CN101180299B - 作为mglur2拮抗剂的乙炔基-吡唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

作为mglur2拮抗剂的乙炔基-吡唑并嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、其制备方法、它们在制备用于治疗CNS障碍的药物中的用途和含有它们的药物组合物，
Figure 200680018120.8_AB_0
其中R1至R3、A、M、L、E、G和J如说明书和权利要求书中所定义。

Description

作为MGLUR2拮抗剂的乙炔基-吡唑并嘧啶衍生物
本发明涉及式(I)化合物、其制备方法、它们在制备用于治疗CNS障碍的药物中的用途和含有它们的药物组合物。
具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物
Figure S2006800181208D00011
其中
E和J是N，G是C，且L或M中的一个是N，另一个是CH；
或者L和G是N，E是C，且J和M是CH；
或者J、G和L是N，E是C且M是CH；
或者E和L是N，J和M是CH且G是C；
R1是H、卤素、CF3、CHF2或C1-6-烷基；
R2是H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、CF3或CHF2；
R3是H、-C(CH3)2OH、直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，它们任选地被一个或多个选自由1-6个F和1-2个OH组成的组的取代基取代；
A选自由任选地被1-4个Ra取代的芳基或5或6-元杂芳基组成的组；
Ra是卤素、羟基、氰基、CF3、NReRf、任选地被氨基或被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-4-环烷基、CO-NRbRc、SO2-NRbRc；或SO2-Rd；
Rb和Rc可以相同或不同，并且选自由下列基团组成的组：
H；
任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-6-烷基，所述取代 基选自由下列基团组成的组：
F、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、-NH-C(O)-O-C1-6-烷基、氨基、(C1-6-烷基)氨基、二(C1-6-烷基)氨基、C3-6-环烷基、具有5或6个环原子的杂环烷基、芳基或5或6-元杂芳基；
C3-6-环烷基；
芳基；或
杂芳基；
或者Rb和Rc可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6个环成员的杂环，所述杂环可以被羟基或被C1-6-烷基取代；
Rd是OH或C1-6-烷基；
Re和Rf是H、任选地被羟基取代的C1-6-烷基、-C(O)-C1-6-烷基或S(O)2-C1-6-烷基；
以及其可药用盐。
已经令人惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor)拮抗剂。式I化合物的显著特征在于具有有价值的治疗特性。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递是通过神经元释放出的神经递质与神经受体的相互作用来进行的。
L-谷氨酸是CNS中最常出现的神经递质，在多种生理过程中发挥重要作用。谷氨酸-依赖性刺激受体分为两个主要类型。第一个主要类型形成配体-控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)形成第二个主要类型，且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR中的8个不同成员，它们中的一些甚至具有亚型。根据其结构参数、对合成次生代谢物的不同影响和对低分子量化合物的不同亲和性，可以将这8个受体再分成三个亚组：mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢 性神经障碍如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆减退(memory deficit)。
在这方面其它可治疗的适应症有分流手术或移植导致的脑功能受限(restricted brain function)、脑供血不足(poor blood supply to the brain)、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖。另外的可治疗的适应征有慢性和急性疼痛、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森综合征或药物导致的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺乏功能(glutamate-deficiency function)的病症，如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟碱成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁和神经胶质瘤，因为已经发现mGluR2拮抗剂可减少人神经胶质瘤细胞的细胞增殖(J.Neurochem.2003年3月，84(6)：1288-95)。
本发明的目的是式(I)化合物及其可药用盐本身和作为药学活性物质的式(I)化合物及其可药用盐、它们的制备、以本发明的化合物为基础的药物及其制备以及本发明的化合物在控制或预防上述种类的疾病中的用途和分别在制备相应药物中的用途。
式(I)化合物还可以以其前药的形式应用。实例有酯、N-氧化物、磷酸酯、羟乙酰胺(glycoamide)酯、甘油酯轭合物等。前药可在吸收、分布药动学和向脑运输方面增加本发明化合物优势的价值。
除非另有说明，否则本说明书中所用的下列术语具有下文给出的定义。术语“烷基”表示具有1-6个碳原子、优选具有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃残基，如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、异-丁基、叔-丁基等。
术语“烷氧基”表示经由氧原子键合的以上定义的低级烷基残基。“低级烷氧基”残基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。被一个或多个卤素取代的低级烷氧基的实例包括2，2，2-三氟乙氧基。
术语“C1-C7-烷基氨基”表示-NHR7基团，其中R7是上文所定义的C1-C7 烷基。
术语“二(C1-C7)烷基氨基”表示-NR7R8基团，其中R7和R8选自氢或上 文所定义的C1-C7烷基。二(C1-C7)烷基氨基的实例包括但不限于二(甲基)氨基、二(乙基)氨基、甲基乙基氨基以及下文实施例中具体例举的那些基团。
术语“芳基”表示由一个单独的环或其中至少一个环在性质上是芳族的一个或多个稠合的环组成的芳族碳环基团。优选的芳基是苯基或萘基。
术语“杂芳基或5或6-元杂芳基”指的是具有5至6个环原子且含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳族基团。优选那些含有选自氮的杂原子的杂芳基。这类杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，特别是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、噻唑-2-基和噻吩-2-基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“环烷基”意指含有3-12个、优选3-8个且还更优选3-6个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。最优选含有3-4个碳原子的环烷基。
术语“具有5或6个环原子的杂环烷基或5或6-元杂环烷基”表示具有5或6个环成员的杂环，其包含至少一个碳原子作为环成员和1、2或3个另外的选自N、O或S的杂原子环成员，其余的环成员为碳原子。5或6元杂环烷基环的实例包括但不限于1H-四唑；2H-四唑；1，2，3-和1，24-三唑；咪唑；吡咯；1，2，3-、1，3，4-或1，2，5-噻二嗪；1，4-嗪；1，2-或1，4-噻嗪；4-吗啉基；1-吡咯烷基；1-哌嗪基，优选4-吗啉基；1-吡咯烷基或1-哌嗪基。这类5或6元杂环的取代基包括但不限于卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-链烯基、C3-8-环烷基或CF3，优选C1-6-烷基；或CF3。
术语“可药用的加成盐”指的是衍生自无机或有机的酸或碱的任何盐。
本发明的化合物还包括式(I)的那些化合物：
Figure S2006800181208D00051
其中
E和J是N，G是C，且L或M中的一个是N，另一个是CH；
或者L和G是N，E是C，且J和M是CH；
R1是H；卤素；CF3；CHF2；或C1-6-烷基；
R2是H；卤素；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；CF3或CHF2；
R3是H；-C(CH3)2OH；直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，它们任选地被一个或多个选自由1-6个F和1-2个OH组成的组的取代基取代；
A选自由任选地被1-4个Ra取代的芳基或5或6-元杂芳基组成的组；
Ra是F；羟基；氨基；任选地被羟基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-4-环烷基；-CO-Rb；SO2-Rc；或SO2-NRdRe；
Rb是氨基；
Rc是OH或C1-6-烷基；
Rd和Re可以相同或不同，并且选自由下列基团组成的组：
H；
任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-6-烷基，所述取代基选自由下列基团组成的组：F、氰基、羟基、二(C1-6-烷基)氨基、C3-6-环烷基、具有5或6个环原子的杂环烷基、芳基或5或6-元杂芳基；
C3-6-环烷基；
芳基；或
杂芳基；
或者Rd和Re可以与它们所连接的氮原子一起形成4-6个环成员的杂环，所述杂环可以被羟基和C1-6-烷基取代；
以及其可药用盐。
本发明的式(I)化合物还包括式(Ia)的那些化合物：
其中，
L或M中的一个是N，另一个是CH；
且R1、R2、R3和A如上文所定义。
本发明的式(Ia)化合物还包括式(Ia1)的那些化合物：
Figure S2006800181208D00062
其中R1、R2、R3和A如上文所定义。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A选自由下列基团组成的组的那些化合物：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基，它们任选地被1-4个Ra取代。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的苯基的那些化合物，例如下列化合物：
3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2，4-二氟-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-叔-丁基-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-(3-甲磺酰基-苯基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺；
3-氟-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-氰基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-3-氟-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2-氟-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
1-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙醇；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2-氟-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2-甲基-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺；
3-苯基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
4-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺；
3-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺；
4-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺 酰胺；
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺；
3-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
3-[7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
3-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔 基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
3-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2，4-二氟-5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N，N-二甲基-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
N-甲基-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡 唑并[1，5-a]嘧啶；
N-甲基-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]]-(2-二甲基氨基-乙基)-2，4-二氟-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
7-二氟甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
7-二氟甲基-3-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔 基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺；
4-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-7-羟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
4-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-甲醇；
(2-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙胺；
4-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯甲酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-丙-2-醇；
{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-甲醇；
N-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺；
4-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2-[5-(4-氯-苯基)-3-(4-羟甲基-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇；
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-7-羟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-丙-2-醇；
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-丙-2-醇；
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-丙-2-醇；和
4-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯 甲酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的吡啶-2-基的那些化合物，例如3-吡啶-2-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的吡啶-3-基的那些化合物，例如下列化合物：
3-吡啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺；
3-(2-环丙基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-(6-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-(2-环丙基-吡啶-5-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
3-(2-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-烟酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸叔-丁基酰胺；
6-甲氧基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-3-吡啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-酰胺；
6-甲氧基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸；
3-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-(5-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-酚
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺 酸酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
3-吡啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-6-甲基-吡啶-2-基胺；
3-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-基胺；
甲基-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基}-胺；
2-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-甲酸酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
N-(甲基磺酰基)-N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺；
N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺；
2-氨基-5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-烟腈(nicotinonitrile)；
2-氨基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-烟腈；
3-三氟甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈；
5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
[3-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；和
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的吡啶-4-基的那些化合物，例如3-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶或3-吡啶-4-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的噻唑-2-基或噻唑-5-基的那些化合物，例如下列化合物：
2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸；
2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸酰胺；
2-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
4-甲基-2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
2-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
2-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
2-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
2-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸酰胺；
2-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸酰胺；
2-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；和
N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-2-基}-乙酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的噻吩-2-基的那些化合物，例如下列化合物：
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；和
5-[5-(4-氯-苯基)-7-羟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；和
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
7-二氟甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
7-二氟甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-氨基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-氨基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-3-基酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-3-基酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-叔-丁基-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺 酸酰胺；
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；和
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的嘧啶-4-基或嘧啶-5-基的那些化合物，例如：
3-嘧啶-5-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-(2-氯-嘧啶-5-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；
N-乙酰基-N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基}-乙酰胺；
N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基}-乙酰胺；
5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基 胺；
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；
5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；和
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的哒嗪-3-基的那些化合物，例如：
6-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-哒嗪-3-基胺；和
6-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-哒嗪-3-基胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的吡嗪-2-基的那些化合物，例如：
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡嗪-2-基胺；和
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡嗪-2-基胺。
本发明的式(I)化合物还包括式(Ia2)的那些化合物：
Figure S2006800181208D00251
其中R1、R2、R3和A如上文所定义。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的苯基的那些化合物，例如：
2，4-二氟-5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；和
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的噻吩-2-基的那些化合物，例如：
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；和
4-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的吡啶-3-基的那些化合物，例如：
8-吡啶-3-基乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶；和
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-吡啶-2-基胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的嘧啶-5-基的那些化合物，例如：
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺。
本发明的式(I)化合物还包括式(Ib)的那些化合物：
其中R1、R2、R3和A如上文所定义。
在本发明的某些实施方案中，式(Ib)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的苯基的那些化合物，例如：
4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2，4-二氟-5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
1-{4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙醇；和
4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯甲酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ib)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的吡啶-3-基的那些化合物，例如：
3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
3-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺；
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺；
5-[6-(4-氯-苯基)-8-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；
5-[8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；和
5-[6-(4-氯-苯基)-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ib)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的噻吩-2-基的那些化合物，例如：
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[8-氰基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；和
5-[8-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ib)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的噻唑-2-基的那些化合物，例如：
2-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ib)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的嘧啶-5-基的那些化合物，例如：
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；
3-(2-氨基-嘧啶-5-基乙炔基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈；
5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；
5-[8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺；和
5-[6-(4-氯-苯基)-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺。
本发明的式(I)化合物还包括式(Ic)的那些化合物：
Figure S2006800181208D00291
其中R1、R2、R3和A如上文所定义。
在本发明的某些实施方案中，式(Ic)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的吡啶-3-基的那些化合物，例如：
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ic)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的噻吩-2-基的那些化合物，例如：
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ic)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的嘧啶-5-基的那些化合物，例如：
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺。
本发明的式(I)化合物还包括式(Id)的化合物：
其中R1、R2、R3和A如上文所定义。
在本发明的某些实施方案中，式(Id)的化合物是其中A是任选地被1-4个Ra取代的吡啶-3-基的那些化合物，例如：
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺；和
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺。
按照本身已知的方法并考虑待转化成盐的化合物的性质可以容易地制备本发明的化合物的可药用的加成盐。无机或有机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合用于形成式I、Ia、Ia1、Ib和Ic的碱性化合物的可药用盐。
本发明还包括制备本发明的式(Ia1)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使式(VIIIb)的化合物
Figure S2006800181208D00311
与式(XV)的化合物反应，
其中，
R1、R2、R3和A如上文所定义，且Z是溴、碘或三氟甲磺酰氧基(trifluoromethylsulfonate)；
获得式(Ia1)的化合物，和如果需要，将式(Ia1)的化合物转化成其可药用的加成盐。
本发明还包括另一种制备式(Ia1)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使式(VI)的化合物
与式(XVI)的化合物反应，
Figure S2006800181208D00314
其中，
R1、R2、R3和A如上文所定义，
Riv是I或Br；
获得式(Ia1)的化合物，和如果需要，将式(Ia1)的化合物转化成其可药用的加成盐。
本发明还包括制备本发明的式(Ia2)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使式(XXXIV)的化合物
Figure S2006800181208D00321
与式(XV)的化合物反应，
Figure S2006800181208D00322
其中，
R1、R2、R3和A如上文所定义，且Z是溴、碘或三氟甲磺酰氧基；获得式(Ia2)的化合物，和如果需要，将式(Ia2)的化合物转化成其可药用的加成盐。
本发明还包括制备本发明的式(Ib)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使式(XXVI)的化合物
Figure S2006800181208D00323
与式(XV)的化合物反应，
Figure S2006800181208D00324
其中，
R1、R2、R3和A如上文所定义，且Z是溴、碘或三氟甲磺酰氧基；获得式(Ib)的化合物，和如果需要，将式(Ib)的化合物转化成其可药用的加成盐。
式VIIIb的化合物是其中Riii是H的那些式VIII的化合物。其中R3 是CF3或CHF2且R1、R2如上文所定义的以上式VHIb的中间体化合物的合成可以按照下文的一般操作方法Ia进行，该操作方法在下文流程图1a中有描述。其中R1、R2、R3如上文所定义但R3不是CF3或CHF2的以上 式VIIIb的中间体化合物可以按照一般操作方法Ia的步骤3.1a由其中R2、R3如上文所定义但R3不是CF3或CHF2的中间体化合物VIc来制备。式VIc的化合物是其中Rii是I的那些式VI的化合物。这类中间体化合物VIc的合成可以按照下文的一般操作方法Ib来进行，该操作方法在下文流程图1b中有描述。
就式(VIIIb)化合物与式(XV)化合物的反应而言，其可以例如按照下文的一般操作方法II来进行，该操作方法在下文流程图2中有描述。在流程图1a、1b和2中，R1、R2、R3、A如上文所定义。操作方法Ia、b和II可用于制备式1a1的所有化合物。
流程图1a
Figure S2006800181208D00331
一般操作方法Ia
步骤1.1a：
在室温下，向搅拌着的式(III)的化合物在有机溶剂(例如叔-丁基-甲基-醚)中的溶液中加入甲醇钠在甲醇中的溶液，然后加入式(II)化合物在有机溶剂(例如叔-丁基-甲基-醚)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约19小时，冷却，酸化并萃取(例如用乙醚萃取)。将合并的有机层洗涤、干燥(例如MgSO4)并蒸发，得到式(IV)化合物粗品，该粗品无需进一步纯化可直接使用。
步骤2a.1a：
将搅拌着的可商购获得的3-氨基-4-溴-吡唑(式(Va)的化合物)或可商购获得的3-氨基-吡唑(式(Vb)的化合物)与式(IV)化合物在有机酸(例如乙酸)中的混合物在回流条件下加热约3小时。将反应混合物冷却至23℃并缓慢地用水稀释。通过过滤收集沉淀，得到式(VIa)或(VIb)的化合物。
步骤2b.1a：
向搅拌着的式(VIb)的化合物在有机溶剂(例如乙酸、乙腈或氯仿)中的混合物中加入乙酸钠和一氯化碘或N-溴琥珀酰亚胺，将该混合物在23℃下进行搅拌直至tlc或HPLC分析显示转化完全。将反应混合物缓慢地用水稀释并通过过滤收集沉淀或将沉淀萃取入有机溶剂(例如乙酸乙酯)中，得到式(VIc)或(VIa)的化合物。
步骤3a.1a：
在室温下，向搅拌着的式(VI)的化合物在溶剂(例如THF或DMF)中的溶液中加入可商购获得的三甲基硅烷基乙炔(式(VII)的化合物)、钯催化剂(例如PdCl2(PPh3)2)、另外的催化量的三苯膦、胺碱(例如三乙胺)，将该混合物用氩气净化。然后加入铜(I)-催化剂(例如CuI)，将该混合物在70-90℃下进行搅拌直至薄层色谱或HPLC分析显示转化完全。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并蒸发至干，得到粗产物，或者直接包被在硅胶上。纯化(例如用硅胶快速色谱法纯化)粗产物，得到产物(式(VIIIa)的化合物)，可以将其进一步纯化(例如通过用乙醇/乙醚/庚烷结晶进一步纯化)。
步骤3b.1a：
在0℃下，向搅拌着的式(VIIIa)的化合物在质子有机溶剂(例如甲醇)中的溶液中加入催化量的碳酸盐碱(例如碳酸钾)。将反应混合物在0℃下搅拌约6小时、酸化并萃取(例如用叔-丁基甲基醚萃取)。将合并的有机层洗涤、干燥(例如Na2SO4)并蒸发，得到粗产物，将其纯化(例如用硅胶快速色谱法纯化)，得到产物(式(VIIIb)的化合物)，可以将其进一步纯化(例如通过用乙醇/乙醚/庚烷结晶进一步纯化)。
Figure S2006800181208D00351
一般操作方法Ib
步骤1.1b：
向氢化钠在甲苯中的混悬液中相继加入碳酸二乙酯和式(II)化合物。将该溶液缓慢温热至100℃，在此过程中产生氢气。将混合物在回流温度下搅拌6-15小时。在将混合物冷却至10℃后，加入乙酸，然后加入冰-水和浓HCl。萃取(例如用乙酸乙酯萃取)该混合物。将有机层依次用NaHCO3 水溶液、水和盐水洗涤，干燥(例如用NaSO4干燥)并蒸发。残留的式(X)的粗产物可直接用于下一步，或者优选将其纯化，例如通过蒸馏纯化。
步骤2.1b：
将式(X)的化合物与3-氨基-吡唑的混合物在搅拌的同时在约150℃下加热2-6小时，或者将式(X)的化合物与3-氨基-吡唑的混合物在溶剂(如例如乙醇或乙酸)中在所述条件下加热1-20小时。可以通过用溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)研磨冷却的反应混合物或者通过简单地将反应混合物冷却并收集结晶出的产物或者通过用水沉淀出产物来分离式(XI)的产物。
步骤3.1b：
在搅拌的同时将式(XI)的化合物连同POCl3加热至80-100℃达1-15小时，优选在存在碱性催化剂(例如二甲基苯胺)的情况下进行该加热。将混合物冷却并真空蒸发。将残余物在水和有机溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙 酯)之间进行分配，将有机层用水和盐水洗涤、干燥(例如用NaSO4干燥)并蒸发。残留的式(XII)的粗产物可直接用于下一步，或者优选将其纯化，例如通过结晶进行纯化。
步骤4.1b：
为了制备其中R3表示直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基的式(VIb)的化合物，将式(XII)的化合物、试剂R3ZnCl(XIIIa)或Zn(R3)2(XIIIb)和Pd(0)催化剂(例如Pd(PPh3)4在THF中的溶液加热至40-70℃达0.5-6小时。向冷却的反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，将有机层用水和盐水洗涤、干燥(例如用NaSO4干燥)并蒸发。粗产物可直接用于下一步，或者可以首先将其通过色谱法和/或结晶法进行纯化。在该转化中，残基R3中的任选的羟基取代基必须用合适的保护基例如三甲基硅烷基或乙酰基进行保护。
为了制备其中R3表示氢的化合物(VIb)，将式(XII)的化合物在溶剂中(例如在乙醇中)的溶液在氢气氛中在存在披钯碳和碱(例如三乙胺)的情况下于20℃下搅拌0.1-2小时。过滤该混合物并蒸发溶剂，得到其中R3是氢的式(VIb)的化合物。
步骤5.1b：
通过以下方法制备式(XIV)的化合物：将式XII化合物的溶液在用于活性氯代化合物的羰基化反应的标准反应条件下例如在乙醇中在存在三乙胺和钯催化剂如PdCl2(PPh3)4)的情况下、在一氧化碳气氛下于50巴的压力下在120℃加热16小时。可以通过色谱法和/或结晶法对所得的式(XIV)的乙基酯进行纯化。
步骤6.1b：
为了制备其中R3表示2-羟基-丙-2-基的化合物(VIb)，将式(XIV)的化合物用约2当量甲基溴化镁在乙醚中于0-20℃下处理1-3小时。将该混合物倒入稀酸水溶液(例如10％H2SO4)中并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用水和盐水洗涤、干燥(例如用NaSO4干燥)并蒸发，得到其中R3是2-羟基-丙-2-基的化合物(VIb)。
为了制备其中R3表示羟甲基的化合物(VIb)，历经0.5-2小时在0-10℃下用约10当量NaBH4逐份处理式(XIV)的化合物在甲醇和任选的共溶剂(例如THF)中的溶液。将该混合物倒入稀酸水溶液(例如3N HCl)中并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用水和盐水洗涤、干燥(例如用NaSO4干燥)并蒸发，得到其中R3是羟甲基的化合物(VIb)。
为了制备其中R3表示1-羟基-直链C1-4-烷基的化合物(VIb)，首先在-70至-20℃下用直链C1-4-烷基溴化镁或直链C1-4-烷基氯化镁的溶液处理式(XIV)的化合物在THF中的溶液，然后用合适的还原剂(例如NaBH4)对所得的酮中间体原位进行还原或在分离后进行还原，得到其中R3表示1-羟基-直链C1-4-烷基的式(VIb)的化合物。
步骤7.1b：
式(VIc)的化合物可以通过在0-70℃下在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中用合适的碘化试剂(例如NIS)处理式(VIb)的化合物来获得。
流程图2
Figure S2006800181208D00371
一般操作方法II
步骤1.2：
在室温下，向搅拌着的式(VIIIb)的化合物和式(XV)的化合物(Z是溴、碘或三氟甲磺酰氧基且A如上文所定义)在溶剂(例如THF或DMF)中的溶液中加入胺碱(例如三乙胺)并且将该混合物用氩气净化约10-20分钟。然后加入钯-催化剂(例如PdCl2(PPh3)2)、另外的催化量的三苯膦和铜(I)-催化剂(例如CuI)，将该混合物在70-90℃下进行搅拌，直至薄层色谱或HPLC分析显示较少的成分转化完全。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释、通过硅藻土过滤并蒸发至干以得到粗产物，或者直接包被在硅胶上。纯化(例如通过硅胶快速色谱法纯化)粗产物，得到产物(式(I)的化合物)， 可以将其进一步纯化(例如通过用乙醇/乙醚/庚烷结晶进一步纯化)。
或者，式(Ia1)的化合物也可以如流程图3所述用步骤1.3和2.3来制备。
流程图3
Figure S2006800181208D00381
可以如上文在一般操作方法Ia和II项下所述的那样使用步骤1.3和2.3的操作方法，即在通式(XVI)(例如分别是(XVIa)和(XVIb))的化合物的情况下，可以按照步骤3a.1a和3b.1a所给出的操作方法转化其中A如上文所定义且Z是溴、碘或三氟甲磺酰氧基的通式(XV)的化合物。可以按照步骤2.3所给出的操作方法将通式(XVIb)的化合物与其中R1、R2和R3如以上式(I)中所定义的通式(VI)(例如(VIa)和(VIc))的化合物进行偶联，获得通式(Ia1)的化合物。
本发明的式(Ib)化合物的合成可以按照下文的一般操作方法III来进行，该操作方法在以下流程图4中有描述，其中R1、R2、R3和A如上文所定义。
Figure S2006800181208D00391
一般操作方法III
A)步骤1.4
将可商购获得的式(XVII)和(XVIII)的化合物混合在合适的溶剂(例如正-丁醇)中，用胺(例如DIPEA)处理并进行加热，直至反应完全。然后浓缩反应混合物，用酸水溶液(25％HCl)萃取产物，用NaOH中和，然后用合适的有机溶剂(例如乙醚、TBME、DCM)萃取并通过蒸馏进行纯化，得到苄胺加合物。
步骤2.4
然后，将化合物(XVII)与(XVIII)的反应产物酸化(例如用浓酸如H2SO4 酸化)，在用常规方法进行分离和纯化后回收式(XIX)的化合物。
步骤3.4
向式(XIX)的化合物在溶剂(例如乙腈、EtOH)中的溶液中加入溴化剂(例如NBS和溴)。然后用常规方法分离和纯化式(XX)的化合物。
步骤4.4
通过使用在合适溶剂(例如DME)中的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱(例如1M Na2CO3水溶液)使式(XX)的化合物与式(XXI)的化合物进行反应来获得式(XXII)的化合物。然后用常规方法分离和纯化式(XXII)的化合物。
步骤5.4
通过使式(XXII)的化合物与氯乙醛的水溶液、碱(例如NaHCO3)在合适的溶剂(例如乙醇)中进行反应来获得式(XXIII)的化合物。然后用常规方法分离和纯化式(XXIII)的化合物。
步骤6.4
通过使式(XXIII)的化合物与一氯化碘在乙酸中的溶液在存在乙酸钠的情况下进行反应来获得式(XXIV)的化合物。然后用常规方法分离和纯化式(XXIV)的化合物。
步骤7.4
通过使式(XXIV)的化合物与三甲基硅烷基乙炔、催化剂(例如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)、碱(例如三乙胺、二异丙胺)在合适的溶剂(例如THF、DMF、DME)中进行反应来获得式(XXV)的化合物。然后用常规方法分离和纯化式(XXV)的化合物。
步骤8.4
然后除去式(XXV)化合物的三甲基硅烷基部分(例如通过加入在MeOH中的K2CO3或通过使用在THF中的TBAF来除去)。用常规方法分离和纯化式(XXVI)的化合物。
步骤9.4
可以如上文的一般操作方法II中所述的那样进行步骤9.4。
本发明的式(Ia2)的化合物的合成可以按照下文的一般操作方法IV进行，该操作方法在下文流程图5中有描述，其中R1、R2、R3和A如上文所定义。
Figure S2006800181208D00411
一般操作方法IV
步骤1.5
将搅拌着的可商购获得的式(XXVII)的化合物(例如在甲磺酸中)和乙醇的溶液进行搅拌。在搅拌的同时加入氢氧化钠溶液。用常规方法回收式(XXVIII)的化合物。
步骤2.5
使式(IV)的化合物与式(XXVIII)的化合物进行反应。用常规方法回收式(XXIX)的化合物。
步骤3.5
然后，将式(XXIX)的酯转化成式(XXX)的其相应的羧酸(例如使用氢氧化钾溶液、水和乙酸进行转化)。然后用常规方法回收式(XXX)的化合物。
步骤4.5
通过加热式(XXX)的化合物来获得式(XXXI)的化合物。然后用常规方法回收式(XXXI)的化合物。
步骤5.5
通过使式(XXXI)的化合物与一氯化碘在乙酸中的溶液在存在乙酸钠的情况下进行反应来获得式(XXXII)的化合物。然后用常规方法分离和纯化式(XXXII)的化合物。
步骤6.5至8.5
可以按照针对式(Ia2)化合物的一般操作方法III如步骤7.4至9.4中所述进行步骤6.5至8.5。
式(I)化合物和它们的可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆减退。其它可治疗的适应症有分流手术或移植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖。另外的可治疗的适应症有急性和慢性疼痛、亨廷顿舞蹈病、ALS、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森综合征或药物导致的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺乏功能的病症，如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟碱成瘾、精神病、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁和神经胶质瘤。
式(I)化合物和其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
可以使用用于制备药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体加工式(I) 化合物及其可药用盐。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。用于软明胶胶囊的合适的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆剂的合适的载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常不是必需的。用于栓剂的合适的载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
如以前所提及的那样，含有式(I)化合物或其可药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，制备这类药物的方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式(I)化合物或其可药用盐与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑剂型，如果需要，其中还加入一种或多种其它治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然应适合于每种特定情况中的个体需求。一般而言，对所有所述适应症而言，口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重为70kg的成年人，日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
本发明还涉及式(I)化合物和其可药用盐在制备药物、尤其是用于控制或预防上述种类的急性和/或慢性神经障碍的药物中的用途。
本发明的化合物是II组mGlu受体拮抗剂。如下文所述的测定法中所测得的那样，所述化合物表现出0.150μM或更小、通常0.030μM或更小、理想地是0.010μM或更小的活性。在下表中描述了一些优选化合物的一些具体Ki值。
  实施例号     1     86     91     157     178     179     180
  K<sub>i</sub> mGlu2(μM)     0.002     0.003     0.004     0.008     0.008     0.001     0.009
[0528] [3H]-LY354740在mGlu2转染的CHO细胞膜上的结合
转染和细胞培养
将在pBluescript II中编码大鼠mGlu2受体蛋白的cDNA亚克隆入来自Invitrogen Ltd(Paisley，UK)的真核生物表达载体pcDNA I-amp中。用改进的Chen&Okayama(1988)所述的磷酸钙法将这一载体构建体(pcD1mGR2)与编码新霉素耐药性的基因的psvNeo质粒共转染入CHO细胞中。将细胞供养在来自Gibco-Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)的具有减少的L-谷氨酰胺(终浓度为2mM)和10％透析型胎牛血清的Dulbecco’sModified Eagle培养基中。在存在G-418(终浓度为1000ug/mL)和MCPG？？的情况下进行选择。通过以下方法对克隆进行鉴定：反转录5μg总RNA，然后用mGlu2受体特异性引物5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’和5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’在60mM Tris HCl(pH 10)，15mM(NH4)2SO4，2mM MgCl2，25单位/mLTaq聚合酶中进行PCR，进行30个循环一在60℃下退火1分钟，在72℃下延伸30秒，在95℃下变性1分钟。
膜制备
收获以上培养的细胞，用冷PBS洗涤三次并冷冻在-80℃下。将沉淀物重新混悬在冷的含有10mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH7.4)中，用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)在10 000rpm下均化10秒。在4℃下离心30分钟后，将沉淀物用上述缓冲液洗涤一次，用冷的含有0.1mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.4)洗涤一次。以牛血清白蛋白为标准用来自Pierce-Perbio(Rockford，IL，USA)的microBCA方法测量蛋白质含量。
[3H]-LY354740结合
消融后，将膜重新混悬在冷的含有2mM MgCl2的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7)(结合缓冲液)中。在测定中膜的终浓度为25μg蛋白质/ml。在存在不同浓度的供试化合物的情况下用在室温下与10nM[3H]-LY354740一起孵育了1小时的膜进行抑制实验。孵育后，将膜过滤在Whatmann GF/B玻璃纤维滤器上并用冷的结合缓冲液洗涤5次。在存在10μM DCGIV的情况下测定非特异性结合。将滤器转移到含有10mL来自Perkin-Elmer(Boston，MA，USA)的Ultima-gold闪烁液的塑料管中后，通过液体闪烁法在Tri-Carb 2500 TR计数器(Packard，Ziirich，瑞士)中测量放射性。
数据分析
用四参数对数方程拟合抑制曲线，得到IC50值和Hill系数。
实施例
原料的合成
一般操作方法I和II中所用的一些原料是可商购获得的。然而，已经按照下文所述的操作方法制备了一些所述的原料，除非另有规定，否则其中所述的中间体化合物是新化合物。可以考虑下列制备实例并且使用已知方法制备在一般操作方法I和II中有用的其它原料：
乙酰苯衍生物(式II的原料)的合成
实施例A.1
3-甲基-4-三氟甲基-乙酰苯
按照以下顺序制备1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮：
步骤1：5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺
在氩气氛下，将叔丁醇钾(71.6g，625mmol)在DMSO(150mL)中的混悬液放入配有机械搅拌器的1.5L烧瓶中。然后在冰浴冷却下于20-30℃下滴加丙二酸二乙酯(97.9mL，625mmol)。向粘稠的白色混悬液中一次性加入可商购获得的固体5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](60.14g，250mmol)，用DMSO(100mL)稀释该混合物，将红色溶液温热至60℃并在60℃下搅拌20小时。将混合物冷却至23℃，滴加氢氧化钾(85％，65.24g，1mol)在水(100mL)中的溶液。然后将混合物加热至100℃并再搅拌4小时。将混合物冷却至23℃，用水(约1000mL)稀释，用37％HCl酸化至pH 3，用叔-丁基甲基醚(TBME)萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到棕色固体，将其用热庚烷研磨，过滤出来并用庚 烷洗涤，得到标题化合物，为棕色固体(50.0g，91％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISN)218.9[M-H]。
步骤2：1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯
向在65℃下迅速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(45.33mL，382mmol)和溴化铜(II)(76.1g，341mmol)在乙腈(450mL)中的混合物中小心地加入来自步骤1的固体5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(50.0g，227mmol)。加入完毕后，在65℃下继续搅拌1小时。将混合物冷却至23℃并倒入1N HCl(1L)中，用TBME萃取两次，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色油状物，将其通过硅胶柱色谱法进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯9∶1洗脱，得到标题化合物，为黄色液体(49.8g，77％)。MS(EI)283.0[M]和285.0[M+2]。
步骤3：5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈
在氮气氛下，将来自步骤2的1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(49.80g，175mmol)与氰化亚铜(I)(16.5g，184mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(180mL)中的混合物加热至150℃并搅拌30分钟。将混合物冷却至23℃并倒入1N HCl中，用TBME萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯4∶1->2∶1纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(35.48g，88％)。MS(EI)230.1[M]。
步骤4：2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈
向搅拌着的研细的来自步骤3的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(34.58g，150mmol)在甲醇(75mL)和37％HCl(93mL)中的混悬液中分小份加入铁粉(37.42g，670mmol)。通过外部水浴冷却将内部温度保持在40-60℃。将所得棕色溶液在50℃下搅拌1小时，得到绿色混悬液。将该混合物倒入冰水(600mL)中，过滤出沉淀的固体并用水洗涤，得到绿色固体，将其溶解在沸腾的乙醇(700mL)中，加入活性炭(约10g)并将该混合物回流1小时。过滤热溶液，真空蒸发溶剂，剩余标题化合物，为棕-黄色固体(23.55g，78％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(EI)200.1[M]。
步骤5：3-甲基-4-三氟甲基-苄腈
向来自步骤4的2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈(23.34g，117mmol)在干燥THF(350mL)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(34.3mL，257mmol)，将混合物回流20小时。加入另外的亚硝酸异戊酯(16.6mL，129mmol)，将混合物再回流20小时。将混合物冷却至23℃并用TBME稀释，将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色油状物(25.82g)，将其通过减压蒸馏(bulb to bulb distillation)进行纯化，得到黄色液体(20.11g)，最后将其通过蒸馏进行纯化，得到标题化合物，为黄色液体(17.10g，79％；在0.8mbar下沸点38-42℃)。MS(EI)185.1[M]。
步骤6：3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
将来自步骤5的3-甲基-4-三氟甲基-苄腈(16.25g，88mmol)与3N NaOH(88mL，264mmol)在二
Figure 2006800181208_1
烷(90mL)中的混合物回流18小时。将混合物冷却至23℃，用TBME稀释，用1N HCl酸化至pH 1并用TBME萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为灰白色固体(14.46g，81％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISN)203.1[M-H]。
步骤7：N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向在0℃下的来自步骤6的3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(14.1g，69.1mmol)、盐酸N，O-二甲基羟胺(10.78g，111mmol)、N-甲基吗啉(12.14mL，111mmol)和4-DMAP(844mg，691mmol)在DCM(230mL)中的混悬液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(15.98g，82.9mmol)和DMF(85mL)。将混合物温热至23℃并在氮气氛下搅拌18小时。用TBME稀释该混合物，用水洗涤并用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为棕色油状物(16.92g，99％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISP)248.0[M+H]。
步骤8：1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮
向在-5℃下的来自步骤7的N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰 胺(16.90g，68.36mmol)在THF(280mL)中的溶液中加入3M的甲基溴化镁的乙醚溶液(45.6mL，136.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至23℃并在氮气氛下于23℃下再继续搅拌1.5小时。然后向混合物中滴加1N HCl(100mL)并继续搅拌30分钟。用EtOAc稀释混合物，分离水层，将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为淡棕色液体(12.87g，93.1％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(EI)202.1[M]。
实施例A.2
3-乙氧基-4-三氟甲基-乙酰苯
按照以下顺序制备1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮：
步骤1：5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺
向EtOH(500mL)中加入钾金属(约21g，约537mmol)，必须用冰浴冷却该剧烈反应。继续进行搅拌，直至所有钾金属均溶解。一次性加入可商购获得的固体5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](57.74g，240mmol)，将所得深红色混合物在55-60℃下搅拌4天。将温热的反应混合物缓慢地倒入H2O(约2000mL)中，用浓HCl调节pH至pH 2，过滤出黄色沉淀物，用H2O洗涤并在60℃下风干，得到黄色固体(57.81g，96％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISN)249[M-H]。
步骤2：1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯
历经15分钟将来自步骤1的固体5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(57.81g，231mmol)缓慢地加入到快速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(45.8mL，347mmol)和无水溴化铜(II)(77.4g，347mmol)在乙腈(462mL)中的混合物中，将其在油浴中加热至65℃。在65℃下继续搅拌30分钟，将反应混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余深棕色油状物(74.5g)。用硅胶柱色谱法处理，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(63.03g，87％)。MS(EI)313.0[M]和315.0[M+2]。
步骤3：5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈
将来自步骤2的1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(61.81g，197mmol)和CuCN(18.51g，207mmol)在NMP(197mL)中的混合物加热至150℃达30分钟。冷却至23℃，倒入1N HCl中，用TBME萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色油状物。用硅胶柱色谱法处理，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(46.73g，91％)。MS(EI)260.1[M]。
步骤4：2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈
历经5分钟向搅拌着的研细的来自步骤3的5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(42.79g，164.5mmol)在MeOH(85mL)和浓HCl(102mL)中的混悬液中分小份加入铁粉(40.96g，733mmol)，同时用水浴冷却，将内部温度保持在40-50℃。将所得混合物在约50℃下再搅拌1小时，然后倒入冰冷的H2O(700mL)中。过滤沉淀物，用水洗涤，干燥并溶解在沸腾的EtOH(800mL)中，加入活性炭(约10g)，将该混合物回流45分钟，过滤热溶液并蒸发至干，剩余黄色固体(31.81g，84％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(EI)230.1[M]。
步骤5：3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈
向来自步骤4的2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(31.62g，137.4mmol)在干燥THF(410mL)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(40.4mL，302mmol)并将混合物回流16小时。在真空中除去溶剂，得到橙色油状物，将其溶解在饱和NaHCO3-溶液中，用乙醚萃取三次。将合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余橙色油状物，将其通过双Kugelrohr蒸馏(在1.5mbar下最高160℃浴温)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(25.06g，85％)。MS(EI)185.1[M]。
步骤6：3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
将来自步骤5的3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(11.5g，62.1mmol)和3NNaOH(62.1mL，186.4mmol)在二
Figure 2006800181208_2
烷(62mL)中的混合物回流20小时。将该混合物冷却至23℃，用TBME稀释，用1N HCl酸化至pH 1并用TBME萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶 剂，剩余标题化合物，为灰白色固体(13.81g，95％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISN)233.1[M-H]。
步骤7：3-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向在0℃下的来自步骤6的3-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(13.76g，59mmol)、盐酸N，O-二甲基羟胺(9.17g，94mmol)、N-甲基吗啉(9.51mL，94mmol)和4-DMAP(718mg，6mmol)在DCM(185mL)和DMF(38mL)中的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(13.52g，70mmol)，将混合物在23℃下搅拌18小时。倒在冰冷的1N HCl上，用TBME萃取，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为淡棕色油状物(16.15g，100％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISP)278.4[M+H]。
步骤8：1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮
向在-5℃下的来自步骤7的3-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(15.96g，58mmol)在THF(182mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M的Et2O溶液，38.37mL，115mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后温热至23℃，在23℃下再继续搅拌3小时。冷却至0℃，滴加1N HCl(274mL)，在23℃下继续搅拌15分钟，用TBME稀释该混合物，分离各相，将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余黄色固体(13.10g，98％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(EI)232.2[M]。
实施例A.3
3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-乙酰苯
按照以下顺序制备1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-]乙酮：
步骤1：2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺
将可商购获得的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](72.2g，300mmol)溶解在DMSO(600mL)中，在23℃下加入2，2，2-三氟乙醇(270mL)，用冰浴冷却该轻微放热的反应。缓慢加入KOH(85％，99.0g，1500mmol)，将深红色反应混合物在23℃下搅拌4天。转移到3L的烧瓶 中，在冰浴冷却下加入1500mL H2O，用3N HCl酸化并在23℃下搅拌3小时，过滤出黄色沉淀物，用H2O洗涤并在60℃下风干，得到标题化合物，为黄色固体(89.47g，98％)。MS(ISN)303.1[M-H]。
步骤2：1-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯
历经15分钟将来自步骤1的固体2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺(24.28g，80mmol)缓慢地加入在油浴中加热至65℃的快速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(14.23mL，120mmol)和无水溴化铜(II)(26.75g，120mmol)在乙腈(160mL)中的混合物中。继续在65℃下搅拌2小时，将反应混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余深棕色油状物(35.57g)。用硅胶柱色谱法处理，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(30.54g，104％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(EI)367[M]和369[M+2]。
步骤3：2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
将来自步骤2的1-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯(30.54g，83.0mmol)和CuCN(7.80g，87.1mmol)在NMP(83mL)中的混合物加热至150℃达30分钟。冷却至23℃，倒入1N HCl中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余深棕色油状物(33.9g)。用硅胶柱色谱法处理，用庚烷/EtOAc 9∶1->4∶1洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(22.05g，85％)。MS(EI)314[M]。
步骤4：2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
历经5分钟向搅拌着的研细的2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(19.93g，63.4mmol)在MeOH(32mL)和浓HCl(40mL)中的混悬液中分小份加入铁粉(15.80g，283.0mmol)，同时用水浴冷却，将内部温度保持在25-35℃。将所得混合物在约30℃下再搅拌1小时，然后倒入冰冷的H2O(400mL)中。过滤沉淀物，用水洗涤，干燥并溶解在沸腾的EtOH(400mL)中，加入活性炭(约10g)，将混合物回流45分钟，过滤热溶液并蒸发至干，剩余深绿色固体(15.96g，84％)，将其用硅胶柱色谱法进一步纯 化，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(14.56g，81％)。MS(ISN)283[M-H]。
步骤5：3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
向来自步骤4的2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(14.47g，50.9mmol)在干燥THF(153mL)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(15.0mL，112.0mmol)，将混合物回流20小时。在真空中除去溶剂，得到橙色油状物，将其溶解在TBME中，用1N HCl、饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色固体(15.05g)，将其通过Kugelrohr蒸馏(在1.2mbar下最高155℃浴温)进一步纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(10.83g，79％)。MS(EI)269[M]。
步骤6：3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸
将来自步骤5的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(8.75g，33mmol)和3M NaOH(3.9g，98mmol在33mL H2O中)在二
Figure 2006800181208_3
烷(33mL)中的混合物回流7.5小时。倒在冰上，用浓HCl酸化至pH 1，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为灰白色固体(9.22g，98％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISN)286.9[M-H]。
步骤7：N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向在0℃下的来自步骤6的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸(9.22g，32mmol)、盐酸N，O-二甲基羟胺(5.00g，51mmol)、N-甲基吗啉(5.62mL，51mmol)和4-DMAP(391mg，3.2mmol)在DCM(100mL)和DMF(20mL)中的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(7.36g，38mmol)，将该混合物在23℃下搅拌18小时。倒在冰冷的1N HCl上，用TBME萃取，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4 干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为棕色油状物(10.555g，100％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(EI)331.0[M]。
步骤8：1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮
向在-5℃下的来自步骤7的N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4- 三氟甲基-苯甲酰胺(10.467g，32mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M的Et2O溶液，21.1mL，64mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后温热至23℃，在23℃下再继续搅拌1.5小时。冷却至0℃，滴加1N HCl(150mL)，在23℃下继续搅拌15分钟，用TBME稀释混合物，分离各相，将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余黄色固体(9.021g，100％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(EI)286.1[M]。
溴代、碘代或三氟甲磺酰氧基衍生物(式XV的原料)的合成
实施例B.1
5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺
步骤1：吡啶-3-磺酰氯
将吡啶-3-磺酸(10.3g，64.8mmol)、五氯化磷(20.82g，100mmol)和磷酰氯(10mL，109mmol)的混合物加热至回流达3小时(根据J.Org.Chem.1989，54(2)，389.)。蒸发至干，得到黄色固体，溶解在冰水和甲基-叔丁基醚中，小心地加入饱和NaHCO3-溶液直至中和，用固体NaCl饱和，分离各相，用Na2SO4干燥有机层。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为橙色液体(10.85g，94％)。MS(ISP)178.1 [(M+H)+]和180.0[(M+2+H)+]。
步骤2：5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺
将吡啶-3-磺酰氯(20g，112.6mmol)和溴(6.94g，135mmol)的混合物在密封的试管中在130℃下加热8.5小时(根据J.Med.Chem.1980，23，1380.)。冷却至23℃，分份加入冷的浓NH4OH-溶液(60mL)中，用DCM(80mL)稀释并在23℃下搅拌30分钟。用浓HCl调整pH至pH 8(必须进行外部冷却)，用固体NaCl饱和，用EtOAc(3×200mL)萃取，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色固体，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc 1∶1洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(1.34g，28％)。MS(ISP)237.0[(M+H)+]，239.0[(M+2+H)+]。mp 178-179℃。
实施例B.2
5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
步骤1：5-溴-吡啶-3-磺酸
将吡啶-3-磺酰氯(实施例B.1步骤1)(20g，112.6mmol)和溴(6.94g，135mmol)的混合物在密封的试管中在130℃下加热8小时(根据J.Med.Chem.1980，23，1380.)。冷却至23℃，将粘性固体用H2O(200mL)逐次转移到一个更大的烧瓶中，在100℃下加热1.5小时。从一些不溶性棕色粘性固体中滗出热溶液，真空浓缩至小体积，用丙酮(约170mL)稀释，在冰浴中冷却，过滤出沉淀物，用少量丙酮洗涤并在60℃下风干，得到标题化合物，为淡黄色固体(15.37g，57％)。MS(ISN)235.8[(M-H)-]和237.7[(M+2-H)-]；mp＞300℃。
步骤2：5-溴-吡啶-3-磺酰氯
将5-溴-吡啶-3-磺酸(实施例B.2步骤1)(7.14g，30mmol)、五氯化磷(9.68g，47mmol)和磷酰氯(20mL)的混合物加热至回流达4小时(根据J.Org.Chem.1989，54(2)，389.)。将反应混合物浓缩至干，得到黄色半固体，溶解在冰水和叔-丁基-甲基-醚中，小心地加入饱和NaHCO3-溶液直至中和，用固体NaCl饱和，分离各相，用Na2SO4干燥有机层。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(7.57g，98％)。MS(EI)254.9[(M)+]，256.9[(M+2)+]和258.9[(M+4)+]；mp 64℃。
步骤3：5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
一般操作方法III-磺酰胺的形成：
向在0℃下的5-溴-吡啶-3-磺酰氯(实施例B.2步骤2)(1.28g，5mmol)在THF(20mL，二烷，或其它合适的溶剂)中的溶液中加入过量的胺2-氨基-2-甲基-1-丙醇(5mL，55mmol)，将该混合物在23℃下搅拌14小时。或者，可以加入过量的Et3N和仅仅1当量的该胺。通过以下方法对反应进行后处理：用酸(5％柠檬酸，1N HCl，或稀AcOH)中和，用合适的有机溶剂(乙醚，EtOAc，或CH2Cl2)萃取，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到深棕色油状物，将其通过柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc(或CH2Cl2/MeOH/Et3N)洗脱，得到标题化合物，为淡棕色固体(640mg，41％)。通常，不必须使用色谱法，通过重结晶法纯化磺 酰胺。MS(ISP)＝309.2[(M+H)+]，311.1[(M+2+H)+]。mp 112℃。
实施例B.3
5-溴-吡啶-3-磺酸叔-丁基酰胺
按照一般操作方法III由5-溴-吡啶-3-磺酰氯(实施例B.2步骤2)(500mg，2mmol)和叔-丁基胺(1.03mL，10mmol)进行制备，得到标题化合物，为白色固体(620mg，108％)。MS(ISP)293.0[(M+H)+]，295.2[(M+2+H)+]。mp 110℃。
实施例B.4
5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法III由5-溴-吡啶-3-磺酰氯(实施例B.2步骤2)(500mg，2mmol)和2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(1.03g，10mmol)进行制备，得到标题化合物，为淡棕色油状物(170mg，26％)。MS(ISP)325.1[(M+H)+]，327.2[(M+2+H)+]。
实施例B.5
5-溴-吡啶-3-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法III由5-溴-吡啶-3-磺酰氯(实施例B.2步骤2)(500mg，2mmol)和二乙醇胺(1.03g，10mmol)进行制备，得到标题化合物，为灰白色固体(270mg，42％)。MS(ISP)325.1[(M+H)+]，327.1[(M+2+H)+]。
实施例B.6
3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由2-氨基-2-甲基-1-丙醇(8.91g，100mmol)和可商购获得的3-溴苯磺酰氯(2.88mL，20mmol)进行制备，得到标题化合物，为白色固体(5.47g，89％)。MS(ISN)306.1[(M-H)-]，308.2[(M+2-H)-]。mp138℃。
实施例B.7
5-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由2-氨基-2-甲基-1-丙醇(2.23g，25mmol)和可商购获得的5-溴-2甲氧基苯磺酰氯(1.43g，5mmol)进行制备，得到标题化合物，为灰白色固体(1.68g，99％)。MS(ISN)336.2[(M-H)-]，338.1[(M+2-H)-]。mp 168℃。
实施例B.8
3-溴-N-叔-丁基-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由叔-丁基胺(3.16mL，30mmol)和可商购获得的3-溴苯磺酰氯(1.44mL，10mmol)进行制备，得到标题化合物，为淡黄色固体(3.11g，106％)。MS(ISN)290.1[(M-H)-]，292.2[(M+2-H)-]。
实施例B.9
3-溴-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(2.71g，25mmol)和可商购获得的3-溴苯磺酰氯(0.72mL，5mmol)进行制备，得到标题化合物，为白色固体(0.91g，12％)。MS(ISN)322.1[(M-H)-]，324.1[(M+2-H)-]。
实施例B.10
三氟-甲磺酸2-环丙基-吡啶-3-基酯
按照以下顺序制备标题化合物：
步骤1)三氟-甲磺酸2-溴-吡啶-3-基酯
向在-10℃(冰/NaCl)下的2-溴-3-羟基吡啶[CAS 6602-32-0，可商购获得](25.0g，144mmol)在无水吡啶(145mL)中的溶液中滴加Tf2O(24.2mL，147mmol)，同时将温度保持在-5℃以下(30分钟)。除去冷却浴，使混合物达到23℃，在23℃下搅拌75分钟，倒入饱和NaHCO3-溶液中，用DCM萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色油状物，将其通过真空蒸馏纯化：bp 65℃(0.82mbar)(42g无色油状物，具有一些固体)；与己烷一起研磨，过滤除去不需要的固体，用己烷洗涤，收集母液，蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色液体(41.52g，94％)。MS(TOFESP)306[(M+H)+]，307.85[(M+2+H)+]。
步骤2)三氟-甲磺酸2-环丙基-吡啶-3-基酯
向三氟-甲磺酸2-溴-吡啶-3-基酯(实施例B.10步骤1)(5g，21mmol)和Pd(PPh3)4(199mg，1mol％)在THF(25mL)中的溶液中加入环丙基氯化锌(0.4M的THF溶液，43mL，22mmol)，将该混合物在氩气氛下于70℃下搅拌3小时。冷却至23℃，倒入饱和NaHCO3-溶液中，用乙醚萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色油状物，将其通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色液体(3.2g，57％)。MS(ISP)268.2[(M+H)+]。
实施例B.11
5-溴-2-环丙基-吡啶
向2，5-二溴吡啶[CAS 624-28-2，可商购获得](5g，21mmol)和Pd(PPh3)4(244mg，1mol％)在THF(25mL)中的溶液中加入环丙基氯化锌(0.4M的THF溶液，53mL，26mmol)，将混合物在氩气氛下于70℃下搅拌3小时。冷却至23℃，倒入饱和NaHCO3-溶液中，用乙醚萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色油状物，将其通过硅胶色谱法纯化，用庚烷-EtOAc(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色液体(4.3g，103％)。MS(EI)197[(M)+]和199[(M+2)+]。
实施例B.12
5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照以下顺序制备标题化合物：
步骤1)5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法III由3-溴-2-氯吡啶-5-磺酰氯(580mg，2mmol)和2-氨基-2-N-甲基-1-丙醇(178mg，2mmol)进行制备，得到5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，为淡黄色固体(620mg，90％)。MS(ISP)343.0[(M+H)+])。
步骤2)向3-溴-2-氯吡啶-5-磺酰氯(600mg，2mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲醇钠溶液(c＝5.4mol/l的MeOH溶液，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后倒在1N HCl上并用两份EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(480mg，81％)。MS(ISP)339.0[(M+H)+]。
实施例B.13
2-氯-噻唑-5-磺酸酰胺
步骤1)2-氯-噻唑-5-磺酰氯
将2-溴-噻唑-5-磺酸(57.3g，235mmol，根据Helv.Chim.Acta.，1945，28，985由2-溴-噻唑-5-磺酸制备)、五氯化磷(77.8g，373mmol)和POCl3(36.3mL，397mmol)的混合物回流3小时(在反应过程中产生溴)。蒸发至干，倒在冰上，加入EtOAc，用饱和NaHCO3-溶液中和，用固体NaCl饱和，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥有机层。真空除去溶剂，得到2-氯-噻唑-5-磺酰氯，为黄色液体(49.4g，96％)。MS(ISP)217.1[(M+H)+]。
步骤2)2-氯-噻唑-5-磺酸酰胺
按照一般操作方法III用Et3N(0.77mL，6mmol)由2-氯-噻唑-5-磺酰氯(1.1g，5mmol)和NH4OH(0.42mL，6mmol)进行制备，得到标题化合物，为淡棕色固体(610mg，61％)。MS(ISN)197[(M-H)-]。
实施例B.14
2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法III由2-氯-噻唑-5-磺酰氯(2.0g，9mmol，实施例B.13，步骤1)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.95g，9mmol)进行制备，得到标题化合物(1.65g，33％)，为灰白色固体。MS(EI)269.2[(M)+]和271.2[(M+2)+]。
实施例B.15
5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
步骤1)5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法III由3-溴-2-氯吡啶-5-磺酰氯(580mg，2mmol)和2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(231mg，2mmol)进行制备，得到5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(600mg，83％)，为黄色固体。MS(ISN)357[(M-H)-]，359.0[(M+2-H)-]，361.0[(M+4-H)-]。
步骤2)5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
在室温下，向5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(550mg，2mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲醇钠溶液
(c＝5.4mol/L的MeOH溶液，10mmol)达48小时。将反应混合物倒入1N HCl溶液中，用2份EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，1∶1)纯化，得到标题化合物(0.28g，51％)，为白色固体。MS(ISN)353.1[(M-H)-]，355.1[(M+2-H)-]。
实施例B.16
5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法III用Et3N(0.72mL，5mmol)由5-溴-吡啶-3-磺酰氯(1.2g，5mmol)和(D，L)-2-氨基-1-丙醇(387mg，5mmol)进行制备，得到标题化合物(1.00g，72％)，为灰白色固体。MS(ISP)294.9[(M+H)+]，97.1[(M+2+H)+]。
实施例B.17
5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由5-溴-2-甲基-苯磺酰氯(1.6g，6mmol，根据J.Am.Chem.Soc.，1940，62，511-514合成)和乙醇胺(1.0mL，17mmol)进行制备，得到标题化合物(1.02g，58％)，为浅黄色固体。MS(ISP)294.1[(M+H)+]，296.2[(M+2+H)+]。
实施例B.18
5-溴-2-甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由5-溴-2-甲基-苯磺酰氯(1.89g，7mmol)和氢氧化铵(20mL)进行制备，得到标题化合物(0.96g，55％)，为白色固体。MS(ISN)248.0[(M-H)-]，250.0[(M+2-H)-]。
实施例B.19
3-溴-5-甲磺酰基-吡啶
步骤1)3-溴-5-甲硫基-吡啶
在环境温度下在氩气下用甲硫醇钠(3.54g，46mmol)处理3，5-二溴吡啶(10.0g，41mmol)在DMF中的溶液18小时。将反应混合物在水和EtOAc之间进行分配，用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-5-甲硫基-吡啶(8.80g，95％产率，91％纯度)，为无色液体。
MS(ISP)204.0[(M+H)+]，206.0[(M+2+H)+]。
步骤2)3-溴-5-甲磺酰基-吡啶
在室温下向3-溴-5-甲硫基-吡啶(8.80g，43mmol)在CH2Cl2中的溶液中缓慢地分份加入3-氯过苯甲酸(21.26g，86mmol)进行处理(放热反应)。将反应混合物在室温下在氩气下搅拌30分钟，然后用另外一份CH2Cl2稀释，用1N NaOH溶液洗涤。用3份CH2Cl2萃取水层，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(4.75g，47％)，为白色固体。MS(ISP)236.1[(M+H)+]，237.9[(M+2+H)+]。
实施例B.20
3-溴-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由3-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和4-(2-氨基乙基)-吗啉(2.80mL，22mmol)进行制备，得到标题化合物(6.34g，93％)，为白色固体。MS(ISN)347.1[(M-H)-]，349.3[(M+2-H)-]。
实施例B.21
3-溴-N-(2-氰基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由3-溴苯磺酰氯(10.0g，38mmol)和3-氨基丙腈(2.96g，42mmol)进行制备，得到标题化合物(6.14g，55％)，为灰白色固体。MS(ISP)308.1[(M+NH4)+]。
实施例B.22
2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
步骤1)根据Tet.Let.，2003，44，4393制备氰硫基-丙-2-酮。
向氯丙酮(19.5g，200mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中加入固体硫氰酸钠(19.5g，240mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2.5天。过滤出沉淀物，用EtOH洗涤，蒸发滤液以除去所有EtOH。将残留的棕色液体用TBME(约250mL)稀释，过滤出沉淀物，蒸发至干，再次用TBME吸收，过滤出一些另外的沉淀物并蒸发至干，得到氰硫基-丙-2-酮(22.16g，96％)，为棕色液体。MS(EI)115[(M+H)+]。
步骤2)根据专利EP 1 216 997 A2制备2-氯-4-甲基-噻唑。
将在10℃下的氰硫基-丙-2-酮(22.8g，198mmol)在CH2Cl2(600mL)中的溶液用HCl-气体鼓泡20分钟。除去冰浴，使反应混合物温热至室温，在室温下搅拌过夜。通过小心地加入NaHCO3-溶液中和反应混合物，用CH2Cl2萃取两次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-氯-4-甲基-噻唑(33g，73％纯度，91％产率)，为棕色液体。
步骤3)根据专利DE 100 44 328 A1制备2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯。
向亚硫酰氯(32.7mL，451mmol)和氯磺酸(60.2mL，902mmol)的溶液中滴加2-氯-4-甲基-噻唑(33g，180mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌48小时，冷却，然后倒在冰水上，用CH2Cl2萃取3次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品液体。通过简单蒸馏(17mbar，85-95℃)分离产物，得到2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯(17.85g，43％)，为淡黄色液体。MS(ISP)233.0[(M+H)+]。
步骤4)2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法III由2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯(1.0g，4mmol，)和2-氨基-2-N-甲基-1-丙醇(384mg，4mmol)进行制备，得到标题化合物(0.37g，30％)，为灰白色固体。MS(ISP)285[(M+H)+]，287[(M+2+H)+]。
实施例B.23
2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸酰胺
按照一般操作方法III由2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯(1.0g，4mmol，)和氢氧化铵(0.32mL，4mmol)进行制备，得到2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸酰胺(0.75g，81％)，为白色固体。MS(ISP)213.0[(M+H)+]，215.1[(M+2+H)+]。
实施例B.24
5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
RO4994807-000
按照一般操作方法III由可商购获得的5-氯-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，4.61mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.23g，13.8mmol)进行制备，得到标题化合物(0.96g，77％)，为白色固体。MS(ISN)268.1[(M-H)-]，mp 112℃。
实施例B.25
4-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由4-溴苯磺酰氯(9.59g，38mmol)和过量的二甲胺水溶液进行制备，得到标题化合物(7.61g，77％)，为白色结晶性固体。MS(ISP)266.1[(M+H)+]。
实施例B.26
4-(4-溴-苯磺酰基)-吗啉
按照一般操作方法III由4-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和吗啉(1.88g，22mmol)进行制备，得到标题化合物(5.90g，98％)，为白色结晶性固体。MS(ISP)306.1[(M+H)+]。
实施例B.27
4-溴-N-甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由4-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和2M的甲胺在EtOH中的溶液(10.8mL，22mmol)进行制备，得到标题化合物(3.1g，63％)，为灰白色结晶性固体。MS(ISP)267.1[(M+H)+]。
实施例B.28
4-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由4-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和2-甲氧基乙胺(1.62g，22mmol)进行制备，得到标题化合物(5.5g，95％)，为灰白色结晶性固体。MS(ISP)294.1[(M+H)+]。
实施例B.29
4-溴-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由4-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和乙醇胺(1.32g，22mmol)进行制备，得到标题化合物(5.4g，98％)，为灰白色固体。MS(ISP)280.0[(M+H)+]。
实施例B.30
4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由4-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和二甲基-乙二胺(1.89g，22mmol)进行制备，得到标题化合物(5.9g，98％)，为灰白色固体。MS(ISP)307.2[(M+H)+]。
实施例B.31
4-(3-溴-苯磺酰基)-吗啉
按照一般操作方法III由3-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和吗啉(1.89g，22mmol)进行制备，得到标题化合物(5.9g，98％)，为白色固体。MS(ISP)306.1[(M+H)+]。
实施例B.32
3-溴-N-甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由3-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和2M的甲胺在EtOH中的溶液(10.8mL，22mmol)进行制备，得到标题化合物(4.3g，88％)，为白色固体。MS(ISP)250.0[(M+H)+]。
实施例B.33
3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由3-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和2-甲氧基乙胺(1.62g，22mmol)进行制备，得到标题化合物(5.7g，99％)，为淡黄色液体。MS(ISP)294.0[(M+H)+]。
实施例B.34
3-溴-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由3-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和乙醇胺(1.32g，22mmol)进行制备，得到标题化合物(5.45g，99％)，为白色固体。MS(ISP)280.0[(M+H)+]。
实施例B.35
3-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由3-溴苯磺酰氯(5.0g，20mmol)和N，N-二甲基-乙二胺(1.90g，22mmol)进行制备，得到标题化合物(6.0g，99％)，为白色固体。MS(ISP)307.2[(M+H)+]。
实施例B.36
5-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由5-溴-2，4-二氟苯磺酰氯(1.0g，3.4mmol)和N，N-二甲基乙二胺(333mg，3.77mmol)进行制备，得到标题化合物(1.18g，100％)，为灰白色固体。MS(ISP)344.9[(M+H)+]。
实施例B.37
5-溴-2，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法III由5-溴-2，4-二氟苯磺酰氯(1.0g，3.4mmol)和乙醇胺(231mg，3.77mmol)进行制备，得到标题化合物(1.06g，100％)，为灰白色固体。MS(ISP)315.8[(M+H)+]。
实施例B.38
5-氯-噻吩-2-磺酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的4-(2-氨基乙基)-吗啉(1.80g，13.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入可商购获得的5-氯-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，4.61mmol)和三乙胺(0.71mL，5.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(1.34g，93％)，为无色油状物。MS(ISN)309.0[(M-H)-]。
实施例B.39
5-氯-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的2-二甲基氨基-乙胺(1.61g，13.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入可商购获得的5-氯-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，4.61mmol)和三乙胺(0.71mL，5.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/MeOH)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(1.23g，99％)，为淡黄色油状物。MS(ISP)269.0[(M+H)+]。
实施例B.40
5-氯-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的二乙醇胺(1.45g，13.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入可商购获得的5-氯-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，4.61mmol) 和三乙胺(0.71mL，5.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(1.15g，88％)，为白色固体。MS(ISN)284.3[(M-H)-]，mp 69℃。
实施例B.41
1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4-甲基-哌嗪盐酸盐
在室温下，向搅拌着的可商购获得的5-氯-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，4.61mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入可商购获得的1-甲基哌嗪(0.46g，4.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/甲醇)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(0.92g，63％)。为灰白色固体。MS(ISP)280.9[(M+H)+]，mp 242℃。
实施例B.42
5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的2-氨基-1，3-丙二醇(1.26g，13.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入可商购获得的5-氯-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，4.61mmol)和三乙胺(0.71mL，5.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(0.96g，77％)，为灰白色固体。MS(ISP)272.2[(M+H)+]，mp101℃。
实施例B.43
[2-(5-溴-2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向在0℃下搅拌着的可商购获得的N-2(氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(605mg，3.77mmol)和Et3N(0.53mL，3.77mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐份加入可商购获得的5-溴-2，4--二氟苯磺酰氯(1.0g，3.4mmol)。除去冰浴，使反应达到23℃。用EtOAe和水萃取反应混合物两次，将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到产物，为灰白色固体(1.43g，100％)。MS(ISP)314.9[(M+H-Boe)+]。
实施例B.44
5-溴-吡啶-3-基胺
向在0-5℃(冰盐浴)下的NaOH(22.9g，572mmol)在水(245mL)中的溶液中加入溴(9.44mL，184mmol)，同时将温度保持在0-5℃，产生次溴酸钠溶液。在剧烈搅拌下，向该NaOBr-溶液中一次性加入可商购获得的3-溴烟酰胺(30.15g，150mmol)。搅拌15分钟后，溶液澄清，将混合物加热至70-75℃达45分钟。冷却至23℃，用固体NaCl饱和，用TBME/THF(3×300mL)萃取，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到深棕色油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc 1∶1-＞2∶3洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(16.036g，62％)。MS(ISP)173.1[(M+H)+]，175.2[(M+2+H)+]。
实施例B.45
(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-胺
将5-溴-2-氟吡啶(2.5g，14mmol)在THF(50mL)中的溶液与甲胺的THF溶液(c＝2mol/L)(35mL，70mmol)一起在23℃下搅拌16小时。加入水，用乙醚萃取混合物，用Na2SO4干燥有机层。在真空中除去溶剂，剩余残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/乙醚洗脱，然后与庚烷一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(630mg，24％)。MS(ISP)187.1[(M+H)+]，189.2[(M+2+H)+]。
实施例B.46
2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-乙醇
如实施例B.45中所述由5-溴-2-氟吡啶(2.5g，14mmol)和乙醇胺(4.34g，70mmol)进行制备。获得标题化合物，为无色油状物(400mg，13％)。MS(ISP)217.2[(M+H)+]，219.1[(M+2+H)+]。
实施例B.47
5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺
向冷却的(0℃)可商购获得的5-溴吡啶-2-甲酸(1g，5mmol)在THF(20mL)和DMF(1mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.54mL，7mmol)，除去冰浴，在23℃下搅拌1小时。冷却至0℃，滴加过量的25％氢氧化铵水溶液(3.7mL，50mmol)并在0℃下搅拌30分钟。过滤出沉淀的固体并溶于AcOEt，用盐水洗涤AcOEt-层一次，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余白色固体，将其与庚烷一起研磨并在HV中干燥，得到标题化合物，为白色固体(500mg，50％)。MS(ISP)201.1[(M+H)+]，203.1[(M+2+H)+]。
实施例B.48
5-碘-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(实施例C.18步骤3)(723mg，3mmol)、碘化钠(900mg，6mmol)、碘化亚铜(I)(29mg，5mol％)和N，N′-二甲基乙二胺(26mg，10mol％)在正-丁醇(6mL)中的混合物于回流下在氩气氛下搅拌18小时。将反应混合物冷却至23℃，用乙酸乙酯和水萃取，用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，剩余标题化合物，为棕色固体(880mg，102％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISN)287.0[(M-H)-]。
实施例B.49
5-溴-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
在室温下，向搅拌着的可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(3.0g，11.5mmol)在THF(22mL)中的溶液中加入三乙胺(1.76mL，12.6mmol)，冷却(冰-水)该混合物，滴加可商购获得的N，N-二甲基-乙二胺(3.76mL，34.4mmol)在THF(22ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 16∶1∶0.1)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(3.49g，97％)，为淡黄色油状物。MS(ISN)310.9[(M-H)-]。
实施例B.50
1-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-4-甲基-哌嗪
在室温下，向搅拌着的可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(3.0g，11.5mmol)在THF(22mL)中的溶液中加入三乙胺(1.76mL，12.6mmol)，冷却(冰-水)该混合物，滴加可商购获得的1-甲基哌嗪(3.82mL，34.4mmol)在THF(22ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)和随后用二氯甲烷/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到标题化合物(3.12g，84％)，为白色固体。MS(ISP)324.8[(M+H)+]，mp 122℃。
实施例B.51
[2-(5-溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌着的可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.82mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.59mL，4.21mmol)，冷却(冰-水)该混合物，滴加可商购获得的N-BOC-乙二胺(1.82mL，11.5mmol)在THF(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)和随后用二氯甲烷/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到标题化合物(1.41g，96％)，为白色固体。MS(ISN)383.0[(M-H)-]，mp 106℃。
实施例B.52
4-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌着的可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.82mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.59mL，4.21mmol)，冷却(冰-水)该混合物，滴加可商购获得的1-BOC-哌嗪(2.14g，11.5mmol)在THF(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)和随后用二氯甲烷/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到标题化合物(1.35g，86％)，为白色固体。MS(ISP)413.2[(M+H)+]，mp127℃。
实施例B.53
5-溴-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的二乙醇胺(1.45g，13.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.82mmol)和三乙胺(0.71mL，5.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(0.98g，77％)，为白色固体。MS(ISP)330.0[(M+H)+]，mp 70℃。
实施例B.54
5-溴-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的2-氨基-1，3-丙二醇(1.26g，13.8mmol) 在THF(20mL)中的溶液中加入可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.82mmol)和三乙胺(0.71mL，5.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(0.87g，72％)，为白色固体。MS(ISN)313.9[(M-H)-]，mp 80℃。
实施例B.55
5-溴-噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的4-氨基甲基-吡啶(1.24g，11.5mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入溶解在THF(8mL)中的可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.82mmol)和三乙胺(0.59mL，4.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)和用二氯甲烷/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到标题化合物(1.21g，95％)，为白色固体。MS(ISN)330.8[(M-H)-]，mp 159℃。
实施例B.56
5-溴-噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的3-氨基甲基-吡啶(1.24g，11.5mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入溶于THF(8mL)中的可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.82mmol)和三乙胺(0.59mL，4.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)和用二氯甲烷/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到标题化合物(1.23g，97％)，为白色固体。MS(ISN)331.0[(M-H)-]，mp 125℃。
实施例B.57
5-溴-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基酰胺
将5-溴-噻吩-2-磺酰氯(1.31g，5.0mmol)、4-二甲基氨基-吡啶(0.61g，5.0mmol)和4-氨基-吡啶(0.71g，7.5mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发并用二氯甲烷/MeOH/NH4OH 80∶10∶1稀释。通过过滤收集形成的沉淀物，得到标题化合物(1.53g，96％)，为灰白色固体，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISN)317.0[(M-H)-]，mp310℃。
实施例B.58
5-溴-噻吩-2-磺酸(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺
在0℃(冰水浴)下，向搅拌着的可商购获得的4-氨基甲基-2，6-二甲基-吡啶[CAS-No.324571-98-4](0.24g，1.76mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入溶于THF(8mL)中的可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰氯(0.46g，1.76mm0l)和三乙胺(0.27mL，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并蒸发。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)和用二氯甲烷/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到标题化合物(0.33g，52％)，为淡红色固体。MS(ISN)359.0[(M-H)-]，mp 138℃。
实施例B.59
5-溴-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺
将5-溴-噻吩-2-磺酰氯(1.5g，4.mmol)和乙醇胺(0.72mL，12mmol)在二氯甲烷(8mL)/饱和NaHCO3溶液(8mL)中的混合物在20℃下搅拌28小时。将该混合物在AcOEt(50mL)和H2O(150mL)之间分配。干燥(Na2SO4)有机层并蒸发，得到标题化合物(1.07g，93％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)284.0[(M-H)-]。
实施例B.60
5-溴-噻吩-2-磺酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺
通过以类似方式使用实施例B.59中所述的操作方法进行制备，但是用4-(2-氨基乙基)吡啶代替乙醇胺。浅黄色固体。MS(ISP)349.3[(M+H)+]；mp133-134℃。
式VIII、XXVI和XXXIV的中间体化合物的合成
可按照一般操作方法I使用的一些中间体化合物例如4，4，4-三氟-1-(芳基)-丁烷-1，3-二酮衍生物是可商购获得的。然而，已经按照下文所概述的操作方法由乙酰苯类化合物制备了所述中间体中的一些，如果没有另外说明，这些化合物是新的。
实施例C.1
3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
方法1：
步骤1)4，4，4-三氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮
在室温下，向搅拌着的三氟乙酸乙酯(69.8mL，585mmol)在叔-丁基-甲基-醚(304mL)中的溶液中加入5.4M的甲醇钠在甲醇中的溶液(116.1mL，627mmol)，然后加入可商购获得的4-三氟甲基-乙酰苯(100.0g，531mmol)在叔-丁基-甲基-醚(76mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰/水(500mL)中，用1N HCl酸化，直至达到pH 1，用叔-丁基-甲基-醚(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发，得到4，4，4-三氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮粗品(153.05g，101％)，为黄色液体，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤2a)3-溴-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将搅拌着的可商购获得的3-氨基-4-溴-吡唑(14.00g，86.4mmol)和4，4，4-三氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(实施例C.1步骤1)(24.56g，86.4mmol)在乙酸(170mL)中的混合物在回流条件下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(340mL)稀释，过滤出沉淀物，用水洗涤并在60℃下风干，得到3-溴-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(31.77g，90％)，为黄色固体。MS(EI)410.0[(M)+]，412.0 [(M+2)+]；mp136℃。
步骤3a)7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-溴-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1步骤2a)(12.30g，30mmol)、三甲基硅烷基乙炔(8.3mL，60mmol)和Et3N(6.3mL，45mmol)在THF(30mL)中的混合物在23℃下搅拌10分钟，同时用氩气净化，然后加入PdCl2(PPh3)2(105mg，0.5mol％)、PPh3(20mg，0.25mol％)和CuI(17mg，0.3mol％)。在75℃下继续搅拌38小时。22小时后，加入三甲基硅烷基乙炔(2.1mL)和Et3N(2.1mL)。冷却至23℃，用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空中除去溶剂，剩余7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(13.65g，106％)，为橙色固体，其可直接用于随后的步骤。通过用庚烷/EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法获得分析样品。MS(ISP)427.0[(M)+]；mp 136℃。
步骤3b)3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向在0℃下的7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1步骤3a)(13.65g，约26mmol)在THF(40mL)和MeOH(100mL)中的溶液中加入K2CO3(362mg，10mol％)，将该混合物在0℃下搅拌6小时。用TBME和冰水稀释，分离各相，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余深棕色固体，将其通过用庚烷/EtOAc 9∶1洗脱的硅胶柱色谱法、然后与庚烷一起研磨进行纯化，得到3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(7.90g，89％)，为黄色固体。MS(ISP)356.0[(M+H)+]；mp 138℃。
方法2：
步骤1)7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将4，4，4-三氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(实施例C.1，方法1，步骤1)(2.84g，10mmol)和3-氨基吡唑(0.83g，10mmol)在乙酸(20mL)中的混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温并倒入冰水(200mL)中，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，与甲苯一起研磨并干燥，得到7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.28g，99％)，为黄色固体。MS(ISP)332.1[(M+H)+]；mp 110-111℃。
步骤2)3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向搅拌着的含有无水NaOAc(6.045g，74mmol)的7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(21.60g，65mmol)在乙酸(130mL)中的溶液中缓慢加入一氯化碘(19.65mL，3.75M在HOAc中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释混悬液，过滤黄色结晶，用水洗涤并在真空中干燥过夜，得到3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(31.1g，100％)，为黄色结晶性固体。MS(ISP)458.2[(M+H)+]。
步骤3a)7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
如实施例C.1，方法1，步骤3a中所述由3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(87.5g，191mmol)和三甲基硅烷基乙炔(54mL，390mmol)进行制备，得到7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(82.71g，100％)，为黄-橙色固体。
实施例C.2
7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮
如实施例C.1步骤1中所述由可商购获得的二氟乙酸乙酯(14.49g，117mmol)和可商购获得的4-(三氟甲基)乙酰苯(15.36g，80mmol)进行制备，得到4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(21.60g，101％)，为淡棕色油状物。MS(ISN)265.0[(M-H)-]。
步骤2a)3-溴-7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
如实施例C.1，步骤2a中所述由4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(实施例C.2步骤1)(21.40g，80mmol)和可商购获得的3-氨基-4-溴吡唑(13.29g，80mmol)进行制备，得到3-溴-7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(29.14g，92％)，为黄色固体。MS(ISP)392.0[(M+H)+]，394.0[(M+2+H)+]。
步骤3a)7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
如实施例C.1，步骤3a中所述由3-溴-7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(18.6g，45mmol)和可商购获得的三甲基硅烷基乙炔(11.1mL，80mmol)进行制备，得到7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(16.3g，99％)，为橙色固体。MS(ISP)410.1[(M+H)+]。
步骤3b)7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
如实施例C.1，步骤3b中所述由7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(18.6g，45mmol)进行制备，得到标 题化合物(13.37g，87％)，为黄色固体。MS(ISN)336.3[(M-H)-]。
实施例C.3
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮
如实施例C.1步骤1中所述由可商购获得的三氟乙酸乙酯(7.15g，50mmol)和3-乙氧基-4-三氟甲基-乙酰苯(实施例A.2)(8.00g，34mmol)进行制备，得到1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(11.07g，98％)，为淡棕色固体。MS(ISN)327.2[(M-H)-]。
步骤2a)3-溴-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
如实施例C.1步骤2a中所述由1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(实施例C.3步骤1)(8.00g，24mmol)和可商购获得的3-氨基-4-溴吡唑(4.03g，24mmol)进行制备，得到3-溴-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(10.12g，91％)，为黄色固体。MS(ISP)454.0[(M+H)+]和456.0[(M+2+H)+]。
步骤3a)5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-溴-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(7.43g，16mmol；HPLC 4.700分钟)、三甲基硅烷基乙炔(2.72mL，20mmol)和二异丙胺(2.77mL，20mmol)在二
Figure 2006800181208_5
烷(50mL)中的混合物在23℃下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化，然后加入乙酸钯(II)(110mg，3mol％)、PPh3 (257mg，6mol％)和CuI(62mg，2mol％)。在室温下继续搅拌过夜。使用相同量再次加入所有试剂，使氩气通过该溶液鼓泡20分钟，将反应混合物再次在75℃下搅拌过夜。加入另外的200mg PPh3、400mg PdCl2(PPh3)2、200mg CuI、6mL Et3N和10mL三甲基硅烷基乙炔并在75℃下搅拌5天。将冷却的反应混合物用200mL EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并浓缩，得到三甲基硅烷基-加合物，为棕色固体粗品。将该物质(12.0g，34mmol，纯度：64.5％)溶解在THF(30mL)中并在0℃下用MeOH(75mL)处理，加入K2CO3(227mg，10mol％)，将混合物在0℃下搅拌6小时。将反应混合物 用TBME和冰水稀释，分离，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到淡棕色固体。通过快速色谱法纯化粗产物，用正-庚烷/EtOAc(100∶0至50∶50)洗脱，得到6.27g(产率：96％)5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，为淡棕色固体。MS(ISP)400.2[(M+H)+]。
实施例C.4
5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤2a和2b)5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将可商购获得的1-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮(8.65g，34.52mmol)和可商购获得的3-氨基吡唑(2.87g，34.52mmol)在乙酸(70mL)中的混合物回流3小时(中间体5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶)。冷却至23℃，加入乙酸钠(3.54g，43.2mmol)，滴加一氯化碘(2.11mL，41.4mmol)在乙酸(12mL)中的溶液，由此在加入完成后2分钟反应混合物固化。加入乙酸(50mL)，将该混合物在23℃下再搅拌1小时。用水(至多400mL)缓慢稀释，在23℃下搅拌30分钟，过滤出沉淀物，用水洗涤并在50℃下风干，得到黄色固体，将其溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3-溶液和饱和Na2SO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，为黄色固体(14.30g，98％)。MS(EI)422.9[(M)+]和425.0[(M+2)+]；mp 155℃。
步骤3a)5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4步骤2a和2b)(13.96g，32.96mmol)、三甲基硅烷基乙炔(5.5mL，39.72mmol)和Et3N(9.2mL，67.9mmol)在干燥DMF(33mL)中的混合物在23℃下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化，然后加入PdCl2(PPh3)2(116mg，0.5mol％)、PPh3(43mg，0.5mol％)和CuI(19mg，0.3mol％)。在90℃下继续搅拌4小时。冷却至23℃，用EtOAc稀释，用水(两次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，剩余橙色固体(13.30g，102％)。MS(ISP)394.1[(M+H)+]和 396.1[(M+2+H)+]；mp 198℃。
步骤3b)5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向在0℃下的5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(13.3g，34mmol)在THF(60mL)和MeOH(150mL)中的溶液中加入K2CO3(467mg，10mol％)，将混合物在0℃下搅拌6小时，用TBME和冰水稀释，分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱法(庚烷/EtOAc 100∶0-90∶10)纯化，在庚烷中研磨，过滤并干燥，得到标题化合物(5.0g，45％)，为橙色结晶性固体。MS(ISP)322.2[(M+H)+]和324.2[(M+2+H)+]；mp 102-103℃。
实施例C.5
5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酚
将3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(5.8g，26.0mmol)和2H-吡唑-3-基胺(2.1g，26.0mmol)的混合物在150℃下搅拌2小时。向冷却的混合物中接连加入EtOAc(22mL)并在0℃下继续搅拌0.5小时。通过过滤分离晶体，得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酚(4.80g，75％)，为白色固体。MS(ISP)246.1[(M+H)+]；mp 306-308℃。
步骤2)7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酚(4.8g，19.5mmol)、磷酰氯(phosphorous oxychloride)(7.2mL，78mmol)和N，N-二甲基苯胺(0.87mL，7.0mmol)的混合物在100℃下搅拌2小时。在真空中蒸发混合物，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将剩余的固体用EtOAc结晶，得到7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.50g，66％)，为黄色固体；mp 151-153℃。
步骤3)5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在20℃下，向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.1g，8.0mmol)和四(三苯膦)钯(0.92g，0.8mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入0.25M环丙基氯化锌/THF混悬液(约128mL，32mmol；通过将64mL 0.5M环丙基溴 化镁/THF与64mL 0.5M氯化锌/THF的混合物在0℃下搅拌1小时、然后在20℃下搅拌1小时新鲜制备)，将混合物在氩气氛中回流1.5小时。在0℃下缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)后，将混合物在EtOAc与10％氯化钠溶液之间分配。干燥(Na2SO4)有机层并在真空中蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用EtOAc/己烷(1∶5 v/v)作为洗脱剂，得到5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.50g，69％)，为灰白色固体。MS(ISP)270.4[(M+H)+]；mp 137-138℃。
步骤4)5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.08g，4.0mmol)和N-碘-琥珀酰亚胺(0.90g，4.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在20℃下搅拌40分钟。将该非均质混合物在EtOAc和水之间分配。干燥(Na2SO4)有机层并在真空中蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，得到5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.45g，92％)，为黄色固体。MS(ISP)395.8[(M+H)+]；mp 189-190℃。
步骤5)5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5，步骤4)(1.58g，4.0mmol)、三甲基硅烷基乙炔(0.78mL，6.0mmol)和Et3N(12.0mL，45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物在20℃下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化。然后，加入PdCl2(PPh3)2(56mg，2mol％)、PPh3(42mg，4mol％)和CuI(15mg，4mol％)，在氩气氛中于75℃继续搅拌15小时。将混合物冷却至20℃，在EtOAc和水之间分配。干燥(Na2SO4)有机层并在真空中蒸发。将残余物(2.2g)溶解在THF(8mL)和MeOH(20mL)的混合物中，加入碳酸钾(0.11g，0.8mmol)，将该溶液在0℃下搅拌2小时，然后在20℃下搅拌1小时。将混合物在EtOAc和10％氯化钠溶液之间分配。干燥(Na2SO4)有机层并在真空中蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用EtOAc/环己烷(1∶5 v/v)作为洗脱剂，用EtOAc/环己烷结晶，得到5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.47g，40％)，为黄色固体；mp181-182℃。
实施例C.6
5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5，步骤2)(1.06g，4.0mmol)、三乙胺(0.84mL)和5％Pd-C(0.1g)在EtOH(40mL)中的混合物在氢气氛中搅拌1.5小时。过滤出催化剂，在真空中蒸发溶液，将残余物用EtOAc/环己烷结晶，得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.62g，67％)，为浅黄色固体。MS(ISP)230.4[(M+H)+]；mp 178-180℃。
步骤2)5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
用与实施例C.5步骤3-5中所述的操作方法类似的方式处理5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，得到5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，为黄色固体。MS(ISP)254.4[(M+H)+]；mp 128-129℃。
实施例C.7
7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1-2)7-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
通过以类似方式应用实施例C.5步骤1-2中所述的操作方法进行制备，但是在步骤1中用3-(4-三氟甲基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯代替3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯。黄色固体。NMR(DMSO-d6)δ7.01(d，J＝2Hz，1H)；7.93(d，J＝8Hz，2 H)；8.20(s，1H)；8.41(d，J＝2Hz，1H)；8.47(d，J＝8Hz，2H)ppm。
步骤3-4)7-环丙基-3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
通过用与实施例C.5步骤3-4中所述的操作方法类似的方式处理7-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶进行制备。黄色固体。MS(ISP)430.4[(M+H)+]；mp.181-183℃。
步骤5)7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
通过用与实施例C.5步骤5中所述的操作方法类似的方式处理7-环丙基-3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶进行制备。黄色固体。MS(ISP)328.3[(M+H)+]；mp 164-167℃。
实施例C.8
7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
通过以类似方式应用实施例C.5步骤1-5中所述的操作方法进行制备，但是在步骤1中用3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯代替3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯。获得标题化合物，为黄色固体。MS(ISP)328.1[(M+H)+]；mp 194-196℃。
实施例C.9
5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将2H-吡唑-3-基胺(4.0g，48mmol)和1-(3，4-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(11.4g，40mmol)在乙酸(80mL)中的混合物在回流中加热4小时。将溶液倒入冰冷的10％氨水中并将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。通过过滤分离固体，与EtOH(40mL)一起研磨并干燥，得到5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，为浅黄色固体。MS(ISP)332.1[(M+H)+]；mp130-131℃。
步骤2)5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
通过用与实施例C.5步骤4-5中所述的操作方法类似的方式处理5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶进行制备。获得标题化合物5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5a]嘧啶，为浅黄色固体。MS(ISP)355.9[(M+H)+]；mp 157-158℃。
实施例C.10
3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)4，4，4-三氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮
在室温下，向搅拌着的三氟乙酸乙酯(6.98mL，58.5mmol)在叔-丁基-甲基-醚(30mL)中的溶液中加入5.4M的甲醇钠在甲醇中的溶液(11.6mL，62.7mmol)，然后加入可商购获得的3-三氟甲基-乙酰苯(10.0g，53.1mmol)在叔-丁基-甲基-醚(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰/水(70mL)中，用1N HCl酸化直至达到pH 1，用叔-丁基-甲基-醚 (2×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到4，4，4-三氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮粗品(14.9g，100％)，为黄色液体，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤2)5-(3-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将4，4，4-三氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(10.3g，36.1mmol)和可商购获得的3-氨基吡唑(3.0g，36.1mmol)在乙酸(100mL)中的混合物回流4小时并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化粗产物，得到5-(3-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(11.4g，95％)，为淡黄色固体。MS(ISP)323.3[(M+H)+]；mp 96℃。
步骤3)3-碘-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在室温下，向搅拌着的5-(3-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.0g，15.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入乙酸钠(1.40g，17.1mmol)并滴加一氯化碘(2.77g，17.1mmol)在乙酸(10mLl)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水(至多100mL)缓慢稀释，在室温下搅拌30分钟，过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到3-碘-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.49g，94％)，为黄色固体。MS(EI)457.0[(M)+]；mp 142℃。
步骤4)3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-碘-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.49g，14.2mmol)、三甲基硅烷基乙炔(3.54mL，25.6mmol)和三乙胺(3.94mL，28.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化，然后加入PdCl2(PPh3)2(100mg，1mol％)、PPh3(37mg，1mol％)和CuI(8mg，0.3mol％)。在90℃下继续搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(70mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.2g，102％)，为淡棕色固体，将其溶解在THF(30mL)和MeOH(70mL)中，在0℃下进行搅拌的同时加入碳酸钾(200mg，1.45mmol)，将混合物在0℃下搅拌5小时。用冰水(200mL)稀释 混合物并用TBME(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 9∶1)、然后与庚烷一起研磨进一步纯化粗产物，得到3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.23g，63％)，为橙色固体。MS(EI)355.0[(M)+]；mp154℃。
实施例C.11
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)1-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮
在室温下，向搅拌着的三氟乙酸乙酯(3.88mL，32.6mmol)在叔-丁基-甲基-醚(40mL)中的溶液中加入5.4M的甲醇钠在甲醇中的溶液(6.5mL，35mmol)，然后加入可商购获得的4-氯-3-甲基-乙酰苯(5.0g，29.6mmol；与75％适当原料的混合物)在叔-丁基-甲基-醚(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倒入冰/水(70mL)中，用1N HCl酸化直至达到pH1，用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化粗产物，得到7.91g混合物，通过用己烷结晶将其进一步纯化，得到1-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(3.96g，50％)，为淡红色固体。
步骤2)5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将1-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(3.95g，14.9mmol)和可商购获得的3-氨基吡唑(1.24g，14.9mmol)在乙酸(40mL)中的混合物回流5.5小时并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化粗产物，得到5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.57g，98％)，为黄色固体。MS(EI)311.2[(M)+]；mp 114℃。
步骤3)5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在室温下，向搅拌着的5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.57g，15.2mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入乙酸钠(1.36g，16.6mmol)并滴加一氯化碘(2.69g，16.6mmol)在乙酸(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌19小时，用水(至多100mL)缓慢稀释，在室温下搅 拌30分钟，过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.96g，93％)，为黄色固体。MS(EI)436.9[(M)+]；mp 151℃。
步骤4)5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.85g，12.4mmol)、三甲基硅烷基乙炔(3.33mL，24.1mmol)和三乙胺(3.71mL，26.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化，然后加入PdCl2(PPh3)2(94mg，1 mol％)、PPh3(35mg，1mol％)和CuI(8mg，0.3mol％)。在90℃下继续搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(70mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.79g，106％)，为橙色固体，将其溶解在THF(70mL)和MeOH(70mL)中，在0℃下搅拌的同时加入碳酸钾(196mg，1.42mmol)，将混合物在0℃下搅拌5小时。用冰水(250mL)稀释混合物并用TBME(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 9∶1)、然后与庚烷一起研磨进一步纯化粗产物，得到5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.22g，68％)，为橙色固体。MS(EI)335.0[(M+H)+]；mp166℃。
实施例C.12
3-乙炔基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在20℃下，向7-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.49g，5.0mmol)和四(三苯膦)钯(1.73g，1.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入2M的二甲基锌/甲苯溶液(6.25mL，12.5mmol)，将该混合物在氩气氛下回流2小时。在0℃下缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(12mL)后，将混合物在AcOEt和10％氯化钠溶液之间分配。在真空中蒸发有机层，将残余物在硅胶上进行色谱处理，使用AcOEt/己烷(1∶3 v/v)作为洗脱剂，得到标题化合 物(1.17g，84％)。浅黄色固体。MS(ISN)276.1[(M-H)-]；mp 89-90℃。
步骤2)3-碘-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
通过用与实施例C.5步骤4中所述的操作方法类似的方式处理7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶进行制备，得到标题混合物。黄色固体。MS(ISP)404.1[(M+H)+]；mp.132-134℃。
步骤3)3-乙炔基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
通过用与实施例C.5步骤5中所述的操作方法类似的方式处理3-碘-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶进行制备，得到标题化合物。黄色固体。MS(ISP)302.1[(M+H)+]；mp 166-168℃。
实施例C.13
2-[5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇
步骤1)5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸乙酯
将7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.0g，7.56mmol)、PdCl2(PPh3)4(1.06g，1.5mmol)和三乙胺(1.59mL，11.36mmol)在EtOH(240mL)中的溶液用氩气净化，随后在50巴的压力下在一氧化碳气氛下于120℃加热16小时。将反应混合物冷却并在真空中蒸发，将粗产物在SiO2 上进行色谱处理，用AcOEt/CH2Cl2/环己烷(1∶1∶3 v/v/v)作为洗脱剂，得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.62g，71％)。黄色固体。MS(ISP)302.3[(M+H)+]；mp 160-161℃。
步骤2)2-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇
在0℃下，向5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸乙酯(150mg，0.5mmol)在乙醚(3mL)中的混悬液中加入3M的甲基溴化镁/乙醚(0.37mL，1.1mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时，然后倒入10％硫酸水溶液中。用AcOEt萃取混合物，将有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物与环己烷一起研磨，得到2-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇(91g，63％)。灰白色固体。MS(ISP)288.1[(M+H)+]；mp113-115℃。
步骤3)2-[5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇
通过用与实施例C.5步骤4-5中所述的操作方法类似的方式处理2-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇进行制备，得到标题化合物。黄色固体。MS(ISP)312.0[(M+H)+]；mp 152-153℃。
实施例C.14
[5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇
步骤1)[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇
在0℃下，历经5分钟向5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸乙酯(60mg，0.2mmol)在MeOH/四氢呋喃(1∶1 v/v，1mL)中的混悬液中加入硼氢化钠(75mg，2.0mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后倒入冰冷的3N HCl(3mL)中。用AcOEt萃取该混合物，将有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用AcOEt/环己烷(1∶2 v/v)作为洗脱剂，得到[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇(45mg，87％)。浅黄色固体。MS(ISN)258.1[(M-H)-]；mp 185-186℃。
步骤2)[5-(4-氯-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇
通过用与实施例C.5步骤4中所述的操作方法类似的方式处理[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇进行制备。黄色固体。MS(ISN)384.0[(M-H)-]；mp 186-188℃。
步骤3)[5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇
通过用与实施例C.5步骤5中所述的操作方法类似的方式处理[5-(4-氯-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇进行制备，得到标题化合物。黄色固体。MS(ISP)284.1[(M+H)+]。
实施例C.15
7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
1)在室温下，向搅拌着的二氟乙酸乙酯(3.63g，29.3mmol)在叔-丁基-甲基-醚(40mL)中的溶液中加入5.4M的甲醇钠在甲醇中的溶液(5.81mL，31.3mmol)，然后加入可商购获得的3-三氟甲基-乙酰苯(5.0g，26.6mmol)在叔-丁基-甲基-醚(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倒入冰/水(70mL)中，用1N HCl酸化，直至达到pH 1，用乙酸乙酯 (2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到4，4-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮粗品(6.75g，95％)，为淡红色油状物，将其不经进一步纯化直接使用。
2)将4，4-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(6.75g，25.4mmol)和可商购获得的3-氨基吡唑(2.11g，25.4mmol)在乙酸(70mL)中的混合物回流7小时并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化粗产物，得到5-(3-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.52g，82％)，为淡黄色固体。MS(EI)313.1[(M)+]；mp 127℃。
3)在室温下，向搅拌着的5-(3-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.35g，20.3mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中加入乙酸钠(1.88g，22.9mmol)并滴加一氯化碘(3.72g，22.9mmol)在乙酸(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水(300mL)缓慢稀释，在室温下搅拌30分钟，过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到3-碘-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(8.47g，95％)，为黄色固体。MS(EI)439.0[(M)+]；mp 130℃。
4)将3-碘-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(8.23g，18.7mmol)、三甲基硅烷基乙炔(4.67mL，33.7mmol)和三乙胺(5.22mL，37.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化，然后加入PdCl2(PPh3)2(132mg，1mol％)、PPh3(49mg，1mol％)和CuI(11mg，0.3mol％)。在90℃下继续搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(70mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(8.68g)，为淡棕色固体，将其溶解在THF(42mL)和MeOH(98mL)中，在0℃下搅拌的同时加入碳酸钾(293mg，2mmol)，将该混合物在0℃下搅拌5小时。用冰水(150mL)稀释混合物并用TBME(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 4∶1)、然后与庚烷一起研磨进一步纯化粗产物，得到7-二氟甲基 -3-乙炔基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.34g，61％)，为橙色固体。MS(EI)337.1[(M)+]；mp 149℃。
实施例C.16
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
1)在室温下，向搅拌着的二氟乙酸乙酯(5.67g，45.7mmol)在叔-丁基-甲基-醚(40mL)中的溶液中加入5.4M的甲醇钠在甲醇中的溶液(9.07mL，49mmol)，然后加入可商购获得的4-氯-3-甲基-乙酰苯(7.0g，41.5mmol；与75％适当原料的混合物)在叔-丁基-甲基-醚(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倒入冰/水(70mL)中，用1N HCl酸化，直至达到pH 1，用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶3)纯化粗产物，得到1-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，4--二氟-丁烷-1，3-二酮(7.18g，70％)，为淡红色油状物。
2)将1-(4-氯-3-甲基-苯基)-4，4-二氟-丁烷-1，3-二酮(7.18g，29.1mmol)和可商购获得的3-氨基吡唑(2.42g，29.1mmol)在乙酸(70mL)中的混合物回流4.5小时并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化粗产物，得到5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.33g，62％)，为灰白色固体。MS(EI)293.2[(M)+]；mp 107℃。
3)在室温下，向搅拌着的5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.1g，17.4mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入乙酸钠(1.61g，19.6mmol)并滴加一氯化碘(3.19g，19.6mmol)在乙酸(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌19小时，用水(300mL)缓慢稀释，在室温下搅拌30分钟，过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-碘-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(7.03g，96％)，为黄色固体。MS(EI)419.9[(M)+]；mp 144℃。
4)将5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-碘-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(7.01g，16.7mmol)、三甲基硅烷基乙炔(4.16mL，30.0mmol)和三乙胺(4.66mL，33.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(18mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟， 同时用氩气进行净化，然后加入PdCl2(PPh3)2(117mg，1mol％)、PPh3(44mg，1mol％)和CuI(10mg，0.3mol％)。在90℃下继续搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(70mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/庚烷7∶3)进一步纯化，得到5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.73g，73％)，为橙色固体，将其溶解在THF(74mL)和MeOH(56mL)中，在0℃下搅拌的同时加入碳酸钾(168mg，1.22mmol)，将该混合物在0℃下搅拌5小时。用冰水(250mL)稀释混合物并用TBME(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc)、然后用乙酸乙酯/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.8g，72％)，为淡棕色固体。MS(EI)317.2[(M)+]；mp 143℃。
实施例C.17
8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶
1)将搅拌着的可商购获得的5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(25g，198mmol)在甲磺酸(107mL)和乙醇(400mL)中的溶液在回流条件下搅拌12天，蒸发并加入水(300mL)。在搅拌和冷却(冰/水)的同时加入氢氧化钠溶液(32％)，直至达到pH＝6。用氯化钠饱和水层并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，蒸发，通过结晶(乙酸乙酯/乙醇)纯化粗产物，得到5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(13.7g，45％)，为淡棕色固体。MS(EI)155.1[(M)+]；mp 178℃。
2)将4，4，4-三氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(10.0g，35.2mmol)和5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5.0g，32.2mmol)在乙酸(120mL)中的混合物回流24小时并蒸发。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(乙酸乙酯/己烷)进一步纯化粗产物，得到4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(5.65g，43％)，为黄色固体。MS(EI)403.1[(M)+]；mp 243℃。
3)将4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(5.6g，13.9mmol)、2M氢氧化钾溶液(111mL)和水(55mL)的混合物在室温下搅拌5小时，冷却(冰-水)并加入乙酸(30mL)。蒸发混合物，加入乙酸(150mL)，将搅拌着的溶液在回流条件下加热20分钟。蒸发反应混合物，加入水(150mL)，然后用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)进一步纯化粗产物，得到4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(1.93g，37％)，为黄色固体。MS(ISN)374.3[(M-H)-]；mp231℃。
4)将4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(1.9g，5.06mmol)加热至熔点，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化粗产物，得到4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(0.75g，45％)，为黄色固体。MS(EI)331.1[(M)+]；mp 158℃。
5)在室温下，向搅拌着的4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(1.05g，3.17mmol)在乙酸(4mL)中的溶液中加入乙酸钠(0.29g，3.58mmol)并滴加一氯化碘(0.53g，3.58mmol)在乙酸(4mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌19小时，用水(100mL)缓慢稀释，在室温下搅拌30分钟，过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到8-碘-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(1.45g，100％)，为橙色固体。MS(EI)457.0[(M)+]；mp 141℃。
6)将8-碘-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(1.65g，3.61mmol)、三甲基硅烷基乙炔(0.9mL，6.5mmol)和三乙胺(1.51mL，10.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化，然后加入PdCl2(PPh3)2(0.76mg，0.11mmol)、PPh3 (57mg，0.22mmol)和CuI(7mg，0.04mmol)。在90℃下继续搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)进一步纯化，得到4-三氟甲基-2-(4-三氟 甲基-苯基)-8-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，5-a]嘧啶(0.82g，53％)，为棕色固体，将其溶解在THF(10mL)和MeOH(10mL)中，在0℃下搅拌的同时加入碳酸钾(26mg，0.19mmol)，将混合物在0℃下搅拌5小时。用冰水(50mL)稀释混合物并用TBME(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc)、然后用乙醚/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(0.54g，42％)，为棕色固体。MS(EI)355.1[(M)+]；mp 163℃。
实施例C.18
3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1) (4-甲氧基-苄基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
将可商购获得的2-氯-3-三氟甲基吡啶(64.83g，357mmol)、4-甲氧基苄胺(56mL，429mmol)和DIPEA(73.4mL，429mmol)在正-丁醇(100mL)中的混合物回流(油浴温度140℃)3.5天。在真空中浓缩，在25％HCl和TBME之间分配，用25％HCl反萃取有机层两次，用32％NaOH使水层呈碱性，用TBME萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色油状物(105.21g，＞100％)。真空蒸馏，得到产物，为无色液体(83.766g，83％，在1.4mbar下bp 139-141℃)。MS(ISP)283.1[(M+H)+]。
步骤2)3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
向在5℃下的浓H2SO4(230mL)中滴加(4-甲氧基-苄基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(83.76g，297mmol)，将内部温度保持在20℃以下。在23℃下继续搅拌30分钟，倒在冰上，用32％NaOH-溶液(约800mL)使其呈碱性[必须使用外部冰冷却！！！]，用固体NaCl饱和，用THF/TBME/DCM萃取两次，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到产物，为白色固体(44.27g，92％)。MS(ISP)163.2 [(M+H)+]。
步骤3)5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
向在5℃下的3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(16.21g，100mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中加入NBS(17.8g，100mmol)，将混合物在23℃下搅拌 1小时。倒在冰和饱和NaHCO3溶液上，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余黄色固体。用使用DCM的硅胶&脱脂棉柱过滤，得到产物，为黄色固体(23.71g，98％)。MS(ISP)240.1[(M+H)+]。
步骤4)3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
将5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(11.5g，48mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(9.97g，52mmol)、Pd(PPh3)4(551 mg，1mol％)和1M Na2CO3水溶液(111mL，111mmol)在DME(250mL)中的混合物在回流下加热1小时。倒在冰水上，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(庚烷/AcOEt2∶1)纯化，然后与庚烷和几滴乙醚一起研磨收集到的固体，超声处理10分钟，过滤并干燥，得到产物，为白色结晶性固体(12.77g，87％)。MS(ISP)307.2[(M+H)+]。
步骤5)8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(12.77g，42mmol)和NaHCO3(5.96g，71mmol)在EtOH(300mL)中的混合物中加入55％氯乙醛在水中的溶液(22mL，188mmol)，然后回流过夜。浓缩反应混合物，通过柱色谱法(CH2Cl2/Et2O 1∶1)纯化，得到产物，为白色结晶性固体(9.6g，69％)。MS(ISP)331.1[(M+H)+]。
步骤6)3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.36g，4.1mmol)在5mL乙酸中的溶液中加入乙酸钠(0.51g，6.2mmol)和一氯化碘溶液(2M，2.5mL，5.0mmol)-轻微放热。将反应混合物在23℃下搅拌30分钟，形成沉淀物，然后在60mL水和60mL EtOAc之间分配。用饱和NaHCO3、水、硫代硫酸钠水溶液、水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.36g(72％)灰白色固体。MS(ISP)457.3[(M+H)+]。
步骤7)8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶
将3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(8.36g， 18mmol)、三甲基硅烷基乙炔(5.1mL，37mmol)、Et3N(7.66mL，55mmol)、PdCl2(PPh3)2(64mg，0.5mol％)和PPh3(48mg，1mol％)在THF(40mL)中的混合物在23℃下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化。然后加入CuI(10mg，0.3mol％)。在75℃下继续搅拌16小时。通过柱色谱法(庚烷/AcOEt 10∶1)纯化反应混合物，得到产物，为黄色液体(10.5g，100％)。MS(ISP)427.2[(M+H)+]。
步骤8)3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向在0℃下的8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(10.5g，25mmol)在THF(100mL)和MeOH(250mL)中的溶液中加入K2CO3(340mg，10mol％)，将混合物在0℃下搅拌6小时。用TBME和冰水稀释，分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，全部蒸发。通过柱色谱法(庚烷/AcOEt)和与庚烷一起研磨并过滤进行纯化，得到产物，为灰白色固体(5.8g，66％)。MS(ISP)355.0[(M+H)+]。
实施例C.19
7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1)3-乙氧基乙酰苯
将可商购获得的3-羟基乙酰苯(25g，184mmol)与碘乙烷(17.8mL，220mmol)和碳酸钾(126.89g，918mmol)一起在丙酮(500mL)中于55℃下搅拌16小时。冷却至23℃，过滤出固体并在真空中除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯4∶1洗脱，得到标题化合物，为淡黄色液体(29.5g，98％)。MS(ISP)1 65.2[(M+H)+]。
步骤2)1-(3-乙氧基-苯基)-4，4-二氟-丁烷-1，3-二酮
如实施例C.1步骤1中所述由可商购获得的二氟乙酸乙酯(16.0g，129mmol)和3-乙氧基乙酰苯(实施例C.19步骤1)(14.5g，88mmol)进行制备，得到标题化合物(23.90g，112％)，为淡红色油状物。MS(ISN)241.0[(M-H)-]。
步骤3a)3-溴-7--二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
如实施例C.1步骤2a中所述由1-(3-乙氧基-苯基)-4，4-二氟-丁烷-1，3- 二酮(实施例C.19步骤2)(23.9g，99mmol)和可商购获得的3-氨基-4-溴吡唑(15.99g，99mmol)进行制备，得到标题化合物(30.3g，83％)，为黄色固体。MS(ISP)368.0[(M+H)+]，370.0[(M+2+H)+]。
步骤4a)7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
如实施例C.1步骤3a中所述由3-溴-7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.19步骤3a)(20.0g，54mmol)和可商购获得的三甲基硅烷基乙炔(15mL，109mmol)进行制备，得到标题化合物(20g，95％)，为淡棕色固体。MS(ISP)386[(M+H)+]。
步骤4b)7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
如实施例C.1步骤3b中所述由7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.19步骤4a)(20g，52mmol)进行制备，得到标题化合物(9.5g，58％)，为黄色固体。MS(ISP)314.0[(M+H)+]。
实施例C.20
3-乙炔基-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1)6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
向可商购获得的2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(21.48g，115mmol)和溴乙醛缩二乙醇(90％，39.6mL，230mmol)在EtOH(110mL)中的溶液中加入48％HBr水溶液(11mL)，将混合物回流11小时。冷却至23℃，用EtOAc稀释，倒入饱和NaHCO3-溶液中，分离各相，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂(浴温不超过40℃)，剩余橙色液体，将其直接包被在硅胶上以进行色谱处理。进行硅胶柱过滤，用庚烷/EtOAc 50∶50->0∶100洗脱，得到标题化合物，为淡棕色固体(17.36g，72％)。MS(ISP)211.0[(M+H)+]，231.1[(M+2+H)+]。
步骤2)8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20步骤1)(7.0g，33mmol)、可商购获得的4-(三氟甲基)苯基硼酸(6.929g，36mmol)、Pd(PPh3)4(383mg， 1mol％)和1M Na2CO3-溶液(77mL，77mmol)在DME(150mL)中的混合物在回流下搅拌1小时。冷却至23℃，用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余棕色固体，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/MeOH洗脱，得到标题化合物，为白色固体(8.29g，91％)。MS(ISP)277.1[(M+H)+]。
步骤3)3-碘-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20步骤2)(5.0g，18mmol)在50mL乙酸中的溶液中加入乙酸钠(1.68g，20mmol)和一氯化碘溶液(2M，10.3mL，20.6mmol)-轻微放热。将反应混合物在23℃下搅拌16小时，然后在300mL水和300mL EtOAc之间分配。用饱和NaHCO3、水、亚硫酸钠水溶液、水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(6.47g，89％)。MS(ISP)403.3[(M+H)+]。
步骤4)8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶
将3-碘-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20步骤3)(4.02g，10mmol)、三甲基硅烷基乙炔(2.8mL，20mmol)、Et3N(2.1mL，15mmol)、PdCl2(PPh3)2(70mg，1mol％)和PPh3(26mg，1mol％)在THF(20mL)中的混合物在23℃下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化。然后加入CuI(19mg，1mol％)。在80℃下继续搅拌16小时。通过柱色谱法(庚烷/AcOEt)纯化反应混合物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(3.15g，85％)。MS(ISP)373.2[(M+H)+]。
步骤5)3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向在0℃下的8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20步骤4)(3.2g，9mmol)在THF(10mL)和MeOH(25mL)中的溶液中加入K2CO3(119mg，10mol％)，将混合物在0℃下搅拌6小时。用TBME和冰水稀释，分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，全部蒸发。通过柱色谱法(庚烷/AcOEt)和与乙醚一起研磨并过滤进行纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(2.14g，83％)。MS(ISP)301.2[(M+H)+]。
实施例C.21
6-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1)6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤2中所述由6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20步骤1)(7.0g，33mmol)和可商购获得的4-氯苯基硼酸(6.005g，36mmol)进行制备。得到标题化合物，为白色固体(6.02g，75％)。MS(ISP)243.2[(M+H)+]，245.1[(M+2+H)+]。
步骤2)6-(4-氯-苯基)-3-碘-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤3中所述由6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.21步骤1)(6.65g，27mmol)和一氯化碘进行制备。得到标题化合物，为灰白色固体(8.0g，79％)。MS(ISP)369.0[(M+H)+]，371[(M+2+H)+]。
步骤3)6-(4-氯-苯基)-8-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤4中所述由6-(4-氯-苯基)-3-碘-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.21步骤2)(3.686g，10mmol)和三甲基硅烷基乙炔(2.8mL，20mmol)进行制备。得到标题化合物，为黄色泡沫状物(2.70g，80％)。MS(ISP)339.1[(M+H)+]，341[(M+2+H)+]。
步骤4)6-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤5中所述由6-(4-氯-苯基)-8-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.21步骤3)(2.7g，8mmol)进行制备。得到标题化合物，为灰白色固体(1.5g，72％)。MS(ISP)267.2[(M+H)+]，269.1[(M+2+H)+]。
实施例C.22
3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶
步骤1)2，2-二甲基-6-(3，3，3-三氟-2，2-二羟基-丙基)-[1，3]二
Figure 2006800181208_6
烯-4-酮
向在0℃下的六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)(167mL，800mmol)在THF(200mL)中的溶液中经导管加入n-BuLi(500mL，800mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后将其经导管加入在-78℃ 下的新鲜蒸馏的2，2，6-三甲基-1，3-二
Figure 2006800181208_7
烯-4-酮(56.9g，400mmol)在THF(400mL)中的溶液中，同时将内部温度保持在-60℃以下。在-78℃下继续搅拌1小时，然后迅速(＜1分钟；内部温度保持在-70℃以下)加入2，2，2-三氟乙酸乙酯(52.5mL，440mmol)在THF(100mL)中的溶液。除去冷却浴，在-78至0℃下继续搅拌2小时。冷却至-45℃，然后加入HOAc(57.3mL，1000mmol)，使该混合物温热至-10℃。倒入冰冷的0.5M HCl(pH 1)中，用TBME萃取，用饱和NaHCO3-溶液、冰冷的0.5M HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂(浴温低于40℃)，剩余黄色油状物，加入THF(约200mL)、甲苯(约50mL)和H2O(约20mL)并蒸发至干，得到标题化合物，为淡黄色固体(89.27g，87％)。MS(ISN)237.0[(M-H)-]。
步骤2)4-羟基-6-三氟甲基-吡喃-2-酮
将2，2-二甲基-6-(3，3，3-三氟-2，2-二羟基-丙基)-[1，3]二
Figure 2006800181208_8
烯-4-酮(实施例C.22步骤1)(70g，273mmol)在甲苯(500mL)中的混悬液放入预加热的(135℃)油浴中，需要10分钟达到回流，然后回流25分钟，同时蒸馏出约150mL溶剂。在真空中浓缩该热溶液至约300mL，加入一些庚烷，冷却至23℃，过滤出沉淀物，用少量冷甲苯洗涤并在HV下干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体(17.93g，36％)。MS(ISN)179.1[(M-H)-]。
步骤3)4-溴-6-三氟甲基-吡喃-2-酮
将4-羟基-6-三氟甲基-吡喃-2-酮(实施例C.22步骤2)(10.43g，58mmol)、P2O5(19.57g，138mmol)和溴化四丁基铵(21.66g，67mmol)在甲苯(149mL)中的混合物在100℃下搅拌1小时。冷却至23℃，分离各相，将下面的一相与约150mL热甲苯一起搅拌短时间。将合并的有机层用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发并在HV下干燥短时间(容易升华)，得到标题化合物，为棕色固体(8.31g，59％)，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(5.77g，41％)。
NMR(DMSO-d6)δ 7.23(s，1H)，7.50(s，1H)ppm。
步骤4)6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡喃-2-酮
在2分钟内向在-78℃下的可商购获得的4-碘三氟甲苯(1.36g， 5.00mmol)在THF(13mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2M的在THF中的溶液，2.63mL，5.25mmol)，同时将内部温度保持在-65℃以下，在-78至-20℃下继续搅拌60分钟。加入ZnCl2(1M的在THF中的溶液，5.50mL，5.50mmol)，除去冷却浴，使混合物达到23℃并在23℃下搅拌35分钟。在23℃下加入Pd(PPh3)4(58mg，1mol％)和4-溴-6-三氟甲基-吡喃-2-酮(实施例C.22步骤3)(1.22g，5.00mmol)并在23℃下继续搅拌30分钟[轻微放热反应；内部温度升高至45℃]。倒入冰冷的0.5M HCl中，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发并在HV下干燥，得到橙色固体(1.55g)，将其通过MPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.27g，82％)。MS(EI)[(M)+]；mp 52℃。
步骤5)1-氨基-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮
将6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡喃-2-酮(实施例C.22步骤4)(3.99g，12.95mmol)溶解在n-BuOH(26mL)中，加入N2H4·H2O(3.15mL，64.73mmol)和AcOH(3.71，64.73mmol)，将反应混合物回流1小时。蒸发至干，将残余物通过快速色谱法(150g硅胶)纯化，用庚烷/EtOAc 7∶3洗脱，得到标题化合物，为白色固体(3.20g，77％)。MS(ISP)323[(M+H)+]；mp125℃。
步骤6)1-氨基-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-硫酮
将在N2下的1-氨基-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(实施例C.22步骤5)(3.19g，9.90mmol)和lawssons试剂(4.00g，0.56mmol)在甲苯(19.8mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并蒸发，剩余黄色固体，将其通过快速色谱法(200g SiO2)纯化，用庚烷/EtOAc 4∶1纯化，得到标题化合物，为黄色固体(3.14g，94％)。MS(ISP)339 [(M+H)+]；mp 156℃。
试剂1) 2-氯-3-氧代-丙酸乙酯
于0℃下在1小时内将甲酸乙酯(40.22mL，500mmol)和氯乙酸乙酯(53.28mL，500mmol)的混合物加入到KOBut(56.11g，500mmol)在二异丙醚(555mL)中的混悬液中，同时将温度保持在10℃以下，将混合物在23℃ 下搅拌24小时。通过过滤收集所得沉淀物，用TBME洗涤，于40℃在旋转蒸发仪上干燥，随后在HV中干燥，得到淡棕色固体(82.20g，87％)。将该物质的一半在乙醚和冰冷的6N HCl之间分配，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余深棕色液体，将其通过真空蒸馏纯化，得到标题化合物，为无色液体(29.25g，约40％)。bp 70-84℃(25mbar)。
步骤7)7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-氨基-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-硫酮(实施例C.22步骤6)(3.14g，9.28mmol)和2-氯-3-氧代-丙酸乙酯(实施例C.22试剂1)(4.19g，27.85mmol)在EtOH(45mL)中的溶液回流20小时，再次加入2-氯-3-氧代-丙酸乙酯(实施例C.22试剂1)(2.20g，14.61mmol)，再继续回流18小时。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并蒸发，剩余残余物，将其通过使用庚烷/EtOAc 9∶1洗脱的快速色谱法(600g SiO2)、然后与庚烷(约50mL)一起在-70℃研磨进行纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(2.30g，62％)。MS(ISP)403[(M+H)+]；mp 130℃。
步骤8)7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸
向7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例C.22步骤7)(1.21g，3.0mmol)在THF(15mL)、MeOH(1.8mL)和H2O(4.8mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(0.3.8g，9.0mmol)，将反应混合物在23℃下搅拌18小时。倒入冰水中，用1N HCl调节至pH 2-3，过滤出沉淀物，用H2O洗涤并在HV下干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(1.08g，96％)。MS(ISN)373[(M-H)-]；mp＞250℃。
步骤9)3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶
将含有HI(57％，200uL)的7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.22步骤8)(650mg，1.74mmol)在乙酸(20mL)中的混合物回流2天，但是仅有30％转化。加入HBr(48％，2mL，18mmol)并继续回流2小时。冷却至23℃，加入NaOAc(2.5g，30mmol)和ICl(2M 在HOAc中的溶液，6.1mL，12.2mmol)，将混合物在23℃下搅拌1小时。加入饱和Na2SO3-溶液以破坏过量的ICl，用水稀释，过滤出沉淀物，用水洗涤，溶解在TBME中，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4 干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为淡黄色固体(740mg，93％；LC-MS显示是溴化物和碘化物的混合物)。MS(对于碘化物)(ISP)456.2[(M+H)+]。
实施例C.23
3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
步骤1)2-氨基-5-溴-烟腈
向在0℃下的可商购获得的2-氨基-3-氰基吡啶(15g，126mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中滴加溴(6.7mL，130mmol)，将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后在23℃下搅拌16小时。将溶剂全部蒸发，加入水(200mL)，然后加入饱和NaHCO3-溶液直至中性。用AcOEt(3×300mL)萃取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并全部蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物，为淡黄色固体(23.5g，94％)。MS(ISP)198.1[(M+H)+]，200.2[(M+2+H)+]。
步骤2)6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
如实施例C.20步骤1中所述由2-氨基-5-溴-烟腈(实施例C.23步骤1)(26g，131mmol)和溴乙醛缩二乙醇(90％，45mL，263mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(9.3g，32％)。MS(ISP)222.1[(M+H)+]，224[(M+2+H)+]。
步骤3)6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
如实施例C.20步骤2中所述由6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(实施例C.23步骤2)(1.6g，7mmol)和可商购获得的4-三氟甲基苯基硼酸(1.505g，36mmol)进行制备。得到标题化合物，为白色固体(1.2g，46％)。MS(ISP)288.0[(M+H)+]。
步骤4)3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
如实施例C.20步骤3中所述由6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡 啶(实施例C.23步骤3)(900mg，4mmol)和一氯化碘进行制备。得到标题化合物，为淡黄色固体(1.3g，99％)。MS(ISP)414.1[(M+H)+]。
步骤5)6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
如实施例C.20步骤4中所述由3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(实施例C.23步骤4)(1.3g，4mmol)和三甲基硅烷基乙炔(0.87mL，6mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(1.0g，82％)。MS(ISP)384.1[(M+H)+]。
步骤6)3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
如实施例C.20步骤5中所述由6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(实施例C.23步骤5)(1g，3mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(500mg，61％)。MS(ISP)312.1[(M+H)+]。
实施例C.24
3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1)6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
如实施例C.20步骤2中所述由可商购获得的6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(23.2g，117mmol)和可商购获得的4-三氟甲基苯基硼酸(24.6g，129mmol)进行制备。得到标题化合物，为灰色固体(18.8g，61％)。MS(ISP)263.1[(M+H)+]。
步骤2)3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤3中所述由6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.24步骤1)(2.3g，9mmol)和一氯化碘进行制备。得到标题化合物，为淡黄色固体(2.3g，67％)。MS(ISP)389.1[(M+H)+]。
步骤3)6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤4中所述由3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.24步骤2)(2.3g，6mmol)和三甲基硅烷基乙炔(1.64mL，12mmol)进行制备。得到标题化合物，为黄色固体(1.9g，89％)。MS(ISP) 359.1[(M+H)+]。
步骤4) 3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤5中所述由6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.24步骤3)(1.9g，5mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(400mg，26％)。MS(ISP)287.1[(M+H)+]。
实施例C.25
8-环丙基-3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1)5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
如实施例C.20步骤2中所述由可商购获得的2-氨基-5-溴吡啶(5.0g，29mmol)和可商购获得的4-三氟甲基苯基硼酸(6g，32mmol)进行制备。得到标题化合物，为灰白色固体(56g，56％)。MS(ISP)239.2[(M+H)+]。
步骤2)3-溴-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺
向在0℃下的5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(实施例C.25步骤1)(3.9g，16mmol)在乙腈(65mL)中的溶液中加入NBS(2.914g，16mmol)，将该混合物在23℃下搅拌2小时。倒在冰和饱和NaHCO3-溶液上，用AcOEt萃取两次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发。将残余物通过使用AcOEt洗脱的硅胶柱色谱法、然后与庚烷和很少量的乙醚一起研磨进行纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(3.7g，71％)。MS(ISP)317[(M+H)+]，319[(M+2+H)+]。
步骤3)8-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
在2小时内，向在50℃下的3-溴-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺(实施例C.25步骤2)(4.96g，16mmol)和碳酸氢钠(5.256g，63mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中滴加氯乙醛(50％在水中的溶液，3.66mL，31mmol)。冷却至23℃并蒸发掉所有挥发性物质。将残余物通过使用二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶柱色谱法、然后与庚烷和很少量的乙醚一起研磨进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.4g，63％)。MS(ISP)340.9[(M+H)+]，343.1[(M+2+H)+]。
步骤4)8-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向Schlenk烧瓶中加入8-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.25步骤3)(3.026g，8.9mmol)、环丙基硼酸(103mg，13mmol)、三(环己基)膦(101mg，4mol％)、磷酸钾(6.53g，31mmol)、50mL甲苯和2.5mL水。将反应混合物在Ar下脱气5分钟，然后加入乙酸钯(41mg，2mol％)并在Ar中继续鼓泡，然后放入100℃的油浴中达23小时。滗析冷却的反应混合物并通过硅藻土垫/Si Gel过滤，用含EtOAc的水性物质洗涤，浓缩合并的有机层，得到绿色混合物。将该残余物通过使用庚烷/EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法、然后与庚烷和很少量的乙醚一起研磨进行纯化，得到标题化合物，为绿色固体(1.79g，67％)。MS(ISP)303.1[(M+H)+]。
步骤5)8-环丙基-3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤3中所述由8-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.25步骤4)(2.2g，7mmol)和一氯化碘进行制备，得到标题化合物，为灰色固体(3.1g，99％)。MS(ISP)429.2[(M+H)+]。
步骤6)8-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤4中所述由8-环丙基-3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.25步骤5)(3.1g，7mmol)和三甲基硅烷基乙炔(2.00mL，14mmol)进行制备。得到标题化合物，为无定形的棕色物质(2.3g，79％)。MS(ISP)399.2[(M+H)+]。
步骤7)8-环丙基-3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤5中所述由8-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-3-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.25步骤6)(2.3g，6mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(1.0g，53％)。MS(ISP)327.2[(M+H)+]。
实施例C.26
3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
步骤1)3，3-双-乙硫基-1，1，1，2，2-五氟-丙烷
在30分钟内，向在-20℃(干冰，EtOH)下的可商购获得的五氟丙醛水 合物(100g，600mmol)和乙硫醇(90.16mL，1200mmol)在DCM(1200mL)中的溶液中滴加TiCl4(198.1mL，1800mmol)在DCM(240mL)中的溶液，同时将温度保持在-20℃。将所得橙色溶液在23℃下搅拌2小时。冷却至0℃，小心地加入水(1200mL)，分离有机层并用MgSO4干燥。通过小心旋转蒸发除去溶剂(470mbar，40℃，100rpm)，得到混浊的无色液体(141.15g，92％)。真空蒸馏，得到标题化合物，为无色液体(125.89g，82％；在32mbar下bp 83-84℃)。[根据J.Org.Chem.1993，58(1)，29-31.]MS(GC-MS；EI)254[(M)+]。
步骤2)1，1-双-乙硫基-2，3，3，3-四氟-丙烯
将3，3-双-乙硫基-1，1，1，2，2-五氟-丙烷(实施例C.26步骤1)(125.8g，495mmol)在DCM(495mL)和3M KOH(97.97g KOH(85％)在495mL H2O中)中的溶液与催化量的n-BuN4Br(4.785g，3mol％)在23℃下搅拌3小时。分离有机层并用MgSO4干燥。通过小心的旋转蒸发(470mbar，40℃，100rpm)除去溶剂，得到橙色液体(约145g，125％)。真空蒸馏，得到标题化合物，为无色液体(109.82g，95％；在32mbar下bp 86-87℃)。[根据J.Org.Chem.1993，58(1)，29-31.]MS(GC-MS；EI)234.1[(M)+]。
步骤3)4，4-双-乙硫基-3-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-1-酮
在氮气氛下，于0℃下，将KH混悬液(35％在矿物油中，22.92g，200mmol)通过注射器加入可商购获得的4-三氟甲基乙酰苯(18.82g，100mmol)在THF(120mL)中的溶液中。将该混合物搅拌15分钟，然后加入1，1-双-乙硫基-2，3，3，3-四氟-丙烯(实施例C.26步骤2)(23.43g，100mmol)在THF(60mL)中的溶液，将混合物温热至23℃并将所得红色溶液再搅拌18小时。将混合物倒在冰上，用1N HCl酸化并用EtOAc萃取，将有机层用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余红色油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc 100/0至95/5洗脱，得到标题化合物，为橙色液体(36.96g，92％)[根据Synlett 1995，247.]。MS(EI)402.0[(M)+]。
步骤4)4-氧代-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-硫代丁酸S-乙酯
将4，4-双-乙硫基-3-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-1-酮(实施例C.26步骤3)(36.96g，92mmol)在TFA(54.3mL)和水(5.8mL)中的混合物在氮气氛下回流18小时，使反应排出的气体通过NaOCl溶液以捕获释放的乙硫醇。蒸发挥发性物质，用水稀释混合物并用TBME萃取，将有机层用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为棕色油状物(31.2g，95％)，将其不经进一步纯化直接使用。[根据J.Fluorine Chem.2001，107，281.]。MS(EI)339.0[(M-F)+]。
步骤5)4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮
将4-氧代-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-硫代丁酸S-乙酯(实施例C.26步骤4)(16.0g，45mmol)和一水合肼(2.39mL，49mmol)在EtOH(250mL)中的混合物在氮气氛下回流18小时。冷却至23℃，蒸发溶剂，剩余标题化合物，为棕色固体(13.83g，100％)，将其不经进一步纯化直接使用。[根据Synthesis 2003，(3)，436.]。MS(ISP)311.1[(M+H)+]；mp135-136℃。
步骤6)4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮
将4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(实施例C.26步骤5)(11.33g，37mmol)和CuCl2(9.82g，73mmol)在乙腈(80mL)中的混合物在环境气氛下回流7小时。将混合物冷却至23℃，通过diealite过滤，应用在硅胶上并通过色谱法纯化，用庚烷/EtOAc 4∶1->2∶1->1∶1洗脱，得到标题化合物，为淡绿色固体(9.61g，85.％)[根据Synthesis 2003，(3)，436.]。MS(ISN)307.1[(M-H)-]；mp 179-181℃。
步骤7)3-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪
将4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮(实施例C.26步骤6)(9.61g，31mmol)、POBr3(26.8g，94mmol)和DMF(0.72mL，9mmol)的混合物在氮气氛下于105℃下搅拌3小时。将反应混合物倒在(该混合物几乎为固态)水(300mL)上并在23℃下搅拌2小时，过滤出沉淀的固体并应用在硅胶上以进行硅胶柱色谱法，用庚烷/EtOAc 4∶1->2∶1洗脱，得到标题化合物，为淡棕色固体(11.22g，97％)。MS(ISP)371[(M+H)+]，373 [(M+2+H)+]；mp 123-125℃。
步骤8)(4-甲氧基-苄基)-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-胺
将3-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪(实施例C.26步骤7)(5.76g，16mmol)、DIPEA(3.19mL，19mmol)和4-甲氧基苄胺(2.4mL，19mmol)在EtOH(25mL)中的混合物在氩气氛下回流18小时。冷却至23℃，将混合物倒在水上，过滤出沉淀的固体，用水洗涤并在加热板上于60℃风干，得到标题化合物，为灰白色固体(6.49g，98％)。MS(ISP)428.3[(M+H)+]；mp 101-103℃。
步骤9) 4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基胺
在5℃下，将(4-甲氧基-苄基)-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-胺(实施例C.26步骤8)(6.48g，15mmol)滴加到浓H2SO4(d 1.83，17.0mL，303mmol)中。将该深紫色的溶液在5℃下搅拌5分钟，然后除去冷却浴并在23℃下再继续搅拌60分钟。将混合物倒在冰上，用32％NaOH-溶液使其呈碱性，用固体NaCl饱和并用THF和TBME萃取，用MgSO4干燥有机层。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为淡黄色固体(4.44g，95％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ISP)308.1[(M+H)+]；mp 186-190℃。
步骤10)8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
如实施例C.20步骤1中所述由4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基胺(实施例C.26步骤9)(4.44g，14.4mmol)和溴乙醛缩二乙醇(90％，4.98mL，29mmol)进行制备。得到标题化合物，为黄色固体(4.51g，94％)。MS(ISP)332.0[(M+H)+]。
步骤11)3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-h]哒嗪
如实施例C.20步骤3中所述由8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例C.26步骤10)(4.44g，14mmol)和一氯化碘进行制备。得到标题化合物，为黄色固体(5.803g，98％)。MS(ISP)458.2[(M+H)+]。
实施例C.27
6-(4-氯-苯基)-8-环丙基-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺
如实施例C.20步骤2中所述由可商购获得的2-氨基-5-溴吡啶(8.65g，50mmol)和可商购获得的4-氯苯基硼酸(12.08g，77mmol)进行制备。得到5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺粗品，为橙色固体(89％纯度)。
步骤2)3-溴-5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺
如实施例C.25步骤2中所述由5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺粗品(实施例C.27步骤1)(约50mmol)在乙腈(100mL)和NBS(9.34g，53mmol)中进行制备。得到3-溴-5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺粗品，为深棕色固体(76％纯度)。
步骤3)8-溴-6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤1中所述由3-溴-5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺粗品(实施例C.27步骤2)(约50mmol)和溴乙醛缩二乙醇(90％，17.2mL，100mmol)进行制备。进行色谱处理后得到8-溴-6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶纯品，为淡棕色固体(11.91g，77％)。MS(ISP)307.1[(M+H)+]，309.1[(M+2+H)+]，311.1[(M+4+H)+]。
步骤4)6-(4-氯-苯基)-8-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.25步骤4中所述由8-溴-6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.27步骤3)(6.15g，20mmol)和环丙基硼酸(2.23g，26mmol)进行制备。得到标题化合物，为橙色固体(3.18g，59％；88％纯度，含有12％8-环丙基-6-(4-环丙基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶)。MS(ISP)269.3[(M+H)+]，271.3[(M+2+H)+]。
步骤5)6-(4-氯-苯基)-8-环丙基-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤3中所述由6-(4-氯-苯基)-8-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.27步骤4)(3.1g，11.5mmol)和一氯化碘进行制备。得到标题化合物，为灰白色固体(1.098g，24％纯物质，用EtOAc/庚烷结晶；2.001g，42％含有二环丙基物质)。MS(ISP)394.8[(M+H)+]，396.9[(M+2+H)+]。
实施例C.28
7-环丙基-3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶
步骤1)(E)-1-环丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮(propenone)
向可商购获得的4-三氟甲基苯甲醛(6.86mL，50mmol)和可商购获得的 环丙基甲基酮(4.68mL，50mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOMe-溶液(5.4 M在MeOH中的溶液，1.85mL，10mmol)，将该混合物在23℃下搅拌2小时[轻微放热反应]。倒在冰+1N HCl(50mL)上，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为淡黄色半固体(12.03g，100％)。MS(EI)240.2[(M)+]。
步骤2)6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮
将(E)-1-环丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮(实施例C.28步骤1)(7.21g，30mmol)、可商购获得的溴化1-乙氧基羰基甲基-吡啶
Figure 2006800181208_9
(CAS-no.[17282-40-5])(8.86g，36mmol)和乙酸铵(11.56g，150mmol)在EtOH(100mL)中的混合物回流3小时。蒸发至干，与1N HCl和水一起研磨，过滤出沉淀物，用水洗涤并在60℃下风干，得到标题化合物，为红色固体(7.29g，87％)。MS(ISN)278.2[(M-H)-]。
步骤3)1-氨基-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮
在0℃下，向6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(实施例C.28步骤2)(4.19g，15.0mmol)在THF(225mL)和1M NaOH(90.0mL，90.0mmol)中的溶液中滴加羟胺-O-磺酸(HOSA)(95％，5.36g，45.0mmol)在H2O(60mL)中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌20小时(76％转化)。再次在0℃下加入3N NaOH(30mL，30.0mmol)，然后加入羟胺-O-磺酸(HOSA)(95％，5.36g，45.0mmol)，将反应混合物在23℃下搅拌3天(88％转化)。倒入冰水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余残余物(5.17g)，将其通过硅胶色谱法(400g SiO2)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(2.81g，64％)。MS(ISP)295.5[(M+H)+]；mp 132℃。
步骤4)1-氨基-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-硫酮
如实施例C.22步骤6中所述由1-氨基-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(实施例C.28步骤3)(2.75g，9.34mmol)和lawssons试剂(3.78g，9.34mmol)进行制备。得到标题化合物，为黄色固体(2.04g，70％)。MS(ISP)311[(M+H)+]；mp 205℃。
步骤5)-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
如实施例C.22步骤7中所述由1-氨基-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-硫酮(实施例C.28步骤4)(2.44g，5.4mmol)和2-氯-3-氧代-丙酸乙酯(实施例C.22试剂1)(1.68g，16.2mmol)进行制备。得到标题化合物，为灰白色固体(1.72g，85％)。MS(ISP)375[(M+H)+]；mp 117℃。
步骤6)7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸
如实施例C.22步骤8中所述由7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例C.28步骤5)(1.95g，5.21mmol)进行制备。得到标题化合物，为灰白色固体(1.76g，98％)。MS(ISN)345[(M-H)-]；mp253℃(分解)。
步骤7)7-环丙基-3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶
将7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(实施例C.28步骤6)(1.03g，2.97mmol)在乙酸(40mL)中的混合物回流20小时。冷却至23℃，加入NaOAc(325mg，3.95mmol)和ICl(2M的在HOAc中的溶液，1.85mL，3.7mmol)，将该混合物在23℃下搅拌2小时。倒入水中，过滤出沉淀物，用水洗涤，溶解在TBME中，用饱和NaHCO3-溶液+少量饱和Na2SO3-溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余标题化合物，为淡红色固体(1.257g，99％)。MS(ISP)429.2[(M+H)+]。
实施例C.29
8-氟-3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1)(3-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺
将可商购获得的2-氯-3-氟甲基吡啶(10.53g，80mmol)、4-甲氧基苄胺(12.5mL，96mmol)、DIPEA(16.5mL，96mmol)和DMAP(150mg)在正-丁醇(20mL)中的混合物回流(油浴温度140℃)12天。在真空中浓缩并直接进行色谱处理。进行硅胶柱色谱处理，得到标题化合物，为黄色液体(6.3g，34％)。MS(ISP)233.1[(M+H)+]。
步骤2)3-氟-吡啶-2-基胺
向在5℃下的浓H2SO4(27mL，505mmol)中滴加(3-氟-吡啶-2-基)-(4- 甲氧基-苄基)-胺(实施例C.29步骤1)(6.3g，27mmol)，将该混合物在5℃下搅拌5分钟，然后除去冷却浴，在23℃下继续搅拌30分钟。倒在冰上，用32％NaOH-溶液使其呈碱性，用固体NaCl饱和，用THF萃取两次，用Na2SO4干燥有机层。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为棕色固体(3.0g，98％)。MS(EI)112[(M)+]。
步骤3)5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺
向在0℃下的3-氟-吡啶-2-基胺(实施例C.29步骤2)(3g，26.8mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入NBS(4.77g，26.8mmol)，将该混合物在23℃下搅拌2小时。倒在冰和饱和NaHCO3-溶液上，用AcOEt萃取两次，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/AcOEt 3∶1洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(3.1g，60％)。MS(ISP)191[(M+H)+]，193[(M+2+H)+]。
步骤4)6-溴-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤1中所述由5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺(实施例C.29步骤3)(3.1g，15.7mmol)和溴乙醛缩二乙醇(90％，4.86mL，31.3mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(3.0g，89％)。MS(ISP)215.1[(M+H)+]，217.1[(M+2+H)+]。
步骤5) 8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤2中所述由6-溴-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.29步骤4)(1.5g，7mmol)和可商购获得的4-三氟甲基苯基硼酸(1.46g，7.7mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(1.95g，100％)。MS(ISP)281.1[(M+H)+]。
步骤6)8-氟-3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤3中所述由8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.29步骤5)(1.95g，7.9mmol)和一氯化碘进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(1.8g，78％)。MS(ISP)407.0[(M+H)+]。
实施例C.30
6-(4-氯-苯基)-8-氟-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1)6-(4-氯-苯基)-8-氟-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤2中所述由6-溴-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.29步骤4)(1.5g，7mmol)和可商购获得的4-氯苯基硼酸(1.2g，7.7mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(1.72g，100％)。MS(ISP)247.1[(M+H)+]，249[(M+2+H)+]。
步骤2)6-(4-氯-苯基)-8-氟-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例C.20步骤3中所述由6-(4-氯-苯基)-8-氟-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.30步骤1)(1.72g，7mmol)和一氯化碘进行制备。得到标题化合物，为灰白色固体(2.14g，82％)。MS(ISP)373.0[(M+H)+]，375[(M+2+H)+]。
实施例C.31
4-二氟甲基-8-乙炔基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶
1)将4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(8.87g，33.3mmol)和5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5.17g，33.3mmol)在乙酸(100mL)中的混合物回流27小时并蒸发。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷7∶3)和结晶法(乙醚/己烷)进一步纯化粗产物，得到4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(6.35g，49％)，为黄色固体。MS(EI)385.1[(M)+]；mp 219℃。
2)将4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(6.0g，15.6mmol)、氢氧化钾14g(0.25mmol)在水(62.5mL)和甲醇(125mL)中的混合物在室温下搅拌2小时并在60℃下搅拌1小时，冷却(冰-水)，加入3N硫酸(90mL)。通过过滤收集形成的沉淀物(4.32g)，加入乙酸(65mL)，将搅拌着的溶液在回流条件下加热1小时。蒸发反应混合物，加入乙酸乙酯(30mL)，将该混合物在0℃下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(2.15g，39％)，为黄色固体。MS(ISN)356.0[(M-H)-]；mp 238℃。
3)将4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸(2.0g，5.60mmol)加热至熔点，通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物， 得到4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(1.48g，84％)，为黄色固体。MS(EI)313.2[(M)+]；mp 173℃。
4)在室温下，向搅拌着的4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(1.56g，4.98mmol)在乙酸(9mL)中的溶液中加入乙酸钠(0.46g，5.63mmol)并滴加一氯化碘(0.91g，5.63mmol)在乙酸(4mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌17小时，用水(150mL)缓慢稀释，在室温下搅拌30分钟，过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到4-二氟甲基-8-碘-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(2.45g，100％)，为黄色固体。MS(EI)439.0[(M)+]；mp 159℃。
5)将4-二氟甲基-8-碘-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(2.45g，5.58mmol)、三甲基硅烷基乙炔(1.24mL，8.94mmol)和三乙胺(2.08mL，14.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化，然后加入PdCl2(PPh3)2(105mg，0.15mmol)、PPh3 (78mg，0.3mmol)和CuI(9mg，0.05mmol)。在90℃下继续搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用冰-水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-8-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，5-a]嘧啶(1.58g，69％)，为棕色固体，将其溶解在THF(15mL)和MeOH(15mL)中，在0℃下搅拌的同时，加入碳酸钾(51mg，0.37mmol)，将混合物在0℃下搅拌5小时。用冰水(50mL)稀释混合物并用TBME(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc)、然后用乙醚/己烷结晶进一步纯化粗产物，得到4-二氟甲基-8-乙炔基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(0.61g，49％)，为棕色固体。MS(EI)337.1[(M)+]；mp 135℃。
实施例C.32
3-碘-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
1)在室温下，向搅拌着的三氟乙酸乙酯(6.98mL，24.7mmol)在叔-丁基-甲基-醚(30mL)中的溶液中加入5.4M的甲醇钠在甲醇中的溶液(5.48mL， 29.6mmol)，然后加入3-甲基-4-三氟甲基-乙酰苯[AS-No.851262-60-7](5.0g，24.7mmol)在叔-丁基-甲基-醚(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰/水(60mL)中，用1N HCl酸化，直至达到pH 1，用叔-丁基-甲基-醚(2×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(7.36g，100％)粗品，为黄色油状物，将其不经进一步纯化直接使用。
2)将1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(2.17g，7.28mmol)和可商购获得的3-氨基吡唑(0.73g，8.78mmol)在乙酸(15mL)中的混合物回流4小时并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/庚烷)进一步纯化粗产物，得到5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.14g，85％)，为黄色固体。MS(EI)345.1[(M)+]；mp 87℃。
3)在室温下，向搅拌着的5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.12g，6.14mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中加入乙酸钠(0.57g，6.95mmol)并滴加一氯化碘(1.13g，6.96mmol)在乙酸(3.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水(至多100mL)缓慢稀释，在室温下搅拌30分钟，过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到3-碘-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.44g，84％)，为黄色固体。MS(EI)471.0[(M)+]；mp 160℃。
实施例C.33
3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1) 3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
用与实施例C.6步骤1中所述的操作方法类似的方法处理7-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7步骤2)，然后对所得产物应用与实施例C.5步骤4中所述的操作方法类似的方法。黄色固体。MS(ISP)389.9[(M+H)+]；mp 149-152℃。
步骤2)3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
用与实施例C.5步骤5中所述的操作方法类似的方式处理3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，得到标题化合物。黄色固体。MS(ISP) 288.1[(M+H)+]；mp 170-172℃。
式XVI的中间体化合物的合成
实施例D.1
5-乙炔基-吡啶-2-基胺
方法1：
步骤1)5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
将可商购获得的2-氨基-5-溴吡啶(50.0g，289mmol)、三甲基硅烷基乙炔(112mL，809mmol)、Et3N(120mL，867mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.06g，2mol％)和PPh3(1.52g，2mol％)在DMF(290mL)中的混合物用氩气净化10分钟。然后加入CuI(340mg，1mol％)并将反应混合物加热至90℃，在90℃下继续搅拌4.5小时。冷却至23℃，在真空中浓缩反应混合物以除去所有挥发性物质，将残余物倒在水(300mL)上并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用水(300mL)和盐水(2×250mL)洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余深棕色残余物，将其通过快速色谱法纯化，用正-庚烷和丙酮洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(41.65g，76％)。MS(ISP)191[(M+H)+]。
步骤2)5-乙炔基-吡啶-2-基胺
向在0℃下的5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1方法1步骤1)(32.08g，169mmol)在THF(150mL)和MeOH(350mL)中的溶液中加入K2CO3(2.33g，10mol％)，将混合物在0℃下搅拌5小时。用冰水(500mL)稀释，用TBME(3×500mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，剩余深棕色固体，将其溶解在热乙酸乙酯中并通过正-庚烷研磨而沉淀出来，得到5-乙炔基-吡啶-2-基胺(14.61g，73％)，为淡棕色固体。蒸发母液，然后进行硅胶柱色谱处理，得到棕色固体，将其与乙醚和正-庚烷一起研磨，得到第二批标题化合物(3.26g，16％)，为淡棕色固体。MS(EI)118.1[(M)+]；mp 143℃。
方法2：
步骤1)4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
将可商购获得的2-氨基-5-溴吡啶(25g，144mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(21.2mL，217mmol)、Et3N(30.2mL，217mmol)、PdCl2(PPh3)2(507mg，0.5mol％)和PPh3(95mg，0.25mol％)在DMF(140mL)中的混合物用氩气净化10分钟。然后加入CuI(83mg，0.3mol％)，将反应混合物加热至90℃，在90℃下继续搅拌16小时。冷却至23℃，在真空中浓缩反应混合物以除去所有挥发性物质，剩余深棕色残余物，将其通过快速色谱法纯化，用正-庚烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(24g，94％，含有残余的DMF)。MS(ISP)177.2[(M+H)+]。
步骤2)5-乙炔基-吡啶-2-基胺
将4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(实施例D.1方法2步骤1)(22.5g，128mmol)在甲苯(500mL)中的溶液在粉末状NaOH(3.83g，96mmol)存在下回流16小时。在减压下除去溶剂，剩余棕色残余物，将其通过用二氯甲烷和乙醚洗脱的硅胶柱色谱法、然后与庚烷一起研磨进行纯化，得到标题化合物(5.5g，36％)(31.1g，100％)，为淡红色固体。MS(EI)118.1[(M)+]；mp 143℃。
实施例D.2
5-乙炔基-嘧啶-2-基胺
步骤1)5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基胺
如实施例D.1方法1步骤1中所述由可商购获得的2-氨基-5-碘嘧啶(60g，271mmol)和三甲基硅烷基乙炔(49mL，354mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(37.66g，73％)。MS(ISP)192[(M+H)+]。
步骤2)5-乙炔基-嘧啶-2-基胺
如实施例D.1方法1步骤2中所述由5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2步骤1)(3.05g，16mmol)进行制备。得到标题化合物，为淡棕色固体(1.68g，89％)。MS(EI)118.1[(M)+]。
实施例D.3
5-乙炔基-噻吩-2-磺酸酰胺
通过应用与实施例D.1(方法1，步骤1-2)中所述的操作方法类似的方 法由5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(1.94g，8mmol)和三甲基硅烷基乙炔(2.2mL，12mmol)进行制备。对粗产物进行色谱纯化(SiO2，0-75％AcOEt/庚烷)后得到标题化合物，为淡棕色固体(0.49g，33％)。MS(ISP)186.1[(M-H)-]；mp114-116℃。
实施例D.4
2-(4-乙炔基-苯基)-丙-2-醇
步骤1)5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基胺
在20℃下，向4-(三甲基硅烷基-乙炔基)-苯甲酸乙酯(1.23g，5.0mal)在乙醚(25mL)中的溶液中加入3M的甲基溴化镁/Et2O溶液(3.7mL，11mmol)，将该混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物在5％H2SO4水溶液(40mL)和AcOEt(80mL)之间分配。将有机相用H2O和5％NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余的油状物(1.28)g用与实施例D.1(方法1，步骤1)中所述的操作方法类似的方式进行处理，得到标题化合物。淡棕色油状物(0.47g，58％)。NMR(DMSO-d6)δ1.49(s，6H)，4.16(s，1H)，5.15(s，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，2 H)，7.55(d，J＝6.5Hz，2H)ppm。
本发明的式I化合物
实施例1
3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴苯-1-磺酰胺[CAS89599-01-9；可商购获得](236mg，1.0mmol)如下制备标题化合物：
在室温下，向搅拌着的3-乙炔基-5-芳基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0mmol)和芳基-或杂芳基-溴化物、-碘化物、-氯化物或-三氟甲磺酸酯(0.9-1.2mmol)在溶剂(THF或DMF，2.0mL)中的溶液中加入三乙胺(2.0-3.0mmol)，将该混合物用氩气净化约10-20分钟。然后加入PdCl2(PPh3)2(0.5-5.0mol％)、三苯膦(0.25-10mol％)和碘化铜(I)(0.1-3.0mol％)，将该混合物在70-90℃下进行搅拌，直至薄层色谱法或HPLC分析显示较少量的组分转化完全。 将反应混合物冷却至室温，然后
-用乙酸乙酯稀释，用水溶液(根据物质的部分，从1N HCl、5％柠檬酸、水到饱和NaHCO3-溶液变化)和饱和NaCl-溶液洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂，剩余粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到产物(式(I)化合物)，可将其进一步纯化(例如通过用乙醇/乙醚/庚烷结晶进一步纯化)。
-或者进行后处理：将反应混合物用THF稀释，加入硅胶，将混合物蒸发至干，得到粗产物，将其直接包被在硅胶上。将该物质进行硅胶快速色谱法处理(用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到产物(式(I)化合物)，可将其进一步纯化(例如通过用乙醇/乙醚/庚烷结晶进一步纯化)。获得标题化合物，为黄色固体(143mg，28％)。MS(ISP)511[(M+H)+]；mp243℃。
实施例2
3-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(710mg，2.0mmol)和2-氯-4-碘吡啶[CAS153034-86-7；可商购获得](479mg，2.0mmol)制备标题化合物，产生中间体3-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(569mg，61％)，为黄色固体。MS(ISP)467[(M+H)+]和469[(M+2+H)+]；mp 200℃。如下将该物质转化成标题化合物：在一个处于氩气下的干燥的烧瓶中，在23℃下，将二甲基锌-溶液(2M的在甲苯中的溶液，0.16mL，0.33mmol)加入到以上制备的3-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(233mg，0.50mmol)和Pd(PPh3)4(17mg，3mol％)在THF(1.7mL)中的溶液中。将反应混合物缓慢温热并回流2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3-溶液中，与EtOAc一起振摇并通过硅藻土过滤。将有机层用1N HCl萃取两次，用32％NaOH-溶液使合并的水层呈碱性，用EtOAc萃取，将有机层用饱和NaCl-溶液洗涤，用Na2SO4干 燥并蒸发。通过用庚烷/EtOAc洗脱的MPLC、然后与乙醚一起研磨纯化所获得的粗产物，得到标题中的3-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(59mg，26％)，为黄色固体。MS(ISP)447[(M+H)+]；mp 206℃。
实施例3
3-吡啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴吡啶[CAS 626-55-1；可商购获得](158mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(94mg，22％)。MS(ISP)433.3[(M+H)+]；mp 187-188℃。
实施例4
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(370mg，1.04mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.6)(321mg，1.04mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(164mg，27％)。MS(ISN)581[(M-H)-]；mp201-204℃。
实施例5
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(实施例B.1)(356mg，1.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(90mg，18％)。MS(ISP)512.3[(M+H)+]；mp 239-240℃。
实施例6
3-吡啶-2-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和2-溴吡啶[CAS 109-04-6；可商购获得](237mg，1.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(345mg，80％)。MS(ISP)433.2[(M+H)+]；mp 158-159℃。
实施例7
3-吡啶-4-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-碘吡啶[CAS15854-87-2；可商购获得](225mg，1.1mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(92mg，21％)。MS(ISP)433.2[(M+H)+]；mp 252-256℃。
实施例8
3-(2-环丙基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和三氟-甲磺酸2-环丙基-吡啶-3-基酯(实施例B.10)(294mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(220mg，46％)。MS(ISP)473.3[(M+H)+]；mp 202℃。
实施例9
3-(6-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和5-溴-2-甲基-吡啶[CAS3430-13-5；可商购获得](237mg，1.1mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(230mg，52％)。MS(ISP)447.2[(M+H)+]；mp 195℃。
实施例10
3-(2-环丙基-吡啶-5-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和5-溴-2-环丙基-吡啶(实施 例B.11)(257mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(110mg，23％)。MS(ISP)473.0[(M+H)+]；mp 138-140℃。
实施例11
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)(402mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(310mg，53％)。MS(ISN)582.0[(M-H)-]；mp226-227℃。
实施例12
3-(2-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴-2-甲基-吡啶[CAS38749-79-0；可商购获得](252mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(270mg，60％)。MS(ISP)447.0[(M+H)+]；mp 198℃。
实施例13
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(388mg，1.1mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.5)(325mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(160mg，29％)。MS(ISP)600.2[(M+H)+]；mp 173-178℃。
实施例14
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(200mg，0.56mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.4)(165mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(120mg，35％)。MS(ISP)600.2[(M+H)+]；mp 228-231℃。
实施例15
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-烟酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(400mg，1.13mmol)和5-溴烟酰胺[CAS28733-43-9；可商购获得](204mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(140mg，26％)。MS(ISP)476.2[(M+H)+]；mp 285-287℃。
实施例16
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和5-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(实施例B.7)(439mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(300mg，49％)。MS(ISP)541.3[(M+H)+]；mp209-213℃。
实施例17
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸叔-丁基酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸叔-丁基酰胺(实施例B.3)(439mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(390mg，70％)。MS(ISP)568.2[(M+H)+]；mp 224℃。
实施例18
6-甲氧基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1mmol)和5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.12)(305mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(230mg，37％)。MS(ISP)614.3[(M+H)+]；mp 209-210℃。
实施例19
2，4-二氟-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟苯磺酰胺(245mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(230mg，42％)。MS(ISP)614.3[(M+H)+]；mp 281-284℃。
实施例20
2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和2-溴-噻唑-5-磺酸(220mg，0.9mmol，根据：Helv.Chim.Acta，1945，28，985制备)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(75mg，14％)。MS(ISN)516.8[(M-H)-]；mp＞295℃。
实施例21
5-(4-氯-苯基)-3-吡啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(420mg，1.0mmol)和可商购获得的3-乙炔基吡啶(102mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(230mg，58％)。MS(ISP)398.9[(M+H)+]；mp 214-215℃。
实施例22
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶 -3-磺酸(2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-酰胺
向在5℃下的5-溴-吡啶-3-磺酰氯(实施例B.2，步骤2)(500mg，2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入在DMF(5mL)中的Tris(260mg，2mmol)，将该混合物在室温下剧烈搅拌16小时，然后加入3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(692mg，2mmol)、三乙胺(0.82mL，6mmol)、PdCl2(PPH3)2(41mg，3mol％)、PPh3(31mg，6mol％)，在23℃下搅拌10分钟，同时用氩气进行净化，然后加入CuI(3mg，1mol％)。在90℃下继续搅拌16小时。通过SiO2柱色谱法(庚烷/EtOAc 3∶1)纯化，与乙醚一起研磨，过滤并干燥，得到产物，为橙色固体(120mg，10％)。MS(ISN)613.8[(M-H)-]；mp 230-232℃。
实施例23
2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.14)(244mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(110mg，18％)。MS(ISP)590.3[(M+H)+]；mp252-253℃。
实施例24
N-叔-丁基-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴-N-叔-丁基-苯磺酰胺(实施例B.9)(321mg，1.1mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(110mg，20％)。MS(ISP)567.2[(M+H)+]；mp 192-200℃。
实施例25
6-甲氧基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(300mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.4)(270mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(300mg，56％)。MS(ISP)630.3[(M+H)+]；mp233-235℃。
实施例26
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.4)(295mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(240mg，40％)。MS(ISP)582.2[(M+H)+]；mp 204-206℃。
实施例27
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)(281mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(200mg，35％)。MS(ISP)566.2[(M+H)+]；mp200-201℃。
实施例28
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(300mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.16)(265mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(390mg，65％)。MS(ISP)570.2[(M+H)+]；mp 225-226℃。
实施例29
2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(300mg，1.0mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸酰胺(实施例B.13)(179mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(120mg，23％)。MS(ISP)518.1[(M+H)+]；mp 235℃。
实施例30
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(实施例B.1)(215mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(330mg，66％)。MS(ISP)494.3[(M+H)+]；mp 238℃。
实施例31
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟苯磺酰胺[CAS 287172-65-0](247mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(310mg，58％)。MS(ISP)529.2[(M+H)+]；mp256-258℃。
实施例32
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲 基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.6)(281mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(310mg，54％)。MS(ISP)565.4[(M+H)+]；mp161-162℃。
实施例33
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.9)(294mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(240mg，41％)。MS(ISP)581.2[(M+H)+]；mp172-174℃。
实施例34
N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(150mg，0.9mmol)和5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺(实施例B.17)(129mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(59mg，25％)。MS(ISP)569.2[(M+H)+]；mp 174-175℃。
实施例35
2-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(156mg，0.4mmol)和5-溴-2-甲基-苯磺酰胺(实施例B.18)(124mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(22mg，10％)。MS(ISP)525.3[(M+H)+]；mp 255-267℃。
实施例36
4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的4-溴苯磺酰胺[CAS 701-34-8](307mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(325mg，64％)。MS(ISP)511.3[(M+H)+]；mp 266-267℃。
实施例37
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(300mg，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(实施例B.2，步骤1)(214mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(280mg，54％)。MS(ISN)510.9[(M-H)-]；mp＞288℃。
实施例38
3-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(300mg，1.0mmol)和3-溴-5-甲磺酰基-吡啶(实施例B.19)(212mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(350mg，68％)。MS(ISP)511.1[(M+H)+]；mp 241-242℃。
实施例39
3-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(399mg，1.0mmol)和可商购获得的3-溴苯-1-磺酰胺[CAS 89599-01-9](307mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(170mg，31％)。MS(ISP)279.1[(M+H)+]；mp 231-233℃。
实施例40
3-(3-甲磺酰基-苯基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(300mg，1.0mmol)和可商购获得的3-溴苯基甲基砜[CAS 34896-80-5](211mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(300mg，59％)。MS(ISP)510.4[(M+H)+]；mp 214℃。
实施例41
3-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(399mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.6)(401mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(175mg，28％)。MS(ISP)627.1[(M+H)+]；mp 209-211℃。
实施例42
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(337mg，1.0mmol)和可商购获得的3-溴苯-1-磺酰胺[CAS 89599-01-9](307mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(150mg，31％)。MS(ISP)493.0[(M+H)+]；mp 246-247℃。
实施例43
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(337mg，1.0mmol)和5-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(实施例B.7)(440mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(135mg，23％)。MS(ISP)595.3[(M+H)+]；mp178-180℃。
实施例44
3-嘧啶-5-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向一个烧瓶中加入3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(159mg，0.45mmol)、4-溴嘧啶(87mg，0.55mmol，可商购获得[CAS 4595-59-9])、PdCl2(NCPh)2(13mg，7mol％)和CuI(10mg，12mol％)。向烧瓶中充入Ar，然后加入3mL二
Figure 2006800181208_10
烷(用Ar脱气)、三-(叔-丁基)膦(0.12mL 0.25M的在二
Figure 2006800181208_11
烷中的溶液，33mol％)和二异丙胺(0.15mL)。将rxn混合物在23℃下于氩气下搅拌过夜，然后通过硅胶垫过滤，浓缩，通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷5-40∶95-60)纯化，得到橙色固体。用EtOAc/庚烷(1∶2)重结晶，得到产物，为橙色固体(131mg，68％)。MS(ISP)434.1[(M+H)+]；mp 175℃。
实施例45
3-氟-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的4-溴-2-氟苯磺酰胺(330mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(190mg，36％)。MS(ISP)529.1[(M+H)+]；mp 230-232℃。
实施例46
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.20)(454mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色无定形固体形式被获得(60mg，10％)。MS(ISP)624.2[(M+H)+]。
实施例47
N-(2-氰基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-氰基-乙基)-苯 磺酰胺(实施例B.21)(376mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(254mg，45％)。MS(ISP)564.3[(M+H)+]；mp 174-182℃。
实施例48
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-3-氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(337mg，1.0mmol)和可商购获得的4-溴-2-氟苯磺酰胺(330mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(137mg，27％)。MS(ISP)511.3[(M+H)+]；mp 230-232℃。
实施例49
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(337mg，1.0mmol)和4-溴苯磺酰胺[CAS701-34-8](307mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(150mg，30％)。MS(ISP)493.2[(M+H)+]；mp 254℃。
实施例50
2-氟-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-溴-2-氟苯磺酰胺(330mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(197mg，37％)。MS(ISP)529.1[(M+H)+]；mp 254-255℃。
实施例51
2-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.3)(400mg，1.0mmol)和2-氯-噻唑-5-磺 酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.14)(244mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(80mg，12％)。MS(ISP)634.1[(M+H)+]；mp 209-211℃。
实施例52
1-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙醇
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的4-溴-甲基苄醇(181mg，1.0mmol，[CAS 5391-88-8])制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(115mg，24％)。MS(ISP)476.2[(M+H)+]；mp 175-178℃。
实施例53
4-甲基-2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.22)(256mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(190mg，32％)。MS(ISP)604.0[(M+H)+]；mp 216-218℃。
实施例54
4-甲基-2-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸酰胺(实施例B.23)(191mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(160mg，30％)。MS(ISP)532.1[(M+H)+]；mp 245-246℃。
实施例55
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴吡啶(156mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以深红色固体形式被获得(80mg，1 7％)。MS(ISP)448.2[(M+H)+]；mp 227-229℃。
实施例56
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-2-甲氧基吡啶(1 69mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(85mg，18％)。MS(ISP)463.2[(M+H)+]；mp 166-168℃。
实施例57
3-(5-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-3-甲氧基吡啶(169mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(210mg，45％)。MS(ISP)463.2[(M+H)+]；mp 232-234℃。
实施例58
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-酚
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-3-吡啶酚(156mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(280mg，62％)。MS(ISP)449.2[(M+H)+]；mp 258-260℃。
实施例59
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2-氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和5-溴-2-氟苯磺酰胺(231mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(180mg，35％)。MS(ISP)587.2[(M+H)+]；mp 247-249℃。
实施例60
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2-甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和5-溴-2-氟苯磺酰胺(实施例B.18)(227mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(220mg，43％)。MS(ISP)507.3[(M+H)+]；mp 265-267℃。
实施例61
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和5-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺(实施例B.17)(267mg，l.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(230mg，41％)。MS(ISP)551.3[(M+H)+]；mp 184-186℃。
实施例62
3-苯基乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1，方法2，步骤2)(340mg，1.0mmol)和苯基乙炔(267mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(250mg，58％)。MS(ISP)432.3[(M+H)+]；mp 144-145℃。
实施例63
4-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(73mg，0.25mmol)和4-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制 备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(79mg，71％)。MS(ISP)449.3[(M+H)+]；mp 225-228℃。
实施例64
2-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(73mg，0.25mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(68mg，0.25mmol)(实施例B.14)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(60mg，45％)。MS(ISP)528.0[(M+H)+]；mp 204-207℃。
实施例65
3-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(118mg，0.4mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(148mg，0.48mmol)(实施例B.6)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(46mg，22％)。MS(ISP)521.5[(M+H)+]；mp 202-204℃。
实施例66
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(147mg，0.5mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(119mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(177mg，79％)。MS(ISP)449.9[(M+H)+]；mp 252-254℃。
实施例67
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(147mg，0.5mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基 -乙基)-酰胺(155mg，0.5mmol)(实施例B.2)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(137mg，52％)。MS(ISP)522.2[(M+H)+]；mp 230-231℃。
实施例68
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(73mg，0.25mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(81mg，0.25mmol)(实施例B.4)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(68mg，50％)。MS(ISP)538.0[(M+H)+]；mp 204-206℃。
实施例69
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(73mg，0.25mmol)和5-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(85mg，0.25mmol)(实施例B.7)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(38mg，28％)。MS(ISP)551.3[(M+H)+]；mp 253-256℃。
实施例70
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(73mg，0.25mmol)和5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(68mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(91mg，75％)。MS(ISP)485.1[(M+H)+]；mp 272-275℃。
实施例71
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(73mg，0.25mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(61mg， 0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(52mg，45％)。MS(ISP)445.4[(M+H)+]；mp 218-220℃。
实施例72
3-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(73mg，0.25mmol)和3-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(44mg，39％)。MS(ISP)449.3[(M+H)+]；mp 236-237℃。
实施例73
5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.6)(63mg，0.25mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(59mg，58％)。MS(ISP)410.3[(M+H)+]；mp 248-249℃。
实施例74
5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.6)(63mg，0.25mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(77mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(74mg，62％)。MS(ISP)482.0[(M+H)+]；mp 185-186℃。
实施例75
5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.6)(63mg，0.25mmol)和5-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(85mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(52mg，41％)。MS(ISP)511.1[(M+H)+]；mp 264-266℃。
实施例76
4-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和4-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(60mg，50％)。MS(ISN)480.9[(M-H)-]；mp 228-230℃。
实施例77
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(68mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(85mg，65％)。MS(ISN)517.0[(M-H)-]；mp 255-257℃。
实施例78
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(77mg，0.25mmol)(实施例B.2)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(93mg，67％)。MS(ISP)556.3[(M+H)+]；mp190-191℃。
实施例79
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(59mg，0.25mmol)(实施例B.1)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(57mg，47％)。MS(ISP)484.0[(M+H)+]；mp 276-277℃。
实施例80
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(81mg，0.25mmol)(实施例B.4)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(81mg，57％)。MS(ISP)572.3[(M+H)+]；mp190-191℃。
实施例81
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和5-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(85mg，0.25mmol)(实施例B.7)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(61mg，42％)。MS(ISP)585.3[(M+H)+]；mp192-195℃。
实施例82
2-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(68mg，0.25mmol)(实施例B.14)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(24mg，17％)。MS(ISP)562.0[(M+H)+]；mp243-245℃。
实施例83
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑 并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(61mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(77mg，63％)。MS(ISP)489.3[(M+H)+]；mp 231-233℃。
实施例84
3-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和可商购获得的3-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(36mg，28％)。MS(ISP)483.5[(M+H)+]；mp 262-264℃。
实施例85
5-[7-环丙基-5-(3，4-一二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.8)(82mg，0.25mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(68mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(39mg，30％)。MS(ISP)519.0[(M+H)+]；mp 280-281℃。
实施例86
5-[7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.8)(82mg，0.25mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(61mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(35mg，28％)。MS(ISP)489.3[(M+H)+]；mp 213-214℃。
实施例87
3-[7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.8)(82mg，0.25mmol)和4-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(37mg，30％)。MS (ISP)483.5[(M+H)+]；mp 200-202℃。
实施例88
4-[7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.8)(167mg，0.51mmol)和4-溴-苯磺酰胺(121mg，0.51mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(140mg，57％)。MS(ISP)483.4[(M+H)+]；mp 259-261℃。
实施例89
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.9)(89mg，0.25mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(61mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(42mg，32％)。MS(ISP)517.0[(M+H)+]；mp 231-232℃。
实施例90
2-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.9)(89mg，0.25mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(68mg，0.25mmol)(实施例B.14)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(44mg，30％)。MS(ISP)590.0[(M+H)+]；mp220-223℃。
实施例91
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.9)(89mg，0.25mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.4)(81mg，0.25mmol)制备标题化合物。 其以黄色固体形式被获得(24mg，16％)。MS(ISN)598.2[(M-H)-]。
实施例92
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.9)(89mg，0.25mmol)和5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(68mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(10mg，7％)。MS(ISP)547.0[(M+H)+]；mp 308-310℃。
实施例93
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.9)(89mg，0.25mmol)和3-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(13mg，10％)。MS(ISP)511.5[(M+H)+]；mp 230-231℃。
实施例94
4-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(3，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.9)(89mg，0.25mmol)和4-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(43mg，33％)。MS(ISN)509.0[(M-H)-]；mp 273-274℃。
实施例95
3-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(322mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(370mg，1.2mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(244mg，44％)。MS(ISP)549.3[(M+H)+]；mp 226-229℃。
实施例96
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(161mg，0.5mmol)和5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(136mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(146mg，57％)。MS(ISP)513.3[(M+H)+]；mp 292-293℃。
实施例97
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(322mg，1.0mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(242mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(247mg，51％)。MS(ISP)483.5[(M+H)+]；mp 239-240℃。
实施例98
3-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(161mg，0.5mmol)和3-溴-苯磺酰胺(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(133mg，56％)。MS(ISP)477.1[(M+H)+]；mp 218-220℃。
实施例99
3-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(322mg，1.0mmol)和4-溴-苯磺酰胺(236mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(320mg，67％)。MS(ISP)477.0[(M+H)+]；mp 290-293℃。
实施例100
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩 -2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(242mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(377mg，73％)。MS(ISN)510.0[(M-H)-]；mp 240℃。
实施例101
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-吡啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(336mg，1.0mmol)和可商购获得的3-溴吡啶(158mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(90mg，22％)。MS(ISP)413.0[(M+H)+]；mp 196℃。
实施例102
3-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(336mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.6)(308mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(269mg，48％)。MS(ISN)561.3[(M-H)-]；mp 204℃。
实施例103
3-吡啶-3-基乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的3-溴-吡啶(158mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(211mg，49％)。MS(EI)432.2[(M)+]；mp 173℃。
实施例104
2-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(336mg，1.0mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酰胺(199mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(209mg，42％)。MS(ISN)496.0[(M-H)-]；mp 123℃
实施例105
2-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(355mg，1.0mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酰胺(199mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(270mg，52％)。MS(ISN)516.1[(M-H)-]；mp 251℃
实施例106
2-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(168mg，0.5mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.14)(135mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(162mg，57％)。MS(ISN)568.1[(M-H)-]；mp217℃
实施例107
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(355mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.6)(308mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(560mg，96％)。MS(ISN)581.1[(M-H)-]；mp 132℃。
实施例108
2-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.14)(135mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(163mg，55％)。MS(ISN)588.2[(M+H)+]；mp200℃
实施例109
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-N-叔-丁基磺酰胺(298mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(272mg，48％)。MS(ISN)571.1[(M-H)-]；mp 226℃。
实施例110
4-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(168mg，0.5mmol)和可商购获得的4-溴-苯磺酰胺(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(136mg，55％)。MS(ISN)489.0[(M-H)-]；mp 275℃。
实施例111
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(136mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(125mg，47％)。MS(ISN)525.2[(M-H)-]；mp 294℃。
实施例112
3-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺 酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(168mg，0.5mmol)和可商购获得的3-溴-苯磺酰胺(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(114mg，46％)。MS(ISN)489.2[(M-H)-]；mp 234℃。
实施例113
4-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的4-溴-苯磺酰胺(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(106mg，42％)。MS(ISN)509.2[(M-H)-]；mp 264℃。
实施例114
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(168mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(121mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(119mg，48％)。MS(ISN)495.2[(M-H)-]；mp 216℃。
实施例115
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(168mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-N-叔-丁基磺酰胺(149mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(170mg，61％)。MS(ISP)551.0[(M-H)-]；mp 244℃。
实施例116
2，4-二氟-5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔 基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(136mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(138mg，51％)。MS(ISN)545.1[(M-H)-]；mp 264℃。
实施例117
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-N-叔丁基磺酰胺(149mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(102mg，36％)。MS(ISN)571.1[(M-H)-]；mp 168℃。
实施例118
3-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的3-溴-苯磺酰氯(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(103mg，40％)。MS(ISN)509.3[(M-H)-]；mp 193℃。
实施例119
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(121mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(102mg，40％)。MS(ISN)515.0[(M-H)-]；mp 250℃。
实施例120
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩 -2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.24)(135mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(43mg，15％)。MS(ISN)587.3[(M-H)-]；mp272℃。
实施例121
N，N-二甲基-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.25)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(390mg，72％)。MS(ISP)539.2[(M+H)+]；mp 226-227℃。
实施例122
3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-(4-溴-苯磺酰基)-吗啉(实施例B.26)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(450mg，77％)。MS(ISP)581.2[(M+H)+]；mp 229-231℃。
实施例123
N-甲基-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-溴-N-甲基-苯磺酰胺(实施例B.27)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(390mg，74％)。MS(ISP)525.2[(M+H)+]；mp 231-233℃。
实施例124
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.28)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(400mg，70％)。MS(ISP)569.1[(M+H)+]；mp 185-187℃。
实施例125
N-(2-羟基-乙基)-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-溴-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.29)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(370mg，66％)。MS(ISP)555.2[(M+H)+]；mp 206-208℃。
实施例126
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.30)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(340mg，58％)。MS(ISP)582.2[(M+H)+]；mp 193-194℃。
实施例127
3-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(168mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以深红色固体形式被获得(140mg，30％)。MS(ISP)462.2[(M+H)+]；mp 233-234℃。
实施例128
6-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(168 mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以深红色固体形式被获得(90mg，19％)。MS(ISP)462.2[(M+H)+]；mp 251-254℃。
实施例129
3-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和4-(3-溴-苯磺酰基)-吗啉(实施例B.31)(275mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(490mg，84％)。MS(ISP)581.2[(M+H)+]；mp 203-204℃。
实施例130
N-甲基-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴-N-甲基-苯磺酰胺(实施例B.32)(225mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(360mg，68％)。MS(ISP)525.2[(M+H)+]；mp 213-214℃。
实施例131
N-(2-甲氧基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.33)(265mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(320mg，56％)。MS(ISP)569.1[(M+H)+]；mp 186-188℃。
实施例132
N-(2-羟基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.34)(252mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(340mg，61％)。MS(ISP)555.1[(M+H)+]；mp 213℃。
实施例133
N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.35)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(200mg，34％)。MS(ISP)582.2[(M+H)+]；mp 146-147℃。
实施例134
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(337mg，1.0mmol)和5-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，4-二氟-苯磺酰胺(实施例B.36)(446mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(300mg，50％)。MS(ISP)600.2[(M+H)+]；mp165-166℃。
实施例135
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(337mg，1.0mmol)和5-溴-2，4-二氟-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.37)(411mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色 固体形式被获得(100mg，17％)。MS(ISP)573.1[(M+H)+]；mp 149-150℃。
实施例136
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和4-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例B.25)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(390mg，74％)。MS(ISP)521.3[(M+H)+]；mp 211-212℃。
实施例137
7-二氟甲基-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和4-(4-溴-苯磺酰基)-吗啉(实施例B.26)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(420mg，74％)。MS(ISP)563.4[(M+H)+]；mp 227-228℃。
实施例138
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和4-溴-N-甲基-苯磺酰胺(实施例B.27)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(300mg，58％)。MS(ISP)508.3[(M+H)+]；mp 202-203℃。
实施例139
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和4-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.28)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体 形式被获得(400mg，72％)。MS(ISP)551.3[(M+H)+]；mp 184-186℃。
实施例140
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和4-溴-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.29)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(360mg，66％)。MS(ISP)537.3[(M+H)+]；mp 191-194℃。
实施例141
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.30)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(260mg，45％)。MS(ISP)564.3[(M+H)+]；mp 157-159℃。
实施例142
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-3-甲基-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(168mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(210mg，46％)。MS(ISP)444.3[(M+H)+]；mp 194-195℃。
实施例143
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-6-甲基-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(168mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(65mg， 1 5％)。MS(ISP)444.3[(M+H)+]；mp 243-246℃。
实施例144
7-二氟甲基-3-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和4-(3-溴-苯磺酰基)-吗啉(实施例B.31)(275mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(390mg，68％)。MS(ISP)563.4[(M+H)+]；mp 175-176℃。
实施例145
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和3-溴-N-甲基-苯磺酰胺(实施例B.32)(225mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(340mg，66％)。MS(ISP)507.2[(M+H)+]；mp 192-194℃。
实施例146
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.33)(265mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(320mg，57％)。MS(ISP)551.3[(M+H)+]；mp 147-148℃。
实施例147
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.34)(252mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形 式被获得(300mg，55％)。MS(ISP)537.3[(M+H)+]；mp 113-115℃。
实施例148
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1.0mmol)和3-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(实施例B.35)(276mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(340mg，59％)。MS(ISP)564.3[(M+H)+]；mp 160-162℃。
实施例149
3-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-2-氟吡啶(237mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(470mg，69％)。MS(ISP)451.1[(M+H)+]；mp 213-216℃。
实施例150
4-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.12)(75mg，0.25mmol)和4-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(62mg，54％)。MS(ISN)454.9[(M-H)-]；mp 282-284℃。
实施例151
3-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.12)(75mg，0.25mmol)和3-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(48mg，42％)。MS(ISN)454.9[(M-H)-]；mp 214-216℃。
实施例152
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.12)(75mg，0.25mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(61mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(33mg，28％)。MS(ISN)461.0[(M-H)-]；mp 214-215℃。
实施例153
4-[5-(4-氯-苯基)-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-甲基-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.13)(78mg，0.25mmol)和4-溴-苯磺酰胺(59mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(59mg，50％)。MS(ISP)467.0[(M+H)+]；mp 267-269℃。
实施例154
5-[5-(4-氯-苯基)-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由2-[5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇(实施例C.13)(78mg，0.25mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(61mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(76mg，64％)。MS(ISP)473.0[(M+H)+]；mp 206-208℃。
实施例155
4-[5-(4-氯-苯基)-7-羟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由2-[5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇(实施例C.13)(28mg，0.10mmol)和4-溴-苯磺酰胺(24mg，0.10mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(12mg，27％)。MS(ISP)439.0[(M+H)+]；mp 238-240℃。
实施例156
5-[5-(4-氯-苯基)-7-羟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由2-[5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇(实施例C.14)(28mg，0.1mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(24mg，0.10mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(9mg，20％)。MS(ISP)445.0[(M+H)+]；mp 194-196℃。
实施例157
3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4-甲基-哌嗪盐酸盐(实施例B.41)(159mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(48mg，16％)。MS(ISP)600.2[(M+H)+]；mp250℃。
实施例158
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-氯-噻吩-2-磺酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(实施例B.38)(155mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(51mg，16％)。MS(ISP)630.1[(M+H)+]；mp 219℃。
实施例159
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-氯-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.39)(134mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以 橙色固体形式被获得(32mg，11％)。MS(ISN)586.1[(M-H)-]；mp 178℃。
实施例160
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(121mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(1 80mg，72％)。MS(ISN)497.0[(M-H)-]；mp 225℃。
实施例161
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-N-叔-丁基磺酰胺(149mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(220mg，79％)。MS(ISN)553.3[(M-H)-]；mp 201℃。
实施例162
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-氯-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.40)(143mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(60mg，20％)。MS(ISP)622.0[(M+NH4)+]；mp 137℃。
实施例163
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺(实施例B.42)(138mg，0.5mmol)制备标题化合物。其 以橙色固体形式被获得(52mg，18％)。MS(ISN)589.1[(M-H)-]；mp 247℃。
实施例164
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(121mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(192mg，77％)。MS(ISN)497.0[(M-H)-]；mp 210℃。
实施例165
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-N-叔-丁基磺酰胺(149mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(234mg，84％)。MS(ISN)552.9[(M-H)-]；mp 187℃。
实施例166
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(136mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(76mg，29％)。MS(ISN)527.0[(M-H)-]；mp 277℃。
实施例167
3-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的3-溴-苯磺酰氯(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(160mg， 65％)。MS(ISN)491.1[(M-H)-]；mp 199℃。
实施例168
3-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.16)(159mg，0.5mmol)和可商购获得的3-溴-苯磺酰胺(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(140mg，59％)。MS(ISP)473.2[(M+H)+]；mp 215℃。
实施例169
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.22)(135mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以淡棕色橙色固体形式被获得(66mg，23％)。MS(ISP)571.3[(M+H)+]；mp 157℃。
实施例170
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.22)(135mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(20mg，7％)。MS(ISN)569.2[(M-H)-]；mp168℃。
实施例171
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.16)(159mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-N-叔-丁基磺酰胺(149mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(215mg，80％)。MS(ISP)533.1[(M-H)-]；mp 220℃。
实施例172
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.16)(159mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(121 mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(190mg，79％)。MS(ISN)477.0[(M-H)-]；mp 216℃。
实施例173
4-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.16)(168mg，0.5mmol)和可商购获得的4-溴-苯磺酰胺(11 8mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(110mg，46％)。MS(ISN)471.0[(M-H)-]；mp 237℃。
实施例174
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.16)(159mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(136mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(67mg，26％)。MS(ISN)507.2[(M-H)-]；mp 270℃。
实施例175
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.16)(159mg，0.5mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.22)(135mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(12mg，4％)。MS(ISN)549.1[(M-H)-]；mp145℃
实施例176
4-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的4-溴-苯磺酰氯(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(70mg，28％)。MS(ISN)491.0[(M-H)-]；mp 245℃。
实施例177
2，4-二氟-5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.17)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(136mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以棕色固体形式被获得(112mg，41％)。MS(ISN)545.0[(M-H)-]；mp 247℃。
实施例178
4-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.17)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的4-溴-苯磺酰胺(118mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以棕色固体形式被获得(176mg，69％)。MS(ISN)511.2[(M+H)+]；mp 290℃。
实施例179
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.17)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(121mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(159mg，62％)。MS(ISN)517.1[(M+H)+]；mp 255℃。
实施例180
2，4-二氟-5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.18)(310mg，0.88mmol)和5-溴-2，4，-二氟苯磺酰胺(226mg，0.83mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(56mg，12％)。MS(ISP)546.2[(M+H)+]；mp 306-307℃。
实施例181
4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.18)(354mg，1.0mmol)和4-溴苯磺酰胺(230mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(120mg，23％)。MS(ISP)511.3[(M+H)+]；mp 278-280℃。
实施例182
3-(2-氯-嘧啶-5-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的5-溴-2-氯嘧啶(251mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(30mg，6.8％)。MS(ISN)467.2[(M)-]；mp 157-159℃。
实施例183
3-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和可商购获得的2，4-二氯嘧啶(194mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(220mg，47％)。MS(ISP)468.1[(M+H)+]；mp 192-195℃。
实施例184
{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-甲醇
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(2.0g，6mmol)和可商购获得的4-溴苄醇(1.37g，7mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(575mg，22％)。MS(ISP)462.1[(M+H)+]；mp 200-202℃。
实施例185
(2-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(675mg，2mmol)和[2-(5-溴-2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1080mg，2.6mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(670mg，50％)。MS(ISP)572.0[(M+H)+]；mp 203-204℃(分解)。
实施例186
1-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和可商购获得的(外消旋)-4-溴-a-甲基苄胺(0.14mL，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(200mg，42％)。MS(ISN)533.1[(M-H+OAc)-]；mp 156-157℃。
实施例187
4-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.19)(313g，1.0mmol)和可商购获得的4-溴苯磺酰胺(230mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(190mg，41％)。MS(ISN)467.1[(M-H)-]；mp 245℃。
实施例188
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340mg，1mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴吡啶(157mg，1mmol)制备标题化合物。其以深红色固体形式被获得(13mg，3％)。MS(ISP)430.3[(M+H)+]；mp 216℃。
实施例189
5-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.3)(400mg，1mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴吡啶(156mg，1mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(62mg，12％)。MS(ISP)492.2[(M+H)+]；mp 218℃。
实施例190
3-吡啶-3-基乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
按照一般操作方法II由3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.18步骤6)(460mg，1mmol)和可商购获得的3-乙炔基吡啶(105mg，1mmol)制备标题化合物。其以白色固体形式被获得(330mg，75％)。MS(ISP)432.1[(M+H)+]；mp 169-170℃。
实施例191
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(实施例C.18步骤6)(460mg，1 mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(119mg，1mmol)制备标题化合物。其以淡黄色固体形式被获得(300mg，66％)。MS(ISP)446.9[(M+H)+]；mp 260-262℃。
实施例192
5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.19)(313g，1.0mmol)和可商购获得的5-溴噻吩-2-磺酰胺(315mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(160mg，34％)。MS(ISP)489.2[(M+NH4)+]；mp 214℃。
实施例193
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.18)(360mg，1mmol)和可商购获得的5-溴噻吩-2-磺酰胺(221mg，1mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(300mg，57％)。MS(ISP)516.2[(M+H)+]；mp 248-250℃。
实施例194
3-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.18)(360mg，1mmol)和可商购获得的3-溴苯-1-磺酰胺(216mg，1mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(70mg，13％)。MS(ISP)510.4[(M+H)+]；mp 240℃。
实施例195
1-{4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙醇
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.18)(360mg，1mmol)和可商购获得的4-溴-甲基苄醇(184mg，1mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(65mg，13％)。MS(ISP)475.2[(M+H)+]；mp 157-158℃。
实施例196
2-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.18)(354mg，1mmol)和2-氯-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.19)(244mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(77mg，13％)。MS(ISP)589.3[(M+H)+]；mp202-203℃。
实施例197
4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯甲酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和可商购获得的4-溴苯甲酰胺(180mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(290mg，61％)。MS(ISP)475.1[(M+H)+]；mp 260℃。
实施例198
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和5-溴-吡啶-3-基胺(实施例B.44)(156mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(40mg，9％)。MS(ISN)506.1[(M+OAc)-]；mp 216-217℃。
实施例199
甲基-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基}-胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-胺(实施例B.45)(168mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(25mg，5％)。MS(ISP)462.0[(M+H)+]；mp 187℃。
实施例200
2-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-乙醇(实施例B.46)(195mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(50mg，10％)。MS(ISP)492.0[(M+H)+]；mp 202-203℃。
实施例201
3-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.19)(313g，1.0mmol)和可商购获得的3-溴苯-磺酰胺(307mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色泡沫状物形式被获得(50mg，11％)。MS(ISP)469.3[(M+H)+]；mp 167-168℃。
实施例202
2-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-丙-2-醇
按照一般操作方法II由3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1方法2步骤2)(460g，1.0mmol)和2-(4-乙炔基-苯基)-丙-2-醇(实施例D.4)(161mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(300mg，60％)。MS(ISP)490.2[(M+H)+]；mp 170-171℃。
实施例203
4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯甲酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.18)(360mg，1mmol)和可商购获得的4-溴苯甲酰胺(203mg，1mmol)制备标题化合物。其以白色固体形式被获得(80mg，16％)。MS(ISP)474.2[(M+H)+]；mp 286℃。
实施例204
{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-甲醇
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和可商购获得的3-溴苄醇(243mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以棕色固体形式被获得(60mg，13％)。MS(ISP)462.2[(M+H)+]；mp 177℃。
实施例205
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴嘧啶(226mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以棕色固体形式被获得(60mg，14％)。MS(ISP)449.2[(M+H)+]；mp 255-256℃。
实施例206
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-甲酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340g，1.0mmol)和5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺(实施例B.47)(181mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(300mg，65％)。MS(ISP)458.1[(M+H)+]；mp 276-277℃。
实施例207
N-{4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和可商购获得的4-溴N-乙酰苯胺(278mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(26mg，5.3％)。MS(ISP)489.3[(M+H)+]；mp 238℃。
实施例208
5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.19)(627g，2.0mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴吡啶(450mg，2.6mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(93mg，12％)。MS(ISP)406.2[(M+H)+]；mp 162℃。
实施例209
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20步骤3)(804mg，2mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(307mg，2.6mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(160mg，20％)。MS(ISP)393.1[(M+H)+]；mp 239-240℃。
实施例210
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由6-(4-氯-苯基)-3-碘-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.21步骤2)(737mg，2mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(307mg，2.6mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(240mg，33％)。MS(ISP)359.0[(M+H)+]，361.0[(M+2+H)+]；mp 231-234℃。
实施例211
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由6-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.21)(267mg，1mmol)和可商购获得的5-溴噻吩-2-磺酰胺(230mg，1mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(158mg， 44％)。MS(ISP)427.9[(M+H)+]，429.9[(M+2+H)+]；mp 265-266℃。
实施例212
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20)(300mg，1mmol)和可商购获得的5-溴噻吩-2-磺酰胺(230mg，1mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(200mg，50％)。MS(ISP)462[(M+H)+]；mp 270℃。
实施例213
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(337g，1.0mmol)和可商购获得的2-氨基-5-碘嘧啶(287mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(52mg，12％)。MS(ISP)431.3[(M+H)+]；mp 242-243℃。
实施例214
5-[8-氰基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(实施例C.23)(150mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴噻吩-2-磺酰胺(117mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(80mg，35％)。MS(ISP)473.1[(M+H)+]；mp 267-269℃。
实施例215
N-(甲基磺酰基)-N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺
向5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺(实施例55)(183mg，0.41mmol)在10mL THF中的溶液中加入甲磺酸酐(0.16g，0.92mmol)和三乙胺(0.20mL，1mmol)，将该混合物在23℃ 下搅拌4小时，然后倒入NaHCO3-水溶液中，用EtOAc萃取，用Na2SO4 干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗品黄色固体混合物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(120mg，48％)。MS[ISN]662.0[(M-H+OAc)-]，524.2[(M-SO2Me-H)-]；mp250-251℃。
实施例216
N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺
向5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺(实施例55)(182mg，0.41mmol)在2mL吡啶中的溶液中加入甲磺酸酐(128mg，0.73mmol)，将该混合物在50℃下搅拌1小时，然后加入二
Figure 2006800181208_12
烷(4mL)并在76℃下搅拌3小时。加入另外的甲磺酸酐(50mg)并在80℃下继续搅拌3小时。冷却至23℃，倒入1N HCl溶液中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗品黄色固体混合物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(112mg，52％)。MS[ISN]524.2[(M-H)-]；mp 261-263℃。
实施例217
5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.24)(400mg，1.3mmol)和可商购获得的5-溴噻吩-2-磺酰胺(338mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以白色固体形式被获得(90mg，14％)。MS(ISP)448.1[(M+H)+]；mp 206-210℃。
实施例218
2-氨基-5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-烟腈
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(340g，1.0mmol)和2-氨基-5-溴-烟腈(实施例C.23步骤1)(200mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得 (240mg，52％)。MS(ISP)455.3[(M+H)+]；mp 255℃。
实施例219
2-氨基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-烟腈
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和2-氨基-5-溴-烟腈(实施例C.23步骤1)(200mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(280mg，59％)。MS(ISP)473.2[(M+H)+]；mp 264℃。
实施例220
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20)(300mg，1mmol)和可商购获得的2-氨基-5-碘嘧啶(221mg，1mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(110mg，28％)。MS(ISP)394.1[(M+H)+]；mp 236℃。
实施例221
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由6-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.21)(267mg，1mmol)和可商购获得的2-氨基-5-碘嘧啶(221mg，1mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(60mg，1 7％)。MS(ISP)360.1[(M+H)+]，362[(M+2+H)+]；mp 263℃。
实施例222
3-三氟甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和5-碘-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(实施例B.48)(288mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(370mg，72％)。MS(ISP)516.2[(M+H)+]；mp 230℃。
实施例223
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(322g，1.0mmol)和5-碘-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(实施例B.48)(288mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(290mg，60％)。MS(ISP)482.3[(M+H)+]，484[(M+2+H)+]；mp 209℃。
实施例224
5-[8-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由8-环丙基-3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.25)(450mg，1.3mmol)和可商购获得的5-溴噻吩-2-磺酰胺(334mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以淡黄色固体形式被获得(200mg，29％)。MS(ISP)488.2[(M+H)+]；mp 261℃。
实施例225
N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基}-乙酰胺
将5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺(实施例55)(2.00g，4.47mmol)在乙酸酐(15mL)中的混合物在120℃下搅拌1小时。冷却至60℃，在真空中浓缩至干(水浴温度60℃)并在HV中干燥，得到橙色固体(2.465g，113％，单-和二-乙酰化化合物的混合物)。在23℃下混悬在THF(30mL)中，加入NH4OH(25％，13.3M，1.0mL，13.4mmol)并在23℃下搅拌1.5小时，得到澄清的红色溶液，用1N HCl调节pH直至pH1，加入H2O(总体积200mL)，过滤出沉淀物，用H2O洗涤并在HV中干燥，然后与乙醚一起研磨并在HV中干燥，得到标题化合物，为橙色固体(2.130g，97％)。MS[ISN] 488.1[(M-H)-]；mp 266℃。
实施例226
3-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲 腈
按照一般操作方法II由3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(实施例C.23)(150mg，0.5mmol)和可商购获得的2-氨基-5-碘吡啶(106mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(15mg，7％)。MS(ISP)404.3[(M+H)+]。
实施例227
3-(2-氨基-嘧啶-5-基乙炔基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈
按照一般操作方法II由3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲腈(实施例C.23)(150mg，0.5mmol)和可商购获得的2-氨基-5-碘嘧啶(107mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以深棕色固体形式被获得(5mg，2％)。MS(ISP)405.3[(M+H)+]；mp 290℃。
实施例228
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20)(300mg，1mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)(278mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以白色固体形式被获得(60mg，11％)。MS(ISP)529.1[(M+H)+]；mp 189℃。
实施例229
5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.20)(300mg，1mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(实施例B.1)(278mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(290mg，63％)。MS(ISP)457.1[(M+H)+]；mp 294℃。
实施例230
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟 基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由6-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.21)(270mg，1mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)(282mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以淡黄色固体形式被获得(180mg，35％)。MS(ISP)495.0[(M+H)+]，497[(M+2+H)+]；mp 215-217℃。
实施例231
5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由6-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.21)(270mg，1mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸酰胺(实施例B.1)(216mg，0.9mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(20mg，5％)。MS(ISP)495.0[(M+H)+]，497[(M+2+H)+]；mp 282℃。
实施例232
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例C.26步骤11)(229mg，0.5mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(101mg，0.85mmol)制备标题化合物。其以亮橙色固体形式被获得(180mg，80％)。MS(ISP)448.2[(M+H)+]；mp 267℃。
实施例233
5-[6-(4-氯-苯基)-8-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由6-(4-氯-苯基)-8-环丙基-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.27步骤5)(592mg，2mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(230mg，2mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(128mg，22％)。MS(ISP)385.2[(M+H)+]，387[(M+2+H)+]；mp 246℃。
实施例234
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例C.28步骤7)(204mg，0.48mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(101mg，0.85mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(40mg，20％)。MS(ISP)419.1[(M+H)+]。
实施例235
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例C.22步骤9)(300mg，0.7mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(93mg，0.8mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(230mg，78％)。MS(ISP)447.2[(M+H)+]；mp 243-245℃。
实施例236
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例C.26步骤11)(457mg，1mmol)和5-乙炔基-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例D.3)(243mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以淡黄色固体形式被获得(210mg，41％)。MS(ISP)517.1[(M+H)+]；mp 261-263℃。
实施例237
5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.24)(300mg，1.0mmol)和可商购获得的2-氨基-5-碘吡啶(230mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以白色固体形式被获得(210mg，53％)。MS(ISP)379.2[(M+H)+]；mp 241-244℃。
实施例238
5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.24)(300mg，1.0mmol)和可商购获得的2-氨基-5-碘嘧啶 (230mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(270mg，67％)。MS(ISP)380.3[(M+H)+]；mp 244-246℃。
实施例239
5-[8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由8-氟-3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.29步骤6)(350mg，0.85mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(122mg，0.85mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(130mg，38％)。MS(ISP)397.2[(M+H)+]；mp 281-282℃。
实施例240
5-[8-氟-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由8-氟-3-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.29步骤6)(350mg，0.85mmol)和5-乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2)(122mg，0.85mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(116mg，29％)。MS(ISP)398.2[(M+H)+]；mp 286℃。
实施例241
5-[6-(4-氯-苯基)-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由6-(4-氯-苯基)-8-氟-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.30步骤2)(300mg，0.8mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(114mg，0.8mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(170mg，58％)。MS(ISP)363.2[(M+H)+]，365[(M+2+H)+]；mp 259℃。
实施例242
5-[6-(4-氯-苯基)-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由6-(4-氯-苯基)-8-氟-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例C.30步骤2)(300mg，0.8mmol)和5-乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2)(115mg，0.8mmol)制备标题化合物。其以灰白色固体形式被获得(101mg，34％)。MS(ISP)364.1[(M+H)+]，366[(M+2+H)+]；mp 279-280℃。
实施例243
5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基]-嘧啶 -2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例C.26步骤11)(457mg，1mmol)和5-乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2)(155mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以淡黄色固体形式被获得(50mg，11％)。MS(ISP)449.2[(M+H)+]；mp 220-221℃。
实施例244
N-乙酰基-N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基}-乙酰胺
将在乙酸酐(5mL)中的5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺(实施例205)(250mg，0.5mmol)回流2小时。将反应混合物倒在水(200mL)上并在23℃下搅拌30分钟。将沉淀物包被在硅胶上，然后通过快速色谱法纯化，用正-庚烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(145mg，49％)。MS(ISP)533.2[(M+H)+]；mp253-254℃。
实施例245
N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基}-乙酰胺
将N-乙酰基-N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基}-乙酰胺(实施例244)(56mg，0.1mmol)溶解在氨(200uL)和THF(5mL)中，在23℃下搅拌15分钟，然后加入1N HCl和水直至pH＝1.过滤出产物，用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为黄色固体(49mg，95％)。MS(ISP)491.2[(M+H)+]；mp 293℃。
实施例246
6-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-哒嗪-3-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355g，1.0mmol)和可商购获得的6-溴-3-哒嗪胺(226mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(270mg， 60％)。MS(ISP)449.2[(M+H)+]；mp 214-216℃。
实施例247
6-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-哒嗪-3-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(322mg，1mmol)和可商购获得的6-溴-3-哒嗪胺(226mg，1.3mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(210mg，51％)。MS(ISP)415.1[(M+H)+]，417[(M+2+H)+]；mp 247-248℃。
实施例248
7-二氟甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和1-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-4-甲基-哌嗪(实施例B.50)(163mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(220mg，76％)。MS(EI)581.1[(M)+]；mp 214℃。
实施例249
3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和1-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-4-甲基-哌嗪(实施例B.50)(163mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(210mg，70％)。MS(EI)599.1[(M)+]；mp 191℃。
实施例250
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.49)(157mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(180mg，63％)。MS(ISN)568.2[(M-H)-]；mp 170℃。
实施例251
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.49)(157mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(210mg，71％)。MS(ISN)586.1[(M-H)-]；mp197℃。
实施例252
7-二氟甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和1-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-4-甲基-哌嗪(实施例B.50)(163mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(200mg，69％)。MS(EI)581.1[(M)+；mp 226℃。
实施例253
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.49)(157mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(170mg，60％)。MS(ISP)570.2[(M+H)+]；mp 132℃。
实施例254
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的6-氨基-3- 溴-吡啶(87mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(48mg，22％)。MS(EI)429.1[(M)+]；mp 164℃。
实施例255
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.16)(159mg，0.5mmol)和1-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-4-甲基-哌嗪(实施例B.50)(163mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(200mg，71％)。MS(ISP)562.3[(M+H)+]；mp 191℃。
实施例256
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.16)(159mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.49)(157mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(200mg，73％)。MS(ISN)548.1[(M-H)-]；mp149℃。
实施例257
5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(168mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.49)(157mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(200mg，70％)。MS(ISN)566.2[(M-H)-]；mp 179℃。
实施例258
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.11)(168mg，0.5mmol)和1-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-4-甲基-哌嗪(实施例B.50)(163mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(220mg，76％)。MS(ISP)580.0[(M+H)+]；mp 229℃。
实施例259
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的6-氨基-3-溴-吡啶(87mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(19mg，9％)。MS(ISP)447.9[(M+H)+]；mp 177℃。
实施例260
3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和4-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例B.52)(206mg，0.5mmol)进行制备，随后于0℃下用TFA在二氯甲烷中裂解保护基，得到标题化合物。其以橙色固体形式被获得(145mg，50％)。MS(ISP)586.1[(M+H)+]；mp 223℃。
实施例261
3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和4-(5-溴-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例B.52)(206mg，0.5mmol)进行制备，随后于0℃下用TFA在二氯甲烷中裂解保护基，得到标题化合物。其以橙色固体形式被获得(96mg，33％)。MS(ISP)586.1[(M+H)+]；mp 160℃。
实施例262
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩 -2-磺酸(2-氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和[2-(5-溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B.51)(193mg，0.5mmol)进行制备，随后于0℃下用TFA在二氯甲烷中裂解保护基，得到标题化合物。其以黄色固体形式被获得(89mg，32％)。MS(ISN)558.0[(M-H)-]；mp 196℃。
实施例263
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和[2-(5-溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B.51)(193mg，0.5mmol)进行制备，随后于0℃下用TFA在二氯甲烷中裂解保护基，得到标题化合物。其以橙色固体形式被获得(158mg，56％)。MS(ISN)558.0[(M-H)-]；mp 161℃。
实施例264
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.53)(165mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(210mg，72％)。MS(ISP)587.1[(M+H)+]；mp 174℃。
实施例265
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.15)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺(实施例B.54)(158mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(230mg，80％)。MS(ISN)571.0[(M-H)-]；mp 153℃。
实施例266
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.53)(165mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(61mg，20％)。MS(EI)604.1[(M)+]；mp 129℃。
实施例267
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.18)(130mg，0.37mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.49)(115mg，0.37mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(150mg，70％)。MS(ISN)586.0[(M-H)-]；mp178℃。
实施例268
8-吡啶-3-基乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶
按照一般操作方法II由8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.18)(130mg，0.37mmol)和可商购获得的3-溴-吡啶(58mg，0.37mmol)制备标题化合物。其以深红色固体形式被获得(54mg，34％)。MS(ISP)433.0[(M+H)+]；mp 199℃。
实施例269
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.53)(165mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以淡棕 色固体形式被获得(78mg，27％)。MS(ISP)587.1[(M+H)+]；mp 122℃。
实施例270
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺(实施例B.54)(158mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以淡棕色固体形式被获得(53mg，18％)。MS(ISN)571.0[(M-H)-]；mp152℃。
实施例271
5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.10)(178mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺(实施例B.54)(158mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(117mg，40％)。MS(ISN)589.3[(M-H)-]；mp210℃。
实施例272
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(实施例B.55)(167mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(115mg，38％)。MS(ISN)606.2[(M-H)-]；mp 170℃。
实施例273
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡 唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(实施例B.x)(实施例B.56)(167mg，0.5mmol)进行制备，随后于0℃下用TFA在二氯甲烷中裂解保护基，得到标题化合物。其以橙色固体形式被获得(132mg，43％)。MS(ISN)606.2[(M-H)-]；mp 177℃。
实施例274
5-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由4-二氟甲基-8-乙炔基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.31)(190mg，0.56mmol)和可商购获得的5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺(153mg，0.56mmol)制备标题化合物。其以棕色固体形式被获得(192mg，64％)。MS(ISN)527.1[(M-H)-]；mp 149℃。
实施例275
5-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由4-二氟甲基-8-乙炔基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.31)(190mg，0.56mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(136mg，0.56mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(236mg，84％)。MS(ISN)497.1[(M-H)-]；mp 223℃。
实施例276
4-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由4-二氟甲基-8-乙炔基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.31)(190mg，0.56mmol)和可商购获得的4-溴-苯磺酰胺(133mg，0.56mmol)制备标题化合物。其以棕色固体形式被获得(184mg，66％)。MS(ISN)491.2[(M-H)-]；mp 282℃。
实施例277
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(实施例B.55)(167mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(96mg，33％)。MS(ISN)588.2[(M-H)-]；mp 141℃。
实施例278
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(实施例B.56)(167mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(139mg，47％)。MS(ISN)588.0[(M-H)-]；mp 152℃。
实施例279
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-3-基酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酸吡啶-3-基酰胺[CAS-No.439934-18-6](160mg，0.5mmol)进行制备，随后于0℃下用TFA在二氯甲烷中裂解保护基，得到标题化合物。其以黄色固体形式被获得(200mg，67％)。MS(ISN)592.1[(M-H)-]；mp 248℃。
实施例280
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基酰胺(实施例B.57)(160mg，0.5mmol)进行制备，随后于0℃下用TFA在二氯甲烷中裂解保护基，得到标题化合物。其以橙色固体形式被获得(160mg，54％)。MS(ISN)592.1[(M-H)-]；mp 209℃。
实施例281
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-3-基酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的5-溴-噻吩-2-磺酸吡啶-3-基酰胺[CAS-No.439934-18-6](160mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(220mg，76％)。MS(ISN)574.1[(M-H)-]；mp 226℃。
实施例282
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基酰胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基酰胺(实施例B.57)(160mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(140mg，49％)。MS(ISN)574.1[(M-H)-]；mp 215℃。
实施例283
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺(实施例B.58)(181mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(120mg，38％)。MS(ISN)634.0[(M-H)-]；mp200℃。
实施例284
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.17)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的6-氨基-3-溴-吡啶(86mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以深红色固体形式被获得(70mg，31％)。MS(EI)448.1 [(M+)]；mp 225℃。
实施例285
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由8-乙炔基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.18)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴-嘧啶(87mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以深红色固体形式被获得(92mg，41％)。MS(EI)447.1[(M+)]；mp 294℃。
实施例286
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡嗪-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(178mg，0.5mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴-吡嗪(87mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(63mg，28％)。MS(EI)448.0[(M)+]；mp 200℃。
实施例287
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡嗪-2-基胺
按照一般操作方法II由7-二氟甲基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.2)(169mg，0.5mmol)和可商购获得的2-氨基-5-溴-吡嗪(87mg，0.5mm0l)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(53mg，25％)。MS(ISP)431.2[(M+H+)]；mp 233℃。
实施例288
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(710mg，2.0mmol)和可商购获得的5-溴-2-氰 基-吡啶(366mg，2.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(730mg，80％)。MS(EI)457.1[(M)+]；mp 212℃。
实施例289
5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.32)(236mg，0.5mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(59mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以红色固体形式被获得(165mg，71％)。MS(EI)461.1[(M)+]；mp 201℃。
实施例290
5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.32)(236mg，0.5mmol)和5-乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2)(60mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(139mg，60％)。MS(EI)462.1[(M)+]；mp 240℃。
实施例291
N-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻唑-2-基}-乙酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.1)(355mg，1.0mmol)和N-(5-碘-噻唑-2-基)-乙酰胺[CAS-No.252662-43-4](268mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(240mg，48％)。MS(EI)495.1[(M)+]；mp 302℃。
实施例292
4-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(92mg，0.25mmol)和4-乙炔基-苯磺酰胺(45mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(52mg，49％)。MS(ISP)423.3[(M+H)+]；mp 230-233℃。
5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
通过应用与实施例C.12步骤1-2中所述的操作方法类似的方法获得标题化合物，但是在步骤1中，用7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5步骤2)代替7-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。黄色固体。MS(ISP)370.0[(M+H)+]；mp 147-148℃。
实施例293
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7)(82mg，0.25mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(43mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(9mg，9％)。MS(ISP)420.2[(M+H)+]；mp 228-231℃。
实施例294
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(73mg，0.25mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(43mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(14mg，15％)。MS(ISP)386.3[(M+H)+]；mp 233-235℃。
实施例295
5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例292)(185mg，0.5mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(59mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(113mg，63％)。MS(ISP)360.0 [(M+H)+]；mp 244-246℃。
实施例296
2-[5-(4-氯-苯基)-3-(4-羟甲基-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇
按照一般操作方法II由2-[5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 -7-基]-丙-2-醇(实施例C.13)(78mg，0.25mmol)和4-溴苄醇(47mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(16mg，15％)。MS(ISP)418.1[(M+H)+].
实施例297
5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例292)(185mg，0.5mmol)和5-乙炔基-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例D.3)(94mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(94mg，44％)。MS(ISP)429.5[(M+H)+]。
实施例298
[3-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇
按照一般操作方法II由[5-(4-氯-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇(实施例C.14步骤2)(193mg，0.5mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(59mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(111mg，59％)。MS(ISP)376.4[(M+H)+]；mp 215-217℃。
实施例299
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-7-羟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-丙-2-醇
按照一般操作方法II由[5-(4-氯-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲醇(实施例C.14步骤2)(193mg，0.5mmol)和2-(4-乙炔基-苯基)-丙-2-醇(实施例D.4)(80mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(97mg，46％)。MS(ISP)418.1[(M+H)+]；mp 118-120℃。
实施例300
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-丙-2-醇
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5步骤4)(198mg，0.5mmol)和2-(4-乙炔基-苯基)-丙-2-醇(实施例D.4)(80mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(143mg，67％)。MS(ISP)428.3[(M+H)+]；mp 148-150℃。
实施例301
2-{4-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯基}-丙-2-醇
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例292)(185mg，0.5mmol)和2-(4-乙炔基-苯基)-丙-2-醇(实施例D.4)(80mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(94mg，47％)。MS(ISP)402.3[(M+H)+]；mp 112-115℃。
实施例302
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.12)(151mg，0.5mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(87mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(37mg，19％)。MS(ISP)394.0[(M+H)+]。
实施例303
5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.6)(37mg，0.17mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酰胺(35mg，0.17mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(45mg，74％)。MS(ISP)415.0[(M+H)+]。
实施例304
5-[5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-乙基-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(96mg，0.25mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(30mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(41mg，44％)。MS(ISP)374.3[(M+H)+]；mp 205-206℃。
5-(4-氯-苯基)-7-乙基-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
通过应用与实施例C.5，步骤3-4中所述的操作方法类似的方法获得标题化合物，但是在步骤3中，用乙基氯化镁代替环丙基溴化镁。黄色固体。 MS(ISP)383.9[(M+H)+]；mp 150-152℃。
实施例305
5-[5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(99mg，0.25mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(30mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(48mg，50％)。MS(ISP)388.4[(M+H)+]；mp 215-217℃。
5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
通过应用与实施例C.5，步骤3-4中所述的操作方法类似的方法获得标题化合物，但是在步骤3中，用丙基氯化镁代替环丙基溴化镁。黄色固体。MS(ISP)398.0[(M+H)+]；mp 108-110℃。
实施例306
4-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯甲酰胺
通过使5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5步骤4)(792mg，2.0mmol)与4-乙炔基-苯甲酸乙酯(350mg，2.0mmol)按照一般操作方法II反应、随后将所获得的产物在1M NH3/THF-MeOH(1∶1)中的混悬液加热至60℃达75小时来制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(6mg，14％)。MS(ISP)427.3[(M+H)+]；mp 214-216℃。
实施例307
5-[7-叔-丁基-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由7-叔-丁基-5-(4-氯-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(70mg，0.17mmol)和5-乙炔基-噻吩-2-磺酰胺(实施例D.3)(32mg，0.17mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(28mg，28％)。MS(ISP)471.1[(M+H)+]；mp 253-255℃。
7-叔-丁基-5-(4-氯-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(S668)的制备
通过应用与实施例C.5步骤3-4中所述的操作方法类似的方法获得标 题化合物，但是在步骤3中，用叔-丁基氯化镁/Et2O代替环丙基溴化镁/THF。黄色固体。MS(ISP)412.1[(M+H)+]。
实施例308
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.12)(75mg，0.25mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺(实施例B.53)(79mg，0.25mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(99mg，74％)。MS(ISP)537.3[(M+H)+]；mp148-152℃。
实施例309
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.12)(75mg，0.25mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.59)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(87mg，68％)。MS(ISP)503.3[(M+H)+]；mp 162-164℃。
实施例310
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.33步骤1)(195mg，0.5mmol)和5-乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例D.1)(59mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(101mg，53％)。MS(ISP)380.0[(M+H)+]；mp 213-214℃。
实施例311
5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺
按照一般操作方法II由3-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.33)(144mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸酰胺(121mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(153mg，68％)。MS (ISP)449.3[(M+H)+]；mp 224-226℃。
实施例312
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(322mg，1.0mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(173mg，1.0mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(71mg，17％)。MS(ISP)41 4.3[(M+H)+]。
实施例313
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5步骤4)(198mg，0.5mmol)和5-乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2步骤2)(60mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(88mg，46％)。MS(ISP)387.1[(M+H)+]；mp 243-246℃。
实施例314
5-[7-环丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由7-环丙基-3-碘-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.7步骤4)(215mg，0.5mmol)和5-乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2步骤2)(60mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(59mg，28％)。MS(ISP)421.1[(M+H)+]。
实施例315
5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由3-碘-7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.12步骤2)(202g，0.5mmol)和5-乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2，步骤2)(60mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(90mg，46％)。MS(ISP)395.0[(M+H)+]；mp 246-248℃。
实施例316
5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-碘-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例292)(185mg，0.5mmol)和5-乙炔基-嘧啶-2-基胺(实施例D.2步骤2)(60mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(80mg，44％)。MS(ISP)361.4[(M+H)+]；mp 280-282℃。
实施例317
5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-嘧啶-2-基胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-3-乙炔基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.4)(161mg，0.5mmol)和2-氨基-5-碘吡啶(111mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以橙色固体形式被获得(77mg，37％)。MS(ISP)415.1[(M+H)+]；mp 303-305℃。
实施例318
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺
按照一般操作方法II由5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-3-乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例C.5)(147mg，0.5mmol)和5-溴-噻吩-2-磺酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺(实施例B.60)(174mg，0.5mmol)制备标题化合物。其以黄色固体形式被获得(112mg，40％)。MS(ISP)560.2[(M+H)+]；mp 172-174℃。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
实施例I
用常规方法制备下列组合物的片剂：
                  mg/片
活性成分          100
粉状乳糖          95
白玉米淀粉        35
聚乙烯吡咯烷酮    8
羧甲基淀粉钠    10
硬脂酸镁        2
片重            250
实施例II
用常规方法制备下列组合物的片剂：
                mg/片
活性成分          200
粉状乳糖          100
白玉米淀粉        64
聚乙烯吡咯烷酮    12
羧甲基淀粉钠      20
硬脂酸镁          4
片重              400
实施例III
制备下列组合物的胶囊剂：
                  mg/胶囊
活性成分        50
结晶乳糖        60
微晶纤维素      34
滑石粉          5
硬脂酸镁        1
胶囊填充重量    150
将具有合适粒径的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，过筛，然后混入滑石粉和硬脂酸镁。将终混合物填充到合适大小的硬明胶胶囊中。

Claims (32)

1.通式(I)的化合物：
Figure FSB00000116650400011
其中
E和J是N，G是C，且L或M中的一个是N，另一个是CH；
或者L和G是N，E是C，且J和M是CH；
R1是H、卤素、CF3、CHF2或C1-6-烷基；
R2是H、卤素、C1-6-烷基、CF3或CHF2；
R3是直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，它们任选地被1-6个F取代；
A选自由任选地被1-4个Ra取代的芳基或5或6-元杂芳基组成的组，所述芳基是苯基或萘基，所述5或6-元杂芳基是具有5或6个环原子且含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳族基团；
Ra是卤素；NReRf；CO-NRbRc、SO2-NRbRc；
Rb和Rc可以相同或不同，并且选自由下列基团组成的组：
H；
任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-6-烷基，所述取代基是羟基；
或者Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成4-6个环成员的杂环，所述杂环是1-哌嗪基并且可以被C1-6-烷基取代，
Re和Rf是H；
以及其可药用盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中
E和J是N，G是C，且L或M中的一个是N，另一个是CH；
或者L和G是N，E是C，且J和M是CH；
R1是H、卤素、CF3、CHF2或C1-6-烷基；
R2是H、卤素、C1-6-烷基、CF3或CHF2；
R3是直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，它们任选地被1-6个F取代；
A选自由任选地被1-4个Ra取代的芳基或5或6-元杂芳基组成的组，所述芳基是苯基或萘基，所述5或6-元杂芳基式具有5或6个环原子且含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳族基团；
Ra是F、氨基或SO2-NRdRe；
Rd和Re可以相同或不同，并且选自由下列基团组成的组：
H；
任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-6-烷基，所述取代基是羟基；
或者Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成4-6个环成员的杂环，所述杂环是1-哌嗪基并且可以被C1-6-烷基取代；
以及其可药用盐。
3.权利要求1或2中任意一项的化合物，其是通式(Ia)的化合物：
Figure FSB00000116650400021
其中
L或M中的一个是N，另一个是CH；
且R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义。
4.权利要求3的化合物，其是通式(Ia1)的化合物：
Figure FSB00000116650400031
其中R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义。
5.权利要求4的化合物，其中A选自由下列基团组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和噻吩-2-基，它们任选地被1-4个Ra取代。
6.权利要求5的化合物，其中A是苯基。
7.权利要求6的化合物，其中其选自由下列化合物组成的组：
3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2，4-二氟-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-氟-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-3-氟-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2-氟-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2-氟-苯磺酰胺；
4-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2，4-二氟-5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N，N-二甲基-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-甲基-4-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
N-甲基-3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-N-甲基-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
3-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[7-二氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺。
8.权利要求5的化合物，其中A是吡啶-2-基。
9.权利要求8的化合物，其中其是5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-2-基胺。
10.权利要求5的化合物，其中A是吡啶-3-基。
11.权利要求10的化合物，其中其选自由下列化合物组成的组：
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基)-酰胺。
12.权利要求5的化合物，其中A是噻吩-2-基。
13.权利要求12的化合物，其中其选自由下列化合物组成的组：
5-[5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[7-环丙基-5-(3，4-二氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-二氟甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-二氟甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基乙炔基]-7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
14.权利要求1的化合物，其是通式(Ia2)的化合物：
Figure FSB00000116650400061
其中R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义。
15.权利要求14的化合物，其中A是苯基。
16.权利要求15的化合物，其中其选自由下列化合物组成的组：
2，4-二氟-5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺；
4-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
4-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-苯磺酰胺。
17.权利要求14的化合物，其中A是噻吩-2-基。
18.权利要求17的化合物，其中其选自由下列化合物组成的组：
5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺；
5-[4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸酰胺。
19.权利要求1的化合物，其是通式(Ib)的化合物：
Figure FSB00000116650400071
其中R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义。
20.权利要求19的化合物，其中A是苯基。
21.权利要求20的化合物，其中其选自由下列化合物组成的组：
4-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
2，4-二氟-5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
3-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺。
22.一种化合物，其选自由下列化合物组成的组：
2-甲基-5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-苯磺酰胺；
5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-2-甲基-苯磺酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸吡啶-4-基酰胺；
5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基乙炔基]-噻吩-2-磺酸(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺。
23.制备权利要求4至13中任意一项的式(Ia1)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
使式(VIIIb)的化合物
Figure FSB00000116650400081
与式(XV)的化合物反应，
Figure FSB00000116650400082
其中，
R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义，且Z是溴、碘或三氟甲磺酰氧基；
得到式(Ia1)的化合物，和
如果需要，将式(Ia1)的化合物转化成其可药用的加成盐。
24.制备权利要求4至13中任意一项的式(Ia1)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
使式(VI)的化合物
Figure FSB00000116650400083
与式(XVI)的化合物反应，
其中，
R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义，
Riv是I或Br；
得到式(Ia1)的化合物，和
如果需要，将式(Ia1)的化合物转化成其可药用的加成盐。
25.制备权利要求19至21中任意一项的式(Ib)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
使式(XXVI)的化合物
Figure FSB00000116650400091
与式(XV)的化合物反应，
Figure FSB00000116650400092
其中，
R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义，且Z是溴、碘或三氟甲磺酰氧基；
得到式(Ib)的化合物，和
如果需要，将式(Ib)的化合物转化成其可药用的加成盐。
26.制备权利要求14至18中任意一项的式(Ia2)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
使式(XXXIV)的化合物
Figure FSB00000116650400093
与式(XV)的化合物反应，
Figure FSB00000116650400094
其中，
R1、R2、R3和A如权利要求1中所定义，且Z是溴、碘或三氟甲磺酰氧基；
得到式(Ia2)的化合物，和
如果需要，将式(Ia2)的化合物转化成其可药用的加成盐。
27.含有权利要求1至22中任意一项的化合物的药物组合物，其用于预防或治疗mGluR2活化在其中发挥作用或其中涉及mGluR2活化的疾病或病症。
28.权利要求27的药物组合物，其用于预防或治疗急性和/或慢性神经障碍。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述神经障碍选自精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆减退和神经胶质瘤。
30.权利要求1至22中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防mGluR2活化在其中发挥作用或其中涉及mGluR2活化的疾病或病症。
31.权利要求30的用途，所述药物用于治疗和/或预防急性和/或慢性神经障碍。
32.权利要求31的用途，其中所述神经障碍选自精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆减退和神经胶质瘤。
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