CN1434808A - 新的3－氨基－1－苯基－1h－[1,2,4]三唑的支链取代氨基衍生物、其制备方法和含有它们的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中R1、R2、和R3分别独立地代表氢、卤素原子；(C1－C5)烷基；(C1－C5)烷氧基；三氟甲基或S－R基团，其中R代表(C1－C5)烷基；R4，R5代表(C1－C5)烷基；具有3－5个碳原子的炔基；(C3－C5)环烷基或Ra－X－(C1－C2)烷基，其中Ra代表(C1－C3)烷基并且X代表O；R6代表－CHR7R8，其中R7代表可在3－位、4－位和5－位被一个或多个Z′取代的苯基，其中Z′代表卤素；(C1－C5)烷基；(C1－C5)烷基－X－或(C1－C3)烷基－X－(C1－C2)烷基，或者X代表O；或亚甲二氧基；R8代表(C1－C6)烷基；(C3－C5)环烷基(C1－C3)烷基；(C1－C3)烷基－X－(C1－C3)烷基，其中X代表O。这些化合物适用于CRF受体。

Description

新的3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑的支链取代氨基衍生物、 其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明的主题是新的3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑的支链取代氨基衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
这些新的三唑衍生物具有对CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)的拮抗活性，并由此可用作药物组合物的活性组分。
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种肽，Vale W.等人在1981年确定了其41个氨基酸的序列的特征(Science，1981，213，1394-1397)。CRF是涉及下丘脑垂体肾上腺轴(释放促肾上腺皮质激素：ACTH)调控和其病变以及由其机能障碍导致的抑郁综合征中的主要内源性因子。CRF还引起β-内啡肽、β-促脂解激素和皮质酮的分泌。因此CRF是促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(通过在肾上腺水平上的ACTH的作用)和更通常衍生自阿黑皮素原(POMC)的肽分泌的生理调质。除了位于丘脑下部以外，CRF还广泛分布在中枢神经系统以及神经元外组织例如肾上腺和睾丸中。据证实，在炎症过程期间也存在CRF。
有大量动物实验表明，中枢施用CRF引起不同的焦虑作用，例如一般行为的改变：例如大鼠中的儿童期恐怖症(neophobia)、性感受下降和食物摄取减少以及慢波睡眠。脑室内注射CRF还增强在动物中通常与焦虑状态有关的蓝斑的去甲肾上腺素能神经元的激活。在大鼠中，中枢或外周施用CRF或有关肽(例如尿皮质激素、蛙皮降压肽)除了引起中枢作用以外，还引起例如机敏性提高，对周围环境的情绪反应性提高，胃倾泻、酸分泌、肠通行时间和粪便排泄改变，以及紧张作用。CRF还涉及炎性反应的复杂调控，一方面，在一些动物模型中具有促炎性作用(导致炎性分子例如组胺、前列腺素等释放的肥大细胞脱粒)，另一方面，作为由于血管渗透性增加(这是炎症的结果)所导致的作用的抑制剂。
使用肽拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)(αH-CRF)或特异性抗体(RivierJ.等人，Science，1984，224，889-891)使得能够证实该肽在所有这些效应中的作用。这些实验还已经证实了人体CRF在于生理、心理或免疫紧张期间观察到的复杂反应的整合中的重要作用，以及同时在神经内分泌、内脏和行为水平上的重要作用(Morley J.E.等人，Endocrine Review，1987，8，3，256-287；Smith M.A.等人，Horm.Res.，1989，31，66-71)。此外，临床数据支持了关于CRF有效地参与由紧张状态导致的许多病症的说法(Gulley L.R.等人，J.Clin.Psychiatry，1993，54，1，(suppl.)，16-19)，例如：-在人中进行的CRF试验(静脉内施用)已经能够表明在抑郁症患者中ACTH反应的改变(Breier A.等人，Am.J.Psychiatry，1987，144，1419-1425)。-在一些病变中发现了内源性CRF分泌过多，例如在患有抑郁症或阿尔茨海默氏病型痴呆的未介导的患者的脑脊髓液中高水平的CRF(Nemeroff C.B.等人，Science 1984，226，4680，1342-1343；Regul.Pept.，1989，25，123-130)，或在自杀受害者的皮层中发现了降低的CRF受体密度(Nemeroff C.B.等人，Arch.Gen.Psychiatry，1988，45，577-579)。-甚至有人在阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化的严重症状中提出非CRF依赖神经元的机能障碍(DeSouza E.B.，Hospital Practice，1988，23，59)。
在许多动物中，中枢施用CRF产生了类似于在处于紧张状态的人中获得的行为效应。当随着时间给他们反复施用时，这些效应可导致多种病变，例如：疲劳、高血压、心脏和紧张病症、胃倾泻和粪便排泄改变(结肠炎、肠过敏)、酸分泌改变、高血糖、生长延迟、厌食、儿童恐怖症、偏头痛、生殖病症、免疫抑制(炎症过程、多种感染和癌症)以及多种神经精神病症(抑郁症、厌食或食欲过盛以及焦虑症)。
经由脑室途径注射参照肽拮抗剂αH-CRF(9-41)阻止了通过施用外源性CRF或使用自身能够引起内源性CRF增加的紧张诱导剂(乙醚、约束、噪音、电休克、断酒或手术)所导致的效应。在结构上与CRF有关、并且对αH-CRF有长期作用的许多拮抗剂肽分子的试验证实了这些结果(Rivier J.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2851-2859；Menzaghi F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，269，2，564-572；Hernandez J.F.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2860-2867)。
这样的CRF拮抗剂肽化合物公开在例如US5109111、US5132111和US5245009以及专利申请WO92/22576和WO96/19499中。
此外，初步试验已表明，三环类抗抑郁剂可调节脑中的CRF水平和CRF受体数量(Grigoriadis D.E.等人，Neuropsychopharmacology，1989，2，53-60)。同样，苯并二氮杂类抗焦虑剂能够抑制CRF的作用(Britton K.T.等人，Psychopharmacology，1988，94，306)，这些物质的作用机制尚未完全弄清楚。这些结果按照需要证实了对于CRF受体的非肽拮抗剂分子的不断增加的需求。
还很有必要指出慢性紧张病症的三个可能后果，即免疫抑制、生育病症和发展成糖尿病。
CRF通过与特定膜受体相互作用来施加这样的作用，这些特定膜受体的特征是存在于多种动物(小鼠、大鼠和人)的垂体和脑、以及心脏、squelettal肌肉(大鼠、小鼠)和怀孕期的子宫肌层与胎盘中。
3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑化合物没有在任何较大程度上被描述过。可特别提及的是在5-位携带苯基的化合物，它们由Ebenreth A.等人(Pharmazie，1992，47(7)，556-7)和Bozo E.，Szilagil G.与JanakyJ.(Arch.Pharm.，1989，322(10)，583-7，专利HU44522，HU195791，1986)公开，这些文献提出它们具有抗炎-抗风湿病活性。在两个日本专利(JP 02091061和JP 2729810，1988)中，Inamori等人要求保护用作杀虫剂的3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑的制备。
在以编号WO 96/39400出版的神经内分泌专利申请中，3-氨基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑化合物是作为CRF受体拮抗剂公开的。
现在已经发现，依据本发明，作为本发明主题的一些3-氨基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑衍生物对CRF受体有优良的亲和性。此外，由于其结构，这些分子在常用于治疗的溶剂或溶液中有良好的分散性和/或溶解性，这给它们赋予了药理活性，并使得它们易于制成口服和非胃肠道施用的药物剂型。
本发明的主题是外消旋或对映体形式的下式化合物、及其可药用加成盐、其水合物和/或其溶剂化物：其中：-R1和R2分别独立地代表卤素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；硝基、三氟甲基或氰基；NRaRb氨基，其中Ra和Rb分别独立地代表氢原子、(C1-C3)烷基、CO(C1-C3)烷基，或者Ra和Rb与它们所键合的氮原子一起构成5-7元杂环；S-R基团，其中R代表氢原子或(C1-C5)烷基，硫原子可被一氧化或二氧化；-R3代表氢原子或如上文R1所定义；-R4代表氢；卤素；(C1-C5)烷基；(C3-C5)环烷基；(C3-C5)环烷基(C1-C2)烷基；Rc-X-(C1-C2)烷基，其中Rc代表氢或(C1-C3)烷基，且X代表O、S、SO、SO2；-R5代表(C1-C5)烷基、具有3-5个碳原子的炔基或具有3-5个碳原子的链烯基；(C3-C5)环烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C0-C3)烷基，其中X代表O、S、SO、SO2；-R6代表被一个或多个Z取代的苯基，至少一个Z位于2-位，且Z代表卤素；硝基、三氟甲基或氰基；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；羟基(C1-C3)烷基；CORd或COORd，其中Rd代表(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；-或者R6代表-CHR7R8，其中-R7代表(C3-C5)环烷基；可在3-位、4-位和5-位被一个或多个Z′取代的苯基，其中Z′代表卤素；硝基、三氟甲基或氰基；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；羟基(C1-C3)烷基；CORd或COORd，其中Rd如上所定义；亚甲二氧基、亚乙二氧基；或者任选被如上所定义的NRaRb氨基或如上所定义的Z′取代的吡啶基；-R8代表(C1-C6)烷基；(C3-C5)环烷基；(C3-C5)环烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；(C3-C5)环烷基(C1-C2)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O、S、SO、SO2。
在本说明书中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。烷基或烷氧基是直链或支链。
依据另一方面，本发明提供了外消旋或对映体形式的式(I)化合物、及其可药用加成盐、其水合物和/或其溶剂化物，其中：-R1和R2分别独立地代表卤素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；三氟甲基或S-R基团，其中R代表(C1-C5)烷基；-R3代表氢或(C1-C5)烷基；-R4代表(C1-C5)烷基；(C3-C5)环烷基或Ra-X-(C1-C2)烷基，其中Ra代表(C1-C3)烷基，且X代表O；-R5代表(C1-C5)烷基或具有3-5个碳原子的炔基；-R6代表-CHR7R8，其中-R7代表可在3-位、4-位和5-位被一个或多个Z′取代的苯基，其中Z′代表卤素；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O；或亚甲二氧基；-R8代表(C1-C6)烷基；(C3-C5)环烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O。
依据另一方面，本发明提供了外消旋或对映体形式的式(I)化合物、及其可药用加成盐、其水合物和/或其溶剂化物，其中R5代表丙基或炔丙基。
本发明更特别涉及对映体形式的上述化合物。
依据另一方面，本发明涉及下列化合物：·5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例7)·N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例9)·N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例10)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例13)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例14)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例15)·5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺氢溴酸盐(实施例18)·5-环丙基-N-(2-环丙基-1-苯基乙基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例19)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-(2-环丙基-1-苯基乙基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例20)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例22)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-(2-环丙基-1-苯基乙基)-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例23)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例24)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺氢溴酸盐(实施例25)·5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例26)·5-环丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例27)·5-环丙基-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二甲基苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例28)·1-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例29)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例30)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例31)·N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例32)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例33)·N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例34)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例35)·5-环丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例36)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例37)·N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例38)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例39)·N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例40)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例41)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例42)·1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例43)·N-[(1S)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)-2-环丙基乙基]-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例44)·N-[(1S)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-环丙基乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例45)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-{(1S)-2-环丙基-1-[(4-甲氧基甲基)苯基]乙基}-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例46)·1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例47)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例48)·N-[(1S)-2-环丙基-1-苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例49)·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例50)·5-环丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例51)·1-[2-氯-4-(甲基硫基(sulfanyl))苯基]-N-[2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例52)·1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐(实施例53)及其相应的碱、其它可药用加成盐、其水合物和/或其溶剂化物。
游离形式的本发明化合物通常表现出弱碱性。
式(I)化合物与可药用酸的盐是优选的盐，但是使得能够分离出式(I)化合物、特别是能够纯化式(I)化合物或获得纯的对映体或非对映体的盐也是本发明主题。
在用于制备式(I)化合物的加成盐的可药用酸当中，可提及的有盐酸、氢溴酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、草酸、硫酸、抗坏血酸、酒石酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、琥珀酸、磺酸、羟基丙磺酸。
本发明化合物可依据两条合成途径A和B制得。
合成途径A如反应方案1所示。
反应方案1：途径A
Figure A0081907800161
通过途径A，化合物(I)是通过将苯氨基胍盐酸盐(II)与R4-CO-X型酰卤或酸酐R4-CO-O-CO-R4在有机碱(吡啶、三乙胺等)存在下在有机溶剂、优选吡啶中缩合而制得的。
当R4代表氢时，酰卤用甲酸代替(Chem.Ber.，1965，98，1476-1486)。
苯氨基胍盐酸盐(II)是依据Erczi等人描述的方法(Eur.J.Med.Chem.，1993，28，185-193)，通过将苯基肼盐酸盐(III)与氨基氰(cyanamide)(IV)在回流的醇中反应而获得的。
苯基肼盐酸盐(III)可商购获得，或者可通过重氮化、然后用氯化锡(II)或碱性硫酸盐还原而由相应的苯胺制得。
氨基氰(IV)是通过将仲胺(V)与溴化氰在有机溶剂例如乙醚或乙腈中反应而制得的。
当R5是烷基型基团时，合成途径A特别有效。
合成途径B如反应方案2所示。
反应方案2
Figure A0081907800181
当原料胺是仲胺时，使用变化形式B1，当原料是伯胺时，使用变化形式B2。
通过途径B1，氨基三唑(I)是这样制得的：通过在甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中加热将苯基肼(III)与N-酰基-S-甲基异硫脲(VI)缩合。当苯基肼(III)成盐、例如以盐酸盐形式成盐时，加入碱例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺或碳酸铯。
N-酰基-S-甲基异硫脲(VI)是这样获得的：用碱、优选氢化钠作用后在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，或者在碳酸铯存在下在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用碘甲烷将N-酰基硫脲(VII)进行S-甲基化。
N-酰基硫脲(VII)是通过将仲胺(V)加成到酰基异硫氰酸酯R4CONCS上而获得的。操作条件、温度和溶剂可根据胺的反应活性而变。所用的溶剂可以是例如丙酮、二氯甲烷、苯、甲苯、氯仿。
酰基异硫氰酸酯R4CONCS一般是通过将酰卤R4COCl与碱性硫氰酸盐(例如硫氰酸铵)在丙酮中反应而预先制得的。
通过途径B2，氨基三唑(I)是通过烷基化反应由NH氨基三唑(VIII)制得的。操作条件根据仲胺与卤化物的反应活性而变。使用的体系可以是：氢化钠/DMF、氢化钾/苯/冠醚、氢化钾/四氢呋喃/冠醚、碱性叔丁醇盐/DMSO。
依次经由中间体N-酰基硫脲(X)和N-酰基-S-甲基异硫脲(IX)由伯胺(XI)制备NH氨基三唑(VIII)的合成条件类似于途径B1中所述的条件。
式(I)化合物成盐、通常以盐酸盐形式成盐。这些盐酸盐可以呈通过从溶剂(或溶剂混合物)例如戊烷、二异丙基醚或乙醚中沉淀而获得的结晶或无定形固体的形式。
当具有不对称碳(R6＝CH(R8)R7)时，所用伯胺(XI)和仲胺可以呈外消旋或对映体形式。
在合成伯胺的常用方法当中，已特别使用了两种方法，一种是由氨基酸制得，另一种是由取代的苯基酮(1)制得。对于后一种情况，依据如下的反应方案3来进行合成。将取代的苯基酮(1)转化成肟(2)，然后转化成苄基肟(3)。用氢化锂铝将苄基肟(3)还原，以获得外消旋胺，或者用手性络合物例如手性氧杂氮杂硼杂环戊烯-硼烷(oxazaborolidine-borane)络合物将苄基肟(3)还原，以获得对映体形式的胺。
反应方案3
上述式(I)化合物还包括其中一个或多个氢原子或碳原子已被其放射性同位素例如氚或碳-14替代的那些。这样标记的化合物可用于研究、代谢或药动学工作，或作为受体配体用于生化测定。
本发明化合物已经形成了生化和药理研究的主题。它们具有非常有利的药理性质。按照E.B.De Souza描述的方法(J.Neurosci.，1987，7，1，88-100)，本发明化合物在低于10μM的浓度下替换了碘化的CRF或相关肽(硬骨鱼紧张肽、蛙皮降压肽)例如125I-Tyr-CRF与存在于脑膜或培养细胞中的受体的结合。
本发明化合物的拮抗剂活性已经通过其抑制与CRF有关的一些活性的能力得到了证实。特别是，式(I)化合物能够抑制由CRF引起的促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。已经依据由C.Rivier等人，Endocrinology，1982，110(1)，272-278改进的方法，在清醒大鼠中在体内进行了关于CRF引起ACTH分泌的实验。
CRF是控制下丘脑垂体肾上腺轴活性的神经肽。该因子是导致与紧张有关的内分泌和行为反应的原因。
实际上，已经表明，CRF可调节行为以及自主神经系统的某些功能(G.F.Koob，F.E.Bloom，Fed.Proc.，1985，44，259；M.R.Brown，L.A.Fisher，Fed.Proc.，1985，44，243)。更特别地，CRF引起促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽和衍生自阿黑皮素原的其它肽分泌(A.Tazi等人，Regul.Peptides，1987，18，37；M.R.Brown等人，Regul.Peptides，1986，16，321；C.L.Williams等人，Am.J.Physiol.，1987，G 582，253)。
因此，本发明化合物可用于调节这些内源性物质的分泌。本发明化合物更尤其可在减轻下列病症的药物中用作活性组分：对紧张的反应(行为、情绪状态，胃肠道和心血管病症或免疫系统病症)，更通常涉及CRF的病变，例如精神病、焦虑症、抑郁症、厌食和食欲过盛、癫痫、性活动与生育障碍、阿尔茨海默氏病或其它病症。
本发明化合物非常稳定，并因此特别适于形成药物的活性组分。
本发明还涉及药物组合物，其中包含作为活性组分的式(I)化合物或一种其可药用盐，并任选包含一种或多种合适的惰性赋形剂。
在每个剂量单位中，式(I)活性组分以适于预计日剂量的量存在。每个剂量单位可依据剂量和欲采用的给药类型例如片剂、明胶胶囊等、分包散剂、管形瓶装制剂、糖浆剂等、滴剂或透皮或透粘膜贴剂来适当地调节，这样剂量单位包含0.5-800mg、优选0.5-200mg必须每天施用的活性组分。
本发明化合物还可以与用于所需治疗的另一活性组分例如抗焦虑剂、抗抑郁剂或减食欲剂联合使用。
式(I)化合物具有很小的毒性；其毒性与其在上述病症和疾病的治疗中作为药物的应用相容。
式(I)化合物可配制成施用给哺乳动物、特别是人以治疗上述疾病的药物组合物。
由此获得的药物组合物有利地以不同形式存在，例如注射溶液或口服溶液、糖衣丸剂、片剂或硬明胶胶囊。包含至少一种式(I)化合物或一种其盐作为活性组分的药物组合物特别适用于预防性或治疗性地治疗涉及紧张状态的疾病，更通常用于治疗涉及CRF的所有病变，例如库欣病，神经精神病例如抑郁症、焦虑症、恐慌发作、创伤后紧张状态、强迫观念与行为病症、情绪障碍、行为障碍、攻击行为，厌食、食欲过盛、高血糖、早产、处于危险的怀孕、延迟的生长、睡眠障碍、癫痫和所有类型的抑郁症；变性疾病：阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；亨廷顿氏舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化；血管、心脏和脑病症；性活动和生育障碍；早产、免疫阻抑、免疫抑制、炎性过程、多种感染、间质性膀胱炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、眼色素层炎、牛皮癣和糖尿病；癌症；功能性胃肠道病症和由其导致的炎症(过敏性和炎性结肠、腹泻)；疼痛感受障碍、涉及或不涉及睡眠障碍的纤维肌痛、疲劳或偏头痛；或涉及(酒精)依赖和药物戒断的症状。
剂量可随患者年龄、体重和健康状况、疾病的性质和严重程度以及给药途径而变。剂量包括每天施用一次或多次剂量的约0.5mg-800mg、优选0.5-200mg活性组分。
在用于经口、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮、透粘膜、局部或直肠施用的本发明药物组合物中，活性组分可以以与常规药物载体混合的单位给药剂型施用给动物和人。合适的单位给药剂型包括口服给药剂型，例如片剂、硬明胶胶囊、粉剂、粒剂以及口服溶液或悬浮液，舌下或颊给药剂型，皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内给药剂型，和直肠给药剂型。
下列实施例是为了举例说明本发明，而不是限制本发明。
在制备中描述了使得能够获得本发明化合物的不同中间体的合成方法。这些中间体都是依据本领域技术人员众所周知的方法获得的。
熔点是依据Micro-Kfler技术测定的，并且是以摄氏度表示的。
除非另有说明，否则质子核磁共振(1H NMR)光谱是在氘代氯仿(CDCl3)中于200 MHz和300 MHz记录的。化学形状是以ppm和偶合常数(Hertz)表示的。
对映体过量(ee)是从通过手性相HPLC色谱法或通过手性超临界流体色谱法(SFC)获得的色谱图评价的。
旋光产物的旋光度是通过其[α]t° D确定的(所分析的溶液的浓度c是以g/100ml表示的)。
在下文中使用的缩写如下：s＝单峰；m＝多重峰；d＝双峰；t＝三峰；q＝四重峰；c-Pr＝环丙基；Ph＝苯基。
本发明化合物表现出依据理论的元素分析。
在表1和6中的描述的本发明化合物具有与其结构一致的NMR光谱和质谱。
                         原料的制备1)制备式III苯基肼·2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基肼盐酸盐 化合物III.1
将8.6g(50mmol)2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯胺在75ml 5N盐酸中的溶液于-5℃搅拌，并加入3.52g(51mmol)亚硝酸钠在12.5ml水中的溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后加入22.56g(100mmol)氯化锡(II)二水合物在20ml 35％盐酸中的溶液。将该混合物搅拌2小时，同时逐渐升至室温。过滤出所形成的沉淀，并用标准(normal)盐酸、乙醇，然后用乙醚洗涤。在干燥器中干燥后，获得了7.8g化合物III.1，熔点＝140℃。产率70％。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)：2.09(s，3H，CH3)；3.73(s，3H，
OCH3)；7.0(s，1H，Ph)；7.05(s，1H，Ph)；7.58(s，1H，
NH)；10.13(s，3H，NH3 +)2)制备式V仲胺·[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]丙基胺 化合物V.1
将8.9g(50mmol)2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙酮在100ml二氯甲烷中的溶液与16.4ml(200mmol)丙基胺在0℃搅拌，并缓慢地加入30ml四氯化钛在二氯甲烷中的标准溶液。将该混合物在室温搅拌15小时，然后冷却至0℃，并加入100ml甲醇。分批加入2.1g(55mmol)硼氢化钠，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物减压浓缩至大约100ml，然后加入100ml水。将该悬浮液过滤，将滤液置于二氯甲烷中，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。获得了9.43g油状产物。产率85％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：-0.08-0.12(m，2H，c-Pr)；0.28-
0.50(m，2H，c-Pr)；0.50-0.62(m，1H，c-Pr)；0.81-0.88
(m，3H，CH3)；1.35-1.70(m，5H，CH2，CH2-c-Pr和NH)；
2.30-2.45(m，2H，N-CH2)；3.62-3.68(m，1H，CH)；6.90-
7.05(m，2H，Ph)；7.21-7.31(m，2H，Ph).3)制备式XI伯胺第一种方法：由氨基酸制备伯胺·(1R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇
将240ml(240mmol)1M氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液于回流状态下搅拌，然后分批加入20g(118mmol)(R)-(4-氟苯基)甘氨酸。在回流状态下搅拌6.5小时后，将该反应混合物在0℃搅拌，然后依次缓慢地加入9.5ml水、9.5ml 15％氢氧化钠溶液和28.5ml水。将所得悬浮液经由硅藻土过滤。将滤液浓缩，置于1升二氯甲烷中。用饱和氯化钠溶液将该溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。从异丙基醚中结晶，获得了13.22g(85.2mmol)结晶产物。产率72％。M.p.＝95℃。
1H NMR(d6-DMSO)：1.82(s，2H，NH2)；3.35-3.45(m，2H，
CH2O)；3.84(m，1H，CH)；4.73(s，1H，OH)；7.01-7.13(m，
2H，Ph)；7.30-7.41(m，2H，Ph).b)·(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基胺化合物XI.1
将通过用戊烷洗涤8.1g油悬浮液而获得的3.64g(91mmol)氢化钾悬浮在70ml四氢呋喃中，并在10℃搅拌。缓慢地加入13.22g(85mmol)(1R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇在175ml四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌16小时后，用2小时加入5.2ml(83.5mmol)碘甲烷在105ml四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后倒入1升冰冷的盐水中。用1升叔丁基甲基醚萃取该混合物。将有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。获得了11.87g(70mmol)油状胺。产率82％。
1H NMR(CDCl3)：1.66(s，2H，NH2)；3.29(d，1H，CH2)；
3.36(s，3H，OCH3)；3.45(dd，1H，CH2)；4.16(m，1H，
CH)；6.93-7.05(m，2H，Ph)；7.24-7.38(m，2H，Ph).第二种方法：由苯基酮制备伯胺a)合成取代的苯基酮 化合物1◆方法A·2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮 化合物1.1
将61g(323mmol)4-溴-3-氟甲苯在280ml乙醚中的溶液缓慢地加到7.8g(323mmol)镁屑中，以引起轻微回流。然后将该混合物加热回流2小时，冷却，并经由玻璃绒过滤。将滤液在0℃搅拌，并加入在20ml乙醚中稀释的25g(308mmol)环丙基乙腈。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后冷却至0℃，并缓慢地加入1N盐酸直至pH为1。用乙酸乙酯将该混合物萃取3次，将合并的有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。获得了53g粗产物，该产物直接用于下一步骤。产率：约85％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.15-0.21(m，2H，c-Pr)；0.55-
0.65(m，2H，c-Pr)；1.07-1.20(m，1H，c-Pr)；2.31(d，J
＝1.9Hz，3H，CH3)；2.82(d，J＝6.7Hz，2H，CH2-c-Pr)；
7.22-7.30(m，1H，Ph)；7.54-7.64(m，2H，Ph).
通过相同方法合成了下述酮：·2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮 化合物1.2◆方法B·2-环丙基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙-1-酮 化合物1.3
将32.5g(162mmol)1-溴-4-甲氧基甲基苯基在300ml四氢呋喃中的溶液于-60℃搅拌，并缓慢地加入112ml(179mmol)1.6M丁基锂溶液。将该反应混合物在-60℃搅拌30分钟，然后缓慢地加入27.6g(192mmol)2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的溶液。将该反应混合物搅拌，同时让温度逐渐升至室温。搅拌4小时后，将其冷却至0℃，并缓慢地加入5ml乙醇。用乙酸乙酯萃取该混合物，将有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物(溶剂：环己烷，然后是20/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)。获得了21.8g酮。产率66％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.13-0.21(m，2H，c-Pr)；0.53-
0.62(m，2H，c-Pr)；0.84-0.93(m，1H，c-Pr)；2.85(d，J
＝6.6Hz，2H，CH2-c-Pr)；3.40(s，3H，OCH3)；4.68(s，
2H，OCH2)；7.57(d，J＝7.5Hz，2H，Ph)；7.92(d，J＝
7.5Hz，2H，Ph).
通过相同方法合成了下述酮：·2-环丙基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙-1-酮 化合物1.4b)合成取代的肟 化合物2·(E)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮肟 化合物2.1
将53g(275mmol)化合物1.1在200ml吡啶中的溶液于0℃搅拌，并缓慢地加入28.5g(410mmol)羟基胺盐酸盐。将该混合物在室温搅拌12小时，然后减压浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中，并将有机相用水洗涤3次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：20/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)。获得了30g肟。产率52％。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)：0.10-0.20(m，2H，c-Pr)；0.28-
0.40(m，2H，c-Pr)；0.78-0.95(m，1H，c-Pr)；2.21(d，J
＝1.7Hz，3H，CH3)；2.63(d，J＝6.8Hz，2H，CH2-c-Pr)；
7.20-7.56(m，3H，Ph)；11.16(s，1H，OH).
通过相同方法合成了下列肟：·2-环丙基-1-苯基乙-1-酮(E)-肟 化合物2.2·2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(E)-肟 化合物2.3·2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮(E)-肟 化合物2.4·2-环丙基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙-1-酮(E)-肟 化合物2.5·2-环丙基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙-1-酮(E)-肟 化合物2.6·1-苯基丁-1-酮(E)-肟 化合物2.7·1-(4-甲基苯基)丁-1-酮(E)-肟 化合物2.8c)合成取代的O-苄基肟 化合物3·2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(E)-O-苄基肟 化合物3.1
将30g(144mmol)化合物2.1在140ml二甲基甲酰胺中的溶液于0℃搅拌，并分批加入8.3g(180mmol)在油中55％的氢化钠。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后缓慢地加入20.5ml(172mmol)苄基溴。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后冷却至0℃，加入10ml乙醇，然后加入500ml水。用乙酸乙酯萃取该混合物，将有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：95/5(v/v)环己烷/二氯甲烷)。获得了30.2g E-苄基肟。产率70％。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)：0.10-0.17(m，2H，c-Pr)；0.28-
0.40(m，2H，c-Pr)；0.78-0.90(m，1H，c-Pr)；2.22(d，J
＝1.8Hz，3H，CH3)；2.67(d，J＝6.8Hz，2H，CH2-c-Pr)；
5.16(s，2H，O-CH2-Ph)；7.20-7.43(m，8H，Ph).
通过相同方法合成了下列肟：·2-环丙基-1-苯基乙-1-酮(E)-O-苄基肟 化合物3.2·2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(E)-O-苄基肟 化合物3.3·2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮(E)-O-苄基肟 化合物3.4·2-环丙基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙-1-酮(E)-O-苄基肟 化合物3.5·2-环丙基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙-1-酮(E)-O-苄基肟 化合物3.6·1-苯基丁-1-酮(E)-O-苄基肟 化合物3.7·1-(4-甲基苯基)丁-1-酮(E)-O-苄基肟 化合物3.8d)合成外消旋的式XI伯胺·2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基胺 化合物XI.2
将10.6g(280mmol)氢化锂铝在500ml四氢呋喃中的悬浮液于室温搅拌，并缓慢地加入40g(140mmol)2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙-1-酮O-苄基肟。将该混合物搅拌回流4小时，然后冷却至0℃，依次滴加10.6ml水、10.6ml 15％氢氧化钠溶液和32ml水。将所得悬浮液经由硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机滤液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗的萃取液(洗脱剂：95/5(v/v)二氯甲烷/甲醇)。获得了油形式的14.2g胺。产率57％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：-0.05-0.18(m，2H，c-Pr)；0.32-
0.50(m，2H，c-Pr)；0.50-0.70(m，1H，c-Pr)；1.40-1.70
(m，2H，CH2-c-Pr)；1.76(s，2H，NH2)；3.97-4.05(m，1H，
CH)；6.92-7.04(m，2H，Ph)；7.24-7.34(m，2H，Ph).
通过相同方法合成了下列外消旋的胺：·2-环丙基-1-苯基乙基胺 化合物XI.3·2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基胺 化合物XI.4e)合成手性式XI伯胺·(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基胺 化合物XI.5
将37.17g(145mmol)(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁-1-醇在180ml四氢呋喃中的溶液于-40℃搅拌，并缓慢地加入285ml 1M硼烷-四氢呋喃络合物(285mmol)。将该混合物在-40℃-室温搅拌3小时，然后冷却至-10℃，并加入17g(57mmol)化合物3.1的溶液。将该反应混合物在室温搅拌20小时，然后冷却至-10℃，并加入285ml 2N盐酸。将该混合物搅拌20小时，然后将四氢呋喃减压蒸发。形成了(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁-1-醇盐酸盐沉淀，将其过滤，并用1N盐酸洗涤。将合并的酸性滤液用叔丁基甲基醚洗涤，然后冷却至0℃，并用35％氢氧化钠水溶液缓慢地碱化。用二氯甲烷萃取3次后，将合并的有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：95/5(v/v)二氯甲烷/甲醇)。获得了油形式的7.2g胺。产率47％。ee＞98％。[α]D 22＝+5.4(c＝1.16，二氯甲烷)
1H NMR(CDCl3，δppm)：-0.05-0.15(m，2H，c-Pr)；0.35～
0.50(m，2H，c-Pr)；0.55-0.70(m，1H，c-Pr)；1.43-1.70
(m，2H，CH2-c-Pr)；2.0(s，2H，NH2)；2.25(d，J＝
1.7Hz，3H，CH3)；3.99-4.04(m，1H，CH)；6.99-7.17(m，
3H，Ph).
通过相同方法合成了下列手性胺：·(1S)-2-环丙基-1-苯基乙基胺ee＝96％ 化合物XI.6·(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基胺ee＝98％ 化合物XI.7·(1S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基胺ee＝97.2％ 化合物XI.8·(1S)-2-环丙基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基胺ee＝97.8％ 化合物XI.9·(1S)-2-环丙基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基胺ee＝96.6％ 化合物XI.10·(1S)-1-苯基丁基胺ee＞99％ 化合物XI.11·(1S)-1-(4-甲基苯基)丁基胺ee＝97.9％ 化合物XI.12
这些化合物的对映体过量(ee)是通过它们的乙酰胺或硫脲衍生物的手性超临界流体色谱法评价的。只有化合物XI.11的对映体过量是通过手性相HPLC直接评价的。对于该化合物，先进行成盐，然后用N-乙酰基-L-亮氨酸重结晶(Yamamoto Y.等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1976，49(11)，3247-3249)，这使得能够改善对映体过量。
                 通过途径A制备1)制备式IV氨基氰·(1-苯基丁基)丙基氨基氰 化合物IV.1
将1.4g(16.4mmol)碳酸镁在20ml 9/1(v/v)乙醚/水混合物中的悬浮液于0℃搅拌，加入5g(47mmol)溴化氰。向在0℃搅拌的该混合物中缓慢地加入9g(47mmol)(1-苯基丁基)丙基胺。在室温搅拌1小时后，向该反应混合物中依次加入50ml水和100ml乙醚。
将乙醚相依次用水与饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠将其干燥，然后将溶剂减压蒸发。所得油状残余物在球状烘箱中于150℃、≌0.3mmHg压力下蒸馏。获得了7.6g无色油状物。产率74％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.84-0.95(m，6H，2CH3)；1.28-
2.10(m，6H，3CH2)；2.65-2.90(m，2H，NCH2)；3.77(t，
J＝7.5Hz，1H，CH)； 7.25-7.39(m，5H，Ph).
通过相同方法合成了下述化合物：·[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]丙基氨基氰 化合物IV.2
1H NMR(CDCl3，δppm)：0-0.2(m，2H，c-Pr)；0.37-0.55
(m，2H，c-Pr)；0.60-0.75(m，1H，c-Pr)；0.85-0.93(m，
3H，CH3)；1.55-1.75(m，3H，CH2和HCH-c-Pr)；1.95-2.10
(m，1H，HCH-c-Pr)；2.72-2.90(m，2H，NCH2)；3.87(t，
J＝7.5Hz，1H，CH)；6.98-7.09(m，2H，Ph)；7.25-7.35
(m，2H，Ph).2)制备式II苯氨基胍·N-(2，4-二氯苯基氨基)-N′-(1-苯基丁基)-N′-丙基胍盐酸盐 化合物II.1
将5.13g(24mmol)2，4-二氯苯基肼盐酸盐、6.5g(30mmol)化合物IV.1和10ml无水正丙醇的混合物在130℃搅拌24小时。冷却后，将该反应混合物悬浮在50ml乙醚中。将沉淀过滤，然后置于50ml丙酮中。将所得悬浮液在室温搅拌30分钟，然后过滤出沉淀，并用丙酮洗涤。然后将其在温热条件下溶解在10ml甲醇中，加入50ml乙醚。形成了白色沉淀，将其过滤，用乙醚洗涤并干燥。获得了6g(14mmol)白色粉末。产率58％。M.p.＝225℃
通过相同方法合成了下述化合物：·N-[2-氯丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N′-(2，4-二氯苯基氨基)-N-丙基胍盐酸盐 化合物II.2
1H NMR(d6-DMSO，δppm)：0.1-0.7(m，5H，c-Pr)；0.78(m，
3H，CH3)；1.4-1.75(m，2H，CH2)；1.85-2.15(m，2H，CH2)；
3.0-3.4(m，2H，NCH2)；5.41(t，7.3Hz，1H，CH)；7.73
(d，1H，Ph)；7.1-7.6(m，6H，Ph)；8.1(s，2H，NH2)；8.23
(s，1H，NH)；9.98(s，1H，NH).3)通过途径A制备式I氨基三唑实施例1·[1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(1-苯基丁基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
将1.29g(3mmol)化合物II.1在12ml吡啶中的悬浮液于0℃搅拌，并缓慢地加入1.07ml(15mmol)乙酰氯。将该反应混合物在室温搅拌20小时，然后倒入100ml冰水中。用1N盐酸酸化至pH1后，用乙酸乙酯萃取该混合物。然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。用无水硫酸钠将其干燥，然后蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗的残余物(洗脱剂：9/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)。获得了645mg(1.54mmol)无色树胶状产物。产率52％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.71(m，3H，CH3)；0.94(m，3H，
CH3)；1.35-1.55(m，4H，2CH2)；1.96-2.02(m，2H，CH2)；
2.23(s，3H，CH3)；2.97-3.07(m，2H，NCH2)；5.41(t，
J＝7.6Hz，1H，CH)；7.18-7.40(m，7H，Ph)；7.53(d，
J＝1.9Hz，1H，Ph).
该产物以盐酸盐形式成盐；M.p.＝142℃(HCl)
下表1中的实施例2-9是通过相同方法合成的：
           表1：通过途径A合成的式I化合物
Figure A0081907800311
Figure A0081907800312
                   通过途径B1制备1)制备式VII N-酰基硫脲·N-乙酰基-N′-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N′-丙基硫脲 化合物VII.1
将2g(26.4mmol)硫氰酸铵在27ml丙酮中的溶液于室温搅拌，并缓慢地加入1.82ml(24.2mmol)乙酰氯。搅拌10分钟后，缓慢地加入4.87g(22mmol)化合物V.1在44ml二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌30分钟后，向该反应混合物中加入100ml二氯甲烷和100ml水。将有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗的残余物(洗脱剂：4/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)。获得了5.5g(17mmol)化合物VII.1。产率77％。
1H NMR(d6-DMSO，δppm)：0.1-0.2(m，2H，c-Pr)；0.35-
0.50(m，2H，c-Pr)；0.50-0.70(m，3H，CH3)；0.75-0.95
(m，1H，c-Pr)；1.25-1.75(m，2H，CH2)；1.80-2.10(m，5H，
CH2-c-Pr和COCH3)；3.10-3.60(m，2H，NCH2)；5.32(m，
1H，CH)；7.15-7.24(m，2H，Ph)；7.55-7.62(m，2H，Ph)；
10.33(s，1H，NH).2)制备式VI N-酰基-S-甲基异硫脲·N-乙酰基-N′-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-S-甲基-N′-丙基异硫脲 化合物VI.1
将5.5g(17mmol)化合物VII.1在170ml二氯甲烷中的溶液于0℃搅拌，并加入740mg(18.5mmol)油中60％的氢化钠。在0℃搅拌10分钟后，向该反应混合物中加入2.1ml(34mmol)甲基碘。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后冷却至0℃，并依次加入10ml乙醇和10ml水。将有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。将所得无色油状粗的残余物直接用于下一步骤(定量产率)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.1-0.16(m，2H，c-Pr)；0.45-0.52
(m，2H，c-Pr)；0.62-0.70(m，3H，CH3)；0.80-0.95(m，1H，
CH，c-Pr)；1.0-1.2和1.45-1.65(2m，2H，CH2)；1.8-2.05
(m，2H，CH2-c-Pr)；2.18(s，3H，CH3CO)；2.41(s，3H，
SCH3)；3.04-3.20(m，2H，NCH2)；5.80(t，7.6Hz，1H，
CH)；6.96-7.08(m，2H，Ph)；7.30-7.38(m，2H，Ph).3)通过途径B1制备式(I)氨基三唑实施例10·N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
将1g(3mmol)化合物VI.1、1g(4mmol)2，6-二氯-4-三氟甲基苯基肼和8ml无水二甲亚砜的混合物搅拌，并用30小时逐渐从100℃加热至200℃，直至原料异硫脲消失。将预先冷却的该反应混合物倒入冰水中，并用标准盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取该混合物，并将有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠将其干燥，然后将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱纯化粗的残余物(洗脱剂：9/1(v/v)环己烷/乙酸甲酯)。获得了690mg树胶状产物。产率44％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.08-0.18(m，2H，c-Pr)；0.37-
0.41(m，2H，c-Pr)；0.67-0.75(m，3H，CH3和1H，c-Pr)；
1.30-1.45和1.50-1.65(2m，2H，CH2)；1.84-2.03(m，2H，
CH2-c-Pr)；2.21(s，3H，CH3)；2.94-3.02和3.10-3.18
(2m，2H，NCH2)；5.43(t，7.5Hz，1H，CH)；6.93-7.0(m，
2H，Ph)；7.36-7.41(m，2H，Ph)；7.71(s，2H，Ph).
该化合物以盐酸盐形式成盐；M.p.＝135℃(HCl)
                   通过途径B2制备1)制备式X N-酰基硫脲·N-乙酰基-N′-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲 化合物X.1
将3.38g(44.4mmol)硫氰酸铵在44ml丙酮中的溶液于室温搅拌，并加入3.07ml(40.7mmol)乙酰氯。搅拌5分钟后，加入88ml苯，并将该反应混合物加热至60℃。然后加入6.62g(37mmol)化合物XI.2在27ml苯中的溶液。将温度在60℃保持5分钟，然后将该混合物冷却至室温，并用100ml乙酸乙酯稀释。将该混合物依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：4/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)纯化该粗的残余物(11g)。获得了5.6g化合物X.1。产率54％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.10-0.25(m，2H，c-Pr)；0.45-
0.60(m，2H，c-Pr)；0.60-0.75(m，1H，c-Pr)；1.75-1.85
(m，2H，CH2-c-Pr)；2.11(s，3H，CH3CO)；5.38-5.49(m，
1H，CH)；6.95-7.06(m，2H，Ph)；7.22-7.32(m，2H，Ph)；
8.73(s，1H，NH)；11.0(d，1H，NH).
通过相同方法合成了下列化合物：·N-环丙基羰基-N′-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲 化合物X.2
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.05-0.15(m，2H，c-Pr)；0.41-
0.50(m，2H，c-Pr)；0.50-0.70(m，1H，c-Pr)；1.0-1.1
(m，2H，c-Pr)；1.1-1.2(m，2H，c-Pr)；1.4-1.65(m，1H，
c-Pr)；1.75-1.85(m，2H，CH2-c-Pr)；5.40-5.50(m，1H，
CH)；6.95-7.07(m，2H，Ph)；7.23-7.31(m，2H，Ph)；8.89
(s，1H，NH)；11.05(d，1H，NH)·N-乙酰基-N′-(2-甲氧基-5-甲基苯基)硫脲 化合物X.3M.p.＝152℃。
在下表2中的化合物也是通过相同方法合成的或者通过用氯仿代替苯而合成的。
              表2：式X N-酰基硫脲
Figure A0081907800361
2)制备式IX N-酰基-S-甲基异硫脲第一种方法·N-乙酰基-N′-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-S-甲基异硫脲 化合物IX.1
将2.8g(10mmol)化合物X.1在50ml四氢呋喃中的溶液于0℃搅拌，并分批加入440mg(11mmol)油中60％的氢化钠。在0℃搅拌20分钟后，加入0.75ml(12mmol)甲基碘。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后冷却至0℃，并依次缓慢地加入5ml乙醇和5ml水。用150ml乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸发。所得粗的残余物(3.5g)直接用于比如下一步骤(定量产率)。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.05-0.15(m，2H，c-Pr)；0.43-0.55(m，2H，c-Pr)；0.55-0.75(m，1H，c-Pr)；1.70-1.85(m，2H，CH2-c-Pr)；2.15(s，3H，CH3CO)；2.42(s，3H，SCH3)；4.62-4.71(m，1H，CH)；6.92-7.06(m，2H，Ph)；7.19-7.33(m，2H，Ph)；11.57(s，1H，NH).表3中的产物是通过相同方法获得的。
表3：式IX N-酰基-S-甲基异硫脲
Figure A0081907800393
第二种方法·S-甲基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N′-丙酰基异硫脲 化合物IX.8
将6.4g(24.2mmol)化合物X.8在120ml二甲基甲酰胺中的溶液于室温搅拌，并加入7.9g(24.2mmol)碳酸铯。然后缓慢地加入3ml(24mmol)碘甲烷。将该混合物在室温搅拌2小时，然后加入冰，用乙酸乙酯萃取。将有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：9/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)纯化该粗的残余物。获得了5.15g化合物IX.8。产率72％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.86-0.94(m，3H，CH3)；1.09-1.17
(m，3H，CH3)；1.22-1.45(m，2H，CH2)；1.72-1.86(m，2H，
CH2)；2.38(s，3H，SCH3)； 2.35-2.50(m，2H，CH2)；
4.57-4.63(m，1H，CH)；7.19-7.37(m，5H，Ph)；11.52(s，
1H，NH).
在表4中的产物是通过相同方法获得的。
               表4：式IX N-酰基-S-甲基异硫脲
Figure A0081907800411
3)制备式VIII NH氨基三唑·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺 化合物VIII.1
将3g(11.5mmol)2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基肼盐酸盐(化合物III.1)加到3.2g(10mmol)化合物IX.1在25ml甲苯内的溶液中，然后加入3.5ml(25mmol)三乙胺和4分子筛。将该反应混合物在中等回流条件下搅拌过夜，然后冷却。通过过滤除去分子筛，用100ml乙酸乙酯将滤液稀释。将有机相依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠将其干燥，将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗的残余物(洗脱剂：3/1然后是2/1然后是1/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)。获得了1.35g化合物VIII.1。产率32％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.02-0.12(m，2H，c-Pr)；0.35-
0.45(m，2H，c-Pr)；0.55-0.70(m，1H，c-Pr)；1.60-1.82
(m，2H，CH2-c-Pr)；2.17(s，6H，2CH3)；3.83(s，3H，
OCH3)；4.60(d，J＝8.2Hz，1H，NH)；4.73-4.84(m，1H，
CH)；6.85(s，1H，Ph)；6.90-7.00(m，2H，Ph)；7.05(s，
1H，Ph)；7.25-7.37(m，2H，Ph).
表5中的化合物VIII是通过相同方法制得的。甲苯可用二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜代替。当需要碱时，可用N，N-二乙基苯胺或碳酸铯来代替三乙胺。
           表5：式VIII NH氨基三唑
Figure A0081907800431
Figure A0081907800432
Figure A0081907800451
Figure A0081907800471
Figure A0081907800481
·1-[2-氯-4-(甲基硫基)苯基]-N-[2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺 化合物VIII.36
将470mg(2.2mmol)2，4-二氯苯基肼盐酸盐加到600mg(1.9mmol)N-乙酰基-N′-[2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-S-甲基异硫脲在10ml二甲基甲酰胺内的溶液中，然后加入800mg(2.5mmol)碳酸铯和4分子筛。将该反应混合物在140℃搅拌4小时，然后冷却。通过过滤除去分子筛，用100ml乙酸乙酯将滤液稀释。将有机相依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠将其干燥，然后将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗的残余物(洗脱剂：3/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)。获得了385mg N-[2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺和115mg化合物VIII.36。产率13％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.02-0.13(m，2H，c-Pr)；0.40-
0.48(m，2H，c-Pr)；0.60-0.72(m，1H，c-Pr)；1.60-1.88
(m，2H，CH2-c-Pr)；2.20(s，3H，CH3)；2.24(d，
J＝1.8Hz，3H，CH3)；2.52(s，3H，SCH3)；4.75-4.88(m，
2H，CH和NH)；7.04-7.14(m，3H，Ph)；7.18(dd，
J1＝2Hz，J2＝8.3Hz，1H，Ph)；7.25(d，J＝8.3Hz，
1H，Ph)；7.33(d，J＝2Hz，1H，Ph).4)通过途径B2制备式(I)氨基三唑实施例11·[1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
将240mg(6mmol)氢化钾(通过用戊烷洗涤，然后在氩气氛下干燥而从油悬浮液获得的)悬浮在2ml无水苯中。将该混合物在5-10℃搅拌，并依次加入溶解在6ml苯中的780mg(1.85mmol)化合物VIII.1、和750mg(2mmol)2，3，11，12-环己烷并-1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷。
在室温搅拌1.5小时后，加入0.6ml(6mmol)碘丙烷，并将该混合物在室温搅拌3小时。用冰浴将该反应混合物冷却，依次加入1ml乙醇和1ml水，然后用100ml乙酸乙酯稀释。将有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：4/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)。获得了590mg树胶状产物。产率75％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.1-0.17(m，2H，c-Pr)；0.39-0.45
(m，2H，c-Pr)；0.69-0.76(m，4H，CH3和CH，c-Pr)；
1.30-1.45和1.50-1.65(2m，2H，CH2)；1.88-1.98(m，2H，
CH2)；2.21(s，3H，CH3)；2.22(s，3H，CH3)；2.94-3.02
和3.10-3.20(2m，2H，NCH2)；3.87(s，3H，CH3)；5.47
(t，1H，CH)；6.92(s，1H，Ph)；6.94-7.02(m，2H，Ph)；
7.19(s，1H，Ph)；7.38-7.44(m，2H，Ph).
该产物以盐酸盐形式成盐；M.p.＝38℃(HCl)。实施例12·[1-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
将240mg(6mmol)氢化钾(通过用戊烷洗涤，然后在氩气氛下干燥而从油悬浮物获得的)悬浮在2ml无水苯中。将该混合物在10℃搅拌，加入溶解在8ml苯中的730mg(2mmol)化合物VIII.3。再加入75mg(0.2mmol)2，3，11，12-二环己烷并-1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷，并将该混合物在室温搅拌2小时。然后加入0.66ml(6mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶液，并将该混合物在室温搅拌1小时。用冰浴将该反应混合物冷却，然后依次加入1ml乙醇和1ml水，用100ml乙酸乙酯将该反应混合物稀释。将有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗的萃取液(洗脱剂：3/1(v/v)环己烷/乙酸乙酯)。获得了600mg产物。产率75％。
1H NMR(CDCl3，δppm)：2.15(t，J＝2.2Hz，1H，CH)；
2.21(s，3H，CH3)；2.28(s，3H，CH3)；3.78(s，3H，
OCH3)；4.52(d，J＝2.2Hz，2H，CH2)；6.84(d，
J＝8.3Hz，1H，Ph)；7.01(dd，J1＝2Hz，J2＝8.3Hz，
1H，Ph)；7.23(d，J＝2Hz，1H，Ph)；7.29-7.39(m，2H，
Ph)；7.52(d，J＝2Hz，1H，Ph).
M.p.＝116℃.
在下表6中的实施例13-53是通过相同方法合成的(可以用四氢呋喃代替苯)：
       表6：通过途径B2合成的式I化合物
Figure A0081907800512
Figure A0081907800531
Figure A0081907800541

Claims (10)

1.下式化合物、及其可药用加成盐、其水合物和/或其溶剂化物：其中：-R1和R2分别独立地代表卤素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；硝基、三氟甲基或氰基；NRaRb氨基，其中Ra和Rb分别独立地代表氢原子、(C1-C3)烷基、CO(C1-C3)烷基，或者Ra和Rb与它们所键合的氮原子一起构成5-7元杂环；S-R基团，其中R代表氢原子或(C1-C5)烷基，硫原子可被一氧化或二氧化；-R3代表氢原子或如上文R1所定义；-R4代表氢；卤素；(C1-C5)烷基；(C3-C5)环烷基；(C3-C5)环烷基(C1-C2)烷基；Rc-X-(C1-C2)烷基，其中Rc代表氢或(C1-C3)烷基，且X代表O、S、SO、SO2；-R5代表(C1-C5)烷基、具有3-5个碳原子的炔基或具有3-5个碳原子的链烯基；(C3-C5)环烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C0-C3)烷基，其中X代表O、S、SO、SO2；-R6代表被一个或多个Z取代的苯基，至少一个Z位于2-位，且Z代表卤素；硝基、三氟甲基或氰基；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；羟基(C1-C3)烷基；CORd或COORd，其中Rd代表(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；-或者R6代表-CHR7R8，其中-R7代表(C3-C5)环烷基；可在3-位、4-位和5-位被一个或多个Z′取代的苯基，其中Z′代表卤素；硝基、三氟甲基或氰基；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；羟基(C1-C3)烷基；CORd或COORd，其中Rd如上所定义；亚甲二氧基、亚乙二氧基；或者任选被如上所定义的NRaRb氨基或如上所定义的Z′取代的吡啶基；-R8代表(C1-C6)烷基；(C3-C5)环烷基；(C3-C5)环烷基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O、S、SO或SO2；(C3-C5)环烷基(C1-C2)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O、S、SO、SO2。
2.权利要求1的化合物、及其可药用加成盐、其水合物和/或其溶剂化物，其中：-R1和R2分别独立地代表卤素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；三氟甲基或S-R基团，其中R代表(C1-C5)烷基；-R3代表氢或(C1-C5)烷基；-R4代表(C1-C5)烷基；(C3-C5)环烷基或Ra-X-(C1-C2)烷基，其中Ra代表(C1-C3)烷基，且X代表O；-R5代表(C1-C5)烷基或具有3-5个碳原子的炔基；-R6代表-CHR7R8，其中-R7代表可在3-位、4-位和5-位被一个或多个Z′取代的苯基，其中Z′代表卤素；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷基-X-或(C1-C3)烷基-X-(C1-C2)烷基，其中X代表O；或亚甲二氧基；-R8代表(C1-C6)烷基；(C3-C5)环烷基(C1-C3)烷基；或(C1-C3)烷基-X-(C1-C3)烷基，其中X代表O。
3.权利要求1或2的化合物，其中R5代表丙基或炔丙基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中所述化合物呈对映体形式。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中所述化合物选自：·5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺氢溴酸盐·5-环丙基-N-(2-环丙基-1-苯基乙基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-(2-环丙基-1-苯基乙基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-(2-环丙基-1-苯基乙基)-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺氢溴酸盐·5-环丙基-N-[2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·5-环丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·5-环丙基-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二甲基苯基)-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·5-环丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-乙基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[(1S)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-环丙基乙基]-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[(1S)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-环丙基乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-{(1S)-2-环丙基-1-[(4-甲氧基甲基)苯基]乙基}-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·N-[(1S)-2-环丙基-1-苯基)乙基]-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-环丙基-N-[(1 S)-1-(4-甲基苯基)丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·5-环丙基-1-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)丁基]-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-[2-氯-4-(甲基硫基)苯基]-N-[2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐·1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-N-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-胺盐酸盐相应的碱、其它可药用加成盐、其水合物和/或其溶剂化物。
6.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，将下式化合物其中R1、R2、R3、R5和R6如(I)所定义，与式R4COX化合物(X代表卤素)反应，以获得化合物(I)。
7.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，将下式化合物
Figure A0081907800062
其中R1、R2、R3、R4和R6如(I)所定义，与式R5X化合物(X代表卤素)进行烷基化反应，以获得化合物(I)。
8.制备权利要求1的式(I)化合物和式(VIII)化合物的方法，其特征在于，将式(VI)或(IX)化合物
Figure A0081907800071
其中R4、R5和R6如(I)所定义，与式(III)化合物反应其中R1、R2和R3如式(I)所定义，以分别获得式(I)或式(VIII)化合物。
9.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1-5任一项的化合物作为活性组分和一种或多种合适的赋形剂。
10.权利要求1-5任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗CRF-依赖性疾病的药物中的应用。
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