EA016289B1 - Тризамещенные 1,2,4-триазолы - Google Patents

Тризамещенные 1,2,4-триазолы Download PDF

Info

Publication number
EA016289B1
EA016289B1 EA200870448A EA200870448A EA016289B1 EA 016289 B1 EA016289 B1 EA 016289B1 EA 200870448 A EA200870448 A EA 200870448A EA 200870448 A EA200870448 A EA 200870448A EA 016289 B1 EA016289 B1 EA 016289B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
amino
compound
group
cycloalkyl
Prior art date
Application number
EA200870448A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870448A1 (ru
Inventor
Йоханнес Вильхельмус Йохн Ф. Тюринг
Грегор Джеймс Макдональд
Анн Симон Жозефин Лезаж
Вэй Чжуан
Марсель Франс Леопольд Де Брюин
Франс Альфонс Мария Ван Ден Кейбюс
Ив Эмиль Мария Ван Росбрук
Теодорус Динкло
Джеймс Эдвард Стюард Даффи
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200870448A1 publication Critical patent/EA200870448A1/ru
Publication of EA016289B1 publication Critical patent/EA016289B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 3-анилин-5-арилтриазола и их аналогам или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии в соответствии с формулой (I). Данное изобретение, в частности, относится к положительным аллостерическим модуляторам никотиновых рецепторов ацетилхолина, таким как положительный аллостерический модулятор, обладающий способностью усиливать эффективность агонистов никотинового рецептора.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 3-анилин-5-арилтриазола и их аналогам или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Данное изобретение, в частности, относится к положительным аллостерическим модуляторам никотиновых рецепторов ацетилхолина, таким как положительные аллостерические модуляторы, обладающие способностью усиливать эффективность агонистов никотинового рецептора.
Известный уровень техники
В ЕР 1044970 описываются 3-алкиламино-1,2,4-триазолы в качестве лигандов нейропептидного Υрецептора. В статье Макага С.М. и др. (Отдаше Ьейега (2002), т. 4 (10), сс. 1751-1754) описывается твердофазный синтез 3-алкиламино-1,2,4-триазолов и приводится пример неудачного синтеза N-(4метоксифенил)-1-метил-5-(4-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина [регистрационный номер по СА8 433710-55-5] и отсутствуют данные относительно потенциальных терапевтических применений этого соединения, в частности о его применении в качестве положительного аллостерического модулятора никотинового а7-рецептора ацетилхолина.
СЬеп СЬеп и др. в Вюотдаше & Ме61сша1 Сйет181гу Ьейега, 11 (2001), сс. 3165-3168, описывают синтез 1-алкил-3-амино-5-арил-1Н-[1,2,4]триазолов, в частности №пропил-№(2-метоксифенил)-1-метил-5(2,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина, и их применение в качестве антагониста кортикотропинвысвобождающего фактора-1 (СРП).
Предпосылки создания изобретения
Холинергические рецепторы обычно связываются с ацетилхолином (АсЬ) эндогенного нейромедиатора, таким образом инициируя открытие ионных каналов. АСЬ-рецепторы центральной нервной системы у млекопитающих могут быть подразделены на мускариновые (тАСЬК) и никотиновые (пАСЬК) подтипы, базирующиеся на агонистических активностях мускарина и никотина соответственно. Никотиновые рецепторы ацетилхолина представляют собой управляемые лигандами ионные каналы, включающие пять субъединиц. Члены семейства генов с пАСЬК-субъединицей подразделяют на две группы, базирующиеся на их аминокислотных последовательностях; одна группа содержит так называемые βсубъединицы, а вторая группа содержит α-субъединицы. Показано, что три типа α-субъединиц, α7, α8 и α9, образуют функциональные рецепторы, когда экспрессируются индивидуально, и, таким образом, предполагают образование гомоолигомерных пентамерных рецепторов.
Разработана модель аллостерического переходного состояния пАСЬК, которая включает, по меньшей мере, состояние покоя, активированное состояние и десенсибилизированное состояние закрытого канала, процесс, за счет которого рецепторы становятся нечувствительными к агонисту. Различные лиганды пАСЬК могут стабилизировать конформационное состояние рецептора, с которым они предпочтительно связаны. Например, агонисты АСЬ и (-)-никотина, соответственно, стабилизируют активное и десенсибилизированное состояния.
Изменения активности никотиновых рецепторов вовлечены в ряд заболеваний. Некоторые из них, например астенический бульбарный паралич и аутосомно-доминантная ночная эпилепсия лобной доли (АП№ЬЕ), ассоциируются с уменьшениями активности никотиновой трансмиссии либо вследствие уменьшения количества рецепторов, либо вследствие увеличения десенсибилизации.
Также было предположено, что уменьшения в случае никотиновых рецепторов опосредуют когнитивные расстройства, наблюдаемые при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения.
Эффекты никотина из табака также опосредованы никотиновыми рецепторами, и так как воздействие никотина должно стабилизировать рецепторы в десенсибилизированном состоянии, увеличивающаяся активность никотиновых рецепторов может уменьшать желание курить.
Соединения, которые связываются с пАСЬК, предлагаются для лечения ряда нарушений, включая ослабленную холинергическую функцию, как, например, дефицит в отношении обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания или потеря памяти. Полагают, что модуляция активности никотинового а7-рецептора полезна в случае ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию, ассоциированную с тельцами Леви, нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания, беспокойство, шизофрению, маниакальный синдром, маниакальную депрессию, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Туретта, травму головного мозга или другие неврологические, дегенеративные или психиатрические нарушения, при которых происходит потеря холинергических синапсов, включая нарушение биологического ритма организма при перелете через несколько часовых поясов, пагубную привычку к никотину, боль.
Однако обработка агонистами никотинового рецептора, которые воздействуют на тот же самый сайт, как и АСЬ, является проблематичной, потому что АСЬ не только активирует, но также блокирует активность рецептора за счет процессов, которые включают десенсибилизацию и неконкурирующую блокаду. Кроме того, оказывается, что пролонгированная активация вызывает персистирующую инактивацию. Следовательно, полагают, что агонисты АСЬ могут снижать активность, а также усиливать ее.
Десенсибилизация никотиновых рецепторов вообще и в случае конкретного указания на никотиновый а7-рецептор ограничивает продолжительность действия используемого агониста.
- 1 016289
Описание данного изобретения
Авторами настоящего изобретения неожиданно обнаружено, что некоторые новые соединения могут увеличивать эффективность агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина (пАСЬК). Соединения, обладающие этим типом воздействия (в дальнейшем упоминаемые как положительные аллостерические модуляторы), вероятно, должны быть особенно пригодны для лечения состояний, связанных со снижениями никотиновой трансмиссии. В терапевтическом плане такие соединения должны восстанавливать нормальную межнейронную коммуникацию без ухудшения преходящего профиля активации. Кроме того, полагают, что положительные аллостерические модуляторы не вызывают длительной инактивации рецепторов, как это может происходить при пролонгированном применении агонистов.
Положительные пАСЬК-модуляторы согласно настоящему изобретению пригодны для лечения или профилактики психотических нарушений, нарушений в отношении интеллектуального ухудшения или заболеваний или состояний, в случае которых полезна модуляция никотинового а7-рецептора.
Настоящее изобретение относится к производным 3-анилин-5-арилтриазола, обладающим свойствами положительного аллостерического модулятора, в частности, свойствами повышения эффективности агонистов никотинового а7-рецептора. Данное изобретение, далее, относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Данное изобретение также относится к применению производных 3-анилин-5-арилтриазола для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики психотических нарушений, нарушений в отношении интеллектуального ухудшения или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция никотинового а7-рецептора.
Соединения согласно настоящему изобретению отличаются структурно от соединений известного уровня техники и фармакологически своей активностью в качестве положительных аллостерических модуляторов никотинового а7-рецептора ацетилхолина.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
включая все его стереохимически изомерные формы, где Ζ означает С1-6-алкил или С1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-6-алкил-О-, В1В2Ы-С(=О)-, К7-О-С(=О)-НК8-, К10-О-С(=О)-, К3-С(=О)-НК4-, НО-Ы-С-(=НН)-, галогена, оксо, полигалоген-С1-6-алкила и Не!;
О означает фенил, пиридинил, индолинил, бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, бензофуранил, 2,3дигидробензофуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиримидинил или пиридазинил, где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, С1-6-алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, НО-С(=О)-С1-6-алкила, Не!, полигалоген-С1-6-алкила, НО-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О-, амино, амино-С1-6-алкила, С1-6-алкил-8(=О)2-, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, формиламино, С1-6-алкил-С(=О)-НКп- и В12В13Ы-С(=О)-;
Ь означает С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкил-О-; или означает С3-6циклоалкил, фенил, пиримидинил, пиридинил, пиримидазолил, пиридазинил, тетрагидропиранил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, индолинил, изоиндолинил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, бензоксазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, фуропиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, бензодиоксанил, дигидрофуропиридинил, 7азаиндолинил и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил; где каждый из вышеуказанных радикалов необязательно замещен одним, или двумя, или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, НО-С(=О)-С1-6-алкила, Не!1, полигалоген-С1-6-алкила, НО-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О-, амино, амино-С1-6-алкила, С1-6-алкил-8(=О)2-, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, формиламино, С1-6-алкил-С(=О)-НК.14-, В15К16Ы-С(=О)-, морфолинила, СН3О-С1-6-алкил-НН-, НО-С1-6алкил-НН-, бензилокси, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-НН-, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкил-ЫН-, полигалоген-С1-6-алкил-С(=О)-НК.14-, С1-6-алкил-С(=О)- и С1-6-алкил-О-С1-6-алкила;
К1 и К2, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-4-алкил-О-С1-6алкил, Не!2, НО-С1-6-алкил, полигалоген-С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С1-4-алкилом, С3-6циклоалкил-С1-6-алкил, диметиламино-С1-4-алкил или 2-гидроксициклопентан-1-ил;
или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно
- 2 016289 замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано и С1-6-алкила;
Я3 означает водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, Не!3 или С1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-4-алкил-О- и Не!4;
Я4 и Я8, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-;
Я6 означает водород, С1-6-алкил или, когда О означает фенил, Я6 также может означать С2-6алкандиил, присоединенный к вышеуказанному фенильному циклу, образуя вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и вышеуказанным фенильным циклом конденсированную бициклическую систему, содержащую 9-10 атомов цикла, такую как индолинил или тетрагидрохинолинил, причем каждый необязательно замещен трифторметилом;
Я7 и Я10, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-4-алкил-О-, Не!4 и ΝΗ2-ί.’(ί.Ή3)=Ν-;
Я11 и Я14, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-;
Я12 и Я13, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-; или Я12 и Я13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила или полигалоген-С1-6-алкила;
Я15 и Я16, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-; или Я15 и Я16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
Не! и Не!1, каждый независимо, означают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
Не!2 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил, пиразолил или тетрагидрофуранил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6алкила;
Не!3 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
Не!4 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6-алкила;
его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин;
при условии, что соединение не представляет собой №пропил-№(2-метоксифенил)-1-метил-5-(2,4дихлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -амин.
Настоящее изобретение относится, в особенности, к соединению формулы (I)
Ζ
- 3 016289 включая все его стереохимически изомерные формы, где Ζ означает С1-6-алкил или С1_6-алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-6-алкил-О-, Я1Я2Ы-С(=О)-, Я7-О-С(=О)-ЫЯ8-, Я10-О-С(=О)- и Я3-С(=О)-ПЯ4-;
О означает фенил, пиридинил, индолинил, бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, бензофуранил, 2,3дигидробензофуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиримидинил или пиридазинил, где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, С1-6-алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, НО-С(=О)-С1-6-алкила, Нс1. полигалоген-С1-6-алкила, НО-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О-, амино, амино-С1-6алкила, С1-6-алкил-8(=О)2-, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, формиламино, С1-6-алкил-С(=О)-ПЯ11- и Я12Я13Ы-С(=О)-;
Ь означает С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкил-О-; или означает С3-6циклоалкил, фенил, пиримидинил, пиридинил, пиримидазолил, пиридазинил, тетрагидропиранил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, индолинил, изоиндолинил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, бензоксазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, фуропиридинил или 2,3-дигидробензофуранил; где каждый из вышеуказанных радикалов необязательно замещен одним, или двумя, или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, НО-С(=О)-С1-6-алкила, Не!1, полигалоген-С1-6-алкила, НО-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О-, амино, амино-С1-6-алкила, С1-6-алкил-8(=О)2-, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, формиламино, С1-6-алкил-С(=О)-№Я14- и Я15Я16Ы-С(=О)-;
Я1 и Я2, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил, С3-6-диклоалкил, С1-4-алкил-О-С1-6-алкил или Не!2; или Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
Я3 означает водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, Не!3 или С1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-4-алкил-О- и Не!4;
Я4 и Я8, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-;
Я6 означает водород, С1-6-алкил или, когда О означает фенил, Я6 также может означать С2-6алкандиил, присоединенный к вышеуказанному фенильному циклу, образуя вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и вышеуказанным фенильным циклом конденсированную бициклическую систему, содержащую 9-10 атомов цикла, такую как индолинил или тетрагидрохинолинил;
Я7 и Я10, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-4-алкил-О- и Не!4;
Я11 и Я14, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-;
Я12 и Я13, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано или С1-4-алкил-О-; или Я12 и Я13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила или полигалоген-С1-6-алкила;
Я15 и Я16, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-; или Я15 и Я16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
Не! и Не!1, каждый независимо, означают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразо
- 4 016289 лил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1_б-алкила и полигалоген-С1_6-алкила;
Не!2 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
Не!3 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
Не!4 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6-алкила;
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, сольвату или четвертичному амину;
при условии, что вышеуказанное соединение не представляет собой №пропил-№(2-метоксифенил)1-метил-5-(2,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -амин и №(4-метоксифенил)-1 -метил-5-(4-метилфенил)1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
Отдельным соединением согласно настоящему изобретению является соединение формулы (I)
Ζ \
включая все его стереохимически изомерные формы, где Ζ означает С1-6-алкил или С1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-6-алкил-О-, ГвА-САО)-, В7-О-С(=О)^В8-, В10-О-С(=О)-, В3-С(=О)-№4-, НΟ-N-С(=NН)-, галогена, оксо, полигалоген-С1-6-алкила и Не!;
О означает фенил, пиридинил, бензодиоксолил, где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино;
Ь означает фенил, пиридинил, бензодиоксолил, индолинил, хинолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, фуропиридинил, бензодиоксанил, дигидрофуропиридинил, 7-азаиндолинил, 3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазинил; где каждый радикал необязательно замещен одним, или двумя, или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С1-6алкила, С1-6-алкил-О-, полигалоген-С1-6-алкила, НО-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О-, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, В15В16№С(=О)-, морфолинила, СН3Ο-С1-6-алкил-NН-, НО-С1-6алкил-NН-, бензилокси, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-NН-, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкил-НН-, полигалоген-С1-6-алкил-С(=Ο)-NВ14-, С1-6-алкил-С(=О)- и С1-6-алкил-О-С1-6-алкила;
В1 и В2, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-4-алкил-О-С1-6алкил, Не!2, НО-С1-6-алкил, полигалоген-С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С1-4-алкилом, С3-6циклоалкил-С1-6-алкил, диметиламино-С1-4-алкил или 2-гидроксициклопентан-1-ил;
или В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила и морфолинила;
В3 означает водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил или Не!3;
В4 и В8, каждый независимо, означают водород или С1-6-алкил;
В6 означает водород или, когда О означает фенил, В6 также может означать С2-6-алкандиил, присоединенный к вышеуказанному фенильному циклу, образуя вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и вышеуказанным фенильным циклом индолинил, замещенный трифторметилом;
В7 и В10, каждый независимо, означают С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил;
В11 и В14, каждый независимо, означают водород или С1-6-алкил;
В15 и В16, каждый независимо, означают водород или С1-6-алкил; или В15 и В16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил;
Не! и Не!1, каждый независимо, означают оксазолил, необязательно замещенный С1-6-алкилом;
Не!2 означает тетрагидрофуранил;
Не!3 означает оксазолил;
его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин.
Более конкретно соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (I)
- 5 016289
Ζ \
включая все их стереохимически изомерные формы, где Ζ означает С1-6-алкил, замещенный гидрокси, К1К2Ы-С(=О)-, Κ3-Ο(=Θ)-ΝΚ4-;
О означает фенил, пиридинил или бензодиоксолил, где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино;
Ь означает фенил, пиридинил, бензодиоксолил, индолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, фуропиридинил, бензодиоксанил, дигидрофуропиридинил, 7-азаиндолинил или 3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазинил; где каждый радикал необязательно замещен одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С1-6алкил-Θ-, НО-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил) амино, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-NН-, С3-6циклоалкил-С1-6-алкил-NН- и С1-6-алкил-О-С1-6-алкила;
Я1 и Я2, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил;
Я3 означает С1-6-алкил;
Я4 означает водород или С1-6-алкил;
Я6 означает водород;
их Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин.
Еще более конкретно соединением согласно настоящему изобретению является соединение формулы (I)
Ζ \
включая все его стереохимически изомерные формы, где Ζ означает гидрокси-С2-3-алкил или Я1Я2№С(=О)-С1-3-алкил;
О означает фенил или пиридинил; где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6-алкил-О-, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О- и моно- или ди(С1-6алкил)амино, или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ила;
Ь означает фенил, пиридинил, индолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, бензодиоксанил, дигидрофуропиридинил, 7-азаиндолинил или 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил; где каждый радикал необязательно замещен одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, С1-2-алкила, С1-2-алкил-О-, моно- или ди(С1-2-алкил)амино, циклопропила, циклопропил-ΝΗ-, циклопропилметил-ΝΗ- и метил-О-метила;
Я1 и Я2, каждый независимо, означают водород, С1-2-алкил или С3-5-циклоалкил;
Я6 означает водород;
его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин.
В соответствии с отдельным воплощением данного изобретения Ζ выбирают из группы, состоящей из гидроксиэтила, 2-гидроксипропила, изопропилметил-№Н-С(=О)-, метил-ЫН-С(=О)-метила, этил-ΝΗС(=О)-метила, диметиламино-С(=О)-этила, пирролидинил-С(=О)-этила, изопропиламино-С(=О)-метила и изоксазолкарбоксамидпропила, где вышеуказанный изоксазольный цикл необязательно замещен метилом.
В соответствии с другим отдельным воплощением данного изобретения, О означает 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-5 -ил.
В соответствии с другим отдельным воплощением данного изобретения Ь выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридинила или 1,4-бензодиоксанила; где вышеуказанный Ь необязательно замещен одним или более метильными или этиламинозаместителями. В особенности, Ь выбирают из 1,4бензодиоксанила и пиридинила; все из вышеуказанных радикалов, более конкретно 4-пиридинил, замещены одним метильным или одним этиламинозаместителем.
Примерами соединений согласно настоящему изобретению являются (8)-5-[2-(этиламино)-4-пиридинил]-а-метил-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-1этанол;
3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-Ы,№диметил-5-(4-пиридинил)-1Н- 1,2,4-триазол-1 пропанамид;
- 6 016289 №этил-2-{3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-Ы-этил-5-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-1,2,4триазолил-1}-ацетамид;
3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-Ы,№диметил-5-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-1,2,4триазол-1 -ироианамид;
Ы-(циклоироиилметил)-2-{3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-5-(2-метил-4-ииридинил)1Н-1,2,4-триазолил-1}-ацетамид;
включая все их стереохимически изомерные формы, Ν-оксиды, фармацевтически ириемлемые аддитивные соли, сольваты или четвертичные амины.
Другими иримерами соединений согласно настоящему изобретению являются №метил-2-{5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4триазолил-1}ацетамид;
№(1-метилэтил)-2-{5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-(1-метилэтил)-3-[[3-(трифторметил) фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазолил-1}ацетамид;
5-(4-ииридинил)-3-[[3 -(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1 -этанол;
5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1этанол;
5-(2-хлор-4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол; ^№диметил-5-(4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-ироианамид;
5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы,№диметил-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4триазол-1-ироианамид;
5-метил-Ы-[3-[5-(4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ироиил]3-изоксазолкарбоксамид;
включая все их стереохимически изомерные формы, Ν-оксиды, фармацевтически ириемлемые аддитивные соли, сольваты или четвертичные амины.
Как исиользуется в данном контексте выше или в дальнейшем, С1-4-алкил, как груииа или часть груииы, означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цеиью, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как метил, этил, ироиил, 1-метилэтил, бутил; С1-6-алкил, как груииа или часть груииы, означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цеиью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как груииы, оиисанные для С1-4-алкила, и иентил, гексил, 2метилбутил и т.и.; С3-6-циклоалкил является общим термином для циклоироиила, циклобутила, циклоиентила и циклогексила.
Радикал Ь или О. как оиисано выше для соединений формулы (I), может быть ирисоединен к остатку молекулы согласно формуле (I) ио любому атому углерода или гетероатому цикла соответственно. Наиример, когда Ь означает ииридинил, он может иредставлять собой 2-ииридинил, 3-ииридинил или 4ииридинил.
Линии, начерченные в циклических системах, указывают, что связь может быть ирисоединена к любому иодходящему атому цикла. Когда циклическая система является бициклической системой, связь может быть ирисоединена к любому иодходящему атому цикла одного из двух циклов.
Как исиользуется в данном контексте ранее, термин (=0) иредставляет собой карбонильный остаток, когда ирисоединен к атому углерода, сульфоксидный остаток, когда ирисоединен к атому серы, и сульфонильный остаток, где два из вышеуказанных терминов ирисоединены к атому серы.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Как исиользуется ранее и в дальнейшем, иолигалоген-С1-6-алкил, как груииа или часть груииы, означает моно- или иолигалогензамещенный С1-6-алкил, наиример метил с одним или более атомами фтора, наиример дифторметил или трифторметил, 1,1дифторэтил и т.и. В данном случае более чем один атом галогена ирисоединен к алкильной груиие в иределах оиределения иолигалоген-С1-4-алкила или иолигалоген-С1-6-алкила, иричем они могут быть одинаковыми или различными.
Подразумевают, что гетероциклы, указанные в вышеириведенных оиределениях и в дальнейшем, включают все их возможные изомерные формы, наиример иирролил также включает 2Н-иирролил; триазолил включает 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксадиазолил включает 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиадиазолил включает 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил; ииранил включает 2Н-ииранил и 4Н-ииранил; бензодиоксанил включает 1,4- и 1,3-бензодиоксанил; тетрагидрохинолинил включает 1,2,3,4тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил.
Когда любая иеременная встречается более чем один раз в любом комионенте, каждое оиределение является независимым.
Должно быть ионятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их Ν-оксиды, аддитивные соли, сольваты, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более центров хиральности и существуют в виде стереохимически изомерных форм.
Термин стереохимически изомерные формы, как исиользуется ранее или в дальнейшем, означает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их Ν-оксиды,
- 7 016289 аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. За исключением иначе указанного или упомянутого, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем вышеуказанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждая из индивидуальных изомерных форм согласно формуле (I) и их Ν-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов, по существу, свободна, т.е. ассоциирована менее чем с 10%, предпочтительно менее чем 5%, в особенности менее чем 2% и более предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Подразумевают, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в рамки данного изобретения.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет, входят в рамки настоящего изобретения.
Подразумевают, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, как указано ранее или в дальнейшем, включают терапевтически активные нетоксические аддитивные солевые формы с кислотами и основаниями, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно без труда получать обработкой основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная кислота или бромводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота (т.е. этандиовая кислота), малоновая кислота, янтарная кислота (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламеновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памоевая кислота и т.п. кислоты. И наоборот, вышеуказанные солевые формы обработкой соответствующим основанием можно превращать в свободную основную форму.
Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, также можно превращать в их нетоксичные аддитивные солевые формы с металлом или амином обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, Ν-метил-О-глюкамин, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, солевые формы обработкой кислотой можно превращать в свободные кислотные формы.
Термин сольваты относится к гидратам и алкоголятам, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли.
Термин четвертичный амин, как используется ранее, означает четвертичные аммониевые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I) взаимодействием основного атома азота соединения формулы (I) и соответствующего кватернизирующего агента, такого как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилиодид или бензилиодид. Также можно использовать другие реагенты с пригодным образом удаляемыми группами, как, например, алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин обладает положительно заряженным атомом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают, например, хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбираемый противоин можно получать, используя колонки с ионообменной смолой.
Подразумевают, что Ν-оксидные формы соединений согласно настоящему изобретению включают соединения формулы (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Подразумевают, что такие формы, хотя подробно и не указаны в вышеприведенной формуле, входят в рамки настоящего изобретения.
Получение соединений
Соединение согласно данному изобретению обычно можно получать путем последовательности стадий, каждая из которых известна квалифицированному специалисту в данной области. В особенности соединения согласно данной заявке на патент можно получать в соответствии с одним или более из следующих способов получения. На следующих схемах, и за исключением иначе указанного, используют все переменные, как описано в формуле (I).
- 8 016289
Схема 0
Η
ΖχΝ'ΝΗ2 (VI)
А6 \^Ν ί
(I)
Соединения согласно данному изобретению можно получать любым из нескольких стандартных способов синтеза, обычно используемых квалифицированным специалистом в области органической химии, и, как правило, их получают в соответствии со схемой 0 превращением производного метилового эфира Ν-ацилкарбомимидотионовой кислоты общей формулы (V) в 1,2,4-триазолы формулы (I), используя соответствующий гидразин (VI), при известных условиях. Это превращение обычно осуществляют в протонном растворителе, таком как метанол или высший спирт, и требуется температура между комнатной температурой и температурой 150°С. В конкретном воплощении высшим спиртом является третичный бутиловый спирт и температура реакции составляет от 70 до 120°С, наиболее предпочтительно 100°С. Для этих реакций, где гидразин (VI) используют в виде соли с НС1, предпочтительно добавление стехиометрического количества основания. Вышеуказанное основание может быть неорганическим основанием, таким как ацетат калия или карбонат калия, более предпочтительно, однако, вышеуказанное основание является третичным амином, таким как диизопропилэтиламин или т.п. (схема 0).
Схема 1
Общий промежуточный продукт (V) в синтезе тризамещенных триазолов согласно настоящему изобретению обычно получают согласно протоколу, который состоит из 3 синтетических превращений (схема 1), исходя из ацилхлорида общей формулы (II). Хлорангидрид кислоты (II) можно получать обработкой карбоновой кислоты (VII) избытком оксалилхлорида, необязательно, в присутствии ДМФА в качестве катализатора, при повышенной температуре, в частности при температуре кипения.
Вышеуказанное превращение также можно осуществлять в присутствии органического растворителя, такого как дихлорметан или т.п. На первой стадии ацилирующий агент, такой как ацилхлорид (II), смешанный или симметричный ангидрид, ацилфторид и т.п., вводят во взаимодействие с тиоцианатом одновалентного катиона (М^С8 на схеме 1), таким как, например, тиоцианат калия или тиоцианат аммония, с получением соответствующего ацилизотиоцианата. Это взаимодействие, как правило, проводят, используя ацетон в качестве растворителя, и при температуре от 0 до 70°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Промежуточный продукт ацилизотиоцианат не выделяют, а обрабатывают в подобной реакционной среде соответствующим амином (III), получая Ν-ацилтиомочевину общей формулы (IV). Эту реакцию превращения обычно проводят при температуре от 0 до 70°С, предпочтительно при комнатной темпера туре.
На конечной стадии 8-метилирование Ν-ацилтиомочевины приводит к производному метиловому эфиру Ν-ацилкарбомимидотионовой кислоты общей формулы (V). Это конечное превращение требует присутствия сильного основания, предпочтительно сильного неорганического основания, такого как ΝαΗ, и оно должно проводиться в апротонном растворителе, таком как, например, ДМФА, ТГФ и т.п., при температуре в диапазоне от -70°С до комнатной температуры, предпочтительно при температуре 0°С.
- 9 016289
Схема 2
Соединение общей формулы (Ι-а) можно гидролизовать до карбоновой кислоты общей формулы (IЬ). Это превращение можно проводить использованием водного раствора сильной кислоты, как, например, водный раствор НС1, в присутствии смешивающегося с водой органического сорастворителя, такого как ТГФ, метанол или более предпочтительно 1,4-диоксан. Типичная температура реакции находится в диапазоне между комнатной температурой и 100°С, предпочтительно составляет 50°С. Альтернативно, вышеуказанный гидролиз можно проводить посредством омыления, обычно, в присутствии основания в виде гидроксида, такого как ЫОН или ΝαΟΗ или т.п., в растворяющей смеси из воды и смешивающегося с водой органического сорастворителя, такого как ТГФ, метанол, 1,4-диоксан или их смеси. Далее конверсию карбоновой кислоты в амиды формулы (Ι-с) проводят, используя известные в уровне техники способы, такие как, например, обработка с помощью первичного или вторичного амина, как описано выше, в присутствии НВТи (О-бензотриазол-ННИ.И-тетраметилуронийгексафторфосфат) или ЕЭСЕ в апротонном растворителе, подобном СН2С12, или более предпочтительно в полярном апротонном растворителе, подобном ДМФА, в присутствии добавки основания в виде амина, такого как диизопропилэтиламин. В некоторых случаях может быть преимущественным использование НОВ! в качестве добавки. В конкретном осуществлении настоящего изобретения, когда п=1 в соединении общей формулы (Ι-а), образование амида (Ι-с) можно достигать, исходя непосредственно из соединения (Ι-а), введением его во взаимодействие с амином Κ^ΝΉ-Β2 в протонном растворителе, таком как этанол или т.п. Это взаимодействие можно осуществлять при температуре от 20 до 160°С в зависимости от природы амина. Обычно используемая температура составляет 80°С (схема 2).
- 10 016289
Альтернативно, когда Ζ включает цианогруппу, нитрил общей формулы (Ι-ά) можно восстанавливать до первичного амина общей формулы (IX), используя условия, известные в уровне техники, такие как, например, газообразный водород в присутствии подходящего гетерогенного катализатора, такого как никель Ренея, в растворяющей системе, подобной метанол-аммиак и ТГФ. При ацилировании амина общей формулы (IX) с помощью ацилирующего агента (VIII), такого как, например, 3изоксазолкарбонилхлорид или ангидрид, в присутствии основания в виде амина, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или СН2С12, получают ациламины формулы (Ге) (схема 3).
Схема 4
Я г: 0,.5 аЛКИЛ П' = Н, ал кил
Нуклеофильное ароматическое замещение атома фтора в положении 3 трифторированного анилинотриазола общей формулы (I-!) можно осуществлять путем растворения соединения (4-Г) в спиртовом растворителе, таком как этанол или т.п., в присутствии первичного или вторичного алкиламина Κ-ΝΗ2 или Κ-ΝΗ-Κ', и путем нагревания при высоких температурах, таких как температура 160°С, в микроволновой печи, с получением конечного соединения (Рд) (схема 4).
- 11 016289
Схема 5
Синтез (цикло)алкиламинопиридинов общей формулы (1-11) или (1-12) можно осуществлять обработкой соответствующего хлорпиридинильного предшественника (Ι-111) или (Ι-112) с помощью первичного (цикло)алкиламина Κ-ΝΗ2 в спиртовом растворителе, таком как этанол или 1-бутанол или т.п., необязательно в присутствии сорастворителя, такого как ТГФ или т.п., и при нагревании при высоких температурах, предпочтительно в диапазоне от 140 до 160°С в микроволновой печи или при температуре 160180°С в автоклаве. Вышеуказанное превращение можно осуществлять в мягких условиях (более низкая температура), исходя из дихлорпиридинильного соединения (Ι-112), и в особенности является благоприятным, когда нуклеофильность алкиламина является низкой, такой как в случае циклопропиламина. Остающийся атом хлора можно удалять каталитически, в атмосфере водорода и при использовании Рб/С в качестве катализатора, в присутствии неорганического основания, такого как ацетат калия, или основания в виде амина, такого как триэтиламин или т.п. (схема 5). Когда соединением-мишенью является 3алкиламинопиридин общей формулы (Гк), можно преимущественно выбирать соответствующий 3фторпиридин общей формулы (I-)) в качестве исходного вещества. При вышеуказанном превращении требуется нагревание соединения (I-)) в присутствии избыточного количества алкиламина Κ-ΝΗ2 в спиртовом растворителе, таком как этанол, при температуре от 150 до 200°С, такой как температура 180°С (схема 5).
- 12 016289
Схема 5а рб В6
В' 9 Н, алкил
А = С(.6алкил; С3^циклоалкил
Ρ-ΝΗ-Β’ = морфолина
В альтернативном воплощении настоящего изобретения, (цикло)алкиламинопиридины общей формулы (1-11) можно получать из соответствующего хлорпиридинильного предшественника (Ι-111) и соответствующего первичного или вторичного алкиламина Κ-ΝΗ2 или Κ-ΝΗ-К'. используя катализаторы на основе переходного металла. В частности. в условиях Вис11\уа1б-Наг1\\щ. при использовании Рб2(бЬа)3 и бидентатного фосфинового лиганда. такого как ΒΙΝΑΡ или т.п.. в присутствии сильного неорганического основания. такого как трет-бутоксид калия или натрия. в ТГФ в качестве растворителя. можно получать соединения общей формулы (Ι-11). Типичная температура реакции находится в диапазоне от 100 до 130°С. которую можно достигать путем нагревания реакционной смеси в микроволновой печи (схема 5а).
Схема 6
В’ Я®
Пиридодигидрофуран (Ι-т) можно получать путем каталитического гидрирования пиридофуранового предшественника (Ι-1) при использовании Рб/С в качестве катализатора. в ацетоне в качестве растворителя или т.п. (схема 6).
Схема 7
А8
(1-п) (1-о)
В = Η, Р, С1; В' = С.|.еалкил, С3,6циклоалкил; Η = Н,С-|.6алкил, ОС?.6алкил
Алкил- или циклоалкилзамещенные пиридины общей формулы (Ι-ο) можно необязательно получать обработкой 2-хлорпиридинильного предшественника (Ι-η) избытком (3-15 экв.) реактива Гриньяра. К'МдВг. в присутствии каталитического количества Ее(аеае)3. в растворяющей системе. содержащей 85% ТГФ и 15% ΝΜΡ. Вышеуказанное превращение можно осуществлять при температуре в диапазоне от 0 до 50°С. более предпочтительно при температуре 0-25°С (схема 7).
- 13 016289
Схема 8
А®
(1-Ы) (Ι-Ρ)
Η = С^алкил
Синтез 2-алкоксипроизводного пиридина (Ι-р) можно осуществлять обработкой соответствующего хлорпиридинильного предшественника (Ι-ΗΙ) алкоксидом натрия ΝαΘΡ в спиртовом растворителе ΗΘΚ, например этаноле, когда К=Е1, и нагревания при высоких температурах, предпочтительно при температуре 100-130°С, в трубке высокого давления или микроволновой печи (схема 8). Альтернативно, можно преимущественно использовать трет-бутоксид калия в качестве основания.
Схема 9
(XXV) ΝΗ= (XXVI)
А = Н,Р, ОС^алкил
Анилиноацилтиомочевину общей формулы (XXV) можно получать каталитическим гидрированием нитрофенильного предшественника (XXVI), используя Рб/С в качестве катализатора, в присутствии тиофена и оксида ванадия в ТГФ в качестве растворителя или т.п. (схема 9).
Схема 10
Ацетилзащищенный азаиндолин общей формулы (XI) можно получать нагреванием предшественника общей формулы (X) в уксусном ангидриде, затем обработкой неорганическим основанием, таким как карбонат калия или т.п., в водной среде, предпочтительно в присутствии органического сорастворителя, такого как ТГФ или т.п., при температуре от 25 до 80°С, предпочтительно при температуре 50°С (схема 10).
Схема 11 н® к®
Азаиндолин общей формулы (Ι-1) можно получать обработкой ацетилзащищенного предшественни- 14 016289 ка общей формулы (Ι-8) неорганическим основанием, таким как карбонат калия или т.п., в водной среде, предпочтительно в присутствии органического сорастворителя, такого как метанол или т. п., при температуре от 25 до 80°С, предпочтительно при температуре 70°С (схема 11).
Схема 12
Ае Ае
(1-и) <Ι-ν)
Схема 12а
Пиридотриазол общей формулы (Ι-ν) можно получать каталитическим гидрированием хлорпиридинильного предшественника (Ι-и), используя Ρά/С в качестве катализатора, в присутствии тиофена и неорганического основания, такого как ацетат калия или т.п., или основания в виде амина, такого как триэтиламин или т. п., в растворителе, подобном метанолу или ТГФ или т. п. (схема 12). Альтернативно, когда или в случае заместителя Ζ, или в случае заместителя О содержатся функциональные группы, которые несовместимы с условиями каталитического гидрирования, пиридин общей формулы (Ι-χ) можно получать из хлорпиридина общей формулы (Ι-ν) обработкой карбеноидными катализаторами, такими как катализатор на основе Ρά, [1,3-бис[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-2-имидазолидинилиден]хлор(р3-2пропенил)палладий ([478980-01-7]), в присутствии сильного основания, такого как метоксид натрия, в смеси протонных растворителей, таких как метанол и 2-пропанол или т. п. Вышеуказанное взаимодействие можно осуществлять при повышенной температуре, такой как температура 120°С, в микроволновой печи (схема 12а).
Схема 13
А6
ΐ (Ι-Ьа) (1-ЬЬ)
Фторалкильное соединение общей формулы (Ι-ЬЬ) можно получать из соответствующего гидроксильного соединения (Ι-Ьа) обработкой фторирующим агентом, таким как ΌΆ8Τ ((Νэтилэтанаминато)трифторсера), в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан или т.п., при температуре от 0 до 25°С (схема 13).
- 15 016289
Схема 14
Алкилкарбоксилат общей формулы (I-/) можно получать из хлорпиридинила общей формулы (Ьу) реакцией введения СО. Подходящими условиями являются использование ацетата палладия в присутствии лиганда, такого как 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (ΌΡΡΡ), в атмосфере СО, при давлении, равном 50 атм, и неорганического основания, такого как ацетат калия или т.п. Для реакции далее требуется полярный растворитель, такой как ТГФ и т.п., и соответствующий спиртовой сорастворитель. Когда С1-6алкилом является метил, сорастворителем может быть метанол.
Реакция наилучшим образом протекает при высокой температуре, такой как температура 150°С (схема 14).
Схема 15
Не Я0
Синтез алкиламинокарбонилпиридинов общей формулы Д-аа) можно осуществлять обработкой соответствующего алкоксикарбонилпиридинового предшественника Д-ζ) (цикло)алкиламином Κι5Κι6ΝΗ, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ или т. п., и при нагревании при высоких температурах, предпочтительно при температурах в диапазоне от 80 до 120°С, в микроволновой печи (схема 15).
Схема 16
Защищенный параметоксибензилом (ΡΜΒ) вторичный амин общей формулы (XVI) можно получать восстановительным аминированием, используя анилин общей формулы (XIV) и параметоксибензальдегид (XV), в атмосфере водорода и в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-наугле. Реакция наиболее преимущественно протекает в присутствии раствора тиофена и в протонном растворителе, таком как метанол или т.п. (схема 16).
- 16 016289
Схема 17
Триазол общей формулы (XVIII) можно получать обработкой предшественника общей формулы (XVII) гидразингидратом, в протонном растворителе, таком как трет-бутанол, при температуре от 70 до 100°С. Дизамещенный триазол общей формулы (XVIII) можно алкилировать, используя сильное основание, такое как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ или т.п., и подходящий алкилирующий агент. Для получения триазола общей формулы (XIX), алкилирующим агентом может быть метил-4-иодбутират и температура реакции составляет 20°С (схема 17). Предшественник общей формулы (XVII) получают в соответствии со схемой 1 при использовании вторичного амина общей формулы (XVI).
Схема 18
Триазол общей формулы Д-аЬ) можно получать катализируемым кислотой удалением параметоксибензильной (РМВ) защитной группы в триазоле общей формулы (XX). Вышеуказанное снятие защиты наилучшим образом осуществляют, используя ТФУК и протонный сорастворитель, такой как метанол или т. п. (схема 18).
1,2,4-Оксадиазол общей формулы Д-ае), связанный в положении 3 с триазольным ядром, можно получать в 2 стадии из соответствующего нитрила общей формулы Д-ас). Первая стадия включает образование аминоксима общей формулы Д-аб). Этого можно достигать обработкой нитрила Д-ас) с помощью гидроксиламингидрохлорида в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия или т.п., в водной среде, предпочтительно в присутствии смешивающегося с водой органического сорастворителя, такого как этанол или т.п. Вторая стадия включает циклизацию, с получением оксадиазола общей формулы Д-ае), используя подходящий электрофил, такой как уксусный ангидрид или более предпочтительно ацетилхлорид, в полярном протонном растворителе, таком как ТГФ или т.п., в присутствии основания в виде амина, такого как диизопропилэтиламин. Вышеуказанное превращение наилуч- 17 016289 шим образом осуществляют при использовании микроволнового нагрева при температуре в диапазоне от 120 до 170°С, предпочтительно при температуре 150°С (схема 19).
1,2,4-Оксадиазол общей формулы (Ι-;·ιί). связанный в положении 5 с триазольным ядром, можно получать в 3 стадии из соответствующего трет-бутилкарбоксилата общей формулы (Ι-аГ). Первая стадия включает удаление трет-бутильной сложноэфирной группы в соединении (Ι-аГ), с получением карбоновой кислоты общей формулы (Ι-ад). Это может быть осуществлено обработкой соединения (Ι-аГ) при использовании трифторуксусной кислоты в качестве растворителя при комнатной температуре. Вторая стадия включает конденсацию с амидоксимом, получая промежуточный продукт общей формулы (Ι-аЪ). Это может быть осуществлено, используя реагент конденсации, такой как диизопропилкарбодиимид (ΌΙί.') или т.п., в присутствии катализатора ацилирования, такого как гидроксибензотриазол (ΗΘΒΐ) или т.п. Подходящими растворителями являются дихлорметан и ДМФА или их смеси. Это превращение может быть осуществлено в диапазоне температур от -10 до 25°С. Третья стадия включает циклизацию с получением оксадиазола общей формулы (Ι-;·ιί). Подходящим способом является использование дегидратирующего агента, такого как ЭК.' или т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или т. п. Вышеуказанное превращение наилучшим образом осуществляют, используя микроволновый нагрев, при температуре в диапазоне от 120 до 170°С, предпочтительно при температуре 150°С (схема 20).
Схема 21
Цианопиридин общей формулы (Ι-ζ) можно получать из хлорпиридинила общей формулы (Ι-у). Подходящими условиями являются использование цианида цинка и цинковой пыли при катализе с помощью Рб2(бЬа)3 в присутствии лиганда, такого как бррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Для осуществления реакции далее требуется полярный растворитель, такой как ΌΜΑ или т.п., и наилучшим об разом ее осуществляют при повышенной температуре, такой как температура 100°С, в микроволновой печи. Нитрил общей формулы (Ι-ζ) можно превращать в амин общей формулы (Ι-а)). используя атмосферу водорода. Подходящим катализатором является никель Ренея, и реакцию наилучшим образом осуществляют в растворяющей смеси, содержащей метанол и аммиак (схема 21).
Схема 22
- 18 016289
Трифторацетилированное соединение общей формулы (Вак) можно получать путем нагревания первичного амина общей формулы (Ва_)) в трифторуксусной кислоте (схема 22).
Этилкарбамат общей формулы (Вап) можно получать в 2 стадии из защищенного амина общей формулы (Ва1). На первой стадии защитную группу Вос (трет-бутоксикарбонил) удаляют обработкой соединения (Оа1) избытком трифторуксусной кислоты и подходящим органическим сорастворителем, таким как дихлорметан или т.п. На второй стадии амин общей формулы (Ват) вводят во взаимодействие с этилхлорформиатом в присутствии основания в виде амина, такого как триэтиламин или т. п., в растворителе, таком как дихлорметан или т.п. Вышеуказанное взаимодействие наилучшим образом осуществляют при температуре от 0 до 25°С. Амид общей формулы (Вао) также можно получать через посредство амина общей формулы (Ват). Это превращение включает обработку амина (Ват) ацилирующим агентом, таким как уксусный ангидрид, когда К=метил, или хлорангидрид кислоты, в присутствии основания в виде амина, такого как триэтиламин или т.п., в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан.
Необязательно используют катализатор ацилирования, такой как диметиламинопиридин (ОМАР) или т.п. (схема 23).
Схема 24
(1-аг) η = 1-5
Метоксиалкилтриазолы общей формулы (!-аг) можно получать в 2 стадии из соответствующих гидроксилалкилтриазолов общей формулы (Вар). На первой стадии гидроксильную группу превращают в подходящую удаляемую группу, такую как мезилат общей формулы (Вас.|). Более конкретно спирт (Вар) обрабатывают мезилхлоридом в присутствии основания в виде амина, такого как триэтиламин или т.п., в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан или т.п., при комнатной температуре. На второй стадии мезилат (Вад) обрабатывают в метаноле в присутствии каталитического количества карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота или т. п., и нагревают при повышенных температурах в микроволновой печи. Оптимальная температура реакции находится в диапазоне 140-180°С, предпочтительно температура составляет 160°С (схема 24).
- 19 016289
Схема 25
(XXI) (XXII)
Η = С·^ алкил, Сд-уциклоалкил,
Гидразин общей формулы (XXII) можно получать из акриламида общей формулы (XXI) обработкой эквимолярным или избыточным количеством гидразингидрата в подходящем протонном растворителе, таком как метанол или т.п. (схема 25).
Схема 26
Н'-МдВг
Ге(асас)э
(1-а1) п= 1-5
РГ = С^алкил
Диалкилкетоны общей формулы ^-а!) можно получать обработкой диметиламидного предшественника общей формулы ([-ак) избытком (15 экв.) реактива Гриньяра, К'-МдВг, в присутствии каталитического количества Ре(асас)3, в растворяющей системе, содержащей 85% ТГФ и 15% ΝΜΡ. Вышеуказанное превращение можно осуществлять при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, более предпочтительно при температуре от 0 до 25°С (схема 26).
Схема 27
Н = С1-валкил
Смесь кетона общей формулы (Рау) и карбинола общей формулы (Рате) можно получать из сложного эфира общей формулы (Раи). Превращение включает обработку соединения (Раи) избытком алкиллитиевого реагента в апротонном растворителе, таком как ТГФ или т.п., при низкой температуре, предпочтительно при температуре -78°С (схема 27).
Схема 28
Карбоновая кислота (XXIV) может быть получена из хлорпиридинила (XXIII) реакцией введения СО. Подходящими условиями являются использование ацетата палладия в присутствии лиганда, как например 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (ΌΡΡΡ), в атмосфере СО при давлении 50 атм, и неорганического основания, как, например, ацетат калия или т.п. Для осуществления реакции далее требуется вода и полярный органический сорастворитель, такой как ТГФ и т.п. Реакция лучше всего протекает при высокой температуре, такой как 150°С (схема 28).
- 20 016289
Фармакология
Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами никотинового а7-рецептора. Никотиновый а7-рецептор (α7 пАСЬК) принадлежит к надсемейству цис-петли ионотропических, управляемых лигандами ионных каналов, которое включает семейства 5НТ3, ОАВАа и рецептора глицина. Он активируется ацетилхолином и его продуктом распада холином, и главной особенностью α7 пАСЬК является его быстрая десенсибилизация при постоянном присутствии агониста. Он представляет собой второй наиболее широко распространенный подтип никотинового рецептора в головном мозге и является важным регулятором высвобождения многих нейромедиаторов. Он обладает дискретным распределением в отдельных структурах головного мозга с релевантностью в отношении ассоциированных с вниманием и когнитивных процессов, как, например, гиппокамп и префронтальный кортекс, и принимает активное участие во множестве психиатрических и неврологических нарушений у людей.
Генетический признак его ассоциации с шизофренией проявляется в форме прочной связи между маркером шизофрении (расстройство сенсорного воротного механизма) и а7-локусом в 15ц13-14 и полиморфизмов в области корового промотора а7-гена.
Патологические данные свидетельствуют о потере а7-иммунореактивности и α-Βίχ-связывания в случае гиппокампа, фронтального и поясного кортекса головного мозга больных шизофренией, в случае болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера и паравентрикулярном ядре и повторных слияниях ядер в случае аутизма.
Фармакологические данные, такие как выраженная привычка к курению у больных шизофренией по сравнению с нормальными людьми, интерпретируют как попытку пациентов к самолечению для компенсации дефицита никотинергической а7-трансмиссии.
Временную нормализацию дефектов в сенсорном воротном механизме (ингибирование препульсации ΡΡΟ. в случае как животных моделей, так и человека, после введения никотина и временное восстановление нормального сенсорного воротного механизма у больных шизофренией, когда холинергическая активность переднего мозга низкая (например, сон фазы 2), оба, интерпретируют как результат временной активации никотинового а7-рецептора с последующей десенсибилизацией.
Таким образом, имеется пригодный аргумент для предположения, что активация α7 пАСЬК может оказывать терапевтически полезные воздействия на ряд (психиатрических и неврологических) нарушений центральной нервной системы (ΟΝ8).
Как уже указывалось, α7 пАСЬК быстро десенсибилизируется при постоянном присутствии природного нейромедиатора ацетилхолина, а также экзогенных лигандов, таких как никотин. В десенсибилизированном состоянии рецептор остается связанным с лигандами, но функционально неактивен. Это почти не является проблемой в случае природных нейромедиаторов, таких как ацетилхолин и холин, так как они представляют собой субстраты для механизмов очень сильного распада (ацетилхолинэстераза) и клиренса (транспортер холина). Эти нейромедиаторные механизмы распад/клиренс, вероятно, поддерживают баланс между активируемыми и десенсибилизированными α7 пАСЬК в физиологически пригодном диапазоне. Однако понятно, что синтетические агонисты, которые не являются субстратами для природных механизмов распада и клиренса, должны обладать потенциальной лабильностью как для сверхстимуляции, так и в отношении сдвига равновесия популяции α7 пАСЬК по направлению к постоянно десенсибилизированному состоянию, которое является нежелательным при нарушениях, в случае которых играют роль дефициты в отношении экспрессии или функции α7 пАСЬК. Агонисты вследствие своей природы должны иметь мишенью АСЬ-связывающий карман, который в высокой степени сохраняется за счет разных подтипов никотинового рецептора, приводя к потенциалу в отношении побочных реакций вследствие неспецифической активации других подтипов никотинового рецептора. Следовательно, для избежания этих потенциальных лабильностей альтернативной терапевтической стратегии в отношении а7-агонизма нужно усиливать реактивность рецептора до природных агонистов с помощью положительного аллостерического модулятора (ΡΑΜ). ΡΑΜ определяют как агент, который связывается с сайтом, отдельным от сайта связывания агониста, и, следовательно, предполагают, что не имеет агонистических или десенсибилизирующих свойств, но усиливает реактивность α7 пАСЬК до природного нейромедиатора. Значение этой стратегии заключается в том, что для данного количества нейромедиатора размеры ответа α7 пАСЬК увеличиваются в присутствии ΡΑΜ соотносительно к уровню трансмиссии, возможной в его отсутствие. Так, в случае нарушений, при которых имеется дефицит белка α7 пАСЬК, может быть полезным индуцируемое ΡΑΜ увеличение никотинергической а7-трансмиссии. Так как ΡΑΜ зависит от присутствия природного трансмиттера, потенциал в отношении сверхстимуляции ограничен механизмами распада/клиренса в случае природного трансмиттера.
В соответствии с объектом настоящего изобретения оно относится к способам лечения, которые включают введение или положительного аллостерического модулятора в качестве единственного активного вещества, таким образом модулируя активность агонистов эндогенного никотинового рецептора, таких как ацетилхолин или холин, или введение положительного аллостерического модулятора вместе с
- 21 016289 агонистом никотинового рецептора. В конкретной форме этого аспекта изобретения способ лечения включает лечение с помощью положительного аллостерического модулятора никотинового α7рецептора, как описывается в данном контексте, и агониста или частичного агониста никотинового α7рецептора. Примеры подходящих соединений с агонистической активностью в отношении никотинового а7-рецептора включают моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (88Я180711Л);
(-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он;
3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеиндигидрохлорид (6Т8-21); [№[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамид-гидрохлорид] (ΡΝυ-282987).
Положительные иАСЬК-модуляторы согласно настоящему изобретению пригодны для лечения или профилактики психотических нарушений, нарушений в отношении интеллектуального ухудшения или заболеваний или состояний, в случае которых модуляция активности никотинового а7-рецептора является полезной. Конкретным аспектом способа согласно данному изобретению является способ лечения нарушения в отношении обучения, когнитивного расстройства, дефицита внимания или потери памяти, причем полагают, что модуляция активности никотинового а7-рецептора должна быть полезной в случае ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию, ассоциируемую с тельцами Леви, нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания, страх, шизофрению, маниакальный синдром, маниакальную депрессию, болезнь Паркинсона, синдром Хантингтона, болезнь Туретта, травму головного мозга или другие неврологические, дегенеративные или психиатрические нарушения, при которых происходит потеря холинергических синапсов, включая нарушение биологического ритма организма при перелете через несколько часовых поясов, пагубную привычку к никотину, боль.
Принимая во внимание вышеописанные фармакологические свойства, соединения согласно формуле (I) или их любая подгруппа, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики психотических нарушений, нарушений в отношении интеллектуального ухудшения или заболеваний или состояний, в случае которых модуляция никотинового а7-рецептора является полезной.
Принимая во внимание полезность соединений согласно формуле (I), предоставляется способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих, или способ предотвращения теплокровных животных, включая людей, от страдания от заболеваний, в случае которых модуляция никотинового α7рецептора является полезной, как, например, шизофрения, маниакальный синдром и маниакальная депрессия, страх, болезнь Альцгеймера, нарушение в отношении обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция, ассоциируемая с тельцами Леви, нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания, болезнь Паркинсона, синдром Хантингтона, болезнь Туретта, травма головного мозга, нарушение биологического ритма организма при перелете через несколько часовых поясов, пагубная привычка к никотину и боль. Вышеуказанные способы включают введение, то есть системное или локальное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), включая все его стереохимически изомерные формы, его Ν-оксидную форму, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, сольват или четвертичный амин, теплокровным животным, включая людей.
Специалисту в данной области понятно, что терапевтически эффективным количеством положительных аллостерических модуляторов (РАМ) согласно настоящему изобретению является количество, достаточное для модуляции активности никотинового а7-рецептора, и что это количество изменяется, между прочим, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в готовой лекарственной форме и состояния пациента. Вообще количество вводимого РАМ в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, в случае которых модуляция никотинового а7-рецептора является полезной, как, например, шизофрения, маниакальный синдром и маниакальная депрессия, страх, болезнь Альцгеймера, нарушение в отношении обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция, ассоциируемая с тельцами Леви, нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания, болезнь Паркинсона, синдром Хантингтона, болезнь Туретта, травма головного мозга, нарушение биологического ритма организма при перелете через несколько часовых поясов, пагубная привычка к никотину и боль, должно быть определено в зависимости от случая штатным врачом.
Вообще, подходящей дозой является такая, которая приводит к концентрации РАМ на участке лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и более обычно от 5 нМ до 50 мкМ. Для достижения этих концентраций в целях лечения пациенту, нуждающемуся в лечении, должно быть введено количество соединения, вероятно, от 0,01 до 2,50 мг/кг массы тела, в особенности от 0,1 до 0,50 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также определяемого в данном контексте как активный ингредиент, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, должно, разумеется, варьироваться в зависимости от случая, изменяясь в зависимости от конкретного соединения, пути
- 22 016289 введения, возраста и состояния реципиента и конкретного нарушения или заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения также может включать введение активного ингредиента в режиме между одним и четырьмя приемами в сутки. В случае этих способов лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно используют для получения готовой лекарственной формы до приема. Как описывается в данном контексте выше, подходящие фармацевтические готовые лекарственные формы приготовляют известными способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты.
Настоящее изобретение также относится к композициям для предотвращения или лечения заболеваний, в случае которых модуляция никотинового а7-рецептора является полезной, как, например, шизофрения, маниакальный синдром и маниакальная депрессия, страх, болезнь Альцгеймера, нарушение в отношении обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция, ассоциируемая с тельцами Леви, нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания, болезнь Паркинсона, синдром Хантингтона, болезнь Туретта, травма головного мозга, нарушение биологического ритма организма при перелете через несколько часовых поясов, пагубная привычка к никотину и боль. Вышеуказанные композиции включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Хотя возможно введение активного ингредиента индивидуально, предпочтительным является введение его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение относится далее к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для его реципиента.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в фармации, например используя способы, описанные Сеииаго и др. Яетίηβίοη'δ Рйагтасеи11са1 8с1еисез (18 изд., Маск РнЫМипд Сотрапу, 1990, см., главным образом, ч. 8: Ркагтасеи!юа1 ргерагаНоиз апб 1Не1г МапиТасШге).
Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в основной форме или в форме аддитивной соли в качестве активного ингредиента комбинируют при тщательном смешении с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции находятся желательно в унитарной лекарственной форме, подходящей предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или локального введения, такого как с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или через крем, гель, шампунь или т.п. Например, при приготовлении композиций в пероральной лекарственной форме, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие их легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную разовую лекарственную форму, в случае которой, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для способствования растворимости. Могут быть приготовлены, например, растворы для инъекций, в случае которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно включает усиливающий пенетрацию агент и/или пригодный смачиватель, необязательно комбинируемые с пригодными добавками любой природы в незначительных количествах, причем добавки не провоцируют каких-либо значительных вредных воздействий на кожу. Вышеуказанные добавки могут способствовать введению в кожу и/или могут быть полезны для получения желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде точечно наносимой капли или в виде мази.
Это особенно благоприятно для получения вышеуказанных фармацевтических композиций в унифицированной разовой лекарственной форме для легкости их введения и единообразия дозировки. Унифицированная разовая лекарственная форма, как используется в описании и формуле изобретения данного контекста, относится к физически дискретным единицам, пригодным в виде унитарных доз, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное для достижения желательного терапевтического эффекта, в сочетании с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных разовых лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетированные порошки, облатки, растворы или суспензии для инъекций, доза одной чайной ложки, доза одной столовой ложки и т.п. и их сегрегированные множества.
- 23 016289
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для системного введения, такого как пероральное, подкожное или парентеральное введение; или локального введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или в виде крема, геля, шампуня или т.п. Соединения предпочтительно вводят перорально. Точная дозировка и частота введения зависят от используемого конкретного соединения формулы (I), конкретного состояния, которое подвергают лечению, тяжести состояния, которое подвергают лечению, возраста, массы тела, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения индивидуума, которое может проводиться, что хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что вышеуказанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от ответа подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения согласно настоящему изобретению.
Соединения формулы (I) также можно использовать в комбинации с другими обычными агонистами никотинового а7-рецептора, такими как, например, моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (88К18 0711А); (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан3,5'-оксазолидин]-2'-он; 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеиндигидрохлорид (6Т8-21); или [Ν-[(3Η)1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамидгидрохлорид] (ΡΝυ-282987). Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и агониста никотинового α7рецептора. Такую комбинацию можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) агонист никотинового а7-рецептора, в виде комбинированного лекарственного средства для совместного, раздельного или последовательного использования в случае лечения заболеваний, где полезно модулирование никотинового а7-рецептора. Различные лекарственные средства можно комбинировать в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Экспериментальная часть
В дальнейшем, термин ТГФ (ТНЕ) означает тетрагидрофуран, ЕЮАс означает этилацетат, ЭГОЕ означает диизопропиловый эфир, СН2С12 означает дихлорметан, НОАс означает уксусную кислоту, КОАс означает ацетат калия, НВТи означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Нбензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид, ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид, 'ТОРЕА означает №этил-№(1-метилэтил)-2-пропанамин, СН3С№ означает ацетонитрил, СН3ОН означает метанол, №ьСО3 означает динатриевую соль угольной кислоты, №1Н означает гидрид натрия, '^Н4НСО3 означает моноаммониевую соль угольной кислоты, NН4ОАс означает аммониевую соль уксусной кислоты, 'Έ^ΝΉ/ означает метанамин, ΝΗ-ιΟ означает хлорид аммония, №1НСО3 означает мононатриевую соль угольной кислоты, ΐ-ВиОН означает 2-бутил-2-пропанол, НОВ! означает 1-гидрокси-1Нбензотриазол, ЕЭСЕ' означает №-(этилкарбонимидоил)-^№диметил-1,3-пропандиамин-моногидрохлорид, ТФУК (ТЕА) означает трифторуксусную кислоту, Рб(ОАс)2 означает ацетат палладия, 'Έΐ3Ν означает триэтиламин, Рб2(бЬа)3 означает трис-[ц-[(1,2-ц:4,5-ц)-(1Е,4Е)-1,5-дифенил-1,4пентадиен-3-он]]дипалладий, СН3МдВг означает метилмагнийбромид, ЕьО означает диэтиловый эфир.
Ряд соединений очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенными фазами, используя один из нижеприводимых способов (указываемых в составной методике как способ А и способ В).
Способ А, ВЭЖХ.
Продукт очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЗЬапбоп Нурегргер® С18 ВЭ8 (основной дезактивированный диоксид кремния), 8 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см). Используют три подвижные фазы (фаза А: 0,25%-й раствор NН4НСО3 в воде; фаза В: СН3ОН; фаза С: СН3СЩ. Сначала, 75% А и 25% В, при объемной скорости потока 40 мл/мин, удерживают в течение 0,5 мин. Затем используют градиент 50% В и 50% С в течение 41 мин, при объемной скорости потока 80 мл/мин. После этого используют градиент 100% С в течение 20 мин при объемной скорости потока 80 мл/мин и удерживают в течение 4 мин.
Способ В, ВЭЖХ.
Продукт очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЗЕапбоп Нурегргер® С18 ВЭ8 (основной дезактивированный диоксид кремния), 8 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см). Используют три подвижные фазы (фаза А: 90% 0,5%-го раствора NН4ОАс в воде + 10% СН3СГО; фаза В: СН3ОН; фаза С: СН3СЩ. Сначала, 75% А и 25% В, при объемной скорости потока 40 мл/мин, удерживают в течение 0,5 мин. Затем используют градиент 50% В и 50% С в течение 41 мин, при объемной скорости потока 80 мл/мин. После этого используют градиент 100% С в течение 20 мин, при объемной скорости потока 80 мл/мин и удерживают в течение 4 мин.
А. Получение промежуточных продуктов.
Пример А1.
а) Получение промежуточного продукта 1.
- 24 016289
Смесь аммониевой соли тиоциановой кислоты (0,0164 моль) в 2-пропаноне (50 мл) перемешивают при комнатной температуре.
Затем в виде порций добавляют 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонилхлорид (0,015 моль). Реакционную смесь кипятят в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют 3(трифторметил)бензоламин (0,0125 моль) в 2-пропаноне (достаточное количество) при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. После этого реакционную смесь выливают в смесь льда и №2СО3, (достаточное количество). Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 4,90 г (выход 100%) промежуточного продукта 1.
Ь) Получение промежуточного продукта 2.
Взаимодействие осуществляют в токе азота. Раствор 60%-го ΝαΗ (0,014 моль) в ТГФ (150 мл) перемешивают на ледяной бане. Затем в виде порций добавляют промежуточный продукт 1 (0,0125 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение следующих 30 мин при температуре 0°С. Затем к реакционной смеси добавляют по каплям иодметан (0,014 ммоль) в ТГФ (достаточное количество). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разлагают с помощью воды и органический растворитель выпаривают. Водный концентрат экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат, отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН = 99/1 и 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 4,95 г (выход 100%) промежуточного продукта 2.
Пример А2. Получение промежуточного продукта 3.
ОН
Гидразин (хН2О) (25 г) перемешивают в герметично закрытой пробирке при температуре 70°С. Медленно добавляют (шприц) (2В)-2-(трифторметил)оксиран (2,0 г, 0,018 моль) в гидразине при температуре 60°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре 60°С. Растворитель выпаривают (пониженное давление; 9 мм Нд/50°С). Образуется твердое вещество белого цвета. Добавляют толуол и снова выпаривают (при температуре 50°С), получая 2,6 г промежуточного продукта 3 (сырой, используется как таковой на следующей реакционной стадии).
Пример А3.
а) Получение промежуточного продукта 4.
Смесь аммониевой соли тиоциановой кислоты (0,081 моль) в 2-пропаноне (120 мл) перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют 4-пиридинкарбонилхлоридгидрохлорид (0,074 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре кипения с обратным холодильником. После этого по каплям добавляют 3-(трифторметил)бензоламин (0,062 моль) в 2-пропаноне (достаточное количество) при температуре кипения с обратным холодильником и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующих 30 мин. Реакционную смесь выливают в смесь льда и №3СО3. Осадок отфильтровывают и затем высушивают, получая 9,28 г (выход 46%) загрязненного промежуточного про
- 25 016289 дукта 4, который используют как таковой при последующих взаимодействиях.
Ь) Получение промежуточного продукта 5.
Взаимодействие осуществляют в токе азота. Раствор 60%-го NаН (0,03 моль) в ТГФ (300 мл) перемешивают на ледяной бане. Затем в виде порций добавляют промежуточный продукт 4 (0,027 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С. Затем к реакционной смеси добавляют по каплям подметан (0,03 ммоль) в ТГФ (достаточное количество). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После этого реакционную смесь выливают в воду и ТГФ выпаривают. Концентрат экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат, отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН = 99/1 и 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 4 г (выход 44%) загрязненного промежуточного продукта 5, который используют как таковой в последующих взаимодействиях.
Пример А5.
а) Получение промежуточного продукта 10.
Аммониевую соль тиоциановой кислоты (0,0873 моль) перемешивают в 2-пропаноне (150 мл) при комнатной температуре. В виде порций добавляют 2-хлор-4-пиридинкарбонилхлорид (0,080 моль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор 3-(трифторметил)бензоламина (0,0727 моль) в небольшом количестве 2-пропанона и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс = от 90/10 до 50/50). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают до получения осадка. Этот осадок отфильтровывают и высушивают, получая 12,630 г (выход 48,3%) промежуточного продукта 10.
Ь) Получение промежуточного продукта 11.
Взаимодействие осуществляют в токе азота. Перемешивают раствор 60%-го NаН (0,0410 моль) в ТГФ (достаточное количество) в течение 30 мин, все время охлаждая на ледяной бане. По каплям добавляют раствор промежуточного продукта 10 (0,0342 моль) в ТГФ (достаточное количество). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С. Добавляют по каплям иодметан (0,0342 ммоль) в ТГФ (достаточное количество). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением воды. Органический растворитель выпаривают. Водный концентрат экстрагируют с помощью ЕЮАс. Используемый для экстракции растворитель выпаривают. Остаток перемешивают с ИГРЕ, отфильтровывают и высушивают, получая 10,977 г (выход 85,9%) промежуточного продукта 11.
Пример А6.
Получение промежуточного продукта 12.
- 26 016289
Смесь соединения 64 (0,0006 моль) в смеси СН3ΟН/NН3 (40 мл) гидрируют при температуре 14°С при использовании никеля Ренея (каталитические количества) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.), катализатор отфильтровывают и содержащийся в фильтрате растворитель выпаривают, получая 0,2 г (выход 100%) промежуточного продукта 12, который используют, как таковой, на следующей реакционной стадии, без дальнейшей очистки.
Пример А7.
а) Получение промежуточного продукта 13.
Смесь 4-фтор-3-(трифторметил)бензоламина (0,055 моль) и 4-метоксибензальдегида (7,5 г) в СН3ОН (200 мл) вводят во взаимодействие при использовании 10%-го Рб/С (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл; 4%-ный раствор в ΌΙΡΕ). После поглощения водорода (1 экв.), катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 16,45 г (выход 100%) промежуточного продукта 13.
Ь) Получение промежуточного продукта 14.
Смесь аммониевой соли тиоциановой кислоты (0,07 моль) в 2-пропаноне (100 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 2-хлор-4-пиридинкарбонилхлорид (0,063 моль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют промежуточный продукт 13 (0,06 моль) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь выливают на лед и затем экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. К остатку добавляют толуол и растворитель выпаривают, получая 29,8 г (выход 100%) промежуточного продукта 14.
с) Получение промежуточного продукта 15.
Смесь 60%-го №1Н (0,07 моль) в ТГФ (200 мл) перемешивают в атмосфере азота на ледяной бане. Добавляют промежуточный продукт 14 (0,06 моль) и смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Затем добавляют иодметан (10 г, 0,07 моль) и ледяную баню отставляют. Добавляют воду и реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду и эту смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают, получая 30,7 г (выход 100%) промежуточного продукта 15.
- 27 016289
6) Получение промежуточного продукта 16.
Смесь промежуточного продукта 15 (0,06 моль) и гидразинмоногидрата (0,12 моль) в !-ВиОН (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают водой. Смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: сначала 1% СН3ОН в СН2С12, затем 2% СН3ОН в СН2С12). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 15 г (выход 52%) промежуточного продукта 16.
е) Получение промежуточного продукта 17.
Взаимодействие осуществляют в атмосфере азота. 60%-ный №1Н (0,0057 моль) суспендируют в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре. В виде порций добавляют промежуточный продукт 16 (0,0041 моль). Спустя 20 мин медленно добавляют метиловый эфир 4-иодмасляной кислоты (0,0136 моль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 недели. Затем смесь гасят насыщенным раствором НН4С1 и эту смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс (2 раза). Отделенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают на колонке Вю1аде 40М 81О2, элюируя смесью от 20% Е!ОАс/гептан до 30% Е!ОАс/гептан, наконец, 50% Е!ОАс/гептан (наибольшее количество продукта элюируется между 25 и 35%). Две фракции собирают (чистый согласно ТСХ, 30% Е!ОАс/гептан). Растворители обеих фракций выпаривают, получая 1,54 г нежелательного региоизомера и 0,638 г промежуточного продукта 17.
ί) Получение промежуточного продукта 18.
Раствор промежуточного продукта 17 (0,0013 моль) и литийгидроксидмоногидрата (0,0062 моль) в ТГФ (20 мл), СН3ОН (5 мл) и воде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь гасят 1н. раствором НС1 и осадок собирают фильтрацией, промывают водой и ί.Ή3ί.'Ν и затем высушивают, получая 0,7 г промежуточного продукта 18 в виде бесцветного твердого вещества.
а) Получение промежуточного продукта 19.
К раствору промежуточного продукта 18 (0,00125 моль) в ДМФА (10 мл) добавляют Ν
- 28 016289 метилметанамингидрохлорид (0,00250 моль), НОВ! (0,00375 моль), ЕЭС1 (0,00375 моль) и ΌΙΡΕΆ (0,00500 моль). Полученный реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят 1н. раствором НС1 и экстрагируют с помощью Е!ОАс. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором №НСО3 (2 раза) и сушат (Ыа28О4), отфильтровывают и отфильтрованный растворитель выпаривают, получая 0,550 г промежуточного продукта 19 в виде бесцветного масла.
Пример А8. Получение промежуточного продукта 21.
Смесь 4-хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина (0,0520 моль), Р6(ОАс)2 (0,1 г), 1,3-бис(диффосфино)пропана (0,4 г) и КОАс (10 г) в ТГФ (100 мл) и воде (20 мл) перемешивают при давлении 50 атм СО в течение 16 ч при температуре 150°С. Смесь выпаривают и добавляют воду. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 9,20 г (выход 100%) промежуточного продукта 21.
Пример А9. Получение промежуточного продукта 22.
при использовании 5%-го Р6/С и 0,5% У2О5 (4 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл; 4%-ный раствор в ΌΙΡΕ). После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая маслянистый остаток. Это масло кристаллизуют из 2-пропанола. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 8,0 г (выход 60%) промежуточного продукта 22.
Пример А10. Получение промежуточного продукта 23.
Раствор соединения 25 (0,0054 моль) в смеси СН3ОН/ЛН3 (50 мл) гидрируют при температуре 14°С при использовании никеля Ренея (1/4 ложки) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Затем добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс. Отделенный органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают, получая 0,87 г промежуточного продукта 23.
Пример А11.
а) Получение промежуточного продукта 24.
2-Хлор-4-пиридинкарбонилхлорид (0,16 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси аммониевой соли тиоциановой кислоты (0,175 моль) в 2-пропаноне (250 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-амин (25 г, 0,145 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь выливают на лед. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая промежуточный продукт 24, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
- 29 016289
Ь) Получение промежуточного продукта 25.
С1
Взаимодействие осуществляют в токе азота. 60%-ный NаΗ (0.16 моль) перемешивают в ТГФ (500 мл) на ледяной бане. Добавляют промежуточный продукт 24 (0.145 моль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С. Добавляют иодметан (0.16 моль) и реакционную смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают водой. Растворитель выпаривают. К смеси добавляют воду. Эту смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4). отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и высушивают. получая 30.4 г (выход 54%) промежуточного продукта 25.
с) Получение промежуточного продукта 26.
Промежуточный продукт 25 (0.0036 моль) растворяют в 2-метил-2-пропаноле (60 мл) и к раствору добавляют 3-гидразино-^№диметилпропанамид (0.0072 моль). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают. Остаток сначала очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (система флэш-очистки Вю1аде; градиент СН2С12/СН3ОН от 100/0 до 90/10). Желательные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ΟΗ^ΟΡ/ΩΙΡΕ. получая 0.69 г промежуточного продукта 26.
Пример Α12.
а) Получение промежуточного продукта 27.
Аммониевую соль тиоциановой кислоты (0.14 моль) перемешивают в АсОН (180 мл) при комнатной температуре. Добавляют 2-хлор-4-пиридинкарбонилхлорид (0.11 моль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 3.4.5-трифторбензоламин (0.1 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают на лед. Осадок отфильтровывают и высушивают. получая 24.32 г (выход 70%) промежуточного продукта 27.
Ь) Получение промежуточного продукта 28.
С1
60%-ный NаΗ (0.075 моль) перемешивают в ТГФ (500 мл) на ледяной бане. в атмосфере азота. Добавляют промежуточный продукт 27 (0.07 моль) и затем смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С. Добавляют иодметан (0.075 моль) и ледяную баню отставляют. Добавляют воду и смесь выпаривают. К остатку добавляют воду и эту смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4). отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в Εΐ2Ο. Осадок отфильтровывают и высушивают. получая 17.51 г (выход 70%) промежуточного продукта 28.
- 30 016289
с) Получение промежуточного продукта 29.
н
а
Смесь промежуточного продукта 28 (0,0083 моль), (28)-1-гидразино-2-пропанола (0,0167 моль) и 2метил-2-пропанола (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН2С12. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 2,06 г (выход 65%) промежуточного продукта 29.
Пример А13.
а) Получение промежуточного продукта 30.
Смесь промежуточного продукта 25 (0,0182 моль), гидрохлорида этилового эфира 2-гидразинилуксусной кислоты (1:1) (0,0364 моль) и 2-метил-2-пропанола (75 мл) в ЭФЕА (0,0364 моль) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и высушивают, получая 2,98 г (выход 37%) промежуточного продукта 30.
Ь) Получение промежуточного продукта 31.
Суспензию промежуточного продукта 30 (0,0159 моль) в этанамине (2М раствор в СН3ОН) (80 мл) нагревают при температуре 70°С в течение 3 ч. Смесь сначала становится гомогенной и затем выпадает осадок. Этот осадок собирают путем фильтрации, промывают этанолом и затем ΌΓΡΕ и после этого высушивают, получая 4,94 г промежуточного продукта 31.
Пример А14.
а) Получение промежуточного продукта 32.
2-Метил-4-пиридинкарбонилхлорид (0,1160 моль) растворяют в 2-пропаноне (400 мл) при комнатной температуре, добавляют аммониевую соль тиоциановой кислоты (0,1300 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем медленно добавляют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-амин (0,1160 моль) с помощью капельной воронки. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят водой (100 мл), экстрагируют с помощью СН2С12 (3 раза по 100 мл), объединенную органическую фазу сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (градиент: гептан/ЕЮАс от 70/30 до 50/50). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 6,5 г промежуточного продукта 32.
- 31 016289
Ь) Получение промежуточного продукта 33.
Раствор 60% Ν;·ιΗ в парафине (0,018 моль) перемешивают в ТГФ (100 мл) на ледяной бане в атмосфере азота. Добавляют промежуточный продукт 32 (0,0171 моль) и смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Добавляют иодметан (0,018 моль) и ледяную баню отставляют. Затем растворитель выпаривают и к остатку добавляют воду. Эту смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают, получая 4,5 г промежуточного продукта 33, который используют как таковой в следующем взаимодействии.
с) Получение промежуточного продукта 34.
Промежуточный продукт 33 (0,0167 моль) растворяют в 2-метил-2-пропаноле (150 мл). Затем добавляют гидрохлорид этилового эфира 2-гидразинилуксусной кислоты (1:1) (0,0334 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,0334 моль). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток используют без дальнейшей очистки, получая промежуточный продукт 34.
б) Получение промежуточного продукта 35.
ΗΙ
Смесь промежуточного продукта 34 (0,0123 моль) и ЫОН (0,01332 моль) в ТГФ (16 мл), СН3ОН (5 мл) и воде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворители выпаривают и остаток обрабатывают с помощью 20 мл НС1 (1н. раствор). Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 0,940 г (выход 100%) промежуточного продукта 35.
Пример Α15. Получение промежуточного продукта 36.
Раствор соединения 30 (0,0001 моль) в ТФУК (5 мл) встряхивают в течение ночи при температуре 40°С. Затем растворитель выпаривают, получая промежуточный продукт 36 в виде соли ТФУК.
Β. Получение соединений.
Пример Β1. Получение соединения 1.
- 32 016289
В сосуд высокого давления вводят смесь соединения 63 (0,000446 моль) в смеси СНзNΉ2/СНзΟН (20 моль) и эту смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 180°С. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу В. Желательные фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. К остатку добавляют водный раствор №ьСО3 (1,5 мл) и СН2С12. Смесь отфильтровывают через фильтр Ех1гс1и1с. Содержащийся в фильтрате растворитель выпаривают. Остаток высушивают, получая 0,096 г (выход 50%) соединения 1.
Пример В2. Получение соединения 2.
Смесь промежуточного продукта 5 (0,012 моль) и 2-гидразиноэтанолмоногидрохлорида (0,012 моль) в этаноле (100 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают и полученный остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу А. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток высушивают, получая 0,076 г соединения 2.
Пример В3. Получение соединения 3.
Смесь промежуточного продукта 2 (0,0075 моль) и 2-гидразиноэтанолмоногидрохлорида (0,0075 моль) в этаноле (100 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Реакционную смесь кристаллизуют из ί.Ή3ί.'Ν. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 1,249 г (выход 41%) соединения 3.
Пример В4. Получение соединения 4.
Смесь соединения 65 (0,000242 моль), Ν-метилметанамингидрохлорида (0,000242 моль) и НВТИ (0,000363 моль) в ΌΙΡΕΑ (0,0009687 моль) и СН2С12 (10 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу А. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток высушивают, получая 0,003 г (выход 3%) соединения 4.
Пример В5. Получение соединения 5.
В сосуд высокого давления вводят смесь соединения 63 (0,00089 моль) и 2-пропанамина (1 г) в ТГФ (20 мл) и смесь нагревают в течение 16 ч при температуре 175°С. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу А. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,084 г (выход 20%) соединения 5.
- 33 016289
Пример В6. Получение соединения 6.
Смесь соединения 67 (0,00023 моль), Ν-метилметанамингидрохлорида (0,00046 моль) и ЭРЕА (0,00092 моль) в ДМФА (5 мл) иеремешивают в течение 30 мин ири комнатной темиературе. Добавляют НВТи (0,00035 моль) и реакционную смесь иеремешивают в течение ночи ири темиературе 80°С. Растворитель выиаривают. Остаток расиределяют между водным раствором №2С03 (1 мл) и СН2С12. Смесь обезвоживают ири исиользовании Ех!ге1и!е. Содержащийся в фильтрате растворитель выиаривают. Остаток очищают с иомощью ВЭЖХ ио сиособу А. Фракции иродукта собирают и растворитель выиаривают, иолучая 0,062 г (выход 58%) соединения 6.
Пример В7. Получение соединения 7.
Смесь иромежуточного иродукта 11 (0,0094 моль) и 2-гидразиноэтанолмоногидрохлорида (0,0112 моль) в 2-метил-2-ироианоле (60 мл) иеремешивают и кииятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем оставляют стоять в течение ночи ири комнатной темиературе и иолученный осадок отфильтровывают, иромывают ΌΓΡΕ, затем высушивают, иолучая 2,31 г (выход 64%) соединения 7.
Пример В8. Получение соединения 8.
Смесь иромежуточного иродукта 12 (0,000552 моль), 5-метил-3-изоксазолкарбонилхлорида (0,000552 моль) и Εΐ3Ν (0,001104 моль) в СН2С12 (5 мл) иеремешивают в течение 1 ч ири комнатной темиературе. Растворитель выиаривают. Затем к остатку добавляют водный раствор №ьС’03, (1 мл) и СН2С12. Смесь отфильтровывают через фильтр Ех!ге1и!е и содержащийся в фильтрате растворитель выиаривают. Остаток очищают с иомощью ВЭЖХ ио сиособу А. Фракции иродукта собирают и растворитель выиаривают. Остаток высушивают, иолучая 0,097 г (выход 37%) соединения 8.
Ниже иеречислены соединения, которые иолучают в соответствии с одним из вышеуказанных иримеров.
- 34 016289
Соединение 9 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В4, с использованием смеси СНзЫНг/ТГФ (2 М) и СНгС1г в качестве растворителя
Соединение 10 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В4, с использованием ЫЩС! и ДМФА в качестве растворителя
Соединение 11 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В4, с использованием смеси СНзЫНг/ТГФ и СН2С12 в качестве растворителя
Соединение 12 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В4, с использованием смеси СНзЫНг/ТГФ (2 М) и ДМФА в качестве растворителя
- 35 016289
Соединение 13 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В4, с использованием смеси СН3ЫН2/ТГФ (2 М) и СН2С1г в качестве растворителя
Соединение 14 методика согласно общему протоколу, описанному в примере ВЗ
Соединение 15 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В7 с использованием этанола в качестве растворителя. Чистый продукт получают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН = 99/1 и 90/10)
Соединение 16 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В2
Соединение 17 методика согласно общему протоколу, описанному в примере ВЗ
- 36 016289
Соединение 18 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В2, с использованием метилгидразина. Чистый продукт получают путем перекристаллизации из 2-пропанола
Соединение 19 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В5, при температуре 180 °С
С1
Соединение 20 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В5, с использованием смеси ТГФ/ЬЧЦОН/СНзОН в качестве растворителя, при температуре 150°С
Соединение 21 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В1, с использованием СНзОН/ИН3 в качестве растворителя
- 37 016289
Соединение 22 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В6, с избытком пропанамина
Соединение 23 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В5, с использованием Ν-метилметанамингидрохлорида, при температуре 200°С
Соединение 24 методика согласно общему протоколу, описанному в примере В5, с использованием 2-метоксиэтанамина
Пример В9.
а) Получение соединения 25.
ре 0°С в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь гасят водой. Смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (флэш-образец, элюент: СН2С12/(10% СН3ОН/СН2С12), сначала 100/0, затем 50/50, затем 0/100). Желательные фракции собирают и растворитель выпаривают. Продукт осаждают добавлением изопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 2,80 г соединения 25.
- 38 016289
Ь) Получение соединения 27.
Раствор промежуточного продукта 23 (0,0008 моль) в СН2С12 (20 мл) охлаждают до температуры 0°С. К раствору добавляют ангидрид уксусной кислоты (0,0009 моль), Εΐ3Ν (0,077 г, 0,0008 моль) и Ν,Νдиметил-4-пиридинамин (0,002 г). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь гасят водой и водную смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3 раза по 30 мл), сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Кристаллы отфильтровывают, получая 0,04 01 г соединения 27.
Пример Β10. Получение соединения 28.
Раствор соединения зовании 10%-го Рб/С (0,1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу А. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,087 г соединения 28.
Пример Β11.
а) Получение соединения 29.
Смесь соединения (0,0002 моль) и цианида цинка (0,0009 моль) в диметилацетамиде (5 мл) нагревают в течение 60 мин при температуре 100°С, используя микроволновую энергию. Смесь выпаривают досуха и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя от СН2С12 до 10% СН3ОН в СН2С12 в качестве элюента. Фракции продукта выпаривают и обрабатывают смесью ΌΙΡΕ/гексан. Фильтрация и высушивание приводят к порошку не совсем белого цвета, получая 0,3594 г (выход 75%) соединения 29.
Ь) Получение соединения 30.
- 39 016289
Смесь соединения 29 (0,0007 моль) и никель Ренея (катализатор) в 7н. растворе МН3/СН3ОН (40 мл) гидрируют с помощью водорода (31 мл) в течение 1 дня при температуре 14°С. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента от СН2С12 до 10% МН3/СН3ОН (7н.) в СН2С12 в качестве элюента. Фракции продукта выпаривают, получая 0,1567 г (выход 48%; кристаллы белого цвета) соединения 30.
Пример В12.
а) Получение соединения 31.
Раствор соединения после чего растворитель выпаривают, получая соединение 31.
Ь) Получение соединения 32.
Смесь соединения 31 (0,0023 моль) в ТГФ (50 мл) гидрируют при использовании 10% Ρά/С (0,3 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,1 мл; 4%-ный раствор в ΌΙΡΕ) и Εΐ3Ν (1 мл). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 0,76 г соединения 32.
Пример В13. Получение соединения 34.
Взаимодействие осуществляют в микроволновой печи. Смесь соединения (0,00068 моль) в 21%-м растворе №1ОЕ1 в этаноле (2 мл) и этанола (3 мл) нагревают в течение 30 мин при температуре 100°С. Растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают водой, затем подкисляют с помощью концентрированной НС1 и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 0,25 г (выход 80%) соединения 34 в виде гидрохлорида (-НС1).
- 40 016289
ют в течение 24 ч при температуре 160°С в микроволновой печи. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу В. Две группы фракций продукта собирают и содержащийся в них растворитель выпаривают. Остаток из первой группы фракций продукта высушивают, получая 0,018 г (выход 4%) соединения 35. Остаток из второй группы фракций обрабатывают водным раствором №2СО3. Добавляют СН2С12. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают, получая 0,151 г (выход 32%) соединения 36.
Соединение 37 получают подобным образом, как описано в примере В14
Соединение 38 получают подобным образом, как описано в примере В14
Пример В15.
а) Получение соединения 40.
Раствор соединения (0,00082 моль), Рб(ОАс)2 (0,011 г), 1,3-пропандиилбис [дифенилфосфина] (0,041 г) и СН3СООК (0,5 г) в ТГФ (30 мл) и СН3ОН (10 мл) подвергают взаимодействию в течение 16 ч в атмосфере СО (50 атм) при температуре 100°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в СН2С12. Этот раствор промывают водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12 + 5% СН3ОН). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,3 г (выход 94%) соединения 40 (8-энантиомер).
- 41 016289
Ь) Получение соединения 41.
Соединение 40 (0,0005 моль) растворяют в 2М растворе СН3ХН2 в ТГФ (8 мл) и раствор разделяют в 2 пробирки для микроволновой обработки. Реакционную смесь перемешивают при микроволновом излучении в течение 2 ч при температуре 100°С. Реакционную смесь концентрируют выпариванием. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Фракцию продукта концентрируют выпариванием, получая 0,158 г (выход 80%) соединения 41.
Пример В16. Получение соединений 42 и 43.
Соединение 42 Соединение 43
Ацетилацетонат железа(111) (0,0001 моль) и 1-метил-2-пирролидинон (0,5 мл) добавляют к раствору соединения 68 (0,0008 моль) в ТГФ (8 мл). Эту смесь охлаждают до температуры 0°С в атмосфере азота. Затем медленно добавляют 3М раствор СН3МдВг в Е!2О (0,0049 моль). Спустя 10 мин смесь гасят с помощью СН3ОН (1 мл) и насыщенного раствора ΝΉ4α. Затем смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс (2 раза) и объединенные органические слои промывают водой, сушат (№28О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу А. Две различные фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 0,143 г (твердое вещество белого цвета) соединения 42 и 0,105 г (твердое вещество белого цвета) соединения 43.
Пример В17. Получение соединения 47.
вают на ледяной бане. Добавляют 3М раствор СН3МдВг в Е!2О (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 0°С. Добавляют СН3ОН (5 мл) и затем растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают водой и СН2С12. Эту смесь отфильтровывают через дикалит. Фильтрат отделяют. Отделенный органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН3ОН/СН2С12, от 0/100 до 90/10). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,156 г соединения 47.
Пример В18. Получение соединения 48.
- 42 016289
Взаимодействие осуществляют в токе азота. Смесь соединения (0.0023 моль) и ацетилацетоната железа(Ш) (0.0002 моль) в ТГФ (12 мл) и 1-метил-2-пирролидинона (3 мл) перемешивают на ледяной бане. К реакционной смеси по каплям (медленно) добавляют 3М раствор СН3МдВг в ЕьО (только 5 мл) и затем немедленно добавляют СН3ОН (5 мл). Растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают водой (3 мл) и СН2С12. Эту смесь отфильтровывают через дикалит. Содержащийся в фильтрате растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают с помощью ΌΙΡΕ. Смесь 2 раза промывают водой. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4). отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из ΌΙΡΕ. осадок отфильтровывают и высушивают. получая 0.608 г (выход 63%) соединения 48.
Пример В19. Получение соединений 49 и 50.
Соединение 40 (0.001 моль) перемешивают в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждают до температуры -78°С. По каплям добавляют 1.6М раствор метиллития в БьО (3.2 мл) при температуре -78°С и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -78°С. Затем охлаждающую баню отставляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем эту смесь выливают в насыщенный раствор ΝΗ4Ο1 и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. Слои разделяют. Органический слой сушат (Мд§О4). отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Желательные фракции собирают и растворитель выпаривают. получая 0.112 г соединения 49 и 0.165 г соединения 50.
Пример В20.
а) Получение соединения 51.
Соединение 2 (0.0115 моль) в Εΐ3Ν (0.023 моль) и СН2С12 (200 мл) перемешивают при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0.0117 моль) в СН2С12 (достаточное количество). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем промывают водой. Отделенный органический слой сушат. отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле при использовании фильтра Шатта (элюент: СН2С12/(СН3ОН/МН3) 9/1. 98/2. 97/3 и 96/4). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. получая 2.93 г (выход 60%) соединения 51.
Ь) Получение соединения 52.
Смесь соединения 51 (0.00234 моль) в СН3ОН (5 мл). Н2О (1 мл) и НОАс (1 капля) перемешивают в течение 45 мин при температуре 160°С под воздействием микроволнового излучения. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу А. Фракции продукта собирают и раствори
- 43 016289 тель выпаривают. Остаток высушивают, получая 0,107 г (выход 13%) соединения 52. Пример В21.
а) Получение соединения 53.
Смесь соединения 32 (0,0019 моль) и (12)-Ы'-гидроксиэтанимидамида (0,0023 моль) в СН2С12 (14,3 мл/ ч.д.а) и ДМФА (1,6 мл; ч.д.а) перемешивают при температуре -10°С. Затем добавляют НОВ1 (0,31 г, 0,0023 моль) и ^№-метантетраилбис-2-пропанамин (0,29 г, 0,0023 моль) и суспензию перемешивают в течение 15 мин при температуре -10°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре (спустя 30 мин - раствор, а затем выпадает осадок). Этот осадок отфильтровывают и промывают с помощью СН2С12 и ΌΓΡΕ, получая 0,385 г соединения 53.
Ь) Получение соединения 69.
Смесь соединения 53 (0,0006 моль), ^№-метантетраилбис-2-пропанамина (0,0013 моль) и СН3С№ (10 мл) перемешивают в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 40 мин. После выпаривания реакционной смеси остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: СН2С12 с 5% СН3ОН). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Твердый остаток высушивают (вакуум, при температуре 70°С), получая 0,144 г соединения 69.
Пример В22. Получение соединения 54.
Смесь соединения моль) и Εΐ3Ν (0,00225 моль) в СН2С12 (50 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водным раствором №ьСО3. Эту смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. К осадку некоторого количества продукта добавляют ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 0,30 г соединения 54.
Пример В23.
а) Получение соединения 55.
- 44 016289
Гидроксиламингидрохлорид (0,011 моль) перемешивают в этаноле (20 мл) и затем по каплям добавляют раствор №ОН (0,011 моль) в воде (10 мл).
Соединение (0,0056 моль) в виде порций добавляют к смеси, затем добавляют этанол (20 мл). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок отфильтровывают, промывают смесью вода/этанол (1/1) и высушивают (вакуум, при температуре 70°С), получая 2 г (выход 80%) соединения 55.
Смесь соединения 55 (0,00338 моль), ацетилхлорида (0,00338 моль) и Ο[ΡΕΛ (0,0068 моль) в ТГФ (40 мл) перемешивают, затем разделяют на 8 пробирок. Реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при температуре 150°С в микроволновой печи. Реакционную смесь (8 пробирок) объединяют. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН2С12, промывают 10%-м водным раствором №ьС.'О3,. затем сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле при использовании фильтра Шотта (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 1,2 г (выход 75%) соединения 56.
Пример В24.
а) Получение соединения 57.
Смесь соединения (0,00136 моль) в трет-ВиОН (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают водой. Эту смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле при использовании фильтра Шотта (элюент: 1% СН3ОН в СН2С12 и затем 2% СН3ОН в СН2С12). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 0,065 г соединения 57.
Ь) Получение соединения 58.
- 45 016289
Смесь соединения 57 (0,0001 моль), К2СО3 (0,0007 моль), воды (1 мл) и СН3ОН (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и добавляют СН3ОН (1 мл) и перемешивают в течение 2 ч при температуре 70°С. Эту смесь выпаривают и добавляют 1 мл воды и СН2С12. Смесь отфильтровывают при использовании фильтра Ех1ге1и!е и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу А. Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток высушивают, получая 0,017 г (выход 28%) соединения 58.
Пример В25. Получение соединений 59 и 60.
Соединение 59
Соединение 60
НВТи (0,00021 моль) добавляют к раствору промежуточного продукта 36 (0,0001 моль) в Νметилметанамине (5 мл, 5,6М раствор в этаноле). Спустя 15 мин добавляют дополнительное количество НВТИ (0,00021 моль). Смесь выпаривают досуха и остаток повторно растворяют в 10%-м растворе №2СО3. Эту смесь 3 раза по 50 мл экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические слои сушат Ща28О4), отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу В, получая 2 фракции: фракцию 1 и фракцию 2. Растворитель фракции 2 выпаривают, получая 0,0027 г (выход 5%) соединения 59. Фракцию 1 повторно подвергают кислотно-щелочной экстракции при использовании 1н. раствора НС1, NаНСΟ3 и СН2С12 в качестве органического растворителя. Повторно экстрагированный раствор СН2С12 сушат Ща28О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают, получая твердое вещество белого цвета, с получением 0,0009 г (выход 2%) соединения 60.
Пример В26.
а) Получение соединения 61.
Соединение формулы
(0,0001 моль) растворяют в смеси СН3ОН/ТГФ (1:1) (4 мл) и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют СаС12-Н2О (0,0005 моль), затем NаВН4 (0,0004 моль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2 ч добавляют насыщенный раствор ΝΠ-ιΟΊ и продукт экстрагируют с помощью Е!ОАс (2 раза) и промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №28О4, отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью Вю1аде 25М (элюент: СН2С12 - 10% СН3ОН/СН2С12). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,012 г соединения 61.
Ь) Получение соединения 62.
- 46 016289
К сусиензии соединения 61 (0,0004 моль) и Εΐ3Ν (0,0014 моль) в ТГФ (4 мл) ири комнатной темиературе добавляют метансульфонилхлорид (0,0007 моль). Сусиензию растворяют и сиустя 15 мин ио каилям добавляют 30%-ный раствор №10С.’Н3 в СН30Н (0,5 мл), иричем окраска раствора становится оранжевой. Смесь гасят водой и экстрагируют с иомощью ЕЮАс (2 раза), объединенные органические слои иромывают насыщенным солевым раствором и сушат (№2804), отфильтровывают и фильтрат выиаривают. Остаток очищают с иомощью ВЭЖХ ио сиособу А. Фракции иродукта собирают и растворитель выиаривают, иолучая 90 мг соединения 62.
Пример В27. Получение соединения 63.
Смесь иромежуточного иродукта 2 (0,0071 моль) и моногидрохлорида этилового эфира гидразиноуксусной кислоты (0,0071 моль) в 2-метил-2-ироианоле (100 мл) иеремешивают в течение 2 ч ири темиературе кииения с обратным холодильником. Растворитель выиаривают. Остаток очищают с иомощью ВЭЖХ ио сиособу А. Фракции иродукта собирают и растворитель выиаривают, иолучая 0,400 г соединения 63.
Пример В28.
Смесь иромежуточного иродукта 5 (0,03 моль) и 3-гидразиноироианнитрила (0,03 моль) в этаноле (200 мл) иеремешивают ири темиературе кииения с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выиаривают. Остаток очищают на силикагеле ири исиользовании фильтра Шотта (элюент: СН2С12/СН30Н 98/2, 97/3 и 96/4). Фракции иродукта собирают и растворитель выиаривают. Остаток кристаллизуют из СН3С№ Осадок отфильтровывают и высушивают, иолучая 1,10 г (выход 10%) соединения 64.
Ь) Получение соединения 65.
Смесь соединения 64 (0,0031 моль) в 6н. растворе НС1 в 2-ироианоле (25 мл) и Н0Ас (25 мл) иеремешивают ири темиературе кииения с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выиаривают. Остаток иеремешивают в 2-ироианоле. Осадок отфильтровывают и высушивают, иолучая 1,09 г (выход 85%) соединения 65 в виде гидрохлорида (-НС1).
Пример В29.
а) Получение соединения 66.
- 47 016289
Смесь промежуточного продукта 2 (0,00835 моль) и 3-гидразинопропаннитрила (0,00835 моль) в этаноле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1 и 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 3,44 г (выход 99%) соединения 66.
Ь) Получение соединения 67.
Смесь соединения 66 (0,0041 моль) в 6н. водном растворе НС1 (25 мл) и НОАс (25 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в 2-пропаноне. Осадок отфильтровывают и высушивают (продукт содержит 2 моль ИН4С1). Остаток обрабатывают водой и затем нейтрализуют водным раствором №НСО3, до рН 7. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 0,435 г соединения 67.
Пример Β30. Получение соединения 68.
Смесь промежуточного продукта 19 (0,0009 моль) в ТФУК (10 мл) и СН3ОН (0,5 мл) перемешивают в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NаНСО3/лед с твердым NаНСО3-. Эту смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (2 раза). Отделенный органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушат (Ха28О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают на колонке Вю!аде 25Μ (элюент: СН2С12 - 5% СН3ОН/СН2С12). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,4 г соединения 68.
Пример Β31. Получение соединения 33.
Смесь промежуточного продукта 26 (0,0110 моль) и Εΐ3Ν в ТГФ гидрируют при использовании 10% Ρά/С в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл; 4% раствор в ΌΓΡΕ). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют выпариванием. Остаток растворяют в СН2С12, промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над Μд8О4, отфильтровывают и фильтрат концентрируют выпариванием. Остаток кристаллизуют из СН3ОН, отфильтровывают и высушивают, получая 3,13 г (выход 68%) соединения 33.
Пример Β32. Получение соединения 39.
- 48 016289
Взаимодействие осуществляют при температуре 140°С в течение 32 ч. Смесь промежуточного продукта 29 (0,0123 моль) и этанамина (10 г) в этаноле (50 мл) концентрируют выпариванием. Остаток очищают на силикагеле с помощью колоночной хроматографии (элюент: СН2С12 + 5% СН3ОН). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ί.Ή3ί.'Ν. отфильтровывают и высушивают, получая 2,971 г (выход 60%) соединения 39.
Пример В33. Получение соединения 45.
Промежуточный продукт 26 (0,0130 моль) растворяют в ТГФ (75 мл), добавляют 1-метил-2пирролидинон (15 мл), затем ацетилацетонат железа(Ш) (0,0013 моль) в атмосфере азота и полученную смесь охлаждают на ледяной бане. Медленно добавляют СН3МдВг (0,0520 моль, 3М раствор в Е12О). Спустя 10 мин, по каплям добавляют СН3ОН (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем концентрируют выпариванием. Остаток растворяют в СН2С12, промывают водой, отфильтровывают через декалит. Органический слой сушат (Мд§О4), отфильтровывают, затем концентрируют путем выпаривания. Остаток очищают на силикагеле с помощью колоночной хроматографии (элюент: от СН2С12 до СН2С12 + 5% СН3ОН). Фракцию продукта концентрируют путем выпаривания. Остаток кристаллизуют из СН3ОН, отфильтровывают и высушивают, получая 0,843 г соединения 45.
Соединение 44 получают подобным образом, как описано в примере В33, исходя из промежуточного продукта, полученного в соответствии со схемой 13.
Пример В34. Получение соединения 46.
Раствор промежуточного продукта 31 (0,0113 моль) и ацетилацетоната железа(Ш) (0,0011 моль) в 1метил-2-пирролидиноне (8 мл) и ТГФ (120 мл) охлаждают на ледяной бане в атмосфере азота. Очень медленно добавляют СН3МдВг (22 мл) (экзотермическая реакция) так, чтобы внутренняя температура не превышала 8°С. Смесь коричневого цвета гасят приблизительно 6 мл СН3ОН, все время охлаждая на ледяной бане. Затем добавляют насыщенный раствор ΝΉ4Ο и смесь экстрагируют с помощью Е1ОН (3 раза). Водную фазу подщелачивают с помощью 1н. раствора №ОН (рН равно приблизительно 10) и экстрагируют с помощью Е1ОЛс (2 раза). Объединенные этилацетатные фракции промывают разбавленным 1н. раствором №1ОН (рН равно приблизительно 10) и насыщенным солевым раствором. После выпаривания органического растворителя, остаток кристаллизуют из Е1ОН и небольшого количества ТГФ. Оса- 49 016289 док отфильтровывают и высушивают (0,916 г). Остаток очищают с помощью ВЭЖХ по способу В. Во время выпаривания растворителя продукт кристаллизуется. Продукт отфильтровывают, промывают с помощью Е1ОН и ΌΙΡΕ, получая соединение 46 в виде твердого вещества белого цвета.
Смесь промежуточного продукта 35 (0,0004 моль), циклопропанметанамингидрохлорида (1:1) (0,0008 моль), НОВ! (0,0012 моль), ЕЭС1 (0,0012 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,002 моль) в ДМФА (3 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
Затем реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Отделенный органический слой промывают 1н. раствором №1ОН. сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН2С12. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 0,067 г (выход 39%) соединения 26.
В табл. 1-5 перечислены все соединения, которые получены в соответствии с общими схемами и типичными методиками, указанными выше. В колонке Получение указываются номера общих схем и номера некоторых соединений, в соответствии с которыми получено соответствующее соединение. В вышеуказанной колонке также указывается солевая форма соответствующего соединения.
Таблица 1 Соединения, получаемые согласно данным примерам
Ν-Ν
X
Соед. № Получение Ь Ζ -к -к6
16 о,1 О - -Н
2 0,1 О - -Н
70 0,1,7 Ь н3<г - -н
71 0,1,7 сн3 - -н
7 0,1 О С1 - -н
72 0,1,8 К.С. ХУ 3 '0 N - -н
73 0,1,8 ΐΓΎ нэс° - -н
74 0,1,8 Н3С^О сн3 - -Н
- 50 016289
Соед. № Получение Ь Ζ -к -н6
75 0,1,5а ιΓν Н3С' СН3 но,^^ - -н
76 0,1,7 А? - —н
77 0,1,5а £5 - -н
38 0,1,5а ιτν 0 НО^Х-^ - -н
3 0,1 СО - -н
78 0,1,6 о - -н
79 0,1 Ν'^τ' А-С) нсч^ - -н
80 0,1 - -н
52 0,1,24 & Η3Α°^- - -Н
20 0,1,2 Л ΗΖΝγ^ о - -н
- 51 016289
Соед. № Получение Ζ -К -к6
19 0,1,2 О о - -н
21 0,1,2 да- о - --Н
13 0,1 ж о -н
9 0,1,2 О о - -н
1 0,1,2 да- нзс-’да- О —н
5 0,1,2 да- СН3 0 - „н
23 0,1,2 да- СН3 НаС-да- 0 - -н
81 0,1 _Х\_ о о 0 — -н
63 0,1 да- 0 - -н
24 0,1,2 О 0 - -н
82 0,1,2 да- 0 - --Н
47 0,1,26 сн3 0 - -н
- 52 016289
Соед. № Получение ь Ζ -к -к4
10 0,1,2 СО Н2Му-^,' 0 - -н
11 0,1,2 О Η3ο'Νγ^-'' О - -н
12 0,1,2 да·' н3с^у^''' о - -н
4 0,1,2 еда СН3 Η3οΝγ^'' О - -и
48 0,1,7 Οι СН3 СН3 Η3σ'Νγ^''' О - -н
83 0,1,7 дауда НОТ СН3 СНз Η3ο-Νγ^'' 0 - -н
84 0,1 αΊΤγ' му Н3С° СНз н3сгму^'' о - -н
6 0,1,2 да- СН3 НзУу—' о - -и
22 0,1,2 О НзСуЙу^,' Н3С о - -н
65 0,1 .НС1 О Н°уХ^' о - -н
67 0,1 да о - „н
64 0,1 О - -н
- 53 016289
Соед. № Получение ъ Ζ -к -И*
66 0,1 От'· - -н
85 0,1,2 О а^.· о - -н
86 0,1,2 0.5 НС1 σ' <Ί 0 -н
8 0,1,3 О и о П3«-* - -н
87 0,1 О но^.. 4-Г -н
88 0,1,7 ιΓν 4-Р -н
89 0,1 а; 4-Р -н
90 0,1,8 9 „О Н3С 4-Р -н
91 0,1,8 σ' Η,ΙΤΌ N 4-Р -н
92 0,1,5 ΗΝ Ν н3с' 4-Р -н
- 54 016289
Соед. № Получение Ζ -в -К‘
93 0,1,5 ХУ ΗΝ N НО^^ 4-Р -н
94 0,1,7 4-Р -н
95 0,1,5 н нск^ 4-Р -н
96 0Д/7ДЗ О у''' 4-Р -н
25 0,1,7 О СНз 4-Р —н
97 0,1,7 ιΤΎ Ν-Ж СНз н3с^., ОН 4-Р -н
98 0,1,5 ίΓγ му н3с'ш ОН 4-Р -н
99 0,1,5 9” ΝΗ СНз Н3С..5^,ч он 4-Р -н
100 0,1,7 ,НС1.Н2О н3с^~.ч он 4-Р -н
- 55 016289
Соед. № Получение Ь Ζ -в -К4
101 ОД >7 н3с^.ч он 4-Р -н
102 0,1,7 ίΡτ НзСчЗ^^ он 4-Р -н
103 ОД ,5а Рт' -ΝΗ он 4-Р -н
104 ОД,5. П' ,ΝΗ Λ НзСчв^ он 4-Р -н
105 ОД,б % Н3С,_й^ он 4-Р —н
106 од Л-о НзС^·^ он 4-Р -н
34 ОД .2,8 .на Н3С О Ν А- 4-Р -н
107 ОД ,2,7 Γγ' СНа о Нз%Д^ н 4-Р -н
108 ОД,2,7 „О О нз%А^н 4-Р -н
- 56 016289
Соед. № Получение Ъ Ζ -к -К6
109 ОД ,2,8 снэ О н 4-Е -н
ПО 0,1,2,8 нс о Η3°'νΆ'' н 4-Р -н
111 0,1,2,8 Н3С О Ы о н 4-Р -н
112 0,1,2,5 гу η<ΝΗ о Н3%А'' н 4-Р -н
113 0,1,2,5 НЬС.1Т й—Ν о Нз%Д^' н 4-Р -н
114 0,1,2,5 А сн3 о НЭ%А^' н 4-Р -н
115 0,1,2 XI г1 %Н3 0 нз%А^' н 4-Р -н
116 0,1,2 а; 0 наСчА'' 4-Р -н
117 0,1,2 а 0 Нз%Л~'' н 4-Р -н
2« 0,1,2,6 к о н3с,мА^н 4-Р --Н
- 57 016289
В
Соед. № Получение Ь Ζ -к -К*
118 0,1,2 СА, Н,С Ν' 3 Н 4-Р -н
119 0,1,2 /X снэ сн3 НЭС О н.^Л- 4-Р --Н
120 0,1,2 СН3 ύ- %Д- н 4-Р -н
121 0,1,2 а СН3 н 4-Р -н
01 0,1,2,14, В26а ру ΌΗ н 4-Р -н
62 0,1,2,14, В26а,В26Ь |ру Ό сн3 н 4-Р -н
122 0,1,14,27 О но—1—сн3 сн3 н 4-Р -и
123 0,1,14,27 гу Н3С^О ^Л- н 4-Р -н
124 0,1,2,7 |Ру СН3 о Ср 4-Р -н
- 58 016289
Соед. № Получение Ζ -к -К*
32 0,1,12 О ΗΟΥ^' ο 4-Е -н
31 од αΥΥ ΗΟγ^ο 4-Р -н
30 ОДД,21 ιΓΥ Н2Л сн3 ЦС-фОу^,сн3 II ο 4-Р -н
29 ОД ,2,21 ГТ сна НзСД-О^х^,- СН3 Π 4-Е -н
125 0ДД2 0 Н3С Η3ο-Νγ^'' 0 4-Р -н
126 ОД α» н3с НзС^у^'' 0 4-Е -н
127 ОД,7 Ώ Н3С Ν н3с Η3σ'ινχ''' о 4-Р -н
128 ОД ,7 ργ НзС^Д^ Н3С НзС^у^'' о 4-Р -н
129 ОД ,7 ^0' СНа Н3С Н3с'му^'' о 4-Р -н
60 0,1,2,21 ΠΥ ΝγΛ Н2Гч Н3С Η3σ-Νγ^-'' о 4-Р -н
- 59 016289
Соед. № Получение ь ζ -к -К6
130 0,1,5 Н,С N N 3 Н Нэс н3с^у^'' о 4-Р -н
131 0,1,5 ΗΝ-Ό $ %н, н3с 0 4-Р ~н
59 0,1,2,21,22 О ΗΝ РзС^О Н3С н3сму^'' о 4-Р -н
132 0,1,7 Н3С Η3ο'Νγ^:' о 4-Р -н
133 0.1,5 Η Н3С Η3ο'Νγ—' о 4-Р -н
134 0,1,5 __ΝΗ V нэс Η3ο'Νγ^'' о 4-Р -н
135 0,1 Οσ Н3С Η3ο'Νγ^-'' о 4-Р -СН}
58 0,1,10,11 & Н3С Η,σ-Νγ~^·· 0 4-Р -н
57 0,1,10 Н3С Η3ο'Νγ^'' о 4-Р -н
- 60 016289
Соед. № Получение Ь Ζ -к -К*
136 25,0,1 о СНз 0 4-Р -н
137 0,1 О- н3с, н3сИ П 3 СНз о 4-Р -и
53 0,1,12,20 О Н2Ь1-Ц 0 СНз 4-Р -н
43 16,17,1,2, 18,7 гРт СНд Н^^ЦСНгЬ·.. о 4-Г -н
42 16,17,1,2, 18,7 Οί' Му3 СН3 СНз нэсгму^'·. 0 4-Е -н
68 16,17,1,2, 18 О С1 СНз н3сму<СНг)з' о 4-Р -н
138 0,1,23,12 ίΓν н 0 4-Р -н
139 0,1,23,7 О СН3 н Н3СХ /Ьк Ϊ ' 4-Р -н
140 0,1,23,7 N^1 НзС^О^Й^·^ О 4-Г -н
54 0,1,23 От С1 ζθ-Ν н □ 4-Р -н
- 61 016289
Соед. № Получение ь Ζ -к -В*
27 0,1,7,3 О СН3 4-Р -н
55 0,1,19 Οί С1 Η3Ν смесь Ε/Ζ 4-Р -н
69 0,1,12,20 О'· н3с Ан 4-Р -Н
141 0,1,19,12а О Ρ-Ν Н3С~Л 1 ~ 4-Р -н
37 0,1,19,5 гт н3с'мн 0-ν 4-Р -н
56 0,1,19 ίΓν С1 Ρ-Ν 4-Р -н
142 0,1,2 Н3С'^М'^-' 5-Вг -н
143 0,1 О 4-ОСН, -н
44 0,1,13,7 О 4-ОСН3 -н
Соед. № Получение Ь Ζ -в -К6
144 0,1,7 О' сн3 Н3С Η30'Νγ^ о 4-ОСНз -н
145 0,1 аС1 Н3С Η3ο'Νγ^'' о 4-ОСН} -н
146 0,1,2,5 О НЭС'МН “•с'Л- 5-ОСНз -н
147 0,1,2 Οί' ^.ΝΗ но'9 н 5-ОСНз -н
- 62 016289
Таблица 2
Соединения, получаемые согласно примерам
Соед. № Получение ь Ζ
148 0,1,7 О СН3 н3<\з^ он
149 0,1,5 ού νΌη Оз НзС^^ он
150 0,1,7 л? он
Соед. № Получение ь Ζ
151 0,1,7 .НС1 н3с^^ он
152 0,1,13,7 О
153 0,1,2,5 СН3 о η3ο.νΑ^ н
154 0,1,2 а; о нзс^А^'
155 0,1,2,7 А о НзС-м-О,-н
156 0,1,2 До о НзС^А.х
157 0,1,2 ςο' сн3 О н
158 0,1,2 00 0 XX Λχ НзС^Н^х'
159 0,1,2 Н3С''° сн, о „АД-
160 0,1,2 ςο СН3 СПз О „АД-
161 0,1,2 СО нзС О НзС'”—
- 63 016289
Соед. № Получение Ь Ζ
162 0,1,2 <7 Н3СХ° н
163 0,1,2 н3схО %<· н
164 0,1,2,7 О СН3 н
165 0,1,2 СО СН3 н
166 0,1,2 СО АД- Н3С П
167 ОД ,9 ..1? Р Н3С НзО'му^'' о
168 ОД, 12 О Н3С НзС'НТ^'' о
Таблица 3
Соединения, получаемые согласно примерам
Соед. № Получение Ζ К
18 0,1 ж —СН3 -
- 64 016289
Соед. № Получение Ь Ζ к
17 0,1 О НО^Ч 2-С1,5 -С1
14 0,1 «О' НО^., 2-С1,5 -С1
15 0,1 о 2-ОСНз, 4-ОСНз, 5-С1
169 0,1,7 НзСуО СНз 4-Р
170 0,1,8 Н$С О N НО^.^ 4-Р
171 0,1,7 /у 4-Р
49 0,1,14,27 Нзсу·., он 3-Р, 4-Р
39 0,1,5 П ^.ΝΗ СНЭ ОН 3-Р, 4-Р, 5-Р
50 0,1,4,27 Η>γΌ 0 он 3-Р, 4-Р
41 0,1,14,15 о н3су^ он 3-Р, 4-Р
40 0,1, 14 ОуМ о СНз Н3С^8х',^ ОН 3-Р, 4-Р
- 65 016289
Соед. № Получение Ь Ζ в
172 о,1 Νγ*1 ΟΙ ОН 3-е 4-Р, 5-Р
173 0,1,5а Ру ^ΝΗ Н3с^-^ он 3-Р, 4-Р, 5-Р
174 0,1,14,15 НаСу-'^ ОН 3-Р, 4-Р
175 0,1,7 нэс^., он 3-Р, 4-Р
176 А2,0,1,5а Рг .ΝΗ Н3С он 3-Р, 4-Р
177 0,1,13,7 3-Р, 5-Р
178 0,1,2,5 гу нас'м о Нз%-Р-' н 3-Р, 5-Р
36 0,1,2,5,4 ру' Μ Η,Ρ о И^цА'' н 3-Р, 4-Р, 5-Р
35 0,1,2,5,4 Ру η3ο'ν о н 3-1ЧНСН3,4-Р, 5-Р
- 66 016289
Соед. № Получение Ь Ζ к
179 0.1,7,2 ГТ Ν-Ы о н 3-Р, 5-Р
180 0,1,2,5 ιΓΎ ^.ΝΗ СН3 о НзС^М-^ '' 3 н 3-Р.4-Н, 5-Р
181 0,1,2,5,4 О ΝΗ СН3 о НзС'^р)'^'' 3-Ж(СНгСН3), 4-Р, 5-Р
182 0,1 О Н3С Η3ο-Νγ^'' 0 4-ОСНз
183 0,1 О НЭС нэс-му·-о 3-04
184 0,1,7 Ν-Ж СНз НЭС Η30'Νγ^'' 0 3-СНь 4-Р
185 0,1,7 ιΓΥ СНз Н3С НзС^'У^-'' 0 3-Е, 4-Р
186 0,1,7 О”' СН3 Н3С НзС^у^'' о З-СЫ, 4-Р
187 0,1,7 О СНз Н3С Η3ο'Νγ^ о 3-ОСНз, 4-Р
- 67 016289
Соед. № Получение ь Ζ к
188 0,1.7 О' СНз Н3с НзС^у^'' о 3-ОСНз, 4-Р, 5-Р
189 0,1,5 „ О н Н3С Η^Νγ^'' о 2-Р, 4-Р, 5-Р
190 0,1,5 Н Н3с Η3σ-Νγ>- о 2-Р, 4-Р, 5-Р
191 0.1 ^О Н3С Η3σ-Νγ^ η 3-Р.4-Р
192 0,1 гу С1 Н5С Η3ο'Νγ^--' О 3-СНз, 4-Р
193 0,1,5 %О н Н3С Η3ο'Νγ^-о 2-Р, 4-Р, 5-Р
194 0,1 СО Н3С нгс'9ро 3-Р
195 0,1 СО Н3С Η3^Νγ^о 3-С1
196 0,1 СО Н3С НзС^Т^'' о 2гС1, 5-ОСН3
197 0,1 СО Н3С Η3ο'Νγ^0 2-ОСНз, 5-С1
- 68 016289
Таблица 4
Соединения, получаемые согласно примерам
Соед. № Получение Ь Ζ
198 0,1,7 О му1 СН3 НзС^>ч он
199 0,1,5 ου Му1 ^ΝΗ СН3 он
200 0,1,2,7 ου Му) сн3 0 НА Α,ζ н
201 0,1,2,7 у: СН3 0 НзС^'^У-''
202 0,1,2,7 Η300Υ' 0 нз%.да н
203 0,1,2 αγγ Ά О н
46 0,1,2,7 ου Му* СНз 0 /х да- НаС N н
204 28,0,1,2 V 0
26 0,1,2 о му) сн3
205 0,1,2 ου му) сн3 сЧА- н
- 69 016289
Соед. № Получение ь Ζ
206 ОД,2 гу' сн3 ОХ Н
207 0,1,2 О сн3 А8Л- /РЗ н НО н
208 0,1,2 О' СНз ОХ- н
33 0,1 О'· Н3С НзС^Х-'' о
45 0,1,7 9 сна н3с Η30'ΝχΛ4-'' о
209 0Д,7 X СН3 НзС нэс-му^-'' о
210 0,1 а; НзС Η8(ΤΝγ^'' о
Таблица 5
Соединения, иолучаемые согласно иримерам
Соед. № Получение Структура
211 од Нз%Л ° εΆ Е
212 од 0 РР А
С. Идентификация соединений.
Для оиределения характеристик соединений согласно настоящему изобретению с иомощью жидкостной хроматографии-масс-сиектрометрии (ЬСМ8) исиользовали следующие сиособы.
Общая методика А.
ВЭЖХ-градиент снабжали системой АШапсе НТ 2790 (^а!егз), включающей состоящий из четырех частей насос с аииаратом для дегазации, автоматический аииликатор образцов, термостат колонки (установленный ири темиературе 40°С), детектор с диодной матрицей (ΌΑΌ) и колонку, как оиисывается ниже в случае соответствующих сиособов. Поток из колонки разделялся в детекторе масс-сиектрометра
- 70 016289 (М8). Μ8-детектор выполнен с источником ионизации электронным распылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 1 с, используя время выдержки 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы данных Аа1ег5-М|сгота55 Ма88-Ьупх-Ореп1уих.
Общая методика В.
ВЭЖХ-градиент снабжали насосом АаЮге 1512, детектором с диодной матрицей АаЮге (БАБ), автоматическим аппликатором образцов СШоп 215 и колонкой, как описывается ниже в случае соответствующих способов. Поток из колонки разделялся в детекторе масс-спектрометра. Ионизацию осуществляли или электронным распылением, или путем химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1) в зависимости от типа соединения. В случае типичных условий электронного распыления используют напряжение капиллярной иглы 3,5 кВ и конусное напряжение 25 В. Температуру источника поддерживали при температуре в диапазоне 120-150°С (точную температуру определяли в зависимости от соединения). В случае типичных условий АРС1 используют ток коронного разряда 17 мкА и конусное напряжение 25 В. Температуру источника поддерживали в диапазоне 140-160°С (точную температуру определяли в зависимости от соединения). Температура десольватации составляла 350°С. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 650 или 1000, когда требовалось, например, в течение 1 с, используя время выдержки 0,1 с. Азот использовали в качестве газа-распылителя.
Общая методика С.
ЬС-градиент снабжали системой Асдийу ИРЬС (\Са1ег5). включающей бинарный насос, автоматический аппликатор образцов, термостат колонки (установленный при температуре 55°С), детектор с диодной матрицей (БАБ) и колонку, как описывается ниже в случае соответствующих способов. Поток из колонки разделялся в детекторе масс-спектрометра (М8). М8-детектор выполнен с источником ионизации электронным распылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 0,18 с, используя время выдержки 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы данных Аа1ег5-М|сгота55 Ма88-Ьупх-Ореп1уих.
Общая методика Ό.
ВЭЖХ-градиент снабжали модулем Ащ1еп1 1100 (Аа1ег5), включающим насос, детектор с диодной матрицей (БАБ) (использовали длину волны 220 нм), термостат колонки и колонку, как описывается ниже в случае соответствующих способов. Поток из колонки разделялся в Ащ1еп1 М8Б 8епе5 О1946С и О1956А. М8-детектор выполнен с источником ионизации электронным распылением при атмосферном давлении. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000. Напряжение капиллярной иглы составляло 2500 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 3000 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру высушивающего газа поддерживали при 350°С при потоке 10 л/мин.
С.1. ьСм§ - методика 1.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании С11гото1Н11 (4,6x25 мм) при объемной скорости потока 3 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для получения градиентного условия: от 96% А, 2% В и 2% С до 49% В и 49% С в течение 0,9 мин, до 100% В в течение 0,3 мин и выдерживание в течение 0,2 мин. Использовали вводимый объем 2 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
С.2. ЬСМ8 - методика 2.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки Х1егга М8 С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% метанола + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в Н2О/метанол в соотношении 95:5) для получения градиентного условия: от 100% В до 5% В + 95% А в течение 12 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
С.3. ЬСМ8 - методика 3.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки Х1егга М8 С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для получения градиентного условия: от 100% А до 50% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 100% В в течение 1 мин, 100% В в течение 1 мин и повторное уравновешивание с помощью 100% А в течение 1,5 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
- 71 016289
С.4. ЬСМ8 - Методика 4.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки Xΐе^^а М8 С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для получения градиентного условия: от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 1% А и 99% В в течение 1 мин и сохранение этих условий в течение 1 мин и повторное уравновешивание с помощью 100% А в течение 1,5 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
С.5. ЬСМ8 - Методика 5.
В дополнение к общей методике В: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки \Уа1сг5 ΚίΟΓΓα М8, 5 мкм С18 (4,6x100 мм; плюс защитный картридж) при объемной скорости потока 2 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 10 мМ бикарбоната аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил) для получения градиентного условия: от 95% А до 95% В при объемной скорости потока 2 мл/мин в течение 3,5 мин и выдерживание в течение 2 мин. Обычно использовали вводимые объемы от 2 до 7 мкл включительно.
С.6. ЬСМ8 - Методика 6.
В дополнение к общей методике А: Термостат колонки устанавливали при температуре 60°С. ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки Xΐе^^а М8 С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для получения градиентного условия: от 100% А до 50% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 100% В в течение 0,5 мин и сохранение этих условий в течение 1 мин и повторное уравновешивание с помощью 100% А в течение 1,5 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
С.7. ЬСМ8 - Методика 7.
В дополнение к общей методике А: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки КЬпбде С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% метанол + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в Н2О/метанол в соотношении 95:5) для получения градиентного условия: от 100% В до 5% В + 95% А в течение 12 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
С.8. ЬСМ8 - Методика 8.
В дополнение к общей методике С: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки С18 на основе соединенного мостиковой связью диоксида кремния с этилсилоксаном (1,7 мкм; 2,1x50 мм) при объемной скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в Н2О/метанол в соотношении 95:5; подвижная фаза В: метанол) для получения градиентного условия: от 95% А до 5% А, 95% В в течение 1,3 мин и выдерживание в течение 0,2 мин. Использовали вводимый объем 0,5 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
С.9. ЬСМ8 - Методика 9.
В дополнение к общей методике Ό: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки УМС ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм (2,0x50 мм) при объемной скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУК; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТФУК) для получения градиентного условия: от 90% А и 10% В до 100% В в течение 3,4 мин и выдерживание в течение 0,1 мин. Использовали типичные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С.
С.10. ЬСМ8 - Методика 10.
В дополнение к общей методике Ό: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки УМС-Раск ОЭ8-АО, 50x2,0 мм, 5 мкм, при объемной скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУК; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТФУК). Сначала в течение 0,8 мин поддерживали 90% А и 10% В. Затем использовали градиент до 20% А и 80% В в течение 3,7 мин и выдерживали в течение 3 мин. Использовали типичные вводимые объемы 2 мкл. Температура термостата составляла 50°С (М8-полярность: положительная).
С.11. ЬСМ8 - Методика 11.
В дополнение к общей методике Ό: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки УМС-Раск ОЭ8-АО, 50x2,0 мм, 5 мкм, при объемной скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУК; подвижная фаза В: ацетонитрил с
- 72 016289
0,05% ТФУК). Сначала в течение 1 мин поддерживали 100% А. Затем использовали градиент до 40% А и 60% В в течение 4 мин и выдерживали в течение 2,5 мин. Использовали типичные вводимые объемы 2 мкл. Температура термостата составляла 50°С (М8-полярность: положительная).
Температуры плавления.
Температуры плавления определяли с помощью устройства И8С823е (Мей1ег-То1ебо), прибора для определения температуры плавления ВисЫ или цифрового прибора для определения температуры плавления ^Я8-2А (8йапдйа1 Ргес181оп апб Зйепййс Шйгитеи! Со. Ь!б.). Значения являются либо максимальными значениями, либо интервалами плавления, и их получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с этим аналитическим методом.
Оптическое вращение.
Оптическое вращение измеряли, используя поляриметр. [а]с 20 показывает оптическое вращение, измеряемое при использовании света с длиной волны Ό-линии натрия (589 нм) при температуре 20°С. МеОН использовали в качестве растворителя. Протяженность ячейки составляет 1 дм. Ниже указана действительная величина концентрации раствора, который использовали для измерения оптического вращения.
Таблица 6а
Данные ЬСМ8 - (МН)+ и температуры плавления
Соединение № Кс (МН) + Методика Температура плавления (°С)
18 2,35 319 5 193,0-194,0°С
64 1,04 359 1 155,9-157,1°С
82 0,99 478 1 166,3-168,3°С
87 5,08 368 4 171,1°С
73 5, 67 380 4 165,4°С
183 4,27 367 4 150,З’С
168 5,52 421 4 178,4°С
182 4,42 362 4 194,3°С
33 5,27 417 4 216,4°С
81 5,73 435 б 149,2°С
75 5, 69 393 4 164,2°С
74 б, 20 408 4 159,0°С
38 5,63 435 4 167,4°С
48 5,54 419 4 169,1°С
- 73 016289
136 5,55 437 4 217,7°С
194 2,66 412 9 114,3-116,30°С
72 5, 63 380 4 160,о°с
77 5,57 435 4 145,6°С
70 5, 61 378 4 167,9°С
80 5,72 400 4 182,0°С
195 2,83 428 9 η.ά.
90 5,75 398 4 177,1°С
78 5, 35 392 4 173,1°С
79 5,42 390 4 158,8°С
112 5,20 424 4 259,6°С
211 3,28 488 9 η.ά.
197 3,01 458 9 η.ά.
71 5,86 392 4 177,1°С
76 5,78 390 4 152,9°С
84 6,34 469 4 177,7°С
196 3,04 458 9 134,7-136,7°С
94 5,85 408 4 168,0°С
171 5,07 340 4 169,8°С
127 7,40 437 7 185,4°С
128 5,84 451 4 177,2°С
129 6, 08 465 4 176,3°С
192 5, 54 403 4 149,0°С
143 4,93 380 4 240, 4 ’С
185 5,12 387 4 181,3°С
187 4,76 399 4 137,3°С
138 5, 13 409 4 174,3°С
125 5,44 423 4 190,0°С
184 5,00 383 4 158,8°С
186 η.ά. η.ά. - 203,9°С
139 η. ά. η.ά. - 160,5°С
135 4,70 494 10 113,1-115,1°С
175 5, 68 372 4 131,4°С
27 5,35 437 4 171,2°С
132 5,99 463 4 177,3°С
111 5,05 439 6 236,2°С
100 5,36 422 6 204,6°С
150 6,11 420 4 125,5°С
107 5,21 409 4 265,0°С
146 6,66 436 2 241,1°С
152 6, 32 408 4 η.ά.
178 4,77 374 4 247,0°С
177 6, 05 360 4 150,3°С
110 5,48 425 4 255,1°С
130 6,64 466 7 201,1°С
151 6,11 420 4 207,5°С
44 6, 03 422 4 165,8°С
106 5, 75 422 4 η.ά.
93 6, 91 441 2 η.ά.
96 0,99 410 1 126,5°С
- 74 016289
92 5,35 397 4 179,0“С
98 5,63 411 4 164,5°С
131 4,94 496 6 167,7°С
31 7,42 430 7 180,7°С
29 8,46 477 7 156,1°С
105 5,67 424 4 174,4°С
30 7,22 481 Ί 151,6°С
179 5,27 385 4 222,4°С
115 4, 53 468 6 207,1°С
47 5, 71 390 4 138,1°С
55 4,63 444 6 166,8°С
95 4,88 423 6 η.ά.
133 5, 07 478 6 150,9°С
148 5, 72 394 4 130,9°С
156 η.ά- η.ά. - 185,8-191,3°С
53 6, 50 452 7 190,2°С
121 5, 60 451 4 242,4°С
117 5, 34 429 4 199,2°С
69 5, 12 434 6 η.ά.
198 5, 65 390 4 η.ά.
200 5, 15 403 4 227,О°С
46 6, 77 417 7 244,9°С
60 0, 99 452 8 η.ά.
59 1, 32 548 8 182,4°С
140 6, 14 479 4 147,2°С
28 5,21 437 4 246,8°С
149 5, 98 423 4 η.ά.
39 6, 68 393 7 165,1°С
36 4,60 392 6 277,5°С
56 7,88 468 7 117,4°С
37 5,78 463 4 188,7°С
40 5, 14 390 4 η.ά.
174 6, 93 429 7 181,7°С
35 0,75 403 1 221,6°С
190 5, 99 434 7 134,2°С
120 5,36 435 4 251,0°С
59 6, 20 464 7 η.ά.
141 5, 67 434 4 140,3°С
191 7,30 441 7 194,4°С
99 6,29 425 7 η.ά.
193 5,94 446 7 158,2°С
103 6,42 437 7 176,5°С
104 6, 74 451 7 145,8°С
126 5,45 437 4 171,5°С
49 6, 87 390 7 η.ά.
50 7,09 374 7 147,8°С
134 6, 42 478 7 219,8°С
158 5,37 464 6 188,7°С
45 7,71 431 7 219,3°С
189 5,76 420 7 166,7°С
145 5,00 469 6 211,2°С
- 75 016289
157 7, 67 463 7 222,4°С
165 7, 83 489 7 168,0°С
160 8,02 491 7 153,3°С
159 4, 60 480 10 182,5-186,1°С
188 6, 64 417 7 199,8°С
210 η.ά. η.ά. - 201,5°С
203 η.ά. η.ά. - 231,3°С
202 5, 28 437 4 243,0°С
61 6, 80 451 7 242,2°С
68 8, 00 471 Ί 168,8°С
162 4,58 448 10 196,5-206,2°С
163 4,51 478 10 192,7-195,3°С
119 4,73 482 10 215,0-219,2°С
42 η. ά. η.ά. - 146,9°С
43 η.ά. η. ά. - 124,1°С
201 5, 36 435 4 223,5°С
142 9, 14 604 7 η.ά.
205 5,54 443 4 224,8°С
206 5,73 457 4 229,1’С
207 5,08 473 4 219,7°С
26 5, 51 443 4 227,2°С
167 1, 01 453 1 157,1°С
172 8, 35 393 7 200,0°С
209 5, 55 445 4 182,2°С
204 5, 14 443 6 260,1°С
118 5, 17 423 4 238,6°С
62 7, 67 465 7 204,6°С,
212 4, 90 435 11 214,2-223,5°С
176 6, 64 429 7 η.ά.
η.ά. = не определено
Таблица 6Ь
Данные ЬСМ8 - (МН)+ и температуры плавления
Соединение № (МН) “ Методика Температура плавления (°С)
17 0, 97 347 1 140,5-142,0
14 0, 96 348 1 163,4-165,2
15 0, 86 374 1 207,2-207,9
13 1, 07 442 1 179,9-182,1
16 0, 93 348 1 158,2-159,0
20 1,03 428 1 203,6-206,4
2 0, 93 348 1 179,1-180,0
19 0, 94 361 1 271,0-272,1
9 0, 98 375 1 212,9-214,0
3 9, 69 405 2 188,3-190,3
11 0, 83 389 1 η.ά.
4 0, 95 403 1 164,2-174,2
21 0, 86 418 1 225, 5
1 1, 05 432 1 206,2-207,1
10 4,84 432 3 175,2-176,5
- 76 016289
8 0, 98 470 1 152,9-154,9
12 0, 99 446 1 η.ά.
5 1,02 460 1 213,9-215,0
6 1,03 460 1 195,7-196,6
22 0, 97 417 1 196,5-197,2
23 1,00 446 1 η.ά.
24 0, 91 419 1 184,2-188,1
7 5,71 382 4 η.ά.
52 5,16 3 62 6 147,2°С
35 5,10 429 6 182,2°С
86 4,75 445 6 η.ά.
137 5,39 449 6 η.ά.
88 5,70 394 4 183,0°С
170 4,67 342 6 162,2°С
169 4,68 340 6 135,1°С
91 0, 95 410 1 157,9°С
144 4,87 447 6 177,2°С
54 6, 00 508 4 η.ά.
101 5 ( 3 б 420 6 η.ά.
89 5,40 384 4 149,4°С
114 4,56 422 6 260,8°С
113 4,49 422 6 256,6°С
147 4,12 494 6 η.ά.
97 4,93 394 6 145,2°С
102 5,30 420 6 η.ά.
108 4,47 407 6 247,1°С
155 4,92 431 6 217,0°С
124 4,98 447 6 172,3°С
153 4,58 420 6 208,б°С
154 4,51 409 6 192,2°С
116 4,44 411 6 249,5°С
109 4,42 423 6 234,8°С
199 5,28 417 6 167,9°С
180 5, 07 413 6 259,6°С
41 4,69 387 6 136,1°С
181 0, 88 443 1 192,8°С
164 5, 06 431 6 190,7°С
173 5,22 403 6 η.ά.
122 7,53 477 7 174,0°С
123 7,75 461 7 213,2°С
208 7,26 457 7 253,8°С
166 5, 50 488 6 219,3°С
161 4,93 505 6 η.ά.
η.ά. = не определено
Таблица 7
Данные оптического вращения
| Соединение № [а] Концентрация
97 +43,79° С=19,98 мг/5 мл
93 +42,38° С=17,46 мг/5 мл
' 99 +42,02° С=21,06 мг/5 мл
- 77 016289
100 -29,43° С=18,18 мг/5 мл
101 +34,48° С=20,30 мг/5 мл
102 +40,41° С=20,29 мг/5 мл
103 +41,18° 0=17,12 мг/5 мл
104 +39,08° С=18,68 мг/5 мл
105 +39,95° С=2 0,40 мг/5 мл
149 +62,53° С=18,47 мг/5 мл
150 +34,86° С=18,79 мг/5 мл
151 -17,40° 0=20,98 мг/5 мл
49 +41,74° 0=17,25 мг/5 мл
39 +51,73° 0=22,81 мг/5 мл
50 +38,10° 0=23,36 мг/5 мл
41 + 44,05° С=20,43 мг/5 мл
172 +46,06° С=22,58 мг/5 мл
174 +33,80° С=19,82 мг/5 мл
175 +49,60° С=20,06 мг/5 мл
176 +52,31° С=10,80 мг/5 мл
198 +40,73° С=20,87 мг/5 мл
199 +41,40° 0=23,55 мг/5 мл
Ό. Фармакологические примеры.
Пример Э.1а. Томография потока Са2+ (ΓΕΡΕ) (протокол А).
Стабильная экспрессия в клетках млекопитающих, вообще, и в СН4С1-клетках крысы, в частности, клонов кДНК, кодирующих человеческую а7-последовательность дикого типа (1ια7-\νΙ пАСЬК) и в которых кодирующая область расположена ниже по ходу транскрипции промотора, приводит к появлению функциональных α7 пАСЬКк на поверхности клеток млекопитающих. Этот метод обеспечил возможный способ оценки функции а7-белка дикого типа. В соответствии с полученным фактом, что катионная проницаемость никотинового а7-рецептора предпочтительна для кальция, флуоресцентную томографию потока Са2+ через 1ια7-\νΙ пАСЬК, стабильно экспрессируемый в СН4С1-клеточной линии, использовали в качестве первого способа анализа модуляторной активности соединений согласно настоящему изобретению.
Материалы.
a) Буфер для анализа.
Сбалансированный солевой раствор Хэнкса (НВ88, Шуйгодеп, Бельгия), дополненный с помощью 10 мМ НЕБЕЗ Дпуйгодеп, Бельгия), СаС12 до конечной концентрации 5 мМ, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (81дта-А1бпсЬ XV, Бельгия), 2,5 мМ пробенецида (81дта-А1блсЬ XV, Бельгия).
b) Чувствительное к кальцию красящее вещество - Ρ1иο-4ΑΜ. Ρ1иο-4ΑΜ (ΜοΕαιΕ-ΐΓ Ρτο^8, США) растворяли в ДМСО, содержащем 10% плюроновой кислоты (ΜοΚοΑ-π Ρτο^δ, США), получая исходный раствор, который разделяли на аликвоты и хранили при температуре -20°С вплоть до последующего использования. В день эксперимента исходный раствор ΗποΑΛΜ размораживали и разводили в ΌΜΕΜ/Ρ12 Дпуйгодеп, Бельгия), получая конечную концентрацию 4 мкМ.
c) 96-Луночные планшеты.
Черные/прозрачные 96-луночные планшеты ΒΌ Вюсоак покрытые поли-Э-лизином (ΒΌ Βίοδαепсек, Бельгия).
ά) Измерение потока кальция.
Планшет-ридер для флуориметрической томографии (РЕШК, ΜοΕ^^ Иеуюек ^Γροι^ίο^ Зиппууа1е, США) использовали для измерения сигналов внутриклеточного, не содержащего кальций потока.
Метод.
Монослои клеток, экспрессирующих 1ια7-\νΙ пАСЬК, культивировали на многолуночных планшетах, в частности, с черными боковыми сторонами, прозрачным основанием 96-луночных планшетах, покрытых поли-Э-лизином, в течение 24 ч до введения флуоресцентного индикатора кальция, в конкретном воплощении, введения Γ1πο-3 или Πι.ιο-4ΛΜ в течение вплоть до 90 мин, в еще более конкретном воплощении, введения Г1иο-4ΑΜ в течение вплоть до 90 мин и в предпочтительном воплощении введения Г1иο-4ΑΜ в течение вплоть до 60 мин, ΡΑΜ-активность определяли в режиме реального времени путем введения тестируемых соединений в нагруженные клетки вместе с агонистом никотинового α7рецептора при постоянном мониторинге клеточной флуоресценции в РЕШИ. Соединения, дающие максимальные флуоресцентные ответы больше, чем ответ, вызываемый одним агонистом, рассматривали как положительные аллостерические модуляторы (ΡΑΜ) α7 пАСЬК. В конкретном воплощении, агонистом никотинового а7-рецептора являлся холин, в более конкретном воплощении холин использовали в субмаксимальной концентрации 100 мкМ. В дополнительном варианте настоящего изобретения тестируемые соединения вводили до агониста никотинового а7-рецептора, в конкретном воплощении вплоть до за 20 мин до агониста, в более конкретном воплощении вплоть до за 10 мин до агониста и в еще более
- 78 016289 конкретном воплощении за 10 мин до агониста.
Контрольный ответ на холин рассчитывали в случае каждого планшета из различия в максимуме флуоресценции в случае клеток, получающих или холин, или один буфер для анализа. Соединения согласно настоящему изобретению тестировали в диапазоне концентраций от 0,1 до 50 мкМ. Соединения рассматривали как обладающие представляющей интерес активностью, когда их эффективность составляла по меньшей мере 500% при тестировании в концентрации, где они проявляют максимальный эффект, обычно от 0,1 мкМ до 50 мкМ (эффективность 100 мкМ холина принимали за 100% в отсутствие РАМ). Соединения также обладают потенцирующим эффектом в отношении ответа на холин, когда проводили измерение электрофизиологически путем пэтч-кламп целой клетки в случае СН4С1-клеток, стабильно сверхпродуцирующих человеческий а7-рецептор дикого типа.
Пример Э.1Ь. Томография потока Са2+ (РИ88) (протокол В).
Материалы.
a) Буфер для анализа.
Сбалансированный солевой раствор Хэнкса (НВ88, 1пу1!годеп, Бельгия), дополненный с помощью 10 мМ НЕРЕ8 (1пу11годеп, Бельгия), СаС12 до конечной концентрации 5 мМ, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (8щта-А16пс11 Νν, Бельгия).
b) Чувствительное к кальцию красящее вещество - Р1ио-4АМ.
Р1ио-4АМ (Мо1еси1аг РгоЬек, США) растворяли в ДМСО, содержащем 10% плюроновой кислоты (Мо1еси1аг РгоЬек, США), получая исходный раствор, который разводили в буфере для анализа, дополненном с помощью 5 мМ пробеницида (81дта, А16пс11 Νν, Бельгия), получая конечную концентрацию 2 мкМ.
c) 384-Луночные планшеты.
Черные/прозрачные 384-луночные планшеты, предварительно покрытые с помощью поли-И-лизина (РОБ) (Согшпд, 1псогрога!е6, США).
6) Измерение потока кальция.
Функциональную систему скрининга лекарственных средств (РИ88, Нататайи) использовали для измерения сигналов внутриклеточного, не содержащего кальций потока.
Метод.
Монослои клеток, экспрессирующих 1ια7-\νΙ пАСЬК, культивировали на многолуночных планшетах, в частности с черными боковыми сторонами, прозрачным основанием 384-луночных планшетах, покрытых поли-И-лизином, в течение 24 ч до введения флуоресцентного индикатора кальция, в конкретном воплощении введения Пио-4АМ в течение вплоть до 120 мин.
РАМ-активность определяли в режиме реального времени путем введения тестируемых соединений в нагруженные клетки вместе с агонистом никотинового а7-рецептора при постоянном мониторинге клеточной флуоресценции в РИ88. Соединения, дающие максимальные флуоресцентные ответы больше, чем ответ, вызываемый одним агонистом, рассматривали как положительные аллостерические модуляторы (РАМ) α7 пАСЬК. В конкретном воплощении агонистом никотинового а7-рецептора являлся холин, в более конкретном воплощении холин применяли в субмаксимальной концентрации 100 мкМ. В дополнительном варианте настоящего изобретения тестируемые соединения вводили до агониста никотинового а7-рецептора, в конкретном воплощении вплоть до за 10 мин до агониста.
Контрольный ответ на холин рассчитывали в случае каждого планшета из различия в максимуме флуоресценции в случае клеток, получающих или холин, или один буфер для анализа. Соединения согласно настоящему изобретению тестировали в диапазоне концентраций от 0,01 до 30 мкМ. Соединения рассматривали как обладающие представляющей интерес активностью, когда они потенцировали сигнал холина по меньшей мере с 500% при тестировании в концентрации 30 мкМ (эффективность 100 мкМ холина принимали за 100% в отсутствие РАМ). Соединения также обладают потенцирующим эффектом в отношении ответа на холин, когда проводили измерение электрофизиологически путем пэтч-кламп целой клетки в случае СН4С1-клеток, стабильно сверхпродуцирующих человеческий а7-рецептор дикого типа.
Пример Р.2. Регистрация тока пэтч-кламп.
Регистрация пэтч-кламп в случае клеток млекопитающих представляет собой возможный способ оценки функции мембраносвязанных белков, считающихся субъединицами управляемых лигандами ионных каналов. Активация таких белков с помощью эндогенных или экзогенных лигандов вызывает открытие поры, ассоциируемой с рецептором, через которую ионы текут согласно их электрохимическому градиенту. В случае рекомбинантной СН4С1-клеточной линии, экспрессирующей 1ια7-\νΙ пАСЬК, предпочтительная проницаемость для кальция этого рецептора означает, что кальций поступает в клетку после активации с помощью АСЬ, холина или других никотиновых лигандов, дающих начало току кальция. Так как этот рецептор быстро десенсибилизируется в присутствии агониста, является важным использование прикладной системы, которая способна очень быстро коммутировать растворы (<100 мс) для предотвращения частичной или полной десенсибилизации ответов рецептора, совпадающих с временем применения агониста. Следовательно, вторым пригодным способом оценки усиления никотиновой
- 79 016289 эффективности является регистрация пэтч-кламп в случае экспрессирующих 1ια7-\νΙ пАСБК СН4С1клеток, связанных с прикладной системой быстрого действия.
Материалы.
a) Буферы для анализа.
Внешний регистрирующий раствор, включающий 152 мМ №С1, 5 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 1 мМ кальция, 10 мМ НЕРКЕ; рН 7,3. Внешний регистрирующий раствор, включающий 140 мМ С§С1, 10 мМ НЕРЕ8, 10 мМ Е6ТА, 1 мМ М§С12, рН 7,3.
b) Регистрацию пэтч-кламп осуществляли, используя усилитель пэтч-кламп (Мц1Бс1атр 700 А, Ахоп 1п51гитеп!5, СА, США). Экспрессирующие 1ια7-\νΙ пАСБК 6Н4С1-клетки подвергали пэтч-кламп в форме целой клетки (НатШ и др., 1981) при использовании электрода из боросиликатного стекла с максимальным сопротивлением 1,5-3 МОм, когда заполняли внешним регистрирующим раствором. Регистрации осуществляли в случае клеток с мембранным сопротивлением >500 МОм и более предпочтительно 1 МОм, и последовательным сопротивлением <15 МОм при по меньшей мере 60% компенсации последовательного сопротивления. Мембранный потенциал фиксировали при -70 мВ.
c) Агонисты.
Ацетилхолин (АсБ), холин приобретали у фирмы 81дта-А1бпсБ, Бельгия.
б) Использование соединений.
16-Канальную микроструйную систему ΌνπΠον ΌΡ-16 (Се11ес1псоп, Швеция) для быстрой коммутации растворов (время разрешения коммутации <100 мс) использовали в случае введения контроля, агониста и РАМ-соединений в экспрессирующие 1ια7-\νΙ пАСБК 6Н4С1-клетки.
Метод.
Экспрессирующие 11</.7-\\1 пАСБК СН4С1-клетки вводили во внешний регистрирующий раствор в перфузионной камере ОупаГ1о\у и оставляли осаждаться в течение вплоть до 20 мин. Индивидуальные клетки представляли собой целые клетки, осадившиеся и осторожно поднимаемые со дна камеры с помощью пэтч-пипетки до непрерывно текущего перфузионного потока (12 мкл/мин) внешнего регистрирующего раствора. РАМ-активность определяли в режиме реального времени путем предварительного введения тестируемых соединений в нагруженные клетки, затем агониста никотинового а7-рецептора при постоянном мониторинге клеточного мембранного тока. Соединения, дающие в отношении тока ответы больше, чем ответ, вызываемый одним агонистом, рассматривали как положительные аллостерические модуляторы (РАМ) α7 пАСБК. В конкретном воплощении агонист никотинового а7-рецептора был активирован неселективным никотиновым агонистом, в более конкретном воплощении агонистом являлся холин и в еще более конкретном воплощении холин, используемый в субмаксимальной концентрации 1 мМ. В дополнительном варианте настоящего изобретения тестируемые соединения вводили до агониста никотинового а7-рецептора, в более конкретном воплощении вплоть до за 30 с до агониста и в еще более конкретном воплощении вплоть до за 5 с до агониста. Контрольный ответ рассчитывали из площади под кривой тока, вызываемого в каждой клетке за счет использования субмаксимального количества холина в течение 250 мс. Площадь под кривой представляет собой интеграцию полного тока в течение времени и дает общее представление о полном ионном потоке через канал. Повышения эффективности агониста, вызываемые положительным аллостерическим модулятором, рассчитывали как потенцирование в процентах площади под кривой (АИС) ответа агониста. Потенцирование более чем контроль, АИС, вызываемое соединениями согласно данному изобретению, показывает, что их можно считать обладающими пригодной терапевтической активностью. Значения ЕС50 (потенция), максимальный эффект (эффективность в %) и угловые коэффициенты Н111 определяли путем регрессионного анализа данных по логическому уравнению, используя СгарН-Раб Рпкт (СгарБРаб 8ойгаге, 1пс., 8ап П1едо, СА).
ЕС50 (или рЕС50) определяли как концентрацию, относящуюся к половине максимального эффекта, когда получали четкую сигмоидальную кривую с верхним плато. ЕС50 (или рЕС50) определяли как более низкую, чем максимальная, концентрацию в случае активности соединения, не достигающей верхнего плато при максимальной концентрации (указано в табл. 8 как <5).
- 80 016289
Таблица 8
Потенция (рЕС50) и эффективность в % для ряда соединений
Соединение № 132 рЕСДо Эффективность, % Протокол
7,8 2764 в
134 7,7 2556 в
129 7,4 3216 в
12Θ 7,3 3494 в
195 7,1 2918 в
162 7, 1 1703 в
133 7,0 1846 в
142 7,0 3308 в
130 7,0 3607 в
160 6, 9 2343 в
110 6, 9 1606 в
197 6,9 2583 в
59 6, 8 669 в
165 6,8 3241 в
58 6, 8 2777 в
180 6, 8 2542 в
6 6, 8 9502 А
158 6,8 2601 В
5 6, 7 2106 В
82 6,7 2100 в
83 6,7 3386 в
144 6, 7 2404 в
127 6,7 4738 в
145 6,7 1145 в
166 6,7 2102 в
94 6, 6 3569 в
1 6 6 2789 в
111 6,6 4120 в
84 6,5 4326 в
155 6,5 4060 в
194 6,5 2154 в
210 6,5 3926 в
85 6,5 6909 в
62 6, 5 2706 в
190 6, 4 3850 в
156 6, 4 1895 в
131 6, 4 1352 в
186 6,4 3840 в
167 6, 4 3873 в
209 6,4 3711 в
157 6, 4 1766 в
4 6,3 3403 в
168 6,3 2811 в
76 6,3 2045 в
173 6,3 2187 в
91 6,3 4081 в
192 6,2 3317 в
88 6,2 4496 в
140 6,2 2036 в
33 6,2 2652 в
125 6, 2 3328 в
48 6,2 1814 в
206 6,2 2880 в
163 6,2 1512 в
204 6,2 3659 в
45 6, 2 2903 в
114 6,2 4115 в
101 6,2 4517 в
181 6,1 2 67 4 в
68 6,1 1494 в
71 6,1 601 в
28 6,1 2426 в
12 6,1 2298 в
184 6, 1 2690 в
205 6, 1 3716 в
26 6,1 3541 в
119 6,1 974 в
43 6,1 1350 в
- 81 016289
189 6,1 1386 В
193 6,1 4792 В
103 6,1 5106 в
159 6,1 963 в
188 6,1 4381 в
112 6,1 2440 в
172 6,1 812 в
118 6,1 2806 в
149 6,0 704 в
54 6, 0 735 в
146 6, 0 2387 в
117 6, 0 1906 в
39 6, 0 1658 в
139 6, 0 3274 в
185 6, 0 2404 в
201 6, 0 5088 в
42 6, 0 1072 в
99 6,0 1500 в
107 6, 0 2455 в
211 6, 0 2017 в
212 5, 9 6400 в
56 5,9 717 в
44 5,9 818 в
123 5,9 1808 в
116 5,9 3808 в
37 5, 9 1126 в
21 5,9 3337 в
72 5,9 3557 в
74 5,9 2012 в
191 5,9 1900 в
126 5,9 3008 в
86 5,9 4906 в
161 5,8 550 в
137 5,8 2631 в
153 5,8 3750 в
151 5,7 1484 в
95 5,7 899 в
70 5,7 3135 в
102 5,7 1960 в
164 5,7 4309 в
69 5,7 1171 в
200 5,7 1359 в
46 5,7 4061 в
10 5,7 3083 в
13 5, 7 3422 А
143 5,7 3472 в
122 5,7 988 в
113 5,7 4215 в
90 5,7 4519 в
36 5,6 2662 в
124 5, 6 1289 в
- 82 016289
96 5,6 1531 В
106 5,6 2382 В
77 5, 6 1291 В
175 5, 6 904 А
108 5, 6 2025 В
121 5, 6 1647 В
199 5, 6 2315 В
141 5, 6 2083 в
87 5,6 2950 в
75 5, 6 2841 в
171 5, 6 2085 в
8 5, 6 4858 в
93 5,5 764 в
203 5,5 1222 в
169 5,5 762 в
80 5,5 1619 А
136 5,5 4342 В
196 5,5 5549 А
135 5,5 2942 А
179 5,5 1913 В
92 5,5 2062 В
154 5,5 2126 В
97 5, 5 3158 в
73 5,5 3045 в
104 5,5 5655 в
202 5,5 4018 в
3 5,5 4866 А
60 5,4 772 В
187 5,4 3150 В
177 5,4 1938 А
100 5,4 1451 А
109 5,4 1869 В
105 5,4 1749 В
120 5,4 2343 В
38 5,4 1440 А
150 5,4 3651 А
152 5,4 4599 А
53 5,3 1390 В
208 5,3 909 В
14 5,3 1489 в
61 5,3 3528 в
89 5,3 2420 в
148 5,3 3230 в
50 5,2 650 в
7 5,2 1476 А
16 5,1 583 А
2 5,1 4206 В
52 5,1 641 А
183 5,0 1983 В
22 5, 0 2078 А
20 <5 1683 А
- 83 016289
81 <5 2290 А
178 <5 6391 А
18 <5 1183 А
41 <5 635 В
174 <5 667 В
35 <5 1422 В
115 <5 1709 в
147 <5 864 в
47 <5 2858 в
198 <5 1087 в
207 <5 811 в
138 <5 1492 в
170 <5 3793 в
27 <5 1834 А
98 <5 2904 В
182 <5 3396 А
23 <5 1080 А
24 <5 3829 В
78 <5 1923 А
79 <5 2549 А
11 <5 938 А
19 <5 4746 В
9 <5 8016 В
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    Ζ включая все его стереохимически изомерные формы, где
    Ζ означает С1-6-алкил или С1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-6-алкил-О-, Я!Я2№С(=О)-, Я7-О-С(=О)^Я8-, Я10-О-С(=О)-, Я3-С(=О)-ИЯ4-, НО-№С-(=ИН)-, галогена, оксо, полигалоген-С1-6-алкила и Не!;
    О означает фенил, пиридинил, индолинил, бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, бензофуранил, 2,3дигидробензофуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиримидинил или пиридазинил, где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, С1-6-алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, НО-С(=О)-С1-6-алкила, Не!, полигалоген-С1-6-алкила, НО-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О-, амино, амино-С1-6-алкила, С1-6-алкил-8(=О)2-, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, формиламино, С1-6-алкил-С(=О)-ИЯ11- и Я12Я13№С(=О)-;
    Ь означает С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкил-О-, С16-алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкил-О-; или означает С3-6циклоалкил, фенил, пиримидинил, пиридинил, пиримидазолил, пиридазинил, тетрагидропиранил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, индолинил, изоиндолинил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, бензоксазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, фуропиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, бензодиоксанил, дигидрофуропиридинил, 7азаиндолинил и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил; где каждый из вышеуказанных радикалов необязательно замещен одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, С1-6-алкилтио, С1-6-алкил-О-С(=О)-, НО-С(=О)-С1-6-алкила, Не!1, полигалоген-С1-6-алкила, НО-С1-6-алкила, полигалогенС1-6-алкил-О-, амино, амино-С1-6-алкила, С1-6-алкил-8(=О)2-, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, формиламино, С1-6-алкил-С(=О)-ИЯ14-, Я15Я16№С(=О)-, морфолинила, СН3О-С1-6-алкил-ИН-, НО-С1-6-алкил-ИН-, бензилокси, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-ИН-, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкил^Н-, полигалоген-С1-6алкил-С(=О)-ИЯ14-, С1-6-алкил-С(=О)- и С1-6-алкил-О-С1-6-алкила;
    Я1 и Я2, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-4-алкил-О-С1-6алкил, Не!2, НО-С1-6-алкил, полигалоген-С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С1-4-алкилом, С3-6циклоалкил-С1-6-алкил, диметиламино-С1-4-алкил или 2-гидроксициклопентан-1-ил;
    или Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно
    - 84 016289 замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано и С1-6-алкила;
    В3 означает водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, Не!3 или С1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-4-алкил-О- и Не!4;
    В4 и В8, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-;
    В6 означает водород, С1-6-алкил или, когда О означает фенил, В6 также может означать С2-6алкандиил, присоединенный к вышеуказанному фенильному циклу, образуя вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и вышеуказанным фенильным циклом конденсированную бициклическую систему, содержащую 9-10 атомов цикла, такую как индолинил или тетрагидрохинолинил, причем каждый необязательно замещен трифторметилом;
    В7 и В10, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-4-алкил-О-, Не!4 и МН2-С(СН3)=№;
    В11 и В14, каждый независимо, означает водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О- ;
    В12 и В13, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано или С1-4-алкил-О-; или В12 и В13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила или полигалоген-С1-6-алкила,
    В15 и В16, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где каждый из этих алкильных радикалов может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано и С1-4-алкил-О-; или В15 и В16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и пиразолидинила; где вышеуказанный гетероциклический радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
    Не! и Не!1, каждый независимо, означают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С1-6-алкила;
    Не!2 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил, пиразолил или тетрагидрофуранил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6-алкила и полигалоген-С16-алкила;
    Не!3 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, С!-6-алкила и полигалоген-С!-6-алкила;
    Не!4 означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил; где каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6-алкила;
    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин;
    при условии, что вышеуказанное соединение не представляет собой №пропил-№(2-метоксифенил)1-метил-5-(2,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -амин и 1,5-диметил-№фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.
  2. 2. Соединение формулы (Ι) по п.1, включая все его стереохимически изомерные формы, где
    Ζ означает С1-6-алкил или С1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, циано, С1-6-алкил-О-, В!В2№С(=О)-, В7-О-С(=О)^В8-, В10-О-С(=О)-, В3-С(=О)-Б1В4-, НО-К-С-(=ЙН)-, галогена, оксо, полигалоген-С!-6-алкила и Не!;
    О означает фенил, пиридинил, бензодиоксолил, где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О- и моно- или
    - 85 016289 ди(С1-6-алкил)амино;
    Ь означает фенил, пиридинил, бензодиоксолил, индолинил, хинолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, фуропиридинил, бензодиоксанил, дигидрофуропиридинил, 7-азаиндолинил, 3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил; где каждый радикал необязательно замещен одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, полигалоген-С1-6-алкила, НО-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О-, амино-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, К15К16Ы-С(=О)-, морфолинила, СН3О-С1-6-алкил-ИН-, НО-С1-6-алкил-ИН-, бензилокси, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-ИН-, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкил-ИН-, полигалоген-С1-6-алкил-С(=О)-ЫК14-, С1-6-алкил-С(=О)- и С1-6-алкил-О-С1-6-алкила;
    К1 и К2, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-4-алкил-О-С1-6алкил, Не!2, НО-С1-6-алкил, полигалоген-С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С1-4-алкилом, С3-6циклоалкил-С1-6-алкил, диметиламино-С1-4-алкил или 2-гидроксициклопентан-1-ил;
    или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из пирролидинила и морфолинила;
    К3 означает водород, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил или Не!3;
    К4 и К8, каждый независимо, означает водород или С1-6-алкил;
    К6 означает водород или, когда О означает фенил, К6 также может означать С2-6-алкандиил, присоединенный к вышеуказанному фенильному циклу, образуя вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и вышеуказанным фенильным циклом индолинил, замещенный трифторметилом;
    К7 и К10, каждый независимо, означают С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил;
    К11 и К14, каждый независимо, означает водород или С1-6-алкил;
    К15 и К16, каждый независимо, означают водород или С1-6-алкил; или К15 и К16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил;
    Не! и Не!1, каждый независимо, означают оксазолил, необязательно замещенный С1-6-алкилом;
    Не!2 означает тетрагидрофуранил;
    Не!3 означает оксазолил;
    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, включая все его стереохимически изомерные формы, где
    Ζ означает С1-6-алкил, замещенный гидрокси, К^Х-С^О)-, К3-С(=О)^К4-;
    О означает фенил, пиридинил или бензодиоксолил, где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкил-О-, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино;
    Ь означает фенил, пиридинил, бензодиоксолил, индолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, фуропиридинил, бензодиоксанил, дигидрофуропиридинил, 7-азаиндолинил или 3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазинил; где каждый радикал необязательно замещен одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С1-6алкил-О-, НО-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-NН-, С3-6циклоалкил-С1-6-алкил-NН- и С1-6-алкил-О-С1-6-алкила;
    К1 и К2, каждый независимо, означают водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил;
    К3 означает С1-6-алкил;
    К4 означает водород или С1-6-алкил;
    К6 означает водород;
    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1, включая все его стереохимически изомерные формы, где
    Ζ означает гидрокси-С2-3-алкил или ВЗВ^-С^О^Си-алкил;
    О означает фенил или пиридинил, где каждый радикал необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6-алкил-О-, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкил-О- и моно- или ди(С1-6алкил)амино или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ила;
    Ь означает фенил, пиридинил, индолинил, 2,3-дигидропирролопиридинил, бензодиоксанил, дигидрофуропиридинил, 7-азаиндолинил или 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил; где каждый радикал необязательно замещен одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, С1-2-алкила, С1-2-алкил-О-, моно- или ди(С1-2-алкил)амино, циклопропила, циклопропил-ΝΉ-, циклопропилметил-ΝΉ- и метил-О-метила;
    К1 и К2, каждый независимо, означают водород, С1-2-алкил или С3-5-циклоалкил;
    К6 означает водород;
    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин.
  5. 5. Соединение по п.1, где Ζ выбирают из группы, состоящей из гидроксиэтила, 2-гидроксипропила, метил-NН-С(=О)-метила, этил-NН-С(=О)-метила, диметиламино-С(=О)-этила, пирролидинил-С(=О)этила, изопропиламино-С(=О)-метила и изоксазолкарбоксамидпропила, где вышеуказанный изоксазольный цикл необязательно замещен метилом.
    - 86 016289
  6. 6. Соединение ио и.1, где О иредставляет собой 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил.
  7. 7. Соединение ио и.1, где Ь выбирают из груииы, состоящей из фенила, ииридинила или 1,4бензодиоксанила, где вышеуказанный Ь необязательно замещен одним или более метильными или этиламино заместителями.
  8. 8. Соединение формулы (I), включая все его стереохимически изомерные формы, выбираемое из груииы, состоящей из (8)-5-[2-(этиламино)-4-ииридинил]-а-метил-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1Н-1,2,4-триазол-1этанола;
    3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-Ы,№диметил-5-(4-ииридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1ил}ироианамида;
    №этил-2-{3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-5-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-1,2,4-триазол1-ацетамида;
    3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-Ы,№диметил-5-(2-метил-4-ииридинил)-1Н-1,2,4триазол-1-ироианамида;
    №(циклоироиилметил)-2-{3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-5-(2-метил-4-ииридинил)1Н-1,2,4-триазолил-1}ацетамида;
    №метил-2-{5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4триазолил-1}ацетамида;
    №(1-метилэтил)-2-{5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-(1-метилэтил)-3-[[3-(трифторметил) фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазолил-1}ацетамида;
    5-(4-ииридинил)-3-[[3 -(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1 -этанола;
    5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1этанола;
    5-(2-хлор-4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-этанола; ^№диметил-5-(4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-ироианамида;
    5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы,№диметил-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4триазол-1-ироианамида;
    5-метил-Ы-[3-[5-(4-ииридинил)-3-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ироиил]3-изоксазолкарбоксамида;
    его Ν-оксид, фармацевтически ириемлемая аддитивная соль, сольват или четвертичный амин.
  9. 9. Применение соединение ио любому из ии.1-8 в качестве лекарственного средства для лечения или ирофилактики исихотических нарушений, нарушений в отношении интеллектуального ухудшения или заболеваний или состояний, в случае которых иолезна модуляция никотинового а7-рецеитора.
  10. 10. Применение соединения для иолучения лекарственного средства в целях иредуиреждения или лечения или ирофилактики исихотических нарушений, нарушений в отношении интеллектуального ухудшения или заболеваний или состояний, в случае которых иолезна модуляция никотинового α7рецеитора, где соединением является соединение ио любому из ии.1-8.
  11. 11. Фармацевтическая комиозиция, содержащая фармацевтически ириемлемый носитель и в качестве активного ингредиента тераиевтически эффективное количество соединения ио любому из ии.1-8.
  12. 12. Сиособ иолучения комиозиции ио и.11, отличающийся тем, что фармацевтически ириемлемый носитель тщательно смешивают с тераиевтически эффективным количеством соединения ио любому из ии.1-8.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870448A 2006-04-19 2007-04-19 Тризамещенные 1,2,4-триазолы EA016289B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06112754 2006-04-19
PCT/EP2007/053829 WO2007118903A1 (en) 2006-04-19 2007-04-19 Trisubstituted 1,2,4-triazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870448A1 EA200870448A1 (ru) 2009-02-27
EA016289B1 true EA016289B1 (ru) 2012-03-30

Family

ID=37814207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870448A EA016289B1 (ru) 2006-04-19 2007-04-19 Тризамещенные 1,2,4-триазолы

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8143419B2 (ru)
EP (1) EP2010516B1 (ru)
JP (1) JP5439169B2 (ru)
KR (1) KR101465413B1 (ru)
CN (1) CN101472911B (ru)
AR (1) AR060537A1 (ru)
AU (1) AU2007239498B2 (ru)
BR (1) BRPI0710819A2 (ru)
CA (1) CA2648157C (ru)
EA (1) EA016289B1 (ru)
ES (1) ES2501946T3 (ru)
HK (1) HK1135375A1 (ru)
IL (1) IL194744A (ru)
JO (1) JO3019B1 (ru)
MX (1) MX2008013457A (ru)
MY (1) MY147212A (ru)
NO (1) NO342797B1 (ru)
NZ (1) NZ572468A (ru)
TW (1) TWI408132B (ru)
UA (1) UA95281C2 (ru)
WO (1) WO2007118903A1 (ru)
ZA (1) ZA200808916B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
US20100234349A1 (en) * 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
WO2009050186A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
ES2442932T3 (es) * 2008-03-19 2014-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,4-Triazoles trisustituidos como moduladores de receptores nicotínicos de acetilcolina
EA018187B1 (ru) * 2008-05-09 2013-06-28 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные пиразолы в качестве модуляторов рецепторов ацетилхолина
US8791144B2 (en) 2009-09-17 2014-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted N-phenyl-1-(4-Pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amines
JO3078B1 (ar) * 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة
JP5865397B2 (ja) 2011-02-03 2016-02-17 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ α７ｎＡＣｈＲのモジュレータとして使用されるピロール誘導体
LT2678327T (lt) 2011-02-23 2016-11-25 Lupin Limited Heteroarilo dariniai kaip nachr alpha7 moduliatoriai
CA2824350C (en) 2011-02-25 2019-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv (pyridin-4-yl)benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nachr
SG193387A1 (en) 2011-03-31 2013-10-30 Lupin Ltd Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease
US8946432B2 (en) 2011-07-05 2015-02-03 Lupin Limited Biaryl derivatives as nAChR modulators
WO2013132380A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP2945936A1 (en) 2012-11-12 2015-11-25 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP2945941B1 (en) 2013-01-16 2016-12-07 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP2970180A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
US9504680B2 (en) 2013-06-17 2016-11-29 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
ES2796276T3 (es) * 2015-02-05 2020-11-26 Ab Science Compuestos con actividad antitumoral
CN110835336B (zh) * 2018-08-16 2022-10-04 中国药科大学 含氧杂环取代唑类化合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1070708A1 (en) * 1999-07-21 2001-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole and imidazole derivatives
WO2005012263A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-10 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0248523B1 (en) 1986-05-07 1991-10-16 FISONS plc Pyrazoles
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2802530B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-22 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ATE348831T1 (de) 2002-05-07 2007-01-15 Neurosearch As Diazabicyclische biarylderivate
SI1551835T1 (sl) * 2002-09-30 2007-06-30 Neurosearch As Novi 1,4-diazabicikloalkanski derivati, njihova priprava in uporaba
WO2005004818A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
FR2862647B1 (fr) 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2006064375A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Ab Science Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases
CA2617394C (en) 2005-09-13 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1070708A1 (en) * 1999-07-21 2001-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole and imidazole derivatives
WO2005012263A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-10 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN CHEN ET AL.: "1-Alkyl-3-amino-5-aryl-1H-(1,2,4)triazoles: Novel synthesis via cyclization of N-acyl-S-methylisothioureas with alkylhydrazines and their potent corticotropin-releasing factor-1 (CRF1) receptor antagonist activities" BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 11, no. 24, 17 December 2001 (2001-12-17), pages 3165-3168, XP002424880 ISSN: 0960-894X page 3165, paragraph 1 compound 7F *
MAKARA GERGELY M. ET AL.: "Solid-phase synthesis of 3-alkylamino-1,2,4-triazoles'' ORGANIC LETTERS, vol. 4, no. 10, 16 May 2002 (2002-05-16), pages 1751-1754, XP002444540 ISSN: 1523-7060 page 1752; table 1; compound H *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009534357A (ja) 2009-09-24
KR20090008335A (ko) 2009-01-21
CA2648157A1 (en) 2007-10-25
JO3019B1 (ar) 2016-09-05
EA200870448A1 (ru) 2009-02-27
AR060537A1 (es) 2008-06-25
US20090253691A1 (en) 2009-10-08
EP2010516A1 (en) 2009-01-07
MX2008013457A (es) 2008-10-30
BRPI0710819A2 (pt) 2011-08-23
CN101472911B (zh) 2014-07-02
KR101465413B1 (ko) 2014-12-01
US8143419B2 (en) 2012-03-27
MY147212A (en) 2012-11-14
WO2007118903A1 (en) 2007-10-25
TWI408132B (zh) 2013-09-11
TW200815396A (en) 2008-04-01
EP2010516B1 (en) 2014-07-02
NO342797B1 (no) 2018-08-06
ZA200808916B (en) 2011-12-28
ES2501946T3 (es) 2014-10-02
UA95281C2 (en) 2011-07-25
NZ572468A (en) 2010-07-30
HK1135375A1 (en) 2010-06-04
CA2648157C (en) 2012-04-03
IL194744A0 (en) 2009-08-03
NO20084744L (no) 2008-11-10
AU2007239498B2 (en) 2012-08-23
JP5439169B2 (ja) 2014-03-12
IL194744A (en) 2016-10-31
CN101472911A (zh) 2009-07-01
AU2007239498A1 (en) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016289B1 (ru) Тризамещенные 1,2,4-триазолы
CN111278816B (zh) 二氢喹啉酮
EP2280945B1 (en) Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
TWI457340B (zh) 環狀苯胺基-吡啶并三類
CA2697982C (en) 1,3,5-trisubstituted triazole derivative
CA3161278A1 (en) Sos1 inhibitors
EA017628B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ХИНУКЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА α7
EA019192B1 (ru) Пиперидинильные производные в качестве модуляторов активности хемокинового рецептора
US20140121206A1 (en) Trpv4 antagonists
ES2424023T3 (es) 1,2,4-triazoles trisustituidos
JP6258508B2 (ja) 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM