JP2008534455A - mGluR2アンタゴニストとしてのアセチレニル−ピラゾロ−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
E及びJは、Nであり、Gは、Cであり、そしてL若しくはMの一方は、Nであり、かつもう一方は、CHであるか;又は
L及びGは、Nであり、Eは、Cであり、そしてJ及びMは、CHであるか;又は
J、G及びLは、Nであり、Eは、Cであり、そしてMは、CHであるか;又は
E及びLは、Nであり、J及びMは、CHであり、そしてGは、Cであり;
R1は、H、ハロ、CF3、CHF2、又はC1-6−アルキルであり;
R2は、H、ハロ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、CF3又はCHF2であり;
R3は、H、−C(CH3)2OH、直鎖C1-4−アルキル又はC3-4−シクロアルキル(これらは、場合により、1〜6個のF及び1〜2個のOHよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
Aは、アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリール(場合により1〜4個のRaにより置換されている)よりなる群から選択され;
Raは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、NReRf、C1-6−アルキル(場合によりアミノ又はヒドロキシにより置換されている)、C1-6−アルコキシ、C3-4−シクロアルキル、CO−NRbRc、SO2−NRbRc;又はSO2−Rdであり;
Rb及びRcは、同一であっても異なっていてもよく、H;直鎖若しくは分岐のC1-6−アルキル(場合により、F、シアノ、ヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、−NH−C(O)−O−C1-6−アルキル、アミノ、(C1-6−アルキル)アミノ、ジ(C1-6−アルキル)アミノ、C3-6−シクロアルキル、5個若しくは6個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている);C3-6−シクロアルキル;アリール;又はヘテロアリールよりなる群から選択されるか;或いは
Rb及びRcは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ又はC1-6−アルキルにより置換されていてもよい、4〜6個の環員の複素環を形成してもよく;
Rdは、OH又はC1-6−アルキルであり;
Re及びRfは、H、場合によりヒドロキシにより置換されているC1-6−アルキル、−C(O)−C1-6−アルキル又はS(O)2−C1-6−アルキルである]で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
E及びJは、Nであり、Gは、Cであり、そしてL若しくはMの一方は、Nであり、かつもう一方は、CHであるか;又は
L及びGは、Nであり、Eは、Cであり、そしてJ及びMは、CHであり;
R1は、H;ハロ;CF3;CHF2;又はC1-6−アルキルであり;
R2は、H;ハロ;C1-6−アルキル;C1-6−アルコキシ;CF3又はCHF2であり;
R3は、H;−C(CH3)2OH;直鎖C1-4−アルキル又はC3-4−シクロアルキル(これらは、場合により、1〜6個のF及び1〜2個のOHよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
Aは、アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリール(場合により1〜4個のRaにより置換されている)よりなる群から選択され;
Raは、F;ヒドロキシ;アミノ;C1-6−アルキル(場合によりヒドロキシにより置換されている);C1-6−アルコキシ;C3-4−シクロアルキル;−CO−Rb;SO2−Rc;又はSO2−NRdReであり;
Rbは、アミノであり;
Rcは、OH又はC1-6−アルキルであり;
Rd及びReは、同一であっても異なっていてもよく、H;直鎖若しくは分岐のC1-6−アルキル(場合により、F、シアノ、ヒドロキシ、ジ(C1-6−アルキル)アミノ、C3-6−シクロアルキル、5個若しくは6個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている);C3-6−シクロアルキル;アリール;又はヘテロアリールよりなる群から選択されるか;或いは
Rd及びReは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ及びC1-6−アルキルにより置換されていてもよい、4〜6個の環員の複素環を形成してもよい]で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうるその塩である。
L又はMの一方は、Nであり、かつもう一方は、CHであり;そして
R1、R2、R3及びAは、上記と同義である]で示される、このような化合物である。
3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジフルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−tert−ブチル−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−メタンスルホニル−フェニルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−シアノ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エタノール;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フェニルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジフルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジメチル−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
N−メチル−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
N−メチル−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
7−ジフルオロメチル−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
7−ジフルオロメチル−3−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
4−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−メタノール;
(2−{5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エチルアミン;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンズアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール;
{3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−メタノール;
N−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−アセトアミド;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール;
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール;
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール;
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール;及び
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンズアミド。
3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
3−(2−シクロプロピル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(2−シクロプロピル−ピリジン−5−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
3−(2−メチル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチンアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
6−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−(4−クロロ−フェニル)−3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
6−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸;
3−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−オール
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−メチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−6−メチル−ピリジン−2−イルアミン;
3−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−イルアミン;
メチル−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
2−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミノ}−エタノール;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
N−(メチルスルホニル)−N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−メタンスルホンアミド;
2−アミノ−5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチノニトリル;
2−アミノ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチノニトリル;
3−トリフルオロメチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルエチニル)−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノール;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−エチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;及び
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン。
2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸;
2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド;
2−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
4−メチル−2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド;
2−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド;
2−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;及び
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミド。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−アミノ−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−アミノ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−tert.−ブチル−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド。
3−ピリミジン−5−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(2−クロロ−ピリミジン−5−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
N−アセチル−N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イル}−アセトアミド;
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イル}−アセトアミド;
5−[5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;及び
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン。
6−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリダジン−3−イルアミン;及び
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリダジン−3−イルアミン。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピラジン−2−イルアミン;及び
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピラジン−2−イルアミン。
2,4−ジフルオロ−5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド。
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;及び
4−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド。
8−ピリジン−3−イルエチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン;及び
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン。
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミンである。
4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジフルオロ−5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エタノール;及び
4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンズアミド。
3−ピリジン−3−イルエチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−シクロプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[8−フルオロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;及び
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[8−シアノ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[8−シクロプロピル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド。
2−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミドである。
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
3−(2−アミノ−ピリミジン−5−イルエチニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[8−フルオロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;及び
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミンである。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;及び
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン。
R1、R2、R3及びAは、上記と同義であり、そしてZは、臭化物、ヨウ化物又はトリフルオロメチルスルホナートのいずれかである]で示される化合物と反応させることにより、式(Ia1)の化合物が得られる工程、及び必要であれば、式(Ia1)の化合物をその薬剤学的に許容しうる付加塩に変換する工程を特徴とする。
R1、R2、R3及びAは、上記と同義であり、
Rivは、I又はBrである]で示される化合物と反応させることにより、式(Ia1)の化合物が得られる工程、及び必要であれば、式(Ia1)の化合物をその薬剤学的に許容しうる付加塩に変換する工程を特徴とする。
R1、R2、R3及びAは、上記と同義であり、そしてZは、臭化物、ヨウ化物又はトリフルオロメチルスルホナートのいずれかである]で示される化合物と反応させることにより、式(Ia2)の化合物が得られる工程、及び必要であれば、式(Ia2)の化合物をその薬剤学的に許容しうる付加塩に変換する工程を特徴とする。
R1、R2、R3及びAは、上記と同義であり、そしてZは、臭化物、ヨウ化物又はトリフルオロメチルスルホナートのいずれかである]で示される化合物と反応させることにより、式(Ib)の化合物が得られる工程、及び必要であれば、式(Ib)の化合物をその薬剤学的に許容しうる付加塩に変換する工程を特徴とする。
工程1.1a:
有機溶媒(例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル)中の式(III)の化合物の撹拌溶液に、室温でメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液を加え、続いて有機溶媒(例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル)中の式(II)の化合物の溶液を加える。この反応混合物を室温で約19時間撹拌し、冷却し、酸性にして(例えば、ジエチルエーテルで)抽出する。合わせた有機層を洗浄及び乾燥(例えば、MgSO4)して、溶媒を留去することにより、粗生成物の式(IV)の化合物が得られるが、これは更に精製することなく使用することができる。
有機酸(例えば、酢酸)中の市販の3−アミノ−4−ブロモ−ピラゾール(式(Va)の化合物)又は市販の3−アミノ−ピラゾール(式(Vb)の化合物)と式(IV)の化合物との撹拌混合物を還流条件下で約3時間加熱する。この反応混合物を23℃に冷却して、水でゆっくり希釈する。沈殿物を濾過により回収することにより、式(VIa)又は(VIb)の化合物が得られる。
有機溶媒(例えば、酢酸、アセトニトリル又はクロロホルム)中の式(VIb)の化合物の撹拌混合物に、酢酸ナトリウムと一塩化ヨウ素、又はN−ブロモスクシンイミドのいずれかを加え、そしてこの混合物を、TLC又はHPLC分析が完全な変換を示すまで23℃で撹拌する。反応混合物を水でゆっくり希釈して、沈殿物を濾過により回収するか、又は有機溶媒(例えば、酢酸エチル)に抽出することにより、式(VIc)又は(VIa)の化合物が得られる。
溶媒(例えば、THF又はDMF)中の式(VI)の化合物の撹拌溶液に、室温で市販のトリメチルシリルアセチレン(式(VII)の化合物)、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2)、追加触媒量のトリフェニルホスフィン、アミン塩基(例えば、トリエチルアミン)を加え、この混合物をアルゴンガスでパージする。次に銅(I)触媒(例えば、CuI)を加えて、この混合物を、薄層クロマトグラフィー又はHPLC分析が完全な変換を明らかにするまで70〜90℃で撹拌する。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸で希釈してセライトで濾過して蒸発乾固することにより粗生成物を得るか、又は直接シリカゲル上にコーティングする。粗生成物を(例えば、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより)精製することにより、生成物(式(VIIIa)の化合物)を得るが、これは(例えば、エタノール/エーテル/ヘプタンからの結晶化により)更に精製することができる。
プロトン性有機溶媒(例えば、メタノール)中の式(VIIIa)の化合物の撹拌溶液に、0℃で触媒量の炭酸塩基(例えば、炭酸カリウム)を加える。この反応混合物を0℃で約6時間撹拌し、酸性にして(例えば、tert−ブチルメチルエーテルで)抽出する。合わせた有機層を洗浄及び乾燥(例えば、Na2SO4)して溶媒を留去することにより、粗生成物が得られるが、これを(例えば、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより)精製することにより、生成物(式(VIIIb)の化合物)を得るが、これは(例えば、エタノール/エーテル/ヘプタンからの結晶化により)更に精製することができる。
工程1.1b:
トルエン中の水素化ナトリウムの懸濁液に、順に炭酸ジエチル及び式(II)の化合物を加える。この溶液を100℃までゆっくり温めると、この間、水素ガスが生成する。この混合物を還流温度で6〜15時間撹拌する。この混合物を10℃まで冷却後、酢酸を加え、続いて氷水及び濃HClを加える。この混合物を(例えば、酢酸エチルで)抽出する。有機層を、NaHCO3水溶液、水及び食塩水で連続して洗浄し、(例えば、NaSO4で)乾燥して、溶媒を留去する。残った式(X)の粗生成物は、直接次の工程に使用することができるか、又は好ましくは(例えば、蒸留により)精製する。
式(X)の化合物と3−アミノ−ピラゾールの混合物を、そのまま約150℃で2〜6時間撹拌しながら、又は溶媒(例えば、エタノール又は酢酸など)中で1〜20時間加熱する。冷却した反応混合物を溶媒(例えば、エタノール又は酢酸エチル)で粉砕することにより、又は単に反応混合物を冷却して結晶化生成物を回収することにより、又は生成物を水で沈殿させることにより、式(XI)の生成物を単離することができる。
式(XI)の化合物は、POCl3と共に撹拌しながら80〜100℃に1〜15時間、好ましくは塩基性触媒(例えば、ジメチルアニリン)の存在下で加熱する。この混合物を冷却して、真空下で溶媒を留去する。残渣を水と有機溶媒(例えば、ジクロロメタン又は酢酸エチル)とに分配し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、(例えば、NaSO4で)乾燥して溶媒を留去する。残った式(XII)の粗生成物は、直接次の工程に使用することができるか、又は好ましくは、例えば、結晶化により精製する。
R3が直鎖C1-4−アルキル又はC3-4−シクロアルキルを表す、化合物(VIb)の調製には、THF中の、式(XII)の化合物、試薬R3ZnCl(XIIIa)又はZn(R3)2(XIIIb)、及びPd(0)触媒(例えば、Pd(PPh3)4)の溶液を40〜70℃に0.5〜6時間加熱する。この冷却反応混合物に、塩化アンモニウム飽和水溶液を加える。この混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を水及び食塩水で洗浄し、(例えば、NaSO4で)乾燥して、溶媒を留去する。粗生成物は、直接次の工程に使用することができるか、或いは先ず第一にクロマトグラフィー及び/又は結晶化により精製することができる。この変換において、残基R3中のオプションのヒドロキシル置換基は、適切な保護基(例えば、トリメチルシリル又はアセチル基)により保護しなければならない。
式(XIV)の化合物は、式(XII)の化合物の溶液を、反応性クロロ化合物のカルボニル化反応に使用される標準反応条件下で加熱(例えば、エタノール中でトリエチルアミン及びPdCl2(PPh3)4のようなパラジウム触媒の存在下で、一酸化炭素の雰囲気下50barの圧力下で120℃で16時間)することにより調製する。生じた式(XIV)のエチルエステルは、クロマトグラフィー及び/又は結晶化により精製することができる。
R3が2−ヒドロキシ−プロパ−2−イル基を表す、化合物(VIb)の調製には、式(XIV)の化合物を、ジエチルエーテル中で0〜20℃で1〜3時間約2当量の臭化メチルマグネシウムで処理する。この混合物を希酸水溶液(例えば、10% H2SO4)中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、(例えば、NaSO4で)乾燥して、溶媒を留去することにより、R3が2−ヒドロキシ−プロパ−2−イル基である、化合物(VIb)が得られる。
式(VIc)の化合物は、式(VIb)の化合物を適切なヨウ素化試薬(例えば、NIS)で不活性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中で0〜70℃で処理することにより得ることができる。
工程1.2:
溶媒(例えば、THF又はDMF)中の式(VIIIb)及び式(XV)(Zは、臭化物、ヨウ化物又はトリフルオロメチルスルホナートのいずれかであり、そしてAは、上記と同義である)の化合物の撹拌溶液に、室温でアミン塩基(例えば、トリエチルアミン)を加え、この混合物をアルゴンガスで約10〜20分間パージする。次にパラジウム触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2)、追加触媒量のトリフェニルホスフィン及び銅(I)触媒(例えば、CuI)を加え、この混合物を、薄層クロマトグラフィー又はHPLC分析が微量成分の完全な変換を明らかにするまで70〜90℃で撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、次に酢酸エチルで希釈してセライトで濾過して蒸発乾固することにより粗生成物を得るか、又は直接シリカゲル上にコーティングする。粗生成物は(例えば、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより)精製することにより生成物を得るが、これは(例えば、エタノール/エーテル/ヘプタンからの結晶化により)更に精製することができる。
工程1.4
市販の式(XVII)及び(XVIII)の化合物を適切な溶媒(例えば、n−ブタノール)中で混合して、アミン(例えば、DIPEA)で処理して、反応が終了するまで加熱する。次にこの反応混合物を濃縮して、生成物を酸水溶液(25% HCl)で抽出して、NaOHで中和し、次いで適切な有機溶媒(例えば、エーテル、TBME、DCM)で抽出して、蒸留により精製することによって、ベンジルアミン付加物が得られる。
化合物(XVII)及び(XVIII)の反応から生じた生成物を次に(例えば、H2SO4のような濃酸で)酸性にして、従来法を用いて単離及び精製後に、式(XIX)の化合物を回収する。
溶媒(例えば、アセトニトリル、EtOH)中の式(XIX)の化合物の溶液に、臭素化剤(例えば、NBS又は臭素)を加える。次に従来法を用いて式(XX)の化合物を単離及び精製する。
適切な溶媒(例えば、DME)及び塩基(例えば、1M Na2CO3水溶液)中でパラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4)を用いる式(XX)の化合物と式(XXI)の化合物との反応により、式(XXII)の化合物を得る。次に従来法を用いて式(XXII)の化合物を単離及び精製する。
式(XXII)の化合物と、水、塩基(例えば、NaHCO3)及び適切な溶媒(例えば、エタノール)中のクロロアセトアルデヒド溶液との反応により、式(XXIII)の化合物を得る。次に従来法を用いて式(XXIII)の化合物を単離及び精製する。
式(XXIII)の化合物と酢酸中の一塩化ヨウ素の溶液との酢酸ナトリウムの存在下での反応により、式(XXIV)の化合物を得る。次に従来法を用いて式(XXIV)の化合物を単離及び精製する。
式(XXIV)の化合物とトリメチルシリルアセチレン、触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン)との適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME)中での反応により、式(XXV)の化合物を得る。次に従来法を用いて式(XXV)の化合物を単離及び精製する。
次に式(XXV)の化合物のトリメチルシリル残基を(例えば、MeOH中のK2CO3を加えることにより、又はTHF中のTBAFを用いることにより)脱離する。従来法を用いて式(XXVI)の化合物を単離及び精製する。
工程9.4は、上記の一般手順(II)に記載されるように実行することができる。
工程1.5
(例えば、メタンスルホン酸中の)市販の式(XXVII)の化合物の撹拌溶液及びエタノールを撹拌する。撹拌中に水酸化ナトリウム溶液を加える。従来法を用いて式(XXVIII)の化合物を回収する。
式(IV)の化合物と式(XXVIII)の化合物とを反応させる。従来法を用いて式(XXIX)の化合物を回収する。
次に式(XXIX)のエステルを、(例えば、水酸化カリウム溶液、水及び酢酸を用いて)その対応する式(XXX)のカルボン酸に変換する。次いで従来法を用いて式(XXX)の化合物を回収する。
式(XXX)の化合物を加熱することにより、式(XXXI)の化合物を得る。次に従来法を用いて式(XXXI)の化合物を回収する。
式(XXXI)の化合物と酢酸中の一塩化ヨウ素の溶液との酢酸ナトリウムの存在下での反応により、式(XXXII)の化合物を得る。次に従来法を用いて式(XXXII)の化合物を単離及び精製する。
工程6.5〜8.5は、式(Ia2)の化合物のための一般手順(III)の工程7.4〜9.4に記載されるように実行することができる。
トランスフェクション及び細胞培養
pBluescriptII中のラットmGlu2受容体タンパク質をコードするcDNAを、インビトロジェン社(Invitrogen Ltd)(ペーズリー、英国)製の真核生物発現ベクターのpcDNA I−ampにサブクローン化した。このベクター作成体(pcD1mGR2)を、ChenとOkayama(1988)により報告された修飾リン酸カルシウム法によりCHO細胞中に、ネオマイシン耐性の遺伝子をコードするpsvNeoプラスミドと同時トランスフェクトした。細胞は、L−グルタミンを減少させ(最終濃度2mM)て、ギブコ−インビトロジェン(Gibco-Invitrogen)(カールズバッド、カリフォルニア州、米国)製の10%透析ウシ胎仔血清を含むダルベッコー修飾イーグル培地で維持した。選択は、G−418(最終1000ug/mL)及びMCPG??の存在下で行った。クローンは、5μg総RNAの逆転写と、これに続く下記:
上記のように培養した細胞を回収して、冷PBSで3回洗浄して、−80℃で凍結した。このペレットを、10mM EDTAを含む冷20mM HEPES−NaOH緩衝液(pH7.4)に再懸濁して、ポリトロン(キネマティカ社(Kinematica, AG)、リッタウ、スイス)で10,000rpmで10秒間ホモジェナイズした。4℃で30分間遠心分離後、ペレットを同じ緩衝液で1回、及び0.1mM EDTAを含む冷20mM HEPES−NaOH緩衝液(pH7.4)で1回洗浄した。タンパク質含量は、ウシ血清アルブミンを標準として用いるピアース・ペルビオ(Pierce-Perbio)(ロックフォード、イリノイ州、米国)製のマイクロBCA法を用いて測定した。
解凍後、膜は、2mM MgCl2を含む冷50mMトリス−HCl緩衝液(pH7)(結合緩衝液)に再懸濁した。この測定法における膜の最終濃度は、25μgタンパク質/mlとした。阻害実験は、10nM[3H]−LY354740と共に室温で1時間種々の濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした膜により実施した。インキュベーション後、膜をワットマンGF/Bガラス繊維フィルターで濾過して、冷結合緩衝液で5回洗浄した。非特異結合は、10μM DCG IVの存在下で測定した。パーキン・エルマー(Perkin-Elmer)(ボストン、マサチューセッツ州、米国)製の10mLのアルティマ・ゴールド(Ultima-gold)シンチレーション液を含むプラスチックバイアルにフィルターを移動後、トリ・カーブ2500TR(Tri-Carb 2500 TR)カウンター(パッカード(Packard)、チューリッヒ、スイス)で液体シンチレーションにより放射活性を測定した。
阻害曲線を、IC50値、及びヒル(Hill)係数が得られる4パラメーターロジスティック方程式に当てはめた。
出発物質の合成
一般手順I及びIIにおいて使用される出発物質の幾つかは市販である。しかし、出発物質の幾つかは以下に概説する手順に従って調製し、特記しない限り、本明細書で記載される中間体化合物は新規な化合物である。一般手順I及びIIにおいて有用なその他の出発物質を、以下の調製の実施例を考慮し、既知の方法を使用して調製してもよい。:
実施例A.1
3−メチル−4−トリフルオロメチル−アセトフェノン
1−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノンを以下のシーケンスにより調製した。
アルゴン雰囲気下、DMSO(150mL)中のカリウムtert−ブタノラート(71.6g、625mmol)の懸濁液を、機械式撹拌機を取り付けた1.5Lフラスコ内に置いた。次に、マロン酸ジエチル(97.9mL、625mmol)を、氷浴による冷却下、20〜30℃で滴下した。濃い白色の懸濁液に、市販の固体5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン[CAS-No.35375-74-7](60.14g、250mmol)を一度に加え、混合物をDMSO(100mL)で希釈し、赤色の溶液を60℃まで温め、60℃で20時間撹拌した。混合物を23℃に冷却し、水(100mL)中の水酸化カリウム(85%、65.24g、1mol)の溶液を滴下した。次に、混合物を100℃に加熱し、更に4時間撹拌した。混合物を23℃に冷却し、水(約1000mL)で希釈し、37%HCl 3でpH3に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)で3回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発し、褐色の固体を得て、それを高温のヘプタンで粉砕し、濾別し、ヘプタンで洗浄して、標記化合物を褐色の固体として得て(50.0g、91%)、それを更に精製しないで使用した。MS(ISN)218.9[M−H]。
アセトニトリル(450mL)中の亜硝酸tert−ブチル(45.33mL、382mmol)及び臭化銅(II)(76.1g、341mmol)の急速に撹拌した混合物に、65℃で、工程1の固体5−メチル−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(50.0g、227mmol)を注意深く加えた。添加が完了した後、撹拌を65℃で更に1時間続けた。混合物を23℃に冷却し、1N HCl(1L)に注ぎ、TBMEで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物が残り、それを、ヘプタン/酢酸エチル 9:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体として得た(49.8g、77%)。MS(EI)283.0[M]及び285.0[M+2]。
1−メチル−2−ピロリドン(NMP)(180mL)中の工程2の1−ブロモ−5−メチル−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(49.80g、175mmol)及びシアン化銅(I)(16.5g、184mmol)の混合物を150℃まで加熱し、窒素雰囲気下、30分間撹拌した。混合物を23℃に冷却し、1N HClに注ぎ、TBMEで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると褐色の油状物が残り、それを、ヘプタン/酢酸エチル 4:1−>2:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体(35.48g、88%)として得た。MS(EI)230.1[M]。
鉄粉末(37.42g、670mmol)を、メタノール(75mL)及び37%HCl(93mL)中の微粉砕した工程3の5−メチル−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(34.58g、150mmol)の撹拌懸濁液に少量ずつ加えた。内部温度を、外側水浴による冷却により、40〜60℃に保持した。得られた褐色の溶液を50℃で1時間撹拌して、緑色の懸濁液を得た。混合物を氷冷水(600mL)に注ぎ、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄して、緑色の固体を得て、それを沸騰したエタノール(700mL)に溶解し、活性炭(約10g)を加え、混合物を1時間還流した。高温の溶液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発して、標記化合物を黄褐色の固体として得て(23.55g、78%)、それを更に精製しないで使用した。MS(EI)200.1[M]。
乾燥THF(350mL)中の工程4の2−アミノ−5−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(23.34g、117mmol)の溶液に、亜硝酸イソアミル(34.3mL、257mmol)を加え、混合物を20時間還流した。更に亜硝酸イソアミル(16.6mL、129mmol)を加え、混合物を更に20時間還流した。混合物を23℃に冷却し、TBMEで希釈し、有機層を1N HCl、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物(25.82g)が残り、それを、バルブ・ツー・バルブ蒸留により精製して、黄色の液体を得て(20.11g)、それを蒸留により最終的に精製して、標記化合物を黄色の液体として得た(17.10g、79%;沸点38〜42℃、0.8mbar)。MS(EI)185.1[M]。
ジオキサン(90mL)中の工程5の3−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(16.25g、88mmol)及び3N NaOH(88mL、264mmol)の混合物を18時間還流した。混合物を23℃に冷却し、TBMEで希釈し、1N HClでpH1に酸性化し、TBMEで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物をオフホワイトの固体として得て(14.46g、81%)、それを更に精製しないで使用した。MS(ISN)203.1[M−H]。
DCM(230mL)中の工程6の3−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(14.1g、69.1mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.78g、111mmol)、N−メチルモルホリン(12.14mL、111mmol)及び4−DMAP(844mg、691mmol)の懸濁液に、0℃で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(15.98g、82.9mmol)及びDMF(85mL)を加えた。混合物を23℃まで温め、窒素雰囲気下、18時間撹拌した。混合物をTBMEで希釈し、水及び2回ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を褐色の油状物として得て(16.92g、99%)、それを更に精製しないで使用した。MS(ISP)248.0[M+H]。
THF(280mL)中の工程7のN−メトキシ−3,N−ジメチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(16.90g、68.36mmol)の溶液に、−5℃で、ジエチルエーテル(45.6mL、136.7mmol)中の3M臭化メチルマグネシウム溶液を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に23℃まで温め、撹拌を窒素雰囲気下、23℃で更に1.5時間続けた。次に、1N HCl(100mL)を混合物に滴下し、撹拌を30分間続けた。混合物をEtOAcで希釈し、水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を明褐色の液体として得て(12.87g、93.1%)、それを更に精製しないで使用した。MS(EI)202.1[M]。
3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−アセトフェノン
1−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノンを、以下のシーケンスにより調製した。
EtOH(500mL)に、カリウム金属(約21g、約537mmol)を加えると、その激しい反応を氷浴で冷却しなければならなかった。全てのカリウム金属が溶解するまで撹拌を続けた。市販の固体5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン[CAS-No.35375-74-7](57.74g、240mmol)を一度に加え、得られた暗赤色の混合物を55〜60℃で4日間撹拌した。温かい反応混合物をゆっくりとH2O(約2000mL)に注ぎ、pHを濃HClでpH2に調整し、黄色の沈殿物を濾別し、H2Oで洗浄し、60℃で自然乾燥して、黄色の固体(57.81g、96%)を得て、それを更に精製しないで使用した。MS(ISN)249[M−H]。
工程1の固体5−エトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(57.81g、231mmol)を、アセトニトリル(462mL)中の亜硝酸tert−ブチル(45.8mL、347mmol)及び無水臭化銅(II)(77.4g、347mmol)の急速に撹拌した混合物に、15分間かけてゆっくりと加え、それを油浴中で65℃に加熱した。撹拌を65℃で30分間続け、反応混合物を23℃に冷却し、1N HClに注ぎ、固体NaClで飽和し、TBMEで抽出し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、暗褐色の油状物(74.5g)が残った。ヘプタン/EtOAc 4:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た(63.03g、87%)。MS(EI)313.0[M]及び315.0[M+2]。
NMP(197mL)中の工程2の1−ブロモ−5−エトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(61.81g、197mmol)及びCuCN(18.51g、207mmol)の混合物を、150℃で30分間加熱した。23℃に冷却し、1N HClに注ぎ、TBMEで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物が残った。ヘプタン/EtOAc 4:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た(46.73g、91%)。MS(EI)260.1[M]。
鉄粉末(40.96g、733mmol)を、MeOH(85mL)及び濃HCl(102mL)中の微粉砕した工程3の5−エトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(42.79g、164.5mmol)の撹拌懸濁液に、水浴による冷却で内部温度を40〜50℃に保持しながら、少量ずつ5分間かけて加えた。得られた混合物を約50℃で更に1時間撹拌し、次に、氷冷H2O(700mL)に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰したEtOH(800mL)に溶解し、活性炭(約10g)を加え、混合物を45分間還流し、高温の溶液を濾過し、蒸発乾固して、黄色の固体(31.81g、84%)を得て、それを更に精製しないで使用した。MS(EI)230.1[M]。
乾燥THF(410mL)中の工程4の2−アミノ−5−エトキシ−4−トリフルオロメチルベンゾニトリル(31.62g、137.4mmol)の溶液に、亜硝酸イソアミル(40.4mL、302mmol)を加え、混合物を16時間還流した。溶媒を真空下で除去して、橙色の油状物を得て、それを飽和NaHCO3溶液に溶解し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を1N HCl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、橙色の油状物が残り、それをdouble Kugelrohr蒸留(160℃までの浴温度、1.5mbar)により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た(25.06g、85%)。MS(EI)185.1[M]。
ジオキサン(62mL)中の工程5の3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(11.5g、62.1mmol)及び3N NaOH(62.1mL、186.4mmol)の混合物を20時間還流した。混合物を23℃に冷却し、TBMEで希釈し、1N HClでpH1に酸性化し、TBMEで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物をオフホワイトの固体として得て(13.81g、95%)、それを更に精製しないで使用した。MS(ISN)233.1[M−H]。
DCM(185mL)及びDMF(38mL)中の工程6の3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(13.76g、59mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.17g、94mmol)、N−メチルモルホリン(9.51mL、94mmol)及び4−DMAP(718mg、6mmol)の混合物に、0℃で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(13.52g、70mmol)を加え、混合物を23℃で18時間撹拌した。氷冷1N HClに注ぎ、TBMEで抽出し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を明褐色の油状物として得て(16.15g、100%)、それを更に精製しないで使用した。MS(ISP)278.4[M+H]。
THF(182mL)中の工程7の3−エトキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(15.96g、58mmol)の溶液に、−5℃で、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、38.37mL、115mmol)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次に23℃まで温め、撹拌を23℃で更に3時間続けた。0℃に冷却し、1N HCl(274mL)を滴下し、撹拌を23℃で15分間続け、混合物をTBMEで希釈し、相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、黄色の固体(13.10g、98%)を得て、それを更に精製しないで使用した。MS(EI)232.2[M]。
3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−アセトフェノン
1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−エタノンを以下のシーケンスにより調製した。
市販の5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン[CAS-No.35375-74-7](72.2g、300mmol)をDMSO(600mL)に溶解し、2,2,2−トリフルオロエタノール(270mL)を23℃で加え、わずかに発熱性の反応を氷浴で冷却した。KOH(85%、99.0g、1500mmol)をゆっくりと加え、暗赤色の反応混合物を23℃で4日間撹拌した。3Lフラスコ内に移し、氷浴による冷却下、H2O 1500mLを加え、3N HClで酸性化し、23℃で3時間撹拌し、黄色の沈殿物を濾別し、H2Oで洗浄し、60℃で自然乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た(89.47g、98%)。MS(ISN)303.1[M−H]。
工程1の固体2−ニトロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(24.28g、80mmol)を、アセトニトリル(160mL)中の亜硝酸tert−ブチル(14.23mL、120mmol)及び無水臭化銅(II)(26.75g、120mmol)の急速に撹拌した混合物にゆっくりと15分間かけて加え、それを油浴中で65℃に加熱した。撹拌を65℃で2時間続け、反応混合物を23℃に冷却し、1N HClに注ぎ、固体NaClで飽和し、TBMEで抽出し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、暗褐色の油状物が残った(35.57g)。ヘプタン/EtOAc 4:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を橙色の固体として得て(30.54g、104%)、それを更に精製しないで使用した。MS(EI)367[M]及び369[M+2]。
NMP(83mL)中の工程2の1−ブロモ−2−ニトロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(30.54g、83.0mmol)及びCuCN(7.80g、87.1mmol)の混合物を150℃に30分間加熱した。23℃に冷却し、1N HClに注ぎ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去すると、暗褐色の油状物が残った(33.9g)。ヘプタン/EtOAc 9:1−>4:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た(22.05g、85%)。MS(EI)314[M]。
鉄粉末(15.80g、283.0mmol)を、MeOH(32mL)及び濃HCl(40mL)中の微粉砕した工程3の2−ニトロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(19.93g、63.4mmol)の撹拌懸濁液に、水浴による冷却で内部温度を25〜35℃に保持しながら、少量ずつ5分間かけて加えた。得られた混合物を約30℃で更に1時間撹拌し、次に氷冷H2O(400mL)に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰したEtOH(400mL)に溶解し、活性炭(約10g)を加え、混合物を45分間還流し、高温の溶液を濾過し、蒸発乾固して、暗緑色の固体(15.96g、84%)を得て、それを更に、ヘプタン/EtOAc 4:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物黄色の固体として得た(14.56g、81%)。MS(ISN)283[M−H]。
乾燥THF(153mL)中の工程4の2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(14.47g、50.9mmol)の溶液に、亜硝酸イソアミル(15.0mL、112.0mmol)を加え、混合物を20時間還流した。溶媒を真空下で除去して、橙色の油状物を得て、それをTBMEに溶解し、1N HCl、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去すると、褐色の固体が残り(15.05g)、それをKugelrohr蒸留(155℃の浴温度まで、1.2mbar)により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た(10.83g、79%)。MS(EI)269[M]。
ジオキサン(33mL)中の工程5の3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(8.75g、33mmol)及び3M NaOH(3.9g、H2O 33mL中98mmol)の混合物を7.5時間還流した。氷に注ぎ、濃HClでpH1に酸性化し、固体NaClで飽和し、TBMEで抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物をオフホワイトの固体として得て(9.22g、98%)、それを更に精製しないで使用した。MS(ISN)286.9[M−H]。
DCM(100mL)及びDMF(20mL)中の工程6の3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−安息香酸(9.22g、32mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.00g、51mmol)、N−メチルモルホリン(5.62mL、51mmol)及び4−DMAP(391mg、3.2mmol)の混合物に、0℃で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(7.36g、38mmol)を加え、混合物を23℃で18時間撹拌した。氷冷1N HClに注ぎ、TBMEで抽出し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を褐色の油状物として得て(10.555g、100%)、それを更に精製しないで使用した。MS(EI)331.0[M]。
THF(100mL)中の工程7のN−メトキシ−N−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(10.467g、32mmol)の溶液に、−5℃で、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、21.1mL、64mmol)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次に23℃まで温め、撹拌を23℃で更に1.5時間続けた。0℃に冷却し、1N HCl(150mL)を滴下し、撹拌を23℃で15分間続け、混合物をTBMEで希釈し、相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、黄色の固体を得て(9.021g、100%)、それを更に精製しないで使用した。MS(EI)286.1[M]。
5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸アミド
工程1:ピリジン−3−スルホニルクロリド
ピリジン−3−スルホン酸(10.3g、64.8mmol)、五塩化リン(20.82g、100mmol)及びオキシ塩化リン(10mL、109mmol)の混合物を3時間加熱還流した(J.Org.Chetn.1989,54(2),389.に従って、)。蒸発乾固して、黄色の固体を得て、氷水及びメチル−tert−ブチルエーテルに溶解し、中和するまで飽和NaHCO3溶液を注意深く加え、固体NaClで飽和し、相を分離し、Na2SO4で有機層を乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を橙色の液体として得た(10.85g、94%)。MS(ISP)178.1[(M+H)+]及び180.0[(M+2+H)+]。
ピリジン−3−スルホニルクロリド(20g、112.6mmol)及び臭素(6.94g、135mmol)の混合物を、密閉管中で130℃にて8.5時間加熱した(J.Med.Chem.1980,23,1380.に従って、)。23℃に冷却し、冷濃NH4OH溶液(60mL)を少量ずつ加え、DCM(80mL)で希釈し、23℃で30分間撹拌した。pHを濃HClでpH8に調整し(外側冷却の必要性)、固体NaClで飽和し、EtOAcで抽出し(3x200mL)、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の固体が残り、それを、ヘプタン/EtOAc 1:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物黄色の固体として得た(1.34g、28%)。MS(ISP)237.0[(M+H)+]、239.0[(M+2+H)+]。融点178〜179℃。
5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
工程1:5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸
ピリジン−3−スルホニルクロリド(実施例B.1、工程1)(20g、112.6mmol)及び臭素(6.94g、135mmol)の混合物を密閉管中で130℃にて8時間加熱した(J.Med.Chem.1980,23,1380.に従って、)。23℃に冷却し、粘液性固体を、H2O(200mL)と共に連続して、より大きなフラスコに移し、100℃で1.5時間加熱した。高温の溶液を、幾つかの不溶解の褐色粘液性固体からデカントし、真空下で小容量に濃縮し、アセトンで希釈し(約170mL)、氷浴中で冷却し、沈殿物を濾別し、少量のアセトンで洗浄し、60℃で自然乾燥して、標記化合物を明黄色の固体として得た(15.37g、57%)。MS(ISN)235.8[(M−H)−]及び237.7[(M+2−H)−];融点>300℃。
5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(実施例B.2、工程1)(7.14g、30mmol)、五塩化リン(9.68g、47mmol)及びオキシ塩化リン(20mL)の混合物を4時間加熱還流した(J.Org.Chem.1989,54(2),389.に従って、)。反応混合物を濃縮乾固して、黄色の半固体を得て、氷水及びtert−ブチル−メチル−エーテルに溶解し、飽和NaHCO3溶液を中和するまで注意深く加え、固体NaClで飽和し、相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を黄色の固体として得た(7.57g、98%)。MS(EI)254.9[(M)+]、256.9[(M+2)+]及び258.9[(M+4)+];融点64℃。
一般手順III−スルホンアミドの形成:
THF(20mL、ジオキサン、又はその他の適切な溶媒)中の5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(実施例B.2、工程2)(1.28g、5mmol)の溶液に、0℃で、過剰量のアミン、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(5mL、55mmol)を加え、混合物を23℃で14時間撹拌した。代替的には、Et3Nをわずかに1当量のアミンと共に過剰量で加えることができる。反応を、酸で中和することにより処理し(5%クエン酸、1N HCl、又は希AcOH)、適切な有機溶媒(エーテル、EtOAc、又はCH2Cl2)で抽出し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物を得て、それを、ヘプタン/EtOAc(又はCH2Cl2/MeOH/Et3N)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た(640mg、41%)。通常、クロマトグラフィーは必要ではなく、再結晶化によりスルホンアミドを精製する。MS(ISP)=309.2[(M+H)+]、311.1[(M+2+H)+]。融点112℃。
5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸tert−ブチルアミド
一般手順IIIにより、5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(実施例B.2、工程2)(500mg、2mmol)及びtert−ブチルアミン(1.03mL、10mmol)から調製して、標記化合物を白色の固体として得た(620mg、108%)。MS(ISP)293.0[(M+H)+]、295.2。[(M+2+H)+]。融点110℃。
5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
一般手順IIIにより、5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(実施例B.2、工程2)(500mg、2mmol)及び2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール(1.03g、10mmol)から調製して、標記化合物を明褐色の油状物として得た(170mg、26%)。MS(ISP)325.1[(M+H)+]、327.2[(M+2+H)+]。
5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
一般手順IIIにより、5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(実施例B.2、工程2)(500mg、2mmol)及びジエタノールアミン(1.03g、10mmol)から調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(270mg、42%)。MS(ISP)325.1[(M+H)+]、327.1[(M+2+H)+]。
3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(8.91g、100mmol)及び市販の3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(2.88mL、20mmol)から調製して、標記化合物を白色の固体として得た(5.47g、89%)。MS(ISN)306.1[(M−H)−]、308.2[(M+2−H)−]。融点138℃。
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(2.23g、25mmol)及び市販の5−ブロモ−2メトキシベンゼンスルホニルクロリド(1.43g、5mmol)から調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(1.68g、99%)。MS(ISN)336.2[(M−H)−]、338.1[(M+2−H)−]。融点168℃。
3−ブロモ−N−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、tert−ブチルアミン(3.16mL、30mmol)及び市販の3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1.44mL、10mmol)から調製して、標記化合物を明黄色の固体として得た(3.11g、106%)。MS(ISN)290.1[(M−H)−]、292.2[(M+2−H)−]。
3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール(2.71g、25mmol)及び市販の3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(0.72mL、5mmol)から調製して、標記化合物を白色の固体として得た(0.91g、12%)。MS(ISN)322.1[(M−H)−]、324.1[(M+2−H)−]。
トリフルオロ−メタンスルホン酸2−シクロプロピル−ピリジン−3−イルエステル
標記化合物を、以下のシーケンスにより調製した。
工程1)トリフルオロ−メタンスルホン酸2−ブロモ−ピリジン−3−イルエステル
無水ピリジン(145mL)中の2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン[CAS6602-32-0、市販](25.0g、144mmol)の溶液に、−10℃で(氷/NaCl)、Tf2O(24.2mL、147mmol)を加え、温度を−5℃より低く保持した(30分間)。冷浴を除去し、混合物を23℃にして、23℃で75分間撹拌し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物が残り、それを真空蒸留により精製した:沸点65℃(0.82mbar)(無色の油状物42g、幾つかの固体);ヘキサンで粉砕し、所望しない固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、母液を回収し、溶媒を蒸発して、標記化合物を無色の液体として得た(41.52g、94%)。MS(TOP ESP)306[(M+H)+]、307.85[(M+2+H)+]。
THF(25mL)中のトリフルオロ−メタンスルホン酸2−ブロモ−ピリジン−3−イルエステル(実施例B.10、工程1)(5g、21mmol)及びPd(PPh3)4(199mg、1mol%)の溶液に、シクロプロピル亜鉛塩化物(THF中0.4M、43mL、22mmol)を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃で3時間撹拌した。23℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物が残り、それをヘプタン/EtOAc(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の液体として得た(3.2g、57%)。MS(ISP)268.2[(M+H)+]。
5−ブロモ−2−シクロプロピル−ピリジン
THF(25mL)中の2,5−ジブロモピリジン[CAS624-28-2、市販](5g、21mmol)及びPd(PPh3)4(244mg、1mol%)の溶液に、シクロプロピル亜鉛塩化物(THF中0.4M、53mL、26mmol)を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃で3時間撹拌した。23℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物が残り、それをヘプタン−EtOAc(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の液体として得た(4.3g、103%)。MS(EI)197[(M)+]及び199[(M+2)+]。
5−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を以下のシーケンスにより調製した。
一般手順IIIにより、3−ブロモ−2−クロロピリジン−5−スルホニルクロリド(580mg、2mmol)及び2−アミノ−2−N−メチル−1−プロパノール(178mg、2mmol)から調製して、5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミドを明黄色の固体として得た(620mg、90%)。MS(ISP)343.0[(M+H)+])。
2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸アミド
工程1)2−クロロ−チアゾール−5−スルホニルクロリド
2−ブロモ−チアゾール−5−スルホン酸(57.3g、235mmol、HeIv. Chim. Acta., 1945, 28, 985に従って、2−ブロモ−チアゾール−5−スルホン酸から調製)、五塩化リン(77.8g、373mmol)及びPOCl3(36.3mL、397mmol)を3時間還流した(反応の間、臭素が発生)。蒸発乾固し、氷に注ぎ、EtOAcを加え、飽和NaHCO3溶液で中和し、固体NaClで飽和し、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、2−クロロ−チアゾール−5−スルホニルクロリドを黄色の液体として得た(49.4g、96%)。MS(ISP)217.1[(M+H)+]。
一般手順IIIにより、2−クロロ−チアゾール−5−スルホニルクロリド(1.1g、5mmol)及びNH4OH(0.42mL、6mmol)から、Et3N(0.77mL、6mmol)を用いて調製して、標記化合物を明褐色の固体として得た(610mg、61%)。MS(ISN)197[(M−H)−]。
2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
一般手順IIIにより、2−クロロ−チアゾール−5−スルホニルクロリド(2.0g、9mmol、実施例B.13、工程1)及び2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(0.95g、9mmol)から調製して、標記化合物(1.65g、33%)をオフホワイトの固体として得た。MS(EI)269.2[(M)+]及び271.2[(M+2)+]。
5−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
工程1)5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
一般手順IIIにより、3−ブロモ−2−クロロピリジン−5−スルホニルクロリド(580mg、2mmol)及び2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール(231mg、2mmol)から調製して、5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(600mg、83%)を黄色の固体として得た。MS(ISN)357[(M−H)−]、359.0[(M+2−H)−]、361.0[(M+4−H)−]。
MeOH(5mL)中の5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(550mg、2mmol)の溶液に、室温で48時間、ナトリウムメトキシド(MeOH中c=5.4mol/L、10mmol)の溶液を加えた。反応混合物をHClの1N溶液に注ぎ、EtOAcの2つの部分で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 1:1)により精製して、標記化合物(0.28g、51%)を白色の固体として得た。MS(ISN)353.1[(M−H)−]、355.1[(M+2−H)−]。
5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
一般手順IIIにより、5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(1.2g、5mmol)及び(D,L)−2−アミノ−1−プロパノール(387mg、5mmol)から、Et3N(0.72mL、5mmol)と共に調製して、標記化合物(1.00g、72%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)294.9[(M+H)+]、97.1[(M+2+H)+]。
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、5−ブロモ−2−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(1.6g、6mmol、JJ. Am. Chem. Soc, 1940, 62, 511-514に従って合成)及びエタノールアミン(1.0mL、17mmol)から調製して、標記化合物(1.02g、58%)を淡黄色の固体として得た。MS(ISP)294.1[(M+H)+]、296.2[(M+2+H)+]。
5−ブロモ−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、5−ブロモ−2−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(1.89g、7mmol)及び水酸化アンモニウム(20mL)から調製して、標記化合物(0.96g、55%)を白色の固体として得た。MS(ISN)248.0[(M−H)−]、250.0[(M+2−H)−]。
3−ブロモ−5−メタンスルホニル−ピリジン
工程1)3−ブロモ−5−メタンスルファニル−ピリジン
DMF中の3,5−ジブロモピリジン(10.0g、41mmol)の溶液を、アルゴン下、周囲温度で18時間、ナトリウムメタンチオラート(3.54g、46mmol)で処理した。反応混合物を水とEtOAcに分配し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、3−ブロモ−5−メタンスルファニル−ピリジン(8.80g、収率95%、純度91%)を無色の液体として得た。MS(ISP)204.0[(M+H)+]、206.0[(M+2+H)+]。
CH2Cl2中の3−ブロモ−5−メタンスルファニル−ピリジン(8.80g、43mmol)の溶液を、室温にて、3−クロロ過安息香酸(21.26g、86mmol)で、ゆっくりと少量ずつ処理した(発熱性反応)。反応混合物を、アルゴン下、室温で30分間撹拌し、次に追加量のCH2Cl2で希釈し、1N NaOH溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2の3つの部分で抽出し、合わせた層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(4.75g、47%)を白色の固体として得た。MS(ISP)236.1[(M+H)+]、237.9[(M+2+H)+]。
3−ブロモ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及び4−(2−アミノエチル)−モルホリン(2.80mL、22mmol)から調製して、標記化合物(6.34g、93%)を白色の固体として得た。MS(ISN)347.1[(M−H)−]、349.3[(M+2−H)−]。
3−ブロモ−N−(2−シアノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(10.0g、38mmol)及び3−アミノプロパノニトリル(2.96g、42mmol)から調製して、標記化合物(6.14g、55%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)308.1[(M+NH4)+]。
2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
工程1)チオシアナート−プロパン−2−オンを、Tet. Let., 2003, 44, 4393に従って、調製した。
EtOH(200mL)中のクロロアセトン(19.5g、200mmol)の溶液に、固体ナトリウムチオシアナート(19.5g、240mmol)を加えた。反応混合物を23℃で2.5日間撹拌した。沈殿物を濾別し、EtOHで洗浄し、濾液を蒸発して、全てのEtOHを除去した。残存する褐色の液体をTBME(約250mL)で希釈し、沈殿物を濾別し、蒸発乾固し、再びTBMEに取り、更に幾つかの沈殿物を濾別し、蒸発乾固して、チオシアナート−プロパン−2−オン(22.16g、96%)を褐色の液体として得た。MS(EI)115[(M+H)+]。
CH2Cl2(600mL)中のチオシアナート−プロパン−2−オン(22.8g、198mmol)の溶液に、10℃で、HClガスを20分間泡立てた。氷浴を除去し、反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。NaHCO3溶液を注意深く加えて、反応混合物を中和し、CH2Cl2で2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2−クロロ−4−メチル−チアゾール(33g、純度73%、収率91%)を褐色の液体として得た。
2−クロロ−4−メチル−チアゾール(33g、180mmol)を、塩化チオニル(32.7mL、451mmol)及びクロロスルホン酸(60.2mL、902mmol)の溶液に滴下し、反応混合物を120℃で48時間撹拌し、冷却し、次に氷水に注ぎ、CH2Cl2で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗液体を得た。生成物を簡単な蒸留により単離して(17mbar、85〜95℃)、2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニルクロリド(17.85g、43%)を明黄色の液体として得た。MS(ISP)233.0[(M+H)+]。
一般手順IIIにより、2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニルクロリド(1.0g、4mmol、)及び2−アミノ−2−N−メチル−1−プロパノール(384mg、4mmol)から調製して、標記化合物(0.37g、30%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)285[(M+H)+]、287[(M+2+H)+]。
2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−スルホン酸アミド
一般手順IIIにより、2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニルクロリド(1.0g、4mmol、)及び水酸化アンモニウム(0.32mL、4mmol)から調製して、2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−スルホン酸アミド(0.75g、81%)を白色の固体として得た。MS(ISP)213.0[(M+H)+]、215.1[(M+2+H)+]。
5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
RO4994807-000
一般手順IIIにより、市販の5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、4.61mmol)及び2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(1.23g、13.8mmol)から調製して、標記化合物(0.96g、77%)を白色の固体として得た。MS(ISN)268.1[(M−H)−]、融点112℃。
4−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(9.59g、38mmol)及び過剰量のジメチルアミン水溶液から調製して、標記化合物(7.61g、77%)を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP)266.1[(M+H)+]。
4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン
一般手順IIIにより、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及びモルホリン(1.88g、22mmol)から調製して、標記化合物(5.90g、98%)を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP)306.1[(M+H)+]。
4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及びEtOH中のメチルアミンの2M溶液(10.8mL、22mmol)から調製して、標記化合物(3.1g、63%)をオフホワイトの結晶質固体として得た。MS(ISP)267.1[(M+H)+]。
4−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及び2−メトキシエチルアミン(1.62g、22mmol)から調製して、標記化合物(5.5g、95%)をオフホワイトの結晶質固体として得た。MS(ISP)294.1[(M+H)+]。
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及びエタノールアミン(1.32g、22mmol)から調製して、標記化合物(5.4g、98%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)280.0[(M+H)+]。
4−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及びジメチル−エチレンジアミン(1.89g、22mmol)から調製して、標記化合物(5.9g、98%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)307.2[(M+H)+]。
4−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン
一般手順IIIにより、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及びモルホリン(1.89g、22mmol)から調製して、標記化合物(5.9g、98%)を白色の固体として得た。MS(ISP)306.1[(M+H)+]。
3−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及びEtOH中のメチルアミンの2M溶液(10.8mL、22mmol)から調製して、標記化合物(4.3g、88%)を白色の固体として得た。MS(ISP)250.0[(M+H)+]。
3−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及び2−メトキシエチルアミン(1.62g、22mmol)から調製して、標記化合物(5.7g、99%)を明黄色の液体として得た。MS(ISP)294.0[(M+H)+]。
3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及びエタノールアミン(1.32g、22mmol)から調製して、標記化合物(5.45g、99%)を白色の固体として得た。MS(ISP)280.0[(M+H)+]。
3−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.0g、20mmol)及びジメチル−エチレンジアミン(1.90g、22mmol)から調製して、標記化合物(6.0g、99%)を白色の固体として得た。MS(ISP)307.2[(M+H)+]。
5−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、5−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.0g、3.4mmol)及びN,N−ジメチルエチレンジアミン(333mg、3.77mmol)から調製して、標記化合物(1.18g、100%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)344.9[(M+H)+]。
5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IIIにより、5−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.0g、3.4mmol)及びエタノールアミン(231mg、3.77mmol)から調製して、標記化合物(1.06g、100%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)315.8[(M+H)+]。
5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
THF(20mL)中の4−(2−アミノエチル)−モルホリン(1.80g、13.8mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、市販の5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、4.61mmol)及びトリエチルアミン(0.71mL、5.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により更に精製して、標記化合物(1.34g、93%)を無色の油状物として得た。MS(ISN)309.0[(M−H)−]。
5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
THF(20mL)中の2−ジメチルアミノ−エチルアミン(1.61g、13.8mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、市販の5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、4.61mmol)及びトリエチルアミン(0.71mL、5.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH)により更に精製して、標記化合物(1.23g、99%)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP)269.0[(M+H)+]。
5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
THF(20mL)中のジエタノールアミン(1.45g、13.8mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、市販の5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、4.61mmol)及びトリエチルアミン(0.71mL、5.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により更に精製して、標記化合物(1.15g、88%)を白色の固体として得た。MS(ISN)284.3[(M−H)−]、融点69℃。
1−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン塩酸塩
ピリジン(10mL)中の市販の5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、4.61mmol)の撹拌溶液に、室温で、市販の1−メチルピペラジン(0.46g、4.61mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)により更に精製して、標記化合物(0.92g、63%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)280.9[(M+H)+]、融点242℃。
5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
THF(20mL)中の2−アミノ−1,3−プロパンジオール(1.26g、13.8mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、市販の5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、4.61mmol)及びトリエチルアミン(0.71mL、5.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により更に精製して、標記化合物(0.96g、77%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)272.2[(M+H)+]、融点101℃。
[2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(40mL)中の市販のtert−ブチルN−2(アミノエチル)カルバマート(605mg、3.77mmol)とEt3N(0.53mL、3.77mmol)の撹拌溶液に、0℃で、市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.0g、3.4mmol)を少量ずつ加えた。氷浴を除去し、反応を23℃にした。反応混合物をEtOAc及び水で2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発して、生成物をオフホワイトの固体として得た(1.43g、100%)。MS(ISP)314.9[(M+H−Boc)+]。
5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミン
水(245mL)中のNaOH(22.9g、572mmol)の溶液に、0〜5℃(氷塩浴)で、温度を0〜5℃に維持しながら、臭素(9.44mL、184mmol)を加えて、次亜臭素酸ナトリウム溶液を生成した。このNaOBr溶液に、市販の3−ブロモニコチンアミド(30.15g、150mmol)を、一度に、激しく撹拌しながら加えた。15分間撹拌した後、溶液は清澄となり、混合物を70〜75℃に45分間加熱した。23℃に冷却し、固体NaClで飽和し、TBME/THF(3x300mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、暗褐色の油状物を得て、それを、ヘプタン/EtOAc 1:1−>2:3を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体として得た(16.036g、62%)。MS(ISP)173.1[(M+H)+]、175.2[(M+2+H)+]。
(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン
THF(50mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン(2.5g、14mmol)の溶液を、THF(c=2mol/L)(35mL、70mmol)中のメチルアミンの溶液と共に、23℃で16時間撹拌した。水を加え、混合物をエーテルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、残渣が残り、それを、ヘプタン/エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、続いてヘプタンで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(630mg、24%)。MS(ISP)187.1[(M+H)+]、189.2[(M+2+H)+]。
2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−エタノール
実施例B.45に記載のとおり、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(2.5g、14mmol)及びエタノールアミン(4.34g、70mmol)から調製した。無色の油状物として得た(400mg、13%)。MS(ISP)217.2[(M+H)+]、219.1[(M+2+H)+]。
−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸アミド
THF(20mL)及びDMF(1mL)中の市販の5−ブロモピリジン−2−カルボン酸(1g、5mmol)の冷却溶液(0℃)に、塩化チオニル(0.54mL、7mmol)を滴下し、氷浴を除去し、23℃で1時間撹拌した。0℃に冷却し、過剰量の25%水酸化アンモニウム水溶液(3.7mL、50mmol)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、AcOEtに溶解し、AcOEt層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、白色の固体が残り、それをヘプタンで粉砕し、HVで乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た(500mg、50%)。MS(ISP)201.1[(M+H)+]、203.1[(M+2+H)+]。
5−ヨード−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
n−ブタノール(6mL)中の5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(実施例C.18、工程3)(723mg、3mmol)、ヨウ化ナトリウム(900mg、6mmol)、ヨウ化銅(I)(29mg、5mol%)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(26mg、10mol%)の混合物を、還流下及びアルゴン雰囲気下、18時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物を褐色の固体として得て(880mg、102%)、それを更に精製しないで使用した。MS(ISN)287.0[(M−H)−]。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
THF(22mL)中の市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(3.0g、11.5mmol)の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン(1.76mL、12.6mmol)を加え、混合物を冷却し(氷水)、THF(22mL)中の市販のN,N−ジメチル−エチレンジアミン(3.76mL、34.4mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH 16:1:0.1)により更に精製して、標記化合物(3.49g、97%)を明黄色の油状物として得た。MS(ISN)310.9[(M−H)−]。
1−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン
THF(22mL)中の市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(3.0g、11.5mmol)の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン(1.76mL、12.6mmol)を加え、混合物を冷却し(氷水)、THF(22mL)中の市販の1−メチルピペラジン(3.82mL、34.4mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)及びその後のジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化により更に精製して、標記化合物(3.12g、84%)を白色の固体として得た。MS(ISP)324.8[(M+H)+]、融点122℃。
[2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(8mL)中の市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、3.82mmol)の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン(0.59mL、4.21mmol)を加え、混合物を冷却し(氷水)、THF(8mL)中の市販のN−BOC−エチレンジアミン(1.82mL、11.5mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)及びその後のジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化により更に精製して、標記化合物(1.41g、96%)を白色の固体として得た。MS(ISN)383.0[(M−H)−]、融点106℃。
4−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(8mL)中の市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、3.82mmol)の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン(0.59mL、4.21mmol)を加え、混合物を冷却し(氷水)、THF(8mL)中の市販の1−BOC−ピペラジン(2.14g、11.5mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)及びその後のジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化により更に精製して、標記化合物(1.35g、86%)を白色の固体として得た。MS(ISP)413.2[(M+H)+]、融点127℃。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
THF(20mL)中のジエタノールアミン(1.45g、13.8mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、3.82mmol)及びトリエチルアミン(0.71mL、5.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により更に精製して、標記化合物(0.98g、77%)を白色の固体として得た。MS(ISP)330.0[(M+H)+]、融点70℃。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
THF(20mL)中の2−アミノ−1,3−プロパンジオール(1.26g、13.8mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、3.82mmol)及びトリエチルアミン(0.71mL、5.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)により更に精製して、標記化合物(0.87g、72%)を白色の固体として得た。MS(ISN)313.9[(M−H)−]、融点80℃。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
THF(8mL)中の4−アミノメチル−ピリジン(1.24g、11.5mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、THF(8mL)及びトリエチルアミン(0.59mL、4.21mmol)に溶解した市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、3.82mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)及びジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化により更に精製して、標記化合物(1.21g、95%)を白色の固体として得た。MS(ISN)330.8[(M−H)−]、融点159℃。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
THF(8mL)中の3−アミノメチル−ピリジン(1.24g、11.5mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、THF(8mL)及びトリエチルアミン(0.59mL、4.21mmol)に溶解した市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0g、3.82mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)及びジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化により更に精製して、標記化合物(1.23g、97%)を白色の固体として得た。MS(ISN)331.0[(M−H)−]、融点125℃。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド
ピリジン(20mL)中の5−ブロモ−チオフェン−2スルホニルクロリド(1.31g、5.0mmol)、4−ジメチルアミノ−ピリジン(0.61g、5.0mmol)及び4−アミノ−ピリジン(0.71g、7.5mmol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、ジクロロメタン/MeOH/NH4OH 80:10:1で希釈した。形成された沈殿物を濾過により回収して、標記化合物(1.53g、96%)をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで使用した。MS(ISN)317.0[(M−H)−]、融点310℃。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド
THF(8mL)中の市販の4−アミノメチル−2,6−ジメチル−ピリジン[CAS-No.324571-98-4](0.24g、1.76mmol)の撹拌溶液に、0℃で(氷水浴)、THF(8mL)及びトリエチルアミン(0.27mL、1.94mmol)に溶解した市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.46g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)及びジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化により更に精製して、標記化合物(0.33g、52%)を明赤色の固体として得た。MS(ISN)359.0[(M−H)−]、融点138℃。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
ジクロロメタン(8mL)/飽和NaHCO3溶液(8mL)中の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1.5g、4mmol)及びエタノールアミン(0.72mL、12mmol)の混合物を20℃で28時間撹拌した。混合物をAcOEt(50mL)とH2O(150mL)に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発して、標記化合物(1.07g、93%)を淡黄色の油状物として得た。MS(ISP)284.0[(M−H)−]。
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
実施例B.59に記載の手順を同様に適用したが、エタノールアミンを4−(2−アミノエチル)ピリジンで置き換える。淡黄色の固体。MS(ISP)349.3[(M+H)+];融点133〜134℃。
中間化合物の幾つか、例えば、一般手順Iに従って、使用することができる4,4,4−トリフルオロ−1−(アリール)−ブタン−1,3−ジオン誘導体は市販されている。しかし、幾つかの前記中間体は、以下に概説する手順に従って、アセトフェノンから調製した。また、特記しない限り、これらの化合物は新規である。
3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
方法1:
工程1)4,4,4−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン
tert−ブチル−メチル−エーテル(304mL)中のトリフルオロ酢酸エチル(69.8mL、585mmol)の撹拌溶液に、室温で、メタノール(116.1mL、627mmol)中のナトリウムメタノラートの5.4M溶液、続いてtert−ブチル−メチル−エーテル(76mL)中の市販の4−トリフルオロメチル−アセトフェノン(100.0g、531mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷/水(500mL)に注ぎ、pH1が得られるまで1N HClで酸性化し、tert−ブチル−メチル−エーテル(2x200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発して、粗4,4,4−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(153.05g、101%)を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで使用した。
酢酸(170mL)中の市販の3−アミノ−4−ブロモ−ピラゾール(14.00g、86.4mmol)及び4,4,4−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(実施例C.1、工程1)(24.56g、86.4mmol)の撹拌混合物を、還流条件下で2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(340mL)で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、60℃で自然乾燥して、3−ブロモ−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(31.77g、90%)を黄色の固体として得た。MS(EI)410.0[(M)+]、412.0[(M+2)+];融点136℃。
THF(30mL)中の3−ブロモ−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1、工程2a)(12.30g、30mmol)、トリメチルシリルアセチレン(8.3mL、60mmol)及びEt3N(6.3mL、45mmol)の混合物を、アルゴンでパージしながら、23℃で10分間撹拌し、次にPdCl2(PPh3)2(105mg、0.5mol%)、PPh3(20mg、0.25mol%)及びCuI(17mg、0.3mol%)を加えた。撹拌を75℃で38時間続けた。22時間後、トリメチルシリルアセチレン(2.1mL)及びEt3N(2.1mL)を加えた。23℃に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。真空下で溶媒を除去して、7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(13.65g、106%)を橙色の固体として得て、それを直接次の工程に使用することができる。分析サンプルを、ヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより得た。MS(ISP)427.0[(M)+];融点136℃。
THF(40mL)及びMeOH(100mL)中の7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1、工程3a)(13.65g、約26mmol)の溶液に、0℃で、K2CO3(362mg、10mol%)を加え、混合物を0℃で6時間撹拌した。TBME及び氷水で希釈し、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、暗褐色の固体が残り、それを、ヘプタン/EtOAc 9:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタンで粉砕して、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(7.90g、89%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)356.0[(M+H)+];融点138℃。
工程1)7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
酢酸(20mL)中の4,4,4−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(実施例C.1、方法1、工程1)(2.84g、10mmol)及び3−アミノピラゾール(0.83g、10mmol)の混合物を4時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷水(200mL)に注ぎ、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、トルエンで粉砕し、乾燥して、7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(3.28g、99%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)332.1[(M+H)+];融点110〜111℃。
無水NaOAc(6.045g、74mmol)を含有する酢酸(130mL)中の7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(21.60g、65mmol)の撹拌溶液に、一塩化ヨウ素(19.65mL、HOAc中3.75M)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を水で希釈し、黄色の結晶質を濾過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥して、3−ヨード−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(31.1g、100%)を黄色の結晶質固体として得た。MS(ISP)458.2[(M+H)+]。
実施例C.1、方法1、工程3aに記載のとおり、3−ヨード−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(87.5g、191mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(54mL、390mmol)から調製して、7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(82.71g、100%)を黄−橙色の固体として得た。
7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)4,4−ジフルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン
実施例C.1、工程1に記載のとおり、市販のエチルジフルオロアセタート(14.49g、117mmol)及び市販の4−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(15.36g、80mmol)から調製して、4,4−ジフルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(21.60g、101%)を明褐色の油状物として得た。MS(ISN)265.0[(M−H)−]。
実施例C.1、工程2aに記載のとおり、4,4−ジフルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(実施例C.2、工程1)(21.40g、80mmol)及び市販の3−アミノ−4−ブロモピラゾール(13.29g、80mmol)から調製して、3−ブロモ−7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(29.14g、92%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)392.0[(M+H)+]、394.0[(M+2+H)+]。
実施例C.1、工程3aに記載のとおり、3−ブロモ−7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(18.6g、45mmol)及び市販のトリメチルシリルアセチレン(11.1mL、80mmol)から調製して、7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(16.3g、99%)を橙色の固体として得た。MS(ISP)410.1[(M+H)+]。
実施例C.1、工程3bに記載のとおり、7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(18.6g、45mmol)から調製して、標記化合物(13.37g、87%)を黄色の固体として得た。MS(ISN)336.3[(M−H)−]。
5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)1−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン
実施例C.1、工程1に記載のとおり、市販のトリフルオロ酢酸エチル(7.15g、50mmol)及び3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−アセトフェノン(実施例A.2)(8.00g、34mmol)から調製して、1−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(11.07g、98%)を明褐色の固体として得た。MS(ISN)327.2[(M−H)−]。
実施例C.1、工程2aに記載のとおり、1−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(実施例C.3、工程1)(8.00g、24mmol)及び市販の3−アミノ−4−ブロモピラゾール(4.03g、24mmol)から調製して、3−ブロモ−5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(10.12g、91%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)454.0[(M+H)+]及び456.0[(M+2+H)+]。
ジオキサン(50mL)中の3−ブロモ−5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(7.43g、16mmol;HPLC4.700分間)、トリメチルシリルアセチレン(2.72mL、20mmol)及びジイソプロピルアミン(2.77mL、20mmol)の混合物を、アルゴンでパージしながら、23℃で10分間撹拌し、次に酢酸パラジウム(II)(110mg、3mol%)、PPh3(257mg、6mol%)及びCuI(62mg、2mol%)を加えた。撹拌を室温で一晩続けた。同量を用いて、全ての試薬を再び加え、アルゴンを溶液中で20分間泡立て、反応混合物を再び75℃で一晩撹拌した。追加量のPPh3 200mg、PdCl2(PPh3)2 400mg、CuI 200mg、Et3N 6mL及びトリメチルシリルアセチレン10mLを加え、75℃で5日間撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAc 200mLで希釈し、セライトで濾過し、濃縮して、トリメチルシリル付加物を粗褐色の固体として得た。この物質(12.0g、34mmol、純度:64.5%)をTHF(30mL)に溶解し、0℃にてMeOH(75mL)で処理し、K2CO3(227mg、10mol%)を加え、混合物を0℃で6時間撹拌した。反応混合物をTBME及び氷水で希釈し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発して、明褐色の固体を得た。粗生成物を、n−ヘプタン/EtOAc(100:0〜50:50)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン6.27g(収率:96%)を明褐色の固体として得た。MS(ISP)400.2[(M+H)+]。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程2a及び2b)5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
酢酸(70mL)中の市販の1−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−1,3−ブタンジオン(8.65g、34.52mmol)及び市販の3−アミノピラゾール(2.87g、34.52mmol)の混合物を3時間還流した(中間体5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン)。23℃に冷却し、酢酸ナトリウム(3.54g、43.2mmol)を加え、酢酸(12mL)中の一塩化ヨウ素(2.11mL、41.4mmol)の溶液を滴下し、添加の終了後、反応混合物を2分間凝固させた。酢酸(50mL)を加え、混合物を23℃で更に1時間撹拌した。水(400mL以下)でゆっくりと希釈し、23℃で30分間撹拌し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、50℃で自然乾燥して、黄色の固体を得て、それをEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液、飽和Na2SO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを黄色の固体として得た(14.30g、98%)。MS(EI)422.9[(M)+]及び425.0[(M+2)+];融点155℃。
乾燥DMF(33mL)中の5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4、工程2a及び2b)(13.96g、32.96mmol)、トリメチルシリルアセチレン(5.5mL、39.72mmol)及びEt3N(9.2mL、67.9mmol)の混合物を、アルゴンでパージしながら、23℃で10分間撹拌し、次にPdCl2(PPh3)(116mg、0.5mol%)、PPh3(43mg、0.5mol%)及びCuI(19mg、0.3mol%)を加えた。撹拌を90℃で4時間続けた。23℃に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、橙色の固体を得た(13.30g、102%)。MS(ISP)394.1[(M+H)+]及び396.1[(M+2+H)+];融点198℃。
THF(60mL)及びMeOH(150mL)中の5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(13.3g、34mmol)の溶液に、0℃で、K2CO3(467mg、10mol%)を加え、混合物を0℃で6時間撹拌し、TBME及び氷水で希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100:0〜90:10)により精製して、ヘプタン中で粉砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物(5.0g、45%)を橙色の結晶質固体として得た。MS(ISP)322.2[(M+H)+]及び324.2[(M+2+H)+];融点102〜103℃。
5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
エチル3−(4−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオナート(5.8g、26.0mmol)及び2H−ピラゾール−3−イルアミン(2.1g、26.0mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。EtOAc(22mL)を冷却混合物に連続して加え、撹拌を0℃で0.5時間続けた。結晶を濾過により単離して、5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(4.80g、75%)を白色の固体として得た。MS(ISP)246.1[(M+H)+];融点306〜308℃。
5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(4.8g、19.5mmol)、オキシ塩化リン(7.2mL、78mmol)及びN,N−ジメチルアニリン(0.87mL、7.0mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発した。残留固体をEtOAcから結晶化して、7−クロロ−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(3.50g、66%)を黄色の固体として得た;融点151〜153℃。
THF(14mL)中の7−クロロ−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.1g、8.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.92g、0.8mmol)の溶液に、20℃で、0.25Mシクロプロピル亜鉛塩化物/THF懸濁液(約128mL、32mmol;0.5Mシクロプロピルマグネシウムブロミド/THF 64mL及び0.5M塩化亜鉛/THF 64mLの混合物を、0℃で1時間、続いて20℃で1時間撹拌することにより新たに調製)を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下、1.5時間還流した。飽和NH4Cl水溶液(20mL)を0℃でゆっくりと加えた後、混合物をEtOAcと10%塩化ナトリウム溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1:5v/v)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.50g、69%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP)270.4[(M+H)+];融点137〜138℃。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.08g、4.0mmol)及びN−ヨード−スクシンイミド(0.90g、4.0mmol)の混合物を20℃で40分間撹拌した。不均質な混合物をEtOAcと水に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.45g、92%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)395.8[(M+H)+];融点189〜190℃。
N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5、工程4)(1.58g、4.0mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.78mL、6.0mmol)、及びEt3N(12.0mL、45mmol)の混合物を、アルゴンでパージしながら、20℃で10分間撹拌した。次に、PdCl2(PPh3)(56mg、2mol%)、PPh3(42mg、4mol%)及びCuI(15mg、4mol%)を加え、撹拌を、アルゴン雰囲気下、75℃で15時間続けた。混合物を20℃に冷却し、EtOAcと水に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発した。残渣(2.2g)をTHF(8mL)及びMeOH(20mL)の混合物に溶解し、炭酸カリウム(0.11g、0.8mmol)を加え、溶液を0℃で2時間、続いて20℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAcと10%塩化ナトリウム溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてEtOAc/シクロヘキサン(1:5v/v)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー及びEtOAc/シクロヘキサンからの結晶化に付して、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.47g、40%)を黄色の固体として得た;融点181〜182℃。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
EtOH(40mL)中の7−クロロ−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5、工程2)(1.06g、4.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL)、及び5%Pd−C(0.1g)の混合物を、水素雰囲気下、1.5時間撹拌した。触媒を濾別し、溶液を減圧下で蒸発して、残渣をEtOAc/シクロヘキサンから結晶化して、5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.62g、67%)を淡黄色の固体として得た。MS(ISP)230.4[(M+H)+];融点178〜180℃。
5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、同様に、実施例C.5、工程3〜5に記載の手順に付して、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを黄色の固体として得た。MS(ISP)254.4[(M+H)+];融点128〜129℃。
7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1〜2)7−クロロ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
実施例C.5、工程1〜2に記載の手順を同様に適用したが、工程1においては、エチル3−(4−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオナートをエチル3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−オキソ−プロピオナートで置き換える。黄色の固体。NMR (DMSO-d6) 7.01 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7.93 (d, J = 8 Hz, 2 H); 8.20 (s, 1H); 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H); 8.47 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm.
7−クロロ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、同様に、実施例C.5、工程3〜4に記載の手順に付した。黄色の固体。MS(ISP)430.4[(M+H)+];融点。181〜183℃。
7−シクロプロピル−3−ヨード−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、同様に、実施例C.5、工程5に記載の手順に付した。黄色の固体。MS(ISP)328.3[(M+H)+];融点164〜167℃。
7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
実施例C.5、工程1〜5に記載の手順を同様に適用したが、工程1においては、エチル3−(4−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオナートをエチル3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオナートで置き換えた。標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ISP)328.1[(M+H)+];融点194〜196℃。
5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
酢酸(80mL)中の2H−ピラゾール−3−イルアミン(4.0g、48mmol)及び1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(11.4g、40mmol)の混合物を4時間加熱還流した。溶液を氷冷10%アンモニア水に注ぎ、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。固体を濾過により単離し、EtOH(40mL)で粉砕し、乾燥して、5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを淡黄色の固体として得た。MS(ISP)332.1[(M+H)+];融点130〜131℃。
5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、同様に、実施例C.5、工程4〜5に記載の手順に付した。標記化合物5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5a]ピリミジンを淡黄色の固体として得た。MS(ISP)355.9[(M+H)+];融点157〜158℃。
3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)4,4,4−トリフルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン
tert−ブチル−メチル−エーテル(30mL)中のトリフルオロ酢酸エチル(6.98mL、58.5mmol)の撹拌溶液に、室温で、メタノール(11.6mL、62.7mmol)中のナトリウムメタノラートの5.4M溶液、続いてtert−ブチル−メチル−エーテル(8mL)中の市販の3−トリフルオロメチル−アセトフェノン(10.0g、53.1mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷/水(70mL)に注ぎ、pH1を得るまで1N HClで酸性化し、tert−ブチル−メチル−エーテル(2x70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発して、粗4,4,4−トリフルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(14.9g、100%)を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで使用した。
酢酸(100mL)中の4,4,4−トリフルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(10.3g、36.1mmol)及び市販の3−アミノピラゾール(3.0g、36.1mmol)の混合物を4時間還流し、蒸発した。粗生成物を、結晶化(酢酸エチル/ヘキサン)により更に精製して、5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(11.4g、95%)を明黄色の固体として得た。MS(ISP)323.3[(M+H)+];融点96℃。
酢酸(25mL)中の5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5.0g、15.1mmol)の撹拌溶液に、室温で、酢酸ナトリウム(1.40g、17.1mmol)、及び酢酸(10mLl)中の一塩化ヨウ素(2.77g、17.1mmol)の溶液を滴下して、加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(100mL以下)でゆっくりと希釈し、室温で30分間撹拌し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、3−ヨード−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(6.49g、94%)を黄色の固体として得た。MS(EI)457.0[(M)+];融点142℃。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−ヨード−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(6.49g、14.2mmol)、トリメチルシリルアセチレン(3.54mL、25.6mmol)及びトリエチルアミン(3.94mL、28.4mmol)の混合物を、アルゴンでパージしながら、室温にて10分間撹拌し、次にPdCl2(PPh3)2(100mg、1mol%)、PPh3(37mg、1mol%)及びCuI(8mg、0.3mol%)を加えた。撹拌を90℃で4.5時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2x50mL)及びブライン(70mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発して、7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(6.2g、102%)を明褐色の固体として得て、それを、0℃で撹拌しながら、THF(30mL)及びMeOH(70mL)に溶解し、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)を加え、混合物を0℃で5時間撹拌した。混合物を氷水(200mL)で希釈し、TBME(3x200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 9:1)により更に精製し、続いてヘプタンで粉砕して、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(3.23g、63%)を橙色の固体として得た。MS(EI)355.0[(M)+];融点154℃。
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン
tert−ブチル−メチル−エーテル(40mL)中のトリフルオロ酢酸エチル(3.88mL、32.6mmol)の撹拌溶液に、室温で、メタノール(6.5mL、35mmol)中のナトリウムメタノラートの5.4M溶液、続いてtert−ブチル−メチル−エーテル(10mL)中の市販の4−クロロ−3−メチル−アセトフェノン(5.0g、29.6mmol;75%の正確な出発物質との混合物)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷/水(70mL)に注ぎ、pH1を得るまで1N HClで酸性化し、ジエチル−エーテル(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x60mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:1)により精製して、混合物7.91gを得て、それをヘキサンからの結晶化により更に精製して、1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(3.96g、50%)を明赤色の固体として得た。
酢酸(40mL)中の1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(3.95g、14.9mmol)及び市販の3−アミノピラゾール(1.24g、14.9mmol)の混合物を5.5時間還流し、蒸発した。粗生成物を結晶化(酢酸エチル/ヘキサン)により更に精製して、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(4.57g、98%)を黄色の固体として得た。MS(EI)311.2[(M)+];融点114℃。
酢酸(25mL)中の5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(4.57g、15.2mmol)の撹拌溶液に、室温で、酢酸ナトリウム(1.36g、16.6mmol)、及び酢酸(10mL)中の一塩化ヨウ素(2.69g、16.6mmol)の溶液を滴下して、加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌し、水(100mL以下)でゆっくりと希釈し、室温で30分間撹拌し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−ヨード−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5.96g、93%)を黄色の固体として得た。MS(EI)436.9[(M)+];融点151℃。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−ヨード−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5.85g、12.4mmol)、トリメチルシリルアセチレン(3.33mL、24.1mmol)及びトリエチルアミン(3.71mL、26.7mmol)の混合物を、アルゴンでパージしながら、室温にて10分間撹拌し、次にPdCl2(PPh3)2(94mg、1mol%)、PPh3(35mg、1mol%)及びCuI(8mg、0.3mol%)を加えた。撹拌を90℃で4時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2x50mL)及びブライン(70mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発して、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5.79g、106%)を橙色の固体として得て、それを、0℃で撹拌しながら、THF(70mL)及びMeOH(70mL)に溶解し、炭酸カリウム(196mg、1.42mmol)を加え、混合物を0℃で5時間撹拌した。混合物を氷水(250mL)で希釈し、TBME(3x250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 9:1)により更に精製し、続いてヘプタンで粉砕して、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(3.22g、68%)を橙色の固体として得た。MS(EI)335.0[(M+H)+];融点166℃。
3−エチニル−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
THF(50mL)中の7−クロロ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.49g、5.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.73g、1.5mmol)の溶液に、20℃で、2Mジメチル亜鉛/トルエン溶液(6.25mL、12.5mmol)を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下、2時間還流した。飽和NH4Cl水溶液(12mL)を0℃でゆっくりと加えた後、混合物をAcOEtと10%塩化ナトリウム溶液に分配した。有機層を減圧下で蒸発し,残渣を、溶離剤としてAcOEt/ヘキサン(1:3v/v)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物(1.17g、84%)を得た。淡黄色の固体。MS(ISN)276.1[(M−H)−];融点89〜90℃。
7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、同様に、実施例C.5、工程4に記載の手順に付して、標記化合物を得た。黄色の固体。MS(ISP)404.1[(M+H)+];融点。132〜134℃。
3−ヨード−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、同様に、実施例C.5、工程5に記載の手順に付して、標記化合物を得た。黄色の固体。MS(ISP)302.1[(M+H)+];融点166〜168℃。
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール
工程1)5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル
EtOH(240mL)中の7−クロロ−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.0g、7.56mmol)、PdCl2(PPh3)4(1.06g、1.5mmol)及びトリエチルアミン(1.59mL、11.36mmol)の溶液をアルゴンでパージし、その後、一酸化炭素雰囲気下、及び50barの圧力下、120℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発し、粗生成物を、溶離剤としてAcOEt/CH2Cl2/シクロヘキサン(1:1:3v/v/v)を用いるSiO2のクロマトグラフィーに付して、5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル(1.62g、71%)を得た。黄色の固体。MS(ISP)302.3[(M+H)+];融点160〜161℃。
ジエチルエーテル(3mL)中の5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.5mmol)の懸濁液に、0℃で、3M臭化メチルマグネシウム/ジエチルエーテル(0.37mL、1.1mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、次に10%硫酸水溶液に注いだ。混合物をAcOEtで抽出し、有機層をH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発した。残渣をシクロヘキサンで粉砕して、2−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール(91g、63%)を得た。オフホワイトの固体。MS(ISP)288.1[(M+H)+];融点113〜115℃。
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オールを、同様に、実施例C.5、工程4〜5に記載の手順に付して、標記化合物を得た。黄色の固体。MS(ISP)312.0[(M+H)+];融点152〜153℃。
[5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノール
工程1)[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノール
MeOH/テトラヒドロフラン(1:1v/v、1mL)中の5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル(60mg、0.2mmol)の懸濁液に、0℃で、5分間かけて、水素化ホウ素ナトリウム(75mg、2.0mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に氷冷3N HCl(3mL)に注いだ。混合物をAcOEtで抽出し、有機層をH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発した。残渣を、溶離剤としてAcOEt/シクロヘキサン(1:2v/v)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノール(45mg、87%)を得た。淡黄色の固体。MS(ISN)258.1[(M−H)−];融点185〜186℃。
[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノールを、同様に、実施例C.5、工程4に記載の手順に付した。黄色の固体。MS(ISN)384.0[(M−H)−];融点186〜188℃。
[5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノールを、同様に、実施例C.5、工程5に記載の手順に付して、標記化合物を得た。黄色の固体。MS(ISP)284.1[(M+H)+]。
7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
1)tert−ブチル−メチル−エーテル(40mL)中のエチルジフルオロアセタート(3.63g、29.3mmol)の撹拌溶液に、室温で、メタノール(5.81mL、31.3mmol)中のナトリウムメタノラートの5.4M溶液、続いてtert−ブチル−メチル−エーテル(10mL)中の市販の3−トリフルオロメチル−アセトフェノン(5.0g、26.6mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷/水(70mL)に注ぎ、pH1を得るまで1N HClで酸性化し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x60mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発して、粗4,4−ジフルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(6.75g、95%)を明赤色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
1)tert−ブチル−メチル−エーテル(40mL)中のエチルジフルオロアセタート(5.67g、45.7mmol)の撹拌溶液に、室温で、メタノール(9.07mL、49mmol)中のナトリウムメタノラートの5.4M溶液、続いてtert−ブチル−メチル−エーテル(10mL)中の市販の4−クロロ−3−メチル−アセトフェノン(7.0g、41.5mmol;75%の正確な出発物質との混合物)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷/水(70mL)に注ぎ、pH1を得るまで1N HClで酸性化し、ジエチルエーテル(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x60mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:3)により精製して、1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4,4−ジフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(7.18g、70%)を明赤色の油状物として得た。
8−エチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン
1)メタンスルホン酸(107mL)及びエタノール(400mL)中の市販の5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(25g、198mmol)の撹拌溶液を、還流条件下で12日間撹拌し、蒸発し、水(300mL)を加えた。撹拌し、冷却しながら(氷/水)、pH=6に到るまで水酸化ナトリウム溶液(32%)を加えた。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発し、粗生成物を、結晶化(酢酸エチル/エタノール)により精製して、5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(13.7g、45%)を明褐色の固体として得た。MS(EI)155.1[(M)+];融点178℃。
3−エチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
工程1)(4−メトキシ−ベンジル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
n−ブタノール(100mL)中の市販の2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン(64.83g、357mmol)、4−メトキシベンジルアミン(56mL、429mmol)及びDIPE(73.4mL、429mmol)の混合物を3.5日間還流した(油浴温度140℃)。真空下で濃縮し、25%HClとTBMEに分配し、有機層を25%HClで2回再抽出し、水層を32%NaOHでアルカリ性にし、TBMEで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の油状物(105.21g、>100%)が残った。真空蒸留により、生成物を無色の液体として得た(83.766g、83%、沸点139〜141℃、1.4mbar)。MS(ISP)283.1[(M+H)+]。
濃H2SO4(230mL)に、5℃で、(4−メトキシ−ベンジル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン(83.76g、297mmol)を、内部温度を20℃より低く保持しながら滴下した。撹拌を23℃で30分間続け、氷に注ぎ、32%NaOH溶液(約800mL)でアルカリ性にし[外側氷冷の必要性!!!]、固体NaClで飽和し、THF/TBME/DCMで2回抽出し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、生成物を白色の固体として得た(44.27g、92%)。MS(ISP)163.2[(M+H)+]。
アセトニトリル(300mL)中の3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(16.21g、100mmol)の溶液に、5℃で、NBS(17.8g、100mmol)を加え、混合物を23℃で1時間撹拌した。氷及び飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、黄色の固体が残った。DCMを用いたシリカゲル&綿毛のカラム濾過により、生成物を黄色の固体として得た(23.71g、98%)。MS(ISP)240.1[(M+H)+]。
DME(250mL)中の5−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(11.5g、48mmol)と4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(9.97g、52mmol)、Pd(PPh3)4(551mg、1mol%)及び1M Na2CO3水溶液(111mL、111mmol)の混合物を1時間還流した。氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt 2:1)により精製し、次に回収した固体をヘプタン及びエーテル数滴で粉砕し、10分間超音波処理し、濾過し、乾燥して、生成物を白色の結晶質固体として得た(12.77g、87%)。MS(ISP)307.2[(M+H)+]。
EtOH(300mL)中の3−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(12.77g、42mmol)及びNaHCO3(5.96g、71mmol)の混合物に、水(22mL、188mmol)中の55%クロロアセトアルデヒド溶液を加え、次に一晩還流した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O 1:1)により精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た(9.6g、69%)。MS(ISP)331.1[(M+H)+]。
酢酸5mL中の8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.36g、4.1mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.51g、6.2mmol)及び一塩化ヨウ素の溶液(2M,2.5mL、5.0mmol)を加えた(わずかに発熱性)。反応混合物を23℃で30分間撹拌すると、沈殿物が形成され、次に水60mLとEtOAc 60mLに分配した。有機層を飽和NaHCO3、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体1.36g(72%)を得た。MS(ISP)457.3[(M+H)+]。
THF(40mL)中の3−ヨード−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(8.36g、18mmol)、トリメチルシリルアセチレン(5.1mL、37mmol)、Et3N(7.66mL、55mmol)、PdCl2(PPh3)2(64mg、0.5mol%)及びPPh3(48mg、1mol%)の混合物を、アルゴンでパージしながら、23℃で10分間撹拌した。次に、CuI(10mg、0.3mol%)を加えた。撹拌を75℃で16時間続けた。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt 10:1)により精製して、生成物を黄色の液体として得た(10.5g、100%)。MS(ISP)427.2[(M+H)+]。
THF(100mL)及びMeOH(250mL)中の8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(10.5g、25mmol)の溶液に、0℃で、K2CO3(340mg、10mol%)を加え、混合物を0℃で6時間撹拌した。TBME及び氷水で希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、完全に蒸発した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt)により精製し、ヘプタンで粉砕し、濾過して、生成物をオフホワイトの固体として得た。(5.8g、66%)。MS(ISP)355.0[(M+H)+]。
7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)3−エトキシアセトフェノン
市販の3−ヒドロキシアセトフェノン(25g、184mmol)を、アセトン(500mL)中のヨウ化エチル(17.8mL、220mmol)及び炭酸カリウム(126.89g、918mmol)と共に、55℃で16時間撹拌した。23℃に冷却し、固体を濾別し、溶媒を真空下で除去した。残渣をヘプタン/酢酸エチル 4:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の液体として得た(29.5g、98%)。MS(ISP)165.2[(M+H)+]。
実施例C.1、工程1に記載のとおり、市販のエチルジフルオロアセタート(16.0g、129mmol)及び3−エトキシアセトフェノン(実施例C.19、工程1)(14.5g、88mmol)から調製して、標記化合物(23.90g、112%)を明赤色の油状物として得た。MS(ISN)241.0[(M−H)−]。
実施例C.1、工程2に記載のとおり、1−(3−エトキシ−フェニル)−4,4−ジフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(実施例C.19、工程2)(23.9g、99mmol)及び市販の3−アミノ−4−ブロモピラゾール(15.99g、99mmol)から調製して、標記化合物(30.3g、83%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)368.0[(M+H)+]、370.0[(M+2+H)+]。
実施例C.1、工程3aに記載のとおり、3−ブロモ−7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.19、工程3a)(20.0g、54mmol)及び市販のトリメチルシリルアセチレン(15mL、109mmol)から調製して、標記化合物(20g、95%)を明褐色の固体として得た。MS(ISP)386[(M+H)+]。
実施例C.1、工程3bに記載のとおり、7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.19、工程4a)(20g、52mmol)から調製して、標記化合物(9.5g、58%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)314.0[(M+H)+]。
3−エチニル−8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
工程1)6−ブロモ−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
EtOH(110mL)中の市販の2−アミノ−5−ブロモ−3−ピコリン(21.48g、115mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(90%、39.6mL、230mmol)の溶液に、48%HBr水溶液(11mL)を加え、混合物を11時間還流した。23℃に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると(40℃を超えない浴温度)、橙色の液体が残り、それを直接クロマトグラフィー用のシリカゲルに塗布した。ヘプタン/EtOAc 50:50−>0:100を用いるシリカゲルカラム濾過により、標記化合物を明褐色の固体として得た(17.36g、72%)。MS(ISP)211.0[(M+H)+]、231.1[(M+2+H)+]。
DME(150mL)中の6−ブロモ−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20、工程1)(7.0g、33mmol)、市販の4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(6.929g、36mmol)、Pd(PPh3)4(383mg、1mol%)及び1M Na2CO3溶液(77mL、77mmol)の混合物を、還流下で1時間撹拌した。23℃に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、褐色の固体が残り、それを、EtOAc/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た(8.29g、91%)。MS(ISP)277.1[(M+H)+]。
酢酸50mL中の8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20、工程2)(5.0g、18mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(1.68g、20mmol)及び一塩化ヨウ素(2M、10.3mL、20.6mmol)の溶液を加えた(わずかに発熱性)。反応混合物を23℃で16時間撹拌し、次に水300mLとEtOAc 300mLに分配した。有機層を飽和NaHCO3、水、亜硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(6.47g、89%)として得た。MS(ISP)403.3[(M+H)+]。
THF(20mL)中の3−ヨード−8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20、工程3)(4.02g、10mmol)、トリメチルシリルアセチレン(2.8mL、20mmol)、Et3N(2.1mL、15mmol)、PdCl2(PPh3)2(70mg、1mol%)及びPPh3(26mg、1mol%)の混合物を、アルゴンでパージしながら、23℃で10分間撹拌した。次に、CuI(19mg、1mol%)を加えた。撹拌を80℃で16時間続けた。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物を黄色の泡状物として得た(3.15g、85%)。MS(ISP)373.2[(M+H)+]。
THF(10mL)及びMeOH(25mL)中の8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20、工程4)(3.2g、9mmol)の溶液に、0℃で、K2CO3(119mg、10mol%)を加え、混合物を0℃で6時間撹拌した。TBME及び氷水で希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、完全に蒸発した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt)により精製し、ジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。(2.14g、83%)。MS(ISP)301.2[(M+H)+]。
6−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
工程1)6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
実施例C.20、工程2に記載のとおり、6−ブロモ−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20、工程1)(7.0g、33mmol)及び市販の4−クロロフェニルボロン酸(6.005g、36mmol)から調製した。標記化合物を白色の固体として得た(6.02g、75%)。MS(ISP)243.2[(M+H)+]、245.1[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程3に記載のとおり、6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.21、工程1)(6.65g、27mmol)及び一塩化ヨウ素から調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た(8.0g、79%)。MS(ISP)369.0[(M+H)+]、371[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程4に記載のとおり、6−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.21、工程2)(3.686g、10mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(2.8mL、20mmol)から調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た(2.70g、80%)。MS(ISP)339.1[(M+H)+]、341[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程5に記載のとおり、6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−3−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.21、工程3)(2.7g、8mmol)から調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た(1.5g、72%)。MS(ISP)267.2[(M+H)+]、269.1[(M+2+H)+]。
3−ヨード−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
工程1)2,2−ジメチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジヒドロキシ−プロピル)−[1,3]ジオキシン−4−オン
THF(200mL)中のヘキサメチルジシラザン(167mL、800mmol)の溶液に、0℃で、n−BuLi(500mL、800mmol)をカニューレで挿入し、混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、THF(400mL)中の新たに蒸留した2,2,6−トリメチル−1,3−ジオキシン−4−オン(56.9g、400mmol)の溶液に、内部温度を−60℃より低く保持しながら、カニューレを−78℃で挿入した。撹拌を−78℃で1時間続け、次に、THF(100mL)中のエチル2,2,2−トリフルオロアセタート(52.5mL、440mmol)の溶液を素早く加えた(<1分間;内部温度は−70℃未満のまま)。冷浴を除去し、撹拌を−78〜0℃で2時間続けた。−45℃に冷却し、次にHOAc(57.3mL、1000mmol)を加え、混合物を−10℃まで温めた。氷冷0.5M HCl(pH1)に注ぎ、TBMEで抽出し、飽和NaHCO3溶液、氷冷0.5M HCl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると(浴温度40℃未満)、黄色の油状物が残り、THF(約200mL)、トルエン(約50mL)及びH2O(約20mL)を加え、蒸発乾固して、標記化合物を明黄色の固体として得た(89.27g、87%)。MS(ISN)237.0[(M−H)−]。
トルエン(500mL)中の2,2−ジメチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジヒドロキシ−プロピル)−[1,3]ジオキシン−4−オン(実施例C.22、工程1)(70g、273mmol)の懸濁液を、予熱した(135℃)油浴中に置き、10分間かけて還流し、次に溶媒約150mLを留去しながら25分間還流した。高温の溶液を真空下で約300mLに濃縮して、幾らかのヘプタンを加え、23℃に冷却し、沈殿物を濾別し、少量の冷トルエンで洗浄し、HVで乾燥して、標記化合物を明黄色の固体として得た(17.93g、36%)。MS(ISN)179.1[(M−H)−]。
トルエン(149mL)中の4−ヒドロキシ−6−トリフルオロメチル−ピラン−2−オン(実施例C.22、工程2)(10.43g、58mmol)、P2O5(19.57g、138mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(21.66g、67mmol)の混合物を100℃で1時間撹拌した。23℃に冷却し、相を分離し、低相を、高温のトルエン約150mLで短時間撹拌した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、HVで短時間乾燥して(容易に昇華する)、標記化合物を褐色の固体として得て(8.31g、59%)、それを、ヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(5.77g、41%)。NMR (DMSO-d6) δ 7.23 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H) ppm.
THF(13mL)中の市販の4−ヨードベンゾトリフルオリド(1.36g、5.00mmol)の溶液に、内部温度を−65℃より低く保持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M、2.63mL、5.25mmol)を2分間以内に−78℃で加え、撹拌を−78〜−20℃で60分間続けた。ZnCl2(THF中1M、5.50mL、5.50mmol)を加え、冷浴を除去し、混合物を23℃にし、23℃で35分間撹拌した。Pd(PPh3)4(58mg、1mol%)及び4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピラン−2−オン(実施例C.22、工程3)(1.22g、5.00mmol)を23℃で加え、撹拌を23℃で30分間続けた[わずかに発熱性の反応;内部温度は45℃に上昇]。氷冷0.5M HClに注ぎ、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、HVで乾燥して、橙色の固体(1.55g)を得て、それをMPLCにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(1.27g、82%)。MS(EI)[(M)+];融点52℃。
6−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラン−2−オン(実施例C.22、工程4)(3.99g、12.95mmol)をn−BuOH(26mL)に溶解し、N2H4・H2O(3.15mL、64.73mmol)及びAcOH(3.71,64.73mmol)を加え、反応混合物を1時間還流した。蒸発乾固し、残渣を、ヘプタン/EtOAc 7:3を用いるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル150g)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た(3.20g、77%)。MS(ISP)323[(M+H)+];融点125℃。
トルエン(19.8mL)中の1−アミノ−6−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン(実施例C.22、工程5)(3.19g、9.90mmol)及びlawesson試薬(4.00g、0.56mmol)の混合物を、窒素下、80℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発して、黄色の固体を得て、それを、ヘプタン/EtOAc 4:1を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2200g)により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(3.14g、94%)。MS(ISP)339[(M+H)+];融点156℃。
ギ酸エチル(40.22mL、500mmol)及びクロロ酢酸エチル(53.28mL、500mmol)の混合物を、ジイソプロピルエーテル(555mL)中のKOBut(56.11g、500mmol)の懸濁液に、温度を10℃より低く保持しながら、1時間以内に0℃で加え、混合物を23℃で24時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、TBMEで洗浄し、rotavapで40℃にて乾燥し、その後HVで乾燥して、明褐色の固体(82.20g、87%)を得た。この物質の半分をジエチルエーテルと氷冷6N HClに分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、暗褐色の液体が残り、それを真空蒸留により精製して、標記化合物を無色の液体として得た(29.25g、約40%)。沸点70〜84℃(25mbar)。
EtOH(45mL)中の1−アミノ−6−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピリジン−2−チオン(実施例C.22、工程6)(3.14g、9.28mmol)及び2−クロロ−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(実施例C.22試薬1)(4.19g、27.85mmol)の溶液を20時間還流し、再び2−クロロ−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(実施例C.22試薬1)(2.20g、14.61mmol)を加え、還流を更に18時間続けた。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発すると、残渣が残り、それを、ヘプタン/EtOAc 9:1を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2600g)により精製し、続いてヘプタン(約50mL)で−70℃にて粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(2.30g、62%)。MS(ISP)403[(M+H)+];融点130℃。
THF(15mL)、MeOH(1.8mL)及びH2O(4.8mL)中の7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(実施例C.22、工程7)(1.21g、3.0mmol)の溶液に、LiOH・H2O(0.3.8g、9.0mmol)を加え、反応混合物を23℃で18時間撹拌した。氷水に注ぎ、1N HClでpH2〜3に調整し、沈殿物を濾別し、H2Oで洗浄し、HVで乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(1.08g、96%)。MS(ISN)373[(M−H)−];融点>250℃。
HI(57%、200uL)を含有する酢酸(20mL)中の7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(実施例C.22、工程8)(650mg、1.74mmol)の混合物を2日間還流したが、変換はわずかに30%であった。HBr(48%、2mL、18mmol)を加え、還流を2時間続けた。23℃に冷却し、NaOAc(2.5g、30mmol)及びICl(HOAc中2M、6.1mL、12.2mmol)を加え、混合物を23℃で1時間撹拌した。飽和Na2SO3溶液を加えて、過剰量のIClを破壊し、水で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、TBMEに溶解し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を明黄色の固体として得た(740mg、93%;LC−MSは臭化物及びヨウ化物の混合物を示す)。MS(ヨウ化物)(ISP)456.2[(M+H)+]。
3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル
工程1)2−アミノ−5−ブロモ−ニコチノニトリル
エタノール(250mL)中の市販の2−アミノ−3−シアノピリジン(15g、126mmol)の溶液に、0℃で、臭素(6.7mL、130mmol)を滴下し、混合物を0℃で2時間、次に23℃で16時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発し、水(200mL)を加え、次に中性になるまで飽和NaHCO3溶液を加えた。AcOEt(3x300mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、完全に蒸発した。残渣をエーテルで粉砕して、標記化合物を明黄色の固体として得た(23.5g、94%)。MS(ISP)198.1[(M+H)+]、200.2[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程1に記載のとおり、2−アミノ−5−ブロモ−ニコチノニトリル(実施例C.23、工程1)(26g、131mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(90%、45mL、263mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(9.3g、32%)。MS(ISP)222.1[(M+H)+]、224[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程2に記載のとおり、6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(実施例C.23、工程2)(1.6g、7mmol)及び市販の4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.505g、36mmol)から調製した。標記化合物を、白色の固体として得た(1.2g、46%)。MS(ISP)288.0[(M+H)+]。
実施例C.20、工程3に記載のとおり、6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.23、工程3)(900mg、4mmol)及び一塩化ヨウ素から調製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た(1.3g、99%)。MS(ISP)414.1[(M+H)+]。
実施例C.20、工程4に記載のとおり、3−ヨード−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(実施例C.23、工程4)(1.3g、4mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(0.87mL、6mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(1.0g、82%)。MS(ISP)384.1[(M+H)+]。
実施例C.20、工程5に記載のとおり、6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(実施例C.23、工程5)(1g、3mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(500mg、61%)。MS(ISP)312.1[(M+H)+]。
3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
工程1)6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル
実施例C.20、工程2に記載のとおり、市販の6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(23.2g、117mmol)及び市販の4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(24.6g、129mmol)から調製した。標記化合物を、灰色の固体として得た(18.8g、61%)。MS(ISP)263.1[(M+H)+]。
実施例C.20、工程3に記載のとおり、6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.24、工程1)(2.3g、9mmol)及び一塩化ヨウ素から調製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た(2.3g、67%)。MS(ISP)389.1[(M+H)+]。
実施例C.20、工程4に記載のとおり、3−ヨード−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.24、工程2)(2.3g、6mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(1.64mL、12mmol)から調製した。標記化合物を、黄色の固体として得た(1.9g、89%)。MS(ISP)359.1[(M+H)+]。
実施例C.20、工程5に記載のとおり、6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.24、工程3)(1.9g、5mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(400mg、26%)。MS(ISP)287.1[(M+H)+]。
8−シクロプロピル−3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
工程1)5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン
実施例C.20、工程2に記載のとおり、市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン(5.0g、29mmol)及び市販の4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(6g、32mmol)から調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た(56g、56%)。MS(ISP)239.2[(M+H)+]。
アセトニトリル(65mL)中の5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(実施例C.25、工程1)(3.9g、16mmol)の溶液に、0℃で、NBS(2.914g、16mmol)を加え、混合物を23℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液と共に氷に注ぎ、AcOEtで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾別し、蒸発した。残渣をAcOEtを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン及び非常に少量のエーテルで粉砕して、標記化合物を明褐色の固体として得た(3.7g、71%)。MS(ISP)317[(M+H)+]、319[(M+2+H)+]。
EtOH(20mL)中の3−ブロモ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(実施例C.25、工程2)(4.96g、16mmol)及び重炭酸ナトリウム(5.256g、63mmol)の混合物に、50℃で、クロロアセトアルデヒド(水中50%、3.66mL、31mmol)を2時間以内に滴下した。23℃に冷却し、全ての揮発物を蒸発した。残渣を、ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン及び非常に少量のエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た(3.4g、63%)。MS(ISP)340.9[(M+H)+]、343.1[(M+2+H)+]。
Schlenkフラスコに、8−ブロモ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.25、工程3)(3.026g、8.9mmol)、シクロプロピルボロン酸(103mg、13mmol)、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン(101mg、4mol%)、リン酸カリウム(6.53g、31mmol)、トルエン50mL及び水2.5mLを加えた。反応混合物を、Ar下、5分間脱ガスし、次に酢酸パラジウム(41mg、2mol%)を加え、空気中で泡立て続け、次に100℃の油浴に23時間置いた。冷却した反応混合物をデカントし、セライト/Si Gelのパッドで濾過し、水性物質をEtOAcで洗浄し、合わせた有機層を濃縮して、緑色の混合物を得た。この残渣を、ヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン及び非常に少量のエーテルで粉砕して、標記化合物を緑色の固体として得た(1.79g、67%)。MS(ISP)303.1[(M+H)+]。
実施例C.20、工程3に記載のとおり、8−シクロプロピル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.25、工程4)(2.2g、7mmol)及び一塩化ヨウ素から調製した。標記化合物を、灰色の固体として得た(3.1g、99%)。MS(ISP)429.2[(M+H)+]。
実施例C.20、工程4に記載のとおり、8−シクロプロピル−3−ヨード−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.25、工程5)(3.1g、7mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(2.00mL、14mmol)から調製した。標記化合物を、無定形で褐色の物質として得た(2.3g、79%)。MS(ISP)399.2[(M+H)+]。
実施例C.20、工程5に記載のとおり、8−シクロプロピル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.25、工程6)(2.3g、6mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(1.0g、53%)。MS(ISP)327.2[(M+H)+]。
3−ヨード−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
工程1)3,3−ビス−エチルスルファニル−1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−プロパン
DCM(1200mL)中の市販のペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物(100g、600mmol)及びエタンチオール(90.16mL、1200mmol)の溶液に、−20℃で(ドライアイス、EtOH)、DCM(240mL)中のTiCl4(198.1mL、1800mmol)の溶液を、温度を−20℃に保持しながら、30分間以内に滴下した。得られた橙色の溶液を23℃で2時間撹拌した。0℃に冷却し、水(1200mL)を注意深く加え、有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。注意深くロータリーエバポレーション(470mbar,40℃、100rpm)を行うことにより、溶媒を除去して、濁った無色の液体を得た(141.15g、92%)。真空蒸留により、標記化合物を無色の液体として得た(125.89g、82%;沸点83〜84℃、32mbar)。[J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31.に従った]MS(GC−MS;EI)254[(M)+]。
DCM(495mL)及び3M KOH(H2O 495mL中のKOH(85%)97.97g)中の3,3−ビス−エチルスルファニル−1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−プロパン(実施例C.26、工程1)(125.8g、495mmol)の溶液を、触媒量のn−BuN4Br(4.785g、3mol%)と共に、23℃で3時間撹拌した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。注意深くロータリーエバポレーション(470mbar,40℃、100rpm)を行うことにより、溶媒を除去して、橙色の液体(約145g、125%)を得た。真空蒸留により、標記化合物を無色の液体として得た(109.82g、95%;沸点86〜87℃、32mbar)。[J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31.に従った]MS(GC−MS;EI)234.1[(M)+]。
KH(鉱油中35%、22.92g、200mmol)の懸濁液をシリンジを介して、THF(120mL)中の市販の4−トリフルオロメチルアセトフェノン(18.82g、100mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。混合物を15分間撹拌し、次にTHF(60mL)中の1,1−ビス−エチルスルファニル−2,3,3,3−テトラフルオロ−プロペン(実施例C.26、工程2)(23.43g、100mmol)の溶液を加え、混合物を23℃まで温め、得られた赤色の溶液を更に18時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、赤色の油状物が残り、それを、ヘプタン/EtOAc 100/0〜95/5を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色の液体(36.96g、92%)として得た[Synlett 1995, 247.に従った]。MS(EI)402.0[(M)+]。
TFA(54.3mL)及び水(5.8mL)中の4,4−ビス−エチルスルファニル−3−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−オン(実施例C.26、工程3)(36.96g、92mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、18時間還流し、反応からの排気をNaOCl溶液に通して、遊離したエチルメルカプタンを取り込んだ。揮発物を蒸発し、混合物を水で希釈し、TBMEで抽出し、有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を褐色の油状物として得て(31.2g、95%)、それを更に精製しないで使用した[J. Fluorine Chem. 2001, 107, 281.に従った]。MS(EI)339.0[(M−F)+]。
EtOH(250mL)中の4−オキソ−2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオ酪酸S−エチルエステル(実施例C.26、工程4)(16.0g、45mmol)及びヒドラジン一水和物(2.39mL、49mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、18時間還流した。23℃に冷却し、溶媒を蒸発して、標記化合物を褐色の固体として(13.83g、100%)得て、それを更に精製しないで使用した[Synthesis 2003, (3), 436.に従った]。MS(ISP)311.1[(M+H)+];融点135〜136℃。
アセトニトリル(80mL)中の4−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(実施例C.26、工程5)(11.33g、37mmol)及びCuCl2(9.82g、73mmol)の混合物を、周囲雰囲気下、7時間還流した。混合物を23℃に冷却し、dicaliteで濾過し、シリカゲルに加え、ヘプタン/EtOAc 4:1−>2:1−>1:1を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明緑色の固体(9.61g、85。%)として得た[Synthesis 2003, (3), 436.に従った]。MS(ISN)307.1[(M−H)−];融点179〜181℃。
4−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン(実施例C.26、工程6)(9.61g、31mmol)、POBr3(26.8g、94mmol)及びDMF(0.72mL、9mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、105℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)に注ぎ(混合物はほとんど固体であった)、23℃で2時間撹拌し、沈殿した固体を濾別し、ヘプタン/EtOAc 4:1−>2:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルに加えて、標記化合物を明褐色の固体として得た(11.22g、97%)。MS(ISP)371[(M+H)+]、373[(M+2+H)+];融点123〜125℃。
EtOH(25mL)中の3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリダジン(実施例C.26、工程7)(5.76g、16mmol)、DIPEA(3.19mL、19mmol)及び4−メトキシベンジルアミン(2.4mL、19mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、18時間還流した。23℃に冷却し、混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、加熱板上で、60℃で、自然乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(6.49g、98%)。MS(ISP)428.3[(M+H)+];融点101〜103℃。
(4−メトキシ−ベンジル)−[4−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−アミン(実施例C.26、工程8)(6.48g、15mmol)を、濃H2SO4(d 1.83,17.0mL、303mmol)に、少量ずつ、5℃で加えた。濃紫色の溶液を5℃で5分間撹拌し、次に冷浴を除去し、撹拌を23℃で更に60分間続けた。混合物を氷に注ぎ、32%NaOH溶液でアルカリ性にし、固体NaClで飽和し、THF及びTBMEで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を明黄色の固体として得て(4.44g、95%)、それを更に精製しないで使用した。MS(ISP)308.1[(M+H)+];融点186〜190℃。
実施例C.20、工程1に記載のとおり、4−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルアミン(実施例C.26、工程9)(4.44g、14.4mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(90%、4.98mL、29mmol)から調製した。標記化合物を、黄色の固体として得た(4.51g、94%)。MS(ISP)332.0[(M+H)+]。
実施例C.20、工程3に記載のとおり、8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例C.26、工程10)(4.44g、14mmol)及び一塩化ヨウ素から調製した。標記化合物を、黄色の固体として得た(5.803g、98%)。MS(ISP)458.2[(M+H)+]。
6−(4−クロロ−フェニル)−8−シクロプロピル−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
工程1)5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン
実施例C.20、工程2に記載のとおり、市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン(8.65g、50mmol)及び市販の4−クロロフェニルボロン酸(12.08g、77mmol)から調製した。粗5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンを、橙色の固体として得た(純度89%)。
実施例C.25、工程2に記載のとおり、アセトニトリル(100mL)中の粗5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(実施例C.27、工程1)(約50mmol)及びNBS(9.34g、53mmol)から調製した。粗3−ブロモ−5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンを、暗褐色の固体として得た(純度76%)。
実施例C.20、工程1に記載のとおり、粗3−ブロモ−5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(実施例C.27、工程2)(約50mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(90%、17.2mL、100mmol)から調製した。クロマトグラフィー後、純粋な8−ブロモ−6−(4−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジンを明褐色の固体として得た(11.91g、77%)。MS(ISP)307.1[(M+H)+]、309.1[(M+2+H)+]、311.1[(M+4+H)+]。
実施例C.25、工程4に記載のとおり、8−ブロモ−6−(4−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.27、工程3)(6.15g、20mmol)及びクロロプロピルボロン酸(2.23g、26mmol)から調製した。標記化合物を橙色の固体として得た(3.18g、59%;純度88%、12%8−シクロプロピル−6−(4−シクロプロピル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジンを含有)。MS(ISP)269.3[(M+H)+]、271.3[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程3に記載のとおり、6−(4−クロロ−フェニル)−8−シクロプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.27、工程4)(3.1g、11.5mmol)及び一塩化ヨウ素から調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た(1,098g、純度24%の物質、EtOAc/ヘプタンから結晶化;2.001g、42%、ジシクロプロピル物質を含有)。MS(ISP)394.8[(M+H)+]、396.9[(M+2+H)+]。
7−シクロプロピル−3−ヨード−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
工程1)(E)−1−シクロプロピル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン
MeOH(10mL)中の市販の4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(6.86mL、50mmol)及び市販のクロロプロピルメチルケトン(4.68mL、50mmol)の溶液に、NaOMe溶液(MeOH中5.4M、1.85mL、10mmol)を加え、混合物を23℃で2時間撹拌した[わずかに発熱性の反応]。氷+1N HCl(50mL)に注ぎ、固体NaClで飽和し、TBMEで抽出し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を明黄色の半固体として得た(12.03g、100%)。MS(EI)240.2[(M)+]。
EtOH(100mL)中の(E)−1−シクロプロピル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン(実施例C.28、工程1)(7.21g、30mmol)、市販の1−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウムブロミド(CAS-no.[17282-40-5])(8.86g、36mmol)及び酢酸アンモニウム(11.56g、150mmol)の混合物を3時間還流した。蒸発乾固し、1N HCl及び水で粉砕し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、60℃で自然乾燥して、標記化合物を赤色の固体として得た(7.29g、87%)。MS(ISN)278.2[(M−H)−]。
THF(225mL)及び1M NaOH(90.0mL、90.0mmol)中の6−シクロプロピル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン(実施例C.28、工程2)(4.19g、15.0mmol)の溶液に、H2O(60mL)中のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(HOSA)(95%、5.36g、45.0mmol)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を23℃で20時間撹拌した(76%の変換)。0℃で再び、3N NaOH(30mL、30.0mmol)を加え、次にヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(HOSA)(95%、5.36g、45.0mmol)を加え、反応混合物を23℃で3日間撹拌した(88%の転換)。氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、残渣(5.17g)が残り、それをシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 400g)により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た(2.81g、64%。)。MS(ISP)295.5[(M+H)+];融点132℃。
実施例C.22、工程6に記載のとおり、1−アミノ−6−シクロプロピル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン(実施例C.28、工程3)(2.75g、9.34mmol)及びlawesson試薬(3.78g、9.34mmol)から調製した。標記化合物を、黄色の固体として得た(2.04g、70%)。MS(ISP)311[(M+H)+];融点205℃。
実施例C.22、工程7に記載のとおり、1−アミノ−6−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピリジン−2−チオン(実施例C.28、工程4)(2.44g、5.4mmol)及び2−クロロ−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(実施例C.22試薬1)(1.68g、16.2mmol)から調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た(1.72g、85%)。MS(ISP)375[(M+H)+];融点117℃。
実施例C.22、工程8に記載のとおり、7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(実施例C.28、工程5)(1.95g、5.21mmol)から調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た(1.76g、98%)。MS(ISN)345[(M−H)−];融点253℃(分解)。
酢酸(40mL)中の7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(実施例C.28、工程6)(1.03g、2.97mmol)の混合物を20時間還流した。23℃に冷却し、NaOAc(325mg、3.95mmol)及びICl(HOAc中2M、1.85mL、3.7mmol)を加え、混合物を23℃で2時間撹拌した。水に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、TBMEに溶解し、飽和NaHCO3溶液+少量の飽和Na2SO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物を明赤色の固体として得た(1.257g、99%)。MS(ISP)429.2[(M+H)+]。
8−フルオロ−3−ヨード−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
工程1)(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
n−ブタノール(20mL)中の市販の2−クロロ−3−フルオロメチルピリジン(10.53g、80mmol)、4−メトキシベンジルアミン(12.5mL、96mmol)、DIPE(16.5mL、96mmol)及びDMAP(150mg)の混合物を12日間還流した(油浴温度140℃)。真空下で濃縮し、直接クロマトグラフィーに付した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の液体として得た(6.3g、34%)。MS(ISP)233.1[(M+H)+]。
濃H2SO4(27mL、505mmol)に、5℃で、(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(実施例C.29、工程1)(6.3g、27mmol)を滴下し、混合物を5℃で5分間撹拌し、次に冷浴を除去し、撹拌を23℃で30分間続けた。氷に注ぎ、32%NaOH溶液でアルカリ性にし、固体NaClで飽和し、THFで2回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、標記化合物褐色の固体として得た(3.0g、98%)。MS(EI)112[(M)+]。
アセトニトリル(50mL)中の3−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(実施例C.29、工程2)(3g、26.8mmol)の溶液に、0℃で、NBS(4.77g、26.8mmol)を加え、混合物を23℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液と共に氷に注ぎ、AcOEtで3回抽出し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、残渣が残り、それを、ヘプタン/AcOEt 3:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体として得た(3.1g、60%)。MS(ISP)191[(M+H)+]、193[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程1に記載のとおり、5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(実施例C.29、工程3)(3.1g、15.7mmol)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(90%、4.86mL、31.3mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(3.0g、89%)。MS(ISP)215.1[(M+H)+]、217.1[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程2に記載のとおり、6−ブロモ−8−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.29、工程4)(1.5g、7mmol)及び市販の4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.46g、7.7mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(1.95g、100%)。MS(ISP)281.1[(M+H)+]。
実施例C.20、工程3に記載のとおり、8−フルオロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.29、工程5)(1.95g、7.9mmol)及び一塩化ヨウ素から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(1.8g、78%)。MS(ISP)407.0[(M+H)+]。
6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
工程1)6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
実施例C.20、工程2に記載のとおり、6−ブロモ−8−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.29、工程4)(1.5g、7mmol)及び市販の4−クロロフェニルボロン酸(1.2g、7.7mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(1.72g、100%)。MS(ISP)247.1[(M+H)+]、249[(M+2+H)+]。
実施例C.20、工程3に記載のとおり、6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.30、工程1)(1.72g、7mmol)及び一塩化ヨウ素から調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た(2.14g、82%)。MS(ISP)373.0[(M+H)+]、375[(M+2+H)+]。
4−ジフルオロメチル−8−エチニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン
1)酢酸(100mL)中の4,4−ジフルオロ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(8.87g、33.3mmol)及び5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5.17g、33.3mmol)の混合物を27時間還流し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 7:3)及び結晶化(ジエチルエーテル/ヘキサン)により更に精製して、4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−カルボン酸エチルエステル(6.35g、49%)を黄色の固体として得た。MS(EI)385.1[(M)+];融点219℃。
3−ヨード−5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
1)tert−ブチル−メチル−エーテル(30mL)中のトリフルオロ酢酸エチル(6.98mL、24.7mmol)の撹拌溶液に、室温で、メタノール(5.48mL、29.6mmol)中のナトリウムメタノラートの5.4M溶液、続いてtert−ブチル−メチル−エーテル(5mL)中の3−メチル−4−トリフルオロメチル−アセトフェノン[CAS-No.851262-60-7](5.0g、24.7mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷/水(60mL)に注ぎ、pH1を得るまで1N HClで酸性化し、tert−ブチル−メチル−エーテル(2x60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発して、粗1−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(7.36g、100%)を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1)3−ヨード−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
7−クロロ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7、工程2)を同様にC.6、工程1に記載の手順に付し、続いて得られた生成物を同様に実施例C.5、工程4に記載の手順に適用した。黄色の固体。MS(ISP)389.9[(M+H)+];融点149〜152℃。
3−ヨード−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、同様に、実施例C.5、工程5に記載の手順に付して、標記化合物を得た。黄色の固体。MS(ISP)288.1[(M+H)+];融点170〜172℃。
5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン
方法1:
工程1)5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン
DMF(290mL)中の市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン(50.0g、289mmol)、トリメチルシリルアセチレン(112mL、809mmol)、Et3N(120mL、867mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.06g、2mol%)及びPPh3(1.52g、2mol%)の混合物をアルゴンで10分間パージした。次に、CuI(340mg、1mol%)を加え、反応混合物を90℃まで加熱し、撹拌を90℃で4.5時間続けた。23℃に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮して、全ての揮発物を除去し、残渣を水(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL)及びブライン(2x250mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、暗褐色の残渣が残り、それを、n−ヘプタン及びアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体として得た(41.65g、76%)。MS(ISP)191[(M+H)+]。
THF(150mL)及びMeOH(350mL)中の5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1、方法1、工程1)(32.08g、169mmol)の溶液に、0℃で、K2CO3(2.33g、10mol%)を加え、混合物を0℃で5時間撹拌した。氷水(500mL)で希釈し、TBME(3x500mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、暗褐色の固体が残り、それを高温の酢酸エチルに溶解し、n−ヘプタンで粉砕しながら沈殿して、5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(14.61g、73%)を明褐色の固体として得た。母液を蒸発し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、褐色の固体を得て、それをエーテル及びn−ヘプタンで粉砕して、標記化合物の第2の収穫物(3.26g、16%)を明褐色の固体として得た。MS(EI)118.1[(M)+];融点143℃。
工程1)4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ブタ−3−イン)−2−オール
DMF(140mL)中の市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン(25g、144mmol)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(21.2mL、217mmol)、Et3N(30.2mL、217mmol)、PdCl2(PPh3)2(507mg、0.5mol%)及びPPh3(95mg、0.25mol%)の混合物をアルゴンで10分間パージした。次に、CuI(83mg、0.3mol%)を加え、反応混合物を90℃まで加熱し、撹拌を90℃で16時間続けた。23℃に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮して、全ての揮発物を除去すると、暗褐色の残渣が残り、それを、n−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体として得た(24g、94%、残留DMFを含有)。MS(ISP)177.2[(M+H)+]。
トルエン(500mL)中の4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ブタ−3−イン−2−オール(実施例D.1、方法2、工程1)(22.5g、128mmol)の溶液を、粉末NaOH(3.83g、96mmol)の存在下、16時間還流した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の残渣が残り、それを、ジクロロメタン及びエーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタンで粉砕して、標記化合物(5.5g、36%)(31.1g、100%)を明赤色の固体として得た。MS(EI)118.1[(M)+];融点143℃。
5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン
工程1)5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イルアミン
実施例D.1、方法1、工程1に記載のとおり、市販の2−アミノ−5−ヨードピリミジン(60g、271mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(49mL、354mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(37.66g、73%)。MS(ISP)192[(M+H)+]。
実施例D.1、方法1、工程2に記載のとおり、5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2、工程1)(3.05g、16mmol)から調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(1.68g、89%)。MS(EI)118.1[(M)+]。
5−エチニル−チオフェン−2−スルホン酸アミド
実施例D.1(方法1、工程1〜2)に記載の手順を同様に適用することにより、5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(1.94g、8mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(2.2mL、12mmol)から調製した。粗生成物(SiO2,0〜75%AcOEt/ヘプタン)をクロマトグラフィーにより精製した後、明褐色の固体として得た(0.49g、33%)。MS(ISP)186.1[(M−H)−];融点114〜116℃。
2−(4−エチニル−フェニル)−プロパン−2−オール
工程1)5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−2−イルアミン
ジエチルエーテル(25mL)中のエチル4−(トリメチルシリル−エチニル)−ベンゾアート(1.23g、5.0mal)の溶液に、20℃で、3M臭化メチルマグネシウム/Et2O溶液(3.7mL、11mmol)を加え、混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物を5%H2SO4水溶液(40mL)とAcOEt(80mL)に分配した。有機相をH2O及び5%NaCl溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発した。残留油状物(1.28g)を同様に実施例D.1(方法1、工程1)に記載の手順に付して、標記化合物を得た。明褐色の油状物(0.47g、58%)。NMR (DMSO-d6) □ 1.49 (s, 6H) 54.16 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) ppm.
3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、以下のとおり、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモベンゼン−1−スルホンアミド[CAS89599-01-9;市販](236mg、1.0mmol)から調製した
3−(2−メチル−ピリジン−4−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(710mg、2.0mmol)及び2−クロロ−4−ヨードピリジン[CAS153034-86-7;市販](479mg、2.0mmol)から調製して、中間体3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(569mg、61%)を黄色の固体として生成した。MS(ISP)467[(M+H)+]及び469[(M+2+H)+];融点200℃。この物質を、以下のとおり、標記化合物に変換した:アルゴン下の乾燥フラスコに、ジメチル亜鉛溶液(トルエン中2M、0.16mL、0.33mmol)を、THF(1.7mL)中の調製した上記3−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(233mg、0.50mmol)及びPd(PPh3)4(17mg、3mol%)の溶液に、23℃で加えた。反応混合物をゆっくりと温め、2時間還流した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで振とうし、セライトで濾過した。有機層を1N HClで2回抽出し、合わせた水層を32%NaOH溶液でアルカリ性にし、EtOAcで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した。得られた粗生成物をヘプタン/EtOAcを用いるMPLCにより精製し、続いてエーテルで粉砕して、標記の3−(2−メチル−ピリジン−4−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(59mg、26%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)447[(M+H)+];融点206℃。
3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモピリジン[CAS626-55-1;市販](158mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(94mg、22%)。MS(ISP)433.3[(M+H)+];融点187〜188℃。
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(370mg、1.04mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.6)(321mg、1.04mmol)から調製した。橙色の固体として得た(164mg、27%)。MS(ISN)581[(M−H)−];融点201〜204℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸アミド(実施例B.1)(356mg、1.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(90mg、18%)。MS(ISP)512.3[(M+H)+];融点239〜240℃。
3−ピリジン−2−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び2−ブロモピリジン[CAS109-04-6;市販](237mg、1.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(345mg、80%)。MS(ISP)433.2[(M+H)+];融点158〜159℃。
3−ピリジン−4−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−ヨードピリジン[CAS15854-87-2;市販](225mg、1.1mmol)から調製した。黄色の固体として得た(92mg、21%)。MS(ISP)433.2[(M+H)+];融点252〜256℃。
3−(2−シクロプロピル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及びトリフルオロ−メタンスルホン酸2−シクロプロピル−ピリジン−3−イルエステル(実施例B.10)(294mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(220mg、46%)。MS(ISP)473.3[(M+H)+];融点202℃。
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−2−メチル−ピリジン[CAS3430-13-5;市販](237mg、1.1mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(230mg、52%)。MS(ISP)447.2[(M+H)+];融点195℃。
3−(2−シクロプロピル−ピリジン−5−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−2−シクロプロピル−ピリジン(実施例B.11)(257mg、1.3mmol)から調製した。橙色の固体として得た(110mg、23%)。MS(ISP)473:0[(M+H)+];融点138〜140℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.2)(402mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(310mg、53%)。MS(ISN)582.0[(M−H)−];融点226〜227℃。
3−(2−メチル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−2−メチル−ピリジン[CAS38749-79-0;市販](252mg、1.3mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(270mg、60%)。MS(ISP)447.0[(M+H)+];融点198℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(388mg、1.1mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(実施例B.5)(325mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(160mg、29%)。MS(ISP)600.2[(M+H)+];融点173〜178℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル)−メチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(200mg、0.56mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(実施例B.4)(165mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(120mg、35%)。MS(ISP)600.2[(M+H)+];融点228〜231℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(400mg、1.13mmol)及び5−ブロモニコチンアミド[CAS28733-43-9;市販](204mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(140mg、26%)。MS(ISP)476.2[(M+H)+];融点285〜287℃。
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.7)(439mg、1.3mmol)から調製した。橙色の固体として得た(300mg、49%)。MS(ISP)541.3[(M+H)+];融点209〜213℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(実施例B.3)(439mg、1.3mmol)から調製した。橙色の固体として得た(390mg、70%)。MS(ISP)568.2[(M+H)+];融点224℃。
6−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1mmol)及び5−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.12)(305mg、0.9mmol)から調製した。橙色の固体として得た(230mg、37%)。MS(ISP)614.3[(M+H)+];融点209〜210℃。
2,4−ジフルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(245mg、0.9mmol)から調製した。黄色の固体として得た(230mg、42%)。MS(ISP)614.3[(M+H)+];融点281〜284℃。
2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び2−ブロモ−チアゾール−5−スルホン酸(220mg、0.9mmol、Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 985に従って、調製)から調製した。橙色の固体として得た(75mg、14%)。MS(ISN)516.8[(M−H)−];融点>295℃。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(420mg、1.0mmol)及び市販の3−エチニルピリジン(102mg、0.9mmol)から調製した。橙色の固体として得た(230mg、58%)。MS(ISP)398.9[(M+H)+];融点214〜215℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
DMF(5mL)中の5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(実施例B.2、工程2)(500mg、2mmol)の溶液に、5℃で、DMF(5mL)中のトリス(260mg、2mmol)を加え、混合物を室温で16時間激しく撹拌し、次に3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(692mg、2mmol)、トリエチルアミン(0.82mL、6mmol)、PdCl2(PPh3)2(41mg、3mol%)、PPh3(31mg、6mol%)を加え、アルゴンでパージしながら、23℃で10分間撹拌し、次にCuI(3mg、1mol%)を加えた。撹拌を90℃で16時間続けた。SiO2カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 3:1)により精製し、エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥して、生成物を橙色の固体として得た(120mg、10%)。MS(ISN)613.8[(M−H)−];融点230〜232℃。
2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.14)(244mg、0.9mmol)から調製した。橙色の固体として得た(110mg、18%)。MS(ISP)590.3[(M+H)+];融点252〜253℃。
N−tert−ブチル−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.9)(321mg、1.1mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(110mg、20%)。MS(ISP)567.2[(M+H)+];融点192〜200℃。
6−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(300mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(実施例B.4)(270mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(300mg、56%)。MS(ISP)630.3[(M+H)+];融点233〜235℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(実施例B.4)(295mg、1.0mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(240mg、40%)。MS(ISP)582.2[(M+H)+];融点204〜206℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.2)(281mg、1.0mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(200mg、35%)。MS(ISP)566.2[(M+H)+];融点200〜201℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(300mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド(実施例B.16)(265mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(390mg、65%)。MS(ISP)570.2[(M+H)+];融点225〜226℃。
2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(300mg、1.0mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸アミド(実施例B.13)(179mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(120mg、23%)。MS(ISP)518.1[(M+H)+];融点235℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸アミド(実施例B.1)(215mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(330mg、66%)。MS(ISP)494.3[(M+H)+];融点238℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド[CAS287172-65-0](247mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(310mg、58%)。MS(ISP)529.2[(M+H)+];融点256〜258℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.6)(281mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(310mg、54%)。MS(ISP)565.4[(M+H)+];融点161〜162℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.9)(294mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(240mg、41%)。MS(ISP)581.2[(M+H)+];融点172〜174℃。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(150mg、0.9mmol)及び5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.17)(129mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(59mg、25%)。MS(ISP)569.2[(M+H)+];融点174〜175℃。
2−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(156mg、0.4mmol)及び5−ブロモ−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.18)(124mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(22mg、10%)。MS(ISP)525.3[(M+H)+];融点255〜267℃。
4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の4−ブロモベンゼンスルホンアミド[CAS701-34-8](307mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(325mg、64%)。MS(ISP)511.3[(M+H)+];融点266〜267℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(300mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(実施例B.2、工程1)(214mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(280mg、54%)。MS(ISN)510.9[(M−H)−];融点>288℃。
3−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(300mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−5−メタンスルホニル−ピリジン(実施例B.19)(212mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(350mg、68%)。MS(ISP)511.1[(M+H)+];融点241〜242℃。
3−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(399mg、1.0mmol)及び市販の3−ブロモベンゼン−1−スルホンアミド[CAS89599-01-9](307mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(170mg、31%)。MS(ISP)279.1[(M+H)+];融点231〜233℃。
3−(3−メタンスルホニル−フェニルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(300mg、1.0mmol)及び市販の3−ブロモメチルスルホン[CAS34896-80-5](211mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(300mg、59%)。MS(ISP)510.4[(M+H)+];融点214℃。
3−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(399mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.6)(401mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(175mg、28%)。MS(ISP)627.1[(M+H)+];融点209〜211℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(337mg、1.0mmol)及び市販の3−ブロモベンゼン−1−スルホンアミド[CAS89599-01-9](307mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(150mg、31%)。MS(ISP)493.0[(M+H)+];融点246〜247℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(337mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.7)(440mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(135mg、23%)。MS(ISP)595.3[(M+H)+];融点178〜180℃。
3−ピリミジン−5−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
フラスコに、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(159mg、0.45mmol)、4−ブロモピリミジン(87mg、0.55mmol、市販の[CAS4595-59-9])、PdCl2(NCPh)2(13mg、7mol%)、及びCuI(10mg、12mol%)を加えた。フラスコにArを充填し、次にジオキサン(Arで脱ガスした)3mL、トリ−(tert−ブチル)ホスフィン(ジオキサン中、0.12mL、0.25M溶液、33mol%)、及びジイソプロピルアミン(0.15mL)を加えた。rxn混合物を、Ar下、23℃で一晩撹拌し、次にSi−gelのパッドで濾過し、濃縮し、Si−gelクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 5〜40:95〜60)により精製して、橙色の固体を得た。EtOAc/ヘプタン(1:2)から再結晶化して、生成物を橙色の固体として得た(131mg、68%)。MS(ISP)434.1[(M+H)+];融点175℃。
3−フルオロ−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(330mg、1.3mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(190mg、36%)。MS(ISP)529.1[(M+H)+];融点230〜232℃。
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.20)(454mg、1.3mmol)から調製した。黄色の無定形固体として得た(60mg、10%)。MS(ISP)624.2[(M+H)+]。
N−(2−シアノ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−シアノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.21)(376mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(254mg、45%)。MS(ISP)564.3[(M+H)+];融点174〜182℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(337mg、1.0mmol)及び市販の4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(330mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(137mg、27%)。MS(ISP)511.3[(M+H)+];融点230〜232℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(337mg、1.0mmol)及び4−ブロモベンゼンスルホンアミド[CAS701-34-8](307mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(150mg、30%)。MS(ISP)493.2[(M+H)+];融点254℃。
2−フルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−2−フルオロスルホンアミド(330mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(197mg、37%)。MS(ISP)529.1[(M+H)+];融点254〜255℃。
2−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.3)(400mg、1.0mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.14)(244mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(80mg、12%)。MS(ISP)634.1[(M+H)+];融点209〜211℃。
1−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エタノール
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の4−ブロモ−メチルベンジルアルコール(181mg、1.0mmol、[CAS5391-88-8])から調製した。橙色の固体として得た(115mg、24%)。MS(ISP)476.2[(M+H)+];融点175〜178℃。
4−メチル−2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.22)(256mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(190mg、32%)。MS(ISP)604.0[(M+H)+];融点216〜218℃。
4−メチル−2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−スルホン酸アミド(実施例B.23)(191mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(160mg、30%)。MS(ISP)532.1[(M+H)+];融点245〜246℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン(156mg、1.0mmol)から調製した。暗赤色の固体として得た(80mg、17%)。MS(ISP)448.2[(M+H)+];融点227〜229℃。
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−2−メトキシピリジン(169mg、1.0mmol)から調製した。赤色の固体として得た(85mg、18%)。MS(ISP)463.2[(M+H)+];融点166〜168℃。
3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−3−メトキシピリジン(169mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(210mg、45%)。MS(ISP)463.2[(M+H)+];融点232〜234℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−オール
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−3−ピリジノール(156mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(280mg、62%)。MS(ISP)449.2[(M+H)+];融点258〜260℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(231mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(180mg、35%)。MS(ISP)587.2[(M+H)+];融点247〜249℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(実施例B.18)(227mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(220mg、43%)。MS(ISP)507.3[(M+H)+];融点265〜267℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.17)(267mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(230mg、41%)。MS(ISP)551.3[(M+H)+];融点184〜186℃。
3−フェニルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1、方法2、工程2)(340mg、1.0mmol)及びフェニルアセチレン(267mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(250mg、58%)。MS(ISP)432.3[(M+H)+];融点144〜145℃。
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(73mg、0.25mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(79mg、71%)。MS(ISP)449.3[(M+H)+];融点225〜228℃。
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(73mg、0.25mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(68mg、0.25mmol)(実施例B.14)から調製した。黄色の固体として得た(60mg、45%)。MS(ISP)528.0[(M+H)+];融点204〜207℃。
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(118mg、0.4mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(148mg、0.48mmol)(実施例B.6)から調製した。黄色の固体として得た(46mg、22%)。MS(ISP)521.5[(M+H)+];融点202〜204℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(147mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸アミド(119mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(177mg、79%)。MS(ISP)449.9[(M+H)+];融点252〜254℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(73mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(81mg、0.25mmol)(実施例B.4)から調製した。黄色の固体として得た(68mg、50%)。MS(ISP)538.0[(M+H)+];融点204〜206℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(73mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(85mg、0.25mmol)(実施例B.7)から調製した。黄色の固体として得た(38mg、28%)。MS(ISP)551.3[(M+H)+];融点253〜256℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例C.5)(73mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(68mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(91mg、75%)。MS(ISP)485.1[(M+H)+];融点272〜275℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(73mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(61mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(52mg、45%)。MS(ISP)445.4[(M+H)+];融点218〜220℃。
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(73mg、0.25mmol)及び3−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(44mg、39%)。MS(ISP)449.3[(M+H)+];融点236〜237℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.6)(63mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸アミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(59mg、58%)。MS(ISP)410.3[(M+H)+];融点248〜249℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.6)(63mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(77mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(74mg、62%)。MS(ISP)482.0[(M+H)+];融点185〜186℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.6)(63mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(85mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(52mg、41%)。MS(ISP)511.1[(M+H)+];融点264〜266℃。
4−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(60mg、50%)。MS(ISN)480.9[(M−H)−];融点228〜230℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(68mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(85mg、65%)。MS(ISN)517.0[(M−H)−];融点255〜257℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(77mg、0.25mmol)(実施例B.2)から調製した。黄色の固体として得た(93mg、67%)。MS(ISP)556.3[(M+H)+];融点190〜191℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸アミド(59mg、0.25mmol)(実施例B.1)から調製した。黄色の固体として得た(57mg、47%)。MS(ISP)484.0[(M+H)+];融点276〜277℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(81mg、0.25mmol)(実施例B.4)から調製した。黄色の固体として得た(81mg、57%)。MS(ISP)572.3[(M+H)+];融点190〜191℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(85mg、0.25mmol)(実施例B.7)から調製した。黄色の固体として得た(61mg、42%)。MS(ISP)585.3[(M+H)+];融点192〜195℃。
2−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(68mg、0.25mmol)(実施例B.14)から調製した。黄色の固体として得た(24mg、17%)。MS(ISP)562.0[(M+H)+];融点243〜245℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(61mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(77mg、63%)。MS(ISP)489.3[(M+H)+];融点231〜233℃。
3−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(36mg、28%)。MS(ISP)483.5[(M+H)+];融点262〜264℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.8)(82mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(68mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(39mg、30%)。MS(ISP)519.0[(M+H)+];融点280〜281℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.8)(82mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(61mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(35mg、28%)。MS(ISP)489.3[(M+H)+];融点213〜214℃。
3−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.8)(82mg、0.25mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(37mg、30%)。MS(ISP)483.5[(M+H)+];融点200〜202℃。
4−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.8)(167mg、0.51mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(121mg、0.51mmol)から調製した。黄色の固体として得た(140mg、57%)。MS(ISP)483.4[(M+H)+];融点259〜261℃。
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.9)(89mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(61mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(42mg、32%)。MS(ISP)517.0[(M+H)+];融点231〜232℃。
2−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.9)(89mg、0.25mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(68mg、0.25mmol)(実施例B.14)から調製した。黄色の固体として得た(44mg、30%)。MS(ISP)590.0[(M+H)+];融点220〜223℃。
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.9)(89mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(実施例B.4)(81mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(24mg、16%)。MS(ISN)598.2[(M−H)−]。
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.9)(89mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(68mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(10mg、7%)。MS(ISP)547.0[(M+H)+];融点308〜310℃。
3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.9)(89mg、0.25mmol)及び3−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(13mg、10%)。MS(ISP)511.5[(M+H)+];融点230〜231℃。
4−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.9)(89mg、0.25mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(43mg、33%)。MS(ISN)509.0[(M−H)−];融点273〜274℃。
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド,
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例C.4)(322mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(370mg、1.2mmol)から調製した。黄色の固体として得た(244mg、44%)。MS(ISP)549.3[(M+H)+];融点226〜229℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(161mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(136mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(146mg、57%)。MS(ISP)513.3[(M+H)+];融点292〜293℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(322mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(242mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(247mg、51%)。MS(ISP)483.5[(M+H)+];融点239〜240℃。
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(161mg、0.5mmol)及び3−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(118mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(133mg、56%)。MS(ISP)477.1[(M+H)+];融点218〜220℃。
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(322mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(236mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(320mg、67%)。MS(ISP)477.0[(M+H)+];融点290〜293℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(242mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(377mg、73%)。MS(ISN)510.0[(M−H)−];融点240℃。
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C11)(336mg、1.0mmol)及び市販の3−ブロモピリジン(158mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(90mg、22%)。MS(ISP)413.0[(M+H)+];融点196℃。
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(336mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.6)(308mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(269mg、48%)。MS(ISN)561.3[(M−H)−];融点204℃。
3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(355mg、1.0mmol)及び市販の3−ブロモ−ピリジン(158mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(211mg、49%)。MS(EI)432.2[(M)+];融点173℃。
2−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(336mg、1.0mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホンアミド(199mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(209mg、42%)。MS(ISN)496.0[(M−H)−];融点123℃。
2−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(355mg、1.0mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホンアミド(199mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(270mg、52%)。MS(ISN)516.1[(M−H)−];融点251℃。
2−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(168mg、0.5mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.14)(135mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(162mg、57%)。MS(ISN)568.1[(M−H)−];融点217℃。
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.6)(308mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(560mg、96%)。MS(ISN)581.1[(M−H)−];融点132℃。
2−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.14)(135mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(163mg、55%)。MS(ISN)588.2[(M+H)+];融点200℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−N−tert−ブチルスルホンアミド(298mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(272mg、48%)。MS(ISN)571.1[(M−H)−];融点226℃。
4−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(168mg、0.5mmol)及び市販の4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(118mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(136mg、55%)。MS(ISN)489.0[(M−H)−];融点275℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(178mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(136mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(125mg、47%)。MS(ISN)525.2[(M−H)−];融点294℃。
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(168mg、0.5mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(118mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(114mg、46%)。MS(ISN)489.2[(M−H)−];融点234℃。
4−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び市販の4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(118mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(106mg、42%)。MS(ISN)509.2[(M−H)−];融点264℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(168mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(121mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(119mg、48%)。MS(ISN)495.2[(M−H)−];融点216℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(168mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−N−tert−ブチルスルホンアミド(149mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(170mg、61%)。MS(ISP)551.0[(M−H)−];融点244℃。
2,4−ジフルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(136mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(138mg、51%)。MS(ISN)545.1[(M−H)−];融点264℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−N−tert−ブチルスルホンアミド(149mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(102mg、36%)。MS(ISN)571.1[(M−H)−];融点168℃。
3−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド(118mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(103mg、40%)。MS(ISN)509.3[(M−H)−];融点193℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(121mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(102mg、40%)。MS(ISN)515.0[(M−H)−];融点250℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.24)(135mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(43mg、15%)。MS(ISN)587.3[(M−H)−];融点272℃。
N,N−ジメチル−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.25)(276mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(390mg、72%)。MS(ISP)539.2[(M+H)+];融点226〜227℃。
3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(実施例B.26)(276mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(450mg、77%)。MS(ISP)581.2[(M+H)+];融点229〜231℃。
N−メチル−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.27)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(390mg、74%)。MS(ISP)525.2[(M+H)+];融点231〜233℃。
N−(2−メトキシ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.28)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(400mg、70%)。MS(ISP)569.1[(M+H)+];融点185〜187℃。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.29)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(370mg、66%)。MS(ISP)555.2[(M+H)+];融点206〜208℃。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.30)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(340mg、58%)。MS(ISP)582.2[(M+H)+];融点193〜194℃。
3−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルピリジン(168mg、1.0mmol)から調製した。暗赤色の固体として得た(140mg、30%)。MS(ISP)462.2[(M+H)+];融点233〜234℃。
6−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の6−アミノ−3−ブロモ−2−メチルピリジン(168mg、1.0mmol)から調製した。暗赤色の固体として得た(90mg、19%)。MS(ISP)462.2[(M+H)+];融点251〜254℃。
3−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び4−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(実施例B.31)(275mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(490mg、84%)。MS(ISP)581.2[(M+H)+];融点203〜204℃。
N−メチル−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.32)(225mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(360mg、68%)。MS(ISP)525.2[(M+H)+];融点213〜214℃。
N−(2−メトキシ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.33)(265mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(320mg、56%)。MS(ISP)569.1[(M+H)+];融点186〜188℃。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.34)(252mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(340mg、61%)。MS(ISP)555.1[(M+H)+];融点213℃。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.35)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(200mg、34%)。MS(ISP)582.2[(M+H)+];融点146〜147℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(337mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.36)(446mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(300mg、50%)。MS(ISP)600.2[(M+H)+];融点165〜166℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(337mg、1.0mmol)及び5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.37)(411mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(100mg、17%)。MS(ISP)573.1[(M+H)+];融点149〜150℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.25)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(390mg、74%)。MS(ISP)521.3[(M+H)+];融点211〜212℃。
7−ジフルオロメチル−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(実施例B.26)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(420mg、74%)。MS(ISP)563.4[(M+H)+];融点227〜228℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.27)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(300mg、58%)。MS(ISP)508.3[(M+H)+];融点202〜203℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.28)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(400mg、72%)。MS(ISP)551.3[(M+H)+];融点184〜186℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.29)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(360mg、66%)。MS(ISP)537.3[(M+H)+];融点191〜194℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び4−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.30)(276mg、1.0mmol))から調製した。黄色の固体として得た(260mg、45%)。MS(ISP)564.3[(M+H)+];融点157〜159℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−メチル−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルピリジン(168mg、1.0mmol)から調製した。赤色の固体として得た(210mg、46%)。MS(ISP)444.3[(M+H)+];融点194〜195℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−6−メチル−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び6−アミノ−3−ブロモ−2−メチルピリジン(168mg、1.0mmol)から調製した。赤色の固体として得た(65mg、15%)。MS(ISP)444.3[(M+H)+];融点243〜246℃。
7−ジフルオロメチル−3−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び4−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(実施例B.31)(275mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(390mg、68%)。MS(ISP)563.4[(M+H)+];融点175〜176℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及びX(実施例B.32)(225mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(340mg、66%)。MS(ISP)507.2[(M+H)+];融点192〜194℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.33)(265mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(320mg、57%)。MS(ISP)551.3[(M+H)+];融点147〜148℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.34)(252mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(300mg、55%)。MS(ISP)537.3[(M+H)+];融点113〜115℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1.0mmol)及び3−ブロモ−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例B.35)(276mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(340mg、59%)。MS(ISP)564.3[(M+H)+];融点160〜162℃。
3−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−2−フルオロピリジン(237mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(470mg、69%)。MS(ISP)451.1[(M+H)+];融点213〜216℃。
4−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.12)(75mg、0.25mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(62mg、54%)。MS(ISN)454.9[(M−H)−];融点282〜284℃。
3−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.12)(75mg、0.25mmol)及び3−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(48mg、42%)。MS(ISN)454.9[(M−H)−];融点214〜216℃。
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.12)(75mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(61mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(33mg、28%)。MS(ISN)461.0[(M−H)−];融点214〜215℃。
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−メチル−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.13)(78mg、0.25mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(59mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(59mg、50%)。MS(ISP)467.0[(M+H)+];融点267〜269℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−(l−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、2−[5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール(実施例C.13)(78mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(61mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(76mg、64%)。MS(ISP)473.0[(M+H)+];融点206〜208℃。
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、2−[5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール(実施例C.13)(28mg、0.10mmol)及び4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(24mg、0.10mmol)から調製した。黄色の固体として得た(12mg、27%)。MS(ISP)439.0[(M+H)+];融点238〜240℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、2−[5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール(実施例C.14)(28mg、0.1mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(24mg、0.10mmol)から調製した。黄色の固体として得た(9mg、20%)。MS(ISP)445.0[(M+H)+];融点194〜196℃。
3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び1−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン塩酸塩(実施例B.41)(159mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(48mg、16%)。MS(ISP)600.2[(M+H)+];融点250℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(実施例B.38)(155mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(51mg、16%)。MS(ISP)630.1[(M+H)+];融点219℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(実施例B.39)。(134mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(32mg、11%)。MS(ISN)586.1[(M−H)−];融点178℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(121mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(180mg、72%)。MS(ISN)497.0[(M−H)−];融点225℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−N−tert−ブチルスルホンアミド(149mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(220mg、79%)。MS(ISN)553.3[(M−H)−];融点201℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(実施例B.40)(143mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(60mg、20%)。MS(ISP)622.0[(M+NH4)+];融点137℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド(実施例B.42)(138mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(52mg、18%)。MS(ISN)589.1[(M−H)−];融点247℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C2)(169mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(121mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(192mg、77%)。MS(ISN)497.0[(M−H)−];融点210℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−N−tert−ブチルスルホンアミド(149mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(234mg、84%)。MS(ISN)552.9[(M−H)−];融点187℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(136mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(76mg、29%)。MS(ISN)527.0[(M−H)−];融点277℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド(118mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(160mg、65%)。MS(ISN)491.1[(M−H)−];融点199℃。
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.16)(159mg、0.5mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(118mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(140mg、59%)。MS(ISP)473.2[(M+H)+];融点215℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び5−クロロ−チオフェン−1−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.22)(135mg、1.0mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(66mg、23%)。MS(ISP)571.3[(M+H)+];融点157℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.22)(135mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(20mg、7%)。MS(ISN)569.2[(M−H)−];融点168℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.16)(159mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−N−tert−ブチルスルホンアミド(149mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(215mg、80%)。MS(ISP)533.1[(M−H)−];融点220℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.16)(159mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(121mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(190mg、79%)。MS(ISN)477.0[(M−H)−];融点216℃。
4−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.16)(168mg、0.5mmol)及び市販の4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(118mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(110mg、46%)。MS(ISN)471.0[(M−H)−];融点237℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.16)(159mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(136mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(67mg、26%)。MS(ISN)507.2[(M−H)−];融点270℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.16)(159mg、0.5mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.22)(135mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(12mg、4%)。MS(ISN)549.1[(M−H)−];融点145℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び市販の4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド(118mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(70mg、28%)。MS(ISN)491.0[(M−H)−];融点245℃。
2,4−ジフルオロ−5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド。
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−エチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.17)(178mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(136mg、0.5mmol)から調製した。褐色の固体として得た(112mg、41%)。MS(ISN)545.0[(M−H)−];融点247℃。
4−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−エチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.17)(178mg、0.5mmol)及び市販の4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(118mg、0.5mmol)から調製した。褐色の固体として得た(176mg、69%)。MS(ISN)511.2[(M+H)+];融点290℃。
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−エチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.17)(178mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(121mg、0.5mmol)から調製した。赤色の固体として得た(159mg、62%)。MS(ISN)517.1[(M+H)+];融点255℃。
2,4−ジフルオロ−5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18)(310mg、0.88mmol)及び5−ブロモ−2,4,−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(226mg、0.83mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(56mg、12%)。MS(ISP)546.2[(M+H)+];融点306〜307℃。
4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18)(354mg、1.0mmol)及び4−ブロモベンゼンスルホンアミド(230mg、1.0mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(120mg、23%)。MS(ISP)511.3[(M+H)+];融点278〜280℃。
3−(2−クロロ−ピリミジン−5−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(251mg、1.3mmol)から調製した。橙色の固体として得た(30mg、6.8%)。MS(ISN)467.2[(M)−];融点157〜159℃。
3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及び市販の2,4−ジクロロピリミジン(194mg、1.3mmol)から調製した。橙色の固体として得た(220mg、47%)。MS(ISP)468.1[(M+H)+];融点192〜195℃。
{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−メタノール
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(2.0g、6mmol)及び市販の4−ブロモベンジルアルコール(1.37g、7mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(575mg、22%)。MS(ISP)462.1[(M+H)+];融点200〜202℃。
(2−{5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(675mg、2mmol)及び[2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1080mg、2.6mmol)から調製した。黄色の固体として得た(670mg、50%)。MS(ISP)572.0[(M+H)+];融点203〜204℃。(分解)。
1−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エチルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び市販の(rac)−4−ブロモ−アルファ−メチルベンジルアミン(0.14mL、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(200mg、42%)。MS(ISN)533.1[(M−H+OAc)−];融点156〜157℃。
4−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.19)(313g、1.0mmol)及び市販の4−ブロモベンゼンスルホンアミド(230mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(190mg、41%)。MS(ISN)467.1[(M−H)−];融点245℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340mg、1mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン(157mg、1mmol)から調製した。暗赤色の固体として得た(13mg、3%)。MS(ISP)430.3[(M+H)+];融点216℃。
5−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.3)(400mg、1mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン(156mg、1mmol)から調製した。赤色の固体として得た(62mg、12%)。MS(ISP)492.2[(M+H)+];融点218℃。
3−ピリジン−3−イルエチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18、工程6)(460mg、1mmol)及び市販の3−エチニルピリジン(105mg、1mmol)から調製した。白色の固体として得た(330mg、75%)。MS(ISP)432.1[(M+H)+];融点169〜170℃。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18、工程6)(460mg、1mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(119mg、1mmol)から調製した。明黄色の固体として得た(300mg、66%)。MS(ISP)446.9[(M+H)+];融点260〜262℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.19)(313g、1.0mmol)及び市販の5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(315mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(160mg、34%)。MS(ISP)489.2[(M+NH4)+];融点214℃。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18)(360mg、1mmol)及び市販の5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(221mg、1mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(300mg、57%)。MS(ISP)516.2[(M+H)+];融点248〜250℃。
3−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18)(360mg、1mmol)及び市販の3−ブロモベンゼン−1−スルホンアミド(216mg、1mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(70mg、13%)。MS(ISP)510.4[(M+H)+];融点240℃。
1−{4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エタノール
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18)(360mg、1mmol)及び市販の4−ブロモ−メチルベンジルアルコール(184mg、1mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(65mg、13%)。MS(ISP)475.2[(M+H)+];融点157〜158℃。
2−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18)(354mg、1mmol)及び2−クロロ−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.19)(244mg、0.9mmol)から調製した。黄色の固体として得た(77mg、13%)。MS(ISP)589.3[(M+H)+];融点202〜203℃。
4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンズアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び市販の4−ブロモベンズアミド(180mg、0.9mmol)から調製した。黄色の固体として得た(290mg、61%)。MS(ISP)475.1[(M+H)+];融点260℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミン(実施例B.44)(156mg、0.9mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(40mg、9%)。MS(ISN)506.1[(M+OAc)−];融点216〜217℃。
メチル−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−アミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン(実施例B.45)(168mg、0.9mmol)から調製した。赤色の固体として得た(25mg、5%)。MS(ISP)462.0[(M+H)+];融点187℃。
2−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミノ}−エタノール
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−エタノール(実施例B.46)(195mg、0.9mmol)から調製した。赤色の固体として得た(50mg、10%)。MS(ISP)492.0[(M+H)+];融点202〜203℃。
3−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.19)(313g、1.0mmol)及び市販の3−ブロモベンゼン−スルホンアミド(307mg、1.3mmol)から調製した。黄色の泡状物として得た(50mg、11%)。MS(ISP)469.3[(M+H)+];融点167〜168℃。
2−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1、方法2、工程2)(460g、1.0mmol)及び2−(4−エチニル−フェニル)−プロパン−2−オール(実施例D.4)(161mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(300mg、60%)。MS(ISP)490.2[(M+H)+];融点170〜171℃。
4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンズアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.18)(360mg、1mmol)及び市販の4−ブロモベンズアミド(203mg、1mmol)から調製した。白色の固体として得た(80mg、16%)。MS(ISP)474.2[(M+H)+];融点286℃。
{3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−メタノール
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び市販の3−ブロモベンジルアルコール(243mg、1.3mmol)から調製した。褐色の固体として得た(60mg、13%)。MS(ISP)462.2[(M+H)+];融点177℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモピリミジン(226mg、1.3mmol)から調製した。褐色の固体として得た(60mg、14%)。MS(ISP)449.2[(M+H)+];融点255〜256℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340g、1.0mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸アミド(実施例B.47)(181mg、0.9mmol)から調製した。黄色の固体として得た(300mg、65%)。MS(ISP)458.1[(M+H)+];融点276〜277℃。
N−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−アセトアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び市販の4−ブロモアセトアニリド(278mg、1.3mmol)から調製した。黄色の固体として得た(26mg、5.3%)。MS(ISP)489.3[(M+H)+];融点238℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.19)(627g、2.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモピリジン(450mg、2.6mmol)から調製した。黄色の固体として得た(93mg、12%)。MS(ISP)406.2[(M+H)+];融点162℃。
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20、工程3)(804mg、2mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(307mg、2.6mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(160mg、20%)。MS(ISP)393.1[(M+H)+];融点239〜240℃。
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、6−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.21、工程2)(737mg、2mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(307mg、2.6mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(240mg、33%)。MS(ISP)359.0[(M+H)+]、361.0[(M+2+H)+];融点231〜234℃。
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、6−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.21)(267mg、1mmol)及び市販の5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(230mg、1mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(158mg、44%)。MS(ISP)427.9[(M+H)+]、429.9[(M+2+H)+];融点265〜266℃。
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20)(300mg、1mmol)及び市販の5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(230mg、1mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(200mg、50%)。MS(ISP)462[(M+H)+];融点270℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(337g、1.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−ヨードピリミジン(287mg、1.3mmol)から調製した。橙色の固体として得た(52mg、12%)。MS(ISP)431.3[(M+H)+];融点242〜243℃。
5−[8−シアノ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(実施例C.23)(150mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(117mg、0.5mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(80mg、35%)。MS(ISP)473.1[(M+H)+];融点267〜269℃。
N−(メチルスルホニル)−N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−メタンスルホンアミド
THF10mL中の5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン(実施例55)(183mg、0.41mmol)の溶液に、メタンスルホン酸無水物(0.16g、0.92mmol)及びトリエチルアミン(0.20mL、1mmol)を加え、混合物を23℃で4時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体粗混合物を得て、それを、ヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色の固体として得た(120mg、48%)。MS[ISN]662.0[(M−H+OAc)−]、524.2[(M−SO2Me−H)−];融点250〜251℃。
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−メタンスルホンアミド
ピリジン2mL中の5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン(実施例55)(182mg、0.41mmol)の溶液に、メタンスルホン酸無水物(128mg、0.73mmol)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌し、次にジオキサン(4mL)を加え、76℃で3時間撹拌した。メタンスルホン酸無水物(50mg)を更に加え、80℃で3時間続けた。23℃に冷却し、1N HCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体粗混合物を得て、それを、ヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色の固体として得た(112mg、52%)。MS[ISN]524.2[(M−H)−];融点261〜263℃。
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.24)(400mg、1.3mmol)及び市販の5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(338mg、1.3mmol)から調製した。白色の固体として得た(90mg、14%)。MS(ISP)448.1[(M+H)+];融点206〜210℃。
2−アミノ−5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチノニトリル
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(340g、1.0mmol)及び2−アミノ−5−ブロモ−ニコチノニトリル(実施例C.23、工程1)(200mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(240mg、52%)。MS(ISP)455.3[(M+H)+];融点255℃。
2−アミノ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチノニトリル
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び2−アミノ−5−ブロモ−ニコチノニトリル(実施例C.23、工程1)(200mg、1.0mmol)から調製した。赤色の固体として得た(280mg、59%)。MS(ISP)473.2[(M+H)+];融点264℃。
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20)(300mg、1mmol)及び市販の2−アミノ−5−ヨードピリミジン(221mg、1mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(110mg、28%)。MS(ISP)394.1[(M+H)+];融点236℃。
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、6−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.21)(267mg、1mmol)及び市販の2−アミノ−5−ヨードピリミジン(221mg、1mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(60mg、17%)。MS(ISP)360.1[(M+H)+]、362[(M+2+H)+];融点263℃。
3−トリフルオロメチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び5−ヨード−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(実施例B.48)(288mg、1.0mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(370mg、72%)。MS(ISP)516.2[(M+H)+];融点230℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(322g、1.0mmol)及び5−ヨード−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(実施例B.48)(288mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(290mg、60%)。MS(ISP)482.3[(M+H)+]、484[(M+2+H)+];融点209℃。
5−[8−シクロプロピル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−シクロプロピル−3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.25)(450mg、1.3mmol)及び市販の5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(334mg、1.3mmol)から調製した。明黄色の固体として得た(200mg、29%)。MS(ISP)488.2[(M+H)+];融点261℃。
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド
無水酢酸(15mL)中の5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン(実施例55)(2.00g、4.47mmol)の混合物を120℃で1時間撹拌した。60℃に冷却し、真空下で濃縮乾固し(水浴温度60℃)、HVで乾燥して、橙色の固体を得た(2.465g、113%、混合物モノ−及びジアセチル化化合物)。THF(30mL)に23℃で懸濁し、NH4OH(25%、13.3M、1.0mL、13.4mmol)を加え、23℃で1.5時間撹拌し、清澄な赤色の溶液を得て、pHを1N HClでpH1になるまで調整し、H2O(全容量200mL)を加え、沈殿物を濾別し、H2Oで洗浄し、HVで乾燥し、続いてエーテルで粉砕し、HVで乾燥して、標記化合物を橙色の固体として得た(2.130g、97%)。MS[ISN]488.1[(M−H)−];融点266℃。
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(実施例C.23)(150mg、0.5mmol)及び市販の2−アミノ−5−ヨードピリジン(106mg、0.5mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(15mg、7%)。MS(ISP)404.3[(M+H)+]。
3−(2−アミノ−ピリミジン−5−イルエチニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(実施例C.23)(150mg、0.5mmol)及び市販の2−アミノ−5−ヨードピリミジン(107mg、0.5mmol)から調製した。暗褐色の固体として得た(5mg、2%)。MS(ISP)405.3。[(M+H)+];融点290℃。
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20)(300mg、1mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.2)(278mg、0.9mmol)から調製した。白色の固体として得た(60mg、11%)。MS(ISP)529.1[(M+H)+];融点189℃。
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.20)(300mg、1mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸アミド(実施例B.1)(278mg、0.9mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(290mg、63%)。MS(ISP)457.1[(M+H)+];融点294℃。
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、6−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.21)(270mg、1mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(実施例B.2)(282mg、0.9mmol)から調製した。明黄色の固体として得た(180mg、35%)。MS(ISP)495.0[(M+H)+]、497[(M+2+H)+];融点215〜217℃。
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、6−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.21)(270mg、1mmol)及び5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸アミド(実施例B.1)(216mg、0.9mmol)から調製した。黄色の固体として得た(20mg、5%)。MS(ISP)495.0[(M+H)+]、497[(M+2+H)+];融点282℃。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例C.26、工程11)(229mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(101mg、0.85mmol)から調製した。明橙色の固体として得た(180mg、80%)。MS(ISP)448.2[(M+H)+];融点267℃。
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−シクロプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、6−(4−クロロ−フェニル)−8−シクロプロピル−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.27、工程5)(592mg、2mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(230mg、2mmol)から調製した。黄色の固体として得た(128mg、22%)。MS(ISP)385.2[(M+H)+]、387[(M+2+H)+];融点246℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−ヨード−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例C.28、工程7)(204mg、0.48mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(101mg、0.85mmol)から調製した。黄色の固体として得た(40mg、20%)。MS(ISP)419.1[(M+H)+]。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例C.22、工程9)(300mg、0.7mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(93mg、0.8mmol)から調製した。黄色の固体として得た(230mg、78%)。MS(ISP)447.2[(M+H)+];融点243〜245℃。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例C.26、工程11)(457mg、1mmol)及び5−エチニル−チオフェン−2−スルホン酸アミド(実施例D.3)(243mg、1.3mmol)から調製した。明黄色の固体として得た(210mg、41%)。MS(ISP)517.1[(M+H)+];融点261〜263℃。
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.24)(300mg、1.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−ヨードピリジン(230mg、1.0mmol)から調製した。白色の固体として得た(210mg、53%)。MS(ISP)379.2[(M+H)+];融点241〜244℃。
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.24)(300mg、1.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−ヨードピリミジン(230mg、1.0mmol)から調製した。黄色の固体として得た(270mg、67%)。MS(ISP)380.3[(M+H)+];融点244〜246℃。
5−[8−フルオロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−フルオロ−3−ヨード−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.29、工程6)(350mg、0.85mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(122mg、0.85mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(130mg、38%)。MS(ISP)397.2[(M+H)+];融点281〜282℃。
5−[8−フルオロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−フルオロ−3−ヨード−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.29、工程6)(350mg、0.85mmol)及び5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2)(122mg、0.85mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(116mg、29%)。MS(ISP)398.2[(M+H)+];融点286℃。
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.30、工程2)(300mg、0.8mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(114mg、0.8mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(170mg、58%)。MS(ISP)363.2[(M+H)+]、365[(M+2+H)+];融点259℃。
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例C.30、工程2)(300mg、0.8mmol)及び5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2)(115mg、0.8mmol)から調製した。オフホワイトの固体として得た(101mg、34%)。MS(ISP)364.1[(M+H)+]、366[(M+2+H)+];融点279〜280℃。
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例C.26、工程11)(457mg、1mmol)及び5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2)(155mg、1.3mmol)から調製した。明黄色の固体として得た(50mg、11%)。MS(ISP)449.2[(M+H)+];融点220〜221℃。
N−アセチル−N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イル}−アセトアミド
無水酢酸(5mL)中の5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン(実施例205)(250mg、0.5mmol)を2時間還流した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、23℃で30分間撹拌した。沈殿物をシリカゲルに塗布し、次にn−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(145mg、49%)。MS(ISP)533.2[(M+H)+];融点253〜254℃。
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イル}−アセトアミド
N−アセチル−N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イル}−アセトアミド(実施例244)(56mg、0.1mmol)をアンモニア(200uL)及びTHF(5mL)に溶解し、23℃で15分間撹拌し、次に1N HCl及び水を、pH=1になるまで加えた。生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た(49mg、95%)。MS(ISP)491.2[(M+H)+];融点293℃。
6−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリダジン−3−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355g、1.0mmol)及び市販の6−ブロモ−3−ピリダジンアミン(226mg、1.3mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(270mg、60%)。MS(ISP)449.2[(M+H)+];融点214〜216℃。
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリダジン−3−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(322mg、1mmol)及び市販の6−ブロモ−3−ピリダジンアミン(226mg、1.3mmol)から調製した。橙色の固体として得た(210mg、51%)。MS(ISP)415.1[(M+H)+]、417[(M+2+H)+];融点247〜248℃。
7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び1−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン(実施例B.50)(163mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(220mg、76%)。MS(EI)581.1[(M)+];融点214℃。
3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び1−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン(実施例B.50)(163mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(210mg、70%)。MS(EI)599.1[(M)+];融点191℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(実施例B.49)(157mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(180mg、63%)。MS(ISN)568.2[(M−H)−];融点170℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(実施例B.49)(157mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(210mg、71%)。MS(ISN)586.1[(M−H)−];融点197℃。
7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び1−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン(実施例B.50)(163mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(200mg、69%)。MS(EI)581.1[(M)+];融点226℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(実施例B.49)(157mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(170mg、60%)。MS(ISP)570.2[(M+H)+];融点132℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び市販の6−アミノ−3−ブロモ−ピリジン(87mg、0.5mmol)から調製した。赤色の固体として得た(48mg、22%)。MS(EI)429.1[(M)+];融点164℃。
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.16)(159mg、0.5mmol)及び1−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン(実施例B.50)(163mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(200mg、71%)。MS(ISP)562.3[(M+H)+];融点191℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.16)(159mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(実施例B.49)(157mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(200mg、73%)。MS(ISN)548.1[(M−H)−];融点149℃。
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(168mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(実施例B.49)(157mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(200mg、70%)。MS(ISN)566.2[(M−H)−];融点179℃。
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.11)(168mg、0.5mmol)及び1−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン(実施例B.50)(163mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(220mg、76%)。MS(ISP)580.0[(M+H)+];融点229℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び市販の6−アミノ−3−ブロモ−ピリジン(87mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(19mg、9%)。MS(ISP)447.9[(M+H)+];融点177℃。
3−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び4−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例B.52)(206mg、0.5mmol)から調製し、その後ジクロロメタン中のTFAで0℃にて保護基を開裂した。橙色の固体として得た(145mg、50%)。MS(ISP)586.1[(M+H)+];融点223℃。
3−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び4−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例B.52)(206mg、0.5mmol)から調製し、その後ジクロロメタン中のTFAで0℃にて保護基を開裂した。橙色の固体として得た(96mg、33%)。MS(ISP)586.1[(M+H)+];融点160℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−アミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び[2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例B.51)(193mg、0.5mmol)から調製し、その後ジクロロメタン中のTFAで0℃にて保護基を開裂した。黄色の固体として得た(89mg、32%)。MS(ISN)558.0[(M−H)−];融点196℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−アミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び[2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例B.51)(193mg、0.5mmol)から調製し、その後ジクロロメタン中のTFAで0℃にて保護基を開裂した。橙色の固体として得た(158mg、56%)。MS(ISN)558.0[(M−H)−];融点161℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(実施例B.53)(165mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(210mg、72%)。MS(ISP)587.1[(M+H)+];融点174℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.15)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド(実施例B.54)(158mg、0.5mmol))から調製した。黄色の固体として得た(230mg、80%)。MS(ISN)571.0[(M−H)−];融点153℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(実施例B.53)(165mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(61mg、20%)。MS(EI)604.1[(M)+];融点129℃。
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−エチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.18)(130mg、0.37mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(実施例B.49)(115mg、0.37mmol)から調製した。赤色の固体として得た(150mg、70%)。MS(ISN)586.0[(M−H)−];融点178℃。
8−ピリジン−3−イルエチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−エチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.18)(130mg、0.37mmol)及び市販の3−ブロモ−ピリジン(58mg、0.37mmol)から調製した。暗赤色の固体として得た(54mg、34%)。MS(ISP)433.0[(M+H)+];融点199℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(実施例B.53)(165mg、0.5mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(78mg、27%)。MS(ISP)587.1[(M+H)+];融点122℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド(実施例B.54)(158mg、0.5mmol)から調製した。明褐色の固体として得た(53mg、18%)。MS(ISN)571.0[(M−H)−];融点152℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.10)(178mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド(実施例B.54)(158mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(117mg、40%)。MS(ISN)589.3[(M−H)−];融点210℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド(実施例B.55)(167mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(115mg、38%)。MS(ISN)606.2[(M−H)−];融点170℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド(実施例B.x)(実施例B.56)(167mg、0.5mmol)から調製し、その後ジクロロメタン中のTFAで0℃にて保護基を開裂した。橙色の固体として得た(132mg、43%)。MS(ISN)606.2[(M−H)−];融点177℃。
5−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、4−ジフルオロメチル−8−エチニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.31)(190mg、0.56mmol)及び市販の5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(153mg、0.56mmol)から調製した。褐色の固体として得た(192mg、64%)。MS(ISN)527.1[(M−H)−];融点149℃。
5−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、4−ジフルオロメチル−8−エチニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.31)(190mg、0.56mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(136mg、0.56mmol)から調製した。橙色の固体として得た(236mg、84%)。MS(ISN)497.1[(M−H)−];融点223℃。
4−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、4−ジフルオロメチル−8−エチニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.31)(190mg、0.56mmol)及び市販の4−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド(133mg、0.56mmol)から調製した。褐色の固体として得た(184mg、66%)。MS(ISN)491.2[(M−H)−];融点282℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド(実施例B.55)(167mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(96mg、33%)。MS(ISN)588.2[(M−H)−];融点141℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド(実施例B.56)(167mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(139mg、47%)。MS(ISN)588.0[(M−H)−];融点152℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド[CAS-No.439934-18-6](160mg、0.5mmol)から調製し、その後ジクロロメタン中のTFAで0℃にて保護基を開裂した。黄色の固体として得た(200mg、67%)。MS(ISN)592.1[(M−H)−];融点248℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド(実施例B.57)(160mg、0.5mmol)から調製し、その後ジクロロメタン中のTFAで0℃にて保護基を開裂した。橙色の固体として得た(160mg、54%)。MS(ISN)592.1[(M−H)−];融点209℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び市販の5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド[CAS-No.439934-18-6](160mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(220mg、76%)。MS(ISN)574.1[(M−H)−];融点226℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド(実施例B.57)(160mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(140mg、49%)。MS(ISN)574.1[(M−H)−];融点215℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド(実施例B.58)(181mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(120mg、38%)。MS(ISN)634.0[(M−H)−];融点200℃。
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−エチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.x)(178mg、0.5mmol)及び市販の6−アミノ−3−ブロモ−ピリジン(86mg、0.5mmol)から調製した。暗赤色の固体として得た(70mg、31%)。MS(EI)448.1[(M+)];融点225℃。
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、8−エチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.18)(178mg、0.5mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン(87mg、0.5mmol)から調製した。暗赤色の固体として得た(92mg、41%)。MS(EI)447.1[(M+)];融点294℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピラジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(178mg、0.5mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモ−ピラジン(87mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(63mg、28%)。MS(EI)448.0[(M)+];融点200℃。
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピラジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−ジフルオロメチル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.2)(169mg、0.5mmol)及び市販の2−アミノ−5−ブロモ−ピラジン(87mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(53mg、25%)。MS(ISP)431.2[(M+H)+];融点233℃。
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(710mg、2.0mmol)及び市販の5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン(366mg、2.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(730mg、80%)。MS(EI)457.1[(M)+];融点212℃。
5−[5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.32)(236mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(59mg、0.5mmol)から調製した。赤色の固体として得た(165mg、71%)。MS(EI)461.1[(M)+];融点201℃。
5−[5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.32)(236mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2)(60mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(139mg、60%)。MS(EI)462.1[(M)+];融点240℃。
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.1)(355mg、1.0mmol)及びN−(5−ヨード−チアゾール−2−イル)−アセトアミド[CAS-No.252662-43-4](268mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(240mg、48%)。MS(EI)495.1[(M)+];融点302℃。
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(92mg、0.25mmol)及び4−エチニル−ベンゼンスルホンアミド(45mg、0.25mmol)から調製した。橙色の固体として得た(52mg、49%)。MS(ISP)423.3[(M+H)+];融点230〜233℃。
実施例C.12、工程1〜2に記載の手順を同様に適用することにより得たが、工程1においては、エチル7−クロロ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを7−クロロ−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5、工程2)で置き換えた。黄色の固体。MS(ISP)370.0[(M+H)+];融点147〜148℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.7)(82mg、0.25mmol)及び2−アミノ−5−ブロモピリジン(43mg、0.25mmol)から調製した。橙色の固体として得た(9mg、9%)。MS(ISP)420.2[(M+H)+];融点228〜231℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(73mg、0.25mmol)及び2−アミノ−5−ブロモピリジン(43mg、0.25mmol)から調製した。橙色の固体として得た(14mg、15%)。MS(ISP)386.3[(M+H)+];融点233〜235℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例292)(185mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(59mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(113mg、63%)。MS(ISP)360.0[(M+H)+];融点244〜246℃。
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール
標記化合物を、一般手順IIに従って、2−[5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール(実施例C.13)(78mg、0.25mmol)及び4−ブロモベンジルアルコール(47mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(16mg、15%)。MS(ISP)418.1[(M+H)+]。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例292)(185mg、0.5mmol)及び5−エチニル−チオフェン−2−スルホン酸アミド(実施例D.3)(94mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(94mg、44%)。MS(ISP)429.5[(M+H)+]。
[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルエチニル)−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノール
標記化合物を、一般手順IIに従って、[5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノール(実施例C.14、工程2)(193mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(59mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(111mg、59%)。MS(ISP)376.4[(M+H)+];融点215〜217℃。
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
標記化合物を、一般手順IIに従って、[5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノール(実施例C.14、工程2)(193mg、0.5mmol)及び2−(4−エチニル−フェニル)−プロパン−2−オール(実施例D.4)(80mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(97mg、46%)。MS(ISP)418.1[(M+H)+];融点118〜120℃。
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5、工程4)(198mg、0.5mmol)及び2−(4−エチニル−フェニル)−プロパン−2−オール(実施例D.4)(80mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(143mg、67%)。MS(ISP)428.3[(M+H)+];融点148〜150℃。
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例292)(185mg、0.5mmol)及び2−(4−エチニル−フェニル)−プロパン−2−オール(実施例D.4)(80mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(94mg、47%)。MS(ISP)402.3[(M+H)+];融点112〜115℃。
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.12)(151mg、0.5mmol)及び2−アミノ−5−ブロモピリジン(87mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(37mg、19%)。MS(ISP)394.0[(M+H)+]。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.6)(37mg、0.17mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホンアミド(35mg、0.17mmol)から調製した。黄色の固体として得た(45mg、74%)。MS(ISP)415.0[(M+H)+]。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−エチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−エチル−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(96mg、0.25mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(30mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(41mg、44%)。MS(ISP)374.3[(M+H)+];融点205〜206℃。
実施例C.5、工程3〜4に記載の手順を同様に適用することにより得たが、工程3においては、シクロプロピルマグネシウムブロミドを塩化エチルマグネシウムで置き換えた。黄色の固体。MS(ISP)383.9[(M+H)+];融点150〜152℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−プロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−プロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(99mg、0.25mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(30mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(48mg、50%)。MS(ISP)388.4[(M+H)+];融点215〜217℃。
実施例C.5、工程3〜4に記載の手順を同様に適用することにより得たが、工程3においては、シクロプロピルマグネシウムブロミドをプロピルマグネシウムクロリドで置き換えた。黄色の固体。MS(ISP)398.0[(M+H)+];融点108〜110℃。
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンズアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5、工程4)(792mg、2.0mmol)とエチル4−エチニル−ベンゾアート(350mg、2.0mmol)を反応させ、その後1M NH3/THF−MeOH(1:1)中の得られた生成物の懸濁液を60℃に75時間加熱することにより、調製した。黄色の固体として得た(6mg、14%)。MS(ISP)427.3[M+H)+];融点214〜216℃。
5−[7−tert−ブチル−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−tert−ブチル−5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(70mg、0.17mmol)及び5−エチニル−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例D.3)(32mg、0.17mmol)から調製した。黄色の固体として得た(28mg、28%)。MS(ISP)471.1[(M+H)+];融点253〜255℃。
実施例C.5、工程3〜4に記載の手順を同様に適用することにより得たが、工程3においては、シクロプロピルマグネシウムブロミド/THFをtert−ブチルマグネシウムクロリド/Et2Oで置き換えた。黄色の固体。MS(ISP)412.1[(M+H)+]。
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.12)(75mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド(実施例B.53)(79mg、0.25mmol)から調製した。黄色の固体として得た(99mg、74%)。MS(ISP)537.3[(M+H)+];融点148〜152℃。
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.12)(75mg、0.25mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(実施例B.59)から調製した。黄色の固体として得た(87mg、68%)。MS(ISP)503.3[(M+H)+];融点162〜164℃。
5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.33、工程1)(195mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例D.1)(59mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(101mg、53%)。MS(ISP)380.0[(M+H)+];融点213〜214℃。
5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−エチニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.33)(144mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(121mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(153mg、68%)。MS(ISP)449.3[(M+H)+];融点224〜226℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(322mg、1.0mmol)及び2−アミノ−5−ブロモピリジン(173mg、1.0mmol)から調製した。橙色の固体として得た(71mg、17%)。MS(ISP)414.3[(M+H)+]。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5、工程4)(198mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2、工程2)(60mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(88mg、46%)。MS(ISP)387.1[(M+H)+];融点243〜246℃。
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、7−シクロプロピル−3−ヨード−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例C.7、工程4)(215mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2、工程2)(60mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(59mg、28%)。MS(ISP)421.1[(M+H)+]。
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、3−ヨード−7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.12、工程2)(202g、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2、工程2)(60mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(90mg、46%)。MS(ISP)395.0[(M+H)+];融点246〜248℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−ヨード−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例292)(185mg、0.5mmol)及び5−エチニル−ピリミジン−2−イルアミン(実施例D.2、工程2)(60mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(80mg、44%)。MS(ISP)361.4[(M+H)+];融点280〜282℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−3−エチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.4)(161mg、0.5mmol)及び2−アミノ−5−ヨードピリジン(111mg、0.5mmol)から調製した。橙色の固体として得た(77mg、37%)。MS(ISP)415.1[(M+H)+];融点303〜305℃。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−3−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例C.5)(147mg、0.5mmol)及び5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド(実施例B.60)(174mg、0.5mmol)から調製した。黄色の固体として得た(112mg、40%)。MS(ISP)560.2[(M+H)+];融点172〜174℃。
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg/錠剤
活性成分 100
粉末乳糖 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
Naカルボキシメチルデンプン 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg/錠剤
活性成分 200
粉末乳糖 100
白色トウモロコシデンプ 64
ポリビニルピロリドン 12
Naカルボキシメチルデンプン 20
ステアリン酸マグネシウム 4
錠剤重量 400
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg/カプセル
活性成分 50
結晶質乳糖 60
微晶質セルロース 34
タルク 5
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル充填重量 150
Claims (63)
- 一般式(I):
[式中、
E及びJは、Nであり、Gは、Cであり、そしてL若しくはMの一方は、Nであり、かつもう一方は、CHであるか;又は
L及びGは、Nであり、Eは、Cであり、そしてJ及びMは、CHであるか;又は
J、G及びLは、Nであり、Eは、Cであり、そしてMは、CHであるか;又は
E及びLは、Nであり、J及びMは、CHであり、そしてGは、Cであり;
R1は、H、ハロ、CF3、CHF2、又はC1-6−アルキルであり;
R2は、H、ハロ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、CF3又はCHF2であり;
R3は、H;−C(CH3)2OH;直鎖C1-4−アルキル又はC3-4−シクロアルキル(これらは、場合により、1〜6個のF及び1〜2個のOHよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
Aは、アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリール(これらは、場合により1〜4個のRaにより置換されている)よりなる群から選択され;
Raは、ハロ;ヒドロキシ;シアノ;CF3;NReRf;C1-6−アルキル(これは、場合によりアミノ又はヒドロキシにより置換されている);C1-6−アルコキシ;C3-4−シクロアルキル;CO−NRbRc、SO2−NRbRc;又はSO2−Rdであり;
Rb及びRcは、同一であっても異なっていてもよく、H;直鎖若しくは分岐のC1-6−アルキル(これは、場合により、F、シアノ、ヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、−NH−C(O)−O−C1-6−アルキル、アミノ、(C1-6−アルキル)アミノ、ジ(C1-6−アルキル)アミノ、C3-6−シクロアルキル、5個若しくは6個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている);C3-6−シクロアルキル;アリール;又はヘテロアリールよりなる群から選択されるか;或いは
Rb及びRcは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ又はC1-6−アルキルにより置換されていてもよい、4〜6個の環員の複素環を形成してもよく;
Rdは、OH又はC1-6−アルキルであり;
Re及びRfは、H、場合によりヒドロキシにより置換されているC1-6−アルキル、−C(O)−C1-6−アルキル;S(O)2−C1-6−アルキルである]で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。 - E及びJが、Nであり、Gが、Cであり、そしてL若しくはMの一方が、Nであり、かつもう一方が、CHであるか;又は
L及びGが、Nであり、Eが、Cであり、そしてJ及びMが、CHであり;
R1が、H、ハロ、CF3、CHF2、又はC1-6−アルキルであり;
R2が、H、ハロ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、CF3又はCHF2であり;
R3が、H、−C(CH3)2OH、直鎖C1-4−アルキル又はC3-4−シクロアルキル(これらは、場合により、1〜6個のF及び1〜2個のOHよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
Aが、アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリール(これらは、場合により1〜4個のRaにより置換されている)よりなる群から選択され;
Raが、F、ヒドロキシ、アミノ、C1-6−アルキル(これは、場合によりヒドロキシにより置換されている)、C1-6−アルコキシ、C3-4−シクロアルキル、−CO−Rb、SO2−Rc、又はSO2−NRdReであり;
Rbが、アミノであり;
Rcが、OH又はC1-6−アルキルであり;
Rd及びReが、同一であっても異なっていてもよく、H;直鎖若しくは分岐のC1-6−アルキル(これは、場合により、F、シアノ、ヒドロキシ、ジ(C1-6−アルキル)アミノ、C3-6−シクロアルキル、5個若しくは6個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている);C3-6−シクロアルキル;アリール;又はヘテロアリールよりなる群から選択されるか;或いは
Rd及びReが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ及びC1-6−アルキルにより置換されていてもよい、4〜6個の環員の複素環を形成してもよい、請求項1記載の式(I)の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。 - Aが、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、及びチオフェン−2−イル(これらは、場合により1〜4個のRaにより置換されている)よりなる群から選択される、請求項4記載の化合物。
- Aが、フェニルである、請求項5記載の化合物。
- 3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジフルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−tert−ブチル−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−メタンスルホニル−フェニルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−シアノ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エタノール;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−フェニルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジフルオロ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジメチル−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
N−メチル−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
N−メチル−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
7−ジフルオロメチル−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
7−ジフルオロメチル−3−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
4−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;及び
4−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−メタノール;
(2−{5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エチルアミン;
4−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンズアミド;
3−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール;
{3−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−メタノール;
N−{4−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−アセトアミド;
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−プロパン−2−オール;
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール;
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール;
2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−フェニル}−プロパン−2−オール;及び
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−N−メチル−ベンズアミド
よりなる群から選択される、請求項6記載の化合物。 - Aが、ピリジン−2−イルである、請求項5記載の化合物。
- 3−ピリジン−2−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンである、請求項8記載の化合物。
- Aが、ピリジン−3−イルである、請求項5記載の化合物。
- 3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
3−(2−シクロプロピル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(6−メチル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(2−シクロプロピル−ピリジン−5−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
3−(2−メチル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチンアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
6−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−(4−クロロ−フェニル)−3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
6−メトキシ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸;
3−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−オール
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−l−メチル−エチル)−アミド;
3−ピリジン−3−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−メチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−メチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−6−メチル−ピリジン−2−イルアミン;
3−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−イルアミン;
メチル−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
2−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミノ}−エタノール;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
N−(メチルスルホニル)−N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−メタンスルホンアミド;
2−アミノ−5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチノニトリル;
2−アミノ−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ニコチノニトリル;
3−トリフルオロメチル−5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルエチニル)−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メタノール;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−エチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;及び
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
よりなる群から選択される、請求項10記載の化合物。 - Aが、ピリジン−4−イルである、請求項5記載の化合物。
- 3−(2−メチル−ピリジン−4−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、又は
3−ピリジン−4−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンである、請求項12記載の化合物。 - Aが、チアゾール−2−イル又はチアゾール−5−イルである、請求項5記載の化合物。
- 2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸;
2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド;
2−[5−(3−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
4−メチル−2−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
2−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド;
2−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸アミド;
2−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項14記載の化合物。 - Aが、チオフェン−2−イルである、請求項5記載の化合物。
- 5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−シクロプロピル−5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[5−(ピペラジン−1−スルホニル)−チオフェン−2−イルエチニル]−7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−アミノ−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−アミノ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−3−イルアミド;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸ピリジン−4−イルアミド;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−tert.−ブチル−5−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)−アミド
よりなる群から選択される、請求項16記載の化合物。 - Aが、ピリミジン−4−イル又はピリミジン−5−イルである、請求項5記載の化合物。
- 3−ピリミジン−5−イルエチニル−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(2−クロロ−ピリミジン−5−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルエチニル)−7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
N−アセチル−N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イル}−アセトアミド;
N−{5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イル}−アセトアミド;
5−[5−(3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[7−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;及び
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
よりなる群から選択される、請求項18記載の化合物。 - Aが、ピリダジン−3−イルである、請求項5記載の化合物。
- 6−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリダジン−3−イルアミン;及び
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−7−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピリダジン−3−イルアミン
よりなる群から選択される、請求項20記載の化合物。 - Aが、ピリダジン−2−イルである、請求項5記載の化合物。
- 5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピラジン−2−イルアミン;及び
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−ピラジン−2−イルアミン
よりなる群から選択される、請求項22記載の化合物。 - Aが、フェニルである、請求項24記載の化合物。
- 2,4−ジフルオロ−5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[7−ジフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
よりなる群から選択される、請求項25記載の化合物。 - Aが、チオフェン−2−イルである、請求項24記載の化合物。
- 5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;及び
4−[4−ジフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される、請求項27記載の化合物。 - Aが、ピリジン−3−イルである、請求項24記載の化合物。
- 8−ピリジン−3−イルエチニル−4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン;及び
5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
よりなる群から選択される、請求項29記載の化合物。 - Aが、ピリミジン−5−イルである、請求項24記載の化合物。
- 5−[4−トリフルオロメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミンである、請求項29記載の化合物。
- Aが、フェニルである、請求項33記載の化合物。
- 4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジフルオロ−5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−フェニル}−エタノール;及び
4−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ベンズアミド
よりなる群から選択される、請求項34記載の化合物。 - Aが、ピリジン−3−イルである、請求項33記載の化合物。
- 3−ピリジン−3−イルエチニル−8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−シクロプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;
5−[8−フルオロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;及び
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン
よりなる群から選択される、請求項36記載の化合物。 - Aが、チオフェン−2−イルである、請求項33記載の化合物。
- 5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[8−シアノ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド;及び
5−[8−シクロプロピル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
よりなる群から選択される、請求項38記載の化合物。 - Aが、チアゾール−2−イルである、請求項33記載の化合物。
- 2−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−チアゾール−5−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミドである、請求項40記載の化合物。
- Aが、ピリミジン−5−イルである、請求項33記載の化合物。
- 5−[8−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
3−(2−アミノ−ピリミジン−5−イルエチニル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[8−フルオロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン;及び
5−[6−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミン
である、請求項42記載の化合物。 - Aが、ピリジン−3−イルである、請求項44記載の化合物。
- 5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミンである、請求項45記載の化合物。
- Aが、チオフェン−2−イルである、請求項44記載の化合物。
- 5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミドである、請求項47記載の化合物。
- Aが、ピリミジン−5−イルである、請求項44記載の化合物。
- 5−[8−トリフルオロメチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル]−ピリミジン−2−イルアミンである、請求項50記載の化合物。
- Aが、ピリジン−3−イルである、請求項51記載の化合物。
- 5−[7−シクロプロピル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミン;又は5−[7−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルエチニル]−ピリジン−2−イルアミンである、請求項52記載の化合物。
- 請求項54〜57のいずれか1項により製造される化合物。
- mGluR2活性化が役割を演じるか又は関与している、疾患又は症状の予防又は治療のための、請求項1〜53のいずれか1項記載の化合物を含む、薬剤組成物。
- 精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害及び神経膠腫のような、急性及び/又は慢性の神経疾患の予防又は治療のための、請求項59記載の薬剤組成物。
- mGluR2活性化が役割を演じるか又は関与している、疾患又は症状の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜53のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害及び神経膠腫を含む、急性及び/又は慢性の神経疾患の治療又は予防のための、請求項61記載の使用。
- 本明細書に前記の発明。
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