KR20090084958A - ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘 유도체 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 제조 방법, CNS 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009038266312-PAT00001
상기 식에서,
R1 내지 R3, A, M, L, E, G, 및 J는 명세서 및 제 1 항에 정의된 바와 같다.

Description

ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘 유도체{ACETYLENYL-PYRAZOLO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 제조 방법, CNS 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 그의 용도 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 발생되고, 이는 신경 수용기를 갖는 뉴론에 의해 보내진다.
L-글루탐산은, CNS에서 가장 흔히 발생하는 신경전달물질로, 수많은 생리 과정에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용기는 두 개의 주요 그룹으로 나뉘어진다. 제 1 주요 그룹은 리간드-제어된 이온 채널을 형성한다. 향대사성 글루타메이트 수용기(mGluR)는 제 2 주요 그룹을 형성하고, 또한 G-단백질-결합된 수용기의 패밀리에 속한다.
현재, 이러한 mGluR의 8개의 상이한 일원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 아형을 갖는다. 구조적인 특질, 이차 대사산물의 합성에 미치는 상이한 영향 및 저분자량 화학 화합물에 대한 상이한 친화도를 기준으로, 이들 8개의 수용기는 3개의 서브-그룹으로 나뉘어지고; mGluR1 및 mGluR5는 그룹 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 그룹 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 그룹 III에 속한다.
그룹 II에 속하는 향대사성 글루타메이트 수용기의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예컨대 정신병, 정신분열병, 알쯔하이머 질병, 인지 장애 및 기억력 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 장기이식에 의해 발생되는 제한된 뇌 기능, 뇌에 불량한 혈액 공급, 척수 상해, 두부 상해, 임신에 의한 저산소증, 심장 정지 및 저혈당이다. 추가적인 치료가능한 적응증은 만성 및 급성 통증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 눈 상해, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 야기된 파킨슨병, 글루타메이트-결핍 작용을 야기하는 상태, 예컨대 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증, 우울증 및 신경아교종이고, 이는 mGluR2 길항제가 인간 신경아교종 세포에서 세포 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문이다(문헌 [J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95]).
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 그 자체 또는 약학적 활성 물질, 그의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제 및 그의 생산뿐만 아니라, 상기 언급한 종류의 질병의 조절 또는 예방에서 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 각각 상응하는 약제의 생산이다.
특히, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009038266312-PAT00002
상기 식에서,
E 및 J중 어느 하나는 N이고, G는 C이고, L 또는 M중의 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나;
L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이거나;
J, G 및 L은 N이고, E는 C이고, M은 CH이거나;
E 및 L은 N이고, J 및 M은 CH이고, G는 C이고;
R1은 H, 할로, CF3, CHF2, 또는 C1 -6-알킬이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
R3은 H; -C(CH3)2OH; 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고, 이는 1 내지 6개의 F 및 1 내지 2개의 OH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
A는 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ra는 할로, 하이드록시, 사이아노, CF3, NReRf, 아미노 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -4-사이클로알킬, CO-NRbRc, SO2-NRbRc; 또는 SO2-Rd이고;
Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수 있으며, H; F, 사이아노, 하이드록시, C1 -6-알콕시, -NH-C(O)-O-C1 -6-알킬, 아미노, (C1 -6-알킬)아미노, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3 -6-사이클로알킬, 5개 또는 6개의 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 아릴; 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는
Rb 및 Rc는, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하이드록시 또는 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6 고리 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
Rd는 OH 또는 C1 -6-알킬이고;
Re 및 Rf는 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 또는 S(O)2-C1-6-알킬이다.
놀랍게도, 화학식 1의 화합물이 향대사성 글루타메이트 수용기 길항제임을 발견하였다. 화학식 1의 화합물은 귀중한 치료 특성을 갖는 것을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물은 또한 그의 전구약물의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스터, N-옥사이드, 포스페이트 에스터, 글리코아마이드 에스터, 글리세라이드 접합체 등이다. 전구약물은 흡수, 분배에서 약동학 및 뇌로의 전달에서 본 화합물의 장점에 가치를 더할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 명세서에서 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다. 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 나타내고, 예 컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-뷰틸, 및 t-뷰틸 등이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자와 결합된 상기에서 정의한 저급 알킬 잔기이다. "저급 알콕시" 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 및 아이소프로폭시 등을 포함한다. 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시의 예는 2,2,2-트라이플루오로에톡시 기이다.
용어 "C1-C7-알킬아미노"는 -NHR7 기이고, 여기서 R7은 상기 정의한 C1-C7 알킬 기이다.
용어 "다이(C1-C7)알킬아미노"은 -NR7R8 기이고, 여기서 R7 및 R8은 수소 또는 상기에 정의된 C1-C7알킬 기로부터 선택된다. 다이(C1-C7)알킬아미노 기의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 다이(메틸)아미노, 다이(에틸)아미노, 메틸에틸아미노, 및 본원에서 이후 구체적으로 예시한 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 1개의 개별적인 고리, 또는 그 중 하나 이상의 고리가 자연계에서 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 구성된 방향족 카보사이클릭 기를 나타낸다. 바람직한 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴"은, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 방향족을 의미한다. 질소로부터 선택되는 헤테로아릴 기들이 바람직하다. 이러한 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 또는 피리다진일, 및 특히, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 티아졸-2-일 및 티오펜-2-일을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개, 바람직하게 3 내지 8개, 더욱 바람직하게 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 기를 의미하고, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 3 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬이 가장 바람직하다.
용어 "5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기"는 고리 원으로서 하나 이상의 탄소 원자, 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 고리 원으로 구성되고, 나머지 고리 원은 탄소 원자인 5 또는 6개의 고리 원을 갖는 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 1H-테트라졸; 2H-테트라졸; 1,2,3- 및 1,2,4-트라이아졸; 이미다졸; 피롤; 1,2,3-, 1,3,4- 또는 1,2,5-티아다이아진; 1,4-옥사진; 1,2- 또는 1,4-티아진; 4-모폴린일; 1-피롤리딘일; 1-피페라진일, 바람직하게 4-모폴린일; 1-피롤리딘일 또는 1-피페라진일을 포함한다. 이러한 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리의 치환기는, 이에 한정되지는 않지만, 할로, 아미노, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알켄일, C3 -8-사이클로알킬, 또는 CF3, 및 바람직하게 C1 -6-알킬; 또는 CF3을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부가 염"은 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기 염기로부터 유도된 임의의 염을 지칭한다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 1
Figure 112009038266312-PAT00003
상기 식에서,
E 및 J중 어느 하나는 N이고, G는 C이고, L 또는 M중의 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나; 또는
L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이고;
R1은 H, 할로, CF3, CHF2, 또는 C1 -6-알킬이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
R3은 H; -C(CH3)2OH; 선형 C1 -4-알킬 또는 C3 -4-사이클로알킬이고, 이는 1 내지 6개의 F 및 1 내지 2개의 OH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
A는 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ra는 F; 하이드록시; 아미노; 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시; C3 -4-사이클로알킬; CO-NRb; SO2-Rc; 또는 SO2-NRdRe이고;
Rb는 아미노이고;
Rc는 OH 또는 C1 -6-알킬이고;
Rd 및 Re는 동일하거나 상이할 수 있으며, H; F, 사이아노, 하이드록시, 다이(C1 -6-알킬)아미노, C3 -6-사이클로알킬, 5개 또는 6개의 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬; C3 -6-사이클로알킬; 아릴; 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는
Rd 및 Re는, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하이드록시 및 C1 -6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6 고리 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물을 포함한다:
Figure 112009038266312-PAT00004
상기 식에서,
L 또는 M중의 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이고;
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물은 하기 화학식 1a1의 화합물을 포함한다:
[화학식 1a1]
Figure 112009038266312-PAT00005
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일 및 티오 펜-2-일로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물로, 예를 들어, 하기의 화합물이다:
3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
2,4-다이플루오로-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-3차-뷰틸-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
2-메틸-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-(3-메탄설폰일-페닐에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-[5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드;
3-플루오로-4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-모폴린-4-일-에틸)-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-사이아노-에틸)-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
4-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
2-플루오로-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
1-{4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-에탄올;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
3-페닐에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
4-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드;
4-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드;
3-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[7-사이클로프로필-5-(3,4-다이클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
3-[7-사이클로프로필-5-(3,4-다이클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[7-사이클로프로필-5-(3,4-다이클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
2,4-다이플루오로-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N,N-다이메틸-4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[4-(모폴린-4-설폰일)-페닐에틴일]-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
N-메틸-4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-메톡시-에틸)-4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-다이메틸아미노-에틸)-4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[3-(모폴린-4-설폰일)-페닐에틴일]-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
N-메틸-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-메톡시-에틸)-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-에틸)-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아마이드;
4-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드;
7-다이플루오로메틸-3-[4-(모폴린-4-설폰일)-페닐에틴일]-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
4-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-메틸-벤젠설폰아마이드;
4-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드;
4-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아마이드;
7-다이플루오로메틸-3-[3-(모폴린-4-설폰일)-페닐에틴일]-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-메틸-벤젠설폰아마이드;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아마이드;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤젠설폰아마이드;
4-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[5-(4-클로로-페닐)-7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[5-(4-클로로-페닐)-7-하이드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
4-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
4-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
{4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-메탄올;
(2-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노}-에틸)-카밤산 3차-뷰틸 에스터;
1-{4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-에틸아민;
4-[7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤즈아마이드;
3-[7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
2-{4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-프로판-2-올;
{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-메탄올;
N-{4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-아세트아마이드;
4-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
2-[5-(4-클로로-페닐)-3-(4-하이드록시메틸-페닐에틴일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-2-올;
2-{4-[5-(4-클로로-페닐)-7-하이드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-프로판-2-올;
2-{4-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-프로판-2-올;
2-{4-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-프로판-2-올; 및
4-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-메틸-벤즈아마이드.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리딘-2-일인 화합물로, 예를 들어 3-피리딘-2-일에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘이다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선 택적으로 치환된 피리딘-3-일인 화합물로, 예를 들어 하기 화합물이다:
3-피리딘-3-일에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 아마이드;
3-(2-사이클로프로필-피리딘-3-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-(6-메틸-피리딘-3-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-(2-사이클로프로필-피리딘-5-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
3-(2-메틸-피리딘-3-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-니코틴아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 3차-뷰틸아마이드;
6-메톡시-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-(4-클로로-페닐)-3-피리딘-3-일에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸)-아마이드;
6-메톡시-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산;
3-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
3-(6-메톡시-피리딘-3-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-(5-메톡시-피리딘-3-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-올
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드;
5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드;
3-피리딘-3-일에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-메틸-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-3-메틸-피리딘-2-일아민;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-6-메틸-피리딘-2-일아민;
3-(6-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-일아민;
메틸-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일}-아민;
2-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아미노}-에탄올;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-카복실산 아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
N-(메틸설폰일)-N-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일}-메탄설폰아마이드;
N-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일}-메탄설폰아마이드;
2-아미노-5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-니코티노나이트릴;
2-아미노-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-니코티노나이트릴;
3-트라이플루오로메틸-5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민;
N-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일}-아세트아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-카보나이트릴;
5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
[3-(6-아미노-피리딘-3-일에틴일)-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-메탄올;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민; 및
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은, A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리딘-4-일인 화합물로, 예를 들어, 3-(2-메틸-피리딘-4-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 3-피리딘-4-일에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘이다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은, A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 티아졸-2-일 또는 티아졸-5-일인 화합물로, 예를 들어 하기의 화합물이다:
2-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산;
2-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
2-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산 아마이드;
2-[5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
4-메틸-2-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
2-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
2-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
2-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
2-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산 아마이드;
2-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산 아마이드;
2-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드; 및
N-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-2-일}-아세트아마이드.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은, A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 티오펜-2-일인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물이다:
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-사이클로프로필-5-(3,4-다이클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 3차-뷰틸아마이드;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 3차-뷰틸아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 3차-뷰틸아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드; 및
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-하이드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 3차-뷰틸아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 3차-뷰틸아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 3차-뷰틸아마이드;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드; 및
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
7-다이플루오로메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피 리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드;
7-다이플루오로메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드;
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드;
5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드;
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-[5-(피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-[5-(피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-아미노-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피 리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-아미노-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(피리딘-4-일메틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(피리딘-3-일메틸)-아마이드;
5-[4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(피리딘-3-일메틸)-아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 피리딘-3-일아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 피리딘-4-일아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 피리딘-3-일아마이드;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 피리딘-4-일아마이드;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2,6-다이메틸-피리딘-4-일메틸)-아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-3차-뷰틸-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드;
5-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드; 및
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-5-일인 화합물로, 예를 들어, 하기와 같다:
3-피리미딘-5-일에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-(2-클로로-피리미딘-5-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
3-(2-클로로-피리미딘-4-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
N-아세틸-N-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일}-아세트아마이드;
N-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일}-아세트아마이드;
5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
5-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민; 및
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선 택적으로 치환된 피리다진-3-일인 화합물로, 예를 들어 하기와 같다:
6-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리다진-3-일아민; 및
6-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리다진-3-일아민.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a1의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피라진-2-일인 화합물로, 예를 들어 하기와 같다:
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피라진-2-일아민; 및
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피라진-2-일아민.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 화학식 1a2의 화합물을 포함한다:
[화학식 1a2]
Figure 112009038266312-PAT00006
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a2의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물로, 예를 들어 하기와 같다:
2,4-다이플루오로-5-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
4-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
5-[4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드; 및
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(피리딘-4-일메틸)-아마이드.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a2의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 치환된 티오펜-2-일인 화합물로, 예를 들어 하기와 같다:
5-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드; 및
4-[4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-벤젠설폰아마이드.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a2의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인 화합물로, 예를 들어 하기와 같다:
8-피리딘-3-일에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘; 및
5-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-피리딘-2-일아민.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1a2의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리미딘-5-일인 화합물로, 예를 들어 5-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일에틴일]-피리미딘-2-일아민이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 1b의 화합물을 포함한다:
Figure 112009038266312-PAT00007
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1b의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선 택적으로 치환된 페닐인 화합물로, 예를 들어 하기의 화합물을 포함한다:
4-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
2,4-다이플루오로-5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
3-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드;
1-{4-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-페닐}-에탄올; 및
4-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-벤즈아마이드.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1b의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인 화합물로, 예를 들어 하기와 같다:
3-피리딘-3-일에틴일-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
3-(6-아미노-피리딘-3-일에틴일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴;
5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 아마이드;
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 아마이드;
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-사이클로프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민;
5-[8-플루오로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민; 및
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1b의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 티오펜-2-일인 화합물로, 예를 들어 하기와 같다:
5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[8-사이아노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드; 및
5-[8-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1b의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 티아졸-2-일인 화합물로, 예를 들어 2-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드이다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1b의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선 택적으로 치환된 피리미딘-5-일로, 예를 들어 하기와 같다:
5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
3-(2-아미노-피리미딘-5-일에틴일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴;
5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민;
5-[8-플루오로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민; 및
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 화학식 1c의 화합물을 포함한다:
Figure 112009038266312-PAT00008
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1c의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인 화합물로, 예를 들어 5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민이다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1c의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 티오펜-2-일인 화합물로, 예를 들어 5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드이다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1c의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리미딘-5-일인 화합물로, 예를 들어 5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 화학식 1d의 화합물을 포함한다:
Figure 112009038266312-PAT00009
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1d의 화합물은 A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 피리딘-3-일인 화합물로, 예를 들어, 5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민; 및 5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 공지된 방법 그 자체 및 염으로 전환되는 화합물의 특성을 고려하여 쉽게 제조될 수 있다. 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 또는 사이트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산이 화학식 1, 1a, 1a1, 1b 및 1c의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 1a1의 화합물의 제조 방법을 포함하며, 상기 방법은 화학식 8b의 화합물을 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 1a1의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요하다면 화학식 1a1의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염으로 전환하는 단계를 포함한다.
Figure 112009038266312-PAT00010
Figure 112009038266312-PAT00011
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의한 바와 같고;
Z는 브로마이드, 아이오다이드 또는 트라이플루오로메틸설포네이트이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 1a1의 화합물의 제조 방법을 포함하며, 상기 방법은 화학식 6의 화합물을 화학식 16의 화합물과 반응시켜 화학식 1a1의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요하다면 화학식 1a1의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염으로 전환하는 단계를 포함한다.
Figure 112009038266312-PAT00012
Figure 112009038266312-PAT00013
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의한 바와 같고;
Riv는 I 또는 Br이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화학식 1a2의 화합물을 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 화학식 34의 화합물을 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 1a2의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요하다면 화학식 1a2의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염으로 전환하는 단계를 포함한다.
Figure 112009038266312-PAT00014
화학식 15
Figure 112009038266312-PAT00015
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의한 바와 같고,
Z는 브로마이드, 아이오다이드, 또는 트라이플루오로메틸설포네이트이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 1b의 화합물의 제조를 위한 방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 26의 화합물을 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우 화학식 1b의 화합물을 그의 약학 적으로 허용가능한 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112009038266312-PAT00016
화학식 15
Figure 112009038266312-PAT00017
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의한 바와 같고; Z는 브로마이드, 아이오다이드 또는 트라이플루오로메틸설포네이트중의 하나이다.
화학식 8b의 화합물은 Riii이 H인 화학식 VIII의 화합물이다. 상기 화학식 8b의 중간 화합물(여기서, R3은 CF3 또는 CHF2이고, R1, R2는 상기 정의된 바와 같음)의 합성은, 그 과정이 하기 반응식 1a에서 개괄되어 있는 하기 일반 과정 Ia에 따라 수행될 수 있다. 상기 화학식 8b의 중간 화합물(여기서, R1, R2, R3은 상기 정의한 바와 같지만, R3은 CF3 또는 CHF2와는 다름)은 화학식 VIc의 중간 화합물(여기서, R2, R3은 상기 정의한 바와 같지만, R3은 CF3 또는 CHF2와는 다름)로부터 일반 과정 Ia의 단계 3.1a에 따라 제조될 수 있다. 화학식 VIc의 화합물은 Rii는 I인 화학식 6의 화합물이다. 이러한 화학식 VIc의 중간 화합물의 합성은, 그 과정이 하기 반응식 1b에 개괄되어 있는 하기 과정 Ib에 따라 수행될 수 있다.
화학식 15의 화합물과 화학식 8b의 화합물의 반응은, 예를 들어, 그 과정이 하기 반응식 2에 개괄되어 있는 하기 일반 과정 II에 따라 수행될 수 있다. 반응식 1a, 1b, 및 2에서, R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같다. 과정 Ia, Ib 및 II는 화학식 1a1의 모든 화합물의 제조에 적용될 수 있다.
Figure 112009038266312-PAT00018
일반 과정 Ia
단계 1.1a:
유기 용매(예: 3차-뷰틸-메틸-에터)중의 화학식 III의 화합물의 교반된 용액에, 메탄올중 나트륨 메톡사이드의 용액에 이어, 유기 용매(예: 3차-뷰틸-메틸-에 터)중의 화학식 II의 화합물의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 19시간 동안 실온에서 교반하고, 냉각하고, 산성화시키고, 추출한다(예를 들어, 다이에틸 에터로). 모은 유기 층을 세정하고, 건조하고(예: MgSO4), 증발시켜 조질의 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용한다.
단계 2a.1a:
유기산(예: 아세트산)중의 화학식 IV의 화합물 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-브로모-피라졸(화학식 Va의 화합물) 또는 상업적으로 입수한 3-아미노-피라졸(화학식 Vb의 화합물)의 혼합물을 약 3시간 동안 환류 조건하에서 가열한다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 물로 천천히 희석한다. 침전물을 여과로 모아 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물을 수득한다.
단계 2b.1a:
유기 용매(예: 아세트산, 아세토나이트릴 또는 클로로포름)중의 화학식 VIb의 화합물의 교반된 혼합물에, 나트륨 아세테이트 및 아이오딘 모노클로라이드 또는 N-브로모석신이미드를 첨가하고, tlc 또는 HPLC 분석이 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 23℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 천천히 희석하고, 침전물을 여과로 모으고 유기 용매(예: 에틸 아세테이트)로 추출하여 화학식 VIc 또는 VIa의 화합물을 수득한다.
단계 3a.1a:
용매(예: THF 또는 DMF)중에 화학식 6의 화합물의 교반된 용액에, 상업적으 로 입수한 트라이메틸실릴아세틸렌(화학식 VII의 화합물), 팔라듐-촉매(예: PdCl2(PPh3)2), 추가로 촉매량의 트라이페닐포스핀, 아민 염기(예: 트라이에틸아민)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 가스로 퍼징한다. 그 후, 구리(I)-촉매(예: CuI)를 첨가하고, 박막 크로마토그래피 또는 HPLC 분석이 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 70℃ 내지 90℃로 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조시켜 조질의 생성물을 수득하거나, 실리카 겔로 직접적으로 코팅한다. 조질의 생성물을 정제하여(예: 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해) 생성물(화학식 VIIIa의 화합물)을 수득하고, 이를 추가로 정제할 수 있다(예: 에탄올/에터/헵테인으로 결정화에 의해).
단계 3b.1a:
양성자 유기 용매(예: 메탄올)중의 화학식 VIIIa의 교반된 용액에, 촉매량의 카보네이트 염기(예: 칼륨 카보네이트)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 0℃에서 교반하고, 산성화시키고, 추출한다(예: 3차-뷰틸메틸에터로). 모은 유기 층을 세정하고 건조하고(예: Na2SO4), 증발시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 정제하여(예: 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해) 생성물을 수득하고(화학식 8b의 화합물), 이를 추가로 정제한다(예: 에탄올/에터/헵테인로 결정화에 의해).
Figure 112009038266312-PAT00019
일반 과정 Ib
단계 1.1b:
톨루엔중의 나트륨 하이드라이드의 현탁액에, 다이에틸 카보네이트 및 화학식 II의 화합물을 차례로 첨가한다. 수소 기체가 생성되는 과정 동안 용액을 100℃로 천천히 가온한다. 혼합물을 6 내지 15시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 혼합물을 10℃로 냉각한 후, 아세트산에 이어서 얼음물 및 농축 HCl을 첨가한다. 혼합물을 추출한다(예: 에틸 아세테이트로). 유기 층을 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 차례로 세정하고, 건조시키고(예: NaSO4로), 증발시킨다. 남은 조질의 화학식 X의 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하거나, 바람직하게, 예를 들어 증류에 의해 사용할 수 있다.
단계 2.1b:
화학식 X의 화합물 및 3-아미노-피라졸의 혼합물을 가열하고, 2 내지 6시간 동안 약 150℃에서 순물질로, 또는 1 내지 20시간 동안 용매(예: 에탄올 또는 아세트산)중에서 교반한다. 화학식 XI의 생성물을 용매(예: 에탄올 또는 에틸 아세테이트)로 냉각된 반응 혼합물을 분쇄함으로써, 또는 단순히 반응 혼합물을 냉각하고 결정화된 생성물을 수집함으로써, 또는 생성물을 물로 침전시킴으로써 단리할 수 있다.
단계 3.1b:
화학식 XI의 화합물을 바람직하게 염기성 촉매(예: 다이메틸 아닐린)의 존재하에서 1 내지 15시간 동안 80 내지 100℃에서 POCl3로 교반하면서 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 물과 유기 용매(예: 다이클로로메탄 또는 에틸 아세테이트) 사이에 분배하고, 유기 층을 물과 염수로 세정하고, 건조하고(예: NaSO4로), 증발한다. 남은 화학식 XII의 조질의 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하거나, 또는 바람직하게 예를 들어 결정화에 의해 정제하여 사용할 수 있다.
단계 4.1b:
화학식 VIb의 화합물(여기서, R3은 선형 C1 -4-알킬 또는 C3 -4-사이클릭알릴이다)의 제조를 위해, THF중의 화학식 XII의 화합물, 시약 R3ZnCl(화학식 XIIIa의 화합물) 또는 Zn(R3)2(화학식 XIIIb의 화합물), 및 Pd(O) 촉매(예: Pd(PPh3)4)의 용액 을 0.5 내지 6시간 동안 40℃ 내지 70℃로 가열한다. 냉각된 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조하고(예: NaSO4로), 증발시킨다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 직접 사용할 수 있거나, 먼저 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제할 수 있다. 상기 전환에서, 잔기 R3중의 선택적인 하이드록실 치환기를 적합한 보호 기, 예컨대 트라이메틸실릴 또는 아세틸 기로 보호해야만 한다.
화학식 VIb의 화합물(여기서, R3은 수소임)의 제조를 위해, 용매(예: 에탄올)중의 화학식 XII의 화합물의 용액을 0.1 내지 2시간 동안 20℃에서 목탄상의 팔라듐 및 염기(예: 트라이에틸아민)의 존재하에서 수소 대기 중에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 화학식 VIb의 화합물(여기서, R3은 수소임)을 수득한다.
단계 5.1b:
화학식 XIV의 화합물은, 반응성 클로로 화합물의 카본일화 반응에 사용되는 표준 반응 조건에서, 예를 들어 에탄올 중에서 트라이에틸아민 및 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(PPh3)4의 존재하에서 일산화탄소 대기하에서 50 bar의 압력에서 120℃에서 16시간 동안 화학식 XII의 화합물의 용액을 가열함으로써 제조된다. 생성된 화학식 XIV의 에틸 에스터를 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 6.1b:
화학식 VIb의 화합물(여기서, R3은 2-하이드록시-프로프-2-일 기이다)의 제조를 위해, 화학식 XIV의 화합물을 1 내지 3시간 동안 0 내지 20℃에서 다이에틸 에터중의 메틸마그네슘 브로마이드 약 2 당량으로 처리한다. 혼합물을 희석된 수성 산(예: 10% H2SO4)으로 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조하고(예: NaSO4로), 증발시켜 화학식 VIb의 화합물(여기서, R3는 2-하이드록시-프로프-2-일 기이다)을 수득한다.
화학식 VIb의 화합물(여기서, R3은 하이드록시메틸 기이다)의 제조를 위해, 메탄올 및 선택적 공용매(예: THF)중의 화학식 XIV의 화합물의 용액을 0.5 내지 2시간 동안 0 내지 10℃에서 NaBH4 약 10 당량으로 분획방식으로 처리한다. 혼합물을 희석된 수성 산(예: 3N HCl)으로 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조하고(예: NaSO4로), 증발시켜 화학식 VIb의 화합물(여기서, R3은 하이드록실메틸 기이다)을 수득한다.
화학식 VIb의 화합물(여기서, R3은 1-하이드록시-선형 C1 -4-알킬 기이다)의 제조를 위해, THF중의 화학식 XIV의 화합물의 용액을 먼저 -70℃ 내지 -20℃에서 선형 C1 -4-알킬마그네슘 브로마이드 또는 선형 C1 -4-알킬마그네슘 클로라이드의 용액으로 처리한 후, 적합한 환원제(예: NaBH4)를 사용하여 생성된 케톤 중간 물질을 그 상태에서 또는 단리한 후 환원시켜 화학식 VIb의 화합물(여기서, R3은 1-하이드록시-선형 C1 -4-알킬 기이다)을 수득한다.
단계 7.1b:
화학식 VIc의 화합물을 0℃ 내지 70℃에서 비활성 용매(예: N,N-다이메틸포름아마이드)중에서 적합한 아이오다이드화(예: NIS) 시약으로 화학식 VIb의 화합물을 처리하여 수득할 수 있다.
Figure 112009038266312-PAT00020
일반 과정 II
단계 1.2:
용매(예:THF 또는 DMF)중의 화학식 8b의 화합물 및 화학식 15의 화합물(Z는 브로마이드, 아이오다이드 또는 트라이플루오로메틸설포네이트이고, A는 상기 정의한 바와 같다)의 교반된 용액에, 아민 염기(예: 트라이에틸아민)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 약 10 내지 20분 동안 아르곤 가스로 퍼징한다. 그 후, 팔라듐-촉매(예: PdCl2(PPh3)2), 추가로 촉매량의 트라이페닐포스핀 및 구리(I)-촉매(예: CuI)를 첨가하고, 혼합물을 박막 크로마토그래피 또는 HPLC 분석이 소량 성분이 완 전히 전환된 것을 나타낼 때까지 70℃ 내지 90℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 증발 건조시켜 조질의 생성물을 수득하거나, 또는 실리카 겔 상에서 직접 코팅한다. 조질의 생성물을 정제하여(예: 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해) 생성물(화학식 1의 화합물)을 수득하고, 이를 추가로 정제할 수 있다(예: 에탄올/에터/헵테인으로부터 결정화에 의해).
화학식 1a1의 화합물은 또한 단계 1.3 및 2.3과 반응식 3에서 개시된 바와 같이, 다르게 제조될 수 있다.
Figure 112009038266312-PAT00021
단계 1.3 및 2.3을 위한 과정을 일반 과정 Ia 및 II에서 상기 설명한 바와 같이 사용할 수 있고, 즉, 화학식 15의 화합물(여기서, A는 상기 정의한 바와 같고, Z는 브로마이드, 아이오다이드 또는 트라이플루오로메틸설포네이트이다)은 화학식 16의 화합물(예: 각각 화학식 XVIa의 화합물 및 화학식 XVIb의 화합물)중의 단계 3a.1a 및 3b.1a에서 제시된 과정에 따라 전환될 수 있다. 화학식 XVIb의 화합물은 화학식 6의 화합물(예를 들어, 화학식 VIa의 화합물 또는 화학식 VIc의 화합물)(여기서, R1, R2 및 R3은 단계 2.3에서 제시된 과정에 따라 상기 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다)과 커플링되어 화학식 1a1의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1b의 화합물의 합성은, 그 과정이 반응식 4에서 개략적으로 제시되어 있는 하기 일반 과정 III에 따라 수행될 수 있다(여기서, R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같다).
Figure 112009038266312-PAT00022
일반 과정 III
단계 1.4
상업적으로 입수한 화학식 XVII의 화합물 및 화학식 XVIII의 화합물을 적합한 용매(예: n-뷰탄올)중에서 혼합하고, 아민(예: DIPEA)으로 처리하고, 반응이 완결될 때까지 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하고, 생성물을 수성 산(25% HCl)로 추출하고, NaOH로 중화한 후, 적합한 유기 용매(예: 에터, TBME, DCM)로 추출하고, 증류에 의해 정제하여 벤질아민 부가 생성물을 수득한다.
단계 2.4
화학식 XVII의 화합물 및 화학식 XVIII의 화합물의 반응으로 생성된 생성물을 산성화(예: H2SO4와 같은 농축된 산으로)한 후, 화학식 XIX의 화합물을 단리한 후 회수하고 통상적인 방법을 사용하여 정제한다.
단계 3.4
용매(예: 아세토나이트릴, EtOH)중의 화학식 XIX의 화합물의 용액에, 브롬화 시약(예: NBS 또는 브롬)을 첨가한다. 그 후, 화학식 XX의 화합물을 단리하고 통상적인 방법으로 정제한다.
단계 4.4
화학식 XXII의 화합물을 적합한 용매(예: DME) 및 염기(예: 1M 수성 Na2CO3 용액)중에서 팔라듐 촉매(예: Pd(PPh3)4)를 사용하여 화학식 XXI의 화합물과 화학식 XX의 화합물의 반응으로 수득한다. 그 후, 화학식 XXII의 화합물을 단리하고, 통상적인 방법을 사용하여 정제한다.
단계 5.4
화학식 XXIII의 화합물을 적합한 용매(예: 에탄올)중에서 물, 염기(예: NaHCO3)중에서 클로로아세트알데하이드 용액으로 화학식 XXII의 화합물을 반응시켜 수득한다. 그 후, 화학식 XXIII의 화합물을 단리하고, 통상적인 방법을 사용하여 정제한다.
단계 6.4
화학식 XXIV의 화합물을 나트륨 아세테이트의 존재하에서 아세트산중의 아이오딘 모노클로라이드의 용액으로 화학식 XXIII의 화합물을 반응시켜 수득한다. 그 후, 화학식 XXIV의 화합물을 단리하고, 통상적인 방법을 사용하여 정제한다.
단계 7.4
화학식 XXV의 화합물을 적합한 용매(예: THF, DMF, DME)중에서 트라이메틸실릴아세틸렌, 촉매(예: PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4), 염기(예: 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민)로 화학식 XXIV의 화합물을 반응시켜 수득한다. 그 후, 화학식 XXV의 화합물을 단리하고, 통상적인 방법을 사용하여 정제한다.
단계 8.4
그 후, 화학식 XXV의 화합물의 트라이메틸실릴 잔기를 제거한다(예: MeOH중의 K2CO3의 첨가에 의해 또는 THF중의 TBAF의 사용에 의해). 화학식 26의 화합물을 단리하고, 통상적인 방법을 사용하여 정제한다.
단계 9.4
단계 9.4는 상기 일반 과정 II에서 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1a2의 화합물의 합성은, 그 과정이 하기 반응식 5에 개괄되어 있는 일반 과정 IV에 따라 수행될 수 있다(여기서, R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같다).
Figure 112009038266312-PAT00023
일반 과정 IV
단계 1.5
상업적으로 입수한 화학식 XXVII의 화합물의 교반된 용액(예: 메탄설폰산중에서) 및 에탄올을 교반한다. 교반하는 동안, 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가한다. 화학식 XXVIII의 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 회수한다.
단계 2.5
화학식 IV의 화합물 및 화학식 XXVIII의 화합물을 반응시킨다. 화학식 XXIX의 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 회수한다.
단계 3.5
그 후, 화학식 XXIX의 에스터를, 예를 들어, 칼륨 하이드록사이드 용액, 물 및 아세트산을 사용하여 그의 상응하는 화학식 XXX의 카복실산으로 전환시킨다. 그 후, 화학식 XXX의 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 회수한다.
단계 4.5
화학식 XXXI의 화합물은, 화학식 XXX의 화합물을 가열하여 수득된다. 그 후, 화학식 XXXI의 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 회수한다.
단계 5.5
화학식 XXXII의 화합물은, 나트륨 아세테이트의 존재하에서 아세트산중의 아이오딘 모노클로라이드의 용액과 화학식 XXXI의 화합물의 반응에 의해 수득된다. 그 후, 화학식 XXXII의 화합물을 단리하고, 통상적인 방법을 사용하여 정제한다.
단계 6.5 내지 8.5
단계 6.5 내지 8.5는, 화학식 1a2의 화합물에 대해서, 일반 과정 III에 따른 단계 7.4 내지 9.4에서 개시된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 향대사성 글루타메이트 수용기 길항제이고, 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예컨대 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머 질병, 인지 장애 및 기억력 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 장기이식에 의해 발생되는 제한된 뇌 기능, 뇌에 불량한 혈액 공급, 척수 상해, 두부 상해, 임신에 의한 저산소증, 심장 정지 및 저혈당이다. 추가적인 치료가능한 적응증은 급성 및 만성 통증, 헌팅턴 무도병, ALS, AIDS에 의한 치매, 눈 상해, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 야기된 파킨슨병, 글루타메이트-결핍 작용을 야기하는 상태, 예컨대 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증, 우울증 및 신경아교종이다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 이루어질 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성, 무기 또는 유기 담체와 제조될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 담체가 필요하지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 비전환당, 글루코즈 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등과 같은 보조제가 화학식 1의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 필요하지 않다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료 물질을 함유할 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 비활성 부형제를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요하다면, 하나 이상의 다른 치료 물질을 하나 이상의 치료 비활성 담체와 함께 생약 투여량으로 제조하는 것을 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 역시 본 발명의 목적이다.
투여량은 폭넓은 한계 내에서 변화할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구량으로 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 유효 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/day이고, 0.1 내지 10mg/kg/day의 투여량이 설명된 모든 적응증에서 바람직하다. 몸무게가 70kg인 성인의 일일 투여량은 일일 0.7 내지 1400 mg, 바람직하게 일일 7 내지 700 mg에 해당된다.
본 발명은 또한, 특히 상기 언급된 종류의 급성 및/또는 만성 신경 질환의 예방 또는 조절하기 위한, 약제 제조를 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 그룹 II mGlu 수용기 갈항제이다. 화합물은 하기 개시된 분석법에서 결정된 바와 같이, 0.150μM 이하, 전형적으로 0.030μM 이하, 이상적으로 0.010μM 이하의 활성을 나타낸다. 하기 표에서, 일부 바람직한 화합물의 구체적인 Ki 값이 개시된다.
Figure 112009038266312-PAT00024
mGlu2 핵산감염된 CHO 세포 멤브레인 상의 [ 3 H]- LY354740 결합
핵산감염 및 세포 배양
피블루스크립트(pBluescript) II에서 래트 mGlu2 수용기 단백질을 암호화하는 cDNA를 인비트로젠 리미티드(영국, 파슬리)로부터 입수한 진핵세포 발현 벡터 pcDNA I-amp로 서브클로닝하였다. 이 벡터 구성물(pcD1mGR2)을 문헌 [Chen & Okayama(1988)]에 개시된 변형된 칼슘 포스페이트 방법에 의해 CHO 세포로 네오마이신 저항성을 위한 유전자를 암호화하는 psvNeo 플라스미드와 공동 핵산감염시켰다. 상기 세포를, 기브코-인비트로젠(Gibco-Invitrogen, 칼스배드, CA, USA)에서 입수한 10% 투석된 소 태아 혈청 및 1-글루타민(2mM 최종 농도)이 감소된 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이글(Eagle) 배지에서 유지시킨다. G-418(1000㎍/mL 최종) 및 MCPG의 존재하에서 선택하였다. 클론을 5㎍의 전체 RNA를 역 전사시킨 후, 60 mM 트리스 HCl(pH 10)중의 mGlu2 수용기 특이적 프라이머 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' 및 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3', 15 mM의 (NH4)2SO4, 2 mM의 MgCl2, 25 단위/mL의 Taq 중합효소를 사용하여 1분 동안 60℃에서 어닐링, 30초 동안 72℃에서 익스텐션, 1분간 95℃에서 변성하는 것을 30 사이클 반복하는 PCR을 하여 확인하였다.
멤브레인 제조
상기 배양한 세포를 수확하고, 냉각된 PBS로 3회 세정하고, -80℃에서 냉각하였다. 펠렛을 10 mM EDTA를 함유하는 냉각된 20 mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.4)에 재현탁하고, 10,000rpm에서 10초 동안 폴리트론(키네마티카(Kinematica), AG, 리타우, 스위스)으로 균질화하였다. 4℃에서 30분 동안 원심분리한 후, 펠렛을 동일한 완충액으로 1회, 0.1 mM EDTA를 함유하는 냉각된 20 mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.4)으로 1회 세정하였다. 단백질 함유량은, 표준으로 소 혈청 알부민을 사용하여 피에르세-페르비오(Pierce-Perbio, 록포드, IL, 미국)에서 입수한 마이크로 BCA 방법을 사용하여 측정하였다.
[ 3 H]- LY354740 결합
해동 후, 상기 멤브레인을 2 mM MgCl2를 함유하는 냉각된 5OmM 트리스-HCl 완충액(pH 7)(결합 완충액)에서 재현탁하였다. 분석중의 멤브레인의 최종 농도는 25㎍ 단백질/ml이었다. 억제 실험은, 다양한 농도의 테스트될 화합물 존재하에서 1시간 동안 실온에서 10 nM의 [3H]-LY354740과 배양한 멤브레인으로 수행하였다. 배양 후, 상기 멤브레인을 와트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터 상으로 여과시키고, 냉각된 결합 완충액으로 5회 세정하였다. 비 특이적 결합을 10μM DCG IV의 존재하에서 결정하였다. 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer, 보스턴, MA, 미국)로부터 입수한 10 mL의 얼티마-골드(Ultima-gold) 신틸레이션 유체를 함유하는 플라스틱 바이알로 필터를 전환한 후, 방사능활성을 트라이-카브(Tri-Carb) 2500 TR 계수기(패커드(Packard), 쮜리히, 스위스)에서 액체 신틸레이션에 의해 결정하였다.
데이터 분석
억제 곡선은 IC50 값, 및 힐(Hill) 계수를 수득하는 4개의 매개 변수 로그 방정식으로 정합되었다.
출발 물질의 합성
일반 과정 I 및 II에서 사용한 일부 출발 물질은 상업적으로 입수가능하다. 그러나, 상기 일부 출발 물질은 하기 개관된 방법에 따라 제조되고, 달리 언급되지 않는 한 본원에서 개시된 중간 물질은 새로운 화합물이다. 일반 과정 I 및 II에서 사용한 다른 출발 물질은 하기 제조예를 참고하고 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
아세토페논 유도체의 합성(화학식 II 의 출발 물질)
실시예 A.1
3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온을 하기 과정에 따라 제조하였다.
단계 1: 5- 메틸 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
아르곤 대기하에서, DMSO(150 mL)중의 칼륨 3차-뷰탄올레이트(71.6 g, 625 mmol)의 현탁액을 기계 교반기를 장착한 1.5 L 플라스크에 넣었다. 이어서, 다이에틸 말로네이트(97.9 mL, 625 mmol)를 얼음 욕 냉각하에서 20 내지 30℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 진한 백색 현탁액에, 상업적으로 입수한 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](60.14 g, 250 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 DMSO(100 mL)로 희석하고, 적색 용액을 60℃로 가온하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 23℃로 냉각하고, 물(100 mL)중의 칼륨 하이드록사이드(85%, 65.24 g, 1 mol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 100℃로 가열하고, 추가적인 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 23℃로 냉각하고, 물(약 1000 mL)로 희석하고, 37% HCl 3으로 pH 3으로 산성화하고, 3차-뷰틸 메틸 에터(TBME)로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색의 고체를 수득하고, 이를 고온의 헵테인으로 저작 하고, 여과하고, 헵테인으로 세정하여 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하고(50.0 g, 91%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 218.9 [M-H].
단계 2: 1- 브로모 -5- 메틸 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 -벤젠
65℃에서 아세토나이트릴(450 mL)중의 3차-뷰틸 나이트라이트(45.33 mL, 382 mmol) 및 구리(II) 브로마이드(76.1 g, 341 mmol)의 급속하게 교반된 혼합물에, 단계 1의 고체 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(50.O g, 227 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 65℃에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1N HCl(1 L)로 붓고, TBME로 2회 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하고, 이를 헵테인/에틸 아세테이트 9:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색의 액체로서 수득하였다(49.8 g, 77%). MS (EI) 283.0 [M] 및 285.0 [M+2].
단계 3: 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
1-메틸-2-피롤리돈(NMP)(180 mL)중의 단계 2의 1-브로모-5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠(49.80 g, 175 mmol) 및 구리(I) 사이아나이드(16.5 g, 184 mmol)의 혼합물을 150℃로 가열하고, 질소 대기하에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1N HCl로 붓고, TBME로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하고, 이를 헵테인/에틸 아세테이트 4:1에서 2:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(35.48 g, 88%). MS (EI) 230.1 [M].
단계 4: 2-아미노-5- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
철 가루(37.42 g, 670 mmol)를 메탄올(75 mL) 및 37% HCl(93 mL)중의 단계 3으로부터 수득한 미세하게 분쇄된 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴의 교반된 현탁액에 적은 분획으로 첨가하였다. 내부 온도를 외부 물 욕 냉각에 의해 40 내지 60℃로 유지하였다. 생성된 갈색 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하여 녹색의 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 얼음 냉각수(600 mL)로 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하여 녹색 고체를 수득하고, 이를 비등하는 에탄올(700 mL)에 용해시키고, 활성 탄소(약 10 g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 고온의 용액을 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하고(23.55 g, 78%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 200.1 [M].
단계 5: 3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
무수 THF(350 mL)중의 단계 4에서 수득한 2-아미노-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(23.34 g, 117 mmol)의 용액에, 아이소아밀 나이트라이트(34.3 mL, 257 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 추가적인 아이소아밀 나이트라이트(16.6 mL, 129 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 유기 층을 1N HCl, 포 화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하고(25.82 g), 이를 벌브 대 벌브 증류에 의해 정제하여 황색 액체를 수득하고(20.11 g), 이를 최종적으로 증류에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 액체로서 수득하였다(17.10 g, 79%; 0.8 mbar에서 bp 38-42℃). MS (EI) 185.1 [M].
단계 6: 3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
다이옥세인(90 mL)중의 단계 5의 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(16.25 g, 88 mmol) 및 3N NaOH(88 mL, 264 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 1N HCl로 pH 1로 산성화시키고, TBME로 2회 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고(14.46 g, 81%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 203.1 [M-H].
단계 7: N- 메톡시 -3,N- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
0℃에서 DCM(230 mL)중의 단계 6의 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(14.1 g, 69.1 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.78 g, 111 mmol), N-메틸모폴린(12.14 mL, 111 mmol) 및 4-DMAP(844 mg, 691 mmol)의 현탁액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(15.98 g, 82.9 mmol) 및 DMF(85 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃로 가온하고, 질소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TBME로 희석하고, 물로 1회 및 염수로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고(16.92 g, 99%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISP) 248.0 [M+H].
단계 8: 1-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에탄온
-5℃에서 THF(280 mL)중의 단계 7의 N-메톡시-3,N-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(16.90 g, 68.36 mmol)의 용액에, 다이에틸 에터(45.6 mL, 136.7 mmol)중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 23℃로 가온하고, 질소 대기하에서 추가로 1.5시간 동안 23℃에서 교반을 계속하였다. 이어서, 1N HCl(100 mL)을 혼합물에 적가방식으로 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 EtOAc로 세정하고, 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 밝은 갈색 액체로서 수득하고(12.87 g, 93.1%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 202.1 [M].
실시예 A.2
3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온을 하기 순서에 의해 제조하였다.
단계 1: 5- 에톡시 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
EtOH(500 mL)에 칼륨 금속(약 21 g, 약 537 mmol)을 첨가하고, 격렬한 반응 을 얼음 욕으로 냉각시켰다. 교반을 모든 칼륨 금속이 용해될 때까지 계속하였다. 고체의 상업적으로 입수한 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](57.74 g, 240 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 어두운 적색 혼합물을 4일 동안 55 내지 60℃에서 교반하였다. 가온된 반응 혼합물을 H2O(약 2000 mL)로 천천히 붓고, 농축 HCl로 pH를 pH 2로 조정하고, 황색 침전물을 여과하고, H2O로 세정하고, 60℃에서 공기중에서 건조시켜 황색 고체를 수득하고(57.81 g, 96%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 249 [M-H].
단계 2: 1- 브로모 -5- 에톡시 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 -벤젠
단계 1의 고체 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(57.81 g, 231 mmol)을 아세토나이트릴(462 mL)중의 3차-뷰틸 나이트라이트(45.8 mL, 347 mmol) 및 무수 구리(II) 브로마이드(77.4 g, 347 mmol)의 급속하게 교반된 혼합물에 15분 동안 천천히 첨가하고, 이를 오일 욕에서 65℃로 가열하였다. 65℃에서 교반을 30분 동안 계속하고, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1N HCl로 붓고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 오일을 수득하였다(74.5 g). 헵테인/EtOAc 4:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(63.03 g, 87%). MS (EI) 313.0 [M] 및 315.0 [M+2].
단계 3: 5- 에톡시 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
NMP(197 mL)중의 단계 2의 1-브로모-5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로 메틸-벤젠(61.81 g, 197 mmol) 및 CuCN(18.51 g, 207 mmol)의 혼합물을 30분 동안 150℃로 가열하였다. 23℃로 냉각하고, 1N HCl로 붓고, TBME로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하였다. 헵테인/EtOAc 4:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(46.73 g, 91%). MS (EI) 260.1 [M].
단계 4: 2-아미노-5- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
물 욕을 내부 온도가 40 내지 50℃에서 유지되도록 냉각하면서, 철 가루(40.96 g, 733 mmol)를 MeOH(85 mL) 및 농축 HCl(102 mL)중의 단계 3의 미세하게 분쇄된 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(42.79 g, 164.5 mmol)의 교반된 현탁액에 5분 동안 적은 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각된 H2O(700 mL)로 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조하고, 비등하는 EtOH(800 mL)중에 용해시키고, 활성 탄소(약 10 g)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 고온의 용액을 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 황색의 고체를 수득하고(31.81 g, 84%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 230.1 [M].
단계 5: 3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
무수 THF(410 mL)중의 단계 4의 2-아미노-5-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(31.62 g, 137.4 mmol)의 용액에, 아이소아밀 나이트라이트(40.4 mL, 302 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거 하여 주황색 오일을 수득하고, 이를 포화 NaHCO3-용액중에 용해시키고, 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 모은 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 주황색 오일을 수득하고, 이를 더블 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류에 의해 정제하여(1.5 mbar에서 160℃ 욕 온도까지) 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(25.06 g, 85%). MS (EI) 185.1 [M].
단계 6: 3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
다이옥세인(62 mL)중의 단계 5의 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(11.5 g, 62.1 mmol) 및 3N NaOH(62.1 mL, 186.4 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 1N HCl로 pH 1로 산성화시키고, TBME로 2회 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고(13.81 g, 95%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 233.1 [M-H].
단계 7: 3- 에톡시 -N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
0℃에서 DCM(185 mL) 및 DMF(38 mL)중의 단계 6의 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(13.76 g, 59 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.17 g, 94 mmol), N-메틸모폴린(9.51 mL, 94 mmol) 및 4-DMAP(718 mg, 6 mmol)의 혼합물에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(13.52 g, 70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반하였다. 얼음 냉각된 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세 정하여, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하여(16.15 g, 100%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISP) 278.4 [M+H].
단계 8: 1-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에탄온
-5℃에서 THF(182 mL)중의 단계 7의 3-에톡시-N-메톡시-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(15.96 g, 58 mmol) 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드(Et20중의 3M, 38.37 mL, 115 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 23℃로 가온하고, 23℃에서 추가로 3시간 동안 교반을 계속하였다. 0℃로 냉각시키고, 1N HCl(274 mL)을 적가방식으로 첨가하고, 15분 동안 23℃에서 교반을 계속하고, 혼합물을 TBME로 희석하고, 상을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하고(13.10 g, 98%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 232.2 [M].
실시예 A.3
3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
1-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-에탄온을 하기 순서에 의해 제조하였다.
단계 1: 2-나이트로-5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
상업적으로 입수한 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아 민[CAS-No. 35375-74-7](72.2 g, 300 mmol)을 DMSO(600 mL)중에 용해하고, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(270 mL)을 23℃에서 첨가하고, 약한 발열 반응을 얼음 욕으로 냉각시켰다. KOH(85%, 99.0 g, 1500 mmol)를 천천히 첨가시키고, 어두운 적색 반응 혼합물을 4일 동안 23℃에서 교반하였다. 3 L 플라스크에 옮기고, 얼음 욕 냉각하에서 1500 mL의 H2O를 첨가하고, 3N HCl로 산성화시키고, 3시간 동안 23℃에서 교반시키고, 황색 침전물을 여과시키고, H2O로 세정하고, 60℃에서 공기중에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(89.47 g, 98%). MS (ISN) 303.1 [M-H].
단계 2: 1- 브로모 -2-나이트로-5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸-벤젠
단계 1의 고체 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(24.28 g, 80 mmol)을 아세토나이트릴(160 mL)중의 3차-뷰틸 나이트라이트(14.23 mL, 120 mmol) 및 무수 구리(II) 브로마이드(26.75 g, 120 mmol)의 급속하게 교반된 혼합물에 15분 동안 천천히 첨가하고, 이를 오일 욕에서 65℃로 가열하였다. 65℃에서 2시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1N HCl로 붓고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 오일을 수득하였다(35.57 g). 헵테인/EtOAc 4:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하고(30.54 g, 104%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 367 [M] 및 369 [M+2].
단계 3: 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
NMP(83 mL)중의 단계 2의 1-브로모-2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(30.54 g, 83.0 mmol) 및 CuCN(7.80 g, 87.1 mmol)의 혼합물을 30분 동안 150℃로 가열하였다. 23℃로 냉각하고, 1N HCl로 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 오일을 수득하였다(33.9 g). 헵테인/EtOAc 9:1에서 4:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(22.05 g, 85%). MS (EI) 314 [M].
단계 4: 2-아미노-5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
물 욕을 내부 온도가 25 내지 35℃에서 유지되도록 냉각하며, 철 가루(15.80 g, 283.0 mmol)를 MeOH(32 mL) 및 농축 HCl(40 mL)중의 단계 3의 미세하게 분쇄된 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(19.93 g, 63.4 mmol)의 교반된 현탁액에 5분 동안 적은 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 30℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각된 H2O(400 mL)로 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조하고, 비등하는 EtOH(400 mL)중에서 용해시키고, 활성 탄소(약 10 g)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 환류시키 고, 고온의 용액 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 어두운 녹색 고체를 수득하고(15.96 g, 84%), 이를 헵테인/EtOAc 4:1로 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(14.56 g, 81%). MS (ISN) 283 [M-H].
단계 5: 3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
무수 THF(153 mL)중의 단계 4의 2-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(14.47 g, 50.9 mmol) 용액에 아이소아밀 나이트라이트(15.0 mL, 112.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 주황색 오일을 수득하고, 이를 TBME중에 용해시키고, 1N HCl, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색 고체로서 수득하고(15.05 g), 이를 쿠겔로어 증류에 의해 정제하여(1.2 mbar에서 155℃ 욕 온도까지) 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(10.83 g, 79%). MS (EI) 269 [M].
단계 6: 3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
다이옥세인(33 mL)중의 단계 5의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(8.75 g, 33 mmol) 및 3M NaOH(3.9 g, 33 mL H2O중의 98 mmol)의 혼합물을 7.5시간 동안 환류시켰다. 얼음에 붓고, 농축 HCl로 pH 1로 산성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고(9.22 g, 98%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 286.9 [M-H].
단계 7: N- 메톡시 -N- 메틸 -3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤즈아마이드
0℃에서 DCM(100 mL) 및 DMF(20 mL)중의 단계 6의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조산(9.22 g, 32 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.00 g, 51 mmol), N-메틸모폴린(5.62 mL, 51 mmol) 및 4-DMAP(391 mg, 3.2 mmol)의 혼합물에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(7.36 g, 38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반하였다. 얼음 냉각된 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하여, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고(10.555 g, 100%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 331.O [M].
단계 8: 1-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]- 에탄온
-5℃에서 THF(100 mL)중의 단계 7의 N-메톡시-N-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(10.467 g, 32 mmol) 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드(Et20중의 3M, 21.1 mL, 64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 23℃로 가온하고, 23℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 0℃로 냉각시키고, 1N HCl(150 mL)을 적가방식으로 첨가하고, 15분 동안 23℃에서 교반을 계속하고, 혼합물을 TBME로 희석하고, 상을 분리하고, 유 기 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체로서 수득하고(9.021 g, 100%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 286.1 [M].
브로모 , 아이오도 또는 트라이플루오로메틸설포네이트 유도체(화학식 15 의 출발 물질)의 합성
실시예 B.1
5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산 아마이드
단계 1: 피리딘-3- 설폰일 클로라이드
피리딘-3-설폰산(10.3 g, 64.8 mmol), 포스포러스 펜타클로라이드(20.82 g, 100 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(10 mL, 109 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류까지 가열하였다(문헌 [J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389]에 따름). 건조될 때까지 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 얼음 물 및 메틸-3차-뷰틸 에터중에 용해시키고, 중화될 때까지 포화 NaHCO3-용액으로 조심스럽게 첨가하고, 고체 NaCl로 포화시키고, 상으로 분리시키고, Na2SO4 상에서 유기 상을 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 주황색 액체로서 수득하였다(10.85 g, 94%). MS (ISP) 178.1 [(M+H)+] 및 180.0 [(M+2+H)+].
단계 2: 5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산 아마이드
피리딘-3-설폰일 클로라이드(20 g, 112.6 mmol) 및 브롬(6.94 g, 135 mmol)의 혼합물을 8.5시간 동안 130℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다(문헌 [J. Med. Chem. 1980, 23, 1380]에 따름). 23℃로 냉각시키고, 냉각된 농축 NH4OH-용액(60 mL)으로 분획방식으로 첨가하고, DCM(80 mL)로 희석하고, 30분 동안 23℃에서 교반하였다. 농축 HCl로 pH 8로 조정하고(필수적으로 외부 냉각), 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색 고체로서 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc 1:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.34 g, 28%). MS (ISP) 237.0 [(M+H)+], 239.0 [(M+2+H)+]. mp 178-179℃.
실시예 B.2
5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
단계 1: 5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산
피리딘-3-설폰일 클로라이드(실시예 B.1 단계 1)(20 g, 112.6 mmol) 및 브롬(6.94 g, 135 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 130℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다(문헌 [J. Med. Chem. 1980, 23, 1380]에 따름). 23℃로 냉각시키고, 끈적끈적한 고체를 보다 큰 플라스크로 H2O(200 mL)과 함께 연속적으로 옮기고, 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 일부 용해되지 않은 갈색의 끈적끈적한 고체로부터 고온의 용액을 따로 덜어내고, 진공에서 작은 부피로 농축시키고, 아세톤(약 170 mL)으로 희석하고, 얼음 욕에서 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 소량의 아세톤으로 세정하고, 60℃에서 공기중에서 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득 하였다(15.37 g, 57%). MS (ISN) 235.8 [(M-H)-] 및 237.7 [(M+2-H)-]; mp >300℃.
단계 2: 5- 브로모 -피리딘-3- 설폰일 클로라이드
5-브로모-피리딘-3-설폰산(실시예 B.2 단계 1)(7.14 g, 30 mmol), 포스포러스 펜타클로라이드(9.68 g, 47 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(20 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열하였다(문헌 [J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389]에 따름). 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜 황색 반고체를 수득하고, 얼음 물 및 3차-뷰틸-메틸-에터에서 용해하고, 중화될 때까지 포화 NaHCO3-용액을 조심스럽게 첨가하고, 고체 NaCl로 포화시키고, 상으로 분리시키고, Na2SO4 상에서 유기 층을 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(7.57 g, 98%). MS (EI) 254.9 [(M)+], 256.9 [(M+2)+] 및 258.9 [(M+4)+]; mp 64℃.
단계 3: 5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 III - 설폰아마이드 -형성:
0℃에서 THF(20 mL, 다이옥세인, 또는 다른 적절한 용매) 중의 5-브로모-피리딘-3-설폰일 클로라이드(실시예 B.2 단계 2)(1.28 g, 5 mmol) 용액에, 과량의 아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(5 mL, 55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 23℃에서 교반하였다. 다르게는, Et3N을 1 당량의 아민과 함께 과량으로 첨가하였다. 반응을 산(5% 사이트르산, 1N HCl, 또는 희석한 AcOH)으로 중화시켜 후처리 하고, 적절한 유기 용매(에터, EtOAc, 또는 CH2Cl2)로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하여, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 어두운 갈색 오일을 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc(또는 CH2Cl2/Me0H/Et3N)로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(640 mg, 41%). 전형적으로, 크로마토그래피는 필요 없고, 설폰아마이드를 재결정에 의해 정제하였다. MS (ISP) = 309.2 [(M+H)+], 311.1 [(M+2+H)+]. mp 112℃.
실시예 B.3
5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산 3차- 뷰틸아마이드
5-브로모-피리딘-3-설폰일 클로라이드(실시예 B.2 단계 2)(500 mg, 2 mmol) 및 3차-뷰틸아민(1.03 mL, 10 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득하였다(620 mg, 108%). MS (ISP) 293.0 [(M+H)+], 295.2 [(M+2+H)+]. mp 110℃.
실시예 B.4
5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드
5-브로모-피리딘-3-설폰일 클로라이드(실시예 B.2 단계 2)(500 mg, 2 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올(1.03 g, 10 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다(170 mg, 26%). MS (ISP) 325.1 [(M+H)+], 327.2 [(M+2+H)+].
실시예 B.5
5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
5-브로모-피리딘-3-설폰일 클로라이드(실시예 B.2 단계 2)(500 mg, 2 mmol) 및 다이에탄올아민(1.03 g, 10 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(270 mg, 42%). MS (ISP) 325.1 [(M+H)+], 327.1 [(M+2+H)+].
실시예 B.6
3- 브로모 -N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(8.91 g, 100 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(2.88 mL, 20 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.47 g, 89%). MS (ISN) 306.1 [(M-H)-], 308.2 [(M+2-H)-]. mp 138℃.
실시예 B.7
5- 브로모 -N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-2- 메톡시 - 벤젠설폰아마이드
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(2.23 g, 25 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2메톡시벤젠설폰일 클로라이드(1.43 g, 5 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.68 g, 99%). MS (ISN) 336.2 [(M-H)-], 338.1 [(M+2-H)-]. mp 168℃.
실시예 B.8
3- 브로모 -N-3차- 뷰틸 - 벤젠설폰아마이드
3차-뷰틸아민(3.16 mL, 30 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(1.44 mL, 10 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(3.11 g, 106%). MS (ISN) 290.1 [(M-H)-], 292.2 [(M+2-H)-].
실시예 B.9
3- 브로모 -N-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올(2.71 g, 25 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(0.72 mL, 5 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.91 g, 12%). MS (ISN) 322.1 [(M-H)-], 324.1 [(M+2-H)-].
실시예 B.10
트라이플루오로 - 메탄설폰산 2- 사이클로프로필 -피리딘-3-일 에스터
표제 화합물을 하기 순서에 의해 제조하였다.
단계 1) 트라이플루오로 - 메탄설폰산 2- 브로모 -피리딘-3-일 에스터
-10℃(얼음/NaCl)에서 무수 피리딘(145 mL)중의 2-브로모-3-하이드록시피리 딘[CAS 6602-32-0, 상업적으로 입수함](25.0 g, 144 mmol) 용액에, 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서(30분) Tf2O(24.2 mL, 147 mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 23℃에 도달하도록 두고, 75분 동안 23℃에서 교반하고, 포화 NaHCO3-용액으로 붓고, DCM로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하고, 이를 진공 증류로 정제하고(bp: 65℃(0.82 mbar)(42 g, 약간의 고체가 있는 무색 오일); 헥세인으로 저작하고, 불필요한 고체를 여과하고, 헥세인으로 세정하고, 모액을 모으고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(41.52 g, 94%). MS (TOF ESP) 306 [(M+H)+], 307.85 [(M+2+H)+].
단계 2) 트라이플루오로 - 메탄설폰산 2- 브로모 -피리딘-3-일 에스터
THF(25 mL)중의 트라이플루오로-메탄설폰산 2-브로모-피리딘-3-일 에스터(실시예 B.10 단계 1)(5 g, 21 mmol) 및 Pd(PPh3)4(199 mg, 1 mol%)의 용액에, 사이클로프로필아연 클로라이드(THF중 0.4M, 43 mL, 22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 아르곤 대기하에서 교반하였다. 23℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3-용액으로 붓고, 에터로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc(9:1)로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(3.2 g, 57%). MS (ISP) 268.2 [(M+H)+].
실시예 B.11
5- 브로모 -2- 사이클로프로필 -피리딘
THF(25 mL)중의 2,5-다이브로모피리딘[CAS 624-28-2, 상업적으로 입수함](5 g, 21 mmol) 및 Pd(PPh3)4(244 mg, 1 mol%)의 용액에, 사이클로프로필아연 클로라이드(THF중의 0.4M, 53 mL, 26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 아르곤 대기하에서 교반하였다. 23℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3-용액에 붓고, 에터로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하고, 이를 헵테인-EtOAc(9:1)로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(4.3 g, 103%). MS (EI) 197 [(M)+] 및 199 [(M+2)+].
실시예 B.12
5- 브로모 -6- 메톡시 -피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
표제 화합물을 하기 순서에 따라 제조하였다.
단계 1) 5- 브로모 -6- 클로로 -피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
3-브로모-2-클로로피리딘-5-설폰일클로라이드(580 mg, 2 mmol) 및 2-아미노-2-N-메틸-1-프로판올(178 mg, 2 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다(620 mg, 90%). MS (ISP) 343.0 [(M+H)+].
단계 2)
MeOH(5 mL)중의 3-브로모-2-클로로피리딘-5-설폰일클로라이드(600 mg, 2 mmol) 용액에, 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH중 c = 5.4mol/L, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한 후, 1N HCl에 붓고, 2 분획의 EtOA으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(480 mg, 81%). MS (ISP) 339.0 [(M+H)+].
실시예 B.13
2- 클로로 -티아졸-5- 설폰산 아마이드
단계 1) 2- 클로로 -티아졸-5- 설폰일 클로라이드
2-브로모-티아졸-5-설폰산(57.3 g, 235 mmol, 문헌 [Helv. Chim. Acta., 1945, 28, 985)]에 따라 2-브로모-티아졸-5-설폰산으로부터 제조됨), 포스포러스 펜타클로라이드(77.8 g, 373 mmol) 및 POC13(36.3 mL, 397 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다(반응 동안 브롬의 발달). 건조될 때까지 증발시켜, 얼음에 붓고, EtOAc를 첨가하고, 포화 NaHCO3-용액으로 중화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 2-클로로-티아졸-5-설폰일 클로라이드를 황색 액체로서 수득하였다(49.4 g, 96%). MS (ISP) 217.1 [(M+H)+].
단계 2) 2- 클로로 -티아졸-5- 설폰산 아마이드
Et3N(0.77 mL, 6 mmol)과 2-클로로-티아졸-5-설폰일 클로라이드(1.1 g, 5 mmol) 및 NH4OH(0.42 mL, 6 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(610 mg, 61%). MS (ISN) 197 [(M-H)-].
실시예 B.14
2- 클로로 -티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
2-클로로-티아졸-5-설폰일 클로라이드(2.0 g, 9 mmol, 실시예 B.13, 단계 1) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.95 g, 9 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(1.65g, 33%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (EI) 269.2 [(M)+] 및 271.2 [(M+2)+].
실시예 B.15
5- 브로모 -6- 메톡시 -피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)-아마이드
단계 1) 5- 브로모 -6- 클로로 -피리딘-3-설폰산(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸-에틸)-아마이드
3-브로모-2-클로로피리딘-5-설폰일클로라이드(580 mg, 2 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올(231 mg, 2 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마 이드(600 mg, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 357 [(M-H)-], 359.0 [(M+2-H)-], 361.0 [(M+4-H)-].
단계 2) 5- 브로모 -6- 메톡시 -피리딘-3-설폰산(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸-에틸)-아마이드
MeOH(5 mL)중의 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(550 mg, 2 mmol) 용액에, 48시간 동안 실온에서 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH중 c=5.4mol/L, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1N의 HCl 용액에 붓고, 2 분획의 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.28 g, 51%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 353.1 [(M-H)-], 355.1 [(M+2-H)-].
실시예 B.16
5- 브로모 -피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드
Et3N(0.72 mL, 5 mmol)과 5-브로모-피리딘-3-설폰일 클로라이드(1.2 g, 5 mmol) 및 (D,L)-2-아미노-1-프로판올(387 mg, 5 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(1.00 g, 72%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 294.9 [(M+H)+], 97.1 [(M+2+H)+].
실시예 B.17
5- 브로모 -N-(2- 하이드록시 -에틸)-2- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
5-브로모-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(1.6 g, 6 mmol, 문헌 [J. Am. Chem. Soc, 1940, 62, 511-514]에 따라 합성됨) 및 에탄올아민(1.0 mL, 17 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(1.02g, 58%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 294.1 [(M+H)+], 296.2 [(M+2+H)+].
실시예 B.18
5- 브로모 -2- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
5-브로모-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(1.89 g, 7 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드(20 mL)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(0.96g, 55%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 248.0 [(M-H)-], 250.0 [(M+2-H)-].
실시예 B.19
3-브로모-5-메탄설폰일-피리딘
단계 1) 3- 브로모 -5- 메탄설판일 -피리딘
DMF 중의 3,5-다이브로모피리딘(10.0 g, 41 mmol) 용액을 18시간 동안 아르곤하에서 주변 온도에서 나트륨 메탄티올레이트(3.54g, 46 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3-브로모-5-메탄설판일-피리딘(8.8Og, 95% 수율, 91% 순도)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ISP) 204.0 [(M+H)+], 206.0 [(M+2+H)+].
단계 2) 3- 브로모 -5- 메탄설폰일 -피리딘
CH2Cl2중의 3-브로모-5-메탄설판일-피리딘(8.8Og, 43 mmol) 용액에, 실온에서 3-클로로퍼벤조산(21.26g, 86 mmol)을 분획방식으로 천천히 첨가하였다(발열 반응). 반응 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 30분 동안 교반한 후, 추가로 분획의 CH2Cl2로 희석하고, 1N NaOH 용액으로 세정하였다. 수성 층을 3 분획의 CH2Cl2로 추출하고, 모은 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(4.75 g, 47%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 236.1 [(M+H)+], 237.9 [(M+2+H)+].
실시예 B.20
3- 브로모 -N-(2- 모폴린 -4-일-에틸)- 벤젠설폰아마이드
3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)-모폴린(2.80 mL, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(6.34 g, 93%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 347.1 [(M-H)-], 349.3 [(M+2-H)-].
실시예 B.21
3- 브로모 -N-(2- 사이아노 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(10.0 g, 38 mmol) 및 3-아미노프로판온나이 트릴(2.96 g, 42 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 회백색 고체의 표제 화합물(6.14 g, 55%)을 수득하였다. MS (ISP) 308.1 [(M+NH4)+].
실시예 B.22
2- 클로로 -4- 메틸 -티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
단계 1) 문헌 [ Tet . Let ., 2003, 44, 4393]에 따라 제조된 티오사이아네이토 -프로판-2-온
EtOH(200 mL)중의 클로로아세톤(19.5 g, 200 mmol) 용액에, 고체 나트륨 티오사이아네이트(19.5 g, 240 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5일 동안 23℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세정하고, 여과액을 증발시켜 모든 EtOH를 제거하였다. 남은 갈색 액체를 TBME(약 250 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜, TBME 중에서 다시 흡수시키고, 일부 침전물을 더 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 티오사이아네이토-프로판-2-온(22.16 g, 96%)을 갈색 액체로서 수득하였다. MS (EI) 115 [(M+H)+].
단계 2) 유럽 특허 제 EP 1 216 997 A2 호에 따라 제조된 2- 클로로 -4- 메틸 -티아졸
10℃에서 CH2Cl2(60OmL)중의 티오사이아네이토-프로판-2-온(22.8 g, 198 mmol) 용액에, 20분 동안 HCl-기체를 폭기시켰다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온을 허용하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3-용액을 조심스럽게 첨가하여 중화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하고, Na2SO4 상 에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-4-메틸-티아졸ㄱ(33g, 73% 순도, 91% 수율)을 갈색의 액체로서 수득하였다.
단계 3) 독일 특허 제 DE 100 44 328 A1 호에 따라 제조된 2- 클로로 -4- 메틸 -티아졸-5-설폰일 클로라이드
2-클로로-4-메틸-티아졸(33g, 180 mmol)을 티온일 클로라이드(32.7 mL, 451 mmol) 및 클로로설폰산(60.2 mL, 902 mmol)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하고, 냉각한 후, 얼음-물 상에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질의 액체를 수득하였다. 생성물을 단순 증류로 단리시켜(85-95℃에서 17 mbar) 2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰일 클로라이드(17.85 g, 43%)를 밝은 황색 액체로서 수득하였다. MS (ISP) 233.0 [(M+H)+].
단계 4) 2- 클로로 -4- 메틸 -티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰일 클로라이드(1.0 g, 4 mmol) 및 2-아미노-2-N-메틸-1-프로판올(384 mg, 4 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(0.37 g, 30%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 285 [(M+H)+], 287 [(M+2+H)+].
실시예 B.23
2- 클로로 -4- 메틸 -티아졸-5- 설폰산 아마이드
2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰일 클로라이드(1.0 g, 4 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드(0.32 mL, 4 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰산 아마이드(0.75 g, 81%)를 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 213.0 [(M+H)+], 215.1 [(M+2+H)+].
실시예 B.24
5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
RO4994807-000
상업적으로 입수한 5-클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 4.61 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.23 g, 13.8 mmol)로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(0.96 g, 77%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 268.1 [(M-H)-], mp 112℃.
실시예 B.25
4- 브로모 -N,N- 다이메틸 - 벤젠설폰아마이드
4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(9.59 g, 38 mmol) 및 과량의 수성 다이메틸아민으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(7.61 g, 77%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 266.1 [(M+H)+].
실시예 B.26
4-(4- 브로모 - 벤젠설폰일 )- 모폴린
4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 모폴린(1.88 g, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(5.90 g, 98%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 306.1 [(M+H)+].
실시예 B.27
4- 브로모 -N- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 EtOH(10.8 mL, 22 mmol)중의 메틸아민의 2M 용액으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(3.1 g, 63%)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 267.1 [(M+H)+].
실시예 B.28
4- 브로모 -N-(2- 메톡시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 2-메톡시에틸 아민(1.62 g, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(5.5 g, 95%)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 294.1 [(M+H)+].
실시예 B.29
4- 브로모 -N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 에탄올아민(1.32 g, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(5.4 g, 98%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 280.0 [(M+H)+].
실시예 B.30
4- 브로모 -N-(2- 다이메틸아미노 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
4-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 다이메틸-에틸렌다이아민(1.89 g, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(5.9 g, 98%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 307.2 [(M+H)+].
실시예 B.31
4-(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )- 모폴린
3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 모폴린(1.89 g, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(5.9 g, 98%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 306.1 [(M+H)+].
실시예 B.32
3- 브로모 -N- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 EtOH(10.8 mL, 22 mmol)중의 메틸아민의 2M 용액으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(4.3 g, 88%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 250.0 [(M+H)+].
실시예 B.33
3- 브로모 -N-(2- 메톡시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 2-메톡시에틸 아민(1.62 g, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(5.7 g, 99%)을 밝은 황색 액체로서 수득하였다. MS (ISP) 294.0 [(M+H)+].
실시예 B.34
3- 브로모 -N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 에탄올아민(1.32 g, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(5.45 g, 99%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 280.0 [(M+H)+].
실시예 B.35
3- 브로모 -N-(2- 다이메틸아미노 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(5.0 g, 20 mmol) 및 다이메틸-에틸렌다이아민(1.90 g, 22 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(6.0 g, 99%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 307.2 [(M+H)+].
실시예 B.36
5- 브로모 -N-(2- 다이메틸아미노 -에틸)-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
5-브로모-2,4-다이플루오로벤젠 설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.4 mmol) 및 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(333 mg, 3.77 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(1.18 g, 100%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 344.9 [(M+H)+].
실시예 B.37
5- 브로모 -2,4- 다이플루오로 -N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
5-브로모-2,4-다이플루오로벤젠 설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.4 mmol) 및 에탄올아민(231 mg, 3.77 mmol)으로 일반 과정 III에 따라 제조하여 표제 화합물(1.06 g, 100%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 315.8 [(M+H)+].
실시예 B.38
5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 모폴린 -4-일-에틸)- 아마이드
THF(20 mL)중의 4-(2-아미노에틸)-모폴린(1.80 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서(얼음 물 욕) 상업적으로 입수한 5-클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 4.61 mmol) 및 트라이에틸아민(0.71 mL, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인) 표제 화합물(1.34 g, 93%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS (ISN) 309.0 [(M-H)-].
실시예 B.39
5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
THF(20 mL)중의 2-다이메틸아미노-에틸아민(1.61 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에, O℃(얼음물 욕)에서 상업적으로 입수한 5-클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 4.61 mmol) 및 트라이에틸아민(0.71 mL, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/MeOH) 표제 화합 물(1.23 g, 99%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 269.0 [(M+H)+].
실시예 B.40
5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
THF(20 mL)중의 다이에탄올아민(1.45 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에, 0℃(얼음 물 욕)에서 상업적으로 입수한 5-클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 4.61 mmol) 및 트라이에틸아민(0.71 mL, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인) 표제 화합물(1.15 g, 88%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 284.3 [(M-H)-], mp 69℃.
실시예 B.41
1-(5- 클로로 -티오펜-2- 설폰일 )-4- 메틸 -피페라진 하이드로클로라이드
피리딘(10 mL)중의 상업적으로 입수한 5-클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 4.61 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 상업적으로 입수한 1-메틸피페라진(0.46 g, 4.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/메탄올) 표제 화합물(0.92 g, 63%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 280.9 [(M+H)+], mp 242℃.
실시예 B.42
5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
THF(20 mL)중의 2-아미노-1,3-프로판다이올(1.26 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에, 0℃(얼음 물 욕)에서 상업적으로 입수한 5-클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 4.61 mmol) 및 트라이에틸아민(0.71 mL, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인) 표제 화합물(0.96 g, 77%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 272.2 [(M+H)+], mp 101℃.
실시예 B.43
[2-(5- 브로모 -2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰일아미노 )-에틸]- 카밤산 3차- 뷰틸 에스터
0℃에서 THF(40 mL)중의 Et3N(0.53 mL, 3.77 mmol)과 상업적으로 입수한 3차-뷰틸 N-2(아미노에틸)카바메이트(605 mg, 3.77 mmol)의 교반된 용액에, 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로벤젠 설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.4 mmol)를 분획방식으로 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 반응을 23℃에 도달하도록 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 2회 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.43 g, 100%). MS (ISP) 314.9 [(M+H-Boc)+].
실시예 B.44
5- 브로모 -피리딘-3- 일아민
0 내지 5℃(얼음 염 욕)에서 물(245 mL)중의 NaOH(22.9 g, 572 mmol) 용액 에, 0 내지 5℃를 유지하면서 브롬(9.44 mL, 184 mmol)을 첨가하여 나트륨 하이포브로마이트 용액을 생성하였다. 상기 NaOBr-용액에, 격렬하게 교반하면서 상업적으로 입수한 3-브로모니코틴아마이드(30.15 g, 150 mmol)를 한번에 전부 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 상기 용액을 세정하고, 혼합물을 45분 동안 70 내지 75℃로 가열하였다. 23℃로 냉각시키고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME/THF(3 x 300 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 오일을 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc 1:1에서 2:3로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하였다(16.036 g, 62%). MS (ISP) 173.1 [(M+H)+], 175.2 [(M+2+H)+].
실시예 B.45
(5- 브로모 -피리딘-2-일)- 메틸 -아민
THF(50 mL)중의 5-브로모-2-플루오로피리딘(2.5 g, 14 mmol) 용액을 16시간 동안 23℃에서 THF중의 메틸아민 용액(c = 2mol/L)(35 mL, 70 mmol)과 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에터로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 헵테인/에터로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헵테인으로 저작하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(630 mg, 24%). MS (ISP) 187.1 [(M+H)+], 189.2 [(M+2+H)+].
실시예 B.46
2-(5- 브로모 -피리딘-2- 일아미노 )-에탄올
실시예 B.45에서 개시된 바와 같이, 5-브로모-2-플루오로피리딘(2.5 g, 14 mmol) 및 에탄올아민(4.34 g, 70 mmol)으로부터 제조하였다. 무색 오일로서 수득하였다(400 mg, 13%). MS (ISP) 217.2 [(M+H)+], 219.1 [(M+2+H)+].
실시예 B.47
5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 아마이드
THF(20 mL) 및 DMF(1 mL)중의 상업적으로 입수한 5-브로모피리딘-2-카복실산(1 g, 5 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에, 티온일클로라이드(0.54 mL, 7 mmol)를 적가방식으로 첨가하고, 얼음욕을 제거하고, 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 과량의 25% 수성 암모늄하이드록사이드 용액(3.7 mL, 50 mmol)을 적가방식으로 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, AcOEt중에 용해시키고, AcOEt-층을 염수로 1회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 백색 고체로서 수득하고, 이를 헵테인으로 저작하고, HV에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(500 mg, 50%). MS (ISP) 201.1 [(M+H)+], 203.1 [(M+2+H)+].
실시예 B.48
5- 아이오도 -3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
n-뷰탄올(6 mL)중의 5-브로모-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민(실시예 C.18 단계 3)(723 mg, 3 mmol), 나트륨 아이오다이드(900 mg, 6 mmol), 구리(I) 아 이오다이드(29 mg, 5 mol%) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(26 mg, 10 mol%)의 혼합물을 18시간 동안 아르곤 대기하에서 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하고(880 mg, 102%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 287.0 [(M-H)-].
실시예 B.49
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
THF(22 ml)중의 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(3.0 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸아민(1.76 ml, 12.6 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고(얼음-물), THF(22 ml)중의 상업적으로 입수한 N,N-다이메틸-에틸렌다이아민(3.76 ml, 34.4 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/NH4OH 16:1:0.1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(3.49 g, 97%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISN) 310.9 [(M-H)-].
실시예 B.50
1-(5- 브로모 -티오펜-2- 설폰일 )-4- 메틸 -피페라진
THF(22 ml)중의 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이 드(3.0 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸아민(1.76 ml, 12.6 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고(얼음-물), THF(22 ml)중의 상업적으로 입수한 1-메틸피페라진(3.82 ml, 34.4 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하고(다이클로로메탄/메탄올), 후속적으로 다이클로로메탄/헥세인으로 결정화하여 표제 화합물(3.12 g, 84%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 324.8 [(M+H)+], mp 122℃.
실시예 B.51
[2-(5-브로모-티오펜-2-설폰일아미노)-에틸]-카밤산 3차- 뷰틸 에스터
THF(8 ml)중의 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.82 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸아민(0.59 ml, 4.21 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고(얼음-물), THF(8 ml)중의 상업적으로 입수한 N-BOC-에틸렌다이아민(1.82 ml, 11.5 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하고(에틸 아세테이트/헵테인), 후속적으로 다이클로로메탄/헥세인으로 결정화하여 표제 화합물(1.41 g, 96%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 383.0 [(M-H)-], mp 106℃.
실시예 B.52
4-(5- 브로모 -티오펜-2- 설폰일 )-피페라진-1- 카복실산 3차- 뷰틸 에스터
THF(8 ml)중의 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.82 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸아민(0.59 ml, 4.21 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고(얼음-물), THF(8 ml)중의 상업적으로 입수한 1-BOC-피페라진(2.14 g, 11.5 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하고(에틸 아세테이트/헵테인), 후속적으로 다이클로로메탄/헥세인으로 결정화하여 표제 화합물(1.35 g, 86%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 413.2 [(M+H)+], mp 127℃.
실시예 B.53
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
THF(20 ml)중의 다이에탄올아민(1.45 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서(얼음 물 욕) 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.82 mmol) 및 트라이에틸아민(0.71 ml, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인) 표제 화합물을(0.98 g, 77%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 330.0 [(M+H)+], mp 70℃.
실시예 B.54
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
THF(20 ml)중의 2-아미노-1,3-프로판다이올(1.26 g, 13.8 mmol)의 교반된 용 액에, 0℃에서(얼음 물 욕) 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.82 mmol) 및 트라이에틸아민(0.71 ml, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인) 표제 화합물(0.87 g, 72%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 313.9 [(M-H)-], mp 80℃.
실시예 B.55
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 (피리딘-4- 일메틸 )- 아마이드
THF(8 ml)중의 4-아미노메틸-피리딘(1.24 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서(얼음 물 욕) THF(8 ml)중에 용해된 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.82 mmol) 및 트라이에틸아민(0.59 ml, 4.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하고(다이클로로메탄/메탄올) 다이클로로메탄/헥세인으로 결정화하여 표제 화합물(1.21 g, 95%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 330.8 [(M-H)-], mp 159℃.
실시예 B.56
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 (피리딘-3- 일메틸 )- 아마이드
THF(8 ml)중의 3-아미노메틸-피리딘(1.24 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서(얼음 물 욕) THF(8 ml)중에 용해된 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.0 g, 3.82 mmol) 및 트라이에틸아민(0.59 ml, 4.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하고(다이클로로메탄/메탄올), 다이클로로메탄/헥세인으로 결정화하여 표제 화합물(1.23 g, 97%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 331.0 [(M-H)-], mp 125℃.
실시예 B.57
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 피리딘-4- 일아마이드
피리딘(20 ml)중의 5-브로모-티오펜-2설폰일 클로라이드(1.31 g, 5.0 mmol), 4-다이메틸아미노-피리딘(0.61 g, 5.0 mmol) 및 4-아미노-피리딘(0.71 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 다이클로로메탄/MeOH/NH4OH 80:10:1으로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(1.53 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 317.0 [(M-H)-], mp 310℃.
실시예 B.58
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 (2,6- 다이메틸 -피리딘-4- 일메틸 )- 아마이드
THF(8 ml)중의 상업적으로 입수한 4-아미노메틸-2,6-다이메틸-피리딘[CAS-No.324571-98-4](0.24 g, 1.76 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서(얼음 물 욕) THF(8 ml)중에 용해된 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(0.46 g, 1.76 mmol) 및 트라이에틸아민(0.27 ml, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그 래피로 추가로 정제하고(에틸 아세테이트/헵테인), 다이클로로메탄/헥세인으로 결정화하여 표제 화합물(0.33 g, 52%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 359.0 [(M-H)-], mp 138℃.
실시예 B.59
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
다이클로로메탄(8mL)/포화 NaHCO3 용액(8 mL)중의 5-브로모-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.5 g, 4. mmol) 및 에탄올아민(0.72 mL, 12 mmol)의 혼합물을 28시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt(50 mL) 및 H2O(150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 표제 화합물(1.07 g, 93%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 284.0 [(M-H)-].
실시예 B.60
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 (2-피리딘-4-일-에틸)- 아마이드
에탄올아민을 4-(2-아미노에틸)피리딘에 의해 대체하여 실시예 B.59에 개시된 방법과 유사한 방식을 적용하였다. 옅은 황색 고체를 수득하였다. MS (ISP) 349.3 [(M+H)+]; mp 133-134℃.
화학식 VIII , 26 및 34의 중간 화합물의 합성
일부 중간 화합물, 예컨대 일반 과정 I에 따라 사용될 수 있는 4,4,4-트라이 플루오로-1-(아릴)-뷰테인-1,3-다이온 유도체는 상업적으로 입수가능하다. 그러나, 일부 상기 중간물질은 하기 개시된 방법에 따라 아세토페논으로부터 제조하고, 달리 언급하지 않는 한, 이들 화합물은 새로운 것이다.
실시예 C.1
3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
방법 1:
단계 1) 4,4,4- 트라이플루오로 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-뷰테인-1,3- 다이온
3차-뷰틸-메틸-에터(304 mL)중의 에틸 트라이플루오로아세테이트(69.8 mL, 585 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 메탄올(116.1 mL, 627 mmol)중의 나트륨 메탄올레이트 5.4M 용액에 이어, 3차-뷰틸-메틸-에터(76 mL)중의 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸-아세토페논(100.0 g, 531 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음/물(500 mL)에 붓고, pH 1에 도달할 때까지 1N HCl로 산성화하고, 3차-뷰틸-메틸-에터(2 x 200 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 조질의 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(153.05 g, 101%)을 황색 액체로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 2a) 3- 브로모 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세트산(170 mL)중의 상업적으로 입수한 3-아미노-4-브로모-피라졸(14.00 g, 86.4 mmol) 및 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(실시예 C.1 단계 1)(24.56 g, 86.4 mmol)의 교반된 혼합물을 2.5시간 동안 환류 조건하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(340 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 60℃에서 공기중에서 건조시켜 3-브로모-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(31.77 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 410.0 [(M)+], 412.0 [(M+2)+]; mp 136℃.
단계 3a) 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
THF(30 mL)중의 3-브로모-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1 단계 2a)(12.30 g, 30 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(8.3 mL, 60 mmol) 및 Et3N(6.3 mL, 45 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 23℃에서 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2(105 mg, 0.5 mol%), PPh3(20 mg, 0.25 mol%) 및 CuI(17 mg, 0.3 mol%)를 첨가하였다. 38시간 동안 75℃에서 교반을 계속하였다. 22시간 후, 트라이메틸실릴아세틸렌(2.1 mL) 및 Et3N(2.1 mL)을 첨가하였다. 23℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공에서 용매를 제거하 여 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(13.65 g, 106%)을 주황색 고체로서 수득하고, 이는 후속 단계에서 직접 사용될 수 있다. 분석 샘플을 헵테인/EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득하였다. MS (ISP) 427.0 [(M)+]; mp 136℃.
단계 3b) 3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
0℃에서 THF(40 mL) 및 MeOH(100 mL)중의 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1 단계 3a)(13.65 g, 약 26 mmol)의 용액에, K2CO3(362 mg, 10 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하였다. TBME 및 얼음 물로 희석시키고, 상을 분리시키고, 염수로 유기 층을 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 고체로서 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc 9:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 헵테인으로 저작하여 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(7.90 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 356.0 [(M+H)+]; mp 138℃.
방법 2:
단계 1) 7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세트산(20 mL)중의 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(실시예 C.1, 방법 1, 단계 1)(2.84 g, 10 mmol) 및 3-아미노피라졸(0.83 g, 10 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 물(200 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 톨루엔으로 저작하고, 건조시켜 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.28 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 332.1 [(M+H)+]; mp 110-111℃.
단계 2) 3- 아이오도 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
무수 NaOAc(6.045 g, 74 mmol)를 함유하는 아세트산(130 mL)중의 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(21.60 g, 65 mmol)의 교반된 용액에, 아이오딘 모노클로라이드(19.65 mL, HOAc중 3.75M)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 물로 희석하고, 황색 결정질을 여과하고, 물로 세정하고, 하룻밤 동안 진공에서 건조시켜 3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(31.1 g, 100%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 458.2 [(M+H)+].
단계 3a) 7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.1, 방법 1, 단계 3a에서 개시된 바와 같이, 3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(87.5g, 191 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(54 mL, 390 mmol)으로 제조하여 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(82.71 g, 100%)을 황색-주황색 고체로서 수득하였다.
실시예 C.2
7- 다이플루오로메틸 -3- 에틴일 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 4,4- 다이플루오로 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-뷰테인-1,3- 다이온
실시예 C.1, 단계 1에서 개시된 바와 같이, 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트(14.49 g, 117 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-(트라이플루오로메틸)아세토페논(15.36 g, 80 mmol)으로 제조하여 4,4-다이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(21.60 g, 101%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISN) 265.0 [(M-H)-].
단계 2a) 3- 브로모 -7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.1, 단계 2a에서 개시된 바와 같이, 4,4-다이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(실시예 C.2 단계 1)(21.40 g, 80 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-브로모피라졸(13.29 g, 80 mmol)로 제조하여 3-브로 모-7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(29.14 g, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 392.0 [(M+H)+], 394.0 [(M+2+H)+].
단계 3a) 7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.1, 단계 3a에서 개시된 바와 같이, 3-브로모-7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(18.6 g, 45 mmol) 및 상업적으로 입수한 트라이메틸실릴아세틸렌(11.1 mL, 80 mmol)으로 제조하여 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(16.3 g, 99%)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 410.1 [(M+H)+].
단계 3b) 7- 다이플루오로메틸 -3- 에틴일 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.1, 단계 3b에서 개시된 바와 같이, 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(18.6 g, 45 mmol)으로 제조하여 표제 화합물(13.37 g, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 336.3 [(M-H)-].
실시예 C.3
5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 1-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4,4- 트라이플루오로 -뷰테인-1,3-다이온
실시예 C.1 단계 1에 개시된 바와 같이, 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로아세테이트(7.15 g, 50 mmol) 및 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-아세토페논(실시예 A.2)(8.00 g, 34 mmol)으로 제조하여 1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(11.07 g, 98%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 327.2 [(M-H)-].
단계 2a) 3- 브로모 -5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.1 단계 2a에서 개시된 바와 같이, 1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(실시예 C.3 단계 1)(8.00 g, 24 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-브로모피라졸(4.03 g, 24 mmol)로 제조하여 3-브로모-5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(10.12 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 454.0 [(M+H)+] 및 456.0 [(M+2+H)+].
단계 3a) 5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
다이옥세인(50 mL)중의 3-브로모-5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(7.43 g, 16 mmol; HPLC 4.700 min), 트라이메틸실릴아세틸렌(2.72 mL, 20 mmol) 및 다이아이소프로필아민(2.77 mL, 20 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 23℃에서 10분 동안 교반한 후, 팔라듐(II)아세테이트(110 mg, 3 mol%), PPh3(257 mg, 6 mol%) 및 CuI(62 mg, 2 mol%)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 모든 시약을 동일한 양을 사용하여 다시 첨가하고, 아르곤을 20분 동안 용액을 통해 폭기시키고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 75℃에서 다시 교반하였다. 추가적인 200 mg의 PPh3, 400mg의 PdCl2(PPh3)2, 200 mg의 CuI, 6 mL의 Et3N 및 10 mL의 트라이메틸실릴아세틸렌을 첨가하고, 75℃에서 5일 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 200 mL의 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 트라이메틸실릴-부산물을 조질의 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 물질(12.O g, 34 mmol, 순도: 64.5%)을 THF(30 mL)중에 용해시키고, 0℃에서 MeOH(75 mL)로 처리하고, K2CO3(227 mg, 10 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME 및 얼음 물로 희석시키고, 분리하고, 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 n-헵테인/EtOAc(100:0에서 50:50)으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.27 g(수율: 96%)의 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오 로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 400.2 [(M+H)+].
실시예 C.4
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 2a 및 2b) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 아이오도 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세트산(70 mL)중의 상업적으로 입수한 1-(4-클로로페닐)-4,4,4-트라이플루오로-1,3-뷰테인다이온(8.65 g, 34.52 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-아미노피라졸(2.87 g, 34.52 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다(중간물질 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘). 23℃로 냉각시키고, 나트륨 아세테이트(3.54 g, 43.2 mmol)를 첨가하고, 아세트산(12 mL)중의 아이오딘 모노클로라이드(2.11 mL, 41.4 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하고, 그 후에 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 2분 동안 고화시켰다. 첨가된 아세트산(50 mL) 및 혼합물을 추가적인 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 물(400 mL까지)로 천천히 희석하고, 30분 동안 23℃에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 50℃에서 공기 중에서 건조시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc중에서 용해하고, 포화 NaHCO3-용액 및 포화 Na2SO3-용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고체로서 수득하였다(14.30 g, 98%). MS (EI) 422.9 [(M)+] 및 425.0 [(M+2)+]; mp 155℃.
단계 3a) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 -3- 트라이메틸실란일에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
무수 DMF(33 mL)중의 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4 단계 2a 및 2b)(13.96 g, 32.96 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(5.5 mL, 39.72 mmol) 및 Et3N(9.2 mL, 67.9 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 23℃에서 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2(116 mg, 0.5 mol%), PPh3(43 mg, 0.5 mol%) 및 CuI(19 mg, 0.3 mol%)를 첨가하였다. 4시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 23℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물(2회) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 주황색 고체를 수득하였다(13.30 g, 102%). MS (ISP) 394.1 [(M+H)+] 및 396.1 [(M+2+H)+]; mp 198℃
단계 3b) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
0℃에서 THF(60 mL) 및 MeOH(150 mL)중의 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(13.3 g, 34 mmol) 용액에, K2CO3(467 mg, 10 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하고, TBME 및 얼음 물로 희석하고, 분리시키고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하 고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 100:0-90:10)에 의해 정제하고, 헵테인중에서 저작하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(5.0 g, 45%)을 주황색 결정질 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 322.2 [(M+H)+] 및 324.2 [(M+2+H)+]; mp 102-103℃.
실시예 C.5
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 -3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-올
에틸 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로파이오네이트(5.8 g, 26.0 mmol) 및 2H-피라졸-3-일아민(2.1 g, 26.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 150℃에서 교반하였다. EtOAc(22 mL)을 냉각된 혼합물로 계속적으로 첨가하고, 0.5시간 동안 0℃에서 교반을 계속하였다. 결정을 여과에 의해 단리시켜 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(4.80 g, 75%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 246.1 [(M+H)+]; mp 306-308℃.
단계 2) 7- 클로로 -5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(4.8 g, 19.5 mmol), 포스포러스 옥시클로라이드(7.2 mL, 78 mmol), 및 N,N-다이메틸아닐린(0.87 mL, 7.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 물 및 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 남은 고체를 EtOAc로 결정화시켜 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.50 g, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 151-153℃.
단계 3) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
THF(14 mL)중의 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(2.1 g, 8.0 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.92 g, 0.8 mmol)의 용액에, 20℃에서 0.25 M의 사이클로프로필아연 클로라이드/THF 현탁액(약 128 mL, 32 mmol; 64 mL의 0.5M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드/THF 및 64 mL의 0.5M 아연 클로라이드/THF의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 20℃에서 1시간 동안 교반하여 새롭게 제조함)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 아르곤 대기하에서 환류시켰다. 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc 및 10% 나트륨 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 용리제로서 EtOAc/헥세인(1:5 v/v)을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.50 g, 69%)을 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 270.4 [(M+H)+]; mp 137-138℃.
단계 4) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 -3- 아이오도 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
N,N-다이메틸포름아마이드(8 mL)중의 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.08 g, 4.0 mmol) 및 N-아이오도-석신이미드(0.90 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 40분 동안 20℃에서 교반하였다. 불균질한 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터로 저작하여 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.45 g, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 395.8 [(M+H)+]; mp 189-190℃.
단계 5) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 -3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
N,N-다이메틸포름아마이드(12 mL)중의 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5, 단계 4)(1.58 g, 4.0 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(0.78 mL, 6.0 mmol), 및 Et3N(12.0 mL, 45 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, PdCl2(PPh3)2(56 mg, 2 mol%), PPh3(42 mg, 4 mol%) 및 CuI(15 mg, 4 mol%)를 첨가하고, 아르곤 대기에서 15시간 동안 75℃에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물(2.2 g)을 THF(8 mL) 및 MeOH(20 mL)의 혼합물에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(0.11 g, 0.8 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 10% 나트륨 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc/사이클로헥세인(1:5 v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, EtOAc/사이클로헥세인으로부터 결정화하여 5-(4-클로로-페닐)-7- 사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.47 g, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 181-182℃.
실시예 C.6
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
EtOH(40 mL)중의 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5, 단계 2)(1.06 g, 4.0 mmol), 트라이에틸아민(0.84 mL), 및 5% Pd-C(0.1 g)의 혼합물을 1.5시간 동안 수소 대기에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용액을 진공에서 증발하고, 잔류물을 EtOAc/사이클로헥세인을 결정화하여 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.62 g, 67%)을 옅은-황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 230.4 [(M+H)+]; mp 178-180℃.
단계 2) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.5, 단계 3 내지 5에서 개시된 방법과 유사한 방식으로 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 도입하여, 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 254.4 [(M+H)+]; mp 128-129℃.
실시예 C.7
7- 사이클로프로필 -3- 에틴일 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1-2) 7- 클로로 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1에서 에틸 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로파이오네이트를 에틸 3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-옥소-프로파이오네이트로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 C.5 단계 1-2에서 개시된 방법과 유사한 방식을 적용하였다. 황색 고체를 수득하였다. NMR (DMSO-d6) 7.01 (d, J = 2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.41 (d, J = 2 Hz, 1H); 8.47 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm.
단계 3-4) 7-사이클로프로필-3-아이오도-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.5 단계 3 내지 4에서 개시된 방법과 유사한 방식에 7-클로로-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 적용시켰다. 황색 고체. MS (ISP) 430.4 [(M+H)+]; mp. 181-183℃.
단계 5) 7- 사이클로프로필 -3- 에틴일 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.5 단계 5에서 개시된 방법과 유사한 방식에 7-사이클로프로필-3-아이오도-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 적용시켰다. 황색 고체. MS (ISP) 328.3 [(M+H)+]; mp 164-167℃.
실시예 C.8
7- 사이클로프로필 -5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1에서 에틸 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로파이오네이트를 에틸 3- (3,4-다이클로로-페닐)-3-옥소-프로파이오네이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 C.5 단계 1 내지 5에서 개시된 방법과 유사한 방식을 적용시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 328.1 [(M+H)+]; mp 194-196℃.
실시예 C.9
5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세트산(80 mL)중의 2H-피라졸-3-일아민(4.0 g, 48 mmol) 및 1-(3,4-다이클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(11.4 g, 40 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 용액을 얼음-냉각된 10% 수성 암모니아에 붓고, 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, EtOH(40 mL)로 저작하고, 건조시켜 5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 옅은-황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 332.1 [(M+H)+]; mp 130-131℃.
단계 2) 5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.5 단계 4 내지 5에 개시된 방법과 유사한 방식에 5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 적용시켰다. 표제 화합물 5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 옅은-황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 355.9 [(M+H)+]; mp 157-158 ℃.
실시예 C.1O
3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 4,4,4- 트라이플루오로 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-뷰테인-1,3- 다이온
3차-뷰틸-메틸-에터(30 mL)중의 에틸 트라이플루오로아세테이트(6.98 mL, 58.5 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 메탄올(11.6 mL, 62.7 mmol)중의 나트륨 메탄올레이트 5.4M 용액을 첨가한 후, 3차-뷰틸-메틸-에터(8 mL)중의 상업적으로 입수한 3-트라이플루오로메틸-아세토페논(10.0 g, 53.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음/물(70 mL)에 붓고, pH 1에 도달할 때까지 1N HCl로 산성화하고, 3차-뷰틸-메틸-에터(2 x 70 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 30 mL)로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 조질의 4,4,4-트라이플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(14.9 g, 100%)을 황색 액체로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 2) 5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세트산(100 mL)중의 4,4,4-트라이플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(10.3 g, 36.1 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-아미노피라졸(3.0 g, 36.1 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하고 증발시켰다. 조질의 생성 물을 결정화에 의해 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헥세인) 5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(11.4 g, 95%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 323.3 [(M+H)+]; mp 96℃.
단계 3) 3- 아이오도 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세트산(25 mL)중의 5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.0 g, 15.1 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 나트륨 아세테이트(1.40 g, 17.1 mmol)를 첨가하고, 아세트산(10 mL)중의 아이오딘 모노클로라이드(2.77 g, 17.1 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 물(100 mL까지)로 천천히 희석하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(6.49 g, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 457.0 [(M)+]; mp 142℃.
단계 4) 3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
N,N-다이메틸포름아마이드(15 mL)중의 3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(6.49 g, 14.2 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(3.54 mL, 25.6 mmol) 및 트라이에틸아민(3.94 mL, 28.4 mmol) 의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 실온에서 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2(100 mg, 1 mol%), PPh3(37 mg, 1 mol%) 및 CuI(8 mg, 0.3 mol%)를 첨가하였다. 4.5시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수(70 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(6.2 g, 102%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하고, 이를 THF(30 mL) 및 MeOH(70 mL)중에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 칼륨 카보네이트(200 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(200 mL)로 희석하고, TBME(3 x 200 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(300 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한 후(헵테인/EtOAc 9:1), 헵테인으로 저작하여 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.23 g, 63%)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 355.0 [(M)+]; mp 154℃.
실시예 C.11
5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 1-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-4,4,4- 트라이플루오로 -뷰테인-1,3- 다이온
3차-뷰틸-메틸-에터(40 mL)중의 에틸 트라이플루오로아세테이트(3.88 mL, 32.6 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 메탄올(6.5 mL, 35 mmol)중의 나트륨 메탄 올레이트 5.4M 용액에 이어서, 3차-뷰틸-메틸-에터(10 mL)중의 상업적으로 입수한 4-클로로-3-메틸-아세토페논(5.0 g, 29.6 mmol; 75% 적당한 출발 물질과의 혼합물)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음/물(70 mL)에 붓고, pH 1에 도달할 때까지 1N HCl로 산성화하고, 다이에틸-에터(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 60 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인 1:1) 7.91 g의 혼합물을 수득하고, 이를 헥세인으로부터 결정화에 의해 추가로 정제하여 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(3.96 g, 50%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. 단계 2) 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세트산(40 mL)중의 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(3.95 g, 14.9 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-아미노피라졸(1.24 g, 14.9 mmol)의 혼합물을 5.5시간 동안 환류하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 결정화에 의해 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헥세인) 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.57 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 311.2 [(M)+]; mp 114℃.
단계 3) 5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-3- 아이오도 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세트산(25 mL)중의 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라 졸로[1,5-a]피리미딘(4.57 g, 15.2 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 나트륨 아세테이트(1.36 g, 16.6 mmol) 및 아세트산(10 mL)중의 아이오딘 모노클로라이드(2.69 g, 16.6 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하고, 물(100 mL까지)로 천천히 희석하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.96 g, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 436.9 [(M)+]; mp 151℃.
단계 4) 5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-3- 에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL)중의 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.85 g, 12.4 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(3.33 mL, 24.1 mmol) 및 트라이에틸아민(3.71 mL, 26.7 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 실온에서 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2(94 mg, 1 mol%), PPh3(35 mg, 1 mol%) 및 CuI(8 mg, 0.3 mol%)를 첨가하였다. 4시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수(70 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.79 g, 106%)을 주황색 고체로서 수득하고, 이를 THF(70 mL) 및 MeOH(70 mL)중에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 칼륨 카 보네이트(196 mg, 1.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(250 mL)로 희석하고, TBME(3 x 250 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(300 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한 후(헵테인/EtOAc 9:1), 헵테인으로 저작하여 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.22 g, 68%)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 335.0 [(M+H)+]; mp 166℃.
실시예 C.12
3- 에틴일 -7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
THF(50 mL)중의 7-클로로-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.49 g, 5.0 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(1.73 g, 1.5 mmol)의 용액에, 20℃에서 2M의 다이메틸아연/톨루엔 용액(6.25 mL, 12.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 아르곤 대기에서 환류시켰다. 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액(12 mL)을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 AcOEt 및 10% 나트륨 클로라이드 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 AcOEt/헥세인(1:3 v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.17 g, 84%)을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISN) 276.1 [(M-H)-]; mp 89-90℃.
단계 2) 3-아이오도-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.5 단계 4에서 개시된 방법과 유사한 방식에 7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 적용하여, 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 404.1 [(M+H)+]; mp. 132-134℃.
단계 3) 3- 에틴일 -7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.5 단계 5에서 개시된 방법과 유사한 방식에 3-아이오도-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 적용하여, 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 302.1 [(M+H)+]; mp 166-168℃.
실시예 C.13
2-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-프로판-2-올
단계 1) 5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 카복실산 에틸 에스터
EtOH(240 mL)중의 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(2.0 g, 7.56 mmol), PdCl2(PPh3)4(1.06 g, 1.5 mmol), 및 트라이에틸아민(1.59 mL, 11.36 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하고, 그 후 120℃에서 16시간 동안 50 bar의 압력하에서 일산화탄소의 대기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 증발하고, 조질의 생성물을 용리제로서 AcOEt/CH2Cl2/사이클로헥세 인(1:1:3 v/v/v)을 사용하여 SiO2에서 크로마토그래피하여 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카복실산 에틸 에스터(1.62 g, 71%)를 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 302.3 [(M+H)+]; mp 160-161℃.
단계 2) 2-[5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-인-프로판-2-올
다이에틸 에터(3 mL)중의 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카복실산 에틸 에스터(150 mg, 0.5 mmol) 현탁액에, 0℃에서 3M 메틸마그네슘 브로마이드/다이에틸 에터(0.37 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반한 후, 10% 수성 황산에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기 층을 H2O로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥세인으로 저작하여 2-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-2-올(91 g, 63%)을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP) 288.1 [(M+H)+]; mp 113-115℃.
단계 3) 2-(5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-프로판-2-올
실시예 C.5 단계 4 내지 5에서 개시된 방법과 유사한 방식에 2-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-2-올을 적용시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 312.0 [(M+H)+]; mp 152-153℃.
실시예 C.14
[5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-메탄올
단계 1) [5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-메탄올
MeOH/테트라하이드로퓨란(1:1 v/v, 1 mL)중의 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카복실산 에틸 에스터(60 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에, 5분 동안 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(75 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 얼음-냉각된 3N HCl(3 mL)에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기 층을 H2O로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 AcOEt/사이클로헥세인(1:2 v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 [5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-메탄올(45 mg, 87%)을 수득하였다. 옅은 황색 고체. MS (ISN) 258.1 [(M-H)-]; mp 185-186℃.
단계 2) [5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 아이오도 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-인-메탄올
실시예 C.5 단계 4에서 개시된 방법과 유사한 방식에 [5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-메탄올을 적용하였다. 황색 고체. MS (ISN) 384.0 [(M-H)-]; mp 186-188℃.
단계 3) [5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-메탄올
실시예 C.5 단계 5에서 개시된 방법과 유사한 방식에 [5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-메탄올을 적용하여, 표제 화합물을 수득 하였다. 황색 고체. MS (ISP) 284.1 [(M+H)+].
실시예 C.15
7- 다이플루오로메틸 -3- 에틴일 -5-(S- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
1) 3차-뷰틸-메틸-에터(40 mL)중의 에틸 다이플루오로아세테이트(3.63 g, 29.3 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 메탄올(5.81 mL, 31.3 mmol)중의 나트륨 메탄올레이트 5.4M 용액에 이어서, 3차-뷰틸-메틸-에터(10 mL)중의 상업적으로 입수한 3-트라이플루오로메틸-아세토페논(5.0 g, 26.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음/물(70 mL)에 붓고, pH 1에 도달할 때까지 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 60 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 조질의 4,4-다이플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(6.75 g, 95%)을 밝은 적색 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
2) 아세트산(70 mL)중의 4,4-다이플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(6.75 g, 25.4 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-아미노피라졸(2.11 g, 25.4 mmol)의 혼합물을 7시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 결정화에 의해 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헥세인) 5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(6.52 g, 82%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 313.1 [(M)+]; mp l27℃.
3) 아세트산(30 mL)중의 5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(6.35 g, 20.3 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 나트륨 아세테이트(1.88 g, 22.9 mmol) 및 아세트산(10 mL)중의 아이오딘 모노클로라이드(3.72 g, 22.9 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 물(300 mL)로 천천히 희석하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 3-아이오도-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(8.47 g, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 439.0 [(M)+]; mp 130℃.
4) N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL)중의 3-아이오도-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(8.23 g, 18.7 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(4.67 mL, 33.7 mmol) 및 트라이에틸아민(5.22 mL, 37.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 퍼징하면서 실온에서 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2(132 mg, 1 mol%), PPh3(49 mg, 1 mol%) 및 CuI(11 mg, 0.3 mol%)을 첨가하였다. 4.5시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(70 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(8.68 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하고, 이를 THF(42 mL) 및 MeOH(98 mL)중에 용해하고, 0℃에서 교반하면서 칼륨 카보네이트(293 mg, 2 mmol)를 첨가하 고, 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(150 mL)로 희석하고, TBME(3 x 200 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(100 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 4:1)에 의해 추가로 정제한 후, 헵테인으로 저작하여 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.34 g, 61%)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 337.1 [(M)+]; mp 149℃.
실시예 C.16
5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 -3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
1) 3차-뷰틸-메틸-에터(40 mL)중의 에틸 다이플루오로아세테이트(5.67 g, 45.7 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 메탄올(9.07 mL, 49 mmol)중의 나트륨 메탄올레이트의 5.4M 용액에 이어서, 3차-뷰틸-메틸-에터(10 mL)중의 상업적으로 입수한 4-클로로-3-메틸-아세토페논(7.0 g, 41.5 mmol; 75% 적당한 출발 물질과의 혼합물) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음/물(70 mL)에 붓고, pH 1에 도달할 때까지 1N HCl로 산성화하고, 다이에틸-에터(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 60 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인 1:3), 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4-다이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(7.18 g, 70%)을 밝은 적색 오일로서 수득하였다.
2) 아세트산(70 mL)중의 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4-다이플루오로-뷰테인 -1,3-다이온(7.18 g, 29.1 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-아미노피라졸(2.42 g, 29.1 mmol)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 결정화에 의해 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헥세인) 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.33 g, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 293.2 [(M)+]; mp 107℃.
3) 아세트산(25 mL)중의 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.1 g, 17.4 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 나트륨 아세테이트(1.61 g, 19.6 mmol) 및 아세트산(10 mL)중의 아이오딘 모노클로라이드(3.19 g, 19.6 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하고, 물(300 mL)로 천천히 희석하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-아이오도-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(7.03 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 419.9 [(M)+]; mp 144℃.
4) N,N-다이메틸포름아마이드(18 mL)중의 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-아이오도-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(7.01 g, 16.7 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(4.16 mL, 30.0 mmol) 및 트라이에틸아민(4.66 mL, 33.4 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 실온에서 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2(117 mg, 1 mol%), PPh3(44 mg, 1 mol%) 및 CuI(10 mg, 0.3 mol%)를 첨가하였다. 4.5시 간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(70 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(디스클로로메탄/헵테인 7:3) 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.73 g, 73%)을 주황색 고체로서 수득하고, 이를 THF(74 mL) 및 MeOH(56 mL)중에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 칼륨 카보네이트(168 mg, 1.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(250 mL)로 희석하고, TBME(3 x 250 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(200 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한 후(헵테인/EtOAc) 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 결정화하여 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.8 g, 72%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 317.2 [(M)+]; mp 143℃.
실시예 C.17
8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘
1) 메탄설폰산(107 mL) 및 에탄올(400 mL)중의 상업적으로 입수한 5-아미노-1H-이미다졸-4-카복스아마이드(25 g, 198 mmol)의 교반된 용액을 12일 동안 환류 조건에서 교반하고, 증발시키고, 물(300 mL)을 첨가하였다. 교반하고 냉각하면서(얼음/물) 나트륨 하이드록사이드 용액(32%)을 pH = 6에 도달할 때까지 첨가하였다. 물 층을 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 건조하고(MgSO4), 증발시키고, 조질의 생성물을 결정화(에틸 아세테이트/에탄올)로 정제하여 5-아미노-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(13.7 g, 45%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 155.1 [(M)+]; mp l78℃.
2) 아세트산(120 mL)중의 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(10.0 g, 35.2 mmol) 및 5-아미노-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(5.0 g, 32.2 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산 에틸 에스터(5.65 g, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 403.1 [(M)+]; mp 243℃.
3) 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산 에틸 에스터(5.6 g, 13.9 mmol), 2M 칼륨 하이드록사이드 용액(111 mL) 및 물(55 mL)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 냉각시키고(얼음-물), 아세트산(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 아세트산(150 mL)를 첨가하고, 교반된 용액을 20분 동안 환류 조건하에서 가열하였다. 반응 혼 합물을 증발시키고, 물(150 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 150 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인 1:1) 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산(1.93 g, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 374.3 [(M-H)-]; mp 231℃.
4) 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산(1.9 g, 5.06 mmol)을 용융점까지 가열하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인 1:1) 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(0.75 g, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 331.1 [(M)+]; mp 158℃.
5) 아세트산(4 mL)중의 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(1.05 g, 3.17 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 나트륨 아세테이트(0.29 g, 3.58 mmol) 및 아세트산(4 mL)중의 아이오딘 모노클로라이드(0.53 g, 3.58 mmol)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하고, 물(100 mL)로 천천히 희석하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 8-아이오도-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(1.45 g, 100%)을 주 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 457.0 [(M)+]; mp 141℃.
6) N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)중의 8-아이오도-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(1.65 g, 3.61 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(0.9 mL, 6.5 mmol) 및 트라이에틸아민(1.51 mL, 10.8 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 실온에서 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2(0.76 mg, 0.11 mmol), PPh3(57 mg, 0.22 mmol) 및 CuI(7 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인) 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-8-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,5-a]피리미딘(0.82 g, 53%)을 갈색의 고체로서 수득하고, 이를 THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL)중에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 칼륨 카보네이트(26 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(50 mL)로 희석하고, TBME(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한 후(헵테인/EtOAc), 다이에틸 에터/헥세인으로부터 결정화하여 8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(0.54 g, 42%)을 갈색 의 고체로서 수득하였다. MS (EI) 355.1 [(M)+]; mp 163℃.
실시예 C.18
3- 에틴일 -8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1) (4- 메톡시 -벤질)-(3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-아민
n-뷰탄올(100 mL)중의 상업적으로 입수한 2-클로로-3-트라이플루오로메틸피리딘(64.83 g, 357 mmol), 4-메톡시벤질아민(56 mL, 429 mmol) 및 DIPEA(73.4 mL, 429 mmol)의 혼합물을 3.5일 동안 환류시켰다(오일 욕 온도 140℃). 진공에서 농축시키고, 25% HCl 및 TBME 사이에 분배시키고, 유기 층을 25% HCl로 2회 재추출하고, 수성 층을 32% NaOH로 알칼리성으로 만들고, TBME로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하였다(105.21 g, >100%). 진공 증류하여 생성물을 무색의 액체로서 수득하였다(83.766 g, 83%, 1.4 mbar에서 bp 139-141℃). MS (ISP) 283.1 [(M+H)+].
단계 2) 3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
5℃에서 농축 H2SO4(230 mL)에, 내부 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, (4-메톡시-벤질)-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민(83.76 g, 297 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 30분 동안 23℃에서 교반을 계속하고, 얼음에 붓고, 32% NaOH-용액(약 800 mL)[외부 얼음 냉각 필요함]으로 알칼리성으로 만들고, 고체 NaCl로 포화시키고, THF/TBME/DCM로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(44.27 g, 92%). MS (ISP) 163.2 [(M+H)+].
단계 3) 5- 브로모 -3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일아민
5℃에서 아세토나이트릴(300 mL)중의 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민(16.21 g, 100 mmol)의 용액에 NBS(17.8 g, 100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 얼음 및 포화 NaHCO3 용액 상에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체로서 수득하였다. DCM으로 실리카 겔 및 코튼 울 컬럼 여과하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(23.71 g, 98%). MS (ISP) 240.1 [(M+H)+].
단계 4) 3- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2- 일아민
4-트라이플루오로메틸페닐보론산(9.97 g, 52 mmol), Pd(PPh3)4(551 mg, 1 mol%) 및 DME(25OmL)중의 1M 수성 Na2CO3 용액(111 mL, 111 mmol)과 5-브로모-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민(11.5 g, 48 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 얼음물 상에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후(헵테인/ AcOEt 2:1), 모은 고체를 헵테인 및 몇 방울의 에터로 저작하고, 10분 동안 초음파 소니케이션하고, 여과하 고, 건조시켜 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(12.77 g, 87%). MS (ISP) 307.2 [(M+H)+].
단계 5) 8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
EtOH(30O mL)중의 3-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(12.77 g, 42 mmol) 및 NaHCO3(5.96 g, 71 mmol)의 혼합물에, 물(22 mL, 188 mmol)중의 클로로아세트알데하이드 용액 55%를 첨가한 후, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/Et2O 1:1) 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(9.6 g, 69%). MS (ISP) 331.1 [(M+H)+].
단계 6) 3- 아이오도 -8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
5 mL의 아세트산중의 8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(1.36 g, 4.1 mmol) 용액에, 나트륨 아세테이트(0.51 g, 6.2 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드(2M, 2.5 mL, 5.0 mmol) 용액을 첨가하였다(약간의 발열 반응). 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하고, 침전물이 형성된 후, 60 mL의 물 및 60 mL의 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 물, 수성 나트륨 티오설페이트, 물로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농 축시켜 1.36 g(72%)의 회백색 고체를 수득하였다. MS (ISP) 457.3 [(M+H)+].
단계 7) 8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘
THF(40 mL)중의 3-아이오도-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(8.36 g, 18 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(5.1 mL, 37 mmol), Et3N(7.66 mL, 55 mmol), PdCl2(PPh3)2(64 mg, 0.5 mol%) 및 PPh3(48 mg, 1 mol%)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, CuI(10 mg, 0.3 mol%)을 첨가하였다. 75℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헵테인/AcOEt 10:1) 생성물을 황색 액체로서 수득하였다(10.5 g, 100%). MS (ISP) 427.2 [(M+H)+].
단계 8) 3- 에틴일 -8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
0℃에서 THF(100 mL) 및 MeOH(250 mL)중의 8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘(10.5 g, 25 mmol)의 용액에, K2CO3(340 mg, 10 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하였다. TBME 및 얼음 물로 희석시키고, 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 전부 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(헵테인/AcOEt), 헵테인으로 저작하고, 여과하여 생성물을 회백색의 고체로서 수득하였 다(5.8 g, 66%). MS (ISP) 355.0 [(M+H)+].
실시예 C.19
7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 에톡시 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 3- 에톡시아세토페논
상업적으로 입수한 3-하이드록시아세토페논(25 g, 184 mmol)을 16시간 동안 55℃에서 아세톤(500 mL)중의 에틸 아이오다이드(17.8 mL, 220 mmol) 및 칼륨 카보네이트(126.89 g, 918 mmol)와 교반하였다. 23℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트 4:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(29.5 g, 98%). MS (ISP) 165.2 [(M+H)+].
단계 2) 1-(3- 에톡시 - 페닐 )-4,4- 다이플루오로 -뷰테인-1,3- 다이온
실시예 C.1 단계 1에서 개시된 바와 같이, 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트(16.0 g, 129 mmol) 및 3-에톡시아세토페논(실시예 C.19 단계 1)(14.5 g, 88 mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물(23.90 g, 112%)을 밝은 적색 오일로서 수득하였다. MS (ISN) 241.0 [(M-H)-].
단계 3a) 3- 브로모 -7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 에톡시 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.1 단계 2a에서 개시된 바와 같이, 1-(3-에톡시-페닐)-4,4-다이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(실시예 C.19 단계 2)(23.9 g, 99 mmol) 및 상업적으로 입 수한 3-아미노-4-브로모피라졸(15.99 g, 99 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물(30.3 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 368.0 [(M+H)+], 370.0 [(M+2+H)+].
단계 4a) 7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 에톡시 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.1 단계 3a에서 개시된 바와 같이, 3-브로모-7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.19, 단계 3a)(20.0 g, 54 mmol) 및 상업적으로 입수한 트라이메틸실릴아세틸렌(15 mL, 109 mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물(20 g, 95%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 386 [(M+H)+].
단계 4b) 7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 에톡시 - 페닐 )-3- 에틴일 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.1 단계 3b에서 개시된 바와 같이, 7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.19, 단계 4a)(20 g, 52 mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물(9.5 g, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 314.0 [(M+H)+].
실시예 C.20
3- 에틴일 -8- 메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1) 6- 브로모 -8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
EtOH(110 mL)중의 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-3-피콜린(21.48 g, 115 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(90%, 39.6 mL, 230 mmol)의 용액에, 48% 수성 HBr(11 mL)을 첨가하고, 혼합물을 11 시간 동안 환류시켰다. 23℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액에 붓고, 상으로 분리시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여(욕 온도는 40℃를 넘지 않음) 주황색 액체를 수득하고, 이를 크로마토그래피를 위해 실리카 겔 상에서 직접적으로 코팅하였다. 헵테인/EtOAc 50:50에서 0:100으로 실리카 겔 컬럼 여과하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(17.36 g, 72%). MS (ISP) 211.0 [(M+H)+], 231.1 [(M+2+H)+].
단계 2) 8- 메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
DME(150 mL)중의 6-브로모-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20, 단계 1)(7.0 g, 33 mmol), 상업적으로 입수한 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(6.929 g, 36 mmol), Pd(PPh3)4(383 mg, 1 mol%) 및 1M Na2CO3-용액(77 mL, 77 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반하였다. 23℃로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색 고체로서 수득하고, 이를 EtOAc/MeOH로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(8.29 g, 91%). MS (ISP) 277.1 [(M+H)+].
단계 3) 3- 아이오도 -8- 메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
50 mL의 아세트산중의 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20, 단계 2)(5.0 g, 18 mmol) 용액에, 나트륨 아세테이트(1.68 g, 20 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드 용액(2M, 10.3 mL, 20.6 mmol)을 첨가하였다(약하게 발열 반응). 반응 혼합물을 16시간 동안 23℃에서 교반한 후, 300 mL의 물 및 300 mL의 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 물, 수성 나트륨 설파이트, 물로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(6.47 g, 89%). MS (ISP) 403.3 [(M+H)+].
단계 4) 8- 메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일에틴일 - 이미다조[1,2-a]피리딘
THF(20 mL)중의 3-아이오도-8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20 단계 3)(4.02 g, 10 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(2.8 mL, 20 mmol), Et3N(2.1 mL, 15 mmol), PdCl2(PPh3)2(70 mg, 1 mol%) 및 PPh3(26 mg, 1 mol%)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, CuI(19 mg, 1 mol%)를 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헵테인/AcOEt) 표제 화합물을 황색 거품으로 수득하였다(3.15 g, 85%). MS (ISP) 373.2 [(M+H)+].
단계 5) 3- 에틴일 -8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
0℃에서 THF(10 mL) 및 MeOH(25 mL)중의 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20 단계 4)(3.2 g, 9 mmol)의 용액에, K2CO3(119 mg, 10 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하였다. TBME 및 얼음 물로 희석시키고, 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 전부 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(헵테인/ AcOEt), 다이에틸 에터로 저작하고, 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(2.14 g, 83%). MS (ISP) 301.2 [(M+H)+].
실시예 C.21
6-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 -8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1) 6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 2에서 개시된 바와 같이, 6-브로모-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20 단계 1)(7.0 g, 33 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-클로로페닐보론산(6.005 g, 36 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.02 g, 75%). MS (ISP) 243.2 [(M+H)+], 245.1 [(M+2+H)+].
단계 2) 6-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 아이오도 -8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 3에서 개시된 바와 같이, 6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미 다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.21 단계 1)(6.65 g, 27 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(8.0 g, 79%). MS (ISP) 369.0 [(M+H)+], 371 [(M+2+H)+].
단계 3) 6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 메틸 -3- 트라이메틸실란일에틴일 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 4에서 개시된 바와 같이, 6-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.21 단계 2)(3.686 g, 10 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(2.8 mL, 20 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 거품으로 수득하였다(2.70 g, 80%). MS (ISP) 339.1 [(M+H)+], 341 [(M+2+H)+].
단계 4) 6-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 에틴일 -8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 5에서 개시된 바와 같이, 6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-3-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.21 단계 3)(2.7 g, 8 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.5 g, 72%). MS (ISP) 267.2 [(M+H)+], 269.1 [(M+2+H)+].
실시예 C.22
3- 아이오도 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리딘
단계 1) 2,2- 다이메틸 -6-(3,3,3- 트라이플루오로 -2,2- 다이하이드록시 -프로필)-[1,3]다이옥신-4-온
0℃에서 THF(200 mL)중의 헥사메틸다이실라제인(167 mL, 800 mmol)의 용액에, n-BuLi(500 mL, 800 mmol)을 캐뉼레이팅하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, -78℃에서 THF(400 mL)중의 새롭게 증류된 2,2,6-트라이메틸-1,3-다이옥신-4-온(56.9 g, 400 mmol) 용액으로 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 캐뉼레이팅하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반을 계속한 후, THF(100 mL)중의 에틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(52.5 mL, 440 mmol) 용액을 신속히 첨가하였다(1분 이내; 내부 온도를 -70℃ 이하로 유지함). 냉각 욕을 제거하고, 2시간 동안 -78℃에서 0℃로 교반을 계속하였다. -45℃로 냉각한 후, HOAc(57.3 mL, 1000 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 가온하였다. 얼음 냉각된 0.5M HCl(pH 1)에 붓고, TBME로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액, 얼음 냉각된 0.5M HCl 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여(욕 온도 40℃ 이하) 황색 오일을 수득하고, THF(약 200 mL), 톨루엔(약 50 mL) 및 H2O(약 20 mL)를 첨가하고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(89.27 g, 87%). MS (ISN) 237.0 [(M-H)-].
단계 2) 4- 하이드록시 -6- 트라이플루오로메틸 -피란-2-온
톨루엔(500 mL)중의 2,2-다이메틸-6-(3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이하이드록시-프로필)-[1,3]다이옥신-4-온(실시예 C.22 단계 1)(70 g, 273 mmol)의 현탁액을 예열된(135℃) 오일욕에 두고, 10분 동안 환류한 후, 약 150 mL의 용매를 증류하면서 25분 동안 환류시켰다. 고온의 용액을 진공에서 약 300 mL으로 농축시키 고, 약간의 헵테인을 첨가하고, 23℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 약간 냉각된 톨루엔으로 세정하고, HV에서 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(17.93 g, 36%). MS (ISN) 179.1 [(M-H)-].
단계 3) 4- 브로모 -6- 트라이플루오로메틸 -피란-2-온
톨루엔(149 mL)중의 4-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-피란-2-온(실시예 C.22 단계 2)(10.43 g, 58 mmol), P2O5(19.57 g, 138 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(21.66 g, 67 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 23℃로 냉각시키고, 상을 분리시키고, 하부 상을 약 150 mL의 고온의 톨루엔과 짧은 시간 동안 교반하였다. 모은 유기 층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하여, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시키고, HV에서 짧은 시간 동안 건조시켜(쉽게 승화됨) 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하고(8.31 g, 59%), 이를 헵테인/EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(5.77 g, 41%). NMR (DMSO-d6) δ 7.23 (s, 1H), 7.50 (s, 1H) ppm.
단계 4) 6- 트라이플루오로메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피란-2-온
-78℃에서 THF(13 mL)중의 상업적으로 입수한 4-아이오도벤조트라이플루오라이드(1.36 g, 5.00 mmol)의 용액에, 내부 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서, 2분 내에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(THF중의 2M, 2.63 mL, 5.25 mmol)를 첨가하고, 60분 동안 -78℃에서 -20℃로 교반을 계속하였다. ZnCl2(THF중의 1M, 5.50 mL, 5.50 mmol)를 첨가하고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 23℃에 도달하도록 두고, 35분 동안 23℃에서 교반하였다. Pd(PPh3)4(58 mg, 1 mol%) 및 4-브로모-6-트라이플루오로메틸-피란-2-온(실시예 C.22 단계 3)(1.22 g, 5.00 mmol)을 23℃에서 첨가하고, 30분 동안 23℃에서 교반을 계속하였다[약하게 발열 반응; 내부 온도가 45℃로 상승함]. 얼음 냉각된 0.5M HCl에 붓고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하여, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시키고, HV에서 건조하여 주황색 고체를 수득하고(1.55 g), 이를 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.27 g, 82%). MS (EI) [(M)+]; mp 52℃.
단계 5) 1-아미노-6- 트라이플루오로메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피란-2-온(실시예 C.22, 단계 4)(3.99 g, 12.95 mmol)을 n-BuOH(26 mL)중에 용해시키고, N2H4·H2O(3.15 mL, 64.73 mmol) 및 AcOH(3.71, 64.73 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 헵테인/EtOAc 7:3으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(150 g 실리카 겔) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.20 g, 77%). MS (ISP) 323 [(M+H)+]; mp 125℃.
단계 6) 1-아미노-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-티온
N2하에서 톨루엔(19.8 mL)중의 1-아미노-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(실시예 C.22 단계 5)(3.19 g, 9.90 mmol) 및 로슨(lawssons) 시약(4.00 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 황색의 고체를 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc 4:1로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(200 g의 SiO2) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.14 g, 94%). MS (ISP) 339 [(M+H)+]; mp 156℃.
시약 1) 2- 클로로 -3-옥소- 프로파이온산 에틸 에스터
에틸 포르메이트(40.22 mL, 500 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트(53.28 mL, 500 mmol)의 혼합물을 1시간 내에 0℃에서 다이아이소프로필에터(555 mL)중의 KOBut(56.11 g, 500 mmol) 현탁액에 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 23℃에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, TBME로 세정하고, 40℃에서 로타바프(rotavap) 상에서, 이어서 HV 내에서 건조하여 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(82.20 g, 87%). 이 물질의 절반을 다이에틸 에터 및 얼음 냉각된 6 N HCl 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 액체를 수득하고, 이를 진공 증류로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(29.25 g, 약 40%). bp 70-84℃(25 mbar).
단계 7) 7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터
EtOH(45 mL)중의 1-아미노-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-티온(실시예 C.22 단계 6)(3.14 g, 9.28 mmol) 및 2-클로로-3-옥소-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 C.22 시약 1)(4.19 g, 27.85 mmol) 용액을 20시간 동안 환류시키고, 다시 2-클로로-3-옥소-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 C.22 시약 1)(2.20 g, 14.61 mmol)를 첨가하고, 또 다른 18시간 동안 환류를 계속하였다. 포화 NaHCO3-용액으로 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc 9:1로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후(600 g SiO2), -70℃에서 헵테인(약 50 mL)으로 저작하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(2.30 g, 62%). MS (ISP) 403 [(M+H)+]; mp 130℃.
단계 8) 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산
THF(15 mL), MeOH(1.8 mL) 및 H2O(4.8 mL)중의 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 C.22 단계 7)(1.21 g, 3.0 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(0.3.8 g, 9.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반하였다. 얼음 물로 붓고, 1N HCl로 pH 2 내지 3으로 조정하고, 침전물을 여과하고, H2O로 세정하고, HV에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.08 g, 96%). MS (ISN) 373 [(M-H)-]; mp >250℃.
단계 9) 3- 아이오도 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리딘
HI(57%, 200 uL)를 함유하는 아세트산(20 mL)중의 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.22 단계 8)(650 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류시켰지만, 30%만이 전환되었다. HBr(48%, 2 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 환류를 계속하였다. 23℃로 냉각시키고, NaOAc(2.5 g, 30 mmol) 및 ICl(HOAc중의 2M, 6.1 mL, 12.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 포화 Na2SO3-용액을 첨가하여 과량의 ICl을 파괴하고, 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, TBME중에 용해시키고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하여, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(740 mg, 93%; LC-MS는 브로마이드 및 아이오다이드의 혼합물을 나타낸다). MS (아이오다이드) (ISP) 456.2 [(M+H)+].
실시예 C.23
3- 에틴일 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8- 카보나이트릴
단계 1) 2-아미노-5- 브로모 - 니코티노나이트릴
0℃에서 에탄올(250 mL)중의 상업적으로 입수한 2-아미노-3-사이아노피리딘(15 g, 126 mmol)의 용액에, 브롬(6.7 mL, 130 mmol)을 적가방식으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 16시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용매를 전부 증발시키고, 물(200 mL)을 첨가한 후, 포화 NaHCO3-용액을 중성이 될 때까지 첨가하였다. AcOEt(3 x 300 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 전부 증발시켰다. 잔류물을 에터로 저작하고 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(23.5 g, 94%). MS (ISP) 198.1 [(M+H)+], 200.2 [(M+2+H)+].
단계 2) 6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -8- 카보나이트릴
실시예 C.20 단계 1에서 개시된 바와 같이, 2-아미노-5-브로모-니코티노나이트릴(실시예 C.23 단계 1)(26 g, 131 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(90%, 45 mL, 263 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(9.3 g, 32%). MS (ISP) 222.1 [(M+H)+], 224 [(M+2+H)+].
단계 3) 6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8- 카보나이트릴
실시예 C.20 단계 2에서 개시된 바와 같이, 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴(실시예 C.23 단계 2)(1.6 g, 7 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸페닐보론산(1.505 g, 36 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물 을 백색 고체로서 수득하였다(1.2 g, 46%). MS (ISP) 288.0 [(M+H)+].
단계 4) 3- 아이오도 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8- 카보나이트릴
실시예 C.20 단계 3에서 개시된 바와 같이, 6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.23 단계 3).(900 mg, 4 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(1.3 g, 99%). MS (ISP) 414.1 [(M+H)+].
단계 5) 6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일에틴일 - 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴
실시예 C.20 단계 4에서 개시된 바와 같이, 3-아이오도-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴(실시예 C.23 단계 4)(1.3 g, 4 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.87 mL, 6 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 82%). MS (ISP) 384.1 [(M+H)+].
단계 6) 3- 에틴일 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8- 카보나이트릴
실시예 C.20 단계 5에서 개시된 바와 같이, 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴(실시예 C.23 단계 5)(1 g, 3 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하 였다(500 mg, 61%). MS (ISP) 312.1 [(M+H)+].
실시예 C.24
3-에틴일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1) 6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8- 카보나이트릴
실시예 C.20 단계 2에서 개시된 바와 같이, 상업적으로 입수한 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘(23.2 g, 117 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸페닐보론산(24.6 g, 129 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(18.8 g, 61%). MS (ISP) 263.1 [(M+H)+].
단계 2) 3- 아이오도 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 3에서 개시된 바와 같이, 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.24 단계 1)(2.3 g, 9 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(2.3 g, 67%). MS (ISP) 389.1 [(M+H)+].
단계 3) 6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 트라이메틸실란일에틴일 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 4에서 개시된 바와 같이, 3-아이오도-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.24 단계 2)(2.3 g, 6 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(1.64 mL, 12 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고 체로서 수득하였다(1.9 g, 89%). MS (ISP) 359.1 [(M+H)+].
단계 4) 3- 에틴일 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 5에서 개시된 바와 같이, 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.24 단계 3)(1.9 g, 5 mmol)을 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(400 mg, 26%). MS (ISP) 287.1 [(M+H)+].
실시예 C.25
8- 사이클로프로필 -3- 에틴일 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1) 5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2- 일아민
실시예 C.20 단계 2에서 개시된 바와 같이, 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리딘(5.0 g, 29 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸페닐보론산(6 g, 32 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(56 g, 56%). MS (ISP) 239.2 [(M+H)+].
단계 2) 3- 브로모 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2- 일아민
0℃에서 아세토나이트릴(65 mL)중의 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(실시예 C.25 단계 1)(3.9 g, 16 mmol) 용액에, NBS(2.914 g, 16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액으로 얼음 상에 붓고, AcOEt로 3회 추출하고, 모은 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하 고, 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헵테인 및 매우 약간의 에터로 저작하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(3.7 g, 71%). MS (ISP) 317 [(M+H)+], 319 [(M+2+H)+].
단계 3) 8- 브로모 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
50℃에서 EtOH(20 mL)중의 3-브로모-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(실시예 C.25 단계 2)(4.96 g, 16 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(5.256 g, 63 mmol)의 혼합물에, 2시간 내에 클로로아세트알데하이드(물중의 50%, 3.66 mL, 31 mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 23℃로 냉각시키고, 모든 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헵테인 및 매우 적은 에터로 저작하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.4 g, 63%). MS (ISP) 340.9 [(M+H)+], 343.1 [(M+2+H)+].
단계 4) 8- 사이클로프로필 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
슐렝크(Schlenk) 플라스크에 8-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.25 단계 3)(3.026 g, 8.9 mmol), 사이클로프로필 보론산(103 mg, 13 mmol), 트라이(사이클로헥실)포스핀(101 mg, 4 mol%), 칼륨 포스페이트(6.53 g, 31 mmol), 50 mL의 톨루엔 및 2.5 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤하에서 탈기시킨 후, 팔라듐 아세테이트(41 mg, 2 mol%)를 첨가하고, 아르곤에서 폭기를 계속한 후, 23시간 동안 100℃ 오일 욕에 두었다. 냉각된 반응 혼합물을 디캔팅하고, 셀라이트/Si 겔 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 수성 물질을 세정하고, 모은 유기 층을 농축시켜 녹색으로 착색된 혼합물을 수득하였다. 이 잔류물을 헵테인/EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헵테인 및 매우 약간의 에터로 저작하여 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다(1.79 g, 67%). MS (ISP) 303.1 [(M+H)+].
단계 5) 8- 사이클로프로필 -3- 아이오도 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 3에서 개시된 바와 같이, 8-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.25 단계 4)(2.2 g, 7 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(3.1 g, 99%). MS (ISP) 429.2 [(M+H)+].
단계 6) 8-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 4에서 개시된 바와 같이, 8-사이클로프로필-3-아이오도-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.25 단계 5)(3.1 g, 7 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(2.00 mL, 14 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 무정형 갈색 물질로서 수득하였다(2.3 g, 79%). MS (ISP) 399.2 [(M+H)+].
단계 7) 8- 사이클로프로필 -3- 에틴일 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 5에서 개시된 바와 같이, 8-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.25 단계 6)(2.3 g, 6 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 53%). MS (ISP) 327.2 [(M+H)+].
실시예 C.26
3- 아이오도 -8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리다진
단계 1) 3,3- 비스 - 에틸설판일 -1,1,1,2,2- 펜타플루오로 -프로판
-20℃에서 DCM(1200 mL)중의 상업적으로 입수한 펜타플루오로프로파이온알데하이드 하이드레이트(100 g, 600 mmol) 및 에탄티올(90.16 mL, 1200 mmol)의 용액에(드라이 아이스, EtOH), 온도를 -20℃에서 유지하면서 30분 내에 DCM(240 mL)중에 TiCl4(198.1 mL, 1800 mmol)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 생성된 주황색 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 물(1200 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 조심스럽게 회전 증발에 의해 제거하여(470 mbar, 40℃, 100 rpm) 탁한 무색의 액체를 수득하였다(141.15 g, 92%). 진공 증류하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(125.89 g, 82%; 32 mbar에서 bp 83-84℃). 문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31]에 따름. MS (GC-MS; EI) 254 [(M)+].
단계 2) 1,1- 비스 - 에틸설판일 -2,3,3,3- 테트라플루오로 - 프로펜
DCM(495 mL) 및 3M KOH(495 mL의 H2O중의 97.97 g KOH(85%))중의 3,3-비스-에틸설판일-1,1,1,2,2-펜타플루오로-프로판(실시예 C.26 단계 1)(125.8 g, 495 mmol)의 용액을, 촉매량의 n-BuN4Br(4.785 g, 3 mol%)과 3시간 동안 23℃에서 교반하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 조심스럽게 회전 증발에 의해 제거하여(470 mbar, 40℃, 100 rpm) 주황색 액체를 수득하였다(약 145 g, 125%). 진공 증류하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(109.82 g, 95%; 32 mbar에서 bp 86-87℃). 문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31]에 따름. MS (GC-MS; EI) 234.1 [(M)+].
단계 3) 4,4- 비스 - 에틸설판일 -3- 트라이플루오로메틸 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐)-뷰트-3-엔-1-온
질소 대기하에서 0℃에서 KH(광유중 35%, 22.92 g, 200 mmol)의 현탁액을 주사기를 통해 THF(120 mL)중의 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸 아세토페논(18.82 g, 100 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, THF(60 mL)중의 1,1-비스-에틸설판일-2,3,3,3-테트라플루오로-프로펜(실시예 C.26 단계 2)(23.43 g, 100 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 23℃로 가온하고, 생성된 적색 용액을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 상에 붓고, 1 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하 여, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 적색 오일을 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc 100/0에서 95/5로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 주황색 액체로서 수득하였다(36.96 g, 92%) 문헌 [Synlett 1995, 247]에 따름. MS (EI) 402.0 [(M)+].
단계 4) 4-옥소-2- 트라이플루오로메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 티오뷰티르산 S-에틸 에스터
TFA(54.3 mL) 및 물(5.8 mL)중의 4,4-비스-에틸설판일-3-트라이플루오로메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰트-3-엔-1-온(실시예 C.26 단계 3)(36.96 g, 92 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 18시간 동안 환류시키고, 반응 잔류물을 NaOCl 용액을 통과시켜 유리된 에틸 머켑탄을 잡았다. 휘발물질을 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하고, TBME로 추출하고, 유기 층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고(31.2 g, 95%), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 문헌 [J. Fluorine Chem. 2001, 107, 281]에 따름. MS (EI) 339.0 [(M-F)+].
단계 5) 4- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 -2H-피리다진-3-온
EtOH(250 mL)중의 4-옥소-2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티오뷰티르산 S-에틸 에스터(실시예 C.26 단계 4)(16.0 g, 45 mmol) 및 하이드 라진 모노하이드레이트(2.39 mL, 49 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 18시간 동안 환류시켰다. 23℃로 냉각시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하고(13.83 g, 100%), 이를 추가로 정제없이 사용하였다. 문헌 [Synthesis 2003, (3), 436]에 따름. MS (ISP) 311.1 [(M+H)+]; mp 135-136℃.
단계 6) 4- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2H- 피리다진 -3-온
아세토나이트릴(80 mL)중의 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온(실시예 C.26 단계 5)(11.33 g, 37 mmol) 및 CuCl2(9.82 g, 73 mmol)의 혼합물을 주변 대기하에서 7시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 디칼라이트(dicalite)를 통해 여과하고, 실리카 겔 상에 도입하고, 헵테인/EtOAc 4:1에서 2:1에서 1:1로 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 녹색 고체로서 수득하였다(9.61 g, 85.%). 문헌 [Synthesis 2003, (3), 436]에 따름. MS (ISN) 307.1 [(M-H)-]; mp 179-181℃.
단계 7) 3- 브로모 -4- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피리다진
4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온(실시예 C.26 단계 6)(9.61 g, 31 mmol), POBr3(26.8 g, 94 mmol) 및 DMF(0.72 mL, 9 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)에 붓고(혼합물은 거의 고체임), 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 헵테인/EtOAc 4:1에서 2:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그 래피를 위해 실리카 겔에 도입하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(11.22 g, 97%). MS (ISP) 371 [(M+H)+], 373 [(M+2+H)+]; mp 123-125℃.
단계 8) (4- 메톡시 -벤질)-[4- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리다진-3-일]-아민
EtOH(25 mL)중의 3-브로모-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진(실시예 C.26 단계 7)(5.76 g, 16 mmol), DIPEA(3.19 mL, 19 mmol) 및 4-메톡시벤질아민(2.4 mL, 19 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 18시간 동안 환류시켰다. 23℃로 냉각시키고, 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 60℃에서 공기중에서 가열 플레이트 상에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(6.49 g, 98%). MS (ISP) 428.3 [(M+H)+]; mp 101-103℃.
단계 9) 4- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피리다진 -3- 일아민
5℃에서 (4-메톡시-벤질)-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일]-아민(실시예 C.26 단계 8)(6.48 g, 15 mmol)을 분획방식으로 농축 H2SO4(d 1.83, 17.0 mL, 303 mmol)에 첨가하였다. 짙은 보라색 용액을 5℃에서 5분 동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 23℃에서 추가로 60분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 32% NaOH-용액으로 알칼리성으로 만들고, 고체 NaCl로 포화시키고, THF 및 TBME로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰 다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하고(4.44 g, 95%), 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS (ISP) 308.1 [(M+H)+]; mp 186-190℃.
단계 10) 8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진
실시예 C.20 단계 1에서 개시된 바와 같이, 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진-3-일아민(실시예 C.26 단계 9)(4.44 g, 14.4 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(90%, 4.98 mL, 29 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.51 g, 94%). MS (ISP) 332.0 [(M+H)+].
단계 11) 3- 아이오도 -8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진
실시예 C.20 단계 3에서 개시된 바와 같이, 8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 C.26 단계 10)(4.44 g, 14 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(5.803 g, 98%). MS (ISP) 458.2 [(M+H)+].
실시예 C.27
6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 사이클로프로필 -3- 아이오도 - 이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1) 5-(4- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 일아민
실시예 C.20 단계 2에서 개시된 바와 같이, 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리딘(8.65 g, 50 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-클로로페닐보론산(12.08 g, 77 mmol)으로부터 제조하였다. 조질의 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아민을 주황색 고체로서 수득하였다(89% 순도).
단계 2) 3- 브로모 -5-(4- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 일아민
실시예 C.25 단계 2에서 개시된 바와 같이, 아세토나이트릴(100 mL)중의 조질의 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아민(실시예 C.27 단계 1)(약 50 mmol) 및 NBS(9.34 g, 53 mmol)로부터 제조하였다. 조질의 3-브로모-5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아민을 어두운 갈색 고체로서 수득하였다(76% 순도).
단계 3) 8- 브로모 -6-(4- 클로로 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 1에서 개시된 바와 같이, 조질의 3-브로모-5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아민(실시예 C.27 단계 2)(약 50 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(90%, 17.2 mL, 100 mmol)로부터 제조하였다. 순수한 8-브로모-6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘을 크로마토그래피 후에 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(11.91 g, 77%). MS (ISP) 307.1 [(M+H)+], 309.1 [(M+2+H)+], 311.1 [(M+4+H)+].
단계 4) 6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 사이클로프로필 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.25 단계 4에서 개시된 바와 같이, 8-브로모-6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.27 단계 3)(6.15 g, 20 mmol) 및 사이클로프로필보 론산(2.23 g, 26 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다(3.18 g, 59%; 88% 순도, 12% 8-사이클로프로필-6-(4-사이클로프로필-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘을 함유함). MS (ISP) 269.3 [(M+H)+], 271.3 [(M+2+H)+].
단계 5) 6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 사이클로프로필 -3- 아이오도 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 3에서 개시된 바와 같이, 6-(4-클로로-페닐)-8-사이클로프로필-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.27 단계 4)(3.1 g, 11.5 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.098 g, 24% 순도의 물질, EtOAc/헵테인로부터 결정화함; 2.001 g, 42% 다이클로로프로필 물질을 함유함). MS (ISP) 394.8 [(M+H)+], 396.9 [(M+2+H)+].
실시예 C.28
7- 사이클로프로필 -3- 아이오도 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리딘
단계 1) (E)-1- 사이클로프로필 -3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 프로펜온
MeOH(10 mL)중의 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드(6.86 mL, 50 mmol) 및 상업적으로 입수한 사이클로프로필메틸케톤(4.68 mL, 50 mmol)의 용액에, NaOMe-용액(MeOH중 5.4 M, 1.85 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다[약하게 발열 반응]. 얼음 + 1N HCl(50 mL)상에 붓고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 밝은 황색 반고체로서 수득하였다(12.03 g, 100%). MS (EI) 240.2 [(M)+].
단계 2) 6- 사이클로프로필 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
EtOH(100 mL)중의 (E)-1-사이클로프로필-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온(실시예 C.28 단계 1)(7.21 g, 30 mmol), 상업적으로 입수한 1-에톡시카본일메틸-피리듐 브로마이드 (CAS-no. [17282-40-5])(8.86 g, 36 mmol) 및 암모늄 아세테이트(11.56 g, 150 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 건조될 때까지 증발시켜, 1N HCl 및 물로 저작하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 60℃에서 공기중에서 건조시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(7.29 g, 87%). MS (ISN) 278.2 [(M-H)-].
단계 3) 1-아미노-6- 사이클로프로필 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
THF(225 mL) 및 1M NaOH(90.0 mL, 90.0 mmol)중의 6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(실시예 C.28 단계 2)(4.19 g, 15.0 mmol)의 용액에, 0℃에서 H2O(60 mL)중의 하이드록실아민-O-설폰산(HOSA)(95%, 5.36 g, 45.0 mmol)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 23℃에서 교반하였다(76% 전환). 0℃에서 3N NaOH(30 mL, 30.0 mmol) 및 이어서 하이드록실아민-0-설폰산(HOSA)(95%, 5.36 g, 45.0 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 23℃에서 교반하였다(88% 전환). 얼음 물에 붓고, EtOAc로 추출하 고, 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 잔류물(5.17 g)을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(400 g SiO2) 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(2.81 g, 64%). MS (ISP) 295.5 [(M+H)+]; mp 132℃.
단계 4) 1-아미노-6- 트라이플루오로메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-피리딘-2-티온
실시예 C.22 단계 6에서 개시된 바와 같이, 1-아미노-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(실시예 C.28 단계 3)(2.75 g, 9.34 mmol) 및 로슨 시약(3.78 g, 9.34 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(2.04 g, 70%). MS (ISP) 311 [(M+H)+]; mp 205℃.
단계 5) 7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-카복실산 에틸 에스터
실시예 C.22 단계 7에서 개시된 바와 같이, 1-아미노-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-티온(실시예 C.28 단계 4)(2.44 g, 5.4 mmol) 및 2-클로로-3-옥소-프로파이온산 에틸 에스터(실시예 C.22 시약 1)(1.68 g, 16.2 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.72 g, 85%). MS (ISP) 375 [(M+H)+]; mp 117℃.
단계 6) 7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘- 3-카복실산
실시예 C.22 단계 8에서 개시된 바와 같이, 7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 C.28 단계 5)(1.95 g, 5.21 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.76 g, 98%). MS (ISN) 345 [(M-H)-]; mp 253℃ (dec).
단계 7) 7- 사이클로프로필 -3- 아이오도 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리딘
아세트산(40 mL)중의 7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.28 단계 6)(1.03 g, 2.97 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 23℃로 냉각시키고, NaOAc(325 mg, 3.95 mmol) 및 ICl(HOAc중 2M, 1.85 mL, 3.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, TBME중에 용해시키고, 포화 NaHCO3-용액과 약간의 포화 Na2SO3-용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다(1.257 g, 99%). MS (ISP) 429.2 [(M+H)+].
실시예 C.29
8-플루오로-3-아이오도-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1) (3- 플루오로 -피리딘-2-일)-(4- 메톡시 -벤질)-아민
n-뷰탄올(20 mL)중의 상업적으로 입수한 2-클로로-3-플루오로메틸피리 딘(10.53 g, 80 mmol), 4-메톡시벤질아민(12.5 mL, 96 mmol), DIPEA(16.5 mL, 96 mmol) 및 DMAP(150 mg)의 혼합물을 12일 동안 환류시켰다(오일욕 온도 140℃). 진공에서 농축시키고, 바로 크로마토그래피에 도입하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색의 액체로서 수득하였다(6.3 g, 34%). MS (ISP) 233.1 [(M+H)+].
단계 2) 3- 플루오로 -피리딘-2- 일아민
5℃에서 농축 H2SO4(27 mL, 505 mmol)에 (3-플루오로-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민(실시예 C.29 단계 1)(6.3 g, 27 mmol)을 적가방식으로 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 5℃에서 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 30분 동안 23℃에서 교반을 계속하였다. 얼음에 붓고, 32% NaOH-용액으로 알칼리성으로 만들고, 고체 NaCl로 포화시키고, THF로 2회 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하였다(3.0 g, 98%). MS (EI) 112 [(M)+].
단계 3) 5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2- 일아민
0℃에서 아세토나이트릴(50 mL)중의 3-플루오로-피리딘-2-일아민(실시예 C.29 단계 2)(3 g, 26.8 mmol)의 용액에, NBS(4.77 g, 26.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액과 얼음 상에 붓고, AcOEt로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 잔류 물을 수득하고, 이를 헵테인/AcOEt 3:1로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하였다(3.1 g, 60%). MS (ISP) 191 [(M+H)+], 193 [(M+2+H)+].
단계 4) 6- 브로모 -8- 플루오로 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 1에서 개시된 바와 같이, 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일아민(실시예 C.29 단계 3)(3.1 g, 15.7 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(90%, 4.86 mL, 31.3 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(3.0 g, 89%). MS (ISP) 215.1 [(M+H)+], 217.1 [(M+2+H)+].
단계 5) 8- 플루오로 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 2에서 개시된 바와 같이, 6-브로모-8-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.29 단계 4)(1.5 g, 7 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸페닐보론산(1.46 g, 7.7 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(1.95 g, 100%). MS (ISP) 281.1 [(M+H)+].
단계 6) 8- 플루오로 -3- 아이오도 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 3에서 개시된 바와 같이, 8-플루오로-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.29 단계 5)(1.95 g, 7.9 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수 득하였다(1.8 g, 78%). MS (ISP) 407.0 [(M+H)+].
실시예 C.30
6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 플루오로 -3- 아이오도 - 이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1) 6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 플루오로 -3- 아이오도 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 2에서 개시된 바와 같이, 6-브로모-8-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.29 단계 4)(1.5 g, 7 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-클로로페닐보론산(1.2 g, 7.7 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(1.72 g, 100%). MS (ISP) 247.1 [(M+H)+], 249 [(M+2+H)+].
단계 2) 6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 플루오로 -3- 아이오도 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 C.20 단계 3에서 개시된 바와 같이, 6-(4-클로로-페닐)-8-플루오로-3-아이오도-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.30 단계 1)(1.72 g, 7 mmol) 및 아이오딘 모노클로라이드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(2.14 g, 82%). MS (ISP) 373.0 [(M+H)+], 375 [(M+2+H)+].
실시예 C.31
4- 다이플루오로메틸 -8- 에틴일 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘
1) 아세트산(100 ml)중의 4,4-다이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(8.87 g, 33.3 mmol) 및 5-아미노-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(5.17 g, 33.3 mmol)의 혼합물을 27시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 조 질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고(에틸 아세테이트/헵테인 7:3), 결정화하여(다이에틸 에터/헥세인) 4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산 에틸 에스터(6.35 g, 49%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 385.1 [(M)+]; mp 219℃.
2) 물(62.5 ml) 및 메탄올(125 ml)중의 4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산 에틸 에스터(6.0 g, 15.6 mmol), 칼륨 하이드록사이드 14 g(0.25 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 냉각시키고(얼음-물), 3N 황산(90 ml)을 첨가하였다. 형성된 침전물(4.32 g)을 여과에 의해 수집하여, 아세트산(65 ml)를 첨가하고, 교반된 용액을 1시간 동안 환류 조건하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트(30 ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산(2.15 g, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 356.0 [(M-H)-]; mp 238℃.
3) 4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산(2.0 g, 5.60 mmol)을 용융점까지 가열하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/ 헵테인) 4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(1.48 g, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 313.2 [(M)+]; mp 173℃.
4) 아세트산(9 ml)중의 4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(1.56 g, 4.98 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 나트륨 아세테이트(0.46 g, 5.63 mmol) 및 아세트산(4 ml)중의 아이오딘 모노클로라이드(0.91 g, 5.63 mmol) 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고, 물(150 ml)로 천천히 희석하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 4-다이플루오로메틸-8-아이오도-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(2.45 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 439.0 [(M)+]; mp 159℃.
5) N,N-다이메틸포름아마이드(10 ml)중의 4-다이플루오로메틸-8-아이오도-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(2.45 g, 5.58 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(1.24 ml, 8.94 mmol) 및 트라이에틸아민(2.08 ml, 14.9 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하면서 실온에서 10분 동안 교반한 후, PdCl2(PPh3)2(105 mg, 0.15 mmol), PPh3(78 mg, 0.3 mmol) 및 CuI(9 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 5시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음-물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 70 ml)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(40 ml) 및 염수(40 ml)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 4-다이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-8-트라이메틸실란일에틴일-이미다조[1,5-a]피리미딘(1.58 g, 69%)을 갈색의 고체로서 수득하고, 이를 THF(15 ml) 및 MeOH(15 ml)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 칼륨 카보네이트(51 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(50 mL)로 희석하고, TBME(2 x 80 ml)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/EtOAc), 다이에틸 에터/헥세인으로부터 결정화에 의해 추가로 정제하여 4-다이플루오로메틸-8-에틴일-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(0.61 g, 49%)을 갈색의 고체로서 수득하였다. MS (EI) 337.1 [(M)+]; mp 135℃.
실시예 C.32
3- 아이오도 -5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
1) 3차-뷰틸-메틸-에터(30 ml)중의 에틸 트라이플루오로아세테이트(6.98 ml, 24.7 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 메탄올(5.48 ml, 29.6 mmol)중의 나트륨 메탄올레이트 5.4M 용액, 및 3차-뷰틸-메틸-에터(5 ml)중의 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-아세토페논[CAS-No. 851262-60-7](5.0 g, 24.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음/물(60 ml)로 붓고, pH 1에 도달할 때까지 1N HCl로 산성화하고, 3차-뷰틸-메틸-에터(2 x 60 ml)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(2 x 25 ml)로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 조질의 1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(7.36 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
2) 아세트산(15 ml)중의 1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-뷰테인-1,3-다이온(2.17 g, 7.28 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-아미노피라졸(0.73 g, 8.78 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 결정화에 의해 추가로 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인) 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(2.14 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 345.1 [(M)+]; mp 87℃.
3) 아세트산(15 ml)중의 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(2.12 g, 6.14 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 나트륨 아세테이트(0.57 g, 6.95 mmol) 및 아세트산(3.5 ml)중의 아이오딘 모노클로라이드(1.13 g, 6.96 mmol)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 물(100 mL)로 천천히 희석하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 3-아이오도-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(2.44 g, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 471.0 [(M)+]; mp 160℃.
실시예 C.33
3- 에틴일 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 1) 3- 아이오도 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.6 단계 1에서 개시된 방법과 유사한 방식에, 7-클로로-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7 단계 2)을 적용한 후, 생 성된 생성물을 실시예 C.5 단계 4에서 개시된 방법과 유사한 방식에 적용하였다. 황색 고체. MS (ISP) 389.9 [(M+H)+]; mp 149-152℃.
단계 2) 3- 에틴일 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 C.5 단계 5에서 개시된 방법과 유사한 방식에 3-아이오도-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 적용시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 288.1 [(M+H)+]; mp 170-172℃.
화학식 16의 중간 화합물의 합성
실시예 D.1
5- 에틴일 -피리딘-2- 일아민
방법 1:
단계 1) 5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘-2- 일아민
DMF(290 mL)중의 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리딘(50.0 g, 289 mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(112 mL, 809 mmol), Et3N(120 mL, 867 mmol), PdCl2(PPh3)2(4.06 g, 2 mol%) 및 PPh3(1.52 g, 2 mol%)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 그 후, CuI(340 mg, 1 mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 4.5시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 23℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 모든 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 물(300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 물(300 mL) 및 염수(2 x 250 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 n-헵테인 및 아세톤으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하였다(41.65 g, 76%). MS (ISP) 191 [(M+H)+].
단계 2) 5- 에틴일 -피리딘-2- 일아민
0℃에서 THF(150 mL) 및 MeOH(350 mL)중의 5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1, 방법 1, 단계 1)(32.08 g, 169 mmol)의 용액에, K2CO3(2.33 g, 10 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 얼음 물(500 mL)로 희석하고, TBME(3 x 500 mL)로 추출하고, 모은 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 고체로서 수득하고, 이를 고온의 에틸 아세테이트중에 용해시키고, n-헵테인으로 침전하고, 저작하여 5-에틴일-피리딘-2-일아민(14.61 g, 73%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 모액을 증발시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 갈색의 고체를 수득하고, 이를 에터 및 n-헵테인으로 저작하여 표제 화합물(3.26 g, 16%)의 두번째 획득물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 118.1 [(M)+]; mp 143℃.
방법 2:
단계 1) 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2- 메틸 - 뷰트 -3-인-2-올
DMF(140 mL)중의 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리딘(25 g, 144 mmol), 2-메틸-3-뷰틴-2-올(21.2 mL, 217 mmol), Et3N(30.2 mL, 217 mmol), PdCl2(PPh3)2(507 mg, 0.5 mol%) 및 PPh3(95 mg, 0.25 mol%)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 그 후, CuI(83 mg, 0.3 mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 16시간 동안 90℃에서 교반을 계속하였다. 23℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 모든 휘발물질을 제거하여 어두운 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 n-헵테인 및 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하였다(24 g, 94%, 잔류 DMF를 함유함). MS (ISP) 177.2 [(M+H)+].
단계 2) 5- 에틴일 -피리딘-2- 일아민
톨루엔(500 mL)중의 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-뷰트-3-인-2-올(실시예 D.1 방법 2 단계 1)(22.5 g, 128 mmol) 용액을 16시간 동안 분쇄된 NaOH(3.83 g, 96 mmol)의 존재하에서 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 갈색의 잔류물을 수득하고, 이를 다이클로로메탄 및 에터로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헵테인으로 저작하여 표제 화합물(5.5 g, 36%)(31.1 g, 100%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 118.1 [(M)+]; mp 143℃.
실시예 D.2
5- 에틴일 -피리미딘-2- 일아민
단계 1) 5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리미딘-2- 일아민
실시예 D.1 방법 1 단계 1에서 개시된 바와 같이, 상업적으로 입수한 2-아미노-5-아이오도피리미딘(60 g, 271 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(49 mL, 354 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(37.66 g, 73%). MS (ISP) 192 [(M+H)+].
단계 2) 5- 에틴일 -피리미딘-2- 일아민
실시예 D.1 방법 1 단계 2에서 개시된 바와 같이, 5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2 단계 1)(3.05 g, 16 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(1.68 g, 89%). MS (EI) 118.1 [(M)+].
실시예 D.3
5- 에틴일 -티오펜-2- 설폰산 아마이드
실시예 D.1(방법 1, 단계 1-2)에서 개시된 방법과 유사한 방식에 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(1.94.g, 8 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(2.2 mL, 12 mmol)을 적용하여 제조하였다. 조질의 생성물(SiO2, 0-75% AcOEt/헵테인)을 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(0.49 g, 33%). MS (ISP) 186.1 [(M-H)-]; mp 114-116℃.
실시예 D.4
2-(4- 에틴일 - 페닐 )-프로판-2-올
단계 1) 5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리미딘-2- 일아민
다이에틸 에터(25 mL)중의 에틸 4-(트라이메틸실릴-에틴일)-벤조에이트(1.23 g, 5.0 mal) 용액에, 20℃에서 3M 메틸마그네슘 브로마이드/Et2O 용액(3.7 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 H2SO4(40 mL) 및 AcOEt(80 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 H2O 및 5% NaCl 용액으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류 오일(1.28 g)을 실시예 D.1(방법 1, 단계 1)에서 개시된 방법과 유사한 방식에 적용시켜 표제 화합물을 수득하였다. 밝은-갈색 오일(0.47 g, 58%). NMR (DMSO-d6) 1.49 (s, 6H), 4.16 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H) ppm.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물
실시예 1
3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
하기 개시된 일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모벤젠-1-설폰아마이드[CAS 89599-01-9; 상업적으로 입수함](236 mg, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
용매(THF 또는 DMF, 2.0 mL)중의 3-에틴일-5-아릴-피라졸로[1,5-a]피리미 딘(1.0 mmol) 및 아릴- 또는 헤테로아릴-브로마이드, -아이오다이드, -클로라이드 또는 -트라이플루오로메탄설포네이트(0.9 내지 1.2 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸아민(2.0 내지 3.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 약 10 내지 20분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 그 후, PdCl2(PPh3)2(0.5 내지 5.0 mol%), 트라이페닐포스핀(0.25 내지 10 mol%) 및 구리(I)-아이오다이드(0.1 내지 3.0 mol%)를 첨가하고, 박막 크로마토그래피 또는 HPLC 분석이 소량 성분의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 70 내지 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 용액(물질의 잔기에 따라 1N HCl, 5% 사이트르산, 물 내지 포화 NaHCO3-용액으로 변함) 및 포화 NaCl-용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(헵테인/에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄/메탄올) 생성물(화학식 1의 화합물)을 수득하고, 이를 추가로 정제할 수 있다(예: 에탄올/에터/헵테인으로 결정화에 의해).
다른 후작업: 반응 혼합물을 THF로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 조질의 생성물을 수득하고, 실리카 겔 상에서 바로 코팅하였다. 상기 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 도입하여(헵테인/에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄/메탄올) 생성물(화학식 1의 화합물)을 수득하고, 이를 추가로 정제할 수 있다(예: 에탄올/에터/헵테인으로 결정화에 의해).
황색 고체로서 수득하였다(143 mg, 28%). MS (ISP) 511 [(M+H)+]; mp 243 ℃.
실시예 2
3-(2- 메틸 -피리딘-4- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(710 mg, 2.0 mmol) 및 2-클로로-4-아이오도피리딘[CAS 153034-86-7; 상업적으로 입수함](479 mg, 2.0 mmol)으로부터 제조하여 중간물질 3-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(569 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 467 [(M+H)+] 및 469 [(M+2+H)+]; mp 200℃. 상기 물질을 하기와 같이 표제 화합물로 전환시켰다: 아르곤하에서 건조한 플라스크에서, 23℃에서 다이메틸아연-용액(톨루엔중의 2M, 0.16 mL, 0.33 mmol)을 THF(1.7 mL)중의 상기 제조된 3-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(233 mg, 0.50 mmol) 및 Pd(PPh3)4(17 mg, 3 mol%)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 가온하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액에 붓고, EtOAc로 진탕하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 1N HCl로 2회 추출하고, 모은 수성 층을 32% NaOH-용액로 알칼리성으로 만들고, EtOAc로 추출하고, 유기물을 포화 NaCl-용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 모은 조질의 생성 물을 헵테인/EtOAc으로 MPLC에 의해 정제한 후, 에터로 저작하여 표제의 3-(2-메틸-피리딘-4-일에틴일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(59 mg, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 447 [(M+H)+]; mp 206℃.
실시예 3
3-피리딘-3- 일에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모피리딘[CAS 626-55-1; 상업적으로 입수함](158 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(94 mg, 22%). MS (ISP) 433.3 [(M+H)+]; mp 187-188℃.
실시예 4
N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(370 mg, 1.04 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.6)(321 mg, 1.04 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(164 mg, 27%). MS (ISN) 581 [(M-H)-]; mp 201-204℃.
실시예 5
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(실시예 B.1)(356 mg, 1.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(90 mg, 18%). MS (ISP) 512.3 [(M+H)+]; mp 239-240℃
실시예 6
3-피리딘-2- 일에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 2-브로모피리딘[CAS 109-04-6; 상업적으로 입수함](237 mg, 1.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(345 mg, 80%). MS (ISP) 433.2 [(M+H)+]; mp 158-159℃.
실시예 7
3-피리딘-4- 일에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸 로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-아이오도피리딘[CAS 15854-87-2; 상업적으로 입수함](225 mg, 1.1 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(92 mg, 21%). MS (ISP) 433.2 [(M+H)+]; mp 252-256℃.
실시예 8
3-(2- 사이클로프로필 -피리딘-3- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 트라이플루오로-메탄설폰산 2-사이클로프로필-피리딘-3-일 에스터(실시예 B.10)(294 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 46%). MS (ISP) 473.3 [(M+H)+]; mp 202℃
실시예 9
3-(6- 메틸 -피리딘-3- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2-메틸-피리딘[CAS 3430-13-5; 상업적으로 입수함](237 mg, 1.1 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(230 mg, 52%). MS (ISP) 447.2 [(M+H)+]; mp 195℃
실시예 10
3-(2- 사이클로프로필 -피리딘-5- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2-사이클로프로필-피리딘(실시예 B.11)(257 mg, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(110 mg, 23%). MS (ISP) 473:0 [(M+H)+]; mp 138-140℃.
실시예 11
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)(402 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(310 mg, 53%). MS (ISN) 582.0 [(M-H)-]; mp 226-227℃.
실시예 12
3-(2- 메틸 -피리딘-3- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-2-메틸-피리딘[CAS 38749-79-0; 상업적으로 입수함](252 mg, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(270 mg, 60%). MS (ISP) 447.0 [(M+H)+]; mp 198℃.
실시예 13
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(388 mg, 1.1 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.5)(325 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(160 mg, 29%). MS (ISP) 600.2 [(M+H)+]; mp 173-178℃.
실시예 14
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)-아마 이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(200 mg, 0.56 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.4)(165 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 35%). MS (ISP) 600.2 [(M+H)+]; mp 228-231℃.
실시예 15
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 니코틴아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(400 mg, 1.13 mmol) 및 5-브로모니코틴아마이드[CAS 28733-43-9; 상업적으로 입수함](204 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(140 mg, 26%). MS (ISP) 476.2 [(M+H)+]; mp 285-287℃.
실시예 16
N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-2- 메톡시 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(실시예 B.7)(439 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 49%). MS (ISP) 541.3 [(M+H)+]; mp 209-213℃
실시예 17
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 3차- 뷰틸아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산 3차-뷰틸아마이드(실시예 B.3)(439 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(390 mg, 70%). MS (ISP) 568.2 [(M+H)+]; mp 224℃
실시예 18
6- 메톡시 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1 mmol) 및 5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.12)(305 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득 하였다(230 mg, 37%). MS (ISP) 614.3 [(M+H)+]; mp 209-210℃.
실시예 19
2,4- 다이플루오로 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로벤젠설폰아마이드(245 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(230 mg, 42%). MS (ISP) 614.3 [(M+H)+]; mp 281-284℃.
실시예 20
2-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티아졸-5- 설폰산
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 2-브로모-티아졸-5-설폰산(220 mg, 0.9 mmol, 문헌 [Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 985]에 따라 제조됨)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(75 mg, 14%). MS (ISN) 516.8 [(M-H)-]; mp >295℃.
실시예 21
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3-피리딘-3- 일에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피 리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(420 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-에틴일피리딘(102 mg, 0.9 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(230 mg, 58%). MS (ISP) 398.9 [(M+H)+]; mp 214-215℃.
실시예 22
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 비스 - 하이드록시메틸 -에틸)-아마 이드
5℃에서 DMF(5 mL)중의 5-브로모-피리딘-3-설폰일 클로라이드(실시예 B.2, 단계 2)(500 mg, 2 mmol) 용액에, DMF(5 ml)중의 트리스(260 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 격렬하게 교반한 후, 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(692 mg, 2 mmol), 트라이에틸아민(0.82 mL, 6 mmol), PdCl2(PPH3)2(41 mg, 3 mol%), PPh3(31 mg, 6 mol%)을 아르곤으로 퍼징하면서 23℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 CuI(3 mg, 1 mol%)를 첨가하였다. 90℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. SiO2 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(헵테인/EtOAc 3:1), 에터로 저작하고, 여과하고, 건조시켜 생성물을 주황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 10%). MS (ISN) 613.8 [(M-H)-]; mp 230-232℃.
실시예 23
2-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.14)(244 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(110 mg, 18%). MS (ISP) 590.3 [(M+H)+]; mp 252-253℃.
실시예 24
N-3차- 뷰틸 -3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-3차-뷰틸-벤젠설폰아마이드(실시예 B.9)(321 mg, 1.1 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(110 mg, 20%). MS (ISP) 567.2 [(M+H)+]; mp 192-200℃.
실시예 25
6- 메톡시 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5- a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-3-설폰산(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(300 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.4)(270 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 56%). MS (ISP) 630.3 [(M+H)+]; mp 233-235℃.
실시예 26
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.4)(295 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(240 mg, 40%). MS (ISP) 582.2 [(M+H)+]; mp 204-206℃.
실시예 27
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)(281 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(200 mg, 35%). MS (ISP) 566.2 [(M+H)+]; mp 200-201℃.
실시예 28
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(300 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.16)(265 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(390 mg, 65%). MS (ISP) 570.2 [(M+H)+]; mp 225-226℃.
실시예 29
2-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티아졸-5- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(300 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산 아마이드(실시예 B.13)(179 mg, 1.0 mmol)로부 터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 23%). MS (ISP) 518.1 [(M+H)+]; mp 235℃.
실시예 30
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(실시예 B.1)(215 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(330 mg, 66%). MS (ISP) 494.3 [(M+H)+]; mp 238℃.
실시예 31
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로벤젠설폰아마이드[CAS 287172-65-0](247 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(310 mg, 58%). MS (ISP) 529.2 [(M+H)+]; mp 256-258℃.
실시예 32
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.6)(281 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(310 mg, 54%). MS (ISP) 565.4 [(M+H)+]; mp 161-162℃.
실시예 33
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.9)(294 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(240 mg, 41%). MS (ISP) 581.2 [(M+H)+]; mp 172-174℃.
실시예 34
N-(2- 하이드록시 -에틸)-2- 메틸 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5- (4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(150 mg, 0.9 mmol) 및 5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-벤젠설폰아마이드(실시예 B.17)(129 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(59 mg, 25%). MS (ISP) 569.2 [(M+H)+]; mp 174-175℃.
실시예 35
2- 메틸 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(156 mg, 0.4 mmol) 및 5-브로모-2-메틸-벤젠설폰아마이드(실시예 B.18)(124 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(22 mg, 10%). MS (ISP) 525.3 [(M+H)+]; mp 255-267℃
실시예 36
4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모벤젠설폰아마이드[CAS 701-34-8](307 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(325 mg, 64%). MS (ISP) 511.3 [(M+H)+]; mp 266-267℃
실시예 37
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3- 설폰산
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(300 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(실시예 B.2, 단계 1)(214 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(280 mg, 54%). MS (ISN) 510.9 [(M-H)-]; mp >288℃.
실시예 38
3-(5- 메탄설폰일 -피리딘-3- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(300 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-5-메탄설폰일-피리딘(실시예 B.19)(212 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(350 mg, 68%). MS (ISP) 511.1 [(M+H)+]; mp 241-242℃
실시예 39
3-[5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5- a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(399 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모벤젠-1-설폰아마이드[CAS 89599-01-9](307 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(170 mg, 31%). MS (ISP) 279.1 [(M+H)+]; mp 231-233℃
실시예 40
3-(3- 메탄설폰일 - 페닐에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(300 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모메틸설폰[CAS 34896-80-5](211 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 59%). MS (ISP) 510.4 [(M+H)+]; mp 214℃.
실시예 41
3-[5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(399 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.6)(401 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(175 mg, 28%). MS (ISP) 627.1 [(M+H)+]; mp 209-211℃.
실시예 42
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(337 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모벤젠-1-설폰아마이드[CAS 89599-01-9](307 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(150 mg, 31%). MS (ISP) 493.0 [(M+H)+]; mp 246-247℃.
실시예 43
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-2- 메톡시 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(337 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(실시예 B.7)(440 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(135 mg, 23%). MS (ISP) 595.3 [(M+H)+]; mp 178-180℃.
실시예 44
3-피리미딘-5- 일에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
플라스크에, 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(159 mg, 0.45 mmol), 4-브로모피리미딘(87 mg, 0.55 mmol, 상업적으로 입수한[CAS 4595-59-9]), PdCl2(NCPh)2(13 mg, 7 mol%), 및 CuI(10 mg, 12 mol%)를 첨가하였다. 플라스크를 Ar으로 충전한 후, 3 mL의 다이옥세인(Ar으로 탈기함), 트라이-(3차-뷰틸)포스핀(다이옥세인중의 0.12 mL의 0.25M 용액, 33 mol%), 및 다이아이소프로필아민(0.15mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 Ar하에서 23℃에서 교반한 후, Si-겔 패드를 통해 여과하고, 농축하고, Si-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(EtOAc/헵테인 5-40:95-60) 주황색 고체로서 수득하였다. EtOAc/헵테인(1:2)으로 재결정화하여 생성물을 주황색 고체로서 수득하였다(131 mg, 68%). MS (ISP) 434.1 [(M+H)+]; mp 175℃
실시예 45
3- 플루오로 -4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아마이드(330 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(190 mg, 36%). MS (ISP) 529.1 [(M+H)+]; mp 230-232℃.
실시예 46
N-(2- 모폴린 -4-일-에틸)-3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.20)(454 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 무정형 고체로서 수득하였다(60 mg, 10%). MS (ISP) 624.2 [(M+H)+].
실시예 47
N-(2- 사이아노 -에틸)-3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-사이아노-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.21)(376 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(254 mg, 45%). MS (ISP) 564.3 [(M+H)+]; mp 174-182℃
실시예 48
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-3- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(337 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아마이드(330 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(137 mg, 27%). MS (ISP) 511.3 [(M+H)+]; mp 230-232℃
실시예 49
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(337 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모벤젠설폰아마이드[CAS 701-34-8](307 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(150 mg, 30%). MS (ISP) 493.2 [(M+H)+]; mp 254℃.
실시예 50
2- 플루오로 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5- (4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로설폰아마이드(330 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(197 mg, 37%). MS (ISP) 529.1 [(M+H)+]; mp 254-255℃.
실시예 51
2-[5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.3)(400 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.14)(244 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(80 mg, 12%). MS (ISP) 634.1 [(M+H)+]; mp 209-211℃.
실시예 52
1-{4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 페닐 }-에탄올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-메틸벤질알콜(181 mg, 1.0 mmol, [CAS 5391-88-8])로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(115 mg, 24%). MS (ISP) 476.2 [(M+H)+]; mp 175-178℃.
실시예 53
4- 메틸 -2-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.22)(256 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(190 mg, 32%). MS (ISP) 604.0 [(M+H)+]; mp 216-218℃.
실시예 54
4- 메틸 -2-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티아졸-5- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰산 아마이드(실시예 B.23)(191 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(160 mg, 30%). MS (ISP) 532.1 [(M+H)+]; mp 245-246℃.
실시예 55
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리딘(156 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 어두운 적색 고체로서 수득하였다(80 mg, 17%). MS (ISP) 448.2 [(M+H)+]; mp 227-229℃.
실시예 56
3-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2-메톡시피리딘(169 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(85 mg, 18%). MS (ISP) 463.2 [(M+H)+]; mp 166-168℃.
실시예 57
3-(5- 메톡시 -피리딘-3- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-3-메톡시피리딘(169 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(210 mg, 45%). MS (ISP) 463.2 [(M+H)+]; mp 232-234℃.
실시예 58
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-3-올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-3-피리딘올(156 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(280 mg, 62%). MS (ISP) 449.2 [(M+H)+]; mp 258-260℃.
실시예 59
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로벤젠설폰아마이드(231 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 35%). MS (ISP) 587.2 [(M+H)+]; mp 247-249℃.
실시예 60
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-2- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로벤젠설폰아마이드(실시예 B.18)(227 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 43%). MS (ISP) 507.3 [(M+H)+]; mp 265-267℃.
실시예 61
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 하이드록시 -에틸)-2- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-벤젠설폰아마이드(실시예 B.17)(267 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(230 mg, 41%). MS (ISP) 551.3 [(M+H)+]; mp 184-186℃.
실시예 62
3- 페닐에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1, 방법 2, 단계 2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 페닐아세틸렌(267 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(250 mg, 58%). MS (ISP) 432.3 [(M+H)+]; mp 144-145℃.
실시예 63
4-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(73 mg, 0.25 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(79 mg, 71%). MS (ISP) 449.3 [(M+H)+]; mp 225-228℃.
실시예 64
2-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티아졸-5-설폰산(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(73 mg, 0.25 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(68 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.14)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(60 mg, 45%). MS (ISP) 528.0 [(M+H)+]; mp 204-207℃.
실시예 65
3-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-N-(2-하 이드록 시-1,1- 다이메틸 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(118 mg, 0.4 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(148 mg, 0.48 mmol)(실시예 B.6)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(46 mg, 22%). MS (ISP) 521.5 [(M+H)+]; mp 202-204℃.
실시예 66
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-3- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(147 mg, 0. 5 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(119 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(177 mg, 79%). MS (ISP) 449.9 [(M+H)+]; mp 252-254℃.
실시예 67
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-3-설폰산(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(147 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(155 mg, 0.5 mmol)(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(137 mg, 52%). MS (ISP) 522.2 [(M+H)+]; mp 230-231℃.
실시예 68
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(73 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(81 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.4)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(68 mg, 50%). MS (ISP) 538.0 [(M+H)+]; mp 204-206℃.
실시예 69
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-N-(2-하 이드록 시-1,1- 다이메틸 -에틸)-2- 메톡시 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(73 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(85 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.7)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(38 mg, 28%). MS (ISP) 551.3 [(M+H)+]; mp 253-256℃.
실시예 70
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(73 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(68 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(91 mg, 75%). MS (ISP) 485.1 [(M+H)+]; mp 272-275℃.
실시예 71
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(73 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(61 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(52 mg, 45%). MS (ISP) 445.4 [(M+H)+]; mp 218-220℃.
실시예 72
3-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(73 mg, 0.25 mmol) 및 3-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(44 mg, 39%). MS (ISP) 449.3 [(M+H)+]; mp 236-237℃.
실시예 73
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-3- 설폰산아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.6)(63 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(59 mg, 58%). MS (ISP) 410.3 [(M+H)+]; mp 248-249℃.
실시예 74
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-3-설폰산(2- 하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.6)(63 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(77 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(74 mg, 62%). MS (ISP) 482.0 [(M+H)+]; mp 185-186℃.
실시예 75
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-N-(2- 하이드록시 -1,1-다이메틸-에틸)-2- 메톡시 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.6)(63 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(85 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(52 mg, 41%). MS (ISP) 511.1 [(M+H)+]; mp 264-266℃.
실시예 76
4-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸- 페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(60 mg, 50%). MS (ISN) 480.9 [(M-H)-]; mp 228-230℃.
실시예 77
5-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트 라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(68 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(85 mg, 65%). MS (ISN) 517.0 [(M-H)-]; mp 255-257℃.
실시예 78
5-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(77 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(93 mg, 67%). MS (ISP) 556.3 [(M+H)+]; mp 190-191℃.
실시예 79
5-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-피리딘-3- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(59 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.1)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(57 mg, 47%). MS (ISP) 484.0 [(M+H)+]; mp 276-277℃.
실시예 80
5-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-피리딘-3- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(81 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.4)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(81 mg, 57%). MS (ISP) 572.3 [(M+H)+]; mp 190-191℃.
실시예 81
5-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-2- 메톡시 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(85 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.7)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(61 mg, 42%). MS (ISP) 585.3 [(M+H)+]; mp 192-195℃.
실시예 82
2-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일]-티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(68 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.14)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(24 mg, 17%). MS (ISP) 562.0 [(M+H)+]; mp 243-245℃.
실시예 83
5-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(61 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(77 mg, 63%). MS (ISP) 489.3 [(M+H)+]; mp 231-233℃.
실시예 84
3-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(36 mg, 28%). MS (ISP) 483.5 [(M+H)+]; mp 262-264℃.
실시예 85
5-[7- 사이클로프로필 -5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.8)(82 mg, 0.25 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(68 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(39 mg, 30%). MS (ISP) 519.0 [(M+H)+]; mp 280-281℃.
실시예 86
5-[7- 사이클로프로필 -5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.8)(82 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(61 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(35 mg, 28%). MS (ISP) 489.3 [(M+H)+]; mp 213-214℃.
실시예 87
3-[7- 사이클로프로필 -5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.8)(82 mg, 0.25 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(37 mg, 30%). MS (ISP) 483.5 [(M+H)+]; mp 200-202℃.
실시예 88
4-[7- 사이클로프로필 -5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.8)(167 mg, 0.51 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아마이드(121 mg, 0.51 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(140 mg, 57%). MS (ISP) 483.4 [(M+H)+]; mp 259-261℃.
실시예 89
5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.9)(89 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(61 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(42 mg, 32%). MS (ISP) 517.0 [(M+H)+]; mp 231-232℃.
실시예 90
2-[5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.9)(89 mg, 0.25 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(68 mg, 0.25 mmol)(실시예 B.14)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(44 mg, 30%). MS (ISP) 590.0 [(M+H)+]; mp 220-223℃.
실시예 91
5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.9)(89 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.4)(81 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(24 mg, 16%). MS (ISN) 598.2 [(M-H)-].
실시예 92
5-[5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일 에틴일 ]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.9)(89 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(68 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(10 mg, 7%). MS (ISP) 547.0 [(M+H)+]; mp 308-310℃.
실시예 93
3-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.9)(89 mg, 0.25 mmol) 및 3-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(13 mg, 10%). MS (ISP) 511.5 [(M+H)+]; mp 230-231℃.
실시예 94
4-[5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.9)(89 mg, 0.25 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(43 mg, 33%). MS (ISN) 509.0 [(M-H)-]; mp 273-274℃.
실시예 95
3-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-N-(2-하 이 드록시-1,1- 다이메틸 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸 피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(322 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(370 mg, 1.2 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(244 mg, 44%). MS (ISP) 549.3 [(M+H)+]; mp 226-229℃.
실시예 96
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-2,4-다 이플루 오로- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸 피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(161 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(136 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(146 mg, 57%). MS (ISP) 513.3 [(M+H)+]; mp 292-293℃.
실시예 97
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸 피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(322 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(242 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(247 mg, 51%). MS (ISP) 483.5 [(M+H)+]; mp 239-240℃.
실시예 98
3-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-벤 젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸 피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(161 mg, 0.5 mmol) 및 3-브로모-벤젠설폰아마이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(133 mg, 56%). MS (ISP) 477.1 [(M+H)+]; mp 218-220℃.
실시예 99
3-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-벤 젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸 피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(322 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아마이드(236 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(320 mg, 67%). MS (ISP) 477.0 [(M+H)+]; mp 290-293℃.
실시예 100
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(242 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(377 mg, 73%). MS (ISN) 510.0 [(M-H)-]; mp 240℃.
실시예 101
5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-3-피리딘-3- 일에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(336 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모피리딘(158 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(90 mg, 22%). MS (ISP) 413.0 [(M+H)+]; mp 196℃
실시예 102
3-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(336 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.6)(308 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(269 mg, 48%). MS (ISN) 561.3 [(M-H)-]; mp 204℃.
실시예 103
3-피리딘-3- 일에틴일 -7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모-피리딘(158 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(211 mg, 49%). MS (EI) 432.2 [(M)+]; mp 173℃.
실시예 104
2-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(336 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰아마이드(199 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(209 mg, 42%). MS (ISN) 496.0 [(M-H)-]; mp 123℃
실시예 105
2-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티아졸-5- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(355 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰아마이드(199 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(270 mg, 52%). MS (ISN) 516.1 [(M-H)-]; mp 251℃
실시예 106
2-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(168 mg, 0.5 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.14)(135 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(162 mg, 57%). MS (ISN) 568.1 [(M-H)-]; mp 217℃
실시예 107
N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.6)(308 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(560 mg, 96%). MS (ISN) 581.1 [(M-H)-]; mp 132℃
실시예 108
2-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.14)(135 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(163 mg, 55%). MS (ISN) 588.2 [(M+H)+]; mp 200℃
실시예 109
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 3차- 뷰틸아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-3차-뷰틸설폰아마이드(298 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(272 mg, 48%). MS (ISN) 571.1 [(M-H)-]; mp 226℃.
실시예 110
4-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(168 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-벤젠설폰아마이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(136 mg, 55%). MS (ISN) 489.0 [(M-H)-]; mp 275℃.
실시예 111
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(136 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(125 mg, 47%). MS (ISN) 525.2 [(M-H)-]; mp 294℃.
실시예 112
3-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일- 7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(168 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모-벤젠설폰아마이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(114 mg, 46%). MS (ISN) 489.2 [(M-H)-]; mp 234℃.
실시예 113
4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-벤젠설폰아마이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(106 mg, 42%). MS (ISN) 509.2 [(M-H)-]; mp 264℃.
실시예 114
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(168 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(121 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(119 mg, 48%). MS (ISN) 495.2 [(M-H)-]; mp 216℃.
실시예 115
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 3차- 뷰틸아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(168 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-N-3차-뷰틸설폰아마이드(149 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(170 mg, 61%). MS (ISP) 551.0 [(M-H)-]; mp 244℃.
실시예 116
2,4- 다이플루오로 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(136 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(138 mg, 51%). MS (ISN) 545.1 [(M-H)-]; mp 264℃.
실시예 117
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 3차- 뷰틸아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-N-3차-뷰틸설폰아마이드(149 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(102 mg, 36%). MS (ISN) 571.1 [(M-H)-]; mp 168℃
실시예 118
3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모-벤젠설폰일클로라이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(103 mg, 40%). MS (ISN) 509.3 [(M-H)-]; mp 193℃
실시예 119
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(121 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(102 mg, 40%). MS (ISN) 515.0 [(M-H)-]; mp 250℃.
실시예 120
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-클로로-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.24)(135 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(43 mg, 15%). MS (ISN) 587.3 [(M-H)-]; mp 272℃.
실시예 121
N,N- 다이메틸 -4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.25)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(390 mg, 72%). MS (ISP) 539.2 [(M+H)+]; mp 226-227℃
실시예 122
3-[4-( 모폴린 -4- 설폰일 )- 페닐에틴일 ]-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-(4-브로모-벤젠설폰일)-모폴린(실시예 B.26)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(450 mg, 77%). MS (ISP) 581.2 [(M+H)+]; mp 229-231℃
실시예 123
N- 메틸 -4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아마이드(실시예 B.27)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(390 mg, 74%). MS (ISP) 525.2 [(M+H)+]; mp 231-233℃.
실시예 124
N-(2- 메톡시 -에틸)-4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.28)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(400 mg, 70%). MS (ISP) 569.1 [(M+H)+]; mp 185-187℃.
실시예 125
N-(2- 하이드록시 -에틸)-4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.29)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(370 mg, 66%). MS (ISP) 555.2 [(M+H)+]; mp 206-208℃
실시예 126
N-(2- 다이메틸아미노 -에틸)-4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.30)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(340 mg, 58%). MS (ISP) 582.2 [(M+H)+]; mp 193-194℃.
실시예 127
3- 메틸 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘(168 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 어두운 적색 고체로서 수득하였다(140 mg, 30%). MS (ISP) 462.2 [(M+H)+]; mp 233-234℃.
실시예 128
6- 메틸 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘(168 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 어두운 적색 고체로서 수득하였다(90 mg, 19%). MS (ISP) 462.2 [(M+H)+]; mp 251-254℃.
실시예 129
3-[3-( 모폴린 -4- 설폰일 )- 페닐에틴일 ]-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 4-(3-브로모-벤젠설폰일)-모폴린(실시예 B.31)(275 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(490 mg, 84%). MS (ISP) 581.2 [(M+H)+]; mp 203-204℃
실시예 130
N- 메틸 -3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아마이드(실시예 B.32)(225 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(360 mg, 68%). MS (ISP) 525.2 [(M+H)+]; mp 213-214℃
실시예 131
N-(2- 메톡시 -에틸)-3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5- (4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.33)(265 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(320 mg, 56%). MS (ISP) 569.1 [(M+H)+]; mp 186-188℃.
실시예 132
N-(2- 하이드록시 -에틸)-3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.34)(252 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(340 mg, 61%). MS (ISP) 555.1 [(M+H)+]; mp 213℃.
실시예 133
N-(2- 다이메틸아미노 -에틸)-3-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.35)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 34%). MS (ISP) 582.2 [(M+H)+]; mp 146-147℃.
실시예 134
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 다이메틸아미노 -에틸)-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(337 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(실시예 B.36)(446 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 50%). MS (ISP) 600.2 [(M+H)+]; mp 165-166℃.
실시예 135
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-2,4- 다이플루오로 -N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(337 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2,4-다이플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.37)(411 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(100 mg, 17%). MS (ISP) 573.1 [(M+H)+]; mp 149-150℃
실시예 136
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 - 3-일 에틴 일]-N,N- 다이메틸 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드(실시예 B.25)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(390 mg, 74%). MS (ISP) 521.3 [(M+H)+]; mp 211-212℃.
실시예 137
7- 다이플루오로메틸 -3-[4-( 모폴린 -4- 설폰일 )- 페닐에틴일 ]-5-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 4-(4-브로모-벤젠설폰일)-모폴린(실시예 B.26)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(420 mg, 74%). MS (ISP) 563.4 [(M+H)+]; mp 227-228℃.
실시예 138
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아마이드(실시예 B.27)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 58%). MS (ISP) 508.3 [(M+H)+]; mp 202-203℃.
실시예 139
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 메톡시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.28)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(400 mg, 72%). MS (ISP) 551.3 [(M+H)+]; mp 184-186℃.
실시예 140
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.29)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(360 mg, 66%). MS (ISP) 537.3 [(M+H)+]; mp 191-194℃.
실시예 141
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 다이메틸아미노 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.30)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(260 mg, 45%). MS (ISP) 564.3 [(M+H)+]; mp 157-159℃.
실시예 142
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-3- 메틸 -피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘(168 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(210 mg, 46%). MS (ISP) 444.3 [(M+H)+]; mp 194-195℃.
실시예 143
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-6- 메틸 -피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4- 트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘(168 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(65 mg, 15%). MS (ISP) 444.3 [(M+H)+]; mp 243-246℃.
실시예 144
7- 다이플루오로메틸 -3-[3-( 모폴린 -4- 설폰일 )- 페닐에틴일 ]-5-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 4-(3-브로모-벤젠설폰일)-모폴린(실시예 B.31)(275 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(390 mg, 68%). MS (ISP) 563.4 [(M+H)+]; mp 175-176℃.
실시예 145
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N- 메틸 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 X(실시예 B.32)(225 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(340 mg, 66%). MS (ISP) 507.2 [(M+H)+]; mp 192-194℃.
실시예 146
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 메톡시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.33)(265 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(320 mg, 57%). MS (ISP) 551.3 [(M+H)+]; mp 147-148℃.
실시예 147
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.34)(252 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 55%). MS (ISP) 537.3 [(M+H)+]; mp 113-115℃.
실시예 148
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-N-(2- 다이메틸아미노 -에틸)- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4- 트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1.0 mmol) 및 3-브로모-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.35)(276 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(340 mg, 59%). MS (ISP) 564.3 [(M+H)+]; mp 160-162℃.
실시예 149
3-(6- 플루오로 -피리딘-3- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2-플루오로피리딘(237 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(470 mg, 69%). MS (ISP) 451.1 [(M+H)+]; mp 213-216℃.
실시예 150
4-[7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.12)(75 mg, 0.25 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(62 mg, 54%). MS (ISN) 454.9 [(M-H)-]; mp 282-284℃.
실시예 151
3-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.12)(75 mg, 0.25 mmol) 및 3-브로모-벤젠설폰아마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(48 mg, 42%). MS (ISN) 454.9 [(M-H)-]; mp 214-216℃.
실시예 152
5-[7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.12)(75 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(61 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(33 mg, 28%). MS (ISN) 461.0 [(M-H)-]; mp 214-215℃.
실시예 153
4-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-메틸-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.13)(78 mg, 0.25 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아 마이드(59 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(59 mg, 50%). MS (ISP) 467.0 [(M+H)+]; mp 267-269℃.
실시예 154
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 2-[5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-2-올(실시예 C.13)(78 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(61 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(76 mg, 64%). MS (ISP) 473.0 [(M+H)+]; mp 206-208℃.
실시예 155
4-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 하이드록시메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 2-[5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-2-올(실시예 C.13)(28 mg, 0.10 mmol) 및 4-브로모-벤젠설폰아마이드(24 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(12 mg, 27%). MS (ISP) 439.0 [(M+H)+]; mp 238-240℃.
실시예 156
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 하이드록시메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 2-[5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-2-올(실시예 C.14)(28 mg, 0.1 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(24 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(9 mg, 20%). MS (ISP) 445.0 [(M+H)+]; mp 194-196℃.
실시예 157
3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설폰일 )-티오펜-2- 일에틴일 ]-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4-트라이플루오로메틸- 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 1-(5-클로로-티오펜-2-설폰일)-4-메틸-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 B.41)(159 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(48 mg, 16%). MS (ISP) 600.2 [(M+H)+]; mp 250℃.
실시예 158
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 모폴린 -4-일-에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-클로로-티오펜-2-설폰산(2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드(실시예 B.38)(155 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(51 mg, 16%). MS (ISP) 630.1 [(M+H)+]; mp 219℃.
실시예 159
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-클로로-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.39).(134 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(32 mg, 11%). MS (ISN) 586.1 [(M-H)-]; mp 178℃.
실시예 160
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(121 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 72%). MS (ISN) 497.0 [(M-H)-]; mp 225℃.
실시예 161
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 - 3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 3차- 뷰틸아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-N-3차-뷰틸설폰아마이드(149 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 79%). MS (ISN) 553.3 [(M-H)-]; mp 201℃.
실시예 162
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-클로로-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.40)(143 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(60 mg, 20%). MS (ISP) 622.0 [(M+NH4)+]; mp 137℃.
실시예 163
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-클로로-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.42)(138 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(52 mg, 18%). MS (ISN) 589.1 [(M-H)-]; mp 247℃
실시예 164
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(121 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(192 mg, 77%). MS (ISN) 497.0 [(M-H)-]; mp 210℃.
실시예 165
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 3차- 뷰틸아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-N-3차-뷰틸설폰아마이드(149 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(234 mg, 84%). MS (ISN) 552.9 [(M-H)-]; mp 187℃
실시예 166
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(136 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(76 mg, 29%). MS (ISN) 527.0 [(M-H)-]; mp 277℃.
실시예 167
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모-벤젠설폰일클로라이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(160 mg, 65%). MS (ISN) 491.1 [(M-H)-]; mp 199℃.
실시예 168
3-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.16)(159 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모-벤젠설폰아마이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(140 mg, 59%). MS (ISP) 473.2 [(M+H)+]; mp 215℃.
실시예 169
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-클로로-티오펜-1-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.22)(135 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 주황색 고체로서 수득하였다(66 mg, 23%). MS (ISP) 571.3 [(M+H)+]; mp 157℃.
실시예 170
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-클로로-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실 시예 B.22)(135 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(20 mg, 7%). MS (ISN) 569.2 [(M-H)-]; mp 168℃.
실시예 171
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 3차- 뷰틸아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.16)(159 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-N-3차-뷰틸설폰아마이드(149 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(215 mg, 80%). MS (ISP) 533.1 [(M-H)-]; mp 220℃.
실시예 172
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.16)(159 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(121 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(190 mg, 79%). MS (ISN) 477.0 [(M-H)-]; mp 216℃.
실시예 173
4-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.16)(168 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-벤젠설폰아마이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(110 mg, 46%). MS (ISN) 471.0 [(M-H)-]; mp 237℃.
실시예 174
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.16)(159 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(136 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(67 mg, 26%). MS (ISN) 507.2 [(M-H)-]; mp 270℃.
실시예 175
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플 루오로메틸-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.16)(159 mg, 0.5 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.22)(135 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(12 mg, 4%). MS (ISN) 549.1 [(M-H)-]; mp 145℃
실시예 176
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-벤젠설폰일클로라이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(70 mg, 28%). MS (ISN) 491.0 [(M-H)-]; mp 245℃.
실시예 177
2,4- 다이플루오로 -5-[4- 트라이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.17)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(136 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 갈색의 고체로서 수득하였다(112 mg, 41%). MS (ISN) 545.0 [(M-H)-]; mp 247℃.
실시예 178
4-[4- 트라이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.17)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-벤젠설폰아마이드(118 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 갈색의 고체로서 수득하였다(176 mg, 69%). MS (ISN) 511.2 [(M+H)+]; mp 290℃.
실시예 179
5-[4- 트라이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.17)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(121 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(159 mg, 62%). MS (ISN) 517.1 [(M+H)+]; mp 255℃.
실시예 180
2,4- 다이플루오로 -5-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다 조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18)(310 mg, 0.88 mmol) 및 5-브로모-2,4-다이플루오로벤젠설폰아마이드(226 mg, 0.83 mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(56 mg, 12%). MS (ISP) 546.2 [(M+H)+]; mp 306-307℃.
실시예 181
4-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18)(354 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모벤젠설폰아마이드(230 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 회백색으로 수득하였다.(120 mg, 23%). MS (ISP) 511.3 [(M+H)+]; mp 278-280℃.
실시예 182
3-(2- 클로로 -피리미딘-5- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2-클로로피리미딘(251 mg, 1.3 mmol)으로부 터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(30 mg, 6.8%). MS (ISN) 467.2 [(M)-]; mp 157-159℃.
실시예 183
3-(2- 클로로 -피리미딘-4- 일에틴일 )-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 2,4-다이클로로피리미딘(194 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 47%). MS (ISP) 468.1 [(M+H)+]; mp 192-195℃
실시예 184
{4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 페닐 }-메탄올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(2.0 g, 6 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모벤질 알콜(1.37 g, 7 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(575 mg, 22%). MS (ISP) 462.1 [(M+H)+]; mp 200-202℃.
실시예 185
(2-{5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰일아미노 }-에틸)- 카밤산 3차- 뷰틸 에스 터
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(675 mg, 2 mmol) 및 [2-(5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰일아미노)-에틸]-카밤산 3차-뷰틸 에스터(1080 mg, 2.6 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(670 mg, 50%). MS (ISP) 572.0 [(M+H)+]; mp 203-204℃ (dec).
실시예 186
1-{4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 페닐 }- 에틸아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 (rac)-4-브로모-α-메틸벤질 아민(0.14 mL, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 42%). MS (ISN) 533.1 [(M-H+OAc)-]; mp 156-157℃.
실시예 187
4-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 에톡시 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.19)(313 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모벤젠설폰아마이드(230 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(190 mg, 41%). MS (ISN) 467.1 [(M-H)-]; mp 245℃
실시예 188
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리딘(157 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다. 어두운 적색 고체로서 수득하였다(13 mg, 3%). MS (ISP) 430.3 [(M+H)+]; mp 216℃.
실시예 189
5-[5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.3)(400 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리딘(156 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(62 mg, 12%). MS (ISP) 492.2 [(M+H)+]; mp 218℃.
실시예 190
3-피리딘-3- 일에틴일 -8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18 단계 6)(460 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-에틴일피리딘(105 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다. 백색 고체로서 수득하였다(330 mg, 75%). MS (ISP) 432.1 [(M+H)+]; mp 169-170℃.
실시예 191
5-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18 단계 6)(460 mg, 1 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(119 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 66%). MS (ISP) 446.9 [(M+H)+]; mp 260-262℃.
실시예 192
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 에톡시 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.19)(313 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모티오펜-2-설폰아마이드(315 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(160 mg, 34%). MS (ISP) 489.2 [(M+NH4)+]; mp 214℃.
실시예 193
5-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18)(360 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모티오펜-2-설폰아마이드(221 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(300 mg, 57%). MS (ISP) 516.2 [(M+H)+]; mp 248-250℃.
실시예 194
3-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18)(360 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모벤젠-1-설폰아마이드(216 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(70 mg, 13%). MS (ISP) 510.4 [(M+H)+]; mp 240℃.
실시예 195
1-{4-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]- 페닐 }-에탄올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18)(360 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-메틸벤질 알콜(184 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(65 mg, 13%). MS (ISP) 475.2 [(M+H)+]; mp 157-158℃.
실시예 196
2-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18)(354 mg, 1 mmol) 및 2-클로로-티아졸-5-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.19)(244 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(77 mg, 13%). MS (ISP) 589.3 [(M+H)+]; mp 202-203℃.
실시예 197
4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 벤즈아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모벤즈아마이드(180 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(290 mg, 61%). MS (ISP) 475.1 [(M+H)+]; mp 260℃.
실시예 198
5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-3-일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-일아민(실시예 B.44)(156 mg, 0.9 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(40 mg, 9%). MS (ISN) 506.1 [(M+OAc)-]; mp 216-217℃
실시예 199
메틸 -{5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2-일}-아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5- (4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 (5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-아민(실시예 B.45)(168 mg, 0.9 mmol)으로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(25 mg, 5%). MS (ISP) 462.0 [(M+H)+]; mp 187℃.
실시예 200
2-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아미노}-에탄올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-에탄올(실시예 B.46)(195 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(50 mg, 10%). MS (ISP) 492.0 [(M+H)+]; mp 202-203℃.
실시예 201
3-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 에톡시 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.19)(313 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모벤젠-설폰아마이드(307 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 거품으로서 수득하였다(50 mg, 11%). MS (ISP) 469.3 [(M+H)+]; mp 167-168℃
실시예 202
2-{4-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-프로판-2-올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1 방법 2 단계 2)(460 g, 1.0 mmol) 및 2-(4-에틴일-페닐)-프로판-2-올(실시예 D.4)(161 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 60%). MS (ISP) 490.2 [(M+H)+]; mp 170-171℃.
실시예 203
4-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일 에틴 일]- 벤즈아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.18)(360 mg, l mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모벤즈아마이드(203 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다. 백색 고체로서 수득하였다(80 mg, 16%). MS (ISP) 474.2 [(M+H)+]; mp 286℃.
실시예 204
{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-페닐}-메탄올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모벤질 알콜(243 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 갈색의 고체로서 수득하였다(60 mg, 13%). MS (ISP) 462.2 [(M+H)+]; mp 177℃.
실시예 205
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리미딘(226 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 갈색의 고체로서 수득하였다(60 mg, 14%). MS (ISP) 449.2 [(M+H)+]; mp 255-256℃.
실시예 206
5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-카복실산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 g, 1.0 mmol) 및 5-브로모-피리딘-2-카복실산 아마이드(실시예 B.47)(181 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(300 mg, 65%). MS (ISP) 458.1 [(M+H)+]; mp 276-277℃.
실시예 207
N-{4-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 페닐 }- 아세트아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모아세트아닐라이드(278 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(26 mg, 5.3%). MS (ISP) 489.3 [(M+H)+]; mp 238℃.
실시예 208
5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.19)(627 g, 2.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모피리딘(450 mg, 2.6 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(93 mg, 12%). MS (ISP) 406.2 [(M+H)+]; mp 162℃.
실시예 209
5-[8- 메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피 리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20 단계 3)(804 mg, 2 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(307 mg, 2.6 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(160 mg, 20%). MS (ISP) 393.1 [(M+H)+]; mp 239-240℃.
실시예 210
5-[6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.21 단계 2)(737 mg, 2 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(307 mg, 2.6 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(240 mg, 33%). MS (ISP) 359.0 [(M+H)+], 361.0 [(M+2+H)+]; mp 231-234℃.
실시예 211
5-[6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.21)(267 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모티오펜-2-설폰아마이드(230 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로 서 수득하였다(158 mg, 44%). MS (ISP) 427.9 [(M+H)+], 429.9 [(M+2+H)+]; mp 265-266℃.
실시예 212
5-[8- 메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20)(300 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모티오펜-2-설폰아마이드(230 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(200 mg, 50%). MS (ISP) 462 [(M+H)+]; mp 270℃.
실시예 213
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(337 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-아이오도피리미딘(287 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(52 mg, 12%). MS (ISP) 431.3 [(M+H)+]; mp 242-243℃.
실시예 214
5-[8- 사이아노 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ] -티오펜-2-설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴(실시예 C.23)(150 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모티오펜-2-설폰아마이드(117 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(80 mg, 35%). MS (ISP) 473.1 [(M+H)+]; mp 267-269℃.
실시예 215
N-( 메틸설폰일 )-N-{5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2-일}- 메탄설폰아마이드
10 mL의 THFT중의 5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민(실시예 55)(183 mg, 0.41 mmol)의 용액에, 메탄설폰산 무수물(0.16 g, 0.92 mmol) 및 트라이에틸아민(0.20 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 23℃에서 교반한 후, 수성 NaHCO3-용액로 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질의 황색 고체 혼합물을 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 48%). MS [ISN] 662.0 [(M-H+OAc)-], 524.2 [(M-SO2Me-H)-]; mp 250-251℃.
실시예 216
N-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일}-메탄설폰아마이드
2 mL의 피리딘중의 5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민(실시예 55)(182 mg, 0.41 mmol) 용액에, 메탄설폰산 무수물(128 mg, 0.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한 후, 다이옥세인(4 mL)을 첨가하고, 3시간 동안 76℃에서 교반하였다. 보다 많은 메탄설폰산 무수물(50 mg)을 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 계속하였다. 23℃로 냉각시키고, 1N HCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질의 황색 고체 혼합물을 수득하고, 이를 헵테인/EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다(112 mg, 52%). MS [ISN] 524.2 [(M-H)-]; mp 261-263℃.
실시예 217
5-[6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2-설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.24)(400 mg, 1.3 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모티오펜-2-설폰아마이드(338 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 백색 고체로서 수득하였다(90 mg, 14%). MS (ISP) 448.1 [(M+H)+]; mp 206-210℃.
실시예 218
2-아미노-5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 니코티노나이트릴
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(340 g, 1.0 mmol) 및 2-아미노-5-브로모-니코티노나이트릴(실시예 C.23 단계 1)(200 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(240 mg, 52%). MS (ISP) 455.3 [(M+H)+]; mp 255℃.
실시예 219
2-아미노-5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 니코티노나이트릴
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 2-아미노-5-브로모-니코티노나이트릴(실시예 C.23 단계 1)(200 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(280 mg, 59%). MS (ISP) 473.2 [(M+H)+]; mp 264℃.
실시예 220
5-[8- 메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20)(300 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-아이오도피리미딘(221 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(110 mg, 28%). MS (ISP) 394.1 [(M+H)+]; mp 236℃.
실시예 221
5-[6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.21)(267 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-아이오도피리미딘(221 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 17%). MS (ISP) 360.1 [(M+H)+], 362 [(M+2+H)+]; mp 263℃.
실시예 222
3- 트라이플루오로메틸 -5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 5-아이오도-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민(실시예 B.48)(288 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(370 mg, 72%). MS (ISP) 516.2 [(M+H)+]; mp 230℃.
실시예 223
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-3-트 라이플루오로메 틸-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(322 g, 1.0 mmol) 및 5-아이오도-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민(실시예 B.48)(288 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(290 mg, 60%). MS (ISP) 482.3 [(M+H)+], 484 [(M+2+H)+]; mp 209℃.
실시예 224
5-[8- 사이클로프로필 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-사이클로프로필-3-에틴일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.25)(450 mg, 1.3 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모티오펜-2-설폰아마이드(334 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 29%). MS (ISP) 488.2 [(M+H)+]; mp 261℃.
실시예 225
N-{5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2-일}- 아세트아마이드
아세트산 무수물(15 mL)중의 5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민(실시예 55)(2.00 g, 4.47 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 교반하였다. 60℃로 냉각하고, 진공에서 건조될 때까지 농축시키고(물 욕 온도 60℃), HV에서 건조시켜 주황색 고체로서 수득하였다(2.465 g, 113%, 모노- 및 다이아세틸화된 화합물의 혼합물). 23℃에서 THF(30 mL)중에 현탁하고, NH4OH(25%, 13.3M, 1.0 mL, 13.4 mmol)를 첨가하고, 1.5시간 동안 23℃에서 교반하여 맑은 적색 용액을 수득하고, pH가 1이 될 때까지 1N HCl로 pH를 조정하고, H2O을 첨가하고(총 부피 200 mL), 침전물을 여과하고, H2O로 세정하고, HV에서 건조시킨 후, 에터로 저작하고, HV에서 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다(2.130 g, 97%). MS [ISN] 488.1 [(M-H)-]; mp 266℃.
실시예 226
3-(6-아미노-피리딘-3- 일에틴일 )-6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -8- 카보나이트릴
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴(실시예 C.23)(150 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-아이오도피리딘(106 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(15 mg, 7%). MS (ISP) 404.3 [(M+H)+].
실시예 227
3-(2-아미노-피리미딘-5-일에틴일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보나이트릴(실시예 C.23)(150 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-아이오도피리미딘(107 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 어두운 갈색 고체로서 수득하였다(5 mg, 2%). MS (ISP) 405.3 [(M+H)+]; mp 290℃.
실시예 228
5-[8- 메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-3-설폰산(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20)(300 mg, 1 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)(278 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 11%). MS (ISP) 529.1 [(M+H)+]; mp 189℃.
실시예 229
5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.20)(300 mg, 1 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(실시예 B.1)(278 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(290 mg, 63%). MS (ISP) 457.1 [(M+H)+]; mp 294℃.
실시예 230
5-[6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-3-설폰산(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.21)(270 mg, 1 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)(282 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 35%). MS (ISP) 495.0 [(M+H)+], 497 [(M+2+H)+]; mp 215-217℃.
실시예 231
5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에틴일]-피리딘-3-설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.21)(270 mg, 1 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(실시예 B.1)(216 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(20 mg, 5%). MS (ISP) 495.0 [(M+H)+], 497 [(M+2+H)+]; mp 282℃.
실시예 232
5-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일 에틴 일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 C.26 단계 11)(229 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(101 mg, 0.85 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 주황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 80%). MS (ISP) 448.2 [(M+H)+]; mp 267℃.
실시예 233
5-[6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 사이클로프로필 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-8-사이클로프로필-3-아이오도-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.27 단계 5.)(592 mg, 2 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(230 mg, 2 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(128 mg, 22%). MS (ISP) 385.2 [(M+H)+], 387 [(M+2+H)+]; mp 246℃.
실시예 234
5-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-아이오도-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 C.28 단계 7)(204 mg, 0.48 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(101 mg, 0.85 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(40 mg, 20%). MS (ISP) 419.1 [(M+H)+].
실시예 235
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 C.22 단계 9)(300 mg, 0.7 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(93 mg, 0.8 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(230 mg, 78%). MS (ISP) 447.2 [(M+H)+]; mp 243-245℃.
실시예 236
5-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 C.26 단계 11)(457 mg, 1 mmol) 및 5-에틴일-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 D.3)(243 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고체로서 수득하였다(210 mg, 41%). MS (ISP) 517.1 [(M+H)+]; mp 261-263℃.
실시예 237
5-[6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2-일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.24)(300 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-아이오도피리딘(230 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 백색 고체로서 수득하였다(210 mg, 53%). MS (ISP) 379.2 [(M+H)+]; mp 241-244℃.
실시예 238
5-[6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2-일 아 민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.24)(300 mg, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-아이오도피리미딘(230 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(270 mg, 67%). MS (ISP) 380.3 [(M+H)+]; mp 244-246℃.
실시예 239
5-[8- 플루오로 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-플루오로-3-아이오도-6-(4-트라이 플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.29 단계 6)(350 mg, 0.85 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(122 mg, 0.85 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(130 mg, 38%). MS (ISP) 397.2 [(M+H)+]; mp 281-282℃.
실시예 240
5-[8- 플루오로 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-플루오로-3-아이오도-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.29 단계 6)(350 mg, 0.85 mmol) 및 5-에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2)(122 mg, 0.85 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(116 mg, 29%). MS (ISP) 398.2 [(M+H)+]; mp 286℃.
실시예 241
5-[6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 플루오로 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-8-플루오로-3-아이오도-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.30 단계 2)(300 mg, 0.8 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(114 mg, 0.8 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(170 mg, 58%). MS (ISP) 363.2 [(M+H)+], 365 [(M+2+H)+]; mp 259℃.
실시예 242
5-[6-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 플루오로 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2-일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-8-플루오로-3-아이오도-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 C.30 단계 2)(300 mg, 0.8 mmol) 및 5-에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2)(115 mg, 0.8 mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(101 mg, 34%). MS (ISP) 364.1 [(M+H)+], 366 [(M+2+H)+]; mp 279-280℃.
실시예 243
5-[8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일 에틴 일]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 C.26 단계 11)(457 mg, 1 mmol) 및 5-에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2)(155 mg, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고체로서 수득하였다(50 mg, 11%). MS (ISP) 449.2 [(M+H)+]; mp 220-221℃.
실시예 244
N-아세틸-N-{5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1, 5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2-일}- 아세트아마이드
아세트산 무수물(5 mL)중의 5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민(실시예 205)(250 mg, 0.5 mmol)을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(200 mL) 상에 붓고, 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 실리카 겔 상에서 코팅시킨 후, n-헵테인 및 에틸 아세테이트로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(145 mg, 49%). MS (ISP) 533.2 [(M+H)+]; mp 253-254℃.
실시예 245
N-{5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2-일}- 아세트아마이드
N-아세틸-N-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일}-아세트아마이드(실시예 244)(56 mg, 0.1 mmol)를 암모니아(200 uL) 및 THF(5 mL)중에 용해시키고, 23℃에서 15분 동안 교반한 후, pH가 1이 될 때까지 1N HCl 및 물을 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(49 mg, 95%). MS (ISP) 491.2 [(M+H)+]; mp 293℃
실시예 246
6-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]- 피리다진 -3- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 g, 1.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 6-브로모-3-피리다진아민(226 mg, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(270 mg, 60%). MS (ISP) 449.2 [(M+H)+]; mp 214-216℃.
실시예 247
6-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피 리다진 -3- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(322 mg, 1 mmol) 및 상업적으로 입수한 6-브로모-3-피리다진아민(226 mg, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(210 mg, 51%). MS (ISP) 415.1 [(M+H)+], 417 [(M+2+H)+]; mp 247-248℃.
실시예 248
7- 다이플루오로메틸 -3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설폰일 )-티오펜-2- 일에틴일 ]-5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 1-(5-브로모-티오펜-2-설폰일)-4-메틸-피페라진(실시예 B.50)(163 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 76%). MS (EI) 581.1 [(M)+]; mp 214℃.
실시예 249
3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설폰일 )-티오펜-2- 일에틴일 ]-7- 트라이플루오로메틸 -5-(3-트라이플루오로메틸- 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 1-(5-브로모-티오펜-2-설폰일)-4-메틸-피페라진(실시예 B.50)(163 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(210 mg, 70%). MS (EI) 599.1 [(M)+]; mp 191℃
실시예 250
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.49)(157 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 63%). MS (ISN) 568.2 [(M-H)-]; mp 170℃.
실시예 251
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.49)(157 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(210 mg, 71%). MS (ISN) 586.1 [(M-H)-]; mp 197℃.
실시예 252
7- 다이플루오로메틸 -3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설폰일 )-티오펜-2- 일에틴일 ]-5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 1-(5-브로모-티오펜-2-설폰일)-4-메틸-피페라진(실시예 B.50)(163 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 69%). MS (EI) 581.1 [(M)+]; mp 226℃.
실시예 253
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.49)(157 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(170 mg, 60%). MS (ISP) 570.2 [(M+H)+]; mp 132℃.
실시예 254
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 6-아미노-3-브로모-피리딘(87 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(48 mg, 22%). MS (EI) 429.1 [(M)+]; mp 164℃.
실시예 255
5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 -3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설폰일 )-티오펜-2- 일에틴일 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.16)(159 mg, 0.5 mmol) 및 1-(5-브로모-티오펜-2-설폰일)-4-메틸-피페라진(실시예 B.50)(163 mg, 0.5 mmol)으 로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 71%). MS (ISP) 562.3 [(M+H)+]; mp 191℃.
실시예 256
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이i플루오로메틸-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.16)(159 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.49)(157 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 73%). MS (ISN) 548.1 [(M-H)-]; mp 149℃.
실시예 257
5-[5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(168 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.49)(157 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 70%). MS (ISN) 566.2 [(M-H)-]; mp 179℃.
실시예 258
5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-3-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설폰일 )-티오펜-2- 일에틴일 ]-7-트 라이플루오로메 틸- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.11)(168 mg, 0.5 mmol) 및 1-(5-브로모-티오펜-2-설폰일)-4-메틸-피페라진(실시예 B.50)(163 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 76%). MS (ISP) 580.0 [(M+H)+]; mp 229℃.
실시예 259
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 6-아미노-3-브로모-피리딘(87 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(19 mg, 9%). MS (ISP) 447.9 [(M+H)+]; mp l77℃.
실시예 260
3-[5-(피페라진-1- 설폰일 )-티오펜-2- 일에틴일 ]-7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5- (4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 4-(5-브로모-티오펜-2-설폰일)-피페라진-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 B.52)(206 mg, 0.5 mmol)로부터 제조한 후, 0℃에서 다이클로로메탄중에서 TFA로 보호기를 분리시켰다. 주황색 고체로서 수득하였다(145 mg, 50%). MS (ISP) 586.1 [(M+H)+]; mp 223℃.
실시예 261
3-[5-(피페라진-1-설폰일)-티오펜-2-일에틴일]-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 4-(5-브로모-티오펜-2-설폰일)-피페라진-1-카복실산 3차-뷰틸 에스터(실시예 B.52)(206 mg, 0.5 mmol)로부터 제조한 후, 0℃에서 다이클로로메탄중에서 TFA로 보호기를 분리시켰다. 주황색 고체로서 수득하였다(96 mg, 33%). MS (ISP) 586.1 [(M+H)+]; mp 160℃.
실시예 262
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2-아미노-에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 [2-(5-브로모-티오펜-2-설폰일아미노)-에틸]-카밤산 3차-뷰틸 에스터(실시예 B.51)(193 mg, 0.5 mmol)로부터 제조한 후, 0℃에서 다이클로로메탄중에서 TFA로 보호기를 분리시켰다. 황색 고체로서 수득하였다(89 mg, 32%). MS (ISN) 558.0 [(M-H)-]; mp 196℃.
실시예 263
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2-아미노-에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 [2-(5-브로모-티오펜-2-설폰일아미노)-에틸]-카밤산 3차-뷰틸 에스터(실시예 B.51)(193 mg, 0.5 mmol)로부터 제조한 후, 0℃에서 다이클로로메탄중에서 TFA로 보호기를 분리시켰다. 주황색 고체로서 수득하였다(158 mg, 56%). MS (ISN) 558.0 [(M-H)-]; mp 161℃
실시예 264
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.53)(165 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(210 mg, 72%). MS (ISP) 587.1 [(M+H)+]; mp 174℃.
실시예 265
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-다이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.15)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.54)(158 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(230 mg, 80%). MS (ISN) 571.0 [(M-H)-]; mp 153℃.
실시예 266
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.53)(165 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(61 mg, 20%). MS (EI) 604.1 [(M)+]; mp 129℃.
실시예 267
5-[4- 트라이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.18)(130 mg, 0.37 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.49)(115 mg, 0.37 mmol)로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(150 mg, 70%). MS (ISN) 586.0 [(M-H)-]; mp 178℃.
실시예 268
8-피리딘-3- 일에틴일 -4- 트라이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.18)(130 mg, 0.37 mmol) 및 상업적으로 입수한 3-브로모-피리딘(58 mg, 0.37 mmol)으로부터 제조하였다. 어두운 적색 고체로서 수득하였다(54 mg, 34%). MS (ISP) 433.0 [(M+H)+]; mp 199℃.
실시예 269
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4- 트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.53)(165 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(78 mg, 27%). MS (ISP) 587.1 [(M+H)+]; mp 122℃.
실시예 270
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.54)(158 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(53 mg, 18%). MS (ISN) 571.0 [(M-H)-]; mp 152℃.
실시예 271
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1O)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.54)(158 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였 다(117 mg, 40%). MS (ISN) 589.3 [(M-H)-]; mp 210℃.
실시예 272
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (피리딘-4- 일메틸 )- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(피리딘-4-일메틸)-아마이드(실시예 B.55)(167 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(115 mg, 38%). MS (ISN) 606.2 [(M-H)-]; mp 170℃
실시예 273
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (피리딘-3- 일메틸 )- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(피리딘-3-일메틸)-아마이드(실시예 B.x)(실시예 B.56)(167 mg, 0.5 mmol)로부터 제조한 후, 0℃에서 다이클로로메탄중에서 TFA로 보호기를 분리시켰다. 주황색 고체로서 수득하였다(132 mg, 43%). MS (ISN) 606.2 [(M-H)-]; mp 177℃
실시예 274
5-[4- 다이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일 에틴 일]-2,4- 다이플루오로 - 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 4-다이플루오로메틸-8-에틴일-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.31)(190 mg, 0.56 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(153 mg, 0.56 mmol)로부터 제조하였다. 갈색의 고체로서 수득하였다(192 mg, 64%). MS (ISN) 527.1 [(M-H)-]; mp 149℃.
실시예 275
5-[4- 다이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 4-다이플루오로메틸-8-에틴일-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.31)(190 mg, 0.56 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(136 mg, 0.56 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(236 mg, 84%). MS (ISN) 497.1 [(M-H)-]; mp 223℃.
실시예 276
4-[4- 다이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일 에틴 일]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 4-다이플루오로메틸-8-에틴일-2-(4- 트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.31)(190 mg, 0.56 mmol) 및 상업적으로 입수한 4-브로모-벤젠설폰아마이드(133 mg, 0.56 mmol)로부터 제조하였다. 갈색의 고체로서 수득하였다(184 mg, 66%). MS (ISN) 491.2 [(M-H)-]; mp 282℃.
실시예 277
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (피리딘-4- 일메틸 )- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(피리딘-4-일메틸)-아마이드(실시예 B.55)(167 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(96 mg, 33%). MS (ISN) 588.2 [(M-H)-]; mp 141℃.
실시예 278
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (피리딘-3- 일메틸 )- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(피리딘-3-일메틸)-아마이드(실시예 B.56)(167 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(139 mg, 47%). MS (ISN) 588.0 [(M-H)-]; mp 152℃.
실시예 279
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 피리딘-3- 일아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰산 피리딘-3-일아마이드[CAS-No. 439934-18-6](160 mg, 0.5 mmol)로부터 제조한 후, 0℃에서 다이클로로메탄중에서 TFA로 보호기를 분리시켰다. 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 67%). MS (ISN) 592.1 [(M-H)-]; mp 248℃.
실시예 280
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 피리딘-4- 일아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 피리딘-4-일아마이드(실시예 B.57)(160 mg, 0.5 mmol)로부터 제조한 후, 0℃에서 다이클로로메탄중에서 TFA로 보호기를 분리시켰다. 주황색 고체로서 수득하였다(160 mg, 54%). MS (ISN) 592.1 [(M-H)-]; mp 209℃.
실시예 281
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 피리딘-3- 일아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-티오펜-2-설폰산 피리딘-3-일아마이드[CAS-No. 439934-18-6](160 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 76%). MS (ISN) 574.1 [(M-H)-]; mp 226℃.
실시예 282
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 피리딘-4- 일아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 피리딘-4-일아마이드(실시예 B.57)(160 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(140 mg, 49%). MS (ISN) 574.1 [(M-H)-]; mp 215℃.
실시예 283
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-티오펜-2- 설폰산 (2,6- 다이메틸 -피리딘-4- 일메틸 )- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2,6-다이메틸-피리딘-4-일메틸)-아마이드(실시예 B.58)(181 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 38%). MS (ISN) 634.0 [(M-H)-]; mp 200℃.
실시예 284
5-[4- 트라이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일 에틴 일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.x)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 6-아미노-3-브로모-피리딘(86 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 어두운 적색 고체로서 수득하였다(70 mg, 31%). MS (EI) 448.1 [(M+)]; mp 225℃.
실시예 285
5-[4- 트라이플루오로메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,5-a]피리미딘 -8-일 에틴 일]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 8-에틴일-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘(실시예 C.18)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-피리미딘(87 mg, 0.5 mmol)으로부 터 제조하였다. 어두운 적색 고체로서 수득하였다(92 mg, 41%). MS (EI) 447.1 [(M+)]; mp 294℃.
실시예 286
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피라진-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(178 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-피라진(87 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(63 mg, 28%). MS (EI) 448.0 [(M)+]; mp 200℃.
실시예 287
5-[7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피라진-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.2)(169 mg, 0.5 mmol) 및 상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-피라진(87 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(53 mg, 25%). MS (ISP) 431.2 [(M+H)+]; mp 233℃.
실시예 288
5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일 에틴 일]-피리딘-2- 카보나이트릴
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(710 mg, 2.0 mmol) 및 상업적으로 입수한 5-브로모-2-사이아노-피리딘(366 mg, 2.0 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(730 mg, 80%). MS (EI) 457.1 [(M)+]; mp 212℃
실시예 289
5-[5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.32)(236 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(59 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 적색 고체로서 수득하였다(165 mg, 71%). MS (EI) 461.1 [(M)+]; mp 201℃.
실시예 290
5-[5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-5-(3-메틸-4-트라이플루 오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.32)(236 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2)(60 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(139 mg, 60%). MS (EI) 462.1 [(M)+]; mp 240℃.
실시예 291
N-{5-[7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티아졸-2-일}- 아세트아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.1)(355 mg, 1.0 mmol) 및 N-(5-아이오도-티아졸-2-일)-아세트아마이드[CAS-No. 252662-43-4](268 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(240 mg, 48%). MS (EI) 495.1 [(M)+]; mp 302℃.
실시예 292
4-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 벤젠설폰아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(92 mg, 0.25 mmol) 및 4-에틴일-벤젠설폰아마이드(45 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(52 mg, 49%). MS (ISP) 423.3 [(M+H)+]; mp 230-233℃.
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 아이오도 -7- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
단계 1에서, 에틸 7-클로로-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5 단계 2)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 C.12 단계 1 내지 2에서 개시된 방법과 유사한 방법을 적용하여 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 370.0 [(M+H)+]; mp 147-148℃.
실시예 293
5-[7- 사이클로프로필 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일에틴일]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7)(82 mg, 0.25 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(43 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(9 mg, 9%). MS (ISP) 420.2 [(M+H)+]; mp 228-231℃.
실시예 294
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피롤리딘(실시예 C.5)(73 mg, 0.25 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(43 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하 였다(14 mg, 15%). MS (ISP) 386.3 [(M+H)+]; mp 233-235℃.
실시예 295
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 292)(185 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(59 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(113 mg, 63%). MS (ISP) 360.0 [(M+H)+]; mp 244-246℃.
실시예 296
2-[5-(4-클로로-페닐)-3-(4-하이드록시메틸-페닐에틴일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-2-올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 2-[5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로판-2-올(실시예 C.13)(78 mg, 0.25 mmol) 및 4-브로모벤질 알콜(47 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(16 mg, 15%). MS (ISP) 418.1 [(M+H)+].
실시예 297
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-메 틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 292)(185 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 D.3)(94 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(94 mg, 44%). MS (ISP) 429.5 [(M+H)+].
실시예 298
[3-(6-아미노-피리딘-3- 일에틴일 )-5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-메탄올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 [5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-메탄올(실시예 C.14 단계 2)(193 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(59 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(111 mg, 59%). MS (ISP) 376.4 [(M+H)+]; mp 215-217℃.
실시예 299
2-{4-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 하이드록시메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-페닐}-프로판-2-올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 [5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-메탄올(실시예 C.14 단계 2)(193 mg, 0.5 mmol) 및 2-(4-에틴일-페닐)-프로판-2-올(실시예 D.4)(80 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(97 mg, 46%). MS (ISP) 418.1 [(M+H)+]; mp 118-120℃.
실시예 300
2-{4-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 페닐}-프로판-2-올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5 단계 4)(198 mg, 0.5 mmol) 및 2-(4-에틴일-페닐)-프로판-2-올(실시예 D.4)(80 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(143 mg, 67%). MS (ISP) 428.3 [(M+H)+]; mp 148-150℃.
실시예 301
2-{4-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]- 페닐 }-프로판-2-올
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 292)(185 mg, 0.5 mmol) 및 2-(4-에틴일-페닐)-프로판-2-올(실시예 D.4)(80 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(94 mg, 47%). MS (ISP) 402.3 [(M+H)+]; mp 112-115℃.
실시예 302
5-[7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.12)(151 mg, 0.5 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(87 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(37 mg, 19%). MS (ISP) 394.0 [(M+H)+].
실시예 303
5-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-티오펜-2-설폰산아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.6)(37 mg, 0.17 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰아마이드(35 mg, 0.17 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(45 mg, 74%). MS (ISP) 415.0 [(M+H)+].
실시예 304
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7-에틸- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-에틸-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘(96 mg, 0.25 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(30 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(41 mg, 44%). MS (ISP) 374.3 [(M+H)+]; mp 205-206℃.
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7-에틸-3- 아이오도 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
단계 3에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 에틸마그네슘 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 C.5, 단계 3 내지 4에서 개시된 방법과 유사한 방식을 적용하여 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 383.9 [(M+H)+]; mp 150-152℃.
실시예 305
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7-프로필- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘(99 mg, 0.25 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(30 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(48 mg, 50%). MS (ISP) 388.4 [(M+H)+]; mp 215-217℃.
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 아이오도 -7-프로필- 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
단계 3에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 프로필마그네슘 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 C.5, 단계 3 내지 4에서 개시된 방법과 유사한 방식을 적용하여 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 398.0 [(M+H)+]; mp 108-110℃.
실시예 306
4-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-N-메틸-벤즈아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5 단계 4)(792 mg, 2.0 mmol) 및 에틸 4-에틴일-벤조에이트(350 mg, 2.0 mmol)을 반응시키고, 1M NH3/THF-MeOH(1:1)중에서 수득한 생성물의 현탁액을 75시간 동안 60℃로 가열시킴으로써 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(6 mg, 14%). MS (ISP) 427.3 [(M+H)+]; mp 214-216℃.
실시예 307
5-[7-3차- 뷰틸 -5-(4- 클로로 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2-설폰산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-3차-뷰틸-5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘(70 mg, 0.17 mmol) 및 5-에틴일-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 D.3)(32 mg, 0.17 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(28 mg, 28%). MS (ISP) 471.1 [(M+H)+]; mp 253-255℃.
7-3차- 뷰틸 -5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 아이오도 -피라졸로[1,5-a]피리미딘( S668 )의 제조
단계 3에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드/THF 대신에 3차-뷰틸마그네슘 클로라이드/Et2O로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 C.5 단계 3 내지 4에서 개시된 방법과 유사한 방식을 적용하여 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP) 412.1 [(M+H)+].
실시예 308
5-[7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2-설폰산(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.12)(75 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로 모-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.53)(79 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(99 mg, 74%). MS (ISP) 537.3 [(M+H)+]; mp 148-152℃.
실시예 309
5-[7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2-설폰산(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.12)(75 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.59)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(87 mg, 68%). MS (ISP) 503.3 [(M+H)+]; mp 162-164℃.
실시예 310
5-[5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리딘-2-일 아 민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.33 단계 1)(195 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 D.1)(59 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(101 mg, 53%). MS (ISP) 380.0 [(M+H)+]; mp 213-214℃.
실시예 311
5-[5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜- 2-설 폰 산 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-에틴일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.33)(144 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(121 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(153 mg, 68%). MS (ISP) 449.3 [(M+H)+]; mp 224-226℃.
실시예 312
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리딘-2-일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(322 mg, 1.0 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(173 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(71 mg, 17%). MS (ISP) 414.3 [(M+H)+].
실시예 313
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-아이오도-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5 단계 4)(198 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2 단계 2)(60 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(88 mg, 46%). MS (ISP) 387.1 [(M+H)+]; mp 243- 246℃.
실시예 314
5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 7-사이클로프로필-3-아이오도-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.7 단계 4)(215 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2 단계 2)(60 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(59 mg, 28%). MS (ISP) 421.1 [(M+H)+].
실시예 315
5-[7- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 3-아이오도-7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.12 단계 2)(202 g, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2, 단계 2)(60 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(90 mg, 46%). MS (ISP) 395.0 [(M+H)+]; mp 246-248℃.
실시예 316
5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일에틴일]-피리미딘-2-일 아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-아이오도-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 292)(185 mg, 0.5 mmol) 및 5-에틴일-피리미딘-2-일아민(실시예 D.2 단계 2)(60 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(80 mg, 44%). MS (ISP) 361.4 [(M+H)+]; mp 280-282℃.
실시예 317
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-피리미딘-2- 일아민
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-3-에틴일-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.4)(161 mg, 0.5 mmol) 및 2-아미노-5-아이오도피리딘(111 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 주황색 고체로서 수득하였다(77 mg, 37%). MS (ISP) 415.1 [(M+H)+]; mp 303-305℃.
실시예 318
5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일에틴일 ]-티오펜-2- 설폰산 (2-피리딘-4-일-에틸)- 아마이드
일반 과정 II에 따라서, 표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-3-에틴일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 C.5)(147 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-설폰산(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드(실시예 B.60)(174mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다(112 mg, 40%). MS (ISP) 560.2 [(M+H)+]; mp 172-174℃.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112009038266312-PAT00025
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112009038266312-PAT00027
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토우즈 및 미세결정질 셀룰로즈는 서로 균질하게 혼합하고, 체에 거른 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼 합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

Claims (2)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112009038266312-PAT00028
    상기 식에서,
    E 및 J중 어느 하나는 N이고, G는 C이고, L 또는 M중의 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나;
    L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이거나;
    J, G 및 L은 N이고, E는 C이고, M은 CH이거나;
    E 및 L은 N이고, J 및 M은 CH이고, G는 C이고;
    R1은 H, 할로, CF3, CHF2, 또는 C1 -6-알킬이고;
    R2는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
    R3은 H; -C(CH3)2OH; 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고, 이는 1 내지 6개의 F 및 1 내지 2개의 OH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    A는 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ra는 할로; 하이드록시; 사이아노; CF3; NReRf; 아미노 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-4-사이클로알킬; CO-NRbRc; SO2-NRbRc; 또는 SO2-Rd이고;
    Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수 있으며, H; F, 사이아노, 하이드록시, C1 -6-알콕시, -NH-C(O)-O-C1 -6-알킬, 아미노, (C1 -6-알킬)아미노, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 아릴; 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하이드록시 또는 C1 -6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    Rd는 OH 또는 C1 -6-알킬이고;
    Re 및 Rf는 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, -C(O)-C1 -6-알킬 또는 S(O)2-C1 -6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    E 및 J중 어느 하나가 N이고, G가 C이고, L 또는 M중의 하나가 N이고, 나머지 하나가 CH이거나;
    L 및 G가 N이고, E가 C이고, J 및 M이 CH이고;
    R1이 H, 할로, CF3, CHF2, 또는 C1 -6-알킬이고;
    R2가 H, 할로, C1-6-알킬, C1 -6-알콕시, CF3 또는 CHF2이고;
    R3이 H, -C(CH3)2OH, 선형 C1 -4-알킬 또는 C3 -4-사이클로알킬이고, 이는 1 내지 6개의 F 및 1 내지 2개의 OH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    A가 1 내지 4개의 Ra로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ra가 F, 하이드록시, 아미노, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, C1 - 6-알콕시, C3 -4-사이클로알킬, -CO-Rb, SO2-Rc, 또는 SO2-NRdRe이고;
    Rb가 아미노이고;
    Rc가 OH 또는 C1 -6-알킬이고;
    Rd 및 Re가 동일하거나 상이할 수 있으며, H; F, 사이아노, 하이드록시, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 아릴; 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Rd 및 Re가 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 하이드록시 및 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 4 내지 6 고리 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있는
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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