RU2701858C1 - Замещенные тиазолы или оксазолы в качестве антагонистов Р2Х7 рецепторов - Google Patents
Замещенные тиазолы или оксазолы в качестве антагонистов Р2Х7 рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2701858C1 RU2701858C1 RU2016131689A RU2016131689A RU2701858C1 RU 2701858 C1 RU2701858 C1 RU 2701858C1 RU 2016131689 A RU2016131689 A RU 2016131689A RU 2016131689 A RU2016131689 A RU 2016131689A RU 2701858 C1 RU2701858 C1 RU 2701858C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- halogen
- mmol
- yield
- Prior art date
Links
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 title claims abstract description 54
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 title claims abstract description 52
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title abstract 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims abstract description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical class C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 5
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- -1 phenoxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCNCC1 OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedial Chemical compound O=CC(Br)C=O SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- JJVIEMFQPALZOZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC=1N=CSC=1C=O JJVIEMFQPALZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WRFKSVINLIQRKF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC=N1 WRFKSVINLIQRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHIXAJHFXGTSAL-UHFFFAOYSA-N 5-borono-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 RHIXAJHFXGTSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- LJRCWNIWOVZLKS-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCOC1 LJRCWNIWOVZLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=O GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)S1 YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJJLYZBWRIBCZ-UGTJMOTHSA-N 3'-O-(4-Benzoyl)benzoyl ATP Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]([C@@H]1O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AWJJLYZBWRIBCZ-UGTJMOTHSA-N 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- KRMORCCAHXFIHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CO1 KRMORCCAHXFIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- LZUPZCYAYGMCIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4,4-bis(fluoromethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CF)(CF)CC1 LZUPZCYAYGMCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEHLPJBINLOQIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-phenoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1 DEHLPJBINLOQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDHRTQFUAQSMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-phenylmethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OCC1=CC=CC=C1 MWDHRTQFUAQSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CS1 ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CS1 ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTYBWVHZBYRGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C)=C(C=O)O1 OPTYBWVHZBYRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBHQDKBSKYGCK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(O)=O HCBHQDKBSKYGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBIDPYAPFHSRG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrazol-4-yl)morpholine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1OCCNC1 KSBIDPYAPFHSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZKCZYADBGBHY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)morpholine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1OCCNC1 ZFZKCZYADBGBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXNAYXZJDWGIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1OCCNC1 SZXNAYXZJDWGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUWIZUEHXRECB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound BrC1=NC=C(C=O)S1 DJUWIZUEHXRECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAJZVGKTAVNKX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C(=O)C(F)F IMAJZVGKTAVNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPRAFJGJVWUNK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCC1 ZBPRAFJGJVWUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZSJPBASHYOHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(C(Cl)=O)=C1 SGZSJPBASHYOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFMMQYDPGCYMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O CEFMMQYDPGCYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKEXAUMSPHXNHF-UQBWLURTSA-N 2-chloro-N-[2-(2-deuterio-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)benzamide Chemical compound ClC1=C(C(=O)NCC(C2=C(N=C(S2)[2H])C)N2CCC(CC2)(F)F)C=C(C=C1)C1=NC=C(C=N1)F MKEXAUMSPHXNHF-UQBWLURTSA-N 0.000 description 1
- INZULBGRZQIMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-[2-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethyl]-5-(5-methylpyrimidin-2-yl)benzamide Chemical compound CC1=C(OC=N1)C(CNC(=O)C1=C(Cl)C=CC(=C1)C1=NC=C(C)C=N1)N1CCC2=C(C1)C=CC=C2 INZULBGRZQIMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKHQAAEFSCGGB-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=NC=C(C=O)S1 SDKHQAAEFSCGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CNC1 CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHHIPIDKQVNEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCCNC1 LEHHIPIDKQVNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXKBYSEXNGIFC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound S1C=NC(C2CC2)=C1C=O ONXKBYSEXNGIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCFFVPEOLCYNN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 GVCFFVPEOLCYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGORTXQWDDXSIQ-UHFFFAOYSA-N 5-borono-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 DGORTXQWDDXSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKWFWNYFKBAHO-UHFFFAOYSA-N 5-borono-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1C(O)=O YZKWFWNYFKBAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZVXZWIZSYZLN-UHFFFAOYSA-N 5-oxa-8-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1CCC21OCCNC2 AAZVXZWIZSYZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJMBBKTNYDWGD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=C(C(=O)O)C(F)=C2 SAJMBBKTNYDWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010069918 Bacterial prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010004142 Bartholinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010235 Food Addiction Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000037767 Gallbladder pain Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101001098175 Homo sapiens P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002472 Morton Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000020059 Morton neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010036968 Prostatic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000034757 axonal type 2FF Charcot-Marie-Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KQTWGECEHUVSPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C(F)(F)F)S1 KQTWGECEHUVSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDPWKVOPADMJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)F CBDPWKVOPADMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010037628 pylorospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- RAYMXZBXQCGRGX-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=N1 RAYMXZBXQCGRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000018448 secretion by cell Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- HQMYWQCBINPHBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CC(=O)CCN1C(=O)OC(C)(C)C HQMYWQCBINPHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000004440 vestibular nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Addiction (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включая их любую стереохимически изомерную форму, где n равно 1 или 2; Y представляет собой кислород или серу; каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4алкила, возможно замещенного гидрокси или галогеном, такого как гидроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, С3-С6циклоалкила, возможно замещенного гидрокси или галогеном, или С1-С4алкилокси; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, NR9R10, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или С1-С4алкил, или 1,2-тиазолидин-1,1-диона; либо две группы R3 или группы R3 и R4 вместе образуют шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота; R5 выбран из водорода, галогена или представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила или пиразин-2-ила, возможно замещенное галогеном, С1-С4алкилом; R7 представляет собой водород или С1-С4алкил; радикал формулы (а) представляет собой возможно замещенное азетидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, оксазепановое или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо, где каждый из R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С3-С6спироциклоалкила, фенила, пиразолила, фенокси или бензилокси, где фенильная или пиразолильная группа возможно замещена галогеном, С1-С4алкилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом. Соединения формулы (I) обладают антагонистическими свойствами в отношении Р2Х7 рецептора. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 26 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой замещенные тиазолы и оксазолы формулы (I), обладающим антагонистическими свойствами в отношении Р2Х7 рецепторов (Р2Х7), фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, химическим способам получения этих соединений и их применению в лечении или профилактике заболеваний, ассоциированных с активностью Р2Х7 рецепторов, у животных, в частности у людей.
Р2Х7 принадлежит к семейству ионотропных Р2Х рецепторов. Р2Х7 активируется внеклеточными нуклеотидами, в особенности аденозинтрифосфатом (АТФ). Р2Х7 отличается от других членов Р2Х семейства специфической локализацией (в частности, в центральной нервной системе (ЦНС) и иммунокомпетентных клетках), высокой концентрацией АТФ (в миллимолярном диапазоне), необходимой для его активации, и его способностью формировать большую пору при длительной или повторной стимуляции. Р2Х7 представляет собой лиганд-управляемый ионный канал и присутствует на клетках различных типов, главным образом на клетках, вовлеченных в воспалительный и/или иммунный процесс, в особенности, на макрофагах, тучных клетках и лимфоцитах (Т и В). Активация Р2Х7 рецептора внеклеточными нуклеотидами, например АТФ, приводит к высвобождению интерлейкина-1β (IL-1β) и образованию гигантских клеток (макрофагов/микроглиальных клеток), дегранулированию (тучных клеток) и шеддингу молекул L-селектина (у лимфоцитов). Кроме того, Р2Х7 рецепторы локализованы на антигенпредставляющих клетках (АРС), кератиноцитах, ацинарных клетках слюнных желез (клетках околоушной железы), гепатоцитах, эритроцитах, эритролейкозных клетках, моноцитах, фибробластах, клетках костного мозга, нейронах и мезангиальных клетках почки. Также известно, что Р2Х7 рецептор является болевым сенсором в нервной системе. В экспериментах с использованием Р2Х7-дефицитных мышей была продемонстрирована роль Р2Х7 в развитии боли, поскольку у таких мышей не отмечалось развития ни индуцированной адъювантами воспалительной боли, ни индуцированной частичным лигированием нерва невропатической боли. Также отмечается растущее число фактов того, что Р2Х7 или его нижележащие эффекторы, такие как интерлейкин-1β (IL-1β), вовлечены в патофизиологию некоторых неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера (J.I. Diaz-Hernandez et al., Neurobiol. Aging, 2012, 1816-1828: "In vivo P2X7 inhibition reduces Aβ plaques in AD through GSK3β"). Полагают, что P2X7 осуществляет важную функцию в нейротрансмиссии в ЦНС, оказывая активирующее воздействие на постсинаптические и/или пресинаптические нейроны и нейроглию. С использованием данных гибридизации in situ было выяснено, что мРНК Р2Х7 рецептора широко распределена по всему головному мозгу крысы. В особенности, области с высокой экспрессией мРНК Р2Х7 были обнаружены в переднем обонятельном ядре, коре головного мозга, грушевидной коре (Pir), латеральном ядре перегородки мозга (LS), пирамидальных клетках слоев СА1, СА3, СА4 гиппокампа, мостовых ядрах, наружном клиновидном ядре и медиальном вестибулярном ядре. Сигналы гибридизации Р2Х7 также наблюдали в двигательных нейронах двигательного ядра тройничного нерва, ядра лицевого нерва, ядра подъязычного нерва и переднего рога спинного мозга.
Таким образом, существует терапевтическое основание для применения Р2Х7 антагонистов в лечении ряда болезненных состояний. Эти состояния включают, но не ограничиваются этим, заболевания, ассоциированные с ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, травма спинного мозга, церебральная ишемия, травма головы, менингит, расстройства сна, расстройства настроения и тревожные расстройства, эпилепсия, ВИЧ-индуцированное нейровоспаление и поражение ЦНС, а также хроническая невропатическая и воспалительная боль. Кроме того, воспалительные расстройства периферической нервной системы и аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, бронхит, гломерулонефрит, синдром раздраженного кишечника, жировую болезнь печени, фиброз печени, повреждение кожных покровов, эмфизему легких, мышечную дистрофию, фиброз, атеросклероз, ожоговое повреждение, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, возрастную дегенерацию желтого пятна, рост и метастазирование раковых клеток, синдром Шегрена, миобластический лейкоз, диабет, остеопороз, ишемическое заболевание сердца, все являются примерами заболеваний, при которых подразумевается вовлечение Р2Х7 рецепторов. Ввиду клинической значимости Р2Х7, идентификация соединений, которые модулируют функцию Р2Х7 рецепторов, представляет собой привлекательное направление в области разработки новых терапевтических агентов.
Ингибиторы Р2Х7 описаны в различных патентных заявках, таких как:
WO 2004/099146, в которой раскрыты бензамидные ингибиторы Р2Х7 рецептора и их применение в лечении воспалительных заболеваний;
WO 2009/108551, в которой раскрыты аналоги гетероариламидов и их применение для опосредуемых Р2Х7 рецепторами состояний;
WO 2009/132000, в которой раскрыты замещенные хинолины и изохинолины в качестве антагонистов Р2Х7 рецепторов и их применение для опосредуемых Р2Х7 рецепторами состояний.
Однако все еще имеется неудовлетворенная потребность в соединениях, которые способны оказывать эффективное антагонизирующее действие в отношении Р2Х7 и которые могут быть доставлены в разные целевые органы, являющиеся очагами развития Р2Х7-опосредуемой патологии, включая головной мозг. Такие соединения предложены в данной заявке.
Далее представлены различные воплощения данного изобретения.
Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой тиазолы или оксазолы следующей формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли:
включая их любую стереохимически изомерную форму, где
n равно 1 или 2;
Y представляет собой кислород или серу;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, С1-С4алкила (возможно замещенного гидрокси или галогеном, такого как гидроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил), С3-С6циклоалкила (возможно замещенного гидрокси или галогеном) или С1-С4алкилокси, каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, дифторметила, трифторметила, С1-С4алкилокси, NR9R10, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или С1-С4алкил, или 2-тиазолидин-1,1-диона; либо две группы R3 или группы R3 и R4 вместе образуют шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота;
R5 выбран из водорода, галогена или представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила или пиразин-2-ила, возможно замещенное галогеном, С1-С4алкилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом или С1-С4алкилокси;
R7 представляет собой водород или С1-С4алкил, предпочтительно метил и этил;
радикал
представляет собой возможно замещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, оксазепановое или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо, где каждый из R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С3-С6циклоалкила, С3-С6спироциклоалкила, дифторметила, трифторметила, С1-С4алкилокси, арила, гетероарила, С1-С4арилокси или С1-С4арилалкокси, где арильная или гетероарильная группа возможно замещена галогеном, С1-С4алкилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом или С1-С4алкилокси.
Две группы R6 могут быть связаны с одним и тем же атомом углерода.
Как использовано в приведенных выше определениях.
Термины «галогено», «галоген» и «галогенид», которые могут быть применены взаимозаменяемо, относятся к замещающему атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин «стереохимически изомерные формы», использованный ранее, определяет все возможные изомерные формы, которые могут быть у соединений формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое наименование соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации.
Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.
Абсолютная стереохимическая конфигурация соединений формулы (I) и промежуточных соединений, использованных для их получения, может быть легко определена специалистами в данной области техники с применением хорошо известных методов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей.
Кроме того, некоторые соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений, использованных для их получения, могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые полиморфные формы, обладающие свойствами, полезными при лечении указанных выше состояний.
Подразумевается, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые соли представляют собой терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые способны образовываться на основе соединений формулы (I). Эти фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть легко получены путем обработки формы в виде основания определенной подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галоген водородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая (т.е. этандиовая) кислота, малоновая кислота, янтарная кислота (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памовая кислота и подобные кислоты.
В свою очередь, указанные солевые формы могут быть превращены в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I) могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин «сольват» используется в данной заявке для описания ассоциации молекул, содержащей молекулу соединения по изобретению и одну или более чем одну молекулу фармацевтически приемлемого растворителя, например воды или этанола. Термин «гидрат» используют, когда указанным растворителем является вода.
Предпочтительное воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), определенным выше, где Y и R1-R6 являются такими, как определено выше, R7 представляет собой водород, и n равно 1.
Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), определенным выше, где n, Y и R3-R7 являются такими, как определено выше, и оба R1 и R2 представляют собой водород или один из них представляет собой водород, а другой представляет собой метил, этил, пропил, трет-бутил, возможно замещенные гидрокси или фтором, С3-С6циклоалкил, возможно замещенный гидрокси или фтором.
Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), определенным выше, где n, Y и R1, R2, R6 являются такими, как определено выше, R5 представляет собой водород, R7 представляет собой водород, и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, предпочтительно Cl или F, С1-С4алкил, предпочтительно метил, С1-С4алкилокси, предпочтительно метокси, NR9R10, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или С1-С4алкил, или 2-тиазолидин-1,1-дион, либо две группы R3 вместе образуют шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота.
Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), определенным выше, где n, Y и R1, R2, R6 являются такими, как определено выше, R7 представляет собой водород, R4 представляет собой водород, R3 в мета-положении представляет собой водород, и R3 в орто-положении выбран из группы, состоящей из галогена, предпочтительно Cl или F, или С1-С4алкила, предпочтительно метила, и R5 представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила или пиразин-2-ила, возможно замещенное галогеном, предпочтительно пиримидин-2-ила, возможно замещенного фтором.
Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), определенным выше, где n, Y и R1-R5, являются такими, как определено выше, R7 представляет собой водород, и кольцо А выбрано из группы, состоящей из
где R6 представляет собой водород, галоген, бензилокси или фенокси, фенил, пиразол, С3-С6циклоалкил, возможно замещенный галогеном, предпочтительно замещенный фтором.
Наиболее предпочтительно соединение формулы 1 по настоящему изобретению выбрано из группы, состоящей из:
Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (II):
где значения n, Y, А и R1, R2 и R6 являются такими, как определено выше, с соединением формулы (III):
где значения R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше; или
с соединением формулы (IIIa):
где значения R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и W представляет собой подходящую уходящую группу;
и возможно превращения полученного соединения формулы (I) в соль присоединения, и/или получения его стереохимически изомерных форм.
Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) может быть осуществлено по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и возможно в присутствии по меньшей мере одного подходящего реагента сочетания и/или его подходящего основания. Для активации карбоновой кислоты формулы (III) может быть удобным добавление эффективного количества активатора реакции. Неограничивающие примеры таких активаторов реакции включают карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексил-карбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, гидроксибензотриазол, гексафторфосфат бензотриазолил-окситрис-(диметиламино)-фосфония, гексафторфосфат тетрапирролидинофосфония, гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония или их функциональное производное, как например, описано в D. Hudson (J. Org. Chem. (1988), 53, 617).
W в соединении формулы (IIIa) представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например фтор, хлор, бром, йод, или в некоторых случаях W также может представлять собой сульфонилоксигруппу, например метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, бензолсульфонилокси и подобные реакционно-способные уходящие группы. Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) может быть осуществлено в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, диметилацетамид, N-метил-пирролидон или DMF, и возможно в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин. Скорость реакции можно увеличить посредством перемешивания. Реакцию можно подходящим образом осуществлять при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси.
Соединения формулы (III) и (IIIa) известны в данной области техники, или их можно получить, следуя способам, изложенным в примерах.
Соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой:
Первичные амины (II) могут быть получены путем восстановления соответствующих нитрильных производных (IV) в реакции образования связи азот-водород. Неограничивающие примеры такой реакции включают восстановление с использованием:
- водорода или источника водорода в присутствии металла, такого как никель, платина, палладий и кобальт, или его производного, такого как Ni Ренея, оксид платины, оксид палладия или кобальт Ренея, в качестве катализатора;
- гидрида, такого как алюмогидрид лития, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL), боргидрид или их функциональное производное.
Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, уксусная кислота, диэтиловый эфир, толуол или метанольный раствор аммиака, предпочтительно при температурах от -78°С до комнатной температуры (КТ).
Соединения формулы (IV), где R1, R2 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены из альдегидов (VI) в реакции конденсации Штреккера при взаимодействии с соответствующим гетероциклильным промежуточным соединением (VII) в присутствии источника цианида (V), например триметилсилилцианида (TMSCN) или его функционального производного, в растворителе, таком как АсОН или MeCN, предпочтительно при температурах от 0°С до КТ.
Альтернативно, соединения формулы (II) также могут быть получены с применением двухстадийной методики, как сообщалось выше. В результате взаимодействия соединений формулы (IV) с восстанавливающим реагентом, предпочтительно боргидридом натрия, в присутствии гексагидрата хлорида никеля(II) или гексагидрата хлорида кобальта(II) и Boc2O в растворителе, таком как МеОН, предпочтительно при температурах от 0°С до КТ, получают Boc-защищенный первичный амин формулы (VIII). После удаления защиты с использованием подходящей кислоты, предпочтительно трифторуксусной кислоты (TFA), получают соединения (II).
Примеры соединений формулы (VI) представлены на следующей схеме:
Скорость реакции конденсации Штреккера можно увеличить посредством перемешивания. Исходные вещества и некоторые из промежуточных соединений являются известными соединениями и имеются в продаже или могут быть получены в соответствии с традиционными реакционными методами, общеизвестными в данной области техники.
Указанный способ возможно дополнительно включает асимметричную реакцию синтеза с применением хиральных вспомогательных веществ (с использованием углевода, хирального амина или циклического кетимина) и/или каталитический асимметричный синтез Штреккера (с использованием гуанидина, хирального шиффова основания или катализатора на основе 1,1'-би-2-нафтола (BINOL)).
Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным в данной области техники методам разделения. Те соединения формулы (I), которые получают в рацемической форме, могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы впоследствии разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождают из них с использованием щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (1) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, чтобы в случае, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение было бы синтезировано с использованием стереоспецифических способов получения. В этих способах предпочтительно использовать энантиомерно чистые исходные вещества.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомерные формы обладают антагонистическими свойствами в отношении Р2Х7 рецептора, что продемонстрировано в фармакологических примерах. Другими примерами известных в данной области техники реакций трансформации групп с целью превращения соединений формулы (I) в другие соединения формулы (I) являются: гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот до соответствующей карбоновой кислоты или соответствующего спирта; гидролиз амидов до соответствующих карбоновых кислот или аминов; спирты могут быть превращены в сложные эфиры и простые эфиры; первичные амины могут быть превращены во вторичные или третичные амины; можно провести гидрирование по двойным связям до соответствующей одинарной связи. Исходные вещества и некоторые из промежуточных соединений являются известными соединениями и имеются в продаже или могут быть получены в соответствии с традиционными реакционными методиками, общеизвестными в данной области техники. Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным в данной области техники методикам разделения. Те соединения формулы (I), которые получают в рацемической форме, могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы впоследствии разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождают из них с использованием щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, чтобы в случае, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение было бы синтезировано с использованием стереоспецифических способов получения. В этих способах предпочтительно использовать энантиомерно чистые исходные вещества. При получении соединений формулы (I) и исходных веществ и/или промежуточных соединений, описанных в данной заявке, может быть полезным защитить определенные группы, которые являются чувствительными к реакционным условиям. Оценка полезности возможной защиты, а также выбор подходящего для защиты агента в соответствии с реакцией, проводимой при получении соединений по изобретению, и функциональной группы, подлежащей защите, находятся в пределах общеизвестных знаний специалиста. Удаление возможных защитных групп проводят в соответствии с традиционными методами. В качестве основной ссылки на применение защитных групп в органической химии см. Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
Получение солей соединений формулы (I) осуществляют в соответствии с известными методами. Следовательно, соединения по настоящему изобретению формулы (I) полезны в качестве лекарственного средства, в особенности при лечении состояния или заболевания, опосредуемого Р2Х7 рецептором, в частности, лекарственного средства с антагонистической активностью в отношении Р2Х7 рецептора. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственного средства для лечения состояния или заболевания, опосредуемого активностью Р2Х7 рецептора, в частности, лекарственного средства с антагонистической активностью в отношении Р2Х7 рецептора.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения состояний или заболеваний, выбранных из опосредуемых Р2Х7 рецептором состояний или заболеваний. В одном из воплощений согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства или для применения при лечении состояний или заболеваний, выбранных из опосредуемых Р2Х7 рецептором состояний или заболеваний. Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения состояния, опосредуемого активностью Р2Х7 рецептора, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. С учетом вышеописанных механизмов действия соединения по изобретению полезны для лечения нейродегенеративных расстройств различного происхождения, таких как болезнь Альцгеймера и другие связанные с деменцией состояния, как например, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция и таупатии; амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и другие синдромы паркинсонизма; ВИЧ-индуцированное нейровоспаление; эссенциальный тремор; другие спиноцеребеллярные дегенерации и нейропатия Шарко-Мари-Тута. Соединения по изобретению также полезны для лечения неврологических состояний, таких как эпилепсия, включая простой парциальный припадок, сложный парциальный припадок, вторично-генерализованный припадок, дополнительно включающий малый эпилептический припадок, миоклонические судороги, клонические судороги, тонические судороги, тонико-клонические судороги и атонические судороги, и также для предупреждения и лечения эпилептического статуса (SE).
Соединения по изобретению также полезны при лечении когнитивных расстройств и психических расстройств. Психические расстройства включают, но не ограничиваются этим, глубокую депрессию, дистимию, манию, биполярное расстройство (такое как биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа), циклотимическое расстройство, «быструю» цикличность, чрезвычайно быструю смену маниакальной и депрессивной фаз, манию, гипоманию, шизофрению, шизофреноморфные расстройства, шизоаффективные расстройства, расстройства личности, расстройства внимания с гиперактивным поведением или без него, бредовые расстройства, кратковременные психотические расстройства, индуцированные психотические расстройства, психотическое расстройство, обусловленное общим состоянием здоровья, вызванные веществами психотические расстройства или не идентифицированное психотическое расстройство, тревожные расстройства, такие как генерализованное тревожное расстройство, панические расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства контроля над побуждениями, фобические расстройства, диссоциативные состояния и, кроме того, зависимость от курения, лекарственную зависимость и алкоголизм. В частности, биполярные расстройства, психоз, тревога и зависимость.
Соединения по настоящему изобретению полезны в предупреждении или лечении нейровоспаления и поражения ЦНС, индуцированных ВИЧ-инфекцией, и ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных нарушений. Соединения по настоящему изобретению полезны в предупреждении или лечении невропатической боли. Синдромы невропатической боли включают, но не ограничиваются этим: диабетическую нейропатию; ишиалгию; неспецифическую боль в поясничном отделе позвоночника; боль при рассеянном склерозе; фибромиалгию; ВИЧ-обусловленную нейропатию; невралгию, такую как постгерпетическая невралгия и невралгия тройничного нерва, невралгия Мортона, каузалгия; и боль, обусловленную физической травмой, ампутацией, фантомом конечности, раковым заболеванием, токсинами или хроническими воспалительными состояниями; центральную боль, такую как боль, наблюдаемую при таламических синдромах; смешанные центральные и периферические формы боли, такие как комплексные региональные болевые синдромы (CRPS), также называемые симпатическими рефлекторными дистрофиями.
Соединения по изобретению также полезны в лечении хронической боли. Хроническая боль включает, но не ограничивается этим, хроническую боль, вызванную воспалением или связанным с воспалением состоянием, остеоартритом, ревматоидным артритом, острым повреждением или травмой, боль в верхнем отделе позвоночника и боль в поясничном отделе позвоночника (являющуюся результатом системного, регионарного или первичного заболевания позвоночника, как например, при радикулопатии), боль в костях (обусловленную остеоартритом, остеопорозом, костным метастазированием или неизвестными причинами), тазовую боль, боль, ассоциированную с травмой спинного мозга, кардиальную боль в грудной клетке, некардиальную боль в грудной клетке, центральную постинсультную боль, миофасциальный болевой синдром, боль при серповидноклеточной анемии, боль при раковом заболевании, боль при болезни Фабри, боль при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), боль в старческом возрасте или боль, причиной которой являются головная боль, синдром височно-нижнечелюстного сустава, подагра, фиброз или компрессионные синдромы верхней апертуры грудной клетки, в частности, ревматоидный артрит и остеоартрит.
Соединения по изобретению также полезны при лечении острой боли, вызванной острым повреждением, болезнью, спортивно-медицинскими повреждениями, синдромом запястного канала, ожогами, растяжениями и напряжениями в скелетно-мышечной системе, мышечно-сухожильным растяжением, шейно-плечевыми болевыми синдромами, диспепсией, язвой желудка, язвой двенадцатиперстной кишки, дисменореей, эндометриозом или хирургическим вмешательством (таком как, при операции на открытом сердце или коронарном шунтировании), в лечении послеоперационной боли, боли при камнях в почках, боли в желчном пузыре, боли при камнях в желчном пузыре, родовой боли или зубной боли.
Соединения по изобретению также полезны в лечении головных болей, таких как мигрень, головная боль напряжения, трансформированная мигрень или развивающаяся головная боль, кластерная головная боль, а также расстройств, связанных с вторичной головной болью, таких как расстройства, вызванные инфекциями, метаболическими расстройствами или другими системными болезнями, и других острых головных болей, пароксизмальной гемикрании и тому подобных, являющихся результатом ухудшения вышеупомянутых первичной и вторичной головных болей.
Соединения по изобретению также полезны в лечении таких заболеваний, как головокружение, шум в ушах, мышечный спазм и другие расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, сердечно-сосудистые заболевания (такие как сердечная аритмия, инфаркт миокарда или стенокардия, гипертензия, сердечная ишемия, церебральная ишемия), эндокринные нарушения (такие как акромегалия или несахарный диабет), заболевания, при которых патофизиология расстройства включает избыточную секрецию или гиперсекрецию или другую неподходящую клеточную секрецию эндогенного вещества (такого как катехоламин, гормон или фактор роста).
Соединения по изобретению также полезны в селективном лечении заболевания печени, такого как воспалительные заболевания печени, например, хронический вирусный гепатит В, хронический вирусный гепатит С, алкогольное поражение печени, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, фиброз печени, неалкогольный стеатогепатит и отторжение трансплантата печени.
Соединения по изобретению ингибируют воспалительные процессы, затрагивающие все системы организма. Поэтому они полезны в лечении воспалительных процессов скелетно-мышечной системы, для которых ниже приведен список примеров, не являющийся исчерпывающим списком всех целевых расстройств: артритоподобные состояния, такие как, анкилозирующий спондилит, артрит шейного отдела позвоночника, фибромиалгия, подагра, ювенильный ревматоидный артрит, пояснично-крестцовый артрит, остеоартрит, остеопороз, псориатический артрит, ревматическая болезнь; расстройства, затрагивающих кожу и родственные ткани: экзема, псориаз, дерматит и воспалительные состояния, такие как солнечный ожог; расстройства дыхательной системы: астма, аллергический ринит и респираторный дистресс-синдром, легочные расстройства, в которые вовлечено такое восплание, как астма и бронхит; хроническая обструктивная болезнь легких; расстройства иммунной и эндокринной систем: узелковый периартрит, тиреоидит, апластическая анемия, склеродермия, тяжелая миастения, рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания, энцефаломиелит, саркоидоз, почечный синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит.
Соединения по изобретению также полезны в лечении расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как воспалительные заболевания кишечника (IBD), включая, но не ограничиваясь этим, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, илеит, проктит, глютеновую болезнь, энтеропатии, микроскопичесий или коллагенозный колит, эозинофильный гастроэнтерит или паучит, возникающий после проктоколэктомии и постиленатального анастомоза, и синдром раздраженного кишечника, включающий любые расстройства, ассоциированные с абдоминальной болью и/или абдоминальным дискомфортом, такие как пилороспазм, нервная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, спастический кишечник, невроз кишечника, функциональный колит, слизистый колит, колит, вызванный приемом слабительных средств, и функциональная диспепсия; а также для лечения атрофического гастрита, гастрита различной этиологии (gastritis varialoforme), неспецифического язвенного колита, пептической язвы, изжоги и другого поражения ЖКТ, например, в результате инфекции Helicobacter pylori, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропареза, такого как диабетический гастропарез; и других функциональных расстройств кишечника, таких как неязвенная диспепсия (NUD); рвота, диарея и висцеральное воспаление внутренних органов.
Соединения по изобретению также полезны в лечении расстройств мочеполовых путей, таких как гиперактивность мочевого пузыря, простатит (хронический бактериальный и хронический небактериальный простатит), простатодиния, интерстициальный цистит, недержание мочи и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, аднексит, пельвиоперитонит, бартолинит и вагинит. В частности, гиперактивность мочевого пузыря и недержание мочи.
Соединения по изобретению также полезны в лечении офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, ретинопатия, увеит и острое повреждение ткани глаза, возрастная макулярная дегенерация или глаукома, конъюнктивит.
Соединения по изобретению также полезны в лечении расстройств приема пищи, таких как нервная анорексия, включая подтипы ограничительного типа и типа с компульсивным перееданием/очищением кишечника (при помощи слабительных средств); нервная булимия, включая подтипы булимии с очищением кишечника и булимии без очищения кишечника; ожирение; компульсивные расстройства приема пищи; компульсивное переедание; и не классифицированное расстройство приема пищи.
Соединения по изобретению также полезны в лечении аллергического дерматита, гипервосприимчивости дыхательных путей, хронической обструктивной болезни легких (COPD), бронхита, септического шока, синдрома Шегрена, гломерулонефрита, атеросклероза, роста и метастазирования клеток злокачественного образования, миобластического лейкоза, диабета, менингита, остеопороза, ожогового повреждения, ишемической болезни сердца, инсульта, заболевания периферических кровеносных сосудов, варикозного расширения вен, глаукомы.
Термин «подвергание лечению» и «лечение», использованный в данном описании, относится к терапевтическому, паллиативному и профилактическому лечению, включая реверсирование, облегчение, подавление развития или предупреждение заболевания, расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого заболевания, расстройства или состояния.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Чтобы приготовить фармацевтические композиции по настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или соли присоединения кислоты, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в стандартной лекарственной форме, предпочтительно, для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или парентеральной инъекции.
Например, при изготовлении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любой из обычных жидких фармацевтических носителей, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных препаратов в жидкой форме, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или можно использовать любой из твердых фармацевтических носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную стандартную лекарственную форму, и в этом случае, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентеральной инъекции фармацевтический носитель будет преимущественно содержать стерильную воду, хотя для улучшения растворимости активного ингредиента могут быть включены другие компоненты.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены, например, с использованием фармацевтически приемлемого носителя, содержащего физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь их обоих. Суспензии для инъекций также могут быть приготовлены с использованием подходящих жидких носителей, суспендирующих агентов и тому подобного. Фармацевтический носитель в композициях, подходящих для чрескожного введения, возможно может содержать усиливающий проникновение через кожу агент и/или пригодный увлажняющий агент, возможно в комбинации с небольшими количествами пригодных добавок, которые не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут быть выбраны с целью облегчения введения активного ингредиента в кожу и/или быть полезными при изготовлении требуемых композиций. Эти композиции для местного применения можно вводить различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, препарата для капельного нанесения («spot-on») или мази. Соли присоединения соединений формулы (1), благодаря своей повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой в виде основания, несомненно, являются более подходящими для приготовления водных композиций.
Особенно предпочтительным является приготовление фармацевтических композиций по изобретению в стандартной лекарственной форме для удобства введения и однородности дозирования.
Термин «стандартная лекарственная форма», используемый в данном описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве одинарных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического эффекта, совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, мерные дозы, соответствующие чайной ложке, мерные дозы, соответствующие столовой ложке и тому подобное и их отделенные кратные количества.
Для целей перорального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь вид твердых лекарственных форм, например, таблеток (как в проглатываемых, так и в жевательных формах), капсул или желатиновых капсул, приготовленных традиционными способами, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и носителями, такими как связующие вещества (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция и тому подобное), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния и тому подобное), разрыхлители (например, картофельный крахмал, натрия крахмала гликолят и тому подобное), увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия) и тому подобное. Такие таблетки также могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники.
Препараты для перорального введения в жидкой форме могут иметь вид, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть приготовлены в виде сухого продукта для смешивания с водой и/или другим подходящим жидким носителем перед использованием. Такие препараты в жидкой форме могут быть приготовлены традиционными методами, возможно вместе с другими фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь), неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жирных кислот или этиловый спирт), подсластители, корригенты, маскирующие вкус и запах агенты и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители, пригодные для фармацевтических композициях по изобретению, предпочтительно включают по меньшей мере один подсластитель с интенсивным вкусом, такой как аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, элитам, дигидрохалконовый подсластитель, монеллин, стевиозид-сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза) или, предпочтительно, сахарин, натриевая или кальциевая соль сахарина, и возможно по меньшей мере один объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизированный глюкозный сироп, ксилит, карамель или мед. Подсластители с интенсивным вкусом обычно используют в низких концентрациях. Например, в случае натриевой соли сахарина указанная концентрация может меняться в диапазоне от примерно 0,04% до 0,1% (масса/объем) от конечной композиции. Объемный подсластитель можно эффективно использовать в более высоких концентрациях, изменяющихся в диапазоне от примерно 10% до примерно 35%, предпочтительно от примерно 10% до примерно 15% (масса/объем). Фармацевтически приемлемые корригенты, которые могут маскировать ингредиенты с горьким вкусом в композициях с низкими дозами, предпочтительно включают фруктовые корригенты, такие как вишневые, малиновые, черносмородиновые или клубничные корригенты. Сочетание двух корригентов может обеспечить очень хорошие результаты. В композициях с высокими дозами могут потребоваться более сильные фармацевтически приемлемые корригенты, такие как карамель-шоколад (Caramel Chocolate), освежающая мята (Mint Cool), «фантазия» (Fantasy) и тому подобное.
Каждый корригент может присутствовать в конечной композиции в концентрации, изменяющейся в диапазоне от примерно 0,05% до 1% (масса/объем). Предпочтительно используются сочетания указанных сильных корригентов. Предпочтительно используют корригент, который не подвергается какому-либо изменению или не теряет свой вкус и/или цвет в условиях данной композиции.
На основе соединений формулы (I) могут быть изготовлены композиции для парентерального введения путем инъекции, обычно внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной внутривенной инфузии. Композиции для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или многодозовых контейнерах, включающей добавленный в нее консервант. Они могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать такие включаемые при изготовлении композиций агенты, как средства, способствующие поддержанию изотоничности, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может присутствовать в порошковой форме для смешивания с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.
На основе соединений формулы (I) также могут быть изготовлены ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао и/или другие глицериды.
Специалисты в области лечения заболеваний, связанных с регулированием лиганд-управляемых ионных каналов, легко определят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) на основании представленных далее результатов тестирования. Обычно подразумевается, что терапевтически эффективная доза будет составлять от примерно 0,001 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела подлежащего лечению пациента. Может оказаться приемлемым введение терапевтически эффективной дозы в форме двух или более субдоз с подходящими интервалами в течение суток. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, при этом, например, каждая из них содержит от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг, более конкретно от примерно 1 до примерно 500 мг активного ингредиента на одну стандартную лекарственную форму.
Как использовано в настоящем описании, «терапевтически эффективное количество» соединения представляет собой количество соединения, в результате введения которого индивидууму или животному уровень такого соединения у индивидуума или животного оказывается достаточно высоким, чтобы вызвать заметный антагонистический ответ в отношении Р2Х7 рецепторов.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного подвергаемого лечению состояния, степени тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого препарата, который этот пациент может принимать, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, указанное «терапевтически эффективное количество» можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Поэтому упомянутые выше диапазоны эффективных количеств, принимаемых в течение одних суток, представляют собой всего лишь рекомендации.
Номенклатура и структуры
В общем случае использованная в этой заявке номенклатура основывается на ChemSketch™ (ACDLabs), и при этом генерируются химические названия, соответствующие систематической номенклатуре IUPAC. Химические структуры, показанные в данном описании, получали с использованием ISIS®, версия 2.2. Любая свободная валентность, показанная на атоме углерода, кислорода, серы или азота в приведенных в данном описании структурах, указывает на присутствие атома водорода, если не указано иное. Если азот-содержащее гетероарильное кольцо показано со свободной валентностью на атоме азота, и на этом гетероарильном кольце показаны переменные, такие как R1, R2, R3 и т.д., то такие переменные могут быть связаны с атомом азота, имеющим свободную валентность, или присоединены к нему. Если в структуре имеется хиральный центр, но для этого хирального центра не показана никакая конкретная стереохимия, то данной структурой охватываются оба энантиомера, ассоциированные с данным хиральным центром. Если структура, показанная в данном описании, может существовать в нескольких таутомерных формах, то все такие таутомеры охватываются данной структурой. Подразумевается, что атомы, представленные в структуре, приведенной в данном описании, охватывают все существующие в природе изотопы таких атомов. Так, например, подразумевается, что атомы водорода, представленные в данном описании, включают дейтерий и тритий, и подразумевается, что атомы углерода включают изотопы С13 и С14.
Сокращения
В описании схем и примеров использованы следующие сокращения:
Экспериментальная часть
Следующие далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Если конкретно не указано иное, все показатели (в особенности процентные содержания и количества) относятся к массе.
А. Синтез промежуточных соединений
Пример А.1
2-Броммалональдегид (1,5 г; 9,94 ммоль; 1 экв.) и тиоацетамид (0,83 г; 11,05 ммоль; 1,11 экв.) суспендировали в DCM (10 мл) и охлаждали до 0°С; затем по каплям добавляли DIPEA (1,75 мл; 10,05 ммоль; 1,01 экв.). Полученный коричневый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 суток. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и собирали органическую фазу. Водную фазу трижды экстрагировали DCM (10 мл). Органическую фазу сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали. Коричневый остаток растворяли в Et2O (20 мл), дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали, получая чистый указанный в заголовке продукт в виде коричневого масла (0,40 г; выход 31%).
Пример А.2
Этил-2-амино-4-(трифторметил)-5-тиазол-карбоксилат (1,15 г; 4,79 ммоль; 1 экв.) растворяли в 1,3-диоксане (27 мл) и по каплям при комнатной температуре добавляли изоамилнитрит (1,51 г; 12,93 ммоль; 2,7 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и через 1 ч с использованием TLC (80/20 петролейный эфир/EtOAc) наблюдали полное превращение в продукт исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали прямофазовой флэш-хроматографией (95/5→90/10 петролейный эфир/EtOAc), получая чистое соединение 2а (0,94 г; выход 87%) в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 2а (0,82 г; 3,66 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном DCM (18 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до -70°С. Затем по каплям в течение 10 минут добавляли 1 М DIBAL в DCM (4,1 мл; 4,10 ммоль; 1,12 экв.) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 ч. Температуру реакционной смеси подводили до 0°С, последовательно добавляли воду (0,186 мл), 15% раствор NaOH (0,186 мл) и вторую порцию воды (0,186 мл), и смесь перемешивали до полного выпадения в осадок соли алюминия (5 мин). Смесь сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали прямофазовой флэш-хроматографией (20/80→50/50 DCM/петролейный эфир), получая чистое промежуточное соединение (2b) в виде желтого масла (0,3 г; выход 45%).
Пример А.3
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,03 г; 0,16 ммоль; 0,08 экв.) добавляли к смеси 4-метил-1,3-тиазол-5-карбальдегида (0,25 г; 1,97 ммоль; 1 экв.) и 1,2-этандиола (0,38 мл; 6,88 ммоль; 3,5 экв.) в безводном толуоле (5,5 мл). Колбу соединяли с ловушкой Дина-Старка, и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакцию гасили 10% раствором Na2CO3 (15 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% DCM → 30/70 EtOAc/DCM), получая промежуточное соединение (3а) в виде желтого масла (0,29 г; выход 86%).
Раствор 1,6 М н-бутиллития в гексане (1,28 мл; 2,05 ммоль; 1,5 экв.) по каплям при -70°С в атмосфере аргона добавляли к раствору промежуточного соединения (3а) (0,23 г; 1,37 ммоль; 1 экв.) в безводном THF (4,5 мл). Полученный темный раствор перемешивали при -70°С в течение 30 мин, затем по каплям при этой же температуре добавляли 1,05 М четыреххлористый углерод в безводном THF (2 мл; 2,10 ммоль; 1,5 экв.). Через 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (1 мл) и температуру реакционной смеси доводили до комнатной. Смесь распределяли между водой (10 мл) и AcOEt (10 мл), и водный слой экстрагировали AcOEt (10 мл ×3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (100% DCM → 5/95 EtOAc/DCM 0%), получая промежуточное соединение (3b) в виде темного масла (0,208 г; выход 74%).
Раствор 1,6 М н-бутиллития в гексане (0,632 мл; 1,01 ммоль; 2 экв.) по каплям при -70°С в атмосфере аргона добавляли к раствору промежуточного соединения (3b) (0,10 г; 0,51 ммоль; 1 экв.) в безводном THF (2,4 мл). Полученный темный раствор перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Реакцию гасили оксидом дейтерия (2 мл) и температуру реакционной смеси подводили до комнатной. Смесь распределяли между рассолом (10 мл) и AcOEt (10 мл), и водный слой экстрагировали AcOEt (10 мл × 2). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с прямой фазой (20/80 AcOEt/DCM), получая промежуточное соединение (3с) в виде желтого масла (0,79 г; выход 90%).
Водный 5,0 М HCl (0,19 мл; 0,96 ммоль; 2,5 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения (3с) (0,07 г; 0,38 ммоль; 1,0 экв.) в THF (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь распределяли между рассолом (10 мл) и AcOEt (10 мл) и водный слой экстрагировали AcOEt (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая промежуточное соединение (3d) в виде желтого твердого вещества (0,37 г; 74,7%).
Пример А.4
Во флаконе для микроволнового реактора (объем 20 мл) суспендировали 3-карбокси-4-хлорфенилбороновую кислоту (0,210 г; 1 ммоль; 1,0 экв.), 2-хлор-5-фтор-1,3-пиримидин (0,175 г; 1,25 ммоль; 1,25 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,023 г; 0,02 ммоль; 0,02 экв.) и карбонат цезия (0,5 г; 1,5 ммоль; 1,5 экв.) в дегазированном растворе 5/1 DMF/H2O (2,5 мл). Флакон герметично закрывали, продували азотом и содержимое механически перемешивали в течение 5 мин. Затем смесь нагревали в течение 4 ч при 80°С в микроволновом реакторе. Полученную желтую суспензию упаривали в вакууме, добавляли воду (20 мл), затем смесь 1/1 DCM/AcOEt (20 мл) и 37% раствор HCl (10 мл). Полученный раствор выливали в делительную воронку и дважды экстрагировали смесью 1/1 DCM/EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая промежуточное соединение (4) в виде белого порошка (0,214 г; выход 85%).
Используя аналогичную методику, получали промежуточное соединение (5), исходя из 3-карбокси-4-метоксифенилбороновой кислоты (0,248 г; выход 99%), и промежуточное соединение (6) получали, исходя из 3-карбокси-4-фторфенилбороновой кислоты (0,235 г; выход 99%).
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-5-фтор-1,3-пиримидин на 2-хлорпиразин, получали промежуточное соединение (7), исходя из 3-карбокси-4-хлорфенилбороновой кислоты (0,1 г; выход 85%).
Пример А.5
Во флаконе для микроволнового реактора (объем 20 мл) суспендировали 3-карбокси-4-хлорфенилбороновую кислоту (0,218 г; 0,92 ммоль; 2,0 экв.), 2-хлор-6-метилпиридин (0,05 мл; 0,46 ммоль; 1 экв.), ацетат палладия (0,017 г; 0,08 ммоль; 0,17 экв.), XPhos (0,09 г; 0,157 ммоль; 0,34 экв.) и карбонат натрия (0,147 г; 3 ммоль; 3 экв.) в дегазированном растворе 10/1 диоксан/H2O (2,5 мл). Флакон герметично закрывали, продували азотом и содержимое механически перемешивали в течение 5 мин. Затем смесь нагревали в течение 2 ч при 80°С в микроволновом реакторе. Полученную темную суспензию упаривали в вакууме, добавляли воду (20 мл), затем смесь 1/1 DCM/AcOEt (20 мл) и 37% раствор HCl (10 мл). Полученный раствор выливали в делительную воронку, водный слой отделяли и упаривали. Полученный белый порошок обрабатывали МеОН (3 мл), фильтровали и окончательно упаривали, получая промежуточное соединение (8) в виде белого порошка (0,11 г; выход 95%).
Пример А.6
Трифенилфосфин (1,69 г; 6,46 ммоль; 1,3 экв.) добавляли к смеси 4-гидрокси-N-Boc-пиперидина (1,00 г; 4,97 ммоль; 1 экв.) и фенола (0,51 г; 5,47 ммоль; 1,1 экв.) в безводном THF (8,5 мл), затем медленно в течение 10 минут добавляли DIAD (1,27 мл; 6,46 ммоль; 1,3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc от 95/5 до 90/10). 4-Фенокси-N-Boc-пиперидин получали в виде бледно-розового масла (0,72 г; 2,61 ммоль; выход 52%).
4-Фенокси-N-Boc-пиперидин (0,72 г; 2,61 ммоль; 1 экв.) растворяли в 4 М растворе HCl в диоксане (5 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор упаривали и остаток сушили под высоким вакуумом. Затем остаток растирали с MeCN (5 мл), фильтровали и промывали MeCN (1-2 мл), получая промежуточное соединение (9) в виде белого твердого вещества (0,45 г; 2,09 ммоль; выход 81%).
Пример А.7
4-Гидрокси-N-Boc-пиперидин (1,18 г; 4,97 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном THF (10 мл) и раствор охлаждали до 0°С, затем порциями добавляли NaH (0,248 г; 60% дисперсия в минеральном масле; 5,96 ммоль; 1,2 экв.). Суспензию энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли бензилбромид (1,1 г; 6,46 ммоль; 1,3 экв.) и смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 1 час добавляли последовательно NaH (0,103 г; 60% дисперсия в минеральном масле; 2,48 ммоль; 0,5 экв.) и бензилбромид (0,423 г; 2,48 ммоль; 0,5 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли еще одну порцию NaH (0,207 г; 60% дисперсия в минеральном масле; 5 ммоль; 1 экв.), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в водный насыщенный раствор NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические экстракты сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 90/10 петролейный эфир/AcOEt), получая чистый 4-бензилокси-N-boc-пиперидин (1,4 г; 4,83 ммоль; выход 97%) в виде бесцветного масла. 4-Бензилокси-N-boc-пиперидин (1,4 г; 4,83 ммоль; 1 экв.) растворяли в диоксане (10 мл). По каплям добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (3 мл) и реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Наконец, растворитель удаляли в вакууме, получая чистое промежуточное соединение (10) в виде беловатого твердого вещества (1 г; 4,38 ммоль; выход 99%).
Пример А.8
Этил-оксазол-5-карбоксилат (1 г; 7,09 ммоль; 1 экв.) растворяли в EtOH (14 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Порциями с перемешиванием добавляли боргидрид натрия (0,54 г; 14,17 ммоль; 2 экв.) и затем смесь оставляли нагреваться до кт. После перемешивания в течение ночи при кт происходило полное превращение в продукт по данным TLC (95/5 DCM/MeOH). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 2 н раствор HCl до тех пор, пока не прекращалось выделение газа (pH 5-6). Полученную суспензию концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2), используя в качестве элюента смесь 95/5 DCM/MeOH. Получали чистое промежуточное соединение (11) в виде бесцветного масла (0,49 г; выход 70%).
Пример А.9
Подходящее производное, этил-оксазол-5-карбоксилат (1,1 г; 7,09 ммоль; 1 экв.), растворяли в EtOH (14 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Порциями с перемешиванием добавляли NaBH4 (14,17 ммоль; 2 экв.) и затем смесь оставляли нагреваться до кт. Через 2 ч выдерживания при температуре дефлегмации происходило полное превращение в продукт по данным TLC (95/5 DCM/MeOH). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 2 н раствор HCl до тех пор, пока не прекращалось выделение газа (pH 5-6). Полученную суспензию концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2), используя в качестве элюента смесь DCM/MeOH = 95/5. Получали чистое промежуточное соединение (12) в виде бесцветного масла (0,46 г; выход 58%).
Пример А.10
Этил-2-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилат (0,50 г; 2,22 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном DCM (11 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до -70°С. Затем по каплям в течение 10 минут добавляли 1 М DIBAL в DCM (2,5 мл; 2,49 ммоль; 1,12 экв.) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 ч. Температуру реакционной смеси подводили до 0°С, добавляли последовательно воду (0,10 мл), 15% раствор NaOH (0,10 мл) и вторую порцию воды (0,25 мл) и смесь перемешивали до полного выпадения в осадок соли алюминия (5 минут). Смесь сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После выпаривания растворителей неочищенный продукт очищали прямофазовой флэш-хроматографией (30/70 DCM/петролейный эфир → 100% DCM), получая чистое промежуточное соединение (13) в виде желтого масла (0,3 г; выход 75%).
Пример А.11
2-Броммалональдегид (0,71 г; 4,70 ммоль; 1 экв.) и пропантиоамид (0,42 г; 4,71 ммоль; 1 экв.) суспендировали в DCM (10 мл) и охлаждали до 0°С; затем добавляли DIPEA (0,82 мл; 4,71 ммоль; 1 экв.) двумя порциями. Полученный коричневый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворитель удаляли выпариванием, коричневый остаток растворяли в Et2O (20 мл), дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали. Неочищенный продукт очищали прямофазовой флэш-хроматографией (20/80 EtOAc/петролейный эфир), получая чистое промежуточное соединение (14) в виде коричневого масла (0,13 г; выход 20%).
Пример А.12
Циклопропанкарбоксамид (0,5 г; 5,87 ммоль; 1 экв.), карбонат натрия (0,62 г; 5,87 ммоль; 1 экв.) и реагент Лавессона (2,37 г; 5,87 ммоль; 1 экв.) в THF (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт распределяли между водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали, получая промежуточное соединение (15а) в виде белого твердого вещества (0,44 г; выход 74%).
2-Броммалональдегид (0,66 г; 4,35 ммоль; 1 экв.), растворенный в безводном THF (2 мл), добавляли к раствору промежуточного соединения 15а (0,44 г; 4,35 ммоль; 1 экв.) в безводном DCM (10 мл). Смесь охлаждали до -15°С; затем порциями добавляли DIPEA (0,76 мл; 4,35 ммоль; 1 экв.). Полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 суток. Растворитель удаляли выпариванием, коричневый остаток растворяли в Et2O (20 мл), дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали. Неочищенный продукт очищали прямофазовой флэш-хроматографией (10/90 EtOAc/петролейный эфир), получая чистое промежуточное соединение (15b) в виде коричневого масла (0,25 г; выход 38%).
Пример А.13
Раствор 1-Boc-2-метилпиперидин-4-она (0,55 г; 2,6 ммоль; 1 экв.) в безводном DCM (7,5 мл) охлаждали при 0°С и по каплям добавляли DAST (0,68 мл; 5,2 ммоль; 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 10°С, затем разбавляли DCM (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), 5% раствором лимонной кислоты в воде (10 мл) и окончательно рассолом (10 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 10/90 EtOAc/петролейный эфир), получая 0,53 г чистого 1-N-Boc-4,4-дифторметилпиперидина в виде белого твердого вещества.
TFA (2 мл; 26 ммоль; 10 экв.) добавляли с перемешиванием к раствору 1-N-Boc-4,4-дифторметилпиперидина (0,53 г; 2,25 ммоль) в DCM (8 мл), охлаждали с использованием ледяной бани. Реакционную смесь оставляли нагреваться при комнатной температуре и перемешивали в течение еще 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 0,73 г (выход 70% за две стадии) промежуточного соединения 16 в виде соли TFA.
Пример А.14
Раствор циклобутанкарбоновой кислоты (1,91 мл; 16,6 ммоль; 1 экв.) в безводном THF обрабатывали тионилхлоридом (4 мл; 50 ммоль; 3 экв.) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM (5 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (31 мл), по каплям добавляли к перемешиваемому раствору гидроксида аммония (59 мл) при 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в делительную воронку и экстрагировали EtOAc (15 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали 0,1 М водным раствором HCl (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали, получая промежуточное соединение 17а (0,31 г; выход 16%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 17а (0,31 г; 3,17 ммоль; 1 экв.), карбонат натрия (0,34 г; 3,17 ммоль; 1 экв.) и реагент Лавессона (1,38 г; 3,17 ммоль; 1 экв.) в THF (16 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт распределяли между водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали, получая промежуточное соединение (17b) в виде желтой жидкости (0,36 г; выход 99%).
2-Броммалональдегид (0,51 г; 3,15 ммоль; 1 экв.), растворенный в безводном THF (5 мл), добавляли к раствору промежуточного соединения 19 (0,36 г; 3,15 ммоль; 1 экв.) в безводном DCM (8 мл). Смесь охлаждали до -15°С, затем порциями в атмосфере Ar добавляли DIPEA (0,55 мл; 3,15 ммоль; 1 экв.). Полученный коричневый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворитель удаляли выпариванием, коричневый остаток растворяли в Et2O (20 мл), дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали. Неочищенный продукт очищали прямофазовой флэш-хроматографией (20/80 EtOAc/петролейный эфир), получая чистое промежуточное соединение (17с) в виде желтой жидкости (0,13 г; выход 26%).
Пример А.15
Раствор гидроксида аммония в воде (28%-ный; 31 мл) добавляли к перемешиваемому раствору бутирилхлорида (0,97 мл; 9,3 ммоль; 1 экв.) в ацетонитриле (15,5 мл) при 0°С. Через 15 мин реакционную смесь выливали в делительную воронку и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический экстракт промывали 0,1 М водным раствором HCl (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали, получая промежуточное соединение 18а (0,32 г; выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 18а (1,24 г; 14 ммоль; 1 экв.), карбонат натрия (1,48 г; 14 ммоль; 1 экв.) и реагент Лавессона (5,66 г; 14 ммоль; 1 экв.) в THF (17 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт распределяли между водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали, получая промежуточное соединение 18b в виде желтой жидкости (1,23 г; выход 89%).
2-Броммалональдегид (1,88 г; 12 ммоль; 1 экв.), растворенный в безводном THF (15 мл), добавляли к раствору промежуточного соединения 18b (1,23 г; 12 ммоль; 1 экв.) в безводном DCM (30 мл). Смесь охлаждали до -15°С; затем порциями в атмосфере Ar добавляли DIPEA (2,16 мл; 12 ммоль; 1 экв.). Полученный коричневый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворитель удаляли выпариванием, коричневый остаток растворяли в Et2O (20 мл), дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали. Неочищенный продукт очищали прямофазовой флэш-хроматографией (20/80 EtOAc/петролейный эфир), получая чистое промежуточное соединение 18с в виде желтой жидкости (0,46 г; выход 25%).
Пример А.16
4,4-Дифторциклопропанкарбоновую кислоту (1 г; 6,09 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном THF (37 мл), охлаждали до -70°С и обрабатывали 4-метилморфолином (0,67 мл; 6,09 моль; 1 экв.) в атмосфере Ar. Затем по каплям при -70°С добавляли бутилхлорформиат (0,79 мл; 6,09 ммоль; 1 экв.). Через 15 мин добавляли 28% раствор гидроксида аммония в воде (7,4 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc, промывали водой (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали, получая промежуточное соединение 19а (0,86 г; выход 86%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 19а (0,86 г; 5,29 ммоль; 1 экв.), карбонат натрия (0,56 г; 5,29 ммоль; 1 экв.) и реагент Лавессона (2,14 г; 5,29 ммоль; 1 экв.) в THF (26 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт распределяли между водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали, получая промежуточное соединение 19b в виде беловатого твердого вещества (1,09 г; выход 99%).
2-Броммалональдегид (0,97 г; 6,11 ммоль; 1 экв.), растворенный в безводном THF (10 мл), добавляли к раствору промежуточного соединения 19b (1,09 г; 6,11 ммоль; 1 экв.) в безводном DCM (15 мл). Смесь охлаждали до -15°С, затем порциями в атмосфере Ar добавляли DIPEA (1,06 мл; 6,11 ммоль; 1 экв.). Полученный коричневый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 суток. Растворитель удаляли выпариванием, коричневый остаток растворяли в Et2O (20 мл), дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и окончательно упаривали. Неочищенный продукт очищали прямофазовой флэш-хроматографией (30/70 EtOAc/петролейный эфир), получая чистое промежуточное соединение 19с в виде бесцветной жидкости (0,34 г; выход 24%).
Пример А.17
Смесь 2-бром-5-формил-1,3-тиазола (0,384 г; 2 ммоль; 1 экв.), п-толуолсульфоновой кислоты (0,031 г; 0,16 ммоль; 0,08 экв.) и этиленгликоля (0,334 мл; 6 ммоль; 3 экв.) в безводном толуоле (12 мл) кипятили с обратным холодильником с использованием аппарата Дина-Старка в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100% петролейный эфир → 20/80 EtOAc/петролейный эфир), получая промежуточное соединение 20а (0,33 г; выход 70%) в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 20а (0,33 г; 1,4 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном THF (2 мл) и охлаждали до -70°С. Затем по каплям в атмосфере Ar добавляли раствор 1,6 М н-BuLi в гексане (0,96 мл; 1,54 ммоль; 1,1 экв.). Через 50 минут по каплям при -70°С добавляли DMF (0,08 мл; 3 ммоль; 1,6 экв.) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 50 мин. Затем добавляли NH4Cl (насыщенный водный раствор, 10 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Далее реакционную смесь экстрагировали DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая промежуточное соединение 20b (0,225 г; выход 87%) в виде оранжевого масла.
Боргидрид натрия (0,046 г; 1,215 ммоль; 1 экв.) при 0°С и в атмосфере азота добавляли порциями к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 20b (0,225 г; 1,25 ммоль; 1 экв.) в метаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между смесью 2/1 EtOAc/DCM (10 мл) и водой (10 мл), органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая промежуточное соединение 20с (0,19 г; выход 84%) в виде оранжевого масла.
трет-Бутилдифенилсилилхлорид (0,30 г; 1,01 ммоль; 1,1 экв.) добавляли при 0°С в атмосфере азота к перемешиваемому на магнитной мешалке раствору промежуточного соединения 20 с (0,19 г; 1 ммоль; 1 экв.) и имидазола (0,072 г; 1,05 ммоль; 1,05 экв.) в безводном DCM (1,5 мл). Через 2 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выливали в насыщенным раствор NaHCO3 (5 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток (0,47 г) растворяли в THF (10 мл) и обрабатывали 5 н раствором HCl (3 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали DCM (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая промежуточное соединение 20d (0,194 г; выход 51%) в виде бесцветного масла.
Пример А.18
Сульфурилхлорид (1,23 мл; 15,2 ммоль; 1,01 экв.) по каплям в атмосфере азота добавляли при 0°С к этил-4,4-дифторацетоацетату (2,5 г; 15,0 ммоль; 1 экв.) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и выливали в смесь лед/вода (20 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая 3,2 г неочищенного продукта в 2-хлор-4,4-дифторацетоацетате в виде желтого масла. Неочищенный продукт растворяли в этаноле (10 мл), обрабатывали тиомочевиной (3,2 г; 30 ммоль; 2 экв.) и нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 101°С. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (10 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт обрабатывали диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 1,37 г (выход 41%) промежуточного соединения 21а в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 21а (1,37 г; 6,16 ммоль; 1 экв.) растворяли в диоксане (35 мл), добавляли изоамилнитрит (2,24 мл; 16,64 ммоль; 2,7 экв.) и реакционную смесь нагревали в течение 1 часа при 80°С. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 10/90), получая промежуточное соединение 21b (1,02 г; выход 80%) в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 21b (0,758 г; 3,66 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном DCM (18,5 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до -75°С. По каплям добавляли 1 М гидрид диизобутилалюминия в DCM (4,1 мл; 4,1 ммоль; 1,12 экв.) и реакционную смесь перемешивали при -70°С. Через 1,5 ч по каплям добавляли 1 М гидрид диизобутилалюминия в DCM (2,5 мл; 2,5 ммоль; 0,68 экв.) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при -70°. Реакционную смесь нагревали до 0°С и обрабатывали водой (0,264 мл), 15% раствором NaOH (0,264 мл) и водой (0,66 мл) в указанном порядке. Затем ее перемешивали в течение 5 минут при 0°С, далее в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли последовательно воду (0,24 мл), затем 15% раствор NaOH (0,130 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до образования осадка. Смесь фильтровали и затем растворитель упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/петролейный эфир, 80/20→100% DCM), получая желтое масло (0,34 мг; выход 40%), содержащее промежуточное соединение 21с (чистота приблизительно 70%), которое использовали в таком виде.
Пример А.19
Общая методика получения тиазол-содержащих промежуточных соединений
СТАДИЯ а). Получение α-аминонитрилов
Способ а1)
Альдегид (2,21 ммоль; 1 экв.) растворяли в ледяной АсОН (6,8 мл). Последовательно добавляли AcONa (3,315 ммоль; 1,5 экв.) и амин (2,652 ммоль; 1,2 экв.), перемешивая при комнатной температуре в атмосфере N2. Желтый раствор перемешивали в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли TMSCN (4,42 ммоль; 2 экв.) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. В последующие часы, при необходимости, добавляли в виде двух порций 1 эквивалент TMSCN (1,1 ммоль × 2). Когда по данным UPLC-MS происходило полное превращение в продукт, добавляли воду (5 мл) и раствор упаривали. К остатку добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) и смесь экстрагировали DCM (15 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили (безв. Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2) с использованием смеси петролейный эфир/AcOEt, получая чистый α-аминонитрил (выход в среднем 65%).
Используя способ а1, получали А0013_15_01 (выход 59%), А0013_24_01 (выход 60%), А0011_48_01 (выход 71%), исходя из 2-тиазолкарбоксальдегида и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида и морфолина, соответственно; промежуточные соединения А0013_23_01 (выход 60%), А0015_24_01 (выход 61%) получали, исходя из 4-тиазол-карбальдегида и 4,4-дифторпиперидина, гомоморфолина гидрохлорида, соответственно; промежуточные соединения А0015_04_01 (выход 65%), А0013_41_01 (выход 83%), А0013_41_02 (выход 50%), А0013_83_01 (выход 64%), А0015_85_01 (выход 79%), А0016_13_01 (выход 74,5%) получали, исходя из 5-тиазол-карбальдегида и морфолина, 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, промежуточного соединения (10), промежуточного соединения (9) и пиперидина, соответственно; промежуточные соединения А0015_48_01 (выход 50%), А0015_47_01 (выход 85%), А0015_46_01 (выход 22%), А0018_42_01 (выход 83%), А0018_41_01 (выход 90%), А0017_69_01 (выход 72%) и А0017_70_01 (выход 81%) получали, исходя из тиазол-4-метил-5-илкарбальдегида и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида, морфолина, промежуточного соединения (10), промежуточного соединения (9), 3,3-дифторпиперидина гидрохлорида и 3,3-дифторазетидина гидрохлорида, соответственно; промежуточные соединения А0012_57_01 (выход 79%), А0012_58_01 (выход 69%) и А0018_14_01 (выход 73%) получали, исходя из промежуточного соединения (1) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и промежуточного соединения (10); промежуточное соединение А0018_57_01 получали, исходя из промежуточного соединения (2b) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; промежуточное соединение А0018_72_01 получали, исходя из промежуточного соединения (3d) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; промежуточное соединение А0018_91_01 (выход 71%) получали, исходя из промежуточного соединения (13) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; промежуточное соединение А0020_17_01 (выход 84%) получали, исходя из промежуточного соединения (14) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; промежуточное соединение А0020_25_01 (выход 67%) получали, исходя из промежуточного соединения (15b) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; промежуточное соединение А0020_10_02 (выход 45%) получали, исходя из промежуточного соединения (1) и гомоморфолина гидрохлорида; промежуточное соединение А0021_05_01 (выход 81%) получали, исходя из 4-метил-5-тиазолкарбоксальдегида и 2-[2-(трифторметил)фенил]морфолина; промежуточное соединение А0021_06_02 (выход 87%) получали, исходя из 4-метил-5-тиазолкарбоксальдегида и 2-(2,4-дифторфенил)морфолина; промежуточное соединение А0021_06_04 (выход 95%) получали, исходя из 4-метил-5-тиазолкарбоксальдегида и 2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)морфолина; промежуточное соединение А0021_06_03 (выход 77%) получали, исходя из метил-5-тиазолкарбоксальдегида и 5-окса-8-азаспиро[3.5]нонана; промежуточное соединение А0020_33_01 (выход 61%) получали, исходя из метил-5-тиазолкарбоксальдегида и промежуточного соединения 16; промежуточное соединение А0016_39_01 (выход 72%) получали, исходя из промежуточного соединения 17с и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; промежуточное соединение А0016_40_01 (выход 64%) получали, исходя из промежуточного соединения 18с и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; промежуточное соединение А0017_98_01 (выход 19%) получали, исходя из промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 16; А0016_46_01 (выход 51%) получали, исходя из промежуточного соединения 19с и морфолина; А0016_45_01 (выход 45%) получали, исходя из промежуточного соединения 19с и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; промежуточное соединение А0020_60_01 (выход 42%) получали, исходя из промежуточного соединения 20d и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; А0018_98_01 (выход 39%) получали, исходя из промежуточного соединения 21с и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; А0016_55_05 (выход 67%) получали, исходя из 2-трет-бутил-1,3-тиазол-5-карбальдегида и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; А0021_41_01 (выход 79%) получали, исходя из 4-циклопропил-1,3-тиазол-5-карбальдегида и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида; А0016_96_01 (выход 58%) получали, исходя из промежуточного соединения 21с и морфолина.
Способ а2)
Альдегид (1,33 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном MeCN (3 мл) и при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ледяную АсОН (приблизительно 10 капель). Через 10 минут по каплям добавляли амин (1,33 ммоль; 1 экв.) и полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь охлаждали до 0°С с использованием ледяной бани и по каплям добавляли TMSCN (2 ммоль; 1,5 экв.). Перемешивание продолжали при комнатной температуре до полного превращения альдегида в продукт (обычно приблизительно 1,5 ч). Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и растворитель удаляли в вакууме. Полученную водную смесь экстрагировали DCM (20 мл × 3) и объединенные органические фазы сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали. Наконец, остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 50/50 петролейный эфир/EtOAc), получая чистые α-аминонитрилы.
Используя способ а2, промежуточное соединение А0015_02_01 (выход 67%) получали, исходя из 4-тиазол-карбальдегида и морфолина. Аналогичным образом, А0015_01_01 (выход 53%) получали, исходя из 4-тиазол-карбальдегида и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Стадия b). Получение диаминов
Способ b1)
α-Аминонитрил (0,478 ммоль; 1 экв.) растворяли в 3 М NH3 в МеОН (16 мл; 100 экв.) и раствор гидрировали в проточном реакторе H-Cube™ с применением картриджа с Ni Ренея (CatCart®, длиной 55 мм), используя скорость потока 0,7 мл/мин. Давление водорода варьировали от 30 до 60 бар (от 3 до 6 МПа), а температуру от 30°С до 40°С в зависимости от субстрата. После протекания реакции в течение соответствующего времени (обычно через 2 ч) раствор упаривали, получая первичный амин, который использовали в таком виде на следующей стадии без какой-либо очистки (выход в среднем 65%).
Используя способ b1, промежуточное соединение А0013_31_01 (выход 91%) получали, исходя из А0015_02_01; промежуточное соединение А0015_11_01 (выход 34%) получали, исходя из А0015_01_01; промежуточное соединение А0015_25_01 (выход 27%) получали, исходя из А0015_24_01; промежуточное соединение А0013_30_01 (выход 64%) получали, исходя из А0013_23_01; промежуточное соединение А0013_33_01 (выход 55%) получали, исходя из А0013_41_02; промежуточное соединение А0013_40_01 (выход 41%) получали, исходя из А0015_04_01; промежуточное соединение А0013_54_03 (выход 65%) получали, исходя из А0013_41_01; промежуточное соединение А0017_01_01 (выход 45%) получали, исходя из А0013_83_01; промежуточное соединение А0016_09_01 (выход 39%) получали, исходя из А0015_85_01; промежуточное соединение А0016_17_01 (выход 9%) получали, исходя из А0016_13_01; промежуточное соединение А0015_52_01 (выход 50%) получали, исходя из А0015_48_01; промежуточное соединение А0015_56_01 (выход 76%) получали, исходя из А0015_47_01; промежуточное соединение А0015_54_01 (выход 75%) получали, исходя из А0015_46_01; промежуточное соединение А0017_59_01 (выход 84%) получали, исходя из А0018_42_01; промежуточное соединение А0017_58_01 (выход 76%) получали, исходя из А0018_41_01; промежуточное соединение А0017_73_01 (выход 88%) получали, исходя из А0017_69_01; промежуточное соединение А0017_72_01 (выход 86%) получали, исходя из А0017_70_01; промежуточное соединение А0018_58_01 (выход 81%) получали, исходя из А0018_57_01; промежуточное соединение А0018_75_01 (выход 77%) получали, исходя из А0018_72_1; промежуточное соединение А0021_07_01 (выход 91%) получали, исходя из А0021_05_01; промежуточное соединение А0021_07_02 (выход 74%) получали, исходя из А0021_06_02; промежуточное соединение А0021_07_04 (выход 52%) получали, исходя из А0021_06_04; промежуточное соединение А0021_07_03 (выход 33%) получали, исходя из А0021_06_03; А0020_66_01 (выход 81%) получали, исходя из А0016_39_01; А0020_69_01 (выход 70%) получали, исходя из А0016_40_01; А0016_48_01 (выход: 81%) получали, исходя из А0016_46_01; А0016_47_01 (выход 66%) получали, исходя из А0016_45_01; А0020_63_01 (выход 86%) получали, исходя из А0020_60_01; А0016_59_01 (выход 88%) получали, исходя из А0016_55_05.
Способ b2)
Способ b2 состоит из двух стадий.
Стадия b2-1
α-Аминонитрил (1 экв.), Boc2O (2 экв.) и гексагидрат хлорида никеля(II) (0,05 экв.) переносили в безводный метанол (0,75 мл) и охлаждали до 0°С. Затем порциями в течение 45 минут при перемешивании добавляли боргидрид натрия (7 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, после чего добавляли этилендиамин (3 экв.) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение дополнительных 0,5 ч растворитель удаляли в вакууме, и полученное твердое вещество переносили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и EtOAc (10 мл). Органический слой промывали рассолом и сушили (Na2SO4). Полученный N-Boc-α-аминонитрил очищали флэш-хроматографией на силикагеле.
Используя методику, описанную для стадии b2-1, промежуточное соединение А0013_16_01 (выход 35%) получали, исходя из А0013_15_01; промежуточное соединение А0013_26_01 (выход 28%) получали, исходя из А0013_24_01; промежуточное соединение А0011_52_01 (выход 51%) получали, исходя из А0011_48_01.
Стадия b2-2
N-Boc-α-аминонитрил растворяли в смеси 1/1 DCM/TFA (1-2 мл) и перемешивали при комнатной температуре вплоть до завершения реакции. Затем растворитель удаляли в вакууме, получая чистый α-аминонитрил в виде его соли TFA, которую использовали на следующих стадиях синтеза без какой-либо очистки.
Используя методику, описанную для стадии b2-2, промежуточное соединение А0013_28_01 получали, исходя из А0013_16_01; промежуточное соединение А0013_28_03 получали, исходя из А0013_26_01; промежуточное соединение А0011_54_01 получали, исходя из А0011_52_01.
Способ b3)
α-Аминонитрил (1 экв.) растворяли в безводном THF в атмосфере азота, и раствор охлаждали до 0°С, используя ледяную баню. По каплям добавляли 1 М суспензию LiAlH4 в безводном THF (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Эту процедуру повторяли (обычно 3 раза) до полного расходования нитрила, наблюдаемого посредством TLC. Реакцию гасили путем медленного добавления МеОН при 0°С до полного прекращения выделения газа. Смесь упаривали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH/NH4OH), получая чистый α-аминонитрил в виде масла.
Используя способ b3, промежуточное соединение А0012_61_02 (выход 45%) получали, исходя из А0012_57_01; промежуточное соединение А0012_63_01 (выход 45%) получали, исходя из А0012_58_01; промежуточное соединение А0018_16_01 (выход 42%) получали, исходя из А0018_14_01; промежуточное соединение А0018_93_01 (выход 14%) получали, исходя из А0018_91_01; промежуточное соединение А0020_19_01 (выход 41%) получали, исходя из А0020_17_01; промежуточное соединение А0020_26_01 (выход 42%) получали, исходя из А0020_25_01; промежуточное соединение А0020_37_01 (выход 49%) получали, исходя из А0020_10_02; А0020_38_01 (выход 38%) получали, исходя из А0020_33_01; А0020_31_01 (выход 50%) получали, исходя из А0017_98_01; А0016_57_01 (выход 40%) получали, исходя из А0021_41_01.
Способ b4)
А0016_96_01 (0,10 г; 0,405 ммоль) растворяли в безводном DCM (4 мл) в атмосфере азота и раствор охлаждали до 0°С. По каплям при этой же температуре добавляли 1 М DIBAL-H в DCM (1,6 мл; 1,62 ммоль; 4 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию останавливали путем добавления 1 М раствора HCl в МеОН (3 мл), реакционную смесь фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в насыщенном растворе NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали DCM (10 мл × 3) и EtOAc (10 мл × 3). Объединенные органические экстракты сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая А0022_01_01 (0,069 г; выход 65%) в виде коричневого твердого вещества.
Пример А.20
Промежуточное соединение А0016_13_01 (0,235 г; 1,134 ммоль; 1 экв.) растворяли в МеОН (11 мл) и бесцветный раствор охлаждали до 0°С, используя ледяную баню. Добавляли CoCl2⋅6H2O (405 г; 1,7 ммоль; 1,5 экв.) и получали фиолетовый раствор. Затем порциями добавляли NaBH4 (0,214 г; 5,67 ммоль; 5 экв.) (ОСТОРОЖНО: интенсивное выделение пузырьков газа!). Сразу же получали темную смесь. Через 1 ч выдерживания при этой же температуре наблюдали почти полное превращение исходного вещества в продукт, используя TLC (95/5/0,5 CM/MeOH/NH4OH). Добавляли NaBH4 (0,107 г; 2,5 ммоль; 2,2 экв.) и через 1 ч реакцию гасили добавлением NH4OH.
Смесь фильтровали через набивку целита, промывая МеОН. Раствор упаривали и остаток суспендировали в DCM (15 мл). Смесь фильтровали через набивку целита, промывая DCM. Раствор упаривали и неочищенное вещество (темное масло, сложная смесь по данным TLC) очищали флэш-хроматографией (SNAP®, 10 г; SiO2, Biotage) с использованием смеси 95/5/0,5 DCM/MeOH/NH4OH, получая А0016_17_01 (0,022 г; выход 9%) в виде темного масла.
Пример А.21
Общая методика получения 5-оксазолил-содержащих производных
СТАДИЯ а). Получение α-аминонитрилов
Способ а1)
Соответствующее оксазол-спиртовое промежуточное соединение (11) или промежуточное соединение (12) (0,858 ммоль; 1 экв.) растворяли в DCM (1,5 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли периодинан Десса-Мартина (0,943 ммоль; 1,1 экв.) и смесь оставляли перемешиваться при этой же температуре. Через несколько минут образовывалась белая суспензия, и через 30 мин происходило полное превращение в продукт, по данным TLC (95/5 DCM/MeOH). Промежуточный альдегид не выделяли. К суспензии добавляли последовательно ледяную АсОН (5 мл), AcONa (1,93 ммоль; 2,25 экв.) и соответствующий амин (1,54 ммоль; 1,8 экв.) и смесь оставляли нагреваться до кт. Через 1,5 ч добавляли TMSCN (2,57 ммоль; 3 экв.) и смесь оставляли перемешиваться при этой же температуре в течение ночи. Затем летучие вещества упаривали и к остатку добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (40 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл × 3), объединенные органические фазы сушили (безв. Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2), используя смесь петролейного эфира и AcOEt с изменением соотношения от 9/1 до 4/6. Чистый α-аминонитрил получали в виде бесцветного масла (выход в среднем 53%).
Используя аналогичную методику, промежуточные соединения А0015_60_01 (выход 45%), А0015_64_01 (выход 51%), А0015_65_01 (выход 40%) и А0017_43_01 (выход 37%) получали, исходя из промежуточного соединения (11), с использованием морфолина, 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина или промежуточного соединения (10), соответственно; промежуточное соединение А0016_31__01 (выход 45%), А0016_29_01, (выход 67%) и А0016_30_01 (выход 71%) получали, исходя из промежуточного соединения (12), с использованием морфолина, 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, соответственно.
Способ а2)
2,4-Диметилоксазол-5-карбальдегид (0,1 г; 0,8 ммоль; 1 экв.) растворяли в ледяной АсОН (2 мл). Добавляли последовательно AcONa (1,91 ммоль; 2,4 экв.) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорид (0,151 г; 0,96 ммоль; 1,2 экв.), перемешивая при комнатной температуре в атмосфере N2. Желтый раствор перемешивали в течение 2 ч и затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли TMSCN (0,3 мл; 2,4 ммоль; 3 экв.), смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакцию останавливали путем добавления МеОН и растворитель удаляли выпариванием.
Неочищенный продукт растворяли в DCM, добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) и смесь экстрагировали DCM (15 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили (безв. Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2) с элюированием градиентом 100% петролейный эфир → 1/1 петролейный эфир/этилацетат, получая чистый указанный в заголовке α-аминонитрил А0017_46_05 (0,237 г; выход 79%).
Стадия b). Получение диаминов
Способ b1)
α-Аминонитрил (1 экв.) растворяли в 3 М NH3 в МеОН (100 экв.) и раствор гидрировали в проточном реакторе H-Cube™ с применением картриджа с Ni Ренея (30 мм, CatCart®, ThalesNano), используя скорость потока 1 мл/мин. Давление водорода варьировали от 30 до 60 бар (от 3 до 6 МПа), а температуру от 30°С до 40°С в зависимости от субстрата. По окончании соответствующего времени (обычно через 2 ч) раствор упаривали, получая чистый первичный амин, который использовали на следующей стадии без какой-либо очистки (выход в среднем 75%).
Используя аналогичную методику, промежуточные соединения А0015_61_01 (выход 83%), А0015_66_01 (выход 83%), А0015_67_02 (выход 79%) и А0017_67_01 (выход 80%) получали, исходя из А0015_60_01, А0015_64_01, А0015_65_01 и А0017_43_01, соответственно. Промежуточные соединения А0017_27_01 (выход 65%), А0017_28_01 (выход 77%) и А0017_34_01 (выход 73%) получали, исходя из А0016_31_01, А0016_29_01 и А0016_30_01, соответственно.
Способ b2)
α-Аминонитрил А0017_46_05 (0,22 г; 0,86 ммоль; 1 экв.) растворяли в 3 М NH3 в МеОН (100 экв.) и раствор гидрировали в проточном реакторе H-Cube™ с применением картриджа с Ni Ренея (30 мм, CatCart®, ThalesNano), используя скорость потока 1 мл/мин. Давление водорода составляло 50 бар (5 МПа), и температура от 30°С до 40°С. Через 3 ч гидрирование останавливали и раствор упаривали, получая неочищенный продукт, содержащий первичный амин А0017_53_01, который использовали на следующей стадии без какой-либо очистки (0,175 г; выход 78%).
В. Получение конечных соединений
Пример В.1
Способ а)
Получение конечных продуктов А0015_08_01, А0015_10_02 и А0015_12_01
Смесь 2-хлор-6-фторбензойной кислоты (0,281 ммоль; 1 экв.) и HBTU (0,281 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном DMF (1,4 мл). Бледно-желтый раствор охлаждали до 0°С в атмосфере N2 в герметично закрытой пробирке и по каплям добавляли DIPEA (1,125 ммоль; 4 экв.). Через 16 ч выдерживания при этой же температуре добавляли по каплям раствор первичного амина (А0013_40_01, или А0013_54_03, или А0013_33_01; 0,281 ммоль; 1 экв.) в безводном DMF (1,4 мл). Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и после прохождения соответствующего периода времени (30 мин - 1 ч) реакция завершалась. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и DCM (15 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали DCM (15 мл × 2) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SiO2) с элюированием смесью 85/15 DCM/EtOAc или 50/50 петролейный эфир/этилацетат. Остаток очищали препаративной LC-MS (см. Аналитическую часть). Объединенные собранные фракции упаривали до небольшого объема (1-2 мл). Удаление противоиона TFA проводили, используя многоцелевой картридж для твердофазной экстракции (MP SPE cartridge; multi-purpose solid phase extraction cartridge) PL-НСО3 (Agilent Technologies; 0,1 г; объем 6 мл). Наконец, сублимационную сушку проводили с использованием системы от Martin Christ, получая указанные в заголовке соединения А0015_08_01, А0015_10_02 или А0015_12_01 (для стадии сочетания выход в среднем 60%).
Используя аналогичную методику, соединение:
А0013_29_01 получали, исходя из А0013_28_01;
А0013_29_03 получали, исходя из А0013_28_03;
А0015_09_02 получали, исходя из А0011_54_01;
А0013_29_02 получали, исходя из А0013_30_01;
А0013_32_01 получали, исходя из А0013_31_01;
А0015_13_01 получали, исходя из А0015_11_01;
А0015_28_03 получали, исходя из А0015_25_01 и щавелевой кислоты;
А0017_05_01 получали, исходя из А0017_01_01;
А0016_10_01 получали, исходя из А0016_09_01;
А0016_20_03 получали, исходя из А0016_17_01;
А0015_55_01 получали, исходя из А0015_52_01;
А0015_58_02 получали, исходя из А0015_56_01;
А0015_57_02 получали, исходя из А0015_54_01;
А0012_60_01 получали, исходя из А0012_61_02;
А0012_64_01 получали, исходя из А0012_63_01;
А0015_62_03 получали, исходя из А0015_61_01;
А0015_68_02 получали, исходя из А0015_66_01;
А0015_69_02 получали, исходя из А0015_67_02.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на 2,6-диметилбензойную кислоту, соединения:
А0013_42_05 получали, исходя из А0013_40_01;
А0013_55_05 получали, исходя из А0013_54_03;
А0013_58_03 получали, исходя из А0013_33_01;
А0017_05_03 получали, исходя из А0017_01_01;
А0016_11_02 получали, исходя из А0016_09_01;
А0015_73_01 получали, исходя из А0015_52_01;
А0015_72_01 получали, исходя из А0015_56_01;
А0015_71_02 получали, исходя из А0015_54_01;
А0012_62_02 получали, исходя из А0012_61_02;
А0012_65_01 получали, исходя из А0012_63_01;
А0016_24_02 получали, исходя из А0015_66_01;
А0016_25_02 получали, исходя из А0015_67_02.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на 5-амино-2-хлорбензойную кислоту, соединения:
А0013_42_04 получали, исходя из А0013_40_01;
А0013_55_04 получали, исходя из А0013_54_03;
А0013_58_02 получали, исходя из А0013_33_01.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на 2-хлор-6-метилбензойную кислоту, соединения:
А0013_42_02 получали, исходя из А0013_40_01;
А0013_55_02 получали, исходя из А0013_54_03;
А0013_58_01 получали, исходя из А0013_33_01;
А0017_05_02 получали, исходя из А0017_01_01;
А0012_62_01 получали, исходя из А0012_61_02;
А0012_66_01 получали, исходя из А0012_63_01;
А0021_26_04 получали в виде смеси двух диастереоизомеров, исходя из А0021_07_02;
А0021_26_03 получали в виде единственного диастереоизомера, исходя из А0021_26_04, с использованием препаративной LC-MS (см. Аналитическую часть).
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на промежуточное соединение (4), соединения:
А0013_82_01 получали, исходя из А0013_54_03;
А0016_23_02 получали, исходя из А0015_56_01;
А0017_13_01 получали, исходя из А0015_54_01;
А0016_26_02 получали, исходя из А0015_66_01;
А0017_37_04 получали, исходя из А0017_28_01;
А0017_37_05 получали, исходя из А0017_27_01;
А0017_37_06 получали, исходя из А0017_34_01;
А0017_50_01 получали, исходя из А0012_61_02;
А0017_55_01 получали, исходя из А0017_53_01;
А0017_75_02 получали, исходя из А0017_73_01;
А0017_75_01 получали, исходя из А0017_72_01;
А0018_60_01 получали, исходя из А0018_58_01;
А0018_76_01 получали, исходя из А0018_75_01;
А0017_83_01 получали, исходя из А0017_58_01;
А0018_94_01 получали, исходя из А0018_93_01;
А0020_21_01 получали, исходя из А0020_19_01;
А0021_17_01 получали, исходя из А0020_26_01;
А0021_24_01 получали, исходя из А0020_37_01;
А0021_09_01 получали, исходя из А0021_07_03;
А0021_10_01 получали, исходя из А0021_07_04;
А0021_24_02 получали, исходя из А0020_38_01, без удаления противоиона TFA;
А0021_39_01 получали, исходя из А0020_69_01;
А0020_67_01 получали, исходя из А0020_66_01;
А0020_32_01 получали, исходя из А0020_31_01;
А0016_67_01 получали, исходя из А0016_57_01;
А0016_64_01 получали, исходя из А0016_59_01;
А0016_53_01 получали, исходя из А0016_48_01;
А0016_50_01 получали, исходя из А0016_47_01.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на промежуточное соединение (5), соединение А0017_81_03 получали, исходя из А0015_56_01.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на промежуточное соединение (6), соединение А0017_81_02 получали, исходя из А0015_56_01; соединение А0018_88_01 получали, исходя из А0012_61_02; соединение А0020_21_02 получали, исходя из А0020_19_01; соединение А0020_28_01 получали, исходя из А0020_26_01; соединение А0021_09_02 получали, исходя из А0021_07_03; соединение А0021_10_02 получали, исходя из А0021_07_04; соединение А0021_38_02 получали, исходя из А0020_66_01.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на промежуточное соединение (7), соединение А0017_85_01 получали, исходя из А0015_56_01; соединение А0018_89_01 получали, исходя из А0012_61_02.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на промежуточное соединение (8) соединение А0018_69_01 получали, исходя из А0015_56_01; соединение А0018_89_02 получали, исходя из А0012_61_02.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на 5-хинолинкарбоновую кислоту, соединение А0016_21_02 получали, исходя из А0015_56_01; соединение А0021_26_02 получали, исходя из А0021_07_02; А0021_38_01 получали, исходя из А0020_66_01; А0021_39_02 получали, исходя из А0020_69_01; соединение А0016_54_01 получали, исходя из А0016_48_01; А0016_68_01 получали, исходя из А0016_57_01; А0016_65_01 получали, исходя из А0016_59_01.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на 2,3-диметоксибензойную кислоту, соединения:
А0017_09_03 получали, исходя из А0013_54_03;
А0017_37_01 получали, исходя из А0017_28_01;
А0017_37_02 получали, исходя из А0017_27_01;
А0017_37_03 получали, исходя из А0017_34_01.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на 2-хлор-4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)-бензойную кислоту, соединение А0016_60_01 получали, исходя из А0015_56_01.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензойную кислоту на 7-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновую кислоту, соединение А0016_61_01 получали, исходя из А0015_56_01.
Способ b)
2-Хлор-6-фторбензоилхлорид (0,013 мл; 0,09 ммоль; 1,05 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору первичного амина (0,08 ммоль) в безводном DCM (1 мл) и TEA (0,063 мл; 0,45 ммоль; 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем распределяли между 2% раствором KOH и DCM. Органические слои сушили над Na2SO4 (сухим), фильтровали и окончательно упаривали, получая неочищенный конечный продукт, который очищали препаративной LC-MS (см. Аналитическую часть). Объединенные собранные фракции упаривали до небольшого объема (1-2 мл). Удаление противоиона TFA проводили, используя MP SPE картридж PL-НСО3 (Agilent Technologies; 0,1 г; объем 6 мл). Наконец, сублимационную сушку проводили с использованием системы от Martin Christ, получая конечный продукт в виде свободного основания.
А0017_33_01 получали, исходя из А0017_28_01;
А0017_33_02 получали, исходя из А0017_27_01;
А0017_60_02 получали, исходя из А0017_59_01;
А0017_60_01 получали, исходя из А0017_58_01;
А0018_17_01 получали, исходя из А0018_16_01;
А0017_68_01 получали, исходя из А0017_67_01;
А0017_74_02 получали, исходя из А0017_73_01;
А0018_59_01 получали, исходя из А0018_58_01;
А0018_95_01 получали, исходя из А0018_93_01;
А0020_20_01 получали, исходя из А0020_19_01;
А0020_27_01 получали, исходя из А0020_26_01;
А0021_07_11 получали, исходя из А0021_07_01;
А0021_07_22 получали, исходя из А0021_07_02;
А0021_07_44 получали, исходя из А0021_07_04;
А0021_07_33 получали, исходя из А0021_07_03;
А0021_25_02 получали, исходя из А0020_38_01, без удаления противоиона TFA;
А0021_40_01 получали, исходя из А0020_69_01;
А0020_68_01 получали, исходя из А0020_66_01;
А0016_52_01 получали, исходя из А0016_48_01;
А0016_49_01 получали, исходя из А0016_47_01;
А0016_63_01 получали, исходя из А0016_59_01;
А0016_66_01 получали, исходя из А0016_57_01;
А0022_02_01 получали, исходя из А0022_01_01.
Используя аналогичную методику, но заменяя 2-хлор-6-фторбензоилхлорид на 2,6-дифторбензоилхлорид, А0017_09_02 получали, исходя из А0013_54_03.
Пример В.2
Смесь промежуточного соединения 4 (0,056 г; 0,22 ммоль; 1,2 экв.) и HBTU (0,08 г; 0,28 ммоль; 1,15 экв.) растворяли в безводном DMF (3 мл). Бледно-желтый раствор охлаждали до 0°С в атмосфере N2 в герметично закрытой пробирке и по каплям добавляли DIPEA (0,093 ммоль; 3 экв.). Через 1 ч выдерживания при этой же температуре добавляли по каплям раствор А0020_63_01 (0,095 г; 0,18 ммоль; 1 экв.) в безводном DMF (1 мл). Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и DCM (15 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали DCM (15 мл × 2) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,17 г) очищали флэш-хроматографией (SiO2) с элюированием смесью 50/50 петролейный эфир/этилацетат, получая промежуточное соединение А0020_65_01 (0,09 г; выход 66%).
А0020_65_01 (0,09 г; 0,120 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном THF (2 мл) и обрабатывали 1 М фторидом тетрабутиламмония в THF (1,32 мл; 1,32 ммоль; 1,2 экв.) при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли насыщенным раствор NH4Cl (1 мл), растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным раствором NaHCO3 (4 мл) и DCM (4 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт (0,08 г), который очищали препаративной LC-MS (см. Аналитическую часть), получая А0020_71_01 (0,01 г; выход 16%) в виде белого твердого вещества.
Пример В.3
А0016_23_02 (0,33 г; 0,067 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном DMF (0,7 мл) и охлаждали до 0-5°С в атмосфере аргона. Добавляли NaH (60% суспензия в минеральном масле, 0,003 г; 0,074 ммоль; 1,1 экв.) одной порцией и полученный желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Далее добавляли раствор метилиодида (0,0086 г; 0,061 ммоль; 0,9 экв.) в безводном DMF (0,1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 минут, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали путем добавления воды (0,1 мл) и МеОН (0,1 мл). Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM (3 мл) и промывали 5% раствором лимонной кислоты в воде (3 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и рассолом (3 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая 0,043 г неочищенного продукта, который очищали препаративной LC-MS (см. Аналитическую часть), получая А0018_81_01 (19 мг; выход 28%) в виде белого твердого вещества.
Пример В.4
А0018_98_01 (0,040 г; 0,136 ммоль; 1 экв.) растворяли в МеОН (4,5 мл) и раствор гидрировали в проточном реакторе H-Cube™ с применением картриджа с Ni Ренея (CatCart®, длиной 55 мм), используя скорость потока 0,7 мл/мин. Давление водорода составляло 50 бар (5 МПа), и температура составляла 35°С. Через 1 ч раствор обрабатывали щавелевой кислотой (0,037 г; 0,408 ммоль; 3 экв.) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт кристаллизовали, добавляя диэтиловый эфир (1 мл). Полученное твердое вещество промывали 3 раза диэтиловым эфиром, получая светло-желтый порошок, который использовали в таком виде.
Неочищенную желтую оксалатную соль суспендировали в THF (2 мл) и добавляли 2-хлор-5-фтор-бензоилхлорид (0,077 г; 0,4 ммоль; 2,94 экв.), затем водн. насыщенный раствор NaHCO3 (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении и водный слой экстрагировали DCM (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 50/50), получая неочищенное масло (30 мг), которое очищали препаративной LC-MS (см. Аналитическую часть). Собранные фракции упаривали до небольшого объема (1-2 мл). Удаление противоиона TFA проводили, используя MP SPE-картридж PL-НСО3 (Agilent Technologies; 0,1 г; объем 6 мл). Сублимационную сушку проводили с использованием системы от Martin Christ, получая белое твердое вещество, которое растворяли в диэтиловом эфире (1 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (1,5 экв.), полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (5 мл ×3), получая А0021_11_01 (0,019 г; выход 23%) в виде соли трифторуксусной кислоты.
Пример В.5
А0018_98_01 (0,07 г; 0,238 ммоль; 1 экв.) растворяли в МеОН (3 мл) и раствор гидрировали в проточном реакторе H-Cube™ с применением картриджа с Ni Ренея (CatCart®, длиной 55 мм), используя скорость потока 1 мл/мин. Давление водорода составляло 40 бар (4 МПа), а температура 35°С. Через 1,5 часа раствор обрабатывали щавелевой кислотой (0,15 г; 1,66 ммоль; 6,9 экв.) и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая белый порошок, содержащий в основном первичный амин в виде оксалатной соли, который использовали в таком виде.
Смесь промежуточного соединения 4 (0,033 г; 0,13 ммоль; 1,1 экв.) и HBTU (0,049 г; 0,13 ммоль; 1,1 экв.) растворяли в безводном DMF (0,5 мл). Бледно-желтый раствор охлаждали до 0°С в атмосфере N2 в герметично закрытой пробирке и по каплям добавляли безводный TEA (0,105 мл; 0,75 ммоль; 3 экв.). Через 2,5 ч выдерживания при этой же температуре добавляли раствор первичного амина в виде оксалатной соли (0,033 г; 0,13 ммоль; 1 экв.) в безводном DMF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°С, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили, добавляя воду (0,1 мл), и реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт растворяли в DCM (3 мл), промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (23 мл × 2) и рассолом (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 50/50), получая 0,011 г твердого вещества, содержащего А0021_24_04.
Данную процедуру повторяли, исходя из А0018_98_01 (0,07 г; 0,238 ммоль), с получением 0,012 г твердого вещества, содержащего А0021_24_04. Эти две партии, содержащие А0021_24_04, объединяли и очищали препаративной LC-MS (см. Аналитическую часть). Объединенные фракции упаривали до небольшого объема (1-2 мл). Наконец, сублимационную сушку проводили с использованием системы от Martin Christ, получая А0021_24_04 (0,015 г; выход 10%) в виде соли трифторуксусной кислоты.
В Таблице F-1 приведены конечные соединения, которые получали и тестировали в соответствии с экспериментальной методикой, описанной в примерах В.1, В.2, В.3, В.4 и В.5.
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
(продолжение следует)
Аналитическая часть
Методология очистки
Препаративная HPLC-MS
Система для высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) от Waters с насосом 2525 от Waters, устройством ввода пробы 2767 от Waters, держателем колонки для жидкостной хроматографии с насосом 515 для LC, фотодиодным матричным детектором (PDA) 2996 от Waters и масс-спектрометром ZQ Micromass с источником ESI и одиночным квадрупольным детектором. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: воду (MilliQ) с 0,1% TFA; подвижную фазу В: ацетонитрил (Chromasolv, Sigma-Aldrich) с 0,1% TFA, и для каждого конкретного соединения определяли условия градиентного элюирования. Использовали две препаративные колонки: X-Bridge С18, 100×19 мм, 5 мкм, от Waters для липофильных соединений и Atlantis С18, 100×19 мм, 5 мкм, от Waters для очень полярных соединений. Использовали объем вводимой пробы от 20 до 900 мкл, и скорость потока составляла 20 мл/минута. Удаление противоиона проводили, используя MP картридж PL-HCO3, устройство на основе четвертичного амина SAX (от англ. strong anion exchanger - сильный анионообменник) (форма HCO3-) для удаления TFA из элюатов после HPLC и переведения солей TFA в форму свободного основания. Сублимационную сушку проводили с использованием системы от Martin Christ.
Разделение рацематов
Способ 1. Рацемическую смесь соединения 34 обрабатывали, используя модуль Agilent 1100, содержащий насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автосэмплер, термостат для колонок (установленный на 40°С), диодный матричный детектор (DAD) (использовали длину волны 220 нм), чтобы собрать оба энантиомера с достаточной степенью чистоты. Полупрепаративную обращенно-фазовую HPLC проводили на хиральной С18-колонке Cyclobond I 2000 HP-RSI Supelco (5 мкм; 4,6×150 мм) со скоростью потока 1,2 мл/мин. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: воду (MilliQ) с 0,1% TFA; подвижную фазу В: ацетонитрил (Chromasolv, Sigma-Aldrich) с 0,1% TFA, и их применяли для осуществления хроматографирования в изократическом режиме с элюированием 10% В в течение 20 минут. Для введения использовали объем 20 мкл раствора в концентрации 2,2 мг/мл.
Способ 2. Рацемическую смесь соединения 34 при необходимости обрабатывали, используя четырехкомпонентный градиентный модуль 2535 от WATERS, оборудованный детектором 2489 от WATERS, работающим в ультрафиолетовой (УФ)/видимой области спектра (использовали две длины волны 240 и 360 нм), чтобы собрать оба энантиомера с достаточной степенью чистоты. Аналитическую нормально-фазовую HPLC проводили на колонке Chiral Kromasil 5-Amycoat (5 мкм; 4,6×250 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: гексан (Chromasolv для HPLC Sigma-Aldrich); подвижную фазу В: изопропанол (Chromasolv для HPLC Sigma-Aldrich), и их применяли для осуществления хроматографирования в изократическом режиме с элюированием 40% В в течение 20 минут. Для введения использовали объем 100 мкл раствора в концентрации 10,0 мг/мл.
Способ 3. Рацемическую смесь соединения 61 обрабатывали, используя четырехкомпонентный градиентный модуль 2535 от WATERS, оборудованный детектором 2489 от WATERS, работающим в УФ/видимой части спектра (использовали две длины волны 240 и 360 нм), чтобы собрать оба энантиомера с достаточной степенью чистоты. Аналитическую нормально-фазовую HPLC проводили на колонке Chiral Kromasil 5-Amycoat (5 мкм; 4,6×250 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: гексан (Chromasolv для HPLC Sigma-Aldrich); подвижную фазу В: этанол (Chromasolv для HPLC Sigma-Aldrich), и их применяли для осуществления хроматографирования в изократическом режиме с элюированием 15% В в течение 90 минут. Для введения использовали объем 100 мкл раствора в концентрации 10,0 мг/мл.
Соединения 75 и 76 получали в виде единственного энантиомера из рацемата 34.
Соединения 127 и 128 получали в виде единственного энантиомера из рацемата 61.
Жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией (LCMS)
Общая методика LCMS
HPLC-анализ проводили, используя модуль Agilent 1100, содержащий насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автосэмплер, термостат для колонок (установленный на 40°С), диодный матричный детектор (DAD) (использовали длину волны 215 нм) и колонку, специально уточненную для соответствующего метода ниже. Часть потока с колонки отводили в MS спектрометр. MS детектор (анализатор с ионной ловушкой Esquire 3000 plus от Bruker) был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования в диапазоне от 50 до 1500 в течение 0,2 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 4 кВ в режиме положительной ионизации и температуру в источнике поддерживали при 365°С. В качестве распыляющего газа использовали азот, скорость потока составляла 10 л/мин. Обработку данных осуществляли, используя программу для анализа данных от Bruker.
LCMS - методика 1
В дополнение к общей методике: обращенно-фазовую HPLC проводили на С18-колонке Discovery, Supelco (5 мкм; 4,6×150 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: воду (MilliQ) с 0,05% TFA; подвижную фазу В: ацетонитрил (Chromasolv, Sigma-Aldrich) с 0,05% TFA, и их применяли для хроматографирования в следующих условиях градиента: от 20% В до 90% в течение 15 минут, 100% В в течение 0,9 минуты, 20% В в течение 0,1 минуты и выдерживание в этих условиях в течение 4 минут для повторного уравновешивания колонки. Для введения использовали объем 5 мкл.
LCMS - методика 2
В дополнение к общей методике: обращенно-фазовую HPLC проводили на С18-колонке Discovery, Supelco (5 мкм; 4,6×150 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: воду (MilliQ) с 0,05% TFA; подвижную фазу В: ацетонитрил (Chromasolv, Sigma-Aldrich) с 0,05% TFA, и их применяли для хроматографирования в следующих условиях градиента: от 5% В до 50% в течение 15 минут, 100% В в течение 0,9 минуты, 5% В в течение 0,1 минуты и выдерживание в этих условиях в течение 4 минут для повторного уравновешивания колонки. Для введения использовали объем 5 мкл.
LCMS - методика 3
В дополнение к общей методике: обращенно-фазовую HPLC проводили на С18-колонке Atlantis от Waters (3 мкм; 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: воду (MilliQ) с 0,05% TFA; подвижную фазу В: ацетонитрил (Chromasolv, Sigma-Aldrich) с 0,05% TFA, и их применяли для хроматографирования в следующих условиях градиента: от 0% В до 30% в течение 12 минут, 50% В в течение 0,9 минуты, 0% В в течение 0,1 минуты и выдерживание в этих условиях в течение 3 минут для повторного уравновешивания колонки. Для введения использовали объем 5 мкл.
LCMS - методика 4
В дополнение к общей методике: обращенно-фазовую HPLC проводили на хиральной С18-колонке Cyclobond I 2000 HP-RSI Supelco (5 мкм; 4,6×150 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: воду (MilliQ) с 0,1% TFA; подвижную фазу В: ацетонитрил (Chromasolv, Sigma-Aldrich) с 0,1% TFA, и их применяли для хроматографирования в следующих условиях градиента: от 10% В до 20% в течение 15 минут. Для введения использовали объем 5 мкл.
LCMS - методика 5
В дополнение к общей методике: обращенно-фазовую HPLC проводили на экспресс-колонке Ascentis (3 мкм; 4,6×150 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы, подвижную фазу А: воду (MilliQ) с 0,1% TFA; подвижную фазу В: ацетонитрил (Chromasolv, Sigma-Aldrich) с 0,1% TFA, и их применяли для хроматографирования в следующих условиях градиента: от 10% В до 20% в течение 15 минут. Для введения использовали объем 5 мкл.
(продолжение следует)
(продолжение следует)
Определение характеристик ЯМР
Для ряда соединений регистрировали 1Н ЯМР-спектры на спектрометре Avance (400 МГц) от Bruker, используя в качестве растворителей DMSO-d6 или DMSO-d6 с каплей трифторуксусной кислоты. Химические сдвиги (δ) приведены в виде числа частей на миллион (млн-1) относительно тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
Фармакологические примеры
С использованием набора для определения содержания кальция с применением Fluo-8 без стадии отмывки Screen Quest™ было обнаружено, что описанные в примерах соединения по изобретению являются ингибиторами Р2Х7.
Связывание находящейся вне клетки триэтиламмониевой соли 2'(3')-O-(4-бензоилбензоил)аденозин 5'-трифосфата (Bz-ATP) с Р2Х7 рецептором открывает канал и дает возможность для поступления Ca2+ в клетки. Такое поступление Ca2+ измеряли в клетках HEK-293, стабильно трансфицированных геном, кодирующим Р2Х7 рецептор, используя набор для определения содержания кальция с применением Fluo-8 без стадии отмывки Screen Quest™ (AAt Bioquest®, № по кат. 36316). После попадания внутрь клетки липофильные блокирующие группы Fluo-8 отщепляются под действием неспецифических клеточных эстераз с образованием в результате этого отрицательно заряженного флуоресцентного красителя, который остается внутри клеток. Его флуоресценция усиливается при связывании с ионами кальция. Когда клетки HEK-293/Р2Х7 стимулируют Bz-ATP, Са2+ поступает в клетки и сигнал флуоресценции от Fluo-8 NW (без стадии отмывки) возрастает. Этот краситель имеет спектр поглощения, сочетаемый с возбуждением при 488 нм под действием в качестве источников возбуждения аргоновых лазеров, и длина волны его излучения находится в диапазоне 515-575 нм.
Клетки HEK-293, стабильно трансфицированные геном, кодирующим Р2Х7 рецептор, рассевали в течение ночи в ростовой среде в количестве 10000-20000 клеток/лунка в 384-луночном планшете. Через 24 часа среду удаляли, и клетки предварительно нагружали Fluo-8 NW в количестве 20 мкл/лунка в течение 1 часа при КТ. Затем с использованием системы флуоресцентного лазерного визуализирующего планшетного ридера FLIPRTETRA вводили тестируемые соединения в количестве 10 мкл/лунка и референсный антагонист А438079 в 3-кратной концентрации и в течение пяти минут проводили мониторинг кинетики ответа. С применением FLIPRTETRA осуществляли второе введение, используя референсный активатор в количестве 15 мкл/лунка в 3-кратной концентрации относительно ЕС80 (концентрация, которая приводит к 80% максимального ответа) для Bz-ATP, и регистрировали сигнал испускаемой флуоресценции в течение еще трех минут. Весь эксперимент проводили в буфере для анализа с низким содержанием двухвалентных катионов (0,3 мМ Са2+ и 0 мМ Mg2+). Эффект тестируемых соединений определяли в виде процента ингибирования относительно референсного антагониста и соответственно рассчитывали значения IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования).
С использованием анализа поглощения YO-PRO®-1 было обнаружено, что описанные в примерах соединения по изобретению являются ингибиторами P2X7.c
YO-PRO®-1 представляет собой флуоресцентный ДНК-связывающий краситель с молекулярной массой (MW) 374 Да (Molecular Probes®, №по кат. Y3603). В основе этого метода лежит предполагаемая способность YO-PRO®-1 проникать через расширенную пору или «форму большой поры (large pore form)», образуемую Р2Х7 рецептором, и связываться с внутриклеточной ДНК, вследствие чего многократно усиливается интенсивность его флуоресценции. Этот краситель имеет спектр поглощения, сочетаемый с возбуждением при 488 нм под действием в качестве источников возбуждения аргоновых лазеров, и длина волны его излучения находится в диапазоне 515-575 нм. Цель этого анализа заключалась в подтверждении взаимодействия антагонистов с Р2Х7 рецепторами посредством использования альтернативного считывания показаний от Са2+-чувствительных флуоресцентных красителей.
Клетки HEK-293, стабильно трансфицированные геном, кодирующим Р2Х7 рецептор, рассевали в течение ночи в ростовой среде в количестве 20000 клеток/лунка в 384-луночном планшете. Через 24 часа среду удаляли, клетки промывали буфером для анализа с низким содержанием двухвалентных катионов (0,3 мМ Са2+ и 0 мМ Mg2+) и затем предварительно нагружали 5 мкМ красителем YO-PRO®-1 в количестве 20 мкл/лунка. Сразу же начинали измерение флуоресценции на системе FLIPRTETRA. Затем с использованием FLIPRTETRA вводили тестируемые соединения в количестве 10 мкл/лунка и референсный антагонист А438079 в 3-кратной концентрации и в течение пяти минут проводили мониторинг кинетики ответа. С применением FLIPRTETRA осуществляли второе введение, используя Bz-ATP в количестве 10 мкл/лунка в концентрации 3×ЕС80 (30 мкМ), и регистрировали сигнал испускаемой флуоресценции в течение еще 60 минут. Весь эксперимент проводили в буфере для анализа с низким содержанием двухвалентных катионов (0,3 мМ Са2+ и 0 мМ Mg2+).
Эффект тестируемых соединений определяли в виде процента ингибирования относительно референсного антагониста и соответственно рассчитывали значения IC50.
В анализе с применением автоматизированного метода локальной фиксации потенциал (пэтч-кламп) было обнаружено, что описанные в примерах соединения по изобретению активны в отношении канала Р2Х7 человека.
Чтобы провести прямой мониторинг блокирования канала Р2Х7, был разработан электрофизиологический анализ, который был осуществлен на автоматизированном приборе для электрофизиологических исследований QPatch16X.
Клетки HEK-293, экспрессирующие каналы Р2Х7, культивировали в модифицированной минимальной поддерживающей среде Игла (ЕМЕМ).
За 72 часа до начала эксперимента во флаконы Т225 рассевали 5 миллионов клеток. Непосредственно перед экспериментом клетки дважды промывали, открепляли от стенок флаконов, используя смесь трипсина и EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), ресуспендировали в растворе для суспендирования и помещали в QPatch16X.
В день эксперимента из растворов соединений (20 мМ в 100%-ном DMSO), которые хранили при -20°С, готовили разведенные растворы (первое разведение 1:20 в 100% DMSO для получения 1 мМ концентрированного раствора, затем следует получение 1 мкМ раствора во внеклеточном растворе + серийное разведение 1:10).
Стандартные эксперименты с фиксацией потенциала в конфигурации «целая клетка» проводили при комнатной температуре. Для этих экспериментов использовали многоканальную технологию и данные регистрировали при 2 кГц.
Внутриклеточный раствор содержал (в мМ): 135 CsF, 10 NaCl, 1 EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 10 HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), (подводили до pH 7,2 с использованием CsOH), в то время как внеклеточный раствор содержал (в мМ): 145 NaCl, 4 KCl, 0,5 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, 10 Glc (глюкоза) (подводили до pH 7,2 с использованием NaOH).
После установления герметичного контакта и перехода к конфигурации «целая клетка» потенциал клеток фиксировали при -80 мВ. Ток через канал P2XR7 вызывали, апплицируя только 100 мкМ BzATP (4 раза), а затем в присутствии возрастающих концентраций исследуемых соединений (1, 10, 100 и 1000 нМ).
Периоды 5-8 преинкубации соответствуют возрастающим концентрациям представляющего интерес соединения (1, 10, 100 и 1000 нМ), как показано на фигуре (протокол аппликации).
Измеряли максимальный входящий ток, вызванный BzATP в отсутствие или в присутствии возрастающих концентраций исследуемых соединений, и выполняли нормирование. Возможный агонистический эффект измеряли в виде % от контроля и в виде величины IC50, определенной посредством аппроксимации данных для кривых зависимости доза-ответ, используя следующее уравнение:
Y = 100 / (1 + 10 ^ ((LogIC50 - Х) * коэффициент Хилла)),
где:
X: логарифм концентрации;
Y: нормированный ответ, уменьшается от 100% до 0% по мере увеличения X;
LogIC50: в тех же логарифмических единицах, что и X;
коэффициент Хилла (HS): или коэффициент наклона, безразмерная величина.
Claims (39)
1. Соединение следующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
включая их любую стереохимически изомерную форму, где
n равно 1 или 2;
Y представляет собой кислород или серу;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4алкила, возможно замещенного гидрокси или галогеном, такого как гидроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, С3-С6циклоалкила, возможно замещенного гидрокси или галогеном, или С1-С4алкилокси;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, NR9R10, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или С1-С4алкил, или 1,2-тиазолидин-1,1-диона; либо две группы R3 или группы R3 и R4 вместе образуют шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота;
R5 выбран из водорода, галогена или представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила или пиразин-2-ила, возможно замещенное галогеном, С1-С4алкилом;
R7 представляет собой водород или С1-С4алкил;
радикал
представляет собой возможно замещенное азетидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, оксазепановое или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо, где каждый из R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С3-С6спироциклоалкила, фенила, пиразолила, фенокси или бензилокси, где фенильная или пиразолильная группа возможно замещена галогеном, С1-С4алкилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где R7 представляет собой водород и n равно 1.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, где оба R1 и R2 представляют собой водород или один из них представляет собой водород, а другой представляет собой метил, этил, пропил, трет-бутил, возможно замещенные гидрокси или фтором, С3-С6циклоалкил, возможно замещенный гидрокси или фтором.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, где R5 представляет собой водород и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкилокси, NR9R10, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или С1-С4алкил, или 1,2-тиазолидин-1,1-дион; либо две группы R3 или группы R3 и R4 вместе образуют шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, где R4 представляет собой водород, R3 в мета-положении представляет собой водород и R3 в орто-положении выбран из группы, состоящей из галогена или С1-С4алкила, и R5 представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила или пиразин-2-ила, возможно замещенное галогеном.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из
7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
8. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II):
где значения n, Y, А и R1, R2 и R6 являются такими, как определено в п. 1, с соединением формулы (III)
где значения R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п. 1; или с соединением формулы (IIIа):
где значения R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п. 1, и W представляет собой подходящую уходящую группу, и возможно превращение полученного соединения формулы (I) в соль присоединения и/или получение его стереохимически изомерных форм.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х7, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый разбавитель и/или носитель.
10. Соединение формулы (I) по пп. 1-7 для использования в качестве лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х7.
11. Соединение формулы (I) по пп. 1-7 для использования в лечении состояний или заболеваний, выбранных из опосредуемых Р2Х7 рецепторами состояний или заболеваний.
12. Соединение формулы (I) по п. 11 для использования в предупреждении и/или лечении болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, таупатий, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма, болезни Хантингтона, нейропатии Шарко-Мари-Тута; травмы головы, церебральной ишемии, менингита, когнитивных и психических расстройств; расстройств сна; невропатической и воспалительной боли, хронической боли, мигрени, боли при рассеянном склерозе, ВИЧ-обусловленной нейропатии, ВИЧ-индуцированного нейровоспаления и поражения ЦНС, эпилепсии и эпилептического статуса, воспалительных процессов скелетно-мышечной системы, фиброза печени, расстройств желудочно-кишечного тракта, расстройства мочеполовых путей, офтальмологических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (COPD), аутоиммунных заболеваний, почечного синдрома; мышечной дистрофии.
13. Соединение формулы (I) по п. 12, где психическое расстройство выбрано из депрессии, биполярных расстройств, тревоги и шизофрении.
14. Соединение формулы (I) по п. 12, где расстройство желудочно-кишечного тракта выбрано из неспецифического язвенного колита, синдрома раздраженного кишечника и болезни Крона.
15. Соединение формулы (I) по п. 12, где офтальмологическое заболевание выбрано из возрастной макулярной дегенерации и ретинопатий.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14154038.5A EP2905282A1 (en) | 2014-02-05 | 2014-02-05 | Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists |
EP14154038.5 | 2014-02-05 | ||
PCT/EP2015/052316 WO2015118019A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-02-04 | Substituted thiazole or oxazole p2x7 receptor antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2701858C1 true RU2701858C1 (ru) | 2019-10-02 |
Family
ID=50033404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016131689A RU2701858C1 (ru) | 2014-02-05 | 2015-02-04 | Замещенные тиазолы или оксазолы в качестве антагонистов Р2Х7 рецепторов |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9718812B2 (ru) |
EP (2) | EP2905282A1 (ru) |
JP (1) | JP6858560B2 (ru) |
CN (1) | CN106103432B (ru) |
CA (1) | CA2938703C (ru) |
CY (1) | CY1120295T1 (ru) |
DK (1) | DK3102573T3 (ru) |
ES (1) | ES2670093T3 (ru) |
HR (1) | HRP20180973T1 (ru) |
HU (1) | HUE037545T2 (ru) |
IL (1) | IL247081B (ru) |
LT (1) | LT3102573T (ru) |
PL (1) | PL3102573T3 (ru) |
PT (1) | PT3102573T (ru) |
RS (1) | RS57415B1 (ru) |
RU (1) | RU2701858C1 (ru) |
SI (1) | SI3102573T1 (ru) |
TR (1) | TR201809769T4 (ru) |
WO (1) | WO2015118019A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2905282A1 (en) * | 2014-02-05 | 2015-08-12 | AXXAM S.p.A. | Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists |
EP3290417A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-07 | AXXAM S.p.A. | 2-chloro-n-[2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-benzamides and their use as p2x7 receptor antagonists |
EP3290416A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-07 | AXXAM S.p.A. | Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives and their use as p2x7 receptor antagonist |
CN106562947A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-04-19 | 南昌大学 | 亮蓝g在制备人类免疫缺陷病毒糖蛋白120诱导神经病理痛药物中的应用 |
CN111377867B (zh) * | 2018-12-28 | 2022-09-06 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用 |
US20220185815A1 (en) | 2019-03-06 | 2022-06-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrrolopyrazole derivative |
EP3962493A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor |
EP4015039A1 (en) * | 2020-12-18 | 2022-06-22 | AXXAM S.p.A. | Heterocyclic derivatives as p2x7 receptor antagonists |
CN113968806A (zh) * | 2021-10-12 | 2022-01-25 | 北京科技大学 | 一种非对称硫代酰胺类萃取剂及其合成方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2318820C2 (ru) * | 2002-08-17 | 2008-03-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ БЕНЗИМИДАЗОЛА ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IkB-КИНАЗЫ |
WO2009013200A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Faggiolati Pumps S.P.A. | Submerged mixer, in particular submerged mixer for wastewater treatment tanks. |
WO2009108551A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
WO2009110985A2 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Renovis, Inc. | Amide compounds, compositions and uses thereof |
WO2010051188A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010111060A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010111059A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3 receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010111058A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
WO2014091415A1 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003128639A (ja) * | 2001-10-25 | 2003-05-08 | Sankyo Co Ltd | ベンツアミド誘導体 |
DE602004005033T2 (de) | 2003-05-12 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc., Groton | Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors |
EP2091927B1 (en) * | 2006-11-09 | 2011-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Thiazole and oxazole-substituted arylamides |
CA2703915C (en) * | 2007-10-31 | 2015-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3 receptor antagonists for treatment of pain |
ATE533762T1 (de) | 2008-04-22 | 2011-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinolin- oder isochinolinsubstituierte p2x7- antagonisten |
EP2905282A1 (en) * | 2014-02-05 | 2015-08-12 | AXXAM S.p.A. | Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists |
-
2014
- 2014-02-05 EP EP14154038.5A patent/EP2905282A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-02-04 TR TR2018/09769T patent/TR201809769T4/tr unknown
- 2015-02-04 PL PL15705523T patent/PL3102573T3/pl unknown
- 2015-02-04 WO PCT/EP2015/052316 patent/WO2015118019A1/en active Application Filing
- 2015-02-04 RU RU2016131689A patent/RU2701858C1/ru active
- 2015-02-04 US US15/115,963 patent/US9718812B2/en active Active
- 2015-02-04 CA CA2938703A patent/CA2938703C/en active Active
- 2015-02-04 EP EP15705523.7A patent/EP3102573B1/en active Active
- 2015-02-04 SI SI201530274T patent/SI3102573T1/en unknown
- 2015-02-04 PT PT157055237T patent/PT3102573T/pt unknown
- 2015-02-04 HU HUE15705523A patent/HUE037545T2/hu unknown
- 2015-02-04 ES ES15705523.7T patent/ES2670093T3/es active Active
- 2015-02-04 JP JP2016550583A patent/JP6858560B2/ja active Active
- 2015-02-04 DK DK15705523.7T patent/DK3102573T3/en active
- 2015-02-04 LT LTEP15705523.7T patent/LT3102573T/lt unknown
- 2015-02-04 RS RS20180763A patent/RS57415B1/sr unknown
- 2015-02-04 CN CN201580007048.8A patent/CN106103432B/zh active Active
-
2016
- 2016-08-03 IL IL24708116A patent/IL247081B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-18 US US15/626,138 patent/US10167281B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-31 CY CY20181100582T patent/CY1120295T1/el unknown
- 2018-06-27 HR HRP20180973TT patent/HRP20180973T1/hr unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2318820C2 (ru) * | 2002-08-17 | 2008-03-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ БЕНЗИМИДАЗОЛА ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IkB-КИНАЗЫ |
WO2009013200A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Faggiolati Pumps S.P.A. | Submerged mixer, in particular submerged mixer for wastewater treatment tanks. |
WO2009108551A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
WO2009110985A2 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Renovis, Inc. | Amide compounds, compositions and uses thereof |
WO2010051188A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010111060A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010111059A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3 receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010111058A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
WO2014091415A1 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9718812B2 (en) | 2017-08-01 |
US10167281B2 (en) | 2019-01-01 |
US20170008883A1 (en) | 2017-01-12 |
RS57415B1 (sr) | 2018-09-28 |
PT3102573T (pt) | 2018-05-22 |
EP3102573B1 (en) | 2018-04-11 |
EP3102573A1 (en) | 2016-12-14 |
WO2015118019A1 (en) | 2015-08-13 |
PL3102573T3 (pl) | 2018-11-30 |
TR201809769T4 (tr) | 2018-07-23 |
US20170283409A1 (en) | 2017-10-05 |
IL247081B (en) | 2019-11-28 |
LT3102573T (lt) | 2018-06-25 |
CY1120295T1 (el) | 2019-07-10 |
CN106103432A (zh) | 2016-11-09 |
JP2017508733A (ja) | 2017-03-30 |
CA2938703C (en) | 2023-01-31 |
SI3102573T1 (en) | 2018-07-31 |
IL247081A0 (en) | 2016-09-29 |
DK3102573T3 (en) | 2018-06-18 |
CA2938703A1 (en) | 2015-08-13 |
JP6858560B2 (ja) | 2021-04-14 |
WO2015118019A9 (en) | 2016-04-21 |
HRP20180973T1 (hr) | 2018-08-10 |
HUE037545T2 (hu) | 2018-09-28 |
CN106103432B (zh) | 2019-10-18 |
EP2905282A1 (en) | 2015-08-12 |
ES2670093T3 (es) | 2018-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2701858C1 (ru) | Замещенные тиазолы или оксазолы в качестве антагонистов Р2Х7 рецепторов | |
EP3821947A1 (en) | Heterocyclic trpml1 agonists | |
RU2768865C2 (ru) | Гетероциклические антагонисты Р2Х7 | |
RU2755705C2 (ru) | Замещенные производные N-[2-(4-феноксипиперидин-1-ил)-2-(1,3-тиазол-5-ил)этил]бензамида и N-[2-(4-бензилоксипиперидин-1-ил)-2-(1,3-тиазол-5-ил)этил]бензамида в качестве антагонистов P2X7 рецептора | |
JP2022541627A (ja) | 二環性cx3cr1受容体アゴニスト | |
EP3290417A1 (en) | 2-chloro-n-[2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-benzamides and their use as p2x7 receptor antagonists | |
WO2023031319A1 (en) | 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one p2x7 antagonists | |
EP4396181A1 (en) | 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one p2x7 antagonists | |
JP2023554021A (ja) | P2x7受容体拮抗薬としての複素環誘導体 |