CN103402983A - 作为α7nAChR的别构调节剂的(吡啶-4-基)苄基酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(吡啶-4-基)苄基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物、以及它们在治疗中的用途。本发明具体涉及烟碱型乙酰胆碱受体的正向别构调节剂，此类正向别构调节剂具有增加烟碱型受体激动剂的效力的能力。

Description

作为α7nAChR的别构调节剂的(吡啶-4-基)苄基酰胺
发明领域
本发明涉及(吡啶-4-基)苄基酰胺及其药学上可接受的盐、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物、以及它们在治疗中的用途。本发明具体涉及烟碱型乙酰胆碱受体的别构调节剂，此类别构调节剂具有增加烟碱型受体激动剂的效力的能力。
现有技术背景
烟碱型乙酰胆碱α7受体的别构调节剂已经披露于WO-2007/031440、WO-2007/118903、WO-2009/050186、WO-2009/050185、WO-2009/115547以及WO-2009/135944中。
WO-2006/096358披露了如烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的氮杂二环烷衍生物。
发明背景
胆碱能受体正常而言结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此触发离子通道的开放。在哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可以基于毒蕈碱和烟碱的激动剂活性对应地分为毒蕈碱型(mAChR)和烟碱型(nAChR)亚型。烟碱型乙酰胆碱受体是包含五个亚基的配体门控离子通道。nAChR亚基基因家族的成员已经基于它们的氨基酸序列分为两组，一组包含所谓的α亚基，而第二组包含β亚基。α亚基的三种类型，α7、α8以及α9已经显示在单独表达时形成功能性受体，并且因此被推定为形成同型寡聚五聚物受体。
已经开发nAChR的别构转换态模型，该模型涉及至少一种静息态、一种激活态以及一种“脱敏化”的闭合通道态，受体通过该过程变得对于激动剂不敏感。不同的nAChR配体可以使它们优先结合的受体的构象状态稳定。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别稳定激活态和脱敏态。
烟碱型受体的活性的变化已经隐含于多种疾病中。这些中的一些，例如，重症肌无力以及常染色体显性遗传夜间额叶癫痫(ADNFLE)与因受体数目的减少亦或增加的脱敏而造成的烟碱传递活性的降低相关联。
也已经推测烟碱型受体的减少介导在诸如阿尔茨海默病和精神分裂症的疾病中所见的认知缺陷。
来自烟草的烟碱的作用也被烟碱型受体介导，并且由于烟碱的作用是稳定处于脱敏态的受体，烟碱型受体的增加的活性可以减少抽烟的欲望。
已经建议结合nAChR的化合物用于治疗一系列涉及降低的胆碱能功能的疾病，例如学习能力缺失、认知缺陷、注意力不足以及记忆力丧失。α7烟碱型受体活性的调节被期望为在多种疾病中是有益的，这些疾病包括阿尔茨海默病、路易体痴呆、注意力不足过动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、双相性精神障碍、帕金森病、亨廷顿氏病、抽动秽语综合症(Tourette’s syndrome)、脑外伤，以及其他存在胆碱能突触缺失的、神经学上的、退化性的以及精神病学上的疾病(包括时差综合症、烟碱上瘾、以及疼痛)。
然而，用烟碱型受体激动剂(在与ACh相同的位点发挥作用)的治疗是有问题的，这是因为ACh不仅激活受体活性，而且通过一些过程阻碍受体活性，这些过程包括脱敏作用以及无竞争性阻断。并且，延长的激活似乎引发持久的失活。因此可以预料ACh的激动剂在慢性给予时失去有效性。
在一般的烟碱型受体处、并且特别注意的是在α7烟碱型受体处，脱敏作用限制了所施用的激动剂的作用的持续时间。
发明说明
我们已经发现某些新颖的(吡啶-4-基)苄基酰胺可以增加在烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)处的激动剂的效力。具有此类型作用的化合物(下文称为“正向别构调节剂”)有可能对于与烟碱传递的减少相关联的病症的治疗是有用的。在治疗背景中此类化合物可以恢复正常的神经元间的传导而不影响激活的时间曲线(temporalprofile)。此外，正向别构调节剂预期不产生如随着激动剂的延长施用而发生的受体长期失活。
本发明的正向nAChR调节剂对于治疗和预防以下疾病是有用的：精神性失常、智力损伤障碍和疾病、炎性疾病以及一些病症(其中α7烟碱型受体的调节是有益的)。
本发明涉及具有正向别构调节剂特性(特别是增加在α7烟碱型受体处的激动剂的效力)的(吡啶-4-基)苄基酰胺。本发明进一步涉及它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及这些衍生物用于制造一种药物的用途，该药物用于治疗和预防精神性失常、智力损伤障碍和疾病、炎性疾病以及一些病症(其中α7烟碱型受体的调节是有益的)。本发明进一步涉及这些衍生物用于在治疗和预防以下疾病中的用途：精神性失常、智力损伤障碍和疾病、炎性疾病以及一些病症(其中α7烟碱型受体的调节是有益的)。
在第一方面，本发明涉及具有化学式(I)的化合物
Figure BDA0000371122250000031
或它的一种立体异构体，其中
n是0、1或2；
X是氟或氯；
Y是N或CH；
Z是O或CH2；
R1是C1-8烷基；经1、2或3个卤素取代基取代的C1-8烷基；C3-6环烷基；(C3-6环烷基)C1-6烷基；(C1-6烷氧基)C1-6烷基；(三卤C1-4烷氧基)C1-6烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；苯基；经1、2或3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、以及C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；或一种包含选自N、O以及S中的至少一个杂原子的，可任选经选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、以及三氟甲基的1个、2个或可能时3个取代基取代的单环芳香杂环基团；
R2和R3独立地是H、C1-4烷基或三氟甲基；
或者取R2和R3一起以形成1，2-乙二基或1，3-丙二基；
R4和R5独立地是H、C1-4烷基、三氟甲基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基；
或其一种酸加成盐，或其一种溶剂化物。
在一个实施例中，R1是C1-6烷基；C3-6环烷基；经1、2、3、或4个甲基基团取代的环丙基；(C3-6环烷基)C1-2烷基；甲氧基甲基；经1、2或3个选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、以及氨基磺酰基的取代基取代的苯基；或呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或苯并异噁唑基，各自经或未经1、2或可能时3个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、以及三氟甲基的取代基取代。
在另一个实施例中，R1是C1-6烷基；经3个氟取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；(C3-6环烷基)C1-2烷基；甲氧基甲基；甲氧基乙基；(2，2，2-三氟乙氧基)甲基；四氢吡喃基；苯基；经1、2或3个选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、以及甲氧基的取代基取代的苯基；或呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自经或未经1、2或可能时3个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基以及三氟甲基的取代基取代。
在另一个实施例中，R1是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自经或未经选自甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基以及三氟甲基的1、2或可能时3个取代基取代。
在另一个实施例中，R2是氢、甲基或三氟甲基。
在另一个实施例中，R3是氢、甲基或三氟甲基。
在另一个实施例中，R4是氢或甲基。
在另一个实施例中，R5是氢或甲基。
在另一个实施例中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基、(环己基)甲基、3-甲基-异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、或2-甲基-噁唑-4-基。
在另一个实施例中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、1-(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基、4-氟-2-甲基苯基、3-甲基-异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、或2-甲基-噁唑-4-基。
在另一个实施例中，R1是异丙基、环丙基(环丙基)甲基、(环丁基)甲基、3-甲基-4-异噁唑基或5-甲基-异噁唑-3-基。
在另一个实施例中，R2和R3是甲基或三氟甲基，并且具有顺式构型。
在另一个实施例中，R2和R3是甲基，并且具有反式构型。
在一个优选实施例中，该化合物选自
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-3，3，3-三氟-丙酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-3，3，3-三氟-丙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺，
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-2-(4-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-3，3，3-三氟-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
4-氟-2-甲基-N-[[2-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-苯甲酰胺，
N-[[5-[(3R,5S)-3，5-双(三氟甲基)-1-哌啶基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(3R,5S)-3，5-双(三氟甲基)-1-哌啶基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺，
N-[[5-[(3R,5S)-3，5-双(三氟甲基)-1-哌啶基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(3R,5S)-3，5-双(三氟甲基)-1-哌啶基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[5-[(3R,5S)-3，5-双(三氟甲基)-1-哌啶基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-α-甲基-环丙烷乙酰胺，
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-α-甲基-环丙烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-环丁烷乙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-4，4，4-三氟-丁酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-3，3-二甲基-丁酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-环丁烷甲酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-氟-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-氟-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-氟-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-氟-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-氟-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-氟-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R，6S)-四氢-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基]苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-(四氢-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基)苯基]甲基]-环丁烷乙酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-(四氢-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-(四氢-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-(四氢-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R，6S)-四氢-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基]苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丁烷乙酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R，6S)-四氢-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基]苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺.1.7HCl，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-氟苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-氟苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟苯基]甲基]-5-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-氟苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丁烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-(2-甲基-4-吗啉基)苯基]甲基]-环丁烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-(2-甲基-4-吗啉基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-(2-甲基-4-吗啉基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-(2-甲基-4-吗啉基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-(2-甲基-4-吗啉基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-(2-甲基-4-吗啉基)苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-(2-甲基-4-吗啉基)苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2，5-二氟苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2，5-二氟苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2，5-二氟苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-5，5，5-三氟-戊酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-环丁烷乙酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-环己烷甲酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-3-甲氧基-丙酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-3，3-二甲基-丁酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-环丁烷甲酰胺，
N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-α-甲基-环丙烷乙酰胺，
4，6-二氯-N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-3-吡啶甲酰胺，
3-氯-N-[[3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-3-甲基-丁酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
N-[[6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-环丁烷乙酰胺，
N-[[3-氯-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[3-氯-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[3-氯-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺，
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
N-[[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-5-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺，
2-甲基-N-[[2-(2-二甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-丙酰胺，
N-[[2-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺，
5-甲基-N-[[2-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-3-异噁唑甲酰胺，
3-甲基-N-[[2-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)苯基]甲基]-4-异噁唑甲酰胺。
特别的化合物是N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺。
认为以上指出的感兴趣的实施例中的所有可能组合是被包含在本发明的范围之内。
当说明本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语依据以下定义而进行解释。
术语“halo”或“卤素”作为一个基团或基团的部分，一般是氟、氯、溴、碘，除非另外指明或从上下文来看是清楚的。
术语“C1-8烷基”作为一个基团或基团的部分，是指具有化学式CnH2n+1的烃基基团，其中n是范围为从1至8的数字。C1-8烷基基团包含1至8个碳原子，优选1至6个碳原子，更优选1至4个碳原子，再更优选1至2个碳原子。
烷基基团可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的经取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。
因此，例如，C1-8烷基包括具有1和8个之间的碳原子的所有线性的或支链的烷基基团，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基以及它的异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基以及它们的异构体。
术语“C1-4烷基”作为一个基团或基团的部分，是指具有化学式CnH2n+1的烃基基团，其中n是范围为从1至4的数字。C1-4烷基基团包含1至4个碳原子，优选1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。C1-4烷基包括具有1和4个之间的碳原子的所有线性的或支链的烷基基团，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基以及它的异构体(例如正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基)。
术语“C1-6烷氧基”作为一个基团或基团的部分，是指具有化学式-ORa的基团，其中Ra是C1-6烷基。适合的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、以及己氧基。
术语“C1-4烷氧基”作为一个基团或基团的部分，是指具有化学式-ORb的基团，其中Rb是C1-4烷基。适合的C1-4烷氧基的非限制性实例包括甲氧基(methyloxy)(也作甲氧基(methoxy))、乙氧基(ethyloxy)(也作乙氧基(ethoxy))、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。
术语“卤代C1-4烷氧基”作为一个基团或基团的部分，是指这样一种C1-4烷氧基基团：其中所述C1-4烷氧基基团进一步经1、2或3个卤素原子取代。适合的卤代C1-4烷氧基基团的非限制性实例包括三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、以及三氟丁氧基。
术语“C3-6环烷基”(单独的或组合的)是指具有3至6个碳原子的饱和环烃基。适合的环C3-6烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
在上文和下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”意为包括它的加成盐、溶剂化物以及立体异构体。
在上文和下文中，可互换使用术语“立体异构体”或“立体化学同分异构形式”。
本发明包括具有化学式(I)的化合物的所有立体异构体，或作为纯的立体异构体或作为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映异构体是这样的立体异构体：这些立体异构体彼此是非重叠的镜像。一对对映异构体的1∶1混合物是消旋体或消旋混合物。非对映体(diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为不是对映异构体的立体异构体，即它们不呈镜像相关。如果一种化合物包含一个双键，则取代基可以处于E或Z构型。如果一种化合物包含双取代的环烷基基团，则取代基可以处于顺式或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型是根据Cahn-Ingold-Prelog系统来规定。在不对称原子处的构型是由R或S来规定。其绝对构型未知的溶解化合物可以依据它们旋转平面偏振光的方向而用(+)或(-)来特指。
当鉴定出确切的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上是不含其他异构体，即与小于50％、优选小于20％、更优选小于10％、甚至更优选小于5％、特别是小于2％并且最优选小于1％的其他异构体相关联。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为(E)时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为顺式时，这意味该化合物基本上不含反式异构体。
对于治疗应用，根据化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子为药学上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中，还可以发现非药学上可接受的酸和碱的盐的应用。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文或下文中所提到的药学上可接受的酸和碱加成盐意为包括治疗活性的、无毒的、根据化学式的化合物能够形成的酸和碱加成盐形式。可以方便地通过用这样的适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似酸类。相反地，可以通过用适当的碱的处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
术语溶剂化物是指根据化学式(I)的化合物及其盐可以形成的水合物或醇化物。
本发明的化合物的化学名称是根据由化学文摘服务社(Chemical AbstractsService)认同的命名法法则、使用Advanced Chemical Development，Inc.(先进化学开发公司)命名软件(ACD/Name product版本10.01；Build15494，2006年12月1日)而产生的。
根据化学式(I)的一些化合物还能以它们的互变异构形式存在。此类形式，虽然没有在以上化学式中明确指出，也旨在包括在本发明的范围之内。
化合物的制备
依据酰氨基亚甲基基团在苯基部分上的位置以及Y是否表示N或CN，可以区分具有化学式(Ia)、(Ib)以及(Ic)的三个子群，这些子群各自具有其自身的合成方法。
Figure BDA0000371122250000151
可以在适合的酰胺偶联试剂(例如HBTU)、适合的碱(例如DIPEA)的存在下，在适合的溶剂(例如DCM)中，在适合的温度下(例如室温)，通过使具有化学式(II)的化合物(其中R2、R3、R4、R5、Z、以及Xn是如在化学式(I)中所定义的)与具有化学式R1-CO2H(III)的化合物(其中R1是如在化学式(I)中所定义的)发生反应来制备具有化学式(Ia)的化合物。
Figure BDA0000371122250000152
可替代地，(II)的酰化反应可以用对称的或不对称的酸酐、或羧酸(III)的酰基卤来进行。
可以在适合的催化剂(例如拉内镍)的存在下，在一种适合的溶剂(例如在甲醇中的7M氨)中，在适合的温度(例如室温)下，通过使具有化学式(IV)的化合物(其中R2、R3、R4、R5、Z、以及Xn是如在化学式(I)中所定义的)与适合的还原剂(例如氢)发生反应来制备具有化学式(II)的化合物。
Figure BDA0000371122250000161
可以在适合的催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，用适合的碱(例如碳酸钠)，在适合的溶剂(例如1,4-二噁烷以及乙醇/水(1∶1))中，并且在适合的温度(例如120℃)下，在密封管中，在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(V)的化合物(其中R2、R3、Z、以及Xn是如在化学式(I)中所定义的，并且Hal1是卤素原子，例如碘、溴或氯)与具有化学式(VI)的化合物(其中R4和R5是如在化学式(I)中所定义的)发生反应来制备具有化学式(IV)的化合物。
可以在适合的碱(例如碳酸钾)的存在下，在适合的溶剂(例如DMSO)中，在适合的温度(例如100℃)下，通过使具有化学式(VII)的化合物(其中Hal1和Xn是如在化学式(V)中所定义的，并且Hal2是卤素原子例如氟)与具有化学式(VIII)的化合物(其中R2、R3、以及Z是如在化学式(I)中所定义的)发生反应来制备具有化学式(V)的化合物。
Figure BDA0000371122250000163
Figure BDA0000371122250000171
可替代地，可以在适合的溶剂(例如THF)中，在适合的温度(例如-78℃)下，在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(IX)的化合物(其中R2、R3、Z、以及Xn是如在化学式(V)中所定义的)与适合的碱(例如四甲基哌啶锂)以及卤素(Hal1)2(例如碘)发生反应来制备具有化学式(V)的化合物。
Figure BDA0000371122250000172
可以在适合的催化剂(例如Pd2(dba)3或诺兰(Nolan)催化剂[478980-01-7])、适合的配体(例如Xantphos)、以及适合的碱(例如叔丁醇钠)的存在下，在适合的溶剂(例如甲苯或乙二醇二甲醚)中，在适合的温度(例如120℃)下，在密封管中，并且在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(X)的化合物(其中Xn是如在化学式(IX)中所定义的，并且Hal3是卤素原子，例如溴)与具有化学式(VIII)的化合物发生反应来制备具有化学式(IX)的化合物。
Figure BDA0000371122250000173
可替代地，可以在适合的催化剂(例如Pd2(dba)3或诺兰(Nolan)催化剂[478980-01-7])、适合的配体(例如Xantphos)、以及适合的碱(例如叔丁醇钠)的存在下，在适合的溶剂(例如甲苯或乙二醇二甲醚)中，在适合的温度(例如120℃)下，在密封管中，并且在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XI)的化合物(其中R4、R5、以及Xn是如在化学式(I)中所定义的，并且Hal4是卤素原子，例如氯或溴)与具有化学式(VIII)的化合物发生反应来制备具有化学式(IV)的化合物。
Figure BDA0000371122250000181
可以在适合的催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，用适合的碱(例如碳酸钠或碳酸钾)，在适合的溶剂(例如1，4-二噁烷或二甲氧基乙烷以及水)中，并且在适合的温度(例如100℃)下，在密封管中，并且在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XII)的化合物(其中Hal4和Xn是如在化学式(XI)中所定义的，并且Hal5是卤素原子，例如溴或碘)与具有化学式(VI)的化合物发生反应来制备具有化学式(XI)的化合物。
Figure BDA0000371122250000182
可替代地，可以在适合的催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，以及在适合的配体(例如三苯基膦)的存在下，在适合的溶剂(例如乙腈)中，并且在适合的温度(例如150℃)下，在密封管中，并且在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XIII)的化合物(其中R2、R3、R4、R5、Z、以及Xn是如在化学式(I)中所定义的，并且Hal6是卤素原子，例如溴)与适合的氰化物盐(例如氰化锌)发生反应来制备具有化学式(IV)的化合物。
Figure BDA0000371122250000183
可以在适合的催化剂(例如Pd2(dba)3)、适合的配体(例如Xantphos)、以及适合的碱(例如叔丁醇钠)的存在下，在适合的溶剂(例如甲苯)中，在适合的温度(例如120℃)下，在密封管中，并且在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XIV)的化合物(其中R4、R5、Xn以及Hal6是如在化学式(XIII)中所定义的，并且Hal7是卤素原子，例如溴)与具有化学式(VIII)的化合物发生反应来制备具有化学式(XIII)的化合物。
Figure BDA0000371122250000191
可以在适合的催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，在适合的碱(例如碳酸钾)的存在下，在适合的溶剂(例如二甲氧基乙烷)中，并且在适合的温度(例如100℃)下，在密封管中，并且在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XV)的化合物(其中Xn、Hal6以及Hal7是如在化学式(XIV)中所定义的，并且Hal8是卤素原子，例如碘)与具有化学式(VI)的化合物发生反应来制备具有化学式(XIV)的化合物。
Figure BDA0000371122250000192
可以在适合的酰胺偶联试剂(例如HBTU)、适合的碱(例如DIPEA)的存在下，在适合的溶剂(例如DCM)中，并且在适合的温度下(例如室温)，通过使具有化学式(XVI)的化合物(其中R2、R3、R4、R5、Z、以及Xn是如在化学式(Ib)中所定义的)与具有化学式(III)的化合物发生反应来制备具有化学式(Ib)的化合物。可替代地，(XVI)的酰化反应可以用对称的或不对称的酸酐、或羧酸(III)的酰基卤来进行。
Figure BDA0000371122250000193
可以在适合的催化剂(例如拉内镍)的存在下，在适合的溶剂(例如在甲醇中的7M氨)中，在适合的温度(例如室温)下，通过使具有化学式(XVII)的化合物(其中R2、R3、R4、R5、Z、以及Xn是如在化学式(Ib)中所定义的)与适合的还原剂(例如氢)发生反应来制备具有化学式(XVI)的化合物。
Figure BDA0000371122250000201
可以在适合的催化剂(例如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf))的存在下，用适合的碱(例如碳酸钠)，在适合的溶剂(例如二噁烷、乙醇以及水的混合物，或乙腈)中，在适合的温度(例如130℃)下，在密封管中，并且在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XVIII)的化合物(其中R2、R3、Z、以及Xn是如在化学式(Ib)中所定义的，并且Hal9是卤素原子，例如氯)与具有化学式(VI)的化合物发生反应来制备具有化学式(XVII)的化合物。
Figure BDA0000371122250000202
可以在适合的催化剂(例如Pd2(dba)3)的存在下，在适合的配体(例如Xantphos)的存在下，用适合的碱(例如碳酸铯)，在适合的溶剂(例如二噁烷)中，在适合的温度(例如145℃)下，在密封管中，并且在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XIX)的化合物(其中Hal9和Xn是如在化学式(XVIII)中所定义的，并且Hal10是卤素原子，例如溴)与具有化学式(VIII)的化合物发生反应来制备具有化学式(XVIII)的化合物。
可以在适合的酰胺偶联试剂(例如HBTU)、适合的碱(例如DIPEA)的存在下，在适合的溶剂(例如DCM)中，并且在适合的温度下(例如室温)，通过使具有化学式(XX)的化合物(其中R2、R3、R4、R5、Z、以及Xn是如在化学式(I)中所定义的)与具有化学式(III)的化合物(其中R1是如在化学式(I)中所定义的)发生反应来制备具有化学式(Ic)的化合物。可替代地，(XX)的酰化反应可以用对称的或不对称的酸酐、或羧酸(III)的酰基卤来进行。
Figure BDA0000371122250000211
可以在适合的催化剂(例如铂炭)的存在下，在适合的溶剂(例如THF)中，在适合的温度(例如50℃)下，可以通过使具有化学式(XXI)的化合物(其中R2、R3、R4、R5、Z、以及Xn是如在化学式(I)中所定义的)与适合的还原剂(例如氢)发生反应来制备具有化学式(XX)的化合物。
Figure BDA0000371122250000212
可以在适合的催化剂(例如拉内镍)的存在下，在适合的溶剂(例如在甲醇中的7M氨)中，在适合的温度(例如室温)下，可以通过使具有化学式(XXII)的化合物(其中R2、R3、R4、R5、Z、以及Xn是如在化学式(I)中所定义的)与适合的还原剂(例如氢)发生反应来制备具有化学式(XXI)的化合物。
Figure BDA0000371122250000213
可以在适合的催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，用适合的碱(例如碳酸钾)，在适合的溶剂(例如二甲氧基乙烷)中，在适合的温度下(例如100℃)，在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XXIII)的化合物(其中R2、R3、以及Z是如在化学式(I)中所定义的，并且R6是C1-6烷基或两个R6一起形成C2-8烷二基)与具有化学式(XI)的化合物发生反应来制备具有化学式(XXII)的化合物。
Figure BDA0000371122250000214
可以在适合的催化剂(例如PdCl2(dppf))的存在下，在适合的配体(例如dppf)的存在下，用适合的碱(例如乙酸钾)，在适合的溶剂(例如二甲氧基乙烷)中，在适合的温度下(例如80℃)，在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XXIV)的化合物(其中R2、R3、以及Z是如在化学式(I)中所定义的)与适合的硼衍生物(例如双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron))发生反应来制备具有化学式(XXIII)的化合物。
Figure BDA0000371122250000221
可以在适合的溶剂(例如THF)中，在适合的温度下(-78℃)，在适合的惰性气氛(例如氮气氛)下，通过使具有化学式(XXV)的化合物(其中R2、R3、以及Z是如在化学式(I)中所定义的)与适合的碱(例如LDA)以及与适合的磺化剂(sulfonylating agent)(例如全氟丁磺酰氟)发生反应来制备具有化学式(XXIV)的化合物。
Figure BDA0000371122250000222
药理
发现本发明的化合物是α7烟碱受体的正向别构调节剂。α7烟碱受体(α7nAChR)属于半胱氨酸环离子移变配体门控离子通道的超家族，该超家族包括5-HT3、GABAA以及甘氨酸受体家族。它是由乙酰胆碱以及它的分解产物胆碱激活，并且α7nAChR的主要特征是在激动剂的持久存在下它的快速脱敏作用。它是在大脑中第二最丰富的烟碱型受体亚型，并且是许多神经递质的释放的重要调节剂。它在一些与注意和认知过程相关的大脑结构(例如海马体以及前额叶皮质)中具有不连续分布，并且已经牵涉人类中的多种精神病学上的和神经学上的疾病。它还牵涉于胆碱能的炎症通路。
它与精神分裂症相关联的遗传证据是以精神分裂症标志(感觉门控缺陷)与在15q13-14上的α7基因座以及α7基因的核心启动子区域的多态性之间的强连锁的形式看到。
病理学证据指向在精神分裂症、帕金森病以及阿尔茨海默病中的大脑的海马体、额叶皮质以及扣带回中，以及在自闭症的室旁核以及连接核中，α7免疫反应性的缺失以及α-银环蛇毒素(Btx)结合。
药理学证据(例如，与正常人相比，精神分裂病人的显著的抽烟习惯)已经被解释为患者自我治疗以弥补α7烟碱能传递的缺陷的尝试。当前脑胆碱能活性低时(例如2期睡眠)，在精神分裂病人中给予烟碱并且临时恢复正常的感觉门控时，在动物模型和人类两者中的感觉门控的缺陷(前脉冲抑制，PPI)的瞬时正常化已经被解释为α7烟碱型受体的瞬时激活随后脱敏的结果。
因此，存在良好的理由认为激活α7nAChR将对多种CNS(精神病学的和神经学的)疾病具有治疗有益的效果。
如已经提到的，在天然递质乙酰胆碱以及外源配体(例如烟碱)的持久存在下，α7nAChR快速地脱敏。在脱敏态中，受体仍然是配体结合的，但在功能上无活性。对于天然递质(例如乙酰胆碱以及胆碱)而言这不是很大的问题，因为这些是针对非常有力的分解(乙酰胆碱酯酶)以及清除(胆碱转运蛋白)机制而言的底物。这些递质分解/清除机制可能会维持生理学上有用范围内的可激活的与脱敏的α7nAChR之间的平衡。然而，认为合成的激动剂(不是天然分解和清除机制的底物)具有潜在的过刺激以及还有将α7nAChR群体平衡推向持久脱敏状态两者的倾向，这在其中α7nAChR表达或功能上的缺陷发挥作用的疾病中是不希望的。激动剂因它们的性质必须靶向于ACh结合口袋，该口袋在不同的烟碱型受体亚型中是高度保守的，导致由其他烟碱型受体亚型的非特异性激活引起的不良反应的潜在性。因此，为了避免这些潜在的倾向性，针对α7激动作用的可替代的治疗策略是用正向别构调节剂(PAM)增强受体对天然激动剂的响应性。PAM被定义为结合不同于激动剂结合位点的位点的试剂，并且因此不被预期具有激动剂或脱敏特性，但会增强α7nAChR对天然递质的响应性。这个策略的价值在于：对于给定量的递质，在PAM的存在下，相对于它的不存在下可能的传递水平来说，α7nAChR响应的幅值增加。另外，PAM还可以增加天然递质的效价。所以对于其中存在α7nAChR蛋白质缺陷的疾病，PAM引发的α7烟碱能传递的增加可以是有益的。因为PAM依赖于天然递质的存在，过刺激的潜力被天然递质的分解/清除限制。
基于定性动力学特性，本发明的化合物分类为类型1-4，如由全细胞电压钳记录所确定的。这个分类是基于如在上文中所述的α7PAM化合物对由激动剂施用引起的信号的作用。具体而言，所述激动剂是浓度为1mM的胆碱。在优选的实验背景中，所述α7PAM化合物以及胆碱被同时施用至细胞，如下文所述。脱敏作用被定义在全细胞电压钳电生理学测量中在激动剂施用期间激活时受体的关闭，这作为由激动剂初始激活后外向电流的减少而被观察到。
在下文描述了PAM1-4型的定义：
O型化合物最低程度地改变由1mM胆碱引起的电流的效应值。
1型化合物增加由1mM胆碱引起的电流的效应值，但最低程度地改变受体的动力学。具体而言，由激动剂引起的受体脱敏作用以及去活作用的速率和程度不受到影响。因此，，对1mM胆碱的化合物调节的响应接近于在α7PAM化合物不存在下该1mM胆碱响应的线性标度(1inear scaling)。
2型化合物增加由1mM胆碱引起的电流的效应值，同时减少脱敏作用的速率和/或程度。受体的去活作用大体上不受影响。
3型化合物增加由1mM胆碱引起的电流的效应值。当以高达10μM的较高浓度测试时，它们完全抑制脱敏作用，特别是在250毫秒的1mM胆碱施用时。受体的去活作用可以被减慢。
4型化合物允许在激动剂施用期间受体的初始的脱敏作用、随后受体的再开放。对低效价浓度的α7PAM化合物，激动剂引发的激活(随后为脱敏作用)仍然可以作为初始内向电流最大值与化合物引发的再开放分开。对较高效价浓度的α7PAM化合物，与因脱敏作用造成的闭合相比，再开放发生得更快，以致于初始电流最大值消失。
在与对照胆碱响应(＝100％)相比，峰值电流的增强为至少200％时，认为化合物具有有趣的类PAM活性。此类化合物在实验部分中被划分为属于具体的PAM类型。不满足条件的化合物不被划分为属于具体的PAM-类型。
可以在听觉诱发电位测试中证明根据本发明的多种化合物的活性。在此测试中使用的DBA/2近交系小鼠品种显示类似于精神分裂症患者的、也与海马体中减少的烟碱型α7受体相关的感觉处理缺陷。已经证明DBA/2小鼠是类精神分裂症感觉处理缺陷的有用模型。烟碱对感觉处理的作用的人类研究预测了在DBA/2小鼠中的结果，而在DBA/2小鼠中用选择性α7激动剂GTS-21的研究预测了在人类中的作用。因此感觉门控能力的这个模型具有高的转换相关性(translational relevance)。
因此本发明的目的是提供治疗的方法，这些方法包括：给予作为唯一活性物质的正向别构调节剂因此调节内源性烟碱型受体激动剂(例如乙酰胆碱或胆碱)的活性，或者给予正向别构调节剂连同烟碱型受体激动剂。在本发明的此方面的一个具体形式中，治疗的方法包括：用如在此所述的α7烟碱型受体的正向别构调节剂以及α7烟碱型受体激动剂或部分激动剂进行治疗。具有α7烟碱型受体激动剂活性的适合的化合物的实例包括
-1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，一氢氯化物(SSR180711A)；
-(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮；
-3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-假木贼碱二盐酸化物(GTS-21)；
-[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸化物]PNU-282987；
-烟碱；
-伐伦克林(varenicline)；
-MEM3454；
-AZD-0328；
-MEM63908；
-(+)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；
-A-582941；
-AR-R17779；
-TC-1698；
-PHA-709829；
-托烷司琼；
-WAY-317538；
-EVP-6124；以及
-TC-5619。
特别而言，具有α7烟碱型受体激动剂活性的适合的化合物的实例包括1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，一氢氯化物(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-假木贼碱二盐酸化物(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸化物]PNU-282987；烟碱；伐伦克林(varenicline)；MEM3454；AZD-0328；以及MEM63908。
本发明的正向nAChR调节剂对于治疗或预防以下疾病是有用的：精神性失常、智力损伤障碍或疾病、或者其中α7烟碱型受体活性的调节是有益的病症。本发明的方法的一个具体方面是治疗学习能力缺失、认知缺陷、注意力不足或记忆力丧失的方法，α7烟碱型受体活性的调节被期望为在多种疾病中是有益的，这些疾病包括阿尔茨海默病、路易体痴呆、注意力不足过动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森病、亨廷顿氏病、抽动秽语综合症(Tourette’s syndrome)、脑外伤，或其他存在胆碱能突触缺失的、神经学上的、退化性的或精神病学上的疾病(包括时差综合症、烟碱上瘾、以及疼痛)。
还可以发现这些化合物作为抗炎症药物的治疗用途，因为烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基对于通过胆碱能炎症通路来抑制细胞因子合成是必不可少的。可以由这些化合物治疗的适应症的实例是内毒素血症、内毒素休克、败血病、类风湿关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病、荨麻疹、炎症性肠病、炎性胆汁疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、术后肠梗阻、胰腺炎、心衰竭、急性肺损伤以及同种异体移植排斥。
还可以发现本发明的化合物在以下适应症中的治疗用途：如精神分裂症认知、阿尔茨海默病认知、轻度认知缺损、帕金森病、注意力不足过动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、败血病、术后肠梗阻或急性肺损伤。
鉴于上述药理学特性，根据化学式(I)的化合物或其任何子群、它们的药学上可接受的加成盐、溶剂化物以及立体化学同分异构形式可以用作药物。具体而言，这些化合物可以用于一种药物的制造，该药物用于治疗或预防精神性失常、智力损伤障碍或疾病、或者其中α7烟碱型受体的调节是有益的病症。
在一个实施例中，本发明涉及根据化学式(I)的化合物，这些化合物用于在治疗或预防中使用，特别是在治疗以下各项中使用：精神性失常、智力损伤障碍或疾病、或者其中α7烟碱型受体的调节是有益的病症。
在一个实施例中，本发明涉及根据化学式(I)的化合物，这些化合物用于在治疗或预防中使用，特别是在治疗精神性失常、智力损伤障碍、或者炎性疾病中使用。
在一个实施例中，本发明涉及根据化学式(I)的化合物，这些化合物用于治疗或预防，特别是用于治疗所述疾病或病症。
鉴于根据化学式(I)的化合物的效用，提供了一种治疗或预防患有其中α7烟碱型受体的调节是有益的疾病(例如精神分裂症、躁狂症、以及躁郁症、焦虑、阿尔茨海默病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力不足、记忆力丧失、路易体痴呆、注意力不足过动症、帕金森病、亨廷顿氏病、抽动秽语综合症、脑外伤、时差综合症、烟碱上瘾以及疼痛)的温血动物(包括人)的方法。所述方法包括：向温血动物(包括人)给予(即全身或局部给予(优选口服给予))有效量的根据化学式(I)的化合物、其立体化学同分异构形式、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
本领域的普通技术人员将认识到本发明的PAM的治疗有效量是一个足以调节α7烟碱型受体活性的量，并且认识到这个量除了别的因素外取决于疾病的类型、处于治疗配制品中的化合物的浓度、以及患者的病情而变化。通常，作为治疗剂有待被给予的、用于治疗其中α7烟碱型受体的调节是有益的疾病的PAM的量将由主治医师基于个例确定，这些疾病例如精神分裂症、躁狂症、以及躁郁症、焦虑、阿尔茨海默病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力不足、记忆力丧失、路易体痴呆、注意力不足过动症、帕金森病、亨廷顿氏病、抽动秽语综合症、脑外伤、时差综合症、烟碱上瘾以及疼痛。
通常，适合的剂量是导致在治疗位点处的PAM的浓度处于0.5nM至200μM并且更常见在5nM至50μM范围内的剂量。为了获得这些治疗浓度，需要治疗的患者可能将被给予0.01mg／kg至2.50mg／kg体重之间、特别是从0.1mg／kg至0.50mg／kg体重。实现治疗作用所需要的根据本发明的化合物(在此还称为活性成分)的量将(当然基于个例基础)随着具体化合物、给予途径、受者的年龄和病情、以及正被治疗的具体紊乱或疾病而变化。治疗的方法还包括基于每天一次和四次摄入之间的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在给予之前将根据本发明的化合物进行配制。如在此下文中描述，使用已知的和易于获得的成分，通过已知的程序来制备适合的药物配制品。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗其中α7烟碱型受体的调节是有益的疾病的组合物，这些疾病例如精神分裂症、躁狂症、以及躁郁症、焦虑、阿尔茨海默病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力不足、记忆力丧失、路易体痴呆、注意力不足过动症、帕金森病、亨廷顿氏病、抽动秽语综合症、脑外伤、时差综合症、烟碱上瘾以及疼痛。所述组合物包含治疗有效量的根据化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
尽管单独给予活性成分是可能的，优选的是作为药物组合物来呈现它。因此，本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的化合物、连同药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂从与组合物的其他成分可相容以及对于其受者无害的意义上来说必须是“可接受的”。
此发明的药物组合物可以通过药剂学领域中熟知的任何方法来制备，例如，使用例如在Gennaro(根纳罗)等人Remington’s Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)(第十八次编，Mack出版公司，1990，尤其参见部分8：Pharmaceuticalpreparations and their Manufacture(药物制备以及它们的制造))中所述的那些方法。处于碱形式或加成盐形式的、作为活性成分的治疗有效量的具体化合物与一种药学上可接受的载体组合为密切的掺合物，该载体可以采取多种形式，这取决于希望给予的制剂的形式。希望的是这些药物组合物处于单位剂型，该单位剂型优选适用于全身给予，例如口服、经皮的或肠胃外给予；或局部给予，例如经由吸入、喷鼻、滴眼，或经由乳膏、凝胶、洗发剂或类似物。例如，在制备口服剂型的组合物中，在口服液体制剂(例如混悬液、糖浆、酏剂、和溶液)的情况下，可以采用的任何常用药物介质，例如像水、二醇类、油类、醇类等等；或者在粉剂、丸剂、胶囊、以及片剂的情况下，采用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于它们给予方便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少大部分包括无菌水，虽然可以包括例如帮助溶解的其他成分。例如可以制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射混悬液，在此情况下可以采用适当的液体载体、悬浮剂等等。在适合用于皮下给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和／或适合的润湿剂，任选地与小比例的适合的任何性质的添加剂结合，这些添加剂不会引起对皮肤的任何显著有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤的给予和／或可以有助于制备所希望的组合物。这些组合物可以按不同方式给予，例如作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)或作为软膏剂。
为了便于给予和剂量的一致性，尤其有利的将上述药物组合物配制为剂量单位。如在此的说明书和权利要求书中使用的剂量单位是指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，各单位含有经计算以产生所希望的与所需药物载体关的疗效的预定量的活性成分。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液或悬浮液、茶匙、汤匙以及类似剂型，及其分开的多个。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于所使用的具有化学式(I)的具体化合物、正治疗的具体病症、正治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、失常的程度以及总体身体健康状况、连同个体正在服用的其他药物。此外，显然所述有效的每日量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和／或取决于对本发明的这些化合物开处方的医师的评估。
取决于给予的模式，该药物组合物将包括按重量计从0.05％至99％、优选按重量计从0.1％至70％、更优选按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％、优选按重量计从30％至99.9％，更优选按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
可以与载体材料组合从而产生单个剂型的具有化学式(I)的化合物的量将取决于治疗的疾病、哺乳动物物种、以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，本发明的化合物的适合的单位剂量可以例如优选包含0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量是在1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量是在1mg至约300mg之间。甚至更优选的单位剂量是在1mg至约100mg之间。这样的单位剂量可以按一天多于一次来给予，例如一天2、3、4、5或6次，但优选一天1或2次，以便每次给予使对于70kg成人而言的总剂量是在0.001mg至约15mg／kg受试者重量的范围内。优选的剂量是每次给予0.01mg至约1.5mg／kg受试者重量，并且这种疗法可以延伸持续多周或数月，并且在一些情况下为数年。然而如由本领域普通技术人员所很好理解的，将理解的是，对于任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，这些因素包括采用的特定化合物的活性；正治疗的个体的年龄、体重、总体健康、性别以及饮食；给予的时间和途径；排泄的速率；已经在之前给予的其他药物；以及正经历治疗的具体疾病的严重性。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一个1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天服用一次的、并且包含在比例上含量较高的活性成分的一个延时释放(time-release)的胶囊或片剂。延时释放(time-release)效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压造成的缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如将对于本领域的普通技术人员来说是清楚的，可以必要的是在一些情况中使用这些范围以外的剂量。此外，应注意临床医生或治疗医师将知道结合单独的患者响应，如何以及何时开始、中断、调整、或终止治疗。
可以使用这些化合物用于全身给予，例如口服、经皮的或肠胃外给予；或局部给予，例如经由吸入、喷鼻、滴眼，或经由乳膏、凝胶、洗发剂或类似物。优选口服给予这些化合物。如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于所使用的根据化学式(I)的具体化合物、正治疗的具体病症、正治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、失常的程度以及总体身体健康状况、连同个体正在服用的其他药物。此外，显然所述有效的每日量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和／或取决于对本发明的这些化合物开处方的医师的评估。
根据化学式(I)的化合物还可以与其他常规的α7烟碱型受体激动剂组合使用，这些激动剂例如像1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，一氢氯化物(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-假木贼碱二盐酸化物(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸化物]PNU-282987；烟碱；伐伦克林(varenicline)；MEM3454；AZD-0328；MEM63908；(+)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；A-582941；AR-R17779；TC-1698；PHA-709829；托烷司琼；WAY-317538；EVP-6124；以及TC-5619。
因此，本发明还涉及根据化学式(I)的化合物与α7烟碱型受体激动剂的组合。所述组合可以用作药物。本发明还涉及一种产品，该产品包含(a)根据化学式(I)的化合物，以及(b)α7烟碱型受体激动剂，以作为一个组合的制剂，用于在治疗其中α7烟碱型受体的调节是有益的疾病中同时地、分开地或顺序地使用。这些不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。
实验部分
用于制备本发明的化合物的一些方法展示于以下实例中。除非另外指出，所有的起始材料是从商业供应商获得并且不进行进一步纯化而使用。
在下文或上文中，“min”是指分钟；“MeOH”是指甲醇；“EtOH”是指乙醇；“Et2O”是指二乙醚；“TFA”是指三氟乙酸；“NH4OAc”是指乙酸铵；“HBTU”是指O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；“DIPEA”是指二异丙基乙胺；“LDA”是指二异丙胺锂；“DCM”是指二氯甲烷；“VCD”是指振动圆二色光谱。
微波辅助的反应是在单模式反应器(InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(BiotageAB))中或在多模式反应器(MicroSYNTH Labstation(Milestone公司))中进行。
以下实例旨在说明而不限制本发明的范围。
A.中间体的制备
5-氯-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲腈(中间体1)
将2-溴-5-氯苯甲腈(10.03g，46.33mmol)、2，6-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([325142-95-8]，16.20g，69.50mmol)、四(三苯基膦)合钯(3.21g，2.78mmol)、1，4-二噁烷(50mL)、以及碳酸钠(14.73g，139.00mmol)于水(50mL)中的混合物进行搅拌，并且在氮气氛下在100℃加热2h。将反应用CH2Cl2以及水进行稀释，并且分离各层。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从100％DCM至98／2DCM／MeOH)进行纯化。将希望的部分进行收集并且进行蒸发，在50℃的真空下干燥过夜后产生8.73g(77％)的中间体1。
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲腈(中间体2)
Figure BDA0000371122250000302
将中间体1(2.64g，10.88mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(1.35mL，10.88mmol)、叔丁醇钠(1.57g，16.33mmol)以及干甲苯(15mL)的混合物引入压力管中并且用氮气脱气5min。添加Xantphos[161265-03-8](378mg，0.65mmol)以及Pd2(dba)3(199mg，0.22mmol)，并且进一步将混合物脱气5min。将管进行密封，并且将反应混合物在120℃搅拌1.5h。将反应混合物用CH2Cl2进行稀释，并且用水进行洗涤。将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，进行过滤并进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从100％DCM至99／1DCM／MeOH)进行纯化，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生2.69g呈白色固体状的中间体2(77％)。
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲胺(中间体3)
Figure BDA0000371122250000311
将中间体2(3.26g，10.14mmol)添加至拉内镍(1g)于7N氨溶液(在MeOH(200mL)中)中的悬浮液里。在14℃，在氢气氛下，将反应混合物进行搅拌，直到2当量的氢被吸收。将催化剂通过用硅藻土过滤去除。将溶剂进行蒸发，定量地产生中间体3。不进行进一步纯化来使用中间体3。
3,5-双(三氟甲基)哌啶(中间体4)
将在异丙醇(7.75mL，46.49mmol)中的3,5-双(三氟甲基)吡啶[20857-47-0](10g，46.49mmol)以及6N HCl添加至5％铂炭(1g)于EtOH(150mL)中的悬浮液中。).在25℃，在氢气氛下，将反应混合物进行搅拌，直到3当量的氢被吸收。将催化剂通过用硅藻土过滤去除。将溶剂进行蒸发，定量地产生呈50∶50顺式和反式异构体的混合物的中间体4。不进行进一步纯化来使用中间体4。
表1
以下中间体是根据用于中间体3的程序来制备(从中间体1起始，经由中间体2)：
Figure BDA0000371122250000313
Figure BDA0000371122250000321
表2
以下中间体是根据用于中间体3的程序来制备(从2-溴-5-氯苯甲腈起始)：
Figure BDA0000371122250000322
2-溴-5-(4-吗啉基)-苯甲腈(中间体10)
Figure BDA0000371122250000331
在100℃，将2-溴-5-氟苯甲腈(10g，50mmol)、吗啉(4.37mL，50mmol)、以及碳酸钾(6.91g，50mmol)于DMSO(100mL)中的混合物搅拌48h。将反应混合物倾倒在水(200mL)中，并且搅拌1h。将沉淀物过滤出，并且通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从50／50至100／0DCM／庚烷)进行纯化。将希望的部分进行收集并且进行蒸发，在50℃的真空下干燥过夜后产生4.1g(30％)的中间体10。
2-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)-苯甲腈(中间体11)
Figure BDA0000371122250000332
将溶解在水(20mL)和EtOH(30mL)中的中间体10(4.1g，15.35mmol)、2-甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([660867-80-1]，3.70g，16.88mmol)、四(三苯基膦)合钯(0.88g，0.77mmol)、1,4-二噁烷(50mL)、以及碳酸钠(3.58g，33.67mmol)的混合物进行脱气，并且闭合容器。将反应混合物进行搅拌，并且在120℃，在氮气氛下进行加热，持续2h。将溶剂进行蒸发。将残余物吸收于DCM中，并且用水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从100％DCM至99／1DCM／MeOH)进行纯化。将希望的部分进行收集并且进行蒸发，在50℃的真空下干燥过夜后产生3.7g(86％)的中间体11。
2-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(4-吗啉基)-苯甲胺(中间体12)
Figure BDA0000371122250000333
中间体12是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体11(替代中间体2)起始。
3-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-5-氟-苯甲腈(中间体13)
Figure BDA0000371122250000341
将3-溴-5-氟苯甲腈(55.56g，277.80mmol)、顺式-2,6-二甲基吗啉(34.40mL，277.80mmol)、叔丁醇钠(40.05g，416.70mmol)以及干甲苯(300mL)的混合物引入压力管中并且用氮气脱气5min。添加Xantphos[161265-03-8](9.64g，16.67mmol)以及Pd2(dba)3(5.09g，5.55mmol)，并且进一步将混合物脱气5min。将管进行密封，并且将反应混合物在120℃搅拌2h。将反应混合物用CH2Cl2进行稀释，并且用水进行洗涤。将水层用CH2Cl2进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4进行干燥，进行过滤并进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从100％DCM至99／1DCM／MeOH)进行纯化。将希望的部分进行蒸发。将残余物在Et2O中进行研磨，并且进行过滤，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生33g的呈白色固体状的中间体13(51％)。
5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-氟-2-碘-苯甲腈(中间体14)
Figure BDA0000371122250000342
将在THF(1L)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(18.82mL，110.58mmol)的溶液冷却至0℃。在0℃在搅拌同时逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中，44.23mL，110.58mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌15min。将所得溶液冷却至-78℃，并且经20min逐滴添加溶解于THF(200mL)中的中间体13(29.44g，100.53mmol)的溶液。在-78℃将暗黄色溶液搅拌30min，之后经15min逐滴添加溶解于THF(250ml)中的碘(30.62g，120.64mmol)的溶液。在允许加温至室温之前，在-78℃将混合物搅拌30min。连续搅拌1h。将反应用水性NH4Cl进行淬灭。将混合物用水和Et2O进行稀释，并且分离各层。将水层用Et2O进行萃取。将合并的有机层用水性Na2S2O3再次洗涤，并且用MgSO4进行干燥，进行过滤并进行蒸发。将残余物在温DCM中进行研磨，并且进行过滤，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生31.28g的呈白色固体状的中间体14(86％)。
5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-苯甲氰(中间体15)
Figure BDA0000371122250000351
将中间体14(12.09g，33.57mmol)、2,6-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([325142-95-8]，11.74g，50.35mmol)、四(三苯基膦)合钯(2.33g，2.01mmol)、1,4-二噁烷(100mL)、以及碳酸钠1M(100mL，100mmol)的混合物用氮气进行脱气。将反应混合物进行搅拌，并且在140℃，在氮气氛下进行加热，持续12h。将反应混合物用DCM以及水进行稀释，并且分离各层。将水层用DCM进行萃取。将合并的有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从100％DCM至99／1DCM／MeOH)进行纯化。将希望的部分进行收集并且进行蒸发，在50℃的真空下干燥过夜后产生8.37g(73％)的中间体15。
5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-1吡啶基)-3-氟-苯甲胺(中间体13)
中间体16是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体15(替代中间体2)起始。
5-[(2R,6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-氟-2-(2-甲基-4-吡啶基)-苯甲胺(中间体17)
Figure BDA0000371122250000353
中间体17是根据用于中间体13的程序来制备，起始于中间体14，并且使用2-甲基吡啶-4-硼酸、频哪醇酯([660867-80-1](替代2,6-二甲基吡啶-4-硼酸)、频哪醇酯。
2-溴-N-(苯甲基)-N-(3，3,3-三氟-2-羟丙基)-乙酰胺(中间体18)
Figure BDA0000371122250000361
在氮气氛下，将在DCM(150mL)中的1，1，1-三氟-3-苄基氨基丙-2-醇([178218-36-5]，11.64g，53.12mmol)以及三乙胺(7.38mL，53.12mmol)的溶液冷却至0℃。逐滴添加溶解于DCM(50mL)中的溴乙酰氯(5.41mL，58.43mmol)，并且将反应混合物搅拌30min。将反应混合物用DCM进行稀释，用HCl1N进行洗涤，随后用水性碳酸氢钠以及盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤，并且进行蒸发，产生18.07g的中间体18(定量的)，不进行进一步纯化来使用该中间体。
4-(苯甲基)-6-(三氟甲基)-3-吗啉酮(中间体19)
Figure BDA0000371122250000362
将溶解于干THF(500mL)中的中间体18(123g，361.61mmol)逐滴添加至氢化钠(在矿物油中60％分散度，17.35g，433.94mmol)于干THF(500mL)中的悬浮液，在氮气氛下冷却至-5℃。添加后，将反应混合物加温至室温，并且搅拌30min。在0℃，通过小心添加MeOH来淬灭该反应。然后将反应混合物倾倒在HCl1N(100mL)中，并且将水层用EtOAc进行萃取。将有机层用水性碳酸氢盐以及用盐水进行洗涤，之后用MgSO4进行干燥，进行过滤以及蒸发，产生90g呈油状物的中间体19(96％)，不进行进一步纯化来使用该中间体。
4-(苯甲基)-2-(三氟甲基)-，(2S)-吗啉(中间体20)以及4-(苯甲基)-2-(三氟甲基)-，(2R)-吗啉(中间体21)
在氮气氛下，在室温下，将硼烷／THF复合溶液1M([14044-65-6]，868mL，868.96mmol)逐滴添加至溶解于干THF(850mL)中的中间体19(90g，347.18mmol)的溶液。在70℃，将混合物搅拌2.5h(直到不再发生气体释放)。然后逐滴添加MeOH(70.32mL，1735.92mmol)，随后是HCl(3M于水中，578mL，1735.92mmol)，并且将混合物在70℃再搅拌一小时。然后将反应混合物用碳酸钾(239.91g，1735.92mmol)进行淬灭，并且溶解于水(250mL)中。将反应混合物用二甲醚进行萃取。将有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将所得油通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM)进行纯化，产生澄清的油状物，然后通过用ChiralcelOJ
Figure BDA0000371122250000374
20μm(大赛璐公司(Daicel))的柱层析(洗脱液：庚烷／iPrOH99／1)将该油状物分离为它的纯的对映异构体，产生27g的中间体21(32％)以及25g的中间体20(29％)，两者均为澄清的油状物。这两种对映异构体的绝对立体化学是通过VCD来确定。
2-(三氟甲基)-(2S)-吗啉盐酸化物(中间体22)
Figure BDA0000371122250000371
将中间体20(25g，101.94mmol)添加至10％钯炭(2g)于MeOH(150mL)中的悬浮液。在25℃，在氢气氛下，将反应混合物进行搅拌，直到1当量的氢被吸收。将催化剂通过用硅藻土过滤去除。将滤液用水性HCl5.5M(18.5mL，101.94mmol)进行处理。将溶剂进行蒸发，产生18.46g的呈白色固体状的中间体22(95％)。
2-(三氟甲基)-(2R)-吗啉盐酸化物(中间体23)
Figure BDA0000371122250000372
将中间体21(27g，110.09mmol)添加至10％钯炭(2g)于MeOH(150mL)中的悬浮液。在25℃，在氢气氛下，将反应混合物进行搅拌，直到1当量的氢被吸收。将催化剂通过用硅藻土过滤去除。将滤液用水性HCl5.5M(20.0mL，110.09mmol)进行处理。将溶剂进行蒸发，产生16.4g的呈白色固体状的中间体23(78％)。
3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-苯甲腈(中间体24)
将中间体22(4.94g；25mmol)以及叔丁醇钠(6g，62.5mmol)于乙二醇二甲醚(monoglyme)(50mL)中的混合物用氮气进行脱气，持续15min。添加诺兰(Nolan)催化剂([478980-01-7]，718mg，1.25mmol)，随后添加3-溴-5-氟苯甲腈(5g，25mmol)。将反应混合物在50℃搅拌48h。将反应混合物倾倒在冰／水中。将混合物用1N HCl进行中和，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液50／50DCM／庚烷)进行纯化。将所希望的部分进行蒸发，并且将残余物在iPr2O／庚烷1／1O中进行结晶，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生3g的中间体24(44％)。
2-碘-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-苯甲腈(中间体25)
Figure BDA0000371122250000381
中间体25是根据用于中间体14的程序来制备，从中间体24(替代中间体13)起始。
2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-苯甲腈(中间体26)
将中间体25(4.03g，10.07mmol)、2,6-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([325142-95-8]，2.82g，12.09mmol)、四(三苯基膦)合钯(582mg，0.50mmol)、二甲氧基乙烷(100mL)、以及碳酸钾2M(10.07mL，20.14mmol)的混合物用氮气进行脱气。将反应混合物在一种闭式容器中进行搅拌，并且在145℃在氮气氛下加热3h。在溶剂蒸发后，将反应混合物用DCM以及水进行稀释，并且分离各层。将水层用DCM进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从10／90至50／50EtOAc／庚烷)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，在50℃真空下干燥过夜后产生2.05g(54％)呈白色固体状的中间体26。
2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-苯甲胺(中间体27)以及2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[2-(甲基)-4-吗啉基]-苯甲胺(中间体28)
Figure BDA0000371122250000391
中间体27和28是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体26(替代中间体2)起始。在此步骤中消旋中间体28是作为副产物形成(比率27：28=64：36)。这两种中间体用作一种用于合成最终化合物64至70以及112至118的混合物，它们是通过色谱法进行分离。
2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-苯甲胺(中间体29)
Figure BDA0000371122250000392
中间体29是根据用于中间体27的程序来制备，使用中间体23替代中间体22。在此步骤中消旋中间体28也是作为副产物获得(比率29：28=88：12)。这两种中间体用作一种用于合成最终化合物56至59以及71至73以及112至118的混合物，它们是通过色谱法进行分离。
3-氟-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-苯甲腈(中间体30)
Figure BDA0000371122250000393
将3,5-二氟苯甲腈(1.38g，9.9mmol)、3-三氟甲基哌啶(1.82g，11.88mmol)以及二异丙基乙胺(2.56，14.85mmol)于乙腈(20mL)中的混合物在压力管中在150℃搅拌72h。将反应混合物进行蒸发，吸收于水／DCM中，并且用K2CO3进行碱化。将有机层进行分离，并且将水层再一次用DCM进行萃取。将合并的有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：梯度庚烷／DCM30／70至70／30)进行纯化。将希望的部分进行蒸发，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生2.5g的中间体30(93％)。
2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-氟-5-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-苯甲胺(中间体31)
Figure BDA0000371122250000401
中间体31是根据用于中间体27的程序来制备，从中间体30(替代中间体24)起始。
3-溴-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-苯甲腈(中间体32)
Figure BDA0000371122250000402
将3-溴-2-氟-6-碘苯甲腈(10g，30.68mmol)、2,6-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([325142-95-8]，7.51g，32.22mmol)、以及二甲氧基乙烷(400mL)装入压力管中，并且将混合物用氮气进行脱气。添加碳酸钾2M(46mL，92.05mmol)以及四(三苯基膦)合钯(1.77g，1.53mmol)，同时用氮气进行脱气。将反应混合物进行搅拌，并且在100℃在氮气氛下进行加热，持续17h。将溶剂进行蒸发，并且将残余物用DCM以及水进行稀释，并且分离各层。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，在50℃真空下干燥过夜后产生5.96g(63％)呈灰白色固体状的中间体32。
3-[(2R,6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-苯甲腈(中间体33)
Figure BDA0000371122250000403
将Xantphos[161265-03-8](265mg，0.46mmol)以及Pd2(dba)3(191mg，0.21mmol)于1，4-二噁烷(45mL)中的混合物脱气5min。添加中间体110(2.54g，8.33mmol)，顺式-2,6-二甲基吗啉(1.24mL，9.99mmol)以及碳酸铯(5.43g，16.66mmol)，并且将混合物进一步用氮气脱气5min。将管进行密封，并且将反应混合物在微波炉中在140℃搅拌1.5h。将反应混合物倾倒在水中。将沉淀物进行过滤，用水进行漂洗，并且在真空下进行干燥。将所得固体通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从100％DCM至98／2DCM／MeOH)进行纯化。将所希望的部分进行蒸发，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生2.4g的呈黄色固体状的中间体33(85％)。
3-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-苯甲胺(中间体34)
Figure BDA0000371122250000411
中间体34是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体33(替代中间体2)起始。
6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-苯甲腈(中间体35)
Figure BDA0000371122250000412
将Xantphos[161265-03-8](171mg，0.29mmol)以及Pd2(dba)3(135mg，0.15mmol)于干甲苯(30mL)中的混合物脱气5min。添加中间体22(1.13g，5.90mmol)，中间体32(1.5g，4.91mmol)以及叔丁醇钠(1.42g，14.75mmol)，并且将混合物进一步用氮气脱气5min。将管进行密封，并且将反应混合物在140℃搅拌1h。将溶剂进行蒸发，并且将残余物吸收在DCM和水中。分离各层，并且将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从100％DCM至97／3DCM／MeOH)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，在50℃真空下干燥过夜后产生1.2g(64％)呈橙色固体状的中间体35。
6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-苯甲胺(中间体36)
Figure BDA0000371122250000421
中间体36是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体35(替代中间体2)起始。
6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-苯甲胺(中间体37)
Figure BDA0000371122250000422
中间体37是根据用于中间体36的程序来制备，从中间体23(替代中间体22)起始。
九氟丁烷-1-磺酸(2R,6S)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(中间体38)
Figure BDA0000371122250000423
(中间体38)
在氮气氛下，将LDA(2M于THF／庚烷／乙苯中，93.62mL，187.25mmol)冷却至-78℃。在-78℃在搅拌同时逐滴添加(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-4-吡喃酮([14505-80-7]，20g，156.04mmol)于THF(400mL)中的溶液。添加后，允许反应混合物加温至0℃，并且搅拌1h。将溶液再次冷却至-78℃，并且然后逐滴添加九氟-1-丁烷磺酰基氟化物([375-72-4]，36.43mL，202.85mmol)。允许反应混合物加温至室温，并且进一步搅拌12h。将反应混合物用饱和的水性NaHCO3(300mL)进行淬灭，并且将混合物用EtOAc(2x300mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将粗混合物通过硅胶柱层析(洗脱液：梯度EtOAc／庚烷0／100至5／95)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，产生48.5g(76％)的呈澄清油状物的中间体38。
3，6-二氢-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-2H-吡喃(中间体39)
Figure BDA0000371122250000431
用中间体38(48.5g，118.22mmol)、双戊酰二硼([73183-34-3]，36.02g，141.86mmol)、1.1′-双二苯基膦基)二茂铁([12150-46-8]，1.96g，3.55mmol)、乙酸钾(11.60g，118.22mmol)以及二甲氧基乙烷(944mL)来填装压力管。将混合物用氮气进行脱气，之后添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)([72287-26-4]，1.90g，2.60mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3h。冷却之后，将反应混合物用硅藻土进行过滤，并且将滤液进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：梯度EtOAc/庚烷0/100至5/95)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，产生22.2g(79％)的呈微黄色油状物的中间体39。
3-(3，6-二氢-(2R，6S)-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基)-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-苯甲腈(中间体40)
Figure BDA0000371122250000432
将中间体32(1.70g，5.58mmol)、中间体39(1.46g，6.14mmol)、碳酸钾2M(5.59mL，11.17mmol)以及四(三苯基膦)合钯(323mg，0.28mmol)以及二甲氧基乙烷(117mL)装入压力管中，并且将混合物用氮气进行脱气。将反应混合物进行搅拌，并且在100℃在氮气氛下进行加热，持续17h。在冷却至室温后，将水添加至反应混合物，直到产物沉淀。通过添加小量的乙腈以将产物溶解于温暖的混合物中而将固体从此混合物中进行再结晶。将结晶固体进行过滤，在50℃真空下干燥过夜后产生1.53g(81％)的呈灰白色固体状的中间体40。
3-(3，6-二氢-(2R，6S)-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基)-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-苯甲胺(中间体41)
Figure BDA0000371122250000441
中间体41是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体40(替代中间体2)起始。
6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟-3-(四氢-(2R，6S)-2，6-二甲基-2H-吡喃-4-基)-苯甲胺(中间体42)
Figure BDA0000371122250000442
在氮气氛下，将中间体41(200mg，0.58mmol)添加至5％铂炭(50mg)于THF(40mL)中的悬浮液。在50℃，在氢气氛下，将反应混合物进行搅拌，直到1当量的氢被吸收。将催化剂通过用硅藻土过滤去除。将溶剂进行蒸发，定量地产生呈澄清油状物的中间体42，不进行进一步纯化来使用该中间体。
4-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-2，6-二甲基-吡啶(中间体43)
Figure BDA0000371122250000443
将1-溴-5-氯-2-氟-4-碘-苯([1000572-73-5]，9.7g，28.93mmol)、2，6-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([325142-95-8]，8.09g，34.71mmol)、碳酸钾2M(28.93mL，57.85mmol)以及四(三苯基膦)合钯(2g，1.74mmol)以及二甲氧基乙烷(150mL)装在压力管中，并且将混合物用氮气进行脱气。将反应混合物进行搅拌，并且在100℃在氮气氛下进行加热，持续18h。将溶剂进行蒸发。将残余物吸收于水中，并且用DCM进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：梯度DCM/MeOH100/0至97/3)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，产生5.8g(64％)的中间体43。
4-[5-氯-4-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-氟苯基]-2，6-二甲基-，(2R，6S)-吗啉(中间体44)
Figure BDA0000371122250000451
用中间体43(5.6g，17.8mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(2.05g，17.8mmol)以及叔丁醇钠(2.56g，26.7mmol)于甲苯(150mL)中的混合物来填装压力管。将混合物脱气5min，之后添加Xantphos[161265-03-8](618mg，1.07mmol)以及Pd2(dba)3(326mg，0.35mmol)。将混合物进一步脱气15min。将管进行密封，并且将反应混合物在120℃搅拌1h。将溶剂进行蒸发。将水添加至残余物，并且将它用DCM萃取两次。将合并的有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度从100％DCM至98/2DCM/MeOH)进行纯化。将希望的部分进行蒸发，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生2.4g的中间体44(37％)。
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-氟-苯甲腈(中间体45)
Figure BDA0000371122250000452
用中间体44(1g，2.86mmol)、氰化锌(202mg，1.72mmol)、三苯基膦(75mg，0.28mmol)以及四(三苯基膦)合钯(165mg，0.14mmol)于乙腈(2mL)中的混合物来填装压力管。在170℃微波炉中，将混合物搅拌18h。将溶剂进行蒸发，并且将残余物通过用RP
Figure BDA0000371122250000453
C18-10μm，250g，5cm，流动相(于水中的0.5％NH4Ac溶液+10％CH3CN，CH3CN)的制备型HPLC进行纯化。将所希望的部分进行收集，并且进行浓缩。将沉淀物过滤出，并且用水进行洗涤，产生850mg的中间体45(87％)。
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-氟-苯甲胺(中间体46)
Figure BDA0000371122250000461
中间体46是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体45(替代中间体2)起始。
4-(2，4-二溴-3，6-二氟苯基)-2，6-二甲基-吡啶(中间体47)
Figure BDA0000371122250000462
将1，3-二溴-2，5-二氟-4-碘-苯([1000577-89-8]，3.6g，9.05mmol)、2，6-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([325142-95-8]，2.11g，9.05mmol)、碳酸钾2M(9.05mL，18.1mmol)以及四(三苯基膦)合钯(627mg，0.54mmol)以及二甲氧基乙烷(57mL)装在压力管中，并且将混合物用氮气进行脱气。将反应混合物进行搅拌，并且在130℃在氮气氛下进行加热，持续18h。将溶剂进行蒸发。将残余物吸收于水中，并且用DCM进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，产生1.6g(47％)的中间体47。
4-[3-溴-4-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2，5-二氟苯基]-2，6-二甲基-，(2R，6S)-吗啉(中间体48)
Figure BDA0000371122250000463
用中间体47(800mg，2.12mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(203mg，1.77mmol)以及叔丁醇钠(255mg，2.65mmo1)于甲苯(150mL)中的混合物来填装压力管。将混合物脱气5min，之后添加Xantphos[161265-03-8](61mg，0.10mmol)以及Pd2(dba)3(32mg，0.03mmol)。将混合物进一步脱气15min。将管进行密封，并且将反应混合物在100℃搅拌16h。将溶剂进行蒸发。将水添加至残余物，并且将它用DCM萃取两次。将合并的有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM)进行纯化。将希望的部分进行蒸发。将固体从庚烷中进行再结晶，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生229mg的中间体48(31％)。
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2，5-二氟-苯甲腈(中间体49)
用中间体48(280mg，0.68mmol)、氰化锌(48mg，0.41mmol)、三苯基膦(18mg，0.07mmol)以及四(三苯基膦)合钯(79mg，0.07mmol)于乙腈(15mL)中的混合物来填装压力管。在150℃微波炉中，将混合物搅拌18h。将溶剂进行蒸发，并且将残余物吸收在水和DCM中。将有机层进行分离，用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM)进行纯化。将所希望的部分进行收集，并且进行浓缩，定量地产生中间体49。
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-6-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2，5-二氟-苯甲胺(中间体50)
Figure BDA0000371122250000472
中间体50是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体49(替代中间体2)起始。
5-溴-3-氯-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲腈(中间体51)
Figure BDA0000371122250000481
将5-溴-3-氯-2-碘苯甲腈([1000577-40-1]，6.9g，20.15mmol)、2，6-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([325142-95-8]，5.64g，24.18mmol)、碳酸钾2M(20.15mL，40.31mmol)、四(三苯基膦)合钯(1.40g，1.21mmol)以及二甲氧基乙烷(150mL)装在压力管中，并且将混合物用氮气进行脱气。将反应混合物进行搅拌，并且在120℃在氮气氛下进行加热，持续18h。将溶剂进行蒸发。将残余物吸收于水中，并且用DCM进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，产生2.3g(35％)的中间体51。
3-氯-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲腈(中间体52)
Figure BDA0000371122250000482
用中间体51(2.2g，6.84mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(656mg，5.70mmol)以及叔丁醇钠(822mg，8.55mmol)于甲苯(100mL)中的混合物来填装压力管。将混合物脱气5min，之后添加Xantphos[161265-03-8](198mg，0.34mmol)以及Pd2(dba)3(104mg，0.11mmol)。将混合物进一步脱气15min。将管进行密封，并且将反应混合物在100℃搅拌5h。将溶剂进行蒸发。将水添加至残余物，并且将它用DCM进行萃取。将合并的有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM)进行纯化。将希望的部分进行蒸发，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生600mg的中间体52(29％)。
3-氯-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲胺(中间体53)
Figure BDA0000371122250000491
(中间体53)
中间体53是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体52(替代中间体2)起始。
5-氯-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-苯甲腈(中间体54)
Figure BDA0000371122250000492
(中间体54)
将Xantphos[161265-03-8](294mg，0.51mmo1)以及Pd2(dba)3(211mg，0.23mmo1)于干1，4-二噁烷(75mL)中的混合物脱气5min。添加顺式-2，6-二甲基吗啉(1.5mL，12.13mmo1)、2-溴-5-氯苯甲腈(2.5g，11.55mmo1)以及碳酸铯(7.52g，23.10mmo1)，并且将混合物进一步用氮气脱气5min。将管进行密封，并且将反应混合物在145℃搅拌5h。将溶剂进行蒸发，并且将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液梯度DCM/庚烷0/100至100/0)进行纯化。将所希望的部分进行收集并且进行蒸发，产生1.39g(39％)的呈黄色油状物的中间体54。
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲腈(中间体55)
Figure BDA0000371122250000493
(中间体55)
将中间体54(550mg，2.19mmo1)、2，6-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯([325142-95-8]，767mg，3.29mmo1)、碳酸钠(697mg，6.58mmo1)以及四(三苯基膦)合钯(152mg，0.13mmo1)、水(5mL)、EtOH(5mL)、以及1，4-二噁烷(5mL)装在压力管中，并且将混合物用氮气进行脱气。将反应混合物进行搅拌，并且在130℃在氮气氛下进行加热，持续4h。将溶剂进行蒸发。将残余物吸收于水中，并且用DCM进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：梯度DCM/MeOH100/0至99/1)进行纯化。将所希望的部分进行收集，并且进行蒸发。将固体从EtOAc中进行再结晶，在50℃真空烘箱中干燥过夜后产生485mg(70％)的中间体55。
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲胺(中间体56)
(中间体56)
中间体56是根据用于中间体3的程序来制备，从中间体55(替代中间体2)起始。
B.最终化合物的制备
B1)实例1
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-环丙烷乙酰胺(化合物1)
Figure BDA0000371122250000502
(化合物1)
在室温，将HBTU(1.00g，2.64mmo1)添加至中间体3(851mg，2.40mmo1)、环丙乙酸(265mg，2.64mmo1)、以及DIPEA(0.91mL，5.29mmo1)于20ml二氯甲烷中的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水进行洗涤，并且将有机层进行分离，用MgSO4进行干燥，并且在减压下进行浓缩。将残余物在硅胶柱上使用从100％DCM至98/2DCM/MeOH的洗脱液梯度进行纯化。将所希望的纯的部分进行收集，并且进行蒸发。将产物在热的iPr2O/MeOH(70/30)中进行研磨，冷却，进行过滤，并且在50℃在真空中进行干燥，产生485mg(49％)的呈黄色固体状的化合物1。
B2)实例2
N-[[5-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺(化合物2)
Figure BDA0000371122250000511
(化合物2)
将异丁酰氯(1.09g，10.26mmo1)添加至中间体3(3.3g，9.33mmo1)以及三乙胺(2.58mL，18.66mmo1)于DCM(200mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应用水以及水性碳酸钠进行洗涤。将水层用DCM进行萃取。将合并的有机层用MgSO4进行干燥，进行过滤并且进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析使用从100％DCM至95/5DCM/MeOH的洗脱液梯度进行纯化。将所希望的纯的部分进行收集，并且进行蒸发。将所得固体从乙腈中进行再结晶，产生3.4g(92％)的呈白色粉末状的化合物2。
表3至5的化合物是根据实例1亦或实例2来制备。
表3
Figure BDA0000371122250000512
Figure BDA0000371122250000513
Figure BDA0000371122250000521
Figure BDA0000371122250000531
Figure BDA0000371122250000551
Figure BDA0000371122250000571
Figure BDA0000371122250000581
Figure BDA0000371122250000591
表4
Figure BDA0000371122250000592
Figure BDA0000371122250000593
表5
Figure BDA0000371122250000595
Figure BDA0000371122250000601
分析部分
LCMS(液相色谱/质谱)
LCMS通用程序A
使用Acquity UPLC(沃特斯公司(Waters))系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器(sample organizer)、柱温箱(设置为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中说明的柱子。来自柱子的流分流至质谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。通过使用0.02秒的驻留时间在0.18秒内从100至1000的扫描获得质谱。毛细管针电压是3.5kV，并且源温度维持在140℃。氮气用作雾化气体。使用沃特斯-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
LCMS通用程序B
使用Alliance HT2790(沃特斯公司)系统进行HPLC测量，该系统包括具有脱气机的四元泵、自动进样器、柱温箱(设置为40℃，除非另外指出)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中说明的柱子。来自柱子的流分流至质谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。通过使用0.1秒的驻留时间在1秒内从100至1000的扫描获得质谱。毛细管针电压是3kV，并且源温度维持在140℃。氮气用作雾化气体。使用沃特斯-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
LCMS方法1
除通用程序A之外：在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm，沃特斯Acquity)上，使用0.8ml/min的流速进行反相HPLC(超高效液相色谱)。采用两个流动相(流动相A：于H2O/甲醇95/5中的0.1％甲酸；流动相B：甲醇)来运行一个梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，并且保持0.2分钟。使用0.5μl的一个注射体积。
锥孔电压，对于正离子模式是10V，而对于负离子模式是20V。
LCMS方法2
除通用程序A之外：在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm，沃特斯Acquity)上，使用0.8ml/min的流速进行反相HPLC(超高效液相色谱)。采用两个流动相(于H2O/乙腈95/5中的25mM乙酸铵；流动相B：乙腈)来运行一个梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，并且保持0.3分钟。使用0.5μl的一个注射体积。
锥孔电压，对于正离子模式是30V，而对于负离子模式是30V。
LCMS方法3
除通用方法B之外：在一个Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上，使用1.6ml/min的流速进行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)来运行一个梯度条件：在6.5分钟内从100％A至1％A、49％B和50％C，在1分钟内至1％A和99％B，并且保持这些条件持续1分钟，并且用100％A持续1.5分钟进行再次平衡。使用10μl的一个注射体积。锥孔电压，对于正离子模式是10V，而对于负离子模式是20V。
LCMS方法4
除通用方法B之外：在一个Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上，使用1.6ml/min的流速进行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)来运行一个梯度条件：在6.5分钟内从100％A至1％A、49％B和50％C，在0.5分钟内至1％A、99％B，并且保持这些条件持续1分钟。使用10μl的一个注射体积。
锥孔电压，对于正离子模式是10V，而对于负离子模式是20V。
熔点
对于多种化合物，熔点是用来自梅特勒-托利多公司(Mettler-Toledo)的DSC823e来确定。使用30℃/分钟的温度梯度来测量熔点。值是峰值。
分析测量的结果示于表6中。
表6：分析数据-保留时间(Rt，以分钟计)，(MH)+峰、LCMS方法以及熔点(“m.p.”被定义为熔点；“-”意为没有值)。
Figure BDA0000371122250000621
Figure BDA0000371122250000631
Figure BDA0000371122250000641
Figure BDA0000371122250000651
旋光度(OR)
使用Perkin Elmer 341偏振计测量旋光度。[α]D 20指示在20℃的温度下，在MeOH中用在589 nm的波长(λ)处的光测量的旋光度。检测池通路是1dm。在实际值后面，提到的是用于度量旋光度的浓度。
NMR(核磁共振)
对于多种化合物，1H NMR谱是记录在具有标准脉冲序列的Bruker DPX-360上、在Bruker DPX-400上或在Bruker AVance 600光谱仪上，它们分别在360 MHz、400 MHz以及600 MHz运行，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂。以相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)而言的百万分率(ppm)来报告化学移位(δ)。
化合物1：1H NMR(360 MHz，氯仿-d)δ ppm0.12(m，J＝4.8，4.8，4.8Hz，2H)0.48-0.58(m，2H)0.73-0.90(m，1H)1.28(d，J＝6.6Hz，6H)2.11(d，J＝7.3Hz，2H)2.41-2.51(m，2H)2.56(s，6H)3.51(m，J＝12.4Hz，2H)3.74-3.87(m，2H)4.46(d，J＝5.5Hz，2H)5.93(t，J＝5.3Hz，lH)6.88(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)6.92(s，2H)6.95(d，J＝2.2Hz，1H)7.14(d，J＝8.8Hz，1H)
化合物2：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm1.10(d，J＝7.0Hz，6H)1.28(d，J＝6.6Hz，6H)2.29(spt，J＝6.9Hz，1H)2.45(dd，J＝11.9，10.8Hz，2H)2.55(s，6H)3.50(dd，J＝12.6，2.0Hz，2H)3.71-3.89(m，2H)4.41(d，J＝5.5Hz，2H)5.45(t，J＝4.9Hz，1H)6.81-6.94(m，4H)7.14(d，J＝8.4Hz，1H)
化合物9：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ ppm0.98(d，J＝6.6Hz，6H)1.16(d，J＝6.2Hz，6H)2.22-2.33(m，2H)2.39(spt，J＝7.0Hz，1H)2.48(s，3H)3.56-3.64(m，2H)3.64-3.76(m，2H)4.18(d，J＝5.5Hz，2H)6.87-6.99(m，2H)7.09-7.17(m，2H)7.20(s，1H)8.16(t，J＝5.5Hz，1H)8.42(d，J＝5.1Hz，1H)
化合物37：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm0.13(m，J＝4.9，4.9，4.9Hz，2H)0.50-0.61(m，2H)0.76-0.97(m，1H)1.25(d，J＝6.2Hz，6H)2.09(d，J＝7.0Hz，2H)2.50(t，J＝11.0Hz，2H)2.57(s，6H)3.31(d，J＝11.0Hz，2H)3.81-3.97(m，2H)4.48(d，J＝4.0Hz，2H)6.04(t，J＝4.0Hz，1H)6.88-7.03(m，4H)
化合物59：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ ppm0.02-0.14(m，2H)0.33-0.47(m，2H)0.83-1.03(m，1H)1.97(d，J＝7.0Hz，2H)2.44(s，6H)2.82-3.02(m，2H)3.29(d，J＝12.1Hz，1H)3.47(d，J＝11.3Hz，1H)3.84(td，J＝11.1，2.0Hz，1H)4.02-4.20(m，3H)4.33-4.50(m，1H)7.01(s，2H)7.09(d，J＝8.4Hz，1H)7.17(t，J＝8.6Hz，1H)8.01(t，J＝4.4Hz，1H)
化合物74：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm0.08-0.18(m，2H)0.47-0.61(m，2H)0.72-0.91(m，1H)1.28(d，J＝6.2Hz，6H)2.10(d，J＝7.3Hz，2H)2.47(t，J＝11.2Hz，2H)2.56(s，6H)3.41-3.54(m，2H)3.67-3.87(m，2H)4.32(d，J＝5.9Hz，2H)5.90(t，J＝5.7Hz，1H)6.58(dd，J＝12.8，2.2Hz，1H)6.75(d，J＝2.6Hz，1H)6.90(s，2H)
化合物75：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm1.27(d，J＝6.2Hz，6H)2.46(m，J＝11.3，11.3Hz，5H)2.54(s，6H)3.47(dd，J＝12.1，1.8Hz，2H)3.70-3.85(m，2H)4.40(d，J＝5.9Hz，2H)6.36-6.43(m，1H)6.59(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)6.72-6.83(m，2H)6.89(s，2H)
化合物78：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm1.10(d，J＝7.0Hz，6H)1.27(d，J＝6.2Hz，6H)2.28(spt，J＝7.1Hz，1H)2.39-2.51(m，2H)2.56(s，6H)3.47(dd，J＝12.1，1.8Hz，2H)3.69-3.86(m，2H)4.27(d，J＝5.9Hz，2H)5.43(t，J＝4.6Hz，1H)6.57(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)6.70(d，J＝2.2Hz，1H)6.88(s，2H)
化合物104：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm0.08-0.16(m，2H)0.35-0.47(m，2H)0.86-1.00(m，1H)1.98(d，J＝7.0Hz，2H)2.45(s，6H)2.73-2.91(m，2H)3.65(d，J＝12.4Hz，1H)3.71-3.85(m，2H)4.04(d，J＝5.9Hz，2H)4.07-4.15(m，1H)4.29-4.45(m，1H)6.84(d，J＝1.8Hz，1H)6.93(dd，J＝13.2，2.2Hz，1H)6.97(s，2H)8.13(t，J＝5.7Hz，1H)
D.药理学实例
实例D.1：Ca 2+ 通量成像(FDSS)(方案B)
材料
a)分析缓冲液
汉克斯(Hanks)缓冲盐水溶液(HBSS，英杰公司(Invitrogen)，比利时)，用10mM HEPES(英杰公司(Invitrogen)，比利时)、CaCl2补充至5mM的终浓度，0.1％牛血清白蛋白(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich NV，比利时)。
b)钙敏感的染料-Fluo-4AM
将Fluo-4AM(分子探针公司(Molecular Probes)，美国)溶解于包含10％普朗尼克酸(Pluronic acid)(分子探针公司(Molecular Probes)，美国)的DMSO中，从而给出母液，将该母液稀释于分析缓冲液(补充有5mM羧苯磺胺(probenicid)(西格玛，奥德里奇NV，比利时))中以给出2μM的终浓度。
c)384孔板
用多聚-D-赖氨酸涂覆的黑面透明底384孔板，PDL预先涂覆(康宁公司(Corning)，美国)
d)钙通量测量
使用功能性药物筛选系统(FDSS，滨松公司(Hamamatsu))来测量细胞内游离钙通量信号。
方法
在用荧光钙指示剂fluo-4AM负载持续高达120分钟之前，使单层的表达人α7-wtnAChR的细胞在用PDL涂覆的黑面透明底384孔板中生长24小时。
通过在FDSS中细胞荧光的持续监测期间，将有待测试的化合物连同α7烟碱型受体激动剂施用至负载的细胞来实时监测PAM活性。给出比因激动剂单独产生的响应更大的峰荧光响应的化合物被认为是α7nAChR PAM。该α7烟碱型受体激动剂是胆碱，是以100μM的次最大浓度来施用的。在本发明的另外的背景中，这些化合物是在α7烟碱型受体激动剂之前施用，特别是先于激动剂10分钟施用。
在每个板上对胆碱的对照响应是从接受胆碱亦或只有分析缓冲液的孔中的荧光峰的区别来计算。将本发明的化合物以从0.01μM至30μM的浓度范围进行测试。当在30μM的浓度测试时，认为在化合物使胆碱信号增强至少200％时它们具有感兴趣的活性(在PAM的不存在下，100μM胆碱的效力定义为100％)。当获得具有最高平台(top plateau)的清晰的S形曲线时，EC50(或pEC50)被确定为与一半最大效应相关的浓度。在化合物活性在最大浓度处未达到最高平台的情况下，EC50(或pEC50)定义为比最大浓度更低(表7中表示为“＜5”)
当在稳定过量表达人野生型α7受体的GH4Cl细胞中通过全细胞膜片钳电生理学进行测量时，这些化合物还对胆碱的响应具有增强作用。
实例D.2：膜片钳电流记录
来自哺乳动物细胞的膜片钳记录已经提供了评估膜结合蛋白功能的有力手段，这些膜结合蛋白被认为是配体门控离子通道的亚基。由内源的或外源的配体造成的此类蛋白的激活引起与受体相关联的孔的开放，离子沿它们的电化学梯度降低而流动穿过该孔。在表达人α7-wt nAChR的GH4Cl重组细胞系的情况中，此受体对钙的优先可渗透性意味着在由ACh、胆碱以及其他烟碱型配体激活时钙流入细胞，产生钙电流。由于此受体在激动剂的存在下快速脱敏，重要的是使用能够很快切换溶液(＜100ms)的施用系统，从而防止与激动剂施用时间一致的受体响应的部分的或全部的脱敏。因此，评估烟碱效力增强的第二方便技术是与一个快速施用系统耦合的表达人α7-wtnAChR的GH4Cl细胞的膜片钳记录。
材料
a)分析缓冲液
外部记录溶液包括152mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM钙、10mMHEPES；pH7.3。内部记录溶液包括140mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA、1mM MgCl2、pH7.3。
b)使用膜片钳放大器(Multiclamp700A，Axon Instruments，加利福尼亚州，美国)进行膜片钳记录。当用内部记录溶液充满时，将表达人α7-wt nAChR的GH4Cl细胞用具有1.5-3MΩ尖端电阻的硼硅酸盐玻璃电极以全细胞模式(Hamill(哈米尔)等人，1981)进行膜片钳制。对具有＞500MΩ、并且更优选1GΩ的膜电阻，以及＜15MΩ的串联电阻(具有至少60％串联电阻补偿)的细胞进行记录。将膜电势钳制在-70mV。
c)激动剂
ACh，胆碱，均购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-AldrichNV，比利时)。
d)化合物施用
使用用于快速切换溶液(切换分辨时间＜100ms)的16通道Dynflow DF-16微流体系统(Cellectricon，瑞典)来将对照、激动剂以及PAM化合物施用至表达人α7-wtnAChR的GH4Cl细胞。
方法
将表达人α7-wt nAChR的GH4Cl细胞放置在Dynaflow灌流室里的外部记录溶液中，并且允许静置持续高达20分钟。将单独的细胞进行全细胞膜片钳处理，并且将其用膜片移液器(patch pipette)轻轻地抬离室底进入外部记录溶液的连续流动的灌注流(12μl/min)中。在细胞膜电流的持续监测期间，通过预先施用这些化合物、随后施用α7烟碱型受体激动剂至负载的细胞来实时检测PAM活性。给出比因激动剂单独产生的响应更大的电流响应的化合物被认为是α7nAChR PAM。α7烟碱型受体是由非选择性烟碱型激动剂胆碱来激活，该胆碱是以1mM的次最大浓度来施用的。在本发明的另外的背景中，这些化合物是在α7烟碱型受体激动剂之前施用，先于激动剂30秒或先于激动剂5秒。对照响应是从每个细胞中对次最大值的胆碱的持续250ms的施用所引发的电流的曲线之下的面积来计算。曲线下的面积是随着时间推移的净电流的积分，并且一般代表穿过通道的总离子通量。由正向别构调节剂引起的激动剂效力的增加被计算为激动剂响应的“曲线下面积”(AUC)的增强百分比。由本发明的化合物导致的比对照AUC更大的增强指示它们预期具有有用的治疗活性。通过使用GraphPad Prism(GraphPad软件公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)将数据拟合至逻辑斯谛方程(logistic equation)来评估EC50值(效价)、最大效应(％效力)、以及Hill斜率。
表7：多种化合物的效价(pEC50)以及％效力
pEC50以及％效力值是来自如在D.1中所述的Ca2+分析的那些。从如在上文所述的膜片钳电流记录来获得PAM类型(“-”是指没有值)。
Figure BDA0000371122250000711
Figure BDA0000371122250000721

Claims (15)

1.一种具有化学式I)的化合物
Figure FDA0000371122240000011
或它的一种立体异构体，其中
n是0、1或2；
X是氟或氯；
Y是N或CH；
Z是O或CH2；
R1是C1-8烷基；经1、2或3个卤素取代基取代的C1-8烷基；C3-6环烷基；(C3-6环烷基)C1-6烷基；(C1-6烷氧基)C1-6烷基；(三卤C1-4烷氧基)-C1-6烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；苯基；或经1、2或3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、以及C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；或一种包含选自N、O以及S中的至少一个杂原子的，可任选经选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、以及三氟甲基的1个、2个或可能时3个取代基取代的单环芳香杂环基团：
R2和R3独立地是H、C1-4烷基或三氟甲基；
或者取R2和R3一起以形成1，2-乙二基或1，3-丙二基；
R4和R5独立地是H、C1-4烷基、三氟甲基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基；
或其一种酸加成盐，或其一种溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是C1-6烷基；经3个氟取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；(C3-6环烷基)C1-2烷基；甲氧基甲基；甲氧基乙基；四氢吡喃基；苯基；经1、2或3个选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、以及甲氧基的取代基取代的苯基；或呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自经或未经1、2或可能时3个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、甲基或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、甲基或三氟甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是氢或甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、1-(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基、4-氟-2-甲基苯基、3-甲基-异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噁唑-4-基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3是甲基或三氟甲基，并且具有顺式构型。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是N-[[5-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]甲基]-2-甲基-丙酰胺。
11.一种药物组合物，该组合物包括一种作为活性成分的如在权利要求1至10的任一项中所定义的化合物。
12.一种产品，包含
(a)一种如在权利要求1中所定义的具有化学式(I)的化合物，以及
(b)一种选自以下项的α7烟碱型受体激动剂
1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，一氢氯化物(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,5’-噁唑烷]-2’-酮；(+)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；3-[(2,4-二甲氧基)苯亚甲基]-假木贼碱二盐酸化物(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸化物]PNU-282987；烟碱；伐仑克林；A-582941；AR-R17779；TC-1698；PHA-709829：托烷司琼：WAY-317538：MEM3454：EVP-6124：TC-5619：MEM-63908；以及AZD-0328，它们作为组合制品用于在预防或治疗精神性失常、智力损伤障碍、或炎性疾病中同时、分开或顺序地使用。
13.一种用于作为药物使用的、如权利要求1至10的任一项中所定义的化合物。
14.一种如在权利要求1至10的任一项中所定义的化合物，用于在治疗阿尔茨海默病、路易体痴呆、注意力不足过动症、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森病、亨廷顿氏病、抽动秽语综合症、脑外伤、时差综合症、烟碱上瘾、疼痛；内毒素血症、内毒素休克、败血病、类风湿关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病、荨麻疹、炎症性肠病、炎性胆汁疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、术后肠梗阻、胰腺炎、心衰竭、急性肺损伤或同种异体移植排斥；精神分裂症认知、阿尔茨海默病认知、轻度认知缺损、帕金森病、注意力不足过动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、败血病、术后肠梗阻或急性肺损伤中使用。
15.一种制备如在权利要求11中所定义的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：将一种药学上可接受的载体与治疗有效量的如在权利要求1至10的任一项中所定义的化合物密切混合。
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