CN103857658A - 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的乙炔基衍生物，其中Y是N或CH；前提是：如果U、V或W中至少一个是N，则Y可以仅是CH；U是N或C-R4；V和W独立地是N或CH；前提是：U、V或W中仅一个可以同时是氮；R4是氢、甲基或卤素；R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；R是氢或低级烷基；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或涉及它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。发现了通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚类型5(mGluR5)的变构调节剂。
Description
本发明涉及式I的乙炔基衍生物
其中
Y是N或CH；前提是：如果U、V或W中至少一个是N，则Y可以仅是CH；
U是N或C-R4；
V和W独立地是N或CH；
前提是：U、V或W中仅一个可以同时是氮；
R4是氢、甲基或卤素；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或涉及它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有8个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这8种受体可以细分成三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和／或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如WO2008／151184，WO2006／048771，WO2006／129199和WO2005／044797中，和MolecularPharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol313，No.1，199-206，2005；
近年来，在理解脑发育的一些病症的病理生理学方面有了显著进展，建议了在突触处的蛋白质合成是通过I组的代谢型谷氨酸受体的活化触发的。这些病症包括脆性X综合征、孤独症、特发性(idiopatic)孤独症、结节性硬化复征、1型神经纤维瘤或雷特(Rett)综合征(Annu.Rev.Med.，2011，62，31.131.19和Neuroscience156，2008，203-215)。
在现有技术中描述了正变构调节剂。它们是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效力和使功效最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性，并且显示不佳的口服生物利用度。
因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。
式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症。
对于作为变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，在这应用于对映体或非对映体的混合物或它们的对映或非对映纯形式的情况下，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症，诸如精神分裂症、认知、脆性X综合征或孤独症中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
当在本文中使用时，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂肪族烃基，包括直链或支链的具有1-4个碳原子的碳链。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上面定义的低级烷基。
术语“乙炔基”表示基团-C≡C-。
术语“杂芳基”表示含有至少一个N、O或S杂原子的5或6元芳族环，例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吡嗪基。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖具有无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I-1的化合物，
其中
Y是N；
U是-CH-或N；
V和W独立地是N或CH；
前提是：U、V或W中仅一个可以同时是氮；
R1是苯基，所述苯基任选被卤素取代；
R是氢或低级烷基；
R2是低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢或低级烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
式I-1的化合物如下：
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
(RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
2-甲硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺
2，2，N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺
2，2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基)-丙酰胺
2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
N-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰胺，或
N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
式IA的化合物的实例如下：
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
(RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
2-甲硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
N-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺，或
N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰胺。
本发明的另一个实施方案是式IB的化合物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
来自式IB的化合物的具体实例如下：
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺，或
2，2，N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺。
本发明的另一个实施方案是式IC的化合物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
本发明的另一个实施方案是式ID的化合物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
式ID的化合物的实例如下：
2，2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基)-丙酰胺，或
N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
本发明的另一个实施方案是式IE的化合物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
本发明的另一个实施方案是式IF的化合物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在下面的方案1至4中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义。
式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应前提是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变型制备，所述方法包括：
a)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
反应成下式的化合物
其中，取代基如上所述，或
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐，或
b)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
反应成下式的化合物
其中，取代基如上所述，或
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐，或
c)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
反应成下式的化合物
其中，取代基如上所述，或
d)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
R-hal
反应成下式的化合物
其中R是卤素且其他取代基如上所述，或
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐。
式I化合物的制备在方案1至5和实施例1-16中进一步详述。
方案1
式I的乙炔基化合物可以如下获得，例如，通过适当的胺1与适当取代的芳基乙炔2的Sonogashira偶联，以产生相应的乙炔基化合物3。乙炔基化合物3在溶剂如二氯甲烷中伴随着碱如吡啶与适当取代的酰氯4的偶联，或者，在溶剂如DMF中伴随着碱如许尼希碱和肽偶联剂如HATU或TBTU与适当取代的酸5的偶联，产生想要的通式I的乙炔基化合物。也可以在较后的时间点通过其中R＝H的式I的化合物的烷基化引入R取代基。
方案2
一般而言，在某些情况下，用于合成式I的化合物的步骤的顺序也可以改变，例如，通过首先进行酰胺的偶联以形成适当取代的酰胺衍生物6，随后使用与在方案1中所述的那些程序类似的程序与适当取代的芳基乙炔2的偶联。也可以在合成次序各种时间点经由其中R＝H的相应中间体的烷基化实现R取代基的引入。
方案3
式IB的乙炔基嘧啶化合物可以如下获得，例如，通过适当取代的芳基乙炔2与适当的5-溴-2-甲硫基-嘧啶7的Sonogashira偶联，以产生相应的甲巯基衍生物8。在溶剂如二氯甲烷中，用氧化剂如mCPBA氧化该硫醚化合物，产生相应的磺酰基衍生物9。在溶剂如THF中，在碱如三乙胺的存在下，该磺酰基衍生物与适当取代的胺10的反应生成想要的(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺11。化合物11在溶剂如二氯甲烷中伴随着碱如吡啶与适当取代的酰氯4的偶联，或者，在溶剂如DMF中伴随着碱如许尼希碱和肽偶联剂如HATU或TBTU与适当取代的酸5的偶联，产生想要的通式IB的乙炔基嘧啶化合物。
方案4
在某些情况下，也可以使二卤化的化合物12与乙炔衍生物2选择性反应，以产生加合物13。随后可以经由亲核加成(Y’＝优选Cl，F)或钯催化的偶联(Buchwald)反应(Y’＝优选Br或I)，直接引入酰氨基。R基团可以直接在偶联步骤中引入，或经由通式I-1的化合物的烷基化引入。当然，取决于X和Y’，可以通过首先引入酰氨基，随后Sonogashira反应(X＝Cl，Br，I，优选Br，I)以引入乙炔部分，来将反应次序倒转。
方案5
式I的化合物可以如下获得：通过适当取代的酰胺衍生物6与乙炔基三甲基硅烷14的Sonogashira偶联，以产生相应的5-三甲基硅烷基乙炔基-衍生物15。伴随15的原位去硅烷基化和适当取代的芳基卤化物16的Sonogashira偶联产生想要的式I的化合物(方案5)。
实施例的列表：
实验部分：
实施例1
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
步骤1：5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺
将双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(480mg，0.68mmol，0.05当量)溶解在50ml THF中。在室温加入(3g，13.6mmol)2-氨基-5-碘吡啶和苯基乙炔(2.79g，27.3mmol，2.0当量)。加入三乙胺(5.58ml，40.9mmol，3当量)、三苯基膦(111mg，0.41mmol，0.03当量)和碘化铜(I)(70mg，0.41mmol，0.03当量)，并将混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，且用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物悬浮在二氯甲烷中，过滤且固体蒸发至干燥。获得作为淡黄色固体的想要的5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(1.6g，62％收率)，MS：m／e＝195.3(M+H+)。
步骤2：2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
将(65mg，0.33mmol)5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例1，步骤1)溶解在二氯甲烷(3ml)中。加入吡啶(52mg，53μl，0.67mmol，2当量)和新戊酰氯(48mg，50μl，0.40mmol，1.2当量)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用1N HCl溶液萃取，并用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。在用庚烷∶二氯甲烷50∶50洗脱的硅胶柱上，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为淡黄色固体的想要的2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺(40mg，43％收率)，MS：m／e＝279.3(M+H+)。
实施例2
N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例1，步骤1)和丁酰氯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝265.3(M+H+)。
实施例3
戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例1，步骤1)和戊酰氯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝279.3(M+H+)。
实施例4
3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例1，步骤1)和异戊酰(isovaleroyl)氯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝279.3(M+H+)。
实施例5
(RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例1，步骤1)和(RS)-2-甲基戊酰氯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝293.3(M+H+)。
实施例6
2-甲硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
步骤1：N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲硫基-乙酰胺
将(1g，5.78mmol)5-溴吡啶-2-胺溶解在DMF(40ml)中，并加入HATU(2.64g，6.94mmol，1.2当量)。在室温15分钟后，加入许尼希碱(6.0ml，34.7mmol，6当量)和2-(甲硫基)乙酸(736mg，6.94mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物蒸发，且用饱和Na2CO3溶液萃取三次，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用1N HCl溶液萃取三次，并蒸发至干燥。将粗产物悬浮在戊烷中，过滤且固体蒸发至干燥。获得作为黄色固体的想要的N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲硫基-乙酰胺(312mg，21％收率)，MS：m／e＝258.9／260.8(M+H+)。
步骤2：2-甲硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
使用类似于实施例1，步骤1中所描述的化学，由N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲硫基-乙酰胺(实施例6，步骤1)和苯基乙炔，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝283.1(M+H+)。
实施例7
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺
步骤1：N-(5-溴-嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由2-氨基-5-溴嘧啶和新戊酰氯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝258.0／259.9(M+H+)。
步骤2：2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤1中所描述的化学，由N-(5-溴-嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(实施例7，步骤1)和苯基乙炔，获得作为淡黄色固体的标题化合物，MS：m／e＝280.1(M+H+)。
实施例8
2，2，N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺
步骤1：2-甲硫基-5-苯基乙炔基-嘧啶
将双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(120mg，0.16mmol，0.05当量)溶解在50ml THF中，并在室温加入5-溴-2-甲硫基-嘧啶(840mg，4.1mmol)和苯基乙炔(410μl，4.1mmol，1当量)。加入三乙胺(1.36ml，12.3mmol，3当量)、三苯基膦(28mg，0.12mmol，0.03当量)和碘化铜(I)(19mg，0.08mmol，0.03当量)，并将混合物在65℃搅拌3小时。将反应混合物冷却，且用饱和NaHCO3溶液萃取一次，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。在硅胶(庚烷∶乙酸乙酯100∶0-＞50∶50)上，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为淡黄色固体的想要的2-甲硫基-5-苯基乙炔基-嘧啶(400mg，44％)，MS：m／e＝227.3(M+H+)。
步骤2：2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶
将(360mg，1.60mmol)2-甲硫基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例8，步骤1)溶解在20ml的二氯甲烷中，并在0-5℃以数份加入3-氯过苯甲酸(870mg，3.50mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入饱和NaHCO3溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在硅胶(二氯甲烷)上，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为白色固体的想要的2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(400mg，97％)，MS：m／e＝259.2(M+H+)。
步骤3：甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
将(100mg，0.38mmol)2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例8，步骤2)、盐酸甲胺(52mg，0.77mmol，2当量)和Et3N(220μl，1.55mmol，4当量)悬浮在1ml THF中，并在65℃搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并通过直接将粗制物质装载在硅胶柱上并用(庚烷∶乙酸乙酯100∶0-＞0∶100)洗脱，通过急骤色谱纯化残余物。获得作为白色固体的想要的甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺(38mg，47％)，MS：m／e＝210.2(M+H+)。
步骤4：2，2，N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺(实施例8，步骤3)和新戊酰氯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝294.0(M+H+)。
实施例9
2，2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基)-丙酰胺
向3-氯-6-(苯基乙炔基)哒嗪(CAS77778-15-5)(200mg，0.93mmol)和新戊酰胺(113mg，1.12mmol，1.2当量)在4ml的甲苯中的悬浮液中，加入碳酸铯(364mg，1.12mmol，1.2当量)。将悬浮液在120℃加热20小时，随后允许冷却至室温。加入乙酸乙酯(10ml)，并将不溶性盐滤出。在真空中浓缩之后，用庚烷随后用庚烷至60％乙酸乙酯／庚烷梯度洗脱，通过急骤色谱纯化残余物，以产生19mg(7％)的作为淡黄色固体的标题化合物，MS：m／e＝280.2(M+H+)。
实施例10
2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例1，步骤1)和2-甲氧基乙酰氯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝267.0(M+H+)。
实施例11
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
步骤1：N-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由2-氨基-5-溴吡啶和新戊酰氯，获得作为无色油状物的标题化合物，MS：m／e＝257.1／259.0(M+H+)。
步骤2：N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤1中所描述的化学，由N-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(实施例11，步骤1)和3-氟苯基乙炔，获得作为黄色固体的标题化合物，MS：m／e＝297.2(M+H+)。
实施例12
2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
将(100mg，0.515mmol)5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(实施例1，步骤1)溶解在二氯甲烷(5ml)中，并加入2-甲氧基-2-甲基丙酸(91mg，0.77mmol，1.5当量)、2-溴-1-乙基吡啶
四氟硼酸盐(CAS878-23-9)(211mg，0.77mmol，1.5当量)和许尼希碱(0.26ml，1.54mmol，3当量)。将混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物用饱和Na2CO3溶液和二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供想要的2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺(70mg，46％收率)，其作为黄色油状物获得，MS：m／e＝295.2(M+H+)。
实施例13
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
步骤1：N-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
使用类似于实施例12中所描述的化学，由2-氨基-5-碘吡啶和2-甲氧基-2-甲基丙酸，获得作为无色油状物的标题化合物。
步骤2：2-甲氧基-2-甲基-N-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤1中所描述的化学，由N-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺(实施例13，步骤1)和三甲基硅烷基乙炔，获得作为黄色油状物的标题化合物MS：m／e＝290.8(M+H+)。
步骤3：N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
将2-甲氧基-2-甲基-N-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺(实施例13，步骤2)(90mg，0.31mmol)溶解在THF(8ml)中。在氮气下加入1-氟-3-碘苯(83mg，0.37mmol，1.2当量)、Et3N(130μl，0.93mmol，3当量)、双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(11mg，15μmol，0.05当量)和碘化铜(I)(1.8mg，10μmol，0.03当量)，并将混合物加热至70℃。在70℃滴加在THF中的TBAF1M(370μl，0.37mmol，1.2当量)。将反应混合物在70℃搅拌1小时，通过硅藻土过滤，且滤液蒸发至干燥。使用用庚烷∶乙酸乙酯100∶0-＞90∶10洗脱的硅胶柱，通过急骤色谱纯化粗产物。获得作为黄色油状物的想要的N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺(64mg，66％收率)，MS：m／e＝313.0(M+H+)。
实施例14
N-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
使用类似于实施例13，步骤3中所描述的化学，由2-甲氧基-2-甲基-N-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺(实施例13，步骤2)和1，4-二氟-2-碘苯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝331.0(M+H+)。
实施例15
N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰胺
步骤1：3，3，3-三氟-N-(5-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
使用类似于实施例12中所描述的化学，由2-氨基-5-碘吡啶和3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酸，获得作为黄色油状物的标题化合物：m／e＝359.4(M+H+)。
步骤2：N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤1中所描述的化学，由3，3，3-三氟-N-(5-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(实施例15，步骤1)和3-氯苯基乙炔，获得作为黄色油状物的标题化合物，MS：m／e＝365.5／367.5(M+H+)。
实施例16
N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
步骤1：N-(6-氯-哒嗪-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤2中所描述的化学，由3-氨基-6-氯哒嗪和新戊酰氯，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m／e＝214.2／216.2(M+H+)。
步骤2：N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
使用类似于实施例1，步骤1中所描述的化学，由N-(6-氯-哒嗪-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(实施例16，步骤1)和3-氯苯基乙炔，获得作为淡黄色固体的标题化合物，MS：m／e＝314.5／316.5(M+H+)。
生物学测定和数据：
细胞内Ca2+动员测定
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，从而能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco’s改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco’s改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol／vol)热灭活的小牛血清，青霉素／链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104细胞／孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色／透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1小时，并用加样缓冲液洗涤5次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30min，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法对将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)／(1+((x／C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应中的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。
在以上实施例的列表中，显示了全部具有EC50＜100nM的化合物的相应结果。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和／或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg／kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg／kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg／天，优选7至700mg／天。
包含本发明的化合物的药物组合物：
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：
Claims (18)
1.式I的乙炔基衍生物
其中
Y是N或CH；前提是：如果U、V或W中至少一个是N，则Y可以仅是CH；
U是N或C-R4；
V和W独立地是N或CH；
前提是：U、V或W中仅一个可以同时是氮；
R4是氢、甲基或卤素；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
2.根据权利要求1的由式I所包含的式I-1的乙炔基衍生物
其中
Y是N；
U是-CH-或N；
V和W独立地是N或CH；
前提是：U、V或W中仅一个可以同时是氮；
R1是苯基，所述苯基任选被卤素取代；
R是氢或低级烷基；
R2是低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢或低级烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
3.根据权利要求1或2中任一项的由式I所包含的式I-1的乙炔基衍生物，所述化合物是
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
(RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
2-甲硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺
2，2，N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺
2，2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基)-丙酰胺
2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
N-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰胺，或
N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺。
4.根据权利要求1的由式I所包含的式IA的乙炔基衍生物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
5.根据权利要求1和4的式IA的乙炔基衍生物，所述化合物是
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁酰胺
(RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-酰胺
2-甲硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙酰胺
N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
N-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酰胺，或
N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，3，3-三氟-2，2-二甲基-丙酰胺。
6.根据权利要求1的由式I所包含的式IB的乙炔基衍生物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
7.根据权利要求1和6的式IB的乙炔基衍生物，所述化合物是
2，2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺，或
2，2，N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙酰胺。
8.根据权利要求1的由式I所包含的式ID的乙炔基衍生物
其中
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、CF3或S-低级烷基；
R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基；
或R3和R3’一起形成C3-5-环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。
9.根据权利要求1和8的式ID的乙炔基衍生物，所述化合物是2，2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基)-丙酰胺，或
N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺。
10.一种制备如在权利要求1至9中任一项中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下变型：
a)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
反应成下式的化合物
其中，取代基如上所述，或
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐，或
b)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
反应成下式的化合物
其中，取代基如上所述，或
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐，或
c)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
反应成下式的化合物
其中，取代基如上所述，或
d)使下式的化合物
与合适的下式的化合物
R-hal
反应成下式的化合物
其中R是卤素且其他取代基如上所述，或
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐。
11.根据权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含：根据权利要求1至9中任一项所述的化合物以及它的药用盐中的至少一种。
13.可作为对映体的混合物、非对映体的混合物，或处于对映纯形式应用的权利要求1-9中任一项的化合物；以及它的药用盐，其用作药剂。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物以及它的药用盐用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的疾病。
15.根据权利要求14的化合物的用途，用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
16.根据权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
17.一种用于治疗精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-9中任一项所定义的化合物。
18.如上所述的本发明。
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