JP2022524077A

JP2022524077A - アゼチジニルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2022524077A
Application number: JP2021552999A
Authority: JP
Inventors: ジェナング，ネイサン; ガッキアン，ケビン・エム; ベッセルズ，ジェフリー; ジャーン，レイ; ジアナタッシオ，ライアン; リン，エドワード・イン・シアン; シン，ジリ
Original assignee: Biogen MA Inc
Current assignee: Biogen MA Inc
Priority date: 2019-03-08
Filing date: 2020-03-06
Publication date: 2022-04-27
Also published as: WO2020185593A1; US20220259197A1; MA55203A; EP3935055A1

Abstract

本明細書に記載されているのは、下記の式（Ｉ）によって表される化合物、TIFF2022524077000095.tif4093またはその医薬的に許容される塩、それを含む医薬組成物、ならびにそれらを調製及び使用する方法である。可変基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＺは、本明細書に定義される。

Description

関連出願

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１９年３月８日に出願された米国特許仮出願第６２／８１５，５５３号公報の出願日の優先権を主張し、その内容全体が参照により、本明細書に組み込まれている。

広範な細胞タンパク質は、核タンパク質及び細胞質タンパク質の両方とも、Ｏ－グリコシド結合を介して結合される単糖２－アセトアミド－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノシド（β－Ｎ－アセチルグルコサミン）の付加によって、翻訳後修飾が行われる。この単糖は概して、Ｏ結合Ｎ－アセチルグルコサミンまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃと称される。β－Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を多くの核細胞質間タンパク質の特定のセリン残基及びトレオニン残基に翻訳後結合させることに関与する酵素は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去してタンパク質を遊離させ、それにより、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾は、タンパク質の寿命期間中に数回行われる動的サイクルとなる。

Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解及び細胞内シグナル伝達を含め、生命をつかさどる広範な細胞機能を調節する。Ｏ－ＧｌｃＮＡｃは、ニューロン内にタンパク質及び栄養を分配するのに不可欠である、微小管の重要な細胞ネットワークの安定化を担う細胞骨格タンパク質「タウ」を含む多くの構造タンパク質でも見られる。重要なことに、タウは、タウオパチー、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症及びがんを含むいくつかの疾患の病因に明確に関連付けられている。

アルツハイマー病、ならびに進行性核上麻痺（ＰＳＰ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む多くの関連タウオパチーが部分的には、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発現を特徴とすることは充分に確立されている。これらのＮＦＴは、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常型のタウで構成される。ＡＤ患者では、タウが過剰にリン酸化されることによって、タウの正常な機能が阻害され、ＰＨＦが形成され、最終的にはＰＨＦが凝集してＮＦＴが形成される。

ヒトの脳内には、タウのアイソフォームが６個見られる。ＡＤ患者では、タウの６個のすべてのアイソフォームがＮＦＴで見られ、いずれも顕著に過剰リン酸化されている。健常な脳組織内のタウには、リン酸基が２個または３個のみ見られるが、ＡＤ患者の脳にあるタウには、平均で８個のリン酸基が見られる。

リン酸化レベルの上昇により、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃレベルが低下し、逆に、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、リン酸化レベルの低下と相関することが最近明らかになってきている。脳におけるグルコース利用率の低下によって、タウが過剰にリン酸化されることが示されている。グルコースの輸送及び代謝が徐々に低下すると、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃが低下し、タウ（及びその他のタンパク質）が過剰にリン酸化される。従って、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃがタウから除去されるのを防ぐことによって、タウの過剰リン酸化を防ぐ）により、健常な個体、及びアルツハイマー病または関連する神経変性疾患に罹患している患者の脳における加齢性のグルコース代謝低下が相殺されるはずである。

しかしながら、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む哺乳類グリコシダーゼの機能をブロックするための阻害剤を開発する際の大きな課題は、高等真核生物の組織には、機能的に関連する酵素が多数存在することである。従って、かかる機能的に関連する酵素が同時に阻害されることから、複合的な表現型が現れるため、１つの特定の酵素の細胞及び生物における生理学的な役割を研究する際に非選択的な阻害剤を使用すると、厄介になる。β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼの場合には、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの機能をブロックするように作用する既存の化合物は、非特異的であり、強力に作用して、リソソームβ－ヘキソサミニダーゼを阻害する。

上記の技術的課題に鑑み、かつＡＤ、タウオパチー及びその他の神経疾患を治療するためにＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを調節することの可能性を考慮すると、強力かつ選択的なＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害剤の開発に対するニーズが依然として存在する。

本明細書に記載するのは、様々な疾患、障害及び病状の治療に有用な化合物であり、その疾患、障害及び病状としては、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質と関連するものが挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の化合物の第１の実施形態は、下記の構造式によって表されるか、

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ａｒは、任意に置換された６～１０員環のアリール、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、但し、Ｘが存在しない場合、Ａｒはフェニルではなく、
Ｘは存在しないか、－ＣＲ^２Ｒ^２－、－（ＣＲ^２Ｒ^２）_２－、－Ｏ－、－（ＣＲ^２Ｒ^２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ^２Ｒ^２）－、－ＮＲ^ｄ－、
－ＮＲ^ｄ（ＣＲ^２Ｒ^２）－、または－（ＣＲ^２Ｒ^２）ＮＲ^ｄ－であり、
Ｙ^１及びＹ^２は、各々、ＣＲ^ｃまたはＮであり、Ｙ^１またはＹ^２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、－ＣＲ^２Ｒ^２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（ＣＲ^２Ｒ^２）_２－、または－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ^ｃは－Ｈ、ハロ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｒ^ｄは－Ｈ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、
ｎは０、または１～５の整数であり、
ｎが０以外のときに、Ｒ^１は、出現ごとに独立して、ハロ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、
－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、または－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^２は、出現ごとに独立して、－Ｈ、ハロ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、
－Ｃ_３－Ｃ_１０ハロアルキル、または－Ｃ_３－Ｃ_１０アルコキシであり、
あるいは代替的に、２つのＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^３は－Ｈ、または－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４は、－Ｈ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、または－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルであるか、
あるいは代替的に、Ｒ^３及びＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された５～７員のヘテロシクリルを形成する。

少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態である対象の治療方法であって、該対象に、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量投与することを含む方法も提供する。

Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する必要がある対象のＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法であって、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量、該対象に投与することを含む方法も提供する。

脳内のタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態の治療方法であって、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量、該対象に投与することを含む方法も提供する。一実施形態では、脳内のタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態は、アルツハイマー病である。

本明細書に記載するのは、様々な疾患、障害及び病状の治療に有用な化合物であり、該疾患、障害及び病状としては、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質と関連するものが挙げられるが、それらに限定されない。

第１の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式（Ｉ）によって表されるか、

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、可変基は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩に関して上記発明の概要に定義される通りである。

第２の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式（ＩＩ）によって表されるか、

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、残りの可変基は、第１の実施形態で定義したとおりである。

第３の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式（ＩＩＩ）によって表されるか、

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、残りの可変基は、第１または第２の実施形態で定義したとおりである。

第４の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式（ＩＶ－Ａ）及び（ＩＶ－Ｂ）のうちの１つによって表され、

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、残りの可変基は、第１、第２、または第３の実施形態で定義したとおりである。

第５の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式（Ｖ）によって表されるか、

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１は－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２は
－Ｈ、－ＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、残りの可変基は、第１、第２、または第３の実施形態で定義したとおりである。

第６の実施形態では、第１、第２、もしくは第３の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ｘは－ＣＲ^２Ｒ^２－、－（ＣＲ^２Ｒ^２）Ｏ－、－ＮＲ^ｄ－、または－ＮＲ^ｄ（ＣＲ^２Ｒ^２）－であり、式中、Ｒ^ｄは－Ｈまたは－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。

第７の実施形態では、第１もしくは第２の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ｒ^ｃは－Ｈまたはハロであり、Ｒ^４は－Ｈ及び－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。

第８の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、もしくは第７の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。

第９の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、もしくは第８の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換された５または６員の単環式ヘテロアリールである。

第１０の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、もしくは第９の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリールである。

第１１の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、もしくは第１０の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリミジニル、または任意に置換されたピラジニルである。

第１２の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換された

任意に置換された

または任意に置換された

である。

第１３の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、もしくは第１２の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換された

または任意に置換された

である。

第１４の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換されており、
式中、
ＡｒのＣ_１－Ｃ_４アルキル置換基は、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、及びハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）、単環式ヘテロアリール（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、またはハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）、及びフェニル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、及びハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）で任意に置換されており、
ＡｒのＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリール置換基は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘで任意にかつ独立して置換されており、
各Ｒ^ｘ及び各Ｒ^ｙは独立して、－Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルであり、Ｒ^ｘまたはＲ^ｙによって表される前記Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルが任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びフェニル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換される）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ^ｚは－Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、またはＣ_３－Ｃ_８ヘテロシクリルであり、Ｒ^ｚで表されるＣ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルは、－ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びフェニル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、及びハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されており、
ｉは０、２、または２である。

第１５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、もしくは第１４の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＳＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換されており、式中、各Ｒ^ｘ、各Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚはそれぞれ独立して、－ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。

第１６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、もしくは第１５の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^ｚ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換されている。

第１７の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、もしくは第１６の実施形態に従った本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩において、Ａｒは、－ＣＨ_３、－Ｆ、－ＣＮ、及び－ＯＣＨ_３から選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換されている。

別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書の実施例に記載の化合物から選択される。医薬的に許容されるこれらの塩、加えて自然形態が含まれる。

本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、完全飽和の分岐鎖または直鎖炭化水素部分を指す。別段の定めのない限り、アルキルは、１～１２個の炭素原子、好ましくは、１～８個の炭素原子、より好ましくは、１～６個の炭素原子、または最も好ましくは、１～４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ-プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される、「アルコキシ」という用語は、－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキルであり、その用語は、上で定義した通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ（ＣＨ_２）_２、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル及び－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。

本明細書で使用される、「アリール」、「アリール基」、「アリール環」、「芳香族基」及び「芳香環」という用語は、同義で使用され、６～１２員の芳香族単環式または二環式炭素環系を指す。単環式芳香環系の例としてはフェニルなどが挙げられるが、これに限定されない。二環式芳香環系の例としてはナフチルなどが挙げられるが、これに限定されない。本明細書で使用される、二環式アリールまたは二環式芳香環系は、単環式アリールが別の単環式アリールに縮合している二環式系、及び、単環式アリールが単環式脂環式環に縮合している二環式系を含む。

基内の炭素原子の数は、本明細書では、「Ｃ_ｘ－ｘｘ」という接頭語によって特定され、ここで、ｘ及びｘｘは整数である。例えば、「Ｃ_１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。

本明細書で使用される、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロの場合も、クロロの場合も、ブロモの場合も、ヨードの場合もある。

本明細書で使用される、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義される１つ以上のハロ基で置換された、本明細書で定義されるアルキルを指す。

本明細書で使用される、用語「脂環式」、「脂環式基」、または「脂環式環」は同じ意味で用いられ、３～１２環員を有する、飽和（即ち、以下でもまた定義されるシクロアルキル）、不飽和非芳香族、単環式または二環式炭素環系を指す。単環式脂環式環系の例としてはシクロプロピル、シクロペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式脂環式環系の例としては、オクタヒドロナフタレニル、デカリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル基」、「ヘテロ環式」及び「ヘテロ環式環」という用語は、同義で使用され、３～１２個の環員、または特には、３～６個の環員もしくは５～７個の環員を有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であり、かつ最大４個（例えば、１、２、３または４個）がヘテロ原子であり得る飽和、不飽和、非芳香族、単環式または二環式環系を指し、ここで、該ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃは酸化されてもよく（例えば、Ｃ（＝Ｏ））、Ｎは、酸化されても（例えば、Ｎ（Ｏ））四級化されても（例えば、Ｎ^＋）よく、Ｓは、任意に、スルホキシド及びスルホンに酸化されてもよい。単環式複素環系の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、ピロリジノニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジニル及びチオピラニルなどが挙げられる。二環式ヘテロ環式環系の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロインドリル、及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で使用する場合、二環式ヘテロシクリルまたは二環式複素環系は、単環式ヘテロシクリルが別の単環式ヘテロシクリルに縮合している二環式系、単環式ヘテロシクリルが脂環式環に縮合している二環式系、及び、単環式ヘテロシクリルがフェニル環に縮合している二環式系を含む。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール基」、「複素芳香族」及び「複素芳香族環」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択したヘテロ原子を１～４個を有する５～１２員の単環式または二環式の芳香族環系であって、そのＮが、酸化されている（例えば、Ｎ（Ｏ））か、または四級化されていることができ、Ｓが、スルホキシド及びスルホンに任意に酸化されていることができる環系を指す目的で同義的に使用する。「ヘテロアリール」は、別の複素芳香族環に縮合した複素芳香族環、フェニル環に縮合した複素芳香族環、脂環式環に縮合した複素芳香族環、または、テトラヒドロフラン、ピラン、ピロリジン、ピペリジンなどの非芳香族複素環に縮合した複素芳香族環を含む。本明細書で使用される、ヘテロアリール基Ａｒは、本発明の化合物の残部に、空いている結合価を有する任意の環で結合することができる。単環式複素芳香族環系の非限定例としては、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、１－オキソ－ピリジル、チエニルなどが挙げられる。二環式複素芳香族環系の非限定例としては、アザインドニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロペンタイミダゾリル、シクロペンタトリアゾリル、フロピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾロピリジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピロロピラゾリル、ピロロイミダゾリル、ピロロトリアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、ナフチリジルなどが挙げられる。本明細書で使用される、「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素原子、３～６個の炭素原子または５～７個の炭素原子の完全飽和の単環式または二環式（例えば、縮合）炭化水素基を指す。

本明細書で使用される、「ハロシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義される１つ以上のハロ基で置換された、本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。

置換されたアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、１つ以上の置換基を有するアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。好適な置換基は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物（本明細書では以下、一括して、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物）、またはその医薬的に許容される塩のＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害活性を著しく低下させない置換基である。アルキル、フェニル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基の好適な置換基の例としては、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル置換基は、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、及びＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、及びハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）、単環式ヘテロアリール（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、またはハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）、及びフェニル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、及びハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）で任意に置換されている。Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、及び単環式ヘテロアリール置換基は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘで任意にかつ独立して置換されている。これらの置換基では、各Ｒ^ｘ及び各Ｒ^ｙは、独立して、－Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^ｘまたはＲ^ｙで表されるＣ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びフェニル（任意に、－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換される。これらの置換基では、Ｒ^ｚは、－Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^ｚで表されるＣ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基は、任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びフェニル（任意に、－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択される１つ以上の基で置換される）から選択される１つ以上の置換基で置換される。これらの置換基では、ｉは、０、１または２である。

本明細書に開示する化合物の医薬的に許容される塩もまた、本発明に含まれる。本明細書に提供する化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、医薬的に許容される塩として該化合物を調製及び投与することが適切であり得る。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タータレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α－ケトグルタレートまたはα-グリセロホスフェートを形成する酸で形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含めた無機塩も形成され得る。

医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物と、生理学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸を反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。

医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の化合物のいくつか、またはそれらの医薬的に許容される塩は、その分子内に１つ以上の不斉中心を含む。本開示によれば、立体化学を指定していないいずれの構造も、純粋な形態または実質的に純粋な形態の様々な立体異性体のすべて（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、またはエナンチオマーが濃縮された混合物等）を含むものとして理解するものとする。かかる光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からのキラル合成による合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）は、当技術分野では周知である。本開示の化合物は、互変異性体で存在する場合もあり、混合物及び分離された個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は、多形を示し得る。

開示されている方法で使用する化合物の特定の立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーなど）が、名称または構造によって示されているときには、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、すべての立体異性体の総重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。

開示されている化合物の立体化学が、命名または構造によって描写されており、その命名または描写されている構造に、２つ以上の立体異性体が含まれる場合（例えば、一対のジアステレオマーにおける場合）には、その含まれる立体異性体のうちの１つまたはその含まれる立体異性体のいずれの混合物も含まれると理解するものとする。さらに、該命名または描写された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％であると理解するものとする。この場合の立体異性体純度は、その名称または構造によって包含される立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物中の総重量で除することによって求める。

一実施形態では、水素によって占められるいずれの位置も、重水素の天然存在比を超えて、重水素が濃縮されていることも意図されている。例えば、１つ以上の水素原子は、重水素の天然存在比よりも、少なくとも３３４０倍多い存在比（０．０１５％（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素化率））、少なくとも３５００倍（所定の各重水素原子における重水素化率５２．５％）、少なくとも４０００倍（重水素化率６０％）、少なくとも４５００倍（重水素化率６７．５％）、少なくとも５０００倍（重水素化率７５％）、少なくとも５５００倍（重水素化率８２．５％）、少なくとも６０００倍（重水素化率９０％）、少なくとも６３３３．３倍（重水素化率９５％）、少なくとも６４６６．７倍（重水素化率９７％）、少なくとも６６００倍（重水素化率９９％）または少なくとも６６３３．３倍（重水素化率９９．５％）の重水素で置き換えられている。１つの実施形態では、水素は、すべての位置において、その天然存在度で存在する。本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、互変異性体で存在する場合もあり、混合物及び分離された個々の互変異性体が企図される。

本発明の一態様には、細胞におけるグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼのシグナル伝達経路の阻害方法であって、該細胞と、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を有効量接触させることを含む方法が含まれる。グリコシダーゼは、好ましくは、グリコシドヒドロラーゼ、より好ましくは、グリコシドヒドロラーゼファミリー８４、さらにより好ましくは、Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡ）、最も好ましくは、哺乳類のＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。一実施形態では、該細胞は、インビトロまたはインビボで接触される。一実施形態では、細胞の接触は、化合物を対象に投与することを含む。

本発明の一態様には、グリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼのシグナル伝達経路の阻害が必要な対象のグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼのシグナル伝達経路の阻害方法であって、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療有効量、該対象に投与することによって、該対象のグリコシダーゼを活性化させることを含む方法が含まれる。グリコシダーゼは、好ましくは、グリコシドヒドロラーゼ、より好ましくは、グリコシドヒドロラーゼファミリー８４、さらにより好ましくは、Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡ）、最も好ましくは、哺乳類のＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。

本発明の一態様には、真核細胞（例えば哺乳動物細胞）の生存を促進するか、またはその細胞の寿命を延長する方法であって、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療有効量、対象に投与することによって、真核細胞の生存を促進するか、または該細胞の寿命を延長することを含む方法が含まれる。

本発明の一態様には、対象におけるＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性によって発症、媒介及び／または伝搬される疾患または状態の治療方法であって、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療有効量、該対象に投与することを含む方法が含まれる。好ましくは、疾患または状態は、神経障害、糖尿病、がんまたはストレスである。より好ましくは、疾患または状態は、神経障害である。１つの実施形態では、神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン－ストロイスラー－シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン－シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト－ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト－ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール－リチャードソン－オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つ以上のタウオパチーである。別の実施形態では、神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つ以上のタウオパチーである。さらに別の実施形態では、神経障害は、アルツハイマー病である。

本発明の一態様には、対象のタウの過剰リン酸化（例えば、脳内のタウの過剰リン酸化）によって特徴付けられる疾患または状態の治療方法であって、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療有効量、その対象に投与することを含む方法が含まれる。１つの実施形態では、疾患または状態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン－ストロイスラー－シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン－シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト－ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト－ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール－リチャードソン－オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される。別の実施形態では、疾患または状態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される。さらに別の実施形態では、疾患または状態は、アルツハイマー病である。

本明細書で使用される、「対象」及び「患者」という用語は、同義で使用される場合があり、治療を必要とする哺乳類、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。通常、対象は、治療を必要とするヒトである。

本明細書で使用される、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を得ることを指す。該効果は、治療的効果であり得る。これには、以下の結果の１つ以上を、部分的または実質的に達成することを含む：疾患、障害または症候群の程度を低減すること、該障害と関連する臨床症状または臨床指標を改善または好転させること、及び該疾患、障害または症候群の進行を遅延、阻害またはその可能性を低減すること。

「有効量」という用語は、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の量であって、対象に投与すると、臨床結果を含め、有益な結果または所望の結果が得られる、すなわち、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩によって治療可能な疾患または状態の進行を逆転させるか、緩和するか、阻害するか、低減するかまたは遅らせ、例えば、対照と比べて、臨床症状によって判断した場合に、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、もしくはその医薬的に許容される塩によって治療可能な疾患もしくは状態、またはその１つ以上の症状の再発の可能性を低下させる量、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～１０００ｍｇを意味する。「有効量」という表現には、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日も含まれる。

本発明の別の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。

本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態を治療するための医薬の製造に、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を使用することも含まれる。本明細書には、任意に、医薬的に許容される担体とともに、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態を治療するための医薬の製造における医薬組成物も含まれる。式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態である対象の治療に使用する化合物、またはその医薬的に許容される塩も含まれる。さらに、任意に、医薬的に許容される担体とともに、式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態の治療に使用する医薬組成物が含まれる。

「医薬的に許容される担体」という用語は、それとともに製剤化される化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼさないとともに、ヒトに使用する際に安全でもある非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、媒体または賦形剤を指す。本開示の組成物で使用され得る医薬的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等の塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質（例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールならびに羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

他の賦形剤、例えば、香味剤、甘味剤、ならびに保存剤、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンもまた含むことができる。適切な賦形剤のより完全なリストは、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈＥｄ．，ａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ（２００５））に見出すことができる。当業者であれば、様々な種類の投与経路に適する製剤の調製方法が分かるであろう。適切な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に出版されたＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）に記載されている。

式（Ｉ）～（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本発明の教示の組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔内投与、膣投与、経皮投与、パッチ投与、ポンプ投与、または移植リザーバーによって投与してよく、それに従って、医薬組成物を調合することになる。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸及び局所の投与方法が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであり得る。

本開示に含まれるその他の投与形態は、ＷＯ２０１３／０７５０８３、ＷＯ２０１３／０７５０８４、ＷＯ２０１３／０７８３２０、ＷＯ２０１３／１２０１０４、ＷＯ２０１４／１２４４１８、ＷＯ２０１４／１５１１４２及びＷＯ２０１５／０２３９１５に記載されており、それらの内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有用な投与量は、そのインビトロ活性及び動物モデルでのインビボ活性を比較することによって特定され得る。マウス及びその他の動物における有効投与量をヒトに対して変換する方法は、当技術分野では既知であり、例えば、参照することにより全体として組み込まれる米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。

一般的方法
シリカゲルでのクロマトグラフィーは、ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲＦまたはＥＬＳＤ精製システムを備えたＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓＸ２のいずれかを使用して、２０～４０ｕＭ（粒径）、２５０～４００メッシュ、または４００～６３２メッシュのシリカゲルを使用して行った。

分析用ＨＰＬＣ
酸性ＨＰＬＣ：ＵｌｔｉｍａｔｅＣ１８３．０×５０ｍｍ、３ｕｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ２０Ａ機器にて、２．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び２．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡのアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）により、以下の方法で溶出して行った。
方法Ａ：６分間で０％～６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：６分間で１０％～８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：６分間で３０％～９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
塩基性ＨＰＬＣ：ＸｂｒｉｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ－１８、５ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ２０Ａ機器にて、２ｍＬ／４ＬのＮＨ_３Ｈ_２Ｏ水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）により、以下の方法で溶出して行った。
方法Ｄ：４．０分間で０％～６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。
方法Ｅ：４．０分間で１０％～８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。
方法Ｆ：４．０分間で３０％～９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で２分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。

分析用ＬＣＭＳ
酸性ＬＣＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０１０シリーズ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ０２０シリーズ、またはＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨで実施。（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７ｕｍ）を備えた機器、以下の方法を用いて、水（溶媒Ａ）中で１．５ｍＬ／４Ｌ、及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）中で０．７５ｍＬ／４ＬＴＦＡで溶出：
１．５分法：
一般的方法：０．７分間で５％～９５％（溶媒Ｂ）の勾配及び９５％で０．４分間保持、流量１．５ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。

２分法：
方法Ａ：０．９分間で０％～６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．６分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：０．９分間で１０％～８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．６分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：０．９分間で３０％～９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．６分間保持、流量１．２ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。

３．５分法：
初期条件、溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％、最初は０．０～０．１分間保持、０．１～３．２５分で溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％まで直線傾斜、３．２５～３．５分で溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％に保持。ダイオードアレイ／ＭＳ検出。

４分法：
方法Ａ：３分間で０％～６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：３分間で１０％～８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：３分間で３０％～９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。

７分法：
方法Ａ：６分間で０％～６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：６分間で１０％～８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：６分間で３０％～９００％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。

塩基性ＬＣＭＳ：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０２０シリーズまたはＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）機器にて、ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、５ｕｍカラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍｉ．ｄ．）または２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７ｕｍカラムを備え、２ｍＬ／４ＬのＮＨ _３・Ｈ_２Ｏ水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する以下の方法を使用して行った。

３分法：
方法Ａ：２分間で０％～６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．４８分間保持、流量１ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：２分間で１０％～８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．４８分間保持、流量１ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：２分間で３０％～９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．４８分間保持、流量１ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。

７分法：
方法Ａ：６分間で０％～６０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：６分間で１０％～８０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：６分間で３０％～９０％（溶媒Ｂ）の勾配及び６０％で０．５分間保持、流量０．８ｍｌ／分の溶出を使用。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。

ＳＦＣ分析分離
機器：ＷａｔｅｒｓＵＰＣ２分析用ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ、１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ。移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ＤＥＡ）。勾配：Ｂ４０％。流量：２．５ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ

分取ＨＰＬＣ精製
一般的方法：分取ＨＰＬＣは、ＧｉｌｓｏｎＵＶ／ＶＩＳ－１５６にて、２２０／２５４ｎｍのＧｉｌｓｏｎ２８１自動収集でのＵＶ検出で行った。
酸性条件：塩酸及びギ酸の２酸評点方式を使用。
方法Ａ：塩酸：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配は、０～１００％のアセトニトリルと水及び対応する酸（０．０５％ＨＣｌ）を使用。
方法Ｂ：ギ酸：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配は、０～１００％のアセトニトリルと水及び対応する酸（０．２２５％ギ酸）を使用し、個々の分離に応じて勾配の形状を最適化した。
中性条件：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配は、０～１００％（水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ）を使用し、個々の分離に応じて勾配の形状を最適化した。
塩基性条件：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８１５０×３０１０ｕｍ、勾配は、０～１００％水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－アセトニトリルを使用し、個々の分離に応じて勾配の形状を最適化した。

分取ＨＰＬＣ－ＭＳ精製
使用したカラム：
酸：ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅＰｒｅｐ、Ｃ１８５ｕｍ、ＯＢＤ１９×１００ｍｍ
塩基：ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ
勾配プロファイル：１２分ラン：初期条件：Ａ－９５％：Ｂ－５％、最初は０．０～０．５分間保持、０．５～７．５分でＡ－５％から可変Ｂ－％（典型的な範囲は、Ｂ－４０％～Ｂ－７５％）まで直線傾斜、７．５～８．０分でＢ－％～Ｂ－９５％まで直線傾斜、８．０～１０．０分でＡ－５％：Ｂ－９５％に保持、最後のＤＡＤ／ＭＳ検出、１０．０～１０．５分で初期条件まで直線傾斜で下げ、初期条件で１．５分間保持する。
移動相：酸：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（ｖ／ｖ）。移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ＤＥＡ）。

分取ＳＦＣ精製
機器：ＭＧＩＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ、２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍ。移動相：ＡはＣＯ_２、Ｂはエタノール（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）。勾配：Ｂ５０％。流量：４０ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３８℃、波長：２２０ｎｍ。サイクルタイム：約８分間。

^１Ｈ－ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩＨＤ５００ＭＨｚ、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ５００ＭＨｚ、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ－４００ＶＮＭＲＳ、またはＶａｒｉａｎ－４００ＭＲで記録した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）単位で表される。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重）、ｄ（二重）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）と指定される。

下記の一般的な反応スキーム１～６は、本発明の化合物を調製するのに有用な詳細を示す。必要な中間体は、市販されている場合があるか、または文献の手順に従って調製することができる。実例的な反応スキームは、列挙されている化合物または実例目的で用いられているいずれかの特定の置換基によって限定されず、反応スキームに示されているような置換基のラベル付け（すなわちＲ基）は、請求項で使用されているものと必ずしも相関せず、上記の式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの定義の下で、複数の置換基が許容される場合、明瞭化のために、単一の置換基が、化合物に結合しているように示されていることが多い。

スキーム１

中間体１

（２－メトキシピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチル：塩化メシル（３７１．１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２５０．７７ｕＬ、１．５当量）を、（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノール（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）とトリエチルアミン（４３７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、５９８．８２ｕＬ、２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）混合物に０℃で滴加し、次いで混合物を２８℃で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことを、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は示した。混合物を濃縮して、化合物（２－メトキシピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（４７０ｍｇ、粗）を黄色固体として得、これを更に精製することなく、次工程で直接使用した。

中間体２

ｔｅｒｔ－ブチル３（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート：Ｎａ（１７３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を、化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（４１１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に０℃で添加し、次いで、混合物を当該温度で１０分間撹拌し、（２－メトキシピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（４７０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に０℃で添加して、混合物を５０℃で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことを、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は示した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２２％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２９５． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．９０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

中間体３

３－（（３－メトキシベンジル）オキシ）アゼチジン：ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４７５．６２μｍｏｌ、１当量）を、２８℃で１時間撹拌した。出発物質が消費されたことを、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は示した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５滴）でｐＨ８～９に調節し、次いで濃縮してｔｅｒｔ－ブチル３（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（９５．０ｍｇ、粗）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。

実施例１－１

Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：３－（（３－メトキシベンジル）オキシ）アゼチジン（９５ｍｇ、４８９．１１μｍｏｌ、１当量）とＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１２５ｍｇ、７３３．６７ｕｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物を、２８℃で０．５時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を更に２時間撹拌した。出発物質が完全に消費され、所望の化合物が検出されたことを、ＬＣＭＳは示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１８；終了Ｂ：４３；勾配時間（分）９；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）で精製し、Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１２０．６ｍｇ、７０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３４９． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例１－２

Ｎ－（５－（（３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム１の方法と類似の方法で、（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４７． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例１－３

Ｎ－（５－（（３－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム１の方法と類似の方法で、（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４８． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

スキーム２

中間体４

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート：４－ブロモ－６－メトキシピリミジン（１．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、６．９２ミリモル、１当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３１７ｍｇ、３４６ｕｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（２１５ｍｇ、３４６ｕｍｍｏｌ、０．２当量）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を１１０℃で１時間撹拌した。所望の生成物が検出されたことを、ＬＣＭＳは示した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、化合物３（４５０ｍｇ、２３％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２８２． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

中間体５

４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－メトキシピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃にて２時間撹拌した。開始物質が完全に消費されたことを、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は示した。反応物を濃縮して、生成物を得た。Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で水層を抽出した（３×４ｍＬ）。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを添加することで、水相をｐＨ８に調節し、次に濃縮して４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－メトキシピリミジン（２００ｍｇ、６９％収率）を得て、これを精製することなく次工程で使用した。

実施例２－１

Ｎ－（５－（（３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－メトキシピリミジン（２２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２０６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）を、５０℃で０．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に添加した。反応物を５０℃で１２時間撹拌した。所望の生成物が検出されたことを、ＬＣＭＳは示した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８１５０＊３０５ｕ、条件：水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：１５；終了Ｂ：４５、勾配時間（分）：１０、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：２５）で精製し、Ｎ－（５－（（３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（９０ｍｇ、２２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３５．９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ：１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ．３Ｈ）。

実施例２－２

Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、２－ブロモ－５－フルオロピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３２４． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－３

Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３５． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－４

Ｎ－（５－（（３－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、２－クロロ－３－メチルピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３１９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－５

Ｎ－（５－（（３－（（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、６－クロロニコチノニトリル、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３２３． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－６

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（移動相：水（０．０５％水酸化アンモニウム）－ＡＣＮ；カラム：水ｘｂｒｉｇｅｐｒｅｐＯＢＤＣ_１８１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；検出。波長：２２０ｎｍ）で分離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．９２－５．００（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－７

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（移動相：水（０．０５％水酸化アンモニウム）－ＡＣＮ；カラム：水ｘｂｒｉｇｅｐｒｅｐＯＢＤＣ_１８１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；検出。波長：２２０ｎｍ）で分離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－８

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、２－ブロモ－５－フルオロピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３６；終了Ｂ：６６；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３７． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－９

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、２－ブロモ－５－フルオロピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３６；終了Ｂ：６６；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３７． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－１０

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、４－クロロ－６－メトキシピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．７１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－１１

Ｎ－（５－（（３－（（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、４－ブロモ－６－メトキシピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３５． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－１２

Ｎ－（５－（（３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３５． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－１３

Ｎ－（５－（（３－（（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法と類似の方法で、６－クロロニコチノニトリル、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３２９． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ １１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

中間体６

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（５．０ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４．９ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）を５０℃で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｇ、８７．０９ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に添加した。反応物を５０℃にて１時間撹拌した。所望の生成物が検出されたことを、ＬＣＭＳは示した。反応物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）をクエンチし、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（７ｇ、７４％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３２７． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

中間体７

Ｎ－（５－（（３－アミノアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－アセトアミドチアゾール－５－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことを、ＴＬＣ（酢酸エチル）は示した。反応物を濃縮して、生成物を得た。混合物にＨ_２Ｏ（８ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（４ｍＬ）で抽出した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを添加することで、水相をｐＨ８に調節し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加することで、水相をｐＨ８に調節し、次いで濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８１００＊１９５ｕ、条件：水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：０；終了Ｂ：３０、勾配時間（分）：１０、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流速（ｍｌ／分）：２５）で精製し、Ｎ－（５－（（３－アミノアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（３００ｍｇ、２２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２２７． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－１４

Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（５－（（３－アミノアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、６６２．８４ｕｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロピリジン（１１０ｍｇ、８３５．１８ｕｍｏｌ、８４．５１ｕＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６０ｍｇ、６６．２８ｕｍｏｌ、０．１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２当量）、及びＸＰｈｏｓ（６３ｍｇ、１３２．５７ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物をＮ_２で３回脱気し、１１０℃で３時間撹拌した。所望の生成物が検出されたことを、ＬＣＭＳは示した。反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８１００＊１９５ｕ、条件：水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：１１；終了Ｂ：４１、勾配時間（分）：１０、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：２５））で精製し、Ｎ－（５－（（３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（４２．９０ｍｇ、１３３．４９ｕｍｏｌ、２０％収率）を淡黄色固体として得た。

実施例２－１５

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、２－クロロ－５－フルオロピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３５．９． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－１６

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１１；終了Ｂ：４１；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により分離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４８．１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．１３－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－１７

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１１；終了Ｂ：４１；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により分離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４７．９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－１８

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、６－クロロニコチノニトリル、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１１；終了Ｂ：４１；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により、中間体１にて分離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４２．９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－１９

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、６－クロロニコチノニトリル、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１１；終了Ｂ：４１；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により、中間体１にて分離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４２．９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ：１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８－４．００（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－２０

Ｎ－（５－（（３－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法に類似の方法で、４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４７． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．００－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－２１

Ｎ－（５－（（３－（（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法に類似の方法で、４－クロロ－２，６－ジメチルピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４８． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－２２

Ｎ－（５－（（３－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法に類似の方法で、２－クロロ－５－フルオロピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３７． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．９６－１１．０３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－２３

Ｎ－（５－（（３－（（（２－メトキシピリジン－４－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法に類似の方法で、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－２４

Ｎ－（５－（（３－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法に類似の方法で、４－ブロモ－２，６－ジメチルピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４６． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－２５

Ｎ－（５－（（３－（（（２－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法に類似の方法で、４－ブロモ－２－メトキシピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４８． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．１６－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－２６

Ｎ－（５－（（３－（（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム２の方法に類似の方法で、４－クロロ－２，６－ジメチルピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４７． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ １０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。

実施例２－２７

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－メトキシ－６－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン（６６ｍｇ、３３８．０８ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５８ｍｇ、３３８．０８ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、５０℃で０．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。所望の生成物が検出されたことを、ＬＣＭＳは示した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８１００＊１９５ｕ、条件：水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：１５；終了Ｂ：４５、勾配時間（分）：１０、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：２５）で精製し、Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１９．３ｍｇ、１６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３５０． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－２８

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、４－クロロ－６－メトキシピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３５０． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－２９

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、２－ブロモ－５－フルオロピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３８． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－３０

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、２－ブロモ－５－フルオロピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３３８． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１１．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２－３１

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、６－クロロニコチノニトリル、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４４． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２－３２

Ｎ－（５－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム３の方法と類似の方法で、６－クロロニコチノニトリル、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４９． ^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．７１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２－３３

スキーム３

中間体８

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート：２，６－ジメチルイソニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（４３１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）混合物を３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４７ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。所望の生成物が観察されたことを、ＬＣＭＳは示した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３３１．０ｍｇ、３９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２９２． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６．９１（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。

中間体９

Ｎ－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－アミン：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、６８６．３７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２．０時間撹拌した。所望の生成物が観察されたことを、ＬＣＭＳは示した。混合物を、アンモニアでｐＨ８～９に調節した。混合物を濃縮して、Ｎ－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－アミン（１１０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］１９２．

実施例３－１

Ｎ－（５－（（３－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－３－アミン（８０ｍｇ、４１８．２６ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１４２ｍｇ、８３６．５１ｕｍｏｌ、２当量）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を３０分間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８．９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。所望の生成物が観察されたことを、ＬＣＭＳは示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１１；終了Ｂ：４１；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）で精製して、Ｎ－（５－（（３－（（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１８．７ｍｇ、１３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４６． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例３－２

Ｎ－（５－（（３－（（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム４の方法と類似の方法で、２－メトキシイソニコチンアルデヒド、及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート、及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４８． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例３－３

Ｎ－（５－（（３－（（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、スキーム４の方法に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４８． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

スキーム４

中間体１０

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２．６ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を、０℃まで冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．０５Ｍ、１０．９２ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（５ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌した。溶液をドライアイス浴で－７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２．６８ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を周囲温度に到達させ、１６時間撹拌した。反応物を３０％Ｋ_２ＣＯ_３でクエンチし、酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗有機物質を、ヘプタン／酢酸エチル（８：２）で溶出するシリカ上で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ）を２８％収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ－ｔ－Ｂｕｔｙｌ］２４０． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝４．６４（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。

中間体１１

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－エトキシピリジン－４－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート：容器に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート（２１６ｍｇ、７３１．７６ｕｍｏｌ）、４－ブロモ－２－エトキシ－ピリジン（１４８ｍｇ、７３１．７６ｕｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ付加化合物（５９．７６ｍｇ、７３．１８ｕｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物をシリカ／セライトパッドで濾過し、濃縮した。粗有機物質を、シリカ／セライトを通過させ、更に精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２９１。

中間体１２

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－エトキシピリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート：容器に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－エトキシ－４－ピリジル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート（２１２ｍｇ、７３０．１３ｕｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）、及びＰｄ／Ｃ（７８ｍｇ、７３．０１ｕｍｏｌ、１０％純度）を充填した。Ｈ_２のバルーンを、通気しながら溶液に通して気泡を生じさせ、反応物をＨ_２下で１６時間、室温で撹拌した。完了したら、反応物をセライトを通して濾過し、濃縮してｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－エトキシピリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２１２ｍｇ、７３０．１３ｕｍｏｌ）を得、これを精製することなく、次工程に直接通した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２９２。

中間体１３

４－（アゼチジン－３－イルメチル）－２－エトキシ－ピリジン：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－エトキシピリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２１２ｍｇ、７３０．１３ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１６６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１１１．５０ｕＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後濃縮し、表題化合物（２２２．４ｍｇ、７３０．１３ｕｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］１９２。

実施例４－１

Ｎ－（５－（（３－（（２－エトキシピリジン－４－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：４－（アゼチジン－３－イルメチル）－２－エトキシ－ピリジンをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）］／ＥｔＯＡｃ（０→２０→５０％）で溶出するシリカゲルで精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３４７． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．３５－１．４０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）。

実施例４－２

Ｎ－（５－（（３－ベンジルアゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、実施例５－１の方法に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３０２． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．４１（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，８．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．

スキーム５

中間体１４

中間体１５

２－（アゼチジン－３－イル）－５－フルオロピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３１ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）を、ＨＣｌのジオキサン溶液（１８ｍｇ、５１７ｕｌ、４Ｍ）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た。

実施例５－１

Ｎ－（５－（（３－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：Ｎ－［５－（シクロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミド（１０６ｍｇ、５５３．７４ｕｍｏｌ）を、２－（アゼチジン－３－イル）－５－フルオロ－ピリミジン（１０５ｍｇ、５５３．７４ｕｍｏｌ、塩酸塩）及びヒューニッヒ塩基（３５７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４８３．５５ｕＬ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解して洗浄し（ＮａＨＣＯ_３）、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８．５：１．５）で溶出するシリカゲル上で精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３０７． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．０７（ｂｒｓ１Ｈ），８．４７－８．６４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．３４（ｍ，３Ｈ）。

実施例５－２

Ｎ－（５－（（３－（チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：表題化合物を、実施例６－１の方法に類似の方法で、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン、４－ブロモチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン、及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］２９２． ^１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ） δ １１．９４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．３７（五重線，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，４Ｈ）。

生物学データ

ＯＧＡ酵素の阻害に関する生化学アッセイ

組み換え完全長ヒトＯＧＡ酵素は、Ｏｒｉｇｅｎｅから購入した。４－ＭＵＧｌＣＮＡｃ基質は、Ｓｉｇｍａから購入した。他の試薬はすべて、ＳｉｇｍａまたはＦｉｓｈｅｒから購入した。アッセイ用緩衝液は、ｐＨ６．４のマッキルベイン緩衝液系（０．１Ｍのクエン酸と混合した０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４）及び０．０１％ＢＳＡからなる。反応物は、１ｎＭのＯＧＡ、１００μＭの４－ＭＵＧｌｃＮＡｃ（Ｋ_ｍ）、及び最終体積１０μｌの化合物からなる。反応物を９０分間、室温でインキュベートし、３Ｍのグリシン４０μｌ、ｐＨ１０でクエンチし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３５５ｎｍ／Ｅｍ：４６０ｎｍ）で読み取った。２０μＭから開始して４倍希釈を行う１０点用量応答で、化合物を試験した。データは、可変勾配による４パラメータフィットを用いたＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いてフィッティングした。

本開示の多くの実施形態を記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本開示の化合物及び方法を用いる他の実施形態をもたらしてもよいことは明らかである。従って、本開示の範囲は、例として示してきた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることになることは明らかであろう。

本出願の全体を通じて引用されているすべての参照（参照文献、発行済み特許、公開済み特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容は、参照することにより、全体として本明細書に明示的に組み込まれる。別段の定義のない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語には、当業者に一般的に知られている意味が付与される。

Claims

下記の構造式によって表される化合物：

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ａｒは、任意に置換された６～１０員環のアリール、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、但し、Ｘが存在しないとき、Ａｒはフェニルではなく、
Ｘは存在しないか、－ＣＲ^２Ｒ^２－、－（ＣＲ^２Ｒ^２）_２－、－Ｏ－、－（ＣＲ^２Ｒ^２）Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ^２Ｒ^２）－、－ＮＲ^ｄ－、－ＮＲ^ｄ（ＣＲ^２Ｒ^２）－、または－（ＣＲ^２Ｒ^２）ＮＲ^ｄ－であり、
Ｙ^１及びＹ^２は、各々、ＣＲ^ｃまたはＮであり、Ｙ^１またはＹ^２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、－ＣＲ^２Ｒ^２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（ＣＲ^２Ｒ^２）_２－、または－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ^ｃは－Ｈ、ハロ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｒ^ｄは－Ｈ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、
ｎは０、または１～５の整数であり、
ｎが０以外のときに、Ｒ^１は、出現ごとに独立して、ハロ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、
－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、または－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^２は、出現ごとに独立して、－Ｈ、ハロ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、－Ｃ_３－Ｃ_１０ハロアルキル、または－Ｃ_３－Ｃ_１０アルコキシであり、
または代替的に、２つのＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^３は－Ｈ、または－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４は、－Ｈ、－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、または－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルであるか、
あるいは代替的に、Ｒ^３及びＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された５～７員のヘテロシクリルを形成する、前記化合物または前記その医薬的に許容される塩。
前記化合物が下記の構造式によって表される、請求項１に記載の化合物：

またはその医薬的に許容される塩。
前記化合物が下記の構造式によって表される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物、

またはその医薬的に許容される塩。
前記化合物が下記の構造式のうちの１つによって表される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物：

またはその医薬的に許容される塩。
前記化合物が下記の構造式によって表される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物：

またはその医薬的に許容される塩。
Ｘが－ＣＲ^２Ｒ^２－、－（ＣＲ^２Ｒ^２）Ｏ－、－ＮＲ^ｄ－、または－ＮＲ^ｄ（ＣＲ^２Ｒ^２）－であり、式中、Ｒ^ｄは－Ｈまたは－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^ｃが－Ｈまたはハロであり、Ｒ^４が－Ｈ及び－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒが任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
Ａｒが任意に置換された５または６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
Ａｒが任意に置換された６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
Ａｒが、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリミジニル、または任意に置換されたピラジニルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒが、任意に置換された

任意に置換された

任意に置換された

任意に置換された

任意に置換された

任意に置換された

または任意に置換された

である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒが、任意に置換された

または任意に置換された

である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換されており、
式中、
ＡｒのＣ_１－Ｃ_４アルキル置換基は、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、及びハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）、単環式ヘテロアリール（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、またはハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）、及びフェニル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、及びハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）で任意に置換されており、
ＡｒのＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリール置換基は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_ｉＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｘ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘで任意にかつ独立して置換されており、
各Ｒ^ｘ及び各Ｒ^ｙは独立して、－Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルであり、Ｒ^ｘまたはＲ^ｙによって表される前記Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルが任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びフェニル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換される）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ^ｚは－Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、またはＣ_３－Ｃ_８ヘテロシクリルであり、Ｒ^ｚで表されるＣ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルは、－ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びフェニル（－ＣＨ_３、ハロメチル、ハロ、メトキシ、及びハロメトキシから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換される）から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されており、
ｉは、０、１または２である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ^ｚ、－ＳＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_ｉＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｙ、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｘ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換されており、式中、各Ｒ^ｘ、各Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚはそれぞれ独立して－ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^ｚ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙから選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒが、－ＣＨ_３、－Ｆ、－ＣＮ、及び－ＯＣＨ_３から選択される１つまたはそれ以上の基で任意に置換されている、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態である対象の治療方法であって、前記対象に、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項１８に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
前記疾患または前記状態が、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン－ストロイスラー－シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン－シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト－ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト－ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール－リチャードソン－オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される、請求項１９に記載の方法。
前記疾患または前記状態が、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される、請求項１９及び２０のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患または前記状態が、アルツハイマー病である、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の方法。
Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する必要がある対象のＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法であって、
前記対象に対して、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項１８に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
脳内のタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態の治療方法であって、前記対象に対して、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項１８に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。