JP2017513844A - 知的障害の処置のためのmGlu2/3アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特定の化学化合物及びそれらを含有する医薬組成物の新規医学的利用に関する。本発明は、知的障害の処置における使用のためのmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターである化合物に関する。別の態様において、本発明は、本発明に係る化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む知的障害の処置における使用のための医薬組成物に関する。
L−グルタミン酸は、CNS中に最も一般的に存在する神経伝達物質であり、多数の生理学的プロセスにおいて重大な役割を果たしている。グルタミン酸依存性刺激受容体は、2つの主要なグループに分類される。第一の主要グループは、リガンド制御イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、第二の主要グループを形成し、そして、更に、Gタンパク質共役受容体のファミリーに属している。
用語「知的障害」及び「知的発達障害」は、論理的思考、学習、問題解決のような知的機能におけるならびに広範な日常の社会及び実用的技能を含む適応行動における著しい制限によって特徴付けられる病態のことをまとめて言う。IDは、発達期間において生じ、そして、これは、コミュニケーション、セルフケア、家庭生活、社会技能、自己主導性、余暇及び仕事のような適応行動ならびに学習の少なくとも2つの領域における平均以下の知的機能障害によって特徴付けられる。
[式中、
E及びJのいずれかは、Nであり、Gは、Cであり、そして、L又はMの一方は、Nであり、他方は、CHであるか;
又はL及びGは、Nであり、Eは、Cであり、そして、J及びMは、CHであるか;
又はJ、G及びLは、Nであり、Eは、Cであり、そして、Mは、CHであるか;
又はE及びLは、Nであり、J及びMは、CHであり、そして、Gは、Cであり;
Aは、1〜4個のRaによって場合により置換されている、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル及びチオフェン−2−イルからなる群より選択され;
Bは、イミダゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ピロリル、1H−ピラゾリル、ピリジニル、[1,2,4]トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々は、C1−6−アルキルによって場合により置換されており;
Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、以下からなる群より選択され:
i.ハロ、
ii.ニトロ、
iii.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
iv.NRaaRbb(式中、Raa及びRbbは、独立して、H、C1−6−アルキル又は−(CO)−C1−6−アルキルである)、
v.−S−C1−6−アルキル、
vi.−(SO2)−OH、
vii.−(SO2)−C1−6−アルキル、
viii.−(SO2)−NRccRdd(式中、Rcc及びRddは、独立して、以下:
a.H、
b.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
c.C1−6−ハロアルキル、
d.C1−6−アルコキシ、
e.C1−6−アルコキシによって場合により置換されている−(CO)C1−6−アルキル、
f.−(CH2CH2O)nCHRee(式中、Reeは、H又はCH2OHであり、そして、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)、
g.−(CH2)m−アリール(式中、mは、1又は2であり、そして、アリールは、ハロ又はC1−6−アルコキシによって場合により置換されている)、
h.−(CH2)p−C3−6−シクロアルキル(式中、pは、0又は1である)、
i.5又は6員ヘテロシクロアルキルである)、
ix.−(SO2)−NRffRgg{式中、Rff及びRggは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄又はSO2基から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ(ヒドロキシによって場合により置換されている)、及び5又は6員ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基によって場合により置換されている}、
x.NHSO2−C1−6−アルキル、及び
xi.NHSO2−NRhhRii(式中、Rhh及びRiiは、独立して、H、C1−6−アルキル、−(CO)O−C1−6−アルキルであるか、又はRhh及びRiiは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環は、C1−6−アルキルによって場合により置換されている);
R1は、H、ハロ、CF3、CHF2又はC1−6−アルキルであり;
R2は、H、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、CF3又はCHF2であり;
R3は、H、−C(CH3)2OH;直線状C1−4−アルキル又はC3−4−シクロアルキル(1〜6個のF及び1〜2個のOHからなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている)であり;
R4は、H、ハロゲン、ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C3−6−シクロアルキルであり;
R5は、H、シアノ、ハロゲン、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−アルキル又はC3−6−シクロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、H、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−ハロアルコキシであるか、又はNRjjRkkであり、式中、Rjj及びRkkは、独立して、H、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及びC1−6−アルキル{ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及び−NRllRmm(式中、Rll及びRmmは、独立して、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択される)からなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている}からなる群より選択されるか;
又はRjj及びRkkは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する5〜12個の環原子を含む場合により置換されている複素環基を形成することができ、ここで、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−ハロアルキルからなる群より選択される1、2、3、4又は5個の置換基によって場合により置換されているか;
又はR5及びR6は、一緒になって、ジオキソ架橋を形成することができ;
R7は、H又はハロであり;
Raは、ハロ;ヒドロキシ;シアノ;CF3;NReRf;アミノ若しくはヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル;C1−6−アルコキシ;C3−4−シクロアルキル;CO−NRbRc、SO2−NRbRc;又はSO2−Rdであり;
Rb及びRcは、同じであっても異なっていてもよく、かつ、
i.H;
ii.以下からなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている直鎖又は分岐C1−6−アルキル:
iii.F、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH−C(O)−O−C1−6−アルキル、アミノ、(C1−6−アルキル)アミノ、ジ(C1−6−アルキル)アミノ、C3−6−シクロアルキル、5若しくは6個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール又は5若しくは6員ヘテロアリール;
iv.C3−6−シクロアルキル;
v.アリール;又は
vi.ヘテロアリールからなる群より選択されるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ又はC1−6−アルキルによって置換されていてよい4〜6環員の複素環を形成してもよく;
Rdは、OH又はC1−6−アルキルであり;
Re及びRfは、H、ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、−C(O)−C1−6−アルキル;S(O)2−C1−6−アルキルである]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、本明細書に記載されるとおりのmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターに関する。
E及びJが、Nであり、Gが、Cであり、Lが、Nであり、そして、Mが、CHであり;
Aが、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル及びチオフェン−2−イルからなる群より選択され;
Bが、イミダゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ピロリル、1H−ピラゾリル、ピリジニル、[1,2,4]トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々が、C1−6−アルキルによって場合により置換されており;
Cが、場合により置換されているアリールであり、ここで、置換基が、以下からなる群より選択され:
i.ハロ、
ii.ニトロ、
iii.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
iv.NRaaRbb(式中、Raa及びRbbは、独立して、H、C1−6−アルキル又は−(CO)−C1−6−アルキルである)、
v.−S−C1−6−アルキル、
vi.−(SO2)−OH、
vii.−(SO2)−C1−6−アルキル、
viii.−(SO2)−NRccRdd(式中、Rcc及びRddは、独立して、以下:
a.H、
b.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
c.C1−6−ハロアルキル、
d.C1−6−アルコキシ、
e.C1−6−アルコキシによって場合により置換されている−(CO)C1−6−アルキルである)、
R1が、CF3であり;
R2が、Hであり;
R3が、1〜6個のF及び1〜2個のOHからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されている直線状C1−4−アルキルであり;
R4が、C1−6−アルキルであり;
R5が、C1−6−ハロアルキルであり;
R6が、Hであり;
R7が、Hである;
式(I)及び式(II)で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、本明細書に記載されるとおりのmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターに関する。
E及びJが、Nであり、Gが、Cであり、Lが、Nであり、そして、Mが、CHであり;
Aが、ピリジン−2−イルであり;
Bが、ピリジニルであり、
Cが、SO2NH2によって置換されているフェニルであり;
R1が、CF3であり;
R2が、Hであり;
R3が、CF3であり;
R4が、CH3であり;
R5が、CF3であり;
R6が、Hであり;
R7が、Hである;
式(I)及び式(II)で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、本明細書に記載されるとおりのmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターに関する。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、本明細書に記載されるとおりのmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターに関する。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、本明細書に記載されるとおりのmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターに関する。
[式中、
E及びJのいずれかは、Nであり、Gは、Cであり、そして、L又はMの一方は、Nであり、他方は、CHであるか;
又はL及びGは、Nであり、Eは、Cであり、そして、J及びMは、CHであるか;
又はJ、G及びLは、Nであり、Eは、Cであり、そして、Mは、CHであるか;
又はE及びLは、Nであり、J及びMは、CHであり、そして、Gは、Cであり;
Aは、1〜4個のRaによって場合により置換されている、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル及びチオフェン−2−イルからなる群より選択され;
Bは、イミダゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ピロリル、1H−ピラゾリル、ピリジニル、[1,2,4]トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々は、C1−6−アルキルによって場合により置換されており;
Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、以下からなる群より選択され:
i.ハロ、
ii.ニトロ、
iii.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
iv.NRaaRbb(式中、Raa及びRbbは、独立して、H、C1−6−アルキル又は−(CO)−C1−6−アルキルである)、
v.−S−C1−6−アルキル、
vi.−(SO2)−OH、
vii.−(SO2)−C1−6−アルキル、
viii.−(SO2)−NRccRdd(式中、Rcc及びRddは、独立して、以下:
a.H、
b.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
c.C1−6−ハロアルキル、
d.C1−6−アルコキシ、
e.C1−6−アルコキシによって場合により置換されている−(CO)C1−6−アルキル、
f.−(CH2CH2O)nCHRee(式中、Reeは、H又はCH2OHであり、そして、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)、
g.−(CH2)m−アリール(式中、mは、1又は2であり、そして、アリールは、ハロ又はC1−6−アルコキシによって場合により置換されている)、
h.−(CH2)p−C3−6−シクロアルキル(式中、pは、0又は1である)、
i.5又は6員ヘテロシクロアルキルである)、
ix.−(SO2)−NRffRgg{式中、Rff及びRggは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄又はSO2基から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ(ヒドロキシによって場合により置換されている)、及び5又は6員ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基によって場合により置換されている}、
x.NHSO2−C1−6−アルキル、及び
xi.NHSO2−NRhhRii(式中、Rhh及びRiiは、独立して、H、C1−6−アルキル、−(CO)O−C1−6−アルキルであるか、又はRhh及びRiiは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環は、C1−6−アルキルによって場合により置換されている);
R1は、H、ハロ、CF3、CHF2又はC1−6−アルキルであり;
R2は、H、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、CF3又はCHF2であり;
R3は、H、−C(CH3)2OH;直線状C1−4−アルキル又はC3−4−シクロアルキル(1〜6個のF及び1〜2個のOHからなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている)であり;
R4は、H、ハロゲン、ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C3−6−シクロアルキルであり;
R5は、H、シアノ、ハロゲン、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−アルキル又はC3−6−シクロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、H、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−ハロアルコキシであるか、又はNRjjRkkであり、式中、Rjj及びRkkは、独立して、H、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及びC1−6−アルキル{ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及び−NRllRmm(式中、Rll及びRmmは、独立して、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択される)からなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている}からなる群より選択されるか;
又はRjj及びRkkは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する5〜12個の環原子を含む場合により置換されている複素環基を形成することができ、ここで、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−ハロアルキルからなる群より選択される1、2、3、4又は5個の置換基によって場合により置換されているか;
又はR5及びR6は、一緒になって、ジオキソ架橋を形成することができ;
R7は、H又はハロであり;
Raは、ハロ;ヒドロキシ;シアノ;CF3;NReRf;アミノ若しくはヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル;C1−6−アルコキシ;C3−4−シクロアルキル;CO−NRbRc、SO2−NRbRc;又はSO2−Rdであり;
Rb及びRcは、同じであっても異なっていてもよく、かつ、
i.H;
ii.以下からなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている直鎖又は分岐C1−6−アルキル:
iii.F、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH−C(O)−O−C1−6−アルキル、アミノ、(C1−6−アルキル)アミノ、ジ(C1−6−アルキル)アミノ、C3−6−シクロアルキル、5若しくは6個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール又は5若しくは6員ヘテロアリール;
iv.C3−6−シクロアルキル;
v.アリール;又は
vi.ヘテロアリールからなる群より選択されるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ又はC1−6−アルキルによって置換されていてよい4〜6環員の複素環を形成してもよく;
Rdは、OH又はC1−6−アルキルであり;
Re及びRfは、H、ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、−C(O)−C1−6−アルキル;S(O)2−C1−6−アルキルである]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、本明細書に記載されるとおりの使用に関する。
E及びJが、Nであり、Gが、Cであり、Lが、Nであり、そして、Mが、CHであり;
Aが、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル及びチオフェン−2−イルからなる群より選択され;
Bが、イミダゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ピロリル、1H−ピラゾリル、ピリジニル、[1,2,4]トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々が、C1−6−アルキルによって場合により置換されており;
Cが、場合により置換されているアリールであり、ここで、置換基が、以下からなる群より選択され:
i.ハロ、
ii.ニトロ、
iii.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
iv.NRaaRbb(式中、Raa及びRbbは、独立して、H、C1−6−アルキル又は−(CO)−C1−6−アルキルである)、
v.−S−C1−6−アルキル、
vi.−(SO2)−OH、
vii.−(SO2)−C1−6−アルキル、
viii.−(SO2)−NRccRdd(式中、Rcc及びRddは、独立して、以下:
a.H、
b.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
c.C1−6−ハロアルキル、
d.C1−6−アルコキシ、
e.C1−6−アルコキシによって場合により置換されている−(CO)C1−6−アルキルである)、
R1が、CF3であり;
R2が、Hであり;
R3が、1〜6個のF及び1〜2個のOHからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されている直線状C1−4−アルキルであり;
R4が、C1−6−アルキルであり;
R5が、C1−6−ハロアルキルであり;
R6が、Hであり;
R7が、Hである;
式(I)及び式(II)で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、本明細書に記載されるとおりの使用に関する。
E及びJが、Nであり、Gが、Cであり、Lが、Nであり、そして、Mが、CHであり;
Aが、ピリジン−2−イルであり;
Bが、ピリジニルであり;
Cが、SO2NH2によって置換されているフェニルであり;
R1が、CF3であり;
R2が、Hであり;
R3が、CF3であり;
R4が、CH3であり;
R5が、CF3であり;
R6が、Hであり;
R7が、Hである;
式(I)及び式(II)で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、本明細書に記載されるとおりの使用に関する。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、本明細書に記載されるとおりの使用に関する。
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、本明細書に記載されるとおりの使用に関する。
[式中、
Xは、単結合又はエチンジイル基であり;そして、ここで
Xが単結合である場合、
R8は、水素、
シアノ、
ハロゲン、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
フルオロ−C1−6−アルキル、
フルオロ−C1−6−アルコキシ、
ピロール−1−イル、又は
フェニル(非置換であるか、又はハロゲン、C1−6−アルキル若しくはフルオロ−C1−6−アルキルからなる群より選択される1若しくは2個の置換基によって置換されている)であるか;
又は、Xがエチンジイル基である場合、
R8は、フェニル(非置換であるか、又はハロゲン、C1−6−アルキル若しくはフルオロ−C1−6−アルキルからなる群より選択される1若しくは2個の置換基によって置換されている)であり;
そして、ここで
R9は、水素、
C1−6−アルキル、
C2−6−アルケニル、
C1−6−アルコキシ、
ハロゲン、
−NR’R’’、
ピロリジン−1−イル、
ピペリジン−1−イル、
モルホリン−4−イル、
フルオロ−C1−6−アルキル、
フルオロ−C1−6−アルコキシ、又は
C1−6−アルコキシ−(エトキシ)rであり、rは、1、2、3又は4であり;
R’は、水素、C1−6−アルキル又はC3−6−シクロアルキルであり;
R’’は、水素、C1−6−アルキル又はC3−6−シクロアルキルであり;
Yは、−CH=又は=N−であり;
R10は、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環又はピリジン−N−オキシドであり、その環は、非置換であるか、又は
ハロゲン、
フルオロ−C1−6−アルキル、
フルオロ−C1−6−アルコキシ、
シアノ、
アミノ、
C1−6−アルキルアミノ、
C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルアミノ、
C1−6−ヒドロキシ−C1−6−アルキルアミノ、
−(CH2)q−C(O)−OR’’、
−(CH2)q−C(O)−NR’R’’、
−(CH2)q−SO2−NR’R’’、
−(CH2)q−C(NH2)=NR’’、
ヒドロキシ、
C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルキルチオ、
C3−6−シクロアルキル、及び
C1−6−アルキル(フルオロ、−NR’R’’、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ピロリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、シアノ又はカルバモイルオキシによって場合により置換されており、ここで、R’及びR’’は、上に特定した意味を有する)からなる群より選択される1若しくは2個の置換基によって置換されており;そして
qは、0、1、2、3又は4である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、本明細書に記載されるとおりの使用に関する。
式I〜IIIの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与は、例えば坐薬の形態で経直腸的に、又は例えば注射液の形態で非経口的に実施され得る。
以下の組成の錠剤を常法で製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.成分5を加えて、3分間混合する;適切なプレス機で打錠する。
以下の組成のカプセル剤を製造する:
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加えて、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する:
式I〜IIIの化合物を他の成分の温溶融液に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルは、常法により処理する。
以下の組成の坐剤を製造する:
坐剤用基剤はガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合して、45℃に冷却する。その後すぐに、微粉化した式I又はIIの化合物をそこに加えて、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ入れ、冷却させる;次に坐剤を成形型から取り外し、個々にロウ紙又は金属箔に包装する。
以下の組成の注射液剤を製造する:
式I〜IIIの化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水の添加により、容量を1.0mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
以下の組成のサッシェ剤を製造する:
式I〜IIIの化合物を乳糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合してサッシェに充填する。
11〜12匹の雌性野生型及びShank3 KOマウス(C57Bl6/Jバックグラウンド)は、F. Hoffmann La Roche 繁殖用施設からであり、研究の開始時に10週齢であった。20匹の雄性Nlgn3ノックアウトラット及び20匹の同腹仔の野生型対照(バックグラウンド:Sprague Dawley)は、F. Hoffmann La Roche 繁殖用施設からであった。すべてのラット及びマウスを、飼育室に、制御した温度(20〜22℃)、湿度(55〜65%)及び12時間の明/暗サイクル(06:00時にライトオン)で群飼育した。すべての動物が食餌と水を自由に摂取できるようにした。本調査において使用する実験手順は、連邦及び地方の規則への遵守に基づく、City of Basel Cantonal Animal Protection Committeeからの事前認可を受けた。
II−aを、F.Hoffmann-La Roche Ltd.で、当技術分野において公知の手順に従って合成した12。両方の化合物を、0.3% Tween 80 v/v 0.9%食塩水中の懸濁液として調製し、5ml/kg(ラット)又は10ml/kg(マウス)の投与容量を使用して強制経口投与した。II−aは、それぞれ180分及び90分の一定の前処理時間を有した。この研究に報告するすべての用量は、遊離塩基当量として表す。
処置群
1〜7日目に、II−aを10mg/kg(WT:n=11;KO:n=12)又はビヒクル(WT:n=12;KO:n=12)を、水迷路の1日目から試験の最終日まで、試験の3時間前に1日1回経口投与した。8〜16日目に、II−aの用量を7mg/kgに減らした。水迷路を処置の1〜12日目に実施し、「シェイピング(shaping)」については薬物処置の開始前の2日間実施した。15〜16日目に、毛繕い/穴掘試験を実施した。
水迷路は、白色の人工乳白剤(E-308; Induchem, Voletswil, Switzerland)を使用して不透明にした水で満たした円形タンク(直径1m)から構成され、周囲に迷路外手がかりを散りばめた。水の温度(21±1℃)は、実験を通して一定であった。迷路を任意に4つの四分円:NE、NW、SE、SWに分割し;無色のパースペックス円形プラットフォーム(d=10cm)を、これらの四分円の1つの中央部の水面下1〜2cmに配置した。コンピュータトラッキングシステム(HVS Image Ltd., UK)を使用して、各マウスの遊泳経路をオンラインで解析した。各マウスは、試行毎に連続位置(sequential position)でスタートし、試行毎の最大長は60秒であった。プラットフォーム位置を、すべての処置群について習得の開始に割り当て、次いで、リバーサルフェーズで反対の四分円位置にスイッチした。マウスが試行の間にプラットフォームを見つけた場合、マウスをプラットフォーム上に15秒間留まらせた。マウスが試行の終わりまでにプラットフォームを見つけられなかった場合、マウスをプラットフォームへと導き、プラットフォーム上に登らせ、そこに15秒間留まらせた。各試行間に10分間の試行間間隔(ITI)があり、その間、動物をホームケージに戻した。
自己毛繕い:部屋への馴化の30〜60分後、各マウスについて、1つの透明なmakrolon II型(350cm3)ケージ(40Lux前後で照らした)中、おがくず寝床なしで、試験を5分間実施した。1回のセッション当たり2匹のマウスを同時に試験した。
Claims (13)
- 知的障害の治療及び/又は予防における使用のための、mGlu2/3陰性アロステリックモジュレーター。
- 式(I)及び式(II):
[式中、
E及びJのいずれかは、Nであり、Gは、Cであり、そして、L又はMの一方は、Nであり、他方は、CHであるか;
又はL及びGは、Nであり、Eは、Cであり、そして、J及びMは、CHであるか;
又はJ、G及びLは、Nであり、Eは、Cであり、そして、Mは、CHであるか;
又はE及びLは、Nであり、J及びMは、CHであり、そして、Gは、Cであり;
Aは、1〜4個のRaによって場合により置換されている、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル及びチオフェン−2−イルからなる群より選択され;
Bは、イミダゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル]、ピロリル、1H−ピラゾリル、ピリジニル、[1,2,4]トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々は、C1−6−アルキルによって場合により置換されており;
Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、以下からなる群より選択され:
xii.ハロ、
xiii.ニトロ、
xiv.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
xv.NRaaRbb(式中、Raa及びRbbは、独立して、H、C1−6−アルキル又は−(CO)−C1−6−アルキルである)、
xvi.−S−C1−6−アルキル、
xvii.−(SO2)−OH、
xviii.−(SO2)−C1−6−アルキル、
xix.−(SO2)−NRccRdd(式中、Rcc及びRddは、独立して、以下:
j.H、
k.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
l.C1−6−ハロアルキル、
m.C1−6−アルコキシ、
n.C1−6−アルコキシによって場合により置換されている−(CO)C1−6−アルキル、
o.−(CH2CH2O)nCHRee(式中、Reeは、H又はCH2OHであり、そして、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)、
p.−(CH2)m−アリール(式中、mは、1又は2であり、そして、アリールは、ハロ又はC1−6−アルコキシによって場合により置換されている)、
q.−(CH2)p−C3−6−シクロアルキル(式中、pは、0又は1である)、
r.5又は6員ヘテロシクロアルキルである)
xx.−(SO2)−NRffRgg{式中、Rff及びRggは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄又はSO2基から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ(ヒドロキシによって場合により置換されている)、及び5又は6員ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基によって場合により置換されている}、
xxi.NHSO2−C1−6−アルキル、及び
xxii.NHSO2−NRhhRii(式中、Rhh及びRiiは、独立して、H、C1−6−アルキル、−(CO)O−C1−6−アルキルであるか、又はRhh及びRiiは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記4、5又は6員ヘテロシクロアルキル環は、C1−6−アルキルによって場合により置換されている);
R1は、H、ハロ、CF3、CHF2又はC1−6−アルキルであり;
R2は、H、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、CF3又はCHF2であり;
R3は、H、−C(CH3)2OH;直線状C1−4−アルキル又はC3−4−シクロアルキル(1〜6個のF及び1〜2個のOHからなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている)であり;
R4は、H、ハロゲン、ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C3−6−シクロアルキルであり;
R5は、H、シアノ、ハロゲン、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−アルキル又はC3−6−シクロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、H、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−ハロアルコキシであるか、又はNRjjRkkであり、式中、Rjj及びRkkは、独立して、H、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及びC1−6−アルキル{ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及び−NRllRmm(式中、Rll及びRmmは、独立して、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択される)からなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている}からなる群より選択されるか;
又はRjj及びRkkは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する5〜12個の環原子を含む場合により置換されている複素環基を形成することができ、ここで、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−ハロアルキルからなる群より選択される1、2、3、4又は5個の置換基によって場合により置換されているか;
又はR5及びR6は、一緒になって、ジオキソ架橋を形成することができ;
R7は、H又はハロであり;
Raは、ハロ;ヒドロキシ;シアノ;CF3;NReRf;アミノ若しくはヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル;C1−6−アルコキシ;C3−4−シクロアルキル;CO−NRbRc、SO2−NRbRc;又はSO2−Rdであり;
Rb及びRcは、同じであっても異なっていてもよく、かつ、
vii.H;
viii.以下からなる群より選択される1つ以上の置換基によって場合により置換されている直鎖又は分岐C1−6−アルキル;
ix.F、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH−C(O)−O−C1−6−アルキル、アミノ、(C1−6−アルキル)アミノ、ジ(C1−6−アルキル)アミノ、C3−6−シクロアルキル、5若しくは6個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール又は5若しくは6員ヘテロアリール;
x.C3−6−シクロアルキル;
xi.アリール;又は
xii.ヘテロアリールからなる群より選択されるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ又はC1−6−アルキルによって置換されていてよい4〜6環員の複素環を形成してもよく;
Rdは、OH又はC1−6−アルキルであり;
Re及びRfは、H、ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、−C(O)−C1−6−アルキル;S(O)2−C1−6−アルキルである]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項1に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーター。 - E及びJが、Nであり、Gが、Cであり、Lが、Nであり、そして、Mが、CHであり;
Aが、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル及びチオフェン−2−イルからなる群より選択され;
Bが、イミダゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ピロリル、1H−ピラゾリル、ピリジニル、[1,2,4]トリアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチオフェニルからなる群より選択され、その各々が、C1−6−アルキルによって場合により置換されており;
Cが、場合により置換されているアリールであり、ここで、置換基が、以下からなる群より選択され:
ix.ハロ、
x.ニトロ、
xi.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
xii.NRaaRbb(式中、Raa及びRbbは、独立して、H、C1−6−アルキル又は−(CO)−C1−6−アルキルである)、
xiii.−S−C1−6−アルキル、
xiv.−(SO2)−OH、
xv.−(SO2)−C1−6−アルキル、
xvi.−(SO2)−NRccRdd(式中、Rcc及びRddは、独立して、以下:
f.H、
g.ヒドロキシによって場合により置換されているC1−6−アルキル、
h.C1−6−ハロアルキル、
i.C1−6−アルコキシ、
j.C1−6−アルコキシによって場合により置換されている−(CO)C1−6−アルキルである)、
R1が、CF3であり;
R2が、Hであり;
R3が、1〜6個のF及び1〜2個のOHからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されている直線状C1−4−アルキルであり;
R4が、C1−6−アルキルであり;
R5が、C1−6−ハロアルキルであり;
R6が、Hであり;
R7が、Hである;
式(I)及び式(II)で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項1〜2のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーター。 - E及びJが、Nであり、Gが、Cであり、Lが、Nであり、そして、Mが、CHであり;
Aが、ピリジン−2−イルであり;
Bが、ピリジニルであり、
Cが、SO2NH2によって置換されているフェニルであり;
R1が、CF3であり;
R2が、Hであり;
R3が、CF3であり;
R4が、CH3であり;
R5が、CF3であり;
R6が、Hであり;
R7が、Hである;
式(I)及び式(II)で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーター。 - 式(Ia):
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーター。 - 式(IIa)若しくは(IIb):
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーター。 - 処置を必要とする被験体における知的障害の治療、予防及び/又は進行の遅延のための方法であって、前記被験体に治療有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターを投与することを含む、方法。
- 知的障害の治療、予防及び/又は進行の遅延のための、請求項2〜7のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターを薬学的に許容し得る形態で含む、医薬組成物。
- 知的障害の治療、予防及び/又は進行の遅延のための、請求項2〜7のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターを薬学的に許容し得る形態で含む、医薬組成物。
- 知的障害の治療、予防及び/又は進行の遅延のための、請求項2〜7のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーター。
- 知的障害の治療、予防及び/又は進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項2〜7のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーター。
- 知的障害の治療、予防及び/又は進行の遅延のための医薬の調製のための、請求項2〜7のいずれか一項に記載のmGlu2/3陰性アロステリックモジュレーターの使用。
- 本明細書に記載されるとおりの発明。
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