CZ20022099A3 - Nové substituované aminoderiváty 3-amino-1fenyl-1H-[1,2,4]triazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Description

Nové substituované aminoderiváty 3-amino-l-fenyl-ΙΗ-[1,2,4]triazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných aminoderivátů 3amino-l-fenyl-lH-[1,2,4]-triazolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Tyto nové deriváty triazolu mají antagonistický účinek na kortikoidní spouštěcí faktor CRF (corticotropin releasing factor) a mohou tak tvořit aktivní principy farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Kortikoidní spouštěcí faktor CRF je peptid, jehož sekvence obsahuje 41 aminokyselin a který byl charakterizován v práci Vale W. aj . v roce 1981 (Science, 1981, 213, 13941397) . CRF je hlavním endogenním faktorem, který je vyžadován při regulaci hypotalamo-hypofýzo-suprarenální osy (uvolňování adrenokortikotropního hormonu: ACTH) a jeho patologických stavů a také depresivních syndromů, které vznikají z jeho poruch. CRF také spouští sekreci β-endorphinu, β-lipotropinu a kortikoseronu. CRF je proto fyziologickým regulátorem sekrece adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a kortisolu působením ACTH na suprarenální hladině a dále ještě obecněji peptidů odvozených od proopiomelanokortinu (POMC). Navíc k jeho lokalizaci v hypotalámu, je CRF široce rozšířený v centrálním nervovém systému a také v extraneuronových tkáních, jako jsou • · • · suprarenální žlázy a varlata. Přítomnost CRF byla také prokázána během zánětlivých procesů.

Řada pokusů na zvířatech prokázala, že centrální aplikace CRF způsobuje řadu úzkostlivých účinků, jako je modifikace celkového chování například neofobie, snížení sexuálního vnímání a pokles kozumace potravy a opožděný špatný spánek u krys. Intracerebroventrikulární injekce CRF také zvyšuje excitaci noradrenergních neuronů, což je často u zvířat spojeno se stavem úzkosti. U krys centrální nebo priferní aplikace CRF nebo příbuzných peptidů (urokortinu, sauvaginu) indukuje, kromě centrálních efektů, jako je zvýšená bdělost a emoční reaktivita k okolí, také střevní průjem, kyselou sekreci, změny střevního průchodu a exkreci výkalů, jakož i efekty napětí. CRF také ovlivňuje komplexní regulaci zánětlivých procesů, na jedné straně s pro-zánětlivou rolí u někteýách živočišných modelů (degranulace mastocytů vedoucí k uvolňování zánětlivých molekul, jako je histamin, prostaglandiny a pod.) a na druhé straně působí jako inhibitor účinků způsobujících zvýšení ve vaskulární permeability jako násleekem zánětů.

Použití peptidických antagonistů α-hélikálního CRF (941) (aH-CRF) nebo specifických protilátek (Rivier J. aj., Science, 1984, 224, 889-891) dovolilo potvrdit roli tohoto peptidu ve všech těchto účincích. Tyto pokusy také potvrdily důležitou roli CRF u lidí při integraci komlexních reakcí pozorovaných během fyziologických, psychologických nebo imunologických stresů současně na hladinách neuroendokriní, vnitřní a u chování. (Morley J. E. aj., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287 ; Smith M. A. aj., Horm. Res., 1989, 31,

66-71). Navíc klinická data svědčí ve prospěch účinného zapojení CRN do řady poruch vyplývajících ze stavu stresu.

(Gulley L. R. aj., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.),

16-19) například:

• · • ·

- existence CRF testu (i. v. aplikace) u lidí dovolila prokázat modifikaci v ACTH reakci u depresivních pacientů (Breier A. aj., Tůn. J. Psychiatry, Psychiatry, 144, 14191425).

nález endogenní hypersekrece CRF u určitých pathogenních stavů, například, v cefalorachidiální kapalině u neléčených pacientů, kteří jsou deprimováni nebo jsou postiženi demencí Alzheimerova typu (Nemeroff C. B. aj., Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343 ; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), nebo mají sníženou hustotu CRF receptorů v kůře obětí sebevražd (Nemeroff C. B. aj., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579).

dysfunkce neuronů závislých na CRF je také předpokládaná u patologických stavů, jako jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea a amyotropní laterální skleróza (De Souza Ε. B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).

Centrální aplikace CRF u mnoha živočišných druhů vyvolává chování, které je podobné chování lidí ve stresových situacích. Jestliže se aplikace po čase opakuje, mohou tyto jevy vyvolat různé patologické stavy, jako jsou vyčerpanost, hypertenze, poruchy srdce a tlaku, modifikace střevního vyprazdňování a exkrece výkalů (kolitida, podráždění vnitřností), změny v sekreci kyseliny, hyperglykémie, retardovaný růst, anorexie, neofobie, migrény,reprodukční poruchy, imunosuprese (zánětlivé procesy, násobné infekce a rakoviny) a různé neuropsychiatrické poruchy (deprese, anorexie nebo chorobná hladovost a úzkost).

Injekce zmíněných peptidických antagonistů aH-CRF (9-41) intracerebroventriculární cestou preventivně brání účinkům způsobeným aplikací endogenního CRF nebo použitím stressvyvolávajícím podnětům (ether, restrikce, hluk, elektrický šok, odstavení od alkoholu nebo chirurgický zákrok), které • · samy o sobě mohou indukovat zvýšené hladiny endogenního CRF. Tyto výsledky jsou potvrzeny studiem mnoha antagonistických peptidických molekul, které jsou strukturně příbuzné CRF a které mají prodlouženou délku účinku oproti aH-CRF (9-41) (Rivier J. a j., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859 ; Menzaghi F. aj ., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572 ;

Hernandez J. F. aj., J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867).

Tyto sloučeniny, které jsou antagonisty CRF peptidu jsou, například, nárokovány v patentech US 5, 109, 111, US 5, 132,

111, US 5, 245, 009 a v patentových přihláškách WO 92/22576 a WO 96/19499.

Navíc předběžné studie prokázaly, že tricyklická antidepresiva mohou modulovat hladinu CRF a řadu CRF receptorů v mozku (Grigoriadis D. E. aj., Neuropsychopharmacoloy, 1989, 2, 53-60). Stejně tak benzodiazepinová anxiolytika jsou schopná inhibovat účinky CRF (Britton K. T. aj., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), aniž by byl podrobněji studován mechanismus účinku těchto sloučenin. Tyto výsledky potvrzují, že bude-li potřeba, budou růst požadavky na nepeptidické antagonistické molekuly pro CRC receptory.

Je také důležité zdůraznit tři možné důsledky stavů chronického stresu, to je imunodeprese, poruchy plodnosti a vývoj diabetů

CRF uplatňuje tyto účinky interakcí se specifickými membránami receptorů, které byly charakterizovány v hypofýze a mozku řady druhů (myší, krys a člověka), jakož I v srdci, skeletálních svalech (krysy, myši) a v myometriu a placentě během těhotenství.

Sloučeniny 3-amino-l-fenyl-lH-[1,2,4]triazolu nejsou příliš mnoho zmiňovány. Zmínky jsou zejména o sloučeninách, které mají fenylovou skupinu v poloze 5, jak jsou uvedeny v práci Ebenreth A. aj., (Pharmazie, 1992, 47 (7), 556-7) a Božo E., Szilagil G. a Janaky J. (Arch. Pharm., 1989, 322 (10), • · · • · ···· ·»· ··· · «« -· ♦ · ····

583-7, patentech č. HU44522, HU195791, 1986), kde jsou uváděny protizánětlivé a antireumatické vlastnosti. Ve dvou japonských patentech (JP 02091061 a JP 2729810, 1988), Inamori aj.

nárokuje přípravu 3-amino-l-fenyl-lH-[1,2,4]triazolů jako insekticidů.

V neuroendokrinní patentové přihlášce č. WO 96/39400, jsou nárokovány sloučeniny 3-amino-5-fenyl-lH-[1,2, 4]triazolů jako antagonisty CRF receptorů.

Podstata vynálezu.

Podle tohoto vynálezu bylo nyní nalezeno, že některé deriváty 3-amino-l-fenyl-lH-[1,2,4]triazolů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mají vynikající afinitu k CRF receptorům. Dále vzhledem k jejich struktuře tyto molekuly mají dobrou dispergovatelnost a/nebo rozpustnost v rozpouštědlech nebo roztocích běžně používaných při léčebných aplikacích a také se snadno upravují na orální nebo parenterální farmaceutické dávkové formy.

Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny v racemické nebo enatiomerní formě obecného vzorce

ve kterém:

R¹ a R² jsou na sobě nezávisle atom halogenu alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupina, « · trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina nebo aminoskupina NR_aR_b, kde R_a a R_b jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, skupina CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo kde R_a a R_b tvoří dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny heterocyklickou skupinu s 5 až 7 členy v kruhu, nebo skupina S-R, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž atom síry může být monooxidován nebo dioxidován,

R³ je atom vodíku nebo má význam, jaký byl definován u substituentu R¹

R⁴ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s až 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, R_c-X-alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku v alkylové části, kde R_c je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo SO₂,

R⁵ je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina alkyl-X-alkyl a 1 až 3 atomy uhlíku v jedné alkylové části a 0 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části a kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina S0₂,

R⁶ je fenylová skupina substituovaná jedním nebo vice zbytky Z, přičemž alespoň jeden z nich je v poloze 2 a Z je atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atomy uhlíku « · nebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v prvé alkylové skupině a 1 až 2 atomy uhlíku v druhé alkylové skupině, kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina SO₂, hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, skupina COR_d nebo COOR_d, kde R_d je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, nebo R⁶ je skupina -CHR⁷R⁸ ve které

R⁷ je cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, která může být substituovaná v poloze 3-, 4- a 5- jedním nebo více zbytky Z', kde

Z'je atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v prvém alkylu a 1 až 2 atomy uhlíku v druhém z alkylů a kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina S0₂, nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, skupina COR_d nebo skupina COOR_d, kde Rd má význam definovaný výše, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina nebo ještě pyridylová skupina případně substituovaná aminoskupinou NR_aR_b jak byla definována výše a Z'má význam definovaný výše,

R⁸ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-X-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každém s alkylů, kde X je atom kyslíku, atom síry skupina SO nebo skupina S0₂ nebo cykloalkylalkyl-Xalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v prvé alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části a kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina SO₂, a jejich farmaceuticky použitelné adiční sole, jejich hydráty a/nebo jejich solváty.

V popisu tohoto vynálezu výraz „halogen značí atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Alkylové skupiny a alkoxylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené.

Podle jiné konkrétní formy se vynález týká sloučenin obecného vzorce I v racemické nebo enatiomerní formě, ve kterém

R¹ a R² jsou na sobě nezávisle atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina nebo skupina SR, kde R je alkylová skupina s 1 až 5 a atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku,

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 a 5 atomy uhlíku nebo skupina R_a-Xalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a kde R_a je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a X je atom kyslíku,

R⁵ je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku R⁶ je skupina -CHR⁷R⁸, kde

- R⁷ je fenylová skupina, která může být sustituována v polohách 3-, 4- a 5- jedním nebo více zbytky Z', kde Z'je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v prvém alkylu a 1 až 2 atomy uhlíku v druhém z alkylů a kde X je atom kyslíku nebo methylendioxyskupina, • ·

R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v obou z alkylových částí a kde X je atom kyslíku a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí jejich hydrátů a/nebo jejich solvátů.

Podle jiného konkrétního provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, v racemické nebo enatiomerní formě, ve kterých R⁵ je propylová skupina nebo propargylová skupina a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí, jejich hydrátů a/nebo jejich solvátů.

Vynález se především týká výše uvedených sloučenin v enantiomerní formě.

Podle dalšího aspektu se vynález týká následujících sloučenin:

5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1(2,4-dichlorfenyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 7 7)

N-[2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-(2,4dichlorfenyl)-5-(methoxymethyl)-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3amin hydrochloridu (příklad 9)

N-[2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-[2,6-dichlor4-(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3amin hydrochloridu (příklad 10)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[2-cyklopropyl-l(4-fluorfenyl)ethyl]-5-methyl-N-(2-propynyl)-1H-1,2,4-triazol3-amin hydrochloridu (příklad 13)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[2cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-N-propyl-1H-1,2, 4-triazol3-amin hydrochloridu (příklad 14)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[2cyklopropyl-l-4-fluorfenyl)ethyl]-N-(2-propynyl)-1H-1,2,4triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 15)

5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-N-propyl-1H-1,2,4triazol-3-amin hydrobromidu (příklad 18)

5-Cyklopropyl-N-(2-cyklopropyl-l-fenylethyl)-1-(2,4dichlorfenyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 19)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N-(2cyklopropyl-l-fenylethyl)-N-propyl-lH-1,2, 4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 20)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-N-propyl1H-1_Z2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 22)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N-(2cyklopropyl-l-fenylethyl)-N-(2-propynyl)-1H-1,2,4-triazol-3amin hydrochloridu (příklad 23)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(IR)-1-(4-fluorfenyl)-2-methoxyethyl]-N-propyl-lH-l_z2,4triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 24)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-N-(2propynyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrobromidu (příklad 25)

5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-1-(2,4-dichlorfenyl)-N-propyl-lH-1,2, 4-triazol-3amin hydrochloridu (příklad 26)

5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlorfenyl)-N-[(IR)-1-(4-fluorfenyl) -2-methoxyethyl]-N-propyl-lH-1,2, 4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 27)

5-Cyklopropyl-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-1-(2_Z4-dimethylfenyl)-N-propyl-lH-1, 2,4-triazol3-amin hydrochloridu(příklad 28) • ·

1-(2,4-Dichlorfenyl)-5-ethyl-N-[(1S)-1-fenylbutyl]-Npropyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 29)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methyl-N-[(1S)-1fenylbutyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 30)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl 1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 31)

N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-(2,4dichlorfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 32)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl 1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 33)

N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-(2,4dichlorfenyl)-5-ethyl-N-propyl-lH-l, 2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 34)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-(2propynyl)-1H-1,2, 4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 35)

5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlorfenyl)-N-[(1S)-1-fenylbutyl] N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 36)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-5-ethyl-N-propyl-lH-l,2, 4triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 37)

N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylenyl)ethyl]-1(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l, 2, 4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 38)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l, 2,4triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 39)

....... ......

Ν-[(IS)-2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]-1-(2,4dichlorfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 40)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(IS)-1-fenylbutyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 41)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(IS)-2-cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 42)

1-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-N-[(IS)-2-cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 43)

N-[(IS)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyklopropylethyl]-1(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l, 2, 4triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 44)

N-[(1S)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyklopropylethyl] -1(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 45)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-{(IS)-2-cyklopropyl-1-[(4-methoxymethyl)fenyl]ethyl}-5-methyl-N-propyl-lH1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 46)

1-(2-Chlor-4-methylfenyl)-N-[(IS)-2-cyklopropyl-l-(3fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol3-amin hydrochloridu (příklad 47)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(IS)-2-cyklopropyl-l-fenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l, 2,4-triazol-3amin hydrochloridu (příklad 48)

N-[(IS)-2-cyklopropyl-l-fenyl)ethyl]-1-(2,4-dichlorfenyl) -5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 49)

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(IS)-1-(4-methylfenyl)butyl]-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 50) • * · · • · * • · · • · · • * · · · ·

5-Cyklopropyl-l- (2,4-dichlorfenyl) -N- [ (1S) -1- (4-methylfenyl)butyl]-N-propyl-IH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 51)

1-[2-Chlor-4-(methylfenyl)fenyl]-N-[2-cyklopropyl-l-(3flor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l_z 2,4-triazol3-amin hydrochloridu (příklad 52)

1-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(4fluorfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (příklad 53) odpovídajících baží, jiných farmaceuticky použitelných adičních solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu ve volné formě obecně vykazují slabé bazické vlastnosti.

Sole sloučenin vzorce I s farmaceuticky použitelnými kyselinami jsou výhodnými solemi, ale sole, které se mohou připravit pro izolaci sloučenin vzorce I, zejména pro čištění nebo pro přípravu čistých enantiomerů nebo diastereoisomerů jsou také předmětem vynálezu.

Z farmaceuticky použitelných kyselin vhodných pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce I, je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu oxalovou, kyselinu sírovou, kyselinu askorbovou, kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou, kyselinu mandlovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu laktobionovou, kyselinu glukonovou, kyselinu glutarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu sulfonovou nebo kyselinu hydroxypropansulfonovou.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit podle dvou syntetických cest A a B.

Syntetická cesta A je reprezentována ve schématu 1.

• ·

Schéma 1: Cesta A

(I)

» · ♦ * • 4 * · • · · « • · · • · · • * · · » ·

Podle cesty A se sloučenina obecného vzorce I může připravit kondezací anilinoguanidin hydrochloridu (II) s halogenidem kyseliny R⁴-CO-X nebo anhydridem kyseliny

R⁴-CO-O-CO-R⁴ v přítomnosti organické báze (pyridin, triethylamin a pod.) v organické rozpouštědle, s výhodou v pyridinu.

V případě, že R⁴ je atom vodíku, je halogenid kyseliny nahrazen za kyselinu mravenčí (Chem. Ber. 1965, 98, 14761486).

Anilinoguanidin hydrochlorid (II) se připraví reakcí fenylhydrazin hydrochloridu (III) s kyanamidem (IV) ve vroucím alkoholu, s výhodou isopropanolu, metodou popsanou v Erozi aj., (Eur. J. Med. Chem., 1993, 28, 185-193).

Fenylhydrazin hydrochlorid (III) může být obchodně dostupný nebo se může připravit z odpovídajícího anilinu diazotací a následnou redukcí chloridem cínatým nebo alkalickým sulfátem.

Kyanamid IV se připravuje ze sekundárního aminu (V) reakcí s bromkyanem v organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo acetonitril.

Tato syntetická cesta A je zejména účinná v případě,

R⁵ je skupina alkylového typu.

Syntetická cesta B je reprezentována schématem 2.

že »4 ·· ·» * *

0 0 · · · · · · · «·· ·»·+* * « · »·«»*·* ·· ··· · ·

I 0 » « 0 · 04«

«.I · ·· 00 *0 *»00

Schéma 2

Cesta BI

R$

Cesta B2

H₂N—r<.

(XI)

»· »· • · <

• ··>

• · « · · t · « »»«· ♦ ·«··»· · * · · · r a · · · · * · a * * · ·

Jestliže výchozí amin je alternativní cesta Bl a jestliže alternativní cesta B2.

sekundární, použije se je primární, použije se

Při cestě fenylhydrazinu zahříváním v

Bl se aminotriazol I připraví kondenzací III s N-acyl-S-methylisothiomočovinou VI toluenu, xylenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. Jestliže je fenylhydrazin III ve formě soli, například ve formě hydrochloridu, pak se přidá báze, jako je triethylamin, N,N-diethylanilin nebo uhličitan česný.

N-acyl-S-methylisothiomočovina (VI) se připraví Smethylací N-acylthiomočoviny (VII) použitím methyljodidu v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran po předcházející reakci s baží, jako je s výhodou hydrid sodný v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti uhličitanu česného.

N-acylthiomočovina (VII) se připraví adicí sekundárního aminu (V) na acylisothiokyanát R⁴CONCS. Podmínky reakce, teplota a rozpouštědlo mohou být různé a jsou v závislosti na reaktivitě aminů. Mohou se použít rozpouštědla, jako je například aceton, dichlormethan, chloroform.

benzen, toluen, nebo

Acyl isothiokyanát R⁴CONCS se předem připraví reakcí acylhalogenidu R⁴COC1 a alkalického thiokyanátu (například thiokyanátu amonného) obvykle v acetonu.

Při cestě B2 se aminotriazol I připraví z NH aminotriazolu I alkylační reakcí. Podmínky reakce jsou proměnlivé a závisí na reaktivitě sekundárního aminu a halogenidu. Mohou se použít reakční systémy, jako je hydrid sodný/dimethylformamid, hydrid draselný/benzen/korunový ether, hydrid draselný/tetrahydrofuran/korunový ether, ter-butoxid alkalického kovu/dimethylsulfoxid.

Vfc ·· » 1 * e ··· «· »· » · · <

· · « ► · · « 4· ·· • 9 • · >

• 9 · • ···· ·ί· ί

Syntetické podmínky pro přípravu NH aminotriazolu VIII z primárního aminu XI přes meziprodukty N-acylthiomočovinu X a pak N-acyl-S-methylisothiomočovinu a jsou podobné podmínkám, které byly popsány při cestě Bl.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou ve formě solí, obecně ve formě hydrochloridu. Tyto hydrochloridy se mohou vyskytovat v krystalické formě nebo ve formě amorfních pevných látek připravených vysrážením z rozpouštědla (nebo ze směsi rozpouštědel, jako je pentan, diisopropylether nebo diethylether.

Používají se primární aminy XI a sekundární aminy V, které v případě asymetrického atomu uhlíku (R⁶ = CH(R⁸)R⁷) se mohou použít ve formě racemátu nebo ve formě enantiomerů.

Z běžných metod používaných pro syntézu primárních aminů se zejména používají dvě metody. Jedna vychází z aminokyselin a druhá ze substituovaného fenylketonu. V posledním případě se syntéza provádí podle schématu 3 níže. Substituovaný fenylketon (1) se převede na oxim (2) a pak na benzyloxim (3). Benzyloxim (3) se pak redukuje, buď lithiumaluminium hydridem a získá se tak racemický amin, nebo chirálním komplexem, jako je chirální oxazaborolidin-boranový komplex a připraví se tak jeden enantiomer.

Schéma 3

Enantiomer.ni • · · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I, výše, také zahrnují ty, ve kterých jeden nebo více z atomů vodíku nebo atomů uhlíku jsou nahrazeny radioaktivními isotopy, například tritiem nebo uhlíkem-14. Tyto značené sloučeniny se používají pro výzkum, metablickou nebo farmakokinetickou práci nebo alternativně při biochemických testech jako receptorové ligandy.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly podrobeny biochemickým a farmakologickým studiím. Mají vysoce výhodné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vytěsňují v koncentracích menších než 10 μΜ vazbu jodovaného CRF nebo příbuzných peptidů (urotensinu, sauvaginu), například ^lz5I-Tyr-CRF, na receptorech přítomných v membránách mozku nebo na buněčných kulturách podle metody popsané E. B. De Souza (J. Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100).

Antagonistická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu byla prokázána jejich schopností inhibovat některé aktivity spojené s CRF. Zejména jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné inhibovat sekreci kortikotropinu (ACTH), která je indukovaná CRF. Studie sekrece ACTH indukované CRF byly prováděny in vivo u krys při plném vědomí metodou adaptovanou podle C. Rivier aj, Endocrinology, 1982, 110 (1), 272-278.

CRF je neuropeptidem, který hypotalamo-hypofýzo-suprarenální osy.

odpovědný za endokrinní reakce a reakce chování, které jsou spojeny se stresem. Skutečně bylo prokázáno, že CRF může modulovat chování a také některé funkce autonomního nervového systému (Koob, F. E. Bloom, Fed. Proč., 1985, 44, 259 ; M. R. Brown, L. A. Fisher, Fed. Proč., 1985, 44, 243). Zejména CRF indukuje sekreci kortikotropinu (ACTH), β-endorfinů a jiných peptidů odvozených od pro-opiomelanokortinu (A. Tazi aj., Régul. Peptides, 1987, 18, 37 ; M. R. Brown aj, Regul.

kontroluje aktivitu Tento factor je • · · · • · · · · · • · ·

Peptides, 1986, 16, 321 ; C. L. Williams aj., Am. J. Physio., 1987, G 582, 253) .

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou proto použít při regulaci sekrece těchto endogenních látek. Zejména se aplikují jako aktivní principy léků pro snižování reakcí na stres (chování, emoční stavy, žaludeční a střevní stavy, kardiovaskulární poruchy nebo poruchy imunitního systému) a obecněji při patologii vyvolané CRF, například při psychiatrickách poruchách, úzkosti, depresi, anorexii a bulimii, nervóze, epilepsii, poruchách sexuální aktivity a plodnosti, Alzheimerově chorobě a jiných.

Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi stále a jsou proto zejména vhodné pro přípravu aktivních principů léků.

Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků, které jako aktivní pricip obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu z jeho farmaceuticky použitelných solí, případně v kombinaci s jedním nebo íice inernímich přísadami.

V každé dávkové jednotce je aktivní princip sloučeniny vzorce I přítomen v množství, které je vhodné pro předpokládanou denní dávku. Každá dávková jednotka se vhodně upraví podle dávky a typu předpokládané aplikace, například se připraví tablety, tvrdé želatinové kapsle a pod., sáčky, ampulky, syrupy a podobně, kapky nebo transdermální transmukosální náplasti, tak, aby jednotková dávková forma obsahovala 0,5 až 800 mg aktivního principu, s výhodou 0,5 až 200 mg podávaného každý den.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat v kombinaci s jinými aktivními principy používanými v požadované terapii, jako jsou například anxiolytika, antidepresanty a anorexigenika.

Sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu, jejich toxicita se hodí pro jejich použití jako léčiv pro léčení výše popsaných poruch a nemocí.

• · • · · · • · · · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat do farmakologických prostředků pro aplikaci savcům, zejména lidem, například pro léčení výše uvedených nemocí.

Takto získané farmaceutické prostředky se s výhodou připravují v různých formách, jako jsou například injikovatelné roztoky nebo roztoky pro orální použití, dražé, tablety nebo tvrdé želatinové kapsle. Farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu její sůl jako aktivní princip jsou zejména vhodné pro použití pro preventivní nebo kurativni léčení nemocí spojených se stresem a ještě obecněji pro léčení všech patologických stavů ve kterých je účastní CRF, jako jsou například Cushingovo onemocnění, neuropsychiatrické poruchy, jako jsou deprese, úzkosti, panické záchvaty, post-traumatický šok, chorobné obsedantní poruchy, poruchy nálady, poruchy chování, agresivita, anorexie, bulimie, hyperglykémie, ukvapenost v práci, rizikové těhotenství, retardovaný růst, poruchy spánku, epilepsie a deprese všech typů, degenerativní poruchy: Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza; vaskulární, kardiatické a cerebrální poruchy; poruchy sexuální aktivity; ukvapenost v práci, imunodeprese, imunosuprese, vícenásobné infekce, intersticiální artritida, osteoartritida, uveititida, psoriáza a diabetes; rakovina; poruchy gastrointestinálního traktu a záněty a záněty z nich vycházející (podrážděný a zanícený trakčník, průjem); poruchy vnímání bolesti, fibromyalgie spojená nebo následkem poruch spánku, únava nebo migréna; nebo symptomy spojené se závislostí na alkoholu a drogové závislosti jako je přerušení jejich konzumace

Dávkování léků může být velmi proměnlivé a závisí na věku, hmotnosti a zdravotním stavu pacienta na typu a vážnosti onemocnění a na způsobu aplikace. Dávkování zahrnuje aplikaci zánětlivé procesy, cystitida, reumatická • A A · • · · · · · · ····· · · A « • · · · I • · · · · nebo suspense, sublinguální a jedné nebo více dávek s přibližně 0,5 až 800 mg aktivní látky, s výhodou 0,5 až 200 mg za den.

Ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu pro orální, sublinguální, subkutální, intramuskulární, intravenózní, transdermální, transmukozální, lokální nebo rektální aplikaci se aktivní princip může aplikovat živočichům a lidem v jednotkové dávkové formě pro aplikaci, smíšené s běžnými farmaceutickými nosiči. Příslušné jednotkové dávkové formy zahrnují formy zamýšlené pro orální aplikaci, jako jsou tablety, tvrdé želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky které se mají podávat orálně, formy pro bukální aplikaci, formy pro subkutální, intramuskulární, intravenózní, intranasální nebo intraokulární aplikaci a formy pro rektální aplikaci.

Následující příklady jsou formulovány tak, že vynález blíže objasňují, aniž by jej žádným způsobem omezovaly.

Způsoby přípravy různých meziproduktů pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou popsány v Přípravách. Tyto meziprodukty se všechny mohou připravit metodami známými odborníkům v oboru.

Body tání jsou měřeny na Mikro-Koflerově bloku a jsou vyjádřeny ve stupních Celsia

Spektra nuklární magnetické resonance (‘‘'H NMR) jsou měřena v deuterovaném chloroformu (CDC1₃) , pokud není uvedeno jinak, při 200 MHz nebo při 300 MHz. Chemické posuny jsou vyjadřovány v ppm a kapling konstanty v Hertzech.

Enantiomerní přebytek (ee) se stanovuje z chromatogramů získaných buď HPLC chromatografií na chirální fázi nebo chirální superkritickou kapalinovou chromatografií (SFC).

Optické rotace opticky aktivních produktů jsou charakterizovány jako [a] '°_D (koncentrace c analyzovaného roztoku je vyjádřena v gramech na 100 ml).

• ·

Použité zkratky mají následující významy: s = singlet, m = multiplet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet.

Sloučeniny podle vynálezu popsané v tabulkách 1 až 6 mají také uvedena hmotová spektra, která jsou v souhlase s jejich strukturami.

Příklady provedení vynálezu

Přípravy výchozích synthonů

1) Příprava fenylhydrazinů vzorce III * 2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenylhydrazin hydrochlorid sloučenina III. 1.

Roztok 8,6 g (50 mmol) 2-chlor-4-methoxy-5-methylanilinu v 75 ml 5N kyseliny chlorovodíkové se míchá při -5° C a přidá se 3,52 g (51 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného v 12,5 ml vody. Směs se míchá jednu hodinu při 0° C a pak se přidá roztok 22,56 g (100 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 20 ml 35 % kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 2 hodiny za postupného ohřátí na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, ethanolem a diethyletherem Po vysušení v exikátoru se získá 7,8 g sloučeniny III. 1. t.t. = 140° C, Výtěžek 70 %.

³Η MRN (DMSO-D₆, δ ppm): 2,09 (s, 3H, CH₃) ; 3,73 (s, 3H,

OCH₃) ; 7,0 (s, 1H, fenyl); 7,05 (s, 1H, fenyl); 7,58 (s, 1H,

NH) ; 10,13 (s, 3H, NH₃ ⁺) 2)

Příprava sekundárních aminů vzorce V * [2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]propylamin sloučenina V. 1

Roztok 8,9 g (50 mmol) 2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl) ethanonu v 100 ml dichlormethanu s 16,4 ml (200 mmol) propylaminu se míchá a při 0° C se pomalu přidává chlorid • · · · · · · • · · ···· · · • ••••4 · · ··· · • · · · · · · • · * · · ··· titaničitý v dichlormethanu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se ochladí na 0° C a přidá se 100 ml methanolu. Do reakční směsi se po částech přidá 2,1 g (55 mmol) borohydridu sodného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku na přibližně 100 ml a pak se přidá 100 ml vody. Suspenze se odfiltruje a filtrát se se rozpustí v dichlormethanu , promyje se vodou a pak vodou nasycenou chloridem sodným a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9,43 g produktu ve výtěžku 85 %.

¹H MRN (CDCI3, δ ppm): 0,08-0,12 (m, 2H, cyklopropyl);

0,28-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,62 (m, 1H, cyklopropyl); 0,81-0,88 (m, 3H, CH₃) ; 1,35-1,70 (m, 5H, CH₂, CH₂-cyklopropyl a NH) ; 2,30-2,45 (m, 2H, N-CH₂) ; 3, 62-3, 68 (m,

1H, CH); 6,90-7,05 (m, 2H, fenyl); 7,21 7,31 (m, 2H, fenyl).

3) Příprava primárních aminů vzorce XI

Prvá metoda: příprava primárních aminů z aminokyselin

a) (IR)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)ethanol

240 ml (240 mmol) 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se míchá při teplotě varu a po částech se přidává 20 g (118 mmol) (R)-(4-fluorfenyl)glycinu. Reakční směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 6 hodin a 30 minut, načež se za míchání ochladí na 0° C, a pomalu se přidává 9,5 ml vody a 9,5 ml roztoku hydroxidu sodného a pak 28,5 ml vody. Získaná suspenze se přefiltruje přes celit. Filtrát se zahustí a rozředí do 1 liru dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným, načež se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Krystalizaci z isopropyletheru se získá 13,22 g (85,2 mmol) krystalického produktu. Výtěžek 72 %. T.t = 95° C.

• 0 • · 0 0 ³H NMR (DMSO-Dg δ ppm): 1,82 (s, 2H, NH₂) ; 3, 35-3, 45 (m, 2H, CH₂O) ; 3,84 (m, ÍH, CH) ; 4,73 (s, ÍH, OH); 7,01-7,13 (m, 2H, fenyl); 7,30-7,41 (m, 2H, fenyl).

b) (IR)-1-(4-fluorfenyl)-2-methoxyethylamin Sloučenina XI.1 3,64 g (91 mmol) hydridu draselného připraveného promytím 8,1 g olejové suspenze pentanem se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při 10 g (85 175 ml

C. Pak se pomalu mmol) (IR)-2-amino-2-(4tetrahydrofuranu. Po 16 přidává roztok 13,22 fluorfenyl)-ethanolu v hodinovém míchání při teplotě místnosti se během dvou hodin přidá roztok 5,2 ml (83,5. mmol) methyljodidu v 105 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti načež se naleje solného roztoku. Směs do 1 litru ledem ochlazeného se pak extrahuje 1 litrem tercbutylmethyletheru, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku a získá 11,87 g (70 mmol) olejovitého aminu. Výtěžek 82 %.

³H NMR (CDC1₃ δ ppm): 1,66 (s, 2H, NH₂) ; 3,29 (d, ÍH, CH₂) ; 3,36 (s, 3H, OCH₃); 3,45 (dd, ÍH, CH₂) ; 4,16 (m, ÍH, CH) ; 6,93-7,05 (m, 2H, fenyl); 7,24-7,38 (m, 2H, fenyl).

Druhá metoda: příprava primárních aminů z fenylketonů

a) Syntéza substituovaných fenytketonů Sloučenina 1 Postup A

*.2-Cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethan-l-on Sloučenina 1. 1

Roztok 61 g (323 mmol) 4-brom-3-fluortoluenu v 280 ml diethyletheru se pomalu přidává k 7,8 g (323 mmol) hořčíkových hoblinek tak, aby se reakční směs mírně vařila. Pak se reakční směs zahřívá k varu po dobu 2 hodin, načež se ochladí a přefiltruje přes skelnou vatu. Filtrát se míchá při • ·

0° C a pomalu se přidává roztok 25 g (308 mmol) cyklopropylacetonitrilu v diethyletheru Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak ochladí na 0° C a pomalu se přidává roztok IN kyseliny chlorovodíkové až se dosáhne pH = 1. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou, vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 53 g surového produktu, který se dále použije v následujícím stupni. Výtěžek asi 85 %. ^XH NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,15-0,21 (m, 2H, cyklopropyl); 0,550,65 (m, 2H, cyklopropyl); 1,07-1,20 (m, 1H, cyklopropyl); 2,31 (d, J=l, 9Hz, 3H, CH₃) ; 2,82 (d, J=6, 7Hz, 2H, CH₂cyklopropyl); 7,22-7,30 (m, 1H, fenyl); 7,54-7,64 (m, 2H, fenyl).

Následující keton se syntetizuje stejným způsobem: 2-Cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethan-l-on Sloučenina 1. 2 * Postup B * 2-Cyklopropyl-l-(4-methoxymethylfenyl)ethan-l-on Sloučenina 1. 3

Roztok 32,5 g (162 mmol) l-brom-4-methoxymethylfenylu v 300 ml tetrahydrofuranu se míchá při -60° C a pomalu se přidává 112 ml (179 mmol) roztoku 1,6 M butyllithia. Reakční směs se míchá 30 minut při -60° C, a pak se pomalu přidává roztok 27,6 g (192 mmol) 2-cyklopropyl-N-methoxy-N-methylacetamidu. Reakční směs se míchá a postupně se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Po 4 hodinovém míchání se ochladí na 0° C a pomalu se přidává 5 ml ethanolu. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, pak nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným, načež se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Získaný odparek se čistí chromatografii na koloně silikagelu (rozpouštědla cyklohexan a pak směs 20:1 (obj./obj.) cyklohexan/ethylacetát). Získá se 21.8 g ketonu, výtěžek 66%.

³H Nmr (CDCI3, δ ppm): 0,13-0,21 (m, 2H, cyklopropyl); 0,530,62 (m, 2H, cyklopropyl); 0,84-0,93 (m, 1H, cyklopropyl);

2,85 (d, J=6, 6 Hz, 2H, CH₂-cyklopropyl) ; 3,40 (s, 3H, OCH₃) ; 4,68 (s, 2H, OCH₃); 7,57 (d, J=7, 5 Hz, 2H, fenyl); 7,92 (d, J=7, 5 Hz, 2H, fenyl).

Následující keton se syntetizuje stejným způsobem:

* 2-Cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethan-l-on Sloučenina 1. 4b) * b)Syntéza substituovaných oximů Sloučeniny 2 * (E)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethan-l-on oxim Sloučenina 2. 1

Roztok 53 g (275 mmol) sloučeniny 1.1 v 200 ml pyridinu se míchá při 0° C a pomalu se přidává 28,5 g (410 mmol) hydroxylamine hydrochloridu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se třikrát promyje vodou a pak vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, načež se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluát: 20:1 (obj./obj) cyklohexan/ethylacetát) . Získá se 30 g oximu, výtěžek 52%.

³H NMR (DMSO-D₆, δ ppm): 0,10-0,20 (m, 2H, cyklopropyl); 0,280,40 (m, 2H, cyklopropyl); 0,78-0,95 (m, 1H, cyklopropyl); 2,21 (d, J=l, 7Hz, 3H, CH₃) ; 2,63 (d, J=6, 8Hz, 2H, CH₂cyklopropyl); 7,20-7 56 (m, 3H, fenyl); 11,16 (s, 1H, OH).

Stejným způsobem se syntetizují následující sloučeniny:

* 2-cyklopropyl-l-fenylethan-l-on (E)-oxim Sloučenina 2. 2 * 2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethan-l-on (E)-oxim) Sloučenina 2 3 • · ·» ·· ·· ·· ··« ··· ···· ··· · · · · · · ♦ · • ······ · * ··· · · • · · · · · ··· ··« · ·· · · * · ···· * 2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)éthan-l-on(E) -oxim Sloučenina

2. 4 * 2-cyklopropyl-l-(4-methoxymethylfenyl)ethan-l-on (E)oxim Sloučenina 2. 5 * 2-cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)éthan-l-on (E)-oxim Sloučenina 2. 6 * 1-fenylbutan-l-on (E)-oxim Sloučenina 2. 7 * 1-(4-methylfenyl)butan-l-on-(E)-oxim Sloučenina 2. 8

c) Syntéza substituovaných O-benzyloximů Sloučenina 3 * 2-Cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethan-l-on (E)-O-benzyloxim Sloučenina 3. 1

Roztok 30 g (144 mmol) sloučeniny 2. Iv 140 ml dimethylformamidu se míchá při 0° C a po částech se přidává 8,3 g (180 mmol) 55 % hydridu sodného v oleji. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0° C a pak se pomalu přidává 20,5 ml (172 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se ochladí na 0° C a přidá se 10 ml ethanolu a pak 500 ml vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vysuší se síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce: cyklohexan/dichlormethan 95/5 (obj./obj.). Získá se 30,2 g (E)-benzyloximu, výtěžek 70 %.

NMR (DMSO-Dg, δ ppm): 0,10-0,17 (m, 2H, cyklopropyl); 0,280,40 (m, 2H, cyklopropyl); 0,78-0,90 (m, 1H, cyklopropyl);

2,22 (d, J=l, 8Hz, 3H, CH₃) ; 2,67 (d, J=6, 8Hz, 2H, CH₂cyklopropyl) ; 5,16 (s, 2H, O-CH₂-fenyl) ; 7,20-7, 43 (m, 8H, fenyl).

Stejným způsobem se připraví následující benzyloximy * 2-Cyklopropyl-l-fenylethan-l-on (E)-O-benzyloxim Sloučenina 3. 2 • · • · • · *2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethan-l-on(E)-O-benzyloxim

Sloučenina 3. 3 * 2-Cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethan-l-on (E)-O-benzyloxim

Sloučenina3. 4 * 2-Cyklopropyl-l-(4-methoxymethylfenyl)ethan-l-on (E)-O-benzyloxim Sloučenina 3. 5 * 2-Cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethan-l-on (E)-0benzyloxim Sloučenina 3. 6 * 1-Fenylbutan-l-on (E)-O-benzyloxim (E) Sloučenina 3. 7 * 1-(4-Methylfenyl)butan-l-on (E)-O-benzyloxim Sloučenina 3. 8

d) Syntéza racemických primárních aminů vzorce XI

Cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethylamin Sloučenina XI.2

Suspenze 10,6 g (280 mmol) lithiumaluminiumhydridu v

500 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti a pomalu se přidává 40 g (140 mmol) 2-cyklopropyl-l-(4fluorfenyl)ethan-l-on O-benzyloximu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě varu, ochladí se na 0° C, přidá se 10,6 ml vody, 10,6 ml 15 % roztoku hydroxidu sodného a pak se přikape 32 ml vody. Získaná suspense se přefiltruje přes celit a promyje ethylacetátem. Spojené organické filtráty se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a surový odparek se chromatografuje na koloně silikagelu éluce: dichlormethan/methanol 95/5 (obj./obj.)). Získá se 14,2 g aminu ve formě oleje, výtěžek 57 %.

NMR (CDC1₃, δ ppm) :-0, 05-0,18 (m, 2H, cyklopropyl) ; 0,32-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,401,70 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 1,76 (s, 2H, NH₂) ; 3, 97-4, 05 (m, 1H, CH); 6,92-7,04 (m, 2H, fenyl); 7,24-7,34 (m, 2H, fenyl).

Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:

* 2-Cyklopropyl-l-fenylethylamin Sloučenina XI. 3 * 2-Cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethylamin Sloučenina ·«· ··· ···· • · · · ···· · · · • ······ · · ··· · · • · ···· ··· « · · · · · · · · · ····

XI .4

e) Syntéza chirálních primárních aminů vzorce XI * (1S)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethylamin Slou-

čenina XI.5-
Roztok 37,17	g (145	mmol) (S)-2-amino-	-3-methyl-l,1-
difenylbutan-l-olu	v 180 ml	tetrahydrofuranu	se míchá při
teplotě -40° C a	postupně	se přidává 285 ml	1 M roztoku

komplexu boran-tetrahydrofuran (285 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě -40° C až do teploty místnosti, načež se ochladí na -10° C a přidá se roztok 17 g (57 mmol) sloučeniny

3. 1. Reakční směs se pak míchá 20 hodin při teplotě místnosti ochladí se znovu na -10° C a přidá se 285 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 20 hodin, načež se tetrahydrofuran odpaří za sníženého tlaku. Vysrážený (S)—2— amino-3-methyl-l,1-difenylbutan-l-ol hydrochlorid se odfiltruje a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyselé filtráty se promyjí terc-butylmethyletherem, ochladí se na 0° C a pomalu se zalkalizují 35 % vodným roztokem hydroxidu sodného. Po trojnásobné extrakci dichlormethanem se organické fáze spojí, promyjí vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (éluce: dichlor-méthan/methanol 95/5 (obj./obj.)) . Získá se 7,2 g aminu ve formě oleje. Výtěžek 47 %. ee > 98% [a]_D ²² = + 5, 4 (c = 1,16, dichlormethan) ²H NMR (CDC1₃, δ ppm): -0,05-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,350,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,55-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1, 43-1,70 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl) ; 2,0 (s, 2H, NH₂) ; 2,25 (d, J=l, 7Hz, 3H, CH₃) ; 3, 99-4,04 (m, 1H, CH) ; 6,99-7,17 (m, 3H, fenyl).

Stejným postupem se připraví následující chirální aminy.

• · ·· * (1S)-2-cyklopropyl-l-fenylethylamin ee = 96% Sloučenina XI 6 * (1S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethylamin ee = 98 %

Sloučenina XI. 7 * (1S)-2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethylamin ee = 97,2 % Sloučenina XI. 8 * (1S)-2-cyklopropyl-l-(4-methoxymethylfenyl)ethylamin ee = 97,8 % Sloučenina XI. 9 * (1S)-2-cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamin ee = 96, 6 % Sloučenina XI. 10 * (1S)-1-fenylbutylamin ee > 99 % Sloučenina XI. 11 * (1S)-1-(4-methylfenyl)butylamin ee = 97,9 % Sloučenina XI.12

Enantiomerní přebytek (ee) těchto sloučenin byl stanoven chirální superkritickou kapalinovou chromatografií jejich derivátů s acetamidem nebo thiomočovinou. Pouze enantiomerní přebytek sloučeniny XL. 11 byl stanoven přímo HPLC na chirální fázi. Pro tuto sloučeninu příprava soli a pak rekrystalizace s N-acetyl-L- (Yamamoto Y et al, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49 (11), 3247-3249) umožnila zlepšení enantiomerního přebytku.

Příprava cestou A

1) Příprava kyanamidů vzorce IV * (1-Fenylbutyl)propylkyanamid Sloučenina IV. 1

Suspenze 1,4 g (16,4 mmol) uhličitanu hořečnatého v 20 ml směsi diethyletheru a vody 9/1 (obj./obj.) se míchá při 0° C a přidá se 5 g (47 mmol) bromkyánu. K této míchané směsi se při teplotě 0° C, pomalu přidává 9 g (47 mmol) (1-fenylbutyl) propylaminu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá 50 ml vody a pak 100 ml diethyletheru.

Etherická fáze se promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olejovitý • · odparek se destiluje při 150° C/0,3 Pa. Získá se 7,6 g bezbarvého oleje, výtěžek 74 %.

^ΤΗ NMR (CDC1₃, δ ppm): 0, 84-0, 95 (m, 6H, 2CH₃) ; 1,28-2,10 (m,

6H, 3CH₂) ; 2, 65-2, 90 (m, 2H, NCH₂) ; 3,77 (t, J=7, 5Hz, 1H, CH) ;

7,25-7,39 (m, 5H, fenyl).

Stejnou metodou se připraví následující sloučenina:

* [2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]propylkyanamid Sloučenina IV. 2 ^XH NMR (CDC1₃, δ ppm): 0-0,2 (m, 2H, cyklopropyl) ; 0,37-0,55 (m, 2H, cyklopropyl); 0,60-0,75 (m, 1H, cyklopropyl); 0,850,93 (m, 3H, CH₃) ; 1,55-1,75 (m, 3H, CH₂ a CH-cyklopropyl-Pr) ; 1,95-2,10 (m, 1H, CH-cyklopropyl) ; 2,72-2, 90 (m, 2H, NCH₂) ;

3,87 (t, J=7, 5Hz, 1H, CH) ; 6, 98-7,09 (m, 2H, fenyl); 7,257,35 (m, 2H, fenyl).

2) Příprava anilinoguanidinů vzorce II * N-(2,4-dichlorfenylamino)-Ν' -(1-fenylbutyl)-Ν'-propylguanidin Sloučenina II. 1

Směs sestávající z 5,13 g (24 mmol) 2,4dichlorfenylhydrazin hydrochloridu, 6,5 g (30 mmol) sloučeniny IV. 1 a 10 ml bezvodého n-propanolu se míchá 24 hodin při teplotě 130° C. Po ochlazení se reakční směs suspenduje v 50 ml diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a převrství 50 ml acetonu. Suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se sraženina odfiltruje a promyje acetonem. Ta se rozpustí za tepla v 10 ml methanolu a přidá se 50 ml diethyletheru. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 6 g (14 mmol) bílého prášku, výtěžek 58 %.

T.t = 225° C

Podle této metody se připraví následující sloučenina:

* N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-Ν' -(2,4-dichlorfenylamino)-N-propylguanidin Sloučenina II. 2 • · · · · 0 ·· * · • · · ··· · · · » «·· · · · · · · · · • ·····» · · ··· · · * · · · · · ··· • · · · ·· » · ·« · · · · ^ΧΗ NMR (DMSO-Dg, δ ppm): 0,1-0,7 (m, 5H, cyklopropyl); 0,78 (m,

3H, CH₃) ; 1,4-1,75 (m, 2H, CH₂) ; 1,85-2,15 (m, 2H, CH₂) ; 3,03,4 (m, 2H, NCH₂) ; 5,41 (t, 7,3Hz, 1H, CH) ; 7,73 (d, 1H, fenyl); 7,1-7,6 (m, 6H, fenyl); 8,1 (s, 2H, NH₂) ; 8,23 (s, 1H,

NH); 9,98 (s, 1H, NH)

3) Příprava aminotriazolů vzorce I cestou A

Příklad 1 [1-(2,4-Dichlorfenyl)-5-methyl-N-(1-fenylbutyl)-N-propyl-lH1,2,4-triazol-3-amin

Suspenze 1,29 g (3 mmol) sloučeniny II. 1 v 12 ml pyridinu se míchá při teplotě 0° C a pomalu se přidává 1,07 ml (15 mmol) acetylchloridu. Reakčni směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se naleje do 100 ml ledové vody. Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 se směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysuší se bezvodým síranem sodným a pak odpaří. Surový odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce: cyklohexan/ethylacetát 9/1 (obj./obj.). Získá se 645 mg (1,54 mmol) bezbarvého gumovitého produktu, výtěžek 52 %.

^XH NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,71 (m, 3H, CH₃) ; 0,94 (m, 3H, CH₃) ;

1,35-1,55 (m, 4H, 2CH₂) ; 1,96-2,02 (m, 2H, CH₂) ; 2,23 (s,3H,

CH₃); 2, 97-3, 07 (m, 2H, NCH₂) ; 5,41 (t, J=7, 6Hz, 1H, CH) ;

7,18-7,40 (m, 7H, fenyl); 7,53 (d, J=l, 9Hz, 1H, fenyl).

Tento produkt se převede na hydrochlorid; T.t. = 142° C (HCI)

Příklady 2 až 9

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví metodou podle příkladu 1

Tabulka 1: Sloučeniny vzorce I syntetizované cestou A »· • · toto toto • · · · · · · ··· to · to toto ♦ • to····· ·· ··· • · · · · · · ··· · to · ·· • to

Příklad č.	rSrSr3	R4	R5	R6	Sůl t.t. (°C)
2	2-Cl 4-C1 H		-(CH2)2CH3	X?	HCI;114
3	2-Cl 4-C1 H	-ch3	- (CH2)2CH3	e	HCI;142
4	2-Cl 4-C1 H	-ch2ch3	-(CH2)2CH3		HCI;153 i-
5	2-Cl 4-C1 H	-CH2CH2CH3	- (CH2)2CH3	e	HCI;141

* # •» · · ·« ««· · a · t · « · » s · *···« * » fc t ·»··»· · » · · · · a • · · · · · ··· • t« · ·· rt ·· ·<··

Příklad č.	rSrSr3	R4	R5	R6	Sůl t.t. (°C)
6	2-C1 4-C1 H	/CH, ^CH,	- (CH2)2CH3	e	HCl;153
7	2-C1 4-C1 H	-<3	- (CH2)2CH3		HCl;132
8	2-C1 4-C1 H	Ό	- (CH2)2CH3		HCl;144
9	2-C1 4-C1 H	-ch2och3	- (CH2)2CH3	e	HCl;130

Příprava cestou Β 1

1) Příprava N-acylthiomočovin vzorce VII * N-acetyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyll-N'-propylthiomočoviny Sloučeniny VII.I

Roztok 2 g (26,4 mmol) amonium thiokyanátu v 27 ml acetonu se míchá při teplotě místnosti a pomalu se přidává 1,82 ml (24,2 mmol) acetylchloridu. Po 10 minutovém míchání se pomalu přidává roztok 4,87 g (22 mmol) sloučeniny V.l v 44 ml dichlormethanu. Po 30 minutovém míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá 100 ml vody. Organická fáze se promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu • · ·♦ 08 ·· » « 4 ··· · · · · « « <··<« «· Λ > »*···* * 4 ·«· ♦

3£ «I ··*···· ^υ ·*· » 4· 4· ·· ·«·· sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čisti chromatografií na koloně silikagelu (eluant: cyklohexan/ethylacetát 4/1 (obj./obj.). Získá se 5,5 g (17 mmol) sloučeniny VII. 1, výtěžek 77 %.

¹H NMR (DMSO-D₆, δ ppm): 0,1-0,2 (m, 2H, cyklopropyl) ; 0,350,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0, 50-0, 70 (m, 3H, CH₃) ; 0,75-0,95 (m, 1H, cyklopropyl); 1,25-1,75 (m, 2H, CH₂) ; 1,80-2,10 (m, 5H, CH-cyklopropyl a COCH₃) ; 3,10-3,60 (m, 2H, NCH₂) ; 5,32 (m, 1H,

CH); 7,15-7,24 (m, 2H, fenyl); 7,55-7,62 (m, 2H, fenyl); 10,33 (s, 1H, NH).

2) Příprava N-acyl-S-methylisothiomočovin vzorce VI * N-acétyl-N’-[2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-S-methylN’-propyl-isothiomočovina Sloučenina VI. 1

Roztok 5,5 g (17 mmol) sloučeniny VII. 1 v 170 ml dichlormethanu se míchá při 0^c C a přidá se 740 mg (18,5 mmol) % hydridu sodného v oleji. Po 10 minutovém míchání při 0° C, se k reakční směsi přidá 2,1 ml (34 mmol) methyljodidu. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se ochladí na 0° C a přidá se 10 ml ethanolu a pak 10 ml vody. Organická fáze se promyje vodou, vodou nasycenou chloridem sodným, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získá se bezbarvý olej, který se jako takový použije v následujícím stupni (kvantitativní výtěžek).

¹H NMR (CDC1₃, δ ppm : 0,1-0,16 (m, 2H, cyklopropyl); 0,45-0,52 (m, 2H, cyklopropyl); 0, 62-0, 70 (m, 3H, CH₃) ; 0, 80-0, 95 (m, 1H,

CH, cyklopropyl); 1,0-1,2 a 1,45-1, 65 (2m, 2H, CH₂) ; 1,8-2,05

(m,	2H,	CH2-cyklopropyl	); 2,18 (s,	3H,	CH3CO) ;	2,41 (s, 3H,
SCH3)	; 3,	04-3,20 (m, 2H,	NCH2) ; 5,80	(t,	7, 6Hz, 1	H, CH) ; 6,96-
7,08	(m,	2H, fenyl); 7,	30-7,38 (m,	2H,	fenyl).

3) Příprava aminotriazolů vzorce I cestou Bl « · ·► fe* 88 ·» «·« · · · · « * · • » é ··«·· « · · » ···»·· · · » « · • · · » · · »··

8 9 “ ·* ·* 89» ·

Příklad 10 * N-[2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-[2, 6-dichlor-4(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4triazol-3-amin

Směs sestávající z 1 g (3 mmol) sloučeniny VI. 1, g (4 mmol) 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylhydrazinu a 8 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se míchá a postupně se během 30 hodin zahřívá na 100 až 200° C až výchozí isothiomočovina vymizí. Reakční směs se ochladí, naleje do ledové vody a okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Surový odparek se čistí na koloně silikagelu (elucí směsí cyklohexan/ethylacetát 9/1 (obj./obj.)). Získá se 690 mg gumovitého produktu, výtěžek 44 %.

^XH NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,08-0,18 (m, 2H, cyklopropyl) ; 0,370,41 (m, 2H, cyklopropyl); 0,67-0,75 (m, 3H, CH₃ a IH, cyklopropyl); 1,30-1,45 a 1, 50-1, 65 (2m, 2H, CH₂) ; 1,84-2,03 (m, 2H, CH2-cyklopropyl); 2,21 (s, 3H, CH₃) ; 2,94-3, 02 a 3,103,18 (2m, 2H, NCH₂) ; 5,43 (t, 7, 5Hz, IH, CH) ; 6,93-7,0 (m, 2H, fenyl); 7,36-7,41 (m, 2H, fenyl); 7,71 (s, 2H, fenyl).

Okyselením se připraví odpovídající hydrochlorid; t.t. =

135 C (HCI) .

Příprava postupem B 2

1)Příprava N-acylthiomočovin vzorce X

N-acetyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]thiomočovina Sloučenina X. 1

Roztok 3,38 g (44,4 mmol) thiokyanátu amonného v 44 acetonu se míchá při teplotě místnosti a přidá se 3,07 ml

V» »Λ 44 49 • · * 4 9 » 4 • 9 · · 4 4 9 4

444 4 9 « 9 9 9 9 9 *

44 94 9V49 (40,7 mmol) acetylchloridu. Po pětiminutovém míchání se přidá 88 ml benzenu a reakční směs se zahřeje na 60° C. Pak se přidá roztok 6,62 g (37 mmol) sloučeniny XI 2 v 27 ml benzenu. Teplota se udržuje na 60° C po dobu 5 minut, načež se směs ochladí na teplotu místnosti a zředí 100 ml ethylacetátu. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Surový odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 4/1 (obj./obj.)). Získá se 5,6 g sloučeniny X. 1, výtěžek 54 %.

^:H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,10-0,25 (m, 2H, cyklopropyl); 0,450,60 (m, 2H, cyklopropyl); 0, 60-0, 75 (m, 1 H, cyklopropyl);

1,75-1,85 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 2,11 (s, 3H, CH₃CO) ; 5,385.49 (m, 1H, CH) ; 6, 95-7, 06 (m, 2H, fenyl); 7,22-7,32 (m, 2H, fenyl); 8,73 (s, 1H, NH); 11,0 (d, 1H, NH).

Stejným způsobem se připraví * N-cyklopropylkarbonyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]thiomočovina Sloučenina X. 2 ¹H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,05-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,41-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,0-1,1 (m, 2H, cyklopropyl); 1,1-1,2 (m, 2H, cyklopropyl); 1,4-1,65 (m, 1H, cyklopropyl); 1,75-1,85 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 5,405.50 (m, 1H, CH) ; 6, 95-7, 07 (m, 2H, fenyl); 7,23-7,31 (m, 2H, fenyl); 8,89 (s, 1H, NH) ; 11,05 (d, 1H, NH) .

* N-acetyl-N’-(2-methoxy-5-methylfenyl)thiomočovina Sloučenina . 3

T.t. = 152° C

Výše popsanou metodou se také připraví sloučeniny uvedené v tabulce 2, přičemž se použitý benzen může nahradit za chloroform.

ff « ·

Tabulka 2

N-acylthiomočoviny vzorce X

Slouče nina	R4	R6	3Η NMR (CDCls, δ ppm)
X.4		€	0,04-0,14(m,2H,cyklopropyl);0, 39-0, 45 (m,2H, cyklopropyl) ;0, 48-0, 68 (m, 1H, cyklopropyl) ;0, 90- 1, 08(m, 2H,cyklopropyl);1,08-1,15(m,2H,cyklopropyl) ;1,40-1,55(m,1H,cyklopropyl);1,75-1,85 (m, 2H, CH2-cyklopropyl);5,41-5,52(m, 1H,CH);7,15 7, 40 (m, 5H, fenyl) ;8,98 (s, ΙΗ,ΝΗ) ,-11,08 (d, ΙΗ,ΝΗ) .
X. 5			0,04-0,15(m,2H, cyklopropyl);0,39-0,50(m, 2H, cyklopropyl) ;0,50-0, 68 (m, 1H, cyklopropyl) ;0, 90- 1,02(m,2H,cyklopropyl);1,03-1,18(m,2H,cyklopropyl) ;1,40-1,52(m,1H,cyklopropyl);1,71-1,81 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) , 2,22 (d, J=l, 8Hz, 3H, CH3) ; 5,34-5,49 (m, 1H,CH) ; 6, 90-7, 00 (m, 2H, fenyl) ;7, 08- 7,20 (m, 1H, fenyl) ;9, 00 (s, ΙΗ,ΝΗ) ,-11,03 (d, ΙΗ,ΝΗ) .
X. 6	o		0, 04-0,15(m,2H, cyklopropyl);0,39-0,50(m,2H, cyklopropyl) ; 0, 50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl);0,90- 1,03 (m, 2H, cyklopropyl);1,03-1,18(m,2H,cyklopropyl) ;1,40-1,52(m,1H,cyklopropyl);1,70- 1,81 (m, 2H, CH2-cyklopropyl);2,22(d,J=l,8Hz,3H, CH3) ,-5,35-5,47 (m, 1H,CH) ;6, 90-7, 00 (ra, 2H, fenyl) ; 7, 087,20 (m, 1H, fenyl) , 8,97 (s, ΙΗ,ΝΗ) , 11, 03 (d, ΙΗ,ΝΗ).

• t • · · ·

Slouče nina	R4	R6	3Η NMR (CDCI3, δ ppm)
X.7		Yh°	0, 88-1,02(m,2H,cyklopropyl);1,08-1,18(m,2H, cyklopropyl);1,40-1,52(m,ÍH,cyklopropyl),· 3,35(s,3H,OCH3) ;3, 62-3,75(m,2H,CHZO) ;5,5 0-5, 60 (m, ÍH, CH);6,94-7,06(m,2H,fenyl);7,26-7,35(m, 2H,fenyl);8,99(s,ΙΗ,ΝΗ);11,16(d,ÍH,NH).
X. 8	-CH2CH3		0, 88-0, 95, (m,3H,CH3) ; 1,11-1,20(m, 3H,CH3);l,20 1,41 (m, 2H,CH2) ,-1,72-2,00 (m, 2H,CH2) ;2,30-2,38 (m,2H,CH2) ,-5,345,4 6 (m, 1H,CH) ;7, 19-7,37 (m, 5H, fenyl);8,73(s,ΙΗ,ΝΗ);10,95(d,ΙΗ,ΝΗ).
X. 9	-ch3		0, 88-0, 95 (m,3H,CH3); 1,22-1,40(m,2H,CH2) ;1,71 -2,02 (m, 2H,CH2) ;2,10(s, 3H,CH3);5,33-5,4 5 (m, 1H,CH) ;7,19-7,37 (m, 5H, fenyl) ;8,89 (s, ΙΗ,ΝΗ) ; 10, 92(d,ΙΗ,ΝΗ).
X. 10	-ch3		0, 07-0,15 (m, 2H, cyklopropyl) ; 0, 39-0, 49 (m, 2H, cyklopropyl ) ,-0,50-0, 68 (m, ÍH, cyklopropyl) 2H, ; 1,74-1,85 (m, CH2-cyklopropyl);2,10(s,3H,CH3) ; 2,22 (d, J=l,8Hz,3H,CH3) ;5,36-5,46 (iti, ÍH, CH) ; 6,90-7,00(m,2H, fenyl);7,08-7,16(m,ÍH,fenyl); 8,69(3,ΙΗ,ΝΗ);10,96(d,ΙΗ,ΝΗ).
X. 11	-ch3	F	0,02-0,17(m,2H,cyklopropyl);0,40-0, 47(m, 2H, c-Pr);0,48-0, 65(m, ÍH, c-Pr);1,74-1, 82 (m, 2H, CH2-c-Pr);2,10(s,3H,CH3);5,38-5,49(m,ÍH,CH); 6, 94-7, 06 (m, 2H, fenyl) ,-7,21-7,31 (m, 2H, fenyl) ; 8,72(s,ÍH,NH);10,98 (d,ΙΗ,ΝΗ).
X. 12	-CH2CH3	Yhv φ.	0, 07-0, 17 (m, 2H, cyklopropyl) ,-0,39-0, 49 (m, 2H, cyklopropyl) ,-0,50-0, 68 (m, ÍH, cyklopropyl) ; 1,12 1,23 (m, 3H, CH3) ,-1,74-1, 82 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) 2,22(d,J=l,8Hz,3H,CH3) ;2,27-2,39(m,2H,CH2) ; 5,36-5,46 (m, ÍH, CH) ; 6, 91-7, 00 (m, 2H, fenyl) ;7,08- 7, 17 (m, ÍH, fenyl) ,-8,52 (s, ΙΗ,ΝΗ) ;10, 97 (d, ΙΗ,ΝΗ) .

• · ··* · <* · ···· ··· ····· ·· « • ····«· ·· · · · · · • · ···· · · · • ·· · ·· ·· · · ····

Slouč.	R4	R6	ΤΗ NMR (CDCI3, 5 ppm)
X. 13	-CH2CH3 4	F	0,03-0,17(m,2H,cyklopropyl)/0,41-0,49(m,2H, cyklopropyl)/0,50-0,68(m,1H,cyklopropyl);1,12 -1,22 (m, 3H,CH3) ,-1,74-1,82 (m, 2H,CH2-cyklopro- pyl) ,-2,27-2,39 (m, 2H,CH2) ,-5,39-5,4 9 (m, 1H,CH) / 6, 95-7, 06 (m, 2H, fenyl) ,-7,22-7,32 (m, 2H, fenyl) ; 8,77 (s, 1H, NH) ; 10,98 (d, 1H, NH) .
X.14	O		0,87-1, 02(m,2H,cyklopropyl a 3H,CH3) /1,02- 1,15(m,2H,cyklopropyl);1,18-1,52(m,1H,cyklopropyl a 2H,CH2)/1,71-2,02(m,2H,CH2)/5,33 5,4 4(m, 1H,CH)/7,19-7,37(m, 5H,fenyl);9,05 (s, ΙΗ,ΝΗ) ,-10,97 (d, ΙΗ,ΝΗ)
X. 15	-ch3		0,04-0,17(m,2H,cyklopropyl)/0,35-0,47(m,2H, cyklopropyl) ,-0, 48-0, 65 (m, 1H, cyklopropyl)/1,75- 1,82 (m, 2H,CH2) ;2,09(s, 3H, CH3);2,31(s,3H,CH3) ; 5,38-5,49(m,1H,CH);7,10-7,23(m,4H,fenyl); 8, 69(s, ΙΗ,ΝΗ)/10,95(d,ΙΗ,ΝΗ).
X. 16	-CH3	i	0,06-0,17(m,2H,cyklopropyl);0,40-0,50(m,2H, cyklopropyl) /0,52-0, 64 (m, 1H, cyklopropyl) /1,75- 1, 82 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) ; 2,14 (s, 3H, CH3) /5,38 -5.45(m,1H,CH)/5,97(s,2H,OCH20) /6,77-6, 83 (m,3H,fenyl)/8,61(s,ΙΗ,ΝΗ)/10,93(d,ΙΗ,ΝΗ).
X. 17	-ch3	r	0,07-0,20(m,2H,cyklopropyl)/0,43-0,50(m,2H, cyklopropyl) / 0,58-0, 68 (m, 1H, cyklopropyl) /1, 80- 1,90 (m, 2H, CH2-cyklopropyl)/2,14 (s,3H,CH3)/3, 40 (s,3H,OCH3) /4,45(s, 2H,CH2O) /5, 475,55(m,1H,CH)/ 7, 28-7,35(m,4H, fenyl)/8,71(s,ΙΗ,ΝΗ)/11,03 (d,ΙΗ,ΝΗ).
X.18	-ch3		0,07-0,20(m,2H,cyklopropyl)/0,43-0,50(m,2H, cyklopropyl) ; 0,58-0,70 (m, 1H, cyklopropyl) /1,80- 1, 90 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) /2,14 (s, 3H, CH3) / 5,48-5,56(m,1H, CH)/7,26-7,40(m,5H,fenyl)/ 8,67(s,ΙΗ,ΝΗ)/11,04(d,ΙΗ,ΝΗ).

• · · ·

Slouč.	R4	R6	XH NMR (CDCI3, δ ppm)
X. 19			0,90-1,03(m,2H,cyklopropyl a 3H, CH3);l,03 1,18(m,2H,cyklopropyl);1,25-1,50(m,1H,cyklo-
		9	propyl a 2H,CH2); 1,75-2,0(m,2H,CH2) ;2,34(s, 3H, CH3)/5,34-5,43 (m, 1H,CH);7,14-7,22(m,4H,Ph); 8,79 (s,ΙΗ,ΝΗ);10,92(d,ΙΗ,ΝΗ).

2) Příprava N-acyl-S-metylisothiomočovin vzorce IX Prvá metoda * N-acetyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(4-florfenyl)ethyl]-S-methylisothiomočovina Sloučenina IX. 1 Roztok 2,8 g (10 mmol) sloučeniny X. 1 v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 0° C a po částech se přidává 440 mg (11 mmol) hydridu sodného ve 60 % formě v oleji. Po 20 minutovém míchání při 0° C, se přidá 0,75 ml (12 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se ochladí na teplotu 0° C a pomalu se přidá 5 ml ethanolu a pak 5 ml vody. Reakční směs se extrahuje 150 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku ma získaný odparek (3,5 g) se použije jako takový v následujícím stupni (kvantitativní výtěžek).

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,05-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,430,55 (m, 2H, cyklopropyl); 0,55-0,75 (m, 1H, cyklopropyl);

1,70-1, 85 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl) ; 2,15 (s, 3H, CH₃CO) ; 2,42 (s, 3H, SCH₃) ; 4,62-4,71 (m, 1H, CH) ; 6, 92-7, 06 (m, 2H, fenyl); 7,19-7,33 (m, 2H, fenyl); 11,57 (s, 1H, NH).

Stejným způsobem se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 3 • · · · · · «* · · ·

Tabulka 3

N-acyl-S-methyl-isothiomočoviny vzorce IX

Slouč.	R4	R6	ΧΗ NMR (CDC13) , δ ppm
IX. 2	<3	€	0,05-0,11(m,2H,cyklopropyl),-0,43-0,55(m,2H, cyklopropyl) ,-055-0,55, (ra, 1H, cyklopropyl) ,-0,78- 0,92 (m, 2H, cyklopropyl) ,-1,051,10 (m, 2H, cykloprop yl); 1,551, 65(m,1H,cyklopropyl);1,70-1,8 0(m, 2H, CH2-cyklopropyl);2,42(s,3H,SCH3) ;4,63-4,73(m,1 H,CH);6,95-7,05(m,2H,fenyl);7,18-7,31(m,2H, fenyl);11,49(ΙΗ,ΝΗ)
IX. 3	-ch3		2,24 a 2,27 (2s, 6H, CH3 a CH3CO); 2,40 (s, 3H,SCH3) ; 3, 79(s , 3H,OCH3) ; 6, 80(d,J=8,3Hz,fenyl) ; 7, 02 (d, J=8,3Hz, 1H, 3Hz,fenyl) ;7,18 (s, 1H, Ph) ; 12,1(s,ΙΗ,ΝΗ)
IX. 4	<3	1?	0, 02-0,18(m,2H, cyklopropyl);0, 38-0,50 (m, 2H, cyklopropyl) ,-0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl) ;0,75- 0, 95(m,2H,cyklopropyl);1,001,13(m,2H,cykloprop yl) ,-1,501, 65 (m, 1H, cyklopropyl) ; 1,70-1, 82 (m, 2H, CH2-cyklopropyl);2,38(s,3H,SCH3) ; 4,62-4,75 (m, 1H,CH);7,15-7,40(m,5H,fenyl);11,53(s,1H,NH).
IX. 5	<]	Φ·,	0,04-0,12(m,2H,cyklopropyl);0,40-0,50(m,2H, cyklopropyl);0,50-0,70(m,1H,cyklopropyl);0, 78- 0, 90(m,2H,cyklopropyl);1,02-1,10(m,2H,cyklopropyl); 1, 52-1, 82 (m, 1H, cyklopropyl a 2H,CH2- cyklopropyl);2,23(d,J=l,8Hz,3H,CH3);2,38(s,3H, SCH3) 4,604,70 (m, 1H,CH) ,-6, 8 66, 97 (m, 2H, fenyl) ; 7, 08-7,20(m, 1H, fenyl),-11,46 (s,ΙΗ,ΝΗ) .

• · · · · · • · • · ·

IX. 6	<]		0, 04-0,12(m,2H,cyklopropyl);0,40-0,5 0 (m, 2H, cyklopropyl);050-0,70(m,1H,cyklopropyl)/0,78- 0,90(m,2H,cyklopropyl);1,00-1,09(m,2H,cyklopropyl) ; 1, 521, 82 (m, 1H, cyklopropyl a 2H,CH2- cyklopropyl);2,23(d,J=l,8Hz,3H,CH3) /2,38(s, 3H, CH3) ,-4,604,70 (m, 1H,CH) /6,86-6,97 (m, 2H, fenyl) ; 7, 08-7,20(m,1H,fenyl)/11,47 (s, 1H, NH) .
IX. 7			0,78-0,90(m,2H,cyklopropyl);1,03-1,11(m,2H, cyklopropyl) ,-1,581,72 (m, 1H, cyklopropyl) ; 2,37 (s 3H,SCH3) ,-3,35 (s,3H,OCH3) /3,52-3, 65 (m, 2H,CH20) ;
		F	4,74-4,85(m,1H,CH)/6,95-7,10(m,2H,fenyl)/7,15-
			7, 30 (m,2H, fenyl) ; 11,50(s,1H,NH).

Druhá metoda

*.S-methyl-N-[(1S)-1-fenylbutyl]-Ν'-propionylisothiomočovina Sloučenina IX.8

Roztok 6,4 g (24,2 mmol) sloučeniny X. 8 v 120 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti a přidá se 7,9 g (24,2 mmol) uhličitanu česného. Pak se pomalu přidávají 3 ml (24 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se přidá led a provede se extrakce ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Surový odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 9/1 (obj./obj.)). Získá se 5,15 g sloučeniny IX. 8, výtěžek 72 %.

^:H NMR (CDC1₃, δ ppm): 0, 86-0, 94 (m, 3H, CH₃) ; 1,09-1,17 (m,

3H, CH₃) ; 1,22-1,45 (m, 2H, CH₂) ; 1,72-1, 86 (m, 2H, CH₂) ; 2,38 (s, 3H, SCH₃) ; 2,35-2,50 (m, 2H, CH₂) ; 4,57-4, 63 (m, 1H, CH) ;

7,19-7,37 (m, 5H, fenyl); 11,52 (s, 1H, NH).

• · · · · · • · · ·

Touto popsanou metodou se připraví tabulce 4

Tabulka 4

N-acyl-S-methylisothiomočoviny vzorce IX sloučeniny uvedené v

(IX)

Slouč.	r4	Re	3H NMR (CDCIs ppm)
IX. 9	-CH3		0, 85-0,95 (m,3H,CH3) ; 1,20-1,48(m,2H,CH2) ;1, 65- I, 88; (m, 2H,CH2) ;2,15(s,3H,CH3);2,38(s,3H,SCH3; 4,55-4,65(m,1H,CH);7,18-7,37(m,5H,fenyl); II, 53 (s,ΙΗ,ΝΗ).
IX. 10	-ch3		0,07-0,15(m,2H, cyklopropyl);0,42-0,51(m, 2H, cyklopropyl);0, 52-0,6(m,1H,cyklopropyl) ; 1, 70- 1, 90 (m, 2H,CH2;cyklopropyl) ;2,16 (s, 3H, CH3) ;2,23 (d, J=l,8Hz,3H,CH3) ;2,39(s,3H,SCH3) ;4,62- 4,70(m,1H,CH); 6, 8 6-6, 95 (m,H,fenyl);7,08- 7,16(m,1H,fenyl);11,56(s,ΙΗ,ΝΗ).
IX. 11	-CH3	F	0,08-0,20(m,2H,cyklopropyl);0,42-0,55(m,2H, cyklopropyl) ,-0,56-0,72 (m, 1H, cyklopropyl) ; I, 68-1, 88 (m,2H,CH2-cyklopropyl);2,20 (s,3H,CH3) ;2,48 (s,3H,SCH3) ;4,74-4,80 (m, 1H,CH) ; 7,03-7,12 (m, 2H, fenyl) ,-7,25-7,31 (m, 2H, fenyl) ; II, 67(s,ΙΗ,ΝΗ).
IX. 12	-CH2CH3	X	0,05-0,15(m,2H,cyklopropyl);0,40-0,50(m,2H, cyklopropyl);0,52-0,70(m,1H,cyklopropyl); I, 10-1,20(m,3H,CH3) ; 1,60-1,80(m,2H,CH2-cyklo- propyl):2,22(d,J=l,8Hz,3H,CH3) ;2,38<s, 3H, SCH3 ,-2,35-2,50 (m, 2H,CH2) ; 4,60-4,70 (m, 1H,CH) ; 6,87- 6, 95 (m, 2H, fenyl) ;7, 08-7,17 (m, 1H, fenyl) ; II, 52(s,ΙΗ,ΝΗ).

• ·

IX. 13	-ch2ch3	r F	0,05-0,15(m,2H,cyklopropyl)/0,40-0,50(m,2H, cyklopropyl);0,50-0,70(m,1H,cyklopropyl); 1,10 1,20(m,3H,CHJ ; 1, 60-1,82(m,2H,CH2-cyklopropyl );2,38(s,3H,SCH3) /2,35-2,53(m,2H,CH2) /4,65- 4,72(m, 1H,CH)/6,94-7,06(m,2H,fenyl)/7,17- 7,27(m,2H,fenyl)/11,50(s,ΙΗ,ΝΗ).
IX. 14			0,78-0, 98(m,2H,cyklopropyl a 3H,CH3) /1, 00 -1,08(m,2H,cyklopropyl)/1,25-1, 45(m,2H,CHJ / 1, 65-1,88(m,1H,cyklopropyl a 2H,CH2)/2,37(s, 3H,SCHJ /4,55-4, 65 (m,1H,CH)/7,18-7,36 (m,5H, fenyl) /11, 45 (s, 1H,NH) .
IX. 15	-ch3		0,05-0,15(m,2H,cyklopropyl)/0, 4 0-0, 52 (m, 2H, cyklopropyl)/0,530,70(m,1H,cyklopropyl)/1, 60- 1,82 (m,2H,CH2-cyklopropyl)/2,15(s,3H,CH3) / 2,31 (s, 3H,CH3) /2,37 (s, 3H,SCH3) / 4,60-4,70 (m, 1H, CH) /7, 08-7,23 (m,4H, fenyl)/11,59(s,ΙΗ,ΝΗ).
IX. 16	-ch3	O-J	0,06-0,17(m,2H,cylopropyl)/0,42-0,55(m,2H, cyklopropyl)/0,560,70(m,1H,cyklopropyl) /1, 65- 1,80 (m, 2H, CH2-cyklopropyl-Pr)/2,19(s,3H,CH3) / 2,43(s,3H,SCHJ /4,60-4,70 (m,1H,CH)/5,97(s,2H, OCH2O)/6,73-6, 81(m,3H,fenyl)/11,58(s,ΙΗ,ΝΗ) .
IX. 17	-ch3	r	0,10-0,18(m,2H,cyklopropyl)/0,45-0,52 (m, 2H, cyklopropyl)/0,60-0,70(m,1H,cyklopropyl)/ 1,70-1, 85 (m, 2H, CH2cyklopropyl) /2,20(s,3H,CHJ z 2,42(s,3H,SCHJ /3,40(s,3H,OCH3)/4,45(s,2H, CH2-O)/4,70-4,80(m,1H,CH)/7,25-7,35 (m, 4H,fenyl)/11,65(s,ΙΗ,ΝΗ).
IX. 18	-ch3		0,08-0,20(m,2H,cyklopropyl)/0,43-0,55(m,2H, cyklopropyl)/0, 600,72(m,1H,cyklopropyl) /1, 63- 1,88 (m,2H,CH2-cyklopropyl)/2,20(s,3H,CH3) / 2,43(s,3H,SCH3) /4,66-4,77 (m, 1H,CH)/7,28- 7,40(m,5H,Ph)/11,66(s,ΙΗ,ΝΗ).

IX. 19	0,80-0, 87(m,2H, cyklopropyl);0,87-0,97
			(m, 3H,CH3)/1,02-1,10 (m,2H,cyklopropyl)/ 1,25-
		Φ	1, 48 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) ,-1,70-1,85 (m, 2H,CH2 )/2,33(s,3H,CH3) /2, 40 (s, 3H, SCH3) /4,52-4,62 (m,lH,CH)/7,107,20(m,4H,fenyl)/11,45(s,1H,NH)

3) Příprava NH aminotriazolů vzorce VIII * 1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[2-cyklopropyl-l-(4fluorfenyl)ethyl]-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-aminu Sloučenina VIII. 1

K roztoku 3,2 g (10 mmol) sloučeniny IX v 25 ml toluenu se přidají 3 g (ll_z5 mmol) 2-chlor-4-methoxy-5methylfenylhydrazin hydrochloridu (sloučenina III. 1), a pak 3,5 ml (25 mmol) triethylaminu a molekulární síta 4A. Reakční směs se za mírného varu míchá přes noc, načež se ochladí. Molekulární síta se odfiltrují a filtrát se zředí 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (elucí směsí 3/1 pak 2/1 a pak 1/1 (obj./obj.) cyklohexanu a ethylacetátu.Získá se 1,35 g sloučeniny VIII. 1, výtěžek 32%.

¹H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,02-0,12 (m, 2H, cyklopropyl); 0,35-0,45 (m, 2H, cyklopropyl); 0,55-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,601,82 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl) ; 2,17 (s, 6H, 2CH₃) ; 3,83 (s, 3H, OCH₃) ; 4,60 (d, J=8, 2Hz, 1H, NH) ; 4,73-4,84 (m, 1 H, CH) ; 6,85 (s, 1 H, fenyl); 6,90-7,00 (m, 2H, fenyl); 7,05 (s, 1H, fenyl); 7,25-7,37 (m, 2H, fenyl).

Sloučeniny VIII uvedené v tabulce 5 se připraví stejným způsobem jako byl popsán výše. Toluen se přitom může nahradit za xylen, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Jestliže je * · ·· ·· ·· • · · · · · · • ····· ·· · ···· ·· ··· · · zapotřebí použít bázi, pak se triethylamin může nahradit za

N,N-diethylanilin nebo uhličitan česný.

I • ·

12'

ΙΟ

C£

>

ω υ

Μ

Ο

Ν >

5*ι ι—1

Ο

Ν (ΐ

Ή

Μ β

&

α (Ο ο

r*~ ο .

ι X

ΟΙ ο S m * ο >,’

Λ ο' , 8« ο ·* '

Γ-1 ·· r-t < >1 >1< υ 0 χ Ο τ X 0 CH Q,.

- ο 6 Ή — 44 u-> >ι ’Ό’ Ο ο χ

I CH

LO χ η β

Ο Γ •χ ·

Ζη ο >1 I 0<*> ' Ο co < Μ χ t ο ·χ τ ι-( —. 44 γη < >ι >,’ υ 0

- ο τ χ 0 ch Λχ Ο r fí rH — X Ο >1 μ υ ο χ ί rH Ο χ

- S ο — >»

Οι ο

ο γΗ >ι υ

ch

I

L0

Ν

X

CH

II ^0 τί σ» ο

CH ω

r* >1 >1 >1

0 0«

O O O re Μ Μ M 0 0 0 Mí o o o g m o a>

.--X

Η Η U >. > 0 0Χ Ο 0 ω Ο ú „

0 ιη 0 0 — j—I γ-4 U) .* λ: η > > χ ο υ (Ν

I <~i

Ο >1 σ> c χ φ νχ> μη ~ χ «Η Ή >Ί X

G η φ —

ΜΗ rH χ r^-I

X rH Γ*

W —* —’ rH ι—I Γ* >1 > οο G C Φ φ to Μ Μ-1 ~ X χ

Ε ΟΙ ΟΙ °* Β Β X — — rH <?ι χ cn rn ε - χ-* k0 γ*~ •v I _n >r-*' .. G ·* _ Φ o *>Ή £ χ _ Z u a * o M x

X N * Γ9 X ΐ χ m

W χ ® rH

CO II * ® A CO * ^Λ . Ν H _ X >1 <·> «-i G

X X Φ

O oo mh CH II X X X

X rH

LO X X X TJ N x

CM X CH LO 00 χ χ ll N <o b

II X •“0 Λ χ rH Ό > — c

Γ* 0) U0 MH r- x >1 N G X φ σ μη χ χ rH

X II oi £ 3 rH O) 00

'°-Q-

f) a

o

I

I

CN /r LO

LO +J
O
rO β	•	CN
AC	>u	•
É	β	M
β ců	o	M
X!	rH	M
rc a	ω	>
η a

cn

M

44 >ι >, u u χ χ

CH CH áá

LQ *3* 'T O

O rH I I lo m m 00

04

O o 0 0

04 O O rH rH 44 44 >1 >1 □ υ

OH □ ™ -χ χ^Ζί

CH

2· CO 0 ε o — ^4 mh CH , χ rH

I β .x ~ ch m χ^ -r ^M > * ·' 04 7 ^x o I 1—I l_j LO o 3 c*'

M 3 ..

& ~ O U rH rH rH 1

X L, G C >1 X Φ Φ υ υ μ μ ·* ·* I g ^ — OO r-l r-t C0 ,_, C*¹ C*I ~ Q3

Q. ar-ι ~ O O -v Μ Μ — T CU Cá Ή 01 o o SS

I—1 rH D.

Jí Jí O >1 >1 1-1 Τ’ U U ft_.

* * O ÍC χ x g fsj 04 Jí * * >1 *r· ε ε u 3

>	00	X	N
	σι	rH	£ >1
O	o	3	b. ®
1	1		00
LO	0	0	11 **
co	00	m	£ X
X	X	X	rH
0	0	rH
•x	•χ	1	•X in

—X *-x 00 c-Η rH Cl >1 >t χ Qi 04 rH O 0 ·χ M 0 —* 04 04 rH 0 O >» rH rH 44 44 >1 >1 υ υ

SM PM M-l PM M*

PP PM pm PH PP

CH rH CH CH CH CH

Μ Μ é 3 3

O O O U0 rH O rH Γ CH OO O >

O O rH rH >

I I I I I I ch ch ď> o o n o m o <0 σι lo

O O rH rH <0 Γ o 0 &.

x x 0 X X rH CH rH 44 x X >1 ^υ

CH O E H r N o“ o β I I — CH CH O O Lrt H

O O rH

P.

X >1 tL ij ® ⁰ x' Ή E

Jí Γ* >> P u £ k, o X ·=τ U ' Γ* X 1 01 o χ rH ε χ — >

u.

u

I

CN

CO tu

U

I

U

I

CD cu

v	LQ
•	*
M	M
M	M
M	M
>	>

o υ a

I I

CN • · • · · « · · ·

Ε ³⁵ •Ε η ο

U|

0« ο

ι—ι 44 >ι υ - X

X <Ν ΓΝ *.

εΜ r<ν σ 'Τ' ·<

- ο

Ο I

I ΡΟ

ΓΝ 00 01 - Ο

Ο ·γ4

Γ*· σι ο ο

I Ν’ 40 χ

I σο σο • · • · t · • · · · · · ρ—I >ι > α

CU ο

Μ Μ &. α ο γ—i 44 >ι >ι 0 U ν κ X X Μ CN ε'~ ο ο Γ~ ρ4 χ χ Ο

Ο I

I ΓΝ

Ο 40

Ο ο _

° γ4 >1 ο

·* Μ

S λ

Ί° g< .54 &

§· u

Μ X λ: υ > υ X χ ΓΝ

X ΓΝ 3 £ Γ —' οο ο r4 ι—I * I ι-4 Ο ί

Ο κ ι-4 >Ί > Λ Q. 0 0 J4 Μ (X 5Χ 0 0 Ή Ή 44 >ι >, υ υ ►T? Η”*

X >1

ΓΗ £ * φ Í2

X χ tn _κ ** γ4 00

II to ο — ®

Φ uo

X ·' U Γ ''D *“ χ X C □ rH <U ° 8Ú

Κ — X η 5· αο * η ' ε — Ν’ — (η ι <» ®Ρ Ρ Α-->

,_κ Ν’ · _ ΡΟ

XXU X ΓX

CN á

σο >1 .κ C _ ·* φ

ÍX χ * Ου® U| Ο CX *

Ο X ·—I Ρ0 44 >ι (0 U ι ρο χ ^2 ύρδ

CN ~ X χ X ι-Ι g υ 10

Ρ0 >ι σο ÍX - Ο Ο Ul £Χ •χ Ο

Φ «η σ μ

- Ν’ >1 ΓΝ - C *χ Ν' Φ — ·χ Μ4 >1 ι—i Cu > Μ α íx ο ο

U| r-4 Λ 44 ο

ϋ σο ι—I 44 >, >1 cx υ g

Ο - 44

U| X >ι řX CN CN U Ο - lQ ΓΝ r-i ε - X 4Í -Ή U >Γ I

J? X X 1-1 ο χ ο to χ ^οο to φ

m	44		αο	PO	Ο		40	U	σ	ο	X
		X			αο		Ρ0	χ		Ν'	CN
ο	U	CN	1-4	Ν	χ		χ	X	ο	χ	χ
•κ	«.			X	Ν’		ο	Psí		ι-4	ε
	X	ε	Ο	αο			•χ	χ	U0	• χ
γ4	r4		<£>	«.	00		X	ε	αο	>—χ	40
>1			«»	γ4	Ů0		»-4		χ		αο
0.	ε	ο	ι—Ι	1!	χ		>,	Γ—	ο	>1	χ
0			•ν	*0	Ν’		ίΧ σ	•χ	ο.	ι-4
Ul	Ο	ι—Ι	S	χ	•χ		0	χ		0	1
α γ-		ι-4	-σ	^-χ		Μ	ο	r-4	U|	Ο
0		σ	>1	-—	X	r4	α		>1	D.	φ
Γ—I	ο	σ	ο.	ι-4	X	>1	0	U0	Λ	0	X
44			0	CN	X	β	ι-4	00	υ	r4	r4
>ι fM	ο	U|	χ	X	φ	44	χ	ui	44	•χ
υ	LO	• κ	0. <Ν	ι—Ι	U4	> Ο	0.	>5	«-Χ
χ.	S.		0	• χ	χ	χ	υ		0	υ	<—1
X	Ο	r—|	Ι—Ι	_χ	Ν	X	χ	ι-4	r4	χ	>1
CN	♦ ».	>1	44	ΡΟ	X	Ν’	X	>, 44	X	0.
Η.		0.	>. X	ΓΝ	χ	ΓΝ	0. >,	CN	0
ε	r4	ο	υ	U	χ	ε	χ	0	υ	χ	U|
	>.	Ul			αο		ε	U|	X	ε	a
Ο	0.	Ο. X	χ“	II	U0		D.X		0
ι-4	U	ο	ι—Ι	C0	9	γ4	Ο	0	1-4	αο	<-4
	Ul	γ—I		χ	χ	χ	χ	ι—Ι	χ	Ο	44
Ο	ft*s	ε	to	TJ	Γ-'	ο	44	ε	χ	>1
1	0	>1		—	--			>1		1—1	υ
CN	ι—1	U	CN	<D	00	φ	CN	U	Ο
Ο	44		U0	ι-4	Ν'	σ	Ο	χ	Γ-	ο	χ
	>	X		χ	χ	χ	χ	X	χ	χ	X
Ο	υ	ΓΝ	»—Ι	CN	Ν’	φ	ο	γ4	ο	r4	ι-4

ρο χ οο ο rn χ ‘^ν 1—t

ÍS?.Ě

Η. ο ¹ Κ ⁰⁰

Γ <Ί 4 ' α>

Αχ

- >ι ί- X C

Η Φ

J “

Ν χ q X X _κ ΓΝ Ν' η 00 £

X II — U b Ih χ χ ι—Ι

X Ό 00--1-X υ

ο

X - γο τ¹ co r>1--- ·Ο. (Μ — ο -η 14 X > a_n ^Ν C ι—1 _. S Μ χ „ -- > X X υ u ⁰⁰ <Μ

S κ ’ ε' ί η η ' — . . ^ω ο η η r- ο ιη m ''p >Ί >1 — aa^ ο ο

Η [Q

Λ Ο. 3 •“ί 'ί 00 44 44 >, Si υ υ > * ι χ > CN αο

- S

Κ£>

·* Ο —- Ν' ι—I » > Γ α ι Φ Γ* Μ ΓΝ ί χ

X X ο τΗ r-Ι CM ν X £ £_ U

Γ- CN χ σ υο cn

Ο* rH £ ι ι —PO Ο CN αο ν’ γο γη η ι-Ι — >1 un C αο φ - 04 <0 κ.

- X «—» τ“Ι

X S 10

Π) <Ν γ-I

X Ο >

40	,κ
σ	^-χ
χ	ι-4
ο	>1
I	a
ο	0
αο	U|
χ.	Ο.	·*
ο	0	Ν
		X
^_χ	44	γ4
γ-4	>1	*

Ο 0η U α I . U

ι-4 Φ	Γ*
44	40

° U >1 ςο

S ' Λ7. d X ο „ abág

SS2 αο ί « ο Ν’ >1 __ι »»

I X U LT) Ρ0 * CN X ^ £ Ν ο ·- 00 ε χ rγ—I ·»

Ο _χ ^Μ ε ο ο ¹ γΤ’ χ θ ο

Ο tf) ¹ u-ϊ i° 0.-. Ο. r—i >1 ε *

5, CN ο

I

Οϊ * γο

Ά m _Λ ρο -> ν X rH u J: χ <-Ι ΡΟ >ι χ

Λ Ν Ο X U| lT) Λ κ Ο Μ Η II X «Ό >ι U Ό

X ·

ο. — *· γΗ X >1 po C ~ ω _ε 44 ιτ> χ' to

Ο LO ο αο γ- ΓX X Η Ν’ Ν’ X >ι - r4 - £ ε -X Φ

ΓΝ ι—< U-í

ι—ι ώ ^2

V8?

CJ ι ι_0 ^Ν Α +

ΡΟ

ΓΗ κ ο y <Ί ' ιη

I

CM

X

U ι

ΙΓ) rH ř-H υ u -, ι ι ^κ CM Έ

Ο

Γ—{

Μ

W

Κ >

• ·

,x	O
						00
	O					X
	N X					t—1
	u					1 O
	X		>1			kD
•x	CN		tí			χ
			ω	•x	x	ι—1
ι—1	β		4-1	—X.	X	•x
>1			X	r—1	r—1	X
a	r>		X	>1	>1 r-H
0	px		r—1	tt	tt
L|			X	0	o	tt
&	ro		IQ	L|	Li	0
0			·—	tt	tt	Li
í—1	c*Q		O	0	o	tt
Aí			LO	ι—1	r-l	0
>1			X	Aí	Aí	r—1
υ	CO			>1	>i Aí
x			•x	U	υ
X CN			r-H	x'	x”	υ
X	X		>1	CN	CN	sc
ε	t)	• X	a	X	X	r—1
	o	^X.	Φ	ε	ε	X
CN	X	X	4-1			8
r—I	X	X	X	LO	r-
X	CO	X	X		σ	LO
τ—1	X	X	’σ1	X	X	LO
1	to	r—1	X	o	o	X
CN	·—'	X	ε	1		r—1
O	CN	N	—	UO	ro	1
X	ro	X	o	ro	00	CN
r—1	X	r-		X	X	’Τ
♦ χ	PO	X	X	O	o	X
-X.	•x	kD	r-	•x	•x	r—1
r—1			1	_-χ	_χ	• χ
>1	<—1	PO	kD	rH	Γ—|
Ch	>	X	CN	>1	r-l
0	a ό	X	tt	tt	>1
L|	0	—	Γ-	0	o	Ch
Ch	Lj	f-1	•x	L|	L|	O
0	a	σ	_X	tt	tt	Li
r-C	0	X	r—1	0	o	tt
Aí	t—1		>1	r—(	i-l	0
>i Aí	• χ	a	Aí	Aí	r—I
υ	>1	^-X	φ	>,	>i a;
X	u	X	4-1	u	υ	>1
X	X	u	X	X	X	u
CN	X		X	X	X	X
X	r-1	x”	CN	CN	(-I	X
ε	X	»—1	X	X	X	CN
	ε	X	ε	ε	8	X
	·>—»	£	—-	x—»		£
CN	CN		o	o	O
O	UO	CN	o	cH	r-	O
x	x	OO	X	X	X	t—l
t—4	τ—1	X	p*	O	o	X
t			i	1	1	t—4
LO	o	ro	o	CN	LQ	1
00			σ»	O	UO	O
X	X	X	X	X	X	X
O	r—1	’Τ	kD	o	o	r—i

χ ω

N x

co

II

Ρθ l χ

Ό kD o

CN ·χ

CN X

- X ro X X u χ N X X ro cn iq oo — II

O) X

- u •χ LT) t-4 'T > ·χ ch~ O ro Μ X

CL u

O X

Ή X Aí PO >1 x u tn I ™ CN *2. x ™

CN _Λ

X (-)

S X — u >1 tí φ

4-1 x~ kD ě

uo ri rσ <o

X u

X* τ—I

UO

Γ-

•x
		o
X		kD
u		X
X
X		•x
CN		^x.
X		X
ε		X
—		x
uo		X
		rrf
X		X
rH		N
1		X
O		UO
CN		X
X		oo
t-4		II
• x		Po
n X		τί
u
x		r*
ro
_8
o
CN		X
X		o
t—t		X
1		X
r-l		CN
		X
X		ε
r—1		—
•x		ao
		•v
X		<N 1
u
—		UO
X		ro
ro
ε	ε'	CN
—		_
uo	uo
σ»	σι	X
X	X	u
o	r-1	X
1	1	X
uo	o	CN
ao	Γ-	X
X	X	ε
o	«—1

N

X co

II

Ρθ

-O σ

ro

«X	rH
	>1
<*)	fí
X	Φ
u	4-1	r—|
o		>1
*»	X*	c
X	r-l	(1)
ro		4-1
·*	tQ	X
IQ		X
	kD	uo
’Τ	OO
00		g
	kD
ro		00
·*		ro

^Λ X * x ^u 7 ^υ.χΛ

X M rd tí r?

x S r*

5. r- — kD r-l * ?

x V tí CM I Φ ?! <0 Ή _ kD x

N x X X r-l (J ·Χ x x —x IQ

XX — CN X σ

X X O e x X

CN kD

O

I kD ro

M

CU

X

CN o

o

I

CN

O

	<->
g	X
	u
uo	«»
00	X ro	x
	N
o	X	IQ
kD	oo
rH	r—1	00
>-X		kD
>1 A 0	r-1 CN	X s
L4	CN	ΠΙ
ft	**
0		X
r-4 Aí	X u	u X*
u	x'	(N
	kD		z—k
X		fS	i—1
r—1	cn		>1
X		U0	tí
8	uo	ao	Φ
			4-1
CN		’Τ	X
r-	CN	1	X
»»		uo
o		kD	χ
1			fi
UO	>,
m	Ch		CN
*	o	_	(—1
o	Li	1-3	X
·*	Ch	X
»—	Γ)	u	l
r—4		υ	σ
>»	Aí	X	σ
tt	>,	X	X
0	u	ro	kD
Li	X	•χ
Ch	IN	tQ	-X.
0	X	—	r4
i—1	u	ro
Aí	X	00	c
>, X	X	φ
υ	CN	ro	4-1

I-1 ř—I

I—I • ·

• · • · • · ·

w >

ú 5 x η r>

o £ i η ΖΓ iq rX

CM £ i~í co cm

ΓX ° >^υΛ o ® v

0- N £ O χ X •“i oo 44 \ X > rH -<

^u II ' r> s

>1		u	rH		rH
Λ	ε	M0	X	r-».	>1
0	'-r	CM	LQ	rH	β
H	LQ		O		0)
Cb	>	CM	s.	β	MH
0	K		LQ	Φ	«.
Ή	O		·-	MH	X

>

u x

cm £ r-1 LQ

O

I lQ

O ™ >,X <D Q.U o 2 x' •'a'^{-1 0} ε < -¹ -£ a >,σ>

s

Pj .N T

O X i HUN 44 χ > > X υ cm x rH VI

N Cs) X CO

X

- ΓΟΟ ·χ

II — »T> rH

- >ι TJ β — Φ rH Μ_| lQ χ

- X

Γ- rH f-H

V?

<N «.

CH

IH HH t—I >

X rH

CM ·χ i £

Cb τ O

- M

O a

I 0

O rH ’Τ 44

- >1 o υ ™ .χ - <0 _

- o » CH

- X ' — u r χ °

O X I <-> CM ' *r ^x .. *h <n , po _ σ» to

00 po — X X co U X U x ’* ~ —- X x

I o - σι >1

Cb o

β σ\

M	CM		CM	•X	rH
ft	Γ-	fS)	Γ-	^-x
0	X		X	X	β
rH	o		ΊΓ	P4	(V
44	1		•x	X	M-l
>1	o	-X,	^-x	X	X
U	o	Pl	X	rH	X
X	X	n	U5	•x	rH
X	o	Cj	X	N	X
CM	•x	Cb	X	X	to
X	r-x.	π	rH	rH
ε	rH		X	X	CM
—’	>,	44	N	co	rH
LQ	a	>,	X	II	X
rH	0	υ	’Τ
X	M	|	X	X	•x
o	a	CH	co	Ό	r-X
1	0	X	II	•—	Ή
LQ	rH	u	»0	LQ
o	44	X	X	r-	c
X	>,	X	Ό	X	Φ
o	U	CM		o	MH

se o

i co r—I ffi 4?

V8v i íd “íT [—

CH

I—I M >

>

.

>, θ — a§ιΗ X T 44 U S- >. o ⁿ u I X

Τ’ w? CsJ >1 X ·* u o ,

H a

o i—I 44 > ϋ

X χΆ

CN CM _£ £ LQ o rm oo 3« - “X

O rH ^{1 1} fO

Cs) CM

X

O* Μ H.

·* ·* x“ ^Λ -*- CM rH rH 0i g α ač o o o λ y ⁰⁰ Cb ο- _x o o

Ή Ή Csl 44 44 >1 >1 υ υ X* x ~

CM tH m χ χ X £^ _£_ U

Γ X rH {— CO >» β

<D

MH

N

X σ>

χ ||

X P> Cs] χ

- TJ £ ~

SD μ in σ> χ

- rΦ

W rH 00 >1

- β Φ <D «χ MH

M X >i CM

S £

MH —' χ rH

X Ό· rH χ •χ rΝ I X O 00 CO II >0 ΓΟΟ to TJ I rH ® cm n r- >i O <S0 Cs] Γ— β χ χ χ χ φ O O CM O MH

U U

I I

CS1

CO

CH

CM σ>

’ oo χ I CM LQ PQ ™ χ cn ·«. ⁰⁰ t— £ ’τ r> T

X U

X

CM χ x S r>_g M £

~ >1 00 Ol 0 χ H O Q, l O O rH KT 44

- >1 O U >i χ a ε o — M un a ro .-i o a: i > O

X o

ÍM ·ε ή — >, ω a o

4L x x η n n

X M· CJ -v x' z U.5 to θ o X

CM

Cs?

rH ω §£

O >, J*

-— »H

CM >i rH β - 0) Γ- Μ x rH CM >i β £ φ — m cm X tH ΓI to 00 tH «. σ> Γo ,-H •χ >1 — β X 0) X ΜΗ Π3 «.

X

X

Cs] x

o 3 °\S ε Λ <5 “ o N rH X ’-Η η-.

I

X

CM o

LQ i

I

S O II rH o

aý . ° 5

J4 ·' U η ~ N ^U X X U CM ·- X S X >- 6l S⁴ řB rH

O X fXJ “* o Λ.

I >t υ

x

CM

CM χ «Η >i a

o x

PO

- £ rH Γ>1 rH β χ Φ rMH I .

χ Γ- >i X O C rH s. Φ X r- MH

Ν ·Χ x

X — X kO rH rH X >1 X β N

II O X

CM Mh O χ χ χ X 00

N rH II X x O [— Ν x x X Ό

CM t— —'

CM CM

O » ' η χ *ί> r-

X	H	v	CQ	u	X	χ	M	|—t 44 **	Ti	χ	.χ
O	a	CH	X	X	ε	O	a	> 10	Ti	TJ
1	0	X	X	X		1	0	IJ			rH
Γ-	rH	u	PO	CM	CM		rH	7 r	00	LQ
o	44	X	X	X	n	o	44	ch 00	00	O	β
X	>1 X	10	ε	X	X	> X -	X	X	Φ
o	υ	CM			r-	o	υ	U Π		r-	MH

se u

i m

rH K £ <N I ΙΌ

I

CH cn

CH l-H

>1 £

OJ

UH o

cn y

i O <*> ~ MD 35 <*>

X

Csl £ H

Vi rH >i a £ o —

Ul Cs] ar· o rH O 44 I > O υ mo X o (N ·*.

a® 2 roCU ·' ⁰ *7 rn x u X

X X to

X

U /Ά * r—I

X > rH £ x 0) £ M σ» £ rH > 44 co a > «“* o u x Μ , o a -Μ í o x

H (J o a: x x > X o υ <n x

Csl

X

Cq íi

LQ 25

7x' rH ^M

J-> s <o X

Csl

X X

U CO

SS ™ <n Cn flJ 00 <£) ·-. O _ CO rsl X

St:

Sg

O lQ •w 00 _ II •0 >i -J“ a 2. 2 o _

O	X		44
<Ti	LO	X	>1
X	X	O	υ
	ε	•x	X
		—v	X
Csl	rH	rH	rH
00		>1
X	v	a	β
’Τ	r-	0
	1	Ul	00
	cq	a	r-
X	Csl	0
X	v	rH	o
	r-	44	1
x	• k	>.	co
rH		u	MO
	rH	X
N	>1	X	o
X	β	Csl	• x
co	Φ	X
	M-l	e	rH
00	s.		>1
II	X		a
H)	rH	rH	0
S,		X	Ui
TJ	to	O	a
		1	0
rH	O	Γ-	rH
r·	rH	o	44
		X	>
’Γ	r-	o	υ

>1 £

Φ

MH

X r· ri — Cq rH Csl >1 x £ r- ω •X M-l

X x U rH > X N • Csl £ • Csl •o II σ» ►S a ’ o

U| a' o ' rH >1

U

I ’Τ Ό

I

O LO * · 44 9· • * « · · » » · · · · * 4 » • «···«« ·· • · 4 · <

• · · 9 99 9 ·

Hlt

n

K

O

I rH E £ CSJ JL ίΓ) u u I I CM O¹

CM n

t-H

M >

rH >1 a

o ° §7 3 _ >> rH U a ± 0 x ® >, ? ϋ γ X

CN

CN n

·' X ω X _' u x X _P·

Γ0 2 to £ .

rU0 * _I n ”· 7, cn g

V Ν'

X Ů x' U X ® X ^S' M

15o m

— N ' H £ > CN CD

CN 03 ^1-1 ·' Ί r?

> N rH g<X

Λ 2“:

o Λοο

7-2 A· ~ oD >1 ' CN a x »

M p' Ν' aj ·> o XT — h J n X X >rn' ^U υ L x - £ n X ^M csj 7 to £

0)

MH

X*

Csl

N

X

OD

II »0 s

U0

Csl

U S ',

	rH	X		>1
	44	X	ΡΊ	β
σ>	>1	Csl		Φ
X	U	X		μη
o	X	g		χ
1	X			X
MD	cq	LO		rH
00	X	cn	X	X
X	e	X	C)	to
o		rH	o	—

i—f E o υ ro lo r, M ⁰⁹

X >cs? u a J;

X o _ X M fsj co a x x o u £ rH — 44 X O >i Csl x υ x rH x S I HH ' cn csi oo 00 xJl - £ O rH >1 · £ — 0) rH MH >1 x £ X Φ csl MH

N Χ*

X rH x

II to »O —' x MD Ό uO

CO ΓΓ rH •x >1 — £ X ω U M-l x“ x rH M _£ 2 cn oo MD CO

u o i i CM V 'cr n

X rH csl »X £ rH — >1 o a uO o x U| o a i o

O rH 44 x >.

O u

N

X r* cq

II

X *o

8S x £ ro x MO 10 ._K ' í: £

CD u <Á X ** rH x 3 Ecn X ⁰³

s.

>1 £

a)

M-l

X* co >1 x a £ o ~

U| a r* o x rH O 44 I >i O U MD r* ™ X s rH ►_!“ >1 ^X a

X	o	0 Ui	N
cq	·*	a	X
X		r>	cq
g	r—1		X
-	>Ί	44	00
UO	a	>1	(I
·—I	υ	rt	►“0
X	Ul		X
O	a		Ό
1	0	X	--
MD	rH	u	rH
O	44	X	r·
X	>1 X	X
o	Q.	cq

MO o

rI σ>

<o _t rH >1 S >2 x ' x' ε' o N 'T X ^δΛ

II ™ !N *

Γ^on r-1 E ^U

I o

I

CM

LO n

i

O csi ' m

ST • · · • · ··« • « · • *> Λ * 1-[2-Chlor-4-(methylsulfanyl)fenyl]-N-[2-cyklopropyl-l-(3fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-lH-l, 2,4-triazol-3amin Sloučenna VIII. 36

K roztoku 600 mg (1,9 mmol) N-acetyl-N'-[2cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-S-methylisothiomočoviny v 10 ml dimethytformamidu se přidá 470 mg (2,2 mmol) 2,4-dichlorfenylhydrazin hydrochloridu následovaný 800 mg (2,5 mmol) uhličitanu česného molekulárními síty 4A. Reakční směs se pakmíchá 4 hodiny při 140° C a pak ochladí. Molekulární síta se odfiltrují a filtrát se zředí 100 ml ethylacetátu. Organická fáze sepromyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a pak vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědla odpaří za sníženéhé tlaku. Surový odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí cyclohexan/ethylacetát 3/1 (obj./obj.)).Získá se 385 mg

N-[2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-1-(2,4dichlorfenyl)-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-aminu a 115 mg de sloučeniny VIII. 36, výtěžek 13%.

⁷H RMN (CDCI3, δ ppm): 0,02-0,13 (m, 2H, cyklopropyl); 0,400,48 (m, 2H, cyklopropyl); 0,60-0,72 (m, 1H, cyklopropyl); 1,

60-1,88 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl) ; 2,20 (s, 3H, CH₃) ; 2,24 (d,

J=l, 8Hz, 3H, CH₃) ; 2,52 (s, 3H, SCH₃) ; 4,75-4,88 (m, 2H, CH a NH) ; 7,04-7,14 (m, 3H, fenyl); 7,18 (dd, Ji=2Hz, J₂=8, 3Hz 1H, fenyl); 7,25 (d, J=8, 3Hz, 1H, fenyl); 7,33 (d, J=2Hz, 1H, fenyl).

4) Příprava aminotriazolů vzorce I cestou B2

Příklad 11 * [1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[2-cyklopropyl-l-(4fluorfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l, 2,4-triazol-3amin • · ·· * « · 4

240 mg (6 mmol) hydridu draselného (připraveného z olejové suspense promytím pentanem avysušením v proudu argonu) se suspenduje v 2 ml bezvodého benzenu. Směs se míchá při teplotě 5-10° C a postupně se přidává 780 mg (1,85 mmol) sloučeniny VIII. 1 v 6 ml benzenu a 750 mg (2 mmol) 2,3,11,12cyklohexano-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu.

Reakční směs se míchá jednu hodinu a třicet minut při teplotě místnosti, přidá se 0,6 ml (6 mmol) propyljodidu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem, přidá se 1 ml ethanolu , potom 1 ml vody, načež se reakční směs zředí 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na koloně (eluce: cyclohexan/ethylacetét 4/1 (obj./obj.)). Získá se 590 mg gumovitého produktu, ve výtěžku 75 %.

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,1-0,17 (m, 2H, c-Pr); 0,39-0,45 (m, 2H, cyklopropyl); 0,69-0,76 (m, 4H, CH3 a CH, cyklopropyl); 1,30-1,45 a 1, 50-1,65 (2m, 2H, CH2); 1,88-1,98 (m, 2H, CH₂) 2,21 (s, 3H, CH₃) ; 2,22 (s, 3H, CH₃) ; 2, 94-3, 02 a 3,10-3,20 (2m, 2H, NCH₂) ; 3,87 (s, 3H, CH₃) ; 5,47 (t, 1H, CH) ; 6,92 (s, 1H, fenyl); 6, 94-7,02 (m, 2H, fenyl); 7,19 (s, 1H, fenyl); 7,38-7,44 (m, 2H, fenyl).

Tento produkt se okyselením převede na hydrochlorid;

T.t = 138° C (HC1)

Přiklad 12

*.[1-(2, 4-dichlorfenyl)-N-(2-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylN-(2-propynyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amin

240 mg (6 mmol) hydridu draselného (připraveného z olejové suspense promytím pentanem a vysušením v proudu argonu) se suspenduje v 2 ml bezvodého benzenu. Směs se míchá * · • · ··· · · · ··· ··· · ··· · · při teplotě 10° C a postupně se přidává 730 mg (2 mmol) sloučeniny VIII. 3 rozpuštěné v 8 ml benzenu a 75 mg (0,2 mmol) 2, 3,11,12-cyklohexano-l,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se 0,66 ml (6 mmol) 80 % roztoku propargtlbromidu v toluenu reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem, přidá se 1 ml ethanolu , potom 1 ml vody, načež se reakční směs zředí 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na koloně (eluce: cyclohexan/ethylacetát 3/1 (obj./obj.)). Získá se 600 mg gumovitého produktu, ve výtěžku 75 % ^:H NMR (CDC1₃, δ ppm): 2,15 (t,J=2, 2Hz, IH, CH) ; 2,21 (s, 3H, CH_a); 2,28 (s, 3H, CH₃) ; 3,78 (s, 3H, OCH₃) ; 4,52 (d, J=2, 2Hz, 2H, CH₂) ; 6,84 (d, J=8, 3Hz, 1 H, fenyl); 7,01 (dd, J, =2Hz, J2=8,3Hz, IH, fenyl); 7,23 (d, J=2Hz, IH, fenyl); 7,29-7,39 (m, 2H, fenyl); 7,52 (d, J=2Hz, IH, fenyl).

T.t. = 116° C

Příklady 13 až 53 uvedené v tabulce 6 se připraví výše uvedenou metodou (benzen je přitom možno nahradit za tetrahydrofuran.

• · v · • · · ·

Tabulka 6

Sloučeniny vzorce I syntetizované cestou B2

(D

R⁶ Sůl;T.t. (°C)

Příklad

13	2-CI 4- OCH3 5- CHs	-ch3	-CH— C=CH	€	HCI; 72
14	2-CI 4-OCH3 5-CH3		-<CH2)2CH3	e	HCI ;121
15	2-CI 4-OCH3 5-CH3	<]	-CH— CECH	e	HCI; 139
16	2-CI 4-CI H	-ch3	-(CH2)2CH3		HCI; 149
17	2-CI 4- OCHj 5- CHj	-0	-(ch2)3ch3		HCI; 91
18	2-CI 4-CFj 6-CI		-(CH2)2CH3	e	HBr; 90
19	2-CI 4-CI H	<3	-(CH2)2CH3		HCI; 132
20	2-CI 4-OCHj 5-CH,	-<	-{CH2)2CH3		0.75 HCI; 98

• · · ·

Sůl;T.t.

(°C)

Příklad R\R²,R³ R⁴

R⁵ R⁶

21	2-CI 4-OCHj 5-CH3	<J	-(CH2)2CH3		0.75 HCI; 88
22	2-CI 4-OCH3 5-CHj	<l	-{CH2)2CH3	γίν	0.75 HCI; 90 [afV -105· (c = 0.52 MeOH)
23	2-CI 4- OCHj 5- CH3	-<	-CH— CECH		HCI; 129
24	2-CI 4-OCH3 5-CH3	-<	-(CH2)2CH3	F	HCI; 132 [a]2°D = - 71’ (c = 0.52 MeOH)
25	2-CI 4-OCH3 5-CHj		-CH—CECH		HBr; 99 [a]2°o = -94° (c = 0.25 CHjCW
26	2-CI 4-CI H		-(CH2)2CH3		HCI; 139
27	2-CI 4-CI H	-<	-(CH2)2CH3	F	HCI; 119 ^ = -75(C-0.73 MeOH)
28	2- CH3 4- CH, H	0	-(CH2)2CH3	Yh\7 ¢1,	HCI; 77 [a]20D = -105’ (c = 0.55 MeOH)
29	2-CI 4-CI H	-ch2ch3	-(CH2)2CH3		HCI; 130 [^ = -116° (e = 0.7 CHjCy
30	2-CI 4-OCHj 5-CH3	-ch3	-(CH2)2CH3	S'	HCI; 87 [ařV-m· (c = 0.55 CHjCb)
31	2-CI 4-OCH3 5-CH3	-ch3	-(CH2)2CH3	¢1,	HCI; 114 [a]20!, = -103* (c = 0.71 CHjCIJ
32	2-CI 4-CI H	-CHS	-(CH2)2CH3	F	HCI; 82 [a]20!) - -89’ (c-0.5 CHjCIj)

• · • ·

Příklad R\R²,R³ R⁴ R⁵ R⁶ Sůl; T.t.

(°C)

33	2-CI 4-OCHj 5-CHj	-CH2CH3	-(CH2)2CH3		HCI; 93 [a]MD=-96· (c = 0.5 CHjCIj)
34	2-CI 4-CI H	-ch2ch,	-(CH2)2CH3	F	HCI; 139 [aj^o = -88’ (C = 0.5 CHjCy
35	2-CI 4-OCH3 5-CH3	-CH,	-CH—CECH	φ.	HCI; 89 [a]20D = -98’ (c = 0.47 CHjCW
36	2-CI 4-CI H		-(CH2)2CH3	cT	HCI; 98 [a]20D = -72° (c = 0.52 CHjCy
37	2-CI 4-OCH3 5-CHj	-CH2CH3	-(CH2)2CH3	F	HCI; 79 [a]200 = -73° (c = 0.9 CHjCIj)
38	2-CI 4-CI H	-CH,	-(CH2)2CH3		HCI; 93 [a]20D = -99’ (c=0.52 CHjCfe)
39	2-CI 4- OCHs 5- CH3	-ch3	-(CHz)2CH3		HCI; 139 [a]20o = -103· (c « 0.56 CHjCy
40	2-CI 4-CI H	-ch3	-(CH2)2CH3		HCI; 94 [a]20D = -99’ (c = 0.5 CHjCIj)
41	2-CI 4-OCHs 5-CH3		-(ch2)2ch3		HCI; 65 [a]20D = -116· (c = 0.7 CH,Cy
42	2-CI 4-OCH3 5-CH,	-ch3	-(CH2)2CH3	F	HCI; 120 [a]20D = -138° (c-0.33 CHjCy
43	2-CI 4-CFj H	-ch3	-(CH2)2CH3	φ.	HCI; 138 [a]2°o = -92’ (c-0.62 CHjCy
44	2-CI 4-OCH3 5-CHj	-CH,	-(CH2)2CH3	& o-'	HCI; 98 [aj20o = -102' (c = 0.64 CHjCy

• ·

R⁵ R⁶ Sůl; T.t.

(°C)

Příklad R\R²zR³ R⁴

45	2-CI 4-CI H	-CH,	-(CH2)2CH3		HCI; 76 =-131’ (c = 0.35 CHjCIj)
46	2-CI 4-OCH, 5-CHj	-CH}	-(CH2)2CH3		HCI; 143 [a]20^ -97’ (c = 0.28 CH,Ch)
47	2-CI 4-OCH, H	-CHj	-(CH2)2CH3	φ.	HCI; 118 [a]2^-100· (c = 0.37 CHjCy
48	2-CI 4- OCH, 5- CH3	-CH,	-(CH2)2CH3	A	HCI; 89 [a]20o = -95’ (c = 0.38 CHjClj)
49	2-CI 4-CI H	-CH,	-(CH2)2CH3		HCI; 113 [a]2°D = -107· (c=0.36 CHjCI2)
50	2-CI 4-OCHj 5-CHj	O	-(CH2)2CH3		HCI; 78 [0^0 = -123° (c = 0.52 CHjCy
51	2-CI 4-CI H	-0	-(CH2)2CH3		HCI; 85 [a]20o = -122· (c = 0.32 CH,cy
52	2-CI 4-SMe H	-CH,	-(CH2)2CH3	O	HCI; 73
53	2-CI 4-OCH, H	-CH,	-(CH2)2CH3	F	HCI; 83 [ařV-ior (c'0.32 CHjCy

• ·

Claims (11)

1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

R¹ a R² jsou na sobě nezávisle atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina nebo aminoskupina NR_aR_b, kde R_a a R_b jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, skupina CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové a R_b tvoří dohromady s atomem jsou připojeny heterocyklickou části nebo kde R_a dusíku ke kterému skupinu s 5 až 7 členy v kruhu, nebo skupina S-R, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž atom síry může být monooxidován nebo dioxidován,

R³ je atom vodíku nebo má význam, jaký byl definován u substituentu R¹

R⁴ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s

1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, R_c-X-alkylová skupina s 1 až

2 atomy uhlíku v alkylové části, kde R_c je atom vodí• · • · £Λ Z . . · . · · · · ; .. .· ......

ku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo SO₂,

R⁵ je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina alkyl-X-alkyl a 1 až 3 atomy uhlíku v jedné alkylové části a 0 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části a kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina S0₂,

R⁶ je fenylová skupina substituovaná jedním nebo vice zbytky Z, přičemž alespoň jeden z nich je v poloze 2 a Z je atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v prvé alkylové skupině a 1 až 2 atomy uhlíku v druhé alkylové skupině, kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina SO₂, hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, skupina COR_d nebo COOR_d, kde R_d je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, nebo R⁶ je skupina -CHR⁷R⁸ ve které

R⁷ je cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, která může být substituovaná v poloze 3-, 4- a 5- jedním nebo více zbytky Z', kde

Z'je atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v prvém alkylu a 1 až 2 atomy uhlíku v druhém z alkylů a kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina S0₂, nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 • · rq, · · · · · · · · · ; .· ·· ......

atomy uhlíku, skupina CORd nebo skupina COORd, kde Rd má význam definovaný výše, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina nebo ještě pyridylová skupina případně substituovaná aminoskupinou NR_aR_b jak byla definována výše a Z'má význam definovaný výše,

R⁸ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-X-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v každém s alkylů, kde X je atom kyslíku, atom síry skupina SO nebo skupina S0₂ nebo cykloalkylalkyl-Xalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v prvé alkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkylové části a kde X je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina S0₂, a jejich farmaceuticky použitelné adiční sole, jejich hydráty a/nebo jejich solváty.

2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ a R² jsou na sobě nezávisle atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina nebo skupina S-R, kde R je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku nebo skupina R_a-X-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a R_a alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a X je atom kyslíku, • · · * • ·

R⁵ je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku,

R⁶ je skupina -CHR⁷R⁸ ve které

......-...R⁷ je fenylová skupina, která může být substituovaná v polohách 3-, 4- a 5 jedním nebo více substituenty Z', kde Z' je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v prvém z alkylů a 1 až 2 atomy uhlíku v druhém z alkylů a kde X je atom kyslíku, nebo methylendioxyskupina,

R⁸ je alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a kde X je atom kyslíku a jejich farmaceuticky použitelné adiční sole, jejich hydráty a/nebo jejich solváty.

3. Sloučeniny podle nároků 1 a 2 ve kterých R⁵ je propylová skupina nebo propargylová skupina.

4. Sloučeniny podle nároků 1 až 3 v enantiomerní formě.

5. Sloučeniny podle nároků 1 až 4 vybrané ze skupiny zahrnuj ící

5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1(2,4-dichlorfenyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[2cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-(2,4-dichlorfenyl)-5(methoxymethyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-%-cyklopropyl-N-[2Cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-[2,6-dichlor-4• ·

Β · · · · · ···

Ο / .·. J .... ·» ···<

(trifluormethyl)fenyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)5-cyklopropyl-N[(1S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methylN-(2-propyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[2cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N-(2cyklopropyl-l-fenylethyl)-N-(2-propynyl)-1H-1,2,4-triazol-3amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(IR)-1-(4-fluorfenyl)-2-methoxyethyl]-N-propyl-1H-1,2,4triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl]ethyl)-Npropynyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrobromid

5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-1-(2,4-dichlorfenyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3amin hydrochlorid

5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlorfenyl)-N-[(IR)-1-(4-fluorfenyl) -2-methoxyethyl]-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

5-Cyklopropyl-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-1-(2,4-dimethylfenyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol3-amin hydrochlorid

1-(2,4-Dichlorfenyl)-5-ethyl-N-[(1S)-1-fenylbutyl]-Npropyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-1fenylbutyl]-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl1H-1,2, 4-triazol-3-amin hydrochlorid • 9

68 _: ·..··..·

Ν- [(1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-(2,4dichlorfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-ethyl-N-propyl1H-1,2,4-triazol-3-ainin hydrochlorid

N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-(2,4dichlorfenyl)-5-ethyl-N-propyl-lH-l, 2, 4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-(2propynyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlorfenyl)-N-[(1S)-1-fenylbutyl] N-propyl-lH-1,2, 4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-5-ethyl-N-propyl-lH-l,2,4triazol-3-amin hydrochlorid

N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-1(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l, 2,4triazol-3-amin hydrochlorid

N- [(1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]-1-(2,4dichlorfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(1S)-1-fenylbutyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l, 2, 4triazol-3-amin hydrochlorid • · • ·

69 .:. :

1-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

N-[(1S)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-cyklopropylethyl]-1(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4triazol-3-amin hydrochlorid

N-[(1S)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-cyklopropylethyl]-1(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-{(1S)-2-cyklopropyl-1-[(4-methoxymethyl)fenyl]ethyl}-5-methyl-N-propyl-lH1,2, 4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxyfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l, 2_Z 4-triazol3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-fenyl) ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3amin hydrochlorid

N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-fenyl)ethyl]-1-(2,4-dichlorfenyl) -5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-cyklopropyl-N[(1S)-1-(4-methylfenyl)butyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlorfenyl)-N-[(1S)-1-(4-methylfenyl)butyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-[2-Chlor-4-(methylsulfanylfenyl)fenyl]-N-[2cyklopropyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid

1-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(4fluorfenyl)ethyl]-5-methyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid a jejich odpovídající báze, jiné farmaceuticky použitelné adiční sole, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.

• · » · • « • · » · · · · ft · · » · ·

6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

Ra (II) ve kterém R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají význam definovaný ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce R⁴COX, kde X je atom halogenu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina (vm:

ve kterém R¹, R², R³, R⁴ a R⁶ mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, podrobí alkylační reakci se sloučeninou vzorce R^SX, kde X je atom halogenu a připraví se tak sloučenina obecného vzorce I.

8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a sloučenin obecného vzorce VIII, vyznačuj Ιοί se tím, že se sloučeniny obecných vzorců VI nebo IX (VI) (IX) ve kterých R⁴, R⁵ a R⁶ ma j i význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce III kde Rl, R2 a R3 mají význam definovaný pro sloučeninu I, a připraví se tak sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce VIII.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje kteroukoli sloučeninu podle nároků 1 až 5 v kombinaci s jednou nebo více přídadami.

10. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiv pro prevenci a/nebo léčení nemocí závislých na CRF.

11. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.