CN103492374A - 吡唑烷-3-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的乙炔基衍生物，其中X是N或CH；G是N或CH；条件是X或G中最多一个可以是氮；R1是苯基或吡啶基，其任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。现在令人惊讶地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。

Description

吡唑烷-3-酮衍生物
本发明涉及式I的乙炔基衍生物
Figure BDA0000400520810000011
其中
X是N或CH；
G是N或CH；
条件是X或G中最多一个可以是氮；
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3'/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；
或涉及它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有8个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这8种受体可以细分成三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12(12))。
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的正变构调节剂。正变构调节剂记述在例如WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199和WO2005/044797以及在MolecularPharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol 313，No.1，199-206，2005中。
正变构调节剂是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效力和使功效最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。正变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。mGluR5受体的选择性正变构调节剂是稀少的。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性，并且显示不佳的口服生物利用度。因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性正变构调节剂的化合物仍然存在着需求。
式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于涉及mGluR5受体的正变构调节剂的病症的治疗或预防。
对于作为正变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在涉及mGluR5受体的正变构调节剂的病症，诸如精神分裂症、结节性硬化症(tuberous sclerosis)和认知的治疗或预防中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
当在本文中使用时，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂肪族烃基，包括直链或支链的具有1-4个碳原子的碳链。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上面定义的低级烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物
其中
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；
或者其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
例如以下化合物
5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
(RS)-5-异丙基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
1，5，5-三甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
1，5，5-三甲基-2-(5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
(RS)-1-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
1-乙基-5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
1-乙基-2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
(RS)-1-乙基-5-异丙基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮或
(RS)-5-甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-吡唑烷-3-酮。
本发明的另一个实施方案是式IB的化合物
Figure BDA0000400520810000041
其中
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；
或者其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
例如以下化合物
5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
(RS)-1-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
(RS)-1-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
(RS)-1-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
1，5，5-三甲基-2-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮或
2-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮。
本发明的另一个实施方案是式IC的化合物
Figure BDA0000400520810000051
其中
X是N或CH；
G是N或CH；
条件是X或G中最多一个可以是氮；
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；
或者其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
2-[6-(2，5-二氟-苯乙炔基)-哒嗪-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮。
本发明的另一个实施方案是式II的乙炔基衍生物
其中
X是N或C-R5，其中R5是氢，甲基或卤素；
G和A独立地是N或CH；
条件是X，G或A中最多一个可以是氮；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基；
或者其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在下面的方案1中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标记具有前文所给出的含义。
式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于各反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的那一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变体制备，所述方法包括：
a)使式5的化合物
Figure BDA0000400520810000071
与式6的化合物反应
Figure BDA0000400520810000072
成为式I-1的化合物
Figure BDA0000400520810000073
其中的取代基如上所述，或者
b)使式I-1的化合物
Figure BDA0000400520810000074
与下式的化合物反应
R2-X’
其中X’是Br或I，
以形成式I-2的化合物
Figure BDA0000400520810000075
其中的取代基如上所述，或者
c)使式10的化合物
Figure BDA0000400520810000081
其中X’是Br，I，F，I
与式8的化合物反应
Figure BDA0000400520810000082
成为式I的化合物
Figure BDA0000400520810000083
其中的取代基如上所述，或者如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I化合物的制备在方案1至4中和在实施例1-24中进一步更详细地描述。
方案1
Figure BDA0000400520810000091
式I-1的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可以如下获得，例如通过合适的α-β-不饱和酸1与苯并三唑2在氯化试剂如SOCl2的存在下在溶剂如二氯甲烷中反应以产生相应的苯并三唑酰胺3。苯并三唑酰胺3与5-碘-或5-溴-2-肼杂环衍生物4在碱如三乙胺的存在下在溶剂如THF中的反应产生相应的吡唑烷-3-酮衍生物5。吡唑烷-3-酮衍生物5与适当地取代的芳基乙炔6的Sonogashira偶联产生所需的通式I-1的乙炔基化合物(方案1)。
方案2
Figure BDA0000400520810000092
式I-2的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可以如下获得：例如通过使通式I-1的乙炔基化合物与合适的取代的烷基化试剂在碱如K2CO3的存在下在溶剂如乙腈(ACN)中反应以产生所需的通式I-2的乙炔基化合物(方案2)。
方案3
式I的乙炔基化合物还可以如下获得：通过合适的对二卤代杂环衍生物7如2-溴-5-碘吡啶，5-碘-2-氟-吡啶，5-碘-2-溴嘧啶，2-氯-5-碘哒嗪或2-溴-5-碘吡嗪等和合适的吡唑烷-3-酮8在碱如碳酸铯(X＝C1，F)的存在下，或使用钯催化的偶联条件(X＝Br，I)采用合适的配体如Xantphos和Pd2(dba)3在溶剂如甲苯中的取代以产生相应的2-杂芳基-吡唑烷-3-酮衍生物9。9与适当地取代的芳基乙炔6的Sonogashira偶联产生所需的通式I的乙炔基化合物(方案3)。
一般而言，用于合成式I.1，I-2或I的化合物的步骤顺序还可以在特定情况下改变，例如通过首先进行Sonogashira偶联以形成适当地取代的芳基-或杂芳基-乙炔基衍生物10，之后与吡唑烷-3-酮8使用与方案1至3中描述的那些类似的步骤反应(方案4)。
方案4
Figure BDA0000400520810000102
Figure BDA0000400520810000111
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获白Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，将5x104细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤5次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，将用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为v＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应表示的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。
在下面的表中，显示所制备的化合物1-24与相应的结果(EC50，以nM计)。
对人类mGluR5受体使用以下方法测试了实施例18，20-22：
对于结合实验，使用Schlaeger和Christensen描述的程序[细胞技术(Cytotechnology)15：1-13(1998))，将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。将细胞膜匀浆储存在-80℃直至将它们解冻的测试日，再悬浮并polytronised在pH7.4的15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mMKCl，25mM CaCl2，25mM MgCl2结合缓冲剂中至20μg蛋白质/孔的最终试验浓度。
通过在4℃在1h内加入十二种[3H]MPEP浓度(0.04-100nM)至这些膜(总体积200μl)确定饱和等温线。用[3H]MPEP(2nM)的固定浓度进行竞争实验并且使用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。在4℃进行温育1h。
在温育结束时，将膜在具有Filtermate96采集器(Packard BioScience)的通用过滤器(在洗涤缓冲器中的0.1％ PEI中预温育1h的具有结合的GF/C过滤器的96孔白色微板，Packard BioScience，Meriden，CT)上过滤，并用冷50mM Tris-HCl，pH7.4缓冲溶液洗涤3次。在10μM MPEP的存在下测量非特异结合。在加入45μl的microscint40(Canberra Packard S.A.，苏黎世，瑞士)之后在具有猝灭修正的Packard Top-count微板闪烁计数器计数在过滤器上的放射活性(3分钟)，并摇动20分钟。
对于功能检验，按照之前由Porter等[Br J.Pharmacol.128：13-20(1999)]描述的对HEK-293细胞中的重组人mGlu5a受体进行[Ca2+]i测量。将细胞使用Fluo4-AM(得自FLUKA，2μM最终浓度)染色，使用荧光成像板读取器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测量。在用测试化合物的5分钟预温育，之后加入激动剂的次最大添加量，之后进行拮抗评价。
使用迭代非线性曲线拟合软件(Xcel拟合)将抑制(拮抗)曲线用四参数逻辑方程拟合给出IC50和希尔系数。
对于结合实验，给出所测试的化合物的Ki值。Ki值由下式定义：
Ki＝IC50/[1+L/Kd]
其中IC50值是其引起竞争放射性配体([3H]MPEP)的50％抑制时所测试的化合物的浓度。L是在结合实验中所使用的放射性配体的浓度，并且对于所准备的每批膜按经验公式确定放射性配体的Kd值。
实施例列表：
Figure BDA0000400520810000141
Figure BDA0000400520810000161
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和/或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
实施例A
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：
Figure BDA0000400520810000171
Figure BDA0000400520810000181
实验部分：
实施例1
5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000182
步骤1：1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮
Figure BDA0000400520810000183
将1H-苯并三唑(2.14g，18.0mmol，4当量)溶解在二氯甲烷(25ml)中并在室温加入亚硫酰二氯(330μl，4.5mmol，1当量)。加入(450mg，4.5mmol)3-甲基-丁-2-烯酸[CAS541-47-9]并将混合物在室温搅拌2小时。将悬浮液过滤并将滤出液用2N NaOH溶液萃取一次并用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，在硫酸钠上干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱在硅胶柱上用乙酸乙酯∶环己烷梯度0∶100至50∶50洗脱而提纯。获得所需的1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(810mg，90％产率)，为淡黄色固体，MS：m/e＝202.1(M+H+)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000184
将(400mg，2.0mmol)1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(实施例1，步骤1)，(5-溴-吡啶-2-基)-肼(410mg，2.2mmol，1.1当量)和Et3N(1.95ml，14.0mmol，7当量)一起溶解在THF(2ml)中并在回流温度搅拌90分钟。将反应混合物冷却并用饱和Na2CO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物用盐水萃取，在硫酸钠上干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱在硅胶柱上用乙酸乙酯∶环己烷梯度0∶100至50∶50洗脱而提纯。获得所需的2-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(230mg，43％产率)，为黄色油，MS：m/e＝270.2/272.2(M+H+)。
步骤3：5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000191
将双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(27mg，39μmol，0.05当量)溶解在2mlTHF中。在室温加入(210mg，770μmol)2-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例1，步骤2)和苯乙炔(130mg，1.24mmol，1.6当量)。加入三乙胺(325μl，2.33mmol，3当量)、三苯基膦(6mg，23.3μmol，0.03当量)和碘化铜(I)(4mg，23.3μmol，0.03当量)并将混合物在65℃搅拌16小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取并用少量的二氯甲烷萃取两次。将粗产物用快速色谱通过将二氯甲烷层直接装载至硅胶柱上、用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱而提纯。获得所需的5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮(102mg，45％产率)，为白色固体，MS：m/e＝292.1(M+H+)。
实施例2
(RS)-5-异丙基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000192
步骤1：(E/Z)-1-苯并三唑-1-基-4-甲基-戊-2-烯-1-酮
Figure BDA0000400520810000201
使用与实施例1，步骤1中描述的相似的化学由4-甲基-戊-2-烯酸[CAS10321-71-8]和1H-苯并三唑获得标题化合物，为无色液体，MS：m/e＝215(M+H+)。
步骤2：(RS)-2-(5-嗅-吡啶-2-基)-5-异丙基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000202
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学由(E/z)-1-苯并三唑-1-基-4-甲基-戊-2-烯-1-酮(实施例2，步骤1)和(5-溴-吡啶-2-基)-肼获得标题化合物，为浅黄色油，MS：m/e＝284.0/286.0(M+H+)。
步骤3：(RS)-5-异丙基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000203
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由(RS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-5-异丙基-吡唑烷-3-酮(实施例2，步骤2)和苯乙炔获得标题化合物，为浅黄色油，MS：m/e＝306.1(M+H+)。
实施例3
1，5，5-三甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000204
将(35mg，120μmol)5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮(实施例1，步骤4)溶解在ACN(2ml)中。加入K2CO3(33mg，240μmol，2当量)和碘甲烷(22mg，156μmol，1.3当量)并将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发并用水萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过反相柱色谱提纯。获得所需的1，5，5-三甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮(18mg，49％产率)，为无色油，MS：m/e＝306.2(M+H+)。
实施例4
1，5，5-三甲基-2-(5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000211
步骤1：5，5-二甲基-2-(5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000212
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例1，步骤2)和间-甲苯乙炔获得标题化合物，为棕色油，MS：m/e＝306.2(M+H+)。
步骤2：1，5，5-三甲基-2-(5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000213
使用与实施例3中描述的相似的化学由5，5-二甲基-2-(5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮(实施例4，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝320.2(M+H+)。
实施例5
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000221
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例1，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝310.2(M+H+)。
实施例6
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000222
使用与实施例3中描述的相似的化学由2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例5)获得标题化合物，为无色油，MS：m/e＝324.2(M+H+)。
实施例7
2-[5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000223
步骤1：2-[5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例1，步骤2)和1-乙炔基-3-氯-苯获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝326.1/328.1(M+H+)。
步骤2：2-[5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基)-吡唑烷-3-酮
使用与实施例3中描述的相似的化学由2-[5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例7，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝340.1/342.1(M+H+)。
实施例8
2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000233
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例1，步骤2)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝310.1(M+H+)。
实施例9
5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
步骤1：2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000242
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学由1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(实施例1，步骤1)和(5-溴-嘧啶-2-基)-肼获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝271.2/273.1(M+H+)。
步骤2：5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000243
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例9，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为浅灰色固体，MS：m/e＝293.2(M+H+)。
实施例10
(RS)-1-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
Figure BDA0000400520810000244
步骤1：2-溴-5-苯乙炔基-吡啶
Figure BDA0000400520810000245
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-溴-5-碘吡啶和苯乙炔获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝258/260(M+H+)。
步骤2：(RS)-1-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
Figure BDA0000400520810000251
将(150mg，0.58mmol)2-溴-5-苯乙炔基-吡啶(实施例10，步骤1)溶解在甲苯(2ml)中并在氮下加入(RS)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮[CAS1159091-93-6](73mg，0.58mmol，1.0当量)、碳酸铯(280mg，0.87mmol，1.5当量)，xantphos[CAS161265-03-8](14mg，0.02mmol，0.04当量)和Pd2(dba)3(11mg，0.01mmol，0.02当量)。将混合物在100℃搅拌3小时。将粗产物用快速色谱通过将甲苯混合物直接装载至硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱而提纯。获得所需的(RS)-1-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮(17mg，9％产率)，为浅棕色固体，MS：m/e＝304.1(M+H+)。
实施例11
(RS)-1-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
Figure BDA0000400520810000252
步骤1：2-溴-5-苯乙炔基-嘧啶
Figure BDA0000400520810000253
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-溴-5-碘嘧啶(CAS905856-70-4)和苯乙炔获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝259.0/261.0(M+H+)。
步骤2：(RS)-1-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
Figure BDA0000400520810000261
使用与实施例10，步骤2中描述的相似的化学由2-溴-5-苯乙炔基-嘧啶(实施例11，步骤1)和(RS)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮(CAS1159091-93-6)获得标题化合物，为棕色固体，MS：m/e＝305.1(M+H+)。
实施例12
(RS)-1-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
Figure BDA0000400520810000262
步骤1：(RS)-1-(5-嗅-嘧啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
Figure BDA0000400520810000263
使用与实施例10，步骤2中描述的相似的化学由2-碘-5-溴嘧啶和(RS)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮(CAS1159091-93-6)获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝283.0/285.0(M+H+)。
步骤2：(RS)-1-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2- 酮
Figure BDA0000400520810000264
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由(RS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮(实施例12，步骤1)和3-氟苯乙炔获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝323.1(M+H+)。
实施例13
(RS)-1-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由(RS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮(实施例12，步骤1)和4-氟苯乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝323.1(M+H+)。
实施例14
1，5，5-三甲基-2-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000272
使用与实施例3中描述的相似的化学由5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑烷-3-酮(实施例9，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为棕色固体，MS：m/e＝307.2(M+H+)。
实施例15
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000273
步骤1：5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000400520810000274
使用与描述在文献Tetrahedron66(2010)第8992-9008页中类似的化学由5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(CAS24572-33-6)获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝215.2(M+H+)。
步骤2：2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000400520810000281
使用与实施例10，步骤2中描述的相似的化学由2-碘-5-溴嘧啶和5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(实施例15，步骤1)获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝371.1/373.0(M+H+)。
步骤3：2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸 叔丁酯
Figure BDA0000400520810000282
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(实施例15，步骤2)和3-氟苯乙炔获得标题化合物，为棕色固体，MS：m/e＝411.2(M+H+)。
步骤4：2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000283
将(118mg，0.29mmol)2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(实施例15，步骤3)溶解在二氯甲烷(2ml)中并在室温加入TFA(0.55ml，7.2mmol，25当量)并搅拌16小时。将反应混合物用饱和Na2CO3溶液和少量的二氯甲烷萃取。将有机萃取物直接装载至硅胶柱。将粗产物通过快速色谱在硅胶柱上用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱而提纯。获得所需的2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(61mg，69％产率)，为淡黄色固体，MS：m/e＝311.2(M+H+)。
步骤5：2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000291
使用与实施例3中描述的相似的化学由2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例15，步骤4)和碘甲烷获得标题化合物，为浅棕色固体，MS：m/e＝325.3(M+H+)。
实施例16
2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
步骤1：2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸 叔丁酯
Figure BDA0000400520810000293
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(实施例15，步骤2)和4-氟苯乙炔获得标题化合物，为橙色固体，MS：m/e＝411.2(M+H+)。
步骤2：2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000294
使用与实施例15，步骤4中描述的相似的化学由2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-3-氧代-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(实施例16，步骤1)获得标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝311.2(M+H+)。
步骤3：2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
使用与实施例3中描述的相似的化学由2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例16，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝325.3(M+H+)。
实施例17
2-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000302
步骤1：2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000303
使用与实施例10，步骤2中描述的相似的化学由2-碘-5-溴嘧啶和5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(CAS24572-33-6)获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝271.1/273.1(M+H+)。
步骤2：2-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
使用与实施例3中描述的相似的化学由2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例17，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝285.0/286.9(M+H+)。
步骤3：2-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000311
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮(实施例17，步骤2)和2，5-二氟苯乙炔(CAS956386-38-2)获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝343.3(M+H+)。
实施例18
2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000312
步骤1：2-溴-5-苯乙炔基-嘧啶
Figure BDA0000400520810000313
可以使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-溴-5-碘吡啶和2-氯-4-乙炔基-吡啶(CAS945717-09-9)获得标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝293.2/295.2(M+H+)。
步骤2：2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000314
使用与实施例10，步骤2中描述的相似的化学由2-溴-5-苯乙炔基-嘧啶(实施例18，步骤1)和5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(CAS24572-33-6)获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝327.4/329.4(M+H+)。
步骤3：2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3- 酮
Figure BDA0000400520810000321
使用与实施例3中描述的相似的化学由2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例18，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝341.4/343.3(M+H+)。
实施例19
2-[6-(2，5-二氟-苯乙炔基)-哒嗪-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000322
步骤1：2-(6-氯-哒嗪-3-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000323
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学由1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(实施例1，步骤1)和(6-氯-哒嗪-3-基)-肼(CAS17284-97-8)获得标题化合物，为黄色油，MS：m/e＝227.1/229.3(M+H+)。
步骤2：2-[6-(2，5-二氟-苯乙炔基)-哒嗪-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000331
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(6-氯-哒嗪-3-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例19，步骤1)和2，5-二氟苯乙炔(CAS956386-38-2)获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝329.2(M+H+)。
实施例20
2-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000332
可以使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由2-(5-溴-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例1，步骤2)和2，5-二氟苯乙炔(CAS956386-38-2)获得标题化合物，为棕色油，MS：m/e＝328.1(M+H+)。
实施例21
1-乙基-5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000333
使用与实施例10，步骤2中描述的相似的化学由2-溴-5-苯乙炔基-吡啶(实施例10，步骤1)和1-乙基-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(CAS26485-97-2)获得标题化合物，为黄色油，MS：m/e＝320.4(M+H+)。
实施例22
1-乙基-2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000341
步骤1：1-乙基-2-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000342
将(200mg，0.90mmo1)2-氟-5-碘吡啶溶解在甲苯(1ml)和1-乙基-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮[CAS26485-97-2](128mg，0.90mmol，1.0当量)中并在氮气下加入碳酸铯(440mg，1.35mmol，1.5当量)。将混合物在100℃搅拌4小时。将粗产物用快速色谱通过将甲苯混合物直接装载至硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至50∶50洗脱而提纯。获得所需的1-乙基-2-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(88mg，28％产率)，为黄色油，MS：m/e＝346.3(M+H+)。
步骤2：1-乙基-2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000343
使用与实施例1，步骤3中描述的相似的化学由1-乙基-2-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮(实施例22，步骤1)和4-氟苯乙炔获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝338.4(M+H+)。
实施例23
(RS)-1-乙基-5-异丙基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000344
使用与实施例10，步骤2中描述的相似的化学由2-溴-5-苯乙炔基-吡啶(实施例10，步骤1)和(RS)-1-乙基-5-异丙基-吡唑烷-3-酮(CAS1185083-91-3)获得标题化合物，为浅黄色油，MS：m/e＝334.4(M+H+)。
实施例24
(RS)-5-甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000351
步骤1：(RS)-5-甲基-5-三氟甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000352
将(300mg，1.65mmol)4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(CAS24490-03-7)溶解在乙醇(3ml)中，并在室温加入在乙醇中的64％单水合肼(0.13ml，1.73mmol，1.05当量)并在密封管中在80℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干。获得所需的(RS)-5-甲基-5-三氟甲基-吡唑烷-3-酮(280mg，定量)，为白色固体，MS：m/e＝169.2(M+H+)。
步骤1：(RS)-5-甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-吡唑烷-3-酮
Figure BDA0000400520810000353
使用与实施例10，步骤2中描述的相似的化学由2-溴-5-苯乙炔基-吡啶(实施例10，步骤1)和(RS)-5-甲基-5-三氟甲基-吡唑烷-3-酮(实施例24，步骤1)获得标题化合物，为黄色油，MS：m/e＝346.4(M+H+)。

Claims (16)

1.式I的化合物
Figure FDA0000400520800000011
其中
X是N或CH；
G是N或CH；
条件是X或G中最多一个可以是氮；
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
2.式IA的根据权利要求1所述的化合物，
Figure FDA0000400520800000012
其中
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
3.式IA的根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮，
(RS)-5-异丙基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮，
1，5，5-三甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮，
1，5，5-三甲基-2-(5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮，
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮，
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮，
2-[5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮，
2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮，
(RS)-1-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮，
2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮，
2-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮，
1-乙基-5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮，
1-乙基-2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮，
(RS)-1-乙基-5-异丙基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑烷-3-酮，或
(RS)-5-甲基-2-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-吡唑烷-3-酮。
4.式IB的根据权利要求1所述的化合物，
Figure FDA0000400520800000021
其中
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
5.式IB的根据权利要求1和4中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
5，5-二甲基-2-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑烷-3-酮，
(RS)-1-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮，
(RS)-1-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮，
(RS)-1-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-酮，
1，5，5-三甲基-2-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑烷-3-酮，
2-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮，
2-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮，或
2-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮。
6.式IC的根据权利要求1所述的化合物，
Figure FDA0000400520800000031
其中
X是N或CH；
G是N或CH；
条件是X或G中最多一个可以是氮；
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素，低级烷基或低级烷氧基取代；
R2是氢，低级烷基或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R3/R3’/R4/R4’彼此独立地为氢，低级烷基或CF3；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
7.式IC的根据权利要求1和6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
2-[6-(2，5-二氟-苯乙炔基)-哒嗪-3-基]-5，5-二甲基-吡唑烷-3-酮。
8.一种用于制备如权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下反应的变化形式：
a)使式5的化合物
Figure FDA0000400520800000041
与式6的化合物反应，
Figure FDA0000400520800000042
成为式I-1的化合物，
其中的取代基如权利要求1中所述，或
b)使式I-1的化合物
Figure FDA0000400520800000044
与下式的化合物反应，
R2-X’
其中X’是Br或I，
以形成式I-2的化合物，
Figure FDA0000400520800000045
其中的取代基如权利要求1中所述，或
c)使式10的化合物
Figure FDA0000400520800000051
其中X’是Br，I，F，I
与式8的化合物反应，
Figure FDA0000400520800000052
成为式I的化合物，
其中的取代基如权利要求1中所述，或者如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，所述化合物通过如权利要求8中所述的方法制备。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和治疗活性载体。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物用于治疗精神分裂症或认知疾病的用途。
13.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症或认知疾病。
14.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗精神分裂症或认知疾病。
15.一种用于治疗精神分裂症或认知疾病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-7中任一项所定义的化合物。
16.如前文所述的发明。
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