JP2014531466A - 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Yは、N又はCHであるが;但し、U、V又はWの少なくとも1個がNである場合、Yは、CHのみであることができ;
Uは、N又はC−R4であり;
V及びWは、独立して、N又はCHであるが;但し、U、V又はWの1個のみが、同時に窒素であることができ;
R4は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体に関する。
[式中、
Yは、Nであり;
Uは、−CH−又はNであり;
V及びWは、独立して、N又はCHであるが;但し、U、V又はWの1個のみが、同時に窒素であることができ;
R1は、ハロゲンによって場合により置換されているフェニルであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである]
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
3−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
(RS)−2−メチル−ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
2−メチルスルファニル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド
2,2,N−トリメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド
2,2−ジメチル−N−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−プロピオンアミド
2−メトキシ−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
2−メトキシ−2−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
N−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
N−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロピオンアミド、又は
N−[6−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
である。
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
3−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
(RS)−2−メチル−ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
2−メチルスルファニル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−メトキシ−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
2−メトキシ−2−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
N−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド、又は
N−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
である。
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド、又は
2,2,N−トリメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド
である。
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
2,2−ジメチル−N−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−プロピオンアミド、又は
N−[6−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
である。
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
a)式:
で表される化合物と式:
で表される適切な化合物を反応させて、式:
(式中、置換基は、上述したとおりである)
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、又は
b)式:
で表される化合物と式:
で表される適切な化合物を反応させて、式:
(式中、置換基は、上述したとおりである)
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、又は
c)式:
で表される化合物と式:
で表される適切な化合物を反応させて、式:
(式中、置換基は、上述したとおりである)
で表される化合物にする工程、又は
d)式:
で表される化合物と式:
R−hal
で表される適切な化合物を反応させて、式:
(式中、Rは、ハロゲンであり、そして、その他の置換基は、上述したとおりである)
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
実施例1
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
工程1:5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン
ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(480mg、0.68mmol、0.05当量)をTHF(50ml)に溶解した。2−アミノ−5−ヨードピリジン(3g、13.6mmol)及びフェニルアセチレン(2.79g、27.3mmol、2.0当量)を室温で加えた。トリエチルアミン(5.58ml、40.9mmol、3当量)、トリフェニルホスフィン(111mg、0.41mmol、0.03当量)及びヨウ化銅(I)(70mg、0.41mmol、0.03当量)を加え、混合物を65℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液で、そして、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物をジクロロメタンに懸濁し、濾過して、固体を蒸発乾固した。所望の5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(1.6g、収率62%)を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 195.3 (M+H+)
5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例1、工程1)(65mg、0.33mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解した。ピリジン(52mg、53μl、0.67mmol、2当量)及び塩化ピバロイル(48mg、50μl、0.40mmol、1.2当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液で、そして、ジクロロメタン(2回)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン:ジクロロメタン(50:50)で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(40mg、収率43%)を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 279.3 (M+H+)
N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例1、工程1)及び塩化ブチリルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 265.3 (M+H+)
ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例1、工程1)及び塩化バレリルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 279.3 (M+H+)
3−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例1、工程1)及び塩化イソバレロイルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 279.3 (M+H+)
(RS)−2−メチル−ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例1、工程1)及び塩化(RS)−2−メチルバレロイルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 293.3 (M+H+)
2−メチルスルファニル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
工程1:N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−メチルスルファニル−アセトアミド
5−ブロモピリジン−2−アミン(1g、5.78mmol)をDMF(40ml)に溶解し、HATU(2.64g、6.94mmol、1.2当量)を加えた。室温で15分後、ヒューニッヒ塩基(6.0ml、34.7mmol、6当量)及び2−(メチルチオ)酢酸(736mg、6.94mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、飽和Na2CO3溶液で3回、そして、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を1N HCl溶液で3回抽出し、蒸発乾固した。粗生成物をペンタンに懸濁し、濾過して、固体を蒸発乾固した。所望のN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−メチルスルファニル−アセトアミド(312mg、収率21%)を黄色の固体として得た。MS: m/e = 258.9/260.8 (M+H+)
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−メチルスルファニル−アセトアミド(実施例6、工程1)及びフェニルアセチレンから、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 283.1 (M+H+)
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド
工程1:N−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
2−アミノ−5−ブロモピリミジン及び塩化ピバロイルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 258.0/259.9 (M+H+)
N−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(実施例7、工程1)及びフェニルアセチレンから、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 280.1 (M+H+)
2,2,N−トリメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド
工程1:2−メチルスルファニル−5−フェニルエチニル−ピリミジン
ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(120mg、0.16mmol、0.05当量)をTHF(50ml)に溶解し、5−ブロモ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(840mg、4.1mmol)及びフェニルアセチレン(410μl、4.1mmol、1当量)を室温で加えた。トリエチルアミン(1.36ml、12.3mmol、3当量)、トリフェニルホスフィン(28mg、0.12mmol、0.03当量)及びヨウ化銅(I)(19mg、0.08mmol、0.03当量)を加え、混合物を65℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液で1回、そして、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル 100:0→50:50)によって精製した。所望の2−メチルスルファニル−5−フェニルエチニル−ピリミジンを明黄色の固体(400mg、44%)として得た。MS: m/e = 227.3 (M+H+)
2−メチルスルファニル−5−フェニルエチニル−ピリミジン(実施例8、工程1)(360mg、1.60mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、0〜5℃で、3−クロロ過安息香酸(870mg、3.50mmol、2.2当量)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によって精製した。所望の2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−ピリミジンを白色の固体(400mg、97%)として得た。MS: m/e = 259.2 (M+H+)
2−メタンスルホニル−5−フェニルエチニル−ピリミジン(実施例8、工程2)(100mg、0.38mmol)、メチルアミン塩酸塩(52mg、0.77mmol、2当量)及びEt3N(220μl、1.55mmol、4当量)をTHF(1ml)に懸濁し、65℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラム上に直接装填して、ヘプタン:酢酸エチル(100:0→0:100)で溶離させることによって、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望のメチル−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−アミンを白色の固体(38mg、47%)として得た。MS: m/e = 210.2 (M+H+)
メチル−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−アミン(実施例8、工程3)及び塩化ピバロイルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 294.0 (M+H+)
2,2−ジメチル−N−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−プロピオンアミド
トルエン(4ml)中の3−クロロ−6−(フェニルエチニル)ピリダジン(CAS 77778-15-5)(200mg、0.93mmol)及びピバルアミド(113mg、1.12mmol、1.2当量)の懸濁液に、炭酸セシウム(364mg、1.12mmol、1.2当量)を加えた。懸濁液を120℃で20時間加熱し、次に、室温まで放冷した。酢酸エチル(10ml)を加え、不溶性の塩を濾別した。真空下で濃縮した後、残渣を、ヘプタン、続いて、ヘプタン〜60%酢酸エチル/ヘプタン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物19mg(7%)を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 280.2 (M+H+)
2−メトキシ−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例1、工程1)及び塩化2−メトキシアセチルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 267.0 (M+H+)
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
工程1:N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
2−アミノ−5−ブロモピリジン及び塩化ピバロイルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。MS: m/e = 257.1/259.0 (M+H+)
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(実施例11、工程1)及び3−フルオロフェニルアセチレンから、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を黄色の固体として得た。MS: m/e = 297.2 (M+H+)
2−メトキシ−2−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例1、工程1)(100mg、0.515mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、2−メトキシ−2−メチルプロピオン酸(91mg、0.77mmol、1.5当量)、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート(CAS 878-23-9)(211mg、0.77mmol、1.5当量)及びヒューニッヒ塩基(0.26ml、1.54mmol、3当量)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、所望の2−メトキシ−2−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオアミド(70mg、収率46%)を黄色の油状物として得た。MS: m/e = 295.2 (M+H+)
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
工程1:N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
2−アミノ−5−ヨードピリジン及び2−メトキシ−2−メチルプロピオン酸から、実施例12に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。
N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド(実施例13、工程1)及びトリメチルシリルアセチレンから、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS: m/e = 290.8 (M+H+)
2−メトキシ−2−メチル−N−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(実施例13、工程2)(90mg、0.31mmol)をTHF(8ml)に溶解した。1−フルオロ−3−ヨードベンゼン(83mg、0.37mmol、1.2当量)、Et3N(130μl、0.93mmol、3当量)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(11mg、15μmol、0.05当量)及びヨウ化銅(I)(1.8mg、10μmol、0.03当量)を窒素下で加え、混合物を70℃に加熱した。THF中の1M TBAF(370μl、0.37mmol、1.2当量)を70℃で滴下した。反応混合物を70℃で1時間撹拌し、celiteに通して濾過して、濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン:酢酸エチル(100:0→90:10)で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のN−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド(64mg、収率66%)を黄色の油状物として得た。MS: m/e = 313.0 (M+H+)
N−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
2−メトキシ−2−メチル−N−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(実施例13、工程2)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから、実施例13、工程3に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 331.0 (M+H+)
N−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
工程1:3,3,3−トリフルオロ−N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
2−アミノ−5−ヨードピリジン及び3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパン酸から、実施例12に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。m/e = 359.4 (M+H+)
3,3,3−トリフルオロ−N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(実施例15、工程1)及び3−クロロフェニルアセチレンから、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 365.5/367.5 (M+H+)
N−[6−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
工程1:N−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
3−アミノ−6−クロロピリダジン及び塩化ピバロイルから、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/e = 214.2/216.2 (M+H+)
N−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(実施例16、工程1)及び3−クロロフェニルアセチレンから、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 314.5/316.5 (M+H+)
細胞内Ca2+動員アッセイ
ヒトmGlu5a受容体をコードするcDNAを安定的にトランスフェクトされたモノクローナルHEK−293細胞株を生成した;mGlu5陽性アロステリックモジュレーター(PAM)を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対PAM活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル(Freshney, 2000)に従って、1mMグルタミン、10%(v/v)加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mlハイグロマイシン及び15μg/mlブラストサイジンを補充した高グルコースのダルベッコ変法イーグル培地中で培養した(全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen, Basel, Switzerland社製)。
下記の組成の錠剤を常法により製造する:
mg/1錠あたり
活性成分 100
粉末乳糖 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
カルボキシメチルスターチNa 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
Claims (18)
- 式I:
[式中、
Yは、N又はCHであるが;但し、U、V又はWの少なくとも1個がNである場合、Yは、CHのみであることができ;
Uは、N又はC−R4であり;
V及びWは、独立して、N又はCHであるが;但し、U、V又はWの1個のみが、同時に窒素であることができ;
R4は、水素、メチル又はハロゲンであり;
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 請求項1に記載の式Iに包含される、式I−1:
[式中、
Yは、Nであり;
Uは、−CH−又はNであり;
V及びWは、独立して、N又はCHであるが;但し、U、V又はWの1個のみが、同時に窒素であることができ;
R1は、ハロゲンによって場合により置換されているフェニルであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである]
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 化合物が、下記:
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
3−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
(RS)−2−メチル−ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
2−メチルスルファニル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド
2,2,N−トリメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド
2,2−ジメチル−N−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−プロピオンアミド
2−メトキシ−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
2−メトキシ−2−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
N−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
N−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロピオンアミド、又は
N−[6−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の式Iに包含される式I−1のエチニル誘導体。 - 請求項1に記載の式Iに包含される、式IA:
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 化合物が、下記:
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
3−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−ブチルアミド
(RS)−2−メチル−ペンタン酸(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アミド
2−メチルスルファニル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−メトキシ−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
2−メトキシ−2−メチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
N−[5−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
N−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド、又は
N−[5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリジン−2−イル]−3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
である、請求項1及び4に記載の式IAのエチニル誘導体。 - 請求項1に記載の式Iに包含される、式IB:
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 化合物が、下記:
2,2−ジメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド、又は
2,2,N−トリメチル−N−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−プロピオンアミド
である、請求項1及び6に記載の式IBのエチニル誘導体。 - 請求項1に記載の式Iに包含される、式ID:
[式中、
R1は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3又はS−低級アルキルであり;
R3/R3’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか;
又はR3及びR3’は、一緒になって、C3−5−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する]
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 化合物が、下記:
2,2−ジメチル−N−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−プロピオンアミド、又は
N−[6−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
である、請求項1及び8に記載の式IDのエチニル誘導体。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iの化合物の調製プロセスであって、下記の変法:
a)式:
で表される化合物と式:
で表される適切な化合物を反応させて、式:
(式中、置換基は、上述したとおりである)
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、又は
b)式:
で表される化合物と式:
で表される適切な化合物を反応させて、式:
(式中、置換基は、上述したとおりである)
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、又は
c)式:
で表される化合物と式:
で表される適切な化合物を反応させて、式:
(式中、置換基は、上述したとおりである)
で表される化合物にする工程、又は
d)式:
で表される化合物と式:
R−hal
で表される適切な化合物を反応させて、式:
(式中、Rは、ハロゲンであり、そして、その他の置換基は、上述したとおりである)
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含むプロセス。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1つ及びその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、又はエナンチオマーとして純粋な形態;及びその薬学的に許容しうる塩として適用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- mGluR5受容体のアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱性X症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項14に記載の化合物の使用。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱性X症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱性X症候群又は自閉症の処置のための方法であって、有効量の請求項1〜9のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
- 本明細書に記載される発明。
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