KR20150070187A - 자폐 장애의 치료를 위한 ｍｇｌｕ２／３ 길항제 - Google Patents

자폐 장애의 치료를 위한 ｍｇｌｕ２／３ 길항제 Download PDF

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위르겐 비히만
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 특정 화합물 및 이들을 함유하는 약학 조성물의 신규한 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 특히 자폐증의 치료에 사용하기 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제인 화합물에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, ASD의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

자폐 장애의 치료를 위한 ＭＧＬＵ２／３ 길항제{MGLU２／３ ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF AUTISTIC DISORDERS}
본 발명은 특정 화합물들의 신규한 의약 용도 및 이 화합물들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 특히 자폐증의 치료에 사용하기 위한, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제인 화합물에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, ASD의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
L-글루탐산은, 중추신경계(CNS) 내에서 가장 흔히 존재하는 신경전달물질로서, 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체들은 2개의 주요 군으로 분류된다. 첫번째 주요 군은 리간드-제어 이온 채널을 형성한다. 대사지향성 글루타메이트 수용체(mGluR)가 두번째 주요 군을 형성하며, 나아가, G-단백질 커플링 수용체 패밀리에 속한다.
현재, mGluR의 8가지 상이한 구성원들이 공지되어 있으며, 이들중 일부는 심지어 아형들을 갖는다. 구조 파라미터, 세포내 신호 분자의 합성에 대한 상이한 영향 및 저분자량 화합물에 대한 상이한 친화성에 기초하여, 이들 8개의 수용체들은 다음과 같이 3개의 하위군으로 세분될 수 있다: mGlu1 및 mGlu5는 그룹 I에 속하고, mGlu2 및 mGlu3은 그룹 II에 속하며, mGlu4, mGlu6, mGlu7 및 mGlu8은 그룹 III에 속한다.
그룹 II에 속하는 대사지향성 글루타메이트 수용체들의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 예컨대 정신병, 정신분열증, 주요 우울증 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방용으로 알려져 있다.
본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 화합물은 국제특허공보 제WO 01/29011호1 1 WO 01/29011, 제WO 01/29012호2 2 WO 01/29012, 제WO 02/083652호3 3 WO 02/083652, 제WO 02/083665호4 4 WO 02/083665, 제WO 03/066623호5 5 WO 03/066623, 제WO 2005/014002호6 6 WO 2005/014002, 제WO 2005/040171호7 7 WO 2005/040171, 제WO 2005/123738호8 8 WO 2005/123738, 제WO 2006/084634호9 9 WO 2006/084634, 제WO 2006/099972호1 10 WO 2006/0999720, 제WO 2007/039439호1 11 WO 2007/0394391, 제WO 2007/110337호1 12 WO 2007/1103372 및 제WO 2008/119689호1 13 WO 2008/1196893에 기술되어 있는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 화합물들이다.
자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회성 및 언어의 결함을 특징으로 하는 임상적으로 이질적인 병태이다. ASD는 정서적 관계를 갖는데 있어서의 진정한 무능력, 상호교환적인 사회적 상호작용, 언어적 및 비언어적 의사소통에서의 행동 이상, 정형화된 거동 및 반복적 놀이와 관련된 주위 환경에 대한 제한된 관심을 비롯한, 광범위한 이상을 포함한다(부로 등, 2009)14. 최근의 연구는 유전적 소인이 관련되어 있을 수 있다는 것을 시사하나, 환경적 요소들도 고려되어야 한다(부르제론, 2009)15. 현재로서는 ASD에 대한 효과적인 생물학적/약학적 치료법이 존재하지 않는다.
용어 "자폐 스펙트럼" 및 "자폐 스펙트럼 장애"는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 소아기 붕괴성 장애, 렛트 증후군 및 취약 X 증후군, 특히, 자폐증을 포함하나 이에 한정되지 않는, 전반적 발달 장애로 분류되는 상태를 약칭한다. 이러한 장애는 전형적으로 사회성 결여, 의사소통의 어려움, 정형화되거나 반복적인 행동 및 관심, 및 인지 지연을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 일반적인 용어들에 대한 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되거나, 다른 군들과 조합되어 사용되는지 여부와 무관하게 적용된다.
달리 정의되지 않은 경우, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 설명된 것들과 유사하거나 균등한 방법 및 물질들이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으나, 적절한 방법 및 물질들이 이하에서 설명된다.
본원에서 사용된 명명법들은 달리 명시되지 않은 한, IUPAC 시스템의 명명법에 기초한다.
용어 "조절제"는 표적 수용체와 상호작용하는 분자를 의미한다. 상기 상호작용은 예컨대, 효능제, 길항제 또는 역작용제(inverse agonistic) 활성을 포함한다.
용어 "알로스테릭 조절제"는 효능제 결합 부위와 구별되는 부위(알로스테릭 부위)에서 수용체와 결합하는 화합물을 의미한다. 알로스테릭 조절제는 내인성 리간드 또는 효능제의 존재 하에서 수용체의 활성을 변화시키는, 수용체의 구조적 변화를 유도한다. "양성 알로스테릭 조절제"는 효능제의 친화성 및/또는 활성을 증가시키는 반면, "음성 알로스테릭 조절제(NAM)"는 수용체에 대한 효능제의 활성 및/또는 친화성(및 그로 인한 활성)을 감소시킨다.
용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, 일반적으로 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 1개 또는 복수의 분지를 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(세크-부틸), t-부틸(터트-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필 등을 의미한다. 특정한 "C1 -6-알킬" 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 기는 CH3이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬" 또는 "C1 -6-할로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, 1개 또는 복수의 할로겐, 특히 1개 내지 5개의 할로겐, 보다 특별하게는 1개 내지 3개의 할로겐(할로겐-C1 -3-알킬)에 의해 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -6-알킬을 지칭하며, 특정 기들은 1개 내지 3개의 할로겐을 갖는다. 특정 할로겐은 플루오로(플루오로-C1-6-알킬)이다. 특정한 "할로겐-C1 -6-알킬" 기는 플루오로-C1 -6-알킬이고, 더욱 특별하게는 CF3이다.
용어 "C2 -6-알켄일"은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소 잔기, 예컨대, 에텐일 또는 프로펜일을 의미한다.
용어 "C2 -6-알콕시-(에톡시)r"(r은 1, 2, 3 또는 4이다)는 1개 내지 4개의 -CH2-CH2-O- 기를 통해 결합된, 상기 정의를 갖는 저급 알콕시 잔기, 예컨대, 2-메톡시-에톡시를 의미한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, NH2를 의미한다.
용어 "사이아노"는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, N=C-(NC-)를 지칭한다.
용어 "나이트로"는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, NO2를 의미한다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, -OH를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 의미한다. 특정한 "할로겐"은 Cl 및 F이다. 특별하게는 F이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, 6개 내지 14개, 특히 6개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며, 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리가 방향족 고리인 복수의 축합된 고리를 갖는, 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "아릴"의 예로는 벤질, 바이페닐, 인단일, 나프틸, 페닐(Ph) 등이 포함된다. 특정한 "아릴"은 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 개별적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 하나의 4원 내지 8원 고리, 또는 5 내지 14개, 특히 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 복수의 축합된 고리를 가지며, 그 중 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리가 방향족 고리인, 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "6원 방향족 헤테로사이클"은 1 내지 3개의 질소를 함유하는 단일 방향족 고리 또는 피리딘-N-옥사이드를 의미한다. "헤테로아릴"의 예로는, 벤조퓨릴, 벤조이미다졸일, 1H-벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤조옥사졸일, 벤조티아진일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤조트리아졸일, 퓨릴, 이미다졸일, 인다졸일, 1H-인다졸일, 인돌일, 이소퀴놀린일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라진일, 피라졸일(피라질), 1H-피라졸일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 퀴놀린일, 테트라졸일, 티아졸일, 티엔일, 트리아졸일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일 등이 포함된다. 특정한 "헤테로아릴"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일이다.
용어 "피리딘-N-옥사이드" 또는 "피리딘-1-옥사이드"는 하기 식을 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00001
용어 "헤테로아릴옥시"는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, -O-를 통해 결합된 본 명세서에 기술된 바와 같은 "헤테로아릴"을 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 결합된, 전술된 정의를 갖는 C1 -6 알킬 잔기, 예컨대, 메틸설파닐을 의미한다.
용어 "카바모일옥시"는 -O-CO-NH2 기를 의미한다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄형 또는 단일 또는 복수의 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1 -6-알킬 라디칼, 예컨대, 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(세크-부톡시), t-부톡시(터트-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 의미한다. 특별한 "C1 -6-알콕시"는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시" 또는 "C1 -6-할로알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기들과 조합되어, 1개 또는 복수의 할로겐, 특히 플루오로에 의해 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1 -6-알콕시를 지칭한다. 특별한 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 플루오로-C1 -6-알콕시이다.
용어 "C3 -8-사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는, 1가의 포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기를 의미한다. 바이사이클릭은 1개 이상의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화된 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 특정한 C3 -8-사이클로알킬 기는 모노사이클릭 기이다. 다른 특정한 기들은 "C3 -6-사이클로알킬" 및 "C3 -4-사이클로알킬" 기이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 있다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예로는, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이 있다. 특정한 예는 사이클로펜틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 예컨대 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하되, N 원자의 수가 0, 1, 2 또는 3개이고, O 및 S 원자의 수가 각각 0, 1 또는 2개인, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 용어 "5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬"은 본 명세서에 기술된 바와 같은 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 기의 예로는, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피릴, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 옥사제판일 등이 포함된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나, OH, 할로겐, 사이아노, 할로겐-C1-6-알콕시 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 치환된, Ca-알킬 또는 Cb-알킬 기; 또는 비치환되거나, OH, 할로겐, 사이아노, C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 치환된, 사이클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적절한 염의 예로는, 아세트산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산, 아황산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특별한 산으로는 포름산, 트리플루오로아세트산 및 염산이 있다. 특별하게는 염산, 트리플루오로아세트산 및 퓨마르산이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조물질"은 제제의 다른 성분들과 상용가능한 희석제 또는 부형제와 같은, 담체 및 보조물질을 지칭한다.
용어 "전구약물"은 약리학적 또는 치료적 작용을 발현하기 위해 체내에서 약물로 화학적 변형되어야 하는, 약물의 구조적 유도체를 지칭한다(패트릭16 또는 가넬린 등의 문헌17 참조).
용어 "약학 조성물"은 소정의 성분들을 미리 정해진 양 또는 비율로 포함하는 제품, 및 소정의 성분들을 소정의 함량으로 조합함으로써 직접적 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 제품을 포함한다. 특히, 약학 조성물은 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함한 선택적 담체를 포함하는 제품, 및 상기 성분들 중 임의의 2가지 이상을 조합, 착체화 또는 배합하거나, 상기 성분들 중 하나 이상을 분해시키거나, 상기 성분들 중 하나 이상을 다른 종류의 반응 또는 상호작용시킴으로써 얻어지는 임의의 제품을 포함한다.
"치료적 유효량"은 질병 상태를 치료하기 위해 개체에 투여되는 경우, 그와 같은 질병 상태의 치료를 초래하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료될 질환의 중증도, 개체의 나이 및 상대적 건강상태, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인들에 따라 달라질 것이다.
용어 "본 명세서에 정의된 바와 같은" 및 "본 명세서에 기술된 바와 같은"은, 변수를 지칭하는 경우, 상기 변수에 대한 넓은 정의, 및 존재하는 경우, 특별한 정의, 보다 특별한 정의 및 가장 특별한 정의를 참조에 의해 포함한다.
용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 목적 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성하기에 적절한 조건 하에서 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 목적 생성물 및/또는 바람직한 생성물을 생성하는 반응은 최초에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접 초래되어야 하는 것은 아니며, 즉, 상기 목적 생성물 및/또는 바람직한 생성물의 형성을 궁극적으로 초래하는, 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다.
치료는 증상의 급성 완화뿐만 아니라, 예방적 치료를 포함한다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC18에 정의된 바와 같은, 방향성의 통상적 개념을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학 제품을 제제화하는데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정화제, 항산화제, 계면활성제 또는 윤활제와 같은, 치료적 활성이 없고, 비독성인 임의의 성분을 의미한다.
산과의 약학적으로 허용가능한 해당 염은 당업자에게 알려진 표준 방법, 예컨대, 화학식 I의 화합물을 다이옥산 또는 THF와 같은 적절한 용매에 용해시키고, 적절한 양의 해당 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의, 염기와의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 그와 같은 염을 생성하는 한 가지 가능한 방법은, 예를 들면, 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(M = 금속 또는 암모늄 양이온, n = 하이드록사이드 음이온의 수)을 적절한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물)중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
본 발명은 중추신경계 내, 특히, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 피질 영역 및 해마 내에서 과도한 mGlu2/3 수용체 활성화를 초래하는 신경발달 결함에 기인하고/하거나 mGlu2/3 수용체 활성화의 음성 알로스테릭 조절에 의해 교정될 수 있는, 중추신경계 상태의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 중추신경계 내, 특히, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 피질 영역 및 해마 내에서 과도한 mGlu2 수용체 활성화를 초래하는 신경발달 결함에 기인하고/하거나 mGlu2 수용체 활성화의 음성 알로스테릭 조절에 의해 교정될 수 있는, 중추신경계 상태의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 mGlu2 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 중추신경계 내, 특히, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 피질 영역 및 해마 내에서 과도한 mGlu3 수용체 활성화를 초래하는 신경발달 결함에 기인하고/하거나 mGlu3 수용체 활성화의 음성 알로스테릭 조절에 의해 교정될 수 있는, 중추신경계 상태의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 mGlu3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 피질 및 해마 내에서 과도한 mGlu2/3 억제를 초래하는 신경발달 결함에 기인하는 중추신경계 상태의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, 상기 중추신경계 상태가 자폐 스펙트럼 장애인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, 상기 중추신경계 상태가 자폐증인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, 상기 중추신경계 상태가 취약 X 증후군인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, 상기 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00002
[화학식 II]
Figure pct00003
[상기 식에서,
E 및 J는 N이고,
G는 C이고,
L 또는 M 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나;
또는
L 및 G는 N이고,
E는 C이고,
J 및 M은 CH이거나;
또는
J, G 및 L은 N이고,
E는 C이고,
M은 CH이거나;
또는
E 및 L은 N이고,
J 및 M은 CH이고,
G는 C이고;
A는 1개 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 C1 -6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
C는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환기들이
i. 할로,
ii. 나이트로,
iii. 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬,
iv. NRaaRbb(여기서, Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1 -6-알킬 또는 -(CO)-C1 -6-알킬이다),
v. -S-C1 -6-알킬,
vi. -(SO2)-OH,
vii. -(SO2)-C1 -6-알킬,
viii. -(SO2)-NRccRdd(여기서, Rcc 및 Rdd는 독립적으로:
a. H,
b. 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬,
c. C1 -6-할로알킬,
d. C1 -6-알콕시,
e. C1 -6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)C1 -6-알킬,
f. -(CH2CH2O)nCHRee(여기서, Ree는 H 또는 CH2OH이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다),
g. -(CH2)m-아릴(여기서, m은 1 또는 2이고, 상기 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다),
h. -(CH2)p-C3 -6-사이클로알킬(여기서, p는 0 또는 1이다),
i. 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다)
ix. -(SO2)-NRffRgg(여기서, Rff 및 Rgg는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 또는 SO2기로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 상기 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1 -6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알콕시 및 5원 또는 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환된다),
x. NHSO2-C1 -6-알킬, 및
xi. NHSO2-NRhhRii(여기서, Rhh 및 Rii은 독립적으로 H, C1 -6-알킬, -(CO)O-C1 -6-알킬이거나, 또는 Rhh 및 Rii가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 상기 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1 -6-알킬에 의해 선택적으로 치환된다)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, CF3, CHF2 또는 C1 -6-알킬이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
R3은 H, -C(CH3)2OH; 또는 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 선형 C1 -4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고;
R5는 H, 사이아노, 할로겐, C1 -6-할로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고;
R6은 할로겐, H, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C1 -6-할로알콕시 또는 NRjjRkk(여기서 Rjj 및 Rkk은 독립적으로, H; C3 -8-사이클로알킬; 아릴; 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 및, 할로겐, 하이드록시, C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 및 -NRllRmm(여기서, Rll 및 Rmm은 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군에서 선택된다)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rjj 및 Rkk가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하되, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알킬 및 C1 -6-할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는
R5 및 R6이 함께 다이옥소 가교를 형성하고;
R7은 H 또는 할로이고;
Ra는 할로; 하이드록시; 사이아노; CF3; NReRf; 아미노 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시; C3 -4-사이클로알킬; CO-NRbRc, SO2-NRbRc; 또는 SO2-Rd이고;
Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수 있으며,
i. H;
ii. F, 사이아노, 하이드록시, C1 -6-알콕시, -NH-C(O)-O-C1 -6-알킬, 아미노, (C1-6-알킬)아미노, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3 -6-사이클로알킬, 5개 또는 6개의 고리원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 직쇄형 또는 분지형 C1 -6-알킬;
iii. C3 -6-사이클로알킬;
iv. 아릴; 또는
v. 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되거나,
또는 Rb 및 Rc가, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하이드록시 또는 C1 -6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rd는 OH 또는 C1 -6-알킬이고;
Re 및 Rf는 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬 또는 S(O)2-C1 -6-알킬이다.]
본 발명의 특정한 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 전구약물로부터 선택되는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가
E 및 J가 N이고,
G가 C이고,
L이 N이고,
M이 CH이고;
A가 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 C1 -6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
C가 선택적으로 치환된 아릴이되, 상기 치환기가
i. 할로,
ii. 나이트로,
iii. 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬,
iv. NRaaRbb(여기서 Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1 -6-알킬 또는 -(CO)-C1 -6-알킬이다),
v. -S-C1 -6-알킬,
vi. -(SO2)-OH,
vii. -(SO2)-C1 -6-알킬, 및
viii. -(SO2)-NRccRdd(여기서 Rcc 및 Rdd는 독립적으로,
a. H,
b. 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬,
c. C1 -6-할로알킬,
d. C1 -6-알콕시, 또는
e. C1 -6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)C1 -6-알킬이다.)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 CF3이고;
R2가 H이고;
R3이 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 선형 C1 -4-알킬이고;
R4가 C1 -6-알킬이고;
R5가 C1 -6-할로알킬이고;
R6이 H이고;
R7이 H인,
화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가
E 및 J가 N이고,
G가 C이고,
L가 N이고,
M이 CH이고;
A가 피리딘-2-일이고;
B가 피리딘일이고;
C가 SO2NH2에 의해 치환된 페닐이고;
R1이 CF3이고;
R2가 H이고;
R3이 CF3이고;
R4가 CH3이고;
R5가 CF3이고;
R6이 H이고;
R7이 H인,
화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
[화학식 Ia]
Figure pct00004
본 발명의 특정한 양태는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 전구약물인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
[화학식 IIa]
Figure pct00005
[화학식 IIb]
Figure pct00006

본 발명의 특정한 양태는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 전구약물인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure pct00007
[상기 식에서,
X는 단일 결합 또는 에틴다이일 기이고;
여기서, X가 단일 결합인 경우,
R8은
수소,
사이아노,
할로겐,
C1 -6-알킬,
C1 -6-알콕시,
플루오로-C1 -6-알킬,
플루오로-C1 -6-알콕시,
피롤-1-일, 또는
비치환되거나, 할로겐, C1 -6-알킬 또는 플루오로-C1 -6-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이며;
X가 에틴다이일 기인 경우,
R8은 비치환되거나, 할로겐, C1 -6-알킬 또는 플루오로-C1 -6-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R9는
수소,
C1 -6-알킬,
C2 -6-알켄일,
C1 -6-알콕시,
할로겐,
-NR'R",
피롤리딘-1-일,
피페리딘-1-일,
모르폴린-4-일,
플루오로-C1 -6-알킬,
플루오로-C1 -6-알콕시, 또는
C1 -6-알콕시-(에톡시)r(r은 1, 2, 3 또는 4이다)이고;
R'은 수소, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고;
R"은 수소, C1 -6-알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고;
Y는 -CH= 또는 =N-이고;
R10은 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로사이클 또는 피리딘-N-옥사이드이되, 상기 고리들은 비치환되거나,
할로겐,
플루오로-C1 -6-알킬,
플루오로-C1 -6-알콕시,
사이아노,
아미노,
C1 -6-알킬아미노,
C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬아미노,
C1 -6-하이드록시-C1 -6-알킬아미노,
-(CH2)q-C(O)-OR",
-(CH2)q-C(O)-NR'R",
-(CH2)q-SO2-NR'R",
-(CH2)q-C(NH2)=NR",
하이드록시,
C1 -6-알콕시,
C1 -6-알킬티오,
C3-6-사이클로알킬, 및
플루오로, -NR'R", 하이드록시, C1 -6-알콕시, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 사이아노 또는 카바모일옥시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고(여기서, R' 및 R"는 앞서 특정된 의미를 갖는다);
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
본 발명의 특정한 양태는, 개체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 개체에서의 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는, 개체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 개체에서의 자폐증의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제를 약학적으로 허용가능한 형태로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제를 약학적으로 허용가능한 형태로 포함하는, 자폐증의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 자폐증의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 자폐증의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 자폐증의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.
약학 조성물
화학식 I 내지 III의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 약학 제제의 형태로, 의약으로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대, 정제, 코팅 정제, 드라제(dragees), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 경구 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 예컨대 좌제 형태로, 직장으로 이루어지거나, 예컨대 주사 용액의 형태로, 비경구로 이루어질 수도 있다.
화학식 I 내지 III의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예컨대 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제로는 예컨대, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반액상 및 액상 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당, 글루코오스 등이다. 주사 용액에 적합한 부형제로는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다. 좌제에 적합한 부형제로는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고형 또는 고형 폴리올 등이 있다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 은폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 약학 제제는 기타 치료적으로 가치있는 물질들을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있으며, 당연히 각각의 구체적인 사례에서 개별적 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I 내지 III의 화합물의 약 10 내지 1000 mg/인의 1일 투여량이 적절할 것이나, 상기 상한은 필요한 경우 초과될 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같으나, 이에 한정되지 않는다.
실시예 A
하기 조성을 갖는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.
가능한 정제 조성
성분 mg/정제
5 25 100 500
화학식 I 내지 III의 화합물 5 25 100 500
락토오스 무수 DTG 125 105 30 150
Sta-Rx 1500 6 6 6 60
미정질 셀룰로오스 30 30 30 450
마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
제조 방법
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수를 사용하여 과립화한다.
2. 과립은 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립은 적절한 분쇄(milling) 장치를 통해 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다; 적절한 프레스 상에서 압축한다.
실시예 B-1
하기 조성을 갖는 캡슐을 제조한다.
가능한 캡슐 성분 조성
성분 mg/캡슐
5 25 100 500
화학식 I 내지 III의 화합물 5 25 100 500
락토오스 수화물 159 123 148 -
옥수수 전분 25 35 40 70
탈크 10 15 10 25
마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
제조 방법
1. 성분 1, 2 및 3을 적절한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내에 충전시킨다.
화학식 I 내지 III의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기 내에서, 그 다음 세분화 장치 내에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기 내에 다시 담는다. 탈크를 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 장치를 사용하여 적절한 캡슐, 예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다.
실시예 B-2
하기 조성을 갖는 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
성분 mg/캡슐
화학식 I 내지 III의 혼합물 5
황색 왁스 8
수소화된 콩기름 8
부분 수소화된 식물유 34
콩기름 110
합계 165
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
성분 mg/캡슐
젤라틴 75
글리세롤 85 % 32
카리온 83 8 (건조물)
이산화티탄 0.4
황색 산화철 1.1
합계 116.5
제조 방법
화학식 I 내지 III의 화합물을 다른 성분들의 따뜻한 용융물 중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방법에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성을 갖는 좌제를 제조한다.
가능한 좌제 조성
성분 mg/좌제
화학식 I 내지 III의 화합물 15
좌제괴 1285
합계 1300
제조 방법
좌제괴를 유리 또는 스틸 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시킨다. 그 후, 화학식 I 또는 화학식 II의 미세 분말 화합물을 그에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌제 몰드 내에 붓고, 냉각시킨다. 그 다음, 좌제를 몰드로부터 제거하고, 납지 또는 금속 호일 내에 개별 포장한다.
실시예 D
하기 조성을 갖는 주사 용액을 제조한다.
가능한 주사 용액 조성
성분 mg/주사 용액
화학식 I 내지 III의 화합물 3
폴리에틸렌 글리콜 400 150
아세트산 pH 5.0까지 적당량 첨가
주사용수 1.0　ml까지 첨가
제조 방법
화학식 I 내지 III의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용수(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL으로 맞춘다. 용액을 여과하고, 바이알 내에 충전시키고, 멸균한다.
실시예 E
하기 조성을 갖는 사쉐(sachet)를 제조한다.
가능한 사쉐 조성
성분 mg/사쉐
화학식 I 내지 III의 화합물 50
락토오스, 미세 분말 1015
미정질 셀룰로오스(AVICEL PH 102) 1400
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 14
폴리비닐피롤리딘 K 30 10
마그네슘 스테아레이트 10
향미 첨가제 1
합계 2500
제조 방법
화학식 I 내지 III의 화합물을 락토오스, 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐 내에 충전한다.
도 1: 사회적 행동 테스트 박스. 사회적 선호도 테스트 동안, 박스 내에서 마우스가 중앙 챔버에 머무르거나, 사이드 챔버에서 낯선 마우스(자극 마우스)와 시간을 보내거나, 사이드 챔버에서 무생물 물체와 시간을 보내는 것 중에서 선택할 수 있도록 한다. 낯선 마우스는 와이어 케이지(컵) 내에 가두어 두었다.
도 2: 3-챔버 사회적 테스트 결과(동물 대 물체), 챔버에서의 체류 시간
도 3: 3-챔버 사회적 테스트 결과(동물 대 물체), 킁킁거린 시간
도 4: mGlu2 BTBR 마우스의 뇌 절편에 대한 [3H]LY354740 결합의 분포 및 존재량
실시예
실시예 1
BTBR T+tf/J (BTBR)19는 강건한 행동 표현형을 나타내는 근친교배된 마우스 종이며, ASD, 특히 자폐증의 진단 증상의 가능한 유사점들을 갖는 모델로서 당업계에 알려져 있다. 사회적 상호작용 및 사회적 접근의 결핍, 특이한 고음 발성 패턴, 및 높은 수준의 반복적인 자기-털손질(self-grooming)이 포함된다.2 2 http://www.psychogenics.com/btbr.html 0
3-챔버 사회성 테스트
3-챔버 사회성 테스트는 자폐-유사 행동을 평가하는데 사용된다. 습관화 기간 직후에, 피험 마우스가 낯선 마우스가 들어있는 와이어 케이지(지지 컵)에 접근하는데 소요한 시간을 평가함으로써, 마우스의 사회성을 결정한다.
방법
8 내지 9주령의 수컷 BTBR-T+/tfj 마우스 48마리를, 군당 12마리씩 4개의 군으로 나누어 본 명세서에 기술된 실험에 사용하였다. 또한, 유사한 연령 및 체중의, 6마리의 수컷 자극 마우스(낯선 BTBR T+tf/J 마우스)를 사용하였다.
20럭스의 약한 조명을 사용하였다. 2개의 사이드 챔버로 들어가는 입구를 밀폐하고, 피험 마우스를 중간 챔버에 위치시키고, 10분 동안 장치를 탐색하도록 하였다. 그 후, 입구를 개방하고, 피험 마우스가 10분 동안 전체 테스트 박스를 탐색하도록 하였다. 케이지는 빈 상태였다. 습관화 단계 후에 즉시 사회성 테스트를 수행하였다.
피험 마우스가 테스트 박스의 중앙 구역에 갇혀있는 동안, 자극 마우스를 하나의 사이드 챔버 내의 와이어 케이지(지지 컵) 내에 가두었다. 자극 마우스의 위치를, 피험 개체들을 가로질러 사회성 테스트 박스의 좌측 및 우측 사이에서 교대로 변화시켰다. 자극 마우스를 배치한 후에, 문을 다시 개방하고, 추가로 10분 동안 피험 마우스가 전체 테스트 박스를 탐색하도록 하였다. 각각의 챔버내로 들어가는데 소요된 시간 및 출입 횟수, 및 자극 마우스가 들어있는 컵 주위의 인접 둘레 내에서 소요한 시간을 측정하였다.
처치(습관화 3시간 전)
·비히클 경구 투여 - 0.9% NaCl 중 0.3% 트윈80
·mglu 2/3(IIb) 3-10-30 mg/kg 경구 투여 - 0.9% NaCl 중 0.3% 트윈80
결과
mglu 2/3 조절제(IIb)로 처치한 마우스는 증가된 사회적 선호도를 보였으며, 이러한 증가된 사회적 선호도는 특히, 10 mg/kg으로 투약한 경우 초기 5분 내에 관찰되었다(도 2/3).
실시예 2
당업계에 공지된 방법에 따라, [3H]LY354740((+)-2-아미노바이사이클로[3.1.0]헥산-2,6-다이카복실산)을 합성하였다(문헌[Malherbe et al.]21 및 문헌[Richards et al.]22).
재료
[3H]LY354740 (1S,2S,5R,6S)-2-아미노바이사이클로[3.1.0]헥산-2,6-다이카복실레이트 모노하이드레이트(s.a 35 Ci/mmol)를 에프.호프만-라 로슈에서 합성하였다. 선택적 그룹 II 효능제 DCG IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-다이카복시사이클로프로필)글리신)을 에프.호프만-라 로슈에서 합성하였다. 횡단적 연구를 위해, 유사한 연령의 약 3마리의 수컷 C57BL/6J 및 BTBR 마우스(C57Bl/6 마우스는 9주령(#8661, 시상면), 4월령(#6246, 시상면) 및 16.5월령(#8670, 수평면)이었다)를 사용하였다.
조직 절편에 대한 방사성 리간드 결합
마취시킨 마우스(30초간 5% 플루오탄 처리)로부터 뇌를 신속하게 해부하고, 즉시 드라이아이스 내에서 동결시켰다. 크라이오스탯-절단된 방시상 및 수평 절편(약 12 ㎛의 두께)들을, 사전 세척된 슬라이드상에 고정시키고, 사용시까지 -20℃에서 보관하였다.
인 비트로 [ 3 H]LY354740 결합
영역별 분포 연구를 위해, 절편들을 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.0) 및 EDTA (최종 부피 130 mL) 중에서 실온에서 사전 인큐베이션시킨 후(22℃, 10분), EDTA 없이 추가로 인큐베이션시킨 다음, 동일 부피의 완충액 중 50 nM [3H]LY354740 및 2 mM CaCl2 및 MgCl2와 함께 22℃에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. 그 후, 4℃에서 130 mL의 완충액만으로 3회 세척하였다(2x 30초 + 1분; 최대의 상대적인 특이적 결합을 생성하는 최적의 세정 시간); 그룹 II 대사지향성 글루타메이트 수용체 효능제인, 10μM DCG IV((2S,2'R,3')-2-(2',3'-다이카복시사이클로프로필)글리신)의 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다.
정량적 수용체 라디오오토그래피
방사성 표지된 절편들을, 트리튬 마이크로스케일(영국, GE 헬쓰케어 라이프 사이언스)과 함께, 트리튬-민감성 이미징 플레이트(BAS-TR2025)에 4일 동안 노출시킨 뒤에, 4℃에서 4주 동안 하이퍼필름 트리튬®(영국, GE 헬쓰케어 라이프 사이언스)에 노출시켰다. 플레이트를 후지필름 BAS-5000 고해상도 인광체 이미저 내에서 스캐닝하고, MCID M2 이미지 분석 시스템(영국, 하버빌, 인터포커스 리미티드)을 사용하여 측정하였다.
시상 절편에서의 측정 결과
Figure pct00008
Figure pct00009
수평 절편에서의 측정 결과
Figure pct00010
Figure pct00011
1 1 WO 01/29011 WO 01/29011
2 2 WO 01/29012 WO 01/29012
3 3 WO 02/083652 WO 02/083652
4 4 WO 02/083665 WO 02/083665
5 5 WO 03/066623 WO 03/066623
6 6 WO 2005/014002 WO 2005/014002
7 7 WO 2005/040171 WO 2005/040171
8 8 WO 2005/123738 WO 2005/123738
9 9 WO 2006/084634 WO 2006/084634
1 10 WO 2006/0999720 WO 2006/099972
1 11 WO 2007/0394391 WO 2007/039439
1 12 WO 2007/1103372 WO 2007/110337
1 13 WO 2008/1196893 WO 2008/119689
14 문헌[Genes, Brain and Behavior (2011) 10: 228-235]
15 문헌[Curr. Opin. Neurobiol. 19, 231-234 (2009)]
16 문헌[G L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, Second Edition, pages 239-250]
17 문헌[Ganellin and Roberts, Medicinal Chemistry: The role of Organic Chemistry in Drug Research, Second Edition, Academic Press Ltd (1993), Chapter 4]
18 문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]
19 문헌[J.L. Silverman*, C.F. Oliver, M.N. Karras, P.T. Gastrell, J.N. Crawley, "AMPAKINE enhancement of social interaction in the BTBR mouse model of autism, Neuropharmacology 64 (2013) 268-282]
20 http://www.psychogenics.com/btbr.html
21 문헌[Malherbe P, Richards JG, Broger C, Zenner MT, Messer J, Kratzeisen C, Nakanishi S, Mutel V., J Neurochem. 2005 Jul;94(1):150-60]
22 문헌[Richards G, Messer J, Malherbe P, Pink R, Brockhaus M, Stadler H, Wichmann J, Schaffhauser H, Mutel V., J Comp Neurol. 2005 Jun 20;487(1):15-27] 및 문헌[Richards G, Messer J, Faull RL, Stadler H, Wichmann J, Huguenin P, Bohrmann B, Mutel V., Brain Res. 2010 Dec 2;1363:180-90]

Claims (16)

  1. 중추신경계에서 과도한 mGlu2/3 수용체 활성화를 초래하는 신경발달 결함에 기인하고/하거나 mGlu2/3 수용체 활성화의 음성 알로스테릭 조절에 의해 교정될 수 있는 중추신경계 상태의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피질 및 해마에서 과도한 mGlu2/3 억제를 초래하는 신경발달 결함에 기인하는 중추신경계 상태의 예방 및/또는 진행의 지연을 위한, 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 중추신경계 상태가 자폐 스펙트럼 장애인, 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중추신경계 상태가 자폐증인, 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 용도.
    화학식 I
    Figure pct00012

    화학식 II
    Figure pct00013

    [상기 식에서,
    E 및 J가 N이고,
    G가 C이고,
    L 또는 M 중 하나가 N이고, 다른 하나가 CH이거나;
    또는
    L 및 G가 N이고,
    E가 C이고,
    J 및 M이 CH이거나;
    또는
    J, G 및 L이 N이고,
    E가 C이고,
    M이 CH이거나;
    또는
    E 및 L이 N이고,
    J 및 M이 CH이고,
    G가 C이고;
    A가 1개 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    B가 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    C가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환기들이
    i. 할로,
    ii. 나이트로,
    iii. 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬,
    iv. NRaaRbb(여기서, Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1 -6-알킬 또는 -(CO)-C1 -6-알킬이다),
    v. -S-C1-6-알킬,
    vi. -(SO2)-OH,
    vii. -(SO2)-C1-6-알킬,
    viii. -(SO2)-NRccRdd(여기서, Rcc 및 Rdd는 독립적으로:
    a. H,
    b. 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬,
    c. C1-6-할로알킬,
    d. C1-6-알콕시,
    e. C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)C1-6-알킬,
    f. -(CH2CH2O)nCHRee(여기서, Ree는 H 또는 CH2OH이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다),
    g. -(CH2)m-아릴(여기서, m은 1 또는 2이고, 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다),
    h. -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(여기서, p는 0 또는 1이다),
    i. 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다)
    ix. -(SO2)-NRffRgg(여기서, Rff 및 Rgg는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 또는 SO2기로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 상기 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1 -6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시 및 5원 또는 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환된다),
    x. NHSO2-C1-6-알킬, 및
    xi. NHSO2-NRhhRii(여기서, Rhh 및 Rii은 독립적으로 H, C1-6-알킬, -(CO)O-C1-6-알킬이거나, 또는 Rhh 및 Rii가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 상기 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된다)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 H, 할로, CF3, CHF2 또는 C1-6-알킬이고;
    R2가 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
    R3이 H, -C(CH3)2OH; 또는 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R5가 H, 사이아노, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R6이 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시 또는 NRjjRkk(여기서 Rjj 및 Rkk은 독립적으로, H; C3-8-사이클로알킬; 아릴; 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; 및, 할로겐, 하이드록시, C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 및 -NRllRmm(여기서, Rll 및 Rmm은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군에서 선택된다)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rjj 및 Rkk가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하되, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬 및 C1-6-할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
    또는
    R5 및 R6이 함께 다이옥소 가교를 형성하고;
    R7이 H 또는 할로이고;
    Ra가 할로; 하이드록시; 사이아노; CF3; NReRf; 아미노 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-4-사이클로알킬; CO-NRbRc, SO2-NRbRc; 또는 SO2-Rd이고;
    Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수 있으며,
    i. H;
    ii. F, 사이아노, 하이드록시, C1-6-알콕시, -NH-C(O)-O-C1-6-알킬, 아미노, (C1-6-알킬)아미노, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5개 또는 6개의 고리원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 직쇄형 또는 분지형 C1-6-알킬;
    iii. C3-6-사이클로알킬;
    iv. 아릴; 또는
    v. 헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택되거나,
    또는 Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하이드록시 또는 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    Rd가 OH 또는 C1-6-알킬이고;
    Re 및 Rf가 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 또는 S(O)2-C1-6-알킬이다.]
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가
    E 및 J가 N이고,
    G가 C이고,
    L이 N이고,
    M이 CH이고;
    A가 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, 1H-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오펜일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    C가 선택적으로 치환된 아릴이되, 상기 치환기가
    i. 할로,
    ii. 나이트로,
    iii. 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬,
    iv. NRaaRbb(여기서 Raa 및 Rbb는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다),
    v. -S-C1-6-알킬,
    vi. -(SO2)-OH,
    vii. -(SO2)-C1-6-알킬, 및
    viii. -(SO2)-NRccRdd(여기서 Rcc 및 Rdd는 독립적으로,
    a. H,
    b. 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬,
    c. C1-6-할로알킬,
    d. C1-6-알콕시, 또는
    e. C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)C1-6-알킬이다.)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 CF3이고;
    R2가 H이고;
    R3이 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 선형 C1-4-알킬이고;
    R4가 C1-6-알킬이고;
    R5가 C1-6-할로알킬이고;
    R6이 H이고;
    R7이 H인,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가
    E 및 J가 N이고,
    G가 C이고,
    L가 N이고,
    M이 CH이고;
    A가 피리딘-2-일이고;
    B가 피리딘일이고;
    C가 SO2NH2에 의해 치환된 페닐이고;
    R1이 CF3이고;
    R2가 H이고;
    R3이 CF3이고;
    R4가 CH3이고;
    R5가 CF3이고;
    R6이 H이고;
    R7이 H인,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 용도.
    화학식 Ia
    Figure pct00014
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제가 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 용도.
    화학식 IIa
    Figure pct00015

    화학식 IIb
    Figure pct00016
  10. 치료를 필요로 하는 개체에게 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체의 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제를 약학적으로 허용가능한 형태로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제를 약학적으로 허용가능한 형태로 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 약학 조성물.
  13. 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제.
  14. 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제.
  15. 자폐 스펙트럼 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제의 용도.
  16. 본 명세서에 기술된 발명.
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