PT2763969E - Derivados etinílicos como moduladores do receptor metabotrópico do glutamato - Google Patents

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Eric Vieira
Georg Jaeschke
Lothar Lindemann
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Heinz Stadler
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS ETINÍLICOS COMO MODULADORES DO RECEPTOR METABOTRÓPICO DO GLUTAMATO"
A invenção presente diz respeito a derivados etinilicos com as fórmulas IA, IB e ID
em que R1 seja fenilo ou heteroarilo, que sejam substituídos opcionalmente com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; R seja hidrogénio ou alquilo inferior; R2 seja hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 ou S-alquilo inferior; R3/R3'sejam independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; ou R3 e R3 formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano ou oxetano; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma mistura racémica, ou o seu correspondente enantiómero e/ou isómero óptico e/ou estereoisómero, com a excepção de N-(5-((lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)etinil)piridina-2-il)acetamida.
Verificou-se agora surpreendentemente que os compostos com as fórmulas gerais IA, IB e ID são moduladores alostéricos do receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 5 (mGluR5).
No sistema nervoso central (SNC) a transmissão dos estímulos ocorre através da interacção de um neurotransmissor, que é enviado por um neurónio, e um neurorreceptor. 0 glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro e desempenha um papel único numa série de funções do sistema nervoso central (SNC). Os receptores de estímulos dependentes de glutamato são divididos em dois grupos principais. 0 primeiro grupo principal, nomeadamente os receptores ionotrópicos, forma canais iónicos controlados por ligandos. Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) pertencem ao segundo grupo principal e, além disto, pertencem à família dos receptores acoplados a proteína G.
Neste momento, são conhecidos oito membros diferentes destes mGluR e de entre eles, alguns até parecem ter subtipos. Consoante a homologia entre as suas sequências, os seus mecanismos de transdução de sinais e a sua selectividade para agonistas, estes oito receptores podem ser subdivididos em três subconjuntos: o mGluRl e o mGluR5 pertencem ao grupo I, o mGluR2 e o mGluR3 pertencem ao grupo II e o mGluR4, o mGluR6, o mGluR7 e o mGluR8 pertencem ao grupo III.
Os ligandos dos receptores metabotrópicos de glutamato que pertencem ao primeiro grupo podem ser utilizados para o tratamento ou para a prevenção de patologias agudas e/ou patologias neurológicas crónicas tais como psicose, epilepsia, esquizofrenia, doença de Alzheimer, patologias cognitivas e défices de memória, bem como dor aguda e crónica.
Outras indicações tratáveis a este respeito são uma função cerebral restrita provocada por operações de Ponte de Safena ou transplantes, fornecimento deficiente de sangue ao cérebro, lesões na medula espinal, lesões na cabeça, hipoxia provocada pela gravidez, paragem cardíaca e hipoglicemia. São indicações tratáveis adicionais a isquemia, a coreia de Huntington, a esclerose amiotrófica lateral (ALS), a demência provocada pela SIDA, as lesões oculares, a retinopatia, o parkinsonismo idiopático ou o parkinsonismo provocado por medicamentos bem como estados que levem a funções com deficiência em glutamato, tais como por exemplo espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, vicio da nicotina, vicio de opióides, ansiedade, vómitos, disquinesia e depressões.
As patologias mediadas completamente ou em parte por mGluRõ são por exemplo processos degenerativos agudos, traumáticos e crónicos do sistema nervoso, tais como doença de Alzheimer, demência senil, doença de Parkinson, coreia de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como a esquizofrenia e a ansiedade, depressão, dor e dependência de drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Uma nova via para desenvolver moduladores selectivos é o de identificar compostos que actuam por um mecanismo alostérico, modulando o receptor por ligação a um local diferente do local de ligação ortostérico altamente conservado. Os moduladores alostéricos de mGluR5 surgiram recentemente na qualidade de novas entidades farmacêuticas proporcionando esta alternativa atraente. Os moduladores alostéricos foram descritos, por exemplo, nos WO 2008/151.184, WO 2006/048.771, WO 2006/129.199 e WO 2005/044.797 e em Molecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005.
Nos últimos anos têm surgido vantagens significativas na compreensão da patofisiologia de diversas patologias no desenvolvimento do cérebro, sugerindo que a síntese proteica nas sinapses é despoletada pela activação dos receptores metabotrópicos do grupo I. Estas patologias incluem a síndrome de X frágil, o autismo, o autismo idiopático, a patologia complexa tuberous sclerosis, a neurof ibromatose de tipo 1 ou a síndrome de Rett (Annu. Rev. Med., 2011, 62, 31.1 - 31.19 e Neuroscience 156, 2008, 2 0 3-215,) .
Estão descritos no estado da técnica os moduladores alostéricos positivos. Eles são compostos que não activam directamente os receptores, por si próprios, mas potenciam fortemente as respostas estimuladas por agonistas, aumentam a potência e maximizam a eficiência. A ligação destes compostos aumenta a afinidade de um agonista de um local do glutamato no seu local de ligação do terminal N extracelular. A modulação alostérica é portanto um mecanismo atraente para incrementar uma activação fisiológica apropriada do receptor. Existem poucos moduladores selectivos alostéricos para o receptor mGluR5. Os moduladores convencionais do receptor mGluR5 tipicamente não têm uma solubilidade satisfatória em fase aquosa e exibem uma fraca biodisponibilidade por via oral.
Portanto, subsiste uma necessidade de compostos que ultrapassem estas deficiências e que proporcionem de um modo eficaz moduladores alostéricos selectivos para o receptor mGluR5.
Distinguem-se os compostos com as fórmulas IA, IB e IC por possuírem propriedades terapêuticas valiosas. Eles podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção de patologias, relacionadas com os moduladores alostéricos para o receptor mGluR5.
As indicações mais preferidas para compostos que são moduladores alostéricos são a esquizofrenia e o conhecimento. A invenção presente diz respeito a compostos com as fórmulas IA, IB e IC e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a casos em que isto se aplique a misturas de enantiómeros ou de diastereómeros ou às correspondentes formas enantiomericamente ou diastereomericamente puras, a estes compostos na qualidade de substâncias activas do ponto de vista farmacêutico, aos processos para a sua produção bem como à sua utilização no tratamento ou na prevenção de patologias, relacionadas com moduladores alostéricos do receptor mGluRó, tais como a esquizofrenia, o conhecimento, a síndrome de X frágil ou o autismo, e a composições farmacêuticas contendo os compostos com a fórmula IA, IB ou ID.
As seguintes definições dos termos gerais utilizados na descrição presente aplicam-se independentemente de os termos em questão surgirem por si sós ou em combinação.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "alquilo inferior" denota um grupo saturado, isto é um hidrocarboneto alifático incluindo uma cadeia carbonada linear ou ramificada com 1-4 átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" são metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo. 0 termo "alcoxilo" denota um grupo -0-R' no qual R' seja alquilo inferior tal como se definiu acima. 0 termo "etinilo" denota o grupo -C=c-. 0 termo "heteroarilo" denota um anel aromático com 5 ou 6 membros, contendo pelo menos um heteroátomo N, 0 ou S, por exemplo piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo ou pirazinilo. 0 termo "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" ou "sal de adição a ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico" diz respeito a sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-tolenossulfónico e outros semelhantes.
Uma concretização da invenção são compostos com a fórmula IA
na qual R1 seja fenilo ou heteroarilo, que sejam substituídos opcionalmente com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; R seja hidrogénio ou alquilo inferior; R2 seja hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 ou S-alquilo inferior; R3/R3'sejam independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; ou R3 e R3 formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano ou oxetano; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma sua mistura racémica, ou o seu correspondente enantiómero e/ou isómero óptico e/ou estereoisómero, com excepção da N-(5-((lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)etinil)piridina-2-il)acetamida. São exemplos de compostos com a fórmula IA os seguintes: 2,2-Dimetil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-propionamida N- (5-Feniletinil-piridin-2-il)-butiramida (5-Feniletinil-piridin-2-il)-amida do ácido pentanóico 3-Metil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-butiramida (RS)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-amida do ácido 2-metil-pentanóico 2-Metilsulfanil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-acetamida 2-Metoxi-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-acetamida N- [5- (3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida 2-Metoxi-2-metil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-propionamida N- [5- (3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-2-metoxi-2-metil-propionamida N- [5- (2,5-Difluoro-feniletinil)-piudin-2-il]-2-metoxi-2-metil-propionamida ou N-[5- (3-Cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propionamida.
Uma concretização adicional da invenção são compostos com a formula IB
em que R1 seja fenilo ou heteroarilo, que sejam substituídos opcionalmente com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; R seja hidrogénio ou alquilo inferior; R2 seja hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 ou S-alquilo inferior; R3/R3'sejam independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; ou R3 e R3 formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano ou oxetano; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma sua mistura racémica, ou o seu correspondente enantiómero e/ou isómero óptico e/ou estereoisómero. São exemplos específicos dos compostos com a fórmula IB os seguintes: 2,2-dimetil-N-(5-feniletinil- pirimidin-2-il)-propionamida ou 2,2,N-trimetil-N-(5- feniletinil-pirimidin-2-il)-propionamida.
Uma concretização adicional da invenção são compostos com a fórmula ID
em que R1 seja fenilo ou heteroarilo, que sejam substituídos opcionalmente com halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; R seja hidrogénio ou alquilo inferior; R2 seja hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 ou S-alquilo inferior; R3/R3'sejam independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxilo inferior; ou R3 e R3 formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano ou oxetano; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma sua mistura racémica, ou o seu correspondente enantiómero e/ou isómero óptico e/ou estereoisómero. São exemplos de compostos com a fórmula ID os seguintes: 2,2-dimetil-N-(6-feniletinil-piridazin-3-il)-propionamida ou N- [6-(3-cloro-feniletinil)-piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida. A preparação de compostos com as fórmulas IA, IB e ID da invenção presente pode ser levada a cabo por uma via sintética sequencial ou convergente. Mostram-se sínteses dos compostos da invenção nos esquemas 1 a 4 que se seguem. Os conhecimentos necessários para levar a cabo as reacções e as purificações dos produtos resultantes estão ao alcance dos especialistas da técnica. Os substituintes e os índices utilizados na descrição dos processos que se segue têm os significados que lhes foram atribuídos acima neste documento.
Podem fabricar-se os compostos com as fórmulas IA, IB e ID pelos métodos descritos adiante, pelos métodos incluídos nos exemplos, ou por métodos análogos. As condições reaccionais apropriadas para os diversos passos reaccionais são conhecidas dos especialistas da técnica. A sequência de reacções não se limita à representada nos esquemas, no entanto, dependendo das matérias-primas e da sua reactividade respectiva pode alterar-se livremente a sequência dos passos reaccionais. As matérias-primas encontram-se comercialmente disponíveis, ou então podem ser preparadas por métodos análogos aos métodos apresentados adiante, por métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Os compostos presentes com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por métodos, conhecidos na técnica, por exemplo pela variante do processo descrita adiante, processo este que inclui a) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com um composto adequado com a fórmula
a um composto com a fórmula
em que os substituintes sejam os descritos acima, ou caso tal se pretenda, transformarem-se os compostos obtidos em sais de adição a ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ou b) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com um composto adequado com a fórmula
a compostos com a fórmula
em que os substituintes foram descritos acima, ou caso tal se pretenda, transformarem-se os compostos obtidos em sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ou c) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com um composto adequado com a fórmula
a compostos com a fórmula
em que os substituintes foram descritos acima. A preparação dos compostos com a fórmula I está além disto descrita em mais pormenor nos esquemas 1 a 4 e nos exemplos 1-16.
Nos esquemas, os compostos com a fórmula IA são aqueles em que Y é N, e W e U são CH. Os compostos com a fórmula IB são aqueles em que Y e U são N e W é CH. Os compostos com a fórmula ID são aqueles nos quais Y e W são N e U é CH.
Pode obter-se um composto etinilo com uma das fórmulas IA, IB ou ID por exemplo por acoplamento de Sonogashira de uma amina apropriada 1 com um arilacetileno adequadamente substituído 2 para se obter o correspondente composto de etinilo 3. Acoplando o composto etinilo 3 com um cloreto de acilo adequadamente substituído 4 com uma base tal como piridina num solvente tal como diclorometano, ou acoplando um ácido apropriadamente substituído 5 com uma base tal como Base de Hunig e um reagente de acoplamento de péptidos tal como HATU ou TBTU num solvente tal como DMF obtêm-se os compostos etinilo pretendidos com as fórmulas gerais IA, IB e ID. Também é possível introduzir o substituinte R numa altura posterior por alquilação dos compostos com as fórmulas IA, IB e ID, em que R= H.
Em termos gerais, a sequência de passos utilizados para sintetizar os compostos com as fórmulas IA, IB e ID também pode ser modificada em alguns casos, por exemplo levando a cabo primeiro o acoplamento a amida para se formar um derivado de amida adequadamente substituído 6, seguindo-se o acoplamento de Sonogashira com um arilacetileno adequadamente substituído 2 utilizando processos semelhantes aos descritos no esquema 1. Também se pode levar a cabo a introdução do substituinte R em diversas alturas ao longo da sequência sintética por alquilação do intermediário correspondente em que R= H.
Esquema 3
Pode obter-se um composto etinilpirimidina com a fórmula IB por acoplamento de Sonogashira de um arilacetileno adequadamente substituído 2 com 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidina 7 para se obterem os correspondentes derivados de metanossulfanilo 8. Por oxidação do composto tioéter com um agente oxidante tal como o mCPBA num solvente tal como o diclorometano obtém-se o correspondente derivado sulfonilo 9. Por reacção do derivado sulfonilo com uma amina apropriadamente substituída 10 na presença de uma base tal como trietilamina num solvente tal como THF obtém-se a (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina pretendida 11. Por acoplamento do composto 11 com m cloreto de acilo adequadamente substituído 4 com uma base tal como piridina num solvente tal como diclorometano ou por acoplamento de um ácido adequadamente substit Esquema3 aa base tal como a base de Hunig e um reagente de acoplamento peptídico tal como HATU ou TBTU num solvente tal como DMF obtêm-se os compostos etinilpirimidina pretendidos com a fórmula geral IB.
Esquema 4
Podem obter-se os compostos com a fórmula IA, IB e IC por acoplamento de Sonogashira de um derivado de amina adequadamente substituído 6 com o etiniltrimetilsilano 14 para se obterem os correspondentes derivados de 5-trimetilsilaniletinilo 15. Por acoplamento de Sonogashira com uma dessililação in situ de 15 e um halogeneto de arilo apropriadamente substituído 16 obtêm-se os compostos pretendidos com a fórmula IA, IB e IC (esquema 4).
Lista de Exemplos:
Secção Experimental:
Exemplo 1 2,2-Dimetil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-propionamida
Passo 1: 5-Feniletinil-piridin-2-ilamina
Dissolveu-se dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II) (480 mg, 0,68 mmol, 0,05 equiv.) em 50 mL de THF. (3 g, 13,6 mmol). Adicionaram-se 2-amino-5- iodopiridina e fenilacetileno (2,79 g, 27,3 mmol, 2,0 equiv.) à temperatura ambiente. Adicionaram-se trietilamina (5,58 mL, 40,9 mmol, 3 equiv.), trifenilf osf ina (111 mg, 0,41 mmol, 0,03 equiv.) e iodeto de cobre(I) (70 mg, 0,41 mmol, 0,03 equiv.) e agitou-se a mistura durante 2 horas a 65°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extraiu-se com uma solução saturada de NaHCCh e por três vezes com acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Suspendeu-se o produto em bruto em diclorometano, filtrou-se e evaporou-se o sólido à secura. Obteve-se a 5-feniletinil-piridin-2-ilamina pretendida (1,6 g, 62 % de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 195,3 (M+H+) .
Passo 2: 2,2-Dimetil-N-(5-feniletinil-piridin-2- il)-propionamida
Dissolveu-se 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (Exemplo 1, passo 1) (65 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (3 mL) . Adicionaram-se piridina (52 mg, 53 pL, 0,67 mmol, 2 equiv.) e cloreto de pivaloilo (48 mg, 50 pL, 0,40 mmol, 1,2 equiv.) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional com uma solução 1 N de HC1 e duas vezes com diclorometano. Misturaram-se os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida numa coluna de gel de silica eluindo com heptano:diclorometano a 50:50. Obteve-se a 2,2-dimetil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-propionamida (40 mg, 43 % de rendimento) pretendida sob a forma de um sólido amarelo-claro, MS: m/e = 279,3 (M+H+) .
Exemplo 2 N-(5-Feniletinil-piridin-2-il)-butiramida
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 265,3 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (Exemplo 1, passo 1) e de cloreto de butirilo.
Exemplo 3 (5-Feniletinil-piridin-2-il)-amida do ácido pentanóico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 279,3 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (Exemplo 1, passo 1) e de cloreto de valerilo.
Exemplo 4 3-Metil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-butiramida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 279,3 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (Exemplo 1, passo 1) e de cloreto de isovaleroílo.
Exemplo 5 (RS)-(5-Feniletinil-piridin-2-il)-amida do ácido 2-Metil-pentanóico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 293,3 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (Exemplo 1, passo 1) e de cloreto de (RS)-2-metilvaleroílo.
Exemplo 6 2-Metilsulfanil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)- acetamida
Passo_lj_N- (5-Bromo-piridin-2-il) -2- metilsulfanil-acetamida
Dissolveu-se 5-bromopiridin-2-amina (1 g, 5,78 mmol) em DMF (40 mL) e adicionou-se-lhe HATU (2,64 g, 6,94 mmol, 1,2 equiv.). Passados 15 minutos à temperatura ambiente adicionaram-se Base de Hunig (6,0 mL, 34,7 mmol, 6 equiv.) e ácido 2-(metiltio)acético (736 mg, 6,94 mmol, 1,2 equiv.). Agitou-se a mistura durante 72 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e extraiu-se por três vezes com solução saturada de Na2CC>3 e por três vezes com acetato de etilo. Extrairam-se o conjunto das fases orgânicas por três vezes com solução 1 N de HC1 e evaporou-se à secura. Suspendeu-se o produto em bruto em pentano, filtrou-se e evaporou-se o sólido à secura. Obteve-se a N-(5-bromo-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-acetamida pretendida (312 mg, 21 % de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 258, 9/260,8 (M+H+) .
Passo_2j_2-Metilsulf anil-N- (5-feniletinil- piridin-2-il)-acetamida
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 283, 1 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 1 do Exemplo 1, a partir de N-(5-bromo-piridin-2-il)-2-metilsulfanil- acetamida (Exemplo 6, passo 1) e de fenilacetileno.
Exemplo 7 2,2-Dimetil-N-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-propionamida
Passo 1: N-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-2,2-dimetil- propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 258,0/259, 9 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de 2-amino-5-bromopirimidina e de cloreto de pivaloílo.
Passo 2: 2,2-Dimetil-N-(5-feniletinil-pirimidin- 2-il)-propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro, MS: m/e = 280,1 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 1 do Exemplo 1, a partir de N- (5-bromo-pirimidin-2-il)-2,2-dimetil- propionamida (Exemplo Ί, passo 1) e de fenilacetileno.
Exemplo δ 2,2,N-Trimetil-N-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-propionamida
Passo 1: 2-Metilsulfanil-5-feniletinil-pirimidina
Dissolveu-se dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) (120 mg, 0,16 mmol, 0,05 equiv.) em 50 mL THF e adicionaram-se à temperatura ambiente 5-bromo-2- metilsulfanil-pirimidina (840 mg, 4,1 mmol) e fenilacetileno (410 pL, 4,1 mmol, 1 equiv.). Adicionaram-se trietilamina (1,36 mL, 12,3 mmol, 3 equiv.), trifenilfosfina (28 mg, 0,12 mmol, 0,03 equiv.) e iodeto de cobre (I) (19 mg, 0,08 mmol, 0,03 equiv.) e agitou-se a mistura durante 3 horas a 65°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extraiu-se uma vez com solução saturada de NaHC03 e por três vezes com acetato de etilo. Misturaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se a evaporou-se à secura. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida sobre silicagel (heptano:acetato de etilo 100:0 -> 50:50) . Obteve-se a 2-metilsulfanil-5-feniletinil-pirimidina pretendida sob a forma de um sólido amarelo-claro (400 mg, 44 %) , MS: m/e = 227,3 (M+H+) .
Passo_2j_2-Met anos sulfonil-5-f enilet inil- pirimidina
Dissolveu-se 2-metilsulfanil-5-feniletinil- pirimidina (360 mg, 1,60 mmol) (Exemplo 8, passo 1) em 20 mL de diclorometano e adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (870 mg, 3,50 mmol, 2,2 equiv.) em diversas porções, a 0-5°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura por três vezes com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida sobre gel de silica (diclorometano). Obteve-se a 2-metanossulfonil-5-feniletinil-pirimidina pretendida sob a forma de um sólido branco (400 mg, 97 %) , MS: m/e = 259,2 (M+H+) .
Passo 3: Metil-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)- amina
Suspenderam-se 2-metanossulfonil-5-feniletinil- pirimidina (100 mg, 0,38 mmol) (Exemplo 8, passo 2), cloridrato de metilamina (52 mg, 0,77 mmol, 2 equiv.) e Et3N (220 pL, 1,55 mmol, 4 equiv.) em 1 mL de THF e agitou-se durante 1 hora a 65°C. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida carregando-se directamente o material em bruto sobre uma coluna em gel de sílica e eluindo com (heptano:acetato de etilo 100:0 -> 0:100). Obteve-se a metil-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina pretendida sob a forma de um sólido branco (38 mg, 47 %) , MS: m/e = 210,2 (M+H+) .
Passo_4j_2,2, N-Trimetil-N- (5-feniletinil- pirimidin-2-il)-propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 294,0 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de metil-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina (Exemplo 8, passo 3) e de cloreto de pivaloílo.
Exemplo 9 2,2-Dimetil-N-(6-feniletinil-piridazin-3-il)-propionamida
Adicionou-se a uma suspensão de 3-cloro-6- (feniletinil)piridazina (CAS 77778-15-5) (200 mg, 0,93 mmol) e pivalamida (113 mg, 1,12 mmol, 1,2 equiv.) em 4 mL de tolueno, carbonato de césio (364 mg, 1,12 mmol, 1,2 equiv.). Aqueceu-se a suspensão durante 20 horas a 120°C e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo (10 mL) e separaram-se por filtração os sais insolúveis. Concentrou-se em vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida eluindo com heptano e em seguida com um gradiente de heptano até 60 % de acetato de etilo/heptano, para se obterem 19 mg (7 %) do composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro, MS: m/e = 280,2 (M+H+).
Exemplo 10 2-Metoxi-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-acetamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 267,0 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (Exemplo 1, passo 1) e de cloreto de 2-metoxiacetilo.
Exemplo 11 N-[5-(3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
Passo 1: N-(5-Bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil- propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 257,1/259, 0 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de 2-amino-5-bromopiridina e de cloreto de pivaloílo.
Passo 2: N-[5-(3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2- il]-2,2-dimetil-propionamida
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de sólido amarelo, MS: m/e = 297,2 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 1 do Exemplo 1, a partir de N-(5-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (Exemplo 11, passo 1) e de 3-fluorofenilacetileno.
Exemplo 12 2-Metoxi-2-metil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-propionamida
Dissolveu-se 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (100 mg, 0,515 mmol) (Exemplo 1, passo 1) em diclorometano (5 mL) e adicionaram-se ácido 2-metoxi-2-metilpropiónico (91 mg, 0,77 mmol, 1,5 equiv.), tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridínio (CAS 878-23-9) (211 mg, 0,77 mmol, 1,5 equiv.) e Base de Hunig (0,26 mL, 1,54 mmol, 3 equiv.) . Agitou-se a mistura durante 14 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional com solução saturada de Na2CC>3 e com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Purificou-se o produto em bruto por HPLC preparativa para se obter a 2-metoxi-2-metil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-propionamida pretendida (70 mg, 46 % de rendimento) sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 295,2 (M+H+) .
Exemplo 13 N-[5-(3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]—2— metoxi-2-metil-propionamida
Passo 1:_N- (5-Iodo-piridin-2-il) -2-metoxi-2- metil-propionamida
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um óleo incolor utilizando uma química semelhante à descrita no Exemplo 12, a partir de 2-amino-5-iodopiridina e de ácido 2-metoxi-2-metilpropiónico.
Passo_2j_2-Metoxi-2-metil-N- (5- trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 290,8 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 1 do Exemplo 1, a partir de N-(5-iodo-piridin-2-il)-2-metoxi-2-metil- propionamida (Exemplo 13, passo 1) e de trimetilsililacetileno.
Passo 3: N-[5-(3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2- il]-2-metoxi-2-metil-propionamida
Dissolveu-se 2-metoxi-2-metil-N-(5- trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-propionamida (Exemplo 13, passo 2) (90 mg, 0,31 mmol) em THF (8 mL). Adicionaram- se-lhe sob azoto 1-fluoro-3-iodobenzeno (83 mg, 0,37 mmol, 1,2 equiv.), Et3N (130 pL, 0,93 mmol, 3 equiv.), dicloreto de bis- (trifenilfosfina)-paládio(II) (11 mg, 15 pmol, 0,05 equiv.) e iodeto de cobre (I) (1,8 mg, 10 pmol, 0,03 equiv.), e aqueceu-se a mistura a 70°C. Adicionou-se gota a gota TBAF 1 M em THF (370 pL, 0,37 mmol, 1,2 equiv.) a 70°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a 70°C, filtrou-se através de celite e evaporou-se o filtrado à secura. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida sobre uma coluna de gel de silica eluindo com heptano:acetato de etilo 100:0 -> 90:10. Obteve-se a N-[5-(3 — fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-2-metoxi-2-metil-propionamida pretendida (64 mg, 66 % de rendimento) sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 313,0 (M+H+) .
Exemplo 14 N-[5-(2,5-Difluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-2-metoxi-2-metil-propionamida
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 331,0 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 3 do Exemplo 13, a partir de 2-metoxi-2-metil-N-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-propionamida (Exemplo 13, passo 2) e de 1,4-difluoro-2-iodobenzeno.
Exemplo 15 N—[5-(3-Cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propionamida
Passo 1: 3,3,3-Trifluoro-N-(5-iodo-piridin-2-il)- 2,2-dimetil-propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo: m/e = 359,4 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no Exemplo 12, a partir de 2-amino-5-iodopiridina e de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanóico.
Passo 2: N-[5-(3-Cloro-feniletinil)-piridin-2- il]-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo claro, MS: m/e = 365,5/367,5 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 1 do Exemplo l,a partir de 3,3,3-trifluoro-N-(5-iodo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (Exemplo 15, passo 1) e de 3-clorofenilacetileno.
Exemplo 16 N-[6-(3-Cloro-feniletinil)-piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida
Passo 1: N-(6-Cloro-piridazin-3-il)-2,2-dimetil- propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 214,2/216,2 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 2 do Exemplo 1, a partir de 3-amino-6-cloropiridazina e de cloreto de pivaloílo.
Passo 2: N-[6-(3-Cloro-feniletinil)-piridazin-3- il]-2,2-dimetil-propionamida
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo-claro, MS: m/e = 314,5/316,5 (M+H+) , utilizando uma química semelhante à descrita no passo 1 do Exemplo 1, a partir de N-(6-cloro-piridazin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida (Exemplo 16, passo 1) e de Ι οί orofenilacetileno.
Ensaios e Dados Biológicos:
Ensaio de Mobilização Intracelular de Ca2+
Gerou-se uma linha monoclonal de células HEK-293 estavelmente transfectadas com um cADN codificando para o receptor mGlu5a humano; para o trabalho com Moduladores Alostéricos Positivos para mGlu5 (PAM), seleccionou-se uma linha de células com pequeno teor de expressão de receptor e pequena actividade constitutiva do receptor, para permitir a diferenciação da actividade agonista em relação à dos PAM. Cultivaram-se as células seguindo os protocolos padrão (Freshney, 2000) em Meio Eagle Modificado da Dulbecco elevado em glucose, com suplementos de glutamina 1 mM, 10 % (em volume) de soro de vitelo termicamente inactivado, Penicilina/Estreptomicina, higromicina a 50 pg/mL e com blasticidina a 15 pg/mL (todos os reagentes na cultura de células bem como os antibióticos foram obtidos da Invitrogen, Basileia, Suíça).
Cerca de 24 horas antes de uma experiência, semearam-se 5xl04 células/poço em placas de 96 poços revestidos com poli-D-lisina, negros e de fundo claro. Caregaram-se as células com Fluo-4AM 2,5 μΜ em tampão de carga (lxHBSS, HEPES 20 mM) durante lha 37°C, lavando-se cinco vezes com tampão de carga. Transferiram-se as células para um Sistema 7.000 de Despiste Funcional de Fármacos (Hamamatsu, Paris, França), e adicionaram-se 11 diluições em série a meio logaritmo de um composto em teste a 37°C, incubando-se as células durante 10-30 minutos registando-se a fluorescência em linha. Depois deste passo de pré-incubação, adicionou-se o agonista L-glutamato às células a uma concentração correspondente a EC2o (tipicamente cerca de 80 μΜ) registando-se a fluorescência em linha; para s elevar em conta a variação diária da capacidade de resposta das células, determinou-se imediatamente o EC2o do glutamato, antes de cada experiência, registando uma durva de dose-resposta completa para a dose total de glutamato. Mediram-se as respostas sob a forma de aumento do pico de menos o valor de base (isto é, a fluorescência sem adição do L-glutamato), normalizadas ao efeito estimulador máximo obtido com concentração saturante de L-glutamato. Registaram-se os gráficos em relação à % estimuladora máxima utilizando o XLfit, um programa de ajuste de curvas que representa iterativamente os dados recorrendo ao algoritmo de Levenburg Marquardt. A equação para competição num único local que se utilizou foi y = A + ((B-A) / (1+( (x/C)D))), em que y é a % máxima de efeito estimulador, A é o valor minimo de y, B é o valor máximo de y, C é o EC50, x é o logi0 da concentração do composto em competição e D é o coeficiente angular da curva (o coeficiente de Hill). Destas curvas calcularam-se o valor de EC50 (concentração à qual de conseguia metade da estimulação máxima), o coeficiente de Hill, bem como a resposta máxima em % do efeito estimulador máximo obtido para concentrações saturantes em L-glutamato. A obtenção de sinais positivos durante a pré-incubação com os compostos PAM em teste (isto é, antes da aplicação de uma concentração EC20 de L-glutamato) eram indicativas de uma actividade agonista, a ausência destes sinais demonstrava a falta de actividades agonistas. Uma depressão do sinal observado após a adição da concentração EC2o de L-glutamato era indicativa de uma actividade inibidora do composto em teste.
Na lista dos exemplos acima mostra-se os resultados que correspondem aos compostos que apresentam todos EC50< 100 nM.
Os compostos com as fórmulas IA, IB ou ID e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados na qualidade de medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. Podem administrar-se as preparações farmacêuticas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas em gelatina mole ou dura, soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, a administração também pode ser levada a cabo por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Podem processar-se os compostos com as fórmulas IA, IB ou ID e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com veículos inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos, para a produção de preparações farmacêuticas. Podem utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, e outros semelhantes, por exemplo, na qualidade de veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas em gelatina dura. São veículos apropriados para cápsulas em gelatina mole, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e outros semelhantes; dependendo da natureza da substância activa não são, em geral, necessários veículos no caso das cápsulas em gelatina mole. São veículos apropriados para a produção de soluções e de xaropes, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose e outros semelhantes. Os adjuvantes, tais como os álcoois, os polióis, o glicerol, os óleos vegetais e outros semelhantes, podem ser utilizados para soluções aquosas de injecções de sais solúveis em água de compostos com a fórmula (I), mas em regra não são necessários. São veículos adequados para supositórios, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e outros semelhantes.
Além disto, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, dissolventes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, sabores, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes mascarantes ou antioxidantes. Também podem conter ainda outras substâncias valiosas do ponto de vista terapêutico.
Tal como se mencionou acima, também são um objecto da invenção presente os medicamentos contendo um composto com a fórmula IA, IB ou ID, ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e um excipiente inerte do ponto de vista farmacêutico, tal como o é um processo para a produção desses medicamentos que inclui levar-se um ou mais compostos com as fórmulas IA, IB ou ID ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e, caso tal se pretenda, uma ou mais outras substâncias valiosas do ponto de vista terapêutico numa forma de dosagem galénica em conjunto com um ou mais veículos inertes do ponto de vista terapêutico.
Tal como se mencionou acima, a utilização de compostos com as fórmulas IA, IB ou ID para a preparação de medicamentos úteis na prevenção e/ou no tratamento das doenças enumeradas acima também é um objecto da invenção presente. A dosagem pode variar adentro de limites alargados e será, evidentemente, ajustada às necessidades individuais em cada caso específico. Em geral, a dosagem eficaz para a administração oral ou parentérica é de entre 0,01-20 mg/kg/dia, sendo preferida uma dosagem de 0,1-10 mg/kg/dia para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto pesando 70 kg é portanto de entre 0,7-1.400 mg ao dia, preferivelmente de entre 7 e 700 mg ao dia.
Composições farmacêuticas que incluem compostos da invenção:
Produzem-se de um modo convencional Comprimidos com a seguinte composição:
Lisboa, 28 de Dezembro de 2015.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivados etinilo com a fórmula IA, IB e ID
    em que R1 seja fenilo ou heteroarilo, que sejam substituídos opcionalmente com halogénio, alquilo C1-4 ou alcoxilo C1-4; R seja hidrogénio ou alquilo C1-4; R2 seja hidrogénio, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, CF3 ou S-alquilo Ci_4; R3/R3' sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-4 ou alcoxilo Ci-4; ou R3 e R3' formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano ou oxetano; ou um seu sal de adição a ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma mistura racémica, ou o seu correspondente enantiómero e/ou isómero óptico e/ou estereoisómero, com a excepção do composto N-(5-((lH-pirrolo[2,3-B]piridina-2-il)etinil)piridina-2-il)acetamida.
  2. 2. Derivados etinilo com a fórmula IA consoante a reivindicação 1, compostos que sejam 2,2-Dimetil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-propionamida N- (5-Feniletinil-piridin-2-il)-butiramida (5-Feniletinil-piridin-2-il)-amida do ácido pentanóico
  3. 3. Derivados etinilo com a fórmula IB consoante a reivindicação 1, compostos estes que sejam 2.2- Dimetil-N-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-propionamida ou 2,2,N-Trimetil-N-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-propionamida.
    3-Metil-N- (5-feniletinil-piridin-2-il)-butiramida (RS)-(5-Feniletinil-piridin-2-il)-amida do ácido 2-metil-pentanóico 2-Metilsulfanil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)- acetamida 2-Metoxi-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-acetamida N-[5- (3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida 2-Metoxi-2-metil-N-(5-feniletinil-piridin-2-il)-propionamida N- [5- (3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-2-metoxi-2-metil-propionamida N-[5- (2,5-Difluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-2-metoxi-2-metil-propionamida ou N-[5- (3-Cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propionamida.
  4. 4. Derivados etinilo com a fórmula ID consoante a reivindicação 1, compostos estes que sejam 2.2- Dimetil-N-(6-feniletinil-piridazin-3-il)-propionamida ou N-[6- (3-Cloro-feniletinil)-piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida.
  5. 5. Um processo para a preparação de um composto com a fórmula I tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, que inclua a variante de a) se fazer reagir um composto com a fórmula
    com um composto adequado com a fórmula
    a um composto com as fórmulas
    em que os substituintes sejam os descritos na reivindicação 1, ou caso tal se pretenda, transformarem-se os compostos obtidos em sais de adição a ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ou b) se fazer reagir um composto com as fórmulas
    com um composto adequado com a fórmula
    a um composto com as fórmulas
    em que os subst ituintes sejam tais como descritos na reivindicação 1, ou caso tal se pretenda, transformarem-se os compostos obtidos em sais de adição a ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ou c) fazer-se reagir um composto com as fórmulas
    com um composto adequado com a fórmula
    a um composto com as fórmulas
    ou
    em que os substituintes sejam tal como os descritos na reivindicação 1, ou caso tal se pretenda, transformarem-se os compostos obtidos em sais de adição a ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  6. 6. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-4 para utilização na qualidade de substância activa do ponto de vista terapêutico.
  7. 7. Uma composição farmacêutica contendo pelo menos um dos compostos consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 4 bem como um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-4 quando aplicável sob a forma de misturas de enantiómeros, diastereómeros, ou numa forma enantiomericamente pura; bem como o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização como medicamento.
  9. 9. A utilização de um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 4 bem como do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico no fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças relacionadas com os moduladores alostéricos dos receptores mGluR5.
  10. 10. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-4 para utilização no tratamento da esquizofrenia, de doenças do conhecimento, da síndrome de X frágil ou do autismo. Lisboa, 28 de Dezembro de 2015.
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