ES2702192T3

ES2702192T3 - Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2

Info

Publication number: ES2702192T3
Application number: ES15742317T
Authority: ES
Inventors: José Ignacio Andres-Gil; Gool Michiel Luc Maria Van; Andrés Avelino Trabanco-Suarez; Lucas Olivares Ana Isabel De; Diego Sergio-Alvar Alonso-De; Oscar Delgado-Gonzalez
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2014-08-01
Filing date: 2015-07-30
Publication date: 2019-02-27
Anticipated expiration: 2035-07-30
Also published as: US10112949B2; JP6615864B2; US20180222908A1; CA2954218C; EP3174880A1; KR102531693B1; AU2015295299A1; MX2017001453A; EA201692496A1; CN106573935A; TW201609742A; KR20170032464A; CA2954218A1; JP2017523201A; AU2015295299B2; EP3174880B1; JO3601B1; EA031038B1; CN106573935B; AR101393A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, -CN, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-4, monohaloalquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1-4, SF5, alquiltio C1-4, monohalo-alquiltio C1-4 y polihalo-alquiltio C1-4; R2 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, monohalo-alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1-4, -alquil C1-4-OH y NR5aR5b; en la que R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es hidrógeno o alquilo C1-4; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, - alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH; o un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2

Campo de la invención

La presente invención se refiere a novedosos derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona como moduladores alostéricos negativos (NAM) del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 2 ("mGluR2"). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos de preparación de dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos y composiciones para la prevención o el tratamiento de trastornos en los que participa el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. Antecedentes de la invención

El sistema glutamatérgico del SNC es uno de los sistemas neurotransmisores que desempeña una función clave en varias funciones del cerebro. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen a la familia acoplada a la proteína G, y hasta la fecha se han identificado ocho subtipos diferentes, que se distribuyen en diversas regiones del cerebro (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). Los mGluR participan en la modulación de la transmisión sináptica y la excitabilidad neuronal en el SNC por la unión de glutamato. Esto activa el receptor para comprometer a los componentes de señalización intracelular, que conducen a eventos celulares (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).

Los mGluR se dividen además en tres subgrupos basándose en sus propiedades farmacológicas y estructurales: grupo I (mGluR1 y mGluR5), grupo II (mGluR2 y mGluR3) y grupo III (mGluR4, mGluR6 , mGluR7 y mGluR8). Se considera que los ligandos del grupo II, de modulación tanto ostostérica como alostérica, son potencialmente útiles en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos, que incluyen psicosis, trastornos del estado de ánimo, enfermedad de Alzheimer y deficiencias cognitivas o de la memoria. Esto está de acuerdo con su localización primaria en áreas del cerebro tales como la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). Se informa particularmente que los antagonistas y moduladores alostéricos negativos mantienen las posibilidades del tratamiento de trastornos del estado de ánimo y disfunción cognitiva o de la memoria. Esto se basa en hallazgos con antagonistas de receptores del grupo II y moduladores alostéricos negativos probados en animales de laboratorio sometidos a una variedad de condiciones experimentales consideradas relevantes para estos síndromes clínicos (Goeldner et al., Neuropharmacology 64:337-346, 2013). Los ensayos clínicos se realizan, por ejemplo, con el antagonista de mGluR2/3 decoglurant RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) en terapia complementaria en pacientes con trastorno depresivo mayor que tienen respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo en curso (Identificador NCT01457677 de ClinicalTrials.gov, recuperado el 19 de febrero de 2014).

El documento WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) describe compuestos de quinolina-carboxamida y de quinolina-carbonitrilo como NAM de mGluR2. El documento WO2013174822 (Domain Therapeutics) describe 4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-onas y 4H-pirrolo-[1,2-a]quinazolin-5-onas y la actividad de NAM de mGluR2 in vitro de las mismas. El documento WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) desvela una selección de moduladores alostéricos negativos de mGlu2/3 y su posible uso en el tratamiento de trastornos del espectro autista (TEA).

Los receptores del grupo II se localizan principalmente en las terminaciones nerviosas presinápticas donde ejercen un bucle de retroalimentación negativa a la liberación de glutamato en la sinapsis (Kelmendi et al., Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). La inhibición funcional de estos receptores por antagonistas o moduladores alostéricos negativos, por tanto, suelta el freno de la liberación de glutamato, dando como resultado la potenciada señalización glutamatérgica. Se cree que este efecto subyace los efectos de tipo antidepresivo y procognitivos observados en especies preclínicas con inhibidores del receptor del grupo II. Además, se ha mostrado que el tratamiento de ratones con antagonistas ostostéricos del grupo II potencia la señalización por factores de crecimiento tales como el factor neurotrófico derivado de cerebro (FNDc ) (Koike et al., Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Puesto que se ha mostrado que FNDC y otros factores de crecimiento están críticamente implicados en mediar en la plasticidad sináptica, es probable que este mecanismo contribuya a tanto las propiedades antidepresivas como procognitivas de estos compuestos. Se considera, por tanto, que la inhibición de mGluR de la familia de receptores del grupo II representa un posible mecanismo terapéutico para trastornos neurológicos, que incluyen depresión y disfunción cognitiva o de la memoria.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona de la fórmula (I)

y sus formas estereoisoméricas, en la que

R¹es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1-4, polihalo-alquilo C^1-4, -alquil C^1-4-OH, -CN, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4, cicloalquilo C^3-7, -O-alquilo C^1.4, monohaloalquiloxi C^1.4, polihalo-alquiloxi C^1.4, SF⁵, alquiltio C^1-4, monohalo-alquiltio C^1.4y polihalo-alquiltio C^1-4; R²se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1-4, polihalo-alquilo C^1-4, -OH, -O-alquilo C^1-4, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4, monohalo-alquiloxi C^1.4, polihalo-alquiloxi C^1.4, -alquil C^1.4-OH y NR^{5 a}R^5b;

en la que R^5ay R^5bse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C^1-4;

R³se selecciona de hidrógeno y alquilo C^1-4;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1.4, polihalo-alquilo C^1.4, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4y -alquil C^1-4-OH;

y los N-óxidos, y las sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) para su uso como un medicamento, y a un compuesto de la fórmula (I) para su uso en el tratamiento o en la prevención de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central seleccionadas de trastornos del estado de ánimo; delirio, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos; trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la lactancia, infancia o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos somatoformos; y trastorno del sueño hipersómnico.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un agente farmacéutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevención de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central seleccionadas de trastornos del estado de ánimo; delirio, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos; trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la lactancia, infancia o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos somatoformos; y trastorno del sueño hipersómnico. Además, la invención se refiere a un proceso de preparación de una composición farmacéutica según la invención, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I).

La invención también se refiere a un método de tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado de trastornos del estado de ánimo; delirio, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos; trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la lactancia, infancia o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos somatoformos; y trastorno del sueño hipersómnico, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica según la invención.

La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central seleccionadas de trastornos del estado de ánimo; delirio, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos; trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la lactancia, infancia o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos somatoformos; y trastorno del sueño hipersómnico.

La presente invención se refiere a novedosos derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona diseñados para unirse irreversiblemente al receptor de mGluR2.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula (I) como se define anteriormente en este documento, y a sus formas estereoisoméricas, en la que

R¹es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4, monohalo-alquiloxi C^1-4, polihalo-alquiloxi C^1.4, -alquil C^1-4-OH, -CN, cicloalquilo C^3-7y SF⁵;

R²se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1-4, polihalo-alquilo C^1-4, -OH, -O-alquilo C^1-4, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4, monohalo-alquiloxi C^1.4, polihalo-alquiloxi C^1-4, -alquil C^1.4-OH y NR^{5 a}R^5b;

en la que R^{5 a}y R^5bse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C^1-4;

R³se selecciona de hidrógeno y alquilo C^1-4;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1.4, polihalo-alquilo C^1-4, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4y -alquil C^1.4-OH;

y los N-óxidos, y las sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se define en el presente documento, y a sus formas estereoisoméricas, en la que

R¹es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, -O-alquilo C^1-4, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4, monohalo-alquiloxi C^1-4y polihalo-alquiloxi C^1-4;

R²se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1-4, polihalo-alquilo C^1-4, -O-alquilo C^1-4, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4, monohalo-alquiloxi C^1-4, polihalo-alquiloxi C^1.4y NR^{5 a}R^5b;

R³es hidrógeno;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en alquilo C^1-4y -alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4;

y los N-óxidos, y las sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.

R¹es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, polihalo-alquilo C^1-4y -O-alquilo C^1-4;

R²se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, -O-alquilo C^1.4y NR^{5 a}R^5b;

R³es hidrógeno;

R⁴es alquilo C^1-4;

y los N-óxidos, y las sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.

R¹es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, polihalo-alquilo C^1-4y -O-alquilo C^1-4;

o R1 es 2-piridinilo, opcionalmente sustituido con polihalo-alquilo C^1-4;

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, en el que el piridinilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, -O-alquilo C^1-4y NR^{5 a}R^5b;

R3 es hidrógeno;

R4 es alquilo C^1-4;

y los N-óxidos, y las sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se define en el presente documento, y a sus formas estereoisoméricas, en la que R2 es piridinilo sustituido con un NH²; y R1, R3 y R4 son como se definen en el presente documento.

R1 es 4-(trifluorometil)fenilo o 3-cloro-4-(trifluorometil)fenilo;

R2 es piridinilo sustituido con un NH²;

>CR3R4es >CH(CH³);

y los N-óxidos, y las sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se define en el presente documento en la que R3 es hidrógeno y R4 es un sustituyente diferente de hidrógeno que tiene una configuración como se representa en la fórmula (I') a continuación, en la que el núcleo de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, R1 y R2 están en el plano del dibujo y R4 se proyecta encima del plano del dibujo (enlace mostrado con una cuña en negrita), y el resto de las variables son como se definen en la fórmula (I) en el presente documento

En una realización adicional más, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se define en el presente documento en la que R4 es hidrógeno y R3 es un sustituyente diferente de hidrógeno, por ejemplo un sustituyente de alquilo C1-4 que tiene una configuración como se representa en la fórmula (I") a continuación, en la que el núcleo de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, R1 y R2 están en el plano del dibujo y R3 se proyecta encima del plano del dibujo (enlace mostrado con una cuña en negrita), y el resto de las variables son como se definen en la fórmula (I) en el presente documento

Compuestos específicos según la invención incluyen:

(7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-5-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-7-metil-3-(2-feniletinil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-7-metil-3-[2-(2-metil-4-piridil)etinil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-7-metil-3-[2-(6-metil-3-piridil)etinil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(2-amino-4-piridil)etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-(3,4-didorofenil)-3-[2-(6-metoxi-3-piridil)etinil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-(3,4-didorofenil)-7-metil-3-[2-[6-(metilamino)-3-piridil]etinil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-(3,4-didorofenil)-3-[2-(6-fluoro-3-piridil)etinil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-5-(3,4-didorofenil)-3-[2-[6-(dimetilamino)-3-piridil]etinil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-5-[3-doro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-5-[3-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;

(7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-[2-[6-(metilamino)-3-piridil]etinil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-5-[6-doro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-[2-[6-(metilamino)-3-piridil]etinil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-3-[2-[6-amino-5-(hidroximetil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-3-[2-[6-amino-4-(hidroximetil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-3-[2-[5-(hidroximetil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (7S)-3-[2-[5-(metoximetil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (7S)-3-[2-[5-(fluorometil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (7S)-3-[2-[6-amino-5-(fluorometil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-3-[2-[6-amino-5-(metoximetil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-5-[6-(fluorometil)-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (7S)-3-[2-(2-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (7S)-3-[2-(6-amino-3-piridil)etinil]-7-metil-5-[4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (7S)-3-[2-[6-amino-4-(metoximetil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

(7S)-7-metil-3-[2-[2-(metilamino)-3-piridil]etinil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (7S)-3-[2-[6-amino-4-(fluorometil)-3-piridil]etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin(7S)-3-[2-[6-amino-4-(hidroximetil)-3-piridil]etinil]-5-[3-doro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona

y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de tales compuestos.

La presente invención se refiere además a derivados diseñados para unirse irreversiblemente al receptor mGluR2, en particular a su sitio alostérico.

En una realización, estos compuestos tienen la fórmula (I-a)

y sus formas estereoisoméricas, en la que

R¹es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1-4, polihalo-alquilo C^1-4, -alquil C^1-4-OH, -CN, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-7, -O-alquilo C^1.4, monohaloalquiloxi C^1-4, polihalo-alquiloxi C^1.4, SF⁵, alquiltio C^1.4, monohalo-alquiltio C^{1 - 4}y polihalo-alquiltio C^1-4;

R²es fenilo sustituido con -S(O)²F;

R³se selecciona de hidrógeno y alquilo C^1-4;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-4, monohalo-alquilo C^1.4, polihalo-alquilo C^1.4, -alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4y -alquil C^1.4-OH;

y los N-óxidos, y las sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.

Los nombres de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acordadas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) generadas mediante Accelrys Direct Revision 8.0 SP1 (Microsoft Windows 64-bit Oracle11) (8.0.100.4) OpenEye:1.2.0. En caso de formas tautómeras, se generó el nombre de la forma tautómera representada de la estructura. Sin embargo, debe ser evidente que la otra forma tautómera no representada también se incluye dentro del alcance de la presente invención.

Definiciones

La notación "alquilo C^1-4", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, define un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene, a menos que se establezca de otro modo, desde 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1 -propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-1 -propilo, 1,1-dimetiletil y similares. La notación "-alquil C^1-4-OH", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo C^1-4como se define antes, sustituido con uno grupo OH en cualquier átomo de carbono disponible.

La notación "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, prefiriéndose flúor o cloro.

La notación "monohalo-alquilo C^1-4, polihalo-alquilo C^1-4", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo C^1-4como se define antes, sustituido con 1, 2, 3 o cuando sea posible con más átomos de halógeno como se define antes.

La notación "cicloalquilo C^3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico saturado que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloalquilo C^3-7particular es ciclopropilo.

Las formas de N-óxido de los compuestos según la fórmula (I) pretenden comprender aquellos compuestos de la fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al llamado N-óxido, particularmente los N-óxidos en los que se oxida un átomo de nitrógeno en un radical piridinilo. Los N-óxidos se pueden formar siguiendo procedimientos conocidos para el experto. La N-reacción de oxidación se puede llevar generalmente a cabo haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalino, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-cloroperoxibenzoico (o ácido 3-cloroperbenzoico), ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.

Siempre que el término "sustituido" se use en la presente invención, se entiende, a menos que se indique de otro modo o sea evidente del contexto, que indica que uno o más hidrógenos, preferentemente desde 1 hasta 3 hidrógenos, más preferentemente desde 1 hasta 2 hidrógenos, más preferentemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión usando "sustituido", se sustituyen con una selección del grupo indicado, a condición de que no se supere la valencia normal, y que la sustitución da como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico.

El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro profesional clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que está tratándose.

Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.

Se apreciará que algunos de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.

El término "compuestos de la invención", como se usa en el presente documento, pretende incluir los compuestos de la fórmula (I), y las sales y sus solvatos.

Como se usa en el presente documento, cualquier fórmula química con enlaces mostrados solo como líneas continuas y no como enlace en cuña sólida o en cuña rayada, o indicada de otro modo por tener una configuración particular (por ejemplo R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómero posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.

Anteriormente en este documento y en lo sucesivo, el término "compuesto de la fórmula (I)" significa que se incluyen sus estereoisómeros y sus formas tautómeras.

Los términos "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" anteriormente en este documento o en lo sucesivo se usan indistintamente.

La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sean como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.

Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.

Los diaestereómeros (o diaestereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z.

Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener ya sea la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.

Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas, siempre que sea químicamente posible.

El significado de todos los términos, es decir, enantiómeros, diaestereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas son conocidos para el experto.

La configuración absoluta se especifica según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica por cualquiera de R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce se pueden designar por (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que giran la luz polarizada del plano. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce se pueden designar por (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que giran la luz polarizada del plano.

Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir, asociado a menos de 50 %, preferentemente menos de 20 %, más preferentemente menos de 10 %, incluso más preferentemente menos de 5 %, en particular menos de 2 % y lo más preferentemente menos de 1 %, de los otros isómeros. Así, cuando un compuesto de la fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de la fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de la fórmula (I) se específica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.

Algunos de los compuestos según la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautómera. Dichas formas, en tanto que puedan existir, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.

De esto resulta que un único compuesto puede existir en tanto formas estereisoméricas como tautómeras.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que son farmacéuticamente no aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto farmacéuticamente aceptables como no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

El ácido farmacéuticamente aceptable y las sales de adición de base, como se mencionó anteriormente en este documento o en lo sucesivo, pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido y de base terapéuticamente activas no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de la fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. En cambio, dichas formas de sal se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón de ácido también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o de amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, W-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. En cambio, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.

El término solvato comprende las formas de adición de disolvente, así como sus sales, que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas de adición de disolvente son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

En el marco de la presente solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sea que existen de forma natural o sintéticamente producidas, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida, por ejemplo 2H. Los compuestos radiomarcados de la fórmula (I) pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo que consiste en 3H, 11C, 14C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo que consiste en 3H, 11C y 18F.

Preparación

Los compuestos según la invención se pueden preparar generalmente por una sucesión de etapas, cada una de las cuales conoce el experto. En particular, los compuestos se pueden preparar según los siguientes métodos de síntesis.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diaestereomérica correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaestereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por álcali. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una cromatografía de fase estacionaria quiral o de fluidos supercríticos (SFC) quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, a condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. La configuración absoluta de los compuestos de la invención informados en el presente documento se determinó por análisis de la mezcla racémica por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), seguido por comparación por SFC del (de los) enantiómero(s) separado(s) que se obtuvieron por síntesis asimétrica, seguido por análisis por dicroismo circular vibracional (DCV) del (de los) enantiómero(s) particular(es).

A. Preparación de los compuestos finales

Procedimiento experimental 1

Se pueden preparar los compuestos finales según la fórmula (I) por una reacción de acoplamiento de tipo Sonogashira de un compuesto de la fórmula (II) con un acetileno apropiado de la fórmula (V) según condiciones de reacción conocidas por el experto. Dichas condiciones de reacción incluyen el uso de un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y un catalizador de cobre (I), tal como yoduro de cobre (I), en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en condiciones de reacción adecuadas tales como desgasificación de la mezcla de reacción con un gas inerte, tal como nitrógeno, y en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, en particular 55 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción. Se puede obtener comercialmente un compuesto de la fórmula (V) o preparar según procedimientos conocidos en la técnica. En el Esquema de reacción 1, halo se define como bromo o yodo y todas las otras variables se definen como en la fórmula (I).

Alternativamente, se pueden preparar los compuestos finales según la fórmula (I) por una reacción de acoplamiento de tipo Sonogashira de un compuesto de la fórmula (III) con un haluro de arilo/heteroarilo apropiado de la fórmula (VI) donde X es halógeno, en particular bromo o yodo, según condiciones conocidas por el experto. Dichas condiciones de reacción incluyen el uso de un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y un catalizador de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I) en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en condiciones de reacción adecuadas tal como desgasificación de la mezcla de reacción con un gas inerte, tal como nitrógeno, y en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, en particular 55 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción. Se puede obtener comercialmente el compuesto de la fórmula (Vi) o preparar según procedimientos conocidos en la técnica. En el Esquema de reacción 2, todas las otras variables se definen como en la fórmula (I).

Alternativamente, se pueden preparar los compuestos finales según la fórmula (I) por una reacción de acoplamiento de Goldberg de un compuesto de la fórmula (IV) con un haluro de arilo/heteroarilo apropiado de la fórmula (VII) donde X es halógeno, en particular bromo o yodo, según condiciones conocidas por el experto. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, el uso de un catalizador de cobre adecuado tal como yoduro de cobre (I), en presencia de un ligando tal como (+/-)-trans-1,2-ciclohexanodiamina, en presencia de una base adecuada tal como K3PO4 en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, normalmente que varía entre 80 °C y 120 °C, en particular 100 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción. Se puede obtener comercialmente un compuesto de la fórmula (VII) o preparar según procedimientos conocidos en la técnica. En el Esquema de reacción 3, todas las otras variables se definen como en la fórmula (I).

Procedimiento experimental 4

Alternativamente, se pueden preparar los compuestos finales según la fórmula (I) por una reacción de fluoración de un compuesto de la fórmula (I-a) en la que R1 es fenilo o 2-piridinilo sustituido con alquil C-^m-OH. Un compuesto de la fórmula (la) se puede tratar en presencia de un agente de fluoración tal como, por ejemplo, trifluoruro de (dietilamino)azufre en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo DCM, y agitación de la mezcla de reacción a 0 °C durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción. En el Esquema de reacción 4, todas las variables se definen como en la fórmula (I).

Procedimiento experimental 5

Alternativamente, los compuestos finales según la fórmula (I) por una reacción de sustitución de un compuesto de la fórmula (I-b) en la que R2 se selecciona del grupo 2-halo-piridinilo. Un compuesto de la fórmula (I-b) se puede tratar con una amina o un alcohol, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo etanol (EtOH) o tetrahidrofurano (THF), en condiciones de reacción adecuadas, tal como calentamiento bajo irradiación de microondas, a una temperatura conveniente, en particular a 130 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción. En el Esquema de reacción 5, todas las variables se definen como en la fórmula (I).

B. Preparación de los compuestos intermedios

Procedimiento experimental 6

Se pueden preparar los compuestos intermedios según la fórmula (II) mediante una reacción de halogenación de un producto intermedio de la fórmula (VIII) con un reactivo de halogenación tal como yodo, en presencia de nitrato de amonio u cerio (IV) y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, normalmente 70 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción.

Se pueden preparar los compuestos intermedios según la fórmula (VIII) por una reacción de Goldberg de un compuesto intermedio de la fórmula (IX) con un haluro de arilo/heteroarilo apropiado de la fórmula (VII) donde X es halógeno con un catalizador de cobre (I) adecuado tal como yoduro de cobre (I), en presencia de un ligando, tal como N,N'-dimetiletilendiamina, en presencia de una base, tal como carbonato sódico, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o una mezcla de tolueno y N,N-dimetilformamida, en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, normalmente que varía entre 100 °C y 140 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción. Se puede obtener comercialmente un compuesto intermedio de la fórmula (VII) o preparar según procedimientos conocidos en la técnica.

En el Esquema de reacción 6 , halo se define como yodo o bromo y todas las otras variables se definen como en la fórmula (I).

Procedimiento experimental 7

Se pueden preparar los compuestos intermedios según la fórmula (III) por una reacción de desprotección de un compuesto de la fórmula (X) según condiciones conocidas por el experto. Un compuesto de la fórmula (III) se puede obtener por retirada del grupo protector en (X), tal como por ejemplo grupo protector de trimetilsilano, en presencia de medios básicos, tales como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como metanol o mezcla de metanol y acetato de etilo, en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, normalmente temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción.

Se pueden preparar los compuestos intermedios según la fórmula (X) por una reacción de acoplamiento de tipo Sonogashira de un compuesto de la fórmula (II) con trimetilsililacetileno según condiciones de reacción conocidas por el experto. Dichas condiciones de reacción incluyen el uso de un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y un catalizador de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I), en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en condiciones de reacción adecuadas tales como desgasificación de la mezcla de reacción con un gas inerte, tal como nitrógeno, y en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, en particular 55 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción.

En el Esquema de reacción 7, halo se define como yodo o bromo y todas las otras variables se definen como en la fórmula (I).

Procedimiento experimental 8

Se pueden preparar los compuestos intermedios según la fórmula (IV) por una reacción de acoplamiento de tipo Sonogashira de un compuesto de la fórmula (XI) con un acetileno apropiado de la fórmula (V) según condiciones de reacción conocidas por el experto. Dichas condiciones de reacción incluyen el uso de un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y un catalizador de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I), en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en condiciones de reacción adecuadas tal como desgasificación de la mezcla de reacción con un gas inerte, tal como nitrógeno, y en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, en particular 55 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción.

Los compuestos intermedios según la fórmula (XI) se puede preparar mediante una reacción de halogenación de un producto intermedio de la fórmula (IX) con un reactivo de halogenación tal como yodo, en presencia de nitrato de amonio y de cerio (IV) y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, normalmente 70 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción.

En el Esquema de reacción 8 , halo se define como yodo o bromo y todas las otras variables se definen como en la fórmula (I).

Procedimiento experimental 9

El compuesto intermedio de la fórmula (IX) se puede preparar por retirada del grupo protector, por ejemplo un grupo de ferc-butoxicarbonilo, en un producto intermedio de la fórmula (XII), por ejemplo en presencia de medios ácidos, tales como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano, en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, normalmente 80 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción, seguido por tratamiento con una base, tal como carbonato sódico o bicarbonato sódico, en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, normalmente que varía entre 0 °C y 40 °C, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción.

El compuesto intermedio de la fórmula (XII) en la que R6 es alquilo Ci-4y PG es un grupo protector, por ejemplo un grupo ferc-butoxicarbonilo, se puede preparar por una reacción de tipo Mitsunobu entre un compuesto de la fórmula (XIII) y un alcohol apropiado de la fórmula (XIV), en presencia de una triarilfosfina adecuada, tal como trifenilfosfina, o una trialquilfosfina adecuada, y un reactivo de azodicarboxilato de dialquilo adecuado, tal como azodicarboxilato de di-ferc-butilo, en un disolvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, en condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, normalmente temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo para garantizar la finalización de la reacción.

Los compuestos intermedios de la fórmula (XIII) o la fórmula (XIV) se pueden obtener comercialmente o sintetizar según procedimientos de la bibliografía. En el Esquema de reacción 9, R6 es alquilo C1-4, PG es un grupo protector y todas las otras variables se definen como en la fórmula (I).

Para obtener las formas de sal de HCl de los compuestos, se pueden usar varios procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia. En un procedimiento típico, por ejemplo, la base libre se puede disolver en DⁱP^eo Et2O y posteriormente se puede añadir gota a gota una disolución 6 N de HCl en 2-propanol o una disolución 1 N de HCl en Et2O. La mezcla normalmente se agita durante 10 minutos después de que el producto se pueda separar por filtración. La sal de HCl normalmente se seca a vacío.

Se apreciará por aquellos expertos en la materia que en los procesos descritos anteriormente se puede necesitar que los grupos funcionales de compuestos intermedios se bloqueen por grupos protectores. En caso de que los grupos funcionales de compuestos intermedios se bloqueen por grupos protectores, se pueden desproteger después de una etapa de reacción.

Farmacología

Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos negativos (NAM) de receptores de glutamato metabotrópico, en particular son moduladores alostéricos negativos de mGluR2. No parece que los compuestos de la presente invención se unan al sitio de reconocimiento de glutamato, el sitio del ligando ostostérico, pero en su lugar a un sitio alostérico dentro de la región de siete dominios transmembranarios del receptor. En presencia de glutamato, los compuestos de la presente invención disminuyen la respuesta de mGluR2. Se espera que los compuestos proporcionados en la presente invención tengan su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad para reducir la respuesta de dichos receptores a glutamato, atenuando la respuesta del receptor.

Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" pretende referirse a todos los procesos, en los que puede hacer un ralentizamiento, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad o un alivio de los síntomas, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas.

Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso como un medicamento.

La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento. La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de, en particular tratamiento de, una afección en un mamífero, que incluye un humano, cuyo tratamiento o prevención se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos negativos del mismo.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de, en particular tratamiento de, una afección en un mamífero, que incluye un humano, cuyo tratamiento o prevención se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos negativos del mismo. La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la invención para su uso en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a la disfunción de glutamato en un mamífero, que incluye un humano, cuyo tratamiento o prevención se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos negativos de mGluR2.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a la disfunción de glutamato en un mamífero, que incluye un humano, cuyo tratamiento o prevención se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos negativos de mGluR2.

En particular, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a la disfunción de glutamato incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades del sistema nervioso central: trastornos del estado de ánimo; delirio, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos; trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la lactancia, infancia o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos somatoformos; y trastorno del sueño hipersómnico.

En particular, el sistema nervioso central trastorno es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia (en particular en pacientes estabilizados con antipsicóticos), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno del pensamiento, trastorno psicótico breve y trastorno psicótico inducido por sustancias.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es una trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de dependencia del alcohol, abuso del alcohol, dependencia de anfetaminas, abuso de anfetaminas, dependencia de la cafeína, abuso de la cafeína, dependencia del cannabis, abuso de cannabis, dependencia de la cocaína, abuso de cocaína, dependencia de alucinógenos, abuso de alucinógenos, dependencia de la nicotina, abuso de la nicotina, dependencia de opioides, abuso de opioides, dependencia de fenciclidina y abuso de fenciclidina.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastorno depresivo mayor, depresión, depresión resistente al tratamiento, trastorno distímico, trastorno ciclotímico y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno normalmente diagnosticado por primera vez en la lactancia, infancia o adolescencia seleccionado de retraso mental, trastornos del aprendizaje, trastorno de las motricidades, trastorno de la comunicación, trastornos por déficit de atención y de comportamiento disruptivo (tal como trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)). Un trastorno adicional normalmente diagnosticado por primera vez en lactancia, infancia o adolescencia es el trastorno autista.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de demencia, en particular, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a traumatismo craneoencefálico, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y demencia persistente inducida por sustancias.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de amnesia, tal como trastorno de amnesia persistente inducida por sustancias.

Como ya se ha mencionado anteriormente en este documento, el término "tratamiento" no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas, pero también se puede referir a tratamiento sintomático en cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente. En particular, los síntomas que se pueden tratar incluyen, pero no se limitan a, deterioro de la memoria, en particular en demencia o en trastorno depresivo mayor, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve y síntomas depresivos.

De los trastornos mencionados anteriormente, son de particular importancia el tratamiento de demencia, trastorno depresivo mayor, depresión, depresión resistente al tratamiento, trastorno por déficit de atención/hiperactividad y esquizofrenia, en particular en pacientes estabilizados con antipsicóticos.

La cuarta edición de Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) de la Asociación Psiquiátrica Americana proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de los trastornos descritos en el presente documento. El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en el presente documento, y que éstos evolucionan de progresos médicos y científicos.

Un experto estará familiarizado con nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para las enfermedades o afecciones referidas en el presente documento. Por ejemplo, "American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edición. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013" (DSM-5™) utiliza términos tales como trastornos depresivos, en particular, trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente (distimia), trastorno depresivo inducido por sustancias-medicación; trastornos neurocognitivos (NCD) (tanto mayores como leves), en particular, trastornos neurocognitivos debidos a enfermedad de Alzheimer, NCD vascular (tal como NCD vascular presente con múltiples infartos), NCD debida a infección por VIH, NCD debida a lesión cerebral traumática (TBI), NCD debida una enfermedad de Parkinson, NCD debida una enfermedad de Huntington, NCD frontotemporal, NCD debida a enfermedad priónica y NCD inducida por sustancias/medicación; trastornos neuroconductuales, en particular, discapacidad intelectual, trastornos específicos del aprendizaje, trastorno motor neuroconductual, trastorno de la comunicación y trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH); trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos, en particular, trastorno por uso de alcohol, trastorno por uso de anfetaminas, trastorno por uso de cannabis, trastorno por uso de cocaína, trastorno por uso de otros alucinógenos, trastorno por uso de tabaco, trastorno por uso de opioides y trastorno por uso de fenciclidina; espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, en particular, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno del pensamiento, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico inducido por sustancias/medicación; trastornos de síntomas somáticos; trastorno de hipersomnolencia; y trastorno ciclotímico (que bajo DSM-5™ se incluye en la categoría de trastornos relacionados y bipolares). Dichos términos se pueden usar por el experto como una nomenclatura alternativa para algunas de las enfermedades o afecciones referidas en el presente documento. Un trastorno neuroconductual adicional incluye el trastorno del espectro autista (TEA), que engloba según DSM-5™, trastornos previamente conocidos por los términos autismo infantil temprano, autismo infantil, autismo de Kanner, autismo de alto funcionamiento, autismo atípico, trastorno conductual generalizado no especificado de otro modo, trastorno desintegrativo de la infancia y trastorno de Asperger. En particular, el trastorno es autismo. Los especificadores asociados a TEA incluyen aquellos donde el individuo tiene un trastorno genético, tal como en síndrome de Rett o síndrome X frágil.

Por tanto, la invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para el tratamiento o la prevención, en particular tratamiento, de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), o una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente en este documento.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

En vista de la utilidad de los compuestos de la fórmula (I), se desvela un método de tratamiento de animales de sangre caliente, que incluye seres humanos, que padecen una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento, y un método de prevención en animales de sangre caliente, que incluyen seres humanos, de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración por vía oral, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), una forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en particular, un compuesto de la fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, que incluye seres humanos.

Por tanto, la invención también se refiere a un método para la prevención y/o el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención a un sujeto en necesidad del mismo.

Un experto en la materia reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los NAM de la presente invención es la cantidad suficiente para modular la actividad del mGluR2 y que esta cantidad varía, entre otras cosas, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y la afección del paciente. Generalmente, una cantidad de NAM que se administra como agente terapéutico para tratar enfermedades en las que modulación de mGluR2 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en el presente documento, será determinada caso por caso por un médico adjunto.

Generalmente, una dosis adecuada es una que da como resultado una concentración de NAM en el sitio de tratamiento en el intervalo de 0,5 nM a 200 pM, y más normalmente 5 nM a 50 pM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, un paciente en necesidad de tratamiento probablemente se administrará con una cantidad diaria terapéutica eficaz de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, preferentemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, más preferentemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, incluso más preferentemente desde aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, más preferentemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominada aquí el principio activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico, variará, por supuesto, de caso a caso, con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y afección del receptor, y el particular el trastorno o enfermedad que está tratándose. Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en una pauta de entre una y cuatro ingestas por día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos según la invención se formulan preferentemente antes de la admisión. Como se describe en el presente documento a continuación, se preparan formulaciones farmacéuticas adecuadas mediante procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos y fácilmente disponibles. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o varios de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción de riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquier fármaco solo. Ejemplos de dichas combinaciones incluyen los compuestos de la invención en combinación con antipsicótico(s), antagonistas de receptor de NMDA (por ejemplo memantina), antagonistas de NR2B, inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezilo, galantamina, fisostigmina y rivastigmina) y/o inhibidores de la recaptación de neurotransmisores antidepresivos. Las combinaciones particulares incluyen los compuestos de la invención en combinación con antipsicóticos, o los compuestos de la invención en combinación con memantina y/o antagonistas de NR2B.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención también proporciona composiciones para su uso en prevenir o tratar enfermedades en las que es beneficiosa la modulación del receptor mGluR2, tales como los trastornos descritos en el presente documento. Aunque es posible que el principio activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, en particular un compuesto según la fórmula (I), un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, más en particular, un compuesto según la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable", en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composición y no perjudicial para los receptores del mismo.

Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, más en particular los compuestos según la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos, se puede formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar composiciones normalmente empleadas para fármacos que se administran por vía sistémica.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como aquellos descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el principio activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, vehículo o diluyente que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para administración oral, tópica, rectal o percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad en la administración, se prefiere la administración por vía oral, y los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parentales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros componentes, por ejemplo, tensioactivos, para ayudar en la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/ se pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una unción dorsal, como una pomada.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. Forma farmacéutica unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, envases de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables, y similares, cucharaditas de café, cucharadas y múltiplos segregados de los mismos.

Puesto que los compuestos según la invención son compuestos administrables por vía oral, son especialmente ventajosas las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de ayuda para administración por vía oral.

Para potenciar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso para emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. También co-disolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos según la invención en composiciones farmacéuticas.

La dosificación y frecuencia exacta de administración depende del compuesto particular de la fórmula (I) usada, la afección particular que está tratándose, la gravedad de la afección que está tratándose, la edad, peso, sexo, grado del trastorno y estado físico general del paciente particular, así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como se conoce bien por aquellos expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede ser reducida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá desde 0,05 hasta 99 % en peso, preferentemente desde 0,1 hasta 70% en peso, más preferentemente desde 0,1 hasta 50% en peso del principio activo, y, desde 1 hasta 99,95 % en peso, preferentemente desde 30 hasta 99,9 % en peso, más preferentemente desde 50 hasta 99,9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en el peso total de la composición.

La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamífero y el modo particular de administración. Sin embargo, como guía general, dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invención pueden contener preferentemente, por ejemplo, entre 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria más preferida es entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria incluso más preferida es entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero preferentemente 1 o 2 veces por día, de manera que la dosis total para un adulto de 70 kg esté en el intervalo desde 0,001 hasta aproximadamente 15 mg por kg de peso de sujeto por administración. Una dosis preferida es 0,01 a aproximadamente 1,5 mg por kg de peso de sujeto por administración, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses, y en algunos casos, años. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo que está tratándose; el tiempo y la vía de administración; la tasa de eliminación; otros fármacos que se han administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que recibe la terapia, como se entiende bien por los expertos en el área.

Una dosis típica puede ser 1 mg a aproximadamente 100 mg comprimido o 1 mg a aproximadamente 300 mg tomados una vez al día, o, múltiples veces por día, o una cápsula de liberación prolongada o comprimido tomado una vez al día y que contiene un contenido proporcionalmente más alto de principio activo. El efecto de liberación prolongada se puede obtener por materiales de cápsula que se disuelven a diferentes valores de pH, por cápsulas que liberan lentamente por presión osmótica, o por cualquier otro medio conocido de liberación controlada.

Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos como será evidente por los expertos en la materia. Además, se observa que el profesional clínico o médico práctico conocerá cómo y cuándo empezar, interrumpir, ajustar o terminar la terapia conjuntamente con la respuesta del paciente individual.

Como ya se ha mencionado, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos según la invención y uno o varios de otros fármacos para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción de riesgo de enfermedades o afecciones para las que pueden tener utilidad los compuestos de la fórmula (I) o los otros fármacos. También se contempla el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento, así como el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que pueden tener utilidad los compuestos de la fórmula (I) o los otros fármacos. La presente invención también se refiere a una combinación de un compuesto según la presente invención y un fármaco adicional seleccionado del grupo de antipsicóticos; antagonistas de receptores de NMDA (por ejemplo, memantina); antagonistas de NR2B; inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezilo, galantamina, fisostigmina y rivastigmina) y/o inhibidores de la recaptación de neurotransmisores antidepresivos. En particular, la presente invención también se refiere a una combinación de un compuesto según la presente invención y antipsicótico(s), o a una combinación de un compuesto según la presente invención y memantina y/o un antagonista de NR2B. La presente invención también se refiere a dicha combinación para su uso como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto según la presente invención, un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en particular, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un componente adicional seleccionado de antipsicóticos, antagonistas de receptores de NMDA (por ejemplo, memantina), antagonistas de NR2B, inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o inhibidor(es) de la recaptación de neurotransmisores antidepresivos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de una afección en un mamífero, que incluye un humano, cuyo tratamiento o prevención se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos de mGluR2 negativos. Más en particular, el componente (b) adicional se selecciona de antipsicótico(s) o memantina y/o un antagonista de NR2B. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una única preparación junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o cada puede estar presente en una preparación separada junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención.

Química

Se ilustran en los siguientes ejemplos varios métodos de preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación.

En lo sucesivo, "CI" significa ionización química; "CSH" significa híbrido de superficie cargada; "DAD" significa detector de matrices de diodos; "THF" significa tetrahidrofurano; "Et3N" significa trietilamina; "DIPE" significa diisopropil éter; "DMF" significa W,A/-dimet¡lformamida; "Et2O" significa dietil éter; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DCM" significa diclorometano; "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo; "l" significa litro; "LRMS" significa espectrometría/espectros de masas de baja resolución; "HPLC" significa cromatografía líquida de alta resolución; "HRMS" significa espectrometría/espectros de masas de alta resolución; "ml" significa mililitro; "NH4Ac" significa acetato de amonio; "EtOH" significa etanol; "ES" significa electropulverización; "Xantphos" significa 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; "MeOH" significa metanol; "eq" significa equivalente(s); "RP" significa fase inversa; "ta" o "TA" significa temperatura ambiente; "p.f." significa punto de fusión; "min" significa minutos; "h" significa hora(s); "RRHD" significa resolución rápida y alto rendimiento; "s" significa segundo(s); "TOF" significa tiempo de vuelo; "sat." significa saturado; "QTOF" significa cuadrupolo-tiempo de vuelo; "SFC" significa cromatografía de fluidos supercríticos; "sol." significa disolución; "SQD" significa detector de cuadrupolo único; "UPLC" significa cromatografía de líquidos de ultra-rendimiento.

Se realizaron reacciones asistidas por microondas en un reactor de modo único: reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).

Se llevó a cabo cromatografía en capa fina (TLC) sobre placas de gel de sílice 60 F254 (Merck) usando disolventes de calidad de reactivo. Se realizó cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice, tamaño de partículas 60 A, malla = 230-400 (Merck) usando técnicas convencionales. Se realizó cromatografía ultrarrápida automatizada usando cartuchos listos para conectar sobre gel de sílice irregular (columnas ultrarrápidas desechables de fase normal) de diferentes vendedores en diferentes sistemas ultrarrápidos.

Resonancia magnética nuclear (RMN): Para varios compuestos, se registraron espectros de RMN 1H ya fuera en un espectrómetro Bruker Avance III, en un Bruker DPX-400 o en un Bruker AV-500 con secuencias de pulso estándar, que operaban a 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos (8) se informan en partes por millón (ppm) a campo bajo de tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno.

Síntesis de compuestos intermedios

Producto intermedio 1 (I-1)

Se añadió ácido sulfúrico (10 ml, 187,6 mmoles) a una disolución de ácido 1-H-pirazol-3-carboxílico (1,93 g, 17,22 mmoles) en EtOH (20 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante 15 h. Entonces se dejó enfriar hasta ta y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se vertió en agua y la disolución se basificó con K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío dando el Compuesto intermedio I-1 como un sólido blanco (2,28 g, 93 % de pureza, 94 %) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

Producto intermedio 2 (I-2)

Se disolvieron en DCM (2 l) el Producto intermedio I-1 (100 g, 0,68 moles), W-yodosuccinimida (213,5 g, 0,95 moles). La mezcla se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se trató con una disol. sat. de Na2S2O3 y una disol. sat. de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío dando el Compuesto intermedio I-2 como un sólido blanco (160 g, 85 %).

Producto intermedio 3 (I-3)

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (58,1 g, 266,3 mimóles) en DCM (50 ml) a una disolución con agitación de (^)-(-)-1-amino-2-propanol en DCM (50 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua enfriada y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío dando el Producto intermedio I-3 como un aceite incoloro (47 g, cuant.). El producto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

Producto intermedio 4 (I-4)

Se añadió azodicarboxilato de di-ferc-butilo (4,67 g, 20,3 mmoles) a una disolución con agitación del Producto intermedio I-2 (3 g, 11,28 mmoles), Producto intermedio I-3 (4,44 g, 22,55 mmoles) y trifenilfosfina (5,32 g, 20,3 mmoles) en THF (56 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 5 h. El disolvente se evaporó a vacío y el producto en bruto se trituró con DIPE. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc en heptano 0/100 a 30/70). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron a vacío dando el Compuesto intermedio I-4 como un aceite incoloro (4,9 g, 91 % de pureza, 93 %).

Producto intermedio 5 (I-5)

Se sintetizó el Compuesto intermedio I-5 siguiendo un enfoque similar descrito para el Producto intermedio I-4. A partir del Producto intermedio I-1 (25,82 g, 184,25 mmoles) y el Producto intermedio I-3 (47,16 g, 239,5 mmoles), se obtuvo el Compuesto intermedio I-5 como un aceite amarillo (123 g, cuant) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

Producto intermedio 6 (I-6)

Se añadió una disolución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (10 ml, 40 mmoles) a una disolución del Producto intermedio I-4 (4,2 g, 9,63 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó a vacío dando el Compuesto intermedio I-6 (3,5 g, 97 %).

Producto intermedio 7 (I-7)

Se sintetizó el Compuesto intermedio I-7 siguiendo un enfoque similar descrito para el Producto intermedio I-6. A partir del Producto intermedio I-5 (54,79 g, 184,25 mmoles) y una disolución 4 M de HCl en 1,4-dioxano (415 ml, 1,66 moles), se obtuvo el Compuesto intermedio I-7 como un sólido blanco (32,5 g, 82 % de pureza, 75 %) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

Producto intermedio 8 (I-8)

Se disolvió el Producto intermedio I-6 como sal de HCl (180 g, 350,4 mmoles) en una disol. sat. de NaHCO3 (2 l). La mezcla se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron a vacío. Entonces, el residuo se lavó con ferc-butil metil éter dando el Compuesto intermedio I-8 (92 g, 90 %).

Producto intermedio 9 (I-9)

Se sintetizó el Compuesto intermedio I-9 siguiendo un enfoque similar descrito para el Producto intermedio I-8. A partir del Producto intermedio I-7 (32,5 g, 139,1 mmoles), se obtuvo el Compuesto intermedio I-9 como un sólido (14,8 g, 70 %).

Producto intermedio 10 (I-10)

Se lavó con nitrógeno durante algunos min una mezcla del Producto intermedio I-9 (5 g, 33,01 mmoles), yoduro de cobre (I) (3,78 g, 19,85 mmoles) y K2CO3 (9,14 g, 66,15 mmoles) en tolueno (150 ml). Entonces se añadieron 4-bromobenzotrifluoruro (9,3 ml, 66,1 mmoles) y W,W-dimetiletilendiamina (2,1 ml, 19,8 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a ta durante 10 min y luego se agitó a 100 °C durante 16 h. Entonces, se añadió DMF (20 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 8 h. Entonces se añadieron agua, una disol. conc. de amoniaco y DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron a vacío dando el Compuesto intermedio I-14 como un aceite amarillo pálido (9,6 g, 98 %).

En un procedimiento análogo al descrito para el Producto intermedio I-10, se sintetizaron los siguientes productos intermedios:

En un procedimiento análogo al descrito para el Producto intermedio I-12*, se sintetizaron los siguientes productos intermedios:

Producto intermedio 15 (I-15)

Se añadió yodo (11,55 g, 45,5 mmoles) a una disolución del Producto intermedio I-10 (19,2 g, 65,0 mmoles) y nitrato de amonio y cerio (IV) (24,95 g, 45,5 mmoles) en MeCN (350 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. Entonces, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una disol. sat. de Na2S2O3 y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se precipitó con DIPE y entonces se purificó por cromatografía en columna corta (sílice, DCM), luego por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; DCM en heptano 50/50 a 100/0). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron a vacío dando el Compuesto intermedio I-15 como un sólido (24,8 g, 90 %).

En un procedimiento análogo al descrito para el Producto intermedio I-15, se sintetizaron los siguientes productos intermedios:

Producto intermedio 20 (I-20)

Se añadió PdCl2 (PPh3)2 (50 mg, 0,071 mimóles) a una disolución con agitación del Producto intermedio I-15 (1 g, 2,37 mmoles), trimetilsililacetileno (0,68 ml, 4,75 mmoles), yoduro de cobre (I) (5 mg, 0,02 mmoles) y Et3N (0,99 ml, 7,12 mmoles) en DMF desgasificada (10 ml). La mezcla se agitó a 55 °C durante 1,5 h y a ta durante 1 h. Entonces se añadieron agua, una disol. concentrada de amoniaco y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc en heptano 0/100 a 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron a vacío dando el Compuesto intermedio I-20 como un sólido marrón (0,97 g, cuant.).

En un procedimiento análogo al descrito para el Producto intermedio I-20, se sintetizaron los siguientes productos intermedios:

Producto intermedio 22 (I-22)

Se añadió K2CO3 (171 mg, 1,24 mimóles) a una disolución con agitación del Producto intermedio I-20 (0,97 g, 2,48 mmoles) en MeOH (10 ml) a ta y bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron a vacío dando el Compuesto intermedio I-22 como un sólido beis (549 mg, 69 %).

En un procedimiento análogo al descrito para el Producto intermedio I-22, se sintetizaron los siguientes productos intermedios:

Producto intermedio 24 (I-24)

Se añadió yoduro de cobre (I) (6,279 mg, 0,033 mimóles) a una mezcla con agitación del Producto intermedio I-8 (913 mg, 3,297 mmoles), 5-etinil-2-piridinamina (779 mg, 6,594 mmoles), Et3N (1,4 ml, 9,891 mmoles), PdCl2 (PPh3)2 (46 mg, 0,0659 mmoles) y PPh3 (17,295 mg, 0,0659 mmoles) en DMF (7,659 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min y luego se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; MeOH en DCM 0/100 a 6/94). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se concentraron a vacío. El residuo se precipitó con DIPE y se filtró dando el Compuesto intermedio I-24 (581 mg, 66 %) como un sólido amarillo.

Producto intermedio 27 (I-27)

Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (0,533 ml; 4,35 mmoles) a una disolución con agitación de 6-cloro-3-(trifluorometil)-piridinmetanol [1564493-51-1] (0,307 g; 1,45 mmoles) en DCM (17,3 ml) a 0 °C y bajo N2. La mezcla se dejó con calentamiento hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se trató cuidadosamente con NaHCO3sat. a 0 °C y se extrajo con dietil éter. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío (a 25 °C y 300 mbares) dando el Compuesto intermedio I-27 (0,392 g; 72 %) como un aceite marrón que se usó sin más purificación.

Producto intermedio 30 (I-30)

Se añadió hidruro de sodio (75,486 mg; 1,97 mmoles) a una disolución con agitación de 2-amino-5-bromo-3-piridinmetanol (200 mg; 0,985 mmoles) en THF (14 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió CH3I (122,645 pl; 1,97 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en DCM 0/100 a 30/70). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío dando el Compuesto intermedio I-30 (74,1 mg; 35 %).

En un procedimiento análogo al descrito para el Producto intermedio I-30, se sintetizó el siguiente producto intermedio:

Producto intermedio 31 (I-31)

Se añadieron CXtalfluor-E (0,338 g; 1,478 mmoles) y trifluorhidrato de trimetilamina (0,241 ml; 1,478 mmoles) a una mezcla con agitación de 2-amino-5-bromo-4-piridinmetanol (0,2 g; 0,985 mmoles) en DCM (14 ml) en un tubo cerrado a 0 °C y bajo nitrógeno. Se permitió que la mezcla se calentara y se agitó durante 18 horas. La mezcla se trató cuidadosamente con NaHCO3 sat./salmuera a 0 °C y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en DCM 0/100 a 30/70). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío dando el Compuesto intermedio I-31 (94,4 mg; 47 %) como un sólido beis.

Preparación de los compuestos finales

Ejemplo 1 (E-1)

(7S)-3-[2-(6-Amino-3-piridil)etinil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No. 1)

Se añadió yoduro de cobre (I) (1,131 mg, 5 pmoles) a una mezcla con agitación del Producto intermedio I-15 (250 mg, 0,594 mmoles), 5-etinil-2-piridinamina (140 mg, 1,187 mmoles), Et3N (248 pl, 1,781 mmoles), PdCl2 (PPh3)2 (8 mg, 0,012 mmoles) y PPh3 (3 mg, 0,0119 mmoles) en DMF (1,4 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min y luego se agitó a 90 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; MeOH en DCM 0/100 a 6/94). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se concentraron a vacío. El sólido se precipitó con DIPE/heptano, luego DIPE y se filtró dando el compuesto final Co. No. 1 (190 mg, 78 %) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,70 (d,J=6,5 Hz, 3 H) 3,97 (dd,J=12,6, 7,3 Hz, 1 H) 4,24 (dd,J=12,7, 4,2 Hz, 1 H) 4,58 (s a, 2 H) 4,73 (quint,J=6,7, 4,3 Hz, 1 H) 6,43 (dd,J=8,6 , 0,7 Hz, 1 H) 7,52 (d,J=8,3 Hz, 2 H) 7,57 (dd,J=8,6 , 2,1 Hz, 1 H) 7,70 (d,J=8,6 Hz, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 8,27 (d,J=1,6 Hz, 1 H).

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para E-1, también se sintetizaron los siguientes compuestos:

Ejemplo 2 (E-2)

(7S)-3-[2-(6-Amino-3-piridil)etinil]-5-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No. 8)

Se añadió yoduro de cobre (I) (64 mg, 0,337 mimóles) a una suspensión con agitación del Producto intermedio I-24 (150 mg, 0,561 mmoles), 4-bromo-2-doro-1-metoxi-benceno (199 mg, 0,898 mmoles), K2CO3 (155 mg, 1,122 mmoles) y N,N'-dimetiletilendiamina (36 pl, 0,337 mmoles) en tolueno (3,6 ml) en un tubo cerrado y bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 20 h. Entonces se añadió yoduro de cobre (I) adicional (43 mg, 0,224 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Entonces se añadieron N,N'-dimetiletilendiamina (24 pl, 0,224 mmoles) y DMF (0,5 ml) adicionales y la mezcla se agitó a 100 °C durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. El filtrado se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; disolución 7 N de amoniaco en MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se concentraron a vacío dando el compuesto final Co. No. 8 (60 mg, 26 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1,68 (d,J=6,6 Hz, 3 H) 3,86 (dd,J=12,9, 7,1 Hz, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,16 (dd,J=12,9, 4,2 Hz, 1 H) 4,57 (s a, 2 H) 4,65 - 4,73 (m, 1 H) 6,42 (d,J=8,4 Hz, 1 H) 6,97 (d,J=9,0 Hz, 1 H) 7,20 - 7,30 (m, 1 H) 7,39 (d,J=2,6 Hz, 1 H) 7,56 (dd,J=8,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 8,27 (d,J=1,7 Hz, 1 H).

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para E-2, también se sintetizó el siguiente compuesto:

Ejemplo 3 (E-3)

(7S)-5- (3,4-Didorofenil)-3-[2-[6-(dimetilamino)-3-piridil]etinil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No. 12)

Se agitó a 130 °C durante 15 min bajo microondas irradiación una mezcla del compuesto Co. No. 7 (50 mg, 0,12 mmoles) y dietilamina (0,903 ml, 1,806 mmoles) en EtOH (1 ml) en un tubo cerrado. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una disol. sat. de NaHCO3 y con agua. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se concentraron a vacío dando el compuesto final Co. No. 12 (43 mg, 81 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,68 (d,J=6,7 Hz, 3 H) 3,10 (s, 6 H) 3,89 (dd,J=12,6, 7,3 Hz, 1 H) 4,18 (dd,J=12,5, 4,2 Hz, 1 H) 4,70 (quint, J=6,7, 4,3 Hz, 1 H) 6,43 (dd,J=8,8, 0,7 Hz, 1 H) 7,23 - 7,27 (m, 1 H) 7,50 (d,J=8,6 Hz, 1 H) 7,52 (d,J=2,5 Hz, 1 H) 7,57 (dd,J=8,8, 2,3 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 8,34 (dd,J=2,3, 0,7 Hz, 1 H).

Ejemplo 4 (E-4) (Co. No. 15)

Se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre (0,915 ml, 4,961 mmoles) a una disolución con agitación del compuesto Co. No. 14 (438 mg, 0,992 mmoles) en DCM (6,2 ml) a 0 °C y bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 min. Entonces, la mezcla se trató con sat. sol. NaHCO3 a 0 °C y se extrajo con DCM y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se concentraron a vacío. El residuo se trituró con Et2O dando una fracción impura como un sólido amarillo y se purificó por RP-HPLC (fase estacionaria: C18 XBridge 50 x 100 5 pm, fase móvil: Gradiente desde 80 % de disolución de NH4CO3H 10 mM a pH 9 en agua, 20 % de MeCN hasta 0 % de disolución de NH4CO3H 10 mM a pH 9 en agua, 100 % de MeCN) dando el compuesto final Co. No. 15 (55 mg, 12 %) como un sólido amarillo pálido, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,71 (d,J=6,5 Hz, 3 H) 3,99 (dd,J=12,7, 7,4 Hz, 1 H) 4,26 (dd,J=12,5, 4,2 Hz, 1 H) 4,59 (s a, 2 H) 4,74 (quint,J=6,7, 4,4 Hz, 1 H) 5,63 (d,J=46,7 Hz, 2 H) 6,43 (dd,J=8,6, 0,7 Hz, 1 H) 7,52 (dd,J=8,4, 0,8 Hz, 1 H) 7,57 (dd,J=8,6, 2,3 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,727,76 (m, 2 H) 8,27 (dd,J=2,2, 0,6 Hz, 1 H).

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para E-4, también se sintetizó el siguiente compuesto:

Ejemplo 5 (E-5) (Co. No.27)

Se añadió hidruro de sodio (12,365 mg; 0,323 mmoles) a una disolución con agitación de Co. No. 28 (preparado según E-1) (68,8 mg; 0,161 mmoles) en THF (4,07 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió yoduro de metilo (20,09 pl; 0,323 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se añadieron a 0 °C más hidruro de sodio (5,56 mg; 0,145 mmoles) y yoduro de metilo (5,02 pl; 0,0807 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La mezcla se trató con NH4Cl sat./salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; acetato de etilo en CH2Cl20/100 hasta 100/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. Entonces, el producto se trituró con dietil éter dando Co. No. 27 (15,9 mg; 22 %) como un sólido beis.

Tabla 1. Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los métodos ejemplificados en la Parte experimental (Ej. N°). Los compuestos ejemplificados y descritos en la Parte experimental se marcan con un asterisco *.

Parte analítica

Puntos de fusión

Los valores son valores pico, y se obtienen con incertidumbres experimentales que comúnmente se asocian a este método analítico.

Aparato Mettler FP 81HT FP90 (A): Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP 81HT FP90. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10 °C/min. La máxima temperatura fue 300 °C. El punto de fusión se leyó de una pantalla digital.

Aparato Mettler FP62 (B): Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10 °C/min. La máxima temperatura fue 300 °C. El punto de fusión se leyó de una pantalla digital.

DSC823e (C): Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un aparato DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/min. La máxima temperatura fue 300 °C. Se registraron los valores pico.

CL-EM

Procedimiento general

Se realizó la medición de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una bomba LC, un detector de matrices de diodos (DAD) o uno UV y una columna como se especifica en los métodos respectivos. Si fuera necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de métodos a continuación).

Se llevó el flujo de la columna al espectrómetro de masas (EM) que se configuró con una fuente de iones a presión atmosférica. Está dentro del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (MW) y/o el peso molecular monoisotópico de masa exacta. La adquisición de datos se realizó con software apropiado.

Los compuestos se describen por sus tiempos de retención experimentales (Rt) e iones. Si no se especifica de forma diferente en la tabla de datos, el ión molecular informado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]" (molécula desprotonada). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl..), el valor informado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente al método usado.

Tabla 2. Métodos de CL-EM (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de ejecución en min).

Tabla 3. Datos analíticos punto de fusión (p.f.) y CL-EM: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, Rt significa tiempo de retención (en min), método se refiere al método usado para CL-EM. Para algunos compuestos, se determinó la masa exacta.

Rotaciones ópticas

Se midieron las rotaciones ópticas en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se informaron del siguiente modo: [a]° (A, c g/100 ml, disolvente, T °C).

[a]AT= (100a) / (/ x c) donde l es la longitud de la trayectoria en dm y c es la concentración en g/100 ml para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz usada es 589 nm (la línea D de sodio), entonces en su lugar se podría usar el símbolo D. Siempre se debe dar el signo de la rotación (+ o -). Cuando se usa esta ecuación, la concentración y el disolvente siempre se proporcionan entre paréntesis después de la rotación. La rotación se informa usando grados y no se dan unidades de concentración (se supone que es g/100 ml).

Tabla 4. Datos de rotación óptica.

Ejemplos farmacológicos

A) Farmacología in vitro

Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos negativos de mGluR2. Parece que estos compuestos inhiben las respuestas de glutamato uniéndose a un sitio alostérico distinto del sitio de unión de glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentración de glutamato disminuye cuando están presentes los compuestos de la fórmula (I). Se espera que los compuestos de la fórmula (I) tengan su efecto sustancialmente en mGluR2 en virtud de su capacidad para reducir la función del receptor. Se muestran en la Tabla 5 los efectos de los moduladores alostéricos negativos probados en mGluR2 usando el método del ensayo de unión de [35S]GTPyS descrito a continuación y que es adecuado para la identificación de tales compuestos, y más particularmente los compuestos según la fórmula (I).

1) Ensayo de unión de [35S]GTP^yS

El ensayo de unión de [S ]G TP ^yS es un ensayo funcional basado en membrana usado para estudiar la función del receptor acoplado a proteína G (GPCR) por la cual se mide la incorporación de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5'-trifosfato, marcada con emisor de gamma 35S). La subunidad a de la proteína G cataliza el intercambio de guanosina 5'-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) y tras la activación de GPCR por un agonista, [35S]GTPyS, se incorpora y no se puede escindir para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporación de [35S]Gt PyS radiactivo es una medida directa de la actividad de la proteína G y, por tanto, se puede determinar la actividad del antagonista. Se muestra que los receptores de mGlu2 se acoplan preferentemente a la proteína Gai, un acoplamiento preferencial para este método y, por tanto, se usa ampliamente para estudiar la activación del receptor de receptores de mGlu2 tanto en líneas celulares recombinantes como en tejidos. Aquí, los presentes inventores describen el uso del ensayo de unión de [35S]GTPyS usando membranas de células transfectadas con el receptor humano de mGlu2 y adaptadas de Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) para la detección de las propiedades de modulación alostéricas (NAM) negativas de los compuestos de la presente invención.

Preparación de membranas

Se cultivaron células CHO hasta la pre-confluencia y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 h. Las células se recogieron entonces por raspado en PBS y la suspensión de células se centrifugó (10 min a 4000 rpm en una centrífuga de mesa). Se desechó el sobrenadante y el sedimento se resuspendió suavemente en Tris-Hcl 50 mM, pH 7,4, mezclando con un homogeneizador Ultra Turrax. La suspensión se centrifugó a 12.400 rpm (Sorvall F14S-6x250Y) durante 10 minutos y se desechó el sobrenadante. El sedimento se homogeneizó en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, usando un homogeneizador Ultra Turrax y se centrifugó otra vez (13.000 rpm, 20 min, 4 °C). El sedimento final se resuspendió en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, y se guardó a -80 °C en alícuotas apropiadas antes de uso. La concentración de proteína se determinó por el método de Bradford (Bio-Rad, EE.UU.) con albúmina de suero bovino como patrón.

Ensayo de unión de [35S1 GTPvS

Se realizó la medición del modulador alostérico negativo de mGluR2 y la actividad de compuestos de prueba del siguiente modo. Se diluyeron los compuestos de prueba y el glutamato en tampón de ensayo que contenía ácido de HEPES 10 mM, sal de HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCh 3 mM y GDP 10 pM. Se descongelaron sobre hielo membranas que contenían receptor humano de mGlu2 y se diluyeron en tampón de ensayo complementado con 18 pg/ml de saponina. Las membranas se pre-incubaron con compuesto, junto con una concentración predefinida (~CEs0) de glutamato (60 pM) durante 30 min a 30 °C. Después de la adición de [35S]GTP^yS (f.c.

0,1 nM), las mezclas de ensayo se agitaron brevemente y se incubaron adicionalmente para permitir la incorporación de [35s ]g TPyS tras la activación (30 minutos, 30 °C). Las mezclas de ensayo finales contuvieron 7 pg de proteína de membrana en ácido de HEPES 10 mM, sal de H^eP^eS 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCh 3 mM, GDP 10 pM y 10 pg/ml de saponina. El volumen de reacción total fue 200 pl. Las reacciones se terminaron por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Massachusetts, EE.UU.) usando un colector FilterMate Universal de 96 pocillos. Los filtros se lavaron 6 veces con NaH2PO410 mM Na2HPO410 mM frío en hielo, pH 7,4. Entonces, los filtros se secaron al aire y se añadieron 30 |jl de mezcla de centelleo líquido (Microscint-O) a cada pocilio. Se contó la radiactividad unidad a membrana en un Topcount.

Análisis de datos

Se generaron las curvas de concentración-respuesta de los compuestos representativos de la presente invención usando la interfaz de software Lexis (desarrollada en J&J). Los datos se calcularon como % de la respuesta de glutamato de control, definida como la respuesta que se genera tras la adición de una concentración equivalente CE80 de glutamato. Se analizaron las curvas sigmoides de concentración-respuesta que representaban estos porcentajes frente al logaritmo de la concentración del compuesto de prueba usando análisis de regresión no lineal. La concentración que produce la inhibición al 50 % se calculó como la CI50.

Se calcularon los valores de pCl50 como -log CI50, cuando la CI50 se expresa en M. Emáx se define como el efecto máximo relativo (es decir, el % de inhibición máximo con respecto a la respuesta de glutamato de control).

Tabla 5. Datos farmacológicos para los compuestos según la invención.

B) Farmacología in vivo

1) Inversión de la disminución inducida por LY-404039 de la fisura palpebral en ratas expuestas a apomorfina.

Se alojaron ratas macho Wiga Wistar (Crl: WI; Charles River Germany; 220 ± 40 g) en condiciones estándar de laboratorio (21 ± 2 °C; 50-65 % de humedad relativa; ciclo de luz-oscuridad fijado a 12 h; las luces se encienden a 6:00 h) y ayunaron durante la noche antes del comienzo de los experimentos (el agua de grifo siguió disponible a voluntad). Durante el periodo de ensayo, se alojaron en jaulas individuales. Se puntuó la fisura palpebral cada 5 min durante la primera hora después de la inyección de apomorfina (1,0 mg/kg, i.v.) en animales o bien pretratados o no pretratados con LY-404039 (2,5 mg/kg, s.c.) 1 h antes de la inyección de apomorfina. Los animales también se pretrataron con el compuesto de prueba o disolvente a un intervalo predeterminado antes de la exposición a apomorfina. El sistema de puntuación fue: (5) exoftalmos, (4) completamente abierta, (3) abierta tres cuartos, (2) abierta la mitad, (1) abierta un cuarto, (0) cerrada. Se acumularon las puntuaciones para la fisura palpebral durante el periodo de observación de 60 min. Se seleccionó una puntuación de fisura palpebral acumulada > 26 para la inversión inducida por fármaco de la disminución inducida por LY-404039 de la fisura palpebral (manifestación en 3,2 % de los animales de control pretratados con LY-404039 (n = 154) frente a en 99,5 % de ratas de control no pretratadas con LY-404039 (n = 6335)).

La Tabla 6 muestra la puntuación de la fisura palpebral en animales de control que recibieron apomorfina solo y en animales que recibieron apomorfina y LY-404039. En animales que recibieron apomorfina solo, la mediana de la fisura palpebral es 43, mientras que en animales que recibieron apomorfina y LY-404039, la mediana de la fisura palpebral es 17. En animales tratados con apomorfina sola, la puntuación de la fisura palpebral es casi siempre (en 95,5 % de las ratas) superior a 34, mientras que en animales tratados con la combinación (apomorfina LY-404039) solo 3,2 % de los animales muestran una fisura palpebral superior a 26.

Tabla 6. Puntuación de la fisura palpebral en animales de control.

2) Inversión del efecto de la inhibición inducida por mGluR2 PAM JNJ-42153605 de la hiperlocomoción inducida por escopolamina

Aparato

Se midió la actividad motora en pistas de actividad motora basada en microprocesadores (cilindros de PVC grises cerrados con una altura de 39 cm y un diámetro de 31 cm). Cada pista se colocó sobre una caja de iluminación de LED infrarrojos (8 x 8 LED) (caja cuadrada blanca de PVC; 40 x 40 cm2; altura 12,5 cm. Se montaron una cámara de tubo sensible a los infrarrojos y una fuente de luz blanca en el techo encima de la cámara de observación para seguir al animal. Se registró la distancia total recorrida (cm) y se analizó usando el sistema de seguimiento por vídeo Noldus Ethovision XT (Versión 7.0.418; Noldus, Wageningen, Países Bajos). La intensidad de la luz dentro de las jaulas de actividad (medida en el centro al nivel del suelo) osciló entre 4 y 8 LUX.

Procedimiento general

Se pretrataron las ratas con compuesto de prueba o vehículo 60 min antes del comienzo de las grabaciones de actividad y se colocaron en jaulas individuales. Las ratas se expusieron a JNJ-42153605 (3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenilpiperidin-1-il)-8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; documento WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem.

2012, 55, 8770-8789) (20 mg/kg, i.v.) 30 min antes del comienzo de la grabación de actividad, combinado con escopolamina (0,16 mg/kg, i.v.) justo antes del comienzo de las mediciones de actividad. Inmediatamente después de la inyección de escopolamina, las ratas se pusieron en monitores de actividad y se midió la distancia total recorrida durante los primeros 30 min.

Ratas de control pretratadas con disolvente

Las distribuciones de frecuencia obtenidas en una serie histórica de ratas de control pretratadas con disolvente se dan en la Tabla 7 a continuación. Los animales que recibieron la combinación de JNJ-42153605 y escopolamina (n = 433) se desplazaron casi siempre una distancia de menos de 1500 cm (< 1500 cm) (solo 2,5% de las ratas de control se desplazaron una distancia superior a 1500 cm (> 1500 cm)). Por otra parte, los animales expuestos a escopolamina solo (n = 215) siempre se desplazaron una distancia total superior a 1500 cm (> 1500 cm) y casi siempre (en 95,8 % de las ratas) una distancia superior a 4400 cm (> 4400 cm). Las ratas que no recibieron ninguna exposición se desplazaron casi siempre una distancia superior a 1500 cm (> 1500 cm) (en 93,3 % de las ratas) y menos de 4400 cm (< 4400 cm) (en 98,9 % de las ratas). Para la inversión del efecto inhibidor de JNJ-42153605 sobre la hiperlocomoción inducida por escopolamina, se adoptaron los siguientes criterios de todo o nada: (1) inversión: distancia total > 1500 cm.

Tabla 7. Distribuciones de frecuencias obtenidas en series históricas de ratas de control pretratadas con disolvente.

Nensayado significa número de animales ensayados.

3) Inducción de midriasis

Se midió el diámetro de la pupila de ratas Wiga con un micrómetro microscópico (1 unidad = 1/24 mm). Criterios para los efectos inducidos por fármaco: diámetro de la pupila > 25 unidades para midriasis (en controles: 1,9 %) 1 h después de la administración del compuesto de prueba (prueba 1) o 1, 2 o 3 h después de la administración del compuesto de prueba (prueba 2, en la que se informa el máximo diámetro de la pupila con respecto al periodo completo de 3 h).

La Tabla 8 a continuación proporciona los datos obtenidos en las pruebas 1)-3) descritas anteriormente:

Tabla 8. Resumen de datos en las pruebas 1)-3). En la tabla: SCOP JNJ-42153605 significa Inversión del efecto de JNJ 42153605 sobre la hiperlocomoción inducida por escopolamina, APO LY-404039 significa Inversión de la disminución inducida por LY-404039 de la fisura palpebral en ratas expuestas a apomorfina, MYD significa Inducción de midriasis, DE50 significa mediana de la dosis eficaz; PO significa vía oral; SC significa vía subcutánea.

Ejemplos de composición profética

"Principio activo", como se usa en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoquímicamente isoméricas y los tautómeros del mismo.

Ejemplos típicos de formulaciones para la formulación de la invención son las siguientes:

1. Comprimidos

Principio activo 5 a 50 mg

Fosfato de dicalcio 20 mg

Lactosa 30 mg

Talco 10 mg

Estearato de magnesio 5 mg

Almidón de patata hasta 200 mg

En este ejemplo, el principio activo se puede sustituir con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.

2. Suspensión

Se prepara una suspensión acuosa para administración por vía oral de manera que cada 1 mililitro contenga 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.

3. Inyectable

Se prepara una composición parental agitando 1,5% en peso de principio activo de la invención en 10% en volumen de propilenglicol en agua.

4. Pomada

Principio activo 5 a 1000 mg

Alcohol estearílico 3 g

Lanolina 5 g

Petróleo blanco 15 g

Agua hasta 100 g

No se deben considerar variaciones razonables como una desviación del alcance de la invención. Será obvio que la invención así descrita se puede variar de muchas formas por aquellos expertos en la materia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que

R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1.4, -alquil C1-4-OH, -CN, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3.7, -O-alquilo C1.4, monohaloalquiloxi C1.4, polihalo-alquiloxi C1.4, SF5, alquiltio C1.4, monohalo-alquiltio C1-4y polihalo-alquiltio C1-4;

R2 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -OH -O-alquilo C1.4, -alquil C1-4-O-alquilo C1.4, monohalo-alquiloxi C1.4, polihalo-alquiloxi C1.4, -alquil C1.4-OH y NR5aR5b;

en la que R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno o alquilo C1.4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1.4, polihalo-alquilo C1.4, -alquil C1-4-O-alquilo C1.4 y -alquil C1-4-OH;

o un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que

R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, y monohalo-alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1-4;

R2 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1_4,polihaloalquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1.4, monohalo-alquiloxi C1-4, polihalo-alquiloxi C1-4y NR5aR5b; en el que R5ay R5b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno;

R4 se selecciona de alquilo C ^ o -alquil C1-4-O-alquilo C1-4;

o un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que

R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, polihalo-alquilo C1-4 y -O-alquilo C1-4;

R2 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y NR5aR5b; en el que R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno;

R4 es alquilo C1-4;

o un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno y R4 es un sustituyente diferente de hidrógeno que tiene una configuración como se representa en la fórmula (I')

en el que el núcleo de 6,7-dihidrop¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-4(5H)-ona, R1 y R2 están en el plano del dibujo y R4 se proyecta encima del plano del dibujo; y el resto de las variables son como se definen en la reivindicación 1.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 8, para su uso como un medicamento.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la composición farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento o en la prevención de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central seleccionadas del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo; delirio, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos; trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la lactancia, infancia o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos somatoformos; y trastorno del sueño hipersómnico.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento o la prevención de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central seleccionadas del grupo que consiste en trastornos depresivos; trastornos neurocognitivos; trastornos neuroconductuales; trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos; espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos de síntomas somáticos y relacionados; y trastorno de hipersomnolencia.

12. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10 o 11, en el que las afecciones o enfermedades del sistema nervioso central se seleccionan de demencia, trastorno neurocognitivo, trastorno depresivo mayor, depresión, depresión resistente al tratamiento, trastorno por déficit de atención/hiperactividad y esquizofrenia.

13. Un proceso de preparación de la composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizado porque un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

14. Un producto que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central seleccionadas de trastornos del estado de ánimo; delirio, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos; trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la lactancia, infancia o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos somatoformos; y trastorno del sueño hipersómnico.

15. Un producto que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central seleccionadas de trastornos depresivos; trastornos neurocognitivos; trastornos neuroconductuales; trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos; espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; trastornos de síntomas somáticos y relacionados; y trastorno de hipersomnolencia.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para su uso en el tratamiento o la prevención de trastorno depresivo mayor, depresión o depresión resistente al tratamiento.