KR20140014163A - 알파 7 nAChR의 알로스테릭 조절자로서의 (피리딘-4-일)벤질아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (피리딘-4-일)벤질아미드 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절자와 관련되는데, 이러한 양성 알로스테릭 조절자는 니코틴성 수용체 효능제의 효력을 증가시키는 능력을 갖는다.
Description
본 발명은 (피리딘-4-일)벤질아미드 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 알로스테릭 조절자와 관련되는데, 이러한 알로스테릭 조절자는 니코틴성 수용체 효능제의 효력을 증가시키는 능력을 갖는다.
배경 선행기술
니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체의 알로스테릭 조절자는 WO-2007/031440, WO-2007/118903, WO-2009/050186, WO-2009/050185, WO-2009/115547 및 WO-2009/135944에 개시되어 있다.
WO-2006/096358은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제로서의 아자비사이클로알칸 유도체를 개시한다.
발명의 배경
콜린 작동성 수용체는 보통 내인성 신경전달물질 아세틸콜린(Ach)에 결합하여, 이온 채널의 개방을 촉발시킨다, 포유류 중추신경계에서 Ach 수용체는 무스카린 및 니코틴의 효능제 활성에 근거하여, 각각 무스카린성(mAChR) 및 니코틴성(nAChR) 서브타입으로 분류될 수 있다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5 개의 서브유닛을 포함하는 리간드-개폐형 이온-채널이다. nAChR 서브유닛 유전자 패밀리의 멤버들은 아미노산 서열에 근거하여 2 그룹으로 분류되는데, 한 그룹은 소위 말하는 알파 서브유닛을 포함하고 두 번째 그룹은 베타 서브유닛을 포함한다. 알파 서브유닛의 3 종류인 알파 7, 알파 8 및 알파 9는 단독으로 발현시 기능성 수용체를 형성하는 것을 보여주고, 따라서 호모올리고머 5량체 수용체를 형성하는 것으로 예상된다.
nAChR의 알로스테릭 전이 상태 모델은 적어도 휴지 상태, 활성화된 상태, 그리고 수용체가 효능제에 대하여 불감응성으로 되는 과정인 "탈감작된(desensitized)" 폐쇄 채널 상태를 포함하는 것으로 개발되어있다. 다른 nAChR 리간드는 이들이 바람직하게 결합하는 수용체의 배좌 상태를 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 효능제 ACh 및 (-)-니코틴은 각각 활성 및 탈감작된 상태를 안정화시킨다.
니코틴성 수용체 활성의 변화는 많은 질병과 연관된 것을 보여준다. 이들중 일부, 예를 들어 중증 근무력증 및 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE; autosomal dominant nocturnal front lobe epilepsy)은 수용체 수의 감소 또는 증가된 탈감작의 어느 하나로 인해 니코틴성 전달의 활성에 있어서 감소와 관련된다.
니코틴성 수용체의 감소는 또한 알쯔하이머병 및 정신분열증과 같은 질환에서 보여지는 인지 결손을 중개한다는 가설이 세워져 있다.
담배로부터의 니코틴의 효과도 니코틴성 수용체에 의해 중개되고 니코틴의 효과는 탈감작된 상태에서 수용체를 안정화시키기 때문에 니코틴성 수용체의 증가된 활성이 흡연에 대한 욕구를 감소시킬 수 있다.
nAChR에 결합하는 화합물은 학습 결손, 인지 결손, 주의력 결핍 및 기억 상실과 같은 감소된 콜린 작동성 기능을 포함하는 광범위한 장애의 치료를 위해 제안되어왔다. 알파 7 니코틴성 수용체 활성의 조절은 알쯔하이머병, 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 주의력 결핍 과잉행동 장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder), 불안, 정신분열증, 조광증, 양극성 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 뇌외상, 그리고 시차증, 니코틴 중독 및 통증을 포함하는 콜린 작동성 시냅스의 손실이 있는 다른 신경학적, 퇴행성 및 정신 이상을 포함하는 많은 질환에 유익할 것으로 기대된다.
그러나, Ach와 같은 부위에 작용하는 니코틴성 수용체 효능제에 의한 치료는, Ach가 수용체 활성을 작동시킬 뿐 아니라, 탈감작 및 비길항적 차단을 포함하는 과정을 통해 수용체 활성을 차단하기 때문에 문제가 된다. 더욱이, 지속적 활성화는 장시간-지속되는 불활성화를 유도하는 것으로 보인다. 따라서, Ach의 효능제는 만성적 투여에 의해 효력을 잃을 것으로 예측될 수 있다.
일반적인 니코틴성 수용체 및 특히 알파 7 니코틴성 수용체에서 탈감작은 적용된 효능제의 작용 지속을 제한한다.
본 발명자들은 어떤 신규의 (피리딘-4-일)벤질아미드가 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)에서 효능제의 효능을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 작용 양식을 갖는 화합물(이하 "양성 알로스테릭 조절자"로 호칭함)은 니코틴성 전달의 감소와 관련된 증상의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 치료 세팅에서, 이러한 화합물은 활성화의 시간적 프로파일에 영향을 주지 않고 정상적인 신경세포간 연락을 회복시킬 수 있을 것이다. 또한, 양성 알로스테릭 조절자는 효능제의 지속적 적용에서 일어날 수 있는 수용체의 장시간 불활성화를 생산할 것으로 예상되지 않는다.
본 발명의 양성 nAChR 조절자는 정신 이상, 지적 손상 장애 및 질환, 염증 질환 및 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 증상의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 양성 알로스테릭 조절자 특성을 갖는, 특히 알파 7 니코틴성 수용체에서 효능제의 효능을 증가시키는 (피리딘-4-일)벤질아미드와 관련된다. 본 발명은 추가로 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물과 관련된다. 본 발명은 또한 정신 이상, 지적 손상 장애 및 질환, 염증 질환 및 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 증상의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 이들 유도체의 용도와 관련된다. 본 발명은 추가로 정신 이상, 지적 손상 장애 및 질환, 염증 질환 및 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 증상의 치료 및 예방에 사용하기 위한 이들 유도체와 관련된다.
제 1 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성체, 또는 이의 산부가염, 또는 이의 용매화물과 관련된다.
여기에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 플루오로 또는 클로로이고;
Y는 N 또는 CH이고;
Z는 O 또는 CH2이고;
R1은 C1 - 8알킬; 1, 2 또는 3 할로겐 치환체로 치환된 C1 - 8알킬; C3 - 6사이클로알킬; (C3 - 6사이클로알킬)C1 - 6알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 6알킬; (트리할로C1 - 4알킬옥시)C1 - 6알킬; 테트라하이드로푸릴; 테트라하이드로피라닐; 페닐; 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1 - 6알킬 및 C1 - 4알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 치환체로 치환된 페닐; 또는 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, C3 - 6사이클로알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 가능하다면 3 치환체로 임의로 치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, C1 - 4알킬 또는 트리플루오로메틸; 또는
R2 및 R3는 함께 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일을 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸, C3 - 6사이클로알킬 또는 C1-4알킬옥시이다.
하나의 실시예에서, R1은 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 1, 2, 3, 또는 4 메틸 그룹으로 치환된 사이클로프로필; (C3 - 6사이클로알킬)C1 - 2알킬; 메톡시메틸; 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 크리플루오로메톡시, 시아노, 및 아미노설포닐로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 치환체로 치환된 페닐; 또는 각각 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 가능하다면 3 치환체로 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 벤즈이속사졸릴이다,
다른 실시예에서, R1은 C1 - 6알킬; 3 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 4알킬; C3 - 6사이클로알킬; (C3 - 6사이클로알킬)C1 - 2알킬; 메톡시메틸; 메톡시에틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸; 테트라하이드로피라닐; 페닐; 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 치환체로 치환된 페닐; 또는 각각 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 가능하다면 3 치환체로 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴이다,
또 다른 실시예에서, R1은 각각 비치환되거나, 또는 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 가능하다면 3 치환체로 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴이다,
또 다른 실시예에서 R2는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 실시예에서 R3는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 실시예에서 R4는 수소 또는 메틸이다.
또 다른 실시예에서 R5는 수소 또는 메틸이다.
또 다른 실시예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, (사이클로프로필)에틸, (사이클로프로필)메틸, (사이클로부틸)메틸, (사이클로헥실)메틸, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-일, 또는 2-메틸-옥사졸-4-일이다.
또 다른 실시예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-(사이클로프로필)에틸, (사이클로프로필)메틸, (사이클로부틸)메틸, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-일, 또는 2-메틸-옥사졸-4-일이다.
또 다른 실시예에서, R1은 이소프로필, 사이클로프로필(사이클로프로필)메틸, (사이클로부틸)메틸, 3-메틸-4-이속사졸릴 또는 5-메틸-이속사졸-3-일이다.
또 다른 실시예에서, R2 및 R3는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고 시스-배열을 갖는다.
또 다른 실시예에서, R2 및 R3는 메틸이고 트랜스-배열을 갖는다.
바람직한 실시예에서, 본 화합물은 다음으로부터 선택된다;
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-4-플루오로-2-메틸-벤자미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-3,3,3-트리플루오로-프로판아미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-4-플루오로-2-메틸-벤자미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-3,3,3-트리플루오로-프로판아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페리디닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-4-플루오로-2-메틸-벤자미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(4-피리디닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-4-플루오로-2-메틸-벤자미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-3,3,3-트리플루오로-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
4-플루오로-2-메틸-N-[[2-(2-메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-벤자미드,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-비스(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-비스(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-4-플루오로-2-메틸-벤자미드,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-비스(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-비스(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-비스(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-알파-메틸-사이클로프로판아세타미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-4-플루오로-2-메틸-벤자미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-알파-메틸-사이클로프로판아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-사이클로부탄아세타미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-4,4,4-트리플루오로-부탄아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-아세타미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-3,3-디메틸-부탄아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]-사이클로부탄카복사미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-플루오로-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-플루오로-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-플루오로-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-플루오로-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-플루오로-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-플루오로-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로페닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R,6S)-테트라하이드로-2,6-디메틸-2H-피란-4-일]페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-2메틸-프로판아미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-(테트라하이드로-2,6-디메틸-2H-피란-4-일)페닐]메틸]-사이클로부탄아세타미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-(테트라하이드로-2,6-디메틸-2H-피란-4-일)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-(테트라하이드로-2,6-디메틸-2H-피란-4-일)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-(테트라하이드로-2,6-디메틸-2H-피란-4-일)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R,6S)-테트라하이드로-2,6-디메틸-2H-피란-4-일]페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로부탄아세타미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R,6S)-테트라하이드로-2,6-디메틸-2H-피란-4-일]페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드. 1.7HCl,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-플루오로페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-플루오로페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-플루오로페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-플루오로페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-플루오로-5-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로부탄아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-(2-메틸-4-모르폴리닐)페닐]메틸]-사이클로부탄아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-(2-메틸-4-모르폴리닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-(2-메틸-4-모르폴리닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-(2-메틸-4-모르폴리닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-(2-메틸-4-모르폴리닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-(2-메틸-4-모르폴리닐)페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-(2-메틸-4-모르폴리닐)페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-3-플루오로-5-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2,5-디플루오로페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2,5-디플루오로페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2,5-디플루오로페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-5,5,5-트리플루오로-펜탄아미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-사이클로부탄아세타미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-사이클로헥산카복사미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-3-메톡시-프로판아미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-3,3-디메틸-부탄아미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-사이클로부탄카복사미드,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-알파-메틸-사이클로프로판아세타미드,
4,6-디클로로-N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-3-피리딘카복사미드,
3-클로로-N-[[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로페닐]메틸]-2-플루오로-벤자미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-3-메틸-부탄아미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
N-[[6-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-플루오로-3-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]페닐]메틸]-사이클로부탄아세타미드,
N-[[3-클로로-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[3-클로로-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[3-클로로-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-5-메틸-3-이속사졸카복사미드,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-4-플루오로-2-메틸-벤자미드,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
N-[[2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-5-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]메틸]-사이클로프로판카복사미드,
2-메틸-N-[[2-(2-메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-프로판아미드,
N-[[2-(2-메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-사이클로프로판아세타미드,
5-메틸-N-[[2-(2-메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-3-이속사졸카복사미드,
3-메틸-N-[[2-(2-메틸-4-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-4-이속사졸카복사미드.
특정 화합물은 N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드이다.
위에 표시된 흥미 있는 실시예의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물을 기술할 때, 문맥상 달리 지시하지 않는 한, 사용된 용어들은 다음 정의에 따라 해석될 것이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"이라는 용어는 달리 지시하지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "C1 - 8알킬"이라는 용어는 n이 1 내지 8 범위의 숫자인 일반식 CnH2n +1의 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. C1 - 8알킬 그룹은 1 내지 8 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 1 내지 2 탄소 원자를 포함한다.
알킬 그룹은 직쇄 또는 분기일 수 있고 본원에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에서 아래 첨자가 탄소 원자 다음에 사용될 때, 아래 첨자는 지칭된 그룹이 포함할 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다.
따라서, 예를 들어, C1 - 8알킬은 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 모든 직쇄, 또는 분기된 알킬 그룹을 포함하고, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸 및 이의 이성체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸), 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성체와 같은 것을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "C1 - 4알킬"이라는 용어는 n이 1 내지 4 범위의 숫자인 일반식 CnH2n +1의 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. C1 - 4알킬 그룹은 1 내지 4 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 탄소 원자를 포함한다. C1 - 4알킬은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 모든 직쇄, 또는 분기된 알킬 그룹을 포함하고, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸 및 이의 이성체, 예를 들어, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸과 같은 것을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "C1 - 6알킬옥시"라는 용어는 Ra가 C1 - 6알킬인 일반식 -ORa를 갖는 라디칼을 의미한다. 적절한 알킬옥시의 비-한정적인 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "C1 - 4알킬옥시"라는 용어는 Rb가 C1 - 4알킬인 일반식 -ORb를 갖는 라디칼을 의미한다. 적절한 C1 - 4알킬옥시의 비-한정적인 예로는 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시가 포함된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "할로C1 - 4알킬옥시"라는 용어는 상기 C1 - 4알킬옥시 라디칼이 1, 2 또는 3 할로 원자로 추가로 치환된 C1 - 4알킬옥시 라디칼을 의미한다. 적절한 할로C1 - 4알킬옥시 라디칼의 비-한정적인 예로는 트리플루오로메틸옥시, 트리플루오로에틸옥시, 트리플루오로프로필옥시 및 트리플루오로부틸옥시가 포함된다.
단독 또는 조합으로 "C3 - 6사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적절한 사이클로C3 - 6알킬의 비-한정적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다.
이상 및 이하에서, "화학식 (I)의 화합물"이라는 용어는 이의 부가염, 용매화물 및 입체이성체를 포함하는 것을 의미한다.
이상 또는 이하에서 "입체이성체" 또는 "입체화학적으로 이성체인 형태"라는 용어는 교체 사용 가능하다.
본 발명은 화학식 (I) 화합물의 모든 입체이성체를 순수 입체이성체로서 또는 둘 이상의 입체이성체의 혼합물로서 포함한다.
에난티오머(enantiomers)는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세믹체 또는 라세믹 혼합물이다. 부분입체이성체(diastereomers 또는 diastereoisomers)는 에난티오머가 아닌 입체이성체로, 즉 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하면, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬 그룹을 포함하면, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서. 본 발명은 에난티오머, 부분입체이성체, 라세믹체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
절대 배열(absolute configuration)은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 특정된다. 부재 탄소에서의 배열은 R 또는 S에 의해 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 결정된(resolved) 화합물은 편광면을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정 입체이성체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성체가 실질적으로 다른 이성체가 없는 것, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 한층 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련되는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 특정될 때, 이는 화합물이 실질적으로 (S) 이성체가 없는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 특정될 때, 이는 화합물이 실질적으로 Z 이성체가 없는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로 특정될 때, 이는 화합물이 실질적으로 트랜스 이성체가 없는 것을 의미한다.
치료적 용도를 위해, 화학식 (I)에 따른 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용 가능한 산 및 염기의 염도, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 정제 또는 제조에서 용도를 발견할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능하거나 그렇지 않거나 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이상 또는 이하에서 언급되는 약제학적으로 허용 가능한 산 및 염기 부가염은, 화학식 (I)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비-독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리하는 것에 의해 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사한 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로파노익산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클라믹산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 및 유사한 산과 같은 유기산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하는 것에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
용매화물이라는 용어는 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 수화물 및 알코올레이트를 의미한다.
본 발명의 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc., 명명법 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 사용하여 Chemical Abstracts Service에 의해 동의된 명명법 규칙에 따라 만들어졌다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 일부는 호변이성체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 비록 위의 화학식에서는 명백히 나타내지는 않았지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화합물의 제조
페닐 잔기에서의 아실아미노메틸렌 그룹의 위치 및 Y가 N 또는 CH를 나타내는가에 따라, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 세 서브그룹으로 구분될 수 있고, 각각 자신의 합성 방법을 갖는다.
화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 R1-CO2H (III)(여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다)의 화합물과, HBTU와 같은 적절한 아미드 커플링 시약, DIPEA와 같은 적절한 염기의 존재 중에, DCM과 같은 적절한 용매에서 실온과 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 대안으로서, (II)의 아실화 반응은 카복실산 (III)의 아실 할라이드, 또는 대칭 또는 비대칭 무수물과 수행될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 수소와 같은 적절한 환원제와, 라니 니켈과 같은 적절한 촉매의 존재 중에, 메탄올 중 7M 암모니아와 같은 적절한 용매에서 실온과 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과, Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 중에, 탄산나트륨과 같은 적절한 염기와 함께, 1,4-디옥산 및 에탄올/물(1:1)과 같은 적절한 용매에서, 120℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같고, Hal1은 요오드, 브롬 또는 염소와 같은 할로겐 원자이다.
여기에서 R2, R3, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같고, Hal1은 요오드, 브롬 또는 염소와 같은 할로겐 원자이다.
여기에서 R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과, 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 중에, DMSO와 같은 적절한 용매에서 100℃와 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 Hal1 및 Xn은 화학식 (V)에서 정의되는 것과 같고, Hal2는 불소와 같은 할로겐 원자이다.
여기에서 R2, R3 및 Z는 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
대안으로서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을, 리튬 테트라메틸피페리다이드과 같은 적절한 염기 및 요오드와 같은 할로겐 (Hal1)2과, THF와 같은 적절한 용매에서, -78℃와 같은 적절한 온도로, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, Z 및 Xn은 화학식 (V)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과, Pd2(dba)3 또는 놀란 촉매(Nolan catalyst)[478980-01-7]와 같은 적절한 촉매, Xantphos와 같은 적절한 리간드, 및 소디움 tert-부타놀레이트와 같은 적절한 염기의 존재 중에, 톨루엔 또는 모노글라임(monoglyme)과 같은 적절한 용매에서, 120℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 Xn은 화학식 (IX)에서 정의되는 것과 같고, Hal3은 브롬과 같은 할로겐 원자이다.
대안으로서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과, Pd2(dba)3 또는 놀란 촉매(Nolan catalyst)[478980-01-7]와 같은 적절한 촉매, Xantphos와 같은 적절한 리간드, 및 소디움 tert-부타놀레이트와 같은 적절한 염기의 존재 중에, 톨루엔 또는 모노글라임(monoglyme)과 같은 적절한 용매에서, 120℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R4, R5 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같고, Hal4는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자이다,
화학식 (XI)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과, Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매 중에서, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기와 함께, 1,4-디옥산 또는 디메톡시에탄 및 물과 같은 적절한 용매에서, 100℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 Hal4 및 Xn은 화학식 (XI)에서 정의되는 것과 같고 Hal5는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자이다.
대안으로서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물을 시안화아연과 같은 적절한 시아나이드 염과, Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 중 및 트리페닐포스핀과 같은 적절한 리간드의 존재 중에, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서, 150℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같고, Hal6는 브롬과 같은 할로겐 원자이다,
화학식 (XIII)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과, Pd2(dba)3와 같은 적절한 촉매, Xantphos와 같은 적절한 리간드, 및 소디움 tert-부타놀레이트와 같은 적절한 염기의 존재 중에, 톨루엔과 같은 적절한 용매에서, 120℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R4, R5, Xn 및 Hal6은 화학식 (XIII)에서 정의되는 것과 같고, Hal7은 브롬과 같은 할로겐 원자이다,
화학식 (XIV)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과, Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 중에, 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 중에, 디메톡시에탄과 같은 적절한 용매에서, 100℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 Xn, Hal6 및 Hal7은 화학식 (XIV)에서 정의되는 것과 같고, Hal8은 요오드와 같은 할로겐 원자이다.
화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과, HBTU와 같은 적절한 아미드 커플링 시약, DIPEA와 같은 적절한 염기의 존재 중에, DCM과 같은 적절한 용매에서 실온과 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 대안으로서, (XVI)의 아실화 반응은 카복실산 (III)의 아실 할라이드, 또는 대칭 또는 비대칭 무수물과 함께 수행될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (Ib)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물을 수소와 같은 적절한 환원제와, 라니 니켈과 같은 적절한 촉매의 존재 중에, 메탄올 중 7M 암모니아와 같은 적절한 용매에서 실온과 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (Ib)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과, Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf)와 같은 적절한 촉매의 존재 중에, 탄산나트륨과 같은 적절한 염기와 함께, 디옥산, 에탄올 및 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서, 130℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, Z 및 Xn은 화학식 (Ib)에서 정의되는 것과 같고, Hal9은 염소와 같은 할로겐 원자이다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과, Pd2(dba)3와 같은 적절한 촉매의 존재 중에, Xantphos와 같은 적절한 리간드의 존재 중에, 탄산세슘과 같은 적절한 염기와 함께, 디옥산과 같은 적절한 용매에서, 145℃와 같은 적절한 온도로 밀봉 튜브에서, 그리고 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 Hal9 및 Xn은 화학식 (XVIII)에서 정의되는 것과 같고 Hal10은 브롬과 같은 할로겐 원자이다.
화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과, HBTU와 같은 적절한 아미드 커플링 시약, DIPEA와 같은 적절한 염기의 존재 중에, DCM과 같은 적절한 용매에서 실온과 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 대안으로서, (XX)의 아실화 반응은 카복실산 (III)의 아실 할라이드, 또는 대칭 또는 비대칭 무수물과 함께 수행될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
R1-CO2H
(III)
여기에서 R1은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (XX)의 화합물은 화학식 (XXI)의 화합물을 수소와 같은 적절한 환원제와, 활성탄(charcoal) 상의 백금과 같은 적절한 촉매의 존재 중에, THF와 같은 적절한 용매에서 50℃와 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
R1-CO2H
(III)
여기에서 R1은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (XX)의 화합물은 화학식 (XXI)의 화합물을 수소와 같은 적절한 환원제와, 활성탄(charcoal) 상의 백금과 같은 적절한 촉매의 존재 중에, THF와 같은 적절한 용매에서 50℃와 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (XXI)의 화합물은 화학식 (XXII)의 화합물을 수소와 같은 적절한 환원제와, 라니 니켈과 같은 적절한 촉매의 존재 중에, 메탄올 중 7M 암모니아와 같은 적절한 용매에서 실온과 같은 적절한 온도로 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, R4, R5, Z 및 Xn은 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (XXII)의 화합물은 화학식 (XXIII)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과, Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 중에, 탄산칼륨과 같은 적절한 염기와 함께, 디메톡시에탄과 같은 적절한 용매에서, 100℃와 같은 적절한 온도로, 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3 및 Z는 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같고, R6은 C1 - 6알킬이거나, 두 R6이 함께 C2 - 8알칸디일을 형성한다.
화학식 (XXIII)의 화합물은 화학식 (XXIV)의 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론과 같은 적절한 보론 유도체와, PdCl2(dppf)와 같은 적절한 촉매의 존재 중에, dppf와 같은 적절한 리간드의 존재 중에, 아세트산칼륨과 같은 적절한 염기와 함께, 디메톡시에탄과 같은 적절한 용매에서, 80℃와 같은 적절한 온도로, 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3 및 Z는 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
화학식 (XXIV)의 화합물은 화학식 (XXV)의 화합물을 LDA와 같은 적절한 염기, 및 퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드와 같은 적절한 설포닐화제와, THF와 같은 적절한 용매에서, -78℃와 같은 적절한 온도로, 질소 분위기와 같은 적절한 불활성 분위기 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3 및 Z는 화학식 (I)에서 정의되는 것과 같다.
약리학
본 발명의 화합물은 알파 7 니코틴성 수용체의 양성 알로스테릭 조절제인 것으로 밝혀졌다. 알파 7 니코틴성 수용체(알파 7 nAChR)는 5-HT3, GABAA 및 글리신 수용체 패밀리를 포함하는 시스-루프(cys-loop) 이오노트로픽 리간드-개폐형 이온 채널의 수퍼패밀리에 속한다. 이것은 아세틸콜린 및 이의 분해 산물 콜린에 의해 활성화되고 알파 7 nAChR의 주요 특징은 효능제의 지속적인 존재 중에서의 신속한 탈감작화이다. 이것은 뇌에서 두 번째로 가장 풍부한 니코틴성 수용체 서브타입이고 많은 신경전달물질 분비의 중요한 조절제이다. 이것은 해마 및 전-전두엽 피질과 같은 주의 및 인식 과정과 관련된 몇 개의 뇌 구조에서 별개의 분포를 갖고 인간에서 다양한 정신의학적 및 신경학적 장애에 연관된다. 이것은 또한 콜린작동성 염증 경로에도 연관된다.
정신분열증과의 관련성에 대한 유전학적 증거는 정신분열증 표지(감각 동기 결손)와 15q13-14에서의 알파 7 위치 및 알파 7 유전자의 코어 프로모터 영역에서의 다형 사이의 강한 연결의 형태에서 보여진다.
병리학적 증거는 정신분열증 뇌의 해마, 전두엽 및 대상 피질에서, 파킨슨병 및 알쯔하이머병에서, 그리고 자폐증에서의 실방핵 및 핵결합에서 알파 7 면역반응성 및 α-벙가로독소(Btx)-결합의 손실을 가리킨다.
정상과 비교하여 정신분열증 환자의 현저한 흡연 습관과 같은 약리학적 증거는 알파 7 니코틴작동성 전달에서의 결손을 보충하기 위한 환자의 자가-치료를 위한 시도로서 이해된다. 동물 모델 및 인간에서 니코틴 투여로 감각 동기(사전파동 저해(pre-pulse inhibition), PPI)에서 결손의 일시적 정상화 및 전뇌 콜린작동성 활성이 낮을 때(예를 들어, 단계 2 수면) 정신분열증 환자에서 정상적인 감각 동기의 일시적 회복은 둘 다 알파 7 니코틴성 수용체의 일시적인 활성화에 이어지는 탈감작의 결과로서 이해된다.
따라서, 알파 7 nAChR의 활성화는 많은 CNS(정신의학적 및 신경학적) 장애에 치료적으로 유익한 효과를 가져올 것으로 추정하는 좋은 이유가 있다.
이미 언급한 바와 같이, 알파 7 nAChR은 니코틴과 같은 외인성 리간드 뿐 아니라 천연적인 전달체인 아세틸콜린의 지속적인 존재 중에 신속하게 탈감작화된다. 탈감작된 상태에서 수용체는 리간드-결합되었지만 기능적으로는 불활성화로 남아 있다. 이것은 아세틸콜린 및 콜린과 같은 천연적인 전달체에서는 큰 문제가 아닌데, 이들이 매우 강력한 분해(아세틸콜리네스테라제) 및 청소(콜린 수송체) 메커니즘의 기질이기 때문이다. 이들 전달체 분해/청소 메커니즘은 생리적으로 유용한 범위에서 활성 및 탈감작된 알파 7nAChRs 사이의 균형을 유지할 것이다. 그러나, 천연적인 분해 및 청소 메커니즘의 기질이 아닌 합성 효능제는 과도-자극 및 알파 7 nAChR 군집 평형을 지속적으로 탈감작된 상태로 이끌어갈 잠재적 가능성이 있는 것으로 생각되며, 이는 알파 7 nAChR 발현 또는 기능의 결핍이 한 역할을 하는 장애에서는 바람직하지 않다. 효능제들은 그 성질에 의해 다른 니코틴성 수용체 서브타입을 가로질러 고도로 보존된 Ach 결합 포켓을 표적으로 하여 다른 니코틴성 수용체 서브타입의 비-특이적 활성화에 의한 부작용을 야기할 가능성이 있다. 따라서, 이러한 잠재적 가능성을 피하기 위해, 알파 7 효능제에 대한 대안적인 치료 전략은 양성 알로스테릭 조절제(PAM; positive allosteric modulator)로 천연적인 효능제에 대한 수용체 반응성을 증진시키는 것이다. PAM은 효능제 결합 부위와 다른 부위에 결합하는 약제로서 정의되며, 따라서 효능제 또는 탈감작 특성을 갖는 것으로 예상되지 않지만 천연적인 전달체에 대한 알파 7 nAChR의 반응성을 증진시킨다. 이러한 전략의 가치는 주어진 양의 전달체로, PAM의 부재시 가능한 전달의 수준과 비교하여 PAM의 존재 중에 알파 7 nAChR 반응의 크기가 증가한다는 것이다. 추가로, PAMs은 또한 천연적인 전달체의 역가를 증가시킬 수 있다. 따라서 알파 7 nAChR 단백질 결핍이 있는 장애에서, 알파 7 니코틴 작동성 전달에서의 PAM-유도된 증가는 유익할 수 있다. PAM은 천연적인 전달체의 존재에 의존하므로 과도-자극의 가능성은 천연 전달체의 분해/청소 메커니즘에 의해 제한된다.
본 발명의 화합물은 전체-세포 전압-클램프 기록에 의해 결정되는 정성적 운동 특성에 기초하여 타입 1-4로 분류된다. 이러한 분류는 앞서 기술한 바와 같이, 효능제 적용에 의해 유도된 신호에 대한 알파 7 PAM 화합물의 효과에 기초한다. 특히, 상기 효능제는 1 mM 농도의 콜린이다. 바람직한 실험 세팅에서, 상기 알파 7 PAM 화합물 및 콜린은 앞서 기술한 바와 같이 동시에 세포에 적용된다. 탈감작은 효능제에 의한 초기 활성화 이후 외부 전류의 감소로 보여지는 전체-세포 전압-클램프 전기생리학 측정에서 효능제의 적용 동안 활성화에 대한 수용체의 폐쇄로서 정의된다.
PAM 타입 1-4의 정의는 다음과 같이 기술된다:
타입 0 화합물은 1 mM 콜린에 의해 유도된 전류의 효과 크기를 최소한으로 변화시킨다.
타입 1 화합물은 1 mM 콜린에 의해 유도된 전류의 효과 크기를 증진시키지만 수용체의 운동을 최소한으로 변화시킨다. 특히, 효능제에 의해 유도된 수용체의 탈감작 및 불활성화의 속도 및 크기는 영향을 받지 않는다. 따라서, 1 mM 콜린에 대한 화합물-조절된 반응은 알파 7 PAM 화합물의 부재시 1mM 콜린 반응의 선형 스케일에 근접한다.
타입 2 화합물은 탈감작의 속도 및/또는 정도를 감소시키면서 1 mM 콜린에 의해 유도된 전류의 효과 크기를 증진시킨다. 수용체의 불활성화는 보통 영향을 받지 않는다.
타입 3 화합물은 1 mM 콜린에 의해 유도된 전류의 효과 크기를 증진시킨다. 10 μM까지의 높은 농도로 시험할 때 이들은 탈감작, 특히 250 밀리초의 1 mM 콜린 적용을 완전히 저해한다. 수용체의 불활성화는 지연될 수 있다.
타입 4 화합물은 수용체의 초기 탈감작에 뒤따르는 효능제 적용 동안 수용체의 재-개방을 허용한다. 알파 7 PAM 화합물의 낮은-역가 농도에서, 탈감작이 뒤따르는 효능제-유도된 활성화는 초기의 내부 전류-최대값으로서 화합물-유도된 재-개방으로부터 분리될 수 있다. 알파 7 PAM 화합물의 더 높은 역가 농도에서, 재-개방은 탈감작으로 인해 폐쇄보다 빠르게 일어나서 초기 전류-최대값이 사라진다.
어떤 화합물은 피크 전류의 강화가 대조 콜린 반응(=100%)과 비교하여 적어도 200%일 때 흥미로운 PAM-유사 활성을 갖는 것으로 고려되었다. 이러한 화합물은 실험 파트에서 특정 PAM 타입에 속하는 것으로 분류된다. 이 증상에 부합되지 않는 화합물은 특정 PAM-타입에 속하는 것으로 분류되지 않는다.
본 발명에 따른 많은 화합물들은 청각 유발 전위 시험에서 활성을 입증할 수 있다. 이 시험에 사용된 DBA/2 계통 마우스 종은 해마에서 감소된 니코틴성 알파 7 수용체와도 관련되는 정신분열증 환자와 유사한 감각 과정 결손을 보인다. DBA/2 마우스는 정신분열증-유사 감각 과정 결손의 유용한 모델인 것으로 입증된다. 감각 과정에서의 니코틴 효과의 인간 연구는 DBA/2 마우스에서의 결과를 예측하였고, DBA/2 마우스에서의 선택적 알파 7 효능제 GTS-21 연구는 인간에서의 효과를 예측하였다. 따라서, 이러한 감각 통로 능력 모델은 높은 변환 관련성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 유일한 활성 물질로서 양성 알로스테릭 조절제를 투여하여 아세틸콜린 또는 콜린과 같은 내인성 니코틴성 수용체 효능제의 활성을 조절하거나, 또는 니코틴성 수용체 효능제와 함께 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 이러한 태양의 특정 형태에서, 치료 방법은 본원에서 기술되는 알파 7 니코틴성 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 및 알파 7 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분적 효능제로 치료하는 것을 포함한다. 알파 7 니코틴성 수용체 효능제의 활성을 갖는 적절한 화합물의 예는 다음을 포함한다.
- 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드(SSR180711A);
- (-)-스파이로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
- 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드(GTS-21);
- [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤자미드 하이드로클로라이드] PNU-282987;
- 니코틴;
- 바레니클린(varenicline);
- MEM3454;
- AZD-0328;
- MEM63908;
- (+)-N-(1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]푸란-2-카복사미드;
- A-582941;
- AR-R17779;
- TC-1698;
- PHA-709829;
- 트로피세트론(tropisetron);
- WAY-317538;
- EVP-6124; 및
- TC-5619.
특히, α7 니코틴성 수용체 효능제 활성을 갖는 적절한 화합물의 예는 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드(SSR180711A); (-)-스파이로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온; 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드(GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤자미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린(varenicline); MEM3454; AZD-0328; 및 MEM63908을 포함한다.
본 발명의 양성 nAChR 조절제는 정신 이상, 지적 손상 장애 또는 알파 7 니코틴성 수용체 활성의 조절이 유익한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 방법의 특정 태양은 학습 결손, 인지 결손, 주의력 결핍 또는 기억 상실의 치료 방법이고, 알파 7 니코틴성 수용체 활성의 조절은 알쯔하이머병, 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안, 정신분열증, 조광증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 뇌외상 또는 시차증, 니코틴 중독 및 통증을 포함하는 콜린 작동성 시냅스의 손실이 있는 다른 신경학적, 퇴행성 또는 정신 이상을 포함하는 많은 질환에 유익할 것으로 기대된다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 서브유닛은 콜린 작동성 염증 경로에 의한 사이토카인 합성 저해에 필수적이기 때문에, 본 화합물은 항염증 약물로서의 치료적 용도도 발견할 수 있다. 본 화합물에 의해 치료될 수 있는 적응증의 예는 내독소 혈증, 내독소 쇼크, 패혈증, 류마티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 건선, 두드러기, 염증성 장 질환, 염증성 담즙 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 수술후 장폐색, 췌장염, 심부전, 급성 폐 손상 및 동종이식편 거부반응이다.
본 발명의 화합물은 정신분열증에서의 인지, 알쯔하이머병에서의 인지, 경증의 인지 결손, 파킨슨병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 궤양성 대장염, 췌장염, 관절염, 패혈증, 수술후 장폐색 및 급성 폐 손상과 같은 적응증에서 치료적 용도를 발견할 수 있다.
위에 기술한 약리학적 특성에 비추어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 용매화물 및 입체화학적 이성체 형태는 의약으로서 이용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 정신 이상, 지적 손상 장애 또는 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
하나의 실시예에서 본 발명은 정신 이상, 지적 손상 장애 또는 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련된다.
하나의 실시예에서 본 발명은 정신 이상, 지적 손상 장애, 또는 염증 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련된다.
하나의 실시예에서 본 발명은 상기 질병 또는 증상의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련된다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 유용성에 비추어, 정신분열증, 조광증, 및 조울증, 불안, 알쯔하이머병, 학습 결손, 인지 결손, 주의력 결핍, 기억 상실, 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 뇌외상, 시차증, 니코틴 중독 및 통증과 같은 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 질환으로 고통 받는 인간을 포함한 온혈 동물을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체화학적 이성체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 이의 용매화물의 유효량을 인간을 포함하는 온혈 동물에 투여, 즉 전신적 또는 국소적 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 분야의 숙련자라면 본 발명의 PAM의 치료적으로 유효한 양이 알파 7 니코틴성 수용체의 활성을 조절하는 데 충분한 양이고 이 양은 그 중에서도 질병의 종류, 치료적 제형에서의 화합물의 농도, 및 환자의 증상에 따라 변화하는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 정신분열증, 조광증, 및 조울증, 불안, 알쯔하이머병, 학습 결손, 인지 결손, 주의력 결핍, 기억 상실, 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 뇌외상, 시차증, 니코틴 중독 및 통증과 같은 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 질병의 치료를 위한 치료제로서 투여되는 PAM의 양은 주치의에 의해 케이스마다 결정될 것이다.
일반적으로, 적절한 용량은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 그리고 보다 통상적으로는 5 nM 내지 50 μM 범위의 PAM 농도를 야기하는 것이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위해, 치료가 필요한 환자는 0.01 ㎎/㎏ 내지 2.50 ㎎/㎏ 체중, 특히 0.1 ㎎/㎏ 내지 0.50 ㎎/㎏ 체중 사이로 투여될 것이다. 본원에서 활성 성분으로도 언급되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 치료적 효과를 달성하는데 요구되는 것으로, 물론 케이스마다 변화하고, 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 증상, 그리고 치료되는 특정 장애 또는 질병에 따라 변화할 것이다. 치료 방법은 또한 1 일 당 1 내지 4 섭취 사이의 투약 방식에 따라 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 승인에 앞서 제형화된다. 본원에서 다음에 기술하는 바와 같이, 적절한 약제학적 제형은 잘 알려지고 쉽게 입수 가능한 성분을 사용하여 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 정신분열증, 조광증, 및 조울증, 불안, 알쯔하이머병, 학습 결손, 인지 결손, 주의력 결핍, 기억 상실, 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 뇌외상, 시차증, 니코틴 중독 및 통증과 같은 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 질병의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 (I)에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능한 반면, 약제학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용 가능하다는 의미에서 "허용 가능"하여야 하며 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법, 예를 들어 Gennaro 등, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)에 기술된 것과 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물의 치료적으로 유효한 양은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 직접 혼합으로 조합하여, 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신적 투여; 또는 흡입, 비강 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등과 같은 국소 투여에 적합한 단위 제형으로 존재한다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제조할 때, 현탁액, 시럽제, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 알약, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우 고형의 약제학적 담체가 당연히 사용된다. 비경구 조성물에서, 담체는 통상적으로, 예를 들어 용해성을 보조하기 위해 다른 성분도 포함될 수 있지만, 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 주사 가능한 용액은 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하여 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액도 제조될 수 있는데, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 임의로 투여 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 소량의 임의 특성의 적절한 첨가제와 임의로 조합하여 포함하는데, 이러한 첨가제는 피부에 어떠한 중요한 유해 작용도 야기하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.
위에 언급한 약제학적 조성물은 투여의 용이성과 제형의 단일성을 위한 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 제형은 각각의 단위가 요구되는 약제학적 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 단위 제형으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(표면에 새김이 있는 정제 또는 코팅 정제를 포함하는), 캡슐제, 알약, 산제 패킷(powder packets), 웨이퍼(wafers), 주사 가능 용액 또는 현탁액, 티스푼풀즈(teaspoonfuls), 테이블스푼풀즈(tablespoonfuls) 등, 그리고 이의 분리된 복합체이다.
정확한 투여 용량 및 빈도는 본 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있듯이, 사용되는 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심한 정도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 일반적인 육체적 증상뿐 아니라 개인이 섭취될 수 있는 다른 약제에 의존한다. 더욱이, 상기 유효한 하루 용량이 치료되는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음은 명백하다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 활성 성분 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%를 포함하며, 모든 백분율은 조성물 총 중량에 기초한다.
단일 제형을 생산하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 양은 치료되는 질병, 포유류 종, 및 특정 투여 방식에 따라 변화할 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물의 적절한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 활성 화합물 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 사이를 포함할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 사이에 있다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 사이에 있다. 한층 더 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 사이에 있다. 이러한 단위 용량은 1 일 1 회보다 많이, 예를 들어 1 일 2, 3, 4, 5 또는 6 회, 그러나 바람직하게는 1 일 1 또는 2 회 투여될 수 있으며, 70 ㎏ 성인의 총 용량은 투여 당 대상의 체중 ㎏ 당 0.001 내지 약 15 ㎎의 범위에 있다. 바람직한 용량은 투여 당 대상의 체중 ㎏ 당 0.01 내지 약 1.5 ㎎이고, 이러한 요법은 수 주일 또는 수 개월 동안, 그리고 어떤 경우에는 수 년 동안으로 확장될 수 있다. 그러나, 본 분야의 숙련자에 의해 잘 이해되듯이, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로, 배설 속도; 앞서 투여된 다른 약물; 그리고 치료 중인 특정 질병의 심한 정도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임이 이해될 것이다.
전형적인 용량은 1 일 1 회, 또는 1 일 수 회 섭취하는 하나의 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 정제 또는 1 ㎎ 내지 약 300㎎ 정제, 또는 1 일 1 회 투여하고 비례적으로 높은 함량의 활성 성분을 포함하는 하나의 지속적 방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 지속적 방출 효과는 다른 pH 값에서 용해하는 캡슐 재료에 의해, 삼투압에 의해 서서히 방출하는 캡슐에 의해, 또는 임의의 다른 공지의 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.
본 분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 어떤 경우에는 이러한 범위를 벗어나는 용량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 각각의 환자 반응과 함께 언제 어떻게 치료를 개시, 중지, 조정 또는 종료할지 알 것이다.
본 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신적 투여; 또는 흡입, 비강 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등과 같은 국소적 투여로 사용될 수 있다. 본 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 정확한 투여 용량 및 빈도는 본 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있듯이, 사용되는 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심한 정도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 일반적인 육체적 증상뿐 아니라 개인이 섭취될 수 있는 다른 약제에 의존한다. 더욱이, 상기 유효한 하루 용량은 치료되는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음은 명백하다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 또한, 예를 들어 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드(SSR180711A); (-)-스파이로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온; 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드(GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤자미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린(varenicline); MEM3454; AZD-0328; MEM63908; (+)-N-(1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]푸란-2-카복사미드; A-582941; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; 트로피세트론(tropisetron); WAY-317538; EVP-6124; 및 TC-5619와 같은 다른 통상적인 α7 니코틴성 수용체 효능제와 조합하여 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물 및 알파 7 니코틴성 수용체 효능제의 조합에 관련된다. 상기 조합은 의약으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 알파 7 니코틴성 수용체의 조절이 유익한 질병의 치료에 동시, 별개 또는 연속 사용을 위한 조합 제제로서, (a) 화학식 (I)에 따른 화합물, 및 (b) 알파 7 니코틴성 수용체 효능제를 포함하는 제품에 관련된다. 다른 약물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 단일 제제로 조합될 수 있다.
실험
파트
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법이 다음 실시예에 예시된다. 달리 지칭하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수한 것이고 추가의 정제 없이 사용되었다.
이상 또는 이하에서, "min"은 분을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "Et2O"는 디에틸에테르를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "NH4OAc"는 아세트산암모늄을 의미하고, "HBTU"는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; "LDA"는 리튬 디이소프로필아민을 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "VCD"는 진동 순환 이색성(vibrational circular dichroism)을 의미한다.
마이크로파 보조 반응은 단일-모드 반응기: InitiatorTM Sixty EXP 마이크로파 반응기(Biotage AB), 또는 다중 모드 반응기: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)에서 수행되었다.
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시하도록 의도된다.
A. 중간체의 제조
5-
클로로
-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-
벤조니트릴
(중간체 1)
물(50 mL) 중 2-브로모-5-클로로벤조니트릴(10.03 g, 46.33 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([325142-95-8], 16.20 g, 69.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.21 g, 2.78 mmol), 1,4-디옥산(50 mL), 및 탄산나트륨(14.73 g, 139.00 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 100 ℃로 2 시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응을 CH2Cl2 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 100% DCM로부터 98/2 DCM/MeOH까지). 원하는 분획을 수집하고 증발시킨 후 50 ℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 8.73 g (77 %)의 중간체 1을 수득하였다.
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-
벤조니트릴
(중간체 2)
(중간체 2)
중간체 1(2.64 g, 10.88 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(1.35 mL, 10.88 mmol), 소디움 tert-부톡사이드(1.57 g, 16.33 mmol) 및 드라이 톨루엔(15 mL)의 혼합물을 압력 튜브에 넣고 질소로 5 분 동안 탈기시켰다. Xantphos[161265-03-8](378 mg, 0.65 mmol) 및 Pd2(dba)3(199 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 추가로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 물로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(용출액 구배 100% DCM로부터 99/1 DCM/MeOH까지), 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 2.69 g의 중간체 2(77 %)를 백색 고형물로서 수득하였다.
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-
벤젠메탄아민
(중간체 3)
(중간체 3)
중간체 2(3.26 g, 10.14 mmol)를 MeOH(200 mL) 중 7 N 암모니아 용액의 라니 니켈(1 g) 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하 14 ℃에서 2 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 규조토 위에서 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 증발시켜 중간체 3을 정량적으로 수득하였다. 중간체 3은 추가의 정제 없이 사용하였다.
3,5-
비스(트리플루오로메틸)피페리
딘(중간체 4)
이소프로판올(7.75 mL, 46.49 mmol) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)피리딘[20857-47-0](10 g, 46.49 mmol) 및 6 N HCl을 EtOH(150 mL) 중 Pt-활성탄 5 %(1 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하 25 ℃에서 3 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 규조토 위에서 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 증발시켜 중간체 4를 시스 및 트랜스 이성체 50:50 혼합물로 정량적으로 수득하였다. 중간체 4는 추가의 정제 없이 사용하였다.
표 1
중간체 3에 사용된 방법에 따라(중간체 1로부터 출발하여 중간체 2를 통해) 다음 중간체들을 제조하였다:
표 2
중간체 3에 사용된 방법에 따라 (2-브로모-5-클로로벤조니트릴로부터 출발하여) 다음 중간체들을 제조하였다:
2-
브로모
-5-(4-
모르폴리닐
)-
벤조니트릴
(중간체 10)
(중간체 10)
DMSO(100 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴(10 g, 50 mmol), 모르폴린(4.37 mL, 50 mmol), 및 탄산칼륨(6.91 g, 50 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 따르고 1 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과로 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 50/50부터 100/0까지의 DCM/헵탄). 원하는 분획을 수집하고 증발시킨 후 50 ℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 4.1 g (30 %)의 중간체 10을 수득하였다.
2-(2-
메틸
-4-
피리디닐
)-5-(4-
모르폴리닐
)-
벤조니트릴
(중간체 11)
(중간체 11)
물(20 mL) 및 EtOH(30 mL)에 용해시킨 중간체 10(4.1 g, 15.35 mmol), 2-메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([660867-80-1], 3.70 g, 16.88 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.88 g, 0.77 mmol), 1,4-디옥산(50 mL), 및 탄산나트륨(3.58 g, 33.67 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 용기를 밀폐하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 120 ℃로 2 시간 동안 교반 및 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 100% DCM로부터 99/1 DCM/MeOH까지). 원하는 분획을 수집하여 증발시킨 후 진공 하에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 3.7 g(86 %)의 중간체 11을 수득하였다.
2-(2-
메틸
-4-
피리디닐
)-5-(4-
모르폴리닐
)-
벤젠메탄아민
(중간체 12)
(중간체 12)
중간체 3에 사용된 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 11로부터 출발하여 중간체 12를 제조하였다.
3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-5-
플루오로
-
벤조니트릴
(중간체 13)
(중간체 13)
3-브로모-5-플루오로벤조니트릴(55.56 g, 277.80 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(34.40 mL, 277.80 mmol), 소디움 tert-부톡사이드(40.05 g, 416.70 mmol) 및 드라이 톨루엔(300 mL)의 혼합물을 압력 튜브에 넣고 질소로 5 분 동안 탈기시켰다. Xantphos[161265-03-8](9.64 g, 16.67 mmol) 및 Pd2(dba)3(5.09 g, 5.55 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 추가로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 물로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 100% DCM로부터 99/1 DCM/MeOH까지). 원하는 분획을 증발시켰다. 잔사를 Et2O에서 분쇄하고 여과한 후, 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 33 g의 중간체 13(51 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-3-
플루오로
-2-
요오도
-
벤조니트릴
(중간체 14)
(중간체 14)
THF(1 L) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(18.82 mL, 110.58 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. N-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 44.23 mL, 110.58 mmol)을 0 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 다음에 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, THF(200 mL)에 용해시킨 중간체 13(29.44 g, 100.53 mmol) 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. THF(250 mL)에 용해시킨 요오드(30.62 g, 120.64 mmol) 용액을 15 분에 걸쳐 적가하기 전에 암황색 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온하기 전에 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 교반은 1 시간 동안 계속하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 혼합물을 물과 Et2O로 희석시키고 층을 분리하였다. 수층을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하여 수성 Na2S2O3 로 다시 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔사를 가온된 DCM에서 분쇄하고 여과한 후, 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 31.28 g의 중간체 14(86 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-3-
플루오로
-
벤조니트릴
(중간체 15)
(중간체 15)
중간체 14(12.09 g, 33.57 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([325142-95-8], 11.74 g, 50.35 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.33 g, 2.01 mmol), 1,4-디옥산(100 mL), 및 탄산나트륨 1 M(100 mL, 100 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 140 ℃로 12 시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물로 희석하고 층을 분리시켰다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 100% DCM로부터 99/1 DCM/MeOH까지). 원하는 분획을 수집하여 증발시킨 후 진공 하에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 8.37 g(73 %)의 중간체 15를 수득하였다.
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-3-
플루오로
-
벤젠메탄아민
(중간체 13)
(중간체 16)
중간체 3에서 사용한 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 15로부터 출발하여 중간체 16을 제조하였다.
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-3-
플루오로
-2-(2-
메틸
-4-
피리디닐
)-
벤젠메탄아민
(중간체 17)
(중간체 17)
중간체 13에 사용된 방법에 따라, 중간체 14로부터 출발하여, 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르 대신 2-메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르[660867-80-1]를 사용하여 중간체 17을 제조하였다.
2-
브로모
-N-(
페닐메틸
)-N-(3,3,3-
트리플루오로
-2-
하이드록시프로필
)-
아세타미드
(중간체 18)
(중간체 18)
DCM(150 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-3-벤질아미노프로판-2-올([178218-36-5], 11.64 g, 53.12 mmol) 및 트리에틸아민(7.38 mL, 53.12 mmol) 용액을 질소 분위기 하에서 0 ℃로 냉각하였다. DCM(50 mL)에 용해된 브로모아세틸 클로라이드(5.41 mL, 58.43 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, HCl 1N에 이어서 수성 탄산수소나트륨 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켜 18.07 g의 중간체 18(정량적)을 수득하여 추가 정제 없이 사용하였다.
4-(
페닐메틸
)-6-(
트리플루오로메틸
)-3-
모르폴리논
(중간체 19)
(중간체 19)
무수 THF(500 mL)에 용해된 중간체 18(123 g, 361.61 mmol)을 -5 ℃로 냉각된 무수 THF(500 mL) 중 수산화나트륨(광유 중 60 % 분산, 17.35 g, 433.94 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 0 ℃에서 MeOH를 조심스럽게 부가하여 반응을 급냉시켰다. 다음에 반응 혼합물을 HCl 1 N(100 mL)로 따르고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨, 및 소금물로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켜 90 g의 중간체 19(96 %)를 오일로서 수득하여 추가 정제 없이 사용하였다.
4-(
페닐메틸
)-2-(
트리플루오로메틸
)-, (2S)-모르폴린(중간체 20) 및 4-(
페닐메틸
)-2-(
트리플루오로메틸
)-, (2R)-모르폴린(중간체 21)
(중간체 20)
(중간체 21)
보란/THF 복합체 용액 1 M([14044-65-6], 868 mL, 868.96 mmol)을 무수THF (850 mL)에 용해된 중간체 19(90 g, 347.18 mmol) 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다(가스 방출이 더 이상 없을 때까지). 다음에 MeOH(70.32 mL, 1735.92 mmol)에 이어서 HCl(물 중 3 M, 578 mL, 1735.92 mmol)을 적가하고 혼합물을 70 ℃에서 또 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨(239.91 g, 1735.92 mmol)으로 급냉시키고 물(250 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출액: DCM) 투명한 오일을 수득하고, 이것을 Chiralcel OJ 1000Å 20㎕(Daicel)(용출액: 헵탄/iPrOH 99/1) 컬럼 크로마토그래피에 의해 순수한 에난티오머로 분리하여 27 g의 중간체 21(32 %) 및 25 g의 중간체 20(29 %)을 둘 다 투명한 오일로서 수득하였다. 이들 두 에난티오머의 절대 입체화학은 VCD로 결정하였다.
2-(
트리플루오로메틸
)-(2S)-모르폴린
하이드로클로라이드
(중간체 22)
(중간체 22)
중간체 20(25 g, 101.94 mmol)을 MeOH(150 mL) 중의 Pd-활성탄 10 %(2 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 수소 분위기 하에 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토 위에서 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 수성 HCl 5.5 M(18.5 mL, 101.94 mmol)로 처리하였다. 용매를 증발시켜 18.46 g의 중간체 22(95 %)를 백색 고형물로서 수득하였다.
2-(
트리플루오로메틸
)-(2R)모르폴린
하이드로클로라이드
(중간체 23)
(중간체 203)
중간체 21(27 g, 110.09 mmol)을 MeOH(150 mL) 중의 Pd-활성탄 10 %(2 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 수소 분위기 하에 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토 위에서 여과에 의해 제거하였다. 여액을 수성 HCl 5.5 M(20.0 mL, 110.09 mmol)로 처리하였다. 용매를 증발시켜 16.4 g의 중간체 23(78 %)를 백색 고형물로서 수득하였다.
3-
플루오로
-5-[(2S)-2-(
트리플루오로메틸
)-4-
모르폴리닐
]-
벤조니트릴
(중간체 24)
(중간체 24)
모노글라임(50 mL) 중의 중간체 22(4.94 g; 25 mmol) 및 소디움 tert-부톡사이드(6 g, 62.5 mmol)의 혼합물을 질소로 15 분 동안 탈기시켰다. 놀란 촉매([478980-01-7], 718 mg, 1.25 mmol)에 이어서 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴(5 g, 25 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 따랐다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기상을 합하여 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 50/50 DCM/헵탄). 원하는 분획을 증발시키고 잔사를 iPr2O/헵탄 1/10에서 결정화시킨 후 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 3 g의 중간체 24(44 %)를 수득하였다.
2-
요오도
-3-
플루오로
-5-[(2S)-2-(
트리플루오로메틸
)-4-
모르폴리닐
]-
벤조니트
릴(중간체 25)
(중간체 25)
중간체 14에서 사용된 방법에 따라, 중간체 13 대신 중간체 24로부터 출발하여 중간체 25를 제조하였다.
2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-3-
플루오로
-5-[(2S)-2-(
트리플루오로메틸
)-4-
모르폴리닐
]-
벤조니트릴
(중간체 26)
(중간체 26)
중간체 25(4.03 g, 10.07 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([325142-95-8], 2.82 g, 12.09 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(582 mg, 0.50 mmol), 디메톡시에탄(100 mL), 및 탄산칼륨 2 M (10.07 mL, 20.14 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 용기에서 교반하고 질소 분위기 하에서 145 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 용매의 증발 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 층을 분리시켰다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아서 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조후 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 10/90로부터 50/50까지의 EtOAc/헵탄). 원하는 분획을 수집하여 증발시킨 후 진공 하에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 2.05 g(54 %)의 중간체 26을 백색 고형물로 수득하였다.
2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-3-
플루오로
-5-[(2S)-2-(
트리플루오로메틸
)-4-
모르폴리닐
]-
벤젠메탄아민
(중간체 27) 및 2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-3-
플루오로
-5-[2-(메틸)-4-
모르폴리닐
]-
벤젠메탄아민
(중간체 28)
(중간체 27)
(중간체 28)
중간체3에 사용된 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 26으로부터 출발하여 중간체 27 및 28을 제조하였다. 라세미 중간체 28은 본 단계에서 부산물로서 형성되었다(비율 27:28 = 64:36). 두 중간체들은 최종 화합물 64 내지 70 및 112 내지 118의 합성을 위한 혼합물로서 사용되었으며, 이들은 크로마토그래피로 분리하였다.
2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-3-
플루오로
-5-[(2R)-2-(
트리플루오로메틸
)-4-
모
르폴리닐]-
벤젠메탄아민
(중간체 29)
(중간체 29)
중간체27에 사용된 방법에 따라, 중간체 22 대신 중간체 23을 사용하여 중간체 29를 제조하였다. 라세미 중간체 28은 또한 본 단계에서 부산물로서 형성되었다(비율 29:28 = 88:12). 두 중간체들은 최종 화합물 56 내지 59 및 71 내지 73 및 112 내지 118의 합성을 위한 혼합물로서 사용되었으며, 이들은 크로마토그래피로 분리하였다.
3-
플루오로
-5-[3-(
트리플루오로메틸
)-1-
피페리디닐
]-
벤조니트릴
(중간체 30)
(중간체 30)
아세토니트릴(20 mL) 중 3,5-디플루오로벤조니트릴(1.38 g, 9.9 mmol), 3-트리플루오로메틸피페리딘(1.82 g, 11.88 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.56, 14.85 mmol) 혼합물을 압력 튜브에서 150 ℃로 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물/DCM에 녹인 후 K2CO3로 염기성으로 하여 여과 및 증발시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 DCM으로 다시 한번 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 헵탄/DCM 30/70 내지 70/30). 원하는 분획을 증발시킨 후 진공에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 2.5 g의 중간체 30(93 %)을 수득하였다.
2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-3-
플루오로
-5-[3-(
트리플루오로메틸
)-1-
피페리디닐
]-
벤젠메탄아민
(중간체 31)
(중간체 31)
중간체 27에 사용한 방법에 따라, 중간체 24 대신 중간체 30으로부터 출발하여 중간체 31을 제조하였다.
3-
브로모
-6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-
벤조니트릴
(중간체 32)
(중간체 32)
3-브로모-2-플루오로-6-요오도벤조니트릴(10 g, 30.68 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([325142-95-8], 7.51 g, 32.22 mmol), 및 디메톡시에탄(400 mL)을 압력 튜브에 넣고 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 질소로 탈기시키는 동안, 탄산칼륨 2 M(46 mL, 92.05 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(1.77 g, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 100 ℃로 17 시간 동안 교반 및 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM 및 물로 희석하고 층을 분리시켰다. 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 DCM). 원하는 분획을 수집하고 증발시킨 후 진공 하에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 5.96 g (63 %) 중간체 32를 황백색 고형물로서 수득하였다.
3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-
벤조니트릴
(중간체 33)
(중간체 33)
1,4-디옥산(45 mL) 중 Xantphos[161265-03-8](265 mg, 0.46 mmol) 및 Pd2(dba)3(191 mg, 0.21 mmol) 혼합물을 5 분 동안 탈기시켰다. 중간체 110(2.54 g, 8.33 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(1.24 mL, 9.99 mmol) 및 탄산세슘(5.43 g, 16.66 mmol)을 첨가하여 혼합물을 질소로 5 분 동안 추가로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 140 ℃로 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 따랐다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 100% DCM으로부터 98/2 DCM/MeOH까지). 원하는 분획을 증발시킨 후 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 2.4 g의 중간체 33(85 %)을 황색 고형물로서 수득하였다.
3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-
벤젠메탄아민
(중간체 34)
(중간체 34)
중간체 3에 사용된 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 33으로부터 출발하여 중간체 34를 제조하였다.
6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-3-[(2S)-2-(
트리플루오로메틸
)-4-
모르폴리닐
]-
벤조니트릴
(중간체 35)
(중간체 35)
무수 톨루엔(30 mL) 중 Xantphos[161265-03-8](171 mg, 0.29 mmol) 및 Pd2(dba)3(135 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 탈기시켰다. 중간체 22(1.13 g, 5.90 mmol), 중간체 32(1.5 g, 4.91 mmol) 및 소디움 tert-부톡사이드(1.42 g, 14.75 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소로 5 분 동안 추가로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 DCM 및 물에 녹였다. 층을 분리하고 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아서 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 100% DCM으로부터 97/3 DCM/MeOH까지). 원하는 분획을 수집하여 증발시킨 후 진공 하에서 50 ℃로 밤새 건조하여 1.2 g(64 %)의 중간체 35를 등색 고형물로서 수득하였다.
6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-3-[(2S)-2-(
트리플루오로메틸
)-4-
모르폴리닐
]-
벤젠메탄아민
(중간체 36)
(중간체 36)
중간체 3에 사용된 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 35로부터 출발하여 중간체 36을 제조하였다.
6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-3-[(2R)-2-(
트리플루오로메틸
)-4-
모르폴리닐
]-
벤젠메탄아민
(중간체 37)
(중간체 37)
중간체 36에 사용된 방법에 따라, 중간체 22 대신 중간체 23로부터 출발하여 중간체 37을 제조하였다.
노나플루오로부탄
-1-
설폰산
(2R,6S)-2,6-디메틸-3,6-
디하이드로
-2H-피란-4-일 에스테르(중간체 38)
(중간체 38)
LDA(THF/heptane/ethylbenzene 중 2 M, 93.62 mL, 187.25 mmol)를 질소 분위기 하에서 -78 ℃까지 냉각하였다. THF(400 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라하이드로-4-피라논([14505-80-7], 20 g, 156.04 mmol) 용액을 -78 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 적가 후 반응 혼합물을 0 ℃까지 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 다시 -78 ℃까지 냉각하고, 다음에 노나플루오로-1-부탄설포닐플루오라이드([375-72-4], 36.43 mL, 202.85 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 추가로 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(300 mL)로 급냉시키고 혼합물을 EtOAc(2 x 300 mL)로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아서 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 조혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: 구배 EtOAc/헵탄 0/100에서 5/95까지). 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 48.5 g(76 %)의 중간체 38을 투명한 오일로서 수득하였다.
3,6-
디하이드로
-(2R,6S)-2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)-2H-피란 (중간체 39)
(중간체 39)
압력 튜브에 중간체 38(48.5 g, 118.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론([73183-34-3], 36.02 g, 141.86 mmol), 1.1'-비스디페닐포스피노)페로센([12150-46-8], 1.96 g, 3.55 mmol), 아세트산칼륨(11.60 g, 118.22 mmol) 및 디메톡시에탄(944 mL)으로 채웠다. 혼합물을 질소로 탈기시킨 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)([72287-26-4], 1.90 g, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: 구배 EtOAc/헵탄 0/100에서 5/95까지). 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 22.2 g(79 %)의 중간체 39를 미황색 오일로서 수득하였다.
3-(3,6-
디하이드로
-(2R,6S)-2,6-디메틸-2H-피란-4-일)-6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-
벤조니트릴
(중간체 40)
(중간체 40)
중간체 32(1.70 g, 5.58 mmol), 중간체 39(1.46 g, 6.14 mmol), 탄산칼륨2 M(5.59 mL, 11.17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(323 mg, 0.28 mmol) 및 디메톡시에탄(117 mL)을 압력 튜브에 넣고 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 100 ℃로 17 시간 동안 교반 및 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 산물의 침전까지 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 소량의 아세토니트릴을 첨가하여 이 혼합물로부터 고형물을 재결정화시키고 이 산물을 가온된 혼합물에서 용해시켰다. 결정화된 고형물을 여과한 후 진공 하에서 50 ℃로 밤새 건조하여 1.53 g(81 %)의 중간체 40을 황백색 고형물로서 수득하였다.
3-(3,6-
디하이드로
-(2R,6S)-2,6-디메틸-2H-피란-4-일)-6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-
벤젠메탄아민
(중간체 41)
(중간체 41)
중간체 3에 사용된 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 40으로부터 출발하여 중간체 41을 제조하였다.
6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로
-3-(
테트라하이드로
-(2R,6S)-2,6-디메틸-2H-피란-4-일)-
벤젠메탄아민
(중간체 42)
(중간체 42)
중간체 41(200 mg, 0.58 mmol)을 THF(40 mL) 중 Pt-활성탄 5 %(50 mg) 현탁액에 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 수소 분위기 하에서 50 ℃로 교반하였다. 규조토 위에서 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 증발시켜 중간체 42를 투명한 오일로서 정량적으로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-(4-
브로모
-2-
클로로
-5-
플루오로페닐
)-2,6-디메틸-피리딘(중간체 43)
(중간체 43)
1-브로모-5-클로로-2-플루오로-4-요오도-벤젠([1000572-73-5], 9.7 g, 28.93 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([325142-95-8], 8.09 g, 34.71 mmol), 탄산칼륨 2 M(28.93 mL, 57.85 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(2 g, 1.74 mmol) 및 디메톡시에탄(150 mL)을 압력 튜브에 넣고 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 100 ℃로 18 시간 동안 교반 및 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 녹이고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조하여 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: 구배 DCM/MeOH 100/0에서 97/3까지). 원하는 분획을 수집하여 증발시켜 5.8 g(64 %)의 중간체 43을 수득하였다.
4-[5-
클로로
-4-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2-
플루오로페닐
]-2,6-디메틸-, (2R,6S)-모르폴린(중간체 44)
(중간체 44)
압력 튜브에 톨루엔(150 mL) 중 중간체 43(5.6 g, 17.8 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(2.05 g, 17.8 mmol) 및 소디움 tert-부톡사이드(2.56 g, 26.7 mmol)의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 5 분 동안 탈기시킨 후 Xantphos[161265-03-8](618 mg, 1.07 mmol) 및 Pd2(dba)3(326 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 추가로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사에 물을 가하고 DCM으로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 100% DCM에서 98/2 DCM/MeOH까지). 원하는 분획을 증발시킨 후 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조하여 2.4 g의 중간체 44(37 %)를 수득하였다.
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-4-
플루오로
-
벤조니트릴
(중간체 45)
(중간체 45)
압력 튜브에 아세토니트릴(2 mL) 중 중간체 44(1 g, 2.86 mmol), 시안화아연(202 mg, 1.72 mmol), 트리페닐포스핀(75 mg, 0.28 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(165 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 170 ℃로 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 RP Vydac®Denali® C18 - 10㎕, 250g, 5cm, 이동상(물 중0.5% NH4Ac 용액 + 10% CH3CN, CH3CN) 예비 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여 농축하였다. 침전을 여과하고 물로 세척하여 850 mg의 중간체 45(87 %)를 수득하였다.
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-4-
플루오로
-
벤젠메탄아민
(중간체 46)
중간체 3에서 사용한 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 45로부터 출발하여 중간체 46을 제조하였다.
4-(2,4-
디브로모
-3,6-
디플루오로페닐
)-2,6-디메틸-피리딘(중간체 47)
(중간체 47)
1,3-디브로모-2,5-디플루오로-4-요오도-벤젠([1000577-89-8], 3.6 g, 9.05 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([325142-95-8], 2.11 g, 9.05 mmol), 탄산칼륨 2 M(9.05 mL, 18.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(627 mg, 0.54 mmol) 및 디메톡시에탄(57 mL)을 압력 튜브에 넣고 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 130 ℃로 18 시간 동안 교반 및 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 녹이고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: DCM). 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 1.6 g(47 %)의 중간체 47을 수득하였다.
4-[3-
브로모
-4-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2,5-
디플루오로페닐
]-2,6-디메틸-, (2R,6S)-모르폴린(중간체 48)
(중간체 48)
압력 튜브에 톨루엔(150 mL) 중 중간체 47(800 mg, 2.12 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(203 mg, 1.77 mmol) 및 소디움 tert-부톡사이드(255 mg, 2.65 mmol)의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 5 분 동안 탈기시킨 후 Xantphos[161265-03-8](61 mg, 0.10 mmol) 및 Pd2(dba)3(32 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 추가로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 잔사에 첨가하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: DCM). 원하는 분획을 증발시켰다. 고형물을 헵탄으로부터 재결정화시킨 후 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 229 mg의 중간체 48(31 %)을 수득하였다.
3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2,5-
디플루오로
-
벤조니트릴
(중간체 49)
(중간체 49)
압력 튜브에 아세토니트릴(15 mL) 중 중간체 48(280 mg, 0.68 mmol), 시안화아연(48 mg, 0.41 mmol), 트리페닐포스핀(18 mg, 0.07 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(79 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 150 ℃로 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 물과 DCM에 녹였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: DCM). 원하는 분획을 수집하고 농축하여 중간체 49를 정량적으로 수득하였다.
3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-6-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-2,5-
디플루오로
-
벤젠메탄아민
(중간체 50)
(중간체 50)
중간체 3에 사용된 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 49로부터 출발하여 중간체 50을 제조하였다.
5-
브로모
-3-
클로로
-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-
벤조니트릴
(중간체 51)
(중간체 51)
5-브로모-3-클로로-2-요오도벤조니트릴([1000577-40-1], 6.9 g, 20.15 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([325142-95-8], 5.64 g, 24.18 mmol), 탄산칼륨 2 M(20.15 mL, 40.31 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.40 g, 1.21 mmol) 및 디메톡시에탄(150 mL)을 압력 튜브에 넣고 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 120 ℃로 18 시간 동안 교반 및 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 녹이고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: DCM). 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 2.3 g(35 %)의 중간체 51을 수득하였다.
3-
클로로
-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-벤조니트릴(중간체 52)
(중간체 52)
압력 튜브에 톨루엔(100 mL) 중 중간체 51(2.2 g, 6.84 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(656 mg, 5.70 mmol) 및 소디움 tert-부톡사이드(822 mg, 8.55 mmol)의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 5 분 동안 탈기시킨 후 Xantphos[161265-03-8](198 mg, 0.34 mmol) 및 Pd2(dba)3(104 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 추가로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 잔사에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: DCM). 원하는 분획을 증발시킨 후 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 600 mg의 중간체 52(29 %)를 수득하였다.
3-
클로로
-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-벤젠메탄아민(중간체 53)
(중간체 53)
중간체 3에 사용된 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 52로부터 출발하여 중간체 53을 제조하였다.
5-
클로로
-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-
벤조니트릴
(중간체 54)
(중간체 54)
무수 1,4-디옥산(75 mL) 중 Xantphos[161265-03-8](294 mg, 0.51 mmol) 및 Pd2(dba)3(211 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 탈기시켰다. 시스-2,6-디메틸모르폴린(1.5 mL, 12.13 mmol), 2-브로모-5-클로로벤조니트릴(2.5 g, 11.55 mmol) 및 탄산세슘(7.52 g, 23.10 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소로 5 분 동안 추가로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 145 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액 구배 DCM/헵탄 0/100에서 100/0까지). 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 1.39 g(39 %)의 중간체 54를 황색 오일로서 수득하였다.
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-5-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-
벤조니트릴
(중간체 55)
(중간체 55)
중간체 54(550 mg, 2.19 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르([325142-95-8], 767 mg, 3.29 mmol), 탄산나트륨(697 mg, 6.58 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(152 mg, 0.13 mmol), 물(5 mL), EtOH(5 mL), 및 1,4-디옥산(5 mL)을 압력 튜브에 넣고 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 130 ℃로 4 시간 동안 교반 및 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 녹이고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: 구배 DCM/MeOH 100/0에서 99/1까지). 원하는 분획을 수집하고 증발시켰다. 고형물을 EtOAc로부터 재결정화시킨 후 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 485 mg(70 %)의 중간체 55를 수득하였다.
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-5-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)-
벤젠메탄아민
(중간체 56)
(중간체 56)
중간체 3에 사용된 방법에 따라, 중간체 2 대신 중간체 55로부터 출발하여 중간체 56을 제조하였다.
B.
최종 화합물의 제조
B1)
실시예
1
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)
페닐
]메틸]-
사이클로프로판아세타미드
(화합물 1)
(
화합물1
)
HBTU(1.00 g, 2.64 mmol)를 실온에서 20 mL 디클로로메탄 중 중간체 3(851 mg, 2.40 mmol), 사이클로프로필아세트산(265 mg, 2.64 mmol), 및 DIPEA(0.91 mL, 5.29 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 컬럼 상에서 용출액 구배 100% DCM에서 98/2 DCM/MeOH로 정제하였다. 원하는 순수 분획을 수집하여 증발시켰다. 산물을 열 iPr2O/MeOH(70/30)에서 분쇄하고 냉각, 여과 및 진공에서 50 ℃로 건조하여 485 mg(49 %)의 화합물 1을 황색 고형물로서 수득하였다.
B2)
실시예
2
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-
모르폴리닐
]-2-(2,6-디메틸-4-
피리디닐
)
페닐
]메틸]-2-
메틸
-
프로판아미드
(화합물 2)
(화합물 2)
이소부틸클로라이드(1.09 g, 10.26 mmol)를 DCM(200 mL) 중 중간체 3(3.3 g, 9.33 mmol) 및 트리에틸아민(2.58 mL, 18.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조하여, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용출액 구배 100% DCM에서 95/5 DCM/MeOH로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 순수 분획을 수집하고 증발시켰다. 생성된 고형물을 아세토니트릴로부터 재결정하여 3.4 g(92 %)의 화합물 2를 백색 분말로서 수득하였다.
표 3 내지 5의 화합물을 실시예 1 또는 2에 따라 제조하였다.
표 3
표 5
분석
파트
LCMS (액체 크로마토그래피/질량 분석)
LCMS
일반적인 공정 A
LC 측정은 아래 각각의 방법에 특정된 2원 펌프, 샘플 오거나이저, 컬럼 히터(55 ℃로 세팅), 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC(Waters) 시스템을 사용하여 수행되었다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광계로 분할되었다. MS 검출기는 전기스프레이 이온화 소스로 설정되었다. 질량 스펙트럼은 유지 시간 0.02초를 사용하여 0.18 초에 100 내지 1000 스캐닝에 의해 얻어졌다. 캐필러리 니들 전압은 3.5 kV이고 소스 온도는 140 ℃로 유지되었다. 질소가 네뷸라이저 가스로서 사용되었다. 데이터 획득은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행되었다.
LCMS
일반적인 공정 B
HPLC 측정은 아래 각각의 방법에 특정된 디개서(degasser)를 구비한 4원 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐(달리 지시하지 않으면40 ℃로 세팅), 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2790(Waters) 시스템을 사용하여 수행되었다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광계로 분할되었다. MS 검출기는 전기스프레이 이온화 소스로 설정되었다. 질량 스펙트럼은 유지 시간 0.1초를 사용하여 1 초에 100 내지 1000 스캐닝에 의해 얻어졌다. 캐필러리 니들 전압은 3 kV이고 소스 온도는 140 ℃로 유지되었다. 질소가 네뷸라이저 가스로서 사용되었다. 데이터 획득은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행되었다.
LCMS
방법 1
일반적인 공정 A에 추가: 역상 UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)를 브리지 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity)에서 유속 0.8 mL/분으로 실시하였다. 두 개의 이동상(이동상 A: H2O 중 0.1 % 포름산/메탄올 95/5; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여 구배 조건 95 % A 및 5 % B에서 5 % A 및 95 % B로 1.3 분 및 0.2 분 유지하였다. 주입 용량 0.5 ㎕가 사용되었다.
콘 전압(cone voltage)은 양 이온화 모드에서 10 V 및 음 이온화 모드에서 20 V였다.
LCMS
방법 2
일반적인 공정 A에 추가: 역상 UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)를 브리지 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity)에서 유속 0.8 mL/분으로 실시하였다. 두 개의 이동상(H2O 중 25 mM 아세트산암모늄/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 구배 조건 95 % A 및 5 % B에서 5 % A 및 95 % B로 1.3 분 및 0.3 분 유지하였다. 주입 용량 0.5 ㎕가 사용되었다.
콘 전압(cone voltage)은 양 이온화 모드에서 30 V 및 음 이온화 모드에서 30 V였다.
LCMS
방법 3
일반적인 공정 B에 추가: 역상 HPLC를 Xterra MS C18 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm)에서 유속 1.6 mL/분으로 실시하였다. 세 개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 구배 조건 100 % A에서 1 % A, 49 % B 및 50 % C로부터 6.5 분, 1 % A 및 99 % B까지 1 분, 그리고 이 조건을 1 분 동안 유지하고 100 % A로 1.5 분 동안 재평형시켰다. 주입 용량 10 ㎕가 사용되었다. 콘 전압(cone voltage)은 양 이온화 모드에서 10 V 및 음 이온화 모드에서 20 V였다.
LCMS
방법 4
일반적인 공정 B에 추가: 역상 HPLC를 Xterra MS C18 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm)에서 유속 1.6 mL/분으로 실시하였다. 세 개의 이동상(이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 구배 조건 100 % A에서 1 % A, 49 % B 및 50 % C로부터 6.5 분, 1 % A 및 99 % B까지 0.5 분, 그리고 이 조건을 1 분 동안 유지하였다. 주입 용량 10 ㎕가 사용되었다.
콘 전압(cone voltage)은 양 이온화 모드에서 10 V 및 음 이온화 모드에서 20 V였다.
융점
많은 화합물에서 융점은 Mettler-Toledo로부터의 DSC823e로 측정되었다. 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정되었다. 값은 피크 값이다.
분석 측정의 결과는 표 6에 나타낸다.
표 6 : 분석 데이터 - 유지 시간(Rt 분), (MH)+ 피크, LCMS 방법 및 융점("m.p."는 융점으로 정의된다; "-"는 값이 없음을 의미한다).
선광도(OR)
선광도는 Perkin Elmer 341 편광계를 사용하여 측정하였다. [α]D 20은 MeOH 중 20 ℃ 온도에서 589 ㎚ 파장(l)의 광으로 측정된 선광도를 나타낸다. 셀 경로 길이는 1 dm이다. 실제 값 뒤에 선광도 측정에 사용된 농도가 언급된다.
NMR(nuclear magnetic resonance)
많은 화합물에서, 1H NMR 스펙트럼은 각각 360 MHz, 400 MHz 및 600 MHz에서 작동하는 표준 펄스 시퀀스의 Bruker DPX-360, Bruker DPX-400 또는 Bruker Avance 600 분광계에서, 용매로 CHLOROFORM-d(중수소화된 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d 6(중수소화된 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 사용하여 기록되었다. 화학적 시프트(δ)는 내부 표준액으로 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 보고된다.
화합물 1: 1H NMR (360 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.12 (m, J=4.8, 4.8, 4.8 Hz, 2 H) 0.48 - 0.58 (m, 2 H) 0.73 - 0.90 (m, 1 H) 1.28 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.11 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 2.56 (s, 6 H) 3.51 (m, J=12.4 Hz, 2 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 4.46 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.93 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.92 (s, 2 H) 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H)
화합물 2: 1H NMR (360 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.28 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.29 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=11.9, 10.8 Hz, 2 H) 2.55 (s, 6 H) 3.50 (dd, J=12.6, 2.0 Hz, 2 H) 3.71 - 3.89 (m, 2 H) 4.41 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.45 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 4 H) 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
화합물 9: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.22 - 2.33 (m, 2 H) 2.39 (spt, J=7.0 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 4.18 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 6.87 - 6.99 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 8.16 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.1 Hz, 1 H)
화합물 37: 1H NMR (360 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.13 (m, J=4.9, 4.9, 4.9 Hz, 2 H) 0.50 - 0.61 (m, 2 H) 0.76 - 0.97 (m, 1 H) 1.25 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.09 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.50 (t, J=11.0 Hz, 2 H) 2.57 (s, 6 H) 3.31 (d, J=11.0 Hz, 2 H) 3.81 - 3.97 (m, 2 H) 4.48 (d, J=4.0 Hz, 2 H) 6.04 (t, J=4.0 Hz, 1 H) 6.88 - 7.03 (m, 4 H)
화합물 59: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.02 - 0.14 (m, 2 H) 0.33 - 0.47 (m, 2 H) 0.83 - 1.03 (m, 1 H) 1.97 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.44 (s, 6 H) 2.82 - 3.02 (m, 2 H) 3.29 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 3.84 (td, J=11.1, 2.0 Hz, 1 H) 4.02 - 4.20 (m, 3 H) 4.33 - 4.50 (m, 1 H) 7.01 (s, 2 H) 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=4.4 Hz, 1 H)
화합물 74: 1H NMR (360 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.08 - 0.18 (m, 2 H) 0.47 - 0.61 (m, 2 H) 0.72 - 0.91 (m, 1 H) 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.10 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.47 (t, J=11.2 Hz, 2 H) 2.56 (s, 6 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 3.67 - 3.87 (m, 2 H) 4.32 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.90 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=12.8, 2.2 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.90 (s, 2 H)
화합물 75: 1H NMR (360 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.46 (m, J=11.3, 11.3 Hz, 5 H) 2.54 (s, 6 H) 3.47 (dd, J=12.1, 1.8 Hz, 2 H) 3.70 - 3.85 (m, 2 H) 4.40 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.36 - 6.43 (m, 1 H) 6.59 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.72 - 6.83 (m, 2 H) 6.89 (s, 2 H)
화합물 78: 1H NMR (360 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.28 (spt, J=7.1 Hz, 1 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 2.56 (s, 6 H) 3.47 (dd, J=12.1, 1.8 Hz, 2 H) 3.69 - 3.86 (m, 2 H) 4.27 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.43 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.88 (s, 2 H)
화합물 104: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08 - 0.16 (m, 2 H) 0.35 - 0.47 (m, 2 H) 0.86 - 1.00 (m, 1 H) 1.98 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.45 (s, 6 H) 2.73 - 2.91 (m, 2 H) 3.65 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 3.71 - 3.85 (m, 2 H) 4.04 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 1 H) 4.29 - 4.45 (m, 1 H) 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=13.2, 2.2 Hz, 1 H) 6.97 (s, 2 H) 8.13 (t, J=5.7 Hz, 1 H)
D. 약물학적
실시예
실시예
D.1:
Ca
2
+
유동
이미징
(
FDSS
)(프로토콜 B)
재료
a) 분석 완충액
10 mM HEPES(Invitrogen, Belgium), 최종 농도 5 mM의 CaCl2, 0.1 % 우혈청 알부민(Sigma-Aldrich NV, Belgium)으로 보충된 행크스 완충 식염수(HBSS, Invitrogen, Belgium).
b) 칼슘-감응성 염료 - Fluo-4AM
Fluo-4AM(Molecular Probes, USA)를 10% 플루론산(Molecular Probes, USA)을 포함하는 DMSO에 용해시켜 저장 용액으로 하고, 이것을 5 mM 프로베네시드(Sigma, Aldrich NV, Belgium) 보충된 분석 완충액에 희석시켜 최종 농도 2 μM로 하였다.
c) 384-웰 플레이트
폴리-D-리진으로 코팅된, PDL 예비-코팅된 검은-측면, 투명 바닥의 384 웰플레이트(Corning, Incorporated, USA)
d) 칼슘 유동 측정
기능성 약물 스크리닝 시스템(FDSS, Hamamatsu)이 세포내 유리-칼슘 유동 신호를 측정하는 데 사용되었다.
방법
인간 알파 7-wt nAChR-발현 세포의 단층을 PDL로 코팅된 검은-측면, 투명 바닥의 384 웰플레이트에서 24 시간 동안 성장시킨 후, 최대 120 분 동안 형광 칼슘 지시약 fluo-4AM을 로딩하였다.
FDSS 내에서의 세포 형광의 계속적인 모니터링 동안 시험할 화합물을 알파 7 니코틴성 수용체와 함께 로딩된 세포에 적용하는 것에 의해 PAM 활성을 실시간으로 검출하였다. 효능제 단독에 의한 반응보다 큰 피크 형광 반응을 보이는 화합물이 알파 7 nAChR PAMs인 것으로 고려되었다. 알파 7 니코틴성 수용체 효능제는 콜린으로, 100 μM의 준최대 농도로 적용되었다. 본 발명의 추가적인 세팅에서 화합물들은 알파 7 니코틴성 수용체 효능제 전, 특히 효능제 10 분 전에 적용되었다.
콜린에 대한 대조 반응은 콜린 또는 분석 완충액 단독을 수용하는 웰에서 형광 피크의 차이로부터 각각의 플레이트에서 계산되었다. 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 30 μM 범위의 농도로 시험되었다. 화합물들은 30 μM의 농도에서 시험할 때 적어도 200 %의 콜린 신호로 강화될 때 흥미 있는 활성을 갖는 것으로 보였다(100 μM 콜린의 효력은 PAM 부재시 100 %로 정의되었다). EC50(또는 pEC50)은 정상이 평탄한 명백한 S자형 곡선이 얻어질 때 최대 효과의 절반과 관련된 농도로서 결정되었다. EC50(또는 pEC50)은 화합물 활성이 최대 농도에서 정상 평탄부에 도달하지 않은 경우 최대 농도보다 낮은 것으로 정의된다(표 7에서 "< 5"로서 나타냄).
화합물들은 또한 안정적으로 인간 야생형 알파 7 수용체를 과도-발현하는 GH4C1 세포에서 전-세포 패치 클램프 전기생리학에 의해 측정될 때 콜린에 대한 반응에서 강화 효과를 갖는다.
실시예
D.2:
패치-클램프(patch-clamp) 전류 기록
포유류 세포로부터의 패치-클램프 기록은 리간드-개폐형 이온 채널의 서브유닛인 것으로 생각되는 멤브레인-결합 단백질의 기능을 평가하는 강력한 수단을 제공한다. 내인성 또는 외인성 리간드에 의한 이러한 단백질의 활성화는, 이를 통해 이온들이 전기화학적 구배로 흘러내려가는 수용체와 관련된 구멍의 개방을 야기한다. 인간 알파 7-wt nAChR-발현 GH4C1 재조합 세포주의 경우, 이 수용체의 칼슘에 대한 우선적인 투과성은 칼슘이 Ach, 콜린 및 칼슘 흐름을 일으키는 다른 니코틴성 리간드에 의한 활성화에 따라 세포로 흘러들어가는 것을 의미한다. 이 수용체는 효능제의 존재로 신속하게 탈감작되므로, 효능제 적용 시기와 일치하는 수용체 반응의 부분적 또는 완전한 탈감작화를 방지하기 위해 매우 신속한 용액의 전환(< 100 ms)이 가능한 적용 시스템을 사용하는 것이 중요하다. 결과적으로, 니코틴성 효력의 증진을 평가하기 위한 두 번째로 편리한 기술이 신속한-적용 시스템과 결합된 인간 알파 7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포로부터의 패치-클램프 기록이다.
재료
a) 분석 완충액
외부 기록 용액은 152 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM 칼슘, 10 mM HEPES; pH 7.3으로 구성되었다. 내부 기록 용액은 140 mM CsCl, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7.3으로 구성되었다.
b) 패치-클램프 기록은 패치-클램프 증폭기(Multiclamp 700A, Axon Instruments, CA, USA)를 사용하여 실시되었다. 인간 알파 7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포를 내부 기록 용액으로 충전시 1.5-3 MΩ 팁 저항의 보로실리케이트 유리 전극을 갖는 전 세포 배열로 패치-클램핑시켰다(Hamill et al, 1981). 기록은 멤브레인 저항 >500 MΩ, 보다 바람직하게는 1GΩ 및 적어도 60% 시리즈 저항 보상을 갖는 시리즈 저항 <15 MΩ의 세포에서 만들어졌다. 멤브레인 전위는 -70 mV에서 클램핑되었다.
c) 효능제
ACh, 콜린은 Sigma-Aldrich NV, Belgium으로부터 구매하였다.
d) 화합물 적용
용액의 신속한 전환(전환 분리 시간 <100 ms)을 위한 16-채널 Dynflow DF-16 미세유동 시스템(Cellectricon, Sweden)을 사용하여 인간 알파 7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포에 대조군, 효능제 및 PAM 화합물을 적용하였다.
방법
인간 알파 7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포를 Dynaflow 관류 챔버에서 외부 기록 용액에 넣고 최대 20 분동안 적응되도록 하였다. 개개의 세포를 전-세포 패치시키고 패치 피펫으로 챔버 바닥을 조심해서 들어 외부 기록 용액의 연속-유동 관류 흐름(12 ㎕/분)으로 올렸다. 세포 멤브레인 전류의 계속적인 모니터링 동안 화합물을 로딩된 세포로 예비-적용하고 이어서 알파 7 니코틴성 수용체를 적용하는 것에 의해 PAM 활성을 실시간으로 검출하였다. 효능제 단독에 의한 반응보다 큰 전류 반응을 보이는 화합물이 알파 7 nAChR PAM's인 것으로 고려되었다. 알파 7 니코틴성 수용체 효능제는 비-선택적 니코틴성 효능제, 1 mM의 준최대 농도로 적용된 콜린에 의해 활성화되었다. 본 발명의 추가적인 세팅에서 화합물들은 알파 7 니코틴성 수용체 효능제 전, 효능제 30 초 전 또는 효능제 5 초 전에 적용되었다. 대조 반응은 각각의 세포에서 유발된 전류의 곡선 아래 면적으로부터 250 ms 동안 준최대 콜린의 적용까지 계산되었다. 곡선 아래 면적은 시간 경과에 따른 순 전류의 적분이고 채널을 통한 총 이온 유동을 통상적으로 나타내는 것이다. 양성 알로스테릭 조절제에 의해 유발되는 효능제 효력의 증가는 효능제 반응의 "곡선 아래 면적(AUC)"의 강화 백분율로서 계산되었다. 본 발명의 화합물에 의해 야기되는 대조 AUC보다 큰 강화는 이들이 유용한 치료적 활성을 갖는 것으로 기대되는 것을 나타낸다. EC50 값(역가), 최대 효과(% 효력), 및 Hill 슬로프는 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 데이터를 로지스틱 방정식에 맞추는 것에 의해 설정되었다.
표 7:
많은 화합물의
역가
(
pEC
50
) 및 % 효력.
pEC50 및 % 효력 값은 D.1에서 기술한 Ca2 + 분석으로부터 나온 것이다. PAM 타입은 앞서 기술한 패치 클램프 전류 기록으로부터 얻어진다("-"는 값이 없음을 의미한다).
Claims (15)
- 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성체, 또는 이의 산부가염, 또는 이의 용매화물:
(I)
여기에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 플루오로 또는 클로로이고;
Y는 N 또는 CH이고;
Z는 O 또는 CH2이고;
R1은 C1 - 8알킬; 1, 2 또는 3 할로겐 치환체로 치환된 C1 - 8알킬; C3 - 6사이클로알킬; (C3 - 6사이클로알킬)C1 - 6알킬; (C1 - 6알킬옥시)C1 - 6알킬; (트리할로C1 - 4알킬옥시)C1 - 6알킬; 테트라하이드로푸릴; 테트라하이드로피라닐; 페닐; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1 - 6알킬 및 C1 - 4알킬옥시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 치환체로 치환된 페닐; 또는 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, C3 - 6사이클로알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 가능하다면 3 치환체로 임의로 치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, C1 - 4알킬 또는 트리플루오로메틸; 또는
R2 및 R3는 함께 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일을 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸, C3 - 6사이클로알킬 또는 C1-4알킬옥시이다. - 제1항에 있어서,
R1은 C1 - 6알킬; 3 플루오로 치환체로 치환된 C1 - 4알킬; C3 - 6사이클로알킬; (C3 - 6사이클로알킬)C1 - 2알킬; 메톡시메틸; 메톡시에틸; 테트라하이드로피라닐; 페닐; 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 치환체로 치환된 페닐; 또는 각각 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 가능하다면 3 치환체로 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴인 화합물, - 제1항에 있어서,
R2는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물. - 제1항에 있어서,
R3는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물. - 제1항에 있어서,
R4는 수소 또는 메틸인 화합물. - 제1항에 있어서,
R5는 수소 또는 메틸인 화합물. - 제1항에 있어서,
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-(사이클로프로필)에틸, (사이클로프로필)메틸, (사이클로부틸)메틸, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-일, 또는 2-메틸-옥사졸-4-일인 화합물. - 제1항에 있어서,
R2 및 R3는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고 시스-배열을 갖는 화합물. - 제1항에 있어서,
R4 및 R5는 메틸인 화합물. - 제1항에 있어서,
화합물이 N-[[5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-2-(2,6-디메틸-4-피리디닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판아미드인 화합물, - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물을 활성 성분으로서포함하는 약제학적 조성물.
- 정신 이상, 지적 손상 장애 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 동시, 별개 또는 연속 사용을 위한 조합 제제로서,
(a) 제1항에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 및
(b) 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드(SSR180711A);
(-)-스파이로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
(+)-N-(1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]푸란-2-카복사미드;
3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드(GTS-21);
[N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤자미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린(varenicline); A-582941; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; 트로피세트론(tropisetron); WAY-317538; MEM3454; EVP-6124; TC-5619; MEM63908; 및 AZD-0328로부터 선택되는 α7 니코틴성 수용체 효능제를 포함하는 제품. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의되는 의약으로서 사용하기 위한화합물.
- 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 주의력 결핍 과잉행동 장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder), 불안, 정신분열증, 조광증, 조울증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 뇌외상, 시차증, 니코틴 중독, 통증; 내독소 혈증, 내독소 쇼크, 패혈증, 류마티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 건선, 두드러기, 염증성 장 질환, 염증성 담즙 질환, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 수술후 장폐색, 췌장염, 심부전, 급성 폐 손상 또는 동종이식편 거부반응; 정신분열증에서의 인지, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)에서의 인지, 경증의 인지 결손, 파킨슨병(Parkinson's disease), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 궤양성 대장염, 췌장염, 관절염, 패혈증, 수술후 장폐색 또는 급성 폐 손상을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물의 치료적으로 유효한 양을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 직접적으로 혼합하는 단계를 포함하는, 제11항에서 정의되는 약제학적 조성물의 제조 방법.
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