UA113625C2 - Похідні піразолідин-3-ону - Google Patents
Похідні піразолідин-3-ону Download PDFInfo
- Publication number
- UA113625C2 UA113625C2 UAA201313476A UAA201313476A UA113625C2 UA 113625 C2 UA113625 C2 UA 113625C2 UA A201313476 A UAA201313476 A UA A201313476A UA A201313476 A UAA201313476 A UA A201313476A UA 113625 C2 UA113625 C2 UA 113625C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- denotes
- fluorophenylethynyl
- pyrazolidin
- Prior art date
Links
- NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N pyrazolidin-3-one Chemical class O=C1CCNN1 NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- YINXCHZPNNYXCY-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethyl-2-[5-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]pyridin-2-yl]pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)N(C)N1C1=CC=C(C#CC=2C=C(C)C=CC=2)C=N1 YINXCHZPNNYXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- NHTDKMFZQAFNKB-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-[5-(2-phenylethynyl)pyridin-2-yl]pyrazolidin-3-one Chemical compound N1C(C)(C)CC(=O)N1C1=CC=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=N1 NHTDKMFZQAFNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MXJLOINANJOMDC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-[5-(2-phenylethynyl)pyrimidin-2-yl]pyrazolidin-3-one Chemical compound N1C(C)(C)CC(=O)N1C1=NC=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=N1 MXJLOINANJOMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- QYMVYAAWUPKKKH-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethyl-2-[5-(2-phenylethynyl)pyridin-2-yl]pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)N(C)N1C1=CC=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=N1 QYMVYAAWUPKKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KACVMUNWDQOULG-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethyl-2-[5-(2-phenylethynyl)pyrimidin-2-yl]pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)N(C)N1C1=NC=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=N1 KACVMUNWDQOULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVGFNEKGAVNXRQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5,5-dimethyl-2-[5-(2-phenylethynyl)pyridin-2-yl]pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)N(CC)N1C1=CC=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=N1 AVGFNEKGAVNXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- CXBHHANEXRWLJD-UHFFFAOYSA-N pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNN1.O=C1CCNN1 CXBHHANEXRWLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 abstract description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract description 6
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- SSSFZHQGTDJNSR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)-5,5-dimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound N1C(C)(C)CC(=O)N1C1=CC=C(Br)C=N1 SSSFZHQGTDJNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 ethynyl compound Chemical class 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- LKUGAEKNPIPMED-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-1,4-difluorobenzene Chemical group FC1=CC=C(F)C(C#C)=C1 LKUGAEKNPIPMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- ROPNBWAVSWXACO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-phenylethynyl)pyridine Chemical compound C1=NC(Br)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 ROPNBWAVSWXACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DNMCEBFFVWAVPK-UHFFFAOYSA-N 1-(benzotriazol-1-yl)-3-methylbut-2-en-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C=C(C)C)N=NC2=C1 DNMCEBFFVWAVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C#C)C=C1 QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SWVCOYKANQFINH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)-5,5-dimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound N1C(C)(C)CC(=O)N1C1=NC=C(Br)C=N1 SWVCOYKANQFINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLIWJZVGHJCWMZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-phenylethynyl)pyrimidine Chemical compound C1=NC(Br)=NC=C1C#CC1=CC=CC=C1 VLIWJZVGHJCWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEUWBSAVSYYTEI-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)NN1 BEUWBSAVSYYTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PTRUTZFCVFUTMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(C#C)=C1 PTRUTZFCVFUTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSIZQCHHZQKRLU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)-5,5-dimethyl-3-oxopyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=NC(=NC=1)N1N(C(CC1=O)(C)C)C(=O)O DSIZQCHHZQKRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLKRSJVPTKFSLS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=N1 LLKRSJVPTKFSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBYJJKYNLWCQBW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=C(I)C=N1 YBYJJKYNLWCQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=C(I)N=C1 ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYQLEYTXFMOLEI-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)C=N1 QYQLEYTXFMOLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEFLBOCNKFLSL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(5-iodopyridin-2-yl)-5,5-dimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)N(CC)N1C1=CC=C(I)C=N1 UAEFLBOCNKFLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSJMOPUVZSNDJF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5,5-dimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound CCN1NC(=O)CC1(C)C GSJMOPUVZSNDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRHWNPAQBHMHCT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1,5,5-trimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)N(C)N1C1=NC=C(Br)C=N1 CRHWNPAQBHMHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYZATYFWWPBHJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridazin-3-yl)-5,5-dimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound N1C(C)(C)CC(=O)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 CYZATYFWWPBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEWWBKXDRBGRF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethynylpyridine Chemical compound ClC1=CC(C#C)=CC=N1 DLEWWBKXDRBGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYZNHUNWABYAPO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-iodopyridine Chemical compound FC1=CC=C(I)C=N1 GYZNHUNWABYAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKMHAJDSSBSCEM-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1N=NN2 VKMHAJDSSBSCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- LJGYQLVYLJXHMQ-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(=O)NN1C(=O)O)C Chemical compound CC1(CC(=O)NN1C(=O)O)C LJGYQLVYLJXHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JUOYVELUZXXEGE-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyrimidin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=C(Br)C=N1 JUOYVELUZXXEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLBHKPSFBOYTO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound CC1CN(C)N(C)C1=O VMLBHKPSFBOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZRQDIWHYFSGL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyrazolidin-3-one Chemical compound CN1CCC(=O)N1C OXZRQDIWHYFSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZAHJZESUYSMC-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)pyrazolidin-3-one Chemical compound FC(F)(F)N1CCC(=O)N1 LYZAHJZESUYSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRBJPHPMYOUMJV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(C#C)=C1 GRBJPHPMYOUMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENYIDZOAFFNHC-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(C#C)=C1 RENYIDZOAFFNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHTQHZVNZWWYFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodopyrazine Chemical compound BrC1=CN=C(I)C=N1 OHTQHZVNZWWYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQRCKYBLXMXAS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodo-1h-pyridazine Chemical compound ClN1NC=C(I)C=C1 ACQRCKYBLXMXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRCTLYMABZQCS-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)=CC(O)=O QRRCTLYMABZQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOXMQCWUWZZNC-ONEGZZNKSA-N 4-Methyl-2-pentenoic acid Chemical compound CC(C)\C=C\C(O)=O QAOXMQCWUWZZNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- IECBSBFNYLVCAT-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-[5-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]pyridin-2-yl]pyrazolidin-3-one Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=NC(=CC=2)N2C(CC(C)(C)N2)=O)=C1 IECBSBFNYLVCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102100035102 E3 ubiquitin-protein ligase MYCBP2 Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012578 cell culture reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- QAOXMQCWUWZZNC-UHFFFAOYSA-N gamma-Methyl-alpha-butylen-alpha-carbonsaeure Natural products CC(C)C=CC(O)=O QAOXMQCWUWZZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується етинільних похідних формули І, де X позначає N або СН; G позначає N або СН; за умови, що максимально один з X або G може бути азотом; Rпозначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, С-Салкілом або С-Салкокси; Rпозначає водень, С-Салкіл або разом з Rможе утворювати С-Сциклоалкіл; R/R/R/Rнезалежно один від одного позначають водень, С-Салкіл або CF; або їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, рацемічних сумішей або відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів, та/або стереоізомерів. Нами несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули І є позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5 (mGluR5).(I)
Description
Даний винахід стосується етинільних похідних формули Ї,
Ку о «У дз з-д сою МО але м ян
А ім -2 дити їх я фа
К І де
Х позначає М або СН; с позначає М або СН; за умови, що максимально один з Х або С може бути азотом;
В' позначає феніл або піридил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси;
В2 позначає водень, нижчий алкіл, або разом з К" може утворювати Сз-Св-циклоалкіл;
ВЗ/83/87/87 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або СЕз; або фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, рацемічних сумішей, або їх відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів та/або стереоізомерів.
Нами несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули | є позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5 (таїчА5).
В центральній нервовій системі (ЦНС) передача сигналів здійснюється шляхом взаємодії нейромедіатора, що вивільняється з нейрона, з нейрорецептором.
Глутамат є головним збуджувальним нейромедіатором в головному мозку та відіграє унікальну роль в цілому ряді процесів у центральній нервовій системі (ЦНС). Глутамат-залежні рецептори, що беруть участь в передачі сигналів, ділять на дві основні групи. Першу основну групу, а саме групу іонотропних рецепторів, утворюють ліганд-залежні іонні канали.
Метаботропні глутаматні рецептори (тої, від теїароїгоріс дішатагйе гесеріог5) належать до другої основної групи і, крім того, належать до сімейства с-білок-зв'язаних рецепторів.
Зараз відомо вісім різних типів цих то|ШК, і деякі з них ще поділені на підтипи. На основі гомології їх послідовностей, механізмів передачі сигналів та селективності до агоністів ці вісім типів рецепторів можуть бути підрозділені на три підгрупи: ток та тошК5 належать до групи І, тосІШК2 та тоШКкЗ належать до групи ІІ і точна, тоб, тоЇШКк7 та тоШК8 належать до групи ПІ.
Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можуть бути
Зо використані для лікування або запобігання гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та порушення пам'яті, а також хронічний та гострий біль.
Іншими показаннями, які можна лікувати при цьому, є обмежена функція головного мозку, викликана операціями шунтування або використанням трансплантатів, недостатнім кровопостачанням головного мозку, травмами спинного мозку, травмами голови, гіпоксією внаслідок вагітності, зупинкою серця та гіпоглікемією. Також показаннями, що піддаються лікуванню, є ішемія, хорея Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз (АЇІ5), деменція, викликана СНІДом, травми очей, ретинопатія, ідіопатічний паркінсонізм або паркінсонізм, викликаний лікарськими засобами, а також стани, які приводять до функцій, асоційованих з глутаматною недостатністю, таких, наприклад, як м'язові спазми, судороги, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривога, блювота, дискінезія та депресії.
Розладами, які повністю або частково опосередковані ток, є, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз та множинний склероз, психіатричні захворювання, такі як шизофренія та тривога, депресія, біль та наркотична залежність (Ехрегі Оріп. Тег. Раїепів (2002), 12, (12)).
Нова можливість для розробки селективних модуляторів полягає в ідентифікації сполук, що діють через алостеричний механізм, модулюючи даний рецептор шляхом зв'язування з сайтом, відмінним від висококонсервативного ортостеричного сайта зв'язування. Позитивні алостеричні модулятори ток нещодавно предстали як нові фармакологічні структури, що обіцяють цю привабливу альтернативу. Позитивні алостеричні модулятори описані, наприклад, в
УМО2008/151184, УМ/О2006/048771, УМО2006/129199 та УуУО2005/044797, та в Моїіесшаг
Рпаптасоіоду, 40, 333-336, 1991; Тпе уошттаї ої Рпаптасоїоду апа Ехрегітепіа! Тнегарешісв, Мої. 313, Мо 1, 199-206, 2005.
Позитивними алостеричними модуляторами є сполуки, які самі безпосередньо не активують рецептори, але помітно підсилюють стимулювання агоністами відповіді, підвищують активність та, до максимального ступеню, ефективність. Зв'язування цих сполук підвищує афінність агоніста глутамат-розпізнавального сайта до позаклітинного М-кінцевого сайта зв'язування його рецептора. Таким чином, позитивне алостеричне модулювання є привабливим механізмом підсилення активації відповідних фізіологічних рецепторів. Існує дефіцит селективних позитивних алостеричних модуляторів рецептора тоішК5. Розчинність у воді традиційних модуляторів рецептора тоіш5 звичайно не відповідає вимогам, і вони демонструють слабку пероральну біодоступність. Таким чином, залишається потреба в сполуках, які долають ці недоліки і які є ефективними селективними позитивними алостеричними модуляторами рецептора ток.
Сполуки формули І відрізняються корисними терапевтичними властивостями. Вони можуть бути використані в лікуванні або запобіганні розладів, зв'язаних з позитивними алостеричними модуляторами рецептора ток.
Найкращими показаннями для лікування сполуками, які є позитивними алостеричними модуляторами, є шизофренія та розлад пізнавальної здатності.
Даний винахід стосується сполук формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, зазначених сполук як фармацевтично активних речовин, способів їх одержання, а також їх застосування в лікуванні або запобіганні розладів, зв'язаних з позитивними алостеричними модуляторами рецептора тосішШК5, таких як шизофренія, туберозний склероз та розлад пізнавальної здатності, і фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули І.
Наведені далі визначення загальних термінів, використовуваних в описі даного винаходу, застосовуються незалежно від того, чи зустрічаються розглядувані терміни окремо або в комбінації.
Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкіл" означає насичену, тобто аліфатичну, вуглеводневу групу, з лінійним чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом з 1-4 атомів
Зо вуглецю. Прикладами "алкілу" є метил, етил, н-пропіл та ізопропіл.
Термін "алкокси" означає групу -О-Е", де Е" позначає нижчий алкіл, як визначено вище.
Термін "галоген" означає фторо, хлоро, бромо або йодо.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" охоплює солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо.
Одним з втілень винаходу є сполуки формули ІА, в о Й в" 4
М Шк в 2 у-й в й ІА де
В' позначає феніл або піридил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси;
В? позначає водень, нижчий алкіл, або разом з КЕ" може утворювати Сз-Св-циклоалкіл;
ВЗ/83/АУ/А" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або СЕз; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери, наприклад, такі сполуки: 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, (85)-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, 1,5,5-триметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, 1,5,5-триметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, 2-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он,
2-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-І5-(з-хлорфенілетиніл)піридин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он, (85)-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-тетрагідропіроло|(1,2-В|піразол-2-он, 2-І5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-І5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он, 1-етил-5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, 1-етил-2-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он, (85)-1-етил-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он або (85)-5-метил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5--трифторметилпіразолідин-3-он.
Одним з наступних втілень винаходу є сполуки формули ІВ, вд о Не Й
В
4
М и в ї»2 ру АМ В о
ІВ де
В' позначає феніл або піридил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси;
В2 позначає водень, нижчий алкіл, або може утворювати разом з КК" Сз-Св-циклоалкіл;
ВЗ/83/87/87 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або СЕз; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери, наприклад, такі сполуки: 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он, (85)-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-тетрагідропіроло|(1,2-б|піразол-2-он, (85)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|тетрагідропіроло|1,2-5|Іпіразол-2-он, (85)-1-(5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|тетрагідропіроло|1,2-5|Іпіразол-2-он, 1,5,5-триметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он, 2-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-І5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он або 2-І5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он.
Одним з наступних втілень винаходу є сполуки формули ІС,
К; о Ук и
В
4 ро й 2 - в в
Зо ІС де
Х позначає М або СН;
С позначає М або СН; за умови, що максимально один з Х або С може бути азотом;
В' позначає феніл або піридил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси;
В2 позначає водень, нижчий алкіл, або разом з К" може утворювати Сз-Св-циклоалкіл;
ВЗ/83/А/А" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або СЕз; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери, наприклад, така сполука: 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридазин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он.
Одним з наступних втілень винаходу є етинільні похідні формули ЇЇ,
В з є) А. в" 4 сива в 2 ах В 4 й І де
Х позначає М або С-В», де ЕЕ? позначає водень, метил або галоген;
С та А незалежно позначають М або СН; за умови, що максимально один з Х, с або А може бути азотом;
В' позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси;
В? позначає водень, нижчий алкіл, або разом з КЕ" може утворювати Сз-Св-циклоалкіл;
ВзЗ/А23/87/А7 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчий алкокси; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери.
Одержання сполук формули | за даним винаходом може бути здійснене шляхом послідовного або конвергентного синтезів. Шляхи синтезу сполук за винаходом показані на наведеній далі схемі 1. Знання, необхідні для проведення даної реакції та очистки одержаних продуктів, відомі фахівцям в даній галузі. Замісники та індекси, використовувані в наведеному далі описі способів, мають значення, наведені в даному описі раніше.
Сполуки формули | можуть бути одержані наведеними нижче способами, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні реакційні умови для окремих стадій реакції відомі фахівцю в даній галузі Послідовність реакцій не обмежується послідовністю, показаною на схемах, однак, в залежності від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності, послідовність стадій реакції можна змінювати на свій розсуд. Вихідні речовини або є у продажу, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними у посиланнях, наведених в описі або в розділі
Приклади, або способами, відомими в даній галузі техніки.
Сполуки формули І за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі, наприклад, з використанням варіантів способу, описаних нижхе, причому спосіб включає: а) введення во взаємодію сполуки формули
З
У, У в «М. М В" я
АХ ох
Ве Б зі сполукою формули 4
Кк б з одержанням сполуки формули в? (6) т «М. М д' -- й. - а й Ії, де замісники описуються вище, або
Юр) введення во взаємодію сполуки формули
З о - , в «М М в" в'я тм ї- дя в
І зі сполукою формули вВ-Х, де Х позначає Вг або І, з утворенням сполуки формули
З о, я «М М. в" в'я тм
В
4 в
І-2, де замісники описуються вище, або с) введення во взаємодію сполуки формули «МИХ а: в' і 10, де Х позначає ВГ, І, Е, І, зі сполукою формули
З з 5-0 " в
НМ. 4
М в 2 п 8 з одержанням сполуки формули
В з
Би в' «М.М д' ази тм рови в? в'
Ї, де замісники описуються вище, або, за бажанням, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти.
Одержання сполук формули І описане більш докладно далі на схемах 1-4 та в прикладах 1- 24.
Схема
ОВ і Мн 2-16 год. к.т. / Ве т ав «о й ще й іх 3 но | ЇТ | й Ї Т -- . ------............6 Ук Ї Ї і В
В тв" я - к- « з ух ве ве 1 2 м К о А 3. біс-пруМРОЦОСЬь ї зроМВ, ЗВ ЕМ. ТРР, Спі дих 4 аб ТГФаводМФ,-1бтгод. 0 нн їн - 6 56«ИЧС НН Х
Во 5 й х-Вгі : дж 2. ЕБМ.ТГФ. Кк 6 1-2 год. киноятіння зі зноротним хол-ком о в щ- І в? ре в'я Мощв
Л ж А в'я
Сполука етинілпіридину або етинілпіримідину формули 1-1 може бути одержана, наприклад, шляхом взаємодії відповідної с-В-ненасиченої кислоти 1 з бензотриазолом 2 в присутності хлоруючого агента, такого як 5ОСіІ», в розчиннику типу дихлорметану з одержанням відповідного бензотриазоламіду 3. Після взаємодії бензотриазоламіду З з гетероциклічним 5- йод- або 5-бром-2-гідразино-вмісним похідним 4 в присутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику типу ТГФ, одержують відповідні похідні піразолідин-З3-ону 5. В результаті проведення сполучення за Соногаширою похідних піразолідин-3-ону 5 з відповідно заміщеним арилацетиленом 6 одержують бажані етинільні сполуки загальної формули 1-1 (схема 1).
Єхема 2 з І В/Х, КСО, З ой ооо Кк -- в АСМ, 1-16 гол, кнпоятіння - хв
М. М. ра в зізворотним хол-коМ М шт боді ; -в Ж Кк 8 р А ме: дих ;9 в! рей В каш
Сполука етинілпіридину або етинілпіримідину формули 1-2 може бути одержана, наприклад, шляхом взаємодії етинільної сполуки загальної формули І-14 з відповідним заміщеним алкілувальним агентом в присутності основи, такої як КеСОз, в розчиннику типу ацетонітрилу (АСМ), з утворенням бажаних етинільних сполук загальної формули 1-2 (схема 2).
Схема З з РК С5СО». ксвнІфоОс й вм Х о Кк ов Рачавра». толуся, о КК ві ше Яд 8 А вд шк с
Ї ї - ши зтод.. 1007 Би хе В р оди НЕ. «зд - - А-- -А- - -- - Б Ї іі Ж М М. тю Я
Х 7 М. Кк "ВМ | еЕ
К де
Ха, с 8 дик Кк
ХВ, в з, біс-Ппррі-РЯПОСЬ а о
БЬБМ. РВС Зе-х ві
Її ат
ТГФ або ЯМІ, 2-16 год. 70 ЯМ
ТЕФ або ДФ, 2-16 гол. 70 в й М в и що Ж я ді-н в віл і
Етинільна сполука формули | також може бути одержана шляхом заміщення відповідного пара-дигалогенозаміщеного гетероциклічного похідного 7, такого як 2-бром-5-йодпіридин, 5-йод- 2-фторпіридин, 5-йод-2-бромпіримідин, 2-хлор-5-йодпіридазин або 2-бром-5-йодпіразин тощо, та відповідного піразолідин-3-ону 8 в присутності основи, такої як карбонат цезію (Х-СІ, Е), або з використанням умов каталізованого паладієм сполучення (Х-Вг, І) з відповідними лігандами, такими як ксантфос та Раз(ава)з, в розчиннику типу толуолу з одержанням відповідних похідних 2-гетероарилпіразолідин-3-ону 9. В результаті здійснення сполучення за Соногаширою сполуки 9 з відповідно заміщеним арилацетиленом 6 утворюються бажані етинільні сполуки загальної формули І (схема 3).
Загалом кажучи, в деяких випадках послідовність стадій, використовуваних для синтезу сполук формули 1-1, І-2 або І. також може бути модифікована, наприклад, після здійснення сполучення за Соногаширою з утворенням відповідно заміщеного арил- або гетероарилетинільного похідного 10 проводять взаємодію з піразолідин-3--осном 8 з використанням методик, аналогічних описаним на схемах 1-3 (схема 4).
Схема З 1 бк-прр- ВЕСЬ се ро ЕМ. ТРР.ОС с. ро о вх в?
Її ї ТЕФ або ДУКФ, 2-16 тод, Я |Ї і кН Е5
Ж пе --т7- от ТЯ й в як А 4 7 в! сс нм м в хв - ще р то В? я
Х-ВБЕ с с в г 8 х- 1
З ССО», ксантфос ой и
Рамара», талуст. ' й М К. 4 5 ее ц
Ігод., 1002 я, у Жах я в фати
Біологічний аналіз та дані
Аналіз мобілізації внутрішньоклітинного Са?-
Була створена лінія моноклональних клітин НЕК-293, стабільно трансфекована з використанням КДНК, кодуючої рецептор тоОїЇиба людини; для роботи з то|іІшШкК5-позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) відбирали клітинну лінію з низькими рівнями експресії рецепторів та з низькою активністю конститутивних рецепторів, щоб мати можливість розрізняти агоністичну активність та активність РАМ. Клітини культивували згідно зі стандартними протоколами (ЕРгезпПпеу, 2000) в модифікованому за Дульбекко середовищі Ігла з високим вмістом глюкози, доповненому 1 мМ глутаміном, 10 95 (об./06.) інактивованої нагріванням телячої сироватки, пеніциліном/стрептоміцином, гігроміцином (50 мкг/мл) та бластицидином (15 мкг/мл) (усі реагенти для культивування клітин та антибіотики від Іпийгодеп, Вазеї, Зм/йгепапа).
Приблизно за 24 год. до початку експерименту висівали з щільністю 5х107 клітин/лунку в покриті полі-О-лізином 9б-лункові чорні планшети з прозорим дном. Клітини завантажували, використовуючи 2,5 мкМ РІйо--4АМ в буфері для завантаження (1хНВ55, 20 мМ НЕРЕЗ), протягом 1 год. при 37 "С та промивали п'ять разів буфером для завантаження. Клітини переносили в систему функціонального скринінгу лікарських засобів 7000 (Нататагїзи, Рагів,
Егапсе), додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень тестованої сполуки при 37 "С та клітини інкубували протягом 10-30 хв. з реєстрацією флуоресценції в реальному часі. По закінченні цієї стадії преінкубації до клітин додавали агоніст І-глутамат в концентрації, що відповідає ЕСго (звичайно близько 80 мкМ), з реєстрацією флуоресценції в реальному часі; для того, щоб врахувати добові коливання у сприйнятливості клітин, величину ЕСго для глутамату визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом запису повної кривої залежності відповіді від дози глутамату.
Відповіді вимірювали у вигляді збільшення піків флуоресценції за вирахуванням базової лінії (тобто флуоресценції без додавання І-глутамату), віднесеного до максимального стимулюючого ефекту, одержаного при використанні насичувальних концентрацій І -глутамату.
Будували графіки для 95 максимального стимулюючого ефекту, використовуючи ХІ' її - програму апроксимації кривих по точках, яка ітеративно будує графіки даних за допомогою алгоритму
Левенберга-Марквардта. Застосовували таке рівняння конкурентного аналізу для одного сайта у-А я (В-АМ(х/С)0О))), де у позначає 96 максимального стимулюючого ефекту, А позначає мінімальне значення у, В позначає максимальне значення у, С позначає ЕСовзо, х позначає Іод1о0 концентрації конкуруючої сполуки, а О позначає нахил кривої (коефіцієнт Хілла). З цих кривих розраховували ЕСбво (концентрацію, при якій досягалася половина максимальної стимуляції), коефіцієнт Хілла, а також максимальну відповідь в 95 від максимального стимулюючого ефекту,
Зо одержаного при використанні насичувальних концентрацій І -глутамату.
Позитивні сигнали, одержані в процесі попередньої інкубації з РАМ тестованими сполуками (тобто до внесення І -глутамату в концентрації, рівній ЕСго), вказували на наявність агоністичної активності, відсутність таких сигналів демонструвала відсутність агоністичної активності.
Ослаблення сигналу, спостережуване після додавання І -глутамату в концентрації, рівній ЕСго, вказувало на наявність інгібуючої активності у тестованої сполуки.
В наведеній нижче таблиці показані одержані сполуки 1-24 зі своїми відповідними даними (ЕСво в нМ).
Сполуки з прикладів 18, 20-22 протестовані по відношенню до рецептора ток з використанням такого методу.
Для проведення експериментів із зв'язування клітини ЕВМА піддавали тимчасовій трансфекції КДНК, кодуючою рецептор тОіІиба людини, використовуючи методику, описану
Шлягером та Кристенсеном (Зспіаедег апа СпПгізїепзеп, Суюїесппоіоду, 15: 1-13 (1998)).
Гомогенати клітинних мембран зберігали при -80 "С до дня проведення аналізу, після чого їх відтаювали і ресуспендували та політронізували в буфері для зв'язування, що містить 15 мМ трис-НСЇІЇ, 120 мМ Масі, 100 мм КСІ, 25 мМ Сасі», 25 мМ Масі», при рН 7,4, до одержання кінцевої концентрації в аналізі, рівній 20 мкг білка/лунку.
Ізотерми насичення одержували шляхом додавання дванадцяти концентрацій (ЗНІМРЕР (0,04-1400 нМ) до цих мембран (в загальному об'ємі 200 мкл) протягом 1 год. при 4 "с.
Експерименти з конкуренції проводили при фіксованій концентрації (-"НІМРЕР (2 НМ), і величини
ЇС5О для тестованих сполук визначали по 11 концентраціях (0,3-10000 нМ). Інкубацію проводили протягом 1 год. при 4 "С.
По закінченні інкубації мембрани відфільтровували на уніфільтрі (9б-лунковий білий мікропланшет з прикріпленим СЕ/С-фільтром, попередньо інкубованим протягом 1 год. в буфері для промивки, що містить 0,195 РЕЇ, РасКага ВіозЗсіепсе, Мегідеп, СТ) з використанням харвестера Рінегтагїе 96 (РасКага Віозсіепсе) та промивали З рази холодним 50 мМ Трис-НОІ- буфером, рН 7,4. Неспецифічне зв'язування вимірювали в присутності 10 мкМ МРЕР.
Радіоактивність на фільтрі підраховували (З хв.) за допомогою сцинтиляційного лічильника для мікропланшетів РасКага Тор-сошпі з корекцією гасіння після додавання 45 мкл сцинтиляційної рідини тісгозсіпі 40 (Сапбе!їта Раскага 5.А., 2йгісп, Зм/й2епапа) та струшування протягом 20 хв. бо Для функціональних аналізів проводили виміри |Са?"|і, як описано раніше Портером та ін.
(Ропег єї аї., Вг. У. РНаптасої. 128: 13-20 (1999)), в клітинах НЕК-293 з рекомбінантними рецепторами тоїиба людини. Ці клітини навантажували барвником, використовуючи Ріо 4-АМ (отриманий від ЕГОКА, кінцева концентрація 0,2 мкМ). Виміри ІСа?|і проводили з використанням планшетного ридера для візуалізації флуорометричним методом (ЕГІРК,
Моїесшаг ЮОемісев Согрогаїййоп, а доПа, СА, ОА). Оцінку антагоністичної дії проводили після попередньої 5-хвилинної інкубації з тестованими сполуками, за якою проводили додавання субмаксимальної кількості агоніста.
Апроксимацію кривих інгібування (антагоністичної дії) проводили за допомогою чотирипараметричного логістичного рівняння, отримуючи іС5о та коефіцієнт Хілла при використанні програмного забезпечення для ітеративної нелінійной апроксимації кривих (Хсеї
ТІ).
Для експериментів зі зв'язування наведені величини Кі для тестованих сполук. Величини Кі визначають за такою формулою:
КІ-ІСво/1-4Ї /КаЇ, у якій величини ІСво означають концентрації тестованих сполук, які приводять до 50 95-ного інгібування конкуруючого радіоактивного ліганду ((НІМРЕР). | означає концентрацію радіоактивного ліганду, використовувану в експерименті зі зв'язування, і величина Ка для радіоактивного ліганду визначається емпірично для кожної партії приготовлених мембран.
Список сполук з прикладів
ЕСво (нМ), Ефф.
Пр. Структура Назва РАМ тсШ5 о/; о г м 5,5-Диметил-2-(5- 1 рака фенілетинілпіридин-2- 7 й іл)упіразолідин-3-он в! ге щО- (85)-5-Ізопропіл-2-(5- 2 я фенілетинілпіридин-2- 24 73 й іл)упіразолідин-3-он
Бай ге й 1,5,5-Триметил-2-(5-
З р фенілетинілпіридин-2- 30 шо іл)піразолідин-3-он в)
І 1,5,5- Триметил-2-(5-м- 4 дк 4 толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин- 72 72
З-он
Бай (5 Мем 5 р д 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2- 13 34 й іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он
Е
ЕСво (нМ), Ефф.
Пр. Структура Назва РАМ тсШ5 о/; в) р | р і 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2- зв 109 й іл|І-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он
Е о 7 р | й і 2-І5-(З-Хлорфенілетиніл)піридин-2- БВ й іл|І-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (9) в! р 2-І5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2- 13 з8 шдщ- іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он
Е
-0
Морм 5,5-Диметил-2-(5- раї фенілетинілпіримідин-2- 46 39 й іл)упіразолідин-3-он в)
М С» (85)-1-(5-Фенілетинілпіридин-2- - іл)утетрагідропіроло|1,2-б|піразол-2- 35 73 с он в) кино» (85)-1-(5-Фенілетинілпіримідин-2- 11 М іл)утетрагідропіроло|1,2-б|піразол-2- 55 с он о т Ко» (88)-1-15-83- з Фторфенілетиніл)піримідин-2- 12 ам . - . . 22 59
Е до іл|Ігетрагідропіроло!1,2-б|піразол-2- он о щі Ко» (88)-145-(4- 13 | де Фторфенілетиніл)піримідин-2- ді БВ дк іл|Ігетрагідропіроло!1,2-б|піразол-2- он
Е
ЕСво (нМ), Ефф.
Пр. Структура Назва РАМ тсШ5 о/; о шлкос 1,5,5-Триметил-2-(5- 14 р | я фенілетинілпіримідин-2- З 4 іл)піразолідин-3-он
Ге) г | 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин- за ві
Е д 2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он о 16 | Ме Х 2-І5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин- Бб ше 2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он
Е о
Е ФІ 2-І5-(2,5- 17 р. 7 Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|- 35 47 1,5,5-триметилпіразолідин-3-он
Е м
Ми Мем 2-І(5-(2-Хлорпіридин-4- тСШЕе5 людини 18 я ілетиніл)піридин-2-іл|-1,5,5- кзішко люд жд - - Кі (нМІ - 103 нм
СІ ст» триметилпіразолідин-3-он
Ма о ма щс ; ФІ 2-16-(2,5- 19 жд Дифторфенілетиніл)піридазин-3-іл|- 5,5-диметилпіразолідин-3-он
Е о 2-І|5-(2,5- тошК5 людини | до 4 Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|- Кі ІнМІ - 69,7 нм 5,5-диметилпіразолідин-3-он ркі-7,157
Е о " щос 1-Е де -Етил-5,5-диметил-2-(5- тОошШк5 людини 21 я й С фенілетинілпіридин-2- Кі ЇнМІ - 53,5 нм й іл)упіразолідин-3-он ркі-7,272 о ще М 1-ЕЄтил-2-(5-(4- тошК5 людини 22 рака Ме фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5- |КінМІ - 54,3 нм й диметилпіразолідин-3-он ркі-7,266
Е
ЕСво (нМ), Ефф. о
Мах щО- (85)-1-Етил-5-ізопропіл-2-(5- 23 си ї-о фенілетинілпіридин-2- 106 46 й іл)упіразолідин-3-он о Пе
Му ме: (85)-5-Метил-2-(5- 24 в фенілетинілпіридин-2-іл)-5- 71 92 а трифторметилпіразолідин-3-он
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак ефективним також може бути їх ректальне введення, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.
Для виготовлення фармацевтичних препаратів сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна обробляти, використовуючи фармацевтично інертні неорганічні чи органічні носії. Наприклад, як носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо; у випадку м'яких желатинових капсул жодні носії звичайно не потрібні, однак це залежить від природи активної речовини. Придатними носіями для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований цукор, глюкоза тощо. Для водних розчинів для ін'єкцій водорозчинних солей сполук формули (І) можуть бути використані такі ад'юванти, як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо, однако, як правило, в цьому немає потреби.
Придатними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджені жири, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо.
Крім цього, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші додаткові терапевтично корисні речовини.
Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі та терапевтично інертний ексципієнт, також є предметом даного винаходу, так само як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, який включає внесення однієї чи декількох сполук формули І або однієї чи декількох їх фармацевтично прийнятних солей і, за бажанням, однієї чи декількох інших терапевтично корисних речовин в лікарську
Зо форму у вигляді галенова препарату разом з одним чи декількома терапевтично інертними носіями.
Як згадувалося раніше, застосування сполук формули (І) для виготовлення лікарських засобів, корисних в запобіганні та/або лікуванні перелічених вище захворювань, також є предметом даного винаходу.
Дозування може варіювати в широких межах і, безсумнівно, в кожному конкретному випадку воно має бути підібране з урахуванням індивідуальних потреб. Загалом, ефективне дозування для перорального або парентерального введення складає 0,01-20 мг/кг/добу, причому для усіх описаних показань дозування 0,1-10 мг/кг/добу є кращим. Добове дозування для дорослої людини масою 70 кг відповідно знаходиться в діапазоні 0,7-1400 мг на добу, краще, від 7 до 700 мг на добу.
Виготовлення фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом
Приклад А
Таблетки такого складу готували у традиційний спосіб:
мг/таблетку
Активний інгредієнт 100
Порошкоподібна лактоза 95
Білий кукурудзяний крохмаль 35
Полівінілпіролідон 8
Ма-Карбоксиметилкрохмаль 10
Стеарат магнію 2
Маса таблетки 250
Експериментальний розділ
Приклад 1 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (в) о св
Стадія 1. 1-Бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-он мем
М в) 1Н-Бензотриазол (2,14 г; 18,0 ммоль; 4 екв.) розчиняли в дихлорметані (25 мл) та додавали тіонілхлорид (330 мкл; 4,5 ммоль; 1 екв.) при кімнатній температурі. Додавали З-метилбут-2- енову кислоту |(СА5 541-47-9)| (450 мг; 4,5 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували та фільтрат один раз екстрагували 2 н. розчином
Маон та двічі дихлорметаном. Органічні екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію та упарювали досуха. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці силікагелю, елююючи градієнтом етилацетат:іциклогексан (от 0:100 до 50:50). Бажаний 1- бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-он (810 мг; вихід 90 95) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-202,1 (МАННУ).
Стадія 2. 2-(5-Бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (6)
Вг 4 1-Бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-он (приклад 1, стадія 1) (400 мг; 2,0 ммоль), (5- бромпіридин-2-іл)гідразин (410 мг; 2,2 ммоль; 1,1 екв.) та ЕВМ (1,95 мл; 14,0 ммоль; 7 екв.) розчиняли разом в ТГФ (2 мл) та перемішували протягом 90 хвилин при температурі дефлегмації. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували насиченим розчином МагСОз та два рази етилацетатом. Органічні екстракти екстрагували розсолом, сушили над сульфатом натрію та упарювали досуха. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці силікагелю, елююючи градієнтом етилацетат:циклогексан від 0:100 до 50:50. Бажаний 2-(5- бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-З-он (230 мг; вихід 4395) одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е-:270,2/272,2 (Ману).
Стадія 3. 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (о) - ви
Коо)
Дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) (27 мг; 39 мкмоль; 0,05 екв.) розчиняли в 2 мл
ТГФ. При кімнатній температурі додавали 2-(5-бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (приклад 1, стадія 2) (210 мг; 770 мкмоль) та фенілацетилен (130 мг; 1,24 ммоль; 1,6 екв.).
Додавали триетиламін (325 мкл; 2,33 ммоль; З екв.), трифенілфосфін (6 мг; 23,3 мкмоль; 0,03 екв.) та йодид мідік(І) (4 мг; 23,3 мкмоль; 0,03 екв.) і суміш перемішували протягом 16 годин при 65 "С. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували насиченим розчином МанНсоз і два рази невеликим об'ємом дихлорметану. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, безпосередньо наносячи дихлорметанові шари на колонку силікагелю, елююючи градієнтом етилацетатігептан від 0:100 до 100:0. Бажаний 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2- іл)упіразолідин-3-он (102 мг; вихід 4595) одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-2921 (М.Н).
Приклад 2 (Н5)-5-Ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (в) - с
Стадія 1. (Е/2)-1-Бензотриазол-1-іл-4-метилпент-2-ен-1-он мем
М о)
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвної рідини, М5: т/е-215 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 1, з 4- метилпент-2-енової кислоти |САЗ 10321-71-8| та 1Н-бензотриазолу.
Стадія 2. (К5)-2-(5-Бромпіридин-2-іл)-5-ізопропілпіразолідин-3-он (в)
Ве 4
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, М5: т/е-284,0/286,0 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (Е/Д)-1-бензотриазол-1-іл-4-метилпент-2-ен-1-ону (приклад 2, стадія 1) та (5-бромпіридин-2- іл)гідразину.
Стадія 3. (К5)-5-Ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (в) -
ШО
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, Ме: т/е-306,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з (К5)-2-(5- бромпіридин-2-іл)-5-ізопропілпіразолідин-3-ону (приклад 2, стадія 2) та фенілацетилену.
Приклад З 1,5,5-Триметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (о) ви ї- с
Коо) 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (35 мг; 120 мкмоль) (приклад 1, стадія 4) розчиняли в АСМ (2 мл). Додавали К2СОз (33 мг; 240 мкмоль; 2 екв.) та йодметан (22 мг; 156 мкмоль; 1,3 екв.) і суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Реакційну суміш упарювали, екстрагували водою та два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували розсолом, сушили з використанням сульфату натрію та упарювали досуха. Неочищений продукт очищали обернено-фазовою колонковою хроматографією. Бажаний 1,5,5-триметил-2- (5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (18 мг; вихід 49595) одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е-306,2 (МН).
Приклад 4 1,5,5-Триметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (в)
У
- с
Стадія 1. 5,5-Диметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (о) - за
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, М5: т/е-306,2 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія З, з 2-(5- бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 1, стадія 2) та м-толілацетилену.
Стадія 2. 1,5,5-Триметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (о)
У
- с
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-320,2 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 5,5-диметил-2-(5-м- толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-ону (приклад 4, стадія 1).
Приклад 5 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) - си
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-310,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-З-ону (приклад 1, стадія 2) та 1-етиніл-3- фторбензолу.
Приклад 6 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в) си - св
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е-324,2 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-(5-(3- фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 5).
Приклад 7 2-І5-(3-Хлорфенілетиніл)піридин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в)
І
- сс
СІ
Стадія 1. 2-І5-(3-Хлорфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) - сс
СІ
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-326,1/328,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 1, стадія 2) та 1-етиніл-3- хлорбензолу.
Стадія 2. 2-І5-(3-Хлорфенілетиніл)піридин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в)
І
- сс
СІ
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-340,1/342,1 (М.-НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-(5- (З-хлорфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 7, стадія 1).
Приклад 8 2-І5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) - о й
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-:310,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія З, з 2-(5- бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-З3-ону (приклад 1, стадія 2) та 1-етиніл-4- фторбензолу.
Приклад 9 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он (в) 7 і
М до
Стадія 1. 2-(5-Бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он я
ХА
М
Вг
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М: т/е-271,2/273,1 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з 1-бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-ону (приклад 1, стадія 1) та (5-бромпіримідин-2- іл)гідразину.
Стадія 2. 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он (в) м 4
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-сірої твердої речовини, Мо: т/е-293,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 9, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 10 (85)-1-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)утетрагідропіроло|1,2-б|піразол-2-он (в)
До. - с
Стадія 1. 2-Бром-5-фенілетинілпіридин
М Ве - сс
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Мо: т/е-258/260 (М.--ННУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-бром-5-йодпіридину та фенілацетилену.
Стадія 2. (К5)-1-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіроло|1,2-Б|піразол-2-он (в) ге 1» -- в 2-Бром-5-фенілетинілпіридин (150 мг; 0,58 ммоль) (приклад 10, стадія 1) розчиняли в толуолі (2 мл) та додавали (К5)-тетрагідропіроло|1,2-б|Іпіразол-2-он |(СА5 1159091-93-6| (73 мг; 0,58 ммоль; 1,0 екв.), карбонат цезію (280 мг; 0,87 ммоль; 1,5 екв.), ксантфос |ІСА5 161265-03-81 (14 мг; 0,02 ммоль; 0,04 екв.) та Раз(ара)з (11 мг; 0,01 ммоль; 0,02 екв.) в атмосфері азоту.
Суміш перемішували протягом З годин при 100 "С. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією, безпосередньо наносячи суміш в толуолі на колонку силікагелю та елюоюючи градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 100:0. Бажаний (К5)-1-(5-фенілетинілпіридин-2- ілутетрагідропіроло|1,2-б|Іпіразол-2-он (17 мг; вихід 9 95) одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М: т/е-304,1 (МН).
Приклад 11 (85)-1-(5-Фенілетинілпіримідин-2-іл)утетрагідропіроло|!1,2-Б|Іпіразол-2-он
(в)
М. М. ие
М сс
Стадія 1. 2-Бром-5-фенілетинілпіримідин
М Ве й
АМ дО
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Мо: т/е-259,0/261,0 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-бром-5-йодпіримідину (САЗ 905856-70-4) та фенілацетилену.
Стадія 2. (К5)-1-(5-Фенілетинілпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло|1,2-Б|піразол-2-он (в)
М. М. ие
М сс
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, Мо: т/е-305,1 (М--АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіримідину (приклад 11, стадія 1) та (К5)-тетрагідропіроло|(1,2-5|піразол-2- ону (СА5 1159091-93-6).
Приклад 12 (85)-1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|гетрагідропіроло|1,2-5|піразол-2-он (в)
М М. ни»
Е де
Стадія 1. (К5)-1-(5-Бромпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло|1,2-б|піразол-2-он (в)
Му М т М реа
Вг 4
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-283,0/285,0 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-йод-5-бромпіримідину та (К5)-тетрагідропіроло|(1,2-б|Іпіразол-2-ону (САЗ 1159091- 93-6).
Стадія 2. (К5)-1-І5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|Ітетрагідропіроло|1,2-б|піразол-2-он (в)
М М. ни»
Е де
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-З323,1 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з (85)-1-(5-бромпіримідин-2-іл)утетрагідропіроло|1,2-5|піразол-2-ону (приклад 12, стадія 1) та 3- фторфенілацетилену.
Приклад 13 (85)-1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|гетрагідропіроло|1,2-5|піразол-2-он
(в)
М М. ро то
М дО
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-З323,1 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з (85)-1-(5-бромпіримідин-2-іл)утетрагідропіроло|1,2-5|піразол-2-ону (приклад 12, стадія 1) та 4- фторфенілацетилену.
Приклад 14 1,5,5-Триметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он (в) рт св
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, Мо: т/е-307,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 5,5- диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-ону (приклад 9, стадія 2) та йодметану.
Приклад 15 2-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в) д в с
Стадія 1. 5,5-Диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (в) о77о
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-215,2 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в літературі (Тетрапеагоп, 66 (2010), радез 8992-9008), з 5,5-диметилпіразолідин-3-ону (СА5 24572-33-6).
Стадія 2. 2-(5-Бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметил-З-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (в) їх М
Ж бо
Вг (6) --
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-371,1/373,0 (М-А-НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-йод-5-бромпіримідину та 5,5-диметил-З-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет- бутилового ефіру (приклад 15, стадія 1).
Стадія 3. 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,5-диметил-З-оксопіразолідин-1- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (в)
ОХ
Е шо 3-
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, Мо: т/е-411,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з
2-(5-бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (приклад 15, стадія 2) та 3-фторфенілацетилену.
Стадія 4. 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-ілІ|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в)
ГГ
АМ
Е дО 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,5-диметил-З-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (118 мг; 0,29 ммоль) (приклад 15, стадія 3) розчиняли в дихлорметані (2 мл), додавали ТЕА (0,55 мл; 7,2 ммоль; 25 екв.) при кімнатній температурі та перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МагжСОз та невеликою кількістю дихлорметану. Органічний екстракт завантажували безпосередньо на колонку силікагелю. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці силікагелю, елююючи градієнтом етилацетаттгептан від 0:100 до 100:0. Бажаний -2-(5-(3- фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (61 мг; вихід 69 95) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М: т/е-:311,2 (МН).
Стадія 5. 2-І5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он -
М М.
ФІ
Е ж
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини,
М5: т/е-325,3 (М.-НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-(5- (З-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 15, стадія 4) та йодметану.
Приклад 16 2-І5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в) ро л й
Е
Стадія 1. 2-(5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,5-диметил-З-оксопіразолідин-1- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (в) ро йо а: -
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, М5: т/е-411,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (приклад 15, стадія 2) та 4-фторфенілацетилену.
Зо Стадія 2. 2-І5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) м -ЖхО
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М: т/е-311,2 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 15, стадія 4, з
2-І5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (приклад 16, стадія 1).
Стадія 3. 2-(І5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он ек
М М. о 4
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-325,3 (М--Н"У), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-(5-(4- фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 16, стадія 2) та йодметану.
Приклад 17 2-І5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в дО
Е
Стадія 1. 2-(5-Бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в)
ЇХ
М
Вг
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-271,1/273,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-йод-5-бромпіримідину та 5,5-диметилпіразолідин-3-ону (САЗ 24572-33-6).
Стадія 2. 2-(5-Бромпіримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в)
ХА
Вг
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М: т/е-285,0/286,9 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-(5- бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 17, стадія 1) та йодметану.
Стадія 3. 2-І5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в дО
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-343,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія З, з 2-(5- бромпіримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіразолідин-3-ону (приклад 17, стадія 2) та 2,5- дифторфенілацетилену (СА5 956386-38-2).
Приклад 18 2-І5-(2-Хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в) р а зо М
Стадія 1. 2-Бром-5-фенілетинілпіримідин
М Вг - сколи
М»
Зазначена в заголовку сполука, жовта тверда речовина, М5: т/е-293,2/295,2 (Ма-НУ), може бути одержана з використанням хімічних реакцій, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-бром-5-йодпіридину та 2-хлор-4-етинілпіридину (САЗ 945717-09-9).
Стадія 2. 2-І5-(2-Хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) - сколи
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-327,4/329,4 (М-а-НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіримідину (приклад 18, стадія 1) та 5,5-диметилпіразолідин-3- ону (СА5 24572-33-6).
Стадія 3. 2-(І5-(2-Хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (в)
Х
- сли
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Мо: т/е-341,4/343,3 (М.-НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-(5- (2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 18, стадія 2) та йодметану.
Приклад 19 2-І6-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридазин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) ме Мр и сс
Е
Стадія 1. 2-(6-Хлорпіридазин-3-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в)
І ся
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, М5: т/е-227,1/229,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з 1- бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-і-ону (приклад 1, стадія 1) та (б-хлорпіридазин-3- іл)/гідразину (СА5 17284-97-8).
Стадія 2. 2-І6-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридазин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) ме т
Е 2 и
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М:
т/е-329,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(6-хлорпіридазин-3-іл)-5,5-диметилпіразолідин-З3-ону (приклад 19, стадія 1) та 2,5- дифторфенілацетилену (СА5 956386-38-2).
Приклад 20 2-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в)
Е | й до
Е
Зазначена в заголовку сполука, коричневе масло, Ме: т/е-328,1 (МАН), може бути одержана з використанням хімічних реакцій, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5- бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 1, стадія 2) та 2,5- дифторфенілацетилену (СА5 956386-38-2).
Приклад 21 1-Етил-5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (в)
А св
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, М5: т/е-320,4 (МАН), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5- фенілетинілпіридину (приклад 10, стадія 1) та 1-етил-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (СА 26485- 97-2).
Приклад 22 1-Етил-2-І(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) ро щ св й
Стадія 1. 1-Етил-2-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в)
ХУ
2-Фтор-5-йодпіридин (200 мг; 0,90 ммоль) розчиняли в толуолі (1 мл) і в атмосфері азоту додавали 1-етил-5,5-диметилпіразолідин-3-он |(СА5 26485-97-2| (128 мг; 0,90 ммоль; 1,0 екв.) та карбонат цезію (440 мг; 1,35 ммоль; 1,5 екв.). Суміш перемішували протягом 4 годин при 100 "С.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, безпосередньо наносячи суміш в толуолі на колонку силікагелю та елююючи градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 50:50. Бажаний 1- етил-2-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (88 мг; вихід 28905) одержували у вигляді жовтого масла, М5: т/е-346,3 (МАН).
Зо Стадія 2. 1-Етил-2-(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он (в) ро щ дк
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-338,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 1-етил-2-(5- йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 22, стадія 1) та 4-фторфенілацетилену.
Приклад 23 (85)-1-Етил-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (в)
А дО
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, М5: т/е-334,4 (МАННУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5- фенілетинілпіридину (приклад 10, стадія 1) та (К5)-1-етил-5-ізопропілпіразолідин-3-ону (СА5 1185083-91-3).
Приклад 24 (85)-5-Метил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5--трифторметилпіразолідин-3-он (в; КЕ - с
Стадія 1: (К5)-5-Метил-5-трифторметилпіразолідин-3-он (в) и МЕ 4,4,4-Трифтор-3-метилбут-2-енової кислоти етиловий ефір (САЗ 24490-03-7) (300 мг; 1,65 ммоль) розчиняли в етанолі (З мл), додавали гідразину моногідрат (64 95-ний в етанолі; 0,13 мл; 1,73 ммоль; 1,05 екв.) при кімнатній температурі та перемішували в герметично закритій пробирці протягом 16 годин при 80 "С. Реакційну суміш упарювали досуха. Бажаний (К5)-5- метил-о-трифторметилпіразолідин-3-он (280 мг; кількісн.) одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-169,2 (МН).
Стадія 1. (К5)-5-Метил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5-трифторметилпіразолідин-3-он (в; КЕ -- до
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е-346,4 (МН), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5- фенілетинілпіридину (приклад 10, стадія 1) та (К5)-5-метил-5-трифторметилпіразолідин-3-ону (приклад 24, стадія 1).
Claims (15)
1. Сполука формули Б (в) ІК ке М М в'7 Мі Щі В р й те ЕЕ Я ; (1) Коо) де Х позначає М або СН;
Са позначає М або СН; за умови, що максимально один з Х або Сї може бути азотом; В' позначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, Сі-Слалкілом або Сі-Сзалкокси; В: позначає водень, Сі-Сзалкіл або може утворювати разом з В" Сз-Севциклоалкіл; ВЗ/83/87/В7 незалежно один від одного позначають водень, С:і-Сазалкіл або СЕз; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
2. Сполука формули А за п. 1 ка (в) їв ке вл р ря в2 ЕЕ Я ; (А) де В' позначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, Сі-Слалкілом або Сі-Сзалкокси; В: позначає водень, Сі-Сзалкіл або може утворювати разом з В" Сз-Севциклоалкіл; ВЗ/83/87/В7 незалежно один від одного позначають водень, С:і-Сазалкіл або СЕз; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
3. Сполука формули ІА за будь-яким з пп. 1 та 2, яка є: 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, (85)-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, 1,5,5-триметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, 1,5,5-триметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, 2-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-оном, 2-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном, 2-І5-(з-хлорфенілетиніл)піридин-2-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном, 2-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-оном, (85)-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіроло|1,2-б|Іпіразол-2-оном, 2-І5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном, 2-І5-(2,5-дифторфенілетипіл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-оном, 1-етил-5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, 1-етил-2-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-оном, (85)-1-етил-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном або (85)-5-метил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5--трифторметилпіразолідин-3-оном.
4. Сполука формули ІВ за п. 1 вся (в) 3 Б р їй Ж х В я ; (ІВ) де В' позначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, Сі-Слалкілом або Сі-Сзалкокси; В? позначає водень, Сі-Сзалкіл або може утворювати разом з В" Сз-Свциклоалкіл; В8зЗ/837/87/87 незалежно один від одного позначають водень, С1-Сзалкіл або СЕз;
або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або відповідні енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
5. Сполука формули ІВ за будь-яким з пп. 1 та 4, яка є: 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-оном, (85)-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло(1,2-б|піразол-2-оном, (85)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|тетрагідропіроло|І,2-б|Іпіразол-2-оном, (85)-1-(5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|Ітетрагідропіроло|1,2-б|Іпіразол-2-оном, 1,5,5-триметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-оном, 2-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном, 2-І5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном або 2-І5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном.
6. Сполука формули 1сС за п. 1 ка (в) їв ке М М 7 "ЗХ Щі я ру ря в2 ЕЕ 4 ; (С) Х позначає М або СН; Са позначає М або СН; за умови, що максимально один з Х або Сї може бути азотом; В' позначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, Сі-Слалкілом або Сі-Сзалкокси; В? позначає водень, Сі-Сзалкіл або разом з В" може утворювати Сз-Свциклоалкіл; В8зЗ/837/87/87 незалежно один від одного позначають водень, С1-Сзалкіл або СЕз; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
7. Сполука формули 1С за будь-яким з пп. 1 та 6, яка є 2-(6-(2,5-дифторфенілетипіл)піридазин- З-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-оном.
8. Спосіб одержання сполуки формули І, яка описана в будь-якому з пп. 1-7, що включає такі варіанти: а) введення у взаємодію сполуки формули З (в) ве М М в7 Мі М ве Н Ж ох Вг 5 зі сполукою формули реа зо 6 з одержанням сполуки формули
З (в) вч М М вул М М ік Н хх дх В (н) де замісники описані в п. 1, або р) введення у взаємодію сполуки формули З о ЕЕ вч М М ву7 мі М ік Н хх до й (-)
зі сполукою формули ВА-Х, де Х позначає Вг або Ії, з утворенням сполуки формули З (в) ве М М св7 М о В ХХ в2 хо м (-2) де замісники описані в п. 1, або с) введення у взаємодію сполуки формули ра х є! й р ДЗ й ,10 де Х' позначає ВГ, І, Е, І, зі сполукою формули З (в) 3 в т дк кг 8 з одержанням сполуки формули
Б (в) їв Б М М - 4 в7 М Й й ра ре 1 й ,() де замісники описані в п. 1, або, за бажанням, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, одержана способом за п. 8.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 для застосування як терапевтично активної речовини.
11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 та терапевтично активний носій.
12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7 для лікування шизофренії або когнітивних захворювань.
13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7 для виготовлення лікарського засобу для лікування шизофренії або когнітивних захворювань.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 для лікування шизофренії або когнітивних захворювань.
15. Спосіб лікування шизофренії або когнітивних захворювань, який включає введення ефективної кількості сполуки, яка визначена в будь-якому з пп. 1-7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11163708 | 2011-04-26 | ||
PCT/EP2012/057336 WO2012146552A1 (en) | 2011-04-26 | 2012-04-23 | Pyrazolidin-3-one derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA113625C2 true UA113625C2 (xx) | 2017-02-27 |
Family
ID=45998366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201313476A UA113625C2 (xx) | 2011-04-26 | 2012-04-23 | Похідні піразолідин-3-ону |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8648088B2 (uk) |
EP (1) | EP2702050B1 (uk) |
JP (1) | JP5753626B2 (uk) |
KR (1) | KR101576343B1 (uk) |
CN (1) | CN103492374B (uk) |
AR (1) | AR086037A1 (uk) |
CA (1) | CA2829171C (uk) |
CL (1) | CL2013003068A1 (uk) |
CO (1) | CO6801735A2 (uk) |
CR (1) | CR20130476A (uk) |
EA (1) | EA023146B1 (uk) |
EC (1) | ECSP13012990A (uk) |
ES (1) | ES2580333T3 (uk) |
HK (1) | HK1191329A1 (uk) |
IL (1) | IL229005A (uk) |
MA (1) | MA35134B1 (uk) |
MX (1) | MX2013011107A (uk) |
MY (1) | MY165141A (uk) |
PE (1) | PE20141168A1 (uk) |
SG (1) | SG194095A1 (uk) |
TW (1) | TWI434840B (uk) |
UA (1) | UA113625C2 (uk) |
WO (1) | WO2012146552A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201307404B (uk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA110862C2 (uk) * | 2011-10-07 | 2016-02-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5 |
UA113223C2 (xx) * | 2012-08-13 | 2016-12-26 | Арилетинілпіримідини | |
UA116023C2 (uk) * | 2013-07-08 | 2018-01-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора |
PT3303316T (pt) | 2015-06-03 | 2020-04-27 | Hoffmann La Roche | Derivados de etinilo |
MX2018000592A (es) | 2015-07-15 | 2018-04-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de etinilo como moduladores del receptor de glutamato metabotropico. |
AR105556A1 (es) * | 2015-08-03 | 2017-10-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de etinilo |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
AU2005336513B2 (en) * | 2004-10-07 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Llc | Thiazolyl mGluR5 antagonists and methods for their use |
WO2006048771A1 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
WO2007020426A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Astrazeneca Ab | Pyrazolone derivatives for the treatment of tuberculosis |
WO2008151184A1 (en) | 2007-06-03 | 2008-12-11 | Vanderbilt University | Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same |
US8853392B2 (en) | 2007-06-03 | 2014-10-07 | Vanderbilt University | Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same |
-
2012
- 2012-04-23 MY MYPI2013003847A patent/MY165141A/en unknown
- 2012-04-23 EP EP12716007.5A patent/EP2702050B1/en active Active
- 2012-04-23 ES ES12716007.5T patent/ES2580333T3/es active Active
- 2012-04-23 JP JP2014505663A patent/JP5753626B2/ja active Active
- 2012-04-23 UA UAA201313476A patent/UA113625C2/uk unknown
- 2012-04-23 KR KR1020137031117A patent/KR101576343B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-23 MX MX2013011107A patent/MX2013011107A/es active IP Right Grant
- 2012-04-23 CA CA2829171A patent/CA2829171C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-23 WO PCT/EP2012/057336 patent/WO2012146552A1/en active Application Filing
- 2012-04-23 EA EA201391538A patent/EA023146B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-04-23 CN CN201280019941.9A patent/CN103492374B/zh active Active
- 2012-04-23 SG SG2013074414A patent/SG194095A1/en unknown
- 2012-04-23 PE PE2013002402A patent/PE20141168A1/es active IP Right Grant
- 2012-04-24 US US13/454,167 patent/US8648088B2/en active Active
- 2012-04-24 AR ARP120101406A patent/AR086037A1/es unknown
- 2012-04-25 TW TW101114780A patent/TWI434840B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-29 CO CO13205224A patent/CO6801735A2/es active IP Right Grant
- 2013-09-23 CR CR20130476A patent/CR20130476A/es unknown
- 2013-10-03 ZA ZA2013/07404A patent/ZA201307404B/en unknown
- 2013-10-21 IL IL229005A patent/IL229005A/en active IP Right Grant
- 2013-10-23 CL CL2013003068A patent/CL2013003068A1/es unknown
- 2013-10-24 EC ECSP13012990 patent/ECSP13012990A/es unknown
- 2013-11-22 MA MA36463A patent/MA35134B1/fr unknown
-
2014
- 2014-05-09 HK HK14104404.6A patent/HK1191329A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6759514B2 (ja) | ブロモドメインに対して活性な化合物 | |
RU2617842C2 (ru) | Гетероароматические соединения и их применение в качестве допаминовых D1 лигандов | |
RU2658827C2 (ru) | Амидное производное пиразола | |
DK2626350T3 (en) | cyclopropane | |
UA113625C2 (xx) | Похідні піразолідин-3-ону | |
BR112016011024B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos | |
JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
JP2008526887A (ja) | カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体 | |
JP2021520381A (ja) | 置換ピリジン及びピリミジン並びにglun2b受容体調節物質としてのそれらの使用 | |
EA024973B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5 | |
JP2016514711A (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン | |
KR20230021121A (ko) | Gpr65의 조절제로서 n-페닐아미노카보닐 피리디노-, 피리미디노 및 벤조-트로판 | |
KR20140014163A (ko) | 알파 7 nAChR의 알로스테릭 조절자로서의 (피리딘-4-일)벤질아미드 | |
CN111132975B (zh) | N-(2,2-二氟乙基)-n-[(嘧啶基氨基)丙基]芳基甲酰胺 | |
HUE025033T2 (en) | 5- (phenyl / pyridinyl-ethynyl) -2-pyridine / 2-pyrimidinecarboxamides as MGLUR5 modulators | |
UA116277C2 (uk) | Похідні етинілу | |
KR20180100432A (ko) | 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드 | |
CA3221939A1 (en) | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels | |
TW200934497A (en) | Heterocyclic derivatives | |
JP2022517723A (ja) | Cdk阻害剤としての大環状化合物、その製造方法及びその医薬品における応用 | |
EA027882B1 (ru) | Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора | |
JP2016124810A (ja) | 新規縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 | |
EA026941B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5 | |
UA114934C2 (uk) | Похідне етинілу як модулятор активності метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5 | |
AU2018337138B2 (en) | 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof |