CN102066343B - 作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的三取代1，2，4-三唑类 - Google Patents

作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的三取代1，2，4-三唑类 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的1-芳基-3-苯胺-5-烷基-1，2，4-三唑衍生物及其类似物或药学可接受的盐、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及其在治疗上的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的有效的正向变构调节剂，此正向变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。

Description

作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的三取代1,2,4-三唑类
技术领域
本发明涉及式(I)的1-芳基-3-苯胺-5-烷基-1，2，4-三唑衍生物及其药学可接受的盐、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及其在治疗上的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的有效正向变构调节剂，此正向变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。
背景技术
EP 1044970描述了3-烷基氨基-1，2，4-三唑作为神经肽Y受体配体。
Makara G.M.等人的报告(Organic Letters(2002)Vol.4(10)；1751-1754)描述了3-烷基氨基-1，2，4-三唑的固相合成，并示例了未成功合成N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺[CAS No：433710-55-5]，且并未谈及此化合物的潜在的治疗应用，特别是有关其作为α7烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂的用途。
Chen Chen等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 11(2001)3165-3168中描述了1-烷基-3-氨基-5-芳基-1H-[1，2，4]三唑的合成，特别是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺及其作为促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF1)拮抗剂的用途。
WO-2001/44207揭示了对CRF受体具有亲和力的类似化合物。
WO-2007/118903揭示了作为烟碱乙酰胆碱受体的正向调节剂的3-苯胺-5-芳基1，2，4三唑，其可用于治疗神经性、退化性和精神性病症。
胆碱受体一般与内生性神经传导物质乙酰胆碱(ACh)结合，因而触发离子通道打开。哺乳动物中枢神经系统中的Ach受体依照蕈毒碱和烟碱的激动剂活性，分别可分为蕈毒碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体为含有五个亚单位的配体-门控离子通道。nAChR亚单位基因家族成员，依照其氨基酸序列已分为二个组；一组有所谓β亚单位的组，以及含有α亚单位的第二组。三种α亚单位，α7、α8及α9，当单独表达时，已显示形成功能性受体，并因此推定形成同源寡聚五聚体受体。
已发展出一种nAChR的变构转变状态模型，其至少涉及休息状态、活化状态和“去敏感”封闭通道状态，一种使受体对激动剂变得不敏感的方法。不同的nAChR配体可稳定其优先结合的受体的形成状态。例如，激动剂Ach和(-)-烟碱分别稳定了活化和去敏感状态。
烟碱受体活性的变化意味着许多的疾病。其中，例如重症肌无力和常染色体显性遗传性夜间发作性额叶癫痫(ADNFLE)是与烟碱传导活性降低有关，原因是受体数目下降或去敏感作用提高。
还已假定烟碱受体的减少介导了在例如阿尔兹海默病和精神分裂症中见到的认知缺乏的疾病。
来自香烟的烟碱作用亦是通过烟碱受体介导，并且因为烟碱的作用稳定了去敏感状态的受体，而烟碱受体活性的增加可降低抽烟的欲望。
与nAChR结合的化合物已建议可用于治疗涉及胆碱功能降低范围的病症，例如学习障碍、认知缺损、注意力缺损或记忆丧失。调节α7烟碱受体活性预期对许多疾病是有利的，所述疾病包括阿尔兹海默病、路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)、注意力缺乏过动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、脑部创伤或者其它神经性、退化性或精神性病症(其中有胆碱突触丧失)，包括时差、尼古丁成瘾、疼痛。
然而，以在相同的位置做为Ach的烟碱受体激动剂来治疗有问题，因为Ach通过包括去敏感作用和非竞争阻断过程，不仅活化同时还阻断受体活性。此外，延长的活化作用似乎引起持续的不活化作用。因此，Ach的激动剂预期可以降低和增进其活性。
在一般的烟碱受体特别是在α7-烟碱受体中，去敏感作用限制了所用的激动剂的作用持续时间。
发明内容
我们意外地发现，某些新颖三唑衍生物可增加激动剂对烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的效能。具有此类作用的化合物(下文称为“正向变构调节剂”)可能可用于治疗与烟碱递送减少有关的症状。在一种治疗情形中，此类化合物在不影响活化作用的时域特性下，可恢复正常的神经元间通讯。此外，正向变构调节剂并不预期会产生在长期应用激动剂时可能发生的受体的长期不活化作用。
本发明的正向nAChR调节剂可用于治疗或预防精神病症、智力损伤病症或疾病、炎性疾病或其中调节α7烟碱受体是有利的症状。
本发明涉及具有正向变构调节剂性质，特别是增加α7烟碱受体激动剂的效能的1-(芳基)-3-苯胺-5-烷基1，2，4-三唑衍生物。本发明进一步涉及其制备方法以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及这些衍生物用于制备医药的用途，所述医药用于治疗或预防精神病症、智力损伤病症或疾病、或者炎性疾病或其中调节α7烟碱受体是有利的症状。
本发明化合物在结构上以及在作为α7烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂增进其活性的药理上，不同于现有技术的化合物。
本发明涉及式(I)化合物
Figure BPA00001228593600031
或其立体异构形式，其中
R1为未取代的苯基；未取代的苯并二
Figure BPA00001228593600032
烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氧基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、(C3-6环烷基)C1-3烷基、(C3-6环烷基)C1-3烷基氧基和(C3-6环烷基)C1-3烷基氨基；
R2为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷基氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3可形成-OCF2-O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基或C2-6烯二基；
R5为氢、羟基、C1-3烷基氧基、卤素、R6R7N-C(＝O)-或R8-O-C(＝O)-；
R6为C1-3烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-3烷基；
R7为氢或C1-3烷基；或
R6和R7形成各自任选被羟基取代的吡咯烷基或哌啶基；
R8为氢或C1-4烷基；
或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物。
本发明特别涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1为未取代的苯基；未取代的苯并二烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氧基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、(C3-6环烷基)C1-3烷基、(C3-6环烷基)C1-3烷基氧基和(C3-6环烷基)C1-3烷基氨基；
R2为卤素、C1-3烷基、C1-3烷基氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3可形成-OCF2-O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基或C2-6烯二基；
R5为氢、羟基、C1-3烷基氧基、卤素、R6R7N-C(＝O)-或R8-O-C(＝O)-；
R6为C1-3烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-3烷基；
R7为氢或C1-3烷基；或
R6和R7形成各自任选被羟基取代的吡咯烷基或哌啶基；
R8为氢或C1-4烷基；
或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物。
本发明特别涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1为未取代的苯基；未取代的苯并二烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1或2个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氧基C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2-O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基或C2-6烯二基；
R5为氢、羟基、C1-3烷基氧基、卤素、R6R7N-C(＝O)-或R8-O-C(＝O)-；
R6为C1-3烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-3烷基；
R7为氢或C1-3烷基；或
R6和R7形成任选被羟基取代的吡咯烷基；
R8为氢或C1-4烷基；
或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物。
本发明更特别涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1为未取代的苯并二
Figure BPA00001228593600051
烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1或2个选自下列的取代基取代的吡啶基：氯、甲基、乙基、甲氧基甲基和乙基氨基；
R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基；
R5为羟基或R6R7N-C(＝O)-；
R6为甲基、乙基、环丙基、环丁基或(环丙基)甲基；
R7为氢或甲基；
或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物。
本发明最特别涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1为未取代的苯并二
Figure BPA00001228593600052
烷-6-基；被1个甲基或乙基氨基基团取代的吡啶基；或被2个甲基基团取代的吡啶基；
R2为氢、氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、氟、三氟甲基、氯；
R4为氢或氟；
R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基；
R5为羟基或R6R7N-C(＝O)-；
R6为甲基、乙基、环丙基、环丁基或(环丙基)甲基；
R7为氢或甲基；
或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物。
本发明特别涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1为未取代的苯基；未取代的苯并二
Figure BPA00001228593600053
烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1或2个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氧基C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
R2为卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2-O-基；
Alk为直链或支链C1-5烷二基或C2-5烯二基；
R5为氢、羟基、C1-3烷基氧基、卤素、R6R7N-C(＝O)-或R8-O-C(＝O)-；
R6为C1-3烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-3烷基；
R7为氢或C1-3烷基；或
R6和R7形成任选被羟基取代的吡咯烷基；
R8为氢或C1-3烷基；
或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物。
本发明更特别涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1为未取代的苯并二
Figure BPA00001228593600061
烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1或2个选自下列的取代基取代的吡啶基：氯、甲基、乙基、甲氧基甲基及乙基氨基；
R2为卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
Alk为直链或支链C1-5烷二基；
R5为羟基或R6R7N-C(＝O)-；
R6为甲基或乙基；
R7为氢或甲基；
或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物。
本发明最特别涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
R1为未取代的苯并二
Figure BPA00001228593600062
烷-6-基；被1个甲基或乙基氨基基团取代的吡啶基；或被2个甲基基团取代的吡啶基；
R2为氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、氟或三氟甲基；
R4为氢或氟；
Alk为直链或支链C1-5亚烷基；
R5为羟基或R6R7N-C(＝O)-；
R6为甲基或乙基；
R7为氢或甲基；
或其药学可接受的加成盐或水合物或溶剂化物。
优选的化合物为下列化合物：
-(αS)-α-乙基-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E137；
-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺-E200；
-N-环丙基-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺-E180；
-(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E130；
-(αS)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-乙基-3-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E127；
-(αS)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-甲基-3-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E189；
-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺-E167；
-N-环丙基-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺-E182；
-3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺-E153；
-(αS)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-乙基-3-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E188；
-(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E187；
-(αS)-α-乙基-3-[(3-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E186；
-(αS)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-乙基-3-[(3-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E190；
-(αS)-3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇-E205；
-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺-E234；和
-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺-E235；
及其酸加成盐和溶剂化物。
如上文和下文所用的，
C1-3烷基作为基团或基团的部分定义为具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基和1-甲基乙基；
C3-6环烷基作为基团或基团的部分定义为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
C1-6烷二基定义为具有1至6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基及其支链异构体；
C2-6烯二基定义为具有2至6个碳原子的二价直链和支链不饱和烃基，例如1，2-烯二基、1，3-丙-1-烯二基及其类似物；
卤素为氟、氯、溴或碘。
应了解，某些式(I)化合物及其加成盐、水合物和溶剂化物可含有一或多个手性中心并以立体异构形式存在。
如上文和下文所用的，术语“立体异构形式”定义为式(I)化合物及其加成盐类可能具有的所有可能的立体异构形式。除非另有提出或指出，否则化合物的化学名称是指所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体及对映异构体以及式(I)的各个别异构体形式和其盐类、溶剂化物、基本上无亦即含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％且最优选低于1％的其它异构体。
就治疗用途，式(I)化合物的盐类是其中反离子为药学可接受的盐类。然而，非药学可接受的酸和碱的盐类亦可使用，例如用于制备或纯化药学可接受的化合物。所有的盐类，无论是否为药学可接受的，均包括在本发明的范围内。
如上文和下文所提的药学可接受的酸和碱的加成盐是指包含治疗有效的、无毒的式(I)化合物可形成的酸和碱加成盐形式。药学可接受的的酸加成盐可方便地通过将该碱形式用此类适合的酸处理来制得。适合的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷基氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、巴莫酸和类似酸。相反地，该盐形式可通过用适合的碱处理转变为游离碱形式。
术语溶剂化物是指式(I)化合物以及其盐类可形成的醇化物。
某些式(I)化合物亦可以其互变异构体形式存在。此类形式虽然并未在上式中明显地指出，但希望包括在本发明范围内。
化合物的制备
本发明化合物一般可通过连续步骤来制备，各步骤是本领域已知的。特别地，本专利申请的化合物可根据一或多个下列制备方法来制备。在下列流程中，除非另有指出，否则所有的变量如式(I)中的定义来使用。Q代表
Figure BPA00001228593600091
其中R2、R3及R4如式(I)中的定义。
在某些下列中间体结构中，R5基团的定义扩大到包括HO-CH2(Ie)、取代的硅烷基氧基(If)和(烷基或芳基)磺酰基氧基(Ig)。
流程1
Figure BPA00001228593600092
本发明化合物可根据流程1，使用适合的肼衍生物(III)，在本领域已知的条件下，通过将通式(II)的N-酰基碳二酰亚胺硫代酸(carbomimidothioic acid)甲酯衍生物转变为式(I)的1，2，4-三唑类来制备。此转变典型地在非质子溶剂例如DMF或其类似物中进行，最有利地在软性刘易斯酸，特别是氯化汞(II)(HgCl2)的存在下，以及需要在室温至150℃的温度下进行。在特别的实施例中，反应温度介于70°至120℃，最优选为80℃。式(II)中间体可为E或Z构型或其混合物，以及还为E或Z构型或其混合物的互变异构体形式(II-a)(流程2)。
流程2
Figure BPA00001228593600101
在本发明的三取代的三唑的合成中，一般的中间体(II)典型地通过包含三个合成转换(流程2)的方法，由通式(IV)的羧酸氯化物为起始物所制备。在第一步骤，酰基氯(IV)与单价阳离子硫氰化物(M-NCS，在流程2中)，例如硫氰化钾或硫氰化铵反应，原位产生对应的酰基异硫氰酸酯。此反应通常使用丙酮作为溶剂并在0℃至70℃的温度下，优选在室温下进行。
中间体酰基异硫氰酸酯并不分离出，但是在相同的反应介质中以适合的芳香胺(V)处理，得到通式(VI)的N-酰基硫脲。此转换通常在0℃至70℃的温度下，优选在室温下进行。
在最后的步骤，将N-酰基硫脲(VI)进行S-甲基化，得到通式(II)的N-酰基碳二酰亚胺硫代酸甲酯衍生物。此转化以碘甲烷来进行，并需要在强碱优选强无机碱例如NaH的存在下，在非质子溶剂例如DMF、THF及其类似物中，在-70℃至室温的温度下优选在0℃下进行。更优选地，该转化是在碳酸钾为无机碱的存在下，以丙酮作为溶剂，在0℃至60℃温度下优选在室温下进行。
任选地，在这些其中酰基氯(IV)是不可商得的情况下，该酰基氯(IV)可从对应的羧酸(IX)通过本领域已知的条件来制备。例如，酰基氯(IV)可通过将羧酸(IX)以过量的草酰氯处理，任选在DMF作为催化剂的存在下，优选在0℃至50℃范围的温度下。该转化亦可在有机溶剂例如二氯甲烷或其类似物的存在下进行。
在本发明所述化合物的特别实例中，酰基氯(IV)需要预先功能化并保护某些功能基，以便于与反应条件兼容，进一步与整个合成顺序兼容。例如，当R5为羟基时，可依照如流程3所示的合成顺序制备通式(IVa)的羟基保护的酰基氯(流程3)。
流程3
Figure BPA00001228593600111
在第一步骤中，通式(VIIa)的烷羧酸酯的羟基是通过适当的硅烷基保护基团保护的。特别地，可使用二苯基叔丁基基团，因为此基团在上文及下文中所述的反应条件下是惰性的。在优选的实施方案中，羟基酯(VIIa)是以叔丁基(氯)二苯基硅烷在咪唑作为碱的存在下，任选在二甲基氨基吡啶(DMAP)作为催化剂的存在下处理。优选的溶剂为极性非质子溶剂，例如DMF或其类似物。反应温度优选在0℃至室温的范围内。在后续的转化中，将烷基羧酸酯水解，产生对应的通式(VIIIa)的羧酸。此转化可使用金属氢氧化物(M-OH)，例如氢氧化钾，或更优选氢氧化锂来进行。此反应是在水性环境下进行的，最有利地在至少一种，更优选二种可与水混溶的有机共溶剂例如THF和甲醇或其类似物存在下进行。通式(IVa)的酰氯可通过将羧酸(VIIIa)以过量的草酰氯处理，任选在DMF作为催化剂的存在下，优选在0℃至50℃的温度范围来制得。该转化亦可在有机溶剂，例如二氯甲烷或其类似物的存在下进行。
数种通式(I)的化合物可通过涉及取代基R5的功能基团转化来制得。流程4-8代表该功能基团转化的实例。流程4代表由对应的羧酸酯(Ic)制备通式(Ib)的羧酸酰胺，包括以伯或仲脂肪胺HNR6R7处理。在一个实施方案中，该转化可直接由酯(Ic)来进行。优选的溶剂为质子溶剂，例如低烷基醇，如甲醇或其类似物。优选的反应温度是室温至120℃。
流程4
Figure BPA00001228593600121
另外，先将烷基羧酸酯(Ic)水解，产生对应的通式(Id)的羧酸。此转化可使用金属氢氧化物(M-OH)，例如氢氧化钾，或优选氢氧化锂来进行。此反应是在水性环境下进行，而最有利地是在至少一种，更优选二种可与水混溶的有机共溶剂例如THF和甲醇或其类似物存在下进行。进一步将羧酸(Id)转化为式(Ib)的酰胺，其是使用现有技术中已知的操作法，例如以如前文所定义的伯胺或仲胺HNR6R7在常用的酰胺偶合剂例如HBTU(O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001228593600122
六氟磷酸盐)、EDCI(N′-(乙基亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐)或EDAC(N′-(乙基亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺)中，在非质子溶剂如DCM，或更优选在极性非质子溶剂如THF或DMF中，在胺碱添加剂例如二异丙基乙基胺的存在下完成。在某些环境下，使用HOBT(1-羟基-1H-苯并三唑)作为添加剂是有利的。
当在通式(I)化合物中，R5为一级羟基功能基，例如在通式(Ie)化合物中，这些化合物可如流程5中所述由羧酸酯(Ic)为开始来制得。使用硼氢化钠，在氯化钙的存在下，在包含低碳烷基醇例如甲醇以及非质子溶剂例如THF的溶剂系统中，此转化可成功的进行。优选的反应温度为0℃至室温。另外，当酯基团部分的反应性较低时，有利地可使用较强的还原剂。特别地，在非质子溶剂例如乙醚或THF或其类似物中的氢化锂铝可得到伯醇(Ie)。优选的反应温度为0℃至室温。
流程5
在那些其中在通式(I)化合物中，R5为羟基功能基并且其中该羟基基团连接在第二碳原子上的案例中，通式(Ie′)的化合物可如流程6所示，通过移除硅烷基保护基团来制得。在特别的实施方案中，通式(If)化合物的二苯基叔丁基是通过亲和性氟来源，例如叔丁基氟化铵(TBAF)来移除。此转化优选在非质子溶剂例如THF或其类似物中进行。优选的反应温度为0℃至50℃，特别是在室温下。
流程6
Figure BPA00001228593600132
R5为卤素的通式(I)化合物，可如流程7所述来制得。在第一步骤中，(Ie′)中的羟基基团部分被功能化为甲基磺酸酯基团，产生(Ig)。此转化是在胺碱例如三乙胺或其类似物的存在下，在卤化溶剂例如二氯甲烷或其类似物中，任选在二甲基氨基吡啶(DMAP)作为催化剂的存在下通过将(Ie′)以甲磺酰氯处理来进行的。优选的反应温度为0℃至室温。在这些条件下，有显著量的氯化化合物(Ih)形成。当以亲和性氟源例如叔丁基氟化铵处理(Ig)和(Ih)的混合物时，该甲磺酸酯(Ig)转变为氟烷(Ii)。优选的溶剂为非质子溶剂，例如THF或其类似物。优选的反应温度为0℃至70℃，更优选为室温至50℃。
流程7
Figure BPA00001228593600141
在本发明特别的情况下，通式(Ij)化合物5-亚烷基1，2，4-三唑可在Mitsunobu条件下，从通式(Ie″)的仲醇开始来制得。将仲醇(Ie″)以芳香羧酸例如苯甲酸或4-硝基苯甲酸或其类似物，在膦例如三苯基膦或其类似物以及偶氮二羧酸酯例如偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或其类似物的存在下处理，得到亚烷基(Ij)。
流程8
在本发明特别的情况下，其中通式(I)化合物的Alk代表支链C3-5亚烷基片段，该支链可导入通式(VIa)中间体，得到通式(IIb)中间体(流程9)。将含有活化亚甲基功能基的化合物(VIa)在非质子溶剂例如丙酮中，在无机碱例如碳酸钾或其类似物的存在下用卤素C1-4烷例如碘甲烷处理，得到通式(IIb)化合物。优选的反应温度为0℃至50℃，特别是室温。类似于前文中所述，化合物(IIb)可如流程1中所述，转变为通式(I)化合物。
流程9
在本发明另一实施方案中，通式(I)化合物可通过涉及取代基R1的功能基团转化来制得。流程10-12代表该功能基团转化的实例。
通式(Il)的烷氧基取代吡啶基1，2，4-三唑，其中R9代表氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、(C3-6环烷基)C1-3烷基、(C3-6环烷基)C1-3烷基氧基或(C3-6环烷基)C1-3烷基氨基，可通过将通式(Ik)的氯取代吡啶基1，2，4-三唑以烷醇钠NaOC1-3烷基，在对应的醇溶剂HOC1-3烷基例如甲醇中(当使用甲醇钠作为试剂时)，并在高温下加热，优选在100-130℃下，在压力试管或微波炉中处理来获得(流程10)。C3-6环烷基氧基和(C3-6环烷基)C1-3烷基氧基取代的吡啶基衍生物可同样地制备。
流程10
Figure BPA00001228593600152
通式(Im)的氨基或烷基氨基取代的吡啶基1，2，4-三唑，其中R9代表氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、(C3-6环烷基)C1-3烷基、(C3-6环烷基)C1-3烷基氧基或(C3-6环烷基)C1-3烷基氨基，可通过将通式(Ik)的氯取代吡啶基1，2，4-三唑用C1-3烷基胺，在醇溶剂例如乙醇或其类似物中，并在高温加热下，优选100-200℃，在压力试管或微波炉中处理来获得(流程11)。C3-6环烷基氨基和(C3-6环烷基)C1-3烷基氨基取代的吡啶基衍生物可同样地制备。
流程11
通式(In)的单-或二-C1-3烷基取代的吡啶基1，2，4-三唑，其中R10代表氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷基氧基或C1-3烷基氨基，可通过将通式(Io)的氯或二氯取代的吡啶基1，2，4-三唑用过量(3-15当量)的Grignard试剂C1-3烷基-MgBr，在催化量的Fe(acac)3存在下在包含85％THF和15％NMP的溶剂系统中处理来获得。该转化可在-10℃至50℃的温度范围中进行，最优选在0℃至25℃(流程12)。应理解，通过此方法，分别从对应的2-氯或2，6-二氯前体(Io)开始，可获得通式(In)的2-C1-3烷基和2，6-二C1-3烷基吡啶基化合物。C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-3烷基取代的吡啶基衍生物可同样地制备。
流程12
Figure BPA00001228593600162
药理学
本发明化合物已发现为α7烟碱受体的正向变构调节剂。α7烟碱受体(α7nAChR)属于cys-环超家族，离子型(ionotropic)配体门控离子通道，其包括5-HT3、GABAA及甘氨酸受体家族。其由乙酰胆碱及其分解产物胆碱活化，并且α7nAChR的主要特性为在激动剂持续存在下，其快速去敏感作用。其是脑中第二多的烟碱受体亚型，并且是许多神经传导物质释放的重要调节剂。其在数个与注意力和认知过程相关的脑结构中具有离散分布，例如海马和前额叶皮质，并且与许多人类的精神和神经性病症有关。其亦与胆碱性炎症路径有关。
对于其与精神分裂症相关的基因证据，可在精神分裂标记(感觉门控缺损)和在15q13-14上的α7轨迹和α7基因的核心启动子区域的多样性间的强烈关连形式中见到。
在精神分裂脑部的海马回、额叶和扣带皮质中，帕金森氏症和阿尔兹海默病中，以及自闭症的室旁核和连结核中，病理证据指出α7免疫反应性丧失和α-Btx-结合。
药理证据例如与正常人相比精神分裂者显著的抽烟习惯已被解释为患者试图自我用药治疗以补偿α7烟碱传导缺乏。在动物和人类二者模型中，当前脑胆碱活性低时(例如第2阶段睡眠)，精神分裂者因施用烟碱以及正常感觉门控的暂时回复，使感觉门控缺陷的过渡性正常化(前脉冲抑制PPI)，已被解释为α7烟碱受体过渡性活化，接着去敏感的结果。
因而有良好的理由假定，活化α7nAChR将对许多的CNS(精神和神经性)病症具有治疗上有利的效用。
如已提及的，在天然的传导物质乙酰胆碱以及外源性配体如烟碱的持续存在下，α7nAChR快速地去敏感。在去敏感状态中，受体仍为配体-结合但功能上不具活性。此对天然的传导物质例如乙酰胆碱和胆碱并非大问题，因为这些物质是用于非常强力的分解(乙酰胆碱酯酶)和清除(胆碱转运子)机制的底物。这些传导物质分解/清除机制，可能将活化及去敏感α7nAChRs间的平衡维持在生理上有用的范围中。然而，合成的激动剂，其并非用于天然分解/清除机制的底物，被认为对过度刺激以及促使α7nAChR族群趋向持续地去敏感状态具有潜在的责任，其对α7nAChR表达或功能缺陷发挥作用的病症是不希望的。激动剂依其性质必须以ACh结合袋为目标，其为高保守横跨不同的烟碱受体亚型，导致因其它烟碱受体亚型的非专一性活化的不利反应的潜在性。因此，为了避免这些潜在的责任，对α7激动作用的替代的治疗策略为以正向变构调节剂(PAM)增进受体对天然激动剂的反应。PAM定义为与不同于激动剂结合位置的位置结合的试剂，且因此预期不具有激动剂或去敏感性质，但增进了α7nAChR对天然传导物质的反应。此策略的价值在于对给予的传导物质的量，相对于PAM不存在时的可能传递量，在PAM的存在下，α7nAChR反应幅度增加了。所以对于其中α7nAChR蛋白具有缺陷的病症，PAM-引发α7烟碱传导增加可能是有利的。因为PAM是依天然传递物质的存在而定，过度刺激的潜在性受限于天然传导物质的分解/清除机制。
本发明化合物，依照定性动力学性质，如全细胞电压箝制纪录所确定的，分为1-4型。此分类是依照α7PAM化合物对施用激动剂引起的信号的效用为基础。特别地，该激动剂是浓度1mM的烟碱。在优选的试验情况下，该α7PAM化合物和胆碱是如下文所述同时施用于细胞。去敏感定义为受体在激动剂施予期间因活化作用的受体封闭，当以激动剂先活化后，向外电流下降，在全细胞电压箝制电生理学测量中所见。
PAM 1-4型的定义如下文所述：
0型化合物最低限度地增进了由1mM烟碱所引起的电流效力大小。
1型化合物增进了由1mM烟碱所引起的电流效力大小，但最低限度地改变受体的动力学。特别地，由激动剂所引起的去敏感的速率和程度并不受影响。因此，对1mM胆碱的化合物调节反应接近在缺乏α7PAM化合物下，1mM胆碱反应的线性缩放比例(scaling)。
2型化合物增进了由1mM烟碱所引起的电流效力大小，同时降低了去敏感的速率和程度。
3型化合物增进了由1mM烟碱所引起的电流效力大小。当在高达10μM的较高浓度试验时，它们完全抑制去敏感作用，特别是施用250毫秒的1mM胆碱。
4型化合物使受体初始去敏感接着在激动剂施用期间再度开放。α7PAM化合物在低效力浓度时，激动剂引发的活化(其接着去敏感)，仍可与化合物引发的再开放分开，为起初的最大内向电流。α7PAM化合物在高效力浓度时，再开放发生比去敏感的关闭更快，从而使得起初的最大电流消失。
因此本发明的目的是提供治疗的方法，其包括施用正向变构调节剂作为唯一的活性物质，因而调节内源性烟碱受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的活性，或施用正向变构调节剂和烟碱受体激动剂。在本发明此方面的一个特别的形式中，治疗方法包括以如文中所述的α7烟碱受体的正向变构调节剂和α7烟碱受体激动剂或部分激动剂治疗。具有α7烟碱受体激动剂活性的适宜化合物的实例包括
-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)；
-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5′-
Figure BPA00001228593600191
唑烷]-2′-酮；
-3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-毒藜碱(Anabaseine)二盐酸盐(GTS-21)；
-[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；
-烟碱；
-瓦伦尼克林(varenicline)；
-MEM3454；
-AZD-0328；和
-MEM63908。
本发明的正向nAChR调节剂可用于治疗或预防精神病症、智力损伤病症，或其中调节α7烟碱受体活性是有利的疾病或症状。本发明方法的一个特别的方面是治疗下列病症的方法：学习障碍、认知缺损、注意力缺损或记忆丧失、调节α7烟碱受体活性预期对许多疾病有利的，包括阿尔兹海默病、路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)、注意力缺乏过动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征、脑部创伤或其它其中有胆碱突触丧失的神经性、退化性或精神性病症，包括时差、尼古丁成瘾、疼痛。
所述化合物亦可发现作为抗炎药的治疗用途，因为烟碱乙酰胆碱受体α7亚单位为抑制胆碱发炎路径的细胞因子合成所必须。可通过化合物治疗的适应症的实例为内毒素血症、内毒素休克、败血症、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、牛皮癣、荨麻疹、炎性肠病、炎性胆病、克罗恩氏症、溃疡性结肠炎、术后肠梗阻、胰腺炎、心衰竭、急性肺损伤和移植排斥。
本发明化合物可发现对下列适应症具治疗用途，如精神分裂症的认知、阿尔兹海默病的认知、轻度认知障碍、帕金森氏症、注意力缺乏过动病症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、败血症、术后肠梗阻和急性肺损伤。
就上述的药理学性质来看，式(I)化合物或其任何亚群、其药学可接受的加成盐、四级胺和立体化学异构体形式，均可用做医药。特别地，本发明化合物可用于制造医药品供治疗或预防精神病症、智力损伤病症或疾病，或其中调节α7烟碱受体活性是有利的症状。
就式(I)化合物的应用性来看，提供了治疗温血动物(包括人类)的方法，或预防温血动物(包括人类)的方法，该温血动物患有其中调节α7烟碱受体活性是有利的疾病，例如精神分裂症、躁狂症及躁郁症、焦虑症、阿尔兹海默病、学习障碍、认知缺损、注意力缺损、记忆丧失、路易体痴呆症、注意力缺乏过动症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征、脑部创伤、时差、尼古丁成瘾和疼痛。该方法包括给温血动物(包括人类)施用，亦即全身或局部施用，优选口服施用有效量的式(I)化合物，包括其所有立体化学异构体形式、其药学可接受的加成盐、溶剂化物或四级胺。
本领域技术人员应理解，本发明PAM的治疗有效量是足以调节α7烟碱受体活性的量，并且此量本身会依照疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度以及患者的症状而有所不同。一般而言，作为治疗剂施用以治疗其中调节α7烟碱受体是有利的疾病，例如精神分裂症、躁狂症及躁郁症、焦虑症、阿尔兹海默病、学习障碍、认知缺损、注意力缺损、记忆丧失、路易体痴呆症、注意力缺乏过动症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征、脑部创伤、时差、尼古丁成瘾及疼痛的PAM量，将由主治医师依不同的情况而定。
一般地，适合的剂量是在治疗位置产生PAM的浓度在0.5nM至200μM的范围，更通常为5nM至50μM。要得到这些治疗浓度，需要此治疗的患者可能将需要施用0.01mg/kg至2.50mg/kg体重，特别是0.1mg/kg至0.50mg/kg。本发明化合物的量，在此处亦指达到治疗效果所需的活性成份，当然因病例不同而不同，将依特定化合物、给药途径、接受者的年龄和状况，以及所欲治疗的特定病症或疾病而不同。治疗方法亦可包括，以每天服用一至四次的疗法来施用活性成份。在这些治疗方法中，本发明化合物优选是在给药前先经调配。如下文所述，适合的医药制剂是通过已知的方法使用公知和现有的成份来制备。
本发明还提供了预防或治疗其中调节α7烟碱受体是有利的疾病，例如精神分裂症、躁狂症及躁郁症、焦虑症、阿尔兹海默病、学习障碍、认知缺损、注意力缺损、记忆丧失、路易体痴呆症、注意力缺乏过动症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征、脑部创伤、时差、尼古丁成瘾及疼痛的组合物。该组合物包含治疗上有效量之式(I)化合物以及药学可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成份可能单独地施用，其优选的以药物组合物呈现。因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物以及药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在与组合物的其它成份上容的观念下，载体或稀释剂必须是“可接受的”，并且对其接受者为无害的。
本发明的药物组合物可通过医药技术中公知的任何方法来制备，例如使用如Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack出版公司，1990，参见特别是第8部分：药物制剂及其制备)中所述的那些方法。使作为活性成份的呈碱形式或加成盐形式的特定化合物的治疗有效量与药学可接受的载体组合成密实的混合物，其依照期望施用的制剂形式可有广泛不同的形式。这些药物组合物期望呈单一剂型，优选适用于全身给药，例如口服、经皮或胃肠外给药；或局部给药，例如经吸入、鼻喷剂、眼部滴剂或经乳膏剂、凝胶剂、洗发剂或其类似物。例如，在制备呈口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药用介质，例如在口服液体制备物如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下为水、甘油、油、醇类及其类似物；或者在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下为固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂及其类似物。因为给药容易，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在此情况下，明显地使用固体药用载体。对于胃肠外用的组合物，该载体通常包括无菌水，至少是大部分的(虽然可包括其它成份，例如用于帮助溶解)。可制备可注射溶液，例如，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可注射混悬液，在此情况下可应用适合的液体载体、悬浮剂及其类似物。在适合经皮给药的组合物中，该载体任选包含渗透促进剂和/或适宜湿润剂，任选与占次要比例的任何性质的适宜添加剂组合，该添加剂不会对皮肤造成任何显著的有害作用。该添加剂可帮助施用于皮肤和/或有助于制备期望的组合物。这些组合物可以各种方式施用，例如透皮贴片、喷滴剂(spot-on)或为软膏。
因为给药容易并且剂量均匀，前述的药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如说明书和权利要求书所用的单位剂型是指，适合作为单一剂量的物理上离散的单位，各单位含有预测量、经计算产生期望的治疗效果的活性成份，以及所需要的药用载体。此剂型的实例有片剂(包括截痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散袋剂、薄片剂(wafers)、可注射的溶液剂或混悬液剂、茶匙剂(teaspoonfuls)或大汤匙剂(tablespoonfuls)及其类似物，以及其隔开的多重剂。
本发明化合物可用于全身施用，例如口服、经皮或胃肠外施用；或局部施用例如经吸入、鼻喷剂、眼部滴剂或经乳膏剂、凝胶剂、洗发剂或其类似物。该化合物优选是口服施用。如本领域所公知的，施用的精确剂量和频率取决于所用的特定式(I)化合物，所治疗的特定症状，所治疗症状的严重度，特定患者的年龄、性别、病症范围和一般生理状况，以及该个体可能服用的其它药物。此外，明显的，该有效的每日剂量可以减少或增加，这取决于治疗对象的反应和/或取决于医师对开具本发明化合物的处方的评价。
含有赋形剂(％)的组合物的说明。依照施用模式，药物组合物将包含0.05至99％重量，优选0.1至70％重量，更优选0.1至50％重量的活性成份，以及1至99.95％重量，优选30至99.9％重量，更优选50至99.9％重量的药学可接受的载体，所有的百分比是以组合物的总重量为基准。
式(I)化合物还可与其它常用的α7烟碱受体激动剂使用，所述α7烟碱受体激动剂例如1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5′-
Figure BPA00001228593600221
唑烷]-2′-酮；3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-毒藜碱(Anabaseine)二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；烟碱；瓦伦尼克林(varenicline)；MEM3454；AZD-0328；和MEM63908。因此，本发明还涉及式(I)化合物和α7烟碱受体激动剂的组合。该组合可用作医药。本发明还涉及一种产品，其包含(a)式(I)化合物，以及(b)α7烟碱受体激动剂，作为组合制剂供同时、分别或先后用于治疗其中调节α7烟碱受体是有利的疾病。不同的药物可与药学可接受的载体共同组合成单一制剂。
具体实施方式
实验部分
数种制备本发明化合物的方法描述于下列实施例中。除非另有说明，否则所有的起始物均得自市售供货商并且使用时并无进一步纯化。
下文，″THF″指四氢呋喃；″DMF″指N，N-二甲基甲酰胺；″EtOAc″指乙酸乙酯；″DCM″指二氯甲烷；″DIPE″指二异丙基醚；″DMSO″指二甲基亚砜；″DMAP″指4-(二甲基氨基)吡啶；″min″指分钟；″sat.″指饱和；″MeOH″指甲醇；″EtOH″指乙醇；″Et2O″指乙醚；″acac″指乙酰丙酮；″TBAF″指四丁基氟化铵；″DIAD″指二叠氮二甲酸二异丙酯；″NH4OAc″指乙酸铵，″r.t.″指室温。
微波辅助反应是在单模反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)中进行，或者在多模反应器：Micro-SYNTH Labstation(Milestone，Inc.)中进行。
下列实施例意欲说明，而非限制本发明的范围。
说明1
(3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-丁酸甲酯(D1)
Figure BPA00001228593600231
将叔丁基(氯)二苯基硅烷(15.282克，55.6mmol)逐滴加到(S)-3-羟基丁酸甲酯(5.473克，46.3mmol)和1H-咪唑(6.939克，102mmol)和DMAP(0.566克，4.63mmol)在DMF(250毫升)中的以冰冷却并搅拌的溶液中。10分钟后，将浑浊的反应混合物温热至r.t.，并搅拌过夜。将反应混合置于EtOAc中，然后连续以H2O(3x)、1N HCl和饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粘稠无色的油。产率：10.614克的中间体D1(64％)。
说明2
(3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-丁酸(D2)
将氢氧化锂(2.1克，89.3mmol)在MeOH/H2O(80毫升/80毫升)中的溶液在r.t.加到中间体D1(10.6克，29.8mmol)在THF(80毫升)中的搅拌的溶液中。将反应混合物搅拌过夜。然后在减压下移除溶剂，并将残余物在H2O/EtOAc之间分配。进行分层，用EtOAc(x3)萃取水相，然后以浓HCl酸化至pH 1，再次用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，再在减压下浓缩，得到澄清黄色黏稠油。产率：11克的中间体D2(99.9％)。
说明3
(3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-丁酰氯(D3)
Figure BPA00001228593600241
将草酰氯(4.1毫升，48mmol；浓1.5克/毫升)在r.t.下逐滴加到中间体D2(11克，32mmol)和DMF(1毫升)在DCM(300毫升)中的搅拌的溶液中历时90分钟。将反应混合物在减压下蒸发，并以甲苯(x3)共蒸发，得到粗中间体D3为黄色油状物。将此物质用于下一个反应顺序的步骤而无需进一步纯化。
说明4
(3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-N-[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]硫酮基甲基]-丁酰胺(D4)
Figure BPA00001228593600242
将中间体D3(5.4克，14.9mmol)在r.t.下逐滴加到硫氰酸铵(1.1克，14.9mmol)在丙酮(150毫升)中的搅拌的溶液中。2小时后，加入4-氟-(3-三氟甲基)苯胺(2.7克，14.9mmol)，并将反应混合物在r.t.下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，将残余物在H2O/DCM之间分配。进行分层并以DCM(x2)萃取水相。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。然后蒸发溶剂得到粗物质为黏稠深橙色油，产率8.8克(104.9％)。将此物质以快速色谱法纯化(Biotage；40M柱；洗脱液：EtOAc/庚烷，洗脱梯度从0/100至40/60)。产率：3.7克的中间体D4(44.4％)为黏稠黄色油。
说明5
4-[[[(3，4-二氟苯基)氨基]硫酮基甲基]氨基]-4-氧代-丁酸乙酯(D5)
将硫氰酸盐铵盐(5克，0.065mol)在CH3CN(42毫升)中的混合物在r.t.下搅拌15分钟。逐滴加入4-氯-4-氧代-丁酸乙酯(0.061mol)，再将混合物在60℃下搅拌30min。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入3，4-二氟苯胺(6毫升，0.061mol)。将反应混合物在r.t.下搅拌30min。然后将混合物以冰水进行猝灭并在0℃下搅拌15min。将混合物通过烧结漏斗过滤，干燥，再与甲苯共沸以移除剩余的水。产率：16.40克的中间体D5(85％，黄色固体)。
以类似方法制备下列中间体：
中间体D6
Figure BPA00001228593600252
中间体D7
Figure BPA00001228593600253
中间体D8
Figure BPA00001228593600261
说明9
N-[(3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-1-氧代丁基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-碳二酰亚胺硫代酸甲酯(D9)
Figure BPA00001228593600262
将K2CO3(1克，7.3mmol)在r.t.下加到中间体D4(根据说明4所制备)(3.7克，6.6mmol)在丙酮(70毫升)中的搅拌的溶液中。50min后，逐滴加入CH3I(0.5毫升，7.9mmol)，并将反应混合物在r.t.下搅拌145min。在减压下移除溶剂，并将生成的残余物在H2O/DCM之间分配。进行分层并以DCM(x2)萃取水相。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，产生粗产物为黏稠黄色油状物。产率：3.8克的中间体D9(99.4％)。
以类似方法制备下列中间体：
中间体D10
Figure BPA00001228593600263
中间体D11
Figure BPA00001228593600264
中间体D12
中间体D13
Figure BPA00001228593600272
中间体D17
Figure BPA00001228593600273
说明14
5-[(2S)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]丙基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(D14)
将氯化汞(II)(1.8克，6.5mmol)在室温下加到中间体D9(根据说明9所制备)(3.8克，6.5mmol)和4-肼基-2-甲基吡啶(0.8克，6.5mmol)在DMF(65毫升)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在80℃下加热140min。将冷却的反应混合物倒入冰中并以过滤收集沉淀产物，得到黄色半固体。产率：4.2克的中间体D14(101.2％)。
说明15
3-[[[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]硫酮基甲基]氨基]-3-氧代-丙酸乙酯(D15)
Figure BPA00001228593600281
将3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(5g；33.2mmol)在室温下缓慢地加到硫氰酸铵盐(1∶1)(2.781克；36.5mmol)在CH3CN(110毫升)中的搅拌的溶液中。2小时后，加入4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(4.27毫升；33.2mmol)。在减压下移除溶剂。将生成的残余物在H2O/DCM之间分配并进行相分离。以DCM(x2)萃取水相，将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥并过滤。产率：3.656克的中间体D15。
说明16
3-[[(1Z)-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基](甲基硫基)亚甲基]氨基]-2-甲基-3-氧代-丙酸乙酯(D16)
Figure BPA00001228593600282
将K2CO3(0.831克；6.01mmol)在室温下加到中间体D15(1.765克；5.01mmol)在丙酮(50毫升)中的搅拌的溶液中。40分钟后，逐滴加入CH3I(0.624毫升；10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。在减压下移除溶剂并将残余物在H2O/DCM之间分配。以DCM萃取水相，将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤，产生橙色油状物。LCMS显示4种不同的产物，将其以快速色谱法纯化，其中使用Biotage系统(40M柱)，洗脱液：DCM至10％MeOH/DCM梯度洗脱。第三个级分含有需要的化合物。产率：401毫克的中间体D16。
说明D18
5-[(2S)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]丁基]-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(D18)
Figure BPA00001228593600291
将氯化汞(II)(5.2克；19.1mmol)在室温下加到中间体D17(根据说明9所制备)(11.5克，19.1mmol)和4-肼基-2-甲基吡啶(3.1克，19.1mmol)在DMF(180毫升)中的搅拌的溶液中。5分钟后，将反应混合物在80℃下搅拌120min。将反应混合物冷却至室温并在减压下移除溶剂。将残余物在H2O/EtOAc之间分配。以EtOAc(x2)萃取水相，将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤，产生黄色油。产率：中间体D18(41％)。
将中间体D18(29克；数个批次合并)溶于1.5升EtOAc中。加入Na2S在水(20毫升)中的溶液，并将混合物激烈搅拌2小时。产生黑色不可溶沉淀(HgS)。将反应混合物以硅藻土(dicalite)过滤，再次以Na2S溶液处理。将有机层分离并以盐水洗涤。将有机层以MgSO4干燥，过滤并以硅胶S-硫醇处理(2x2小时，在50℃下)。将混合物以硅藻土过滤并蒸发。当蒸发几近完成时有产物结晶。加入Et2O并将沉淀滤出。将产物以50℃真空烘箱干燥。产率：25.70克的中间体D18。
说明D19
3-[[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]硫酮基甲基]氨基]-3-氧代-丙酸甲酯(D19)
Figure BPA00001228593600301
将3-氯-3-氧代-丙酸甲酯(7.5克)的MeCN(50毫升)溶液在r.t.下缓慢地加到硫氰酸铵(4.6克)在MeCN(400毫升)中的搅拌的溶液中。1.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，并缓慢地加入2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(9.8克)在MeCN(50毫升)中的溶液。5-10min后，让随后的反应混合物温热至r.t.，1小时后，在减压下移除溶剂，并将生成的残余物在H2O/DCM之间分配，进行相分离。以DCM(x2)萃取水相，将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩，得到粗物质为琥珀色油。产率：17.1克的中间体D19(60％)。
说明D20
3-[[(1Z)-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基](甲基硫基)亚甲基]氨基]-3-氧代-丙酸甲酯
使中间体D19(17.1g)在THF(450毫升)中的冰冷却的溶液在N2气压下搅拌。加入NaOtBu(1当量)，30分钟后逐滴加入碘甲烷(3.15毫升)在THF中的溶液。另外30分钟后，再加入NaOtBu(1当量)并将内容物在～0℃下搅拌。45分钟后当反应完全时，加入NH4Cl的饱和溶液，并将反应以EtOAc稀释。进行相分离，以EtOAc(x2)萃取水相。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。过滤并在减压下浓缩后，得到粗物质为琥珀色油。产率：17.2克的中间体D20(59％)。
说明D21
1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙酸甲酯(D21)
将氯化汞(II)(7克)在r.t.下加到中间体D20(9.1克)和2，6-二甲基-4-肼基吡啶.HCl(4.48克)在DMF(200毫升)中的搅拌的溶液中。在r.t.下5分钟后，将后续的反应混合物在70℃下搅拌过夜(反应完成40％)。将内容物冷却至r.t.，并在减压下移除溶剂。将生成的残余物在H2O和EtOAc之间分配并进行相分离。以EtOAc(x2)萃取水相，将合并的有机萃取物以盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩得到黄色油状物，将其置于EtOAc中，加入硫化钠(4克)的H2O溶液(黑色沉淀形成)。将后续的反应混合物在r.t.下剧烈搅拌数小时，然后通过硅藻土过滤。进行相分离，以EtOAc(x2)萃取水相并将合并的有机萃取物以H2O洗涤，然后以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。将内容物过滤并浓缩，将生成的油状物置于DCM中，加入硅-硫醇(功能化硅胶)。将生成的悬浮液在r.t.下剧烈搅拌数小时，然后过滤，蒸发，得到琥珀色油状物将其以快速色谱法纯化，其中使用Biotage系统：洗脱液20％EtOAc：80％庚烷至100％EtOAc，梯度洗脱(洗脱大部分的杂质)，然后10％MeOH/DCM以洗脱需要的产物为黏稠黄色油状物。将此黄色油状物在DIPE中搅拌过夜，然后将内容物过滤，得到淡黄色粉末。产率：814毫克的中间体D21(6％)。
实施例1
3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001228593600312
烷-6-基)-1H-1，2，4-三唑-5-丙酸(E1)
Figure BPA00001228593600321
将LiOH.H2O(0.00277mol)在r.t.下加到化合物E114(根据说明14所制备)(0.00158mol)在THF(9毫升)、MeOH(3毫升)和H2O(3毫升)的搅拌的溶液中。将反应混合物在r.t.下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。加入HCl(2M，20毫升)，再将生成的沉淀滤出，干燥。产率：0.570克的化合物E1(90％，灰色固体)。
实施例2
3-[(3，4-二氟苯基)氨基}-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001228593600322
烷-6-基)-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺(E2)
Figure BPA00001228593600323
使化合物E114(根据说明14所制备)(0.00019mol)溶于CH3NH2，2.0M的THF(1.9毫升；0.0038mol)溶液，将溶液回流12小时。约每3小时加入另一份CH3NH2，2.0M的MeOH(1.9毫升；0.0038mol)溶液和THF(1毫升)。将混合物冷却并在减压下蒸发溶剂。将棕色的固体残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)，从100/0至90/10)。收集产物级份，蒸发溶剂。产率：0.013克的化合物E2(16％)。
实施例3
3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001228593600324
烷-6-基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺(E3)
Figure BPA00001228593600331
使化合物E1(根据实施例1所制备)(0.00062mol)溶于DMF(5毫升)。加入1-羟基-1H-苯并三唑(0.00186mol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二酰亚胺.盐酸盐(1∶1)(0.00186mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00248mol)，接着加入二甲基胺.盐酸盐(1∶1)(0.00124mol)。将反应混合物在r.t.下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中。以CHCl3萃取混合物。将有机层分离出，以1M HCl溶液洗涤，然后以盐水洗涤，并通过疏水性滤膜过滤。在减压下蒸发溶剂，得到黄色固体残余物，将其另再干燥一小时(在
Figure BPA00001228593600332
中)。将残余物以乙醚湿磨，过滤并干燥。产率：0.245克的化合物E3(92％)。
实施例4
1-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N，N-二甲基-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺(E4)
Figure BPA00001228593600333
将化合物E76(根据实施例3所制备)(0.20克；0.0004mol)、NaOCH3/MeOH(1毫升)和MeOH(4毫升)的混合物在100℃微波中搅拌30分钟。将反应混合物蒸发，并将残余物以反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure BPA00001228593600334
C18 BDS(碱去活化硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)。使用2种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3的水溶液；B相：CH3CN)。收集需要的洗脱级份，蒸发并干燥。产率：38毫克的化合物E4(21％)。
实施例5
N，N-二甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺(E5)
Figure BPA00001228593600341
将化合物E76(根据实施例3所制备)(0.20克；0.0004mol)、Fe(acac)3(0.031克；0.0001mol)、THF(5毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5毫升)的混合物在室温下搅拌，然后加入CH3MgBr的Et2O溶液2M(2毫升)和MeOH(5毫升)。将反应混合物蒸发并溶于DCM和H2O中，再在硅藻土上过滤。将滤液以MgSO4干燥并滤出。将滤液蒸发。将产物溶于DIPE/H2O。将有机层分离，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure BPA00001228593600342
C18 BDS(碱去活化硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)。使用2个流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3的水溶液；B相：CH3CN)。收集需要的洗脱级份，蒸发并干燥。产率：81毫克的化合物E5(47％)。
实施例6
N，N-二甲基-1-[2-(甲基氨基)-3-吡啶基]-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺(E6)
Figure BPA00001228593600343
将化合物E76(根据实施例3所制备)(0.20克，0.00044mol)、CH3NH2(2克)和EtOH(20毫升)的混合物在160℃下搅拌16小时。随后，蒸发溶剂并将残余物通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure BPA00001228593600351
C18BDS(碱去活化硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)。使用3个流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3的水溶液；B相：MeOH；C相：CH3CN)。收集纯的洗脱级份，并蒸发溶剂。将需要的化合物干燥。产率：0.091克的化合物E6(产率：46％)。
实施例7
3-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-5-丙醇(E7)
Figure BPA00001228593600352
在N2压下，将LiALH4(10.5mmol)分次加至化合物E113(根据说明14所制备)(6.98mmol)在Et2O(80毫升)中的以冰冷却并搅拌的溶液中。5min后，使混合物温热至r.t.，然后搅拌过夜。随后，将反应混合物冷却至0℃，另外再加入Et2O(20.9mmol)。5min后，将反应混合物温热至r.t.。将另外的LiAlH4(3当量；21.0mmol)加至冷却的反应混合物中，再将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却并小心地以10％NaOH进行猝灭。然后使反应混合物温热至r.t.并通过硅藻土垫过滤。以EtOAc萃取滤液。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到0.634克的黄色固体(产率＝23％)。将产物通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure BPA00001228593600353
C18 BDS(碱去活化硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)。使用3个流动相的梯度。A相：90％的0.5％NH4HCO3水溶液+10％CH3CN；B相：MeOH；C相：CH3CN)。收集需要的洗脱级份，并蒸发溶剂，产生白色固体。加入H2O并以饱和的NaHCO3中和混合物。然后以DCM萃取内容物。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到白色固体。产率：0.084克的化合物E7(3％)。
实施例8和9
5-(3-氟丙基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(E8)和5-(3-氯丙基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(E9)
Figure BPA00001228593600361
将甲磺酰氯(0.986mol)逐滴加到化合物E7(根据实施例7所制备)(0.493mmol)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.986mmol)和DMAP(0.049mmol)在DCM(5毫升)中的以冰冷却并搅拌的混悬液中。5分钟后，使反应混合物温热至r.t.。将饱和的NH4Cl溶液加到反应混合物中，接着加入H2O。进行相分离。以DCM萃取水相。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂，产生橙色油状物。将此油置于THF(5毫升)中，冷却至0℃。加入TBAF(1.0M的THF溶液)(2.50mmol)，5-10分钟后，使反应混合物温热至r.t.。然后将混合物搅拌过夜。加入另外的TBAF(1.0M的THF溶液)(2.50mmol)并将反应混合物在50℃下加热2小时。在减压下移除溶剂，并将残余物在H2O和DCM之间分配。进行分层。以DCM萃取水相，再将合并的有机萃取物洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到橙色油。将此油先以快速色谱法纯化(Biotage；40M柱；洗脱液：DCM/MeOH，洗脱梯度从100/0至90/10)。将得到的物质进一步通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure BPA00001228593600362
C18 BDS(碱去活化硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)。使用2个流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3的水溶液；B相：CH3CN)。收集需要的洗脱级份并做后续处理。产率：13毫克的化合物E8和36毫克的化合物E9(分别为6.6％和17.7％)。
实施例10
3-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-α-甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-，(αS)-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇(E10)
Figure BPA00001228593600371
将TBAF(16.3毫升；16.3mmol；1.0M的THF溶液)加到中间体D14(根据说明14所制备)(4.1克；6.5mmol)在THF(60毫升)中的以冰冷却并搅拌的悬浮液中。5min后，让后续的反应混合物温热至r.t.。170min后，加入饱和的NH4Cl溶液并以EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到橙色油。将此物质先以快速色谱法纯化(Biotage；40M柱；洗脱液：DCM/MeOH，洗脱梯度100/0至90/10)。收集需要的洗脱级份并蒸发溶剂，产生黄色油状固体。将此物质置于MeOH/DCM中。将此混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，产生1.251克的黄色油状固体。将产物进一步通过反相高效液相色谱法纯化(Shandon
Figure BPA00001228593600372
C18BDS(碱去活化硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)。使用2个流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3CN)。收集需要的洗脱级份，得到(蒸发溶剂后)乳白色粉末。产率：357毫克的化合物E10(13.9％)。
实施例11
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[(1E)-1-丙烯基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺(E11)
Figure BPA00001228593600373
将DIAD(0.3毫升；1.5mmol)逐滴加到化合物E10(根据实施例10所制备)(121毫克；0.3mmol)、对硝基苯甲酸(230.2毫克；1.4mmol)和三苯基膦(401.4毫克；1.5mmol)在THF(6毫升)中的以冰冷却并搅拌的溶液中(于N2气压下)。使反应混合物于1小时期间温热至r.t.，然后在r.t.下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，得到黄色油。将此物质以快速色谱法纯化(Biotage；40M柱；洗脱液：DCM/MeOH，洗脱梯度100/0至90/10)。合并需要的洗脱级份，产生淡黄色油状固体。将此物质在DIPE中搅拌数小时。然后将混合物过滤，再以DIPE和DCM洗涤沉淀的固体，得到乳色细粉末。产率：92毫克的化合物E11(79.7％)。
实施例12
1-(3-氯-4-吡啶基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-(3-甲氧基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(E12)
Figure BPA00001228593600381
将甲磺酰氯(0.050毫升；0.646mmol)逐滴加到E14(根据实施例7所制备)(0.111克；0.258mmol)、N，N-二乙基乙胺(0.090毫升；0.646mmol)和DMAP(0.003克；0.026mmol)在DCM(2.5毫升)中的以冰冷却并搅拌的悬浮液中。5至10分钟后，使反应混合物升至室温。2.5小时后，LCMS显示甲磺酸酯并且无剩余的起始物质。将饱和的NH4Cl溶液加至反应混合物中，接着加入水。以DCM萃取水相，并将合并的有机萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到橙色油状物。将此油置于NaOMe(5毫升)中，再将生成的溶液在室温下搅拌过夜。另外再加入NaOMe(5毫升)，并将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物冷却并加入饱和的NH4Cl溶液，接着加入水，并进行相分离。以DCM萃取水相并将合并的有机萃取物以盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到淡黄色油状物。将残余物在Biotage系统上通过色谱纯化，洗脱液为DCM至10％MeOH/DCM。合并相关的洗脱级份，得到黄色油状物，再通过RP色谱法纯化，得到乳色固体。产率：22毫克的化合物E12(100％)。
实施例137
(αS)-α-乙基-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇(E137)
将TBAF(57.4毫升；57.4mmol；1.0M的THF溶液)加到中间体D18(根据说明18所制备)(12.6克；19.1mmol)在THF(200毫升)中的搅拌的溶液中。将混合物搅拌24小时。加入饱和的NH4Cl溶液，并将混合物另外再搅拌5至10分钟。以EtOAc萃取混合物(x3)。将合并的有机萃取物以水洗涤5次直到大部分的TBAF消失，然后以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到琥珀色油状物。将此物质通过快速色谱法使用Flashmaster和Biotage系统纯化，洗脱液：DCM至5％CH3OH/DCM，洗脱梯度100/0至90/10，将相关的洗脱级份合并，得到乳色粉末。产率：1.3克的化合物E137(16.1％)。
实施例257
N-环丙基-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺(E257)
Figure BPA00001228593600401
将环丙胺(5毫升)加到中间体D21(根据D21所制备)(1.41mmol)在MeOH(5毫升)中的搅拌的混悬液中，并将后续的反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到淡黄色/乳色粉末。将此物质从MeCN中结晶(产物在80℃下溶解)，然后将内容物过滤并干燥，得到蓬松白色粉末。产率：527毫克的化合物E257(83％)。
表1及2列出了根据以上实施例之一所制备的式(I)化合物。
表1
Figure BPA00001228593600402
Figure BPA00001228593600403
Figure BPA00001228593600411
Figure BPA00001228593600421
Figure BPA00001228593600431
Figure BPA00001228593600441
Figure BPA00001228593600451
Figure BPA00001228593600461
Figure BPA00001228593600471
Figure BPA00001228593600481
Figure BPA00001228593600491
Figure BPA00001228593600501
Figure BPA00001228593600511
Figure BPA00001228593600521
Figure BPA00001228593600531
Figure BPA00001228593600541
Figure BPA00001228593600551
Figure BPA00001228593600561
Figure BPA00001228593600571
Figure BPA00001228593600581
Figure BPA00001228593600591
Figure BPA00001228593600601
Figure BPA00001228593600611
Figure BPA00001228593600631
Figure BPA00001228593600641
Figure BPA00001228593600651
Figure BPA00001228593600661
Figure BPA00001228593600681
Figure BPA00001228593600691
表2
Figure BPA00001228593600693
Figure BPA00001228593600701
Figure BPA00001228593600711
分析部分
LCMS
LCMS通用方法A
HPLC测定使用Alliance HT 2790(Waters)系统来进行，该系统包括带脱气机的四元泵、自动进样器、柱温箱(除非另有说明，否则设定在40℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如下列个别方法中所述的柱子。来自柱的流出物被分至MS质谱仪中。该MS检测器配置电喷雾电离源。质谱是在1秒内使用0.1秒的驻留时间从100扫描至1000所得到。毛细管针电压为3kV，源温度维持在140℃。使用氮作为雾化气体。数据取得是用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统来进行。
LCMS通用方法B
HPLC测定使用Agilent 1100模块来进行，其包括泵、带Gilson 215自动进样器的二极管阵列检测器(DAD)以及如下列个别方法中所述的柱。来自柱的流出物被分至MS质谱仪中。依照化合物的类型，电离为电喷雾或APCI(大气压化学电离)。典型的电喷雾条件是使用3.5kV的毛细管针电压，25V的锥电压，源温度维持在120-150℃之间(确切温度会依不同的化合物而定)。典型的APCI条件是使用17μA的电晕放电电流，25v的锥电压，350℃的溶媒挥散温度，源温度维持在140-160℃之间(确切温度会依不同的化合物而定)。若需要，质谱例如是在1秒内使用0.1秒的驻留时间从100扫描至650或1000所得到。使用氮作为雾化气体。
LCMS通用方法C
HPLC测定使用Waters 1512泵和二极管阵列检测器(DAD)和Gilson215自动进样器以及如下列个别方法中所述的柱来进行。来自柱的流出物被分至MS质谱仪中。依照化合物的类型，电离为电喷雾或APCI(大气压化学电离)。典型的电喷雾条件是使用3.5kV的毛细管针电压和25V的锥电压。源温度维持在120-150℃之间(确切温度会依不同的化合物而定)。典型的APCI条件是使用17μA的电晕放电电流，25V的锥电压，350℃的溶媒挥散温度，源温度维持在140-160℃之间(确切温度会依不同的化合物而定)。若需要，质谱例如是在1秒内使用0.1秒的驻留时间从100扫描至650或1000所得到。使用氮作为雾化气体。
LCMS通用方法D
LC测定使用Acquity UPLC(Waters)系统来进行，该系统包括二元泵、进样器、柱加热温箱(设定在55℃)、二极管阵列检测器(DAD)和如下列个别方法中所述的柱。来自柱的流出物被分至MS质谱仪中。该MS检测器配置电喷雾电离源。质谱是在0.18秒内使用0.02秒的驻留时间从100扫描至1000所得到。毛细管针电压为3.5kV，源温度维持在140℃。使用氮作为雾化气体。数据取得是以Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统来进行。
LCMS通用方法E
HPLC测定使用HP 1100(Agilent Technologies)系统来进行，该系统包括带脱气机的泵(四元或二元)、自动进样器、柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)以及如下列个别方法中所述的柱。来自柱的流出物被分至MS质谱仪中。该MS检测器配置电喷雾电离源或ESCI双电离源(电喷雾与大气压化学电离组合)。使用氮作为雾化气体。源温度维持在140℃。数据取得是以MassLynx-Openlynx软件来进行。
LCMS通用方法F
UPLC(超效液相色谱法)测定使用Acquity UPLC(Waters)系统来进行，该系统包括进样器、带脱气机的二元泵、四个柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)以及如下列个别方法中所述的柱。使用柱的流出物而并未被分至MS质谱仪中。该MS检测器配置ESCI双电离源(电喷雾与大气压化学电离组合)。使用氮作为雾化气体。源温度维持在140℃。数据取得是以MassLynx-Openlynx软件来进行。
LCMS通用方法G
LC测定使用Acquity UPLC(Waters)系统来进行，该系统包括二元泵、进样器、柱加热温箱(设定在55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如下列个别方法中所述的柱。来自柱的流出物被分至MS质谱仪中。该MS检测器配置电喷雾电离源。质谱是在0.18秒内使用0.02秒的驻留时间从100扫描至1000所得到。毛细管针电压为3.5kV，源温度维持在140℃。使用氮作为雾化气体。数据取得是以Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统来进行。
LCMS-方法1
除了通用方法A之外：于Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以1.6毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行下列梯度条件：在6.5分钟内从100％A至1％A、49％B和50％C，在1分钟内至1％A和99％B，并保持这些条件1分钟，以100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。锥电压为10V正电离模式和20V负电离模式。
LCMS-方法2
除了通用方法A之外：柱加热温箱设定在60℃。于Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以1.6毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)进行下列梯度条件：在6.5分钟内从100％A至50％B和50％C，在0.5分钟内至100％B，并保持这些条件1分钟，以100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。锥电压为10V正电离模式以及20V负电离模式。
LCMS-方法3
除了通用方法A之外：柱加热温箱设定在45℃。在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以1.6毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用三个流动相(流动相A：0.1％甲酸的H2O/甲醇95/5溶液；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行下列梯度条件：在7分钟内从100％A至1％A、49％B和50％C，并保持这些条件1分钟。使用10μl的注射体积。锥电压为10V正电离模式。
LCMS-方法4
除了通用方法B之外：在Phenomenex Luna 5μC18(2)柱(4.6x100mm；加上保护滤蕊)上以2毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用二个流动相(流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％(V/V)甲酸的CH3CN)进行下列梯度条件：在3.5分钟内以2毫升/分钟的流速从95％A至95％B，保持2分钟。典型地，使用包括2μl至7μl的注射体积。
LCMS-方法5
除了通用方法C之外：在Waters Xterra MS 5μC18柱(4.6x100mm；加上保护滤蕊)上以2毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用二个流动相(流动相A：含10mM碳酸氢铵的水；流动相B：CH3CN)进行下列梯度条件：在3.5分钟内以2毫升/分钟的流速从95％A至95％B，保持2分钟。典型地，使用包括2μl至7μl的注射体积。
LCMS-方法6
除了通用方法A之外：柱加热温箱设定在45℃。在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以1.6毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用二个流动相(流动相A：70％MeOH+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸的H2O/甲醇95/5溶液)进行下列梯度条件：在9分钟内从100％B至5％B+95％A，保持这些条件3分钟。使用10μl的注射体积。锥电压为10V正电离模式以及20V负电离模式。
LCMS-方法7
除了通用方法D之外：在桥接乙基硅氧烷/杂化硅胶(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上以0.8毫升/分钟的流速进行反相UPLC(超效液相色谱法)。使用二个流动相(流动相A：0.1％甲酸的H2O/MeOH 95/5溶液；流动相B：MeOH)进行下列梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，再保持2分钟。使用0.5μl的注射体积。锥电压为10V正电离模式以及20V负电离模式。
LCMS-方法8
除了通用方法A之外：在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以1.6毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用二个流动相(流动相A：70％MeOH+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸的H2O/MeOH 95/5溶液)进行下列梯度条件：在12分钟内从100％B至5％B+95％A。使用10μl的注射体积。锥电压为10V正电离模式以及20V负电离模式。
LCMS-方法9
除了通用方法A之外：在Chromolith(4.6x25mm)上以3毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％CH3CN；流动相B：CH3CN；流动相C：MeOH)进行下列梯度条件：在0.9分钟内从96％A、2％B和2％C至49％B及49％C，在0.3分钟内至100％B，再保持0.2分钟。使用2μl的注射体积。锥电压为10V正电离模式及20V负电离模式。
LCMS-方法10
除了通用方法A之外：柱加热温箱设定在60℃。在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上以1.6毫升/分钟的流速进行反相HPLC。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行下列梯度条件：在6.5分钟内从100％A至50％B和50％C，在0.5分钟内至100％B，再保持这些条件1分钟，再以100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。锥电压为10V正电离模式及20V负电离模式。
LCMS-方法11
除了通用方法E之外：在Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1x30mm)上以1.0毫升/分钟的流速，在60℃进行反相HPLC。所使用的梯度条件为：在6.5分钟内95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％的乙腈)、2.5％B(乙腈)、2.5％C(甲醇)至50％B、50％C，保持直到7.0分钟，再在7.3分钟时以最初的条件再平衡直到9.0分钟。注射体积2μl。锥电压为10V正电离模式以及20V负电离模式。高分辨质谱(飞行时间(Time of Flight)，TOF检测器)是在0.5秒内使用0.3秒的驻留时间从100扫描至750所得到。毛细管针电压为2.5V正电离模式以及2.9V负电离模式。锥电压正电离模式以及负电离模式均为20V。以Leucine-Enkephaline为用于锁定质量校正的标准物质。
LCMS-方法12
除了通用方法F之外：在Water的BEH-C18柱(1.7μm，2.1x50mm)上以0.8毫升/分钟的流速在60℃下，在未分至MS检测器下，进行反相UPLC。所使用的梯度条件为：在4.9分钟内95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈/甲醇，1/1的混合物)至20％A、80％B，在5.3分钟内至100％B，保持直到5.8分钟，在6.0分钟时以最初的条件再平衡直到7.0分钟。注射体积0.5μl。低分辨质谱(单相四极，SQD检测器)是在0.1秒内使用0.08秒通道内延迟时间从100扫描至1000所得到。毛细管针电压为3kV。锥电压为20V正电离模式以及30V负电离模式。
LCMS-方法13
除了通用方法D之外：在桥接乙基硅氧烷/杂化硅胶(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上以0.8毫升/分钟的流速进行反相UPLC((超效液相色谱法)。使用二个流动相(25mM乙酸铵的H2O/乙腈95/5溶液；流动相B：乙腈)进行下列梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，再保持0.3分钟。使用0.5μ1的注射体积。锥电压为10V正电离模式以及20V负电离模式。
熔点
对于许多的化合物，熔点是以Mettler-Toledo的DSC823e所测定。熔点是以30C/分钟的温度梯度所测量。其值为峰值。
表3：分析数据-保留时间(Rt以分钟表示)，(MH)+峰，LCMS方法和熔点(m.p.定义为熔点)。
Figure BPA00001228593600791
Figure BPA00001228593600801
Figure BPA00001228593600811
Figure BPA00001228593600821
Figure BPA00001228593600841
Figure BPA00001228593600851
表4：分析数据-保留时间(Rt以分钟表示)，(MH)-峰，LCMS方法和熔点(m.p.定义为熔点)。
Figure BPA00001228593600871
旋光度
对于一些化合物，使用Perkin Elmer 341旋光仪测量旋光度(结果如表5所示)。[α]D 20指在波长589nm或365nm处的光在20℃的温度下所测量的旋光度。格室的光程长度为1dm。实际值之后，提出了用于测量旋光度的溶液的浓度。除了化合物编号E282和E283外，所有的测量是在甲醇中进行。化合物编号E282和E283的测定使用DMF作为溶剂。
表5：旋光度
Figure BPA00001228593600872
Figure BPA00001228593600891
NMR
对许多化合物，1H NMR光谱是以Bruker DPX-360或以BrukerDPX-400光谱仪依标准脉冲序列，使用DMSO-d6为溶剂分别在360MHz和400MHz下操作。化学位移是相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)，以百万分比率(ppm)所记录的。
化合物E137：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.37-1.50(m，1H)，1.51-1.63(m，1H)，2.57(s，3H)，2.93(dd，J＝15.1，7.8Hz，1H)，3.00(dd，J＝15.1，4.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.90(qt，J＝7.4，5.0Hz，1H)，4.90(d，J＝5.2Hz，1H)，6.70(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47(t，J＝1.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，7.56(t，J＝2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，9.82(s，1H)
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(s，1C)，24.17(s，1C)，29.58(s，1C)，33.99(s，1C)，55.33(s，1C)，70.22(s，1C)，101.07(q，J＝3.7Hz，1C)，105.05-105.28(m，2C)，115.08(s，1C)，116.85(s，1C)，124.14(q，J＝272.1Hz，1C)，130.46(q，J＝31.5Hz，1C)，143.30(s，1C)，144.17(s，1C)，150.33(s，1C)，153.91(s，1C)，159.19(s，1C)，159.73(s，1C)，160.30(s，1C)
化合物E190：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35-1.48(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，2.52(s，6H)，2.89(dd，J＝15.0，7.7Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.0，5.1Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.88(qt，J＝7.4，5.1Hz，1H)，4.91(d，J＝5.3Hz，1H)，6.29(dt，J＝11.0，2.3Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.38(s，2H)，9.66(s，1H)
化合物E205：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.34-1.48(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，2.51(s，6H)，2.89(dd，J＝15.0，7.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝15.0，4.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.87(qt，J＝7.4，5.1Hz，1H)，4.90(d，J＝5.5Hz，1H)，6.49(t，J＝2.0Hz，1H)，7.18(t，J＝1.9Hz，1H)，7.23(t，J＝2.1Hz，1H)，7.38(s，2H)，9.67(s，1H)
化合物E187：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.37-1.61(m，1H)，1.37-1.61(m，1H)，2.57(s，3H)，2.91(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)，2.99(dd，J＝15.0，4.8Hz，1H)，3.88(qt，J＝7.5，5.0Hz，1H)，4.94(d，J＝5.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝11.0，6.2Hz，2H)，7.56(dd，J＝5.4，2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，9.95(s，1H)
化合物E200：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，2.50(s，6H)，3.07(qd，J＝7.2，5.5Hz，2H)，3.84(s，2H)，7.26(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(t，J＝5.5Hz，1H)，9.68(s，1H)
化合物E180：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.31-0.40(m，2H)，0.56-0.65(m，2H)，2.50(s，6H)，2.53-2.63(m，1H)，3.81(s，2H)，7.26(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(d，J＝4.1Hz，1H)，9.72(s，1H)
化合物E182：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.32-0.37(m，2H)，0.59-0.65(m，2H)，2.50(s，6H)，2.54-2.63(m，1H)，3.83(s，2H)，6.78-6.83(m，1H)，7.33(s，2H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.64-7.69(m，1H)，8.41(d，J＝4.1Hz，1H)，9.82(s，1H)
化合物E153：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，2.50(s，6H)，3.07(qd，J＝7.2，5.5Hz，1H)，3.85(s，2H)，7.06(ddd，J＝8.1，6.5，1.6Hz，1H)，7.16(td，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.36(s，2H)，8.09(td，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.30(t，J＝5.5Hz，1H)，9.29(s，1H)
化合物E188：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.36-1.60(m，1H)，1.36-1.60(m，1H)，2.52(s，6H)，2.89(dd，J＝15.0，7.7Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.0，4.8Hz，1H)，3.88(tq，J＝7.4，5.0Hz，1H)，4.91(d，J＝5.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.0，6.2Hz，2H)，7.40(s，2H)，9.93(s，1H)
化合物E186：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.37-1.61(m，1H)，1.37-1.61(m，1H)，2.57(s，3H)，2.91(dd，J＝15.0，7.7Hz，1H)，2.99(dd，J＝15.0，4.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.89(tq，J＝7.4，5.1Hz，1H)，4.94(d，J＝5.2Hz，1H)，6.30(dt，J＝11.1，2.2Hz，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.02(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝5.4，2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，9.70(s，1H)
化合物E127：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.36-1.59(m，1H)，1.36-1.59(m，1H)，2.51(s，6H)，2.89(dd，J＝15.0，7.9Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.0，4.8Hz，1H)，3.88(tq，J＝7.5，5.0Hz，1H)，4.92(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21-7.31(m，J＝10.0，10.0，8.5，2.4Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.86-7.94(m，J＝9.2，9.2，5.3，2.5Hz，1H)，9.31(s，1H)
化合物E235：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.53(s，6H)，2.79(s，3H)，2.88(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，9.69(s，1H)
化合物E234：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.79(s，3H)，2.87(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，7.25-7.37(m，2H)，7.38(s，2H)，7.64(ddd，J＝13.8，7.3，2.3Hz，1H)，9.69(s，1H)
化合物E130：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.35-1.48(m，1H)，1.47-1.60(m，1H)，2.56(s，3H)，2.90(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)，2.98(dd，J＝15.0，4.4Hz，1H)，3.88(qt，J＝7.6，4.9Hz，1H)，4.95(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21-7.32(m，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝5.4，2.1Hz，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.59(d，J＝5.4Hz，1H)，9.36(s，1H)
化合物E167：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，2.50(s，6H)，3.07(qd，J＝7.2，5.4Hz，2H)，3.84(s，2H)，7.25-7.38(m，4H)，7.64(ddd，J＝13.6，7.2，2.6Hz，1H)，8.31(t，J＝5.5Hz，1H)，9.72(s，1H)
化合物E189：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，2.51(s，6H)，2.86-2.98(m，2H)，4.07-4.18(m，1H)，4.94(d，J＝4.8Hz，1H)，7.22-7.31(m，J＝10.0，10.0，8.4，2.3Hz，1H)，7.37(s，2H)，7.85-7.93(m，J＝9.2，9.2，5.3，2.5Hz，1H)，9.32(s，1H)
SFC-MS
就许多化合物，SFC-MS(超临界流体色谱-质谱)是以BergerInstruments的分析型SFC系统(Newark，DE，USA)来测量的，该系统包含递送二氧化碳(CO2)的二元泵控制模块(FCM-1200)和调节器，用于柱加热控制温度在1-150℃范围内的热控制模块(TCM2100)，以及用于6个不同柱的柱选择阀(Valco，VICI，Houston，TX，USA)。光二极管阵列检测器(Agilent 1100，Waldbronn，德国)装有高压流通池(至高400bar)并配置CTC LC Mini PAL自动进样器(Leap Technologies，Carrboro，NC，USA)。带有正交Z-电喷雾接口的ZQ质谱仪(Waters，Milford，MA，USA)是与SFC系统连接的。仪器控制、数据收集和处理是以由SFC ProNTo软件和Masslynx软件所组成的整合平台来进行。
当以4种不同柱(Chiralcel OJ-H、Chiralpak AD-H、Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H；500x4.6mm；Daicel Chemical Industries Ltd)以及3种不同溶剂(MeOH、EtOH、2-丙醇；该溶剂含有0.2％的2-丙胺)进行筛选时，发现化合物编号E24的对映体过量为100％。SFC-MS是用上述的其中一种柱，以3毫升/分钟的流速进行的。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：含有0.2％的2-丙胺的上述溶剂其中之一)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
以与化合物编号E24相同的SFC-MS条件用于化合物编号E10、E17、E19、E20、E18、E22、E126、E208、E207、E144、E198、E197、E199和E189的SFC-MS测量。在该筛选条件下，发现所有的这些化合物的对映体过量为100％。
当SFC-MS以Chiralcel OJ-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E30的对映体纯度为97.48％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：EtOH含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内使用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
以与化合物编号E30相同的SFC-MS条件用于化合物编号E137的SFC-MS测量。相同的条件亦用于化合物编号E139的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为93.57％。相同的条件亦用于化合物编号E172的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为97.73％。相同的条件亦用于化合物编号E173的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为97.29％。相同的条件亦用于化合物编号E145的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为99.01％。
当SFC-MS在Chiralcel OJ-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E129的对映体纯度为96.83％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：MeOH含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
当SFC-MS在Chiralcel OD-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E21的对映体纯度为99.40％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：MeOH含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
以与化合物编号E21相同的SFC-MS条件用于化合物编号E25的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为99.76％。
当SFC-MS在Chiralcel OD-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E26的对映体纯度为99.36％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：EtOH含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
当SFC-MS在Chiralcel AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E28的对映体纯度为97.52％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：甲醇含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
以与化合物编号E28相同的SFC-MS条件用于化合物编号E133的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为98.34％。相同的条件亦用于化合物编号E187的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为97.87％。
当SFC-MS在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E27的对映体纯度为98.69％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：EtOH含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
以与化合物编号E27相同的SFC-MS条件用于化合物编号E128的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为99.30％。相同的条件亦用于化合物编号E132的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为97.11％。相同的条件亦用于化合物编号E138的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为96.77％。相同的条件亦用于化合物编号E148的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为99.25％。相同的条件亦用于化合物编号E149的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为99.11％。
当SFC-MS在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E29的对映体纯度为97.89％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：2-丙醇含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
当SFC-MS在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E131的对映体纯度为99.60％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：MeOH含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
以与化合物编号E131相同的SFC-MS条件用于化合物编号E146的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为99.55％。相同的条件亦用于化合物编号E142的SFC-MS测量。在这些条件下，发现对映体纯度为99.09％。
当SFC-MS在Chiralpak AD-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E282的对映体纯度为100％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：甲醇含0.2％2-丙胺)。首先15％B保持17.16分钟。然后在7分钟内施用从15％B至50％B的梯度，再保持1.34分钟。柱温度设定在50℃。此测量是与外消旋混合物相比的。
当SFC-MS在Chiralpak AS-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E196的对映体纯度为93.73％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：乙醇含0.2％2-丙胺)。首先15％B保持18分钟。然后在3.5分钟内施用从15％B至50％B在梯度，再保持3.1分钟。柱温度设定在50℃。
当SFC-MS在Chiralpak AS-H柱(500x4.6mm)(Daicel ChemicalIndustries Ltd)上以3毫升/分钟的流速进行时，发现化合物编号E195的对映体纯度为99.51％。使用二个流动相(流动相A：CO2；流动相B：乙醇含0.2％2-丙胺)进行下列梯度条件：在18.75分钟内从10％B至40％B。然后在2分钟内施用从40％B至50％B的梯度，再保持3.6分钟。柱温度设定在50℃。
D.药理学实施例
实施例D.1a：Ca 2+ 通量成像(FLIPR)(方法A)
一般稳定表达于哺乳动物细胞并且特别是大鼠GH4C1细胞的编码人类α7野生型序列(hα7-wt nAChR)的cDNA克隆，其中该编码区域置于启动子的下游使得功能性α7nAChR出现在哺乳动物细胞的表面。此技术提供了评估α7野生型蛋白功能的有力方法。事实上，α7烟碱受体的阳离子渗透性优先偏好钙，使用通过稳定表达在GH4C1细胞系的hα7-wtnAChR的Ca2+通量的荧光成像作为评估本发明化合物的调节剂活性的首要方法。
物质
a)分析缓冲液
汉克氏缓冲盐水溶液(HBSS，Invitrogen，比利时)，添加10mMHEPES(Invitrogen，比利时)、CaCl2至最终浓度5mM、0.1％牛血清白蛋白(Sigma-A1drich NV，比利时)、2.5mM丙磺舒(Sigma-A1drich NV，比利时)。
b)钙-敏感性染料-Fluo-4AM
将Fluo-4AM(Molecular Probes，USA)溶于含10％Pluronic酸(Molecular Probes，USA)的DMSO中，得到储备液，将其分成多等份并储存于-20℃，直到后面使用。在实验当天将Fluo-4AM储备液解冻并以DMEM/F12(Invitrogen，比利时)稀释，得到最终浓度4μM。
c)96-孔板
BD Biocoat聚-D-赖氨酸96-孔黑色/澄清板(BD Biosciences，比利时)
d)钙通量测量
使用荧光成像板式读数仪(FLIPR，Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，USA)测量细胞内游离-钙通量信号。
方法
在载入荧光钙指示剂前，将单层的hα7-wt nAChR-表达细胞培养于多孔板特别是黑色侧边、底部透明、涂覆聚-D-赖氨酸的96孔板中24小时，在一特别的实施方案中载入fluo-3或fluo-4AM高达90分钟；在又一更特别的实施方案中载入fluo-4AM高达90分钟；以及在一优选的实施方案中加载fluo-4AM高达60分钟。
在FLIPR中，在持续监测细胞荧光期间，通过将所欲试验的化合物施予加载的细胞以及α7烟碱受体激动剂来实时检测PAM活性。化合物得到高峰荧光反应大于激动剂单独时的反应则视为α7nAChR PAM。在特别的实施方案中，α7烟碱受体激动剂为胆碱，在一更特别的实施方案中，胆碱是以100μM的次极大浓度来施用的。在本发明进一步的情况下，试验化合物是在α7烟碱受体激动剂之前施用；在特别的实施方案中，是在激动剂前至高20分钟；在更特别的实施方案中，是在激动剂前至高10分钟；在再更特别的实施方案中，是在激动剂前10分钟。
由接受胆碱或只接受分析缓冲液的各孔的荧光波峰差异，计算各板中对胆碱的对照反应。本发明化合物以0.1μM至50μM的浓度范围来试验。当在具有最大效力的浓度(典型地介于0.1μM至50μM间)下试验时，当其效力为至少500％时，化合物视为具有有利的活性(在无PAM下，100μM胆碱的效力定义为100％)。当以全细胞膜片箝电生理技术在稳定过度表达人类野生型α7受体的GH4C1细胞中测量时，化合物对胆碱反应亦具有潜在的效果。
实施例D.1b：Ca 2+ 通量成像(FDSS)(方法B)
物质
a)分析缓冲液
汉克氏缓冲盐水溶液(HBSS，Invitrogen，比利时)，添加10mMHEPES(Invitrogen，比利时)、CaCl2至最终浓度5mM、0.1％牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich NV，比利时)。
b)钙敏感染料-Fluo-4AM
将Fluo-4AM(Molecular Probes，USA)溶于含10％Pluronic acid(Molecular Probes，USA)的DMSO中，得到储备液，将其以添加5mM丙磺舒(Sigma，Aldrich NV，Belgium)的分析缓冲液稀释，得到2μM的最终浓度。
c)384-孔板
黑色384孔板黑色/澄清板，预先涂覆PDL(Corning，Incorporated，USA)。
d)钙通量测量
使用功能性药物筛选系统(FDSS，Hamamatsu)测量细胞内游离钙通量信号。
方法
在载入荧光钙指示剂前，将单层的hα7-wt nAChR-表达细胞培养于多孔板(特别是黑色侧边、底部透明、涂覆聚-D-赖氨酸的384孔板)中24小时，在特别的实施方案中载入fluo-4AM高达120分钟。
在FDSS中，在持续监测细胞荧光期间，通过将所欲试验的化合物施予加载的细胞以及α7烟碱受体激动剂来实时检测PAM活性。化合物得到高峰荧光反应大于激动剂单独时的反应则视为α7nAChR PAM。在特别的实施方案中，α7烟碱受体激动剂为胆碱；在更特别的实施方案中，胆碱是以100μM的次极大浓度来施用的。在本发明进一步的情况下，试验化合物是在α7烟碱受体激动剂之前施用；在特别的实施方案中，是在激动剂前至高10分钟。
由接受胆碱或只接受分析缓冲液的各孔的荧光波峰差异，计算各板中对胆碱的对照反应。本发明化合物以0.01μM至30μM的浓度范围来试验。当在30μM浓度试验时，当其增强胆碱信号至少500％时，化合物视为具有有利的活性(在无PAM下，100μM胆碱的效力定义为100％)。当以全细胞膜片箝电生理技术在稳定过度表达人类野生型α7受体的GH4C1细胞中测量时，化合物对胆碱反应亦具有潜在的效用。
实施例D.2：膜片箝电流记录
来自哺乳动物细胞的膜片箝记录已提供评估被认为是配体门控离子通道亚单位的膜结合蛋白功能的有力的方法。以内源或外源性配体活化此类蛋白使得与该受体相关的孔开放，通过这样使离子降低其电化学梯度。在hα7-wt nAChR-表达GH4C1重组细胞系的情况中，此受体优先对钙的渗透表明，被ACh、胆碱及其它烟碱配体活化，钙流入细胞，使得钙电流增加。因为此受体在激动剂的存在下快速地去敏感，所以使用一种施用系统很重要，该施用系统能快速切换溶液(＜100ms)以防止部分或全部与激动剂施用时间一致的受体反应的去敏感。因此，第二种评估提高烟碱效力的方便技术是来自与快速施用系统结合的hα7-wtnAChR-表达GH4C1细胞的膜片箝记录。
物质
a)分析缓冲液
外部记录溶液是由152mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM钙、10mM HEPES所组成；pH 7.3。内部记录溶液是由140mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA、1mM MgCl2所组成，pH 7.3。
b)膜片箝记录是使用膜片箝扩大器来进行(Multiclamp 700A，AxonInstruments，CA，USA)。当填入内部记录溶液时，hα7-wt nAChR-表达GH4C1细胞是以1.5-3MΩ端电阻的硼硅酸玻璃电极，由膜片箝制在全细胞构建(Hamill等人，1981)。在细胞中进行记录，其中使用＞500MΩ的膜电阻并且更优选1GΩ，以及带有至少60％串联电阻补偿的＜15MΩ的串联电阻。膜电位箝制在-70mV。
c)激动剂
ACh、胆碱购自比利时Sigma-Aldrich NV。
d)化合物施用
使用用于快速切换溶液(切换转换时间＜100ms)的16-通道DynflowDF-16微流体系统(Cellectricon，瑞典)，以便将对照、激动剂、PAM化合物施用于hα7-wt nAChR-表达GH4C1细胞。
方法
将hα7-wt nAChR-表达GH4C1细胞置于Dynaflow灌流槽中的外部记录溶液中，放置至高20分钟。将个别的细胞以全细胞箝制并轻轻地以量液管挑起槽底置于外部记录溶液的持续流动地灌流(12μl/min)中。PAM活性是在持续监测胞膜电流期间，实时通过预先施予试验化合物至加载的细胞中，接着至α7烟碱受体激动剂所检测的。电流反应大于单独使用激动剂的化合物则视为α7nAChR PAM。在特别的实施方案中，该α7烟碱受体激动剂是通过非选择性烟碱激动剂所活化；在更特别的实施方案中，该激动剂为胆碱；在再更特别的实施方案中，胆碱是以1mM的次极大浓度施用的。在本发明进一步的情况下，试验化合物是在α7烟碱受体激动剂之前施用的；在更特别的实施方案中，是在激动剂前至高30秒，再更特别的是在激动剂前5秒。对照反应是由各细胞对施用的次极大胆碱250ms所引发的电流曲线下面积所计算。曲线下面积为净电流对时间的积分，并且一般代表经过此通道的总离子通量。由正向变构调节剂所引起的激动剂效力增加是以激动剂反应的“曲线下面积”(AUC)的增强百分率计算的。由本发明化合物所造成的大于对照AUC的增强表明，其预期具有有用的治疗活性。EC50值(效能)、最大效果(％效力)和斜率是使用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)通过将数据拟合成对数方程式来评价的。
PAM类型定义在前文的第19和20页中。
当得到带有顶端坪台区的清楚的S型曲线时，EC50(或pEC50)是以与最大效用一半时相关的浓度确定的。若化合物活性在最大浓度处未达到顶端坪台区，则EC50(或pEC50)定义为低于最大浓度(如表6所示为″＜5″)。
表6：许多化合物的效能(pEC50)(根据实施例D.2)以及％效力(根据实施例D.1b)
  ID   pEC50   ％效力   Pam类型
  E2   5.99   1392   3
  E3   7.36   1938   4
  E4   5.42   1546
  E5   5.93   2144   4
  E6   6.07   2581
  E7   6.00   1625   2
  E8   6.29   1345   0
  E9   6.36   1200
  ID   pEC50   ％效力   Pam类型
  E10   5.98   3262   2
  E11   6.86   341
  E12   5.65   1299
  E13   6.62   2300   0
  E14   5.40   1067
  E15   6.96   1650   0
  E16   6.28   1925
  E17   5.45   1286
  E18   5.48   1460
  E19   5.52   445
  E20   5.35   1474
  E21   5.75   1613   1
  E22   6.07   1717   0
  E23   5.66   3608
  E25   5.32   7623   2
  E27   5.72   2669   1
  E28   5.72   1850   1
  E29   5.94   4058   1
  E30   6.17   2922   2
  E31   5.65   1449   2
  E35   5.93   2345   3
  E36   5.76   1910   4
  E38   5.51   253
  E39   5.59   673.5
  E40   5.72   495
  E42   5.56   5135
  E43   5.70   1675   2
  E44   6.18   3432
  E46   5.99   1455
  ID   pEC50   ％效力   Pam类型
  E47   5.82   697.5
  E48   ＜5
  E52   ＜4.52
  E54   5.64   2602   2
  E55   6.28   1772   4
  E57   5.97   3236   3
  E58   6.47   4420
  E59   6.61   2752   4
  E60   6.55   2717   0
  E61   7.07   3349
  E62   7.52   4157   4
  E63   7.22   1917   4
  E64   6.28   3401   4
  E65   7.15   2905   4
  E66   6.62   3710   4
  E67   6.35   3318   4
  E68   6.98   4466
  E69   6.49   6312
  E71   6.21   2223   4
  E72   6.47   4948
  E73   6.87   2850   4
  E74   7.14   3825   4
  E75   6.73   5421   4
  E76   6.39   2294
  E77   7.40   3385   4
  E78   6.51   5581
  E79   5.90   2450
  E108   5.87   2048
  E114   6.82   3808
  ID   pEC50   ％效力   Pam类型
  E115   6.80   3934
  E116   5.53   3861
  E117   6.72   2547   4
  E118   6.16   2576
E119 6.97 2536 4
  E126   5.73   2331   2
  E127   6.57   2696   2
  E128   6.90   994   4
  E129   6.61   1307   2
  E130   6.57   5521   2
  E131   5.86   3760   2
  E132   6.62   4284   2
  E133   6.44   4328   4
  E134   5.98   2526   2
  E135   6.26   4874   4
  E136   6.81   4015   3
  E137   6.98   2415   4
  E138   6.53   3859   2
  E139   6.49   3462   2
  E140   5.79   2873   2
  E141   5.86   961   2
  E142   6.74   2094   4
  E143   6.04   1367   4
  E144   5.53   4417
  E145   5.61   2103
  E146   ～6.44   2051
  E147   6.72   2825   3
  E148   6.28   4247
  E149   5.86   1765
  ID   pEC50   ％效力   Pam类型
  E150   6.38   1947   2
  E151   7.42   2064   4
  E152   6.61   1665   2
  E153   6.25   1790   2
  E154   6.66   1824   2
  E155   7.54   3139   1
  E157   5.42   492   2
  E158   5.86   328.5   1
  E159   5.76   592.5   1
  E160   5.67   1612   2
  E161   5.88   1095   2
  E162   5.54   623   1
  E163   5.60   1202   4
  E165   6.68   1373   1
  E166   5.63   589   1
  E167   6.21   1682   2
  E168   6.29   1260   2
  E169   6.53   1154   2
  E170   7.40   1768   4
  E171   6.30   1652   4
  E172   6.52   2517   2
  E173   6.39   3328   2
  E174   6.79   1996   2
  E175   6.26   1924   4
  E176   7.57   2773   4
  E177   6.66   1444   2
  E178   7.44   1217   4
  E179   7.01   1760   1
  E180   6.52   2262   2
  ID   pEC50   ％效力   Pam类型
  E181   6.29   2075   2
  E182   6.48   1176   2
  E183   7.57   717.5   1
  E184   6.59   1324   2
  E185   6.33   3341   2
  E186   5.99   3867   4
  E187   6.65   2023   2
  E188   6.65   2505   2
  E189   6.20   2035   2
  E190   6.40   2937   2
  E192   5.80   397   1
  E193   ～5.52   327
  E194   5.30   1191
  E195   5.44   1856
  E196   6.04   1286   2
  E197   5.75   1803   2
  E198   5.73   808   2
  E199   5.97   2128   2
  E200   6.39   1920   2
  E201   6.52   2069   2
  E202   5.56   2039   2
  E203   5.87   1972   2
  E204   6.25   1557   0
  E205   6.81   2862   2
  E206   6.77   2964   4
  E207   5.88   1885   2
  E208   6.13   1792   2
  E209   6.14   1463   2
  E210   6.38   1337   2
  ID   pEC50   ％效力   Pam类型
  E211   6.43   1259   2
  E212   6.60   1143   2
  E213   6.33   909   2
  E214   6.88   730.5   2
  E215   6.67   658   2
  E216   6.22   576.5   4
  E217   4
  E218   4
  E219   6.57   702.5   4
  E220   5.69   645.5
  E221   6.68   620   4
  E222   7.08   440   1
  E223   6.50   603
  E224   6.69   599.5   1
  E225   7.00   659.5   0
  E226   6.92   711   1
  E227   6.34   653.5   4
  E228   6.69   489
  E229   6.87   680   4
  E230   6.85   417
  E231   7.24   606.5
  E232   6.06   289
  E233   ～7.53
  E234   7.21   459
  E235   7.54   419
  E236   6.92   391
  E237   6.39   522
  E238   6.24   382
  E239   6.90   372
  ID   pEC50   ％效力   Pam类型
  E240   6.31   628
  E241   6.86   653
  E242   7.02   675.5
  E243   6.69   802
  E244   7.50   701
  E245   6.40   614
  E246   6.56   494
  E247   6.67   663
  E248   6.97   421
  E249   6.95   418   4
  E250   6.98   545.5
  E251   6.58   658
  E252   6.71   930
  E253   7.04   950
  E254   7.12   662
  E264   ～7.54
  E265   7.43   616.5
  E275   5.98   1704   2
  E277   5.20   2237
E.组合物实施例
如整个这些实施例中所用的，“活性成份”涉及最终的式(I)化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物和其立体化学异构体形式。
本发明制剂的处方的典型实施如下：
1.片剂
活性成份            5至50毫克
磷酸二钙            20毫克
乳糖                30毫克
滑石                10毫克
硬脂酸镁            5毫克
马铃薯淀粉        加至200毫克
在此实施例中，活性成份可用等量的任何本发明化合物替换，特别是以等量的示例化合物替换。
2.混悬液剂
制备水性混悬液以用于口服给药，使得每毫升含有1至5毫克的一种活性化合物、50毫克的羧甲基纤维素、1毫克的苯甲酸钠、500毫克的山梨醇以及添加至1毫升的水。
3.可注射制剂
胃肠外组合物是将1.5％重量的本发明活性成份置于10％体积的丙二醇水溶液中搅拌所制备的。
4.软膏剂
活性成份            5至1000毫克
硬脂醇              3克
羊毛脂              5克
白色凡士林油        15克
水                  加至100克
在此实施例中，活性成份可用等量的任何本发明化合物替换，特别是以等量的示例化合物替换。
合理的变型不应视为脱离本发明范围。明显地，由此描述的发明可由本领域技术人员以许多方式来改变。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其立体异构形式或其药学可接受的加成盐：
Figure FSB00001073472500011
其中
R1为未取代的苯基；未取代的苯并二
Figure FSB00001073472500012
烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氧基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、(C3-6环烷基)C1-3烷基、(C3-6环烷基)C1-3烷基氧基和(C3-6环烷基)C1-3烷基氨基；
R2为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷基氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3可形成-OCF2-O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基或C2-6烯二基；
R5为氢、羟基、C1-3烷基氧基、卤素、R6R7N-C(＝O)-或R8-O-C(＝O)-；
R6为C1-3烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-3烷基；
R7为氢或C1-3烷基；或者
R6和R7与其连接的氮原子一起形成各自任选被羟基取代的吡咯烷基或哌啶基；
R8为氢或C1-4烷基。
2.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐，其中
R1为未取代的苯基；未取代的苯并二烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氧基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、(C3-6环烷基)C1-3烷基、(C3-6环烷基)C1-3烷基氧基和(C3-6环烷基)C1-3烷基氨基；
R2为卤素、C1-3烷基、C1-3烷基氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3可形成-OCF2-O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基或C2-6烯二基；
R5为氢、羟基、C1-3烷基氧基、卤素、R6R7N-C(＝O)-或R8-O-C(＝O)-；
R6为C1-3烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-3烷基；
R7为氢或C1-3烷基；或者
R6和R7与其连接的氮原子一起形成各自任选被羟基取代的吡咯烷基或哌啶基；
R8为氢或C1-4烷基。
3.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐，其中
R1为未取代的苯基；未取代的苯并二
Figure FSB00001073472500021
烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1或2个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氧基C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2-O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基或C2-6烯二基；
R5为氢、羟基、C1-3烷基氧基、卤素、R6R7N-C(＝O)-或R8-O-C(＝O)-；
R6为C1-3烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-3烷基；
R7为氢或C1-3烷基；或
R6和R7与其连接的氮原子一起形成任选被羟基取代的吡咯烷基；
R8为氢或C1-4烷基。
4.如权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的加成盐，其中
R1为未取代的苯并二
Figure FSB00001073472500022
烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1或2个选自下列的取代基取代的吡啶基：氯、甲基、乙基、甲氧基甲基和乙基氨基；
R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R3为氢、卤素或三氟甲基；
R4为氢或卤素；
R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2O-基；
Alk为直链或支链C1-6烷二基；
R5为羟基或R6R7N-C(＝O)-；
R6为甲基、乙基、环丙基、环丁基或(环丙基)甲基；
R7为氢或甲基。
5.如权利要求1的化合物，其选自
-(αS)-α-乙基-3-[[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；
-N-环丙基-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；
-(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-(αS)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-乙基-3-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-(αS)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-甲基-3-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；
-N-环丙基-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；
-3-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；
-(αS)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-乙基-3-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-(αS)-α-乙基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-3-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-(αS)-α-乙基-3-[(3-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-(αS)-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-乙基-3-[(3-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-(αS)-3-[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-α-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；
-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺；和
-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-丙酰胺；
及其酸加成盐。
6.权利要求1至5任一项的化合物用于制备供预防或治疗精神病症、智力损伤病症或疾病、或者炎性疾病或病症的药物的用途。
7.一种药物组合物，其包含药学可接受的载体以及作为活性成份的治疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物。
8.制备权利要求7所定义的药物组合物的方法，其特征在于使药学可接受的载体与治疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物紧密混合。
9.一种产品，其包括：
(a)根据权利要求1中所述的式(I)化合物，和
(b)α7烟碱受体激动剂，其选自：
-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)；
-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5′-唑烷]-2′-酮；
-3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-毒藜碱二盐酸盐(GTS-21)；
-[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；
-烟碱；
-瓦伦尼克林；
-MEM3454；
-AZD-0328；和
-MEM63908，
其作为供同时、分别或先后用于预防或治疗选自下列疾病的组合制剂：阿尔兹海默病、路易体痴呆症、注意力缺乏过动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、图雷特综合征、脑部创伤或其它其中有胆碱突触丧失的神经性、退化性或精神性病症。
10.根据权利要求9所述的产品，其中所述其它其中有胆碱突触丧失的神经性、退化性或精神性病症选自时差、尼古丁成瘾、疼痛。
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