al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 38
Procedimiento experimental 39
Los compuestos intermedios de Formula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXIX) como se ha definido en los procedimientos experimentales 2 y 3. Todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo- y R1a es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con trifluorometilo.
Esquema de Reaccion 39
Los compuestos intermedios de Formula (XXXIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XL) con el compuesto intermedio de Formula (XLI) en condiciones de reaccion de Wittig 5 convencionales. Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, THF a una temperatura entre -78 °C y temperatura ambiente en presencia de un reactivo de tipo Wittig de formula (XLI), por ejemplo preparado in situ a partir de haluro de alquiltrifenilfosfonio y una base tal como por ejemplo bis(trimetilsilil)amida de litio durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion, tal como por ejemplo 1 hora. En el esquema de reaccion (40), todas las variables se definen al igual que en la Formula 10 (I) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo- y R1a es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con trifluorometilo.
Esquema de Reaccion 40
15
Procedimiento experimental 41
Los compuestos intermedios de Formula (XL) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXVII) en condiciones de reaccion de Vilsmeier-Haack convencionales tales como, por ejemplo, DMF y 20 cloruro de fosforilo (POCh) de temperatura ambiente a 140 °C con calentamiento termico clasico o con radiacion de
microondas, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion, como por ejemplo 1 hora. En el esquema de reaccion (41), R2 se define al igual que en la Formula (I) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo-.
25
Esquema de Reaccion 41
Procedimiento experimental 42 30
Como alternativa, los compuestos intermedios de Formula (XXXIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XLII) con un agente de halogenacion adecuado tal como, por ejemplo, oxicloruro de fosforo(V). Esta reaccion se realiza a una temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 130 °C durante 15 minutos con radiacion de microondas. En el esquema de reaccion (42), todas las variables se definen al 35 igual que en la Formula (I) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo- y R1a es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con trifluorometilo.
Esquema de Reaccion 42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los compuestos intermedios de Formula (XLII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XXXVIII) con un aldehndo de Formula (XLIII) de acuerdo con el esquema de reaccion (43). La reaccion se realiza en medio acido tal como por ejemplo medio de acido acetico, a una temperatura moderadamente elevada, como por ejemplo 155 °C, con radiacion de microondas durante un periodo de tiempo adecuado, como por ejemplo 1 h. En el esquema de reaccion (43), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y R1a es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con trifluorometilo.
Esquema de Reaccion 43
Procedimiento experimental 44
Los compuestos intermedios de Formula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (IV) con (bromometil)trifluoroborato potasico de acuerdo con el esquema de reaccion (44). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 80 °C durante 2 horas. En el esquema de reaccion (44), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 44
Procedimiento experimental 45
Los compuestos intermedios de Formula (IV) se pueden preparar mediante desproteccion del atomo de nitrogeno en un compuesto intermedio compuesto de formula (XLIV), en la que Q representa un grupo protector adecuado para el atomo de nitrogeno de un derivado, tal como por ejemplo terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo y metilo, de acuerdo con el esquema de reaccion (45) aplicando procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, cuando Q representa bencilo, entonces la reaccion de desproteccion se puede realizar en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, es decir metanol, y que 1,4 ciclohexadieno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbono, a una temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 100 °C en un recipiente cerrado hermeticamente. Como alternativa, cuando Q representa un grupo alquiloxicarbonilo, la reaccion de desproteccion se puede realizar por reaccion con un acido adecuado, tal como por ejemplo acido clorhndrico, en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como por ejemplo 1,4-dioxano a una temperatura moderadamente elevada, tal como por ejemplo temperaturas de reflujo. En el esquema de reaccion (45), todas las variables se definen al igual que en la formula (I).
Esquema de Reaccion 45
Procedimiento experimental 46
Los compuestos intermedios de Formula (V) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica mediante reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XLV) con una fuente de boro adecuada tal como, por ejemplo, bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
presencia de una sala adecuada tal como, por ejemplo, acetato potasico a temperature moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 110 °C, durante, por ejemplo, 16 horas.
Ademas, los compuestos de Formula (V) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (XLV) mediante procedimientos conocidos en la tecnica de intercambio de halogeno-metal y posterior reaccion con una fuente de boro adecuada. De ese modo, por ejemplo, la reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XLV) con un compuesto de organolitio tal como, por ejemplo, n-butil litio a una temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, -40 °C en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF seguido de la reaccion posterior con una fuente de boro apropiada tal como, por ejemplo trimetoxiborano. En el esquema de reaccion (46), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y R10 y R11 se definen al igual que en la Formula (V).
Esquema de Reaccion 46
9Rio
(XLV) (V)
Procedimiento experimental 47
Los compuestos intermedios de Formula (XLV) se pueden preparar mediante sustitucion nucleofila con procedimientos conocidos en la tecnica mediante reaccion de un compuesto intermedio halogenado de Formula (XLVI) con un compuesto intermedio adecuado de Formula (XLVII) de acuerdo con el esquema de reaccion (47). Esta reaccion se realiza en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro sodico en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DMF, a temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 180 °C, ya sea bajo calentamiento clasico o con radiacion de microondas, durante un periodo de tiempo adecuado para asegurar la finalizacion de la reaccion. En el esquema de reaccion (47), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I), halo puede ser cloro, bromo o yodo y U es un grupo saliente adecuado en reacciones de sustitucion nucleofila tales como un halogeno o nitro.
Esquema de Reaccion 47
Procedimiento experimental 48
Ademas, los compuestos de Formula (XLV) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica a partir de los concursos intermedios de tipo anilina de Formula (XLVIII) mediante una reaccion de tipo Sandmeyer siguiendo las condiciones de reaccion bien conocidas por la persona con experiencia en la materia. En el esquema de reaccion (48), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I), halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de Reaccion 48
Procedimiento experimental 49
Los compuestos intermedios de Formula (XLVIII) se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de nitro de Formula (XLIX) por reduccion del grupo nitro con respecto al grupo funcional amino mediante procedimientos conocidos en la tecnica, tales como hidrogenacion catalttica o el uso de dihidrato de cloruro de estano(II) como un agente reductor. En el esquema de reaccion (49), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
Procedimiento experimental 50
Los compuestos intermedios de Formula (XLIX) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica mediante reaccion de un compuesto intermedio de Formula (L) con un compuesto intermedio adecuado de Formula (LI) de acuerdo con el esquema de reaccion (50), una reaccion que se realiza en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, calentando a una temperatura apropiada y durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion, ya sea con calentamiento tradicional o con radiacion de microondas. En el esquema de reaccion (50), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) e Y es O o NH.
Esquema de Reaccion 50
Procedimiento experimental 51
Los compuestos intermedios de Formula (V) en la que R6 es un radical dclico de Formula (k), denominados por la presente (V-b) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica mediante reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XLV) en la que R6 es un radical ciclico de formula (k), denominados por la presente (XLV-a) con una fuente de boro adecuada de acuerdo con el esquema de reaccion (51), una reaccion que se realiza siguiendo condiciones conocidas en la tecnica tales como las que se han mencionado anteriormente en el esquema de reaccion (46).
Esquema de Reaccion 51
{XUV*a> (V-b)
Procedimiento experimental 52
Ademas, los compuestos de Formula (V), en la que R6 es un radical ciclico de Formula (k) e Y es NH denominados por la presente (V-c) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (LII) con un derivado de cetona ciclica de Formula (LIII) en condiciones de aminacion reductora que son bien conocidas por los expertos en la materia, de acuerdo con el esquema de reaccion (52), una reaccion que se realiza usando un agente reductor tal como por ejemplo, triacetoxi borohidruro sodico en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como por ejemplo 1,2-dicloroetano, a una temperatura adecuada, por lo general temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion. En el esquema de reaccion (52) todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y R10 y R11 se definen al igual que en la Formula (V).
5
10
15
20
25
30
35
40
Procedimiento experimental 53
Los compuestos intermedios de Formula (XLV) en la que R6 es un radical dclico de formula (k) e Y es NH, denominados por la presente (XLV-a) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica mediante reaccion de un compuesto intermedio de anilina de Formula (LIV) con un derivado de cetona dclica de Formula (LIII), en condiciones de aminacion reductora que son bien conocidas por los expertos en la materia, de acuerdo con el esquema de reaccion (53), una reaccion que se realiza usando un agente reductor tal como por ejemplo, triacetoxi borohidruro sodico en un disolvente inerte de reaccion adecuado, tal como por ejemplo 1,2- dicloroetano, a una temperatura adecuada, por lo general temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la finalizacion de la reaccion. En el esquema de reaccion (53), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I), R10 y R11 se definen al igual que en la Formula (V) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo-.
Esquema de Reaccion 53
-a -
rcH.if'O (LIII)
Procedimiento experimental 54
Los compuestos intermedios de Formula (XLV) en los que R6 es un radical ciclico de formula (k) e Y es O, denominados por la presente (XLV-b) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica mediante reaccion de un compuesto intermedio de fenol de Formula (LV) con un alcohol dclico de Formula (LVI) de acuerdo con el esquema de reaccion (54), una reaccion que se realiza en presencia de una fosfina, tal como por ejemplo trifenilfosfina y un agente de acoplamiento adecuado para acoplamientos de tipo Mitsunobu, tal como por ejemplo azadicarboxilato de di-ferc-butilo en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, 25 °C por ejemplo 2 horas. En el esquema de reaccion (54), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I) y halo- puede ser cloro-, bromo- o yodo-.
Esquema de Reaccion 54
Procedimiento experimental 55
Los compuestos intermedios de Formula (VIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Formula (XLII) con un agente de halogenacion tal como, por ejemplo, bromo a una temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, 0 °C en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano. En el esquema de reaccion (55), todas las variables se definen al igual que en la Formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los materiales de partida (XLIII), (XLIV), (XLVI), (L),
que se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reaccion convencionales por lo general conocidos por los expertos en la materia.
De ese modo los compuestos intermedios de Formula (IV) se pueden preparar al igual que como se describe por ejemplo en Organic Letters 2007, 9 (8), 1505; Tetrahedron Letters 2000, 41 (46), 8853; Toso Kenkyu Hokoku 1999, 43, 37, o estan disponibles en el mercado.
De ese modo los compuestos intermedios de Formula (VIII) se pueden preparar al igual que como se describe por ejemplo en J. Org. Chem. 1966, 31, o estan disponibles en el mercado.
De ese modo los compuestos intermedios de Formula (XIX) se pueden preparar al igual que como se describe por ejemplo en Synthesis (1984), (9), 768-70; Heterocycles 1986, 24 (8), 2111 o estan disponibles en el mercado.
De ese modo los compuestos intermedios de Formula (XXIII) se pueden preparar al igual que como se describe por ejemplo en el documento WO 2008051197 A2 o estan disponibles en el mercado.
De ese modo los compuestos intermedios de Formula (XLII) se pueden preparar al igual que como se describe por ejemplo en Journal of the American Chemical Society 1987, 109 (25), 7714 y Synthetic Communications 2007, 37 (4), 599-605.
Por lo tanto, los compuestos intermedios de Formula, (LIII), (LIV), (LV) y (LVI) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos generalmente por las personas con experiencia en la materia, por ejemplo se pueden preparar de ese modo al igual que se describe en el documento WO 2003029209-A2. Ademas algunos de estos compuestos intermedios estan disponibles en el mercado.
Farmacologfa
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropicos, en particular son moduladores alostericos positivos de mGluR2. No parece que los compuestos de la presente invencion se unan al sitio de reconocimiento de glutamato, el sitio del ligando ortosterico, sino en su lugar a un sitio alosterico dentro de la region de las membranas siete del receptor. En presencia de glutamato o un agonista de mGluR2, los compuestos de la presente invencion aumentan la respuesta a mGluR2. Se espera que los compuestos proporcionados en la presente invencion tengan su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad para aumentar la respuesta de los receptores de este tipo a glutamato o agonistas de mGluR2, aumentando la respuesta del receptor. Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la presente invencion para su uso como una medicina, asf como al uso de un compuesto de acuerdo con la invencion o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir, en particular tratar, una afeccion en un mairnfero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos positivos de los mismos. La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en la preparacion de un medicamento para tratar o prevenir, en particular tratar, una afeccion en un mamffero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos positivos de los mismos. La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para tratar o prevenir, en particular tratar, una afeccion en un mamffero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos positivos de los mismos.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invencion o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar reducir el riesgo de diversos trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados a la disfuncion del glutamato en un mam^era, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos positivos de mGluR2.
de acuerdo con las Formulas (V-a), (XIV), (XV), (XXIII), (XXVI), (XXXII), (XXXIII), (XLII), (LI), (LII) (LIII) (LIV) (LV) y (LVI) son compuestos que estan disponibles en el mercado o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Aunque se menciona que la invencion se refiere al el uso de un compuesto o composicion de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento por ejemplo para el tratamiento de un mairnfero, se entiende que un uso de este tipo se debe interpretar en ciertas jurisdicciones como un metodo por ejemplo para el tratamiento de un mamffero, que comprende administrar a un mamnfero con necesidad de, por ejemplo un tratamiento de este tipo, una cantidad eficaz de un compuesto o composicion de acuerdo con la invencion.
En particular, los trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados a disfuncion del glutamato incluyen uno o multiples de los siguientes trastornos o enfermedades: trastornos neurologicos y psiquiatricos agudos tales como, por ejemplo, deficit cerebral posterior a una intervencion quirurgica e injerto de derivacion cardiaca, apoplejfa, isquemia cerebral, traumatismo de la medula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardiaco, lesion neuronal por hipoglucemia, demencia (incluida la demencia inducida por SIDA), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, lesion ocular, retinopatfa, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopatica e inducida por farmacos, espasmos musculares y trastornos asociados a la espasticidad muscular, incluidos temblores, epilepsia, convulsiones, migrana (incluyendo cefaleas con migrana), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como, por ejemplo, opiaceos, nicotina, productos del tabaco, benzodiazepinas, cocama, sedantes, hipnoticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno por ansiedad generalizada, trastorno por panico y trastorno obsesivo compulsivo), trastornos del estado de animo (incluyendo depresion, mama, trastornos bipolares), neuralgia del trigemino, perdida de audicion, acufenos, degeneracion macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados agudos y cronicos, dolor intenso, dolor intratable, dolor neuropatico y dolor postraumatico), disquinesia tardfa, trastornos del sueno (incluyendo narcolepsia), trastorno por deficit de atencion/hiperactividad y trastornos de la conducta.
En particular, la afeccion o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicoticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos alimentarios, trastornos del estado de animo, migrana, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos infantiles, trastornos cognitivos, neurodegeneracion, neurotoxicidad e isquemia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado entre el grupo de agorafobia, trastorno por ansiedad generalizada (GAD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno por panico, trastorno por estres postraumatico (PTSD), fobia social y otras fobias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicotico seleccionado entre el grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicotico inducido por sustancias
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado entre el grupo de trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide, esquizotfpico.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado entre el grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicotico inducido por alcohol, dependencia de anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, dependencia de cocama, abstinencia de cocama, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno alimentario seleccionado entre el grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de animo seleccionado entre el grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotfmico, depresion, trastorno distfmico, trastorno depresivo principal y trastorno del estado de animo inducido por sustancias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es migrana.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado entre el grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epileptico de pequeno mal, estado epileptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin alteracion de conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua, y otras formas de epilepsia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es trastorno por deficit de atencion/hiperactividad.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a la enfermedad del VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.
De los trastornos mencionados anteriormente, el tratamiento de ansiedad, esquizofrenia, migrana, depresion, y epilepsia es importante en particular.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En la actualidad, la cuarta edicion del Manual de Diagnostico y Estad^stica de Trastornos Mentales (DSM-IV) de la Asociacion Psiquiatrica Americana proporciona una herramienta de diagnostico para la identificacion de los trastornos que se describen en el presente documento. El experto en la materia reconocera que existen nomenclaturas, nosologfas y sistemas de clasificacion alternativos para los trastornos neurologicos y psiquiatricos que se describen en el presente documento, y que estos evolucionan con los avances medicos y cientfficos.
Debido a que tales moduladores alostericos positivos de mGluR2, incluyendo los compuestos de Formula (I), potencian la respuesta de mGluR2 al glutamato, es una ventaja que los presentes metodos utilicen glutamato endogeno.
Debido a que los moduladores alostericos positivos de mGluR2, incluyendo los compuestos de Formula (I), potencian la respuesta de mGluR2 a los agonistas, se ha de entender que la presente invencion se extiende al tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados a la disfuncion del glutamato mediante la administracion de una cantidad eficaz de un modulador alosterico positivo de mGluR2, incluyendo los compuestos de Formula (I), en combinacion con un agonista de mGluR2.
Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar en combinacion con uno o mas farmacos distintos en el tratamiento, prevencion, control, mejona o reduccion del riesgo de enfermedades o trastornos para los que pueden tener utilidad los compuestos de Formula (I) o los otros farmacos, donde la combinacion de los farmacos conjuntamente es mas segura o mas eficaz que cualquiera de los medicamentos por separado.
Composiciones farmaceuticas
La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vetnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion, en particular un compuesto de acuerdo con la Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo.
Una cantidad diaria eficaz puede variar de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos, o cualquier subgrupo o combinacion de los mismos se pueden formular en diversas formas farmaceuticas con fines de administracion. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administracion sistemica de farmacos.
Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se combina de forma mtima en una mezcla una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como ingrediente activo, con un vetnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable, vetnculo o diluyente que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Las presentes composiciones farmaceuticas son deseables en una forma de dosificacion unitaria adecuada, en particular, para administracion por via oral, rectal, percutanea, por inyeccion parenteral o por inhalacion. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vetnculos solidos tales como, por ejemplo, almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de administracion, es preferente la administracion oral, y los comprimidos y las capsulas representan las formas de dosificacion unitaria mas ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente vetnculos farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el vetnculo comprendera habitualmente agua esteril, al menos en su mayor parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las que el vetnculo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vetnculos lfquidos, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que estan destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones apropiadas para la administracion percutanea, el vetnculo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdermico, como un producto de administracion inmediata, como una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificacion unitaria para facilitar la administracion y la uniformidad de la dosificacion. Forma de dosificacion unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehnculo farmaceutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos con ranuras o revestidos), capsulas, pfldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y los multiplos segregados de los mismos.
La dosificacion exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto de formula (I) particular usado, del trastorno particular que se este tratando, de la gravedad del trastorno que se este tratando, de la edad, peso, sexo, grado del trastorno y estado ffsico general del paciente en particular asf como de la restante medicacion que pueda estar tomando el individuo, como conocen bien los expertos en la materia. Ademas, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera de un 0,05 a un 99 % en peso, preferentemente de un 0,1 a un 70 % en peso, mas preferentemente de un 0,1 a un 50 % en peso del ingrediente activo, y de un 1 a un 99,95 % en peso, preferentemente de un 30 a un 99,9 % en peso, mas preferentemente de un 50 a un 99,9 % en peso de un vehnculo farmaceuticamente aceptable, basandose todos los porcentajes en el peso total de la composicion.
Como ya se ha mencionado, la invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o mas medicamentos distintos en el tratamiento, prevencion, control, mejona o reduccion del riesgo de las enfermedades o los trastornos para los que pueden tener utilidad los compuestos de Formula (I) o los otros medicamentos, asf como al uso de tal composicion para la fabricacion de un medicamento. La presente invencion se refiere tambien a una combinacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y un agonista ortosterico de mGluR2. La presente invencion se refiere igualmente a tal combinacion para su uso como una medicina. La presente invencion tambien se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la presente invencion, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, y (b) un agonista ortosterico de mGluR2, en forma de una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de una afeccion en un mairnfero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ven afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular los moduladores alostericos positivos de mGluR2. Los diferentes farmacos de tal combinacion o producto se pueden combinar en una preparacion individual junto con vehnculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables, o cada uno puede estar presente en una preparacion separada junto con vetnculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invencion.
Quimica
En los siguientes Ejemplos se ilustran varios metodos para preparar los compuestos de la presente invencion. A menos que se indique de otro modo, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usaron sin purificacion adicional.
En lo sucesivo en el presente documento, "THF" significa tetrahidrofurano; "DMF" significa W,A/-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DCM" significa diclorometano; "BINAP" significa 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'- diilbis[1,1 -difenil-fosfina]; "DBU" significa 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno; "NH4OH" significa hidroxido de amonio; "NaHCOa" significa hidrogenocarbonato sodico; "Et2O" significa eter dietflico; "MgSO4" significa sulfato de magnesio; "EtOH" significa etanol; "Na2SO4" significa sulfato sodico; "CH3CN" significa acetonitrilo; "NaH" significa hidruro sodico; "MeOH" significa metanol; "NH3" significa amoniaco; "Na2S2O3" significa tiosulfato sodico; "AcOH" significa acido acetico; "Et3N" significa trietilamina; "NH4Cl" significa cloruro de amonio; "K2CO3" significa carbonato potasico; "Pd(PPh3)4" significa tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0); "t.a." significa temperatura ambiente
Se realizaron reacciones asistidas por microondas en un reactor en modo individual: reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), o en un reactor multimodo: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
Descripcion 1
2-(1-Etoxi-etiliden)-malononitrilo (D1)
Una mezcla de malononitrilo (17 g, 257,57 mmol) y ortoacetato de trietilo (45,95 g, 283,25 mmol) se calento a 95 °C durante 1,5 h. A continuacion la mezcla se evaporo al vacfo para dar un solido que se retiro por filtracion para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
proporcionar el compuesto D1 (34 g, 99 %) en forma de un solido de color amarillo. Este compuesto se uso en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
El compuesto D1 tambien esta disponible en el mercado como CAS: 5417-82-3.
Descripcion 2
2-(3-Dimetilamino-1-metoxi-aliliden)-malononitrilo (D2)
A una mezcla de D1 (34 g, 250 mmol) en metanol (300 ml) se anadio W,A/-dimetilformamida dimetil acetal (44,68 g, 375 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. A continuacion la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues del enfriamiento precipito un solido de color rojo oscuro. El solido se retiro por filtracion, se lavo con metanol fno y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto D2 (16,2 g, 38 %) en forma de un solido de color rojo.
LCMS: PM (teor): 177; [MH+]: 178; TA(min): 2,25.
El compuesto D2 tambien esta disponible en el mercado como CAS: 95689-38-6.
Descripcion 3
2-Amino-4-metoxi-nicotinonitrilo (D3)
Una mezcla de D2 (16 g, 90,39 mmol) en NH4OH (100 ml, 30 % en agua) se calento a reflujo durante 3 h. Despues de enfriar en un bano de hielo precipito un solido de color amarillo. El solido se retiro por filtracion, se lavo con isopropanol fno y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto D3 (10 g, 76 %) en forma de un solido de color blanco.
LCMS: PM (teor): 149; [MH+]: 150; TA(min): 0,41.
El compuesto D3 tambien esta disponible en el mercado como CAS: 98651-70-8.
Descripcion 4
Bromo-fenil-acetaldel'ndo (D4)
A una solucion de fenilacetaldehndo (4,03 g, 33,5 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) enfriado a 0 °C, se anadio bromo (1,80 ml, 35 mmol) gota a gota durante 15 min. La mezcla de reaccion se agito adicionalmente a 0 °C durante 10 min, se permitio que se calentara a temperatura ambiente y a continuacion se agito adicionalmente durante 10 min. Esta mezcla que contema el compuesto D4 (se supuso que el rendimiento era cuantitativo) se uso en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto D4 tambien se puede preparar como se describe en: Bulletin of the Korean Chemical Society 1995, 16 (4), 371-374.
Descripcion 5
[7-Hidroxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D5)
Una mezcla de los compuestos D3 (2 g, 13,41 mmol) y D4 (6,69 g, 33,5 mmol) en EtOH (10 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 160 °C durante 45 min. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se diluyo con DCM, haciendo que precipitara un solido. El solido obtenido se retiro por filtracion, se lavo minuciosamente con DCM y se seco al vado para producir el compuesto D5 (2,65 g, 84 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
LCMS: PM (teor): 235; [MH+]: 236; TA(min): 1,63 (Metodo21).
Descripcion 6
7-Cloro-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D6)
Una mezcla del compuesto D5 (2,3 g, 9,77 mmol) y oxicloruro de fosforo(V) (50 ml) se calento a 120 °C durante 5 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente los disolventes se evaporaron al vacfo. El residuo obtenido de ese modo se vertio con cuidado en una mezcla de hielo picado y NaHCO3 (solucion acuosa sat.). A continuacion se anadio EtOAc y la mezcla se agito durante 2 h. hasta que se hada producido la hidrolisis completa del oxicloruro de fosforo restante. La fase organica se separo a continuacion, se lavo con solucion salina saturada, se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vado para dar un residuo que forma un precipitado despues de la adicion de Et2O. El solido se retiro por filtracion y se seco al vado para producir el compuesto d6 (0,82 g, 33 %) en forma de un solido de color amarillo.
LCMS: PM (teor): 253; [MH+]: 254; TA(min): 3,44 (Metodo 1).
PF: se descompone.
Descripcion 7
(Fenilpiperidilmetil)trifluoroborato potasico (D7)
A una solucion de (bromometil)trifluoroborato potasico (0,1 g, 0,5 mmol) en CH3CN (1 ml) se anadio 4-fenilpiperidina (0,241 g, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2 h. Despues de un periodo de refrigeracion, el disolvente se evaporo al vado para dar un residuo que precipito despues de tratamiento con Et2O. El solido se retiro por filtracion y se seco al vado para producir el compuesto D7 (0,108 g, 89 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-Bromo-4,4,4-trifluoro-butiraldel'ndo (D8)
A una mezcla de 4,4,4-trifluorobutiraldelddo (5 g, 39,68 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) enfriado a 0 °C, se anadio bromo (2,24 ml, 43,65 mmol), gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion resultante se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado para producir el compuesto D8 (6,2 g, 76 %) que se uso en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (CDCl3): 9,46 (s, 1H); 4,48 (t, J = 6,5 Hz, 1H); 3,26-3,13 (m, 1H); 2,74-2,60 (m, 1H).
Descripcion 9
7-Hidroxi-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D9)
Una mezcla de los compuestos D3 (3,31 g, 22,19 mmol) y D8 (6,2 g, 21,86 mmol, pureza de un 72 %, calculada por RMN 1H) en EtOH (10 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 40 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se trato con Et2O y precipito un solido. El solido obtenido de ese modo se retiro por filtracion, se lavo con EtOAc y se seco al vado para producir el compuesto D9 (1 g, 18 %).
LCMS: PM (teor): 241; [MH+]: 242; TA(min): 1,06.
Descripcion 10
7-Cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D10)
Una mezcla del compuesto D9 (1 g, 4,148 mmol) y oxicloruro de fosforo(V) (2 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 130 °C durante 15 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se trato a continuacion con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; Et2O como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D10 (0,6 g, 56 %) en forma de un solido de color amarillo.
LCMS: PM (teor): 259; [MH+]: 260; TA (min): 2,66 (Metodo 16).
Descripcion 11
2,4-Dibromo-nicotinonitrilo (D11)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de 4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo (95,47 g, 333 mmol) disponible en el mercado [C.A.S. 21642-98-8] en acetonitrilo (670 ml), se anadio oxibromuro de fosforo(V) (250 g, 166 mmol) en porciones. La suspension resultante se calento a 60 °C durante 16 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua. La fase organica se separo y se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.), se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto obtenido de ese modo se trituro con diisopropil eter para producir el compuesto D11 (34,5 g, 79 %) en forma de un solido de color blanco.
GCMS (EI): PM (teor): 262; [M-2H+]: 260; TA(min): 9,67.
Descripcion 12
2-Amino-4-bromo-nicotinonitrilo (D 12)
Una mezcla del compuesto D11 (32 g, 122,2 mmol) en NH4OH (200 ml) y THF (200 ml) se calento a 100 °C durante 12 h. en un recipiente a presion PARR. Despues de un periodo de refrigeracion, se anadio EtOAc. La fase organica se separo, se lavo con solucion salina saturada, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se trituro con DCM. El solido obtenido de ese modo se retiro por filtracion. El filtrado se evaporo al vado para producir el compuesto D12 (6,5 g, 26,8 %) en forma de un solido de color blanco.
LCMS: PM (teor): 197; [MH+]: 198; TA(min): 1,14 (Metodo 1).
Descripcion 13
7-Bromo-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D13)
Una mezcla de los compuestos D12 (2 g, 10,1 mmol) y D8 (2,898 g, 14,14 mmol) en EtOH (10 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 40 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se diluyo con EtOAc y se lavo con agua. La fase organica se separo y se lavo con agua, a continuacion con HCl 1 M (solucion acuosa), se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto obtenido de ese modo se trituro con eter dietflico para producir el compuesto D13 (1,5 g, 48,8 %)
LCMS: PM (teor): 303; [MH+]: 304; TA(min): 2,48. (Metodo 14).
Descripcion 14
4-(4-Bromo-3-fluoro-fenoxi)-2-metil-piridina N-oxido (D14)
A una mezcla de 4-bromo-3-fluorofenol (6 g, 31,41 mmol) en DMF (20 ml) se anadio NaH (0,81 g, 56 mmol, 60 % en aceite mineral) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 10 min, a continuacion, se anadio N-oxido de 4-nitro-2-picolina (5,6 g, 36,12 mmol). La solucion resultante se sometio a calentamiento con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
microondas a 180 °C durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperature ambiente y se diluyo con EtOAc y H2O. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D14 (3,61 g, 39 %) en forma de un solido de color naranja oscuro.
LCMS: PM (teor): 297; [MH+]: 298; TA (min): 2,54 (Metodo 12).
Descripcion 15
Acido 2-fluoro-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-boronico (D15)
A una solucion del compuesto D14 (1,05 g, 3,52 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (9 ml) y DMF (4 ml) se anadieron bis(pinacolato)diboro (2,68 g, 10,56 mmol) y acetato potasico (1,035 g, 10,56 mmol). La mezcla resultante se desgasifico usando una corriente de nitrogeno y a esto se le anadio [1;1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (0,115 g, 0,141 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se evaporaron al vado para producir el compuesto D15 (0,87 g, cuant.) en forma de un aceite de color marron oscuro que se uso en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
LCMS: PM (teor): 247; [MH+]: 248; TA (min): 2,22 (Metodo 22).
Descripcion 16
2,3-Dicloro-4-yodo-piridina (D16)
Reaccion realizada en atmosfera de nitrogeno. A una solucion de n-butil litio (27,6 ml, 69 mmol, 2,5 M en hexanos) en Et2O seco (150 ml) enfriado a -78 °C, se anadio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (11,64 ml, 69 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion resultante se agito a -78 °C durante 10 min y a continuacion se anadio una solucion de 2,3- dicloropiridina (10 g, 67,57 mmol) en THF seco (75 ml) gota a gota. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 minutos y a continuacion se anadio una solucion de yodo (25,38 g, 100 mmol) en THF seco (75 ml). La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo con Na2S2O3 (solucion acuosa sat.) Y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con NaHCO3 (solucion acuosa sat.), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vado. El residuo en bruto precipito con heptano, se retiro por filtracion y se seco para producir el compuesto D16 (8,21 g, 44 %) en forma de un solido de color crema palido.
LCMS: PM (teor): 273; [MH+]: no se ionizo; TA (min): 2,73 (Metodo 21).
Descripcion 17
3-Cloro-4-yodo-piridin-2-ilamina (D17)
Una mezcla del compuesto D16 (6 g, 21,9 mmol) en NH4OH (12 ml, 11 N) se calento a 129 °C durante 12 h. Despues de enfriar se anadio DCM, la fase organica se separo, se lavo con solucion salina saturada, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D17 (2,88 g, 52 %) en forma de un solido de color blanco.
LCMS: PM (teor): 254; [MH+]: 255; TA (min): 2,22 (Metodo 22).
Descripcion 18
2-Bromo-pentanal (D 18)
A una solucion de valeraldeddo (4,27 g, 49,57 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) enfriado a 0 °C, se anadio bromo (2,46 ml, 49,57 mmol), gota a gota durante 15 min. La mezcla de reaccion se agito adicionalmente a 0 °C durante 10minutos, se permitio que se calentara a temperatura ambiente y se agito durante un periodo adicional de 10 minutos. A continuacion esta mezcla se inactivo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con Et2O. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado para producir el compuesto D18 (6 g, 30 %) que se uso en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
El compuesto D18 tambien se puede preparar como se describe en: Helvetica Chimica Acta 1949, 32 35-38. Descripcion 19
8-Cloro-7-yodo-3-propil-imidazo[1,2-a]piridina (D19)
A una mezcla del compuesto D17 (0,76 g, 2,98 mmol) en EtOH (8 ml) se anadio el compuesto D18 (2,55 g, 15,5 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 45 min. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se trato con DCM. El precipitado obtenido de ese modo se retiro por filtracion y se seco para producir el compuesto D19 (0,7 g, 73 %) en forma de un solido de color crema palido.
LCMS: PM (teor): 320; [MH+]: 321; TA (min): 2,55 (Metodo 23).
Descripcion 20
8-Cloro-7-yodo-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina (D20)
A una mezcla del compuesto D17 (0,507 g, 1,992 mmol) en EtOH (7 ml) se anadio el compuesto D8 (0,817 g, 3,985 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vado. A continuacion el residuo se recogio en DCM y se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/EtOAc hasta un 6 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D20 (0,5 g, 69,6 %) en forma de un solido de color amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7-Hidroxi-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D21)
A una mezcla del compuesto D3 (2 g, 13,404 mmol) en EtOH (5 ml) se anadio cloroacetaldelddo (1,58 g, 20,11 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 45 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se trato a continuacion con Et2O y precipito un solido. El solido obtenido de ese modo se retiro por filtracion, se lavo con EtOAc y se seco al vado para producir el compuesto D21 (1,5 g, 70 %).
LCMS: PM (teor): 159; [MH+]: 160; TA(min): 0,21.
Descripcion 22
7-Cloro-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D22)
Una mezcla del compuesto D21 (1,5 g, 9,425 mmol) y oxicloruro de fosforo(V) (3,5 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 130 °C durante 15 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se trato con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; Et2O como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D22 (1,6 g, 95 %) en forma de un solido de color amarillo.
LCMS: PM (teor): 177; [MH+]: 178; TA(min): 1,45.
PF: se descompone.
Descripcion 23
7-Cloro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D23)
A una mezcla del compuesto D22 (0,5 g, 2,81 mmol) en CH3CN (5 ml) se anadio W-yodosuccinimida (0,696 g, 3,09 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h. a temperatura ambiente. Despues de un periodo de refrigeracion, el disolvente se evaporo al vado. El residuo se trato con Na2S2O3 acuoso (2 N) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; heptano/EtOAc a 1:1 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D23 (0,7 g, 82 %) en forma de un solido de color marron.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7-Cloro-3-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D24)
A una mezcla del compuesto D23 (0,2 g, 0,659 mmol) en DMF (3 ml) se anadieron ester de metilo del acido fluorosulfonil(difluoro)acetico (0,633 g, 3,295 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,63 g, 3,295 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 160 °C durante 45 min. Despues de un periodo de refrigeracion, el disolvente se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; heptano/EtOAc como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D24 (0,1 g, 62 %) en forma de un solido de color amarillo.
LCMS: PM (teor): 259; [MH+]: 260; TA (min): 2,56 (Metodo 16).
Descripcion 25
7-Hidroxi-3-(4,4,4-trifluoro-but-1-enil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D25)
A una mezcla del compuesto D21 (0,25 g, 1,57 mmol) en AcOH (3 ml) se anadio 4,4,4-trifluorobutiraldelffdo (1,38 g, 10,99 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 15 °C durante 45 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo se trato con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH al 0,5% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D25 (0,1 g, 24 %) en forma de un aceite.
LCMS: PM (teor): 267; [MH+]: 268; TA (min): 2,16 (Metodo 24).
Descripcion 26
7-Cloro-3-(4,4,4-trifluoro-but-1-enil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D26)
Una mezcla del compuesto D25 (0,1 g, 0,374 mmol) y oxicloruro de fosforo(V) (1,5 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 130 °C durante 15 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo se trato con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH al 0,5 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D26 (0,85 g, 80 %) en forma de un solido de color amarillo.
LCMS: PM (teor): 285; [MH+]: 286; TA(min): 2,85.
PF: 158 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7-(4-Fenil-piperidin-1-il)-3-(4,4,4-trifluoro-but-1-enil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D27)
A una mezcla del compuesto D26 (0,12 g, 0,42 mmol) en DMF (3 ml) se anadieron 4-fenilpiperidina (0,081 g, 0,504 mmol) y Et3N (0,064 g, 0,63 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 45 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado y el residuo obtenido de ese modo se trato con NH4Cl (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; heptano/EtOAc a 7:3 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D27 (0,12 g, 70 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: PM (teor): 410; [MH+]: 411; TA(min): 3,49 (Metodo 17).
Descripcion 28
Ester de terc-butilo del acido 4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxflico (D28)
A una solucion de ester de ferc-butilo del acido 4-(2-Metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxflico (2,6 g, 8,14 mmol) [C.A.S. 732275-95-5] en THF (150 ml) enfriado a 0 °C y en atmosfera de nitrogeno, se anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio - solucion 1,4 M en tolueno/THF (17,443 ml, 24,421 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a 45 °C durante 2 h. Despues de enfriar en un bano de hielo la mezcla sin activo con cuidado con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y a continuacion se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vado para producir D28 (2,77 g, 69 %).
LCMS: PM (teor): 319; [MH+]: 320; TA(min): 3,01 (Metodo 20).
Descripcion 29
2-(2-Piperidin-4-il-fenil)-propan-2-ol (D29)
Una solucion del compuesto intermedio D28 (27 g, 5,636 mmol) e hidroxido potasico (2,433 g, 43,357 mmol) en alcohol isopropflico (13,5 ml) y agua (27 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 180 °C durante 60 min.
Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavo con agua y cloruro sodico (solucion acuosa saturada). La fase organica se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 10 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D29 en forma de un solido de color amarillo (1,041 g, %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
P.F. 219,5 °C.
LCMS: PM (teor): 220; [M+]: 220; TA(min): 1,29 (Metodo 11). Descripcion 30
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-ciclopropil-amina (D30)
A una solucion de 4-bromo-2-cloroanilina [C.A.S. 38762-41-3], (1 g, 4,843 mmol) en AcOH (19 ml) y MeOH (10 ml) agitada a temperatura ambiente y en atmosfera de nitrogeno se anadio gota a gota (1-etoxiciclopropiloxi- trimetilsilano [C.A.S. 27374-25-0] (1,199 ml, 5,57 mmol). A continuacion la mezcla de reaccion se calento a reflujo a 67-69 °C durante 3 h. A continuacion, la mezcla se concentro al vado para producir el compuesto intermedio D30'.
En otro matraz, NaBH4 (0,366 g, 9,687 mmol) se suspendio en THF (10 ml) y se enfrio a 5 °C. A continuacion, se anadio el complejo de BF3-Et2O (1,228 ml, 9,687 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion resultante se agito en una atmosfera de N2 a 5 °C durante 1 h. A continuacion, a esta mezcla se anadio una solucion de D30' en THF (5 ml) gota a gota a 5-10 °C durante 20 min. Despues de agitar a t.a. durante 5 h., a temperatura de reflujo durante 2 h., y a continuacion retirando el THF por destilacion, la mezcla se enfrio a t.a. y se vertio en agua. La mezcla resultante se extrajo con Et2O. La fase organica se lavo con agua y se seco (Na2SO4) seguido de la retirada de los compuestos volatiles al vado. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; Heptano/EtOAc a 99:1 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D30 (0,390 g, 32,6 %).
Descripcion 31
[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclopropil-amina (D31)
Se anadieron bis(pinacolato)diboro (0,643 g, 2,531 mmol) y acetato potasico (0,466 g, 4,746 mmol) a una solucion del compuesto intermedio D30 (0,390 g, 1,582 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y DMF (0,5 ml). La mezcla se desgasifico y a continuacion se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) - complejo con DCM (1:1) (0,0348 g, 0,0475 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 150 °C durante 10 min con radiacion de microondas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporo al vado. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; heptano como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio D31 (0,269 g, 49 %).
GCMS: PM (teor): 293; [M+]: 293; TA(min): 12,7.
Descripcion 32
[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amina (D32)
5
10
15
20
25
30
35
40
Una mezcla de 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanona (1,72 ml, 6,85 mmol) [C.A.S. 55145-45-4], 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (1 g, 4,56 mmol) y triacetoxi-borohidruro sodico (1,44 g, 6,85 mmol) en DCM (25 ml) se agito a t.a. durante 1 dfa. A continuacion, la mezcla se lavo con NH4Cl (solucion acuosa sat.). La fase organica se recogio, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; heptano/EtOAc hasta un 5 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D32-a (trans) (0,566 g, 31 %) y D32-b (cis) (1,089 g, 61 %).
Descripcion 33
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina (D33)
Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (6 g, 29,06 mmol), monoetilenocetal de 1,4-ciclohexanodiona (6,908 g, 43,59 mmol) y triacetoxi-borohidruro sodico (9,239 g, 43,59 mmol) en DCE (100 ml) y acido acetico (0,2 ml) se agito a t.a. durante 2 dfas. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y se lavo con diclorometano. El filtrado se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.), cloruro sodico (solucion acuosa sat.), se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/EtOAc 4:1 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D33 (8,57 g, 85 %).
Descripcion 34
4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-ciclohexanona (D34)
Una mezcla del compuesto intermedio D33 (4 g, 11,539 mmol), acido p-toluenosulfonico (21,949 mg, 0,115 mmol) en H2O (6 ml) y acetona (3 ml) se calento a 110 °C durante 45 min con radiacion de microondas. Despues de enfriar a t.a. la mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaCl, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. La mezcla de reaccion se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 0,1 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D34 (2,17 g, 62 %) en forma de un solido de color blanco.
Descripcion 35
4-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamino]-ciclohexanona (D35)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se anadieron bis(pinacolato)diboro (2,028 g, 7,984 mmol) y acetato potasico (1,469 g, 14,97 mmol) a una solucion del compuesto intermedio D34 (1,51 g, 4,99 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y DMF ((1 ml). La mezcla se desgasifico y a continuacion se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(N) - complejo con DCM (1:1) (0,110 g, 0,15 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 150 °C durante 10 min con radiacion de microondas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporo al vado. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; heptano/EtOAc hasta un 10 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio D35 (1,09 g, 62,4 %).
LCMS: PM (teor): 349; [MH+]: 350; TA(min): 3,46 (Metodo 16).
Descripcion 36
7-[3-Cloro-4-(4-oxo-ciclohexilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2 a]piridina-8-carbonitrilo (D36)
A una mezcla del compuesto D10 (0,25 g, 0,963 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en una atmosfera de nitrogeno se anadieron el compuesto D35 (0,404 g, 1,156 mmol), Pd(PPh3)4 (0,111 g, 0,0963 mmol) y por ultimo NaHCO3 (1 ml, solucion acuosa sat.). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 10 min. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y el lecho se lavo con EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con NaCl (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/MeOH(NH3) hasta un 10% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D36 (0,419 g, 97 %).
LCMS: PM (teor): 446; [MH+]: 447; TA(min): 3,06 (Metodo 17).
Descripcion 37
4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-ciclohexanol (D37)
A una mezcla del compuesto intermedio D34 (2 g, 5,288 mmol) en MeOH (40 ml) agitada a -78 °C, se anadio borohidruro sodico (220 mg, 5,816 mmol). La mezcla se calento gradualmente a t.a. y se agito adicionalmente durante 16 h. A continuacion, la mezcla resultante se inactivo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, se lavo con cloruro sodico (solucion acuosa sat.), se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa circular (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 5 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir D37-a (trans) (0,380 g, 23,6 %) y D37-b (cis) (0,710 g, 44 %).
D37-a (trans)
P.F. > 300 °C.
LCMS: PM (teor): 303; [MH+]: 304; TA (min): 4,17 (Metodo 12).
D37-b (cis)
P.F. > 300 °C
LCMS: PM (teor): 303; [MH+]: 304; TA(min): 2,93 (Metodo 18).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(trans)-4-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamino] ciclohexanol (D38)
Se anadieron bis(pinacolato)diboro (0,947 g, 3,729 mmol) y acetato potasico (0,686 g, 6,992 mmol) a una solucion del compuesto intermedio D37-a (0,710 g, 2,331 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se desgasifico y a continuacion se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) - complejo con DCM (1:1) (0,051 g, 0,0699 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 150 °C durante 10 min con radiacion de microondas. Despues de enfriar a t.a., la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporo al vado. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para proporcionar un residuo oleoso incoloro que cristalizo para producir el compuesto intermedio trans-D38 (0,950 g) en forma de un solido de color blanco.
LCMS: PM (teor): 351; [MH+]: 352; TA(min): 3,09 (Metodo 18).
Descripcion 39
2,3-Dicloro-4-(4'-fluoro-4'-fenil)-piperidinil-piridina (D39)
Una mezcla de D16 (2 g, 7,302 mmol), clorhidrato de 4-fluoro-4-fenilpiperidina (2,048 g, 9,493 mmol) [C.A.S. 1056382-25-2] y DMF (5,055 ml, 29,209 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 110 °C durante 16 h. A continuacion la mezcla se trato con NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; Heptano/DCM de 4:1 hasta 1:4 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D39 (0,88 g, 37 %) en forma de un solido de color blanco.
LCMS: PM (teor): 324; [MH+]: 325; TA (min): 5,08 (Metodo 2).
Descripcion 40
2-Amino-3-cloro-4-(4'-fluoro-4'-fenil)-piperidinil-piridina (D40)
A una solucion agitada del compuesto D39 (0,88 g, 2,709 mmol) en tolueno (14 ml) previamente desgasificado, se anadieron terc-butoxido sodico (0,496 g, 3,842 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racemico (0,269 g, 0,433 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,161 g, 0,176 mmol) y benzofenona imina (0,559 ml, 3,328 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. en un tubo cerrado hermeticamente. A continuacion, se anadio una solucion de clorhidrato de hidroxilamina (1,116 g, 16,06 mmol) y trietilamina (2,4 ml, 17,219 mmol) en MeOH (14 ml) y a continuacion se agito durante 5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.). El residuo se recogio en DCM. El solido precipitado obtenido se retiro por filtracion y se seco
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
al vado para dar 0,3 g de D40. Las aguas madre se evaporaron al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de s^lice; DCM/AcOEt hasta un 20 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir D40 (0,270 g). Cantidad total de D40 = 570 mg).
LCMS: PM (teor): 305; [MH+]: 306; TA (min): 4,55 (Metodo 6).
Descripcion 41
2,3-Dicloro-piridina-4-carbaldelffdo (D41)
A una solucion de 2,3-dicloropiridina (10 g, 67,57 mmol) [C.A.S. 2402-77-9] en THF seco (200 ml) enfriado a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno, se anadio n-butil litio (37,165 ml, 74 mmol, 2 M en hexanos) gota a gota. La mezcla de reaccion resultante se agito a -78 °C durante 20 min. A continuacion se anadio DMF seca (6,28 ml, 81,087 mmol) gota a gota. Despues de 15 min de agitacion a -78 °C, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente, se inactivo con agua y se extrajo con DCM. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vado. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna corta abierta (DCM como eluyente). Las fracciones deseadas de producto se recogieron y se evaporaron al vado para dar un residuo que se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/heptano hasta un 50 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D41 (4,15 g, 34,9 %) en forma de un solido de color blanco.
GCMS = TA (min): 7,9.
Descripcion 42
2-[4-(2,3-Dicloro-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-pirimidina
Una solucion de clorhidrato de 2-piperazin-1-il-pirimidina (1,132 g, 4,773 mmol), en DCE (25 ml) se anadio a D41 (0,7 g, 3,977 mmol), triacetoxi-borohidruro sodico (1,264 g, 5,966 mmol) y acido acetico (0,4 ml). La mezcla resultante se agito a t.a. durante 1 dfa. A continuacion, DMF (5 ml) se anadio y la reaccion se agito durante un periodo adicional de 16 h. a t.a. La mezcla de reaccion se diluyo a continuacion con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo al vado.
El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH hasta un 4 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D42 (0,865 g, 67 %) en forma de un solido de color blanco.
LCMS: PM (teor): 323; [MH+]: 324; TA(min): 4,18 (Metodo 1).
Descripcion 43
3-Cloro-4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamina (D43)
A una solucion agitada del compuesto D42 (0,835 g, 2,575 mmol) en tolueno (16 ml) previamente desgasificado, se anadieron ferc-butoxido sodico (0,351 g, 3,657 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racemico (0,257 g, 0,412 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,153 g, 0,167 mmol) y benzofenona imina (0,532 ml, 3,168 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. en un tubo cerrado hermeticamente. A continuacion, despues de enfriar, se anadio una solucion de HCl 1 N (40 ml) y THF (40 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. A continuacion, la mezcla acuosa resultante se lavo con EtOAc. La fase acuosa se basifico con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de s^lice; DCM/MeOH hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D43 (0,607 g, 77 %) en forma de un solido de color amarillo.
P.F. 185 °C.
LCMS: PM (teor): 304; [MH+]: 305; TA(min): 3,03 (Metodo 1).
Descripcion 44
2,3-Dicloro-4-[3’H-espiro[2’-benzofuran-1,4’-piperidinilmetil)-piridina (D44)
Una solucion de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina], clorhidrato (0,155 g, 0,818 mmol), en DCE (2 ml) se anadio a D41 (0,12 g, 0,682 mmol), triacetoxi-borohidruro sodico (0,159 g, 0,75 mmol) y acido acetico (0,4 ml). La mezcla resultante se agito a t.a. durante 1 dfa. La mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/AcOEt hasta un 6 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D44 (0,15 g, 63 %) en forma de un solido de color blanco.
LCMS: PM (teor): 348; [MH+]: 349; TA(min): 4,33 (Metodo 13)
Descripcion 45
2-Amino-3-cloro-4-[3'H-espiro[2'-benzofuran-1,4'-piperidinilmetil)-piridina (D45)
A una solucion agitada del compuesto D44 (0,154 g, 0,429 mmol) en tolueno (3 ml) previamente desgasificado, se anadieron ferc-butoxido sodico (0,059 g, 0,61 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racemico (0,043 g, 0,0687 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,0255 g, 0,0279 mmol) y benzofenona imina (0,0886 ml, 0,528 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. en un tubo cerrado hermeticamente. A continuacion, despues de enfriar, se anadio una solucion de HCl 1 N (40 ml) y THF (40 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. A continuacion, la mezcla acuosa resultante se lavo con EtOAc. La fase acuosa se basifico con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D45 (0,1 g, 71 %) en forma de un solido de color amarillo.
LCMS: PM (teor): 329; [MH+]: 330; TA (min): 3,13 (Metodo 4).
Descripcion 46
7-{4-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamino]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
(D46)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una mezcla del compuesto D13 (0,048 g, 0,158 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en atmosfera de nitrogeno se anadieron el compuesto D32-a (0,082 g, 0,19 mmol), Pd(PPh3)4 (9,15 g, 0,00792 mmol) y NaHCO3 (0,5 ml, solucion acuosa sat.). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 10 min. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se lavo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/EtOAc hasta un 6 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D46 (0,06 g, 72 %).
LCMS: PM (teor): 528; [MH+]: 529; TA (min): 3,18 (Metodo 15).
Descripcion 47
2-Cloro-3-nitro-4(4’-fenilpiperidin)piridina (D47)
A una solucion de 2,4-dicloro-3-nitro-piridina (2 g, 10,363 mmol) [CAS N.° 5975-12-2] en acetonitrilo (40 ml) se enfrio a 0 °C, se anadio trietilamina (2,873 ml, 20,727 mmol) y fenilpiperidina (1,671 mg, 10,363 mmol), [CAS N.° 771-99-3]. La mezcla resultante se agito a 0°C durante 1,5 h. A continuacion se anadio NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La solucion acuosa resultante se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/heptano hasta un 20 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D47 (2,67 g, 81 %) en forma de un solido de color amarillo.
P.F. 131,0 °C.
LCMS: PM (teor): 317; [MH+]: 318; TA(min): 4,57 (Metodo 1).
Descripcion 48
2-Amino-3-nitro-4(4'-fenilpiperidin)piridina (D48)
Una mezcla del compuesto intermedio D47 (1,5 g, 4,72 mmol) en hidroxido de amonio (40 ml) se calento en un recipiente de reactor PARR a 140 °C durante 16 h. A continuacion el disolvente se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/MeOH hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D48 (0,4 g, 28,4 %) en forma de un solido.
P.F. 205,6 °C.
LCMS: PM (teor): 298; [MH+]: 299; TA(min): 4,01 (Metodo 1).
Descripcion 49
8-Nitro-7-(4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina (D49)
5
10
15
20
25
30
35
40
Una mezcla de los compuestos intermedios D48 (0,4 g, 1,341 mmol) y D8 (2 g, 9,757 mmol) en EtOH (2 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 50 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado. El residuo se trituro con diisopropil eter proporcionando el compuesto intermedio D49 (130 g, 24 %) en forma de un aceite de color naranja.
LCMS: PM (teor): 404; [MH+]: 405; TA(min): 4,51 (Metodo 1).
Descripcion 50
7-(4-Fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-ilamina (D50)
A una mezcla del compuesto intermedio D49 (0,075 g, 0,185 mmol) en EtOH (0,6 ml), H2O (0,1 ml) y HCl (0,1 ml), se anadio Fe (103,6 mg, 1,855 mmol) en porciones. La mezcla se calento a 80 °C durante 1 h. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El filtrado se lavo a continuacion con NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto D50 (0,057 g, 82 %).
LCMS: PM (teor): 374; [MH+]: 375; TA (min): 5,13 (Metodo 19).
Descripcion 51
Ester de terc-butilo del acido 4-(2-benciloxi-3-fluoro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxflico (D51)
A una solucion de ester de ferc-butilo del acido 1,2,3,6-tetrahidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- piridina-1-carboxflico (0,75 g, 2,426 mmol) [CAS 375853-82-0] (smtesis descrita en el documento WO 2004072025 A2 20040826) en 1,4-dioxano (7 ml) y una solucion acuosa saturada de K2CO3 (3,5 ml), se anadio 2-benciloxi-1- bromo-3-fluoro-benceno (1,023 mg, 3,638 mmol) [1036724-55-6]. La solucion resultante se desgasifico usando una corriente de nitrogeno y a esto se le anadio Pd(PPh3)4 (0,14 g, 0,121 mmol). A continuacion la reaccion se sometio a calentamiento con microondas en un tubo cerrado hermeticamente a 150 °C durante 10 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se lavo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo
5
10
15
20
25
30
35
40
de Heptano/DCM hasta un 100 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto intermedio D51 (0,727 g, 78 %)
Descripcion 52
Ester de terc-butilo del acido 4-(3-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carbox^lico (D52)
Una solucion del compuesto intermedio D51 (0,727 g, 1,896 mmol) en EtOH (40 ml) se hidrogeno en un H-CUBE™ usando una columna de Pd/C al 10 % (CatCart 70 mm) a hidrogeno completo, a 80 °C y un flujo de 1,5 ml/min. El disolvente se evaporo al vado para dar el compuesto intermedio D52 (0,56 g, 100 %).
Descripcion 53
2-Fluoro-6-piperidin-4-il-fenol (53)
El compuesto intermedio D52 (3,067 g, 7,852 mmol) se disolvio en una mezcla de acido trifluoroacetico (5 ml) en DCM (5 ml). La solucion resultante se agito durante 30 min a temperatura ambiente. A continuacion se anadio Na2CO3 (solucion acuosa sat.) con cuidado y la mezcla acuosa resultante se lavo con una mezcla de DCM/n-BuOH a 1:3. La fase organica combinada se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vado para producir el compuesto intermedio D53 (0,37 g, 100 %).
LCMS: PM (teor): 195, [MH+]: 196; TA (min): 0,36 (Metodo 16).
Descripcion 54
7-[4-(3-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-piperidin-1-il]-3-(2,2,2-trifluoro-etil) imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (D54)
Una mezcla del compuesto D10 (0,31 g, 1,194 mmol), D53 (0,349 g, 1,79 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (0,416 ml, 2,388 mmol) en CH3CN (3 ml) se sometio a calentamiento con microondas en un tubo cerrado hermeticamente a 180 °C durante 10 min. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con Na2CO3 (solucion acuosa sat.) y se lavo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El residuo se trato con DCM. El solido obtenido de ese modo se recogio para producir el compuesto intermedio D54 (0,32 g, 64 %).
LCMS: PM (teor): 418, [MH+]: 419; TA (min): 4,05 (Metodo 2).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 1
3-Fenil-7-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E1)
A una mezcla del compuesto D6 (0,15 g, 0,593 mmol) y K2CO3 (0,35 g, 2,55 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y DMF (1,5 ml) se anadio el compuesto D7 (0,237 g, 0,85 mmol). La mezcla resultante se desgasifico usando una corriente de nitrogeno y a esto se le anadio Pd(PPh3)4 (0,098 g, 0,085 mmol). A continuacion la mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas en un tubo cerrado hermeticamente a 150 °C durante 10 min. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas. El filtrado se concentro al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto E1 (0,072 g, 31 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCla 8 ppm 1,74 - 1,83 (m, 2 H), 1,83 - 1,90 (m, 2 H), 2,32 (td, J = 11,6, 2,6 Hz, 2 H), 2,55 (tt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1 H), 2,99 (d a, J = 11,3 Hz, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 7,18 -7,22 (m, 2 H), 7,22 -7,25 (m, 2 H), 7,28 -7,34 (m, 2 H), 7,44 - 7,51 (m, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 4 H), 7,78 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Ejemplo 2
7-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E2)
Una mezcla del compuesto D10 (0,1 g, 0,38 mmol), diclorhidrato de 1-(2-pirimidil)piperazina (0,101 g, 0,50 mmol), W,W-diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,2 mmol) en CH3CN (5 ml) se sometio a calentamiento con microondas en un tubo cerrado hermeticamente a 180 °C durante 45 min. A continuacion la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo obtenido de ese modo se recogio en DCM y se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto E2 en forma de un solido de color amarillo (0,089 g, 60 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCh 8 ppm 3,67 (c, J = 10,1 Hz, 2 H), 3,71 - 3,76 (m, 4 H), 4,02 - 4,10 (m, 4 H), 6,57 (t, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 4,9 Hz, 1 H).
Ejemplo 3
7-(4-Fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E3)
5
10
15
20
25
30
35
Una mezcla del compuesto D10 (0,1 g, 0,38 mmol), 4-fenilpiperidina (0,073 g, 0,45 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (0,21ml, 1,2 mmol) en CH3CN (5 ml) se sometio a calentamiento con microondas en un tubo cerrado hermeticamente a 180 °C durante 45 min. A continuacion la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo obtenido de ese modo se recogio en DCM y se lavo con NaHcO3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir una fraccion purificada previamente que se purifico adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto E3 en forma de un solido de color amarillo (0,102 g, 70 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla 8 ppm 1,87 - 2,00 (m, 2 H), 2,00 - 2,09 (m, 2 H), 2,74 - 2,87 (m, 1 H), 3,31 (td, J = 12,6, 2,3 Hz, 1 H), 3,66 (c, J = 9,8 Hz, 2 H), 4,22 (d a, J = 13,2 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 3 H),
7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 4
7-[2-Fluoro-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E4)
A una mezcla del compuesto D10 (0,24 g, 0,98 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en atmosfera de nitrogeno se anadieron el compuesto D15 (0,483 g, 1,96 mmol), Pd(PPh3)4 (0,045 g, 0,039 mmol) y NaHCO3 (2 ml, solucion acuosa sat.). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 10 min. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y se lavo con dioxano. El filtrado se evaporo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto E4 (0,039 g, 9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 2,57 (s, 3 H), 3,82 (c, J = 9,7 Hz, 2 H), 6,81 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 10,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 5,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 21
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion agitada del compuesto D19 (0,3 g, 0,94 mmol) en tolueno (10 ml) se anadieron 4-hidroxi-4-fenil- piperidina (0,166 g, 0,95 mmol), acetato de paladio (II) (0,011 g, 0,047 mmol), ferc-butoxido sodico (0,23 g, 2,35 mmol) y BINAP (0,0437 g, 0,071 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 16 h en un tubo cerrado hermeticamente. Despues de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir E21 (0,014 g, 4 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,87 (s a, 1 H), 1,73 - 1,82 (m, 2 H), 1,88 - 1,94 (m, 2 H), 2,39 (td, J = 13,3, 4,9 Hz, 2 H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,33 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 2 H), 3,36 - 3,43 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,56 - 7,61 (m, J = 8,1, 1,2 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 28
7-(4-Fenil-piperidin-1-il)-3-(4,4,4-trifluoro-butil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E28)
Una mezcla del compuesto D27 (0,12 g, 0,292 mmol) en EtOAc (10 ml) se hidrogeno a temperatura ambiente en presencia de paladio al 10% sobre carbono activado (0,002 g, 0,02 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 min. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; heptano/EtOAc 1:1 como eluyente) y a continuacion se anadio mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto E28 (0,02 g, 17 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,94 (cd, J = 12,1, 3,8 Hz, 2 H), 1,98 - 2,07 (m, 4 H), 2,15 - 2,27 (m, 2 H), 2,79 (tt, J = 12,1, 3,8 Hz, 1 H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,29 (td, J = 12,7, 2,3 Hz, 2 H), 4,18 (d a, J = 13,0 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 3 H), 7,29 (s, 1 H), 7,31 - 7,36 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 29
5
10
15
20
25
30
35
40
A una mezcla del compuesto D24 (0,08 g, 0,326 mmol) en DMF (3 ml) se anadieron 4-fenilpiperidina (0,058 g, 0,358 mmol) y Et3N (0,05 g, 0,489 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 45 min. Despues de un periodo de refrigeracion, el disolvente se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico previamente por cromatograffa en columna (gel de sflice; heptano/EtOAc a 1:1 como eluyente) y a continuacion se anadio mediante cromatograffa radial preparativa. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir un aceite de color amarillo que se trato con isopropanol para dar un precipitado que se retiro por filtracion y se seco proporcionando el compuesto E29 (0,005 g, 4 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla 8 ppm 1,85 - 2,00 (m, 2 H), 2,02 - 2,12 (m, 2 H), 2,84 (tt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1 H), 3,36 (td, J = 12,7, 2,3 Hz, 2 H), 4,29 (dt, J = 13,2, 2,0 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 3 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,82.(d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1 H).
Ejemplo 36
8-Cloro-7-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)imidazo[1,2-a]piridina (E36)
Una mezcla de los compuestos D43 (0,51 g, 1,673 mmol) y D8 (0,686 g, 3,347 mmol) en EtOH (8 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 50 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se recogio en NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/MeOH(NH3) hasta un 1 % y seguido de DCM/MeOH hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir un residuo que se trituro con diisopropil eter para producir el compuesto E36 (0,40 g, 58 %) en forma de un solido de color crema.
RMN 1H (500 MHz, CDCh 8 ppm 2,56 - 2,63 (m, 4 H), 3,74 (c, J = 10,1 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,82 - 3,88 (m, 4 H), 6,49 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 4,6 Hz, 2 H).
Ejemplo 50
8-Cloro-7-(4-fluoro-4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina (E50)
A una mezcla de los compuestos D40 (0,56 g, 1,831 mmol) y DMF (0,638 ml, 3,663 mmol) en iPrOH (8 ml) se anadio D8 (0,751 g, 3,663 mmol). La mezcla resultante se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 50 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/EtOAc hasta un 20 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado. El residuo se purifico por Superfluido Cfftica preparativa (piridina 20 mm; fase movil, CO2 al 85 % isocratico, MeOH al 15 %) para proporcionar el compuesto E50 (221 g, 29 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (500 MHz, CDCI3 8 ppm 2,15 (t a., J = 11,8 Hz, 2 H), 2,33 (td, J = 13,6, 4,9 Hz, 1 H), 2,42 (td, J = 13,6, 4,9 Hz, 1 H), 3,31 (t a., J = 11,8 Hz, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 2 H), 3,71 (c, J = 9,8 Hz, 2 H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),
7,31 - 7,36 (m, 1 H), 7,39 - 7,45 (m, 2 H), 7,46 - 7,50 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Ejemplo 51
8-Cloro-7-(4-fenil-piperidin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina (E51)
Una solucion del compuesto intermedio D50 (0,05 g, 0,134 mmol) en acido clortndrico 12 N se agito a temperature ambiente durante 10 min. A continuacion despues de enfriar a 0 °C, se anadio NaNO2 (0,184 mg, 2,671 mmol) lentamente, seguido de CuCl (104,024 mg, 0,14 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se calento adicionalmente a 80 °C durante 90 min, se enfrio, se vertio en una mezcla de NH4OH.H2O a 1:1 y a continuacion se extrajo con DCM. La fase organica combinada se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/EtOAc hasta un 10% como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacfo. El residuo obtenido de ese modo se trituro con diisopropil eter para producir E51 (19 mg, 36 %) en forma de un solido de color marron.
RMN 1H (400 MHz, CDCla 8 ppm 1,93 -2,09 (m, 4 H), 2,69 (tt, J = 11,3, 4,6 Hz, 1 H), 2,95 (td, J = 11,6, 2,9 Hz, 2 H), 3,66 (d a, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,70 (c, J = 9,8 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 2 H), 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 61
7-[4-(3-Fluoro-2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E61)
A una suspension del compuesto intermedio D54 (0,090 g, 0,215 mmol) y carbonato potasico (0,054 mg, 0,43 mmol) en DMF (1 ml) se anadio metilyodo (0,037 mg, 0,258 mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a 150 °C durante 10 min con radiacion de microondas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/EtOAc hasta un 25 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacfo. El residuo obtenido de ese modo se trituro con diisopropil eter para producir E61 (7,8 mg, 8,4 %) en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla 8 ppm 1,82 -2,04 (m, 4 H), 3,24 (tt, J = 11,7, 4,1 Hz, 1 H), 3,34 (td, J = 12,9, 2,8 Hz, 2 H), 3,66 (c, J = 9,9 Hz, 2 H), 3,96 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 4,21 (d a, J = 12,9 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,93 - 7,05 (m, 3 H), 7,51 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 65
2-(2-{1-[8-Cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piperidin-4-il}-fenil)-propan-2-ol (E65)
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion agitada del compuesto D20 (0,4 g, 1,11 mmol) en tolueno (13 ml) se anadieron D29 (0,365 g, 1,664 mmol), acetato de paladio (II) (0,0126 g, 0,0555 mmol), carbonato de cesio (0,904 g, 2,774 mmol) y BINAP (0,0518 g, 0,0832 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 16 h. en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla de reaccion a continuacion se cargo con una cantidad adicional de carbonato de cesio (0,05 eq) y BINAP (0,075 eq) y el calentamiento continuo a 100 °C durante un periodo adicional de 16 h. Despues de este periodo, se anadio una cantidad adicional de carbonato de cesio (0,05 eq) y BINAP (0,075 eq) y la reaccion se calento a 80 °C durante dos dfas. A continuacion la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/EtOAc a de 100:0 a 50:50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacfo. El residuo obtenido de ese modo se trituro con eter diefflico para producir E65 (0,195 g, 39 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCla 8 ppm 1,72 (s, 6 H), 1,81 (s, 1 H), 1,91 (d a, J = 11,8 Hz, 2 H), 2,08 (cd, J = 12,7, 3,5 Hz, 2 H), 2,92 - 3,02 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,70 (c, J = 9,8 Hz, 2 H), 3,81 (tt, J = 11,8, 3,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,13 - 7,22 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 67
7-{4-[2-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-piperidin-1-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E67)
Una mezcla del compuesto D10 (0,23 g, 0,62 mmol), D29 (0,163 g, 0,744 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,162. ml, 0,93 mmol) en CH3CN (10 ml) se sometio a calentamiento con microondas en un tubo cerrado hermeticamente a 160 °C durante 60 min. La mezcla de reaccion se cargo con D29 adicional (0,0598 g; 0,44 eq) y W,W-diisopropiletilamina (0,054 ml, 0,5 eq) y se irradio de nuevo a 160 °C durante 45 min. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacfo. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 3 % como eluyente) para dar el compuesto E67 (0,212 g, 77 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,57 (s, 6 H), 1,76 - 1,92 (m, 4 H), 3,20 - 3,29 (m, 2 H), 3,91 - 4,00 (m, 1 H), 4,14 (c, J = 11,0 Hz, 2 H), 4,20 (d a, J = 13,6 Hz, 2 H), 5,07 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 68
5
10
15
20
25
30
35
40
Una mezcla del compuesto D10 (0,626 g, 0,250 mmol), 4-fluoro-4-fenilpiperidina [C.A.S. 1056382-25-2] (0,1234 g, 0,689 mmol), W,W-diisopropiletilamina (0,161 mg, 1,252 mmol) en CH3CN (5 ml) se sometio a calentamiento con microondas en un tubo cerrado hermeticamente a 150 °C durante 25 min. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo obtenido de ese modo se recogio en DCM y se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 10 % como eluyente) para dar el compuesto E68 (0,065 g, 24,5 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3 8 ppm 2,14 - 2,24 (m, 2 H), 2,29 (td, J = 13,9, 4,6 Hz, 1 H), 2,36 (td, J = 13,9, 4,9 Hz, 1 H), 3,63 (td, J = 13,0, 2,6 Hz, 2 H), 3,67 (c, J = 9,8 Hz, 2 H), 4,03 (ddd, J = 12,7, 2,3 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),
7,31 - 7,36 (m, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, 4 H), 7,54 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 91
7-[4-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo. (E91, trans)
A una solucion del compuesto intermedio D46 (0,060 g, 0,113 mmol) en THF (3 ml) agitado a temperatura ambiente y en una atmosfera de nitrogeno, se anadio uno de tetrametilamonio - solucion 1,0 M en tolueno/THF (0,170, 0,17 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente a continuacion se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se recogio en DCM y la solucion resultante se lavo con agua. La fase organica combinada se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice; partiendo de DCM/MeOH(NH3) hasta un 2 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir E91 (0,016 g, 34 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla 8 ppm 1,19 - 1,35 (m, 2 H), 1,38 - 1,55 (m, 3 H), 1,99 - 2,12 (m, 2 H), 2,13 - 2,24 (m, 2 H), 3,27 - 3,44 (m, 1 H), 3,67 - 3,75 (m, 1 H), 3,76 (c, J = 9,8 Hz, 2 H), 3,90 (s a, 1 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 95 y Ejemplo 96
7-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo. (E95-c/s) (E96, trans)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una mezcla del compuesto intermedio D36 (0,419 g, 0,938 mmol) en MeOH (40 ml) agitada a 0 °C, se anadio borohidruro sodico (0,039 mg, 1,031 mmol). La mezcla se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 30 min. A continuacion la mezcla resultante se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se recogio en AcOEt, se lavo con cloruro sodico (solucion acuosa sat.), se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/EtOAc hasta un 20 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir E95 (cis) (0,05 g, 11,9 %) y E96 (trans) (0,075 g, 17,8 %).
E95, cis
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,37 (s a, 1 H), 1,70 - 1,92 (m, 8 H), 3,48 - 3,57 (m, 1 H), 3,77 (c, J = 9,9 Hz, 2 H), 3,98 (s a, 1 H), 4,69 (d a, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
E96, trans
RMN 1H (400 MHz, CDCla 8 ppm 1,26 (s a, 1 H), 1,30 - 1,42 (m, 2 H), 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 2,03 - 2,13 (m, 2 H), 2,20 (d a, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,35 - 3,47 (m, 1 H), 3,70 - 3,80 (m, 1 H), 3,77 (c, J = 9,7 Hz, 2 H), 4,51 (d a, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Ejemplo 98 y Ejemplo 100
4-{2-Cloro-4-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-fenilamino}-1-metil-ciclohexanol. (E100, trans) y (E98, cis)
A una solucion del compuesto intermedio D36 (0,238 g, 0,449 mmol) en THF (50 ml), enfriada a -78 °C y en atmosfera de nitrogeno, se anadio bromuro de metilmagnesio - solucion 1,4 M en tolueno/THF (0,352 ml,
O, 493 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion resultante se agito durante 10 min. A continuacion la mezcla se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. A continuacion la mezcla de reaccion se cargo con bromuro de metilmagnesio adicional - solucion 1,4 M en tolueno/THF (0,801, 0,572 mmol ml). La reaccion se calento a 60 °C durante 3 h. Despues de enfriar en un bano de hielo la mezcla se inactivo con cuidado con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y a continuacion se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se seco (Na2SO4) y el disolvente se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice; partiendo de DCM/EtOAc a 1:1 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir E98 (cis). (0,021 g) en forma de un solido de color crema y E100 (trans) (0,052 g) en forma de un solido de color blanco.
E98 (cis)
RMN 1H (400 MHz, CDCla 8 ppm 1,27 (s a, 1 H), 1,33 (s, 3 H), 1,49 - 1,67 (m, 4 H), 1,71 - 1,81 (m, 2 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H), 3,51 - 3,60 (m, 1 H), 3,75 (c, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,50 (d a, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1 H).
E100 (trans)
P. F, 205,1 °C
RMN 1H (400 MHz, CDCh 8 ppm 1,14 (s a, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 1,51 - 1,64 (m, 2 H), 1,62 - 1,73 (m, 2 H), 1,73 - 1,81 (m, 2 H), 1,93 - 2,03 (m, 2 H), 3,29 - 3,40 (m, 1 H), 3,75 (c, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,45 (d a, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1 H).
Ejemplo 101
4-{2-Cloro-4-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il] fenilamino}-ciclohexanol. (E101)
5
10
15
20
25
30
35
40
A una mezcla del compuesto D20 (0,480 g, 0,934 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en una atmosfera de nitrogeno se anadieron el compuesto D38 (0,394 g, 1,12 mmol), Pd(PPh3)4 (0,00539 g, 0,0467 mmol) y NaHCO3 (1 ml, solucion acuosa sat.). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 10 min. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con NaCl (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/MeOH(NH3) hasta un 1 % y seguido de DCM/EtOAc a 7:3 como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto E101 (0,240 g, 56,1 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCh 8 ppm 1,31 - 1,40 (m, 2 H), 1,43 - 1,53 (m, 2 H), 1,47 (s, 1 H), 2,08 (d a, J = 10,4 Hz, 2 H), 2,21 (d a, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,33 - 3,43 (m, 1 H), 3,71 - 3,78 (m, 1 H), 3,75 (c, J = 9,8 Hz, 2 H), 4,37 (d a, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Ejemplo 105
7-(3-Cloro-4-ciclopropilamino-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (E105)
A una mezcla del compuesto D13 (0,150 g, 0,321 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en una atmosfera de nitrogeno se anadieron el compuesto D31 (0,113 g, 3,85 mmol), Pd(PPh3)4 (0,0185 g, 0,016 mmol) y NaHCO3 (0,5 ml, solucion acuosa sat.). La mezcla de reaccion se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 10 min. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y se lavo con 1,4- dioxano. El filtrado se evaporo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM/MeOH(NH3) hasta un 10 % como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para producir el compuesto E105 (0,017 g, 13,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,61 - 0,67 (m, 2 H), 0,84 - 0,90 (m, 2 H), 2,50 - 2,58 (m, 1 H), 3,78 (c, J = 9,9 Hz, 2 H), 5,03 (s a, 1 H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 7,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 123
Una mezcla de D45 (0,1 g, 0,303 mmol) y D8 (0,124 g, 0,606 mmol) en EtOH (2 ml) se sometio a calentamiento con microondas a 150 °C durante 50 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se recogio en NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado. El residuo obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; partiendo de DCM/MeOH hasta un 3 %). Las fracciones deseadas se
recogieron y se evaporaron al vado para producir un residuo que se trituro con diisopropil eter para producir el compuesto E123 (0,059 g, 44,7 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla 8 ppm 1,78 (d a, J = 11,8 Hz, 2 H), 1,99 (td, J = 13,0, 4,6 Hz, 2 H), 2,57 - 2,67 (m, 2 H),
5 2,83 (d a, J = 11,3 Hz, 2 H), 3,73 (c, J = 9,9 Hz, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 7,13 -7,18 (m, 1 H), 7,19 -7,24 (m,
2 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 6,9 Hz, 1 H).
Tabla 1: Compuestos preparados de acuerdo con la Formula (I).
Co. n.°
Ej. n.°
E1*
--CN
E2*
-CH2-CF3
-CN
E3*
-CH2-CF3
-CN
E4*
--CH2-CF3
--CN
E3
--CH2-CH2-CH3
--CN
E3
-CH2-CH2-CH3
-CN
E3
--CN
E3
--CH2-CH2-CH3
--CN
E4
--CH2-CH2-CH3
--CN
2
3
R
R
R
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Co. n.°
Ej. n.°
10
E2
--CN
11
E4
--CH2-CH2-CH3
--CN
12
E2
-CH2-CH3
-CN
13
E4
-CH2-CF3
-CN
14
E2
-CH2-CH2-CH3
-CN
15
E2
--CH2-CH2-CH3
--CN
16
E2
-CH2-CH3
-CN
17
E4
--CH2-CF3
--CN
18
E4
-CH2-CH3
-CN
19
E2
-CH2-CH3
-CN
20
E2
-CN
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
21
E21*
--CH2-CH2-CH3
--Cl
22
E2
-CH2-CH2-CH3
-CN
23
E2
-CH2-CH3
-CN
24
E4
-CH3
-CN
25
E4
-CH2-CH3
-CN
coa
26
E3
-CH3
-CN
27
E2
--CH2-CF3
--CN
28
E28*
-CH2-CH2-CH2-CF3
-CN
29
E29*
--CHF3
--CN
30
E3
--CH2-CF3
--CN
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
31
E3
-CH2-CF3
-CN
32
E3
-CH2-CF3
-CN
33
E3
--CH2-CF3
--CN
34
E2
-CH2-CF3
-CN
35
E36
--CH2-CF3
--Cl
36
E36*
--CH2-CF3
--Cl
37
E36
-CH2-CF3
-Cl
38
D42
-CH2-CF3
-CN
39
E2
-CH2-CF3
-CN
40
D42
-CH2-CF3
-CN
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
41
E36
--CH2-CF3
--Cl
42
E36
--CH2-CF3
--Cl
43
E2
-CH2-CF3
-CN
44
E2
-CH2-CF3
-CN
45
E2
--CH2-CF3
--CN
46
E36
--CH2-CF3
--Cl
47
E4
-CN
48
E2
--CN
49
E4
-CN
50
E50*
--CH2-CF3
--Cl
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
51
E51*
-CH2-CF3
-Cl
52
E2
-CH2-CF3
-CN
53
E2
-CH2-CF3
-CN
54
E2
-CH2-CF3
-CN
55
E28
-CN
56
E2
-CH2-CF3
-CN
57
E2
-CH2-CF3
-CN
58
E2
-CH2-CF3
-CN
’QP
59
E2
--CH2-CF3
--CN
60
E2
-CH2-CF3
-CN
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
61
E61 *
-CH2-CF3
-CN
62
E2
-CH2-CF3
-CN
63
E65
-CH2-CF3
-Cl
64
E4
--CH2-CF3
--Me
65
E65*
-CH2-CF3
-Cl
66
E50
--CH2-CF3
--Cl
67
E67*
--CH2-CF3
--CN
68
E68*
--CH2-CF3
--CN
69
E2
--CH2-CF3
--CN
70
E50
-CH2-CF3
-Cl
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
71
E4
--CH2-CF3
--CN
72
E4
--CH2-CF3
--CN
73
E28
-CH2-CH2-CH2-CF3
-CN
74
E4
--CH2-CF3
--CN
75
E28
-CN
76
E4
--CH2-CF3
--CN
77
E4
-CH2-CF3
-CN
78
E4
--CH2-CF3
--CN
79
E4
-CH2-CF3
-CN
80
E4
--CH2-CF3
--CN
81
E4
--CH2-CF3
--CN
82
E4
--CH2-CF3
--CN
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
83
E4
-CH2-CF3
-CN
84
E4
--CH2-CF3
--CN
85
E4
-CH2-CF3
-CN
86
E4
--CH2-CF3
--CN
87
E4
--CH2-CF3
--CN
88
E4
--CH2-CF3
--CN
89
E4
-CH2-CF3
-CN
It R
90
E4
--CH2-CF3
--CN
91
E91*
--CH2-CF3
--CN
°v°
.OH
92
E4
-CH2-CF3
-CN
93
E91
--CH2-CF3
--CN
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
94
E4
--CH2-CF3
--CN
95
E95*
--CH2-CF3
--CN
0X7°"
Cl H
96
E96*
-CH2-CF3
-CN
97
E98
-CH2-CF3
-CN
98
E98*
--CH2-CF3
--Cl
99
E4
-CH2-CF3
-Cl
100
E100*
--CH2-CF3
--Cl
101
E101*
--CH2-CF3
--Cl
102
E96
--CH2-CF3
--CN
103
E95
--CH2-CF3
--CN
Cl
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
104
E98
--CH2-CF3
--CN
105
E105*
-CH2-CF3
-CN
106
E4
--CH2-CF3
--CN
107
E4
--CH2-CF3
--CN
108
E4
--CH2-CF3
--CN
109
E50
-CH2-CF3
--Cl
110
E4
--CH2-CF3
--CN
111
E4
--CH2-CF3
--CN
112
E4
-CH2-CF3
-CN
113
E4
-CH2-CF3
-CN
2
3
R
R
R
Co. n.°
Ej. n.°
114
E4
-CH2-CF3
-CN
115
E2
--CH2-CF3
--CN
116
E2
-CH2-CF3
-CN
117
E2
--CH2-CF3
--CN
118
E2
-CH2-CF3
-CN
119
E2
-CH2-CF3
-CN
120
E4
-CH2-CF3
-CN
121
E2
--CH2-CF3
--CN
122
E95
--CH2-CF3
--CN
2
3
R
R
R
5
10
15
20
25
30
35
40
Co. n.°
Ej. n.°
123
E123*
--CH2-CF3
--Cl
124
E123
--CH2-CF3
--Cl
125
E21
--CH2-CF3
--Cl
2
3
R
R
R
Datos Fisicoqmmicos
Procedimiento general para instrumentos Waters MS (TOF, ZQ, SQD, Plataforma)
La medicion de HPLC se realizo usando un HP 1100 de Agilent Technologies que comprendfa una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de diodo-matriz (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos metodos que siguen a continuacion. El flujo desde la columna se dividio al espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con cualquiera de una fuente de ionizacion por electronebulizacion o una fuente de ionizacion doble ESCI (electronebulizacion combinada con ionizacion qmmica a presion atmosferica). Como gas nebulizador se uso nitrogeno. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisicion de los datos se realizo con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general para el instrumento de MS de Agilent (MSD)
La medicion de HPLC se realizo usando un HP 1100 de Agilent Technologies que comprendfa una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de diodo-matriz (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos metodos que siguen a continuacion. El flujo desde la columna se dividio a un espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion doble ESCI (electronebulizacion combinada con ionizacion qmmica a presion atmosferica). Como gas nebulizador se uso nitrogeno. La temperatura de la fuente se mantuvo a 100 °C. La adquisicion de los datos se realizo con el software Chemsation-Agilent Data Browser.
Procedimiento general para instrumentos de MS de Waters (Acquity-SQD)
La medicion de UPLC se realizo usando un sistema Acquity de Waters que comprendfa un organizador muestreador, una bomba binaria con desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de diodo-matriz (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos metodos que siguen a continuacion. El flujo de la columna se usa sin dividirse al detector de MS. El detector de MS se configura con una fuente de ionizacion doble ESCI (electronebulizacion combinada con ionizacion qmmica a presion atmosferica). Como gas nebulizador se uso nitrogeno. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisicion de los datos se realizo con el software MassLynx-Openlynx.
Metodo 1
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, a 60 °C con un caudal de 1 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 5 % (acetonitrilo), C al 5 % (metanol) a B al 50 % y C al 50 % en 6,5 minutos, a B al 100 % a los 7 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de alta resolucion (Tiempo de Vuelo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TOF) se adquirieron solamente en modo de ionizacion positiva mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 2,5 kV y el voltaje del cono era de 20 V. Para la calibracion de la masa de bloqueo se uso Leucina-Encefalina como sustancia patron.
Metodo 2
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 10 % (mezcla de Acetonitrilo/ Metanol, 1/1), a B al 100 % en
6.0 minutos, mantenido hasta 6,5 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,0 minutos hasta
9.0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron en modo de ionizacion positiva mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso intercanal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V y 50 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 3
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de UPLC de fase inversa se realizo en una columna BEH-C18 (1,7 pm, 2,1x50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 10 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), a A al 20 %, B al 80 % en 6,3 minutos, a B al 100 % en 6,85 minutos, mantenido hasta 7,50 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,75 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyeccion de 0,5 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 4
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de UPLC de fase inversa se realizo en una columna BEH-C18 (1,7 pm, 2,1x50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 5 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), a A al 20 %, B al 80 % en 4,9 minutos, a B al 100 % en 5,3 minutos, mantenido hasta 5,8 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 6,0 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyeccion de 0,5 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 5
Este metodo se uso en Beerse para la validacion de pureza/concentracion (CLND) despues de la separacion de SFC. A continuacion, los inventores validaron la pureza en Toledo usando el metodo S6009S6001.
Metodo 6.
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de UPLC de fase inversa se realizo en una columna HSS-T3 (1,8 pm, 2,1x50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 5 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), a A al 20 %, B al 80 % en 6,3 minutos, a B al 100 % en 6,85 minutos, mantenido hasta 7,50 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,75 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyeccion de 0,5 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 7
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en una columna XBridge- C18 (2,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 5 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), a B al 100 % en 6,5 minutos, mantenido hasta 7,0 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en una columna Sunfire- C18 (2,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + 5 % de acetonitrilo), B al 2,5 % (acetonitrilo), C al 2,5 % (metanol) a B al 50 %, 50 % C en 6,5 minutos, mantenido hasta 7,0 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de alta resolucion (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 2,5 kV para el modo de ionizacion positiva y 2,9 kV para el modo de ionizacion negativa. El voltaje del cono era de 20 V para los modos de ionizacion tanto positiva como negativa. Para la calibracion de la masa de bloqueo se uso Leucina-Encefalina como sustancia patron.
Metodo 9
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en una columna Sunfire- C18 (2,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 5% (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), a B al 100% a los 6,5 minutos, mantenido hasta 7,0 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,3 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los
espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en
0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa
Metodo 10
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en una columna Sunfire- C18 (2,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 5% (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), a B al 100% en 5,0 minutos, mantenido hasta 5,15 minutos y se
equilibran a las condiciones iniciales a los 5,30 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los
espectros de masas de baja resolucion (detector de SQD; cuadrupolo) se adquirieron en modo de ionizacion positiva mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V y 50 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 11
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (1 g/l de solucion de bicarbonato de amonio), B al 5 % (acetonitrilo), C al 5 % (metanol) a B al 50 % y C al 50 % en 6,0 minutos, a B al 100 % a los 6,5 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,0 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de alta resolucion (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron solamente en modo de ionizacion positiva mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 2,5 kV para el modo de ionizacion positiva y el voltaje del cono era de 20 V. Para la calibracion de la masa de bloqueo se uso Leucina- Encefalina como sustancia patron.
Metodo 12
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 5% (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), a B al 100% en 5,0 minutos, mantenido hasta 5,15 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 5,30 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 13
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en una columna Sunfire- C18 (2,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 2,5 % (acetonitrilo), C al 2,5 % (metanol), a B al 50%, 50% C en 5,0 minutos, mantenido hasta 5,15 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 5,3 minutos hasta 7,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de alta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
resolucion (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 2,5 kV para el modo de ionizacion positiva y 2,9 kV para el modo de ionizacion negativa. El voltaje del cono era de 20 V para los modos de ionizacion tanto positiva como negativa. Para la calibracion de la masa de bloqueo se uso Leucina-Encefalina como sustancia patron.
Metodo 14
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en una columna Sunfire- C18 (2,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90% (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 10% (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,20 minutos, a B al 100% en 3,5 minutos, mantenido hasta 3,65 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 3,8 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (Cuadrupolo, MSD) se adquirieron en modo electronebulizacion mediante barrido de 100 a 1000 en 0,99 segundos, tamano de paso de 0,30 y anchura del pico de 0,10 minutos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 1,0 kV y el voltaje del fragmentador era de 70 V para los modos de ionizacion tanto positiva como negativa.
Metodo 15
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de UPLC de fase inversa se realizo en una columna BEH-C18 (1,7 pm, 2,1x50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 10 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,2 minutos, a A al 20%, B al 80% en 3,5 minutos, a B al 100% en 3,8 minutos, mantenido hasta 4,15 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 4,3 minutos hasta
5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 0,5 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 16
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 10 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,2 minutos, a B al 100 % en 3,0 minutos, mantenido hasta 3,15 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 3,3 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V y 50 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 17
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 5 % (acetonitrilo), C al 5 % (metanol), mantenido 0,2 minutos, a B al 50 %, 50 % C en 3,5 minutos, mantenido hasta 3,65 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 3,8 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de alta resolucion (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 2,5 kV para el modo de ionizacion positiva y 2,9 kV para el modo de ionizacion negativa. El voltaje del cono era de 20 V para los modos de ionizacion tanto positiva como negativa. Para la calibracion de la masa de bloqueo se uso Leucina-Encefalina como sustancia patron.
Metodo 18
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 5 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,2 minutos, a B al 100 % en 3,0 minutos, mantenido hasta 3,15 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 3,3 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (Cuadrupolo, MSD) se adquirieron en modo electronebulizacion mediante barrido de 100 a 1000 en 0,99 segundos, tamano de paso de 0,30 y anchura del pico de 0,10 minutos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 1,0 kV y el voltaje del fragmentador era de 70 V para los modos de ionizacion tanto positiva como negativa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, a 60 °C con un caudal de 1 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 5 % (acetonitrilo), C al 5 % (metanol) a B al 50 % y C al 50 % en 6,5 minutos, a B al 100 % a los 7 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de alta resolucion (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 2,5 kV para el modo de ionizacion positiva y 2,9 kV para el modo de ionizacion negativa. El voltaje del cono era de 20 V para los modos de ionizacion tanto positiva como negativa. Para la calibracion de la masa de bloqueo se uso Leucina-Encefalina como sustancia patron.
Metodo 20
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de UPLC de fase inversa se realizo en una columna BEH-C18 (1,7 pm, 2,1x50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C sin dividirse al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: A al 95 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio + acetonitrilo al 5 %), B al 5 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,2 minutos, a A al 20 %, B al 80 % en 3,5 minutos, a B al 100 % en 3,8 minutos, mantenido hasta 4,15 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 4,3 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 0,5 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo, SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 21
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 10 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,2 minutos, a B al 100 % en 3,5 minutos, mantenido hasta 3,65 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 3,8 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo individual, detector de ZQ) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV. El voltaje del cono era de 20 V y 50 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 22
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 10 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,20 minutos, a B al 100 % en 3,5 minutos, mantenido hasta 3,65 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 3,8 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo individual, MSD detector) se adquirieron en modo electronebulizacion mediante barrido de 100 a 1000 en 0,99 segundos, tamano de paso de 0,30 y anchura del pico de 0,10 minutos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 1,0 kV y el voltaje del fragmentador era de 70 V para los modos de ionizacion tanto positiva como negativa.
Metodo 23
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A al 90% (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 5% (acetonitrilo), C al 5% (metanol), mantenido 0,2 minutos, a B al 50 %, 50 % C en 3,5 minutos, mantenido hasta 3,65 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 3,8 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo individual, detector de Plataforma) se adquirieron mediante barrido de 100 a 750 en 1,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad era de 3 kV.
El voltaje del cono era de 30 V y 70 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Ademas del procedimiento general: La cromatograffa de HPLC de fase inversa se realizo en un cartucho XDB-C18 (1,8 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 °C. Las condiciones del gradiente usado son: A 5 al 90 % (0,5 g/l de solucion de acetato de amonio), B al 10 % (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,2 minutos, a B al 100 % en 3,0 minutos, mantenido hasta 3,15 minutos y se equilibran a las condiciones iniciales a los 3,3 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo individual, MSD detector) se adquirieron en modo electronebulizacion mediante barrido de 100 a 1000 en 0,99 segundos, tamano de paso de 0,30 y anchura del pico de 0,10 minutos. El voltaje de la aguja de capilaridad 10 era de 1,0 kV y el voltaje del fragmentador era de 70 V para los modos de ionizacion tanto positiva como negativa.
Tabla 2 : Datos fisicoqmmicos para algunos compuestos (nd = no determinado)
- Co. N.°
- Punto de fusion PM [MH+] TA (min) Metodo de
- (°C)
- (teor) LCMS
- 1
- nd 392 393 5,32
- 1
- 2
- 239 387 388 3,34 1
- 3
- nd 384 385 4,41 1
- 4
- nd 426 427 4,11 1
- 5
- 126,8-131 412 413 5,13 1
- 6
- 161 344 345 4,73 1
- 7
- nd 392 393 5,08 1
- 8
- 201,1 360 361 3,93 1
- 9
- 159 368 369 4,28 1
- 10
- nd 378 379 5,01 1
- 11
- 181,8 368 369 4,25 1
- 12
- 150 330 331 4,39 1
- 13
- nd 408 409 4,03 1
- 14
- 194,4 375 376 4,41 1
- 15
- 148,2 345 346 4,31 1
- 16
- 265 346 347 3,55 1
- 17
- nd 426 427 4,02 1
- 18
- nd 354 355 3,91 1
- 19
- 231,4 361 362 4,07 1
- 20
- 220 379 380 4,64 1
- 21
- nd 369 370 4,17 1
- 22
- 176,4 347 348 3,56 1
- 23
- nd 333 334 3,13 1
- 24
- nd 340 341 3,55 1
- 25
- 197,6 372 373 3,92 1
- 26
- nd 316 317 3,98 1
- 27
- nd 398 399 4,74 1
- 28
- 128,5 412 413 4,9 1
- 29
- nd 370 371 4,68 1
- 30
- 272,1 400 401 3,64 1
- 31
- 139,3 402 403 4,45 1
- Co. N.°
- Punto de fusion (°C) PM (teor) [MH+] TA (min) Metodo de LCMS
- 32
- >300 452 453 4,80 1
- 33
- 186,5 420 421 4,65 2
- 34
- >300 415 416 4,15 1
- 35
- 154,8 425 426 4,9 1
- 36
- 161,4 410 411 3,8 1
- 37
- 156,9 444 445 4,7 1
- 38
- 181,2 432 433 3,7 1
- 39
- nd 435 436 4,5 1
- 40
- 145 416 417 4,6 1
- 41
- 161,1 425 426 5,1 1
- 42
- se descompone 407 408 5,1 1
- 43
- 196 444 445 3,7 1
- 44
- 152 416 417 4,9 1
- 45
- nd 432 433 3,9 1
- 46
- 150,2 426 427 4,8 1
- 47
- 267 414 415 5,1 1
- 48
- 145,4 370 371 5,0 1
- 49
- nd 342 343 4,5 1
- 50
- 220,7 411 412 5,2 1,5,6
- 51
- 263,1 393 394 4,9 1
- 52
- nd 421 422 4,2 1
- 53
- se descompone 400 401 4,0 1
- 54
- 155,4 442 443 4,1 2
- 55
- se descompone 373 374 4,0 1
- 56
- se descompone 401 402 3,7 1
- 57
- nd 469 470 4,3 1
- 58
- 212,9 412 413 4,4 2
- 59
- se descompone 428 429 3,8 1
- 60
- se descompone 401 402 3,7 1
- 61
- nd 432 433 4,6 1
- 62
- 289,8 418 419 3,8 3
- 63
- 189,3 451 452 4,3 7
- 64
- 213,9 373 374 5,2 1
- 65
- 234,7 451 452 4,7 8
- 66
- 174,4 421 422 3,8 4
- 67
- 227,5 442 443 3,4 4
- 68
- 214 402 403 4,4 1
- 69
- nd 432 433 4,4 8
- 70
- se descompone 420 421 5,0 1
- Co. N.°
- Punto de fusion (°C) PM (teor) [MH+] TA (min) Metodo de LCMS
- 71
- 195,6 409 410 5,0 1
- 72
- nd 427 428 4,8 1
- 73
- 234,1 454 455 4,4 1
- 74
- 163 411 412 4,7 1
- 75
- 277,2 412 413 4,6 1
- 76
- se descompone 411 412 4,8 1
- 77
- 177,9 411 412 4,6 1
- 78
- 176 411 412 4,7 1
- 79
- 173,4 409 410 4,6 1
- 80
- 174,3 393 394 4,7 1
- 81
- 102,7 421 422 4,1 1
- 82
- 143,2 451 452 4,4 1
- 83
- se descompone 437 438 3,0 1
- 84
- nd 419 420 5,2 1
- 85
- se descompone 405 406 4,8 1
- 86
- nd 423 424 4,1 1
- 87
- se descompone 393 394 4,7 1
- 88
- nd 357 358 4,7 1
- 89
- 161,6 462 463 4,4 1
- 90
- se descompone 435 436 4,2 1
- 91
- 137,5 414 415 3,4 1
- 92
- 230,7 434 435 4,3 1
- 93
- 155 414 415 3,6 1
- 94
- 202,6 462 463 4,4 1
- 95
- nd 448 449 4,1 2
- 96
- 123,7 448 449 4,1 1
- 97
- nd 463 464 3,3 4
- 98
- nd 471 472 4,7 8
- 99
- 149,7 443 444 4,6 9
- 100
- 205,1 471 472 4,7 8
- 101
- 183,1 457 458 4,3 8
- 102
- nd 449 450 3,3 4
- 103
- 210,2 449 450 3,1 4
- 104
- nd 463 464 3,5 4
- 105
- nd 390 391 4,5 1
- 106
- nd 374 375 4,2 1
- 107
- se descompone 384 385 4,8 1
- 108
- se descompone 404 405 4,9 1
- 109
- se descompone 393 394 5,1 1
5
10
15
20
25
30
35
- Co. N.°
- Punto de fusion (°C) pm (teor) [MH+1 TA (min) Metodo de lcms
- 110
- se descompone 420 421 4,2 1
- 111
- nd 400 401 3,4 1
- 112
- 174 442 443 3,3 4
- 113
- se descompone 425 426 4,8 1
- 114
- 207,1 425 426 4,7 1
- 115
- 198,7 426 427 4,7 1
- 116
- 252,5 396 397 4,35 2
- 117
- se descompone 395 396 4,04 2
- 118
- nd 430 431 4,55 2
- 119
- nd 464 465 4,57 2
- 120
- nd 407 408 4,75 2
- 121
- se descompone 469 470 4,22 2
- 122
- nd 406 407 2,77 4
- 123
- 164,2 435 436 4,63 9
- 124
- nd 451 452 3,07 20
- 125
- se descompone 434 435 4,17 12
nd significa no determinado
D. Ejemplos farmacologicos
Los compuestos que se proporcionan en la presente invencion son moduladores alostericos positivos de mGluR2. Parece que estos compuestos potencian las respuestas a glutamato responses mediante la union a un sitio alosterico distinto del sitio de union a glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentracion de glutamato aumenta cuando los compuestos de Formula (I) estan presentes. Se espera que los compuestos de Formula (I) tengan su efecto sustancialmente en mGluR2 en virtud de su capacidad para aumentar la funcion del receptor. El comportamiento de los moduladores alostericos positivos sometidos a ensayo en mGluR2 usando el metodo de ensayo de union a [35S]GTPyS que se describe a continuacion y que es adecuado para la identificacion de los compuestos de este tipo, y mas particularmente los compuestos de acuerdo con la Formula (I), se muestra en la Tabla 3.
Ensayo de union a [35S1GTPyS
El ensayo de union a [35S]GTPyS es un ensayo basado en membrana funcional usado para estudiar la funcion del receptor acoplado a la protema G (GPCR) mediante el cual se mide la incorporacion de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPyS (5'-trifosfato de guanosina, marcado con 35S de emision gamma). La subunidad a de la protema G cataliza el intercambio del 5'-difosfato de guanosina (GDP) por trifosfato de guanosina (GTP) y mediante la activacion del GPCR por un agonista, [35S]GTPyS, se llega a incorporar y no se puede prescindir para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2,6,1 -1o, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporacion de [35S]gTpyS radiactivo es una medida directa de la actividad de la protema G y por lo tanto se puede determinar la actividad del agonista. Se muestra que los receptores de mGluR2 estan acoplados preferentemente a la protema Gai, un acoplamiento preferente para este metodo, y por lo tanto se usa ampliamente para estudiar la activacion preferente del receptor de receptores mGluR2 tanto en lmeas de celulas recombinantes como en tejidos (Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71: 2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53: 228-33). En el presente documento los inventores describen el uso del ensayo de union a [35S]GTPyS usando membranas de celulas transfectadas con el receptor mGluR2 humano y adaptadas a partir de Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4: 798-810) para la deteccion de las propiedades de modulacion alosterica positiva (PAM) de los compuestos de la presente invencion.
Preparacion de la membrana
Se cultivaron celulas CHO hasta la preconfluencia y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 horas, antes de lavado con PBS y, a continuacion recoleccion por raspado en tampon de homogeneizacion (tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, 4 °C). Los lisados celulares se homogeneizaron brevemente (15 s) usando un homogeneizador Ultra-Turrax.
5
10
15
20
25
30
35
40
El homogenate se centrifugo a 23.500 x g durante 10 minutes y se descarto el sobrenadante. Se resuspendio el aglomerado en Tris-HCl 5 mM a pH 7,4 y se volvio a centrifugar (30.000 x g, 20 min, 4 °C). El aglomerado final se resuspendio en HEPES 50 mM, pH 7,4 y se almaceno a -80 °C en alteuotas apropiadas antes de su uso. La concentracion de protema se determino por el metodo Bradford (Bio-Rad, EE.UU.) usando como estandar albumina de suero bovino.
Ensayo de union de [35S]GTPyS
La medicion de la actividad de modulacion alosterica positiva de mGluR2 de los compuestos de ensayo en membranas que conteman mGluR2 humano se llevo a cabo usando membranas congeladas que se descongelaron y se homogeneizaron brevemente antes de la incubacion previa en microplacas de 96 pocillos (15 pg/pocillo de ensayo, 30 min, 30 °C), en tampon de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCh 3 mM, GDP 50 pM, 10 pg/ml de saponina), con concentraciones crecientes del modulador alosterico positivo (de 0,3 nM a 50 pM) y una concentracion predeterminada minima de glutamato (ensayo de PAM), o sin adicion de glutamato. Para el ensayo de PAM, las membranas se incubaron previamente con glutamato a una concentracion de CE25, es decir, una concentracion que da 25 % de la respuesta maxima de glutamato, y esta de acuerdo con los datos publicados (Pin et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). Despues de la adicion de [35S]GTPyS (0,1 nM, concentracion final) para conseguir un volumen total de reaccion de 200 pl, las microplacas se agitaron brevemente e incubaron adicionalmente para permitir la incorporacion de [35S]GTPyS tras la activacion (30 min, 30 °C). La reaccion se detuvo por filtracion al vacte rapida sobre una microplaca de placas de filtro de fibra de vidrio (placas de filtro GFB de 96 pocillos Unifilter, Perkin-Elmer, Downers Grove, EE.uU.) usando un recolector de celulas de placa de 96 pocillos (Filtermate, Perkin-Elmer, EE.UU.) , y a continuacion mediante lavado 3 veces con tampon de lavado enfriado en hielo (Na2PO4.2H2O 10 mM, NaH2PO4.H2O 10 mM, pH = 7,4). A continuacion, los filtros se secaron con aire y se anadieron 40 pl de mezcla lfquida de centelleo (Microscint-O) a cada pocillo, y se midio [35S]GTPyS unido a la membrana en un lector de placas de centelleo de 96 pocillos (Top-Count, Perkin-Elmer, EE.uU.). La union inespedfica de [35S]GTPyS se determina en presencia de GTP 10 pM frte. Cada curva se llevo a cabo al menos una vez usando una muestra por duplicado por punto de datos y a 11 concentraciones.
Analisis de datos
Las curvas de concentracion-respuesta de compuestos representativos de la presente invencion en presencia de CE25 anadida de agonista de mGluR2 glutamato para determinar la modulacion alosterica positiva (PAM), se generaron usando el software Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, USA).. Las curvas se ajustaron a una ecuacion logfstica de cuatro parametros (Y = Parte Inferior + (Parte Superior-Parte Inferior)/(1 + 10A((LogCE50-X)* Pendiente de Hill) permitiendo la determinacion de los valores de CE50. La CE50 es la concentracion de un compuesto que causa una potenciacion semimaxima de la respuesta a glutamato. Esto se calcula restando las respuestas maximas a glutamato en presencia de una concentracion de saturacion total de un modulador alosterico positivo a partir de la respuesta a glutamato en ausencia de un modulador alosterico positivo. La concentracion que produce el efecto semimaximo se calcula a continuacion como CE50.
Tabla 3. Datos farmacologicos para compuestos de acuerdo con la invencion.
- Co. N.°
- GTPyS - hR2 PAM pCE50
- 1
- 6,29
- 2
- 6,07
- 3
- 6,91
- 4
- 6,16
- 5
- 6,97
- 6
- 6,81
- 7
- 6,75
- 8
- 6,50
- 9
- 6,50
- 10
- 6,40
- 11
- 6,37
- 12
- 6,30
- Co. N.°
- GTPyS - hR2 PAM PCE50
- 13
- 6,23
- 14
- 6,19
- 15
- 6,01
- 16
- 6,00
- 17
- 5,95
- 18
- 5,88
- 19
- 5,64
- 20
- n.c.
- 21
- n.c.
- 22
- n.c.
- 23
- n.c.
- 24
- n.c.
- 25
- n.c.
- 26
- n.c.
- 27
- 6,53
- 28
- 6,88
- 29
- 6,11
- 30
- 6,38
- 31
- 7,09
- 32
- 7,09
- 33
- 7,21
- 34
- 6,35
- 35
- 6,22
- 36
- n.c.
- 37
- 5,52
- 38
- n.c.
- 39
- 5,86
- 40
- 5,89
- 41
- 6,36
- 42
- 6,25
- 43
- n.c.
- 44
- 6,49
- 45
- n.c.
- 46
- 5,76
- 47
- 6,64
- 48
- 7,03
- 49
- 6,17
- 50
- 6,71
- Co. N.°
- GTPyS - hR2 PAM PCE50
- 51
- 6,80
- 52
- 6,56
- 53
- 5,87
- 54
- 6,62
- 55
- 5,96
- 56
- 6,19
- 57
- 6,32
- 58
- 7,01
- 59
- 6,43
- 60
- 6,28
- 61
- 7,43
- 62
- 6,78
- 63
- 6,41
- 64
- 5,81
- 65
- 6,75
- 66
- 6,55
- 67
- 6,84
- 68
- 7,03
- 69
- 8,01
- 70
- 6,57
- 71
- 6,74
- 72
- 6,67
- 73
- 5,98
- 74
- 6,77
- 75
- 6,43
- 76
- 6,57
- 77
- 6,98
- 78
- 6,66
- 79
- 6,59
- 80
- 6,73
- 81
- 6,28
- 82
- 7,35
- 83
- 6,17
- 84
- 6,52
- 85
- 6,12
- 86
- 5,50
- 87
- 6,51
- 88
- 6,35
- Co. N.°
- GTPyS - hR2 PAM PCE50
- 89
- 6,56
- 90
- 6,17
- 91
- 5,95
- 92
- 6,15
- 93
- 5,87
- 94
- 6,76
- 95
- 6,73
- 96
- 6,53
- 97
- 6,22
- 98
- 6,31
- 99
- 6,20
- 100
- 6,90
- 101
- 6,81
- 102
- 6,07
- 103
- 6,03
- 104
- 5,98
- 105
- 6,85
- 106
- 5,2
- 107
- 6,63
- 108
- 6,34
- 109
- 6,56
- 110
- 5,67
- 111
- 5,98
- 112
- 6,17
- 113
- 6,81
- 114
- 6,85
- 115
- 6,67
- 116
- 6,76
- 117
- 6,16
- 118
- 7,20
- 119
- 7,24
- 120
- 6,80
- 121
- 5,68
- 122
- 6,26
- 123
- n.c.
- 124
- 6,1
- 125
- 5,75
n.c. significa que la CE50 no se pudo calcular
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los valores de CE50 no se calculaban en el caso de que la curva de concentracion-respuesta no alcanzara un nivel de meseta. Por definicion, el valor de CE50 de un compuesto es la concentracion necesaria para alcanzar un 50 % de la sexta maxima alcanzada por ese compuesto.
Todos los compuestos se sometieron a ensayo en presencia de agonista de mGluR2, glutamato a una concentracion de CE25 predeterminada, para determinar la modulacion alosterica positiva (GTPyS-PAM). Los valores mostrados son promedios de valores por duplicado de 11 curvas de respuesta - concentracion, a partir de al menos un experimento. Todos los compuestos excepto los compuestos N.os 20 a 26 (para los que no se pudo obtener una respuesta maxima) presentaban un valor de pCE50 superior a 5,0, de 5,6 (actividad debil) a 7,2 (actividad muy elevada). Se calcula que el error de determinacion de un valor de pCE50 para un solo experimento es de aproximadamente 0,3 unidades log.
E. Ejemplos de composicion
"Principio activo" como se usa a traves de estos ejemplos se refiere a un compuesto final de formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoqmmicamente isomericas del mismo. Los ejemplos habituales de recetas para la formulacion de la invencion son las que siguen a continuacion:
1. Comprimidos
Principio activo 5 a 50 mg
Fosfato di-calcico 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidon de patata a 200 mg
En este ejemplo, el principio activo se puede sustituir con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos usados a modo de ejemplo.
2. Suspension
Una suspension acuosa se prepara para administracion oral de modo que cada 1 mililitro contiene de 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetil celulosa sodica, 1 mg de benzoato sodico, 500 mg de sorbitol y agua a 1 ml.
3. Inyectable
Una composicion parenteral se prepara por agitacion de un 1,5 % en peso de principio activo de la invencion en un 10 % en volumen de propilenglicol en agua.
4. Pomada
Principio activo Alcohol esteanlico Lanolina Vaselina blanca Agua
5 a 1000 mg 3 g 5 g 15 g a 100 g
En este ejemplo, el principio activo se puede sustituir con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos usados como ejemplo.
Las variaciones razonables no se deben contemplar como una partida del alcance de la invencion. Sera evidente que los expertos en la materia pueden modificar de muchas maneras la invencion descrita de ese modo.
Claims (11)
- 510152025301. Un compuesto que tiene la formula (I)
imagen1 o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo, en la queR1 es alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-6; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, ciano, halo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1- 3, ciano, halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; o 4-tetrahidropiranilo;R2 es ciano, halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;R3 es un radical de formula (a) o (b) o (c) o (d)imagen2 R4 es hidrogeno; hidroxicicloalquilo C3-a; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, mono- o polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxi C1-3alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, mono- o polihalo-alquiloxi C1-3, alquilcarbonilo C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, y morfolinilo; o fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados en conjunto forman un radical divalente de formula- -N=CH-NH-
- (e),
- -CH=CH-NH-
- (f), u
- -O-CH2-CH2-NH-
- (g);
R5 es hidrogeno, fluor, hidroxilo, hidroxialquilo C1-3, hidroxialquiloxi C1.3, fluoroalquilo C1.3, fluoroalquiloxi C1-3, morfolinilo o ciano;X es Co N en cuyo caso R5 representa el par electronico en N; o R4-X-R5 representa un radical de formula (h) o (i) o (j)5101520253035imagen3 n es 0 o 1; q es 1 o 2;R6 es alquilo C1-3; cicloalquilo C3-6; hidroxialquilo C2-4; (cicloalquil C3-6)alquilo C1-3; fenilo; piridinilo; o fenilo o piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y (CH2)m-CO2H, en el que m = 0, 1 o 2; o R6 es un radical dclico de formula (k)imagen4 en la que R8 es hidrogeno, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxialquilo C1-3; p es 1 o 2 ;Z es O CH2 o CR9(OH) en el que R9 es hidrogeno o alquilo C1-3; o R8 y R9 forman un radical -CH2-CH2-;R7 es hidrogeno, halo o trifluorometilo;Y es un enlace covalente, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), -CH2-O-, -O-CH2-, CHF o CF2; oR6-Y es morfolinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-3; yAes O o NH;o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula (I)
imagen5 o una forma estereoqrnmicamente isomerica del mismo, en la queR1 es alquilo C1-6; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; fenilo; fenilo sustituido con halo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; o 4-tetrahidropiranilo;R2 es ciano, halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;R3 es un radical de formula (a) o (b)51015202530354045imagen6 R4 es hidrogeno; piridinilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxi C1-3alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, alquilcarbonilo C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, y morfolinilo; o fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados en conjunto forman un radical divalente de formula- -N=CH-NH-
- (e),
- -CH=CH-NH-
- (f), u
- -O-CH2-CH2-NH-
- (g);
R5 es hidrogeno, fluor, hidroxilo, hidroxialquilo C1-3, hidroxialquiloxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalquiloxi C1-3 o ciano; X es Co N en cuyo caso R5 representa el par electronico en N; n es 0 o 1;R6 es fenilo; piridinilo; o fenilo o piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, trifluorometilo y (CH2)m-CO2H, en el que m = 0, 1 o 2; o R6 es un radical dclico de formula (k)imagen7 en la que R8 es hidrogeno, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxialquilo C1-3; p es 1 o 2 ;Z es O o CR9(OH) en el que R9 es hidrogeno o alquilo C1-3; o R8 y R9 forman un radical -CH2-CH2-;R7 es hidrogeno, halo o trifluorometilo;Y es un enlace covalente, O, NH, S, SO, SO2, o CF2; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una forma estereoqrnmicamente isomerica del mismo, en el queR1 es alquilo C1-6; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, o fenilo; o fenilo;R2 es ciano o halo;R3 es un radical de formula (a) o (b)
imagen8 R4 es pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, polihaloalquilo C1-3,R5 es hidrogeno o hidroxilo,X es Co N en cuyo caso R5 representa el par electronico en N; n es 0 o 1;510152025303540455055R6 es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-3; R7 es hidrogeno o halo;Y es O; ouna sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el queR1 es metilo; etilo, 1 -propilo, trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo, 4,4,4-trifluorobutilo, fenilmetilo o fenilo;R2 es ciano;R3 es un radical de formula (a) o (b)
imagen9 R4 es pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en fluor, cloro y trifluorometilo;R5 es hidrogeno o hidroxilo,X es Co N en cuyo caso R5 representa el par electronico en N; n es 0 o 1;R6 es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo;R7 es hidrogeno, fluoro o cloro;Y es O; ouna sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 5. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como un medicamento.
- 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, para su uso para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicoticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos alimentarios, trastornos del estado de animo, migrana, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos infantiles, trastornos cognitivos, neurodegeneracion, neurotoxicidad e isquemia.
- 8. Un compuesto o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado entre el grupo de agorafobia, trastorno por ansiedad generalizada (GAD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno por panico, trastorno por estres postraumatico (PTSD), fobia social y otras fobias,o en la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicotico seleccionado entre el grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicotico inducido por sustancias, oen la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado entre el grupo de trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide, esquizotfpico, oen la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado entre el grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicotico inducido por alcohol, dependencia de anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, dependencia de cocama, abstinencia de cocama, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides, oen la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno alimentario seleccionado entre el grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, oen la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de animo seleccionado entre el grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotfmico, depresion, trastorno distfmico, trastorno depresivo principal y trastorno del estado de animo inducido por sustancias, oen la que el trastorno del sistema nervioso central es migrana, oen la que el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado entre el grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epileptico de pequeno mal, 5 estado epileptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin alteracion de conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia, oen la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a la enfermedad del VIH, demencia debida a 10 la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.
- 9. Un compuesto o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el trastorno infantil es trastorno por deficit de atencion/hiperactividad.15
- 10. Un compuesto o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona entre el grupo de ansiedad, esquizofrenia, migrana, depresion y epilepsia.
- 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinacion con un agonista 20 ortosterico de mGluR2 para su uso en el tratamiento o prevencion de una afeccion como se menciona en unacualquiera de las reivindicaciones 7 a 10.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07120647 | 2007-11-14 | ||
EP07120647 | 2007-11-14 | ||
PCT/EP2008/009534 WO2009062676A2 (en) | 2007-11-14 | 2008-11-12 | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2637794T3 true ES2637794T3 (es) | 2017-10-17 |
Family
ID=39494182
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08850488.1T Active ES2637794T3 (es) | 2007-11-14 | 2008-11-12 | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8785486B2 (es) |
EP (1) | EP2220083B1 (es) |
JP (1) | JP5433582B2 (es) |
CN (1) | CN101861316B (es) |
AR (1) | AR069309A1 (es) |
AU (1) | AU2008323287B2 (es) |
CA (1) | CA2704436C (es) |
CL (1) | CL2008003393A1 (es) |
ES (1) | ES2637794T3 (es) |
IL (1) | IL205341A0 (es) |
MX (1) | MX2010005110A (es) |
RU (1) | RU2492170C9 (es) |
TW (1) | TW200927103A (es) |
WO (1) | WO2009062676A2 (es) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
JP5366269B2 (ja) | 2007-09-14 | 2013-12-11 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 1,3−二置換4−(アリル−x−フェニル)−1h−ピリジン−2−オン |
US9114138B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
CN101801930B (zh) | 2007-09-14 | 2013-01-30 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮 |
US8785486B2 (en) | 2007-11-14 | 2014-07-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
WO2010025890A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010043396A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
SG10201402250TA (en) * | 2009-05-12 | 2014-07-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
AR077975A1 (es) * | 2009-08-28 | 2011-10-05 | Irm Llc | Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina |
ES2663351T3 (es) | 2009-11-17 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa |
WO2012062750A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
ES2552879T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
JP2015006993A (ja) * | 2011-10-28 | 2015-01-15 | 大正製薬株式会社 | イミダゾロン誘導体 |
WO2013070996A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Novartis Ag | Method of treating a proliferative disease |
KR102091295B1 (ko) | 2011-11-23 | 2020-03-19 | 어레이 바이오파마 인크. | 제약 제제 |
US8765767B2 (en) | 2012-03-16 | 2014-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Positive allosteric modulators of mGluR2 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
WO2015042243A1 (en) | 2013-09-19 | 2015-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders |
HUE053734T2 (hu) | 2014-01-21 | 2021-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk |
EA201891617A3 (ru) | 2014-01-21 | 2019-04-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение |
WO2017058503A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Oncotherapy Science, Inc. | Bicyclic compound and use thereof for inhibiting suv39h2 |
CN111601811B (zh) * | 2017-11-24 | 2023-05-05 | 住友制药株式会社 | 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物和其医药用途 |
BR112020022245A2 (pt) * | 2018-06-04 | 2021-02-02 | Ac Immune Sa. | compostos de tetra-hidrobenzafluoro[2,3-c]piridina e beta-carbolina para o tratamento, alívio e prevenção de distúrbios associados com agregação de tau |
JP7266010B2 (ja) * | 2019-05-30 | 2023-04-27 | 住友ファーマ株式会社 | 6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジノン誘導体又はその塩を含有する医薬 |
US20210401849A1 (en) * | 2020-06-30 | 2021-12-30 | University Of Mississippi Medical Center | Methods for treating benzodiazepine misuse/use disorder |
Family Cites Families (265)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE790440A (es) | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
US3906953A (en) | 1974-05-23 | 1975-09-23 | American Optical Corp | Endoscopic surgical laser system |
SU509578A1 (ru) | 1974-09-19 | 1976-04-05 | Стерлитамакский Химический Завод | Способ получени пропилендиаминов |
IE43079B1 (en) * | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) * | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) * | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
ZA782648B (en) * | 1977-05-23 | 1979-06-27 | Ici Australia Ltd | The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks |
DE2750288A1 (de) * | 1977-11-10 | 1979-05-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4358453A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4550166A (en) * | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
US5175157A (en) * | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
US4866074A (en) * | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
US5260293A (en) * | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) * | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
US5032602A (en) * | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) * | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) * | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
DE3940480A1 (de) * | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
US5332750A (en) * | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4131924A1 (de) * | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) * | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) * | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5378720A (en) * | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
GB9200293D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
DE4206045A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
US5922773A (en) * | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) * | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
US5814645A (en) * | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) * | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
WO1994029273A1 (en) * | 1993-06-09 | 1994-12-22 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
CN1066718C (zh) * | 1993-08-19 | 2001-06-06 | 詹森药业有限公司 | 取代的芳氧基烷基二胺及其制备方法和用途 |
SK282402B6 (sk) * | 1993-08-19 | 2002-01-07 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Deriváty dihydrobenzopyránu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze |
US5424435A (en) * | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) * | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5679683A (en) * | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
US5473077A (en) * | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US6017697A (en) * | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5512576A (en) * | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
US5869428A (en) * | 1995-03-13 | 1999-02-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them |
DE19510965A1 (de) * | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
US6130217A (en) * | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US6313127B1 (en) * | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5710274A (en) * | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5741798A (en) * | 1996-06-03 | 1998-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents |
DE19632423A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
ATE230399T1 (de) * | 1996-08-14 | 2003-01-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte pyrimidinderivate und ihre pharmazeutische anwendung |
DE19638484A1 (de) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
US5855654A (en) * | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) * | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
ES2131463B1 (es) * | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
ES2172840T3 (es) * | 1997-07-18 | 2002-10-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de 5h-tiazolo(3,2-a)pirimidina. |
US6204292B1 (en) * | 1997-07-18 | 2001-03-20 | Georgetown University | Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands |
DE69822638T2 (de) * | 1997-08-14 | 2005-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclische vinylether zur behandlung neurologischer krankheiten |
US6358975B1 (en) * | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020028813A1 (en) * | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020022636A1 (en) * | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6121278A (en) * | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
NZ504465A (en) | 1997-10-14 | 2001-11-30 | Welfide Corp | 1-Phenylacylamino substituted piperazine derivatives which are 4-substituted by a heteroaryl group |
US6013672A (en) * | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
AU734812B2 (en) * | 1998-01-28 | 2001-06-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fluorine-containing amino acid derivatives |
IL137922A0 (en) | 1998-02-17 | 2001-10-31 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
TR200002671T2 (tr) * | 1998-03-17 | 2000-12-21 | Pfizer Products Inc. | Bisiklo(2.2.1)Heptanlar ve ilgili bileşikler |
DE19822198C2 (de) * | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
ES2140354B1 (es) * | 1998-08-03 | 2000-11-01 | S A L V A T Lab Sa | Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2. |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
CA2341865C (en) * | 1998-08-31 | 2006-01-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
CH694053A5 (de) * | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
PE20001236A1 (es) * | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) * | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
EP1189873A1 (en) | 1999-06-03 | 2002-03-27 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
BR9916746A (pt) | 1999-06-03 | 2005-01-11 | Abbott Lab | Compostos anti-inflamatórios que inibem adesão de célula |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
GB9919778D0 (en) * | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
PT1224174E (pt) * | 1999-10-15 | 2004-01-30 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzodiazepina como antagonistas do receptor metabotropico do glutamato |
DE60009116T2 (de) | 1999-10-15 | 2005-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten |
EP1255735A2 (en) | 2000-02-03 | 2002-11-13 | Eli Lilly And Company | Pyridine derivatives as potentiators of glutamate receptors |
BR0108611A (pt) | 2000-02-25 | 2003-05-06 | Hoffmann La Roche | Moduladores de receptor de adenosina |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
US6403588B1 (en) * | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
CN1209336C (zh) | 2000-04-28 | 2005-07-06 | 日本农药株式会社 | 生产2-卤代苯甲酸的方法 |
US6897237B2 (en) | 2000-04-28 | 2005-05-24 | Shionogi & Co. Ltd. | MMP-12 inhibitors |
US20020009713A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
NZ522674A (en) | 2000-05-11 | 2004-10-29 | Kenneth Curry | Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
BRPI0111596B8 (pt) | 2000-06-12 | 2022-07-26 | Eisai Co Ltd | Composto piridona, processo de produção do composto, composição farmacêutica, e uso do dito composto |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
JP2002012533A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
CA2413747A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Centre National De La Recherche Scientifique | Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof |
US6770676B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-08-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Dicarboxylic acid derivatives |
US20020041880A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6861530B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidine derivatives |
US6599940B2 (en) | 2000-09-13 | 2003-07-29 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) * | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
WO2002070662A2 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Gpc Biotech Ag | Three hybrid assay system |
US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
CA2442557C (en) | 2001-04-12 | 2008-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydro-benzo¬b|¬1,4|diazepin-2-one derivatives as mglur2 antagonists ii |
DK1379522T3 (da) | 2001-04-12 | 2005-05-30 | Hoffmann La Roche | Dihydro-benzo(b)(1,4)diazeping-2-on-derivater som MGLUR2-antagonister I |
CN1527710A (zh) | 2001-05-14 | 2004-09-08 | ����˹�ж�-����˹˹����ҩƷ��˾ | 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶 |
CA2450934A1 (en) | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Marco Dodier | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7 |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
US7427623B2 (en) | 2001-09-11 | 2008-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof |
KR20090031962A (ko) | 2001-12-27 | 2009-03-30 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체 |
JP2005515254A (ja) | 2002-01-17 | 2005-05-26 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | カテプシンk阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体 |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
ES2334990T3 (es) | 2002-02-14 | 2010-03-18 | Pharmacia Corporation | Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa. |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
NZ535438A (en) * | 2002-03-29 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
US20060063782A1 (en) | 2002-07-03 | 2006-03-23 | Murray Christopher W | 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
US20060110358A1 (en) | 2002-08-28 | 2006-05-25 | Hsu Henry H | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
CN102793698A (zh) | 2002-09-10 | 2012-11-28 | 诺瓦提斯公司 | 治疗包括成瘾与抑郁症在内的与mGLU受体相关疾病的mGLU受体拮抗剂 |
CA2497356A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3 |
CA2495721C (en) | 2002-09-19 | 2009-08-18 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP1543006A1 (en) | 2002-09-19 | 2005-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
TW200410975A (en) | 2002-09-26 | 2004-07-01 | Nihon Nohyaku Co Ltd | New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
ATE423216T1 (de) | 2002-10-23 | 2009-03-15 | Daiichi Pure Chemicals Co Ltd | Neue fructosylpeptidoxidase und deren nutzung |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
MXPA05004670A (es) | 2002-11-01 | 2005-08-18 | Abbott Lab | Agentes anti-infecciones. |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
CA2507100C (en) | 2002-11-21 | 2012-10-09 | Chiron Corporation | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
AU2003289386A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk inhibitors |
JP5269281B2 (ja) | 2002-12-30 | 2013-08-21 | セルジーン コーポレイション | フルオロアルコキシ置換1,3−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用 |
KR20110010824A (ko) | 2003-01-14 | 2011-02-07 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서의 1,2,3-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료 |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
WO2004069826A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
PL378295A1 (pl) | 2003-02-24 | 2006-03-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu |
EP1601358B1 (en) | 2003-03-03 | 2007-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,5-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
CN102584813B (zh) | 2003-05-14 | 2016-07-06 | Ngc药物公司 | 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途 |
WO2005040337A2 (en) | 2003-05-20 | 2005-05-06 | The Regents Of The University Of California | METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
WO2005002585A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
EP1646372A2 (en) | 2003-07-14 | 2006-04-19 | Decode Genetics EHF. | Methods of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
EP1657242A4 (en) * | 2003-08-15 | 2008-10-29 | Banyu Pharma Co Ltd | IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES |
NZ546044A (en) | 2003-08-29 | 2009-09-25 | Vernalis Cambridge Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
SG150539A1 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-30 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
AU2005233437A1 (en) | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Sankyo Company, Limited | Thienopyridine derivatives |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
KR20070045254A (ko) | 2004-08-02 | 2007-05-02 | 슈바르츠 파르마 악티엔게젤샤프트 | 인돌리진 카르복사미드 및 그 아자 및 디아자유도체 |
CN100560030C (zh) | 2004-08-11 | 2009-11-18 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 缺血性心脏病的超声诊断 |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
MX2007001612A (es) | 2004-08-18 | 2007-04-10 | Upjohn Co | Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion. |
DE102004044884A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
US7434262B2 (en) | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
PL1863818T3 (pl) * | 2005-03-23 | 2010-08-31 | Hoffmann La Roche | Pochodne acetylenylo-pirazolo-pirymidyny jako antagoniści MGLUR2 |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US20070032469A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-08 | Astrazeneca Ab | Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
EP1764099A3 (en) | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
EP1948654B1 (en) | 2005-09-17 | 2009-06-24 | Novartis Ag | 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension |
ES2340321T3 (es) | 2005-09-27 | 2010-06-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. |
CN102887891B (zh) | 2005-11-15 | 2016-03-09 | 阿雷生物药品公司 | N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物 |
EP1993539A4 (en) | 2006-03-02 | 2010-05-19 | Glaxosmithkline Llc | THIAZOLONE AS A PI3 KINASE INHIBITOR |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007135527A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
CN101472900B (zh) | 2006-06-19 | 2011-07-27 | 东丽株式会社 | 多发性硬化症的治疗或预防药 |
US20100035756A1 (en) | 2006-07-12 | 2010-02-11 | Syngenta Limited | Triazolophyridine derivatives as herbicides |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
CA2665195C (en) | 2006-10-11 | 2011-08-09 | Amgen Inc. | Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use thereof |
US7994190B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CN101679409B (zh) | 2006-12-22 | 2014-11-26 | Astex治疗学有限公司 | 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途 |
CA2672172C (en) | 2006-12-22 | 2016-05-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
UA98484C2 (ru) | 2007-03-07 | 2012-05-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНОКСИАМИНОТИАЗОЛОНЫ КАК МОДУЛЯТОРЫ α-РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) * | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CA2679944A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators |
EP2132188B1 (en) | 2007-03-07 | 2011-12-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted phenoxy n-alkylated thiazoledinedione as estrogen related receptor-alpha modulators |
AR065622A1 (es) | 2007-03-07 | 2009-06-17 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
TWI417100B (zh) * | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
JP5366269B2 (ja) * | 2007-09-14 | 2013-12-11 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 1,3−二置換4−(アリル−x−フェニル)−1h−ピリジン−2−オン |
US9114138B2 (en) * | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
CN101801930B (zh) | 2007-09-14 | 2013-01-30 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮 |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US8785486B2 (en) | 2007-11-14 | 2014-07-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
AU2009206658A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
WO2010025890A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010043396A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
EP2393807B1 (en) | 2009-02-04 | 2013-08-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2417135A1 (en) | 2009-04-07 | 2012-02-15 | Schering Corporation | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
SG10201402250TA (en) * | 2009-05-12 | 2014-07-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
MY153913A (en) * | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法 |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
US8314120B2 (en) * | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US8664214B2 (en) * | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
CN101893589B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第三0二医院 | 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器 |
US8785481B2 (en) * | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
ES2552879T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
CA2815120A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Jose Ignacio Andres-Gil | Radiolabelled mglur2 pet ligands |
WO2012062750A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
-
2008
- 2008-11-12 US US12/742,638 patent/US8785486B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-12 RU RU2010120528/04A patent/RU2492170C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-12 MX MX2010005110A patent/MX2010005110A/es active IP Right Grant
- 2008-11-12 WO PCT/EP2008/009534 patent/WO2009062676A2/en active Application Filing
- 2008-11-12 AU AU2008323287A patent/AU2008323287B2/en not_active Ceased
- 2008-11-12 ES ES08850488.1T patent/ES2637794T3/es active Active
- 2008-11-12 JP JP2010533485A patent/JP5433582B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-12 CN CN2008801162114A patent/CN101861316B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-12 EP EP08850488.1A patent/EP2220083B1/en active Active
- 2008-11-12 CA CA2704436A patent/CA2704436C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-13 AR ARP080104955A patent/AR069309A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-14 TW TW097144257A patent/TW200927103A/zh unknown
- 2008-11-14 CL CL2008003393A patent/CL2008003393A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-26 IL IL205341A patent/IL205341A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011503128A (ja) | 2011-01-27 |
CN101861316A (zh) | 2010-10-13 |
WO2009062676A3 (en) | 2009-09-03 |
US20110009441A1 (en) | 2011-01-13 |
CA2704436A1 (en) | 2009-05-22 |
EP2220083B1 (en) | 2017-07-19 |
TW200927103A (en) | 2009-07-01 |
RU2010120528A (ru) | 2011-12-20 |
WO2009062676A2 (en) | 2009-05-22 |
CN101861316B (zh) | 2013-08-21 |
US8785486B2 (en) | 2014-07-22 |
RU2492170C2 (ru) | 2013-09-10 |
JP5433582B2 (ja) | 2014-03-05 |
CL2008003393A1 (es) | 2009-03-06 |
AR069309A1 (es) | 2010-01-13 |
RU2492170C9 (ru) | 2013-12-27 |
CA2704436C (en) | 2016-01-05 |
AU2008323287A1 (en) | 2009-05-22 |
AU2008323287B2 (en) | 2011-07-14 |
EP2220083A2 (en) | 2010-08-25 |
MX2010005110A (es) | 2010-09-09 |
IL205341A0 (en) | 2010-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2637794T3 (es) | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 | |
ES2356032T3 (es) | 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas. | |
ES2401691T3 (es) | Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato | |
ES2466341T3 (es) | Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos | |
ES2409215T3 (es) | 4-fenil-1H-piridin-2-onas 1-3-disustituidas | |
ES2552879T3 (es) | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 | |
ES2439291T3 (es) | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos | |
CN106573936B (zh) | 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物和其作为MGLUR2受体的负性别构调节物的用途 | |
ES2713323T3 (es) | Compuestos de sulfonamida heterocíclicos sustituidos útiles como moduladores de trpa1 | |
ES2707525T3 (es) | Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2 | |
BRPI0717596B1 (pt) | compostos de éter biarílico uréia, seu uso e composição farmacêutica que os compreende | |
ES2702192T3 (es) | Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2 | |
JP6026525B2 (ja) | 置換6−アザ−イソインドリン−1−オン誘導体 | |
JP2015527399A (ja) | 置換−1,4−ジヒドロピラゾロ[4,3−b]インドール | |
TW201315727A (zh) | 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途 | |
CA3012031A1 (en) | 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors | |
WO2023194964A1 (en) | Fused pyridazine derivatives as nlrp3 inhibitors |