MX2013009798A - (piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostericos de nachr alfa 7. - Google Patents

(piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostericos de nachr alfa 7.

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de (piridin-4-iI)bencilamidas y sales farmacéuticamente aceptables de estas, procesos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia; la invención se refiere en particular a moduladores alostéricos positivos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, teniendo tales moduladores alostéricos positivos la capacidad de incrementar la eficacia de agonistas de los receptores nicotínicos.

Description

(PIRIDIN-4-IDBENCILAMIDAS COMO MODULADORES ALOSTERICOS DE nAChR ALFA 7 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a (p¡ridin-4-il)bencilam¡das y sales farmacéuticamente aceptables de estas, procesos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia. La invención se refiere en particular a moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, teniendo tales moduladores alostéricos la capacidad de incrementar la eficacia de agonistas de los receptores nicotínicos.
TÉCNICA ANTECEDENTE En WO-2007/031440, WO-2007/118903, WO-2009/050186, WO-2009/050185, WO-2009/1 15547 y WO-2009/135944 se han descrito moduladores alostéricos de los receptores alfa 7 nicotínicos de la acetilcolina.
WO-2006/096358 describe derivados de azabicicloalcano como agonistas de los receptores nicotínicos de la acetilcolina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores colinérgicos normalmente se unen al neurotransmisor endógeno acetilcolina (ACh), de este modo estimulan la apertura de los canales iónicos. Los receptores ACh del sistema nervioso central de los mamíferos se pueden dividir en subtipos muscarínicos (mAChR) y nicotínicos (nAChR) en función de las actividades agonistas de la muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores nicotínicos de la acetilcolina son canales iónicos activados por ligando que contienen cinco subunidades. Los miembros de la familia de genes de la subunidad nAChR han sido divididos en dos grupos en función de sus secuencias de aminoácidos; un grupo que contiene las denominadas subunidades alfa y un segundo grupo que contiene las subunidades beta. Se ha demostrado que tres tipos de subunidades alfa: alfa 7, alfa 8 y alfa 9, forman receptores funcionales cuando se expresan solas y, por lo tanto, se cree que forman receptores pentaméricos homooligoméricos.
Se ha desarrollado un modelo de estado de transición alostérico de los nAChR que incluye al menos un estado en reposo, un estado activo y un estado "desensibilizado" con los canales cerrados, un proceso mediante el cual los receptores se vuelven insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado conformacional de un receptor al cual se unen preferentemente. Por ejemplo, el agonista de ACh y (-)-nicotina respectivamente estabilizan el estado activo y el desensibilizado.
Los cambios en la actividad de los receptores nicotínicos se han relacionado con varias enfermedades. Algunas de estas, por ejemplo, la miastenia gravis y la epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ENLFAD), están asociadas con reducciones en la actividad de la transmisión nicotínica ya sea debido a una reducción del número de receptores o a una mayor desensibilización.
También se ha formulado la hipótesis de que las reducciones de los receptores nicotínicos medien las deficiencias cognitivas en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.
Los efectos de la nicotina del tabaco también son mediados por los receptores nicotínicos y, debido a que el efecto de la nicotina es estabilizar receptores en un estado desensibilizado, una mayor actividad de los receptores nicotínicos puede reducir las ganas de fumar.
Se sugerido el uso de los compuestos que se unen a nAChR para el tratamiento de un rango de trastornos relacionados con una función colinérgica reducida tales como los problemas de aprendizaje, deficiencias cognitivas, déficit de atención y pérdida de memoria. Se espera que la modulación del receptor nicotínico alfa 7 sea beneficiosa en muchas enfermedades incluidas la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manías, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Tourette, traumatismo cerebral y otros trastornos neurológicos, degenerativos y psiquiátricos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas incluidos el síndrome de desfase horario, la adición a la nicotina y el dolor.
Sin embargo, el tratamiento con agonistas de receptores nicotínicos que actúan en el mismo sitio que ACh es problemático ya que ACh no solamente activa, sino que también bloquea la actividad de los receptores en procesos que incluyen la desensibilización y el bloqueo no competitivo. Además, la activación prolongada parece inducir una inactivación duradera. Por lo tanto, cabe esperar que los agonistas de ACh pierdan eficacia cuando la administración sea crónica.
En los receptores nicotínicos en general y, especialmente en el receptor nicotínico alfa 7, la desensibilización limita la duración de la acción de un agonista aplicado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Hemos descubierto que ciertas (piridin-4-il)bencílamidas novedosas pueden incrementar la eficacia de agonistas en los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR). Los compuestos con este tipo de acción (denominados en lo sucesivo en la presente "moduladores alostéricos positivos") es probable que sean útiles para tratar afecciones asociadas con reducciones en la transmisión nicotínica. En un contexto terapéutico, tales compuestos podrían restaurar la comunicación interneuronal normal sin que ello afecte al perfil temporal de activación. Además, no se espera que los moduladores alostéricos positivos produzcan una inactivación duradera de los receptores como puede suceder con la aplicación prolongada de agonistas.
Los moduladores de nAChR positivos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades que producen deficiencias intelectuales, y afecciones y enfermedades inflamatorias en los que la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa.
La presente invención se refiere a (piridin-4-il)bencilamidas con propiedades de moduladores alostéricos positivos, en particular al aumentar la eficacia de agonistas en el receptor nicotínico alfa 7. La invención también se refiere a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención también se refiere al uso de estos derivados para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades que producen deficiencias intelectuales, y afecciones y enfermedadés inflamatorias en los que la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa. La invención también se refiere a estos derivados para su uso en el tratamiento y la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades que producen deficiencias intelectuales, y afecciones y enfermedades inflamatorias en los que la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero de este, donde n es 0, 1 o 2; X es fluoro o cloro; Y es o CH; Z es O o CH2¡ R1 es alquilo Ci-ß; alquilo Ci-e opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes halógenos; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)(alquilo C1-6); (alquiloxi Ci-6)(alquilo Ci-6); (trihaloalquiloxi C-uXalquilo C-i^); tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; fenilo; fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo Ci. 6 y alquiloxi C1-4; o un radical heterocíclico aromático monociclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o, cuando sea posible, con 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi d-4, cicloalquilo C3-6 y trifluorometilo; R2 y R3 son independientemente H, alquilo Ci-4 o trifluorometilo; o R2 y R3 se juntan para formar 1 ,2-etanodiilo o 1 ,3-propanodiilo; R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-6 o alquiloxi C1-4; o una sal de adición de ácido de este, o un solvato de este.
En una realización, R1 es alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; ciclopropilo sustituido con 1 , 2, 3 o 4 grupos metilo; (cicloalquil C3^)(alquilo Ci. 2); metoximetilo; fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y aminosulfonilo; o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo o bencisoxazolllo, cada uno sustituido o no con 1 , 2 o, cuando sea posible, 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferf-butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
En otra realización, R es alquilo C-i^; alquilo C -4 sustituido con 3 sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)(alquilo C1-2); metoximetilo; metoxietilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo; tetrahidropiranilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo y metoxi; o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o bencisoxazolilo, cada uno sustituido o no con 1, 2 o, cuando sea posible, 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terf-butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
En otra realización, R1 es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, tienilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o bencisoxazolilo, cada uno sustituido o no con 1 , 2 o, cuando sea posible, 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, isopropilo, ferf-butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
En otra realización, R2 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo.
En otra realización, R3 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo.
En otra realización, R4 es hidrógeno o metilo.
En otra realización, R5 es hidrógeno o metilo.
En otra realización, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferí-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-(ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, (ciclohexil)metilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometiloxazol-4-ilo o 2-metiloxazol-4-ilo.
En otra realización, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terf-butilo, 2,2,2-trifluoretilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-(ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometiloxazol-4-ilo o 2-metiloxazol-4-ilo.
En otra realización, R1 es isopropilo, ciclopropilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, 3-metil-4-isoxazolilo o 5-metilisoxazol-3-ilo.
En otra realización, R2 y R3 son metilo o trifluorometilo y tienen la configuración cis.
En otra realización, R2 y R3 son metilo y tienen la configuración trans.
En una realización preferida, el compuesto se elige entre N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-d¡metil-4-p¡rid¡nil)fenil]met¡l]-3-metil-4-¡soxazolcarboxam¡da, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-p¡rid¡nil)fenil]met¡l]-4-fluoro-2-metilbenzamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-pirid¡nil)fenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡l-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-3,3,3-trifluoropropanamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡nil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]ciclopropanoacetam¡da, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[3-[(2RI6S)-216-d¡metil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[3-[(2R,6S)-216-dirnetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2- fluorofenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-4-fluoro-2-metilbenzamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-morfolin¡l]-2-(2,6-dimet¡l-4-p¡r¡d¡nil)-3-fluorofenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡l-4-morfol¡nil]-2-(2,6-dimetil-4-p¡r¡d¡n¡l)-3-fluorofenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-3,3,3-trifluoropropanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(4-piridinil)fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(4-piridinil)fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2-metil-4-pir¡din¡l)fen¡l]met¡l]-5-met¡l-3-¡soxazolcarboxamida, N-[[5-[(3R,5S)-3,5-dimetN-1-piperidinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡nil]-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]metil]-4-fluoro-2-metilbenzamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(4-piridinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimet¡l-4-p¡ridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-4-metil-2-metilbenzamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-3,3,3-trifluoropropanamida, N-[[2-(2.6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]metil]ciclopropanoacetamida, 4-fluoro-2-metil-N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]benzamida, N-[[5-[(3R,5S)-3,5-bis(trifluorometil)-1-piperidinil]-2-(2,6-dimetil-4- piridinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[5-[(3R,5S)-3,5-bis(trifluorometil)-1-piperidinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-4-fluoro-4-metilbenzamida, N-[[5-[(3R,5S)-3,5-b¡s(tr¡fluorometil)-1-piper¡d¡n¡l]-2-(2,6-dimet¡l-4-p¡ridinil)fen¡l]met¡l]-5-metil-3-isoxazolcarboxam¡da, N-[[5-[(3R,5S)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)-1-piper¡din¡l]-2-(2,6-d¡metil-4-p¡r¡dinil)fen¡l]met¡l]c¡clopropanoacetamida, N-[[5-[(3Rl5S)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)-1-p¡per¡din¡l]-2-(2,6-d¡met¡l-4-pir¡dinil)fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[5-[(2RI6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-pirid¡n¡l)-3-fluorofenil]metil]-alfa-met¡lciclopropanoacetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimet¡l-4-p¡r¡dinil)-3-fluorofenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[2-(2,6-dimet¡l-4-p¡ridin¡l)-5-[3-(trifluoromet¡l)-1-piperidinil]fen¡l]met¡l]-3-met¡l-4-isoxazolcarboxam¡da, N-[[2-(2,6-dimetil-4-pir¡dinil)-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-4-fluoro-2-met¡lbenzam¡da, N-[[2-(2,6-dimet¡l-4-p¡ridinil)-5-[3-(tr¡fluorometil)-1-p¡perid¡n¡l]fenil]met¡l]-5-metil-3-¡soxazolcarboxam¡da, N-[[2-(2,6-dimet¡l-4-pirid¡nil)-5-[3-(tr¡fluorometil)-1 -piper¡dinil]fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[2-(2,6-d¡metil-4-pir¡d¡nil)-5-[3-(tr¡fluorometil)-1-piper¡dinil]fen¡l]met¡l]-2-met¡lpropanamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-alfa-metilciclopropanoacetamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[2-(2I6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-p¡perid¡n¡l]fen¡l]met¡l]-2-met¡lpropanam¡da, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(tnfluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-pipendinil]fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]ciclobutanoacetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-4,4,4-trifluorobutanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-morfol¡n¡l]-2-(2,6-dimet¡l-4-pir¡d¡nil)-3-fluorofenil]metil]-3-metilbutanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-3,3-dimetilbutanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3- fluorofenil]metil]ciclobutanocarboxam¡da, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofen¡l]metil]c¡clopropanocarboxamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimet¡l-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-pir¡d¡nil)-2-fluorofenil]metil]-3-metilbutanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-morfol¡nil]-3-fluoro-2-(2-met¡l-4-piridin¡l)fenil]met¡l]ciclopropanoacetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡nil]-3-fluoro-2-(2-metil-4-pir¡din¡l)fen¡l]met¡l]ciclopropanocarboxam¡da, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡nil]-3-fluoro-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]met¡l]-2-metilpropanam¡da, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-3-fluoro-2-(2-met¡l-4-pir¡din¡l)fen¡l]metil]-5-met¡l-3-isoxazolcarboxam¡da, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-3-fluoro-2-(2-metil-4-pir¡d¡nil)fenil]metil]-3-metil-4-¡soxazolcarboxam¡da, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡nil]-3-fluoro-2-(2-met¡l-4-p¡ridinil)fenil]met¡l]-3-metilbutanamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-morfolinil]-2-(2)6-dimetil-4-pir¡dinil)-3-fluorofenil]met¡l]tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-d¡metil-4-morfolinil]-2-(2-met¡l-4-p¡ridinil)fen¡l]met¡l]ciclopropanocarboxamida, N-[[6-(2,6-d¡met¡l-4-p¡r¡d¡n¡l)-2-fluoro-3-[(2R,6S)-tetrah¡dro-2,6-d¡metil-2H-p¡ran-4-¡l]fen¡l]metil]c¡clopropanoacetam¡da, N-[[6 2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil -2-metilpropanamida, N-[[6 2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil -5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[6- 2,6-dimet'il-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil 3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[6 2,6-dimetil-4-piridinN)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil ciclopropanoacetamida, N-[[6- 2,6-dimetil-4-pindinil)-2-fluoro-3-(tetrahidro-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)fenil]metil ciclobutanoacetamida, N-[[6- 2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-(tetrahidro-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)fenil]metil -2-metilpropanamida, N-[[6- 2,6-dimetil-4-pindinil)-2-fluoro-3-(tetrahidro-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)fenil]metil -5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[6- 2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-(tetrahidro-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)fenil]metil -3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[6- 2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R,6S)-tetrahidro-2,6-d¡met¡l-2H-piran-4-¡ l]fenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[6- 2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil ciclopropanoacetamida, N-[[6- 2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil ciclobutanoacetamida, N-[[6 2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4- morfolinil]fenil]metil]-3-metilbutanamida, N-[[2-(2,6-dimet¡l-4-p¡rid¡n¡l)-3-fluoro-5-[(2R)-2-(tr¡fluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[2-(2,6-d¡met¡l-4-pir¡d¡n¡l)-3-fluoro-5-[(2R)-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-morfolinil]fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2R)-2-(tnfluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-3-metilbutanamida, N-[[6-(2,6-dimetil-4-pirid'inil)-2-fluoro-3-[(2R,6S)-tetrah'idro-2,6-dimetil-2H-piran-4-il]fenil]metil]-3-metilbutanamida, N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-p¡rid¡n¡l)-3-fluoro-5-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2R)-2-(tnfluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil)-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, 1.7HCI, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(tnfluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-3-metil-4-isoxa2olcarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-fluorofen¡l]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡nil]-2-(2,6-dimetil-4-p¡rid¡n¡l)-4-fluorofen¡l]metil]c¡clopropanoacetamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-morfolinil]-2-(2,6-d¡met¡l-4-p¡r¡din¡l)-4-fluorofen¡l]met¡l]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-2-metilpropanam¡da, N-[[2-(2,6-d¡met¡l-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolin¡l]fenil]metil]c¡clobutanoacetam¡da, N-[[2-(2,6-dimetil-4-pirid¡nil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]ciclobutanoacetam¡da, N-[[2-(2,6-dimetil-4-p¡ridinil)-3-fluoro-5-(2-met¡l-4-morfolinil)fen¡l]metil]-3-met¡l-4-isoxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfol¡nil]fen¡l]met¡l]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-p¡rid¡n¡l)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(tr¡fluorometil)-4-morfol¡n¡l]fen¡l]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxam¡da, N-[[2-(2,6-d¡metil-4-piridin¡l)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfol¡nil)fen¡l]metil]-5-met¡l-3-¡soxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-p¡ridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfol¡nil)fen¡l]metil]-2-met¡lpropanamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-pirid¡n¡l)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluoromet¡l)-4- morfolinil]fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[2-(2,6-d¡metil-4-pir¡dinil)-3-fluoro-5-(2-met¡l-4-morfolinil)fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]-3-metilbutanamida, N-[[2-(2,6-d¡metil-4-pir¡d¡nil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(tr¡fluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-3-metilbutanamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2,5-difluorofenil]metil]ciclopropanocarboxamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2,5-difluorofenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-pindinil)-2,5-difluorofenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡n¡l]-6-(2,6-d¡met¡l-4-p¡r¡d¡n¡l)-2-fluorofenil]metil]-5,5,5-trifluoropentanamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]ciclobutanoacetamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dinriet¡l-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]ciclohexanocarboxamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]met¡l]-3-metox¡propanamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-3,3-dimetilbutanamida, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2- -fluorofenil]met¡l]ciclobutanocarboxamída, N-[[3-[(2R,6S)-2,6-d¡metil-4-morfol¡n¡l]-6-(2,6-d¡metil-4-pir¡d¡nil)-2-fluorofenil]metil]-alfa-metilc¡clopropanoacetamida, 4,6-d¡cloro-N-[[3-[(2R16S)-2,6-d¡metil-4-morfolinil]-6-(2,6-d¡metil-4-piridinil)-2-fluorofenil]met¡l]-3-p¡ridincarboxam¡da, 3-cloro-N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡nil]-6-(2,6-d¡metil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-2-fluorobenzamida, N-[[6-(2,6-dimet¡l-4-p¡ridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluoromet¡l)-4-morfolinil]fenil]metil]-5-met¡l-3-¡soxazolcarboxamida, N-[[6-(2,6-d¡metil-4-pir¡d¡nil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluoromet¡l)-4-morfol¡n¡l]fenil]metil]-3-metilbutanamida, N-[[6-(2,6-d¡met¡l-4-p¡r¡din¡l)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fen¡l]met¡l]ciclopropanocarboxam¡da, N-[[6-(2,6-dimet¡l-4-p¡rid¡nil)-2-fluoro-e-[(2S)-2-(trifluoromet¡l)-4-morfolinil]fenil]metil]ciclobutanoacetam¡da, N-[[3-cloro-5-[(2R,6S)-2,6-dimet¡l-4-morfolinil]-2-(2,6-d¡metil-4- p¡rid¡nil)fenil]metil]-2-met¡lpropanam¡da, N-[[3-cloro-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡n¡l]-2-(2,6-dimetil-4-piridin¡l)fenil]metil]ciclopropanoacetamida, N-[[3-cloro-5-[(2R,6S)-2,6-d¡metil-4-morfol¡nil]-2-(2,6-d¡metil-4-p¡r¡dinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida, N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfol¡n¡l]-5-(2,6-d¡met¡l-4-pir¡dinil)fenil]met¡l]ciclopropanoacetamida, N-[[2-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-morfol¡nil]-5-(2,6-d¡met¡l-4-pir¡d¡nil)fenil]metil]-5-metil-3-¡soxazolcarboxam¡da, N-[[2-[(2R,6S)-2,6-d¡met¡l-4-morfol¡nil]-5-(2,6-dimet¡l-4-pir¡din¡l)fenil]metil]-2-metilpropanamida, N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimet¡l-4-morfol¡nil]-5-(2,6-dimetil-4-p¡ridin¡l)fenil]metil]-4-fluoro-2-metilbenzam¡da, N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimet¡l-4-morfol¡nil]-5-(2,6-dimetil-4-p¡ridin¡l)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida, N-[[2-(2,6-dimet¡l-4-piridin¡l)-5-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l)fen¡l]metil]-2-metilpropanamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-pindin¡l)-5-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l)fenil]metil]c¡clopropanoacetamida, N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridin¡l)-5-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)fenil]met¡l]c¡clopropanocarboxamida, 2-met¡l-N-[[2-(2-metil-4-piridin¡l)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]propanamida, N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolin¡l)fen¡l]met¡l]ciclopropanoacetam¡da, 5-metil-N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-3-isoxazolcarboxamida, 3-met¡l-N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfol¡nil)fenil]met¡l]-4-isoxazolcarboxamida.
Un compuesto particular es la /V-[[5-[(2ft,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimet¡l-4-p¡r¡d¡nil)fenil]met¡l]-2-metilpropanam¡da.
Se considera que todas las posibles combinaciones de la realizaciones interesantes indicadas anteriormente quedan incluidas en el alcance de esta invención.
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.
El término "halo" o "halógeno", como grupo o parte de un grupo, es genérico para fluoro, cloro, bromo o yodo, al menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto.
La expresión "alquilo C1-8", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+i donde n es un número comprendido entre 1 y 8. Los grupos alquilo Ci-8 comprenden de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, aún más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, y pueden estar sustituidos tal como se indica la presente. Cuando se utiliza en la presente un subíndice después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener. Asi pues, por ejemplo, el alquilo Ci-8 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con de 1 a 8 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo y sus isómeros (p. ej., n-butilo, isobutilo y ferf-butilo), pentilo, hexilo, heptilo, octilo y sus isómeros.
La expresión "alquilo CiV, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+i donde n es un número comprendido entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. El alquilo C-1.4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con de 1 a 4 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo y sus isómeros, p. ej., n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terí-butilo.
La expresión "alquiloxi C1-6", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es alquilo C1-6. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiloxi adecuados incluyen metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, ferf-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi.
La expresión "alquiloxi CiV, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical de fórmula -ORb donde Rb es alquilo C1-4. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiloxi C -4 adecuados incluyen metiloxi (conocido también como metoxi), etiloxi (conocido también como etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y terf-butiloxi.
La expresión "haloalquiloxi C1-4", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical alquiloxi C -4 en el que dicho radical alquiloxi C1-4 está sustituido además con 1 , 2 o 3 átomos halógenos. Los ejemplos no limitantes de radicales haloalquiloxi Ci-4 adecuados incluyen trifluorometiloxi, trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi y trifluorobutiloxi.
La expresión "cicloalquilo C$¿', sola o combinada, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo C3-6 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresión "compuesto de fórmula (I)" incluya las sales de adición, los solvatos y los estereoisómeros de este.
Las expresiones "estereoisómeros" o "formas estereoquimicamente isométricas" se utilizan de forma indistinta anteriormente y en lo sucesivo en la presente.
La invención incluye todos los estereoisómeros del compuesto de fórmula (I) ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares el uno del otro no superponibles. Una mezcla 1 : 1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Por lo tanto, la invención incluye los enantiómeros, diastereómeros, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisómeros específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, incluso más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aún más preferentemente menos de 1 % de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isómero (S)¡ cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como c/'s, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isómero trans.
Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de adición de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Se considera que las sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables como las mencionadas anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprenden las formas salinas de adición de ácidos y bases atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) sean capaces de formar. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma básica con un ácido del tipo adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como haluros de hidrógeno, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succinico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos similares. Y a la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir tratándolas con una base adecuada en la forma básica libre.
El término "solvatos" se refiere a hidratos y alcoholatos que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) así como también las sales de estos puedan formar.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generan de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service, utilizando el software de nomenclatura de Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Name product, versión 10.01 ; Build 15494, 1 de diciembre de 2006).
Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, aunque no se indiquen de forma explícita en la fórmula anterior, queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Preparación de los compuestos Dependiendo de la posición del grupo acilaminometileno en el resto fenilo y de que Y represente N o CH, se pueden diferenciar 3 subgrupos de fórmula (la), (Ib) y (le), cada uno de los cuales tiene su propia metodología sintética.
Los compuestos de fórmula (la) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula R1-C02H (III) donde R1 es como se ha definido en la fórmula (I), en presencia de un reactivo de acoplamiento amídico adecuado, tal como HBTU, una base adecuada, tal como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DCM , y a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción de acilación de (II) se puede llevar a cabo con un anhídrido simétrico o asimétrico, o un haluro de acilo de ácido carboxílico (III).
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (I), con un reactivo reductor adecuado, tal como hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como el níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como amoniaco 7 M en metanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) (V) donde R2, R3, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (I), y Hal1 es un átomo halógeno tal como yodo, bromo o cloro, con un compuesto de fórmula (VI) (VI) donde R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, con una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un disolvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano y etanol/agua (1 :1 ) y a una temperatura adecuada, tal como 120 °C en un tubo sellado, en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) (VII) donde Hal1 y Xn son como se han definido en la fórmula (V), y Hal2 es una átomo halógeno tal como flúor, con un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) donde R2, R3 y Z son como se han definido en la fórmula (I), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) (IX) donde 2, R3, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (V) con una base adecuada tal como tetrametilpiperidida de litio y un halógeno (Hal tal como yodo, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como -78 °C, y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) (X) donde Xn es como se ha definido en la fórmula (IX) y Hal3 es un átomo halógeno, tal como bromo, con un compuesto de fórmula (VIII), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3 o el catalizador de Nolan [478980-01-7], un ligando adecuado, tal como Xantphos, y una base adecuada, tal como te/t-butanolato de sodio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o monoglima, a una temperatura adecuada, tal como 120 °C, en un tubo sellado y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) (XI) donde R4, R5 y Xn son como se han definido en la fórmula (I), y Hal4 es un átomo halógeno, tal como cloro o bromo, con un compuesto de fórmula (VIII), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3 o el catalizador de Nolan [478980-01-7], un ligando adecuado, tal como Xantphos, y una base adecuada, tal como terf-butanolato de sodio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o monoglima, a una temperatura adecuada, tal como 120 °C, en un tubo sellado y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) (XII) donde Hal son como se han definido en la fórmula (XI), y Hal5 es una átomo halógeno, tal como bromo o yodo, con un compuesto de fórmula (VI), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, con una base adecuada, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano o dimetoxietanol y agua, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, en un tubo sellado y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) (XIII) donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (I), y Hal6 es un átomo halógeno, tal como bromo, con una sal de cianuro adecuada, tal como cianuro de zinc, en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, y en presencia de un ligando adecuado, tal como trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, y a una temperatura adecuada, tal como 150 °C, en un tubo sellado y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) (XIV) donde R4, R! Hal6 son como se han definido en la fórmula (XIII), y Hal7 es un átomo halógeno, tal como bromo, con un compuesto de fórmula (VIII), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3, un ligando adecuado, tal como Xantphos, y una base adecuada, tal como tert-butanolato de sodio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como 120 °C, en un tubo sellado y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) (XV) donde Xn, Hal6 y Hal7 son como se han definido en la fórmula (XIV), y Hal8 es un átomo halógeno, tal como yodo, en un compuesto de fórmula (VI), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano, y a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, en un tubo sellado y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ib) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI), (XVI) donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (Ib), con un compuesto de fórmula (III), en presencia de un reactivo de acoplamiento amidico adecuado, tal como HBTU, una base adecuada, tal como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DCM , y a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción de acilación de (XVI) se puede llevar a cabo con un anhídrido simétrico o asimétrico, o un haluro de acilo de ácido carboxílico (III).
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII), (XVII) donde R2, R3, R4, R5, Z y X„ son como se han definido en la fórmula (Ib), con un reactivo reductor adecuado, tal como hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como amoniaco 7 M en metanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII), (XVIII) donde R2, R3, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (Ib), y Hal9 es una átomo halógeno, tal como cloro, con un compuesto de fórmula (VI), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4 o PdCI2(dppf), con una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de dioxano, etanol y agua, o acetonitrilo, a una temperatura adecuada, tal como 130 °C, en un tubo sellado y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX), donde Hal y Xn son como se han definido en la fórmula (XVIII), y Hal10 es un átomo halógeno, tal como bromo, con un compuesto de fórmula (VIII), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3, en presencia de un ligando adecuado, tal como Xantphos, con una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 145 °C, en un tubo sellado y en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (le) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX), (XX) donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III) R1-C02H (III) donde R1 es como se ha definido en la fórmula (I), en presencia de un reactivo de acoplamiento amídico adecuado, tal como HBTU, una base adecuada, tal como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DCM , y a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción de acilación de (XX) se puede llevar a cabo con un anhídrido simétrico o asimétrico, o un haluro de acilo de ácido carboxílico (III).
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXI), (XXI) donde R2, R3, R4, R5, Z y X„ son como se han definido en la fórmula (I), con un reactivo reductor adecuado, tal como hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como platino en carbón, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como 50 °C.
Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII), (XXII) donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se han definido en la fórmula (I), con un reactivo reductor adecuado, tal como hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como el níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como amoniaco 7 M en metanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII), (XXIII) donde R2, R3 y Z son como se han definido en la fórmula (I), y R6 es alquilo C1-6 o ambos R6 forman juntos un alcanodiilo C2-8, con un compuesto de fórmula (XI), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, con una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV), (XXIV) donde R2, R3 y Z son como se han definido en la fórmula (I), con un derivado de boro adecuado, tal como bis(pinacolato)diboro, en presencia de un catalizador adecuado, tal como PdCI2(dppf), en presencia de un ligando adecuado, tal como dppf, con una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano, a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, en una atmósfera inerte adecuada, tal como una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (XXIV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV), (XXV) donde R2, R3 y Z son como se han definido en la fórmula (I), con una base adecuada, tal como LDA, y con un agente sulfonilante adecuado, tal como fluoruro de perfluorobutanosulfonilo, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como -78 °C, en una atmósfera inerte adecuada, tal como un atmósfera de nitrógeno.
Farmacología Los compuestos de la presente invención han resultado ser moduladores alostéricos positivos del receptor nicotínico alfa 7. El receptor nicotínico alfa 7 (nAChR alfa 7) pertenece a la superfamilia de canales iónicos activados por ligando ionotrópicos de tipo cys-loop, que incluye las familias de los receptores 5-HT3, GABAA y glicina. Este receptor es activado por la acetilcolina y la colina, su producto de descomposición, y una característica principal del nAChR alfa 7 es su rápida desensibilización en presencia constante de agonista. Es el segundo subtipo de receptor nicotínico más abundante en el cerebro y es un regulador importante de la liberación de muchos neurotransmisores. Tiene una distribución discreta en varias estructuras cerebrales relevantes para procesos cognitivos y relacionados con la atención, tales como el hipocampo y la corteza prefrontal, y se ha asociado con varios trastornos psiquiátricos y neurológicos en seres humanos. También participa en la vía inflamatoria colinérgica.
Las pruebas genéticas de su asociación con la esquizofrenia se observan en forma de enlace fuerte entre un marcador de la esquizofrenia (deficiencias en la estimulación sensorial) y el locus de alfa 7 en 15q13-14, y polimorfismos en la región promotora central del gen alfa 7.
Las pruebas patológicas apuntan a una pérdida de ¡nmunorreactividad de alfa 7 y a la unión a a-bungarotoxina (Btx) en el hipocampo, la corteza cingulada y frontal de cerebros esquizofrénicos, en la enfermedad de Parkinson y Alzheimer, y en el núcleo paraventricular y el nucleus reuniens en el autismo.
Las pruebas farmacológicas, tales como los hábitos de tabaquismo marcados de los esquizofrénicos en comparación con los hábitos normales, se ha interpretado como un intento por parte de los pacientes de automedicarse para compensar las deficiencias en la transmisión nicotinérgica de alfa 7. La normalización transitoria de deficiencias en la estimulación sensorial (inhibición prepulso, IPP), tanto en modelos en animales como en seres humanos tras la administración de nicotina, y la restauración temporal de la estimulación sensorial en los esquizofrénicos, cuando la actividad colinérgica prosencefálica es baja (p. ej., etapa 2 del sueño), se han interpretado como el resultado de la activación transitoria del receptor nicotínico alfa 7 seguida de desensibilización.
Por lo tanto, existe una razón de peso para suponer que la activación del nAChR alfa 7 ejercerá efectos terapéuticamente beneficiosos para numerosos trastornos del SNC (psiquiátricos y neurológicos).
Como ya se me ha mencionado, el nAChR alfa 7 se desensibiliza rápidamente en presencia constante del transmisor natural acetilcolina así como también de ligandos exógenos tales como la nicotina. En el estado de desensibilizado, el receptor permanece unido al ligando pero funcionalmente inactivo. Esto no supone un gran problema para los transmisores naturales, tales como la acetilcolina y la colina, ya que estas son sustancias para mecanismos de descomposición (acetilcolina-esterasa) y eliminación (transportador de colina) muy potentes. Estos mecanismos de descomposición/eliminación de los transmisores es muy probable que mantengan el balance entre los nAChR alfa 7 activables y desensibilizados en un rango fisiológicamente útil. Sin embargo, se considera que los agonistas sintéticos, que no son sustratos para los mecanismos de descomposición y eliminación naturales, presentan una tendencia potencial a la sobreestimulación y también a desestabilizar el equilibrio de la población de nAChR alfa 7 hacia un estado permanentemente desensibilizado, lo cual no es deseable en trastornos asociados con deficiencias en la expresión o función de nAChR alfa 7. Los agonistas por su naturaleza deben actuar sobre el hueco de unión de Ach que está muy conservado entre los diferentes subtipos de receptores nicotínicos, lo cual hace que exista la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas debidas a la activación no específica de otros subtipos de receptores nicotínicos. Por lo tanto, para evitar estos problemas potenciales, una estrategia terapéutica alternativa al agonismo de alfa 7 consiste en incrementar la sensibilidad a los agonistas naturales con un modulador alostérico positivo (MAP). Un MAP se define como un agente que se une a un sitio diferente del sitio de unión del agonista y, por lo tanto, no se espera que tenga propiedades agonistas o de desensibilización, sino que incremente la sensibilidad del nAChR alfa 7 al transmisor natural. El valor de esta estrategia es aquel correspondiente, para una cantidad dada de transmisor, a la magnitud del incremento de la respuesta de nAChR alfa 7 en presencia del MAP respecto al nivel de transmisión posible en su ausencia. Además, los MAP también pueden incrementar la potencia del transmisor natural. Así pues, para trastornos en los que existe un déficit de la proteína nAChR alfa 7, el incremento inducido por MAP de la transmisión nicotinérgica de alfa 7 puede ser beneficioso. Debido a que AMP depende de la presencia del transmisor natural, la posibilidad de que se produzca una sobreestimulación está limitada por los mecanismos de descomposición/eliminación del transmisor natural.
Los compuestos de la presente invención se clasifican como de tipo 1-4, en función de sus propiedades cinéticas cualitativas, determinadas mediante lecturas de whole-cell voltage-clamp (fijación del voltaje en células completas). Esta clasificación se basa en el efecto de un compuesto MAP de alfa 7, como los descritos en la presente, sobre la señal obtenida mediante una aplicación de agonista. En particular, dicho agonista es la colina en una concentración de 1 mM. En un contexto experimental preferido, dicho compuesto MAP de alfa 7 y la colina se aplican de forma simultánea a la célula, tal como se describe más adelante en la presente. La desensibilización se define como el cierre del receptor una vez activado durante la aplicación del agonista, observado en mediciones electrofisiológicas de whole-cell patch-clamp (fijación de membranas en células completas) como la reducción de la corriente externa tras la activación inicial por parte del agonista.
La definición de los tipos 1 -4 de MAP se describe a continuación en la presente: Tipo 0 compuestos que provocan una modificación mínima de la magnitud del efecto de la corriente estimulada por la colina 1 mM.
Tipo 1 compuestos que incrementan la magnitud del efecto de la corriente estimulada por la colina 1 mM pero que provocan una modificación mínima de la cinética del receptor. En particular, la tasa y el grado de desensibilización y de desactivación del receptor estimulados por el agonista no se ven afectados. Por lo tanto, la respuesta modulada por el compuesto a la colina 1 mM, es similar a un ajuste lineal de la respuesta a la colina 1 mM en ausencia del compuesto MAP de alfa 7.
Tipo 2 compuestos que incrementan la magnitud del efecto de la corriente estimulada por la colina 1 mM, y que además reducen la tasa y/o el grado de desensibilización. La desactivación del receptor normalmente no se ve afectada.
Tipo 3 compuestos que incrementan la magnitud del efecto de la corriente estimulada por la colina 1 mM. Cuando se evalúan en concentraciones más elevadas de hasta 10 µ?, inhiben la desensibilización por completo, en particular una aplicación de colina 1 mM de 250 milisegundos. La desactivación del receptor puede ralentizarse.
Tipo 4 compuestos que permiten una desensibilización inicial del receptor seguida de una reapertura del receptor durante la aplicación del agonista. En concentraciones de baja potencia el compuesto MAP alfa 7, la activación inducida por el agonista, que va seguida de la desensibilización, se puede seguir separando de la reapertura inducida por el compuesto como un máximo de corriente interior inicial. En concentraciones de mayor potencia del compuesto MAP alfa 7, la reapertura se produce más rápido que el cierre debido a la desensibilización de modo que el máximo de corriente inicial desaparece.
Se consideró que un compuesto tenia una actividad similar a MAP interesante cuando la potenciación de la corriente máxima era de al menos un 200% en comparación con la respuesta a la colina de control (= 100%). Tales compuestos se clasifican como pertenecientes a un tipo de MAP particular en la Parte experimental. Los compuestos que no cumplían este requisito no se clasifican como pertenecientes a un tipo de MAP particular.
Varios compuestos de acuerdo con la invención puede que sean activos en la prueba de potenciales evocados auditivos. La cepa de ratón endogámica DBA 2 utilizada en esta prueba muestra deficiencias en el procesamiento sensorial similares a las de los pacientes con esquizofrenia que también están correlacionadas con la reducción de los receptores nicotínico los alfa 7 en el hipocampo. Se ha demostrado que el ratón DBA/2 es un modelo útil de deficiencias en el procesamiento sensorial similares a las de la esquizofrenia. Los estudios de los efectos de la nicotina sobre el procesamiento sensorial predijeron los resultados en el ratón DBA/2 y los estudios con el agonista de alfa 7 selectivo GTS-21 en los ratones DBA 2 predijeron los efectos en humanos. Este modelo de capacidad de estimulación sensorial tiene por lo tanto una relevancia trad.uccional elevada.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar métodos de tratamiento que incluyen administrar un modulador alostérico positivo como la única sustancia activa, para modular así la actividad de agonistas de receptores nicotínicos endógenos, tales como la acetilcolina o colina, o administrar un modulador alostérico positivo junto con un agonista de receptores nicotínicos. En una forma particular de este aspecto de la invención, el método de tratamiento comprende el tratamiento con un modulador alostérico positivo del receptor nicotínico alfa 7, tal como se describe en la presente, y un agonista o agonista parcial del receptor nicotínico alfa 7. Los ejemplos de compuestos adecuados con actividad agonista del receptor nicotínico alfa 7 incluyen: - éster 4-bromofenílico del ácido 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilílico, monoclorhidrato (SSR18071 1A); - (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidin]-2'-ona; - diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]anabaseína (GTS-21); - [clorhidrato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987; - nicotina; - vareniclina; - MEM3454; - AZD-0328; - MEM63908; - (+)-/V-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[o]furan-2-carboxamida; - A-582941 ; - AR-R17779; - TC-1698; - PHA-709829; - tropisetrón; - WAY-317538; - EVP-6124; y - TC-5619.
En particular, los ejemplos de compuestos adecuados con actividad agonista del receptor nicotinico cc7 incluyen el éster 4-bromofenílico del ácido 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonane-4-carboxílico, monoclorhidrato (SSR180711A) ; (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidin]-2'-ona; diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]anabaseína (GTS-21); [clorhidrato de /V-[(3fl)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vareniclina; MEM3454; AZD-0328; y MEM63908.
Los moduladores de nAChR positivos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos que producen deficiencias intelectuales, o afecciones o enfermedades en las que la modulación de la actividad del receptor nicotinico alfa 7 es beneficiosa. Un aspecto particular del método de la invención es un método para tratar problemas de aprendizaje, deficiencias cognitivas, déficit de atención o pérdida de memoria. Se espera que la modulación del receptor nicotinico alfa 7 sea beneficiosa en muchas enfermedades incluidas la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manías, depresión maniaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Tourette, traumatismo cerebral u otros trastornos neurológicos, degenerativos o psiquiátricos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas incluidos el síndrome de desfase horario, la adicción a la nicotina y el dolor.
Los compuestos también pueden tener uso terapéutico como medicamentos antiinflamatorios ya que la subunidad alfa 7 de los receptores de la acetilcolina es esencial para inhibir la síntesis de citocinas por parte de la vía inflamatoria colinérgica. Los ejemplos de patologías que se pueden tratar con los compuestos son endotoxemia, shock endotóxico, sepsis, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis, urticaria, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad biliar inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleo posoperatorio, pancreatitis, paro cardíaco, lesión pulmonar aguda y rechazo del injerto.
Los compuestos de la invención pueden tener uso terapéutico en las siguientes patologías como la cognición en la esquizofrenia, la cognición en la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, colitis ulcerativa, pancreatitis, artritis, sepsis, íleo posoperatorio y lesión pulmonar aguda.
En vista de las propiedades farmacológicas descritas anteriormente, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos, sus sales de adicción farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas estereoquímicamente isoméricas se pueden utilizar como medicamento. En particular, los presentes compuestos se pueden utilizar para elaborar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades que producen deficiencias intelectuales, o afecciones o enfermedades en las que la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para su uso en el tratamiento la profilaxis, en particular el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos que producen deficiencias intelectuales, o afecciones o enfermedades en las que la modulación del receptor nicotínico al es beneficiosa.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para su uso en el tratamiento la profilaxis, en particular el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos que producen deficiencias intelectuales, o enfermedades inflamatorias.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para tratar o prevenir, en particular . para tratar, dichas enfermedades o afecciones.
En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), se proporciona un método para tratar o prevenir que los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, padezcan enfermedades en las que la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa, tales como la esquizofrenia, manías y depresión maníaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, problemas de aprendizaje, deficiencias cognitivas, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral, síndrome de desfase horario, adicción a la nicotina y dolor. Tales métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una forma estereoquímicamente isomérica de este, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de este, a animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los MAP de la presente invención es la cantidad suficiente para modular la actividad del receptor nicotínico alfa 7, y que esta cantidad varía, Inter alia, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y el estado de salud del paciente. Por lo general, la cantidad de MAP que se haya de administrar como agente terapéutico para tratar enfermedades en las que la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa, tales como la esquizofrenia, manías y depresión maniaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, problemas de aprendizaje, deficiencias cognitivas, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral, síndrome de desfase horario, adicción a la nicotina y dolor, será determinada en cada caso por el médico responsable.
En general, una dosis adecuada es aquella que dé como resultado una concentración del MAP en el sitio de tratamiento comprendida en el rango de entre 0.5 nM y 200 µ?, y más habitualmente entre 5 nM y 50 µ?. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, es probable que a un paciente que necesite tratamiento se le administren dosis comprendidas entre 0.01 mg/kg y 2.50 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0.1 mg/kg y 0.50 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, denominado también principio activo en la presente, que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará, por supuesto, dependiendo del compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado de salud del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se esté tratando. Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen comprendido entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la admisión. Tal como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer fácilmente.
Composiciones farmacéuticas La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa, tales como la esquizofrenia, manías y depresión maníaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, problemas de aprendizaje, deficiencias cognitivas, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkínson, enfermedad de Huntíngton, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral, síndrome de desfase horario, adicción a la nicotina y dolor. Tales composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de que ha de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ha de ser perjudicial para los receptores.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, utilizando métodos como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18.a ed., Mack Publishing Company, 1990, remítase especialmente a la Parte 8: Preparados farmacéuticos y su elaboración). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal de adición, como principio activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Esas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para la administración sistémica tal como la administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica tal como por inhalación, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, licores, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes integrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en su mayor parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución glucosada o una mezcla de solución glucosada y salina. También se puede preparar expresiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en porciones minoritarias, sin que dichos aditivos provoquen ningún efecto perjudicial para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual o como una pomada.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a su fácil administración y a la uniformidad de la dosis. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la descripción de las reivindicaciones en la presente, se refieren a unidades físicas discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos y ranurados), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharas pequeñas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de estos.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente particular, asi como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir e incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la valuación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá entre un 0.05 y un 99% en peso, preferentemente entre un 0.1 y un 70% en peso, más preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del principio activo, y entre un 1 y un 99.95% en peso, preferentemente entre un 30 y un 99.9% en peso, más preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamífero y el modo particular de administración. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos la presente invención pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis solitaria preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis solitaria más preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria incluso más preferida es aquella comprendida entre 1 mg de aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero preferentemente 1 o 2 veces al día, de modo que la dosis total para un adulto de 70 kg está comprendida en el rango de 0.001 y aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso del sujeto por administración. Una dosis preferida es aquella comprendida entre 0.01 y aproximadamente 1.5 mg por kg de peso del sujeto por administración, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses y, en algunos casos, años. Sin embargo, se sobreentenderá que el nivel posológico específico para cualquier paciente particular dependerá de varios factores incluidos la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que esté siendo tratado; el tiempo y la vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que hayan sido administrados previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando, como bien sabrán los expertos en la técnica.
Una dosis típica puede ser aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 100 mg, o entre 1 mg y aproximadamente 300 mg tomados una vez al día o varias veces al día, o una cápsula o un comprimido de liberación lenta tomado una vez al día y que contenga un contenido proporcionalmente superior de principio activo. El efecto de liberación lenta se puede obtener con materiales capsulares que se disuelven a valores de pH diferentes, con cápsulas que se liberan lentamente por acción de la presión osmótica, o mediante cualquier otro método conocido de liberación controlada.
Puede ser necesario emplear dosis que no estén comprendidas en estos rangos en algunos casos como será evidente para los expertos en la técnica. Además, cabe destacar que el médico o profesional sanitario responsable del tratamiento sabrá cómo y cuándo comenzar, interrumpir, ajustar o finalizar la terapia teniendo en cuenta la respuesta del paciente individual.
Los presentes compuestos se pueden utilizar para la administración sistémica tal como la administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica tal como por inhalación, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similar. Los compuestos se administran preferentemente por vía oral. La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir e incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la valuación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también se pueden utilizar combinados con otros agonistas de receptores nicotínicos al, tales como, por ejemplo, el éster 4-bromofenílico del ácido 1 ,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano-4-carboxílico, monoclorhidrato (SSR18071 1A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidin]-2'-ona; diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]anabaseína (GTS-21 ); [clorhidrato de /V-[(3f?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vareniclina; MEM3454; AZD-0328; MEM63908; (+)-/V-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b]furan-2-carboxamida; A-582941 ; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; tropisetrón; WAY-317538; EVP-6124; y TC-5619.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un agonista de receptores nicotínicos alfa 7. Dicha combinación se puede utilizar como medicamento. La presente invención se refiere además a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y (b) un agonista de receptores nicotínicos alfa 7, como un preparado combinado para el uso simultáneo, individual o secuencial en el tratamiento de enfermedades en las que la modulación del receptor nicotinico alfa 7 es beneficioso. Los diferentes fármacos se pueden combinar en un único preparado junto con portadores farmacéuticamente aceptables.
Parte experimental En los siguientes Ejemplos se ilustran diversos métodos para preparar los compuestos de esta invención. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.
En lo sucesivo y anteriormente en la presente, el término "min" se refiere a minutos; "MeOH" se refiere a metanol; "EtOH" se refiere a etanol; "Et20" se refiere a éter dietílico; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "NH4OAc" se refiere a acetato de amonio; "HBTU" se refiere a hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',/\/-tetrametiluronio; "DI PEA" se refiere a diisopropiletilamina; "LDA" se refiere a diisopropilamina de litio; "DCM" se refiere a diclorometano; "VCD" se refiere a dicroismo circular vibracional.
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor monomodal: Reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB) o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren el alcance de la presente invención, pero sin limitarla.
A. Preparación de los Intermedios 5-cloro-2-(2.6-dimetil-4-piridinil)benzonitrilo (Intermedio 1) (Intermedio 1 ) Se agitó una mezcla de 2-bromo-5-cloroberizonitriló (10.03 g, 46.33 mmol), éster pinacólico del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico ([325142-95-8], 16.20 g, 69.50 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (3.21 g, 2.78 mmol), 1 ,4-dioxano (50 mL) y carbonato de sodio (14.73 g, 139.00 mmol) en agua (50 ml_) y se calentó en atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con CH2CI2 y agua, y se separaron las capas. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 98/2 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 8.73 g (77%) del Intermedio 1 , tras secar durante la noche al vacio a 50 °C. 5-r(2f?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinill-2-(2.6-dimetil-4-pirídiniDbenzonitrilo (Intermedio 2) (Intermedio 2) Una mezcla del Intermedio 1 (2.64 g, 10.88 mmol), c/s-2,6-dimetilmorfolina (1.35 mL, 10.88 mmol), terf-butóxido de sodio (1.57 g, 16.33 mmol) y tolueno anhidro (15 mL) se introdujo en un tubo de presión, y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron Xantphos [161265-03-8] (378 mg, 0.65 mmol) y Pd2(dba)3 (199 mg, 0.22 mmol), y la mezcla se desgasificó además durante 5 min. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 99/1 de DCM/MeOH), para obtener 2.69 g del Intermedio 2 (77%) como un sólido blanco tras secar en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. 5-r(2f?.6S)-2,6-dimetil-4-morfolinill-2-(2,6-dimetil-4-piridiniObencenometanamina (Intermedio 3) (Intermedio 3) El Intermedio 2 (3.26 g, 10.14 mmol) se añadió a una suspensión de níquel Raney (1 g) en una solución de amoniaco 7 N en MeOH (200 mL). La mezcla de reacción se agitó a 14 °C en atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbieron 2 equivalentes de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración en diatomita. El disolvente se evaporó para obtener el Intermedio 3 cuantitativamente. El Intermedio 3 se utilizó sin purificación adicional. 3,5-bis(trifluorometil)piperidina (Intermedio 4) (Intermedio 4) Se añadieron 3,5-bis(trifluorometil)piridina [20857-47-0] (10 g, 46.49 mmol) y HCI 6 N en isopropanol (7.75 mL, 46.49 mmol) a una suspensión de Pt en carbón al 5% (1 g) en EtOH (150 mL). ). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbieron 3 equivalentes de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración en diatomita. El disolvente se evaporó para obtener el Intermedio 4 cuantitativamente como una mezcla 50:50 de los isómeros cis y trans. El Intermedio 4 se utilizó sin purificación adicional.
TABLA 1 Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con procedimientos empleados para el Intermedio 3 (a partir del Intermedio 1 través del Intermedio 2): TABLA 2 Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con los procedimientos empleados para el Intermedio 3 (a partir de 2-bromo-5-clorobenzonitrilo): 2-bromo-5-(4-morfolinil)benzonitrilo (Intermedio 10) (Intermedio 10) Se agitó una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (10 g, 50 mmol), morfolina (4.37 mL, 50 mmol) y carbonato de potasio (6.91 g, 50 mmol) en DMSO (100 mL) a 100 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y se agitó durante 1 h. El precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de 50/50 a 100/0 de DCM/heptano). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 4.1 g (30%) del Intermedio 10, tras secar durante la noche al vacío a 50 °C. 2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)benzonitrilo (Intermedio 1 1 ) (Intermedio 11 ) Se desgasificó una mezcla del Intermedio 10 (4.1 g, 15.35 mmol), el éster pinacólico del ácido 2-metilpiridin-4-borónico ([660867-80-1 ], 3.70 g, 16.88 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.88 g, 0.77 mmol), 1 ,4-dioxano (50 mL) y carbonato de sodio (3.58 g, 33.67 mmol) disuelta en agua (20 mL) y EtOH (30 mL), y el recipiente se cerró. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó. Se añadió DCM al residuo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 99/1 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 3.7 g (86%) del Intermedio 11 , tras secar durante la noche al vacío a 50 °C. 2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)bencenometanamina (Intermedio 12) (Intermedio 12) El Intermedio 12 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 11 en vez del Intermedio 2. 3-f(2f?.6S)-2,6-dimetil-4-morfolinill-5-fluorobenzonitrilo (Intermedio 13) (Intermedio 13) Una mezcla de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (55.56 g, 277.80 mmol), c s-2,6-dimet¡lmorfolina (34.40 mL, 277.80 mmol), terf-butóxido de sodio (40.05 g, 416.70 mmol) y tolueno anhidro (300 mL) se introdujo en un tubo de presión, y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron Xantphos [161265-03-8] (9.64 g, 16.67 mmol) y Pd2(dba)3 (5.09 g, 5.55 mmol), y la mezcla se desgasificó además durante 5 min. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 99/1 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se evaporaron. El residuo se lavó con Et2O y se filtró para obtener 33 g del Intermedio 13 (51%) como un sólido blanco tras secar en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. 5-f(2 6S)-2.6-dimetil-4-morfolinin-3-fluoro-2-vodo-benzonitrilo (Intermedio 14) (Intermedio 14) Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (18.82 mL, 110.58 mmol) en THF (1 L) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió n-butillitio (2.5 M en hexanos, 44.23 mL, 110.58 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C. La solución resultante se enfrió hasta -78 °C y se añadió una solución del Intermedio 13 (29.44 g, 100.53 mmol) disuelto en THF (200 mL) gota a gota en 20 min. La solución de color amarillo oscuro se agitó a -78 °C durante 30 min antes de añadir una solución de yodo (30.62 g, 120.64 mmol) disuelto en THF (250 mL) gota a gota en 15 min. La mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C antes de dejarla calentar hasta temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 1 h. La reacción se detuvo con NH4CI acuoso. La mezcla se diluyó con agua y Et20, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron de nuevo con Na2S203 acuoso y se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se lavó con DCM caliente y se filtró para obtener 31.28 g del Intermedio 14 (86%) como un sólido blanco tras secar en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. 5-r(2R.6S)-2.6-dimetil-4-morfolinill-2-(2.6-dimetil-4-pir¡dinil)-3-fluorobenzonitrilo (Intermedio 15) (Intermedio 15) Se desgasificó una mezcla del Intermedio 14 (12.09 g, 33.57 mmol), el éster pinacólico del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico ([325142-95-8], 1 1 .74 g, 50.35 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2.33 g, 2.01 mmol), 1 ,4-dioxano (100 mL) y carbonato de sodio 1 M (100 mL, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó en atmósfera de nitrógeno a 140 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 99/1 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 8.37 g (73%) del Intermedio 15, tras secar durante la noche al vacío a 50 °C. 5-r(2f?.6S)-2,6-dimet¡l-4-morfolinin-2-(2,6-dimetil-4-p¡ridinil)-3-fluorobencenometanamina (Intermedio 13) (Intermedio 16) El Intermedio 16 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 15 en vez Intermedio 2. 5-r(2f?.6S)-2.6-dimetil- -morfolinin-3-fluoro-2-(2-meti -piridiniQbencenometanamina (Intermedio 7) (Intermedio 17) El Intermedio 17 se preparó de acuerdo con los procedimientos empleados para el Intermedio 13, a partir del Intermedio 14, y utilizando el éster pinacólico del ácido 2-metilpiridin-4-borónico ([660867-80-1] en vez del éster pinacólico del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico. 2-bromo-A/-(fenilmetil)-/ /-(3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxipropil)acetamida (Intermedio 18) (Intermedio 18) Se enfrió una solución de 1 ,1 ,1-trifluro-3-bencilaminopropan-2-ol ([178218-36-5], 1 1.64 g, 53.12 mmol) y trietilamina (7.38 mL, 53.12 mmol) en DCM (150 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de bromoacetilo (5.41 mL, 58.43 mmol) disuelto en DCM (50 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCI 1 N seguido de hidrogenocarbonato de sodio acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y evaporó para obtener 18.07 g del Intermedio 18 (cuantitativos) el cual utilizó sin purificación adicional. 4-(fenilmetil)-6-(trifluoromet¡l)-3-morfol¡nona (Intermedio 19) (Intermedio 19) El Intermedio 18 (123 g, 361.61 mmol) disuelto en THF anhidro (500 mL) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 17.35 g, 433.94 mmol) en THF anhidro (500 mL) enfriada hasta -5 °C en atmósfera de nitrógeno. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se detuvo mediante la adición cuidadosa de MeOH a 0 °C. La mezcla de reacción se vertió a continuación en HCI 1 N (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato acuoso y con salmuera antes de secar con MgS04, filtrar y evaporar para obtener 90 g del Intermedio 19 (96%) como un aceite que se utilizó sin purificación posterior. 4-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-(2S)-morfolina (Intermedio 20) y 4-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-(2^?)-morfolina (Intermedio 21) (Intermedio 20) (Intermedio 21) Se añadió una solución de complejo de borano/THF 1 M ([14044-65-6], 868 mL, 868.96 mmol) gota a gota a una solución del Intermedio 19 (90 g, 347.18 mmol) disuelto en THF anhidro (850 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2.5 h a 70 °C (hasta que cesó el desprendimiento de gas). A continuación, se añadió MeOH (70.32 mL, 1735.92 mmol) gota a gota seguido de HCI (3 M en agua, 578 mL, 1735.92 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante una hora. La mezcla de reacción se detuvo después con carbonato de potasio (239.91 g, 1735.92 mmol) y se disolvió en agua (250 mL). La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM) para obtener un aceite transparente que después se separó en sus enantiómeros puros mediante cromatografía en columna Chiralcel OJ 1000Á 20pm (Daicel) (eluyente: 99/1 de heptano/iPrOH) para obtener 27 g del Intermedio 21 (32%) y 25 g del Intermedio 20 (29%), ambos como aceites transparentes. La estereoquímica absoluta de estos dos enantiómeros se determinó mediante VCD.
Clorhidrato de 2-(tr¡fluorometil)-(2S)-morfolina (Intermedio 22) (Intermedio 22) El Intermedio 20 (25 g, 101.94 mmol) se añadió a una suspensión de Pd en carbón al 10% (2 g) en MeOH (150 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbió 1 equivalente de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración en diatomita. El filtrado se trató con HCI acuoso 5.5 M (18.5 mL, 101.94 mmol). El disolvente se evaporó para obtener 18.46 g del Intermedio 22 (95%) como un sólido blanco.
Clorhidrato de 2-(trifluorometil)-(2/?)-morfolina (Intermedio 23) (Intermedio 23) El Intermedio 21 (27 g, 110.09 mmol) se añadió a una suspensión de Pd en carbón al 10% (2 g) en MeOH (150 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbió 1 equivalente de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración en diatomita. El filtrado se trató con HCI acuoso 5.5 M (20.0 mL, 110.09 mmol). El disolvente se evaporó para obtener 16.4 g del Intermedio 23 (78%) como un sólido blanco. 3-fluoro-5-f(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil1benzonitrilo (Intermedio 24) (Intermedio 24) Se desgasificó una mezcla del Intermedio 22 (4.94 g; 25 mmol) y re -butóxido de sodio (6 g, 62.5 mmol) en monoglima (50 mL) durante 15 min con nitrógeno. Se añadió el catalizador de Nolan ([478980-01-7], 718 mg, 1.25 mmol) seguido de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (5 g, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua. La mezcla se neutralizó con HCI 1 N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50/50 de DCM/heptano). Las fracciones deseadas se evaporaron y el residuo se cristalizó en 1/10 de iPr2O/heptano para obtener 3 g del Intermedio 24 (44%) tras secar en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. 2-vodo-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorornetil)-4-morfolinillbenzonitrilo (Intermedio 25) (Intermedio 25) El Intermedio 25 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 14, a partir del Intermedio 24 en vez del Intermedio 13. 2-(2.6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-r(2$)-2-(trifluorometil)-4-morfolinillbenzonitrilo (Intermedio 26) (Intermedio 26) Se desgasificó una mezcla del Intermedio 25 (4.03 g, 10.07 mmol), el éster pinacólico del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico ([325142-95-8], 2.82 g, 12.09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (582 mg, 0.50 mmol), dimetoxietano (100 ml_) y carbonato de potasio 2 M (10.07 mL, 20.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un recipiente cerrado y se calentó en atmósfera de nitrógeno a 145 °C durante 3 h. Tras evaporar el disolvente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de 10/90 a 50/50 de EtOAc/heptano). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 2.05 g (54%) del Intermedio 26, como un sólido blanco tras secar durante la noche al vacío a 50 °C. 2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-f(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinillbencenometanamina (Intermedio 27) y 2-(2,6-dimet¡l-4-piridinil)-3-fluoro-5-[2-(metil)-4-morfolinillbencenometanamina (Intermedio 28) (Intermedio 27) (Intermedio 28) Los Intermedios 27 y 28 se prepararon de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 26 en vez del Intermedio 2. El Intermedio racémico 28 se formó como subproducto en este paso (relación 27:28 = 64:36). Los dos intermedios se utilizaron como una mezcla para la síntesis de los compuestos finales 64-70 y 112-118, los cuales se separaron mediante cromatografía. 2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2^)-2-(trifluorometil)-4- morfolinillbencenometanamina (Intermedio 29) (Intermedio 29) El Intermedio 29 se preparó de acuerdo con los procedimientos empleados para el Intermedio 27, utilizando el Intermedio 23 en vez del Intermedio 22. El Intermedio racémico 28 también se obtuvo como subproducto en este paso (relación 29:28 = 88:12). Los dos intermedios se utilizaron como una mezcla para la síntesis de los compuestos finales 56-59 y 71-73 y 1 12-118, los cuales se separaron mediante cromatografía. 3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinillbenzonitrilo (Intermedio 30} (Intermedio 30) Se agitó una mezcla de 3,5-difluorobenzonitrilo (1.38 g, 9.9 mmol), 3-trifluorometilpiperidina (1.82 g, 1 1.88 mmol) y diisopropiletilamina (2.56, 14.85 mmol) en acetonitrilo (20 ml_) en un tubo de presión a 150 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se evaporó, se añadieron agua/DCM y se basificó con K2CO3. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente 30/70-70/30 de heptano/DCM) como eluyente. Las fracciones deseadas se evaporaron para obtener 2.5 g del Intermedio 30 (93%) tras secar en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. 2-(2.6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-r3-(trifluorometil)-1- piperidinillbencenometanamina (Intermedio 31) (Intermedio 31 ) El Intermedio 31 se preparó de acuerdo con los procedimientos empleados para el Intermedio 27, a partir del Intermedio 30 en vez del Intermedio 24. 3-bromo-6-(216-dimetil- -piridinil)-2-fluorobenzonitrilo (Intermedio (Intermedio 32) Se introdujeron 3-bromo-2-fluoro-6-iodobenzonitrilo (10 g, 30.68 mmol), el éster pinacólico del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico ([325142-95-8], 7.51 g, 32.22 mmol) y dimetoxietano (400 mL) en un tubo de presión, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron carbonato de potasio 2 M (46 mL, 92.05 mmol) y tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio (1.77 g, 1.53 mmol) mientras se desgasificaba con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 17 h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con DCM y agua, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 5.96 g (63%) del Intermedio 32, como un sólido blanquecino tras secar durante la noche al vacío a 50 °C. 3-f(2 ,6S)-2.6-dimetil-4-morfolinill-6-(2.6-dimetil-4-piridinin-2-fluorobenzonitrilo (Intermedio 33) (Intermedio 33) Una mezcla de Xantphos [161265-03-8] (265 mg, 0.46 mmol) y Pd2(dba)3 (191 mg, 0.21 mmol) en 1 ,4-dioxano (45 mL) se desgasificó durante 5 min. Se añadieron el Intermedio 1 10 (2.54 g, 8.33 mmol), c s-2,6-dimetilmorfolina (1.24 mL, 9.99 mmol) y carbonato de cesio (5.43 g, 16.66 mmol), y la mezcla se desgasificó además con nitrógeno durante 5 min. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 1.5 h en un horno de microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 98/2 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se evaporaron para obtener 2.4 g del Intermedio 33 (85%) como un sólido amarillo tras secar en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. 3-r(2 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinill-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorobencenometanamina (Intermedio 34) (Intermedio 34) El Intermedio 34 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 33 en vez del Intermedio 2. 6-(2.6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-r(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinillbenzonitrilo (Intermedio 35) (Intermedio 35) Una mezcla de Xantphos [161265-03-8] (171 mg, 0.29 mmol) y Pd2(dba)3 (135 mg, 0.15 mmol) en tolueno anhidro (30 mL) se desgasificó durante 5 min. Se añadieron el Intermedio 22 (1.13 g, 5.90 mmol), el Intermedio 32 (1.5 g, 4.91 mmol) y terf-butóxido de sodio (1.42 g, 14.75 mmol), y la mezcla se desgasificó además con nitrógeno durante 5 min. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 1 h en un horno de microondas. El disolvente se evaporó, y se añadieron DCM y agua al residuo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 97/3 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 1.2 g (64%) del Intermedio 35, como un sólido naranja tras secar durante la noche al vacío a 50 °C. 6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-f(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinillbenzometanamina (Intermedio 36) (Intermedio 36) El Intermedio 36 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 35 en vez del Intermedio 2. 6-(2,6-dirnetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-f(2f?)-2-(trifluorometil)-4-morfolinillbencenometanamina (Intermedio 37) (Intermedio 37) El Intermedio 37 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 36, a partir del Intermedio 23 en vez del Intermedio 22. Éster (2f?,6S)-2,6-dimetil-3.6-dihidro-2H-piran-4-ílico del ácido nonafluorobutano-1-sulfónico (Intermedio 38) (Intermedio 38) Se enfrió LDA (2 M en THF/heptano/etilbenceno, 93.62 mL, 187.25 mmol) hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de (2ft,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-4-p¡ranona ([14505-80-7], 20 g, 156.04 mmol) en THF (400 mL) gota a gota con agitación a -78 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. La solución se enfrió de nuevo hasta -78 °C y a continuación se añadió fluoruro de nonafluoro-1-butanosulfonilo ([375-72-4], 36.43 mL, 202.85 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h más. La mezcla de reacción se desactivó con NaHC03 acuoso saturado (300 mL) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0/100 a 5/95 de EtOAc/heptano). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 48.5 g (76%) del Intermedio 38 como un aceite transparente. 3,6-dihidro-(2 6S)-2,6-dimetil-4-(4,4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirano (Intermedio 39) (Intermedio 39) En un tubo de presión se introdujeron el Intermedio 38 (48.5 g, 1 18.22 mmol), bis(pinacolato)diboro ([73183-34-3], 36.02 g, 141.86 mmol), 1.1'-bisdifenilfosfino)ferroceno ([12150-46-8], 1.96 g, 3.55 mmol), acetato de potasio (11.60 g, 118.22 mmol) y dimetoxietano (944 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno antes de añadir [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaladio (II) ([72287-26-4], 1.90 g, 2.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se filtró en diatomita y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0/100 a 5/95 de EtOAc/heptano). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 22.2 g (79 %) del Intermedio 39 como un aceite ligeramente amarillo. 3-(3.6-dihidro-(2 6S)-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)-6-(2.6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorobenzonitrilo (Intermedio 40) (Intermedio 40) Se introdujeron Intermedio 32 (1.70 g, 5.58 mmol), el Intermedio 39 (1.46 g, 6.14 mmol), carbonato de potasio 2 M (5.59 mL, 1 1.17 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (323 mg, 0.28 mmol) y dimetoxietano (1 17 mL) en un tubo de presión, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 17 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción hasta que precipitó el producto. El sólido se recristalizó en esta mezcla añadiendo una pequeña cantidad de acetonitrilo para disolver el producto en la mezcla caliente. El sólido cristalizado se filtró para obtener 1 .53 g (81 %) del Intermedio 40 como un sólido blanquecino tras secar durante la noche al vacío a 50 °C. 3-(3.6-dihidro-(2 ?.6S)-2.6-dimetil-2H-piran-4-il)-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorobencenometanamina (Intermedio 41 ) (Intermedio 41 ) El Intermedio 41 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 40 en vez del Intermedio 2. 6-(2,6-dimet¡l-4-piridinil)-2-fluoro-3-(tetrahidro-(2ff,6S)-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)bencenometanamina (Intermedio 42) (Intermedio 42) El Intermedio 41 (200 mg, 0.58 mmol) se añadió a una suspensión de Pt en carbón al 5 % (50 mg) en THF (40 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C en atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbió 1 equivalente de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración en diatomita. El disolvente se evaporó para obtener el Intermedio 42 cuantitativamente como un aceite transparente, que se utilizó sin purificación adicional. 4-(4-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)-2,6-dimetilpiridina (Intermedio (Intermedio 43) Se introdujeron 1-bromo-5-cloro-2-fluoro-4-yodobenceno ([1000572-73-5 ], 9.7 g, 28.93 mmol), el éster pinacólico del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico ([325142-95-8], 8.09 g, 34.71 mmol), carbonato de potasio 2 M (28.93 mL, 57.85 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2 g, 1.74 mmol) y dimetoxietano (150 mL) en un tubo de presión, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 18 h. El disolvente se evaporó. Se añadió agua al residuo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 100/0 a 97/3 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 5.8 g (64%) del Intermedio 43. 4-r5-cloro-4-(2.6-d¡metil-4-pirid¡nil)-2-fluorofenill-2.6-dimetil-(2R6S)-morfolina (Intermedio 44) (Intermedio 44) En un tubo de presión se introdujo una mezcla del Intermedio 43 (5.6 g, 17.8 mmol), c/s-2,6-dimetilmorfolina (2.05 g, 17.8 mmol) y terf-butóxido de sodio (2.56 g, 26.7 mmol) en tolueno (150 mL). La mezcla se desgasificó durante 5 min antes de añadir Xantphos [161265-03-8] (618 mg, 1.07 mmol) y Pd2(dba)3 (326 mg, 0.35 mmol). La mezcla se desgasificó durante 15 min más. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó. Se añadió agua al residuo y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 98/2 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se evaporaron para obtener 2.4 g del Intermedio 44 (37 %) tras secar en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. 5-r(2/^.6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil1-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-fluorobenzonitrilo (Intermedio 45) (Intermedio 45) En un tubo de presión se introdujo una mezcla del Intermedio 44 (1 g, 2.86 mmol), cianuro de zinc (202 mg, 1.72 mmol), trifenilfosfina (75 mg, 0.28 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (165 mg, 0.14 mmol) en acetonitrilo (2 ml_). La mezcla se agitó a 170 °C en un horno de microondas durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna C18 de fase inversa Vydac® Denali® - 10pm, 250g, 5cm, con fase móvil (solución de NH4AC al 0.5% en agua + 10% de CH3CN, CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron. El precipitado se filtró y se lavó con agua para obtener 850 mg del Intermedio 45 (87%). 5-f(2 6S)-2.6-dimetil-4-morfolinil1-2-(2,6-dimetil-4-piridinih-4- fluorobencenometanamina (Intermedio 46) (Intermedio 46) El Intermedio 46 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 45 en vez del Intermedio 2. 4-(2,4-dibromo-3,6-d¡fluorofenil)-2,6-dimet¡lpiridina (Intermedio (Intermedio 47) Se introdujeron 1 ,3-dibromo-2,5-difluoro-4-yodobenceno ([1000577-89-8 ], 3.6 g, 9.05 mmol), el éster pinacólico del ácido 2,6- dimetilpiridin-4-borónico ([325142-95-8], 2.1 1 g, 9.05 mmol), carbonato de potasio 2 M (9.05 mL, 18.1 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (627 mg, 0.54 mmol) y dimetoxietano (57 mL) en un tubo de presión, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 130 °C durante 18 h. El disolvente se evaporó. Se añadió agua al residuo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 1.6 g (47 %) del Intermedio 47. 4-f3-bromo-4-(2,6-dimet¡l-4-piridin¡l)-2.5-difluorofen¡n-2,6-dimetil- (2R6S)-morfolina (Intermedio 48) (Intermedio 48) En un tubo de presión se introdujo una mezcla del Intermedio 47 (800 mg, 2.12 mmol), c/s-2,6-d¡metilmorfolina (203 mg, 1.77 mmol) y tert-butóxido de sodio (255 mg, 2.65 mmol) en tolueno (150 mL). La mezcla se desgasificó durante 5 min antes de añadir Xantphos [161265-03-8] (61 mg, 0.10 mmol) y Pd2(dba)3 (32 mg, 0.03 mmol). La mezcla se desgasificó durante 15 min más. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó. Se añadió agua al residuo y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se evaporaron. El sólido se recristalizó en heptano para obtener 229 mg del Intermedio 48 (31 %) tras secar en un horno de vacio a 50 °C durante la noche. 3-[(2R16S)-2,6-dimetil-4-morfolinill-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2,5-difluorobenzonitrilo (Intermedio 49) (Intermedio 49) En un tubo de presión se introdujo una mezcla del Intermedio 48 (280 mg, 0.68 mmol), cianuro de zinc (48 mg, 0.41 mmol), trifenilfosfina (18 mg, 0.07 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (79 mg, 0.07 mmol) en acetonitrilo (15 mL). La mezcla se agitó a 150 °C en un horno de vacío durante 18 h. El disolvente se evaporó, y se añadieron agua y DCM al residuo. La capa orgánica se separó, se secó con MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el Intermedio 49 cuantitativamente. 3-f(2 ?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinill-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2.5-difluorobencenometanamina (Intermedio 50) (Intermedio 50) El Intermedio 50 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 49 en vez del Intermedio 2. 5-bromo-3-cloro-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)benzonitrilo (Intermedio (Intermedio 51 ) Se introdujeron 5-bromo-3-cloro-2-yodobenzonitrilo ([1000577-40-1 ], 6.9 g, 20.15 mmol), el éster pinacólico del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico ([325142-95-8], 5.64 g, 24.18 mmol), carbonato de potasio 2 M (20.15 mL, 40.31 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.40 g, 1.21 mmol) y dimetoxietano (150 mL) en un tubo de presión, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 120 °C durante 18 h. El disolvente se evaporó. Se añadió agua al residuo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 2.3 g (35 %) del Intermedio 51. 3-cloro-5-r(2 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinill-2-(2,6-dimetil-4- piridiniDbenzonitrilo (Intermedio 52) (Intermedio 52) En un tubo de presión se introdujo una mezcla del Intermedio 51 (2.2 g, 6.84 mmol), c/s-2,6-dimetilmorfolina (656 mg, 5.70 mmol) y tert- butóxido de sodio (822 mg, 8.55 mmol) en tolueno (100 mL). La mezcla se desgasificó durante 5 min antes de añadir Xantphos [161265-03-8] (198 mg, 0.34 mmol) y Pd2(dba)3 (104 mg, 0.11 mmol). La mezcla se desgasificó durante 15 min más. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 h. El disolvente se evaporó. Se añadió agua al residuo y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se evaporaron para obtener 600 mg del Intermedio 52 (29 %) tras secar en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. 3-cloro-5-r(2f?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinill-2-(2,6-dimetil-4-pirídiniDbencenometanamina (Intermedio 53) (Intermedio 53) El Intermedio 53 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 52 en vez del Intermedio 2. 5-cloro-2-f(2f?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinillbenzonitrilo (Intermedio (Intermedio 54) Una mezcla de Xantphos [161265-03-8] (294 mg, 0.51 mmol) y Pd2(dba)3 (2 1 mg, 0.23 mmol) en 1 ,4-dioxano anhidro (75 mL) se desgasificó durante 5 min. Se añadieron c/s-2,6-dimetilmorfol¡na (1.5 mL, 12.13 mmol), 2-bromo-5-clorobenzonitrilo (2.5 g, 11.55 mmol) y carbonato de cesio (7.52 g, 23.10 mmol), y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 min más. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 145 °C durante 5 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente: de 0/100 a 100/0 de DCM/heptanos). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron para obtener 1.39 g (39 %) del Intermedio 54 como un aceite amarillo. 2-r(55 6S)-2.6-dimetil-4-morfolinill-5-(2,6-dimet¡l-4-piridin¡l)benzonitrilo (Intermedio 55) (Intermedio 55) Se introdujeron el Intermedio 54 (550 mg, 2.19 mmol), el éster pincaólico del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico ([325142-95-8], 767 mg, 3.29 mmol), carbonato de sodio (697 mg, 6.58 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (152 mg, 0.13 mmol), agua (5 mL), EtOH (5 mL) y 1 ,4-dioxano (5 mL) en un tubo de presión, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 130 °C durante 4 h. El disolvente se evaporó. Se añadió agua al residuo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 100/0 a 99/1 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron. El sólido se recristalizó en EtOAc para obtener 485 mg (70%) del Intermedio 55, tras secar en un horno de vacio a 50 °C durante la noche. 2-f(2 6S)-2.6-dimetil-4-morfolinill-5-(2,6-dimetil-4-piridiniQbencenometanamina (Intermedio 56) (Intermedio 56) El Intermedio 56 se preparó de acuerdo con el procedimiento empleado para el Intermedio 3, a partir del Intermedio 55 en vez del Intermedio 2.
B. Preparación de los compuestos finales B1 ) EJEMPLO 1 A/-rr5-r(2 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinin-2-(2,6-d¡metil-4- piridinil)fenil1met¡nciclopropanoacetamida (Compuesto 1 ) (Compuesto 1 ) Se añadió HBTU (1.00 g, 2.64 mmol) a temperatura ambiente a una mezcla del Intermedio 3 (851 mg, 2.40 mmol), ácido ciclopropilacético (265 mg, 2.64 mmol) y DIPEA (0.91 ml_, 5.29 mmol) en 20 mL de diclorometano. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, y la capa orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de sílice con un gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 98/2 de DCM/MeOH. Las fracciones puras deseadas se recogieron y se evaporaron. El producto se lavó con una mezcla caliente de ¡P^O/MeOH (70/30), se enfrió, se filtró y se secó al vacío a 50 °C para obtener 485 mg (49%) del Compuesto 1 como un sólido amarillo.
B2) EJEMPLO 2 A r5-r(2ft,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinH^ 2-metilpropanamida (Compuesto 2) (Compuesto 2) Se añadió cloruro de isobutirilo (1.09 g, 10.26 mmol) a una solución del Intermedio 3 (3.3 g, 9.33 mmol) y trietilamina (2.58 mL, 18.66 mmol) en DCM (200 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua y carbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con un gradiente de eluyente de un 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH. Las fracciones puras deseadas se recogieron y se evaporaron. El sólido resultante se recristalizó en acetonitrilo para obtener 3.4 g (92%) del Compuesto 2 como un polvo blanco.
Los compuestos de las Tablas 3-5 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 1 o 2.
TABLA 3 TABLA 4 10 TABLA 5 20 Parte analítica LCMS (Cromatografía de líquidos/espectrometría de masas) Procedimiento general A de LCMS La medición por LC se realizó utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador para la columna (fijado a 55 °C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique más adelante en cada método respectivo. El flujo procedente de la columna se desvió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masa se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.18 segundos con un tiempo de permanencia de 0.02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3.5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un procesador de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Procedimiento general B de LCMS La medición por HPLC se realizó utilizando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprendía una bomba cuaternaria con un desgasificador, un automuestreador, un horno para la columna (fijado a 40 °C, a menos que se indique lo contrario), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique más adelante en cada método respectivo. El flujo procedente de la columna se desvió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masa se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 1 segundo con un tiempo de permanencia de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un procesador de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Método 1 de LCMS Además del procedimiento general A: La UPLC en fase inversa (cromatografía liquida de ultraresolución) se realizó en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una tasa de flujo de 0.8 mUmin. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 0.1 % de ácido fórmico en 95/5 de H20/metanol; fase móvil B: metanol) para realizar un análisis con unas condiciones de gradiente de un 95% de A y un 5% de B a un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y un periodo de mantenimiento de 0.2 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.5 µL·.
El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 2 de LCMS Además del procedimiento general A: La UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultraresolución) se realizó en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una tasa de flujo de 0.8 mL/min. Se utilizaron dos fases móviles (acetato de amonio 25 mM en 95/5 de H2O/acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo) para realizar un análisis con unas condiciones de gradiente de un 95% de A y un 5% de B a un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y un periodo de mantenimiento de 0.3 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.5 µ?_.
El voltaje del cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 3 de LCMS Además del procedimiento general B: La HPLC en fase inversa se realizó en una columna C18 Xterra MS (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con una tasa de flujo de 1.6 mL/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para realizar un análisis con unas condiciones de gradiente de un 100% de A a un 1% de A, un 49% de B y un 50% de C en 6.5 minutos, hasta un 1% de A y un 99% de B en 1 minuto, y manteniendo estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrando con un 100% de A durante 1.5 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 10 pL. El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 4 de LCMS Además del procedimiento general B: La HPLC en fase inversa se realizó en una columna C18 Xterra MS (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con una tasa de flujo de 1.6 mL/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para realizar un análisis con unas condiciones de gradiente de un 100% de A a un 1 % de A, un 49% de B y un 50% de C en 6.5 minutos, hasta un 1 % de A y un 99% de B en 0.5 minutos y manteniendo estas condiciones durante 1 minuto. Se empleó un volumen de inyección de 10 µ?.
El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
Puntos de fusión Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e de Mettler-Toledo. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 30 °C/minuto. Los valores son los valores máximos.
Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en la Tabla 6.
TABLA 6 Datos analíticos - Tiempo de retención ftR en minutos), pico (?? . método de LCMS y puntos de fusión ("p.f." se define como punto de fusión; "-" quiere decir que el valor no está disponible) Rotación óptica (RO) La rotación óptica se midió utilizando un polarímetro de Perkin Elmer 341. [a]?20 indica la rotación óptica medida con luz a longitud de onda (?) de 589 nm y a una temperatura de 20 °C en MeOH. La longitud del paso de la celda es de 1 dm. Después del propio valor, se menciona la concentración que se empleó para medir la rotación óptica.
RMN (resonancia magnética nuclear) Para varios compuestos, los respectos de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-360, en un Bruker DPX-400 o en un Bruker Avance 600 con secuencias de pulso estándar, que operaban a 360 MHz, 400 MHz y 600 MHz respectivamente, utilizando CHLOROFORM-d (cloroformo deuterado, CDCI3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, sulfóxido de dimetilo-d6) como disolventes. Los desplazamientos químicos (d) se indican en partes por millón (ppm) respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizó como patrón interno.
Compuesto 1 : 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.12 (m, J=4.8, 4.8, 4.8 Hz, 2 H) 0.48 - 0.58 (m, 2 H) 0.73 - 0.90 (m, 1 H) 1.28 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.11 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 2.56 (s, 6 H) 3.51 (m, J=12.4 Hz, 2 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 4.46 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.93 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.92 (s, 2 H) 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) Compuesto 2: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.28 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.29 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=11.9, 10.8 Hz, 2 H) 2.55 (s, 6 H) 3.50 (dd, J=12.6, 2.0 Hz, 2 H) 3.71 -3.89 (m, 2 H) 4.41 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.45 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 4 H) 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1 H) Compuesto 9: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.22 - 2.33 (m, 2 H) 2.39 (spt, J=7.0 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 4.18 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 6.87 - 6.99 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 8.16 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.1 Hz, 1 H) Compuesto 37: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.13 (m, J=4.9, 4.9, 4.9 Hz, 2 H) 0.50 - 0.61 (m, 2 H) 0.76 - 0.97 (m, 1 H) 1.25 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.09 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.50 (t, J=1 1.0 Hz, 2 H) 2.57 (s, 6 H) 3.31 (d, J=11.0 Hz, 2 H) 3.81 - 3.97 (m, 2 H) 4.48 (d, J=4.0 Hz, 2 H) 6.04 (t, J=4.0 Hz, 1 H) 6.88 - 7.03 (m, 4 H) Compuesto 59: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.02 - 0.14 (m, 2 H) 0.33 - 0.47 (m, 2 H) 0.83 - 1.03 (m, 1 H) 1.97 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.44 (s, 6 H) 2.82 - 3.02 (m, 2 H) 3.29 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=1 1.3 Hz, 1 H) 3.84 (td, J=1 1.1 , 2.0 Hz, 1 H) 4.02 - 4.20 (m, 3 H) 4.33 - 4.50 (m, 1 H) 7.01 (s, 2 H) 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=4.4 Hz, 1 H) Compuesto 74: 1H RMN (360 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.08 - 0.18 (m, 2 H) 0.47 - 0.61 (m, 2 H) 0.72 - 0.91 (m, 1 H) 1 ,28 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.10 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.47 (t, J=11.2 Hz, 2 H) 2.56 (s, 6 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 3.67 - 3.87 (m, 2 H) 4.32 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.90 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=12.8. 2.2 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.90 (s. 2 H) Compuesto 75: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.46 (m, J=1 1.3, 1 1.3 Hz, 5 H) 2.54 (s, 6 H) 3.47 (dd, J=12.1 , 1.8 Hz, 2 H) 3.70 - 3.85 (m, 2 H) 4.40 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.36 - 6.43 (m, 1 H) 6.59 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.72 - 6.83 (m, 2 H) 6.89 (s, 2 H) Compuesto 78: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.28 (spt, J=7.1 Hz, 1 H) 2.39 -2.51 (m, 2 H) 2.56 (s, 6 H) 3.47 (dd, J=12.1 , 1.8 Hz, 2 H) 3.69 - 3.86 (m, 2 H) 4.27 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.43 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.88 (s, 2 H) Compuesto 104: 1H RMN (360 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.08 -0.16 (m, 2 H) 0.35 - 0.47 (m, 2 H) 0.86 - 1.00 (m, 1 H) 1.98 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.45 (s, 6 H) 2.73 - 2.91 (m, 2 H) 3.65 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 3.71 - 3.85 (m, 2 H) 4.04 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 1 H) 4.29 - 4.45 (m, 1 H) 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=13.2, 2.2 Hz, 1 H) 6.97 (s, 2 H) 8.13 (t, J=5.7 Hz, 1 H) D. Ejemplos farmacológicos EJEMPLO D.1 Procesamiento de imágenes del flujo de Ca2* (FDSS) (protocolo B) Materiales a) Tampón de ensayo Solución salina tamponada de Hanks (HBSS, Invitrogen, Bélgica), suplementada con HEPES 10 mM (Invitrogen, Bélgica), CaCl2 hasta una concentración final de 5 mM, albúmina de suero bobino al 0.1% (Sigma-Aldrich NV, Bélgica). b) Tinte sensible al calcio - Fluo-4AM Se disolvió Fluo-4AM (Molecular Probes, EE. UU.) en DMSO que contenía ácido plurónico al 10% (Molecular Probes, EE. UU.) para obtener una solución patrón que se diluyó con tampón de ensayo suplementado con probenicida 5 mM (Sigma, Aldrich NV, Bélgica) para obtener una concentración final de 2 µ?. c) Placas de 384 pocilios Placas de 384 pocilios con el fondo transparente y paredes revestidas con poli-D-lisina, y precubiertas con PDL (Corning, Incorporated, EE. UU.). d) Medición del flujo de calcio Se empleó un sistema de selección de fármacos funcionales (FDSS, Hamamatsu) para medir las señales del flujo de calcio libre intracelular.
Método Se cultivaron monocapas de células que expresaban nAChR alfa 7 natural humano en placas de 384 pocilios con el fondo transparentes y las paredes negras revestidas con PDL durante 24 horas antes de introducir en ellas un indicador de calcio fluorescente, fluo-4AM, durante hasta 120 minutos.
La actividad de MAP se detectó a tiempo real aplicando los compuestos objeto de estudio a las células del cultivo junto con un agonista de los receptores nicotinicos alfa 7 con monitoreo constante de la fluorescencia celular en un FDSS. Los compuestos que presentaban respuestas fluorescentes máximas superiores a la respuesta debida únicamente al agonista se consideraron MAP de nAChR alfa 7. El agonista de los receptores nicotinicos alfa 7 era la colina, aplicada en una concentración submáxima de 100 µ?. En otro contexto de la presente invención, los compuestos se aplicaron antes del agonista de los receptores nicotinicos alfa 7, en particular 10 minutos antes del agonista.
Se calculó la respuesta a la colina de control en cada placa por la diferencia de fluorescencia entre los picos de las placas que habían recibido colina o tampón de ensayo únicamente. Los compuestos de la presente invención se evaluaron en un rango de concentración comprendido entre 0.01 µ? y 30 µ?. Se consideró que los compuestos tenían una actividad interesante cuando potenciaban la señal de la colina al menos con un 200% cuando se evaluaron en una concentración de 30 µ? (la eficacia de la colina con una concentración de 100 µ? se definió como un 100% en ausencia de un AP). Se determinó la CE5o (o pCE5o) como la concentración relacionada con la mitad del efecto máximo, cuando se obtuvo una curva sigmoidal con una meseta superior. La CE50 (o pCE50) se definió como inferior a la concentración máxima en los casos en los que la actividad del compuesto no alcanzó una meseta superior para la concentración máxima (indicado en la tabla 7 como "< 5") Los compuestos también presentan un efecto potenciador sobre la respuesta a la colina cuando se mide mediante electrofisiologia por whole-cell patch-clamp en células GH4C1 que sobreexpresan de forma estable el receptor alfa 7 natural humano.
EJEMPLO D.2 Registros de patch-clamp El registro de patch-clamp en células de mamífero ha proporcionado una herramienta efectiva para evaluar la función de las proteínas unidas a la membrana que se cree que son subunidades de canales iónicos activados por ligando. La activación de tales proteínas mediante ligandos endógenos o exógenos provoca la apertura de un poro asociado con el receptor a través del cual fluyen iones en dirección de su gradiente electroquímico. En el caso de la línea de células recombinantes GH4C1 que expresan nAChR alfa 7 natural humano, la permeabilidad preferente al calcio de este receptor hace que fluya calcio hacia el interior de la célula tras la activación por acción de ACh, colina y otros ligandos nicotínicos, lo cual hace que se origine una corriente de calcio. Debido a que este receptor se desensibiliza rápidamente en presencia de agonista, es importante que se use una aplicación sistémica que sea capaz de intercambiar las soluciones rápidamente (< 100 ms) para evitar la desensibilización parcial o total de las respuestas del receptor coincidente con el momento de aplicación del agonista. Por consiguiente, una segunda técnica conveniente para evaluar el incremento de la eficacia nicotinica es un registro de patch-clamp en células GH4C1 que expresan nAChR alfa 7 natural humano acopladas con un sistema de aplicación rápida.
Materiales a) Tampones de ensayo La solución de registro externa consistía en NaCI 152 mM, KCI 5 mM, MgCI2 1 mM, calcio 1 mM, HEPES 10 mM; pH 7.3. La solución de registro interna consistía en CsCI 140 mM, HEPES 10 mM, EGTA 10 mM, MgCI2 1 mM, pH 7.3. b) El registro de patch-clamp se realizó utilizando un amplificador de patch-clamp (Multiclamp 700A, Axon Instruments, CA, EE. UU.). Las células GH4C1 que expresaban nAChR alfa 7 natural humano se sometieron a patch-clamp en la configuración de células completas {whole-cell) (Hamill et al, 1981 ) con un electrodo de vidrio de borosilicato con una resistencia en la punta de 1.5-3 ?O cuando se rellenó con la solución de registro interna. Los registros se realizaron en células con una resistencia de membrana >500 ?O y más preferentemente 1GQ, y una resistencia en serie <15 ?O con al menos una compensación de la resistencia en serie del 60% . El potencial de las membranas se fijó a -70 mV. c) Agonistas El ACh y la colina se adquirieron en Sigma-Aldrich NV, Bélgica. d) Aplicación de los compuestos Se empleó un sistema de microfluidos Dynflow DF-16 con 16 canales (Cellectricon, Suecia) para un intercambio rápido de soluciones (tiempo de resolución del intercambio <100 ms) para aplicar el control, el agonista y los compuestos MAP a las células GH4C1 que expresaban nAChR alfa 7 natural humano.
Método Se colocaron células GH4C1 que expresaban nAChR alfa 7 natural humano en placas con solución de registro externa en la cámara de prefusión Dynaflow y se dejaron reposar durante un periodo de hasta 20 minutos. Las células individuales se sometieron a whole-cell patch-clamp y se retiraron del fondo de la cámara con la pipeta de fijación para introducirlas en una corriente de perfusión de flujo continuo (12 µ?_/????) de la solución de registro externa. La actividad de MAP se detectó a tiempo real aplicando previamente los compuestos objeto de estudio a las células del cultivo seguidos de un agonista de los receptores nicotínicos alfa 7 con monitoreo constante de la corriente de la membrana celular. Los compuestos que proporcionaron respuestas de corriente superiores a la respuesta debida únicamente al agonista se consideraron MAP de nAChR alfa 7. El receptor nicotínico alfa 7 se activó con un agonista nicotínico no selectivo, la colina aplicada en una concentración submáxima de 1 mM. En otro contexto de la presente invención, los compuestos se aplicaron antes del agonista de os receptores nicotínicos alfa 7, 30 segundos antes del agonista o 5 segundos antes del agonista. La respuesta de control se calculó a partir del área bajo la curva la corriente producida en cada célula por la aplicación de la colina submáxima durante 250 ms. El área bajo la curva es la integración de la corriente neta con el tiempo, y es una representación común del flujo iónico total a través del canal. Los incrementos de la eficacia del agonista producidos por un modulador alostérico positivo se calcularon como la pontenciación porcentual del "área bajo la curva" (AUC) de la respuesta al agonista. Una potenciación superior al AUC de control provocada por los compuestos de la invención indica que cabe esperar que presenten actividad terapéutica útil. Los valores de CE50 (potencia), el efecto máximo (% de eficacia) y las pendientes de Hill se estimaron ajustando los datos de la ecuación logística mediante GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
TABLA 7 Potencia (pCEso) y % de eficacia para varios compuestos Los valores de pCE50 y % de eficacia son los del ensayo de Ca2* descrito en D.1. El tipo de MAP se obtiene a partir del registro de clamp-current (fijación de corriente) tal como se describe anteriormente en la presente ("-" quiere decir que el valor no está disponible).

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero de este, donde n es 0, 1 o 2; X es fluoro o cloro; Y es N o CH; Z es O o CH2; R1 es alquilo C1-8; alquilo C -8 opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes halógenos; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)(alquilo Ci. 6); (alquiloxi d^Kalquilo C1-6); (trihaloalquiloxi C1-4)(alquilo C -6); tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo C -6y alquiloxi C^; o un radical heterocíclico aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o, cuando sea posible, con 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo d- , alquiloxi Ci.4, cicloalquilo C3-6 y trifluorometilo; R2 y R3 son independientemente H, alquilo Ci-4 o trifluorometilo; o R2 y R3 se juntan para formar 1 ,2-etanodülo o 1 ,3-propanodiilo; R4 y R5 son independientemente H, alquilo C- , trifluorometilo, cicloalquilo C3-6 o alquiloxi C1-4; o una sal de adición de ácido de este, o un solvato de este.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo C-i-e; alquilo d-4 sustituido con 3 sustituyentes Fluoro; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)(alqu¡lo Ci-2); metoximetilo; metoxietilo; tetrahidropiranilo; fenilo; fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo y metoxi; o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo,- 1,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o bencisoxazolilo, cada uno sustituido o no con 1 , 2 o, cuando sea posible, 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terf-butilo, ciclopropilo, metoxi o trifluorometilo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno o metilo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno o metilo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferf-butilo, 2,2,2-trifluoretilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -(ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, 4-fluoro-2-metilphenilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-4-No, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometiloxazol-4-ilo, 2-metiloxazol-4-ilo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 son metilo o trifluorometilo y están en la configuración cis.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5 son metilo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es la /V-[[5-[(2f?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimet¡l-4-piridinil)fenil]metil]-2-metilpropanamida.
1 1. - Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
12.- Un producto que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) como el definido en la reivindicación 1 , y (b) un agonista de los receptores nicotínicos a7 seleccionado entre el éster 4-bromofenilico del ácido 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico, monoclorhidrato (SSR18071 1A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidin]-2'-ona; (+)-?/-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[£>]furan-2-carboxamida; diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]anabaseína (GTS-2 ); clorhidrato de [?/-[(3??)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vareniclina; A-582941 ; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; tropisetrón; WAY-317538; MEM3454; EVP-6124; TC-5619; MEM-63908; y AZD-0328, como preparado combinado para el uso simultáneo, individual o secuencial en la prevención o el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos que producen deficiencias intelectuales o enfermedades inflamatorias.
13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para usarse como medicamento.
14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, para usarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manías, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral, síndrome de desfase horario, adicción a la nicotina, dolor; endotoxemia, shock endotóxico, sepsis, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis, urticaria, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad biliar inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleo posoperatorio, pancreatitis, paro cardíaco, lesión pulmonar aguda y rechazo del injerto; cognición en la esquizofrenia, cognición en la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, colitis ulcerativa, pancreatitis, artritis, sepsis, íleo posoperatorio y lesión pulmonar aguda.
15. - Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 1 1 que comprende el paso de crear una mezcla íntima entre un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
16 - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manías, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral, síndrome de desfase horario, adicción a la nicotina, dolor; endotoxemia, shock endotóxico, sepsis, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis, urticaria, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad biliar inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleo posoperatorio, pancreatitis, paro cardíaco, lesión pulmonar aguda y rechazo del injerto; cognición en la esquizofrenia, cognición en la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, colitis ulcerativa, pancreatitis, artritis, sepsis, íleo posoperatorio y lesión pulmonar aguda.
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