EA018186B1 - Тризамещенные 1,2,4-триазолы в качестве модуляторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов - Google Patents

Тризамещенные 1,2,4-триазолы в качестве модуляторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA018186B1
EA018186B1 EA201071094A EA201071094A EA018186B1 EA 018186 B1 EA018186 B1 EA 018186B1 EA 201071094 A EA201071094 A EA 201071094A EA 201071094 A EA201071094 A EA 201071094A EA 018186 B1 EA018186 B1 EA 018186B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridinyl
alkyl
amino
halogen
triazole
Prior art date
Application number
EA201071094A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071094A1 (ru
Inventor
Грегор Джеймс Макдональд
Йоханнес Вильхельмус Йохн Ф. Тюринг
Полин Карол Станиславский
Вэй Чжуан
Ив Эмиль Мария Ван Росбрук
Франс Альфонс Мария Ван Ден Кейбюс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201071094A1 publication Critical patent/EA201071094A1/ru
Publication of EA018186B1 publication Critical patent/EA018186B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 1-арил-3-анилин-5-алкил-1,2,4-триазола формулы (I) и их аналогам или фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии. Изобретение, в частности, относится к сильным положительным аллостерическим модуляторам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, причем такой положительный аллостерический модулятор обладает способностью увеличивать эффективность агонистов никотиновых рецепторов.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1-арил-3-анилин-5-алкил-1,2,4-триазола и к их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии. Изобретение, в частности, относится к сильным положительным аллостерическим модуляторам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, причем такие положительные аллостерические модуляторы обладают способностью увеличивать эффективность агонистов никотиновых рецепторов.
Уровень техники
Европейский патент 1044970 описывает 3-алкиламино-1,2,4-триазолы в качестве лигандов рецептора нейропептида Υ.
Статья Макага С.М. с соавторами (Отдашс Ьейегк (2002), νοί. 4(10); 1751-1754) описывает твердофазный синтез 3-алкиламино-1,2,4-триазолов и дает пример неудачного синтеза Ы-(4-метоксифенил)-1метил-5-(4-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина [СА8 № 433710-55-5] и ничего не упоминает о потенциальном терапевтическом применении данного соединения, в частности о его применении в качестве положительного аллостерического модулятора никотинового ацетилхолинового а7-рецептора.
Статья СЬеп СЬеп с соавторами в Вюогдашс & Мебюша1 Сйешкйу Ьейегк 11 (2001) 3165-3168 описывает синтез 1-алкил-3-амино-5-арил-1Н-[1,2,4]триазолов, в частности Ы-(2-метоксифенил)-1-метил-5(2,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина, и их применение в качестве антагонистов рилизингфактора-1 кортикотропина (СКЕ1).
Публикация \УО 2001/44207 раскрывает похожие соединения, обладающие сродством к СКЕрецепторам. Публикация \УО 2007/118903 раскрывает 3-анилин-5-арил-1,2,4-триазолы в качестве положительных модуляторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, подходящих для лечения неврологических, дегенеративных и психиатрических нарушений.
Предпосылки создания изобретения
Холинергические рецепторы обычно связывают эндогенный нейромедиатор ацетилхолин (АСЬ), запуская, тем самым, открытие ионных каналов. Рецепторы АСЬ в центральной нервной системе млекопитающих могут быть подразделены на мускариновые (тАСЬК) и никотиновые (пАСЬК.) подтипы, основываясь на агонистической активности мускарина и никотина соответственно. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой лигандзависимые ионные каналы, содержащие пять субъединиц. Члены генного семейства пАСЬК-субъединиц были подразделены на две группы на основе их аминокислотных последовательностей: одну группу, содержащую так называемые β-субъединицы, и вторую группу, содержащую α-субъединицы. Было показано, что три вида α-субъединиц: α7, α8 и α9, образуют функциональные рецепторы, когда экспрессируются в одиночку, и, таким образом, предполагается, что они образуют гомоолигомерные пентамерные рецепторы.
Была разработана модель аллостерического переходного состояния для пАС.'11К. которая включает, по меньшей мере, состояние покоя, активированное состояние и десенсибилизированное состояние с закрытым каналом, т.е. процесс, посредством которого рецепторы становятся нечувствительными к агонисту. Различные лиганды пАСНК. могут стабилизировать конформационное состояние рецептора, с которым они предпочтительно связываются. Например, агонисты АСЬ и (-)-никотин, соответственно, стабилизируют активное и десенсибилизированное состояния.
Изменения активности никотиновых рецепторов вовлечены в ряд заболеваний. Некоторые из них, например миастения и аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (АОХЕЬЕ), связаны с уменьшением активности никотиновой передачи либо вследствие уменьшения числа рецепторов, либо вследствие повышенной десенсибилизации.
Предполагают также, что уменьшение числа никотиновых рецепторов служит связующим звеном для дефицитов познавательной способности, наблюдаемых при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения.
Эффектны табачного никотина также опосредованы никотиновыми рецепторами, и поскольку эффект никотина заключается в стабилизации рецепторов в десенсибилизированном состоянии, повышенная активность никотиновых рецепторов может уменьшить желание курить.
Соединения, которые связывают пАСЬК, были предложены для лечения различных нарушений, включающих пониженную холинергическую функцию, таких как дефицит обучаемости, дефицит познавательной способности, дефицит внимания или потеря памяти. Предполагается, что модуляция активности никотинового а7-рецептора дает положительный эффект в случае ряда заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, деменцию при болезни телец Леви, нарушение, характеризующееся дефицитом внимания и гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, биполярную депрессию, болезнь Паркинсона, болезнь Гантингтона, синдром Туретта, травму мозга или другие неврологические, дегенеративные или психиатрические нарушения, при которых имеется потеря холинергических синапсов, включая нарушение суточного ритма, пристрастие к никотину, боль.
Однако лечение агонистами никотиновых рецепторов, которые действуют на те же участки, что и АСЬ, является проблематичным, поскольку АСЬ не только активирует, но также блокирует активность рецепторов посредством процессов, которые включают десенсибилизацию и неконкурентную блокаду.
- 1 018186
Более того, кажется, что продолжительная активация индуцирует длительную инактивацию. Следовательно, можно ожидать, что агонисты АС11 снижают активность так же, как увеличивают ее.
На никотиновых рецепторах в общем, и особенно на никотиновом а7-рецепторе, десенсибилизация ограничивает длительность действия примененного агониста.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые новые производные триазола могут увеличивать эффективность агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (иАСЬВ). Соединения, обладающие данным типом активности (здесь далее названные положительными аллостерическими модуляторами), вероятно, могут подходить для лечения состояний, связанных с ухудшениями никотиновой передачи. В ходе терапии такие соединения могли бы восстановить нормальную межнейронную связь, не влияя на временный профиль активации. Кроме того, предполагается, что положительные аллостерические модуляторы не будут вызывать длительную инактивацию рецепторов, как это может происходить при долговременном применении агонистов.
Положительные иАСЬВ-модуляторы настоящего изобретения подходят для лечения или профилактики психотических нарушений, нарушений или заболеваний, связанных с умственными расстройствами, воспалительных заболеваний или состояний, при которых модуляция никотинового а7-рецептора дает полезный эффект.
Настоящее изобретение относится к производным 1-(арил)-3-анилин-5-алкил-1,2,4-триазола, обладающим свойствами положительных аллостерических модуляторов, в частности увеличивающих эффективность агонистов никотинового а7-рецептора. Изобретение дополнительно относится к способам их получения и к включающим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению данных производных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики психотических нарушений, нарушений или заболеваний, связанных с умственными расстройствами, или воспалительных заболеваний или состояний, при которых модуляция никотинового а7-рецептора дает полезный эффект.
Соединения по настоящему изобретению отличаются структурно от соединений известного уровня техники и фармакологически своей повышенной активностью в качестве положительных аллостерических модуляторов никотинового ацетилхолинового а7-рецептора.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
В1 к2
или к его стереоизомерной форме, где
В1 представляет собой незамещенный фенил; незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил; или фенил или пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, С1-3алкила, С1-3алкилокси, С1-3алкилоксиС1-3 алкила, С1-3алкиламино, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкилокси, С3-6циклоалкиламино, (С3-6циклоалкил) С1-3алкила, (С3-6циклоалкил)С1-3алкилокси и (С3-6циклоалкил)С1-3алкиламино;
В2 представляет собой водород, галоген, С1-3алкил, С1-3алкилокси или трифторметокси;
В3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
В4 представляет собой водород или галоген;
В2 и В3 могут образовывать радикал -ОСР2-О-;
А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкандиил или С2-6алкендиил;
В5 представляет собой водород, гидрокси, С1-3алкилокси, галоген, В6В7Ы-С (=О)- или В8-О-С(=О)-;
В6 представляет собой С1-3алкил, С3-6циклоалкил или (С3-6циклоалкил)С1-3алкил;
В7 представляет собой водород или С1-3алкил; или
В6 и В7 образуют пирролидинил или пиперидинил, каждый необязательно замещенный гидроксилом;
В8 представляет собой водород или С1-4алкил;
или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, в которой
В1 представляет собой незамещенный фенил; незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил или фенил или пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, С1-3алкила, С1-3алкилокси, С1-3алкилоксиС1-3алкила, С1-3алкиламино, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкилокси, С3-6циклоалкиламино, (С3-6циклоалкил)С1-3алкила, (С3-6
- 2 018186 циклоалкил)С1_залкилокси и (Сз_бЦиклоалкил)С1_залкиламино;
Я2 представляет собой галоген, С1_3алкил, С1_3алкилокси или трифторметокси;
Я3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
Я4 представляет собой водород или галоген;
Я2 и Я3 могут образовывать радикал -ОСР2-О-;
А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкандиил или С2-6алкендиил;
Я5 представляет собой водород, гидрокси, С1-3алкилокси, галоген, Я6Я7Ы-С(=О)- или Я8-О-С(=О)-;
Я6 представляет собой С1-3алкил, С3-6циклоалкил или (С3-6циклоалкил)С1-3алкил;
Я7 представляет собой водород или С1-3алкил; или
Я6 и Я7 образуют пирролидинил или пиперидинил, каждый необязательно замещенный гидроксилом;
Я8 представляет собой водород или С1-4алкил, или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, в которой
Я1 представляет собой незамещенный фенил; незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил или фенил или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, С1-3алкила, С1-3алкилокси, С1-3алкилоксиС1-3алкила и С1-3алкиламино;
Я2 представляет собой водород, галоген, метил, метокси или трифторметокси;
Я3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
Я4 представляет собой водород или галоген;
Я2 и Я3 могут образовывать радикал -ОСР2-О- в 3, 4 положении;
А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкандиил или С2-6алкендиил;
Я5 представляет собой водород, гидрокси, С1-3алкилокси, галоген, Я6Я7Ы-С(=О)- или Я8-О-С(=О)-;
Я6 представляет собой С1-3алкил, С3-6циклоалкил или (С3-6циклоалкил)С1-3алкил;
Я7 представляет собой водород или С1-3алкил; или
Я6 и Я7 образуют пирролидинил, необязательно замещенный гидроксилом;
Я8 представляет собой водород или С1-4алкил;
или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.
Настоящее изобретение, конкретнее, относится к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, в которой
Я1 представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, этила, метоксиметила и этиламино;
Я2 представляет собой водород, галоген, метил, метокси или трифторметокси;
Я3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
Я4 представляет собой водород или галоген;
Я2 и Я3 могут образовывать радикал -ОСР2-О- в 3, 4 положении;
А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкандиил;
Я5 представляет собой гидроксил или Я6Я7Ы-С(=О)-;
Я6 представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил или (циклопропил)метил;
Я7 представляет собой водород или метил;
или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.
Настоящее изобретение, в особенности, относится к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, в которой
Я1 представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; пиридинил, замещенный 1 метильной или этиламинной группой; или пиридинил, замещенный 2 метильными группами;
Я2 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, метокси или трифторметокси;
Я3 представляет собой водород, фтор, трифторметил, хлор;
Я4 представляет собой водород или фтор;
Я2 и Я3 могут образовывать радикал -ОСР2-О- в 3, 4 положении;
А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкандиил;
Я5 представляет собой гидроксил или Я6Я7Ы-С(=О)-;
Я6 представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил или (циклопропил)метил;
Я7 представляет собой водород или метил;
или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, в которой
Я1 представляет собой незамещенный фенил; незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил или фенил или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, С1-3алкила, С1-3алкилокси, С1-3алкилоксиС1-3алкила и С1-3алкил
- 3 018186 амино;
Я2 представляет собой галоген, метил, метокси или трифторметокси;
Я3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
Я4 представляет собой водород или галоген;
Я2 и Я3 могут образовывать радикал -ОСЕ2-О- в 3, 4 положении;
А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-5алкандиил или С2-5алкендиил;
Я5 представляет собой водород, гидрокси, С1-3алкилокси, галоген, Я6Я7Ы-С(=О)- или Я8-О-С(=О)-;
Я6 представляет собой С1-3алкил, С3-6циклоалкил или (С3-6циклоалкил)С1-3алкил;
Я7 представляет собой водород или С1-3алкил или
Я6 и Я7 образуют пирролидинил, необязательно замещенный гидроксилом;
Я8 представляет собой водород или С1-3алкил;
или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.
Настоящее изобретение, конкретнее, относится к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, в которой
Я1 представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, этила, метоксиметила и этиламино;
Я2 представляет собой галоген, метил, метокси или трифторметокси;
Я3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
Я4 представляет собой водород или галоген;
А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-5алкандиил;
Я5 представляет собой гидроксил или Я6Я7Ы-С(=О)-;
Я6 представляет собой метил или этил;
Я7 представляет собой водород или метил, или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.
Настоящее изобретение, в особенности, относится к соединению формулы (I) или к его стереоизомерной форме, в которой
Я1 представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; пиридинил, замещенный 1 метильной или этиламинной группой; или пиридинил, замещенный 2 метильными группами;
Я2 представляет собой фтор, хлор, метокси или трифторметокси;
Я3 представляет собой водород, фтор или трифторметил;
Я4 представляет собой водород или фтор;
А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-5алкандиил;
Я5 представляет собой гидроксил или Я6Я7Ы-С(=О)-;
Я6 представляет собой метил или этил;
Я7 представляет собой водород или метил;
или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, или гидрату, или сольвату.
Предпочтительными соединениями являются соединения (а8)-а-этил-3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-1,2,4триазол-5-этанол - Е137;
3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-Н-этил-1Н-1,2,4триазол-5-ацетамид - Е200;
Ы-циклопропил-3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1Н1,2,4-триазол-5-ацетамид - Е180;
(а8)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5-этанол - Е130; (а8)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-а-этил-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5этанол - Е127;
(а8)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-а-метил-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5этанол - Е189;
3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-Н-этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ацетамид - Е167;
Ы-циклопропил-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-1,2,4триазол-5-ацетамид - Е182;
3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-М-этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ацетамид Е153;
(а8)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-а-этил-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5этанол - Е188;
(а8)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5-этанол Е187;
(а8)-а-этил-3-[(3-фтор-5-метоксифенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-этанол Е186;
(а8)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-а-этил-3-[(3-фтор-5-метоксифенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5
- 4 018186 этанол - Е190;
(а8)-3-[(3-хлор-5-метоксифенил)амино]-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-а-этил-1Н-1,2,4-триазол-5этанол - Е205;
3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-Ы,М-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5пропанамид - Е234 и
3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 -ил)амино]-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-Ы,М-диметил-1Н-1,2,4триазол-5-пропанамид - Е235;
и их кислые аддитивные соли и сольваты.
Использованные в данной заявке
С1-Залкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил и 1-метилэтил;
С3-бциклоалкил в качестве группы или части группы определяет циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;
С1-балкандиил определяет двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до б атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил и их разветвленные изомеры;
С2-балкендиил определяет двухвалентные ненасыщенные углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, имеющие от 2 до б атомов углерода, такие как, например, 1,2-этендиил, 1,3-проп1-ендиил и т.п.;
галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод.
Следует принять во внимание, что некоторые из соединений формулы (I) и их аддитивные соли, гидраты и сольваты могут содержать один или более центров хиральности и могут существовать в виде стереоизомерных форм.
Термин стереоизомерные формы, использованный в данной заявке, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) и их аддитивные соли. Если иное не упомянуто или не указано, химическое наименование соединений обозначает смесь всех стереохимически возможных изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры базовой молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их солей, сольватов, по существу, свободную от других изомеров, т.е. содержащую менее 10%, предпочтительно менее 5%, в особенности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров.
Подходящими для терапевтического использования солями соединений формулы (I) являются соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или неприемлемые, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, упомянутые в данной заявке, включают терапевтически активные нетоксичные кислотно- и основноаддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть легко получены обработкой основной формы подходящей фармацевтически приемлемой кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую (т.е. этандиовую), малоновую, янтарную (т.е. бутандиовую кислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, птолуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памоиновую и подобные кислоты. Наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.
Термин сольваты относится к алкоголятам, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в виде своих таутомерных форм. Подразумевается, что такие формы, хотя они явно не указаны в вышеприведенной формуле, включены в объем настоящего изобретения.
Получение соединений
Соединение по изобретению может быть, в общем, получено последовательностью стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области. В частности, соединения в данной патентной заявке могут быть получены согласно одному или более из следующих способов получения. В следующих схемах, и если иное не указано, все варьируемые группы использованы, как определено в формуле (I). О представляет
- 5 018186 к2
где В2, В3 и В4 являются таковыми, как определено в формуле (I).
В некоторых из следующих промежуточных структур определение радикала В5 расширено, так что оно включает НО-СН2 (1е), замещенный силилокси (П и 1У-а) и (алкил или арил)сульфонилокси (1д).
Схема 1
Соединения данного изобретения могут быть получены согласно схеме 1 превращением метилового сложноэфирного производного Ν-ацилкарбоимидотиокислоты общей формулы (II) в 1,2,4-триазолы формулы (I), используя подходящее производное (III) гидразина, в условиях известного уровня техники. Данное превращение типично проводят в апротонном растворителе, таком как ΌΜΡ или т.п., и наиболее предпочтительно его проводят в присутствии мягкой кислоты Льюиса, в частности хлорида ртути(П) (НдС12), и оно требует температуры в диапазоне от комнатной температуры до 150°С. В конкретном варианте осуществления температура реакции находится между 70 и 120°С и наиболее предпочтительно составляет 80°С. Интермедиаты формулы (II) могут присутствовать в Е- или Ζ-конфигурации или в виде их смеси, а также в таутомерной форме (П-а) также в Е- или Ζ-конфигурации или в виде их смеси (схема 2).
Схема 2
основание
(П)
Общий интермедиат (II) в синтезе тризамещенных триазолов настоящего изобретения типично получают, используя методику, которая состоит из 3 синтетических превращений (схема 2), исходя из хлорангидрида карбоновой кислоты общей формулы (IV). На первой стадии ацилхлорид (IV) вводят в реакцию с тиоцианатом моновалентного катиона (М-ЫС8 на схеме 2), таким как, например, тиоцианат калия или тиоцианат аммония, получая соответствующий ацилизотиоцианат ίη δίΐιι. Данную реакцию обычно проводят, используя ацетон в качестве растворителя и при температуре в диапазоне от 0 до 70°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Промежуточный ацилизотиоцианат не выделяют, а обрабатывают в той же реакционной среде подходящим ароматическим амином (V), получая Ν-ацилтиомочевину общей формулы (VI). Данное превращение обычно проводят при температуре от 0 до 70°С, предпочтительно при комнатной температуре.
На конечной стадии 8-метилирование Ν-ацилтиомочевины (VI) дает метиловое сложноэфирное производное Ν-ацилкарбоимидотиокислоты общей формулы (II). Данное превращение осуществляют, используя метилиодид, и оно требует присутствия сильного основания, предпочтительно сильного неорганического основания, такого как ΝαΗ, и его проводят в апротонном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, ТНР и т.п., при температуре в диапазоне от -70°С до комнатной температуры, предпочтительно при 0°С. Более предпочтительно указанное превращение осуществляют в присутствии карбоната калия в качестве неорганического основания в ацетоне в качестве растворителя при температуре от 0 до 60°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Необязательно, в тех случаях, когда ацилхлорид (IV) не является коммерчески доступным, указанный ацилхлорид (IV) может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты (IX) в условиях известного уровня техники. Например, ацилхлорид (IV) может быть получен обработкой карбоновой кислоты (IX) избытком оксалилхлорида, необязательно, в присутствии ΌΜΡ в качестве катализатора при температуре предпочтительно в диапазоне от 0 до 50°С. Указанное превращение может быть также осуществлено в присутствии органического растворителя, такого как дихлорметан или т.п.
- 6 018186
В конкретных примерах соединений, описанных в настоящем изобретении, ацилхлорид (IV) требует предварительной функционализации и защиты некоторых функциональных групп, чтобы быть совместимым с условиями реакций, следующими далее во всей синтетической последовательности. Например, когда В5 представляет собой гидроксил, можно следовать синтетической последовательности, показанной на схеме 3, чтобы получить ацилхлорид общей формулы (IV;·!) с защищенным гидроксилом (схема 3).
Схема 3
На первой стадии гидроксильный фрагмент в сложном эфире алканкарбоновой кислоты общей формулы (νΐΐα) защищают подходящей силильной защитной группой. В частности, может быть использована дифенил-трет-бутильная группа, поскольку данная группа инертна к условиям реакций, описанным в данной заявке. В предпочтительном варианте осуществления гидроксилсодержащий сложный эфир (νΐΐα) обрабатывают трет-бутил(хлор)дифенилсиланом в присутствии имидазола в качестве основания, необязательно в присутствии диметиламинопиридина (ОМАР) в качестве катализатора. Предпочтительным растворителем является полярный апротонный растворитель, такой как ΌΜΕ или т.п. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. В последующем превращении сложный эфир алкилкарбоновой кислоты гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты общей формулы (νΐΐΐα). Данное превращение может быть осуществлено, используя гидроксид металла (М-ОН), такой как гидроксид калия или более предпочтительно гидроксид лития. Реакцию проводят в водной среде и наиболее предпочтительно осуществляют в присутствии по меньшей мере одного или более предпочтительно двух смешивающихся с водой органических сорастворителей, таких как ТНЕ и метанол или т.п.
Хлорангидрид кислоты общей формулы (ΐνα) может быть получен обработкой карбоновой кислоты (νΐΐΐα) избытком оксалилхлорида, необязательно, в присутствии ΌΜΕ в качестве катализатора, при температуре предпочтительно в диапазоне от 0 до 50°С. Указанное превращение может быть также осуще ствлено в присутствии органического растворителя, такого как дихлорметан или т.п.
Несколько соединений общей формулы (ΐ) могут быть получены посредством превращений функциональных групп, включающих заместитель В5. Схемы 4-8 представляют примеры указанных превращений функциональных групп. Схема 4 представляет получение амидов карбоновых кислот общей формулы (ΐΒ) из соответствующих сложных эфиров карбоновых кислот (1с), включающее обработку первичным или вторичным алифатическим амином ΗΝΒ6Β7. В одном варианте осуществления указанное превращение может быть осуществлено непосредственно исходя из сложного эфира (1с). Предпочтительным растворителем является протонный растворитель, такой как низший алкиловый спирт, например метанол или т.п. Предпочтительная температура реакции находится между комнатной температурой и 120°С.
Схема 4
Альтернативно, сложный эфир карбоновой кислоты (1с) сначала гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты общей формулы (ΐΒ). Данное превращение может быть осуществлено, используя гидроксид металла (М-ОН), такой как гидроксид калия или более предпочтительно гидроксид лития. Реакцию проводят в водной среде и наиболее предпочтительно осуществляют в присутствии по меньшей мере одного или более предпочтительно двух смешивающихся с водой органических сорастворителей, таких как ТНЕ и метанол или т.п. Дальнейшее превращение карбоновой кислоты (И) в амиды формулы (ΐΒ) проводят, используя известные в данной области методики, такие как, например, обработку первичным или вторичным амином ΗΝΒ6Β7, как определено выше, в присутствии обычного сочетающего реагента для получения амидов, такого как НВТи (гексафторфосфат О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν',Ν'
- 7 018186 тетраметилурония), ЕЭС1 (моногидрохлорид М'-(этилкарбонимидоил)-Ы,М-диметил-1,3-пропандиамина) или БОАС (М'-(этилкарбонимидоил)-Ы,М-диметил-1,3-пропандиамин), в апротонном растворителе, таком как ЭСМ. или более предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как ТНБ или ΌΜΡ, в присутствии добавки аминного основания, такой как диизопропилэтиламин. В некоторых обстоятельствах применение НОВТ (1-гидрокси-1Н-бензотриазол) в качестве добавки является предпочтительным.
Когда Я5 в соединении общей формулы (I) представляет собой первичную гидроксильную функцию, такую как в соединениях общей формулы (1е), данные соединения могут быть получены, как показано на схеме 5, исходя из сложного эфира карбоновой кислоты (1с). Данное превращение может быть успешно проведено, используя боргидрид натрия в присутствии хлорида кальция. в системе растворителя, состоящей из низшего алкилового спирта, такого как метанол, и апротонного растворителя, такого как ТНР. Предпочтительная температура реакции находится между 0°С и комнатной температурой. Альтернативно, когда реакционная способность сложноэфирного фрагмента ниже, предпочтительно может быть использован более сильный восстановитель. Конкретнее, литийалюмогидрид в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или ТНР или т.п., может давать первичный спирт (1е). Предпочтительная температура реакции находится между 0°С и комнатной температурой.
Схема 5
В тех случаях, когда Я5 представляет собой гидроксильную функцию в соединении общей формулы (I) и когда указанная гидроксильная группа присоединена к вторичному атому углерода, соединение общей формулы (1е') может быть получено удалением силильной защитной группы, как показано на схеме 6. В конкретном варианте осуществления дифенил-трет-бутильную группу в соединении общей формулы (II) удаляют при помощи источника нуклеофильного фтора, такого как фторид тетрабутиламмония (ТВАР). Данное превращение проводят предпочтительно в апротонном растворителе, таком как ТНР или т.п. Предпочтительная температура реакции находится между 0 и 50°С, в частности равна комнатной температуре.
Схема 6
н н
у Г н
р^з-о-аш ™ НО—А1к
к <“> Де’)
Соединения общей формулы (I), в которых Я5 представляет собой галоген, могут быть получены, как показано на схеме 7. На первой стадии гидроксильный фрагмент в Де') функционализируют в метилсульфонатную группу, получая Дд). Данное превращение осуществляют обработкой Де') метансульфо нилхлоридом в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин или т.п., в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан или т.п., необязательно в присутствии диметиламинопиридина (ΌΜΑΡ) в качестве катализатора. Предпочтительная температура реакции находится между 0°С и комнатной температурой. В данных условиях образуется значительное количество хлорированного соединения Дп). Когда смесь Дд) и Д11) обрабатывают источником нуклеофильного фтора, таким как фторид тетрабутиламмония, указанный метансульфонат Дд) превращается во фторалкан (Я). Предпочтительным растворителем является апротонный растворитель, такой как ТНР или т.п. Предпочтительная температура реакции находится между 0 и 70°С, более предпочтительно между комнатной температурой и 50°С.
- 8 018186
Схема 7
В одном конкретном случае настоящего изобретения 5-алкилиден-1.2.4-триазолы общей формулы (Щ) могут быть получены в условиях реакции Мицунобу, исходя из вторичного спирта общей формулы (1е''). Вторичный спирт (1е'') обрабатывают ароматической карбоновой кислотой, такой как бензойная кислота или 4-нитробензойная кислота или т.п., в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин или т.п., и азодикарбоксилата, такого как диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ) или т.п., что дает алкилиден (Щ).
Схема 8
В одном конкретном случае настоящего изобретения, когда А1к в соединении общей формулы (I) представляет фрагмент разветвленного С3-5алкандиила, указанное разветвление может быть введено в интермедиат общей формулы (У1а), давая интермедиат общей формулы (ПЬ) (схема 9). Соединение (У1а), которое содержит активированную метиленовую функцию, обрабатывают галогеноС1-4алканом, таким как иодметан, в апротонном растворителе, таком как ацетон, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или т.п., что дает соединение общей формулы (ПЬ). Предпочтительная температура реакции находится между 0 и 50°С, в частности равна комнатной температуре. Подобно тому, что было описано выше, соединение (ПЬ) может быть превращено в соединение общей формулы (I), как описано на схеме 1.
Схема 9
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы (I) могут быть получены превращениями функциональных групп, включающих заместитель К1. Схемы 10-12 представляют примеры указанных превращений функциональных групп.
Алкоксизамещенный пиридинил-1,2,4-триазол общей формулы (II), в которой К9 представляет водород, галоген, С1-3алкил, С1-3алкилокси, С1-3алкиламино, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилокси, С3-6циклоалкиламино, (С3-6циклоалкил)С1-3алкил, (С3-6циклоалкил)С!-3алкилокси или (С3-6циклоалкил)С!-3алкиламино, может быть получен обработкой хлорзамещенного пиридинил-1,2,4-триазола общей формулы (И<) алкоксидом натрия, №1ОС1-3алкил в соответствующем спиртовом растворителе НОС1-3алкил, например в метаноле, когда в качестве реагента использован метоксид натрия, и при нагревании при высоких температурах, предпочтительно при 100-130°С в пробирке, выдерживающей высокое давление, или в микроволновой печи (схема 10). Аналогично могут быть получены С3-6циклоалкилокси- и (С3-6циклоалкил)С1-3 алкилоксизамещенные пиридинилпроизводные.
Схема 10
С^алкил
.. н /—N
Р®-Л1к
Амино- или алкиламинозамещенный пиридинил-1,2,4-триазол общей формулы Цш), в которой К9 представляет водород, галоген, С1-3алкил, С!-3алкилокси, С1-3алкиламино, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалм Н )—N р5_А|к (1к>
ЫаОСпз алкил
НОСьзалкил
- 9 018186 килокси, С3_бциклоалкиламино, (Сз.бЦиклоалкил)С1.3алкил, (С3.бЦиклоалкил)С1_3алкилокси или (С3-бциклоалкил)С1_3алкиламино, может быть получен обработкой хлорзамещенного пиридинил-1,2,4-триазола общей формулы (1к) С1-3алкиламином в спиртовом растворителе, таком как этанол или т.п., и при нагревании при высоких температурах, предпочтительно при 100-200°С в пробирке, выдерживающей высокое давление, или в микроволновой печи (схема 11). Аналогично могут быть получены С3-бциклоалкиламино- и (С3-бциклоалкил)С1-3алкиламинозамещенные пиридинилпроизводные.
Схема 11
Моно- или ди-С1-3алкилзамещенный пиридинил-1,2,4-триазол общей формулы (Ιη), в которой К10 представляет водород, галоген, С1-3алкил, С1-3алкилокси или С1-3алкиламино, может быть получен обработкой хлор- или дихлорзамещенного пиридинил-1,2,4-триазола общей формулы (Ιο) избытком (3-15 экв.) реактива Гриньяра С1-3алкил-МдБг в присутствии каталитического количества Ре(асас)3 в системе растворителя, состоящей из 85% ТНР и 15% ΝΜΡ. Указанное превращение может быть проведено в диапазоне температур от -10 до 50°С, наиболее предпочтительно от 0 до 25°С (схема 12). Будет понятно, что используя данную методологию могут быть получены как 2-С1-3алкил-, так и 2,б-ди-С1-3алкилпиридинильные соединения общей формулы (Ιη), исходя из соответствующих 2-хлор- или 2,б-дихлорпредшественников (Ιο) соответственно. Пиридинильные производные, замещенные С3-бциклоалкилом или (С3-бциклоалкил)С1-3алкилом, могут быть получены аналогично.
Схема 12
Фармакология
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению представляют собой положительные аллостерические модуляторы никотинового а7-рецептора. Никотиновый а7-рецептор (а7-пАСЬК) принадлежит к суперсемейству имеющих сук-петлю, ионотропных лигандзависимых ионных каналов, которое включает в себя семейства 5-НТ3-, САВАа- и глицинового рецепторов. Он активируется ацетилхолином и продуктом его распада холином, и основным признаком а7-пАСЬК является его быстрая десенсибилизация в случае постоянного присутствия агониста. Он представляет собой второй наиболее встречаемый подтип никотинового рецептора в головном мозге и является важным регулятором высвобождения многих нейромедиаторов. Он имеет дискретное распределение в нескольких структурах головного мозга, имеющих отношение к связанным с вниманием и познавательным процессам, в таких как гиппокамп и префронтальная кора головного мозга, и вовлечен в разнообразные психиатрические и неврологические нарушения у людей. Он также вовлечен в холинергический воспалительный путь.
Генетическое доказательство его связи с шизофренией видно в форме сильного сцепления между маркером шизофрении (нарушение чувствительности воротного механизма ионных каналов) и α7локусом на 15с.|13-14 и полиморфизма в центральной промоторной области а7-гена.
Патологическое доказательство указывает на потерю α7 -иммунореактивности и α-Βΐχ-связывания в гиппокампе, фронтальной и поясной коре шизофренического головного мозга, при болезни Паркинсона и Альцгеймера и паравентрикулярном ядре и в пис1еик геишепк при аутизме.
Фармакологическое доказательство, такое как выраженная привычка к курению больных шизофренией по сравнению со здоровыми людьми, было интерпретировано как попытка пациентов к самолечению, чтобы компенсировать дефицит а7-никотинергической передачи. Временная нормализация дефектов чувствительности воротного механизма ионных каналов (преимпульсное ингибирование ΡΡΙ) как на животных моделях, так и у человека при введении никотина и временное восстановление нормальной чувствительности воротного механизма ионных каналов у больных шизофренией, когда холинергическая активность переднего мозга низка (например, сон во 2 стадии), были интерпретированы как результат временной активации никотинового а7-рецептора, за которой следовала десенсибилизация.
Таким образом, имеется достаточное основание предположить, что активация а7-пАСЬК. будет давать терапевтически полезные эффекты в случае ряда нарушений ЦНС (психиатрических и неврологических).
- 10 018186
Как уже упоминалось, а7-пЛСБК быстро десенсибилизируется в случае постоянного присутствия естественного медиатора ацетилхолина, а также экзогенных лигандов, таких как никотин. В десенсибилизированном состоянии рецептор остается связанным с лигандом, но является функционально неактивным. Это не представляет большой проблемы в случае естественных медиаторов, таких как ацетилхолин и холин, поскольку они являются субстратами весьма мощных механизмов расщепления (ацетилхолинэстераза) и очистки (переносчик холина). Данные механизмы расщепления/очистки от медиатора, вероятно, поддерживают баланс между активируемым и десенсибилизированным а7-пЛСЬК в физиологически подходящем диапазоне. Однако понятно, что синтетические агонисты, которые не являются субстратами механизмов естественного расщепления и очистки, потенциально склонны как к чрезмерной стимуляции, а также к смещению равновесия в популяции а7-пЛСЬК в сторону постоянно десенсибилизированного состояния, что нежелательно при нарушениях, в которых играет роль недостаточность в экспрессии или функции а7-пЛСЬК. Агонисты по своей природе должны быть нацелены на карман связывания АСК который высококонсервативен у различных подтипов никотинового рецептора, приводя к потенциальной возможности неблагоприятных реакций из-за неспецифической активации других подтипов никотинового рецептора. Следовательно, чтобы избежать данных потенциальных склонностей, альтернативная терапевтическая стратегия для а7-агонизма заключается в том, чтобы повысить чувствительность рецептора к естественным агонистам, используя положительный аллостерический модулятор (РАМ). РАМ определяют как агент, который связывается с участком, отличным от участка связывания агониста, и, следовательно, ожидается, что он не будет обладать агонистическими или десенсибилизирующими свойствами, но будет повышать чувствительность а7-пАСЬК к естественному медиатору. Достоинство данной стратегии состоит в том, что для данного количества медиатора сила а7-пАСЬК-ответа увеличивается в присутствии РАМ относительно уровня передачи, возможной в его отсутствии. Итак, в случае нарушений, при которых существует дефицит а7-пАСЬК-белка, РАМ-индуцированное усиление α7никотиненергической передачи может быть полезным. Поскольку РАМ зависит от присутствия естественного медиатора, потенциал сверхстимуляции ограничен механизмами расщепления/очистки для естественного медиатора.
Соединения по настоящему изобретению классифицированы на относящиеся к типам 1-4, основываясь на качественных кинетических свойствах, определенных регистрацией данных, полученных методом фиксации напряжения в конфигурации целой клетки. Данная классификация основана на воздействии а7-РАМ-соединения, описанного в данной заявке, на сигнал, вызванный применением агониста. В частности, указанный агонист представляет собой холин с концентрацией 1 мМ. В предпочтительном экспериментальном исполнении указанным а7-РАМ-соединением и холином одновременно воздействуют на клетку, как описано в данном описании. Десенсибилизацию определяют как закрытие рецептора после активации в ходе применения агониста в электрофизиологических измерениях методом фиксации напряжения в конфигурации целой клетки, наблюдаемое как уменьшение выходящего тока после начальной активации агонистом.
Определение 1-4 типов РАМ описано ниже.
Тип 0: соединения минимально увеличивают эффективную величину тока, вызванного 1 мМ холина.
Тип 1: соединения увеличивают эффективную величину тока, вызванного 1 мМ холина, но минимально изменяют кинетику рецептора. В частности, скорость и степень десенсибилизации, вызванной агонистом, не подвергается воздействию.
Модулированный соединением ответ на 1 мМ холина, следовательно, близок к линейному масштабированию ответа на 1 мМ холина в отсутствии а7-РАМ-соединения.
Тип 2: соединения увеличивают эффективную величину тока, вызванного 1 мМ холина, уменьшая в то же время скорость и/или степень десенсибилизации.
Тип 3: соединения увеличивают эффективную величину тока, вызванного 1 мМ холина. При тестировании при более высоких концентрациях вплоть до 10 мкМ они полностью ингибируют десенсибилизацию, в частности вызванную применением 1 мМ холина и составляющую 250 мс.
Тип 4: соединения допускают начальную десенсибилизацию рецептора, за которой следует повторное открытие рецептора в ходе применения агониста. При обеспечивающих малую активность концентрациях а7-РАМ-соединения индуцированная агонистом активация, за которой следует десенсибилизация, все еще может быть обособлена от индуцированного соединением повторного открытия в виде начального максимума входящего тока. При обеспечивающих более высокую активность концентрациях а7-РАМ-соединения повторное открытие происходит быстрее, чем закрытие вследствие десенсибилизации, так что начальный максимум тока исчезает.
Соответственно, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предоставить способы лечения, которые включают либо введение положительного аллостерического модулятора в качестве единственного активного вещества, таким образом модулируя активность эндогенных агонистов никотиновых рецепторов, таких как ацетилхолин, или холин, либо введение положительного аллостерического модулятора вместе с агонистом никотинового рецептора. В частном варианте данного аспекта изобретения способ лечения включает терапию положительным аллостерическим модулятором никотинового
- 11 018186 а7-рецептора, описанным здесь, и агонистом или частичным агонистом никотинового а7-рецептора. Примеры подходящих соединений, обладающих агонистической активностью в отношении никотинового а7-рецептора, включают моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (88К180711Л);
(-)-спиро [ 1 -азабицикло [2.2.2] октан-3,5 '-оксазолидин] -2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазина (СТ8-21);
[гидрохлорид Ы-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] ΡΝυ-282987; никотин;
варениклин;
МЕМ3454;
ΆΖΌ-0328 и
МЕМ63908.
Положительные пАСЬК-модуляторы настоящего изобретения пригодны для лечения или профилактики психотических нарушений, нарушений или заболеваний, связанных с умственными расстройствами, или состояний, при которых модуляция никотинового а7-рецептора дает полезный эффект. Конкретный аспект способа изобретения представляет собой способ лечения дефицита обучаемости, дефицита познавательной способности, дефицита внимания или потери памяти; предполагается, что модуляция активности никотинового а7-рецептора дает положительный эффект в случае ряда заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, деменцию при болезни телец Леви, нарушение, характеризующееся дефицитом внимания и гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, биполярную депрессию, болезнь Паркинсона, болезнь Гантингтона, синдром Туретта, травму мозга или другие неврологические, дегенеративные или психиатрические нарушения, при которых имеется потеря холинергических синапсов, включая нарушение суточного ритма, пристрастие к никотину, боль.
Соединения могут также найти терапевтическое применение в качестве противовоспалительных лекарственных средств, поскольку α7 -субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора является существенной для ингибирования синтеза цитокинов посредством холинергического воспалительного пути. Примерами показаний, при которых может быть использована терапия данными соединениями, являются эндотоксемия, эндотоксический шок, сепсис, ревматоидный артрит, астма, множественный склероз, псориаз, крапивница, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание желчного пузыря, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, послеоперационная непроходимость кишечника, панкреатит, сердечная недостаточность, острое повреждение легкого и отторжение аллотрансплантата.
Соединения изобретения могут найти терапевтическое применение при следующих показаниях, как, например, нарушение познавательной способности при шизофрении, нарушение познавательной способности при болезни Альцгеймера, мягкое нарушение познавательной способности, болезнь Паркинсона, нарушение, характеризующееся дефицитом внимания и гиперактивностью, неспецифический язвенный колит, панкреатит, артрит, сепсис, послеоперационная непроходимость кишечника и острое повреждение легкого.
Принимая во внимание описанные выше фармакологические свойства, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные аммонийные и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, настоящие соединения могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения или профилактики психотических нарушений, нарушений или заболеваний, связанных с умственными расстройствами, или состояний, при которых модуляция никотинового а7-рецептора дает полезный эффект.
Принимая во внимание полезность соединений формулы (I), предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от упомянутых далее заболеваний, или способ предотвращения развития у теплокровных животных, включая людей, заболеваний, при которых модуляция никотинового а7-рецептора дает положительный эффект, таких как шизофрения, мания и биполярная депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучаемости, дефицит познавательной способности, дефицит внимания, потеря памяти, деменция при болезни телец Леви, нарушение, характеризующееся дефицитом внимания и гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Гантингтона, синдром Туретта, травма мозга, нарушение суточного ритма, пристрастие к никотину и боль. Указанные способы включают введение, т.е. систематическое или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), включая все его стереохимически изомерные формы, его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, сольвата или его четвертичной аммонийной формы, теплокровным животным, включая людей.
Специалисту в данной области будет ясно, что терапевтически эффективное количество РАМ настоящего изобретения представляет собой количество, достаточное для того, чтобы модулировать активность никотинового α7 -рецептора, и что данное количество варьируется среди прочего в зависимости от
- 12 018186 типа заболевания, концентрации соединения в терапевтической рецептуре и состояния пациента. Обычно количество РАМ, подлежащего введению в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых модуляция никотинового а7-рецептора дает положительный эффект, таких как шизофрения, мания и биполярная депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучаемости, дефицит познавательной способности, дефицит внимания, потеря памяти, деменция при болезни телец Леви, нарушение, характеризующееся дефицитом внимания и гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Гантингтона, синдром Туретта, травма мозга, нарушение суточного ритма, пристрастие к никотину и боль, будет определяться в каждом отдельном случае лечащим врачом.
Обычно, подходящая доза представляет собой такую, которая дает концентрацию РАМ в подвергаемом лечению участке в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и обычнее от 5 нМ до 50 мкМ. Чтобы получить данные терапевтические концентрации, пациент, нуждающийся в лечении, вероятно получит введение от 0,01 до 2,50 мг/кг массы тела, в частности от 0,1 до 0,50 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, названного здесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет изменяться в каждом отдельном случае в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и конкретного нарушения или заболевания, подвергающегося лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех приемов в сутки. В данных способах лечения соединения по настоящему изобретению составляют в рецептуры, предпочтительно, перед поступлением в лечебное учреждение. Как описано в данной заявке, подходящие фармацевтические рецептуры получают согласно известным методикам, используя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты.
Настоящее изобретение также предоставляет композиции для предотвращения или лечения заболеваний, при которых модуляция никотинового а7-рецептора дает положительный эффект, таких как шизофрения, мания и биполярная депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучаемости, дефицит познавательной способности, дефицит внимания, потеря памяти, деменция при болезни телец Леви, нарушение, характеризующееся дефицитом внимания и гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Гантингтона, синдром Туретта, травма мозга, нарушение суточного ритма, пристрастие к никотину и боль. Указанные композиции включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Хотя возможным является введение одного активного ингредиента, предпочтительно предоставлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле своей совместимости с другими ингредиентами композиции и не являться вредным для реципиента.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, используя такие способы, которые описаны в публикации Оепиаго и др. Кетшдои'к Рйагтасеибса1 8с1еисек (18411 еб., Маск РиЫщЫид Сотрапу, 1990, см. в особенности часть 8: Рйагтасеибса1 ргерагабоик аиб 1Пе1г Маии£ас1иге). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в форме основания или форме аддитивной соли в качестве активного ингредиента объединяют в тщательно смешанной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требующегося для введения. Данные фармацевтические композиции по желанию находятся в виде стандартной лекарственной формы, подходящей предпочтительно для систематического введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, такого как введение посредством ингаляции, носового спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или тому подобное. Например, при получении композиций в виде пероральной стандартной лекарственной формы может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или же в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и т.п. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, в случае которых применение твердых фармацевтических носителей очевидно. В случае парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, по большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например для улучшения растворимости. Могут быть получены, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть получены также инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, увеличивающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в минорных количествах, где данные добавки не вызывают каких-либо
- 13 018186 вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут способствовать получению желаемых композиций. Данные композиции могут быть ведены различными путями, например, как трансдермальный пластырь, как средство точечного нанесения или как мазь.
Особенно предпочтительно составлять рецептуры вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде стандартной лекарственной формы в целях легкости введения и единообразия дозировки. Термин стандартная лекарственная форма, использованный в настоящих описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное таким образом, чтобы давать желаемый терапевтический эффект в сочетании с обязательным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и т.п., и отдельные кратные им количества.
Настоящие соединения могут быть использованы для систематического введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение, или местного введения, такого как введение посредством ингаляции, носового спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или т.п. Соединения вводят предпочтительно перорально. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного использованного соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергающегося лечению, тяжести состояния, подвергающегося лечению, возраста, массы, пола, степени распространения нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые может принимать индивидуум, как это хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от ответа подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
Описание композиций с формообразующими (%). В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет включать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все процентные содержания рассчитаны на суммарную массу композиции.
Соединения формулы (I) могут быть также использованы в сочетании с другими традиционными агонистами никотинового а7-рецептора, такими как, например, моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (88В180711А); (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазина(6Т8-21); [гидрохлорид Ы-[(3В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] ΡΝυ-282987; никотин; варениклин; МЕМ3454; ΑΖΌ-0328 и МЕМ63908. Таким образом, настоящее изобретение также относится к сочетанию соединения формулы (I) и агониста никотинового а7-рецептора. Указанное сочетание может быть использовано в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, включающему в себя (а) соединение формулы (I) и (Ь) агонист никотинового а7-рецептора, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболеваний, при которых модуляция никотинового а7-рецептора дает положительный эффект. Различные лекарственные средства могут быть объединены в единственном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Экспериментальная часть
Несколько способов получения соединений данного изобретения проиллюстрированы в следующих примерах. Если иное не указано, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
Здесь и далее ТНР означает тетрагидрофуран; ΌΜΕ означает Ν,Ν-диметилформамид; ЕЮАс означает этилацетат; ЭСМ означает дихлорметан; Э!РЕ означает диизопропиловый эфир; ЭМ8О означает диметилсульфоксид; ОМАР означает 4-(диметиламино)пиридин; мин означает минуты; нас. означает насыщенный; МеОН означает метанол; ЕЮН означает этанол; ЕьО означает диэтиловый эфир; асас означает ацетилацетонат; ТВАР означает фторид тетрабутиламмония; 'МАО означает диизопропилдиазодикарбоксилат; NН4ОАс означает ацетат аммония и к.т. означает комнатную температуру.
Реакции при содействии микроволнового излучения осуществляли в одномодовом реакторе микроволновый реактор ^^01™ δίχΐγ ЕХР (Вю1адс АВ) или в многомодовом реакторе Μίαο-8ΥΝΤΗ ЬаЬ81аΐίοη (МПсЦопс. Шс.).
Следующие примеры предназначены иллюстрировать, но не ограничивать объем настоящего изобретения.
Описание 1. Метиловый эфир (38)-3-[[(1,1-диметилэтил)дифенилсилил]окси]бутановой кислоты (Ό1)
- 14 018186
трет-Бутил(хлор)дифенилсилан (15,282 г, 55,6 ммоль) добавляли по каплям к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору метилового эфира (8)-3-гидроксибутановой кислоты (5,473 г, 46,3 ммоль), 1Н-имидазола (6,939 г, 102 ммоль) и ΌΜΆΡ (0,566 г, 4,63 ммоль) в ΌΜΡ (250 мл). Спустя 10 мин мутной реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в ΕίΘΛο, затем промывали последовательно Н2О (3х), 1Ν НС1 и насыщенным раствором NаНСΟз. Органическую фазу высушивали (№ь8О4), профильтровывали и концентрировали с получением вязкого бесцветного масла. Выход: 10,614 г интермедиата Ό1 (64%).
Описание 2. (38)-3-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси]бутановая кислота (Ό2)
Раствор гидроксида лития (2,1 г, 89,3 ммоль) в МеОН/Н2О (80 мл/80 мл) добавляли к перемешиваемому раствору интермедиата Ό1 (10,6 г, 29,8 ммоль) в ТНР (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между Н2О/ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х3), затем подкисляли до рН 1 концентрированной НС1 и снова экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением светло-желтого вязкого масла. Выход: 11 г интермедиата Ό2 (99,9%).
Описание 3. (38)-3-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси]бутаноилхлорид (Ό3)
Оксалилхлорид (4,1 мл, 48 ммоль; плотность 1,5 г/мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору интермедиата Ό2 (11 г, 32 ммоль) и ΌΜΡ (1 мл) в Οί’Μ (300 мл) при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении совместно с толуолом (х3), с получением сырого интермедиата Ό3 в виде желтого масла. Данный материал был использован на следующей стадии последовательности реакций без какой-либо дополнительной очистки.
Описание 4. (3 8)-3-[[(1,1 -Диметилэтил)дифенилсилил]окси]-Ы-[[[4-фтор-3-(трифторметил)фенил] амино]тиоксометил]бутанамид (Ό4)
Интермедиат Ό3 (5,4 г, 14,9 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору тиоцианата аммония (1,1 г, 14,9 ммоль) в ацетоне (150 мл) при комнатной температуре. Спустя 2 ч добавляли 4фтор-(3-трифторметил)анилин (2,7 г, 14,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между Н2О/^СΜ. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали Οί'Μ (х2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (№ь8О4) и фильтровали. Затем растворитель упаривали с получением сырого материала в виде вязкого темно-оранжевого масла с выходом 8,8 г (104,9%). Данный материал очищали флэш-хроматографией (Вю1аде; колонка 40М; элюент: ЕЮАс/гептан, градиентное элюирование от 0/100 до 40/60). Выход 3,7 г интермедиата Ό4 (44,4%) в виде вязкого, желтого
- 15 018186 масла.
Описание 5. Этиловый эфир 4-[[[(3,4-дифторфенил)амино]тиоксометил]амино]-4-оксобутановой кислоты (Ό5)
Смесь аммонийной соли тиоциановой кислоты (5 г, 0,065 моль) в ί'Ή,ί'Ν (42 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Этиловый эфир 4-хлор-4-оксобутановой кислоты (0,061 моль) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С. Смесь охлаждали до 0°С и затем по каплям добавляли 3,4-дифторанилин (6 мл, 0,061 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли ледяной водой и перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Смесь фильтровали через фильтр из пористого стекла, высушивали и азеотропной отгонкой с толуолом удаляли оставшуюся воду. Выход: 16,40 г интермедиата Ό5 (85%, желтое твердое вещество).
Подобным образом получали следующие интермедиаты:
Интермедиат Э7
Интермедиат
Интермедиат
Описание 9. Метиловый эфир №[(38)-3-[[(1,1-диметилэтил)дифенилсилил]окси]-1-оксобутил]-Ы'[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбоимидотиокислоты (Ό9)
К2СО3 (1 г, 7,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору интермедиата Ό4 (получен согласно описанию 4) (3,7 г, 6,6 ммоль) в ацетоне (70 мл) при комнатной температуре. Спустя 50 мин по каплям добавляли СН31 (0,5 мл, 7,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 145 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между Н2О/ЭСМ. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ (х2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали, с получением сырого продукта в виде вязкого желтого масла. Выход: 3,8 г интермедиата Ό9 (99,4%).
Подобным образом получали следующие интермедиаты:
- 16 018186
Описание 14. 5-[(28)-2-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси]пропил]-Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазо л-3 -амин (014)
Хлорид ртути(П) (1,8 г, 6,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору интермедиата Ό9 (получен согласно описанию 9) (3,8 г, 6,5 ммоль) и 4-гидразин-2-метилпиридина (0,8 г, 6,5 ммоль) в ΌΜΡ (65 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 140 мин. Охлажденную реакционную смесь выливали на лед и осажденный продукт отделяли фильтрованием, с получением желтого полутвердого вещества. Выход: 4,2 г интермедиата Ό14 (101,2%).
Описание 15. Этиловый эфир 3-[[[[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино]тиоксометил]амино]-3оксопропановой кислоты (015)
Этиловый эфир 3-хлор-3-оксопропановой кислоты (5 г; 33,2 ммоль)медленно добавляли к перемешиваемому раствору аммонийной соли тиоциановой кислоты (1:1) (2,781 г; 36,5 ммоль) в 0Ή30'Ν (110 мл) при комнатной температуре. Спустя 2 ч добавляли 4-фтор-3-(трифторметил)бензоламин (4,27 мл; 33,2 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между
- 17 018186
Н2О/ОСМ и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали ЭСМ (х2) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали и фильтровали. Выход: 3,656 г интермедиата Ό15.
Описание 16. Этиловый эфир 3-[[(12)-[[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино](метилтио)метилен] амино]-2-метил-3-оксопропановой кислоты (Ό16)
К2СО3 (0,831 г; 6,01 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору интермедиата Ό15 (1,765 г; 5,01 ммоль) в ацетоне (50 мл) при комнатной температуре. Спустя 40 мин по каплям добавляли СН31 (0,624 мл; 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между Н2О/ОСМ. Водную фазу экстрагировали ЭСМ и объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (Иа28О4) и фильтровали с получением оранжевого масла. ЬСМ8 показала 4 различных продукта, которые разделяли флэш-хроматографией, используя систему Вю1аде (колонка 40М), элюент: градиентное элюирование от ЭСМ до 10% МеОН/ОСМ. Третья фракция содержала желаемое соединение. Выход: 401 мг интермедиата Ό16.
Описание Ό18. 5-[(28)-2-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси]бутил]-Ы-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -амин (Ό18)
Хлорид ртути(11) (5,2 г; 19,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору интермедиата Ό17 (получен согласно описанию 9) (11,5 г, 19,1 ммоль) и 4-гидразин-2-метилпиридина (3,1 г, 19,1 ммоль) в ЭМЕ (180 мл) при комнатной температуре. Спустя 5 мин реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 120 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между Н2О/Е1ОЛс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х2) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (Иа28О4) и фильтровали с получением желтого масла. Выход: интермедиат Ό18 (41%).
Интермедиат Ό18 (29 г; несколько объединенных порций) растворяли в 1,5 л ЕЮАс. Добавляли раствор №ь8 в воде (20 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 2 ч. Образовывался черный нерастворимый осадок (Нд8). Реакционную смесь фильтровали через дикалит и снова обрабатывали раствором Иа28. Органический слой отделяли и промывали рассолом. Органический слой высушивали над
Мд8О4, фильтровали и обрабатывали силикагель-8-тиолом (2х2 ч при 50°С). Смесь фильтровали через дикалит и упаривали. Продукт выкристаллизовывался, когда упаривание было практически завершено. Добавляли ЕеО и осадок отфильтровывали. Продукт высушивали в вакуумной печи при 50°С. Выход: 25,70 г интермедиата Ό18.
Описание Ό19. Метиловый эфир 3-[[[[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино]тиоксометил]амино]3-оксопропановой кислоты (019)
Метиловый эфир 3-хлор-3-оксопропановой кислоты (7,5 г) в МеСИ (50 мл) медленно добавляли к перемешиваемому раствору тиоцианата аммония (4,6 г) в МеСИ (400 мл) при комнатной температуре. Спустя 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор 2-фтор-3(трифторметил)анилина (9,8 г) в МеСИ (50 мл). Спустя 5-10 мин полученной реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и спустя 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между Н2О/ОСМ и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали ИСМ (х2) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем высушивали (Иа28О4). Фильтровали и концентрировали с получением сырого материала в виде янтарного масла. Выход: 17,1 г интермедиата Ό19 (60%).
- 18 018186
Описание Ό20. Метиловый эфир 3-[[(12)-[[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино](метилтио)метилен]амино]-3-оксопропановой кислоты
Охлаждаемый льдом раствор интермедиата Ό19 (17,1 г) в ТНЕ (450 мл) перемешивали в атмосфере Ν2. Добавляли №1О1Ви (1 экв.) и спустя 30 мин добавляли по каплям раствор иодметана (3,15 мл) в ТНЕ. По прошествии дополнительных 30 мин добавляли дополнительное количество №Ю1Ви (1 экв.) и содержимое перемешивали при ~0°С. По прошествии 45 мин, когда реакция завершилась, добавляли насыщенный раствор ΝΉ4α и реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем высушивали (№28О4). Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого материала в виде янтарного масла. Выход: 17,2 г интермедиата Ό20 (59%).
Описание Ό21. Метиловый эфир 1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-3-[[2-фтор-3-(трифторметил)фенил] амино]-1Н-1,2,4-триазол-5-уксусной кислоты (021)
Хлорид ртути(11) (7 г) добавляли к перемешиваемому раствору интермедиата Ό20 (9,1 г) и 2,6диметил-4-гидразинпиридина НС1 (4,48 г) в ΌΜΕ (200 мл) при комнатной температуре. По прошествии 5 мин при комнатной температуре полученную реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи (реакция прошла на 40%). Содержимое охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между Н2О и ЕЮАс и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х2) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем высушивали (№28О4). Фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое растворяли в ЕЮАс, и добавляли раствор сульфида натрия (4 г) в Н2О (образовывался черный осадок). Полученную реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов, затем фильтровали через дикалит. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х2) и объединенные органические экстракты промывали Н2О, затем рассолом и высушивали (№28О4). Содержимое фильтровали и концентрировали и полученное масло растворяли в ОСМ и добавляли δί-тиол (функционализированный силикагель).
Полученную суспензию энергично перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов, затем фильтровали и упаривали с получением янтарного масла, которое очищали флэшхроматографией, используя систему ВЮаде, элюент: градиентное элюирование от 20% Е(ОАс:80% гептана до 100% ЕЮАс (элюирование большинства примесей), затем 10% МеОН/ОСМ, чтобы элюировать желаемый продукт в виде тягучего желтого масла. Желтое масло перемешивали в ОГРЕ в течение ночи, затем содержимое фильтровали с получением бледно-желтого порошка. Выход: 814 мг интермедиата Ό21 (6%).
Пример 1. 3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5пропановая кислота (Е1)
ЬЮН-Н2О (0,00277 моль) добавляли к перемешиваемому при комнатной температуре раствору соединения Е114 (получено согласно описанию 14) (0,00158 моль) в ТНЕ (9 мл), МеОН (3 мл) и Н2О (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворители упаривали при пониженном давлении. Добавляли НС1 (2М, 20 мл) и получившийся осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,570 г соединения Е1 (90%, серое твердое вещество).
- 19 018186
Пример 2. 3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-метил- 1Н-1,2,4триазол-5-пропанамид (Е2)
Соединение Е114 (получено согласно описанию 14) (0,00019 моль) растворяли в СН3ИН2, 2,0М в ТНР (1,9 мл; 0,0038 моль) и раствор кипятили в течение 12 ч. Приблизительно каждые 3 ч добавляли дополнительную порцию СН3ИН2, 2,0М в МеОН (1,9 мл; 0,0038 моль) и ТНР (1 мл). Смесь охлаждали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Коричневый твердый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ИСМ/(МеОН/ИН3) от 100/0 до 90/10). Фракции продукта собирали и растворитель упаривали. Выход: 0,013 г соединения Е2 (16%).
Пример 3. 3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы,М-диметил-1Н1,2,4-триазол-5-пропанамид (Е3)
Соединение Е1 (получено согласно примеру 1) (0,00062 моль) растворяли в ЭМР (5 мл). Добавляли 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (0,00186 моль), гидрохлорид (3-диметиламинопропил)этилкарбодиимида (1:1) (0,00186 моль) и М-этил-Ы-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,00248 моль), затем добавляли гидрохлорид диметиламина (1:1) (0,00124 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали СНС13. Органический слой отделяли, промывали 1М раствором НС1, затем промывали рассолом и фильтровали через гидрофобную фритту. Растворители упаривали при пониженном давлении с получением желтого твердого остатка, который дополнительно высушивали в течение 1 ч (в СепеУас®). Остаток затирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,245 г соединения Е3 (92%).
Пример 4. 1-(2-Метокси-3-пиридинил)-Ы,М-диметил-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-1,2,4триазол-5-пропанамид (Е4)
Смесь соединения Е76 (получено согласно примеру 3) (0,20 г; 0,0004 моль), ЫаОСН3 в МеОН (1 мл) и МеОН (4 мл) перемешивали в течение 30 мин при 100°С в микроволновой печи. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (ЗЕапбоп Нурегргер® С18 ВИЗ (дезактивированный основанием силикагель), 8 мкм, 250 г, ΡΌ. 5 см). Использовали градиент с 2 подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор ИН4НСО3 в воде; фаза В: СН3СК Желаемые фракции собирали, упаривали и высушивали. Выход: 38 мг соединения Е4 (21%).
Пример 5. НЫ-Диметил-1-(2-метил-3 -пиридинил)-3 -[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Н-1,2,4триазол-5-пропанамид (Е5)
- 20 018186
Смесь соединения Е7б (получено согласно примеру 3) (0,20 г; 0,0004 моль), Ре(асас)3 (0,031 г; 0,0001 моль), ТНЕ (5 мл) и 1-метил-2-пирролидинона (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре перед добавлением СН3МдВг в Εΐ2Ο, 2М (2 мл) и МеОН (5 мл). Реакционную смесь упаривали и растворяли в ЭСМ и Н2О и фильтровали через дикалит. Фильтрат высушивали над Мд§О4 и фильтровали. Фильтрат упаривали. Продукт растворяли в ΌΓΡΕ/Ή^Ο. Органический слой отделяли, высушивали (Мд§О4) и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (8йаибои Нурегргер® С18 ΒΌ8 (дезактивированный основанием силикагель), 8 мкм, 250 г, ΤΌ. 5 см). Использовали градиент с 2 подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор ИН4НСО3 в воде; фаза В: СН3СЫ. Желаемые фракции собирали, упаривали и высушивали. Выход: 81 мг соединения Е5 (47%).
Пример б. Ы,М-Диметил-1-[2-(метиламино)-3-пиридинил]-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1Н-
1,2,4-триазол-5-пропанамид (Еб)
Смесь соединения Е7б (получено согласно примеру 3) (0,20 г, 0,00044 моль), СН3ИН2 (2 г) и ЕЮН (20 мл) перемешивали в течение 1б ч при 1б0°С. Впоследствии растворитель упаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (8йаибои Нурегргер® С18 ΒΌ8 (дезактивированный основанием силикагель), 8 мкм, 250 г, ΤΌ. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор ИН4НСО3 в воде; фаза В: МеОН; фаза С: СН3СК Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Желаемое соединение высушивали. Выход: 0,091 г соединения Еб (4б%).
Пример 7. 3-[[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-5пропанол (Е7)
Ь1А1Н4 (10,5 ммоль) добавляли частями к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору соединения Е113 (получено согласно описанию Ό14) (б,98 ммоль) в Εΐ2Ο (80 мл) в атмосфере Ν2. Спустя 5 мин смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли дополнительное количество Εΐ2Ο (20,9 ммоль). Спустя 5 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Добавляли дополнительное количество Ь1Л1Н4 (3 экв.; 21,0 ммоль) к охлажденной реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и осторожно гасили 10% №ЮН. Затем смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и ее фильтровали через подушку диатомовой земли. Фильтрат экстрагировали ΕΐΟΛ^ Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали с получением 0,б34 г желтого твердого вещества (выход = 23%). Продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (8йаибои Нурегргер® С18 ΒΌ8 (дезактивированный основанием силикагель), 8 мкм, 250 г, ΤΌ. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза А: 90% 0,5% раствора NН4ΟΑс в воде + 10% ίΉ3Τ’Ν; фаза В: МеОН; фаза С: СН3СК Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением белого твердого вещества. Добавляли Н2О и смесь нейтрализовали насыщенным NаНСΟ3. Затем содержимое экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (№28Ο4), фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Выход: 0,084 г соединения Е7 (3%).
Примеры 8 и 9. 5-(3-Фторпропил)-№[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-
1,2,4-триазол-3-амин (Е8) и 5-(3-хлорпропил)-Щ4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-(2-метил-4пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин (Е9)
- 21 018186
Р С1
Е8 Е9
Метансульфонилхлорид (0,986 моль) добавляли по каплям к охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии соединения Е7 (получено согласно примеру 7) (0,493 ммоль), №этил-Ы-(1-метилэтил)-2пропанамина (0,986 ммоль) и ΌΜΑΡ (0,049 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Спустя 5 мин реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор ИН4С1, затем добавляли Н2О. Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем высушивали (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали с получением оранжевого масла. Данное масло растворяли в ТНЕ (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ТВАЕ (1,0М в ТНЕ) (2,50 ммоль) и спустя 5-10 мин реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Затем смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ТВАЕ (1,0М в ТНЕ) (2,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между Н2О и ЭСМ. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ЭСМ и объединенные органические экстракты промывали, высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Данное масло сначала очищали флэш-хроматографией (В101аде; колонка 40М; элюент: ЭСМ/МсОН. градиентное элюирование от 100/0 до 90/10). Полученный материал дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (8Наибои Нурегргер® С18 ВЭ8 (дезактивированный основанием силикагель), 8 мкм, 250 г, ΐ.Ό. 5 см). Использовали градиент с 2 подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор ИН4НСО3 в воде; фаза В: СН3СК Желаемые фракции собирали и обрабатывали. Выход: 13 мг соединения Е8 и 36 мг соединения Е9 (6,6% и 17,7% соответственно).
Пример 10. 3-[[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]амино]- а-метил-1-(2-метил-4-пиридинил)-( а8)-1Н-
1,2,4-триазол-5-этанол (Е10)
ТВАЕ (16,3 мл; 16,3 ммоль; 1,0М в ТНЕ) добавляли к охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии интермедиата Ό14 (получен согласно описанию Ό14) (4,1 г; 6,5 ммоль) в ТНЕ (60 мл). Спустя 5 мин полученной реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры. Через 170 мин добавляли насыщенный раствор ИН4С1 и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Данный материал сначала очищали флэш-хроматографией (ВЮаде; колонка 40М; элюент: ИСМ/МеОН, градиентное элюирование от 100/0 до 90/10). Желаемые фракции собирали и растворитель упаривали с получением желтого маслянистого твердого вещества. Данный материал растворяли в МеОН/ИСМ. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,251 г желтого маслянистого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (8Ваибои Нурегргер® С18 ВЭ8 (дезактивированный основанием силикагель), 8 мкм, 250 г, ΐ.Ό. 5 см). Использовали градиент с 2 подвижными фазами. Фаза А: 0,25% раствор NΗ4ΗСО3 в воде; фаза В: СН3СК Желаемые фракции собирали с получением (после упаривания растворителя) кремового порошка. Выход: 357 мг соединения Е10 (13,9%).
Пример 11. №[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-(2-метил-4-пиридинил)-5-[(1Е)-1-пропенил]-1Н-
1,2,4-триазол-3-амин (Е11)
П1АЭ (0,3 мл; 1,5 ммоль) добавляли по каплям к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раство
- 22 018186 ру соединения Е10 (получено согласно примеру 10) (121 мг; 0,3 ммоль), п-нитробензойной кислоты (230,2 мг; 1,4 ммоль) и трифенилфосфина (401,4 мг; 1,5 ммоль) в ТНЕ (6 мл) (в атмосфере Ν2). Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и затем ее перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого масла. Данный материал очищали флэш-хроматографией (В1о!аде; колонка 40М; элюент: ЭСМ/МеОН, градиентное элюирование от 100/0 до 90/10). Желаемые фракции объединяли с получением бледно-желтого маслянистого твердого вещества. Данный материал перемешивали в ΌΓΡΕ в течение нескольких часов. Затем смесь фильтровали и осевшее твердое вещество промывали ΌΓΡΕ и ЭСМ с получением мелкого кремового порошка. Выход: 92 мг соединения Е11 (79,7%).
Пример 12. 1-(3 -Хлор-4-пиридинил)-№[4-фтор-3 -(трифторметил)фенил] -5 -(3 -метоксипропил)-1Н-
1,2,4-триазол-3-амин (Е12)
Метансульфонилхлорид (0,050 мл; 0,646 ммоль) добавляли по каплям к охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии соединения Е14 (получено согласно примеру 7) (0,111 г; 0,258 ммоль), Ν,Νдиэтилэтанамина (0,090 мл; 0,646 ммоль) и ОМАР (0,003 г; 0,026 ммоль) в ЭСМ (2,5 мл). Спустя 5-10 мин реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Через 2,5 ч ЬСМ8 показала присутствие мезилата и отсутствие остатков исходного материала. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор ΝΗ4α, затем добавляли воду. Водную фазу экстрагировали ЭСМ и объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Масло обрабатывали №1ОМе (5 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество №1ОМе (5 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли насыщенный раствор ΝΗ4α, затем добавляли воду и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЭСМ и объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого масла. Данный остаток очищали хроматографией на системе В101аде, элюент: от ЭСМ до 10% МеОН/ОСМ. Объединенные подходящие фракции давали желтое масло и были очищены ЯР-хроматографией с получением кремового твердого вещества. Выход: 22 мг соединения Е12 (100%).
Пример 137. (αδ) -а-этил-3-[[3 -метокси-5 -(трифторметил)фенил] амино] -1 -(2 -метил-4-пиридинил) 1Н-1,2,4-триазол-5-этанол (Е137)
ТВАЕ (57,4 мл; 57,4 ммоль; 1,0М в ТНЕ) добавляли к перемешиваемому раствору интермедиата Ό18 (получен согласно описанию Ό18) (12,6 г; 19,1 ммоль) в ТНЕ (200 мл). Смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο и смесь перемешивали еще в течение 5-10 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические экстракты промывали водой (х5) до удаления большей части ТВАЕ, затем промывали рассолом, высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением янтарного масла. Данный материал очищали флэшхроматографией, используя системы Иакйтайег и ВЮаде, элюент от ЭСМ до 5% СН3ОН/ОСМ, градиентное элюирование от 100/0 до 90/10, подходящие фракции объединяли с получением из них кремового порошка. Выход: 1,3 г соединения Е137 (16,1%).
Пример 257. №Циклопропил-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-3-[[2-фтор-(трифторметил)фенил]амино] -1Н-1,2,4-триазол-5 -ацетамид (Е257)
- 23 018186
Циклопропиламин (5 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии интермедиата Ό21 (получен согласно Ό21) (1,41 ммоль) в МеОН (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением бледножелтого/кремового порошка. Данный материал кристаллизовали из ΜеСN (продукт растворяется при 80°С), затем содержимое фильтровали и высушивали с получением рыхлого белого порошка. Выход: 527 мг соединения Е257 (83%).
В табл. 1 и 2 перечислены соединения формулы (Ι), которые были получены согласно одному из приведенных выше примеров.
Таблица 1
Соед.№ Пример Νο. К1 ь к1
Е11 Ех.11 сн, όχ Н3С'^···” (Е) 3-СЕз, 4-Р
Е16 Ех.7 № 3-СГз, 4-Г
Е13 Ш4 сщ 0х 3-СЕз, 4-Р
Е9 Ех. 9 сн3 0х 3-СГз, 4-Е
Е8 Ех.8 сн5 0х 3-СГз, 4-Е
Е7 Ех.7 сн3 0х 3-СЕз, 4-Р
- 24 018186
Соед. № Пример Νο. к1 ь Кх
Е14 Ех.7 О” ΗΟχ^Χ.,-· 3-СРз, 4-Е
СН3
Е15 Ώ.14 о Н3С''0'^Х^х”··' 3-СЕз, 4-Р
кА..
ΕΙ2 Ех.12 о^С1 3-СРз, 4-Р
Р 1 он
Е17 Ех.10 А н3с δ'-·*' 3-Г, 4-Р
кА.. δ-энантиомер
Р I ОН
Е18 Ех.10 кЦ Н3сА’“ 3-СРз, 4-Р
кА.. 8-энантиомер
Е19 Ех.10 А X 3-Р, 4-Р
5-энантиомер
Е20 Ех.10 X. X · нАА 8-энантиомер 3-СРз, 4-Р
Е21 Ех.10 “X. X А 3-Р, 4-Р
8-энантиомер
Е22 Ех.10 -С'Х X · Н3сА'' 3-СРз, 4-Р
8-энантиомер
Е146 Ех.10 -Χι ОН н3сО· 3-ОСНз, 5-СРз
8-энантиомер
Е144 Ех.10 о. нА·· Н3С 8 8-энантиомер 3-ОСНз, 5-СРз
Соед.№ Е143 Пример Νο. Ех.10 К1 X... сн3 X 8-энантиомер ОН Т К’ 3-ОСНз, 5-СЕз
Е23 Ех.10 о Н3с Ά 3-С1
А. СН3 8-энантиомер ОН Ϊ
Е24 Ех.10 о нзс 3-Р, 4-Р
А. СН3 8-энантиомер ОН Н3сО”
Е198 Ех.10 Л 3-Р, 4-Р
ЕЮ Ех.10 А. СНз Л 8-энантиомер X 3-СРз, 4-Р
А. СН3 8-энантиомер ОН I
Е126 Ех.10 О НзсА” 3-СРз, 4-Р
А 8-энантиомер
Е135 Ех.10 сн3 о X 3-СРз, 5-ОСНз
А. 8-энантиомер
сн3 ОН НзСО‘
Е277 Ех.10 2-Р, 3-Р, 4-Р
м 8-энантиомер
СН3 ОН НзС'^'---
Е207 Ех.10 ό 3-Р, 4-Р, 5-Р
8-энантиомер
СНз ОН НзС^
Е141 Ех.10 Л 3-Р, 4-Р
н3сАА. 8-энантиомер
Е197 Ех.10 СНз нА 3-Р, 4-Р
Н3сААх. К-энантиомер
- 25 018186
Соед.№ Пример N0. К1 ь К*
Е148 Ех.137 СЩ .А он 8-энантиомер 3-СЕ3, 4-Г
Е199 Ех.Ю сн, ..А ОН η3Α^-·· ^-энантиомер 3-СЕ3, 4-Г
Е189 Ех.10 СН3 аЛ ОН НзС^- 8-энантиомер 2-Г, 3-Р, 4-Г
Е194 Ех.Ю сн3 ώ н3с · ОН 8-энантиомер 2-Е, 4-Г, 5-Р
Е208 Ех.10 СН3 А ОН 8-энантиомер 3-Р, 4-Г, 5-Р
Е131 Ех.Ю Н3С. а ОН н3с-А 8-энантиомер 3-Е, 4-Г
Е133 Ех.Ю Н3С и..... ОН нА··- 8-энантиомер 3-СГз, 5-ОСН3
Е25 Ех.Ю СС’ Г Н3с $А‘ 8-энантиомер 3-СГз, 4-Р
Е26 Ех.10 А .Л- 8-энантиомер 3-СЕз, 4-Е
Е27 Ех.Ю 0. ОН 8-энантиомер 3-Г, 4-Е
Соед. № Пример Νο. к1 ь к1
Е28 Ех.10 Ό, он нзсхх^.-- 8-энантиомер 3-Р, 4-Г
Е29 Ех.Ю ОН ИзС^А^·- 8-энантиомер 3-Е, 4-Е
Е149 Ех.Ю НзАО·., ОН нзсАх_.···· 5-энантиомер 3-Е, 4-Е
Е139 Ех.10 и,.. ОН НзС^^'“ 8-энантиомер 3-С1
Е204 Ех.137 СН3 υ,. ОН «зС\А/ 8 8-энантиомер 3-СГз
Е202 Ех.137 сн3 о. ОН нзС\А^·· 8 8-энантиомер 4-ОСНз
Е173 Ех.137 СНз 1 ОН НзС^Д^...- 8 8-энантиомер 2-Г, 3-С1
ЕЗО Ех.Ю сн3 ОН НзСх^А^..-· 8-энантиомер 3-Г, 4-Е
Е134 Ех.10 <?Н3 ό-.... ОН Н3С^,..· Н-энантиомер 3-Е, 4-Г
Е147 Ех.137 СН3 Ск -4, 8-энантиомер 3-СЕз, 4-Е
Е206 Ех.137 СН3 и. ОН НзСх^Дх....- 8-энантиомер 3-С1,5-ОСНз
- 26 018186
Соед. № Пример Νο. К1 ь К1
СН, ОН
Е186 Ех.137 ό нзчА/ 8 3-Е, 5-ОСН3
М-... 5-энантиомер
СН, ОН
А н3с^А. .···
Е137 Ех.137 А4, 3-СР3, 5-ОСНз
Мх δ-энантиомер
СН, ОН
Е130 Ех.10 ή наА/ 8 2-Р, 3-Р, 4-р
5-энантиомер
СН3 ОН
Е187 Ех.137 НзС^Ах.··- 8 3-Р, 4-Р, 5-Р
дд,. 5-энантиомер
Н3С. ОН
1 Н,Сч. /Ч ..··
Е138 Ех.10 А 8 3-Р, 4-Р
М, 5-энантиомер
СН3 ОН
Лт н3с./к .··
Е220 Ех.137 3-ОСН3, 5-СР3
V 5-энантиомер
£Н3 ОН
Е129 Ех.10 нзсххА···- 8 3-С1
н/А 5-энантиомер
сн3 ОН
Е203 Ех.137 N^1 н3с-Д...·· 8 4-ОСН3
НзС·^^'··'· 5-энантиомер
СН3 ОН
Е172 Ех.137 νΑ| н-’сА-- 2-Р, 3-С1
5-энантиомер
сн3 ОН
Е132 Ех.10 η нзс\Ах -- 8 3-Р, 4-Р
НзС^·-·· 5-энантиомер
Соед. № Νο. К1 Ь кх
сн3 ОН
Е205 Ех.137 л5 нзсхх4х..··- 3-С1,5-ОСН3
5-энантиомер
сн3 ОН
Е190 ИзСАх'
Ех.137 ί 1 3-Р, 5-ОСН3
и Н3С · 8-энантиомер
сн3 ОН
Е128 Ех.10 А Н3С<Д\..·- к 3-ОСН3, 5-СР3
^-энантиомер
Н3С -
сн3 ОН
Е276 Ех.10 л н3с^А^.,· 3-ОСНз, 5-СР3
8-энантиомер
ун3 ОН
Е127 Ех.10 νΆ II нзс\А. .··· 8 ' 2-Р, 3-Р, 4-Р
и гАА 8-энантиомер
Н3С. ’
сн3 ОН
Е188 Ех.137 л НзСхАх,··- 8 3-Р, 4-Р, 5-Р
Η,ΛΛχ 8-энантиомер
сн3 ОН
Е136 Ех.6 чын 1 Нзсч/Д··- 8 3-Р, 4-Р
А
М-... 8-энантиомер
о... ОН
Е145 Ех.137 н3с^Д^.,· 3-Р, 4-Р
5-энантиомер
Е196 Ех.137 нзС.Щ Ό, ОН ЩС^Д^...- 3-С1
5-энантиомер
Е140 Ех.137 Η3Ό·.... ОН Η,Α^Αχ,..·· 3-Р, 4-Р
8-энантиомер
- 27 018186
- 28 018186
Соед. № Пример Νο. К1 ь κ1
СН3
Е171 Ех.2 N γγ- з-сг3
Н3С д О
сн3 н
Е182 Ех.2 Н3С д Ϊ иг з-осг3
СН3
Е150 Ех.2 N 5 А4 2-Ρ, 3-С1
Н3С
сн3 н
Е257 Ех.2 Н3С д Ϊ 2-Ρ, 3-СРз
сн3
Е261 Ех.2 н3с д 5, иг 2-Ρ, 5-СРз
сн3 н
Е230 Ех.2 н3с д X аг 3-С1,4-Ρ
сн3 н
Е168 Ех.2 1 /г 3-Ρ, 4-Ρ
Н3С О
сн3
Е226 Ех.2 N ΥΥ-' 3-СР3,4-Ρ
Н3С д О
СН3
Е229 Ех.2 N 5 γγ- 3-СРз, 4-ОСН3
Н3С
?Н3
Е247 Ех.2 N II Ί γγ- 3-С1, 5-Ρ
Н3С
Пример
Соед. N9 Νο. В ь Κ1
<рн3 н
Е238 Ех.2 I Ί /Г 3-Ρ, 5-Ρ
Н3С' О
сн3
Е253 Ех.2 Ν' 5 ΥΥ- 3-Ρ, 5-СРз
Н3С'
н
Е221 Ех.2 Л Ί лл- 3-С1, 5-ОСН3
Н3С'
СН3 н
Е217 Ех.2 Н3С' ν' 5, аг- 3-ОСНз, 5-СРз
сн3
Е211 Ех.2 X 5 γγ- 2-Ρ, 3-Ρ, 4-Е
Н3С'
сн3
Е241 Ех.2 ν' 5 γγ- 3-Ρ, 4-Ρ, 5-Ρ
Н3С'
Е157 Ех.2 ЧГ-СН5 γγ- 2-Ρ, 3-С1
Н3С 0
СИ Η
Е192 Ех.2 ч -СН3 ΥΝΓ 2-Ρ, 3-С1
сн3 Η
Е174 Ех.2 Н3С' Д X Αγ- 3-СРз
СНз Η
Е184 Ех.2 Ν Ύ. γγ- 0 3-ОСРз
н3с'
- 29 018186
Соед. № Пример Νο. К1 ь кх
Е152 Ех.2 СНз НзС^^····· аД- 2-Е, 3-С1
Е258 Ех.2 СН3 N4 γΑ ДД 2-Р, 3-СЕз
Е262 Ех.2 СНз ,А АД 2-Е, 5-СГз
Е231 Ех.2 СН3 н3с^^···- аД 3-С!, 4-Е
Е169 Ех.2 СН3 ώ н3с ·· аД 3-Р, 4-Е
Е225 Ех.2 СНз аД 3-СРз, 4-Р
Е236 Ех.2 СНз НзС^^····· аД 3-СРз, 4-ОСНз
Е248 Ех.2 сн3 Ν'Α] НзС^^'*··· аД 3-С1,5-Р
Е239 Ех.2 СН3 γΑ аД 3-Р, 5-Р
Е254 Ех.2 СН3 ..А аД- 3-Е, 5-СЕз
Соед. № Пример Νο. к1 ь К’
Е222 Ех.2 СНз .А аД 3-С1,5-ОСНз
Е244 Ех.2 СНз мА ΥΑ Дг 3-ОСНз, 5-СЕз
Е212 Ех.2 СНз ν\ а,д а“а- О 2-Е, 3-Е, 4-Г
Е242 Ех.2 СН3 А Дг- 3-Е, 4-Е, 5-Р
Е159 Ех.2 НзС^А- Да- 2-Р, 3-С1
Е162 Ех.2 НзС^А'· Да- О 3-Е, 4-Е
Е191 Ех.2 СНз Д. /СН3 ν · Н3с Ν^·- 2-Е, 3-С1
Е175 Ех.2 СНз Ν'Υ ид ϊ · Н3С Ν4' 3 н 3-СР3
Е181 Ех.2 СНз кА НзС^А”'·· О . Ϊ . Н3С Ν'^ 3 н 3-ОСГз
Е153 Ех.2 СНз N4 н,Д. н/А' 3 н 2-Р, 3-С1
Е256 Ех.2 СНз х> н3с - О Ϊ . Н3С Ν'^·-' 3 Н 2-Р, 3-СРз
- 30 018186
Соед. Νδ Пример Νο. К1 ь К’
Е260 Ех.2 а Ν^Α н3с^х^'“- О X . Н,С Ν'^- н 2-Г, 5-СЕэ
Е250 Ех.2 сн3 ..А О X . Н3С Ν'^-· н 3-С1, 4-Р
Е167 Ех.2 сн3 А О X . Н3С н 3-Р, 4-Е
Е224 Ех.2 сн3 АА Н3с*^4·· ^А · Н3С Ν'^-·· 5 н 3-СЕз, 4-Е
Е228 Ех.2 сн3 О X . Н3С Ν'^-· 5 Н 3-СЕз, 4-ОСНз
Е246 Ех.2 X н3А^····· О X · Н3С Ν'^··· 5 н 3-С1, 5-Р
Е237 Ех.2 сн3 НзС*^4^’···· О X · Н3€ Ν'^- 3 н 3-Р, 5-Р
Е252 Ех.2 сн3 Ν'Α η,Αν^· н 3-Р, 5-СГз
Е219 Ех.2 СН3 ν^Α Н3С'^Х^‘·· О X - Н3С А^” * н 3-С1, 5-ОСНз
Е218 Ех.2 СН3 нАЛ О чаА н 3-ОСНз, 5-СРз
Соед.№ Пример Νο. К* ь к1
Е210 Ех.2 сн3 Л Αλ 0 X · Н3С Νχ^·' н 2-Р,3-Р, 4-Е
Е215 Ех.2 СН3 .А 0 X . Н3С Ν^· 3 Н 3-Г, 4-Р, 5-Е
Е156 Ех.2 НзС'^^'··' · Н3С Ν''^-· н 2-Е, 3-С1
Е164 Ех.2 ? · н’с А 3-Е, 4-Г
Е213 Ех.2 СН3 ν'^Α н3А^···-· ΑΙ · ηΑν^4-’ л н 2-Е, 3-Р, 4-Г
Е193 Ех.2 СНз А 2-Р, 3-С1
Е177 Ех.2 сн3 .А А 0 3-СЕз
Е165 Ех.2 сн3 νΑ н3А^···· А 0 3-ОСЕз
Е154 Ех.2 сн3 Δ н3с - А 2-Е, 3-С1
Е185 Ех.2 сн3 АА н3сАЛ. А 0 3-Р, 4-Г
Е214 Ех.2 сн3 .А А 2-Г, 3-Р, 4-Р
- 31 018186
Соед № Пример Νο. К1 ь кх
Е48 Ех.З Ск АА 0 3-Р, 4-Е
Е49 Ех.З Ск 0 3-СГз, 4-Е
Е50 Ех.З 0. М;'А 0 3-ОСЕз
Е51 Ех.2 Ή'' 0 3-ОСЕ?
Е52 Ех.З о. Η<Κγ^·- 0 3-Е, 4-Е
Е53 Ех.З 0, ИГ 3-ОСЕ3
Е54 Ех.2 СН3 0, нЛг-··- 0 3-ОСЕз
Е2 Ех.2 №. Η48γ^···· 0 3-Е, 4-Р
Е55 Ех.2 А нзс-у^..·· 0 3-СЕз, 4-Р
Е56 Ех.З о. СНз 0 3-ОСЕ?
Е57 Ех.З сс СН3 - 0 3-Е, 4-Е
Е58 Ех.З 0. СНз 0 3-Е, 4-Е
Е59 Ех.З А СНз ΗΛ'ΊΑ'' 0 3-Е, 4-Р
- 32 018186
Соед.№ Приме Νο. к1 ь к1
Е60 Ех.З н3сх 6.. сн3 “ ΊΓ 3-ОСРз
Е61 Ех.З н,с\ 3 0 6, СНз „ГЕ .. · н,с 0 3-СР3,4-Е
Е183 Ех.З •‘'о..... сн3 „ГЕ .· 3-ОСЕз
Е62 Ех.З (рн3 -'ΝΊΓ··- 3-СГз, 4-Р
Е63 Ех.З 'Ό, СН3 Η,ο'Νγ\···· О 3-Е, 4-Р
Е155 Е64 Е65 Е66 Е67 Е68 Ех.З Ех.З Ех.З Ех.З Ех.З Ех.З Н,% Н3% М, то.. о, о.. ^н3 О сн3 „ГЕ .·· н,с γ^О <рн, πΥγ—· О сн3 „ГЕ -·· н,с <рн3 О <рн3 ИГ' З-Вг, 4-Р, 5-Р 3-Р, 4-Р 3-СРз, 4-Р 3-Р, 4-Р 3-Р, 4-Р 3-СР3,4-Р
Соед. Νδ 1ример Νο. к1 ь К*
Е69 Ех.З о.. СН, *”Г 3-ОСРз
Е70 Ех.З О. СН, Η,Υγ^·0 3-Р, 4-Р
Е71 Ех.З о.. сн3 <Υ^' 0 3-ОСРз
Е72 Ех.З (1 СН, η,€'ΝΥ^О 3-СРз, 4-Р
Е73 Ех.З СН, и..... сн} ΊΓ' 3-ОСРз
Е266 Ех.З СИ, сн, НзС-у-··· 0 3-СЕз
Е267 Ех.З сн3 «Αλ сн3 3-ОСРз
Е265 Ех.З СН, N^4 сн, ,Υγ-- 2-Р, 3-С1
Е279 Ех.З сн3 η,ΑΛ сн3 -г-' 2-Е, 5-СРз
Е273 Ех.З СН, А «аЛ сн, щс^·^^-···· 3-С1,4-Р
Е234 Ех.З СН, Й!Д. сн, Η<ν-··'· 0 3-Р, 4-Е
- 33 018186
Соед. № Пример Νο. К1 ь К‘
Е233 Ех.З СНз Д·-. СН3 О 3-СРз, 4-Е
Е272 Ех.З СНз мД нД СНз Нзс-Г-··О 3-СГз, 4-ОСН3
Е268 Ех.З СН3 иД-... <рн3 НА^·О 3-Е, 5-С1
Е271 Ех.З а Д’! СНз О 3-Г, 5-Г
Е270 Ех.З СН, А „АЛ СНз Η.4γ-·О 3-С1, 5-ОСНз
Е274 Ех.З СНз пД нД-. СН, -Д' 3-Е, 5-СЕз
Е269 Ех.З СН3 нД НзС^^·-·· <рн3 Н3с γ\· О 3-ОСНз, 5-СРз
Е263 Ех.З СН, мД нД СНз О 2-Г, 3-Г, 4-Е
Е278 Ех.З СНз мД нД <рн3 О 2-Г,3-СГ3,5-ОСНз
Е264 Ех.З СНз мД нД-· СНз О 3-Г, 4-Г, 5-р
Соед. № Пример Νο. К1 ь К'
Е74 Ех.З аг СН3 О 3-СГз, 4-Г
Е75 Ех.З 'Ό, СНз О 3-ОСРз
Е5 Ех.5 Ч^снз а СНз -Д 3-ОСГз
Е76 Ех.З (X СН, Н3С'^···' о 3-ОСГз
Е4 Ех.4 д <рН3 н3с'^·О 3-ОСЕ?
Еб Ех.б н №' СН3 н3с γ-Α О 3-ОСР3
ЕЗ Ех.З со. СНз Η<ΝγΑ..О 3-Е, 4-Е
Е77 Ех.З Со. <рн3 -Д 3-СЕз, 4-Г
Е151 Ех.З Са.. СНз О З-Вг, 4-Г, 5-Г
Е170 Ех.З Со. (^Н3 НЗС'^·· О 3-ОСГз
Е78 Ех.З о. аГ 3-ОСГз
Е79 Ех.З О. О 3-ОСГз
- 34 018186
Соед.№ Пример Νο. к1 ь К’
Е80 Ех.1 ст Д 0 3-Р, 4-Р
Е81 Ех.1 ж. ΊΓ· 3-Р, 4-Г
Е82 Ех.1 Д нод-· 0 3-Р, 4-Г
Е83 Ех.1 Д сн3 ΊΤ з-осг3
Е84 Ех.1 д сн3 Д' о 3-СГз, 4-Е
Е85 Ех.1 <рн3 Ό..... Д 0 3-Г, 4-Г
Е86 Ех.1 сн3 Д, “Г·' 3-СГ3,4-Г
Е87 Ех.1 Д. <рн3 д. 1 нод- 0 3-Г, 4-Г
Е88 Ех.1 Д 0 3-Г, 4-Г
Е89 Ех.1 сн3 <рн3 д 1 Н0Д·- 0 3-СГз, 4-Е
Е90 Ех.1 сн3 О, V' 3-ОСГз
Соед. № Пример Νο. к1 ь кх
Е91 Ех.1 О, Н0^„, 0 3-Е, 4-Е
Е92 Ех.1 о... Д 0 3-СРз, 4-Е
Е93 Ех.1 о. НД- 0 3-ОСРз
Е94 Ех.1 0. Д 0 3-Р, 4-Р
Е95 Ех.1 о.. Д 0 3-СР3, 4-Г
Е96 Ех.1 Д' Д 0 3-ОСЕз
Е97 Ех.1 д Д 0 3-СР3,4-Г
Е98 Ех.1 д “Г- 3-ОСР3
Е99 Ех.1 сн3 ά. Ног„, 3-ОСРз
Е1 Ех.1 СД НОД·-· 0 3-Р, 4-Р
Е100 Ех.1 СД НОД- 0 3-СРз, 4-Р
Е101 а 14 Д' НзД^О^х^,...· 0 3-Р, 4-Р
Е102 П14 д НзС^О^^х 0 3-Р, 4-Р
Е103 ϋ,14 д Нзс\/Оу-Д.-- 0 3-Р, 4-Р
- 35 018186
Соед.Ые Пример Νο. К1 ь к*
Е104 ϋ.14 д СНз 0 3-СГ3,4-Г
Е105 ϋ.14 д сн3 НзС^О^^...- 0 3-ОСРз
Е106 0.14 СНз Ό-. 0 3-Е, 4-Г
Е107 014 сн, 0 3-СРз. 4-Е
Е108 ϋ.14 а Η3€^Ογ^..,- 0 3-ОСР3
Е109 0.14 а: НзС^/Ογ^...- 0 3-ОСЕз
ЕНО αΐ4 д Н’С-^Оу— 3-СГз, 4-Г
Е111 0.14 ОХ НзС^Ж^^...·· 3-ОСЕ
Е112 014 сн5 НзС^О^-^...- 0 3-ОСЕз
Е113 014 СН; 0. Η3ΟνΟγ^„..- 0 З-СЕД-Е
ΕΠ4 ϋ.14 Са. НзС^а^/х^..- 0 3-Е, 4-Е
Соед.№ Пример Νο. К1 ь к1
Е115 ϋ.14 са о 3-СРз, 4-Р
Таблица 2
Соед. N2 Пример № К* ь
Е179 Ех.257 сн3 ыД н,Д-А оД
Е180 Ех.257 СИ, мД н,<АА А4 о
Е160 Ех.257 Н.С'^С'·, дд 0
Е201 Ех.257 СН, .А Аиу·.... о
Е161 Ех.257 .СН3 XX нлс ·· 0
Е281 Ех.257 СН, Хд Н3С - 0 Κδ-смесь
- 36 018186
Соед. № Пример № К1 ь
Е282 Ех.257 сн3 νΔ Г К-энантиомер
Е283 Ех.257 сн3 νΔ л СН3 МЛ Т3* о 2-энантиомер
Е200 Ех.257 сн3 .Л ИзС'С'-у''··... О
Е275 Ех.257 сн3 Η3σΔΔ·.. О К5-смесь
Е163 Ех.257 «ΛΑ О
Е178 Ех.2 <н, XX γΗ3 о
Е116 Ех.4 ,н^сн3 сх. сн3 -'V
Е117 Ех.З ф’1 -•СТ'·
Е118 ЕхЗ СС' <^Н3 о
Е119 Ех.З N-^1 „.АЛ <рн3 Η<ΝΥ-·- 0
Е235 Ех.2 сн3 Η30ΔίΔ. СЧ НС
Соед. № Пример № К1 Е
Е176 Ех.2 СО. <рн3 “''“С
Е122 Ех.1 л НОТ^·- 0
Е120 Εχ,Ι С. сс
Е121 Ех.1 (X1 ΗΟΎ^·- 0
Е123 0.14 с. 0
Е124 0.14 (X 0
ΕΙ25 Э.14 N^1 С Н3С^О^\...- 0
Е280 0.14 сн3 дх НзС-^Ογ^..Α 0
Аналитическая часть
ЬСМ8
ЬСМ8, общая методика А.
НРЬС-измерения проводили, используя систему АШаисе НТ 2790 (\Уа1ег5), включающую насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, колоночную печь (на
- 37 018186 строена на 40°С, если иное не указано), диодный матричный детектор (ΌΑΌ) и колонку, как описано в соответствующих методиках ниже. Поток из колонки расщепляли перед подачей в М8-спектрометр. М§детектор был сконфигурирован с электрораспылителем в качестве источника ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 1 с, используя время пребывания 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, а температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве распыляющего газа. Сбор данных осуществляли, используя систему данных ^а1егк-М1сготакк МаккЬупх-Ореп1упх.
ЬСМ§, общая методика В.
НРЬС-измерения проводили, используя модуль Ад11еп1 1100, включающий насос, диодный матричный детектор (ОАО) с автоматическим пробоотборником СПкоп 215 и колонку, как описано в соответствующих методиках ниже. Поток из колонки расщепляли перед подачей в М8-спектрометр. Способ ионизации представлял собой либо электрораспыление, либо АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении) в зависимости от типа соединения. Типичные условия электрораспыления используют напряжение на капиллярной игле 3,5 кВ, коническое напряжение 25 В, а температуру источника поддерживали при температуре в диапазоне 120-150°С (точная температура определялась в зависимости от конкретного соединения). Типичные условия АРС1 используют ток коронного разряда 17 мкА, коническое напряжение 25 В, температуру удаления растворителя 350°С, а температуру источника поддерживали при температуре в диапазоне 140-1б0°С (точная температура определялась в зависимости от конкретного соединения). Масс-спектры получали сканированием от 100 до б50 или 1000 по необходимости для образца за 1 с, используя время пребывания 0,1 с. Азот использовали в качестве распыляющего газа.
ЬСМ§, общая методика С.
НРЬС-измерения проводили, используя насос \Уа1егк 1512 с диодным матричным детектором (ΌΛΟ) \Уа1егк с автоматическим пробоотборником СПкоп 215 и колонку, как описано в соответствующих методиках ниже. Поток из колонки расщепляли перед подачей в М8-спектрометр. Способ ионизации представлял собой либо электрораспыление, либо АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении) в зависимости от типа соединения. Типичные условия электрораспыления используют напряжение на капиллярной игле 3,5 кВ и коническое напряжение 25 В. Температуру источника поддерживали при температуре в диапазоне 120-150°С (точная температура определялась в зависимости от конкретного соединения). Типичные условия АРС1 используют ток коронного разряда 17 мкА, коническое напряжение 25 В, температуру удаления растворителя 350°С, а температуру источника поддерживали при температуре в диапазоне 140-1б0°С (точная температура определялась в зависимости от конкретного соединения). Масс-спектры получали сканированием от 100 до б50 или 1000 по необходимости для образца за 1 с, используя время пребывания 0,1 с. Азот использовали в качестве распыляющего газа.
ЬСМ§, общая методика Ό.
ЬС-измерения проводили, используя систему Асс.|иПу ИРЬС (\Уа1егк), включающую насос для двухкомпонентных смесей, органайзер образцов, нагреватель колонки (настроен на 55°С), диодный матричный детектор (ОАО) и колонку, как описано в соответствующих методиках ниже. Поток из колонки расщепляли перед подачей в М8-спектрометр. М8-детектор был сконфигурирован с электрораспылителем в качестве источника ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,18 с, используя время пребывания 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, а температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве распыляющего газа. Сбор данных осуществляли, используя систему данных \Уа1егк-М|сготакк МаккЬупх-Ореп1упх.
ЬСМ§, общая методика Е.
НРЬС-измерения проводили, используя систему НР 1100 (Адйеп! Тес11по1од1ек). включающую насос (для четырехкомпонентных или двухкомпонентных смесей) с дегазатором, автоматический пробоотборник, колоночную печь, диодный матричный детектор (ОАО) и колонку, как описано в соответствующих методиках ниже. Поток из колонки расщепляли перед подачей в М8-спектрометр. М8-детектор был сконфигурирован либо с электрораспылителем в качестве источника ионизации, либо с источником двойной ионизации Е8С1 (электрораспыление, объединенное с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве распыляющего газа. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли, используя программное обеспечение МаккЬупх-Ореп1упх.
ЬСМ§, общая методика Р.
Измерения ИРЬС (сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография) проводили, используя систему Ассций ИРЬС (\Уа1егк), включающую органайзер образцов, насос для двухкомпонентных смесей с дегазатором, печь для четырех колонок, диодный матричный детектор (ИАЭ) и колонку, как описано в соответствующих методиках ниже. Поток из колонки использовали без расщепления перед подачей в М8-детектор. М8-детектор был сконфигурирован с источником двойной ионизации Е8С1 (электрораспыление, объединенное с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве распыляющего газа. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли, используя программное обеспечение МаккЬупх-Ореп1упх.
ЬСМ§, общая методика 6.
ЬС-измерения проводили, используя систему Асдийу ИРЬС (\Уа1егк), включающую насос для двух
- 38 018186 компонентных смесей, органайзер образцов, нагреватель колонки (настроен на 55°С), диодный матричный детектор (ΌΆΌ) и колонку, как описано в соответствующих методиках ниже. Поток из колонки расщепляли перед подачей в М8-спектрометр. М8-детектор был сконфигурирован с электрораспылителем в качестве источника ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,18 с, используя время пребывания 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, а температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве распыляющего газа. Сбор данных осуществляли, используя систему данных ^а1ег8-М1сгота88 Ма88^уηx-Οреи1уηx.
ЬСМ8 - методика 1.
В дополнение к общей методике А НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,бх100 мм) при скорости потока 1,б мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали, чтобы задать градиентные условия от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С при б,5 мин, до 1% А и 99% В при 1 мин и поддерживать данные условия в течение 1 мин и повторно уравновесить 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем впрыска 10 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 - методика 2.
В дополнение к общей методике А нагреватель колонки настраивали на б0°С. НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,бх100 мм) при скорости потока 1,б мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ί.Ή3ί.’Ν; подвижная фаза В: ίΉ3ί.’Ν; подвижная фаза С: МеОН) использовали, чтобы задать градиентные условия от 100% А до 50% В и 50% С при б,5 мин, до 100% В при 0,5 мин и поддерживать данные условия в течение 1 мин и повторно уравновесить 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем впрыска 10 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 - методика 3.
В дополнение к общей методике А нагреватель колонки настраивали на 45°С. НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,бх100 мм) при скорости потока 1,б мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О/метанол 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали, чтобы задать градиентные условия от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С при 7 мин и поддерживать данные условия в течение 1 мин. Использовали объем впрыска 10 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации.
ЬСМ8 - методика 4.
В дополнение к общей методике В НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке Ркепотепех Ьипа 5μ С18 (2) (4,бх100 мм; плюс предохранительный картридж) при скорости потока 2 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% муравьиной кислоты; подвижная фаза В: СН3С№ с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты) использовали, чтобы задать градиентные условия от 95% А до 95% В при скорости потока 2 мл/мин при 3,5 мин и поддерживать их в течение 2 мин. Типично, использовали объемы впрыска от 2 до 7 мкл включительно.
ЬСМ8 - методика 5.
В дополнение к общей методике С НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке \Уа1ег5 Х1егга М8 5 μ С18 (4,бх100 мм; плюс предохранительный картридж) при скорости потока 2 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 10 мМ бикарбоната аммония; подвижная фаза В: СН3СЦ) использовали, чтобы задать градиентные условия от 95% А до 95% В при скорости потока 2 мл/мин при 3,5 мин и поддерживать их в течение 2 мин. Типично, использовали объемы впрыска от 2 до 7 мкл включительно.
ЬСМ8 - методика б.
В дополнение к общей методике А нагреватель колонки настраивали на 45°С. НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке Айапйк С18 (3,5 мкм, 4,бх100 мм) при скорости потока 1,б мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% МеОН + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в Н20/метанол 95/5) использовали, чтобы задать градиентные условия от 100% В до 5% В + 95% А при 9 мин и поддерживать данные условия в течение 3 мин. Использовали объем впрыска 10 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 - методика 7.
В дополнение к общей методике Ό ИРЬС (сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография) на обращенной фазе проводили на гибридной колонке сшитого с силикагелем этилсилоксана (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1х50 мм; \Уа1ег5 АссцШу) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О/МеОН 95/5; подвижная фаза В: МеОН) использовали, чтобы задать градиентные условия от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В при 1,3 мин и поддерживать их течение 0,2 мин. Использовали объем впрыска 0,5 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
- 39 018186
ЬСМ8 - методика 8.
В дополнение к общей методике А НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке АНаийк С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% МеОН + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в Н2О/МеОН 95/5) использовали, чтобы задать градиентные условия от 100% В до 5% В + 95% А при 12 мин. Использовали объем впрыска 10 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 - методика 9.
В дополнение к общей методике А НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке СНгошоШН (4,6x25 мм) при скорости потока 3 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ί.Ή3ί’Ν; подвижная фаза В: ί'Ή,ί’Ν; подвижная фаза С: МеОН) использовали, чтобы задать градиентные условия от 96% А, 2% В и 2% С до 49% В и 49% С при 0,9 мин, до 100% В при 0,3 мин и поддерживать их в течение 0,2 мин. Использовали объем впрыска 2 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 - методика 10.
В дополнение к общей методике А нагреватель колонки настраивали на 60°С. НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали, чтобы задать градиентные условия от 100% А до 50% В и 50% С при 6,5 мин, до 100% В при 0,5 мин и поддерживать данные условия в течение 1 мин и повторно уравновесить 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем впрыска 10 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 - методика 11.
В дополнение к общей методике Е НРЬС на обращенной фазе проводили на колонке 8ии£1ге-С18 (2,5 мкм, 2,1x30 мм) от Аа1егк при скорости потока 1,0 мл/мин при 60°С. Использованные градиентные условия представляют собой 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрила), 2,5% В (ацетонитрил), 2,5% С (метанол) до 50% В, 50% С при 6,5 мин, поддерживаемые до 7,0 мин и уравновешенные до начальных условий при 7,3 мин до 9 мин. Объем впрыска 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (времяпролетный ТОЕ-детектор) получали сканированием от 100 до 750 за 0,5 с, используя время пребывания 0,3 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Коническое напряжение составляло 20 В для режимов положительной и отрицательной ионизации. Стандартным веществом для калибровки массы являлся лейцин-энкефалин.
ЬСМ8 - методика 12.
В дополнение к общей методике Е ИРЬС на обращенной фазе проводили на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от Аа1егк при скорости потока 0,8 мл/мин при 60°С без расщепления перед подачей в М8-детектор. Использованные градиентные условия представляют собой 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрила), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 20% А, 80% В при 4,9 мин до 100% В при 5,3 мин, поддерживаемые до 5,8 мин и уравновешенные до начальных условий при 6,0 мин до 7,0 мин. Объем впрыска 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный 800-детектор) получали сканированием от 100 до 1000 за 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Коническое напряжение составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
ЬСМ8 - методика 13.
В дополнение к общей методике Ώ ИРЬС (сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография) на обращенной фазе проводили на гибридной колонке сшитого с силикагелем этилсилоксана (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Аа1егк Асс.|ш1у) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 25 мМ ацетат аммония в Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) использовали, чтобы задать градиентные условия от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В при 1,3 мин и поддерживать их течение 0,3 мин. Использовали объем впрыска 0,5 мкл. Коническое напряжение составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Температуры плавления.
Для ряда соединений температуры плавления определяли с помощью О8С823е от Ме111ег-То1ебо. Температуры плавления измеряли при градиенте температуры 30°С/мин. Значения представляют собой пиковые значения.
- 40 018186
Таблица 3
Аналитические данные - Время удерживания (Ей в минутах), пик (МН)+, методика Юм5 и температуры плавления (температура плавления обозначена какт.пл.)
Соед. № [м+нр Методика |_СМ8 т.пл. (°С)
Е1 3.46 403 4
Е2 3.34 416 4
ЕЗ 3.52 430 4
Е4 5.43 451 2 166.7
Е5 5.14 435 2
Е6 5.31 450 2 212.8
Е7 1.17 396 7 197.6
Е8 1.26 398 7 191.5
Е9 1.32 414 7 182.8
ЕЮ 1.18 396 7 192.7
Е11 1.32 378 7 226.3
Е12 6.49 430 3 105.3
Е13 1.23 396 7 170.4
Е14 1.26 416 7 152.9
Е15 1.27 410 7 141.4
Е16 1.13 382 7
Е17 8.37 349 6 177.1
Е18 8.75 399 6 161.0
Е19 8.19 349 6 178.0
Е20 8.61 399 6 170.4
Е21 8.19 361 6 181.4
Е22 8.64 411 6 188.7
Е23 7.18 344 6 185.0
Е24 1.02 346 7 212.0
Е25 8.27 416 6 150.3
Е26 9.23 450 6 162.9
Е27 8.64 363 6 158.1
Е28 8.49 363 6 157.3
Е29 8.47 375 6 117.6
ЕЗО 1.10 360 7 171.1
Е31 1.20 396 7 181.9
Е32 1.27 424 7
Е34 1.29 438 7
Е35 1.12 409 7 272.9
Е36 1.20 402 7
Е37 7.45 423 8 284.2
- 41 018186
Соед. № к. 1М+Н]+ Методика 1.СМ5 т.пл. (°С)
Е38 1.21 392 7
Е39 5.95 392 1
Е40 1.30 392 7 177.3
Е41 5.68 436 2 139.4
Е42 5.99 438 1 170.9
Е43 3.31 388 4
Е44 3.36 438 5
Е45 3.16 418 4
Е46 3.24 468 5
Е47 3.73 442 4
Е48 2.78 359 4
Е49 3.07 409 4
Е50 3.13 407 4
Е51 5.48 421 1
Е52 2.41 359 4
Е53 2.69 407 4
Е54 1.13 421 7 153.7
Е55 3.56 466 4
Е56 3.21 435 5
Е57 1.26 406 7 179.6
Е58 5.82 406 2 165.4
Е59 5.80 406 2 145.1
Е60 6.21 450 1 133.5
Е61 5.71 452 2 173.6
Е62 3.55 452 5
Е63 3.39 402 5
Е64 3.16 432 4
Е65 3.58 482 4
Е66 3.70 456 5
Е67 1.04 373 7
Е68 2.81 423 4
Е69 2.82 421 4
Е70 2.86 373 5
Е71 3.32 421 4
Е72 3.23 423 4
Е73 1.15 435 7 215.4
- 42 018186
Соед. Νί К [м+нр Методика ЬСМЗ т.пл. (°С)
Е74 6.09 457 3 181.7
Е75 5.38 435 2 174.3
Е76 5.37 455 2 145.7
Е77 3.75 480 4
Е78 3.25 447 5
Е79 2.96 463 4
Е84 0.86 425 9
Е85 3.46 375 4
Е86 3.68 425 4
Е87 3.85 429 4
Е88 3.30 405 4
Е89 3.53 455 4
Е90 3.28 394 4
Е91 2.94 346 4
Е92 3.21 396 4
Е93 2.86 394 4
Е94 2.54 346 4
Е95 2.84 396 4
Е100 3.67 453 4
Е104 1.07 453 9
Е105 1.09 451 9
Е106 3.97 403 4
Е107 4.17 453 4
Е108 3.81 422 4
Е110 1.39 458 7
Е113 5.87 438 3
Е114 1.33 431 7
Е116 5.35 431 1 151.7
Е117 1.24 431 7
Е118 1.25 451 7 195.8
Е119 5.51 431 1 141.1
Е122 0.80 404 9
Е123 0.99 432 9
Е124 1.01 452 9
Е125 1.00 432 9
Е126 7.64 396 6 192.9
- 43 018186
Соед. № К (м+нГ Методика 1.СМ5 т пл. (°С)
Е127 5.99 392 1
Е128 7.60 436 6 138.8
Е129 6.93 372 6 154.6
Е130 5.68 378 1
Е131 7.36 360 6 168.0
Е132 6.64 374 6 180.6
Е133 8.22 422 6 156.2
Е134 175.8
Е135 7.86 408 6 196.3
Е136 5.57 389 1
Е137 8.10 422 6 174.1
Е138 7.77 374 6 169.4
Е139 7.61 358 6 126.7
Е140 127.5
Е141 6.23 360 6 225.7
Е142 8.25 422 6 154.7
Е143 8.03 408 6 137.5
Е144 7.84 394 6 145.5
Е145 7.52 346 6 144.2
Е146 8.51 423 6 135.4
Е147 8.01 435 6 146.8
Е148 7.21 410 6 224.9
Е149 8.57 375 6 144.1
Е150 6.77 415 6 248.8
Е151 3.74 508 12
Е152 7.39 429 6 234.0
Е153 6.7 403 6 231.4
Е154 7.17 429 6
Е155 3.76 480 12
Е156 7.61 403 6 186.5
Е157 7.63 415 6 192.6
Е158 7.92 429 6
Е159 7.96 429 6
Е160 1.24 443 7 248.3
Е161 1.29 457 7 227.2
Е162 1.2 413 7 244.1
- 44 018186
Соед. Ν» [Μ+Η]+ Методика |_смз т.пл. (°С)
Е163 1.24 431 7
Е164 1.13 387 7 230.2
Е165 7.45 461 6 247.5
Е166 1.2 413 7 211.2
Е167 6.19 387 6 296.8
Е168 6.40 399 6 279.3
Е169 6.90 413 6
Е170 3.67 478 11
Е171 1.11 431 7 270.0
Е172 7.16 390 6
Е173 7.73 376 6 127.9
Е174 1.18 445 7 276.3
Е175 1.1 419 7 283.6
Е176 3.63 474 12
Е177 1.17 445 7 260.9
Е178 3.68 446 12
Е179 7.41 457 6 291.3
Е180 7.05 443 6 292.6
Е181 7.28 435 6 277.5
Е182 7.33 447 6 282.2
Е183 4.76 450 11
Е184 7.71 461 6 264.4
Е185 6.68 413 6 278.7
Е186 7.05 372 6
Е187 7.82 378 6 177.4
Е188 7.52 392 6 176.6
Е189 6.48 378 6 138.0
Е190 1.04 386 7
Е191 7.49 403 6
Е192 7.87 429 6 187.9
Е193 7.84 429 6
Ε194 5.64 378 1 177.7
Ε195 8.23 422 6 151.9
Ε196 7.86 358 6 110.4
Ε197 6.24 360 6 225.1
Ε198 6.71 346 6 210.3
- 45 018186
Соед. № (м+нГ Методика ЬСМ5 т.пл. (°С)
Е199 7.17 410 6 224.4
Е200 7.01 431 6 280.9
Е201 7.36 457 6 270.3
Е202 4.93 354 1 133.2
Е203 4.77 368 10
Е204 5.40 392 10
Е205 7.33 402 6
Е206 1.26 388 7
Е207 7.68 364 6 200.2
Е208 7.08 378 6 199.6
Е212 7.11 431 6 249.4
Е213 6.84 419 6 252.1
Е214 7.06 431 6 213.7
Е215 7.09 405 6 296.1
Е217 1.29 461 7 281.4
Е218 7.34 449 6 278.8
Е219 6.95 415 6 254.0
Е220 8.19 436 6
Е221 7.01 427 6 264.4
Е222 0.99 441 12 257.8
Е223 7.02 423 6 264.2
Е224 7.23 437 6 256.2
Е225 7.65 463 6 248.8
Е226 7.26 449 6
Е227 6.42 435 6 263.0
Е228 6.53 389 6 284.5
Е229 6.69 461 6 265.7
Е230 6.89 415 6 287.4
Е231 7.3 429 6 273.9
Е232 1.01 373 7 282.1
Е233 1.14 451 7 184.0
Е234 0.99 401 7 200.2
Е235 1.12 445 7 178.0
Е236 7.11 475 6 268.7
Е237 0.9 387 13 289.0
Е238 0.91 399 13 289.2
- 4б 018186
Соед. № Н* ΙΜ+Нр Методика ЬСМ8 т.пл. (°С)
Е239 0.97 413 13 286.7
Е240 6.81 391 6 297.4
Е241 7.14 417 6 295.7
Е242 7.56 431 6 291.9
Е243 7.12 435 6 284.6
Е244 7.71 475 6 278.4
Е245 7.02 389 6 280.7
Е246 1.17 403 7 290.2
Е247 1.18 415 7 289.3
Е248 1.07 429 13 287.0
Е249 6.67 449 6 256.5
Е250 6.83 403 6 283.2
Е251 7.45 423 6 286.2
Е252 7.67 437 6 284.5
Е253 7.72 449 6 286.3
Е254 8.06 463 6 291.8
Е255 6.95 423 6 232.7
Е256 7.19 437 6 231.8
Е257 7.28 449 6 244.4
Е258 7.68 463 6 233.2
Е259 6.98 423 6 241.9
Е260 7.24 437 6
Е261 7.3 449 6 241.0
Е262 7.69 463 6 246.8
Е263 154.9
Е264 1.12 419 7
Е265 1.11 417 7
Е270 140.5
Е271 205.9
Е273 207.4
Е275 7.39 445 6 244.0
Е277 5.41 364 1 131.4
Е280 1.25 432 7
Е281 5.89 471 1 223.6
Е282 5.88 471 1 221.7
Е283 5.90 471 1 222.4
Таблица 4
Аналитические данные - Время удерживания (К! в минутах), пик (МН)-, методика 1.СМ8 и температуры плавления (температура плавления обозначена как т.пл.)
Соед. № К* [М-Н]' Методика ЬСМ8 т.пл. (°С)
Е209 6.15 389 6
Е210 6.49 403 6 241.5
Е216 0.88 399 13 246.2
Е211 6.55 415 6 237.3
Оптическое вращение.
Для некоторых соединений оптическое вращение измеряли, используя поляриметр Регкт ΕΙπκγ 341 (результаты показаны в табл. 5). [а]с 20 указывает на оптическое вращение, измеренное с использованием света с длиной волны 589 или 3б5 нм при температуре 20°С. Длина пути кюветы составляет 1 дм. За фак
- 47 018186 тическим значением указана концентрация раствора, которую использовали для измерения оптического вращения. Все измерения проводили в метаноле, за исключением соединений №№ Е282 и Е283. Для измерений в случае соединений №№ Е282 и Е283 в качестве растворителя использовали ЭМР.
Таблица 5 Оптическое вращение
Соед. Νο. [«)о2° Длина волны (нм) Концентрация [мас./об.%)
Е24 -69.33’ 365 0.1428
ЕЗО +10.15° 589 0.2068
Е17 +13.74° 589 0.2402
Е21 +12.18° 589 0.3858
Е19 +18.58° 589 0.3714
Е20 +17.10° 589 0.4270
Е18 +12.90° 589 0.4652
Е22 +11.19° 589 0.4112
Е26 +7.32° 589 0.4374
Е25 +17.01° 589 0.4468
Е28 +16.86° 589 0,4924
Е27 +12.00° 589 0.4250
Соед. Νο. |аЬ2 Длина волны (НМ) Концентрация (мас./об.%;
Е29 +12.23° 589 0.4906
Е23 +15.64° 589 0.4412
Е126 -11.93° 589 0.3940
Е128 -12.14° 589 0.3542
Е129 +14.83° 589 0.4720
Е131 +10.84° 589 0.3966
Е132 +12.07° 589 0.4392
Е133 +10.20° 589 0.4214
Е134 -10.41° 589 0.3746
Е137 +11.59° 589 0.3968
Е138 +8.35° 589 0.4310
Е139 +10.63° 589 0.4702
Соед. Νο. [а|р2* Длина волны (нм) Концентрация (мас./об.%)
Е149 +15.52° 589 0.4060
Е148 +14.58° 589 0.4048
Е146 +13.4° 589 0.2612
Е145 +19.76° 589 0.5062
Е140 +15.31° 589 0.3658
Е144 +19.6° 589 0.3826
Е142 +14.14° 589 0.4384
Е196 +15.53° 589 0.4056
Е195 -14.44° 589 0.4294
Е198 -13.01° 589 0.3844
Е197 -14.85° 589 0.3502
Соед. Νο. [<х]п2’ Длина волны (нм) Концентрация (мас./об.%)
Е199 -12.63° 589 0.3562
Е189 +11.53° 589 0.2342
Е172 +13.46° 589 0.327
Е173 +11.85° 589 0.3206
Е188 +13.39° 589 0.433
Е187 +11.28° 589 0.3812
Е207 +13.72° 589 0.532
Е208 +15.34° 589 0.4888
Е282 -24.61° 365 0.4064
Е283 +26.05° 365 0.3916
ЯМР.
Для ряда соединений регистрировали 'Н-ЯМР спектры с помощью спектрометров Вгикег ΌΡΧ-360 или Вгикег ΌΡΧ-400 со стандартной последовательностью импульсов, работающих при 360 и 400 МГц соответственно, используя в качестве растворителя ЭМ5>О-66. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМЗ), который использовали в качестве внутрен него стандарта.
Соединение Е137:
1 Н-ЯМР (400 МГц, ОМ§О-66) δ м.д. 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,51-1,63 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,93 (дд, 1=15,1, 7,8 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=15,1, 4,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,90 (кв.т, 1=7,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,90 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,70 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=5,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 9,82 (с, 1Н);
13С-ЯМР (101 МГц, ОМ§О-66) δ м.д. 9,79 (с, 1С), 24,17 (с, 1С), 29,58 (с, 1С), 33,99 (с, 1С), 55,33 (с, 1С), 70,22 (с, 1С), 101,07 (кв., 1=3,7 Гц, 1С), 105,05-105,28 (м, 2С), 115,08с, 1С), 116,85 (с, 1С), 124,14 (кв., 1=272,1 Гц, 1С), 130,46 (кв., 1=31,5 Гц, 1С), 143,30 (с, 1С), 144,17 (с, 1С), 150,33 (с, 1С), 153,91 (с, 1С), 159,19 (с, 1С), 159,73 (с, 1С), 160,30 (с, 1С).
Соединение Е190:
!Н-ЯМР (360 МГц, ОМ§О-66) δ м.д. 0,88 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35-1,48 (м, 1Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 2,52 (с, 6Н), 2,89 (дд, 1=15,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,97 (дд, 1=15,0, 5,1 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,88 (кв.т, 1=7,4, 5,1 Гц, 1Н),
- 48 018186
4,91 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,29 (дт, 1=11,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 9,66 (с, 1Н).
Соединение Е205:
1 Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,34-1,48 (м, 1Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 2,51 (с, 6Н), 2,89 (дд, 1=15,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 1=15,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,87 (кв.т, 1=7,4, 5,1 Гц, 1Н), 4,90 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 9,67 (с, 1Н).
Соединение Е187:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,37-1,61 (м, 1Н), 1,37-1,61 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,91 (дд, 1=15,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=15,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,88 (кв.т, 1=7,5, 5,0 Гц, 1Н), 4,94 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=11,0, 6,2 Гц, 2Н), 7,56 (дд, 1=5,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 9,95 (с, 1Н).
Соединение Е200:
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,99 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,50 (с, 6Н), 3,07 (кв.д., 1=7,2, 5,5 Гц, 2Н),
3.84 (с, 2Н), 7,26 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 7,69 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,68 (с, 1Н);
Соединение Е180:
1 Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,31-0,40 (м, 2Н), 0,56-0,65 (м, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 7,26 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 7,69 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 9,72 (с, 1Н).
Соединение Е182:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,32-0,37 (м, 2Н), 0,59-0,65 (м, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,54-2,63 (м, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 6,78-6,83 (м, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 7,38 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 8,41 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 9,82 (с, 1Н).
Соединение Е153:
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,99 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,50 (с, 6Н), 3,07 (кв.д., 1=7,2, 5,5 Гц, 1Н),
3.85 (с, 2Н), 7,06 (ддд, 1=8,1, 6,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (тд, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 8,09 (тд, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,30 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Соединение Е188:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,88 (т, 1=74 Гц, 3Н), 1,36-1,60 (м, 1Н), 1,36-1,60 (м, 1Н), 2,52 (с, 6Н), 2,89 (дд, 1=15,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,97 (дд, 1=15,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,88 (т.кв, 1=7,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=11,0, 6,2 Гц, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 9,93 (с, 1Н).
Соединение Е186:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,37-1,61 (м, 1Н), 1,37-1,61 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,91 (дд, 1=15,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=15,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,89 (т.кв, 1=7,4, 5,1 Гц, 1Н), 4,94 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,30 (дт, 1=11,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=5,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 9,70 (с, 1Н).
Соединение Е127:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,36-1,59 (м, 1Н), 1,36-1,59 (14, 1Н), 2,51 (с, 6Н), 2,89 (дд, 1=15,0, 7,9 Гц, 1Н), 2,97 (дд, 1=15,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,88 (т.кв, 1=7,5, 5,0 Гц, 1Н), 4,92 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,21-7,31 (м, 1=10,0, 10,0, 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,86-7,94 (м, 1=9,2, 9,2, 5,3, 2,5 Гц, 1Н), 9,31 (с, 1Н).
Соединение Е235:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 2,53 (с, 6Н), 2,79 (с, 3Н), 2,88 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,08 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 7,26 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,69 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
Соединение Е234:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 2,79 (с, 3Н), 2,87 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,08 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 7,25-7,37 (м, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,64 (ддд, 1=13,8, 7,3, 2,3 Гц, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
Соединение Е130:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,35-1,48 (м, 1Н), 1,47-1,60 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,90 (дд, 1=15,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 1=15,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,88 (кв.т, 1=7,6, 4,9 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,21-7,32 (м, 1Н), 7,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=5,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,87-7,94 (м, 1Н), 8,59 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 9,36 (с, 1Н).
Соединение Е167:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,99 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,50 (с, 6Н), 3,07 (кв.д., 1=7,2, 5,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 7,25-7,38 (м, 4Н), 7,64 (ддд, 1=13,6, 7,2, 2,6 Гц, 1Н), 8,31 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,72 (с, 1Н).
Соединение Е189:
!Н-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,16 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 2,51 (с, 6Н), 2,86-2,98 (м, 2Н), 4,07-4,18 (м, 1Н), 4,94 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (м, 1=10,0, 10,0, 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,85-7,93 (м, 1=9,2, 9,2, 5,3, 2,5 Гц, 1Н), 9,32(с, 1Н).
- 49 018186
8РС-М8
Для некоторых соединений проводили 8РС-М8-измерения (способом хроматографии в сверхкритическом флюиде - масс-спектрометрии) с помощью аналитической 8РС-системы от Вегдег 1п51гптеп15 (Ньюарк, Делавэр, США), включающей в себя управляющий модуль двойного насоса (РСМ-1200) для доставки диоксида углерода (СО2) и модификатор, модуль термоконтроля для нагревания колонки (ТСМ2100) с контролем температуры в диапазоне 1-150°С и клапаны выбора колонки (Уа1со, У1С1, Хьюстон, Техас, США) для шести различных колонок. Фотодиодный матричный детектор (АдПеиГ 1100, Вальдбронн, Германия) оборудован проточной кюветой высокого давления (вплоть до 400 бар) и сконфигурирован с автоматическим пробоотборником СТС ЬС Μίηί РАЦЬеар ТесЬио1од1е8, Каррборо, Северная Каролина, США). ΖΟ-масс-спектрометр (Аа1ег5. Милфорд, Массачусетс, США) с ортогональной поверхностью Ζ-электрораспылителя спарен с 8РС-системой. Инструментальный контроль, сбор данных и обработку проводили с помощью интегрированной платформы, состоящей из программного обеспечения 8РС ΡτοΝΤο и программного обеспечения МакДуих.
Для соединения № Е24 при скрининге с использованием 4 различных колонок (СЫта1се1 О1-Н, Сйта1рак АЭ-Н, СЫта1се1 ОИ-Н и СЫта1рак А8-Н; 500x4,6 мм; О;псе1 СРетюа1 1пби51г1е5 ЬЙ.) и 3 различных растворителей (МеОН, ЕЮН, 2-пропанол; растворитель содержит 0,2% 2-пропиламина) было обнаружено, что энантиомерный избыток составляет 100%. 8РС-М8 проводили на одной из вышеупомянутых колонок при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: один из вышеупомянутых растворителей, содержащих 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Те же условия для 8РС-М8, что и в случае соединения № Е24, использовали для 8РС-М8измерений в случае соединений №№ Е10, Е17, Е19, Е20, Е18, Е22, Е126, Е208, Е207, Е144, Е198, Е197, Е199 и Е189. Для всех этих соединений было найдено, что в условиях скрининга энантиомерный избыток составляет 100%.
Для соединения № Е30 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 97,48% в случае проведения 8РС-М8 на колонке СЫта1се1 О1-Н (500x4,6 мм) (Паюе1 С11еписа1 1пби51г1е5 ЬЙ.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: Е(ОН, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Те же условия для 8РС-М8, что и в случае соединения № Е30, использовали для 8РС-М8измерений в случае соединения № Е137. Те же условия также использовали для 8РС-М8-измерений в случае соединения № Е139. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 93,57%. Те же условия также использовали для 8РС-М8-измерений в случае соединения № Е172. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 97,73%. Те же условия также использовали для 8РСМ8-измерений в случае соединения № Е173. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 97,29%. Те же условия также использовали для 8РС-М8-измерений в случае соединения № Е145. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 99,01%.
Для соединения № Е129 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 96,83% в случае проведения 8РС-М8 на колонке СЫта1се1 О1-Н (500x4,6 мм) (Паюе1 С11еписа1 1пби51г1е5 ЬЙ.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Для соединения № Е21 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 99,40% в случае проведения 8РС-М8 на колонке СЫта1се1 ОИ-Н (500x4,6 мм) (Паюе1 С11еписа1 бйийпех ЬЙ.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Те же условия для 8РС-М8, что и в случае соединения № Е21, использовали для 8РС-М8измерений в случае соединения № Е25. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 99,76%.
Для соединения № Е26 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 99,36% в случае проведения 8РС-М8 на колонке СЫта1се1 ОИ-Н (500x4,6 мм) (Паюе1 С11еписа1 бйийпех ЬЙ.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: Е(ОН, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Для соединения № Е28 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 97,52% в случае про
- 50 018186 ведения 8ЕС-М8 на колонке СЫга1рак АЭ-Н (500x4,6 мм) (Ό;·ι№1 СЬешюа1 ИчбиДпек Ыб.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: метанол, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Те же условия для 8ЕС-М8, что и в случае соединения № Е28, использовали для 8ЕС-М8измерений в случае соединения № Е133. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 98,34%. Те же условия также использовали для 8ЕС-М8-измерений в случае соединения № Е187. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 97,87%.
Для соединения № Е27 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 98,69% в случае проведения 8ЕС-М8 на колонке СЫга1рак АЭ-Н (500x4,6 мм) (Ό;·ι№1 СЬешюа1 ИчбиДпек Ыб.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: Е1ОН, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Те же условия для 8ЕС-М8, что и в случае соединения № Е27, использовали для 8ЕС-М8измерений в случае соединения № Е128. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 99,30%. Те же условия также использовали для 8ЕС-М8-измерений в случае соединения № Е132. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 97,11%. Те же условия также использовали для 8ЕС-М8-измерений в случае соединения № Е138. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 96,77%. Те же условия также использовали для 8ЕС-М8-измерений в случае соединения № Е148. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 99,25%. Те же условия также использовали для 8ЕС-М8-измерений в случае соединения № Е149. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 99,11%.
Для соединения № Е29 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 97,89% в случае проведения 8ЕС-М8 на колонке С1пга1рак АЭ-Н (500x4,6 мм) (Паюе1 Скеш1са1 ИчбиДпек Ыб.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: 2-пропанол, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Для соединения № Е131 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 99,60% в случае проведения 8ЕС-М8 на колонке СЫга1рак АЭ-Н (500x4,6 мм) (Паюе1 Скеш1са1 ИчбиДпек Ыб.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Те же условия для 8ЕС-М8, что и в случае соединения № Е131, использовали для 8ЕС-М8измерений в случае соединения № Е146. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 99,55%. Те же условия также использовали для 8ЕС-М8-измерений в случае соединения № Е142. В этих условиях находили, что энантиомерная чистота составляет 99,09%.
Для соединения № Е282 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 100% в случае проведения 8ЕС-М8 на колонке СЫга1рак АЭ-Н (500x4,6 мм) (Паюе1 Скеш1са1 ИчбиДпек Ыб.) при скорости потока 3 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: метанол, содержащий 0,2% 2-пропиламина). Сначала 15% В поддерживали в течение 17,16 мин. Затем использовали градиент от 15% В до 50% В при 7 мин и поддерживали в течение 1,34 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С. Данное измерение сравнивали с рацемической смесью.
Для соединения № Е196 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 93,73% в случае проведения 8ЕС-М8 на колонке СЫга1рак А8-Н (500x4,6 мм) (Оа1се1 Скеш1са1 Шбийпек Ыб.) при скорости потока 3 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: этанол, содержащий 0,2% 2-пропиламина). Сначала 15% В поддерживали в течение 18 мин. Затем использовали градиент от 15% В до 50% В при 3,5 мин и поддерживали в течение 3,1 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Для соединения № Е195 было найдено, что энантиомерная чистота составляет 99,51% в случае проведения 8ЕС-М8 на колонке СЫга1рак А8-Н (500x4,6 мм) (Оа1се1 Скеш1са1 Шбийпек Ыб.) при скорости потока 3 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: этанол, содержащий 0,2% 2-пропиламина) использовали, чтобы задать условия от 10% В до 40% В при 18,75 мин. Затем использовали градиент от 40% В до 50% В при 2 мин и поддерживали в течение 3,6 мин. Температуру колонки устанавливали при 50°С.
Ό. Фармакологические примеры.
Пример Ό. 1а. Визуализация потока Са2+ (ЕЫРВ) (протокол А).
Стабильная экспрессия в клетках млекопитающих, в общем, и в крысиных клетках СН4С1, в част
- 51 018186 ности клонов кДНК, кодирующих человеческую а7-последовательность дикого типа (11</.7-\\1 пАСЬВ) и в которых кодирующая область расположена по ходу за промотором, имеет результатом появление функциональных а7-пАСЬВ на поверхности клеток млекопитающих. Данная методика обеспечила мощный способ оценки функции а7-белка дикого типа. Принимая во внимания тот факт, что катионная проницаемость никотинового а7-рецептора предпочтительно благоприятствует кальцию, флуоресцентную визуализацию потока Са2+ через 11</.7-\\1 пАСЬВ, стабильно экспрессируемый в клеточной линии СН4С1, использовали в качестве первого способа анализа модулирующей активности соединений настоящего изобретения.
Материалы.
a) Буфер для анализа.
Буферный физиологический раствор по Хэнксу (НВ88, Шуйгодеп, Бельгия), содержащий добавку 10 мМ НЕРЕ8 ([пуЦгодеп, Бельгия), СаС12 до конечной концентрации 5 мМ, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (81дта-А1бгкй XV, Бельгия), 2,5 мМ пробенецид (81дта-А1бпсй XV, Бельгия).
b) Чувствительный к кальцию краситель Ρ1ι.ιο-4ΛΜ.
Ρ1ио-4АΜ ^оксиИт РгоЬек, США) растворяли в ^Μ8О. содержащем 10% плуроновой кислоты фоксик!· РгоЬек, США), получая исходный раствор, который делили на аликвоты и хранили при -20°С до последующего использования. За день до эксперимента исходный раствор Ρ1иο-4ΛΜ размораживали и разводили в ΌΜΕΜ/Ρ12 (Iην^ΐгодеη, Бельгия), получая конечную концентрацию 4 мкМ.
c) 96-Луночные планшеты.
96-Луночные черные/прозрачные планшеты ΒΌ Вюсоа! с покрытием поли-Э-лизина (ΒΌ Βίοδαепсек, Бельгия).
б) Измерение потока кальция.
Планшет-ридер для флуориметрической визуализации (РЫРВ, ΜοΒαι1ηΓ Эеуюек Согрогабоп, Саннивейл, США) использовали для измерения сигналов внутриклеточного потока свободного кальция.
Способ проведения анализа.
Монослои клеток, экспрессирующих 1ια7-\\1 пАСЬВ, выращивали в многолуночных планшетах, в частности в 96-луночных планшетах с черными боками и прозрачным дном, покрытых поли-Э-лизином, в течение 24 ч перед нагрузкой флуоресцентным индикатором на кальций, в конкретном варианте осуществления нагрузкой Р1ио-3 или Ρ1иο-4ΛΜ в течение вплоть до 90 мин, в предпочтительном варианте осуществления нагрузкой Ρ1иο-4ΛΜ в течение вплоть до 90 мин и в более предпочтительном варианте осуществления нагрузкой Ρ1иο-4ΛΜ в течение вплоть до 60 мин.
Активность РАМ детектировали в реальном времени, применяя соединения, подлежащие испытанию, к нагруженным клеткам вместе с агонистом никотинового а7-рецептора при постоянном мониторинге клеточной флуоресценции в РЫРВ. Соединения, дающие максимальные флуоресцентные ответы, большие, чем ответ, обусловленный одним агонистом, рассматривали как РАМ для а7-пАСЬВ. В конкретном варианте осуществления агонистом никотинового а7-рецептора являлся холин, в более предпочтительном варианте осуществления холин применяли в субмаксимальной концентрации 100 мкМ. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, подлежащие испытанию, применяли до введения агониста никотинового а7-рецептора, в конкретном варианте осуществления не более чем за 20 мин до введения агониста, в более предпочтительном варианте осуществления не более чем за 10 мин до введения агониста и в еще более предпочтительном варианте осуществления за 10 мин до введения агониста.
Контрольный ответ на холин рассчитывали для каждого планшета из разности в максимуме флуоресценции в лунках, в которые добавляли либо холин, либо только буфер для анализа. Соединения по настоящему изобретению испытывали в диапазоне концентраций от 0,1 до 50 мкМ. Соединения рассматривали как имеющие перспективную активность, когда их эффективность составляла по меньшей мере 500% в случае испытания при концентрации, при которой они являются максимально эффективными, типично в диапазоне от 0,1 до 50 мкМ (эффективность 100 мкМ холина определяли как 100% в отсутствии РАМ). Соединения также обладают потенцирующим эффектом на ответ к холину при проведении электрофизиологических измерений методом фиксации напряжения в конфигурации целой клетки на клетках СН4С1, стабильно гиперэкспрессирующих человеческий а7-рецептор дикого типа.
Пример Ό. 1Ь. Визуализация потока Са2+ (ΡΌ88) (протокол В).
Материалы.
a) Буфер для анализа.
Буферный физиологический раствор по Хэнксу (НВ88, Ыухбодеп, Бельгия), содержащий добавку 10 мМ НЕРЕ8 Дпухбодеп, Бельгия), СаС12 до конечной концентрации 5 мМ, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (81дта-А1ббсб ΝΥ, Бельгия).
b) Чувствительный к кальцию краситель Ρ1иο-4ΛΜ.
Ρ1иο-4ΛΜ ^окс^ат РгоЬек, США) растворяли в ^Μ8О. содержащем 10% плуроновой кислоты ^оксиИт РгоЬек, США), получая исходный раствор, который разводили в буфере для анализа, содержащем добавку 5 мМ пробенецида (81дта-А1ббсб ΝΥ, Бельгия), до конечной концентрации 2 мкМ.
- 52 018186
с) 384-Луночные планшеты.
384-Луночные черные/прозрачные планшеты, предварительно покрытые РЭЬ (Согшпд Шсогрога!^ США).
ά) Измерение потока кальция.
Для измерения сигналов внутриклеточного потока свободного кальция использовали функциональную систему лекарственного скрининга (ΓΌ88, Нататайи).
Способ проведения анализа.
Монослои клеток, экспрессирующих 1ια7-\\1 пАСЬВ, выращивали в многолуночных планшетах, в частности в 384-луночных планшетах с черными боками и прозрачным дном, покрытых поли-Όлизином, в течение 24 ч перед нагрузкой флуоресцентным индикатором на кальций, в конкретном варианте осуществления перед нагрузкой Р1ио-4АМ в течение вплоть до 120 мин.
Активность РАМ детектировали в реальном времени, применяя соединения, подлежащие испытанию, к нагруженным клеткам вместе с агонистом никотинового а7-рецептора при постоянном мониторинге клеточной флуоресценции в ΓΌ88. Соединения, дающие максимальные флуоресцентные ответы, большие, чем ответ, обусловленный одним агонистом, рассматривали как РАМ для а7-пАСЬК В конкретном варианте осуществления агонистом никотинового а7-рецептора являлся холин, в более предпочтительном варианте осуществления холин применяли в субмаксимальной концентрации 100 мкМ. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, подлежащие испытанию, применяли до введения агониста никотинового а7-рецептора, в конкретном варианте осуществления не более чем за 10 мин до введения агониста.
Контрольный ответ на холин рассчитывали для каждого планшета из разности в максимуме флуоресценции в лунках, в которые добавляли либо холин, либо только буфер для анализа. Соединения по настоящему изобретению испытывали в диапазоне концентраций от 0,01 до 30 мкМ. Соединения рассматривали как имеющие перспективную активность, когда они потенцировали сигнал холина по меньшей мере на 500% при испытании с концентрацией 30 мкМ (эффективность 100 мкМ холина определяли как 100% в отсутствие РАМ). Соединения также обладают потенцирующим эффектом на ответ к холину при проведении электрофизиологических измерений методом фиксации напряжения в конфигурации целой клетки на клетках СН4С1, стабильно гиперэкспрессирующих человеческий а7-рецептор дикого типа.
Пример Ό.2. Регистрация тока при фиксации напряжения.
Регистрация при фиксации напряжения применительно к клеткам млекопитающих предоставила мощный способ оценки функции мембраносвязанных белков, для которых предполагается, что они представляют собой субъединицы лигандзависимых ионных каналов. Активация таких белков эндогенными или экзогенными лигандами вызывает открытие поры, связанной с рецептором, через которую ионы текут по своему электрохимическому градиенту. В случае рекомбинатной клеточной линии СН4С1, экспрессирующей 11</.7-\\1 пАСЬВ, предпочтительная проницаемость данного рецептора в отношении кальция означает, что кальций втекает в клетку после активации, вызываемой АСЬ, холином и другими никотиновыми лигандами, вызывая кальциевый ток. Поскольку данный рецептор быстро десенсибилизируется в присутствии агониста, важно использовать систему введения, которая способна к весьма быстрому переключению растворов (<100 мс), чтобы предотвратить частичную или полную десенсибилизацию рецепторных ответов, совпадающих с временем введения агониста. Следовательно, вторая удобная методика оценки повышения никотиновой эффективности представляет собой регистрацию при фиксации напряжения на клетках СН4С1, экспрессирующих 1ια7-\νΙ пАСЬВ, в сочетании с системой быстрого введения.
Материалы.
a) Буфер для анализа.
Внешний раствор для регистрации состоял из 152 мМ №С1, 5 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 1 мМ кальция, 10 мМ НЕРЕ8; рН 7,3. Внутренний раствор для регистрации состоял из 140 мМ С§С1, 10 мМ НЕРЕ8, 10 мМ ЕСТА, 1 мМ М§С12, рН 7,3.
b) Регистрацию при фиксации напряжения проводили, используя пэтч-кламп-усилитель (МиШс1атр 700А, Ахоп Iη8ΐ^итеηΐ8, Калифорния, США). Для клеток СН4С1, экспрессирующих 1ια7-\νΙ пАСЬВ, измерение при фиксации напряжения проводили в конфигурации целой клетки (НатШ с соавт., 1981), используя боросиликатный стеклянный электрод с напряжением на наконечнике 1,5-3 МОм при заполнении внутренним раствором для регистрации. Регистрацию проводили на клетках с мембранным сопротивлением >500 МОм и, более предпочтительно 1 ГОм и с последовательным сопротивлением <15 МОм при компенсации по меньшей мере 60% последовательного сопротивления. Мембранный потенциал фиксировали при -70 мВ.
c) Агонисты.
АСЬ, холин приобретали у 8|дта-А10пс11 Νν, Бельгия.
ά) Введение соединений.
16-Канальную микрожидкостную систему ОупПо\у ΌΓ-16 (Сс11сс1псоп, Швеция) для быстрого пе
- 53 018186 реключения растворов (разрешающее время переключения <100 мс) использовали для введения контроля, агониста и РАМ-соединений в клетки СН4С1, экспрессирующие 11</.7-\\1 иАСЬК.
Способ проведения анализа.
Клетки СН4С1, экспрессирующие 11</.7-\\1 пАСЬК, высевали во внешнем растворе для регистрации в перфузионной камере ЭупаПои и позволяли им осесть в течение вплоть до 20 мин. Индивидуальные клетки в конфигурации целой клетки прикрепляли к пэтч-пипетке и с ее использованием осторожно поднимали со дна камеры, перенося в непрерывно текущий перфузионный поток (12 мкл/мин) внешнего раствора для регистрации. Активность РАМ детектировали в реальном времени, предварительно применяя соединения, подлежащие испытанию, к нагруженным клеткам с последующим введением агониста никотинового а7-рецептора при постоянном мониторинге тока через клеточную мембрану. Соединения, дающие токовые ответы, большие, чем ответ, обусловленный одним агонистом, рассматривали как РАМ для а7-пАСЬК. В конкретном варианте осуществления агонист никотинового а7-рецептора активировали неселективным никотиновым агонистом, в более предпочтительном варианте осуществления агонистом являлся холин и в еще более предпочтительном варианте осуществления холин применяли в субмаксимальной концентрации 1 мМ. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, подлежащие испытанию, применяли до введения агониста никотинового а7-рецептора, в более предпочтительно варианте осуществления не более чем за 30 с до введения агониста и конкретнее за 5 с до введения агониста. Контрольный ответ рассчитывали по площади под кривой тока, вызванного в каждой клетке в ответ на применение субмаксимальной концентрации холина в течение 250 мс. Площадь под кривой представляет собой интегрирование полного тока по времени и является обычным представлением суммарного ионного потока через канал. Увеличение эффективности агониста, вызванное положительным аллостерическим модулятором, рассчитывали как процент потенцирования площади под кривой (АИС) ответа агониста. Потенцирование большее, чем контрольная АИС, вызванное соединениями изобретения, указывает на то, что для них можно ожидать появления полезной терапевтической активности. Значения ЕС50 (активность), максимальный эффект (% эффективности) и наклоны по Хиллу оценивали подгонкой данных к логистическому уравнению, используя СтарйРай Рпкт (СтарйРай ЗоП\\агс. 1пс., Сан-Диего, Калифорния).
Типы РАМ определены выше.
ЕС50 (или рЕС50) определяли как концентрацию, относящуюся к половине максимального эффекта, когда получали четкую сигмоидальную кривую с верхним плато. ЕС50 (или рЕС50) определяли как концентрацию меньшую, чем максимальная концентрация, в случае, когда активность соединения не достигала верхнего плато при максимальной концентрации (указана в табл. 6 как <5).
- 54 018186
Таблица б
Активность (рЕС50) (согласно примеру Ό.2) и % эффективности (согласно примеру Ό. 1Ь) для ряда соединений
Идентификатор рЕС$о % эффективное™ Тип РАМ
Е2 5.99 1392 3
ЕЗ 7.36 1938 4
Е4 5.42 1546
Е5 5.93 2144 4
Еб 6.07 2581
Е7 6.00 1625 2
Е8 6.29 1345 0
Е9 6.36 1200
ЕЮ 5.98 3262 2
Е11 6.86 341
Е12 5.65 1299
Е13 6.62 2300 0
Е14 5.40 1067
Е15 6.96 1650 0
Е16 6.28 1925
Е17 5.45 1286
Е18 5.48 1460
Е19 5.52 445
Е20 5.35 1474
Е21 5.75 1613 1
Е22 6.07 1717 0
Е23 5.66 3608
Е25 5.32 7623 2
Е27 5.72 2669 1
Е28 5.72 1850 1
Е29 5.94 4058 1
ЕЗО 6.17 2922 2
Е31 5.65 1449 2
Е35 5.93 2345 3
Е36 5.76 1910 4
Е38 5.51 253
Е39 5.59 673.5
Е40 5.72 495
- 55 018186
Идентификатор рЕСэд
Е42 5.56
Е43 5.70
Е44 6.18
Е46 5.99
Е47 5.82
Е48 <5
Е52 <4.52
Е54 5.64
Е55 6.28
Е57 5.97
Е58 6.47
Е59 6.61
Е60 6.55
Е61 7.07
Е62 7.52
Е63 7.22
Е64 6.28
Е65 7.15
Е66 6.62
Е67 6.35
Е68 6.98
Е69 6.49
Е71 6.21
Е72 6.47
Е73 6.87
Е74 7.14
Е75 6.73
Е76 6.39
Е77 7.40
Е78 6.51
Е79 5.90
Е108 5.87
Е114 6.82
Е115 6.80
Е116 5.53
Е117 6.72
% эффективности Тип РАМ
5135
1675 2
3432
1455
697.5
2602 2
1772 4
3236 3
4420
2752 4
2717 0
3349
4157 4
1917 4
3401 4
2905 4
3710 4
3318 4
4466
6312
2223 4
4948
2850 4
3825 4
5421 4
2294
3385 4
5581
2450
2048
3808
3934
3861
2547 4
- 56 018186
Идентификатор РЕС50 % эффективности Тип РАМ
Е118 6.16 2576
Е119 6.97 2536 4
Е126 5.73 2331 2
Е127 6.57 2696 2
Е128 6.90 994 4
Е129 6.61 1307 2
Е130 6.57 5521 2
Е131 5.86 3760 2
Е132 6.62 4284 2
Е133 6.44 4328 4
Е134 5.98 2526 2
Е135 6.26 4874 4
Е136 6.81 4015 3
Е137 6.98 2415 4
Е138 6.53 3859 2
Е139 6.49 3462 2
Е140 5.79 2873 2
Е141 5.86 961 2
Е142 6.74 2094 4
Е143 6.04 1367 4
Е144 5.53 4417
Е145 5.61 2103
Е146 -6.44 2051
Е147 6.72 2825 3
Е148 6.28 4247
Е149 5.86 1765
Е150 6.38 1947 2
Е151 7.42 2064 4
Е152 6.61 1665 2
Е153 6.25 1790 2
Е154 6.66 1824 2
Е155 7.54 3139 1
Е157 5.42 492 2
Е158 5.86 328.5 I
Е159 5.76 592.5 1
Е160 5.67 1612 2
- 57 018186
Идентификатор рЕСко % эффективности Тип РАМ
Е161 5.88 1095 2
Е162 5.54 623 1
Е163 5.60 1202 4
Е165 6.68 1373 1
Е166 5.63 589 1
Е167 6.21 1682 2
Е168 6.29 1260 2
Е169 6.53 1154 2
Е170 7.40 1768 4
Е171 6.30 1652 4
Е172 6.52 2517 2
ΕΙ73 6.39 3328 2
Е174 6.79 1996 2
Е175 6.26 1924 4
Е176 7.57 2773 4
Е177 6.66 1444 2
Е178 7.44 1217 4
Е179 7.01 1760 1
Е180 6.52 2262 2
Е181 6.29 2075 2
Е182 6.48 1176 2
Е183 7.57 717.5 1
Е184 6.59 1324 2
Е185 6.33 3341 2
Е186 5.99 3867 4
Е187 6.65 2023 2
Е188 6.65 2505 2
Е189 6.20 2035 2
Е190 6.40 2937 2
Е192 5.80 397 1
Е193 -5.52 327
Е194 5.30 1191
Е195 5.44 1856
Е196 6.04 1286 2
Е197 5.75 1803 2
Е198 5.73 808 2
- 58 018186
Идентификатор рЕСяо
Е199 5.97
Е200 6.39
Е201 6.52
Е202 5.56
Е203 5.87
Е204 6.25
Е205 6.81
Е206 6.77
Е207 5.88
Е208 6.13
Е209 6.14
Е210 6.38
Е211 6.43
Е212 6.60
Е213 6.33
Е214 6.88
Е215 6.67
Е216 6.22
Е217
Е218
Е219 6.57
Е220 5.69
Е221 6.68
Е222 7.08
Е223 6.50
Е224 6.69
Е225 7.00
Е226 6.92
Е227 6.34
Е228 6.69
Е229 6.87
Е230 6.85
Е231 7.24
Е232 6.06
Е233 -7.53
Е234 7.21
% Тип
эффективное™ РАМ
2128 2
1920 2
2069 2
2039 2
1972 2
1557 0
2862 2
2964 4
1885 2
1792 2
1463 2
1337 2
1259 2
1143 2
909 2
730.5 2
658 2
576.5 4
4
4
702.5 4
645.5
620 4
440 1
603
599.5 1
659.5 0
711 1
653.5 4
489
680 4
417
606.5
289
459
- 59 018186
Идентификатор рЕСбо
Е235 7.54
Е236 6.92
Е237 6.39
Е238 6.24
Е239 6.90
Е240 6.31
Е241 6.86
Е242 7.02
Е243 6.69
Е244 7.50
Е245 6.40
Е246 6.56
Е247 6.67
Е248 6.97
Е249 6.95
Е250 6.98
Е251 6.58
Е252 6.71
Е253 7.04
Е254 7.12
Е264 -7.54
Е265 7.43
Е275 5.98
Е277 5.20
% эффективности Тип РАМ
419
391
522
382
372
628
653
675.5
802
701
614
494
663
421
418 4
545.5
658
930
950
662
616.5
1704 2
2237
Е. Примеры композиций.
Термин активный ингредиент, использованный в описании данных примеров, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и стереохимически изомерным формам.
Типичные примеры прописей для составления рецептуры изобретения приведены ниже.
1. Таблетки.
Активный ингредиент - от 5 до 50 мг
Дикальцийфосфат - 20 мг
Лактоза - 30 мг
Тальк - 10 мг
Стеарат магия - 5 мг
Картофельный крахмал - до 200 мг.
В данном примере активный ингредиент может быть заменен тем же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого из проиллюстрированных соединений.
2. Суспензия.
Готовили водную суспензию для перорального введения так, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.
3. Инъецируемая форма.
Парентеральную композицию готовили перемешивая 1,5 мас.% активного ингредиента по данному изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент - от 5 до 1000 мг
Стеариловый спирт - 3 г
Ланолин - 5 г
Белая нефть - 15 г
Вода - до 100 г.
В данном примере активный ингредиент может быть заменен тем же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого из проиллюстрированных соединений.
Приемлемые варианты не должны рассматриваться как выход за пределы объема изобретения. Бу- 60 018186 дет очевидно, что в описанное таким образом изобретение специалистами в данной области могут быть внесены разнообразные варианты.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где
    Я1 представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил, или фенил, или пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, С1-3алкила, С1-3алкилокси, С1-3алкилоксиС1-3алкила, С1-3алкиламино и С3-6циклоалкиламино;
    Я2 представляет собой водород, галоген, С1-3алкил, С1-3алкилокси или трифторметокси;
    Я3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
    Я4 представляет собой водород или галоген;
    Я2 и Я3 могут образовывать радикал -ОСЕ2-О-;
    А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкандиил или С2-6алкендиил;
    Я5 представляет собой гидрокси, С1-3алкилокси, галоген, Я6Я7И-С(=О)- или Я8-О-С(=О)-;
    Я6 представляет собой С1-3алкил, С3-6циклоалкил или (С3-6циклоалкил)С1-3алкил;
    Я7 представляет собой водород или С1-3алкил или
    Я6 и Я7 образуют пирролидинил, необязательно замещенный гидроксилом;
    Я8 представляет собой водород или С1-4алкил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором
    Я1 представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил, или фенил, или пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, С1-3алкила, С1-3алкилокси, С1-3алкилоксиС1-3алкила, С1-3алкиламино и С3-6циклоалкиламино;
    Я2 представляет собой галоген, С1-3алкил, С1-3алкилокси или трифторметокси;
    Я3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
    Я4 представляет собой водород или галоген;
    Я2 и Я3 могут образовывать радикал -ОСЕ2-О-;
    А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкандиил или С2-6алкендиил;
    Я5 представляет собой гидрокси, С1-3алкилокси, галоген, Я6Я7И-С(=О)- или Я8-О-С(=О)-;
    Я6 представляет собой С1-3алкил, С3-6циклоалкил или (С3-6циклоалкил)С1-3алкил;
    Я7 представляет собой водород или С1-3алкил или
    Я6 и Я7 образуют пирролидинил, необязательно замещенный гидроксилом;
    Я8 представляет собой водород или С1-4алкил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором
    Я1 представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил, или фенил, или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, С1-3алкила, С1-3алкилокси, С1-3алкилоксиС1-3алкила и С1-3алкиламино;
    Я2 представляет собой водород, галоген, метил, метокси или трифторметокси;
    Я3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
    Я4 представляет собой водород или галоген;
    Я2 и Я3 могут образовывать радикал -ОСЕ2-О- в 3, 4 положении;
    А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкандиил или С2-6алкендиил;
    Я5 представляет собой гидрокси, С1-3алкилокси, галоген, Я6Я7И-С(=О)- или Я8-О-С(=О)-;
    Я6 представляет собой С1-3алкил, С3-6циклоалкил или (С3-6циклоалкил)С1-3алкил;
    Я7 представляет собой водород или С1-3алкил или
    Я6 и Я7 образуют пирролидинил, необязательно замещенный гидроксилом;
    Я8 представляет собой водород или С1-4алкил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором
    - 61 018186
    В1 представляет собой незамещенный бензодиоксан-б-ил; незамещенный пиридинил или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, этила, метоксиметила и этиламино;
    В2 представляет собой водород, галоген, метил, метокси или трифторметокси;
    В3 представляет собой водород, галоген или трифторметил;
    В4 представляет собой водород или галоген;
    В2 и В3 могут образовывать радикал -ΟСΕ2-Ο- в 3, 4 положении;
    А1к представляет собой линейный или разветвленный С1-балкандиил;
    В5 представляет собой гидроксил или ВбВ7N-С(=Ο)-;
    Вб представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил или (циклопропил)метил;
    В7 представляет собой водород или метил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.
  5. 5. Соединение по п.1, выбранное из (а§)-а-этил-3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-1,2,4- триазол-5-этанола;
    3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-№этил-1Н-1,2,4триазол-5-ацетамида;
    №циклопропил-3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-1Н1,2,4-триазол-5-ацетамида;
    (а§)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5-этанола;
    (а§)-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-а-этил-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5этанола;
    (а§)-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-а-метил-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5этанола;
    3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-№этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ацетамида;
    Ν-циклопропил-1 -(2,б-диметил-4-пиридинил)-3-[[3 -(трифторметокси)фенил]амино] -1Н-1,2,4триазол-5-ацетамида;
    3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-№этил-1Н-1,2,4-триазол-5ацетамида;
    (а§)-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-а-этил-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5этанола;
    (а§)-а-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5-этанола;
    (а§)-а-этил-3-[(3 -фтор-5-метоксифенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-5этанола;
    (а§)-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-а-этил-3-[(3-фтор-5-метоксифенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-5этанола;
    (αδ)-3 -[(3 -хлор-5-метоксифенил)амино] -1 -(2,б-диметил-4-пиридинил)-а-этил-1Н-1,2,4-триазол-5этанола;
    3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-^№диметил-1Н-1,2,4-триазол-5пропанамида и
    3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2,б-диметил-4-пиридинил)-^№диметил-1Н-1,2,4триазол-5-пропанамида и их кислых аддитивных солей и сольватов.
  6. 6. Применение соединения для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения психотических нарушений, нарушений или заболеваний, связанных с умственными расстройствами, или воспалительных заболеваний или нарушений, в котором соединение представляет собой соединение по любому из пп.1-5.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.
  8. 8. Способ получения композиции по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешан с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.
EA201071094A 2008-03-19 2009-03-18 Тризамещенные 1,2,4-триазолы в качестве модуляторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов EA018186B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08152987 2008-03-19
PCT/EP2009/053186 WO2009115547A1 (en) 2008-03-19 2009-03-18 Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoiies as nicotinic acetylcholine receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071094A1 EA201071094A1 (ru) 2011-02-28
EA018186B1 true EA018186B1 (ru) 2013-06-28

Family

ID=39670401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071094A EA018186B1 (ru) 2008-03-19 2009-03-18 Тризамещенные 1,2,4-триазолы в качестве модуляторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8778974B2 (ru)
EP (1) EP2257535B1 (ru)
JP (1) JP5383788B2 (ru)
KR (1) KR101564303B1 (ru)
CN (1) CN102066343B (ru)
AR (1) AR070936A1 (ru)
AU (1) AU2009226988B2 (ru)
CA (1) CA2714662C (ru)
CL (1) CL2009000662A1 (ru)
EA (1) EA018186B1 (ru)
ES (1) ES2442932T3 (ru)
IL (1) IL208181A (ru)
MX (1) MX2010010127A (ru)
MY (1) MY152486A (ru)
NZ (1) NZ587669A (ru)
PE (1) PE20091618A1 (ru)
TW (1) TWI433847B (ru)
UA (1) UA102681C2 (ru)
UY (1) UY31721A1 (ru)
WO (1) WO2009115547A1 (ru)
ZA (1) ZA201006690B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
EP2212309B1 (en) * 2007-10-18 2013-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,2,4-triazoles
CN102015655A (zh) * 2008-05-09 2011-04-13 詹森药业有限公司 作为乙酰胆碱受体调节剂的三取代吡唑类
FR2931677B1 (fr) * 2008-06-02 2010-08-20 Sanofi Aventis Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs
US20130310419A1 (en) 2011-02-03 2013-11-21 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr
MX343788B (es) 2011-02-23 2016-11-23 Lupin Ltd Derivados de heteroarilo como moduladores de nachr alfa 7.
ES2563113T3 (es) 2011-02-25 2016-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. (Piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostéricos de nAChR alfa 7
CN103443075A (zh) 2011-03-31 2013-12-11 鲁平有限公司 作为烟碱型乙酰胆碱受体调节剂的吡咯衍生物在治疗神经变性障碍，例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病中的用途
ES2606043T3 (es) 2011-07-05 2017-03-17 Lupin Limited Derivados de biarilo como moduladores de nAChR
NZ629453A (en) 2012-03-06 2016-04-29 Lupin Ltd Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP2905279A4 (en) * 2012-10-02 2016-04-20 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd imidazole
EP2945936A1 (en) 2012-11-12 2015-11-25 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
WO2014111839A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
CA2892682A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
AU2014282886A1 (en) 2013-06-17 2015-12-17 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
US11912687B2 (en) 2017-05-12 2024-02-27 Board of Trustees of the Southern Illinois University 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
JP7343170B2 (ja) 2017-05-12 2023-09-12 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ サザン イリノイ ユニバーシティ オン ビハーフ オブ サザン イリノイ ユニバーシティ エドワーズビル ３，４，５－三置換－１，２，４－トリアゾールおよび３，４，５－三置換－３－チオ－１，２，４－トリアゾール、ならびにそれらの使用
HU231478B1 (hu) 2018-07-13 2024-02-28 Richter Gedeon Nyrt. Szubsztituált (aza)indol származékok
HU231414B1 (hu) 2018-07-13 2023-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Tiadiazin származékok
HU231333B1 (hu) 2018-07-13 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Spirokromán származékok

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044207A2 (fr) * 1999-12-17 2001-06-21 Sanofi-Synthelabo Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2 4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2007031440A2 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
WO2007118903A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,2,4-triazoles

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795907A (fr) 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
DE3773746D1 (en) 1986-05-07 1991-11-21 Fisons Plc Pyrazole.
JPS6339868A (ja) 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
US4761422A (en) 1986-11-20 1988-08-02 Lusofarmaco Istituto Lusofarmaco D'italia Spa (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same
AU3201095A (en) 1994-07-27 1996-02-22 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
MX9702380A (es) 1995-08-02 1998-02-28 Uriach & Cia Sa J Nuevas carboxamidas con actividad antifungica.
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
ATE236890T1 (de) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
CA2302417A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1070708B1 (en) 1999-07-21 2004-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole derivatives
AU6471300A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Takeda Chemical Industries Ltd. P38map kinase inhibitors
ES2317889T3 (es) 2000-03-01 2009-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido.
AU2001249670A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activatorinhibitor-1
US6515005B2 (en) 2000-09-21 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
MXPA03005777A (es) 2000-12-22 2005-02-14 Johnson & Johnson Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa.
ES2407807T3 (es) 2001-08-13 2013-06-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias
EP1441732A2 (en) 2001-11-08 2004-08-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivative and pharmaceutical use thereof
WO2003062215A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
CA2480488A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic biaryl derivatives
CA2523852A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
US7652044B2 (en) 2003-06-03 2010-01-26 Novartis A.G. P-38 inhibitors
JP2006528617A (ja) 2003-07-24 2006-12-21 ファーマジーン ラボラトリーズ リミテッド ５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニスト
FR2862647B1 (fr) 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
GB0401336D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
KR20070057955A (ko) 2004-09-17 2007-06-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 디아미노트리아졸 화합물
ZA200703950B (en) 2004-10-21 2008-07-30 Vertex Pharma Triazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2006064375A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Ab Science Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases
EP2212309B1 (en) 2007-10-18 2013-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,2,4-triazoles
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
WO2009127678A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Glaxo Group Limited Indoles as modulators of nicotinic acetylcholin receptor subtype alpha-71
CN102015655A (zh) 2008-05-09 2011-04-13 詹森药业有限公司 作为乙酰胆碱受体调节剂的三取代吡唑类
CN102574832B (zh) 2009-09-17 2014-09-24 詹森药业有限公司 取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺
JO3078B1 (ar) 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة
ES2563113T3 (es) 2011-02-25 2016-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. (Piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostéricos de nAChR alfa 7

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044207A2 (fr) * 1999-12-17 2001-06-21 Sanofi-Synthelabo Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2 4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2007031440A2 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
WO2007118903A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,2,4-triazoles

Also Published As

Publication number Publication date
NZ587669A (en) 2011-07-29
US8778974B2 (en) 2014-07-15
US20100324053A1 (en) 2010-12-23
MY152486A (en) 2014-10-15
AU2009226988B2 (en) 2013-05-23
TW201000471A (en) 2010-01-01
EP2257535B1 (en) 2013-11-06
IL208181A0 (en) 2010-12-30
UA102681C2 (ru) 2013-08-12
UY31721A1 (es) 2009-09-30
ES2442932T3 (es) 2014-02-14
AU2009226988A1 (en) 2009-09-24
PE20091618A1 (es) 2009-10-23
CL2009000662A1 (es) 2010-02-05
WO2009115547A8 (en) 2009-11-26
KR101564303B1 (ko) 2015-11-06
CA2714662C (en) 2016-05-10
JP5383788B2 (ja) 2014-01-08
IL208181A (en) 2013-10-31
AR070936A1 (es) 2010-05-12
MX2010010127A (es) 2010-10-25
JP2011515367A (ja) 2011-05-19
EP2257535A1 (en) 2010-12-08
ZA201006690B (en) 2012-03-28
KR20100124258A (ko) 2010-11-26
CN102066343A (zh) 2011-05-18
EA201071094A1 (ru) 2011-02-28
TWI433847B (zh) 2014-04-11
CA2714662A1 (en) 2009-09-24
WO2009115547A1 (en) 2009-09-24
CN102066343B (zh) 2013-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018186B1 (ru) Тризамещенные 1,2,4-триазолы в качестве модуляторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
US20230130470A1 (en) Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CN101014578B (zh) 三唑衍生物或其盐
US20070060566A1 (en) Benzazepine derivatives as histamine h3 antagonists
US8779158B2 (en) Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
US20200392158A1 (en) Inhibitors of leucine rich repeat kinase 2
EA007720B1 (ru) Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина
US20100240707A1 (en) 1,3,5-trisubstituted triazole derivative
JP2017532364A (ja) ドーパミンｄ３レセプターのアンタゴニスト化合物
US8440701B2 (en) Trisubstituted 1,2,4 triazoles
CA2929188C (en) Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
EP2307024B1 (en) Substituted carbamate derivatives as modulators of corticotropin-releasing factor receptor activity
WO2014020531A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine derivatives as kinase jak-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM