CN101472911B - 三取代的1,2,4-三唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉和式(I)的3-苯胺-5-芳基衍生物及其类似物或药学上可接受的盐类，其制备方法，含它们的医药组合物及其在医疗中的用途。

Description

三取代的1,2,4-三唑
技术领域
本发明涉及3-苯胺-5-芳基衍生物及其类似物或药学上可接受的盐类，其制备方法，含有它们的医药组合物及其在医疗中的用途。本发明特别地涉及烟碱乙酰胆碱受体的正性(positive)变构调节剂，此类正性变构调节剂有能力增加烟碱受体激动剂的功效。 
背景技术
EP 1044970公开3-烷基氨基-1，2，4-三唑类作为神经肽Y受体配体。Makara G.M.，等人的论文(Organic Letters(2002)Vol.4(10)；1751-1754)公开3-烷基氨基-1，2，4-三唑类的固相合成并举例N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺[CAS No：433710-55-5]的不成功的合成且没有提到关于此化合物潜在的医疗应用，特别是关于其作为α7烟碱乙酰胆碱受体的正性变构调节剂的用途。 
Chen Chen等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2001)3165-3168中公开了1-烷基-3-氨基-5-芳基-1H-[1，2，4]三唑，特别是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺，以及它们作为促肾上腺皮质激素因子-1(CRF1)拮抗剂。 
胆碱受体通常结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此引发离子通道的开启。在哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体，分别根据蕈毒碱及烟碱的激动剂活性，可以分成蕈毒碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体是含有五个子单元(subunits)的配体出入口的离子通道。nAChR子单元基因族的成员，根据其氨基酸序列，经分成两组；一组含有所谓的β子单元，且第二组含有α子单元。α7、α8及α9的三种α子单元经证明当单独表达时可形成功能性受体且因此假设形成均寡聚性五聚体的受体。 
nAChR的变构转移状态模式经发展，其涉及至少一个休息状态、一个活化的状态及一个“脱敏的”闭合通道状态，其系受体对激动剂变成不敏性的历程。不同的nAChR配体可以稳定其偏好连结的受体的 构形状态。例如，激动剂ACh及(-)-烟碱分别稳定活化及脱敏的状态。 
烟碱受体活性的变化经涉及多种疾病。其中部分例如重症肌无力及常染色体显性夜发性前叶癫痫(ADNFLE)与烟碱传递减少相关，这是因为受体数量减少或增加脱敏作用。 
烟碱受体减少也已经假设涉及在例如阿兹海默氏症及精神分裂症的疾病中见到的认知缺陷。 
来自烟草的烟碱的效应也经由烟碱受体介导，且因为烟碱的效应是稳定在脱敏状态中的受体，烟碱受体增加的活性可降低抽烟的欲求。 
结合nAChRs的化合物已经被建议用于治疗牵涉降低胆碱功能的障碍，例如学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷或记忆力丧失。α7烟碱受体活性的调节预期有利于多种疾病，包括阿兹海默氏症、Lewy体痴呆、注意力缺陷多动障碍、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁狂性忧郁、帕金森氏病、亨廷顿病、抽动秽语综合征、脑创伤或其它神经、变性或精神性障碍其中存在丧失胆碱突触，包括时差调节现象、尼古丁成瘾、疼痛。 
但是，由在相同部位例如ACh作为烟碱受体激动剂进行的治疗会有问题，因为ACh不只活化，也经由包括脱敏作用及非竞争性阻滞的历程阻断受体活性。而且，延长的活化作用显示引发长久持续的减活化作用。因此，ACh的激动剂可以预期降低活性以及增强。 
通常在烟碱受体，且特别是在α7烟碱受体，脱敏作用限制使用的激动剂的活性的持续。 
发明内容
我们意外地发现某些新颖的化合物可以增加激动剂对烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的功效。具有这种作用的化合物(以下称为“正性变构调节剂”)很可能特别可用于治疗与降低烟碱传递相关的病情。在医疗设定中，这种化合物可恢复正常的中间神经元传播而不会影响活化作用的时域剖面。此外，正性变构调节剂预期不会产生在长久使用激动剂时可能出现的受体的长期减活化作用。 
本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗或预防精神障碍、智力受损障碍或其中α7烟碱受体的调节作用是有利的疾病或病情。
本发明涉及具有正性变构调节剂性质，特别是增加激动剂对α7烟碱受体的功效的3-苯胺-5-芳基三唑衍生物。本发明还关于其制备方法及含它们的医药组合物。本发明也关于3-苯胺-5-芳基三唑衍生物用于制造药剂以治疗或预防精神障碍、智力受损障碍或其中o7烟碱受体的调节作用是有利的疾病或病情的用途。 
本发明化合物的结构与现有技术的化合物不同，且药理上其作用是作为α7烟碱乙酰胆碱受体的正性变构调节剂。 
本发明涉及根据式(I)的化合物 
包括其所有立体化学异构体形式，其中 
Z是C1-6烷基或被一个或多个独立地选自羟基、氰基、C1-6烷基-O-、R1R2N-C(＝O)-、R7-O-C(＝O)-NR8-、R10-O-C(＝O)-、R3-C(＝O)-NR4-、HO-N-C(＝NH)-、卤素、氧代(oxo)、多卤代C1-6烷基及Het的取代基取代的C1-6烷基； 
Q是苯基、吡啶基、二氢吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基或哒嗪基，其中各基团任选被一个、二个或三个各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、HO-C(＝O)-C1-6烷基-、Het、多卤代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多卤代C1-6烷基-O-、氨基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-S(＝O)2-、单或二(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基-C(＝O)-NR11-及R12R13N-C(＝O)-的取代基取代； 
L是任选被一个或可能时二个或更多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基及多卤代C1-6烷基-O-的取代基取代的C1-6烷基；或是C3-6环烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、嘧啶唑基、哒嗪基、四氢吡喃基、咪唑并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、喹啉 基、异喹啉基、苯并噁唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、2，3-二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基及3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基；其中各上述基任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、HO-C(＝O)-C1-6烷基-、Het1、多卤代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多卤代C1-6烷基-O-、氨基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-S(＝O)2-、单或二(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基-C(＝O)-NR14-、R15R16N-C(＝O)-、吗啉基、CH3O-C1-6烷基-NH-、HO-C1-6烷基-NH-、苄氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-NH-、C3-6环烷基-C1-6烷基-NH-、多卤代C1-6烷基-C(＝O)-NR14-、C1-6烷基-C(＝O)-、和C1-6烷基-O-C1-6烷基-； 
R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-O-C1-6烷基、Het2、HO-C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、由C1-4烷基取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、二甲氨基-C1-4烷基或2-羟基环戊-1-基； 
或R1和R2与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基和C1-6烷基的取代基取代； 
R3代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、Het3或被一个或多个选自羟基、氰基、C1-4烷基-O-和Het4的取代基取代的C1-6烷基； 
R4和R8各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代； 
R6代表氢、C1-6烷基，或在Q代表苯基时，R6也可以是连接至所述苯环的C2-6烷二基(alkanediyl)以与和其连接的氮原子和所述苯环一起形成含9至10个环原子的稠合二环系统例如二氢吲哚基或四氢喹啉基，各自任选经三氟甲基取代； 
R7和R10各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基、C1-4烷基-O-、Het4和NH2-C(CH3)＝N-的取代基取代； 
R11和R14各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些 烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代； 
R12和R13各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基或C1-4烷基-O-的取代基取代；或R12和R13与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
R15和R16各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代；或R15和R16与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或吡唑烷基的杂环基；其中该杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
Het和Het1各自独立地代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选经1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
Het2代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基、吡唑基或四氢呋喃基；其中各基团任选由1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
Het3代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
Het4代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基的取代基取代； 
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、溶剂化物或季胺； 
条件是所述化合物不是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯 基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。 
本发明特别是关于根据式(I)的化合物 
Figure G2007800229220D00061
包括其所有立体化学异构体形式，其中 
Z是C1-6烷基或被一个或多个独立地选自羟基、氰基、C1-6烷基-O-、R1R2N-C(＝O)-、R7-O-C(＝O)-NR8-、R10-O-C(＝O)-和R3-C(＝O)-NR4-的取代基取代的C1-6烷基； 
Q是苯基、吡啶基、二氢吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基或哒嗪基，其中各基团任选被一个、二个或三个各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、HO-C(＝O)-C1-6烷基-、Het、多卤代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多卤代C1-6烷基-O-、氨基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-S(＝O)2-、单或二(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基-C(＝O)-NR11-和R12R13N-C(＝O)-的取代基取代； 
L任选被一个或可能时二个或更多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷基-O-的取代基取代的C1-6烷基；或是C3-6环烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、嘧啶唑基、哒嗪基、四氢吡喃基、咪唑并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、2，3-二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基；其中上述基团中的每一个任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、HO-C(＝O)-C1-6烷基-、Het1、多卤代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多卤代C1-6烷基-O-、氨基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-S(＝O)2-、单或二(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基 -C(＝O)-NR14-和R15R16N-C(＝O)-； 
R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-O-C1-6烷基或Het2；或R1和R2与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基和C1-6烷基的取代基取代； 
R3代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、Het3或被一个或多个选自羟基、氰基、C1-4烷基-O-和Het4的取代基取代的C1-6烷基； 
R4和R8各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代； 
R6代表氢、C1-6烷基，或在Q代表苯基时，R6也可以是连接至所述苯环的C2-6烷二基以与和其连接的氮原子和所述苯环一起形成含9至10个环原子的稠合二环系统例如二氢吲哚基或四氢喹啉基； 
R7和R10各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基、C1-4烷基-O-和Het4的取代基取代； 
R11和R14各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代； 
R12和R13各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基或C1-4烷基-O-的取代基取代；或R12和R13与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
R15和R16各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代；或R15和R16与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代；
Het和Het1各自独立地代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
Het2代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
Het3代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代； 
Het4代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基的取代基取代； 
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、溶剂化物或季胺； 
条件是所述化合物不是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺和N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。 
根据本发明的特定化合物是根据式(I)的化合物 
Figure G2007800229220D00081
包括其所有立体化学异构体形式，其中 
Z是C1-6烷基或被一个或多个独立地选自羟基、氰基、C1-6烷基-O-、R1R2N-C(＝O)-、R7-O-C(＝O)-NR8-、R10-O-C(＝O)-、R3-C(＝O)-NR4-、HO-N-C(＝NH)-、卤素、氧代、多卤代C1-6烷基和Het的取代基取代的C1-6烷基；
Q是苯基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基，其中各基团任选被一个、二个或三个各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基-O-和单或二(C1-6烷基)氨基的取代基取代； 
L是苯基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、喹啉基、2，3-二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基；其中各基团任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、多卤代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多卤代C1-6烷基-O-、氨基-C1-6烷基-、单或二(C1-6烷基)氨基、R15R16N-C(＝O)-、吗啉基、CH3O-C1-6烷基-NH-、HO-C1-6烷基-NH-、苄氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-NH-、C3-6环烷基-C1-6烷基-NH-、多卤代-C1-6烷基-C(＝O)-NR14-、C1-6烷基-C(＝O)-、和C1-6烷基-O-C1-6烷基-； 
R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-O-C1-6烷基、Het2、HO-C1-6烷基、多卤代-C1-6烷基、由C1-4烷基取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、二甲氨基-C1-4烷基或2-羟基环戊-1-基； 
或R1和R2与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基和吗啉基的杂环基； 
R3代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或Het3； 
R4和R8各自独立地代表氢或C1-6烷基； 
R6代表氢，或在Q代表苯基时，R6也可以是连接至所述苯环的C2-6烷二基以与和其连接的氮原子和所述苯环一起形成由三氟甲基取代的二氢吲哚基； 
R7和R10各自独立地代表C1-6烷基或C3-6环烷基； 
R11和R14各自独立地代表氢或C1-6烷基； 
R15和R16各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R15和R16与和其连接的氮原子一起形成吡咯烷基； 
Het和Het1各自独立地代表任选由C1-6烷基取代的噁唑基； 
Het2代表四氢呋喃基； 
Het3代表噁唑基； 
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、溶剂化物或季胺。
根据本发明的更特定化合物是根据式(I)的化合物 
Figure G2007800229220D00101
包括其所有立体化学异构体形式，其中 
Z是由羟基、R1R2N-C(＝O)-、R3-C(＝O)-NR4-取代的C1-6烷基； 
Q是苯基、吡啶基或苯并间二氧杂环戊烯基；其中各基团任选被一个、二个或三个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基-O-和单或二(C1-6烷基)氨基的取代基取代； 
L是苯基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、2，3-二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基或3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基；其中各基团任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、HO-C1-6烷基-、单或二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-NH-、C3-6环烷基-C1-6烷基-NH-和C1-6烷基-O-C1-6烷基-； 
R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基； 
R3代表C1-6烷基； 
R4代表氢或C1-6烷基； 
R6代表氢； 
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、溶剂化物或季胺。 
根据本发明的再更特定化合物是根据式(I)的化合物 
包括其所有立体化学异构体形式，其中 
Z是羟基C2-3烷基或R1R2N-C(＝O)-C1-3烷基； 
Q是苯基或吡啶基，其中各基团任选被一个、二个或三个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基-O-、和单或二(C1-6烷基)氨基、或2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基的取代基取代； 
L是苯基、吡啶基、二氢吲哚基、2，3-二氢吡咯并吡啶基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基或3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基；其中各基团任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷基-O-、单或二(C1-2烷基)氨基、环丙基、环丙基-NH-、环丙基甲基-NH-和甲基-O-甲基-； 
R1和R2各自独立地代表氢、C1-2烷基或C3-5环烷基； 
R6代表氢； 
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、溶剂化物或季胺。 
根据本发明的一个特定实施方案，Z选自羟乙基；2-羟丙基；异丙基甲基-NH-C(＝O)-；甲基-NH-C(＝O)-甲基；乙基-NH-C(＝O)-甲基；二甲氨基-C(＝O)-乙基-；吡咯烷基-C(＝O)-乙基-；异丙氨基-C(＝O)-甲基-；和异噁唑羧酰胺-丙基其中所述异噁唑环任选被甲基取代。 
根据本发明的一个特定实施方案，Q是2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。 
根据本发明的另一个特定实施方案，L选自苯基、吡啶基或1，4-苯并二噁烷基；其中所述L任选被一个或多个甲基或乙氨基取代基取代。特别是L选自1，4-苯并二噁烷基和吡啶基；全部上述基团，更特别是4-吡啶基，由一个甲基或一个乙氨基取代基取代。 
根据本发明的例示性化合物是 
-(S)-5-[2-(乙氨基)-4-吡啶基]-α-甲基-3-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇； 
-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N，N-二甲基-5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-丙酰胺； 
-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N-乙基-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙酰胺；
-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N，N-二甲基-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-丙酰胺； 
-N-(环丙基甲基)-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙酰胺； 
包括其所有立体化学异构体形式、N-氧化物、药学上可接受的加成盐、溶剂化物或季胺。 
根据本发明的其它例示性化合物是 
-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-N-甲基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙酰胺； 
-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-N-(1-甲基乙基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙酰胺， 
-5-(4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇， 
-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇， 
-5-(2-氯-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇， 
-N，N-二甲基-5-(4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-丙酰胺， 
-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-N，N-二甲基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-丙酰胺； 
-5-甲基-N-[3-[5-(4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基]-3-异噁唑甲酰胺， 
包括其所有立体化学异构体形式、N-氧化物、药学上可接受的加成盐、溶剂化物或季胺。 
在上文或下文中使用的C1-4烷基作为一个基团或基团的一部分时，其定义具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-6烷基作为一个基团或基团的一部分时，其定义具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；C3-6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 
上述用于根据式(I)化合物的L或Q基团可以经由任何环碳或适当 的杂原子连接至根据式(I)分子的其它部分。例如，当L是吡啶基时，其可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。 
画入环系统的线表示其键可以连接至任何合适的环原子。当环系统是二环系统时，所述键可以连接至两个环中任一个的任何合适的环原子。 
在上文中使用时，术语(＝O)当连接至碳原子时形成羰基基团，当连接至硫原子时形成亚砜基团且当两个所述术语连接至硫原子时形成磺酰基团。 
术语卤素指氟、氯、溴和碘。在上文和下文中使用时，多卤代C1-6烷基作为一个基团或基团的一部分时，定义为单或多卤素取代的C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。如果多于一个的卤素原子连接至多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义范围内的烷基时，其可以是相同或不同。 
在上述定义和下文中提到的杂环基，指包括其全部可能的异构体形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基；苯并二噁烷基包括1，4和1，3-苯并二噁烷基；四氢喹啉基包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基。 
当任何变量在任何组成中出现一次以上时，各定义是独立的。 
应该理解，一些根据本发明的式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、溶剂化物、季胺和立体化学异构体形式可含一个或多个手性中心并存在为立体化学异构体形式。 
术语“立体化学异构体形式”在上文或下文中使用时，定义根据本发明的式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、溶剂化物、季胺或生理功能性衍生物可具有的全部可能的立体异构体形式。除非另外提到或指出，化合物的化学命名指全部可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物含基本分子结构的全部非对映体和对映体以及基本上不含(即伴随着低于10％，优选低于5％，特别是低于2％且最优选低于1％)的其它异构体的根据式(I)及其N-氧化物、加成盐、溶剂化物、季胺的各异构体形式。根据式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地 包含在本发明的范围内。 
医疗上使用时，根据式(I)化合物的盐类是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。但是，不是药学上可接受的酸和碱的盐类也发现有用，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。全部盐类，不论是否是药学上可接受，都包括在本发明的范围内。 
上文或下文中提到的药学上可接受的酸和碱加成盐类，意在包括式(I)化合物可形成的医疗活性无毒的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可方便地通过将碱形式用合适的酸处理而获得。合适的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸例如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(pamoic)等酸类。相反地，所述盐形式可用适当的碱处理而转化成游离碱形式。 
含酸性质子的根据式(I)化合物通过用适当的有机和无机碱处理，可以转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等、有机碱的盐例如伯、仲和叔脂族和芳族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四个丁基胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；二苄基乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)盐、以及与氨基酸例如精胺酸、赖胺酸等的盐类。相反地，盐形式可用酸处理而转化成游离酸形式。 
术语溶剂化物表示根据式(I)化合物可形成的水合物和醇化物形式，及其盐。 
上文使用的术语“季胺”定义根据式(I)化合物可形成的四级铵盐，经由根据式(I)化合物的碱性氮与合适的季胺化剂(quaternizing agent)例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物、或芳基烷基卤化物例如甲基碘或苄基碘反应。也可以使用具有良好的离去基团的其它反应物，例如三氟甲基磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟醋酸根和醋酸根。选择的抗衡离子可经由使用离子交换树 脂加入。 
本发明化合物的N-氧化物形式意在包括根据式(I)化合物，其中一个或几个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。 
一些式(I)化合物也可以其互变异构体形式存在，这种形式虽然没有在上式中明确指出，但也包括在本发明的范围内。 
化合物的制备 
根据本发明的化合物一般可经由一系列的步骤制备，各步骤是本领域技术人员已知的。具体地说，在本专利申请中的化合物可以经由一个或多个以下的制备方法制备。在以下图示中，除非另外指出，全部变量是根据式(I)中的定义使用。 
图示0
Figure G2007800229220D00151
本发明化合物可以经由有机化学领域的任何技术人员通常使用的任何数个标准合成方法制备，并根据图示0在本领域中已知的条件下使用适当的肼(VI)经由转化通式(V)的N-酰基碳化酰亚胺硫代酸(carbomimidothioic acid)，甲酯衍生物成为式(I)的1，2，4-三唑而一般性地制备。该转化通常是在质子溶剂例如甲醇或高级醇中，并需要在室温至150℃之间的温度进行。在一个特定的实施方案中，所述高级醇是叔丁醇且反应温度是在70°至120℃之间，最优选是100℃。对于其中肼(VI)以HCl盐使用的反应，优选加入化学计量的碱。所述碱可以是无机碱，例如醋酸钾或碳酸钾，但是更优选所述碱是叔胺，例如二异丙基乙基胺等(图示0)。 
图示1
Figure G2007800229220D00161
在本发明三取代的三唑的合成中，常规中间体(V)通常是从通式(II)的酰基氯开始，经由包括3个合成转化的草案制备(图示1)。酰基氯(II)可以得自将羧酸(VII)用过量的草酰氯处理，任选在作为催化剂的DMF存在下，在升温特别是在回流温度下进行。所述转化也可以在有机溶剂例如二氯甲烷等存在下进行。在第一个步骤中，将酰化剂例如酰基氯(II)、混合或对称性的酐、酰基氟等与单价阳离子硫氰酸盐(图示1中的MNCS)，例如硫氰酸钾或硫氰酸铵反应而得到对应的异硫氰酸酰基酯。此反应通常使用丙酮作为溶剂并在0℃至70℃之间的温度进行，优选在室温。 
中间体异硫氰酸酰基酯没有分离，而是在相同的反应介质中与适当的胺(III)反应而得到通式(IV)的N-酰基硫脲。此转化反应通常在0℃至70℃之间的温度进行，优选在室温。 
在最后步骤中，N-酰基硫脲的S-甲基化得到通式(V)的N-酰基碳化酰亚胺硫代酸，甲酯衍生物。此最终转化需要在强碱，优选强无机碱，例如NaH存在下，并在非质子溶剂例如DMF、THF等中，在从-70℃至室温的温度进行，优选在0℃。 
图示2
Figure G2007800229220D00171
通式(I-a)化合物可以水解成通式(I-b)的羧酸。此转化可以使用强酸水溶液，例如HCl水溶液，在水混溶性有机溶剂例如THF、甲醇或最优选在1，4-二噁烷存在下进行。典型的反应温度为室温至100℃，优选50℃。或者是，所述水解可以经由皂化作用，通常在氢氧化碱例如LiOH或NaOH等存在下，在水与水混溶性有机助溶剂例如THF、甲醇、1，4-二噁烷或其混合物的溶剂混合物中进行。羧酸进一步转化成式(I-c)的酰胺是使用本领域中已知的方法进行，例如在非质子溶剂例如CH2Cl2中，在HBTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐)或EDCI存在下，或更优选在极性非质子溶剂例如DMF中，在胺碱加成物例如二异丙基乙基胺存在下，用本文定义的伯或仲胺处理。在某些情形下，适宜使用HOBt作为加成物。在本发明的一个特定实施方案中，当通式I-a化合物中的n＝1时，酰胺I-c的形成可以直接从I-a经由与胺R1-NH-R2在质子溶剂例如乙醇等中反应而实现。此反应可以在20℃至160℃之间进行，取决于胺的性质。常用的温度是80℃(图示2)。
图示3
Figure G2007800229220D00181
或者是，当Z含氰基官能团时，使用本领域中已知的条件，例如在溶剂系统例如甲醇-氨和THF中，在合适的多相催化剂例如阮内(Raney)镍存在下，使用氢气将通式(I-d)的腈还原成通式(IX)的伯胺。在合适的溶剂例如THF或CH2Cl2中，在胺碱例如三乙胺存在下，用酰化剂(VIII)例如3-异噁唑碳酰氯或酐将通式(IX)的胺酰化，得到式(I-e)的酰基胺(图示3)。 
图示4
Figure G2007800229220D00182
R＝C1-6烷基 
R’＝H，C1-6烷基 
在通式(I-f)的氟化苯氨基三唑的3-位置的氟原子的亲电性芳族取代可以在伯或仲烷基胺R-NH2或R-NH-R’存在下，将(I-f)溶解在醇系溶剂例如乙醇等中，并在高温下加热，例如在微波炉中于160℃进行，得到最终化合物(I-g)(图示4)。 
图示5
Figure G2007800229220D00191
R’＝H，C1-6烷基 
R＝C1-6烷基，C3-6环烷基 
R-NH-R’＝吗啉基 
通式(I-i1)或(I-i2)的(环)烷基氨基吡啶的合成可以在醇系溶剂例如乙醇或1-丁醇等中，任选在助溶剂例如THF等存在下，将对应的氯吡啶基前体(I-h1)或(I-h2)用伯(环)烷基胺R-NH2处理，并在高温下加热，优选在140至160℃之间的微波炉中，或在160℃-180℃的高压釜中进行。从二氯吡啶基化合物(Ih2)开始，所述转化可以在较温和的条件(较低的温度)进行，且当烷基胺的亲电性不良，例如在环丙基胺的情形中时特别有利。其余氯原子可以在无机碱例如醋酸钾或胺碱例如三乙胺等存在下，在氢气气氛下使用Pd/C作为催化剂，催化性地去除(图示5)。当标的化合物是通式(I-k)的3-烷基氨基吡啶时，对应的通式(I-j)的3-氟吡啶可有力地选择作为起始物质。所述转化需要在过量 的烷基胺R-NH2存在下，在醇系溶剂例如乙醇中，在150℃至200℃之间的温度下加热(I-j)，例如在180℃(图示5)。 
图示5a
Figure G2007800229220D00201
R＝C1-6烷基，C3-6环烷基 
R-NH-R’＝吗啉基 
在本发明的一个替代实施方案中，通式(I-i1)的(环)烷基氨基吡啶可以使用过渡金属催化剂从对应的氯吡啶基前体(Ih1)和适当的伯或仲烷基胺R-NH2或R-NH-R’制备。特别地，Buchwald-Hartwig条件，使用Pd2(dba)3和双齿膦配体例如BINAP等，在强无机碱例如叔丁醇钾或钠存在下，在THF作为溶剂中进行，得到通式(I-i1)的化合物。典型的反应温度范围在100℃至130℃之间，其可得自经由在微波炉中加热反应混合物(图示5a)。 
图示6
Figure G2007800229220D00202
吡啶基二氢呋喃(I-m)可以得自使用Pd/C作为催化剂，在丙酮等作为溶剂中，经由吡啶基呋喃前体(I-1)的催化氢化作用(图示6)。
图示7
Figure G2007800229220D00211
R＝H，F，Cl；R’＝C1-6烷基，C3-6环烷基；R”＝H，C1-6烷基，OC1-6烷基 
通式(I-o)的烷基或环烷基取代的吡啶，可以任选在含85％ THF和15％ NMP的溶剂系统中，在催化量的Fe(acac)3存在下，经由将2-氯吡啶基前体(I-n)用过量(3-15当量)的Grignard试剂R’-MgBr处理而制备。所述转化可以在0℃至50℃的温度范围进行，最优选在0℃至25℃之间(图示7)。
图示8
Figure G2007800229220D00221
R＝C1-6烷基 
2-烷氧基衍生的吡啶(I-p)的合成，可以在醇系溶剂HOR中例如乙醇(当R＝Et时)，用醇钠NaOR处理对应的氯吡啶基前体(I-h1)进行，并在压力管或微波炉中在高温下加热，优选在100-130℃(图示8)。或者是，有利地可使用叔丁醇钾作为碱。 
图示9
Figure G2007800229220D00222
R＝H，F，OC1-6烷基 
通式(XXV)的苯氨基酰基硫脲可以在THF等作为溶剂中，在噻吩和氧化钒存在下，使用Pd/C作为催化剂，经由硝基苯基前体(XXVI)的催化氢化而获得(图示9)。
图示10
Figure G2007800229220D00231
通式(XI)的乙酰基保护的氮杂二氢吲哚可以经由在醋酸酐中加热通式(X)的前体，随后在水性环境中，优选在有机助溶剂例如THF等存在下，在25℃至80℃之间的温度，优选在50℃，用无机碱例如碳酸钾等处理而制备(图示10)。 
图示11
Figure G2007800229220D00232
通式(I-t)的氮杂二氢吲哚可以经由在水性环境中，优选在有机助溶剂例如甲醇等存在下，在25℃至80℃之间的温度，优选在70℃，用无机碱例如碳酸钾等处理通式(I-s)的乙酰基保护的前体而制备(图示11)。
图示12
Figure G2007800229220D00241
图示12a
Figure G2007800229220D00242
通式(I-v)的吡啶基三唑可以在溶剂例如甲醇或THF等中，在噻吩和无机碱例如醋酸钾等或胺碱例如三乙胺等存在下，使用Pd/C作为催化剂，经由氯吡啶基前体(I-u)的催化氢化而获得(图示12)。或者是，当取代基Z和Q之任一含与催化氢化条件不相容的官能团时，通式(I-x)的吡啶可以在质子溶剂例如甲醇和2-丙醇等的混合物中，在强碱例如甲醇钠存在下，从通式(I-w)的氯吡啶用类碳烯催化剂例如Pd催化剂[1，3-双[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-2-亚咪唑烷基]氯(η3-2-丙烯基)-钯([478980-01-7])处理而获得。所述反应可以在微波炉中于升温例如120℃进行(图示12a)。
图示13
Figure G2007800229220D00251
通式(I-bb)的氟烷基化合物可以在0℃至25℃之间的温度，在卤化溶剂例如二氯甲烷中，从对应的羟基化合物(I-ba)用氟化剂例如DAST((N-乙基乙氨基)三氟硫)处理而获得。 
图示14
Figure G2007800229220D00252
通式(I-z)的羧酸烷基酯可以经由CO插入反应从通式(I-y)的氯吡啶获得。合适的条件是在50大气压力的CO气氛下，和无机碱例如醋酸钾等存在下，在配体例如1，3-双(二苯膦基)丙烷(DPPP)存在下，使用醋酸钯。此反应还需要极性溶剂例如THF等，和对应的醇系助溶剂。当C1-6烷基是甲基时，助溶剂应该是甲醇。此反应最好在高温进行，例如150℃(图示14)。
图示15
Figure G2007800229220D00261
通式(I-aa)的烷氨基羰基吡啶的合成可以在极性非质子溶剂例如THF等中，通过将对应的烷氧基羰基吡啶前体(I-z)用(环)烷基胺R15R16NH处理，并在高温下加热，优选在80℃至120℃之间的微波炉中进行(图示15)。 
图示16
Figure G2007800229220D00262
通式(XVI)的对位甲氧基苄基(PMB)保护的仲胺可以在氢气气氛和在合适的催化剂例如Pd/C存在下，使用通式(XIV)的苯胺和对位甲氧基苯甲醛(XV)经由还原性胺化而制备(图示16)。
图示17
通式(XVIII)的三唑可以在70℃至100℃之间的温度下，在质子溶剂例如叔丁醇中，将通式(XVII)的前体用肼水合物处理而制备。通式(XVIII)的二取代的三唑可以使用强碱例如氢化钠，在极性非质子溶剂例如THF等中，以及合适的烷基化剂而烷基化。对于通式(XIX)的三唑的制备，烷基化剂应该是4-碘丁酸甲酯，且反应温度是20℃(图示17)。通式(XVII)的前体是根据图示1经由使用通式(XVI)的仲胺而制备。 
图示18
Figure G2007800229220D00272
通式(I-ab)的三唑可以经由酸催化脱去在通式(XX)的三唑中的对位甲氧基苄基(PMB)保护基而制备。所述脱保护最优选使用TFA和质子助溶剂例如甲醇等进行(图示18)。
图示19
Figure G2007800229220D00281
经由3-位置连接至三唑核的通式(I-ae)的1，2，4-噁二唑可以在2个步骤中从通式(I-ac)的对应的腈制备。第一个步骤涉及通式(I-ad)的氨基肟的形成。这可经由在水性环境中，优选在水溶性有机助溶剂例如乙醇等存在下，在无机碱例如氢氧化钠等存在下，用羟基胺HCl处理腈(I-ac)而制备。第二个步骤涉及在胺碱例如二异丙基乙基胺存在下，在极性质子溶剂例如THF等中，用合适的亲电物例如醋酸酐或更优选是乙酰氯环化而得到通式(I-ae)的噁二唑。所述转化最好通过在120℃至170℃之间使用微波炉加热，优选在150℃进行(图示19)。 
图示20
Figure G2007800229220D00282
经由5-位置连接至三唑核的通式(I-ai)的1，2，4-噁二唑可以在3个步骤中从通式(I-af)的对应的羧酸叔丁酯制备。第一个步骤涉及在(I-af)中叔丁酯基团的脱保护而得到通式(I-ag)的羧酸。这可以通过在室温下在作为溶剂的三氟醋酸中处理(I-af)而完成。第二个步骤涉及与酰胺肟缩合而得到通式(I-ah)的中间体。这可以通过使用缩合试剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)等，在酰化催化剂例如羟基苯并三唑(HOBt)等存在下完成。合适的溶剂是二氯甲烷或DMF，或其混合物。该转化可以在-10℃至25℃之间的温度进行。第三个步骤涉及环化而得到通式(I-ai)的噁二唑。合适的方法是在极性非质子溶剂例如乙腈等中，使用脱水剂例如DIC等。所述转化最好通过在120℃至170℃之间使用微波炉加热，优选在150℃进行(图示20)。 
图示21
Figure G2007800229220D00291
通式(I-z)的氰基吡啶可以得自通式(I-y)的氯吡啶。合适的条件是使用氰化锌和锌粉，在配体例如dppf(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)存在下经由Pd2(dba)3催化。反应还需要极性溶剂例如DMA等，且最好在升温下进行，例如在微波炉中于100℃。施加氢气气氛可以将通式(I-z)的腈转化成通式(I-aj)的胺。合适的催化剂是阮内镍且反应最好在含甲醇和氨的溶剂混合物中进行(图示21)。
图示22
通式(I-ak)的三氟乙酰化的化合物可以经由在三氟醋酸中温热通式(I-aj)的伯胺而制备(图示22)。 
图示23
Figure G2007800229220D00302
R＝C1-6烷基，C3-7环烷基，Het3
通式(I-an)的氨基甲酸乙酯可以在2个步骤中从通式(I-al)的经保护的胺制备。在第一个步骤中，Boc(叔丁氧基羰基)保护基用过量的三氟醋酸和合适的有机助溶剂例如二氯甲烷等脱去。在第二个步骤中，通式(I-am)的胺与氯甲酸乙酯在胺碱例如三乙胺等存在下，在溶 剂例如二氯甲烷等中反应。所述反应最好在0℃至25℃之间的温度进行。通式(I-ao)的酰胺也可以经由通式(I-am)的胺的中间体制备。该转化涉及在卤化的溶剂例如二氯甲烷中，在胺碱例如三乙胺等存在下，用酰化剂例如醋酸酐(当R＝甲基时)或酰基氯处理胺(I-am)。任选使用酰化催化剂，例如二甲氨基吡啶(DMAP)等(图示23)。 
图示24
Figure G2007800229220D00311
通式(I-ar)的甲氧基烷基三唑可以在2个步骤中从通式(I-ap)的对应的羟基烷基三唑制备。在第一个步骤中，羟基官能团转化成合适的离去基团，例如通式(I-aq)的甲磺酸酯基。更具体地说，醇(I-ap)在室温下的卤化溶剂例如二氯甲烷中，在胺碱例如三乙胺等存在下，用甲磺酰氯处理。在第二个步骤中，甲磺酸酯(I-aq)在催化量的羧酸例如醋酸等存在下用甲醇处理，并在微波炉中在升温下加热。最优的反应温度范围是140-180℃，优选是160℃(图示24)。
图示25
R＝C1-6烷基，C3-7环烷基 
通式(XXII)的肼可以通过通式(XXI)的烯丙基酰胺经由在合适的质子溶剂例如甲醇等中，用等摩尔或过量的肼水合物处理(图示25)而获得。 
图示26
Figure G2007800229220D00322
n＝1-5 
R’＝C1-6烷基 
通式(I-at)的二烷基酮可以在由85％THF和15％NMP组成的溶剂系统中，在催化量的Fe(acac)3存在下，用过量(15当量)的Grignard试剂R’-MgBr处理通式(I-as)的二甲基酰胺前体而制备。所述转变可以在0℃-50℃的温度，最优选0℃-25℃进行(图示26)。 
图示27
Figure G2007800229220D00331
R＝C1-6烷基 
通式(I-av)的酮与通式(I-aw)的甲醇的混合物可以从通式(I-au)的酯制备。所述转化涉及在低温优选-78℃，在非质子溶剂例如THF等中，用过量的烷基锂试剂处理(I-au)(图示27)。 
图示28
Figure G2007800229220D00332
羧酸(XXIV)可以经由CO插入反应得自氯吡啶(XXIII)。合适的条件是在50atm的CO气氛下，使用在配体例如1，3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)存在下的醋酸钯和无机碱例如醋酸钾等。此反应还需要水和极性有机助溶剂，例如THF等。此反应最好在高温例如150℃进行(图示28)。 
药理 
发现本发明的化合物对于α7烟碱受体具有正性变构调节作用。α7烟碱受体(α7 nAChR)属于半胱氨酸离子性配体闸门(gated)的离子通道的超家族(superfamily)，其包括5-HT3、BABAA和甘氨酸受体家族(family)。其经由乙酰胆碱及其分解产物胆碱活化且α7 nAChR 的一个主要特性是其在激动剂持续存在下的快速脱敏作用。其是脑中第二种最丰富的烟碱受体亚型且为释放许多神经递质的重要调节剂。其离散分布在与注意力和认知历程相关的数个脑结构中，例如海马和额叶前部的皮质，并在人类中涉及多种精神和神经障碍。 
其与精神分裂症相关联的遗传学证据是见于精神分裂症标记(感觉闸门缺陷(sensory gating deficit))与α7基因的核心促进体区域中的15q13-14和多晶体上的α7位置之间的强烈结合的形式。 
病理学证据指向在精神分裂症患者大脑的海马、前叶和有色带的皮质、在帕金森氏病和阿尔兹海默氏症和在自闭症的脑室壁核和核心中失去α7免疫反应性和α-Btx-结合。 
药学证据例如与正常者比较，精神分裂症者的明显抽烟习惯已经被解释成患者试图自身涉及补偿在α7烟碱传递的缺乏。在当前脑胆碱活性低(例如第2阶段睡眠)时给药烟碱并在精神分裂症患者暂时恢复正常感觉闸门的动物和人类模式中，感觉闸门缺陷的暂时正常化(脉冲前抑制PPI)已经被解释成α7烟碱受体脱敏后短暂活化的结果。 
因此有好的理由来推测活化α7 nAChR对于多种CNS(精神和神经)障碍将具有医疗上有利的效应。 
已经提过α7 nAChR在神经递质乙酰胆碱和外源性配体例如烟碱持续存在下快速脱敏。在脱敏的状态中，受体保持配体结合但是功能性地失效。这对于天然的递质例如乙酰胆碱和胆碱不是太大问题，因为这些是非常强烈的分解(乙酰胆碱酯酶)和清除(胆碱输送体)机制的作用物。这些递质分解/清除机制在生理学上有用范围内很容易保持可活化和脱敏的α7 nAChR之间的平衡。但是，合成的激动剂，其不是自然分解和清除机制的作用物，可以理解为具有潜在的能力可过度刺激并将α7 nAChR群体平衡推向持续地脱敏状态，这在其中与α7nAChR表达或功能的缺陷有关的疾病中是不合意的。激动剂在本质上必须指向ACh结合袋(pocket)，其对于不同的烟碱受体亚型导致其它烟碱受体亚型的非专一性活化作用的潜在危害反应有高度地保护。因此，为了避免这些潜在危害，对于α7激动作用的一个替代医疗策略是增强受体对于具有正性变构调节剂(PAM)的天然激动剂的反应。PAM定义为药剂，其结合至与激动剂结合位置不同的位置，且因此不预期具有激动剂或脱敏性质，但是强化α7 nAChR对于天然递质的反 应。该策略的价值是对于给定量的递质，α7 nAChR反应的大小在PAM存在下大于没有PAM时的可能传达程度。所以对于其中在α7 nAChR蛋白质中有缺陷的病症，在α7烟碱传输中PAM诱发的增加是有利的。因为PAM依赖于天然递质的存在，过度刺激的可能性受到天然递质的分解/清除机制所限制。 
因此，本发明的目的是提供治疗方法，其包括给药正性变构调节剂作为唯一的活性物质，因而调节内生性烟碱受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的活性，或给药正性变构调节剂和烟碱受体激动剂。在本发明此方面的一个特定形式中，治疗方法包括用本文公开的α7烟碱受体的正性变构调节剂和α7烟碱受体激动剂或部分激动剂治疗。具有α7烟碱受体激动活性的合适化合物的实例包括 
-1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯酯，单盐酸盐(SSR180711A)； 
-(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮； 
-3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-新烟碱二盐酸盐(GTS-21)； 
-[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苄酰胺盐酸盐](PNU-282987)。 
本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗或预防精神性障碍、智力受损障碍或其中α7烟碱受体活性的调节是有利的疾病或病情。本发明方法的一个特定方面是一种用于治疗学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷或记忆损失的方法，α7烟碱受体活性的调节预期有利于多种疾病，包括阿尔兹海默氏症、Lewy体痴呆、注意力缺陷多动障碍、焦虑、精神分裂症、躁狂症、躁狂性忧郁、帕金森氏病、亨廷顿病、抽动秽语综合征、脑创伤或其它神经、变性或精神性障碍其中存在丧失胆碱突触，包括时差调节现象、尼古丁成瘾、疼痛。基于上述药理性质，根据式(I)的化合物或任何其子集、其N-氧化物、药学上可接受的盐、季胺和立体化学异构体形式，可作为药剂使用。特别地，本发明化合物可以用于制造药剂供治疗或预防精神性障碍、智力受损障碍或其中α7烟碱受体活性的调节是有利的疾病或病情。 
鉴于根据式(I)的化合物的用途，提供一种治疗包括人类的温血动物患有或预防包括人类的温血动物患有其中α7烟碱受体活性的调节是有利的疾病例如精神分裂症、躁狂症、和躁狂性忧郁、焦虑症、阿 尔兹海默氏症、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆损失、Lewy体痴呆、注意力缺陷多动障碍、帕金森氏病、亨廷顿病、抽动秽语综合征、脑创伤、时差调节现象、尼古丁成瘾和疼痛的方法。所述方法包括给药即全身或局部给药(优选口服给药)有效量的根据式(I)的化合物，包括其所有立体化学异构体形式、N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物、或季胺至包括人类在内的温血动物。 
本领域技术人员将了解治疗有效量的本发明的PAM是足以调节α7烟碱受体活性的量且此量特别是取决于疾病种类、化合物在医疗配制剂中的浓度、和患者的情形而改变。通常，作为医疗剂给药用于治疗其中α7烟碱受体活性的调节是有利的疾病例如精神分裂症、躁狂症、和躁狂性忧郁、焦虑症、阿尔兹海默氏症、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆损失、Lewy体痴呆、注意力缺陷多动障碍、帕金森氏病、亨廷顿病、抽动秽语综合征、脑创伤、时差调节现象、尼古丁成瘾和疼痛的PAM的量将经由临床医生个案决定。 
通常，合适的剂量是导致PAM在治疗部位的浓度范围是0.5nM至200μM，且更通常是5nM至50μM。为了得到这些治疗浓度，需要治疗的患者可能将给药0.01毫克/千克至2.50毫克/千克体重之间，特别是从0.1毫克/千克至0.50毫克/千克体重。根据本发明的化合物(在此也是指活性成分)的量，其是达到医疗效果所需，当然根据个案变化，随着特定的化合物、给药途径、受治疗者的年龄和状态、和被治疗的特定障碍或疾病而变化。治疗方法也包括每天在一至四次摄取的治疗方案中给药活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选在给药之前配制。根据本文下面的叙述，合适的医药配制剂是使用熟知且容易取得的成分经由已知方法制备。 
本发明也提供组合物用于预防或治疗其中α7烟碱受体活性的调节是有利的疾病例如精神分裂症、躁狂症、和躁狂性忧郁、焦虑症、阿尔兹海默氏症、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆损失、Lewy体痴呆、注意力缺陷多动障碍、帕金森氏病、亨廷顿病、抽动秽语综合征、脑创伤、时差调节现象、尼古丁成瘾和疼痛。所述组合物含有治疗有效量根据本发明的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。 
虽然活性成分可单独给药，但其优选作为医药组合物存在。因此， 本发明还提供含有根据本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的医药组合物。所述载体或稀释剂必须是“可接受”意指能与组合物的其它成分相容且不会伤害受治疗者。 
本发明的医药组合物可以经由药学领域中公知的任何方法制备，例如使用公开在Gennaro等人Remington’s Pharmaceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其是见Part 8：Pharmaceutical preparation and their Manufacture)。治疗有效量的作为活性成分的特定化合物，以基本形式或加成盐形式，是与药学上可接受的载体密切混合，其可以有多种不同的形式，取决于给药所需的制剂形式。这些医药组合物优选为单元给药的形式，优选适合用于全身性给药例如口服、皮下或非经肠给药；或局部给药例如经由吸入、鼻喷雾、眼滴剂或经由乳剂、凝胶、香波等。例如，在制备口服给药形式的组合物时，在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情形下可以使用任何常用的医药介质，例如水、二醇类、油类、醇类等；在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情形下可以使用固体载体例如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂、粘结剂、分解剂等。因为其给药方便，片剂和胶囊剂代表最有利的口服给药单元形式，在此情形下明显使用固体医药载体。对于非经肠的组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分为无菌水，但是为了例如帮助溶解，也可包括其它成分。例如可以制备可注射的溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的悬浮液，在此情形下可使用适当的液体载体、悬浮剂等。在合适经皮给药的组合物中，载体任选含有穿透强化剂和/或合适的润湿剂，任选结合少量天然的添加剂，所述添加剂对皮肤不会引发明显的不良效果。所述添加剂可以促进给药至皮肤和/或可以帮助制备所需的组合物。这些组合物可以以不同的方式给药，例如作为由皮贴剂、点剂(spot-on)或作为软膏。 
为了给药的容易性和剂量的一致性，特别有利于将上述医药组合物配制为单元给药形式。本文使用的单元给药形式意指合适作为单元给药的物理离散的单元，各单元含有计算可产生所需的医疗效果的预先决定的量的活性成分以和所需的医药载体。这种单元给药形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、可注射的溶液或悬浮液等、及其隔离的多重包装。
本发明化合物可以用于全身性给药例如口服、经皮或非经肠给药；或局部给药例如经由吸入、鼻喷雾、眼滴剂或经由乳剂、凝胶、香波等。所述化合物优选是口服给药。如本领域技术人员公知的，给药的确切剂量和频率取决于使用的特定式(I)化合物、被治疗的特定病情、被治疗的病情的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、疾病程度和总体身体状况以和个体进行的其它医疗。而且，取决于被治疗的患者的反应和/或取决于处方本发明化合物的医生的评估，明显地可降低或增加所述有效每日量。 
根据式(I)的化合物也可以与其它α7烟碱受体激动剂结合使用，例如1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯酯，单盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，5’-噁唑啶]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-新烟碱二盐酸盐(GTS-21)；或[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苄酰胺盐酸盐](PNU-282987)。因此，本发明也关于根据式(I)的化合物和α7烟碱受体激动剂的组合。所述组合可以作为药剂使用。本发明也关于含有(a)根据式(I)的化合物和(b)α7烟碱受体激动剂作为组合制剂的产品，用于同时、分开或相继使用以治疗其中α7烟碱受体活性的调节是有利的疾病。不同的药剂可以与药学上可接受的载体一起组合成单一制剂。 
实验部分
以下“THF”表示四氢呋喃，“EtOAc”表示醋酸乙酯，“DIPE”表示二异丙醚，“CH2Cl2”表示二氯甲烷，“HOAc”表示醋酸，“KOAc”表示醋酸钾，“HBTU”表示1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑六氟磷酸盐(1-)3-氧化物，“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，“DIPEA”表示N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，“CH3CN”表示乙腈，“CH3OH”表示甲醇，“Na2CO3”表示碳酸钠盐，“NaH”表示氢化钠，“NH4HCO3”表示碳酸单铵盐，“NH4OAc”表示醋酸铵盐，“CH3NH2”表示甲胺，“NH4Cl”表示氯化铵，“NaHCO3”表示碳酸单钠盐，“t-BuOH”表示2-丁基-2-丙醇，“HOBt”表示1-羟基-1H-苯并三唑，“EDCI”表示N’-(乙基碳亚氨基(carbonimidoyl))-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐，“TFA”表示三氟醋酸，“Pd(OAc)2”表示醋酸钯，“Et3N”表示三乙胺，“Pd2(dba)3”表示参[μ-[(1，2-η：4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯， “CH3MgBr”表示溴甲基镁，“Et2O”表示乙醚。 
多个化合物是使用以下方法之一经由反相高效液相色谱仪纯化(在化合物步骤中标示为方法A和方法B)。 
HPLC方法A 
产物经由反相高效液相色谱仪(Shandon 
Figure G2007800229220D0039095505QIETU
C18 BDS(Base Deactivated Silica)8微米，250克；I.D.5cm)纯化。使用三种移动相(相A：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液；相B：CH3OH；相C：CH3CN)。首先，75％ A和25％ B，流速是40毫升/分钟保持0.5分钟。然后以41分钟梯度施加至50％ B和50％ C且流速是80毫升/分钟。然后以20分钟梯度施加至100％ C且流速是80毫升/分钟并保持4分钟。 
HPLC方法B 
产物经由反相高效液相色谱仪(Shandon 
Figure G2007800229220D0039095524QIETU
C18 BDS(Base Deactivated Silica)8微米，250克；I.D.5cm)纯化。使用三种移动相(相A：90％在水中的0.5％ NH4HCO3溶液+10％ CH3CN；相B：CH3OH；相C：CH3CN)。首先，75％ A和25％ B，流速是40毫升/分钟保持0.5分钟。然后以41分钟梯度施加至50％ B和50％ C且流速是80毫升/分钟。然后以20分钟梯度施加至100％ C且流速是80毫升/分钟并保持4分钟。 
A.制备中间体
实施例A1
a)制备中间体1
将硫氰酸铵盐(0.0164摩尔)在2-丙酮(50毫升)中的混合物在室温下搅拌。随后，逐份加入2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-碳酰氯(0.015摩尔)。将反应混合物回流15分钟。随后，将在2-丙酮(q.s.)中的3-(三氟甲基)苯胺(0.0125摩尔)逐滴添加至在回流下的反应混合物中。将反应混合物在回流下搅拌30分钟。随后，将反应混合物倒在冰和Na2CO3 (q.s.)的混合物上。将沉淀物过滤并干燥，得到4.90克(100％)的中间体1。 
b)制备中间体2
Figure G2007800229220D00401
在N2气流下反应。将在THF(150毫升)中的60％ NaH溶液(0.014摩尔)在冰浴上搅拌。随后，逐份加入中间体1(0.0125摩尔)。将反应混合物在0℃再搅拌30分钟。随后将在THF(q.s.)中的碘甲烷(0.014摩尔)逐滴添加至反应混合物中。使反应混合物温热至室温。用H2O将反应混合物分解并将有机溶剂蒸发。将水性浓缩物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上经由柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1和98/2)。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到4.95克(100％)的中间体2。 
实施例A2
制备中间体3
将在密封试管内的肼(.x H2O)(25克)在70℃搅拌。将(2R)-2-(三氟甲基)-环氧乙烷(2.0克，0.018摩尔)缓慢添加(注射针)至60℃的肼中。将反应混合物在60℃搅拌4小时。将溶剂蒸发(减压；9毫米Hg/50℃)。形成白色固体。加入甲苯并再度蒸发(在50℃)，得到2.6克的中间体3(粗品，直接用于下一个反应步骤)。 
实施例A3
a)制备中间体4
Figure G2007800229220D00411
将硫氰酸铵盐(0.081摩尔)在2-丙酮(120毫升)中的混合物搅拌1小时。随后，加入4-吡啶碳酰氯盐酸盐(0.074摩尔)。将反应混合物在回流下搅拌15分钟。随后，在回流下逐滴添加在2-丙酮(q.s.)中的3-(三氟甲基)苯胺(0.062摩尔)并将反应混合物再回流30分钟。将反应混合物倒在冰和Na2CO3的混合物上。将沉淀物过滤且随后干燥，得到9.28克(46％)不纯的中间体4，其直接用在下一个反应中。 
b)制备中间体5
Figure G2007800229220D00412
在N2气流下反应。将在THF(300毫升)中的60％ NaH溶液(0.03摩尔)在冰浴上搅拌。随后，逐份加入中间体4(0.027摩尔)。将反应混合物在0℃再搅拌30分钟。随后将在THF(q.s.)中的碘甲烷(0.03摩尔)逐滴添加至反应混合物中。使反应混合物温热至室温。随后，将反应混合物倒入H2O中并将THF蒸发。将浓缩物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上经由柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1和98/2)。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到4克(44％)不纯的中间体5，其直接用在下一个反应中。 
实施例A5
a)制备中间体10
Figure G2007800229220D00413
将硫氰酸铵盐(0.0873摩尔)在室温下的2-丙酮(150毫升)中搅拌。逐份加入2-氯-4-吡啶碳酰氯(0.080摩尔)并将混合物搅拌30分钟。逐 滴加入3-(三氟甲基)苯胺(0.0727摩尔)在少量2-丙酮中的溶液并将反应混合物搅拌4小时。将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上经由柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/EtOAc 90/10至50/50)。收集产物级分并将溶剂蒸发直至得到沉淀物。将沉淀物过滤并干燥，得到12.630克(48.3％)的中间体10。 
b)制备中间体11
Figure G2007800229220D00421
在N2气氛下反应。将在THF(q.s.)中的60％ NaH溶液(0.0410摩尔)在冰浴冷却下搅拌30分钟。逐滴加入在THF(q.s.)中的中间体10(0.0342摩尔)。将所得的反应混合物在0℃再搅拌30分钟。逐滴加入在THF(q.s.)中的碘甲烷(0.0342摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。通过加入水将反应淬灭。将有机溶剂蒸发。将水性浓缩物用EtOAc萃取。将萃取物的溶剂蒸发。将残留物在DIPE中搅拌，过滤并干燥，得到10.977克(85.9％)的中间体11。 
实施例A6
制备中间体12
Figure G2007800229220D00422
将化合物64(0.0006摩尔)在CH3OH/NH3(40毫升)中的混合物用阮内镍(催化量)作为催化剂在14℃氢化。消耗H2(2当量)后，将催化剂过滤并将过滤液的溶剂蒸发，得到0.2克(100％)的中间体12，其不再纯化而用在下一个反应中步骤中。 
实施例A7
a)制备中间体13
Figure G2007800229220D00431
使4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.055摩尔)和4-甲氧基苯甲醛(7.5克)在CH3OH(200毫升)中的混合物用10％Pd/C(1克)作为催化剂在噻吩溶液(1毫升；4％在DIPE中)存在下反应。消耗H2(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液的溶剂蒸发，得到16.45克(100％)的中间体13。 
b)制备中间体14
Figure G2007800229220D00432
将硫氰酸铵盐(0.07摩尔)在2-丙酮(100毫升)中的混合物在室温下搅拌。加入2-氯-4-吡啶碳酰氯(0.063摩尔)并将混合物在室温搅拌2小时。加入中间体13(0.06摩尔)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒在冰上并随后用CH2C12萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。向残留物中加入甲苯并将溶剂蒸发，得到29.8克(100％)的中间体14。 
c)制备中间体15
将60％ NaH(0.07摩尔)在THF(200毫升)中的混合物在N2气氛下的冰浴上搅拌。加入中间体14(0.06摩尔)并将混合物在0℃搅拌1小时。然后加入碘甲烷(10克，0.07摩尔)并将冰浴移除。加入H2O并将反应混合物蒸发。向残留物中加入H2O并将此混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到30.7克(100％) 的中间体15。 
d)制备中间体16
Figure G2007800229220D00441
将中间体15(0.06摩尔)和肼单水合物(0.12摩尔)在t-BuOH(200毫升)中的混合物搅拌并回流1小时。将溶剂蒸发并将残留物放置(takeup)在H2O中。将混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上经由柱色谱法纯化(洗脱液：首先1％在CH2Cl2中的CH3OH，然后2％在CH2Cl2中的CH3OH)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，得到15克(52％)的中间体16。 
e)制备中间体17
Figure G2007800229220D00442
在N2气氛下反应。将60％ NaH(0.0057摩尔)悬浮在室温下的THF(40毫升)中。分份加入中间体16(0.0041摩尔)。20分钟后，缓慢加入4-碘-丁酸甲酯(0.0136摩尔)并将溶液在室温搅拌1周。然后用饱和的NH4Cl溶液将混合物淬灭并将此混合物用EtOAc(2x)萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由Biotage 40M SiO2柱，从20％ EtOAc/庚烷至30％ EtOAc/庚烷，最后50％ EtOAc/庚烷洗脱(大部分产物在25％和35％之间洗脱)。收集两个级分(纯的TLC，30％ EtOAc/庚烷)。对两个级分的溶剂均进行蒸发，得到1.54克不需要的位置异构体(regioisomer)和0.638克的中间体17。 
f)制备中间体18
Figure G2007800229220D00451
将中间体17(0.0013摩尔)和氢氧化锂单水合物(0.0062摩尔)在THF(20毫升)、CH3OH(5毫升)和H2O(5毫升)中的溶液在室温搅拌6小时。将混合物用1N HCl淬灭并经由过滤收集沉淀物，用水和CH3CN洗涤并随后干燥，得到0.7克为灰色固体的中间体18。 
g)制备中间体19
Figure G2007800229220D00452
向中间体18(0.00125摩尔)于DMF(10毫升)的溶液中加入N-甲基甲胺盐酸盐(0.00250摩尔)、HOBt(0.00375摩尔)、EDCI(0.00375摩尔)和DIPEA(0.00500摩尔)。将所得的反应溶液在室温搅拌3小时。将反应用1N HCl淬灭并用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和的NaHCO3水溶液(2x)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并将过滤液的溶剂蒸发，得到0.550克灰色油状的中间体19。 
实施例A8
制备中间体21
Figure G2007800229220D00453
将4-氯-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.0520摩尔)、Pd(OAc)2(0.1克)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(0.4克)和KOAc(10克)在THF(100毫升)和H2O (20毫升)中的混合物在50atm的CO下在150℃搅拌16小时。对混合物进行蒸发并加入水。将沉淀物过滤并干燥，得到9.20克(100％)的中间体21。 
实施例A9
制备中间体22
Figure G2007800229220D00461
将
Figure G2007800229220D00462
(0.036摩尔)在THF(300毫升)中的混合物用5％Pd/C和0.5％ V2O5(4克)作为催化剂在噻吩溶液(1毫升；在DIPE中4％)存在下在室温氢化。消耗H2(3当量)后，将催化剂过滤并蒸发过滤液，得到油性残留物。将此油从2-丙醇结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到8.0克(60％)的中间体22。 
实施例A10
制备中间体23
将化合物25(0.0054摩尔)在CH3OH/NH3(50毫升)中的溶液用阮内镍(1/4匙)作为催化剂在14℃氢化。消耗H2(2当量)后，将催化剂过滤并蒸发滤液。然后加入H2O。将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到0.87克的中间体23。 
实施例A11
a)制备中间体24
Figure G2007800229220D00471
将2-氯-4-吡啶碳酰氯(0.16摩尔)逐滴添加至在室温下的硫氰酸铵盐(0.175摩尔)在2-丙酮(250毫升)中的搅拌混合物中并将所得的混合物搅拌2小时。加入2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺(25克，0.145摩尔)并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物倒在冰上。将沉淀物过滤并干燥，得到中间体24，其不再纯化而用在下一个反应步骤中。 
b)制备中间体25
Figure G2007800229220D00472
在N2气流下反应。将60％ NaH(0.16摩尔)在冰浴上的THF(500毫升)中搅拌。加入中间体24(0.145摩尔)并将混合物在0℃搅拌2小时。加入碘甲烷(0.16摩尔)并使反应混合物到达室温。将反应混合物在H2O中分解。将溶剂蒸发。将H2O加入混合物中。将此混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在DIPE中搅拌。将沉淀物过滤并干燥，得到30.4克(54％)的中间体25。 
c)制备中间体26
Figure G2007800229220D00473
将中间体25(0.0036摩尔)溶解在2-甲基-2-丙醇(60毫升)中并将3-肼基-N，N-二甲基丙酰胺(0.0072摩尔)添加至溶液中。将反应混合物搅拌并回流5小时。将溶剂蒸发。将残留物先在硅胶上经由快速柱色 谱法(Biotage快速纯化系统；梯度CH2Cl2/CH3OH从100/0至90/10)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发。使残留物从CH2Cl2/DIPE结晶，得到0.69克的中间体26。 
实施例A12
a)制备中间体27
将硫氰酸铵盐(0.14摩尔)在室温下的AcOH(180毫升)中搅拌。加入2-氯-4-吡啶碳酰氯(0.11摩尔)并将混合物搅拌2小时。加入3，4，5-三氟苯胺(0.1摩尔)并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物倒入冰中。将沉淀物过滤并干燥，得到24.32克(70％)的中间体27。 
b)制备中间体28
Figure G2007800229220D00482
将在THF(500毫升)中的60％ NaH溶液(0.075摩尔)在冰浴上和N2气氛下搅拌。加入中间体27(0.07摩尔)且随后将混合物在0℃搅拌2小时。加入碘甲烷(0.075摩尔)并将冰浴移除。加入H2O并对混合物进行蒸发。向残留物中加入H2O并将此混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在Et2O中搅拌。将沉淀物过滤并干燥，得到17.51克(70％)的中间体28。 
c)制备中间体29
Figure G2007800229220D00483
将中间体28(0.0083摩尔)、(2S)-1-肼基-2-丙醇(0.0167摩尔)和2-甲基-2-丙醇(50毫升)的混合物搅拌并回流2小时。然后将溶剂蒸发并向残留物中加入H2O。将混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。使残留物从CH2Cl2结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到2.06克(65％)的中间体29。 
实施例A13
a)制备中间体30
将中间体25(0.0182摩尔)、2-肼基-醋酸，乙酯，盐酸盐(1:1)(0.0364摩尔)和2-甲基-2-丙醇(75毫升)在DIPEA(0.0364摩尔)中的混合物搅拌并回流3小时。使反应混合物冷却，将沉淀物过滤并干燥，得到2.98克(37％)的中间体30。 
b)制备中间体31
Figure G2007800229220D00492
将中间体30(0.0159摩尔)在乙胺(在CH3OH中2M)(80毫升)中的悬浮液在70℃加热3小时。混合物先变得均匀，并随后形成沉淀物。经由过滤收集沉淀物，用乙醇和随后用DIPE洗涤，然后干燥，得到4.94克的中间体31。 
实施例A14
a)制备中间体32
Figure G2007800229220D00501
将2-甲基-4-吡啶碳酰氯(0.1160摩尔)溶解在室温下的2-丙酮(400毫升)，加入硫氰酸铵盐(0.1300摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟，然后经由添加漏斗缓慢加入2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺(0.1160摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后经由H2O(100毫升)淬灭，用CH2Cl2(3x100毫升)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上经由快速柱色谱法(梯度庚烷/EtOAc从70/30至50/50)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到6.5克的中间体32。 
b)制备中间体33
Figure G2007800229220D00502
将在石蜡中的60％ NaH溶液(0.018摩尔)在冰浴上于N2气氛压下的THF(100毫升)中搅拌。加入中间体32(0.0171摩尔)并将混合物在0℃搅拌1小时。加入碘甲烷(0.018摩尔)并将冰浴移除。然后将溶剂蒸发并将水加入残留物中。将此混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到4.5克的中间体33，其就此用于后续反应。 
c)制备中间体34
Figure G2007800229220D00503
将中间体33(0.0167摩尔)溶解在2-甲基-2-丙醇(150毫升)中。然后加入2-肼基-醋酸，乙酯，盐酸盐(1:1)(0.0334摩尔)和DIPEA(0.0334 摩尔)。将反应混合物搅拌并回流4小时。将溶剂蒸发。残留物不再纯化而使用，得到中间体34。 
d)制备中间体35
Figure G2007800229220D00511
将中间体34(0.0123摩尔)和LiOH(0.0132摩尔)在THF(16毫升)、CH3OH(5毫升)和H2O(5毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。然后将溶剂蒸发并将残留物放置在20毫升HCl(1N)中，将沉淀物过滤并干燥，得到0.940克(100％)的中间体35。 
实施例A15
制备中间体36
Figure G2007800229220D00512
将化合物30(0.0001摩尔)在TFA(5毫升)中的溶液在40℃摇动过夜。然后将溶剂蒸发，得到作为TFA盐的中间体36。 
B.制备化合物
实施例B1
制备化合物1
Figure G2007800229220D00513
在压力容器内加入化合物63(0.000446摩尔)在CH3NH2/CH3OH(20摩尔)中的混合物并将混合物在180℃搅拌16小时。将溶剂蒸发。 将残留物经由HPLC方法B纯化。收集所需的产物级分并将溶剂蒸发。在残留物中加入Na2CO3水溶液(1.5毫升)和CH2Cl2。将混合物经由Extrelute过滤器过滤。将过滤液的溶剂蒸发。将残留物干燥，得到0.096克(50％)的化合物1。 
实施例B2
制备化合物2
Figure G2007800229220D00521
将中间体5(0.012摩尔)和2-肼基-乙醇单盐酸盐(0.012摩尔)在乙醇(100毫升)中的混合物在回流下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发并将所得的残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物干燥，得到0.076克的化合物2。 
实施例B3
制备化合物3
Figure G2007800229220D00522
将中间体2(0.0075摩尔)和2-肼基-乙醇单盐酸盐(0.0075摩尔)在乙醇(100毫升)中的混合物在回流下搅拌2小时。将溶剂蒸发。将反应混合物从CH3CN结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到1.249克(41％)的化合物3。 
实施例B4
制备化合物4
Figure G2007800229220D00531
将化合物65(0.000242摩尔)、N-甲基甲胺盐酸盐(0.000242摩尔)和HBTU(0.000363摩尔)在DIPEA(0.0009687摩尔)和CH2Cl2(10毫升)中的混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物干燥，得到0.003克(3％)的化合物4。 
实施例B5
制备化合物5
在压力容器内装入化合物63(0.00089摩尔)和2-丙胺(1克)在THF(20毫升)中的混合物并将混合物在175℃搅拌16小时。将溶剂蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.084克(20％)的化合物5。 
实施例B6
制备化合物6
Figure G2007800229220D00533
将化合物67(0.00023摩尔)、N-甲基甲胺盐酸盐(0.00046摩尔)和DIPEA(0.00092摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物在室温搅拌30分钟。 加入HBTU(0.00035摩尔)并将反应混合物在80℃搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物在Na2CO3水溶液(1毫升)和CH2Cl2之间分配。将混合物经由Extrelute干燥。将过滤液的溶剂蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.062克(58％)的化合物6。 
实施例B7
制备化合物7
Figure G2007800229220D00541
将中间体11(0.0094摩尔)和2-肼基-乙醇单盐酸盐(0.0112摩尔)在2-甲基-2-丙醇(60毫升)中的混合物搅拌并回流2小时，然后在室温放置过夜并将所得的沉淀物过滤，用DIPE冲洗，然后干燥，得到2.31克(64％)的化合物7。 
实施例B8
制备化合物8
将中间体12(0.000552摩尔)、5-甲基-3-异噁唑碳酰氯(0.000552摩尔)和Et3N(0.001104摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发。然后将Na2CO3水溶液(1毫升)和CH2Cl2添加至残留物中。将混合物经由Extrelute过滤器过滤并将过滤液的溶剂蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物干燥，得到0.097克(37％)的化合物8。 
下面，列举出根据上述实施例之一制备的化合物。
Figure G2007800229220D00551
Figure G2007800229220D00561
Figure G2007800229220D00571
Figure G2007800229220D00581
实施例B9
a)制备化合物25
Figure G2007800229220D00582
在0℃和N2气氛下，将CH3MgBr(0.015摩尔)缓慢添加至 
Figure G2007800229220D00583
(0.00575摩尔)、乙酰基丙酮酸铁(III)(0.00575摩尔)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)在THF(30毫升)中的混合物中。添加后，使反应混合物温热至室温并将混合物搅拌1小时。然后将混合物用H2O淬灭。将混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由快速柱色谱法(flash master；洗脱液：CH2Cl2/(10％ CH3OH/CH2Cl2)首先100/0，然后50/50，然后0/100)纯化。收集所需的级分并将溶剂蒸发。通过加入异丙醚使产物沉淀。将沉淀物过滤并干燥，得到2.80克的化合物25。 
b)制备化合物27
Figure G2007800229220D00591
将中间体23(0.0008摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液冷却至0℃。将醋酸酐(0.0009摩尔)、Et3N(0.077克，0.0008摩尔)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.002克)添加至溶液中。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后，经由H2O将混合物淬灭并将水性混合物用EtOAc(3x30毫升)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。使残留物从DIPE结晶。将结晶物过滤，得到0.0401克的化合物27。 
实施例B10
制备化合物28
Figure G2007800229220D00592
将
Figure G2007800229220D00593
(0.00043摩尔)在CH3OH(40毫升)中的溶液用10％Pd/C(0.1克)作为催化剂氢化。消耗H2(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.087克的化合物28。 
实施例B11
a)制备化合物29
Figure G2007800229220D00594
将
Figure G2007800229220D00601
(0.001摩尔)、Pd2(dba)3(0.025克)、DPPF(0.0001摩尔)、Hg.Zn(0.0002摩尔)和氰化锌(0.0009摩尔)在二甲基乙酰胺(5毫升)中的混合物使用微波能量在100℃加热60分钟。将混合物蒸发至干并将残留物经由快速柱色谱法使用CH2Cl2至在CH2Cl2中的10％CH3OH作为洗脱液纯化。将产物级分蒸发并用DIPE/己烷研制。过滤并干燥后得到灰白色粉末，得到0.3594克(75％)的化合物29。 
b)制备化合物30
Figure G2007800229220D00602
将化合物29(0.0007摩尔)和阮内镍(催化剂)在7N NH3/CH3OH(40毫升)中的混合物在14℃用H2(31毫升)氢化1天。将催化剂过滤，将溶剂蒸发并将残留物经由快速柱色谱法在硅胶上使用CH2Cl2至在CH2Cl2中的10％ NH3/CH3OH(7N)的梯度作为洗脱液纯化。将产物级分蒸发，得到0.1567克(48％；白色结晶)的化合物30。 
实施例B12
a)制备化合物31
将
Figure G2007800229220D00611
在TFA中的溶液在40℃摇动45分钟，然后将溶剂蒸发，得到化合物31。 
b)制备化合物32
Figure G2007800229220D00612
将化合物31(0.0023摩尔)在THF(50毫升)中的混合物用10％Pd/C(0.3克)作为催化剂在噻吩溶液(0.1毫升；在DIPE中4％)和Et3N(1毫升)存在下氢化。消耗H2(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，得到0.76克的化合物32。 
实施例B13
制备化合物34
Figure G2007800229220D00613
在微波炉中反应。将
Figure G2007800229220D00614
(0.00068摩尔)在乙醇中的21％ NaOEt(2毫升)和乙醇(3毫升)中的混合物在100℃加热30分钟。将溶剂蒸发。将残留物放置在水中，然后用浓HCl酸化，并将所得的沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到0.25克(80％)作为盐酸盐(，HCl)的化合物34。
实施例B14
制备化合物35和化合物36
化合物35                     化合物36 
将(0.00122摩尔)和甲胺(2克)在乙醇(20毫升)中的溶液在微波炉中于160℃加热24小时。将溶剂蒸发并将残留物经由HPLC方法B纯化。收集两个产物级分并将其溶剂蒸发。将来自第一级分的残留物干燥，得到0.018克(4％)的化合物35。将来自第二级分的残留物用Na2CO3水溶液处理。加入CH2Cl2。将所得的沉淀物过滤并干燥，得到0.151克(32％)的化合物36。 
化合物37以类似于实施例B14公开的方法制备。 
Figure G2007800229220D00623
化合物38以类似于实施例B14公开的方法制备。 
Figure G2007800229220D00624
实施例B15
a)制备化合物40
Figure G2007800229220D00631
将
Figure G2007800229220D00632
(0.00082摩尔)、Pd(OAc)2(0.011克)、1，3-丙二基双[二苯基膦](0.041克)和CH3COOK(0.5克)在THF(30毫升)和CH3OH(10毫升)中的溶液在CO气氛(50atm)和100℃下反应16小时。将反应混合物蒸发并将残留物溶解在CH2Cl2中。将此溶液用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上经由柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2+5％ CH3OH)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.3克(94％)的化合物40(S-对映体)。 
b)制备化合物41
Figure G2007800229220D00633
将化合物40(0.0005摩尔)溶解在THF中的2M CH3NH2(8毫升)中并将溶液分配在2个微波试管中。将反应混合物在微波炉中于100℃搅拌2小时。经由蒸发将反应混合物浓缩。将残留物在硅胶上经由柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化。经由蒸发将产物级分浓缩，得到0.158克(80％)的化合物41。 
实施例B16
制备化合物42和化合物43
化合物42                   化合物43 
将乙酰基丙酮酸铁(III)(0.0001摩尔)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5毫升)添加至化合物68(0.0008摩尔)的THF(8毫升)溶液中。将混合物在N2气氛下冷却至0℃。然后缓慢加入在Et2O中的3M CH3MgBr(0.0049摩尔)。10分钟后，用CH3OH(1毫升)和饱和的NH4Cl将混合物淬灭。然后，将混合物用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集两个不同的级分并将溶剂蒸发，得到0.143克(白色固体)的化合物42和0.105克(白色固体)的化合物43。 
实施例B17
制备化合物47
在N2气流下反应。将
Figure G2007800229220D00643
(0.0023摩尔)和在THF(12毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)中的乙酰基丙酮酸铁(III)(0.0002摩尔)的混合物在冰浴上搅拌。加入在Et2O(10毫升)中的3MCH3MgBr并将反应混合物在0℃搅拌10分钟。加入CH3OH(5毫升)并将溶剂蒸发。将残留物放置在H2O和CH2Cl2中。将此混合物经由dicalite过滤。将过滤液分离。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上经由柱色谱法(洗脱液：CH3OH/CH2Cl2从0/100至90/10)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.156克 的化合物47。 
实施例B18
制备化合物48
Figure G2007800229220D00651
在N2气流下反应。将
Figure G2007800229220D00652
(0.0023摩尔)和在THF(12毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)中的乙酰基丙酮酸铁(III)(0.0002摩尔)的混合物在冰浴上搅拌。逐滴(缓慢)加入在Et2O中的3MCH3MgBr(只有5毫升)，随后将CH3OH(5毫升)立即添加至反应混合物中。将溶剂蒸发。将残留物放置在H2O(3毫升)和CH2Cl2中。将此混合物经由dicalite(一种硅藻土)过滤。将过滤液的溶剂蒸发。将残留物放置在DIPE中。将混合物用H2O洗涤2次。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物从DIPE再结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到0.608克(63％)的化合物48。 
实施例B19
制备化合物49和化合物50
Figure G2007800229220D00653
化合物49                 化合物50 
将化合物40(0.001摩尔)在N2气氛下的THF(20毫升)中搅拌并将混合物冷却至-78℃。在-78℃逐滴加入在Et2O中的1.6M甲基锂(3.2毫升)，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后将冷却浴移除并将 反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物倒入饱和的NH4Cl溶液并将所得的混合物搅拌15分钟。将各层分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化。收集所需的部分并将溶剂蒸发，得到0.112克的化合物49和0.165克的化合物50。 
实施例B20
a)制备化合物51
Figure G2007800229220D00661
将化合物2(0.0115摩尔)在室温下的Et3N(0.023摩尔)和CH2Cl2(200毫升)中搅拌。然后逐滴加入在CH2Cl2(q.s.)中的甲磺酰氯(0.0117摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30分钟后用H2O洗涤。将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由玻璃过滤器的硅胶(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1，98/2,97/3和96/4)纯化，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到2.93克(60％)的化合物51。 
b)制备化合物52
Figure G2007800229220D00662
将化合物51(0.00234摩尔)在CH3OH(5毫升)、H2O(1毫升)和HOAc(1滴)中的混合物在微波中于160℃搅拌45分钟。将溶剂蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，将残留物干燥，得到0.107克(13％)的化合物52。 
实施例B21
a)制备化合物53
将化合物32(0.0019摩尔)和(1Z)-N’-羟基-乙脒(ethanimidamide)(0.0023摩尔)在CH2Cl2(14.3毫升；p.a.)和DMF(1.6毫升；p.a.)中的混合物在-10℃搅拌。然后加入HOBt(0.31克，0.0023摩尔)和N，N’-四甲基双(methanetetraylbis)-2-丙胺(0.29克，0.0023摩尔)并将悬浮液在-10℃搅拌15分钟。然后将反应混合物在室温搅拌2小时(溶液在30分钟后有沉淀物形成)。将沉淀物过滤并用CH2Cl2和DIPE洗涤，得到0.385克的化合物53。 
b)制备化合物69
Figure G2007800229220D00672
将化合物53(0.0006摩尔)、N，N’-四甲基双-2-丙胺(0.0013摩尔)和CH3CN(10毫升)的混合物在微波炉中于150℃搅拌40分钟。蒸发反应混合物后，将残留物经由硅胶柱(洗脱液：含5％ CH3OH的CH2Cl2)纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将固体残留物干燥(真空，70℃)，得到0.144克的化合物69。 
实施例B22
制备化合物54
Figure G2007800229220D00681
将
Figure G2007800229220D00682
(0.00250摩尔)、5-甲基-3-异噁唑碳酰氯(0.00250摩尔)和Et3N(0.00225摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。用Na2CO3水溶液将反应淬灭。将混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。加入DIPE以沉淀部分产物。将沉淀物过滤并干燥，得到0.30克的化合物54。 
实施例B23
a)制备化合物55
Figure G2007800229220D00683
将羟胺盐酸盐(0.011摩尔)在乙醇(20毫升)中搅拌且随后逐滴加入在H2O(10毫升)中的NaOH(0.011摩尔)。将
Figure G2007800229220D00684
(0.0056摩尔)逐份添加至混合物中，然后加入乙醇(20毫升)。将反应混合物搅拌并回流4小时，然后冷却至室温并将所得的沉淀物过滤，用水/乙醇1/1洗涤，并干燥(真空，70℃)，得到2克(80％)的化合物 55。 
b)制备化合物56
Figure G2007800229220D00691
将化合物55(0.00338摩尔)、乙酰氯(0.00338摩尔)和DIPEA(0.0068摩尔)在THF(40毫升)中的混合物搅拌，然后分配在8支管内。将反应混合物在微波炉中于150℃加热30分钟。将反应混合物(8支管)合并。将溶剂蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2中，用10％Na2CO3水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由玻璃过滤器上的硅胶(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到1.2克(75％)的化合物56。 
实施例B24
a)制备化合物57
Figure G2007800229220D00692
将
Figure G2007800229220D00693
(0.00068摩尔)和3-肼基-N，N-二甲基丙酰胺(0.00136摩尔)在t-BuOH(50毫升)中的混合物搅拌并回流2小时。将溶剂蒸发并将残留物放置在H2O中。将此混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由玻璃过滤器上的硅胶(洗脱液：在CH2Cl2中的1％ CH3OH，然后在CH2Cl2中的2％ CH3OH)纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，得到0.065 克的化合物57。 
b)制备化合物58
将化合物57(0.0001摩尔)、K2CO3(0.0007摩尔)、H2O(1毫升)和CH3OH(1毫升)的混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发并加入CH3OH(1毫升)并在70℃搅拌2小时。对混合物进行蒸发并加入1毫升H2O和CH2Cl2。将混合物经由Extrelute过滤器过滤并将过滤液蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残留物干燥，得到0.017克(28％)的化合物58。 
实施例B25
制备化合物59和化合物60
Figure G2007800229220D00702
化合物59                  化合物60 
将HBTU(0.00021摩尔)添加至中间体36(0.0001摩尔)在N-甲基甲胺(5毫升；在乙醇中5.6M)中的溶液。15分钟后，加入额外量的HBTU(0.00021摩尔)。将混合物蒸发至干并将残留物再度溶解在10％Na2CO3溶液中。将此混合物用3x50毫升CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将残留物经由HPLC方法B纯化，得到2个级分：级分1和级分2。将级分2的溶剂蒸发，得到0.0027克(5％)的化合物59。用1N HCl、NaHCO3和CH2Cl2作为有机溶剂，经由酸-碱萃取回收级分1。将再度萃取的CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发后得到白色固体，得到0.0009克(2％)的化合物60。 
实施例B26
a)制备化合物61
Figure G2007800229220D00711
将
Figure G2007800229220D00712
(0.0001摩尔)溶解在CH3OH/THF(1:1)(4毫升)中并冷却至0℃。加入CaCl2·H2O(0.0005摩尔)，随后加入NaBH4(0.0004摩尔)。使混合物温热至室温。2小时后，加入饱和的NH4Cl溶液并将产物萃取至EtOAc(2x)中并用盐水洗涤，干燥Na2SO4，过滤并将过滤液蒸发。将残留物经由Biotage 25M(洗脱液：CH2Cl2-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.012克的化合物61。 
b)制备化合物62
Figure G2007800229220D00713
在室温向化合物61(0.0004摩尔)和Et3N(0.0014摩尔)在THF(4毫升)的悬浮液中加入甲磺酰氯(0.0007摩尔)。将悬浮液溶解且于15分钟后逐滴加入在CH3OH中的30％ NaOCH3(0.5毫升)，颜色变成橙色。将混合物用水淬灭并用EtOAc(2x)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到90毫克的化合物62。 
实施例B27
制备化合物63
Figure G2007800229220D00721
将中间体2(0.0071摩尔)和肼基-醋酸乙酯单水合物(0.0071摩尔)在2-甲基-2-丙醇(100毫升)中的混合物在回流下搅拌2小时。将溶剂蒸发。将残留物经由HPLC方法A纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.400克的化合物63。 
实施例B28
a)制备化合物64
Figure G2007800229220D00722
将中间体5(0.03摩尔)和3-肼基丙腈(0.03摩尔)在乙醇(200毫升)中的混合物在回流下搅拌2小时。将溶剂蒸发。将残留物经由玻璃过滤器上的硅胶(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2、97/3和96/4)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残留物从CH3CN结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到1.10克(10％)的化合物64。 
b)制备化合物65
Figure G2007800229220D00723
将化合物64(0.0031摩尔)在6N HCl/2-丙醇(25毫升)和HOAc(25毫升)中的混合物在回流下搅拌4小时。将溶剂蒸发。将残留物在2-丙醇中搅拌。将沉淀物过滤并干燥，得到1.09克(85％)作为盐酸盐(.HCl)的化合物65。 
实施例B29
a)制备化合物66
Figure G2007800229220D00731
将中间体2(0.00835摩尔)和3-肼基丙腈(0.00835摩尔)在乙醇(100毫升)中的混合物在回流下搅拌2小时。将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上经由柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1和98/2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到3.44克(99％)的化合物66。 
b)制备化合物67
Figure G2007800229220D00732
将化合物66(0.0041摩尔)在6N HCl水溶液(25毫升)和HOAc(25毫升)中的混合物搅拌并回流4小时。将溶剂蒸发。将残留物在2-丙醇中搅拌。将沉淀物过滤并干燥(产物含2摩尔NH4Cl)。将残留物放置在H2O中且随后用NaHCO3水溶液中和至pH 7。将沉淀物过滤并干燥，得到0.435克的化合物67。 
实施例B30
制备化合物68
Figure G2007800229220D00733
将中间体19(0.0009摩尔)在TFA(10毫升)和CH3OH(0.5毫升)中的混合物搅拌4小时。然后将反应混合物倒入含有固体NaHCO3的饱和的NaHCO3/冰溶液中。将此混合物用EtOAc(2x)萃取。将分离的 有机层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由Biotage 25M柱(洗脱液：CH2Cl2-5％ CH3OH/CH2Cl2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.4克的化合物68。 
实施例B31
制备化合物33
Figure G2007800229220D00741
将中间体26(0.0110摩尔)和Et3N在THF中的混合物用10％Pd/C作为催化剂在噻吩溶液(1毫升；在DIPE中4％)存在下氢化。消耗H2(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液经由蒸发而浓缩。将残留物溶解在CH2C12中，用水洗涤。将有机层分离，经由MgSO4干燥，过滤并将过滤液经由蒸发而浓缩。使残留物从CH3OH结晶，过滤并干燥，得到3.13克(68％)的化合物33。 
实施例B32
制备化合物39
Figure G2007800229220D00742
在140℃反应32小时。将中间体29(0.0123摩尔)和乙胺(10克)在乙醇(50毫升)中的混合物经由蒸发而浓缩。将残留物由硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2+5％ CH3OH)纯化。收集产物级分并经由蒸发而浓缩。使残留物从CH3CN结晶，过滤并干燥，得到2.971克(60％)的化合物39。 
实施例B33
制备化合物45
Figure G2007800229220D00751
将中间体26(0.0130摩尔)溶解在THF(75毫升)，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(15毫升)，在N2下加入乙酰基丙酮酸铁(III)(0.0013摩尔)并将所得的混合物在冰浴上冷却。缓慢加入CH3MgBr(0.0520摩尔，在Et2O中3M)。10分钟后，逐滴加入CH3OH(30毫升)。将反应混合物搅拌15分钟，然后经由蒸发而浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2中，用水洗涤，经由decalite过滤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后经由蒸发而浓缩。将残留物由硅胶柱色谱法(洗脱液：从CH2Cl2至CH2Cl2+5％ CH3OH)纯化。将产物级分经由蒸发而浓缩。使残留物从CH3OH结晶，过滤并干燥，得到0.843克的化合物45。 
化合物44是类似于实施例B33公开的方法从根据图示13制备的中间体制备。 
实施例B34
制备化合物46
Figure G2007800229220D00753
将中间体31(0.0113摩尔)和乙酰基丙酮酸铁(III)(0.0011摩尔)在 1-甲基-2-吡咯烷酮(8毫升)和THF(120毫升)中的溶液在氮气氛下的冰浴中冷却。非常缓慢地加入CH3MgBr(22毫升)(放热反应)，使得内部温度不超过8℃。将褐色混合物用约6毫升CH3OH淬灭并在冰浴上冷却。然后加入饱和的NH4Cl溶液并将混合物用EtOH(x3)萃取。用1NNaOH(pH约10)将水层碱化并用EtOAc(x2)萃取。将合并的EtOAc级分用稀释的1N NaOH(pH约10)和盐水洗涤。将有机溶剂蒸发后，使残留物从EtOH和少量的THF结晶。将沉淀物过滤并干燥(0.916克)。将残留物经由HPLC方法B纯化。在溶剂蒸发期间，材料结晶。将产物过滤，用EtOH和DIPE洗涤，得到化合物64的白色固体。 
实施例B35
制备化合物26
将中间体35(0.0004摩尔)、环丙基甲胺盐酸盐(1:1)(0.0008摩尔)、HOBt(0.0012摩尔)、EDCI(0.0012摩尔)和DIPEA(0.002摩尔)在DMF(3毫升)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入H2O中并将混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层用1N NaOH溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物从CH2Cl2结晶。将结晶物过滤并干燥，得到0.067克(39％)的化合物26。 
表1至5列出根据上述通用图示和例示的方法制备的全部化合物。“Prep.”栏表示各化合物据以制备的通用图示编号和某些化合物编号。所述栏也指出各化合物的盐形式。
表1：根据实施例制备的化合物 
Figure G2007800229220D00771
Figure G2007800229220D00772
Figure G2007800229220D00781
Figure G2007800229220D00782
Figure G2007800229220D00791
Figure G2007800229220D00792
Figure G2007800229220D00802
Figure G2007800229220D00811
Figure G2007800229220D00812
Figure G2007800229220D00821
Figure G2007800229220D00822
Figure G2007800229220D00831
Figure G2007800229220D00841
Figure G2007800229220D00842
Figure G2007800229220D00851
Figure G2007800229220D00872
Figure G2007800229220D00881
Figure G2007800229220D00891
Figure G2007800229220D00892
表2：根据实施例制备的化合物 
Figure G2007800229220D00901
Figure G2007800229220D00902
Figure G2007800229220D00911
Figure G2007800229220D00912
表3：根据实施例制备的化合物 
Figure G2007800229220D00921
Figure G2007800229220D00931
Figure G2007800229220D00932
Figure G2007800229220D00941
Figure G2007800229220D00942
Figure G2007800229220D00951
Figure G2007800229220D00952
Figure G2007800229220D00962
表4：根据实施例制备的化合物 
Figure G2007800229220D00972
Figure G2007800229220D00982
表5：根据实施例制备的化合物 
Figure G2007800229220D00991
C.化合物鉴定
使用下面的方法对本发明化合物进行LCMS-表征。 
通用程序A
HPLC梯度通过包括带有脱气器的四极泵、自动采样器、柱式烘箱(设定在40℃)、二极管阵列检测器(DAD)和在下面各方法中指定的柱的Alliance HT 2790(Waters)系统提供。来自柱的流被分流至MS检测器。MS检测器装配有电子雾化离子化源。质谱通过使用0.1秒的驻留时间在1秒内从100扫描至1000而获取。毛细管针电压是3kV且源温度维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。数据获取使用Waters-Micromass Mass-Lynx-Openlynx数据系统进行。 
通用程序B
HPLC梯度通过包括带有Gilson 215自动采样器和在下面各方法中指定的柱的Waters二极管阵列检测器(DAD)的Waters 1512泵提供。来自柱的流被分流至MS检测器。取决于化合物的种类，离子化作用是电子雾化或APCI。典型的电子雾化条件使用3.5kV的毛细管针电压和25伏的锥电压。源温度维持在120-150℃之间的温度(准确温度决定于各化合物)。典型的APCI条件使用17微安培的电晕放电电流和 25伏的锥电压。源温度维持在140-160℃(准确温度决定于各化合物)。去溶剂化温度是350℃。质谱通过使用0.1秒的驻留时间在1秒内从100扫描至650或1000而获取。使用氮气作为雾化气体。 
通用程序C
LC梯度通过包括二元泵、样品管理器、柱式加热器(设定在55℃)和二极管-阵列检测器(DAD)和在下面各方法中指定的柱的AcquityUPLC(Waters)系统提供。来自柱的流分流至MS检测器。MS检测器装配有电子雾化离子化源。质谱通过使用0.02秒的驻留时间在0.18秒内从100扫描至1000而获取。毛细管针电压是3.5kV且源温度维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。数据获取是使用Waters-Micromass Mass-Lynx-Openlynx数据系统进行。 
通用程序D
HPLC梯度通过包括泵、二极管-阵列检测器(DAD)(波长使用220nm)、柱式加热器和在下面各方法中指定的柱的Agilent 1100模块供应。来自柱的流分流至Agilent MSD系列G1946C和G1956A。MS检测器装配有API-ES。质谱通过从100扫描至1000而获取。毛细管针电压对于正离子化模式是2500伏且负离子化模式是3000伏。碎裂电压(fragmentation voltage)是50伏。干燥气体温度维持在350℃在10升/分钟的流速。 
C.1LCMS-程序1
除了通用程序A之外：还用3毫升/分钟的流速在Chromolith(4.6x25毫米)进行反相HPLC。使用三种移动相(移动相A：95％ 25mM醋酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)进行从96％ A、2％ B和2％ C在0.9分钟内达到49％ B和49％ C，在0.3分钟内达到100％ B并保持0.2分钟的梯度条件操作。使用的注射体积是2微升。正离子化模式的锥电压是10伏且负离子化模式的锥电压是20伏。 
C.2LCMS-程序2
除了通用程序A之外：还用1.6毫升/分钟的流速在Xterra MS C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)上进行反相HPLC。使用两种移动相(移动相A：70％甲醇+30％ H2O；移动相B：在H2O中的0.1％甲酸/甲醇95/5)进行从100％ B在12分钟内达到5％ B+95％ A的梯度条件操作。使用的注射体积是10微升。正离子化模式的锥电压是10伏且负离子 化模式的锥电压是20伏。 
C.3LCMS-程序3
除了通用程序A之外：还用1.6毫升/分钟的流速在Xterra MS C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)进行反相HPLC。使用三种移动相(移动相A：95％ 25mM醋酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)进行从100％ A在6.5分钟内达到50％ B和50％ C，在1分钟内达到100％ B，在100％ B保持1分钟并用100％ A再平衡1.5分钟的梯度条件操作。使用的注射体积是10微升。正离子化模式的锥电压是10伏且负离子化模式的锥电压是20伏。 
C.4LCMS-程序4
除了通用程序A之外：还用1.6毫升/分钟的流速在Xterra MS C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)进行反相HPLC。使用三种移动相(移动相A：95％ 25mM醋酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)进行从100％ A在6.5分钟内达到1％ A、49％ B和50％ C，在1分钟内达到1％ A和99％ B并保持这些条件1分钟并用100％ A再平衡1.5分钟的梯度条件操作。使用的注射体积是10微升。正离子化模式的锥电压是10伏且负离子化模式的锥电压是20伏。 
C.5LCMS-程序5
除了通用程序B之外：还用2毫升/分钟的流速在Waters Xterra MS5μ C18柱(4.6x100毫米；加上保护柱筒(cartridge))进行反相HPLC。使用两种移动相(移动相A：含10mM碳酸氢铵的水；移动相B：乙腈)进行从95％ A在3.5分钟内达到95％ B(流速是2毫升/分钟)并保持2分钟的梯度条件操作。通常使用的注射体积是2微升至7微升(包括端值)。 
C.6LCMS-程序6
除了通用程序A之外：还将柱加热器设定在60℃。用1.6毫升/分钟的流速在Xterra MS C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)进行反相HPLC。使用三种移动相(移动相A：95％ 25mM醋酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)进行从100％ A在6.5分钟内达到50％B和50％ C，在0.5分钟内达到100％ B并保持这些条件1分钟并用100％ A再平衡1.5分钟的梯度条件操作。使用的注射体积是10微升。正离子化模式的锥电压是10伏且负离子化模式的锥电压是20伏。
C.7LCMS-程序7
除了通用程序A之外：还用1.6毫升/分钟的流速在Xbridge C18柱(3.5微米，4.6x100毫米)进行反相HPLC。使用两种移动相(移动相A：70％甲醇+30％ H2O；移动相B：在H2O中的0.1％甲酸/甲醇95/5)进行从100％ B在12分钟内达到5％ B+95％ A的梯度条件操作。使用的注射体积是10微升。正离子化模式的锥电压是10伏且负离子化模式的锥电压是20伏。 
C.8LCMS-程序8
除了通用程序C之外：还用0.8毫升/分钟的流速在桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅(BEH)C18柱(1.7微米，2.1x50毫米)进行反相UPLC。使用两种移动相(移动相A：在H2O中的0.1％甲酸/甲醇95/5；移动相B：甲醇)进行从95％ A在1.3分钟内达到5％ A，95％ B并保持0.2分钟的梯度条件操作。使用的注射体积是0.5微升。正离子化模式的锥电压是10伏且负离子化模式的锥电压是20伏。 
C.9LCMS-程序9
除了通用程序D之外：还用0.8毫升/分钟的流速在YMC ODS-AQS-5微米，12nm柱(2.0x50毫米)进行反相HPLC。使用两种移动相(移动相A：含0.1％ TFA的水；移动相B：含0.05％ TFA的乙腈)进行从90％ A和10％ B在3.4分钟内达到100％ B并保持0.1分钟的梯度条件操作。使用的典型注射体积是2微升。柱温度是50℃。 
C.10LCMS-程序10
除了通用程序D之外：还用0.8毫升/分钟的流速在YMC-PackODS-AQ，50x2.0毫米5微米柱上进行反相HPLC。使用两种移动相(移动相A：含0.1％ TFA的水；移动相B：含0.05％ TFA的乙腈)。首先，90％ A和10％ B保持0.8分钟。然后施行在3.7分钟内达到20％A和80％ B并保持3分钟的梯度条件操作。使用的典型注射体积是2微升。烘箱(oven)温度是50℃。(MS极性：正)。 
C.11LCMS-程序11
除了通用程序D之外：还用0.8毫升/分钟的流速在YMC-PackODS-AQ，50x2.0毫米5微米柱上进行反相HPLC。使用两种移动相(移动相A：含0.1％ TFA的水；移动相B：含0.05％ TFA的乙腈)。首先，100％ A保持1分钟。然后施行在4分钟内达到40％ A和60％ B并保 持2.5分钟的梯度条件操作。使用的典型注射体积是2微升。烘箱温度是50℃。(MS极性：正)。 
熔点
熔点使用DSC823e(Mettler-Toledo)，Buchi熔点装置或WRS-2A数字熔点装置(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltd.)测定。值是峰值或熔化范围，且得到为通常伴随着此分析方法的实验不准确度。 
旋光
旋光使用偏光计测量。[α]D 20表示在20℃的温度在钠的D-线的波长(589nm)的测量的旋光。使用MeOH作为溶剂。槽(cell)路径长度是1分米。在实际值后是用于测量提到的旋光使用的溶液的浓度。 
表6a：LCMS数据-(MH)+和熔点 
  
化合物编号     Rt (MH)+        程序         熔点(℃)
18 2.35 319 5 193.0-194.0℃
64 1.04 359 1 155.9-157.1℃
82 0.99 478 1 166.3-168.3℃
87 5.08 368 4 171.1℃
73 5.67 380 4 165.4℃
183 4.27 367 4 150.3℃
168 5.52 421 4 178.4℃
182 4.42 362 4 194.3℃
33 5.27 417 4 216.4℃
81 5.73 435 6 149.2℃
75 5.69 393 4 164.2℃
74 6.20 408 4 159.0℃
38 5.63 435 4 167.4℃
48 5.54 419 4 169.1℃
136 5.55 437 4 217.7℃
194 2.66 412 9 114.3-116.30℃
72 5.63 380 4 160.0℃
77 5.57 435 4 145.6℃
70 5.61 378 4 167.9℃
80 5.72 400 4 182.0℃
  
化合物编号     Rt (MH)+        程序         熔点(℃)
195 2.83 428 9 n.d.
90 5.75 398 4 177.1℃
78 5.35 392 4 173.1℃
79 5.42 390 4 158.8℃
112 5.20 424 4 259.6℃
211 3.28 488 9 n.d.
197 3.01 458 9 n.d.
71 5.86 392 4 177.1℃
76 5.78 390 4 152.9℃
84 6.34 469 4 177.7℃
196 3.04 458 9 134.7-136.7℃
94 5.85 408 4 168.0℃
171 5.07 340 4 169.8℃
127 7.40 437 7 185.4℃
128 5.84 451 4 177.2℃
129 6.08 465 4 176.3℃
192 5.54 403 4 149.0℃
143 4.93 380 4 240.4℃
185 5.12 387 4 181.3℃
83 6.10 449 4 187.2℃
187 4.76 399 4 137.3℃
138 5.13 409 4 174.3℃
125 5.44 423 4 190.0℃
184 5.00 383 4 158.8℃
186 n.d. n.d. - 203.9℃
139 n.d. n.d. - 160.5℃
135 4.70 494 10 113.1-115.1℃
175 5.68 372 4 131.4℃
27 5.35 437 4 171.2℃
132 5.99 463 4 177.3℃
111 5.05 439 6 236.2℃
100 5.36 422 6 204.6℃
150 6.11 420 4 125.5℃
  
化合物编号     Rt (MH)+        程序         熔点(℃)
107 5.21 409 4 265.0℃
146 6.66 436 2 241.1℃
152 6.32 408 4 n.d.
178 4.77 374 4 247.0℃
177 6.05 360 4 150.3℃
110 5.48 425 4 255.1℃
130 6.64 466 7 201.1℃
151 6.11 420 4 207.5℃
44 6.03 422 4 165.8℃
106 5.75 422 4 n.d.
93 6.91 441 2 n.d.
96 0.99 410 1 126.5℃
92 5.35 397 4 179.0℃
98 5.63 411 4 164.5℃
131 4.94 496 6 167.7℃
31 7.42 430 7 180.7℃
29 8.46 477 7 156.1℃
105 5.67 424 4 174.4℃
30 7.22 481 7 151.6℃
179 5.27 385 4 222.4℃
115 4.53 468 6 207.1℃
47 5.71 390 4 138.1℃
55 4.63 444 6 166.8℃
95 4.88 423 6 n.d.
133 5.07 478 6 150.9℃
148 5.72 394 4 130.9℃
156 n.d. n.d. - 185.8-191.3℃
53 6.50 452 7 190.2℃
121 5.60 451 4 242.4℃
117 5.34 429 4 199.2℃
69 5.12 434 6 n.d.
198 5.65 390 4 n.d.
200 5.15 403 4 227.0℃
  
化合物编号     Rt (MH)+        程序         熔点(℃)
46 6.77 417 7 244.9℃
60 0.99 452 8 n.d.
59 1.32 548 8 182.4℃
140 6.14 479 4 147.2℃
28 5.21 437 4 246.8℃
149 5.98 423 4 n.d.
39 6.68 393 7 165.1℃
36 4.60 392 6 277.5℃
56 7.88 468 7 117.4℃
37 5.78 463 4 188.7℃
40 5.14 390 4 n.d.
174 6.93 429 7 181.7℃
35 0.75 403 1 221.6℃
190 5.99 434 7 134.2℃
120 5.36 435 4 251.0℃
58 6.20 464 7 n.d.
141 5.67 434 4 140.3℃
191 7.30 441 7 194.4℃
99 6.29 425 7 n.d.
193 5.94 446 7 158.2℃
103 6.42 437 7 176.5℃
104 6.74 451 7 145.8℃
126 5.45 437 4 171.5℃
49 6.87 390 7 n.d.
50 7.09 374 7 147.8℃
134 6.42 478 7 219.8℃
158 5.37 464 6 188.7℃
45 7.71 431 7 219.3℃
189 5.76 420 7 166.7℃
145 5.00 469 6 211.2℃
157 7.67 463 7 222.4℃
165 7.83 489 7 168.0℃
160 8.02 491 7 153.3℃
  
化合物编号     Rt (MH)+        程序         熔点(℃)
159 4.60 480 10 182.5-186.1℃
188 6.64 417 7 199.8℃
210 n.d. n.d. - 201.5℃
203 n.d. n.d. - 231.3℃
202 5.28 437 4 243.0℃
61 6.80 451 7 242.2℃
68 8.00 471 7 168.8℃
162 4.58 448 10 196.5-206.2℃
163 4.51 478 10 192.7-195.3℃
119 4.73 482 10 215.0-219.2℃
42 n.d. n.d. - 146.9℃
43 n.d. n.d. - 124.1℃
201 5.36 435 4 223.5℃
142 9.14 604 7 n.d.
205 5.54 443 4 224.8℃
206 5.73 457 4 229.1℃
207 5.08 473 4 219.7℃
26 5.51 443 4 227.2℃
167 1.01 453 1 157.1℃
172 8.35 398 7 200.0℃
209 5.55 445 4 182.2℃
204 5.14 443 6 260.1℃
118 5.17 423 4 238.6℃
62 7.67 465 7 204.6℃
212 4.90 435 11 214.2-223.5℃
176 6.64 429 7 n.d.
n.d.＝没有测得 
表6b：LCMS数据-(MH)-和熔点 
  
化合物编号 Rt (MH)- 程序 熔点(℃)
17 0.97 347 1 140.5-142.0
14 0.96 348 1 163.4-165.2
  
化合物编号     Rt      (MH)-     程序         熔点(℃)
15 0.86 374 1 207.2-207.9
13 1.07 442 1 179.9-182.1
16 0.93 348 1 158.2-159.0
20 1.03 428 1 203.6-206.4
2 0.93 348 1 179.1-180.0
19 0.94 361 1 271.0-272.1
9 0.98 375 1 212.9-214.0
3 9.69 405 2 188.3-190.3
11 0.83 389 1 n.d.
4 0.95 403 1 164.2-174.2
21 0.86 418 1 225.5
1 1.05 432 1 206.2-207.1
10 4.84 432 3 175.2-176.5
8 0.98 470 1 152.9-154.9
12 0.99 446 1 n.d.
5 1.02 460 1 213.9-215.0
6 1.03 460 1 195.7-196.6
22 0.97 417 1 196.5-197.2
23 1.00 446 1 n.d.
24 0.91 419 1 184.2-188.1
7 5.71 382 4 n.d.
52 5.16 362 6 147.2℃
85 5.10 429 6 182.2℃
86 4.75 445 6 n.d.
137 5.39 449 6 n.d.
88 5.70 394 4 183.0℃
170 4.67 342 6 162.2℃
169 4.68 340 6 135.1℃
91 0.95 410 1 157.9℃
144 4.87 447 6 177.2℃
54 6.00 508 4 n.d.
101 5.36 420 6 n.d.
89 5.40 384 4 149.4℃
114 4.56 422 6 260.8℃
113 4.49 422 6 256.6℃
  
化合物编号     Rt      (MH)-     程序         熔点(℃)
147 4.12 494 6 n.d.
97 4.93 394 6 145.2℃
102 5.30 420 6 n.d.
108 4.47 407 6 247.1℃
155 4.92 431 6 217.0℃
124 4.98 447 6 172.3℃
153 4.58 420 6 208.6℃
154 4.51 409 6 192.2℃
116 4.44 411 6 249.5℃
109 4.42 423 6 234.8℃
199 5.28 417 6 167.9℃
180 5.07 418 6 259.6℃
41 4.69 387 6 186.1℃
181 0.88 443 1 192.8℃
164 5.06 431 6 190.7℃
173 5.22 403 6 n.d.
122 7.53 477 7 174.0℃
123 7.75 461 7 213.2℃
208 7.26 457 7 253.8℃
166 5.50 488 6 219.3℃
161 4.93 505 6 n.d.
n.d.＝没有测得 
表7：旋光数据 
  
化合物编号              [α]D 20     浓度
97 +43.79° C＝19.98mg/5ml
98 +42.38° C＝17.46mg/5ml
99 +42.02° C＝21.06mg/5ml
100 -29.43° C＝18.18mg/5ml
101 +34.48° C＝20.30mg/5ml
102 +40.41° C＝20.29mg/5ml
103 +41.18° C＝17.12mg/5ml
104 +39.08° C＝18.68mg/5ml
  
化合物编号              [α]D 20     浓度
105 +39.95° C＝20.40mg/5ml
149 +62.53° C＝18.47mg/5ml
150 +34.86° C＝18.79mg/5ml
151 -17.40° C＝20.98mg/5ml
49 +41.74° C＝17.25mg/5ml
39 +51.73° C＝22.81mg/5ml
50 +38.10° C＝23.36mg/5m
41 +44.05° C＝20.43mg/5ml
172 +46.06° C＝22.58mg/5ml
174 +33.80° C＝19.82mg/5ml
175 +49.60° C＝20.06mg/5ml
176 +52.31° C＝10.80mg/5ml
198 +40.73° C＝20.87mg/5ml
199 +41.40° C＝23.55mg/5ml
D.药理实施例
实施例D.1a：Ca 2+ 通量成像(FLIPR)(草案A)
一般在哺乳动物细胞且特别是大鼠GH4C1细胞中稳定表达cDNA克隆，编码人类α7野生型序列(hα7-wt nAChR)且其中所述编码区域是位于启动子的下游，导致在哺乳动物细胞的表面上出现功能性α7 nAChR。此技术提供强力的方法以评估α7野生型蛋白质的功能。事实上α7烟碱受体的阳离子渗透性偏向利于钙，稳定表达在GH4C1细胞系的Ca2+通量hα7-wt nAChR的荧光成像作为评估本发明化合物的调节剂活性的第一种方法。 
材料 
a)测试缓冲液 
Hanks缓冲化的盐水溶液(HBSS，Invitrogen，Belgium)，补充有10mM HEPES(Invitrogen，Belgium)、CaCl2至最终浓度为5mM、0.1％胎牛血清(Sigma-Aldrich NV，Belgium)、2.5mM羧苯磺胺(Sigma-Aldrich NV，Belgium)。 
b)钙敏性染料-Fluo-4AM 
将Fluo-4AM(Molecular Probes，USA)溶解在含10％普流罗尼酸(Pluronic acid)(Molecular Probes，USA)的DMSO中而得到储备溶液， 将其等分化并储存在-20℃直到后续使用。在实验当天，将Fluo-4AM储备液解冻并在DMEM/F12(Invitrogen，Belgium)中稀释而得到4μM的最终浓度。 
c)96-孔板 
BD Biocoat聚-D-赖氨酸96-孔黑色/透明板(BD Biosciences，Belgium)。 
d)钙通量测量 
使用Fluorimetric Imaging Plate Reader(FLIPR，Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，USA)测量细胞内游离钙通量信号。 
方法 
使单层的hα7-wt nAChR-表达细胞在多孔板(特别是涂覆有聚-D-赖氨酸的黑边、透明底的96孔板)中生长24小时，然后装填荧光钙指示剂，在特定的实施方案中是装填fluo-3或fluo-4AM达90分钟，在更特定的实施方案中是装填fluo-4AM达90分钟，且在优选的实施方案中是装填fluo-4AM达60分钟。 
在持续监视FLIPR中的细胞荧光期间，经由将待测试的化合物和α7烟碱受体激动剂施加至装载的细胞而实时检测PAM活性。当化合物给予的荧光反应大于激动剂单独的反应时，视为α7 nAChR PAM’s。在特定的实施方案中，α7烟碱受体激动剂是胆碱，在更特定的实施方案中，以100μM的次最大(sub-maximal)浓度施加胆碱。在本发明的另一个设定中，待测试的化合物在α7烟碱受体激动剂之前施加，在特定的实施方案中，在激动剂之前至多20分钟，在更特定的实施方案中，在激动剂之前至多10分钟，在又更特定的实施方案中，在激动剂之前10分钟。 
从单独接受胆碱或测试缓冲液的孔的荧光峰差异，计算各平板对胆碱的对照响应。本发明的化合物在从0.1μM至50μM的浓度范围测试。当在其有最大的效果的浓度测试(通常在0.1μM和50μM之间)时，当其强化胆碱信号至少500％时，化合物视为具有有价值的活性(在没有PAM下，100μM胆碱的功效定义为100％)。当经由在稳定过度表达人类野生型α7受体的GH4C1细胞中的全细胞膜片钳(Patch clamp)电生理学测量时，所述化合物对于胆碱的响应也具有强化的效果。
实施例D.1b：Ca 2+ 通量成像(FDSS)(草案B)
材料 
a)测试缓冲液 
Hanks缓冲化的盐水溶液(HBSS，Invitrogen，Belgium)，补充有10mM HEPES(Invitrogen，Belgium)、CaCl2至最终浓度为5mM、0.1％胎牛血清(Sigma-Aldrich NV，Belgium)。 
b)钙敏性染料-Fluo-4AM 
将Fluo-4AM(Molecular Probes，USA)溶解在含10％普流罗尼酸(Molecular Probes，USA)的DMSO中而得到储备溶液，将其在补充有5mM羧苯磺胺(Sigma-Aldrich NV，Belgium)的测试缓冲液中稀释而得到2μM的最终浓度。 
c)384-孔板 
黑色384孔板黑色/透明板，预先涂覆有PDL(Corning，Incorporated，USA)。 
d)钙通量测量 
使用功能性药剂筛选系统(FDSS，Hamamatsu)测量细胞内游离钙通量信号。 
方法 
使单层的hα7-wt nAChR-表达细胞在多孔板(特别是涂覆有聚-D-赖氨酸的黑边、透明底的384孔板)中生长24小时，然后装填荧光钙指示剂，在特定的实施方案中是装填fluo-4AM达120分钟。 
在持续监视FDSS中的细胞荧光期间，经由将待测试的化合物和α7烟碱受体激动剂施加至装载的细胞而实时检测PAM活性。当化合物给予的荧光响应大于激动剂单独的响应时，视为α7 nAChR PAM’s。在特定的实施方案中，α7烟碱受体激动剂是胆碱，在更特定的实施方案中，以100μM的次最大浓度施加胆碱。在本发明的另一个设定中，待测试的化合物在α7烟碱受体激动剂之前施加，在特定的实施方案中，在激动剂之前至多10分钟。 
从单独接受胆碱或测试缓冲液的孔的荧光峰差异，计算各板对胆碱的对照响应。本发明的化合物在从0.01μM至30μM的浓度范围测试。当其在30μM浓度测试时，当其强化胆碱信号至少500％时，化 合物视为具有有价值的活性(在没有PAM下，100μM胆碱的功效定义为100％)。当经由在稳定过度表达人类野生型α7受体的GH4C1细胞中的全细胞膜片钳电生理学测量时，所述化合物对于胆碱的响应也具有强化的效果。 
实施例D.2：膜片钳电流(current)记录
来自哺乳动物细胞的膜片钳记录提供强力的方法以评估认为是配体闸门离子通道的子单元的膜结合的蛋白质的功能。此蛋白质经由内源或外源配体进行的活化造成与受体相关的孔洞(pore)的开启，离子由此流向其电化学梯度低处(flow down)。在表达hα7-wt nAChR的GH4C1再重组的细胞系的情形中，偏好渗透此受体的钙表示钙经由ACh、胆碱及其它烟碱配体活化后流入细胞内，使得钙流动增加。因为此受体在激动剂存在下快速脱敏，重要的是使用能够非常快速转换溶液(<100毫秒)的应用系统，以防止受体响应在施加激动剂的同时部分或全部被脱敏。因此，评估强化烟碱效果的第二种方便技术是来自表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞结合快速应用系统的膜片钳记录。 
材料 
a)测试缓冲液 
外部记录溶液由152mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM钙、l0mM HEPES构成；pH 7.3。内部记录溶液由140mM CsCl、10mMHEPES、10mM EGTA、1mM MgCl2构成，pH 7.3。 
b)膜片钳记录是使用膜片钳放大器(Multiclamp 700A，AxonInstruments，CA，USA)进行。当由内部记录溶液填充时，hα7-wtnAChR-表达GH4C1细胞是处于全细胞组态中的具有1.5-3MΩ尖端电阻的硅酸硼玻璃电极的膜片钳(Hamill等人，1981)。在膜电阻>500MΩ且更优选1GΩ且串连电阻<15MΩ和至少60％串连电阻补偿的细胞上进行记录。膜电势固定(clamp)在-70毫伏。 
c)激动剂 
ACh、胆碱购自Sigma-Aldrich NV，Belgium。 
d)化合物施加 
使用16-通道Dynflow DF-16微流体系统(Cellectricon，Sweden)用 于快速转换溶液(转化解析时间<100毫秒)，施加对照物、激动剂和PAM化合物至表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞。 
方法 
将表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞放在Dynaflow灌流腔内的外部记录溶液中并使其放置达20分钟。用碎片吸移管将个体细胞全细胞钳住并温和地提离腔底部至连续流动灌流(12微升/分钟)的外部记录溶液内。在持续监视细胞膜流动的期间，经由预先施加待测试的化合物至装填的细胞，随后施加α7烟碱受体激动剂，实时检测PAM活性。电流响应大于激动剂单独的响应的化合物，视为α7 nAChRPAM’s。在特定的实施方案中，α7烟碱受体激动剂经由非选择性的激动剂活化，在更特定的实施方案中，所述激动剂是胆碱，且在又更特定的实施方案中，以1mM的次最大浓度施加胆碱。在本发明的另一个设定中，待测试的化合物在α7烟碱受体激动剂之前施加，在更特定的实施方案中，在激动剂之前至多30秒，且又更特定的实施方案中，在激动剂之前5秒。从在各细胞对施加250毫秒的次最大胆碱产生的电流曲线下的面积计算对照响应。曲线下的面积是全程净电流的积分且是经由通道的总离子通量的常用代表。经由正性变构调节剂产生的激动剂功效的增加，是以激动剂响应的“曲线下面积”(AUC)的强化百分比计算。经由本发明化合物造成的强化大于对照AUC，表示其预期具有医疗活性。经由使用Graph-Pad Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)将数据套入运算方程式，估算EC50值(功效)、最大效果(功效％)、和Hill斜率。 
当得到具有顶部平台的清楚S形(sigmoidal)曲线时，EC50(或pEC50)是关于最大效果的一半的浓度。在化合物活性没有到达在最大浓度的顶部平台(在表8中以“<5”表示)的情况中，EC50(或pEC50)被定义成低于最大浓度。
表8：多种化合物的功效(pEC50)和效果％ 
  
化合物编号 pEC50 效果％ 草案
132 7.8 2764 B
134 7.7 2556 B
129 7.4 3216 B
128 7.3 3494 B
195 7.1 2918 B
162 7.1 1703 B
133 7.0 1846 B
142 7.0 3308 B
130 7.0 3607 B
160 6.9 2343 B
110 6.9 1606 B
197 6.9 2583 B
59 6.8 669 B
165 6.8 3241 B
58 6.8 2777 B
180 6.8 2542 B
6 6.8 9502 A
158 6.8 2601 B
5 6.7 2106 B
82 6.7 2100 B
83 6.7 3386 B
144 6.7 2404 B
127 6.7 4738 B
145 6.7 1145 B
166 6.7 2102 B
94 6.6 3569 B
1 6.6 2789 B
111 6.6 4120 B
84 6.5 4326 B
155 6.5 4060 B
194 6.5 2154 B
210 6.5 3926 B
85 6.5 6909 B
62 6.5 2706 B
190 6.4 3850 B
156 6.4 1895 B
  
化合物编号 pEC50 效果％ 草案
131 6.4 1352 B
186 6.4 3840 B
167 6.4 3873 B
209 6.4 3711 B
157 6.4 1766 B
4 6.3 3403 B
168 6.3 2811 B
76 6.3 2045 B
173 6.3 2187 B
91 6.3 4081 B
192 6.2 3317 B
88 6.2 4496 B
140 6.2 2036 B
33 6.2 2652 B
125 6.2 3328 B
48 6.2 1814 B
206 6.2 2880 B
163 6.2 1512 B
204 6.2 3659 B
45 6.2 2903 B
114 6.2 4115 B
101 6.2 4517 B
181 6.1 2674 B
68 6.1 1494 B
71 6.1 601 B
28 6.1 2426 B
12 6.1 2298 B
184 6.1 2690 B
205 6.1 3716 B
26 6.1 3541 B
119 6.1 974 B
43 6.1 1350 B
189 6.1 1386 B
193 6.1 4792 B
103 6.1 5106 B
159 6.1 963 B
188 6.1 4381 B
  
化合物编号 pEC50 效果％ 草案
112 6.1 2440 B
172 6.1 812 B
118 6.1 2806 B
149 6.0 704 B
54 6.0 735 B
146 6.0 2387 B
117 6.0 1906 B
39 6.0 1658 B
139 6.0 3274 B
185 6.0 2404 B
201 6.0 5088 B
42 6.0 1072 B
99 6.0 1500 B
107 6.0 2455 B
211 6.0 2017 B
212 5.9 6400 B
56 5.9 717 B
44 5.9 818 B
123 5.9 1808 B
116 5.9 3808 B
37 5.9 1126 B
21 5.9 3337 B
72 5.9 3557 B
74 5.9 2012 B
191 5.9 1900 B
126 5.9 3008 B
86 5.9 4906 B
161 5.8 550 B
137 5.8 2631 B
153 5.8 3750 B
151 5.7 1484 B
95 5.7 899 B
70 5.7 3135 B
102 5.7 1960 B
164 5.7 4309 B
69 5.7 1171 B
200 5.7 1359 B
  
化合物编号 pEC50 效果％ 草案
46 5.7 4061 B
10 5.7 3083 B
13 5.7 3422 A
143 5.7 3472 B
122 5.7 988 B
113 5.7 4215 B
90 5.7 4519 B
36 5.6 2662 B
124 5.6 1289 B
96 5.6 1531 B
106 5.6 2382 B
77 5.6 1291 B
175 5.6 904 A
108 5.6 2025 B
121 5.6 1647 B
199 5.6 2315 B
141 5.6 2083 B
87 5.6 2950 B
75 5.6 2841 B
171 5.6 2085 B
8 5.6 4858 B
93 5.5 764 B
203 5.5 1222 B
169 5.5 762 B
80 5.5 1619 A
136 5.5 4342 B
196 5.5 5549 A
135 5.5 2942 A
179 5.5 1913 B
92 5.5 2062 B
154 5.5 2126 B
97 5.5 3158 B
73 5.5 3045 B
104 5.5 5655 B
202 5.5 4018 B
3 5.5 4866 A
60 5.4 772 B
  
化合物编号 pEC50 效果％ 草案
187 5.4 3150 B
177 5.4 1938 A
100 5.4 1451 A
109 5.4 1869 B
105 5.4 1749 B
120 5.4 2343 B
38 5.4 1440 A
150 5.4 3651 A
152 5.4 4599 A
53 5.3 1390 B
208 5.3 909 B
14 5.3 1489 B
61 5.3 3528 B
89 5.3 2420 B
148 5.3 3230 B
50 5.2 650 B
7 5.2 1476 A
16 5.1 583 A
2 5.1 4206 B
52 5.1 641 A
183 5.0 1983 B
22 5.0 2078 A
20 <5 1683 A
81 <5 2290 A
178 <5 6391 A
18 <5 1183 A
41 <5 635 B
174 <5 667 B
35 <5 1422 B
115 <5 1709 B
147 <5 864 B
47 <5 2858 B
198 <5 1087 B
207 <5 811 B
138 <5 1492 B
170 <5 3793 B
27 <5 1834 A
  
化合物编号 pEC50 效果％ 草案
98 <5 2904 B
182 <5 3396 A
23 <5 1080 A
24 <5 3829 B
78 <5 1923 A
79 <5 2549 A
11 <5 938 A
19 <5 4746 B
9 <5 8016 B

Claims (11)

1.一种式(I)的化合物
Figure 1400DEST_PATH_IMAGE001
包括其所有立体化学异构体形式，其中
Z是被一个或多个独立地选自羟基、氰基、C1-6烷基-O-、R1R2N-C(=O)-、R7-O-C(=O)-NR8-、R10-O-C(=O)-、R3-C(=O)-NR4-、HO-N-C(=NH)-、卤素、氧代、多卤代C1-6烷基和Het的取代基取代的C1-6烷基；
Q是2,2-二氟-1,3苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
L是任选被一个或二个或更多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(=O)-、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷基-O-的取代基取代的C1-6烷基；或者
是C3-6环烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、嘧啶唑基、哒嗪基、四氢吡喃基、咪唑并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、2,3-二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；其中各上述基团任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(=O)-、HO-C(=O)-C1-6烷基-、Het1、多卤代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多卤代C1-6烷基-O-、氨基、氨基C1-6烷基-、C1-6烷基-S(=O)2-、单或二(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基-C(=O)-NR14-、R15R16N-C(=O)-、吗啉基、CH3O- C1-6烷基NH-、HO-C1-6烷基-NH-、苄氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-NH-、C3-6环烷基-C1-6烷基-NH-、多卤代C1-6烷基-C(=O)-NR14-、C1-6烷基C(=O)-、和C1-6烷基-O-C1-6烷基-；
R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-O-C1-6烷基、Het2、HO-C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、由C1-4烷基取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、二甲氨基-C1-4烷基或2-羟基环戊-1-基；
或R1和R2与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基和C1-6烷基的取代基取代；
R3代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、Het3或被一个或多个选自羟基、氰基、C1-4烷基-O-和Het4的取代基取代的C1-6烷基；
R4和R8各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代；
R6代表氢、C1-6烷基；
R7和R10各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基、C1-4烷基-O-、Het4和NH2-C(CH3)=N-的取代基取代；
R14代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代；
R15和R16各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中这些烷基中的每一个可被一个或多个选自羟基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代；或R15和R16与和其连接的氮原子一起可形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或吡唑烷基的杂环基；其中所述杂环基任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基的取代基取代；
Het和Het1各自独立地代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基；
Het2代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基、吡唑基或四氢呋喃基；其中各基团任选由1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基；
Het3代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和多卤代C1-6烷基；
Het4代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基；其中各基团任选由1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
条件是所述化合物不是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，包括其所有立体化学异构体形式，其中
Z是C1-6烷基或被一个或多个独立地选自羟基、氰基、C1-6烷基-O-、R1R2N-C(=O)-、R7-O-C(=O)-NR8-、R10-O-C(=O)-、R3-C(=O)-NR4-、HO-N-C(=NH)-、卤素、氧代、多卤代C1-6烷基和Het的取代基取代的C1-6烷基；
Q是2,2-二氟-1,3苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
L是苯基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、喹啉基、2,3-二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；其中各基团任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、多卤代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多卤代C1-6烷基-O-、氨基-C1-6烷基-、单或二(C1-6烷基)氨基、R15R16N-C(=O)-、吗啉基、CH3O-C1-6烷基-NH-、HO-C1-6烷基-NH-、苄氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-NH-、C3-6环烷基-C1-6烷基-NH-、多卤代C1-6烷基-C(=O)-NR14-、C1-6烷基-C(=O)-、和C1-6烷基-O-C1-6烷基-；
R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-O-C1-6烷基、Het2、HO-C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、由C1-4烷基取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、二甲氨基-C1-4烷基或2-羟基环戊-1-基；
或R1和R2与和其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基和吗啉基的杂环基；
R3代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或Het3；
R4和R8各自独立地代表氢或C1-6烷基；
R6代表氢；
R7和R10各自独立地代表C1-6烷基或C3-6环烷基； 
R14代表氢或C1-6烷基；
R15和R16各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R15和R16与和其连接的氮原子一起形成吡咯烷基；
Het和Het1各自独立地代表任选由C1-6烷基取代的噁唑基；
Het2代表四氢呋喃基；
Het3代表噁唑基。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，包括其所有立体化学异构体形式，其中
Z是由羟基、R1R2N-C(=O)-、R3-C(=O)-NR4-取代的C1-6烷基；
Q是2,2-二氟-1,3苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
L是苯基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、2,3-二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基或3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；其中各基团任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、HO-C1-6烷基-、单或二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-NH-、C3-6环烷基-C1-6烷基-NH-和C1-6烷基-O-C1-6烷基-；
R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3代表C1-6烷基；
R4代表氢或C1-6烷基；
R6代表氢。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，包括其所有立体化学异构体形式，其中
Z是羟基C2-3烷基或R1R2N-C(=O)-C1-3烷基；
Q是2,2-二氟-1,3苯并间二氧杂环戊烯-5-基；
L是苯基、吡啶基、二氢吲哚基、2,3-二氢吡咯并吡啶基、苯并二噁烷基、二氢呋喃并吡啶基、7-氮杂二氢吲哚基或3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；其中各基团任选被一个或二个或更多个取代基取代，各取代基独立地选自氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷基-O-、单或二(C1-2烷基)-氨基、环丙基、环丙基-NH-、环丙基甲基-NH-和甲基-O-甲基-；
R1和R2各自独立地代表氢、C1-2烷基或C3-5环烷基；
R6代表氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自羟乙基；2-羟丙基；异丙基甲基-NH-C(=O)-；甲基-NH-C(=O)-甲基；乙基-NH-C(=O)-甲基；二甲氨基-C(=O)-乙基-；吡咯烷基-C(=O)-乙基-；异丙氨基-C(=O)-甲基-；和异噁唑羧酰胺-丙基，其中所述异噁唑环任选被甲基取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自苯基、吡啶基或1,4-苯并二噁烷基；其中所述L任选被一个或多个甲基或乙氨基取代基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，包括其所有立体化学异构体形式，其选自
- 3-[(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-丙酰胺；
- 3-[(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N-乙基-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-乙酰胺；
- 3-[(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-丙酰胺；
- N-(环丙基甲基)-3-[(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]-5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-乙酰胺。
8.一种化合物用来制造用于防止或治疗或预防精神性疾病、智力受损障碍或其中α7烟碱受体的调节是有利的疾病或病情的药物的用途，其中所述化合物是根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，不包括化合物N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺。
9.一种医药组合物，其包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物，不包括化合物N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺。
10.一种用于制备根据权利要求9所述的组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，不包括化合物N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺，密切混合。
11.一种产品，其包括
(a) 权利要求1的式(I)的化合物，和
(b) α7烟碱受体激动剂，作为组合的制剂用于同时、分开或相继使用以预防或治疗其中α7烟碱受体的调节是有利的疾病。
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Gergely M. Makara et al..Solid-Phase Synthesis of 3-Alkylamino-1,2,4-triazoles.《ORGANIC LETTERS》.2002,第4卷(第10期),1751-1754.
Gergely M. Makara et al..Solid-Phase Synthesis of 3-Alkylamino-1,2,4-triazoles.《ORGANIC LETTERS》.2002,第4卷(第10期),1751-1754. *
MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》.2001,第11卷(第24期),3165-3168. *

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