CN102015655A - 作为乙酰胆碱受体调节剂的三取代吡唑类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物及其药学可接受的盐类、它们的制法、包含它们的药物组合物及其医疗用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正性变构调节剂，此种正性变构调节剂能够增加烟碱受体激动剂的功效。

Description

作为乙酰胆碱受体调节剂的三取代吡唑类
技术领域
本发明涉及1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物及其药学可接受的盐类、它们的制备方法、包含它们的药物组合物及其医疗用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正性变构调节剂，此种正性变构调节剂具有增进烟碱受体激动剂功效的能力。
背景技术
WO-2007/118903公开了作为烟碱乙酰胆碱受体的正性调节剂的1-烷基-3-苯胺-5-芳基-1，2，4-三唑，其可用于治疗神经学、退化性及精神病学的障碍。
EP-0,248,523公开了N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺可作为广谱抗炎药。
发明背景
胆碱能受体通常是结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此触发离子通道开启。基于毒蕈碱和烟碱的激动活性，哺乳动物中枢神经系统的ACh受体可被分别分成毒蕈碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体是含有五个子单元的配体门控离子通道。nAChR子单元基因家族的成员根据其氨基酸序列已被分成两组；一组含有所谓的β子单元，而另一组则含有α子单元。α子单元的三种类别：α7、α8与α9在单独表达时已显示会形成官能性受体，因此推定会形成同源寡聚五聚体受体。
已开发了nAChR的变构转换状态模型，其至少包含休眠状态、活化状态和“去敏感”封闭通道状态，这是一种使受体借以变成对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR配体可使受体的构型状态稳定到以优选方式结合。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别使活化与去敏感的状态稳定。
烟碱受体的活性改变与许多疾病有关。它们当中，例如重症肌无力和常染色体显性夜前叶癫痫(ADNFLE)由于受体数目减少或去敏感作用增加而与烟碱传递活性的降低相关联。
还猜测烟碱受体的减少会介导在例如阿尔茨海默病和精神分裂症的疾病中见到的认知缺陷。
来自烟草的烟碱的效应亦受到烟碱受体所调节，并且由于烟碱的效应在于使受体稳定在去敏感状态，因此增加烟碱受体的活性可减少吸烟的欲望。
可结合nAChRs的化合物已推荐用来治疗一些涉及胆碱性功能减低的障碍，例如：学习能力缺失、认知缺乏、注意力缺陷和记忆丧失。α7烟碱受体活性的调节被预期有利于许多疾病，包括阿尔茨海默病、利威体痴呆症、注意力不足过动症、忧郁症、精神分裂症、狂燥症、双相性精神障碍、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、Tourette综合征、脑部损伤或其他有减损胆碱能突触的神经学、退化性或精神病学疾病，包括时差、烟碱上瘾和疼痛。
然而，利用与ACh相同作用位置的烟碱受体激动剂治疗是有问题的，因为ACh不仅活化，而且会通过包括去敏感作用和非竞争性阻断的过程来阻断受体活性。再者，延长活化作用显然会诱发持久的钝化作用，因此，可以预期ACh的激动剂既会降低活性也会提高它。
在所有的烟碱受体，特别是α7-烟碱受体，去敏感作用会限制所施用的激动剂的作用持续时间。
发明内容
我们发现某些新颖的吡唑衍生物可增加激动剂在烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)上的功效。具此种作用类型的化合物(下面称为“正性变构调节剂”)可能可用于治疗与烟碱传递减少有关的病情。在一个治疗设计中，此类化合物可恢复正常的神经元间通讯而不会影响暂时的活化情形。再者，正性变构调节剂预期并不会产生受体长期的钝化作用，即使这种钝化作用可能在延长使用激动剂后发生。
本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗或预防精神性疾病、智力损伤障碍和疾病、α7烟碱受体调节作用有帮助的炎症性疾病或病情。
本发明涉及1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物，其具有正性变构调节性质，特别是可增进对α7烟碱受体的激动剂的功效。本发明进一步涉及这些化合物的制法以及包含这些化合物的药物组合物。本发明亦涉及这些衍生物用于制备治疗和预防精神性疾病、智力损伤障碍和疾病、α7烟碱受体调节作用有帮助的炎症性疾病和病情的医药的用途。
本发明化合物在结构上不同于现有技术的化合物。
本发明涉及式(I)化合物
Figure BPA00001253349900031
或其立体化学异构体形式，其中
Z是C1-6烷基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、R1R2N-C(＝O)-、R3O-C(＝O)-和卤素；
Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，未取代的苯基或者被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷基-O-；
L是苯基、吡啶基或苯并二
Figure BPA00001253349900032
烷基，各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基-O-、单-和二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH3O-C1-6烷基-NH-、HO-C1-6烷基-NH-、C3-6环烷基、C3-6环烷基-NH-、C3-6环烷基-C1-6烷基-NH-、甲氧基羰基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-和C3-6环烷基-O-C1-6烷基-；
R1和R2各自独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-O-C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，各自任选被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基和C1-6烷基；
R3是氢或C1-3烷基；或
其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
本发明特别地涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
Z是被羟基或R1R2N-C(＝O)-取代的C1-4烷基；
Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；
L是被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：卤素和甲氧基；被1、2或3个选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、甲基、C1-2烷基氨基、C1-2烷氧基羰基和C1-2烷氧基C1-2烷基；或苯并二
Figure BPA00001253349900041
烷基；
R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-3烷基；或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
本发明更特别地涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
L是被1或2个选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、甲基、C1-2烷基氨基、C1-2烷氧基羰基和C1-2烷氧基C1-2烷基；或苯并二
Figure BPA00001253349900042
烷基；
R1和R2各自独立地表示氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
本发明特别地涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
Z是(2S)-2-羟丙基、(2S)-2-羟丁基、(CH3)2N-C(＝O)-CH2-CH2-、CH3NH-C(＝O)-CH2-、C2H5NH-C(＝O)-CH2-、c.C3H5NH-C(＝O)-CH2-、c.C3H5-CH2-NH-C(＝O)-CH2-或c.C4H7NH-C(＝O)-CH2-；
Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；
L是被1或2个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：氯、甲基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基和甲氧基甲基；
或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
本发明特别地涉及式(I)化合物或其立体异构形式，其中
Z是(2S)-2-羟丙基、(2S)-2-羟丁基、(CH3)2N-C(＝O)-CH2-CH2-、CH3NH-C(＝O)-CH2-、C2H5NH-C(＝O)-CH2-、c.C3H5NH-C(＝O)-CH2-、c.C3H5-CH2-NH-C(＝O)-CH2-或c.C4H7NH-C(＝O)-CH2-；
Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；L是4-甲氧基苯基或苯并二
Figure BPA00001253349900043
烷基；
或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
可以理解，式(I)化合物及其加成盐、水合物和溶剂合物可能含有一或多个手性中心，并且可以立体异构形式存在。
前文或后文所使用的“立体异构形式”一词是指式(I)化合物及其加成盐可能拥有的所有可能的立体异构形式。除非另外提及或指出，这些化合物的化学命名是指所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有式(I)的基本分子结构以及各个异构型式的所有的非对映体及对映体及其盐类和溶剂合物，基本上不含(亦即伴随少于10％，优选少于5％，特别是少于2％，更优选少于1％)的其他异构体。
供治疗使用时，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学可接受的那些。然而，那些非药学可接受的酸和碱的盐亦可用于例如制备或纯化药学可接受的化合物。所有的盐类，不论是否是药学可接受的，均包含在本发明的范围内。
前面或以下提及的药学可接受的酸和碱加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗上有活性的非毒性酸和碱加成盐型式。药学可接受的酸加成盐可通过用适宜的酸处理碱型式而便利地获得。适宜的酸例如包括：无机酸类，例如氢卤酸(如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸类，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸(cyclamic)、水杨酸、对-氨基水杨酸、巴莫酸等。相反，所述盐型式可用适宜的碱处理转化为游离的盐型式。
术语溶剂合物是指式(I)化合物及其盐的可形成的醇合物。
有些式(I)化合物亦可以其互变异构型式存在。此类型式虽然未在上式中明确指出，但仍将涵盖在本发明的范围内。
化合物的制备
本发明化合物通常可通过一连串的步骤制得，每一步骤是本领域技术人员熟知的。特别地，本申请中的化合物可根据下列制备方法中的一项或多项制得。在下列流程中，除非另外指出，否则所有的变量均如式(I)中所使用的。
流程1
Figure BPA00001253349900051
本发明化合物可通过有机合成领域技术人员通常使用的几种标准合成方法中任一种方式制备，并且通常根据流程1制备，其是利用适宜的肼(III)在本领域已知的条件下，将通式(II)的3-N-取的3-(甲硫基)-1-芳基丙-2-烯-1-酮衍生物转化为式(I)的吡唑类。此种转化作用通常在质子性溶剂例如醇特别是支链醇如叔丁醇中，在室温至180℃之间尤其是90℃至160℃之间的温度下进行。或者，所述转化作用可在非质子性溶剂例如THF等中，在室温至180℃之间尤其是100℃至160℃之间的温度下成功地进行，任选在压力管或高压釜中进行。所述反应通常会产生两种在3-位(例如在(I)中)或在5-位(例如在(I’)中)处具有苯胺功能的位置异构体的混合物。所述异构体(I)和(I’)形成的比例取决于数种因素，例如反应物和溶剂的浓度以及特别是2-丙烯-1-酮(I)和肼(III)的特性。添加路易斯酸可提供一些优点，例如降低反应温度，以及影响(I)和(I’)的异构体比例。成功应用的路易斯酸的实例是(但不局限于)在THF中的ZnCl2、以及在叔丁醇中的三氟甲磺酸镧(III)。在某些情况下，当肼(III)是以盐酸盐使用时，采用化学计算量的叔胺碱如二异丙基乙基胺等可能是有利的。
通式(II)的3-N-取代的3-(甲硫基)-1-芳基丙-2-烯-1-酮衍生物的合成可受到不同合成途径影响，其成功取决于底物(尤其是芳基L)的特性。在第一实施方案中，如流程2所述，使通式(IV)的含乙酰基构建块与通式(V)的硫代异氰酸芳基酯反应。所述反应涉及乙酰基原位去质子作用，其是利用强无机碱(例如氢化钠等)，在非质子性溶剂(例如DMF等)中，在-20℃至40℃的温度范围内(优选在0℃)进行。如前文所述，将通式(V)的硫代异氰酸芳基酯添加至原位产生的烯醇化物中是在-20℃至40℃的温度范围内(优选0℃)进行的。然后可将如此获得的加成产物通过在0℃至40℃的温度范围内(优选在室温下)添加甲基碘的方式捕集，得到通式(II)的3-N-取代的3-(甲硫基)-1-芳基丙-2-烯-1-酮衍生物。式(II)中间体亦可以互变异构体形式(II-a)存在，分别为E或Z构型或其混合物(流程2)。
流程2
在第二实施方案中，其包含两个分开的合成步骤，如流程3所述，通式(IV)的含乙酰基构建块与二硫化碳反应。该反应涉及利用强的无机碱(例如氢化钠等)在非质子性溶剂(例如DMF或类似物)中，在-20℃至40℃的温度范围内(优选在0℃)先将乙酰基去质子。如前所述者，添加二硫化碳至前文所述原位产生的烯醇化物中是在于-20℃至40℃的温度范围内(优选在0℃)进行。然后，将如此获得的加成产物通过在0℃至40℃的温度范围内添加甲基碘的方式捕集，得到通式(VI)的中间体。在第二步骤中，通式(VI)的中间体用苯胺H2N-Q在非极性溶剂(例如甲苯或类似物)中处理，并且最有利地是在升温(例如110℃)下进行。优选采用路易斯酸催化剂，并且可以是(但不局限于)三氟化硼乙醚合物。
流程3
Figure BPA00001253349900072
合成通式(IV)的乙酰基取代的中间体可由芳族腈L-CN开始(流程3a)。该腈是以Grignard试剂(例如Me-MgBr)在非质子性溶剂(例如二乙醚或类似物)中处理。实现该转化反应的可接受温度范围为0℃至40℃，优选为室温。本领域技术人员理解，此反应将产生对应的(IV)亚胺，并且随后在稀酸中的水溶液水解步骤将得到通式(IV)的乙酰基取代的中间体。
流程3a
Figure BPA00001253349900073
通式(III-a)的肼醇类(此处命名为(VIII))可由通式(VII)(式中R4为C1-4烷基)经单取代环氧乙烷在过量的肼水合物中加热而制得(流程4)。优选的反应温度为40-70℃，反应时间为2小时。如果环氧乙烷(VII)可以纯光学型式取得，所生成的肼醇(VIII)则以相应的立体化学一致性和纯度获得，例如当R4是乙基时。
流程4
数种通式(I)化合物可通过涉及取代基L和Z的官能基转化作用而获得。流程5表示该官能基转化作用涉及通式(I)化合物中取代基Z的实例。特别地，流程5即描绘通式(Ib)羧酸酰胺类从相应的羧酸酯(Ia)(其中R3为C1-3烷基)的制备方法，其中涉及用伯或仲脂族胺HNR1R2处理。在一个实施方案中，该转化作用可直接由酯(Ia)实现。优选的溶剂为质子性溶剂，例如低级烷醇，如甲醇等。优选的反应温度为室温至120℃。
流程5
Figure BPA00001253349900082
或者，该烷基羧酸酯(Ia)先经水解产生对应的通式(Ic)羧酸。此转化作用可利用金属氢氧化物(M-OH)实现，例如氢氧化钾，或者更优选为氢氧化锂。此反应是在含水环境中进行，并且最有利地在至少一种或者多种(优选两种)水可混溶的有机共溶剂(例如THF和甲醇等)存在下进行。羧酸(Ic)到式(Ib)酰胺的进一步转化是使用本领域书籍的操作法实现的，例如在常规酰胺偶合剂(如HBTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001253349900091
六氟磷酸酯)、EDCI或EDAC)存在下，在非质子性溶剂(如CH2Cl2)中，或者更优选在极性非质子性溶剂(如THF或DMF)中，在胺碱添加物(如二异丙基乙基胺)存在下，用如前定义的伯或仲胺HNR1R2处理。在某些情况下，使用HOBT作为添加物为有利的。
流程6-8表示涉及通式(I)化合物中取代基L的官能基转化作用的实例。在该取代基L修饰的第一实例中，如流程6所述，将通式(Id)结构中的氯原子还原性移除可在氢气氛下并使用Pd/C作为催化剂、在无机碱(如乙酸钾)或胺碱(如三乙胺)等存在下催化实现。或者，当取代基Z和Q任一个含有与催化氢化作用条件不相容的官能基时，通式(Ie)的目标化合物可由通式(Id)中R5、R6和R7独立地代表氢或C1-6烷基的氯代吡啶，通过用类碳宾(carbenoid)催化剂如Pd催化剂[1，3-双[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑烷基叉]氯(η3-2-丙烯基)-钯([478980-01-7])、在强碱(如甲醇钠)的存在下、在质子溶剂(如甲醇或2-丙醇等)中处理而获得。该反应可在升高的温度(如100-120℃)在微波炉中进行(流程6)。
流程6
Figure BPA00001253349900092
在取代基L修饰的第二实例中，如流程7所述，将通式(Id)结构中的氯原子置换的反应可利用C1-6烷基胺在醇溶剂(如乙醇或类似物)中处理通式(Id)的氯取代的吡啶基吡唑而获得，该反应可在高温(优选在100-200℃)下，在压力管或微波炉中进行(流程7)。
流程7
Figure BPA00001253349900101
在该取代基L修饰的第三实例中，如流程8所述，将甲氧基甲基取代基引入可以一系列操作实现，其涉及三个由通式(Id)氯取代的吡啶基吡唑起始的合成步骤。在第一步骤中，通式(Ig)的羧酸烷酯可由氯吡啶基前体(Id)通过CO插入反应而获得。适合的条件是使用乙酸钯在配合体例如1，3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)存在下，在CO气体50atm压力下，以及在无机碱(如乙酸钾或类似物)存在下。该反应进一步需要极性溶剂例如THF等，以及醇性共-溶剂，当C1-3烷基为甲基时，该共-溶剂应为甲醇。此反应最好是在高温下进行，例如在120℃至150℃之间。
流程8
Figure BPA00001253349900102
在第二步骤中，通式(IX)的羟甲基化合物可通过还原剂(例如硼氢化锂或硼氢化钠)在氯化钙存在下处理羧酸烷酯(Ig)而获得。该反应可在0℃至室温的温度范围内，在由非质子性溶剂(如THF或类似物)及质子性溶剂(如甲醇或类似物)组成的溶剂混合物中有利地进行。在第三步骤中，通式(IX)结构中的伯羟基官能基可被官能化为甲磺酸酯，其涉及使用叔胺碱例如三乙胺或类似物，以及甲磺酰氯，在非质子性溶剂(如THF或类似物)中，在室温下进行。将该甲磺酸酯原位通过甲醇钠在作为溶剂的甲醇中捕集，以得到通式(Ih)化合物。本领域技术人员理解，在执行流程8所采用的反应条件时，若取代基Z和Q中的一个或两者含有与流程8采用的反应条件不兼容的官能基时，则需要保护基。例如，当Z含有羟基官能基时，该羟基可用硅烷基官能基如叔丁基二甲基甲硅烷基或类似物使用本领域已知的条件保护。该硅烷基保护基可在流程8所示的系列结束时，在四丁基氟化铵存在下使用本领域已知的条件予以移除。
在另一实施方案中，本发明化合物可通过如流程9所示的涉及通式(X)中间体的N-1原子的官能基化过程而制备。该策略在通式(III)肼试剂不易取得时尤其有用。
流程9
在第一步骤中，通式(X)中间体是通过通式(II)的3-N-取代的3-(甲硫基)-1-芳基丙-2-烯-1-酮衍生物与肼反应而制备。此转化作用典型地在质子性溶剂(例如醇尤其是支链醇如叔丁醇或类似物)中、在室温至180℃间特别是90℃与120℃之间的温度下进行。在第二步骤中，该苯胺的氨基官能基是使用本领域技术人员常用的保护基予以保护。特定的，可采用叔丁氧羰基(Boc)有利地进行。为了获得通式(XI)保护的吡唑，该Boc基的引入可利用强无机碱(如氢化钠或类似物)在非质子性溶剂(如DMF或类似物)中将通式(X)吡唑去质子化，接着用Boc2O骤冷。优选的反应温度为介于0℃与室温之间。在流程9所描绘的合成系列的第三步骤中，通式(XI)的保护的吡唑是用烷化剂Z-X(其中Z的定义如前，并且X代表离去基团例如氯、溴或对-甲苯磺酸酯)，在无机碱(例如碳酸铯或类似物)存在下，在非质子性溶剂(例如DMF或类似物)中，在0℃与70℃之温度范围内处理，获得位置异构体(Ij)及(Ij’)混合物的保护的吡唑。最后的去保护步骤是在本领域已知的条件下进行，特别是用三氟乙酸在卤化的共-溶剂(如二氯甲烷或类似物)中、在室温下处理，得到通式(I)与(I’)的化合物。
药理学
本发明化合物经发现是α7烟碱受体的正性变构调节剂，该α7烟碱受体(α7 nAChR)属于cys--回路、离子移变配体门控离子通道的超家庭，其包括5-HT3、GABAA和甘氨酸受体家族。它会受到乙酰胆碱及其断裂产物胆碱加以活化，而且α7 nAChR的主要特点为其在激动剂持久存在下的快速去敏感作用。这是脑中第二大量的烟碱受体亚型，并且是一种释放许多神经递质的重要调节剂。它在一些与注意力及认知过程有关的脑部结构中具有不连续的分布现象，例如海马和额叶皮质，并且与人类许多精神病学与神经学疾病均有关。其还与胆碱能炎症途径有关。
其与精神分裂症有关联的遗传证据是以强力链接型式见于精神分裂症标志(感应驱动不足)和α7基因的核心促进子区域中α7在15q13-14与多形体的位置间。
病理证据是指向α7免疫反应性的损失以及在精神分裂症脑部的海马、前叶与扣带皮质中、在帕金森氏症与阿尔茨海默病以及孤独症的侧室核心与核心连合中发生的α-Btx-结合现象。
药理学证据，诸如精神分裂症在与正常人相比较下的标记的吸烟习性，已经解释为患者企图自行用药以弥补α7烟碱传输的不足。在动物模型和人体中，当前脑胆碱活性低的时候(例如阶段2的睡眠)，在施用烟碱和暂时恢复精神分裂患者的正常感官驱动之际，对感官驱动(脉冲前抑制作用，PPI)的缺失的瞬间正常化作用已经解释为瞬间活化α7烟碱受体和随后去敏感作用的结果。
因此有很好的理由去假设：活化α7 nAChR将对许多CNS(精神病学与神经学的)疾病产生有益的治疗效果。
正如已提及的，在天然递质乙酰胆碱以及外源性配体(如尼古丁)的长期存在下，α7 nAChR会快速地去敏感。在去敏感状态下，该受体会保持配体-结合状态但不具官能活性。此点对天然递质如乙酰胆碱及胆碱而言并非多大的问题，因为这些都是极有效分解(乙酰胆碱酶)和清除(胆碱传递子)机制的基础。这些递质分解/清除机制可能是维持可活化与去敏感α7 nAChR之间在生理学有用范围内的平衡。然而，不是非天然分解与清除机制的底物的合成性激动剂被认为对过度刺激和促使α7 nAChR数量平衡至呈持久性去敏感状态的现象具有潜在责任，那种持久性去敏感状态在与α7 nAChR表达或功能的缺乏有关的疾病中是不期望的。激动剂在本质上一定会以ACh结合袋为目标，该结合袋是被高度保存穿过不同的烟碱受体亚型，导致有潜力被其他烟碱受体亚型的非专一性活化作用逆转反应。所以为避免这些潜在责任，一种对α7激动机制的备选治疗策略是提高α7 nAChR的受体响应方式至具有正性变构调节剂(PAM)的天然激动剂。PAM定义为一种结合至与激动剂结合位置截然不同的位置的试剂，因此不被预期具有激动剂或去敏感性质，但会提高α7 nAChR对天然递质的响应。此项策略的价值在于对特定量递质而言，α7 nAChR响应的幅度在PAM存在下，相对于其不存在下的可能传输而言是会增加的。因此对于那些α7 nAChR蛋白质缺少的疾病而言，PAM-诱导增加α7烟碱传输则是有益的。由于PAM依赖天然递质的存在，过度刺激的潜能则会受限于天然递质的分解/清除机制。
根据定性动力学性质，正如全细胞电压-箝制记录器所测定的，本发明化合物分成1-4类。这种分类是根据α7 PAM化合物的如前所述对激动剂施用时所引起的信号的效应。特别地，该激动剂是浓度为1mM的胆碱。在优选的实验设定中，该α7 PAM化合物和胆碱是如后所述的同时施加至细胞。去敏感作用的定义为受体在活化作用时的终止现象，其是在全细胞电压-箝制电生理学测定中施用激动剂时，当激动剂起始活化后外部电流减少时所出现的。
PAM类型1-4的定义如下所述：
类型0化合物会最低限度地提高由1mM胆碱诱导的电流效应大小。
类型1化合物会提高由1mM胆碱诱导的电流效应大小，但极少改变受体动力学。特别地，由激动剂诱导的去敏感作用的速率和程度并不受影响。因此对1mM胆碱的化合物调节的反应接近在α7PAM化合物不存在下的1mM胆碱反应的线形攀升。
类型2化合物会提高由1mM胆碱诱导的电流效应大小，但降低去敏感作用的速率和/或程度者。
类型3化合物会提高由1mM胆碱诱导的电流效应大小。当在至高达10μM的较高浓度下测试时，则完全抑制去敏感作用，特别是1mM胆碱施用250毫秒。
类型4化合物允许受体的起始去敏感作用，随后在施用激动剂时再开启受体。在α7 PAM化合物的低-效能浓度时，经激动剂诱导的活化作用(随后即去敏感作用)仍可由化合物诱导的如同一种初始内部电流-最大化的再开启作用中分离出来。在α7 PAM化合物的较高效能浓度时，再开启作用的发生比去敏感作用所造成的闭锁作用快速，由此造成初始电流-最大化的现象消失。
当最高点电流的势差现象在与对照组胆碱应答(＝100％)相比为至少200％时，化合物即被视为具有令人感兴趣的PAM-样活性。此类化合物被分类为属于实验部分的特定PAM类型。不符合该条件的化合物则不被分类为属于实验部分的特定PAM类型。
因此，本发明目的是提供治疗方法，包括施用正性变构调节剂作为唯一的活性物质，以调节内源性烟碱受体激动剂(如乙酰胆碱或胆碱)的活性，或者同时施用正性变构调节剂和烟碱受体激动剂。在本发明的这一方面的特定型式中，治疗方法包括用本文所述的α7烟碱受体的正性变构调节剂以及α7烟碱受体激动剂或部分激动剂治疗。适合的具α7烟碱受体激动剂活性的化合物实例包括：
-1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)；
-(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5’-
Figure BPA00001253349900141
唑烷]-2’-酮；
-3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-新烟碱二盐酸盐(GTS-21)；
-[N-[(3R)-1-二氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯酰胺盐酸盐](PNU-282987)；
-烟碱；
-Varenicline；
-MEM3454；
-AZD-0328；和
-MEM63908。
本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗或预防精神性疾病、智力损伤障碍或疾病、或是α7烟碱受体的调节作用有帮助的疾病或状态。本发明方法的特定方面是治疗学习能力缺失、认知缺乏、注意力缺陷和记忆丧失的方法，α7烟碱受体活性的调节被预期有利于许多疾病包括阿尔茨海默病、利威体痴呆症、注意力不足过动症、忧郁症、精神分裂症、狂燥症、燥郁症、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、Tourette综合征、脑部损伤或其他有减损胆碱性突触的神经学、退化性或精神病学疾病，包括时差、烟碱上瘾、疼痛。
这些化合物亦发现可作为抗炎治疗用药，因为烟碱乙酰胆碱受体α7子单元为抑制通过胆碱炎症通道的细胞因子合成的要素。可通过该化合物治疗的适应症实例为内毒素血症、内毒素性休克、败血症、风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、牛皮癣、荨麻疹、炎性肠道疾病、炎性胆疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、术后肠阻塞、胰腺炎、心脏衰竭、急性肺损伤和异体移植物排斥作用。
本发明化合物可发现下列适应症中的治疗用途：精神分裂症的认知、阿尔茨海默病的认知、轻微认知损伤、帕金森病、注意力不足过动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、败血症、术后肠阻塞和急性肺损伤。
鉴于上述药学性质，式(I)化合物或其任何子群、其药学可接受的加成盐、季胺和立体异构形式可被当作药剂使用。特别地，本发明化合物可被用于制造治疗或预防精神性疾病、智力损伤障碍或疾病、或是α7烟碱受体的调节作用有帮助的炎症性疾病或状态用的药剂。
鉴于式(I)化合物的应用性，本发明提供一种方法以供治疗温血动物(包括人类)或预防温血动物(包括人类)感染α7烟碱受体的调节作用有帮助的疾病，例如：精神分裂症、狂燥症、燥郁症、忧郁症、阿尔茨海默病、学习能力缺失、认知缺乏、注意力不足、记忆丧失、利威体痴呆症、注意力不足过动症、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、Tourette综合征、脑部损伤、时差、烟碱上瘾及疼痛。所述方法包括对温血动物(包括人类)施用(亦即全身性或局部性施用)，优选为口服施用，有效量的式(I)化合物，包括其所有的立体异构形式、其药学可接受的加成盐、溶剂合物或季胺。
本领域技术人员理解，本发明的PAM的治疗有效量是足以调节α7烟碱受体活性的使用量，且此用量可以改变，特别是取决于疾病种类、治疗配方中化合物浓度以及患者的状况。一般而言，PAM被用作治疗剂以治疗α7烟碱受体的调节作用有帮助的疾病，例如精神分裂症、狂燥症、燥郁症、忧郁症、阿尔茨海默病、学习能力缺失、认知缺乏、注意力不足、记忆丧失、利威体痴呆症、注意力不足过动症、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、Tourette综合征、脑部损伤、时差、烟碱上瘾和疼痛，其使用量将视个案由看护医师决定。
一般而言，适当的剂量是可让PAM在治疗部位的浓度达0.5nM至200μM，并且通常为5nM至50μM。为获得这些治疗浓度，需要治疗的患者可能需予以施用0.01mg/kg至2.50mg/kg体重，特别是0.1mg/kg至0.50mg/kg体重。本发明化合物的用量在此处亦是以活性成份而论，其所需达到治疗效果的用量当然是因个案而异，将视特定的化合物种类、施用途径、用药者的年龄与状况、以及待治疗的特定状况或疾病而改变。治疗方法亦包括以每天施用一至四次的方式施用活性成份。在这些治疗方法中，本发明化合物优选在施用前先调配。如下文所述的，适合的医药制剂是通过已知步骤利用已知且可容易取得的成份予以制备。
本发明还提供一些组合物供预防或治疗其中α7烟碱受体的调节作用有帮助的疾病，例如：精神分裂症、狂燥症、燥郁症、忧郁症、阿尔茨海默病、学习能力缺失、认知缺乏、注意力不足、记忆丧失、利威体痴呆症、注意力不足过动症、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、Tourette综合征、脑部损伤、时差、烟碱上瘾及疼痛。所述组合物含有治疗有效量的式(I)化合物及药学可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成份可单独施用，优选以药物组合物型式使用。因此本发明进一步提供一种药物组合物，其含有本发明的化合物以及药学可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂必须是“可接受的”，意指是与组合物的其他成份兼容且对用药者不具毒性。
本发明的药物组合物可通过药学上任何已知方法制备，例如那些在Gennaro等人的Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其参见第8章：药物制剂及其制造)书中所述的。治疗有效量的作为活性成份的特定化合物(以碱型式或加成盐型式)是与药学可接受的载体充分混合，该载体视用药所需的制剂型式而定，可采用广泛的型式。这些药物组合物优选以适合全身用药(例如口服、经皮或肠胃外施用)，或局部用药(例如经吸入、喷鼻、滴眼或经由乳膏、凝胶、洗发精等)的单元剂型呈现。例如，在制备口服剂型的组合物时，可采用任一种溶解的药学介质，例如，如果是口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液，可采用水、乙二醇、油类、醇类等；若是粉剂、丸剂、胶囊及片剂，可采用固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们容易用药，片剂与胶囊为最有利的口服单位剂型，在此情况下显然是采用固体药学载体。对于肠胃外用组合物而言，载体通常包括无菌水(至少占大部分)，虽然其他成份(例如助溶剂)可能亦包括在内。例如，可制备可注射的溶液，其中所述载体包括：盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。可注射的悬溶液亦可利用适当的液体载体、悬浮剂等予以制备。对适合经皮施用的组合物而言，载体任选地包括：穿透促进剂和/或适合的可湿化剂，任选地与小比例的任何适当的天然添加物组合，该添加物不会对皮肤造成任何明显的毒害作用。该添加物可使容易施用至皮肤和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种不同途径施用，例如：透皮贴剂、占滴剂(spot-on)或药膏。
因为给药容易并且剂量均匀，前述的药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如说明书和权利要求书所用的单位剂型是指，适合作为单一剂量的物理上离散的单位，各单位含有预测量、经计算产生期望的治疗效果的活性成份，以及所需要的药用载体。此剂型的实例有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散袋剂、薄片剂(wafers)、可注射的溶液剂或混悬液剂、茶匙剂(teaspoonfuls)或大汤匙剂(tablespoonfuls)及其类似物，以及其隔开的多重剂。
如本领域所公知的，施用的精确剂量和频率取决于所用的特定式(I)化合物，所治疗的特定症状，所治疗症状的严重度，特定患者的年龄、体重、性别、病症范围和一般生理状况，以及该个体可能服用的其它药物。此外，明显的，该有效的每日剂量可以减少或增加，这取决于治疗对象的反应和/或取决于医师对开具本发明化合物的处方的评价。
依照施用模式，药物组合物将包含0.05至99％重量，优选0.1至70％重量，更优选0.1至50％重量的活性成份，以及1至99.95％重量，优选30至99.9％重量，更优选50至99.9％重量的药学可接受的载体，所有的百分比是以组合物的总重量为基准。
本发明化合物可供全身用药，例如：口服、经皮或经肠胃外施用；或局部用药，例如：经吸入、喷鼻、滴眼或通过由乳膏、凝胶、洗发精等。本发明化合物优选经口服施用。如本领域所公知的，施用的精确剂量和频率取决于所用的特定式(I)化合物，所治疗的特定症状，所治疗症状的严重度，特定患者的年龄、体重、性别、病症范围和一般生理状况，以及该个体可能服用的其它药物。此外，明显的，该有效的每日剂量可以减少或增加，这取决于治疗对象的反应和/或取决于医师对开具本发明化合物的处方的评价。
本发明式(I)化合物亦可与其他常规的α7烟碱受体激动剂合并使用，例如1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5’-
Figure BPA00001253349900181
唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-新烟碱二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯酰胺盐酸盐](PNU-282987)；烟碱；Varenicline；MEM3454；AZD-0328；和MEM63908。因此，本发明亦涉及根据式(I)的化合物与α7烟碱受体激动剂的组合物。该组合物可作为药物用。本发明还涉及包含下列的产品：(a)式(I)化合物，和(b)α7烟碱受体激动剂，其为组合制剂供同时、分开或连续使用以治疗一些α7烟碱受体的调节作用有帮助的疾病。不同的药物可与药学可接受的载体合并在单个的制剂中。
实验部分
数种制备本发明化合物的方法描述于下列实施例中。除非另有说明，否则所有的起始物均得自市售供货商并且使用时并无进一步纯化。
后文和前文中，“THF”意指四氢呋喃；“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“DMSO”意指“二甲亚砜”；“min”意指分钟；“DMAA”意指N，N-二甲基-2-丙烯酰胺；“MeOH”意指甲醇；“EtOH”意指乙醇；“EtNH2”意指乙胺；“Et2O”意指二乙醚；“t-BuOH”意指叔丁醇；“TBAF”意指四丁氟化铵；“TFA”意指三氟乙酸；“NH4OAc”意指乙酸铵；“EDAC”意指N3-(乙基羰酰亚胺基)-N1，N1-二甲基-1，3-丙二胺；“EDCI”意指N’-(乙基羰酰亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐，“HOBT”意指1-羟基-1H-苯并三唑，“Boc2O”意指二-叔丁基重碳酸酯，以及“Pd(OAc)2意指二乙酸钯。
微波协助的反应是在单一模式反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB公司)中进行，或在多重模式的反应器：MicroSYNTHLabstation(Milestone公司)中进行。
下列实施例旨在说明而非限制本发明范围。
A.中间体化合物的制备
说明1
2-氯-3-甲基-4-吡啶腈(D1)
Figure BPA00001253349900191
将2-氯-3-甲基-4-吡啶羧酸(30g；174mmol)溶于吡啶(250ml)中并予以冷却至0℃。然后逐滴添加甲磺酰氯(13.6ml)，并于0℃下搅拌该反应混合物1小时。在加压下添加NH3(气体)并于室温下搅拌该混合物1小时。当反应完全后，于真空中去除过量的NH3。然后将反应混合物冷却至0℃，添加甲磺酰氯(140ml)并于室温下搅拌该反应混合物过夜。接着在0℃(照料下)将混合物倒入0.1M HCl(200ml)，且用1M NaOH调至pH＝7。使该反应混合物以EtOAc(2x100ml)萃取、以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸除溶剂。使残余物通过快速柱色谱法以硅胶纯化(Biotage快速纯化系统；梯度：EtOAc/庚烷由15/85至30/70)。收集产物级分并于真空中蒸发溶剂。产量：12.6g的D1。
说明2
1-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(D2)
于一先经干燥的烧瓶内，将D1(12.6g；82.9mmol)溶于Et2OH(无水)(200ml)中，并于N2(气)保护下缓慢地添加溴甲基镁(100ml)。在室温下搅拌该反应混合物过夜，接着缓慢地倒入冰-H2O(600ml)及37％含水HCl(100ml)的混合物中。搅拌该反应混合物并以Et2O(200mlx4)萃取。然后使合并的有机相经盐水洗涤、以Na2SO4干燥、过滤并于真空中蒸发溶剂，产量：11.6g的D2(88％纯的产物)。
下列中间体亦通过类似于D1和D2所述的步骤制备：
说明6
1-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-(甲硫基)-2-丙烯-1-酮(D6)
Figure BPA00001253349900202
在0℃下将NaH(60％)(1.64g；41mmol)逐份添加至由D2(5.8g，34.2mmol)溶于DMF(40ml)中形成的溶液中。接着将D19(根据说明D17与D18制备)(7.6g；34.2mmol)于DMF(20ml)中形成的溶液逐滴加入。于室温下搅拌该反应混合物30分钟。缓慢地添加CH3I(4.85g；41mmol)并于室温下搅拌该反应混合物1小时。将该溶液倒入冷水(0-5℃)中并以CH2Cl2萃取。将有机层以MgSO4干燥、过滤并蒸发(以2x50ml甲苯共蒸发)，使残余物由Et2O结晶出，将沉淀物滤出并干燥，产量：8.28g的D6(LSMS显示100％纯的产物)。
以类似的方式制得下列的中间体：
Figure BPA00001253349900211
说明12
(2S)-1-肼基-2-丁醇(D12)
Figure BPA00001253349900212
将(2S)-2-乙基环氧乙烷(24.5g；421.8mmol)溶于肼·单水合物(1∶1)(84.5g；1687.3mmol)中。然后于50℃下搅拌该反应混合物2小时。接着在50℃的水浴中蒸发该反应混合物，添加二甲苯(x2)以共蒸发过量的肼·单水合物(1∶1)。经冷却至室温后，获得白色固体。产量：39.3g的D12(89.45％)。
下列的中间体亦通过类似D12所述的步骤制备：
Figure BPA00001253349900221
说明14-16
a)2，3-二氢-β-氧代-1，4-苯并二
Figure BPA00001253349900222
英-6-丙烷(二硫代羧)酸(D 14)
Figure BPA00001253349900223
将NaH(60％)(8.69g，0.224mol)于DMF(100ml)中的悬浮液冷却至0℃，对此悬浮液缓慢地添加1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001253349900224
英-6-基)乙酮(20g，0.112mol)。加热此混合物至室温并搅拌2小时。然后再次冷却该混合物至0℃并缓慢地添加CS2(8.52g，0.112mol)。再次搅拌该反应混合物2小时，然后无需进一步纯化即可用于下一反应步骤。
b)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001253349900225
英-6-基)-3，3-双(甲硫基)-2-丙烯-1-酮(D15)
Figure BPA00001253349900226
将获自前一反应步骤的反应混合物，D14，(28.48g，0.112mol)和DMF(100ml)再次冷却至0℃并接着缓慢地添加CH3I(32g，0.224mol)。然后将混合物暖至室温并搅拌30分钟。在此期间之后，将反应混合物倒至冰上并以乙酸乙酯萃取其水相。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并于真空中蒸发其溶剂。使粗产物通过柱色谱法以硅胶(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯10/1)予以纯化。收集所需的级分并于真空中蒸发溶剂。产量：25g的D15(79.3％)。
c)(2Z)-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001253349900231
英-6-基)-3-(甲硫基)-2-丙烯-1-酮(D16)
将D15(3g，0.0106mol)、3，4-二氟苯胺(2.05g，0.0159mol)及硼三氟化物-二乙醚络合物(0.17g，0.0106mol)于无水甲苯(100ml)中形成的溶液回流2小时。然后将该反应混合物冷却并以氢氯酸(10％)与水洗涤。使粗产物通过快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，由5/1至1/1)予以纯化，收集所需的级分并于真空中蒸发溶剂，产量：2.2g的D16(产率57％)。
说明17-18
a)3，4-二氟-5-甲氧基苯胺(D17)
Figure BPA00001253349900233
将3，4，5-三氟苯胺(40g；272mmol)于NaOMe(30％，于MeOH中)(250ml)中的混合物在回流下加热16小时。然后将该反应混合物倒至含有37％HCl水溶液(150ml)的冰上。添加CH2Cl2并用Na2CO3水溶液将该反应混合物的pH调至7-8。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸发其溶剂。通过柱色谱法以硅胶(洗脱液：50∶50庚烷/CH2Cl2至纯CH2Cl2)纯化残余物。收集纯的级分并于真空中蒸发其溶剂，产量：21.3g的D17。
b)1，2-二氟-5-异硫代氰酰-3-甲氧基-苯(D 18)
Figure BPA00001253349900241
将D17(2.2g，12.3mmol)溶于250-ml烧瓶内的CH2Cl2(60ml)中。添加1，1’-羰硫酰基双-2(1H)-吡啶酮(3.42g；14.7mmol)并于室温下搅拌该反应混合物16小时。使该反应混合物以水(x 2)及以10％Na2CO3水溶液洗涤。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤及于真空中蒸发溶剂。通过柱色谱法以硅胶(洗脱液∶庚烷∶CH2Cl2由70∶30至50∶50)纯化残余物，收集产物级分并于真空中蒸发其溶剂，产量：2.02g的D18(82％)。
下列的中间体亦通过类似D17和D18所述的步骤制备：
说明20
2-[[(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)氨基]硫代甲基]-1-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-肼羧酸1，1-二甲基乙基酯(D20)
将DMAA(2g；20.2mmol)溶于250ml烧瓶内的EtOH(100ml)中。添加肼·单水合物(64％)(1∶1)(2.4g；30.3mmol)并于室温下搅拌该反应混合物2小时。蒸发溶剂并将残余物与二甲苯(2x100ml)共-蒸发。将残余物溶于EtOH(50ml)中，并冷却至0℃且逐滴添加Boc2O(于EtOH溶液中)。然后将反应混合物缓慢地暖至室温并再搅拌2小时。将D18(2.02g；10mmol)加入该反应混合物中，搅拌过夜，接着于真空中蒸发其溶剂。通过快速柱色谱法以硅胶(Biotage快速纯化系统；梯度EtOAc/庚烷由30/70至70/30)纯化残余物，收集产物级分并于真空中蒸发其溶剂，产量：5.89g的D20。
说明21-23
a)5-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-胺(D21)
Figure BPA00001253349900251
将D8(1.45g；3.58mmol)添加至肼·单水合物(1∶1)64％(0.24g；4.66mmol)于t-BuOH(40ml)中形成的混合物中，并于回流下搅拌该反应混合物2小时。于真空中蒸发其溶剂，添加H2O(10ml)至残余物中，接着以Et2OH萃取该混合物。将有机层干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸发溶剂，产量：1.61g的D21。
下列的中间体亦通过类似D21所述的步骤制备：
Figure BPA00001253349900252
b)[5-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基][4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D22)
Figure BPA00001253349900261
向D21(1.65g，4.46mmol)于DMF(20ml)中形成且经冷却至0℃的溶液中小心添加NaH(60％纯)(0.21g；5.35mmol)。搅拌该反应混合物15分钟，接着添加Boc2O(1.16g；5.35mmol)。移除冰浴并使反应混合物暖至室温，然后搅拌该反应混合物16小时，通过添加水骤冷，随后以EtOAc(3x 30ml)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸发溶剂。通过柱色谱法以硅胶(Biotage快速纯化系统；梯度CH2Cl2/10％于MeOH中，于CH2Cl2中由100/0至0/100)纯化残余物，产量：0.49g的D22。
c)[5-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-1-[(3S)-3-羟丁基]-1H-吡唑-3-基][4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D23)
Figure BPA00001253349900262
将D22(0.39g，0.83mmol)及Cs2CO3(0.5g)溶于DMF(20ml)中，接着小心添加1-(4-甲基苯磺酸酯)-1，3-丁二醇(0.3g；1.23mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，然后以水骤冷，并以CH2Cl2(2x20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸发溶剂；通过快速柱色谱法(梯度CH2Cl2/10％MeOH，于CH2Cl2中由100/0至0/100)纯化残余物。产量：0.5g的D23。
说明24-26
a)4-[3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-[(2S)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丁基]-1H-吡唑-5-基]-2-吡啶羧酸甲酯(D24)
Figure BPA00001253349900271
将氯代(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(0.0701g；0.465mmol)及4H-咪唑(0.0528g；0.775mmol)溶于无水DMF(15ml)中，接着添加E5(0.156g；0.388mmol)。将该反应混合物于80℃下搅拌4小时、冷却至室温、倒至H2O上，然后以Et2O萃取。将有机层干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱法以硅胶(Biotage快速纯化系统；梯度丙酮/庚烷由20/80至50/50)纯化残余物，产量：190mg的D24。
b)4-[3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-[(2S)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丁基]-1H-吡唑-5-基]-2-吡啶甲醇(D25)
将D24(0.187g，0.362mmol)及NaBH4(0.2g)于DMF(5ml)及MeOH(5ml)中形成的混合物冷却至0℃，然后添加CaCl2·2H2O(0.2g)。然后将该反应混合物以饱和的NH4Cl骤冷，并以EtOAc(x2)萃取。将有机层干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸发溶剂。残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
c)N-(3，4-二氟苯基)-1-[(2S)-2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丁基]-5-[2-甲氧基甲基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-3-胺(D26)
Figure BPA00001253349900281
向D25(0.15g，0.307mmol)及Et3N(0.1ml)于DMF中的悬浮液中添加甲磺酰氯(0.0238ml；0.307mmol；1.48g/ml)，经15分钟后，当该悬浮液溶解后，逐滴添加NaOMe(30％于MeOH中)(1.5ml)，并于室温下搅拌该反应混合物2小时。将该混合物以水骤冷，并以EtOAc(x2)萃取，将有机层干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸发溶剂。含有D26的残余物无需纯化即可用于进一步的反应中。
B最终化合物的制备
实施例1
5-(2-氯-3-甲基-4-吡啶基)-3-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-丙酰胺(E1)
Figure BPA00001253349900282
将D6(根据说明6制备)(1.0g；2.48mmol)添加至3-肼基-N，N-二甲基丙酰胺(0.65g；4.95mmol)于t-BuOH(20ml)中的混合物中，并于150℃搅拌该反应混合物16小时。然后于真空中蒸发其溶剂，并通过快速色谱法以硅胶(Biotage快速纯化系统；梯度丙酮/庚烷由20/80至50/50)纯化残余物。接着于真空中蒸发其溶剂并收集两份级分，所需的级分得到0.40g的E1(34.3％)。
实施例2
a)5-(2-氯-4-吡啶基)-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-丙酰胺(E2)
Figure BPA00001253349900291
将D11(根据说明6制备)(0.98g；2.6mmol)及3-肼基-N，N-二甲基丙酰胺(0.77g；5.9mmol)添加至ZnCl2(0.5M于THF中)(5.1ml；2.6mmol)于THF(30ml)中的混合物中，并于150℃搅拌该反应混合物3小时。在真空中蒸发溶剂，并通过快速柱色谱法以硅胶(Biotage快速纯化系统；梯度丙酮/庚烷由20/80至50/50)纯化残余物。收集两份级分。所需的级分得到0.30g的E2(2.5％)。
b)5-(2-氯-4-吡啶基)-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-丙酰胺(E2)
将D11(根据说明6制备)(0.85g；2.2mmol)添加至3-肼基-N，N-二甲基丙酰胺(0.50g；3.8mmol)于t-BuOH(30ml)中的混合物中，接着添加1，1，1-三氟甲磺酸镧(3+)盐(3∶1)(0.105g；2mmol)。在回流下搅拌该反应混合物48小时，然后于真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱法以硅胶(Biotage快速纯化系统；梯度丙酮/庚烷由20/80至50/50)纯化残余物，并收集两份级分。在真空中蒸发其溶剂。所需的级分得到0.20g的E2(2％)。
实施例3
5-(2-氯-4-吡啶基)-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-丙酰胺(E3)
Figure BPA00001253349900301
将D7(根据说明6制备)(0.71g；0.0021mol)溶于t-BuOH(50ml)中，然后添加3-肼基-N，N-二甲基丙酰胺(0.71g；0.0055mol)。搅拌该反应混合物并于回流下过夜，然后于真空中蒸发其溶剂。通过反相高效液相色谱法(Shandon
Figure BPA00001253349900302
C18 BDS(碱去活化的二氧化硅)8μm，250g，I.D.5cm)纯化其产物。采用3种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN。收集两份级分。所需的级分得到0.14g的E3(16.5％)。
实施例4
(αS)-5-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-α-甲基-1H-吡唑-1-丙醇(E4)
将D23(根据说明23制备)(0.5g；0.92mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中，然后添加TFA(1.4ml；18.4mmol)，于室温下搅拌该反应混合物2小时，以饱和的NaHCO3溶液骤冷该反应，接着以CH2Cl2(3x30ml)萃取，将合并的有机相以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且于真空中蒸发溶剂。通过快速色谱法以硅胶(Biotage快速纯化系统；梯度CH2Cl2/10％MeOH于CH2Cl2中由100/0至0/100)纯化残余物，产量：0.26g的E4(63.81％)。
实施例5
4-[3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1-[(2S)-2-羟丁基]-1H-吡唑-5-基]-2-吡啶羧酸甲酯(E5)
Figure BPA00001253349900311
在N2气下将E48(根据实施例1制备)(2g；5.28mmol)、Pd(OAc)2(0.0236g；0.106mmol)、1.3双(二苯基膦基)丙烷(0.087g；0.211mmol)、乙酸钾(1.55g；15.8mmol)和甲醇/THF(1∶1)(40ml)放至75-ml不锈钢压热器中。将压热器关闭并以CO加压至50巴，在125℃的温度下进行反应16小时。通过快速柱色谱法以硅胶(Biotage快速纯化系统；梯度丙酮/庚烷由20/80至50/50)纯化残余物，得到两份级分。所需的级分得到267mg的E5(13％)。
实施例6
(αS)-3-[3，4-二氟苯基]氨基]-α-乙基-5-[2-(甲氧甲基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇(E6)
Figure BPA00001253349900312
将D26(根据说明26制备)(0.15g；0.298mmol)溶于TBAF(10ml)中，并于室温下搅拌该反应混合物2小时。然后于真空中蒸发其溶剂，将残余物溶于CH2Cl2中并以H2O洗涤数次。将有机层分离并干燥(MgSO4)，将留在油上的滤出物过滤，再于真空中蒸发溶剂。通过反相高效液相色谱法(Shandon
Figure BPA00001253349900313
C18 BDS(碱去活化的二氧化硅)8μm，250g，I.D.5cm)纯化其产物。采用3种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相(选择性)：MeOH；C相：CH3CN。收集级分并予以结束处理。所需的级分得到34.5mg的E6(29.8％)。
实施例7
3-[3，4-二氟苯基]氨基]-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环戊烯-6-基)-N-甲基-1H-吡唑-1-乙酰胺(E7)
Figure BPA00001253349900321
使E10(根据说明E10制备)(0.55g，1.324mmol)及MeNH2/EtOH(15ml；1.324mmol)的混合物于一密封瓶中在90℃下加热过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(洗脱液：0.1％TFA于CH3CN中/0.1％TFA于H2O中)纯化残余物。收集产物级分并以饱和的NaHCO3溶液中和。以EtOAc(2x 100ml)萃取所需的产物。将分离的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并于真空中蒸发其溶剂。产量：0.230g的E7(43.6％)
实施例8
(αS)-3-[3，5-二氟苯基]氨基]-α-乙基-5-[2-(乙基氨基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇(E8)
Figure BPA00001253349900322
将E47(根据实施例1制备)(0.47g；1.24mmol)溶于MeOH(20ml)中，接着添加EtNH2(2g)，并于160℃和加压下搅拌该反应混合物24小时，并于真空中蒸发其溶剂。通过反相高效液相色谱法(Shandon
Figure BPA00001253349900323
C18 BDS(碱去活化的二氧化硅)8μm，250g，I.D.5cm)纯化残余物。采用3种流动相的梯度。A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相(选择性)：MeOH；C相：CH3CN。收集级分并再次通过反相高效液相色谱法(Shandon
Figure BPA00001253349900324
C18 BDS(碱去活化的二氧化硅)8μm，250g，I.D.5cm)予以纯化。采用2种流动相的梯度(A相：90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相：CH3CN)。收集级分并予以结束处理。所需的级分得到0.0789g的E8(16％)。
实施例9
3-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-5-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-丙酰胺(E9)
Figure BPA00001253349900331
将E1(0.40g；0.85mmol)溶于THF(50ml)中，接着添加Et3N(0.5ml)、10％RaNi(0.1g)及噻吩溶液(0.1ml)。于H2加压下搅拌该反应混合物过夜。于真空中蒸发其溶剂，接着添加H2O(10ml)。以EtOAc(3x 30ml)萃取其水相，将合并的有机层以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于真空中蒸发溶剂。通过反相高效液相色谱法(Shandon
Figure BPA00001253349900332
C18 BDS(碱去活化的二氧化硅)8μm，250g，I.D.5cm)纯化残余物。采用2种流动相的梯度(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3CN)。收集级分并予以结束处理。所需的级分得到0.25g的E9(67.55％)。
实施例10
3-[3，4-二氟苯基]氨基]-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯(E10)
使D16(0.00138mol)、2-肼基-乙酸乙酯·单盐酸盐(1∶1)(0.00276mol)及K2CO3(0.00206mol)于t-BuOH 100ml)中的混合物于一密封的反应瓶中在85℃下搅拌过夜。冷却该反应混合物、过滤，并于真空中蒸发滤液的溶剂。产量：0.55g的E10(96.5％)。
实施例185
(αS)-3-[3-氯苯基]氨基]-α-乙基-5-[2-甲基-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇(E185)
使D27(420mg；1.073mmol)、[1，3-双[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑烷叉]氯代(η3-2-丙烯基)钯(CAS[478980-01-7]；催化剂)(61.68mg；0.107mmol)、NaOMe 0.5M于CH3OH(0.6ml)和i-PrOH(4ml)中于60℃下在微波炉中搅拌10分钟。将反应混合物蒸发、以水洗涤且以CH2Cl2萃取。将有机层以MgSO4干燥、过滤及蒸发。通过高效液相色谱法纯化残余物。产量：30.9mg的E185(8.07％)。
表1和表2列出的下列式(I)化合物是以类似上述实施例(实施例编号)的方式制备。
表1：
Figure BPA00001253349900342
Figure BPA00001253349900351
Figure BPA00001253349900361
Figure BPA00001253349900371
Figure BPA00001253349900381
Figure BPA00001253349900391
Figure BPA00001253349900421
Figure BPA00001253349900431
Figure BPA00001253349900441
Figure BPA00001253349900451
Figure BPA00001253349900461
Figure BPA00001253349900471
Figure BPA00001253349900481
Figure BPA00001253349900491
Figure BPA00001253349900511
Figure BPA00001253349900531
Figure BPA00001253349900541
Figure BPA00001253349900551
Figure BPA00001253349900561
表2
Figure BPA00001253349900562
Figure BPA00001253349900571
Figure BPA00001253349900581
Figure BPA00001253349900591
分析部分
LCMS
LCMS一般步骤A
HPLC测量系采用Alliance HT 2790(Waters)系统进行，该系统包含具有脱气机的四元泵、自动取样器、柱温箱(设定在40℃，除非有另外指出)、二极管阵列检测器(DAD)以及如下面个别方法中指定的柱子。来自柱子的流体分流至MS光谱仪中。该MS检测器安装有电喷射离子化源。质谱通过1秒钟内利用0.1秒滞留时间由100至1000扫描而获得。毛细针电压为3kV，并且来源温度维持在140℃。采用氮气作为雾化气体。数据获得是利用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
LCMS一般步骤B
HPLC测量采用Agilent 110模块进行，其包含泵、二极管阵列检测器(DAD)(波长采用220nm)、柱子加热器及如下面个别方法中指定的柱子。来自柱子的流体分流至Agilent MSD系列G1946C和G1956A中。MS检测器安装有API-ES(气压电喷射离子化)。质谱由100至1000扫描而获得。毛细针电压对于正向离子化模式为2500V，对于负向离子化模式则为3000V。破碎电压为50V。干燥的气温维持在350℃，流速为10升/分钟。
LCMS-方法1
除了一般步骤A再加上：反相HPLC是在Xterra MS C18柱子(3.5微米，4.6x100毫米)上以1.6ml/分钟的流速进行。采用三种流动相(流动相A：95％的25mM乙酸铵+5％的乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行以下梯度条件：由100％A于6.5分钟内至1％A、49％B及50％C，于1分钟内至1％A及99％B且保持这些条件1分钟，并利用100％A予以再平衡1.5分钟。使用的注射体积为10微升。锥电压的正向离子化模式为10V，负向离子化模式为20V。
LCMS-方法2
除了一般步骤A再加上：柱子加热器设定在60℃，反相HPLC是在Xterra MS C18柱子(3.5微米，4.6x100毫米)上以1.6ml/分钟的流速进行。采用三种流动相(流动相A：95％的25mM乙酸铵+5％的乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行以下梯度条件：由100％A于6.5分钟内至50％B及50％C，于0.5分钟内至100％B且保持这些条件1分钟，并利用100％A予以再平衡1.5分钟。使用的注射体积为10微升。锥电压的正向离子化模式为10V，负向离子化模式为20V。
LCMS-方法3
除了一般步骤B再加上：反相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0毫米5微米柱子上以0.8ml/分钟的流速进行。采用两种流动相(流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：含0.05％TFA的乙腈)。首先用100％A维持1分钟。然后运行梯度：于4分钟内至40％A及60％B，再维持2.5分钟。使用的典型注射体积为2微升。炉温为50℃。(MS极性：正性)
LCMS-方法4
除了一般步骤B再加上：反相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0毫米5微米柱子上以0.8ml/分钟的流速进行。采用两种流动相(流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：含0.05％TFA的乙腈)。首先用90％A和10％B维持0.8分钟，然后运行梯度：于3.7分钟内至20％A和80％B，再维持3分钟。使用的典型注射体积为2微升。炉温为50℃。(MS极性：正性)。
LCMS-方法5
除了一般步骤A再加上：反相HPLC是在Chromolith柱子(4.6x25毫米)上以3ml/分钟的流速进行。采用三种流动相(流动相A：95％的25mM乙酸铵+5％的乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行以下梯度条件：由96％A、2％B和2％C于0.9分钟内至49％B及49％C，于0.3分钟内至100％B，再维持0.2分钟。使用的注射体积为2微升。锥电压的正向离子化模式为10V，负向离子化模式为20V。
LCMS-方法6
除了一般步骤C再加上：反相UPLC(超高效液相色谱法)是在一桥接乙基硅氧烷/硅土混合物(BEH)C18柱子(1.7微米，2.1x50毫米；Waters Acquity)上以0.8ml/分钟的流速进行。采用两种流动相(流动相A：0.1％甲酸于H2O/甲醇95/5中；流动相B：甲醇)以运行以下梯度条件：由95％A及5％B于1.3分钟内至5％A+95％B，再保持0.2分钟。使用的注射体积为0.5微升。锥电压的正向离子化模式为10V，负向离子化模式为20V。
LCMS-方法7
除了一般步骤C再加上：反相UPLC(超高效液相层析法)是在桥接乙基硅氧烷/硅土混合物(BEH)C 18柱子(1.7微米，2.1x50毫米；Waters Acquity)上以0.8ml/分钟的流速进行。采用两种流动相(流动相A：25mM乙酸铵于水中/乙腈95/5；流动相B：乙腈)以运行以下梯度条件：由95％A及5％B于1.3分钟内至5％A及95％B，再保持0.3分钟。使用的注射体积为0.5微升。锥电压的正向离子化模式为30V，负向离子化模式为30V。
LCMS-方法8
除了一般步骤C再加上：反相UPLC(超高效液相层析法)是在桥接乙基硅氧烷/硅土混合物(BEH)C18柱子(1.7微米，2.1x50毫米；Waters Acquity)上以0.8ml/分钟的流速进行。采用两种流动相(流动相A：25mM乙酸铵于水中/乙腈95/5；流动相B：乙腈)以运行以下梯度条件：由95％A及5％B于1.3分钟内至5％A及95％B，再保持0.3分钟。使用的注射体积为0.5微升。锥电压的正向离子化模式为10V且负向离子化模式为20V。
LCMS-方法9
除了一般步骤A再加上：反相HPLC是在Xterra MS C18柱子(3.5微米，4.6x100毫米)上以1.6ml/分钟的流速进行。采用三种流动相(流动相A：95％的25mM乙酸铵+5％的乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以运行以下梯度条件：由100％A于6.5分钟内至1％A、49％B及50％C，于1分钟内至1％A及99％B，再保持这些条件1分钟，再利用100％A予以再平衡1.5分钟。使用的注射体积为10微升。锥电压的正向离子化模式为10V，负向离子化模式为20V。
熔点
对许多化合物而言，熔点是利用来自Mettler-Toledo的DSC823e测定(以上标a指出)。熔点以30℃/分钟的温度梯度予以测量。数值为峰值。
对许多化合物而言，熔点是利用来自PerkinElmer的Diamond DSC测定(以上标b指出)。熔点以10℃/分钟的温度梯度予以测量。最高温度为300℃。数值为峰值或熔程(峰开始直至峰结束)。
对许多化合物而言，熔点是利用购自上海校正及科学仪器公司(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltd.)的WRS-2A熔点装置予以测定(以上标c指出)。熔点以0.2-5.0℃/分钟的线性加热速率予以测量。所报告的数值为熔程。最高温度为300℃。
表3：分析数据-滞留时间(Rt以分钟计)、[MH]+峰、LCMS方法和熔点(‘m.p.’定义为熔点，‘inc.’定义为不确定)。
Figure BPA00001253349900631
Figure BPA00001253349900671
Figure BPA00001253349900681
Figure BPA00001253349900691
D.药理学实施例
实施例D.1：Ca 2+ 溢出影像(FDSS)(方案B)
材料
a)试验缓冲液
汉克缓冲的盐水溶液(HBSS，Invitrogen，比利时)，以10mMHEPES(Invitrogen，比利时)、CaCl2补充至最终浓度为5Mm，0.1％牛血清蛋白(Sigma-Aldrich NV，比利时)。
b)钙-敏感性染剂-Fluo-4AM
将Fluo-4AM(Molecular Probes，USA)溶于含有10％普罗尼克酸(Pluronic acid)(Molecular Probes，USA)的DMSO中，得到储备溶液，其用经5mM probenicid(Sigma，Aldrich NV，比利时)补充的试验缓冲液予以稀释至最终浓度为2μM。
c)384-孔板
黑色384孔板黑色/清澈板，PDL预涂覆(美国康宁公司)。
d)钙溢出测量
采用功能性药物筛选系统(FDSS，Hamamatsu)测量胞内游离钙溢出信号。
方法
使单层的hα7-wt nAChR-表达的细胞在多孔板中生长，特别是黑边、透明底384孔板，其在载入荧光钙指示剂前经聚-D-赖氨酸涂覆24小时，在一具体实施方案中加载fluo-4AM历时至高达120分钟。
PAM活性通过由在FDSS中持续检测细胞荧光期间，将待测化合物施加至已与α7烟碱受体激动剂一起加载的细胞而实时测定。提供峰荧光反应大于单独激动剂反应的化合物即被认定为是α7nAChR PAM。在特别的实施方案中，α7烟碱受体激动剂为胆碱；更特别的实施方案为在100μM的亚最大浓度下施用的胆碱。在本发明进一步的情况中，待测化合物是在α7烟碱受体激动剂前施用；在特别实施方案中是在激动剂前至多达10分钟。
每一板均需计算出对胆碱的对照组反应，其是由单独接收胆碱或试验缓冲液的孔中荧光峰的差计算的。本发明化合物是由0.01μM至30μM的浓度范围进行测试。当化合物在浓度30μM下测试有加强胆碱信号至少200％时，即被视为具有受欢迎的活性(100μM胆碱在PAM不存在下的功效被定义为100％)。当获得具有顶部稳定水平的清晰S曲线时，EC50(或pEC50)即被定义为相对于最大效果的一半的浓度。当化合物活性在最高浓度时未达到高点稳定期(在表8中以“＜5”表示)，则EC50(或pEC50)即被定义为低于最高浓度。
当利用全细胞电压箝制电生理技术在稳定过度表达人类野生型α7受体的GH4Cl细胞中测量时，则本发明化合物亦具有对胆碱反应的加强作用。
实施例D.2：全细胞电压箝制记录
来自哺乳动物细胞的全细胞电压箝制记录提供了有效工具以评量被认为是配体门控离子通道的子单元的膜-束缚蛋白质的功能。通过内源性或外源性配体活化此种蛋白质的作用造成与受体相关的孔洞开启，离子通过它流下它们的电化学梯度。在hα7-wt nAChR-表达GH4Cl重组细胞株的情况下，对于此受体的钙的优选穿透力意指钙在ACh、胆碱及其他会提高钙流动的烟碱配体的活化作用下流入细胞。由于此受体在激动剂存在下会快速去敏感，重要的是采用一种应用系统，其能够极快速切换溶液(＜100毫秒)以防止受体反应(与激动剂的施用时间一致)部分或完全去敏感。因此第二种可评估烟碱功效的提高的方便技术是：来自hα7-wt nAChR-表达GH4Cl细胞的全细胞电压箝制记录，其连接了一种快速应用系统。
材料
a)试验缓冲液
外部的记录溶液组成为152mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM钙、10mM HEPES，pH7.3。内部的记录溶液组成为140mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA、1mM MgCl2，pH7.3。
b)膜块箝制记录利用膜块箝制放大器(Multiclamp 700A，AxonInstruments，CA，USA)进行。在全细胞配置(Hamill等人，1981)中电压箝制表达hα7-wt nAChR的GH4Cl细胞，该配置具有在填有内部记录溶液时尖端电阻为1.5-3MΩ的硼硅酸盐玻璃电极。记录是在细胞上进行，其膜电阻＞500MΩ(更优选为1GΩ)，并且串联电阻＜15MΩ，其具至少60％的串联电阻补偿。膜电位是在-70mV箝制。
c)激动剂
ACh、胆碱购自Sigma-Aldrich NV，比利时。
d)化合物施用
采用用于快速切换溶液(切换转变时间＜100毫秒)的16-通道Dynflow DF-16微射流系统(Cellectricon，瑞典)以将对照、激动剂及PAM化合物施用于表达hα7-wt nAChR的GH4Cl细胞。
方法
表达hα7-wt nAChR的GH4Cl细胞是在Dynaflow灌注室内的外部记录溶液中辅板，并使它们沉积至达20分钟。使个别细胞经全细胞碎片化，并用碎片吸量管温和地吸离室底至一个持续流动的外部记录溶液的灌注流(12微升/分钟)中。PAM活性是通过由在持续检测细胞膜电流期间，将待测化合物预先施加至加载的细胞，接着施用α7烟碱受体激动剂而实时测定的。提供电流反应大于单独激动剂的反应的化合物即被认定为是α7nAChR PAM。在特别的实施方案中，α7烟碱受体激动剂被非选择性烟碱激动剂活化；在更特别的实施方案中，该激动剂为胆碱；且在更加特别的实施方案中，为在1mM的亚最大浓度下施用的胆碱。在本发明的进一步情况中，待测化合物是在α7烟碱受体激动剂前施用，在更特别的实施方案中是在激动剂前至多达30秒钟，在再更特别的实施方案中是在激动剂前至多达5秒钟。对照组反应是由每一细胞中所引起的电流对施用亚最大量胆碱达250毫秒的曲线下面积计算出来。曲线下的面积为净电流对时间的积分，并且是通过该通道的总离子溢出的共同代表。由正性变构调节剂引起的激动剂功效增加量是以激动剂反应的“曲线下面积”(AUC)的百分比势差计算的。由本发明化合物引起的大于对照组AUC的势差表明它们被预期具有有益的治疗活性。EC50值(效价)、最大效应(％功效)、和Hill斜率(Hill slopes)是利用Graph-Pad Prism软件(GraphPad软件公司，圣地亚哥，加州)将数据套入逻辑方程式而估算的。
表8：一些化合物的效力(pEC50)与％功效
pEC50及％功效值是得自如D.1.中所述的Ca2+分析试验的那些。PAM类型则得自如前所述的全细胞电压箝制记录。
  化合物编号   pEC50   ％功效   PAM类型
  6   5.94   2403   2
  7   6.71   2900   2
  8   6.02   1000   1
  9   5.99   2200   4
  10   6.61   4995   2
  11   6.84   4194
  12   6.18   2220   0
  13   ＜5   967@30μM
  14   5.29   1100
  15   ＜5   832@30μM
  16   ＜5   1288@30μM
  17   ＜5   1484@30μM
  18   ＜5   592@30μM
  19   5.37   2400   2
  20   ＜5   5091@30μM
  化合物编号   pEC50   ％功效   PAM类型
  21   5.91   3000   3
  22   5.61   1900   2
  23   6.20   2300   2
  24   5.67   300
  25   6.03   500
  26   5.56   800
  27   5.94   3400   2
  28   6.11   1400   4
  29   5.95   500
  30   ＜5   1748@30μM
  31   5.57   1500
  32   5.37   2400   2
  33   5.75   1500
  34   5.47   1800
  35   5.61   2500   2
  36   5.72   2200   2
  37   6.00   2500
  38   6.24   1500   2
  39   6.11   1500
  40   6.00   3000   2
  41   6.41   1400
  42   5.95   200
  43   5.84   700   1
  44   5.91   400
  45   5.91   800   1
  46   6.05   1034   0
  47   6.36   3449
  48
  49   5.74   500
  50   5.21   496
  化合物编号   pEC50   ％功效   PAM类型
  51   5.48   1746   2
  52   6.04   5054
  53   5.97   482   0
  54   6.01   1651   2
  55   5.77   3552   2
  56   6.28   3001   2
  57   6.68   3232   2
  58   6.12   1479   1
  59   6.21   1167   1
  60   6.30   1100
  61   ＜5   1191@30μM
  62   5.88   1200   1
  63   5.40   700
  64   5.85   500
  65   6.24   1000   2
  66   ＜5   2791@30μM
  67   5.86   800
  68   6.14   1300   0
  69   6.10   400
  70   5.87   4600   3
  71   5.86   700   1
  72   6.19   3800   2
  73   6.36   3800   3
  74   6.60   2400   2
  75   6.66   2500
  76   6.46   3100   4
  77   6.38   3300   4
  78   6.52   3500
  79   6.66   2900
  80   6.69   3300
  化合物编号   pEC50   ％功效   PAM类型
  81   6.67   3300
  82   6.87   1600
  83   6.93   2000
  84   7.29   2000
  85   5.96   400   0
  86   5.64   2200   3
  87   6.06   2700   3
  88   6.51
  89   ＜5   2156@30μM
  90   6.04   2300   4
  91   5.58   1400   2
  92   5.73   3700   2
  93   6.00   3700   2
  94   6.62   2200   2
  95   6.63   1100   2
  96   6.74   1700   3
  97   5.95   3100
  98   6.49   2800
  99   6.02   3446
  100   6.47   3076   2
  101   6.82   1421
  102   7.11   6268   4
  103   6.61   4995   2
  104   5.57   1101   3
  105   5.5   1474
  106   5.71   1935   2
  107   5.73   907   2
  108   5.73   2523   2
  109   5.75   559
  110   5.75   1355   2
  化合物编号   pEC50   ％功效   PAM类型
  111   5.77   1893   2
  112   5.82   3938   4
  113   5.88   1081
  114   5.94   1034
  115   5.9   516
  116   5.91   596
  117   5.83   835
  118   5.93   633   0
  119   5.96   2560   2
  120   5.94   969
  121   5.97   1112   2
  122   5.99   2548   1
  123   6   1608   2
  124   6.01   1653   1
  125   6.03   972   2
  126   6.04   2506   2
  127   5.99   616
  128   6.07   643   2
  129   6.03   726
  130   6.09   632   2
  131   6.09   2113   2
  132   6.1   3602   2
  133   6.11   409
  134   6.11   1175   1
  135   6.12   1047   1
  136   6.19   1486   1
  137   6.2   946   2
  138   6.21   686
  139   6.19   710
  140   6.00   1043   2
  化合物编号   pEC50   ％功效   PAM类型
  141   6.25   519
  142   6.21   816   2
  143   6.24   2678   4
  144   6.36   444
  145   6.32   736   2
  146   6.35   1451   2
  147   6.22   643
  148   6.33   1054
  149   6.36   1587   4
  150   6.28   568
  151   6.26   749   2
  152   6.33   856   2
  153   6.38   737   2
  154   6.28   901   2
  155   6.26   576   2
  156   6.42   975
  157   6.44   503   2
  158   6.44   509   1
  159   6.34   842
  160   6.28   927
  161   6.62   737
  162   6.36   750
  163   6.49   1436   2
  164   6.51   482   2
  165   6.44   738   1
  166   6.53   856   2
  167   6.58   762
  168   6.58   778   2
  169   6.52   577
  170   6.73   783   2
  化合物编号   pEC50   ％功效   PAM类型
  171   6.83   507
  172   6.73   393
  173   6.87   401   1
  174   6.66   651
  175   6.9   462
  176   420@30μM
  177   2054@30μM
  178   6.26   627
  179   6.94   793
  180   6.43   768
  181   4093@30μM   2
  182   6.74   1242
  183   6.1   1819   0
  184   5.94   721   1
  185   5.8   1286   1

Claims (11)

1.式(I)化合物
Figure FPA00001253349800011
或其立体化学异构体形式，其中
Z是C1-6烷基或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：羟基、R1R2N-C(＝O)-、R3O-C(＝O)-和卤素；
Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，未取代的苯基或者被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷基-O-；
L是苯基、吡啶基或苯并二
Figure FPA00001253349800012
烷基，各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基-O-、单-和二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH3O-C1-6烷基-NH-、HO-C1-6烷基-NH-、C3-6环烷基、C3-6环烷基-NH-、C3-6环烷基-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、甲氧基羰基和C3-6环烷基-O-C1-6烷基-；
R1和R2各自独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-O-C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成选自下列的杂环基：吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，各自任选被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基和C1-6烷基；
R3是氢或C1-3烷基；或
其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中
Z是被羟基或R1R2N-C(＝O)-取代的C1-4烷基；
Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；
L是被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：卤素和甲氧基；被1、2或3个选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、甲基、C1-2烷基氨基、C1-2烷氧基羰基和C1-2烷氧基C1-2烷基；或苯并二
Figure FPA00001253349800021
烷基；
R1和R2各自独立地表示氢、甲基、乙基、环丙基或环丙基甲基；或C3-6环烷基C1-3烷基；或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
3.权利要求1的化合物，其中
L是被1或2个选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、甲基、C1-2烷基氨基、C1-2烷氧基羰基和C1-2烷氧基C1-2烷基；或苯并二
Figure FPA00001253349800022
烷基；
R1和R2各自独立地表示氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
4.权利要求1的化合物，其中
Z是(2S)-2-羟丙基、(2S)-2-羟丁基、(CH3)2N-C(＝O)-CH2-CH2-、CH3NH-C(＝O)-CH2-、C2H5NH-C(＝O)-CH2-、c.C3H5NH-C(＝O)-CH2-、c.C3H5-CH2-NH-C(＝O)-CH2-或c.C4H7NH-C(＝O)-CH2-；
Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；
L是被1或2个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：氯、甲基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基和甲氧基甲基；
或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
5.权利要求1的化合物，其中
Z是(2S)-2-羟丙基、(2S)-2-羟丁基、(CH3)2N-C(＝O)-CH2-CH2-、CH3NH-C(＝O)-CH2-、C2H5NH-C(＝O)-CH2-、c.C3H5NH-C(＝O)-CH2-、c.C3H5-CH2-NH-C(＝O)-CH2-或c.C4H7NH-C(＝O)-CH2-；
Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；
L是4-甲氧基苯基或苯并二
Figure FPA00001253349800023
烷基；
或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
6.化合物用于制备治疗或预防精神性疾病、智力损伤障碍或炎症性疾病的药剂的用途，其中该化合物是权利要求1-5任一项所述的化合物。
7.一种药物组合物，其包含药学可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的化合物。
8.制备权利要求7所述组合物的方法，其特征在于使药学可接受的载体与治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的化合物紧密地混合。
9.用作医药的权利要求1的化合物。
10.权利要求1的化合物用于治疗或预防精神性疾病、智力损伤障碍和炎症性疾病的用途。
11.一种产品，其包含
(a)权利要求1定义的式(I)化合物，以及
(b)选自以下的α7烟碱受体激动剂：1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5’-
Figure FPA00001253349800031
唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-新烟碱二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯酰胺盐酸盐](PNU-282987)；烟碱；Varenicline；MEM3454；AZD-0328；和MEM63908，
以组合制剂供同时、分开或依序用于预防或治疗α7烟碱受体的调节作用有帮助的疾病。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447559A (zh) * 2014-03-06 2015-03-25 上海大学 3,4,5-三取代-1h-吡唑类化合物及其合成方法
WO2017107089A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
CN107652204A (zh) * 2017-09-30 2018-02-02 山东理工大学 一种环氧化物接枝肼还原制备及分散石墨烯的方法
US10981902B2 (en) 2017-06-27 2021-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-(pyridin-3-yl)oxazole allosteric modulators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor
US11149036B2 (en) 2017-06-27 2021-10-19 Msd R&D (China) Co., Ltd. 3-(1H-pyrazol-4-yl)pyridine allosteric modulators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
AU2008313776B2 (en) * 2007-10-18 2013-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles
CA2714662C (en) * 2008-03-19 2016-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
FR2931677B1 (fr) * 2008-06-02 2010-08-20 Sanofi Aventis Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs
JP5636428B2 (ja) * 2009-09-17 2014-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 置換ｎ−フェニル−１−（４−ピリジニル）−１ｈ−ピラゾル−３−アミン類
US20130310419A1 (en) 2011-02-03 2013-11-21 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr
AP3649A (en) 2011-02-23 2016-03-18 Lupin Ltd Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
UA109803C2 (xx) * 2011-02-25 2015-10-12 (ПІРИДИН-4-ІЛ)БЕНЗИЛАМІДИ ЯК АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ АЛЬФА-7 nAChR
EP2691368A1 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease
EP2729455B1 (en) 2011-07-05 2016-09-14 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
JP6042896B2 (ja) 2011-10-06 2016-12-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺菌剤としての複素環ピリ（ミ）ジニルピラゾール
AU2013229177B2 (en) 2012-03-06 2017-03-23 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
US20150299178A1 (en) 2012-11-12 2015-10-22 Lupin Limited Thiazole Derivatives as Alpha 7 NACHR Modulators
US9617211B2 (en) 2013-01-16 2017-04-11 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
CA2892682A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
EP3010899A1 (en) 2013-06-17 2016-04-27 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
WO2019000237A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
HU231414B1 (hu) 2018-07-13 2023-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Tiadiazin származékok
HU231333B1 (hu) 2018-07-13 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Spirokromán származékok
HU231478B1 (hu) 2018-07-13 2024-02-28 Richter Gedeon Nyrt. Szubsztituált (aza)indol származékok

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US3988348A (en) * 1975-03-14 1976-10-26 American Cyanamid Company 3, OR 5-Aminopyrazolium salts
US4032526A (en) * 1975-10-02 1977-06-28 American Cyanamid Company 1,2-dimethyl-3 or 5-piperazinyl-pyrazolium salts
GB8611102D0 (en) * 1986-05-07 1986-06-11 Fisons Plc Heterocyclic compounds
EP0248523B1 (en) 1986-05-07 1991-10-16 FISONS plc Pyrazoles
JPS6339868A (ja) 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
US4761422A (en) 1986-11-20 1988-08-02 Lusofarmaco Istituto Lusofarmaco D'italia Spa (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same
EP0772606A1 (en) 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE & CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
WO1997005131A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia. S.A. New carboxamides with antifungal activity
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
EP0946528B1 (en) 1996-12-23 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6436966B1 (en) 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists
FR2792314B1 (fr) * 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE257827T1 (de) 1999-07-21 2004-01-15 Hoffmann La Roche Triazolderivate
AU6471300A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Takeda Chemical Industries Ltd. P38map kinase inhibitors
FR2802530B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-22 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2317889T3 (es) 2000-03-01 2009-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido.
WO2001074793A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
EP1320365A4 (en) 2000-09-21 2004-03-17 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED AZOLE DERIVATIVES AS AN INHIBITOR OF THE CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
CN100357278C (zh) 2000-12-22 2007-12-26 奥索-麦克尼尔药品公司 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物
AU2002324045C1 (en) 2001-08-13 2008-05-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases
JP2005510508A (ja) * 2001-11-08 2005-04-21 藤沢薬品工業株式会社 アデノシンアンタゴニストとしてのチアゾールピリダジノン類
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
CA2480488A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic biaryl derivatives
EP1624873A2 (en) 2003-04-28 2006-02-15 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
JP4847868B2 (ja) 2003-05-14 2011-12-28 ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用
PL1635824T3 (pl) * 2003-06-03 2010-01-29 Novartis Ag 5-Członowe heterocykliczne inhibitory P-38
CA2532505A1 (en) 2003-07-24 2005-02-10 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
FR2862647B1 (fr) 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
GB0401336D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
PT1791830E (pt) * 2004-09-17 2011-04-04 Vertex Pharma Compostos de diaminotriazole úteis como inibidores de proteína-quinase
CN101072556A (zh) 2004-10-21 2007-11-14 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的三唑
WO2006064375A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Ab Science Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases
NZ566036A (en) * 2005-09-13 2010-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives that modulate the alpha7 nicotinic receptor
JO3019B1 (ar) * 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
AU2008313776B2 (en) * 2007-10-18 2013-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CA2714662C (en) * 2008-03-19 2016-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
AU2009237650B2 (en) 2008-04-17 2012-05-31 Proximagen Limited Indoles as modulators of nicoticic acetylcholine receptor subtype alpha-7
JP5636428B2 (ja) * 2009-09-17 2014-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 置換ｎ−フェニル−１−（４−ピリジニル）−１ｈ−ピラゾル−３−アミン類
JO3078B1 (ar) * 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة
UA109803C2 (xx) 2011-02-25 2015-10-12 (ПІРИДИН-4-ІЛ)БЕНЗИЛАМІДИ ЯК АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ АЛЬФА-7 nAChR

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447559A (zh) * 2014-03-06 2015-03-25 上海大学 3,4,5-三取代-1h-吡唑类化合物及其合成方法
WO2017107089A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
US10512638B2 (en) 2015-12-23 2019-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-(1H-pyrazol-4-yl)pyridine allosteric modulators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor
US10933056B2 (en) 2015-12-23 2021-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-(1H-pyrazol-4-yl)pyridine allosteric modulators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor
US10981902B2 (en) 2017-06-27 2021-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-(pyridin-3-yl)oxazole allosteric modulators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor
US11149036B2 (en) 2017-06-27 2021-10-19 Msd R&D (China) Co., Ltd. 3-(1H-pyrazol-4-yl)pyridine allosteric modulators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor
CN107652204A (zh) * 2017-09-30 2018-02-02 山东理工大学 一种环氧化物接枝肼还原制备及分散石墨烯的方法

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