JP5439169B2 - 三置換1,2,4−トリアゾール - Google Patents
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Description
見られる認知障害を媒介するとも仮定されている。
我々は、驚くべきことに、新規な特定の化合物がニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)の所で作動薬が示す効力を向上させ得ることを見いだした。この種類の作用を示す化合物(本明細書では以降「積極的アロステリックモジュレーター」と呼ぶ)は特にニコチン性伝達の低下に関連した病気の治療に有用である可能性がある。治療環境において、そのような化合物は活性化の一時的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間伝達を回復させる可能性がある。加うるに、積極的アロステリックモジュレーターは、作動薬を長期間投与した時に起こり得る如き受容体の長期不活性化をもたらすこともないと期待する。
Zは、C1−6アルキル、またはヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル−O−、R1R2N−C(=O)−、R7−O−C(=O)−NR8−、R10−O−C(=O)−、R3−C(=O)−NR4−、HO−N−C(=NH)−、ハロ、オキソ、ポリハロC1−6アルキルおよびHetから成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキルであり、
Qは、フェニル、ピリジニル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルでありかつ各基は場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、HO−C(=O)−C1−6アルキル、Het、ポリハロC1−6アルキル、HO−C1−6アルキル−、ポリハロC1−6アルキル−O−、アミノ、アミノ−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−S(=O)2−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−C(=O)−NR11−およびR12R13N−C(=O)−から成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Lは、場合によりハロ、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキル−O−から成る群より各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、或は
C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリミダゾリル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル、2,3−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、7−アザインドリニルおよび3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルでありかつ上述した基は各々場合により各々がハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、HO−C(=O)−C1−6アルキル−、Het1、ポリハロC1−6アルキル、HO−C1−6アルキル−、ポリハロC1−6アルキル−O−、アミノ、アミノ−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−S(=O)2−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−C(=O)−NR14−、R15R16N−C(=O)−、モルホリニル、CH3O−C1−6アルキルNH−、HO−C1−6アルキル−NH−、ベ
ンジルオキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−NH−、ポリハロC1−6アルキル−C(=O)−NR14−、C1−6アルキルC(=O)−およびC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−から成る群より独立して選択される1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキル−O−C1−6アルキル、Het2、HO−C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−4アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、ジメチルアミノ−C1−4アルキルまたは2−ヒドロキシシクロペンタン−1−イルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成しておりかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびC1−6アルキルから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、Het3、またはヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル−O−およびHet4から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキルを表し、
R4およびR8は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびC1−4アルキル−O−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R6は、水素、C1−6アルキルを表すか、或はQがフェニルを表す場合には、R6はまた前記フェニル環と結合しているC2−6アルカンジイルであってもよく、それによって、それが結合している窒素および前記フェニル環と一緒になって環原子を9から10個含有する縮合二環式環系、例えば各々が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよいインドリニルまたはテトラヒドロキノリニルなどを形成していてもよく、
R7およびR10は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル−O−、Het4およびNH2−C(CH3)=N−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R11およびR14は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびC1−4アルキル−O−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R12およびR13は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノまたはC1−4アルキル−O−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或は
R12とR13がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成していてもよくかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルまたはポリハロC1−6アルキルから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびC1−4アルキル−O−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或は
R15とR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成していてもよくかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
HetおよびHet1は、各々独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、
モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロフラニルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Het4は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]
に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン(これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含)に関するが、但し前記化合物がN−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミンではないことを条件とする。
Zは、C1−6アルキル、またはヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル−O−、R1R2N−C(=O)−、R7−O−C(=O)−NR8−、R10−O−C(=O)−およびR3−C(=O)−NR4−から成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキルであり、
Qは、フェニル、ピリジニル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルでありかつ各基は場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、HO−C(=O)−C1−6アルキル−、Het、ポリハロC1−6アルキル、HO−C1−6アルキル−、ポリハロC1−6アルキル−O−、アミノ、アミノ−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−S(=O)2−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、
C1−6アルキル−C(=O)−NR11−およびR12R13N−C(=O)−から成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Lは、場合によりハロ、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキル−O−から成る群より各々独立して選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、或は
C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリミダゾリル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル、2,3−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニルまたは2,3−ジヒドロベンゾフラニルでありかつ上述した基は各々場合により各々がハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、HO−C(=O)−C1−6アルキル−、Het1、ポリハロC1−6アルキル、HO−C1−6アルキル−、ポリハロC1−6アルキル−O−、アミノ、アミノ−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−S(=O)2−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−C(=O)−NR14−およびR15R16N−C(=O)−から成る群より独立して選択される1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキル−O−C1−6アルキルまたはHet2を表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成しておりかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、Het3、またはヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル−O−およびHet4から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキルを表し、
R4およびR8は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびC1−4アルキル−O−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R6は、水素、C1−6アルキルを表すか、或はQがフェニルを表す場合には、R6はまた前記フェニル環と結合しているC2−6アルカンジイルであってもよく、それによって、それが結合している窒素および前記フェニル環と一緒になって環原子を9から10個含有する縮合二環式環系、例えばインドリニルまたはテトラヒドロキノリニルなどを形成していてもよく、
R7およびR10は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル−O−およびHet4から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R11およびR14は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびC1−4アルキル−O−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R12およびR13は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノまたはC1−4アルキル−O−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或は
R12とR13がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成していてもよくかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルまたはポリハロC1−6アルキルから成
る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびC1−4アルキル−O−から成る群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或は
R15とR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成していてもよくかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
HetおよびHet1は、各々独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Het4は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]
に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン(これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含)に関するが、但し前記化合物がN−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミンでもN−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミンでもないことを条件とする。
Zは、C1−6アルキル、またはヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル−O−、R1R
2N−C(=O)−、R7−O−C(=O)−NR8−、R10−O−C(=O)−、R3−C(=O)−NR4−、HO−N−C(=NH)−、ハロ、オキソ、ポリハロC1−6アルキルおよびHetから成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキルであり、
Qは、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルでありかつ各基は場合によりハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル−O−およびモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、キノリニル、2,3−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、7−アザインドリニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルでありかつ各基は場合により各々がハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、ポリハロC1−6アルキル、HO−C1−6アルキル−、ポリハロC1−6アルキル−O−、アミノ−C1−6アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、R15R16N−C(=O)−、モルホリニル、CH3O−C1−6アルキル−NH−、HO−C1−6アルキル−NH−、ベンジルオキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−NH−、ポリハロC1−6アルキル−C(=O)−NR14−、C1−6アルキルC(=O)−およびC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−から成る群より独立して選択される1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキル−O−C1−6アルキル、Het2、HO−C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−4アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、ジメチルアミノ−C1−4アルキルまたは2−ヒドロキシシクロペンタン−1−イルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルおよびモルホリニルから成る群より選択される複素環式基を形成しており、
R3は、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはHet3を表し、
R4およびR8は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルを表し、
R6は、水素を表すか、或はQがフェニルを表す場合には、R6はまた前記フェニル環と結合しているC2−6アルカンジイルであってもよく、それによって、それが結合している窒素および前記フェニル環と一緒になってトリフルオロメチルで置換されているインドリニルを形成していてもよく、
R7およびR10は、各々独立して、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し、
R11およびR14は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルを表し、
R15およびR16は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルを表すか、或は
R15とR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルを形成していてもよく、
HetおよびHet1は、各々独立して、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいオキサゾリルを表し、
Het2は、テトラヒドロフラニルを表し、
Het3は、オキサゾリルを表す]
に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン(これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含)である。
Zは、ヒドロキシ、R1R2N−C(=O)−、R3−C(=O)−NR4−で置換されているC1−6アルキルであり、
Qは、フェニル、ピリジニルまたはベンゾジオキソリルでありかつ各基は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル−O−およびモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、2,3−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、7−アザインドリニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルでありかつ各基は場合により各々がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、HO−C1−6アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−NH−およびC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−から成る群より独立して選択される1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し、
R3は、C1−6アルキルを表し、
R4は、水素またはC1−6アルキルを表し、
R6は、水素を表す]
に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン(これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含)である。
Zは、ヒドロキシC2−3アルキルまたはR1R2N−C(=O)−C1−3アルキルであり、
Qは、各基が場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル−O−およびモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル、または2,2−ジフルオロ−1,3−ベン
ゾジオキソール−5−イルであり、
Lは、フェニル、ピリジニル、インドリニル、2,3−ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、7−アザインドリニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルでありかつ各基は場合により各々がフルオロ、クロロ、C1−2アルキル、C1−2アルキル−O−、モノ−もしくはジ(C1−2アルキル)アミノ、シクロプロピル、シクロプロピル−NH−、シクロプロピルメチル−NH−およびメチル−O−メチル−から成る群より独立して選択される1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−2アルキルまたはC3−5シクロアルキルを表し、
R6が水素を表す]
に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン(これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含)である。
− (S)−5−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジニル]−α−メチル−3−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)−アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、
− 3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−5−(4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンアミド、
− 3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−N−エチル−5−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセトアミド、
− 3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−5−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンアミド、
− N−(シクロプロピルメチル)−3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−5−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセトアミド、
(これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含)、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン。
− 5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−メチル−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセトアミド、
− 5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(1−メチルエチル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセトアミド、
− 5−(4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、
− 5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、
− 5−(2−クロロ−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、
− N,N−ジメチル−5−(4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンアミド、
− 5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N,N−ジメチル−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンアミド、
− 5−メチル−N−[3−[5−(4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]プロピル]−3−イソオキサゾールカルボキサミド、
(これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含)、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン。
の範囲内でアルキル基に結合しているハロゲン原子の数が2個以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
本発明に従う化合物の調製は、一般に、各々が当技術分野の技術者に公知の一連の段階を用いて実施可能である。特に、本特許出願に示す化合物の調製は、以下の製造方法の中の1つ以上に従って実施可能である。以下のスキームでは、特に明記しない限り、あらゆる変項を式(I)で定義した如く用いる。
(I−j)を過剰量のアルキルアミンR−NH2の存在下のアルコール系溶媒、例えばエタノールなど中で150℃から200℃の範囲の温度、例えば180℃などに加熱する必要がある(スキーム5)。
)にPd/Cを触媒として用いた接触水添をチオフェンおよび無機塩基、例えば酢酸カリウムなど、またはアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばメタノールまたはTHFなど中で受けさせることで得ることができる(スキーム12)。別法として、置換基ZおよびQのいずれかが接触水添条件に適合しない官能性を含有する時には、一般式(I−w)で表されるクロロピリジンにカルベノイド触媒、例えばPd触媒[1,3−ビス[2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル]−2−イミダゾリジニリデン]クロロ(η3−2−プロペニル)−パラジウム([478980−01−7])などを用いた処理を強塩基、例えばナトリウムメトキサイドなどの存在下のプロトン溶媒混合物、例えばメタノールと2−プロパノールの混合物など中で受けさせることで一般式(I−x)で表されるピリジンを得ることも可能である。前記反応は高温、例えば120℃などのマイクロ波オーブン内で実施可能である(スキーム12a)。
一緒に用いる条件である。この反応には更に極性溶媒、例えばTHFなどおよび相当するアルコール系共溶媒も必要である。C1−6アルキルがメチルの場合には共溶媒をメタノールにすべきである。この反応を高温、例えば150℃などで最良に実施する(スキーム14)。
,4−オキサジアゾールの調製は、相当する一般式(I−af)で表されるカルボン酸t−ブチルを用いて3段階で実施可能である。その1番目の段階は、(I−af)中の第三ブチルエステル部分の脱保護を実施することで一般式(I−ag)で表されるカルボン酸を生じさせることを伴う。これは(I−af)に処理をトリフルオロ酢酸を溶媒として用いて室温で受けさせることで実施可能である。2番目の段階は、アミドオキシムを用いた縮合を実施して一般式(I−ah)で表される中間体を生じさせることを伴う。これは縮合用反応体、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)などをアシル化用触媒、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などの存在下で用いることで実施可能である。適切な溶媒はジクロロメタンおよびDMFまたはこれらの混合物である。この変換は−10℃から25℃の範囲の温度で実施可能である。3番目の段階は、環化を起こさせて一般式(I−ai)で表されるオキサジアゾールを生じさせることを伴う。適切な方法は、脱水剤、例えばDICなどを極性のある非プロトン溶媒、例えばアセトニトリルなど中で用いる方法である。前記変換をマイクロ波で120℃から170℃の範囲の温度、好適には150℃に加熱することを利用して最良に実施する(スキーム20)。
−ao)で表されるアミドの調製も一般式(I−am)で表されるアミンを仲介させることで実施可能である。この変換は、アミン(I−am)にアシル化剤、例えばR=メチルの場合の無水酢酸または酸クロライドなどを用いた処理をアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下のハロゲン置換溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることを伴う。場合により、アシル化用触媒、例えばジメチルアミノピリジン(DMAP)などを用いてもよい(スキーム23)。
本発明の化合物はα7ニコチン性受容体の積極的アロステリックモジュレーターであることを見いだした。α7ニコチン性受容体(α7 nAChR)は、シス−ループ(cys−loop)イオンチャンネル型のリガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属し、それには5−HT3、GABAAおよびグリシン受容体ファミリーが含まれる。それはアセチルコリンおよびこれの分解生成物であるコリンで活性化され、そしてα7 nAChRの主要な特徴は、作動薬を持続的に存在させると急速に脱感作を起こす点にある。これは脳の中に2番目に最も豊富に存在するニコチン性受容体サブタイプであり、これはいろいろな神経伝達物質の重要な放出調節因子である。それは注意および認知過程に関連して脳のいくつかの構造物、例えば海馬および前頭前皮質などの中に離散的に分布しており、ヒトにおけるいろいろな精神病的および神経学的障害に関係していると思われている。
および神経学的)障害に治療的に有益な効果がもたらされるであろうことを裏付けする良好な理由が存在する。
− 1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩(SSR180711A);
− (−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン;
− 3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバセインの二塩酸塩(GTS−21);
− [N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミドの塩酸塩]PNU−282987)。
喪失を治療する方法であり、いろいろな病気でα7ニコチン性受容体の活性のモジュレーションが有益であると期待され、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、またはコリン作動性シナプシスの損失が存在する他の神経学的、変性または精神病的障害(時差ボケ、ニコチン中毒、痛みを包含)が含まれる。
または治療するための組成物も提供する。前記組成物は治療的に有効な量の式(I)に従う化合物および製薬学的に許容される担体または希釈剤を含有して成る。
けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、1日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして/または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
本明細書では以降、用語「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「CH2Cl2」はジクロロメタンを意味し、「HOAc」は酢酸を意味し、「KOAc」は酢酸カリウムを意味し、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキサイドを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DIPEA」はN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミンを意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「CH3OHはメタノールを意味し、「Na2CO3」は炭酸ジナトリウム塩を意味し、「NaH」は水素化ナトリウムを意味し、「NH4HCO3」は炭酸モノアンモニウム塩を意味し、「NH4OAc」は酢酸アンモニウム塩を意味し、「CH3NH2」はメタンアミンを意味し、「NH4Cl」は塩化アンモニウムを意味し、「NaHCO3」は炭酸モノナトリウム塩を意味し、「t−BuOH」は2−ブチル−2−プロパノールを意味し、「HOBt」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し、「EDCI」はN’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンの一塩酸塩を意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Pd(OAc)2」は酢酸パラジウムを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「Pd2(dba)3」はトリス[μ−[(1,2−η:4,5−η)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]]ジパラジウムを意味し、「CH3MgBr」はブロモメチルマグネシウムを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味する。
生成物の精製を高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]を用いて実施した。3種類の可動相[相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3OH;相C:CH3CN]を用いた。最初に、流量を40ml/分に
してAが75%でBが25%の状態を0.5分間保持した。次に、流量を80ml/分にして41分間かけてBが50%でCが50%になる勾配をかけた。次に、流量を80ml/分にして20分間かけてCが100%になる勾配をかけそして4分間保持した。
生成物の精製を高性能液クロ[Shandon Hyperprep(商標)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm、250g、I.D.5cm]を用いて実施した。3種類の可動相[相A:水中0.5%のNH4OAc溶液が90%+CH3CNが10%;相B:CH3OH;相C:CH3CN]を用いた。最初に、流量を40ml/分にしてAが75%でBが25%の状態を0.5分間保持した。次に、流量を80ml/分にして41分間かけてBが50%でCが50%になる勾配をかけた。次に、流量を80ml/分にして20分間かけてCが100%になる勾配をかけそして4分間保持した。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
せた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを99/1そして98/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体2を4.95g(100%)得た。
中間体3の製造
a)中間体4の製造
b)中間体5の製造
ることで生じさせた混合物を氷浴上で撹拌した。その後、中間体4(0.027モル)を分割して加えた。その反応混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、その反応混合物にヨードメタン(0.03モル)をTHF(適量)に入れて滴下した。その反応混合物を室温に温めた。その後、その反応混合物をH2Oの中に注ぎ込んだ後、THFを蒸発させた。その濃縮液にCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを99/1そして98/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで低純度の中間体5を4g(44%)得て、それをそのまま後の反応で用いた。
a)中間体10の製造
b)中間体11の製造
中間体12の製造
a)中間体13の製造
b)中間体14の製造
c)中間体15の製造
d)中間体15の製造
e)中間体17の製造
食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をBiotage 40M SiO2カラムにかけて20%のEtOAc/ヘプタンから30%のEtOAc/ヘプタンそして最後に50%のEtOAc/ヘプタンで溶離(大部分の生成物が25%から35%の間で溶離してきた)させることで精製した。2画分を集めた(高純度、TLC、30%のEtOAc/ヘプタン)。両方の画分の溶媒を蒸発させることで不要な位置異性体を1.54gと中間体17を0.638g得た。
f)中間体18の製造
g)中間体19の製造
中間体21の製造
中間体22の製造
中間体23の製造
a)中間体24の製造
b)中間体25の製造
c)中間体26の製造
した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2/DIPEから結晶化させることで中間体26を0.69g得た。
a)中間体27の製造
b)中間体28の製造
c)中間体29の製造
物にCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2から結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出し後、乾燥させることで中間体29を2.06g(65%)得た。
a)中間体30の製造
b)中間体31の製造
a)中間体32の製造
ンゾジオキソール−5−アミン(0.1160モル)を滴下漏斗経由でゆっくり加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した後、H2O(100ml)で反応を消滅させ、CH2Cl2(3x100ml)で抽出し、その有機相を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAcが70/30から50/50の勾配)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体32を6.5g得た。
b)中間体33の製造
c)中間体34の製造
d)中間体35の製造
1時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物を20mlのHCl(1N)で取り上げた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体35を0.940g(100%)得た。
中間体36の製造
実施例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
化合物3の製造
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
化合物8の製造
a)化合物25の製造
b)化合物27の製造
化合物28の製造
a)化合物29の製造
アセトアミド(5ml)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波力で100℃に60分間加熱した。その混合物を蒸発乾固させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2からCH2Cl2中10%のCH3OHを溶離剤として用いて精製した。生成物画分に蒸発を受けさせた後、それをDIPE/ヘキサンと一緒にすり潰した。濾過そして乾燥を実施することで化合物29をオフホワイトの粉末として0.3594g(75%)得た。
b)化合物30の製造
a)化合物31の製造
b)化合物32の製造
化合物34の製造
化合物35および36の製造
a)化合物40の製造
b)化合物41の製造
化合物42および43の製造
化合物47の製造
した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH3OH/CH2Cl2を0/100から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物47を0.156g得た。
化合物48の製造
化合物49および50の製造
がら、この混合物を−78℃に冷却した。Et2O中1.6Mのメチルリチウム(3.2ml)を−78℃で滴下した後、その反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次に、冷却用浴を取り外した後、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、その混合物を飽和NH4Cl溶液の中に注ぎ込んだ後、その結果として得た混合物を15分間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHを95/5)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物49を0.112gおよび化合物50を0.165g得た。
a)化合物51の製造
b)化合物52の製造
a)化合物53の製造
b)化合物69の製造
化合物54の製造
a)化合物55の製造
b)化合物56の製造
a)化合物57の製造
b)化合物58の製造
化合物59および60の製造
a)化合物61の製造
b)化合物62の製造
化合物63の製造
a)化合物64の製造
b)化合物65の製造
a)化合物66の製造
b)化合物67の製造
化合物68の製造
化合物33の製造
化合物39の製造
化合物45の製造
化合物46の製造
NのNaOHでアルカリ性(pHを約10)にした後、EtOAc(2x)を用いた抽出を実施した。そのEtOAc抽出液を一緒にして希釈した1NのNaOH(pH約10)そして食塩水で洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をEtOHと少量のTHFから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた(0.916g)。その残留物をHPLC方法Bで精製した。溶媒を蒸発させている間に材料が結晶化した。その生成物を濾過で取り出し、EtOHそしてDIPEで洗浄することで化合物46を白色の固体として得た。
化合物26の製造
本発明の化合物をLCMSで特徴付ける目的下記の方法を用いた。
脱気装置が備わっている4式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAlliance HT 2790(Waters)装置を用いてHPLC勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してMS検出器に送った。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.1秒のドウェル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
Waters 1512ポンプを用いてHPLC勾配をかけ、Gilson 215オートサンプラーが備わっているWatersダイオードアレイ検出器(DAD)および以下の個々の方法に指定する如きカラムを用いた。カラムから出る流れを分割してMS検出器に送った。イオン化を化合物の種類に応じてエレクトロスプレーまたはAPCIのいずれかにした。典型的なエレクトロスプレー条件では3.5kVの毛細管針電圧および25Vのコーン電圧を用いる。源の温度を120−150℃の範囲の温度に維持した(正確な温度を化合物から化合物を基に決定した)。典型的なAPCI条件では17μAのコロナ放電電流および25Vのコーン電圧を用いる。源の温度を140−160℃に維持した(正確な温度を化合物から化合物を基に決定した)。脱溶媒和温度を350℃にした。0.1秒のドウェル時間を用いて例えば1秒間に100から650または必要ならば1000
まで走査することで質量スペクトルを取得した。窒素をネブライザーガスとして用いた。
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAcquity UPLC(Waters)装置を用いてLC勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してMS検出器に送った。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.02秒のドウェル時間を用いて0.18秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3.5kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(用いた波長は220nm)、カラムヒーターおよび以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAgilent 1100モジュールを用いてHPLC勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してAgilent MSD Series G1946CおよびG1956Aに送った。MS検出器にはAPI−ESが備わっていた。100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には2500Vにしそして負イオン化モードの場合には3000Vにした。フラグメンテーション電圧を50Vにした。乾燥用ガスの温度を350℃に維持して流量を10 l/分にした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをChromolith(4.6x25mm)を用いて3ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて0.9分間かけてAが96%でBが2%でCが2%からBが49%でCが49%に至らせ、0.3分かけてBが100%に至らせそして0.2分間保持する勾配条件で流した。2μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:メタノールが70%+H2Oが30%;可動相B:H2O中0.1%の蟻酸/メタノールが95/5)を用いて12分間かけてBが100%からBが5%+Aが90%に至らせる勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からBが50%でCが50%に至らせ、1分かけてBが100%に至らせ、Bが100%の状態を1分間にしそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からAが1%でBが49%でCが50%に至らせ、1分かけてAが1%でBが99%に至らせそしてその状態を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをWaters Xterra MS 5μ C18カラム(4.6x100mm;プラスガードカートリッジ)を用いて2ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:重炭酸アンモニウムが10mMの水;可動相B:アセトニトリル)を用いて流量を2ml/分にして3.5分かけてAが95%からBが95%にして2分間保持する勾配条件で流した。典型的には含めて2μlから7μlの範囲の注入体積を用いた。
一般的手順Aに加えて、カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からBが50%でCが50%に至らせ、0.5分かけてBが100%に至らせそしてその条件を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXbridge C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:メタノールが70%+H2Oが30%;可動相B:H2O中0.1%の蟻酸/メタノールが95/5)を用いて12分間かけてBが100%からBが5%+Aが95%に至らせる勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Cに加えて、逆相HPLCを橋状エチルシロキサン/シリカ(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:H2O中0.1%の蟻酸/メタノールが95/5;可動相B:メタノール)を用いて1.3分間かけてAが95%からAが5%でBが95%に至らせて0.2分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Dに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いて3.4分間かけてAが90%でBが10%からBが100%に至らせて0.1分
間保持する勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Dに加えて、逆相HPLCをYMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラムを用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いた。最初にAが90%でBが10%の状態を0.8分間保持した。次に、3.7分間かけてAが20%でBが80%に至らせて3分間保持する勾配をかけた。2μlの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を50℃にした(MS極性:正)。
一般的手順Dに加えて、逆相HPLCをYMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラムを用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いた。最初にAが100%を1分間保持した。次に、4分間かけてAが40%でBが60%に至らせて2.5分間保持する勾配をかけた。2μlの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を50℃にした(MS極性:正)。
融点の測定をDSC823e(Mettler−Toledo)、Buchi融点装置またはWRS−2Aデジタル融点装置(Shanghai Precision and
Scientific Instrument Co.Ltd)を用いて実施した。値をピーク値または溶融範囲のいずれかで示し、その得た値は、そのような分析方法に通常関連した実験不確実さを伴う。
旋光の測定を偏光計を用いて実施した。[α]D 20は、ナトリウムが示すD線の波長(589nm)の光を用いて20℃の温度で測定した偏光を示す。MeOHを溶媒として用いた。セル路長を1dmにする。実際の値の後に旋光の測定で用いた溶液の濃度を記述する。
実施例D.1a:Ca 2+ フラックスイメージング(FLIPR)(プロトコルA)
ヒトα7野生型配列(hα7−wt nAChR)をコードするcDNAクローン(これのコード領域はプロモーターの下流に位置する)を一般的には哺乳動物細胞、特にラットGH4Cl細胞の中で安定に発現させると、結果として哺乳動物細胞の表面上に機能的α7 nAChRが現れる。この技術はα7野生型蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。α7ニコチン性受容体のカチオン透過性は優先的にカルシウムに好都合であること考慮して、GH4Cl細胞株の中で安定に発現させたhα7−wt nAChRを通るCa2+フラックスの蛍光イメージングを本発明の化合物が示すモジュレーター活性を評価する1番目の手段として用いた。
a)検定用緩衝液
HEPES(Invitrogen、ベルギー)を10mM、CaCl2を最終濃度が5mMになる量、ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を0.1%、プロベネシド(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を2.5mM補充したハンクス緩衝食塩溶液(HBSS、Invitrogen、ベルギー)。
b)カルシウム感受性色素−Fluo−4AM
Fluo−4AM(Molecular Probes、米国)をプルロン酸(Pluronic acid)(Molecular Probes、米国)を10%含有させておいたDMSOに溶解させることでストック溶液を生じさせ、それを一定分量に分けた後、後で使用するまで−20℃で貯蔵した。実験日にFluo−4AMストックを解凍させた後、DMEM/F12(Invitrogen、ベルギー)に入れて最終濃度が4μMになるように希釈した。
c)96穴プレート
BD Biocoatポリ−D−リシン96穴黒色/透明プレート(BD Biosciences、ベルギー)。
d)カルシウムフラックス測定。
hα7−wt nAChRを発現する細胞の単層を多穴プレート、詳細にはポリ−D−リシンで被覆しておいた96穴プレート(側面が黒色で底が透明)内で24時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液を充填、特別な態様ではfluo−3またはfluo−4 AMを充填して90分間置き、更により特別な態様ではfluo−4 AMを充填して90分間置き、好適な態様ではfluo−4 AMを充填して60分間置いた。
材料
a)検定用緩衝液
HEPES(Invitrogen、ベルギー)を10mM、CaCl2を最終濃度が5mMになる量、ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を0.1%補充したハンクス緩衝食塩溶液(HBSS、Invitrogen、ベルギー)。
b)カルシウム感受性色素−Fluo−4AM
Fluo−4AM(Molecular Probes、米国)をプルロン酸(Molecular Probes、米国)を10%含有させておいたDMSOに溶解させることでストック溶液を生じさせ、これをプロベネシド(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を5mM補充しておいた検定用緩衝液で最終濃度が2μMになるように希釈した。
c)384穴プレート
PDLで前以て被覆しておいたBlack 384穴プレート黒色/透明プレート(Corning,Incorporated、米国)。
d)カルシウムフラックス測定。
hα7−wt nAChRを発現する細胞の単層を多穴プレート、詳細にはポリ−D−リシンで被覆しておいた384穴プレート(側面が黒色で底が透明)内で24時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液を充填、特別な態様ではfluo−4 AMを充填して120分間置いた。
哺乳動物細胞を用いたパッチクランプ記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。前記蛋白質を内因性もしくは外因性リガンドで活性化させると受容体に関連した孔が開放されて、その中を通ってイオンが電気化学的勾配を下流に流れる。hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl組換え型細胞株の場合にカルシウムが前記受容体を優先的に通り抜けることは、ACh、コリンおよび他のニコチン性リガンドによって活性化した時にカルシウムが細胞の中に流れ込むことでカルシウムの流れがもたらされることを意味する。前記受容体は作動薬の存在下で急速に脱感作を起こすことから、作動薬を加える時と同時に受容体の反応がある程度または完全に脱感作しないように、溶液の切り替えを非常に迅速(<100ミリ秒)に行うことが可能な塗布装置を用いることが重要である。従って、ニコチン性効力の増強を評価するに便利な2番目の技術は、hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞を用いたパッチクランプ記録を迅速塗布装置と一緒に用いる技術
である。
a)検定用緩衝液
外部記録用溶液を152mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのカルシウム、10mMのHEPES、pH7.3で構成させた。内部記録用溶液を140mMのCsCl、10mMのHEPES、10mMのEGTA、1mMのMgCl2、pH7.3で構成させた。
b)パッチクランプ記録をパッチクランプ増幅器(Multiclamp 700A、Axon Instruments、CA、米国)を用いて実施した。hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞にパッチクランプを内部記録用溶液を充填した時の先端抵抗が1.5−3MΩのホウケイ酸塩ガラス電極を用いた全細胞形態(Hamill他、1981)で受けさせた。膜抵抗が>500MΩ、より好適には1GΩになるようにしそして直列抵抗が<15MΩになるようにすることに加えて直列抵抗を少なくとも60%補うことで細胞に関する記録を実施した。膜電位を−70mVに固定した。
c)作動薬
ACh、コリンをSigma−Aldrich NV(ベルギー)から購入した。
d)化合物の添加
対照、作動薬およびPAM化合物をhα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞に加える目的で溶液を迅速に切り替えるに適した(切り替え解像時間が<100ミリ秒の)16チャンネルDynflow DF−16マイクロ流体工学装置(Cellectricon、スゥエーデン)を用いた。
hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞をDynaflow潅流チャンバ内で外部記録用溶液に入れた後、20分間に及んで沈降させた。個々の細胞に全細胞パッチを受けさせ(whole−cell patched)た後、パッチピペットを用いてチャンバの底から穏やかに吸い上げて外部記録用溶液の連続的に流れる潅流(12μl/分)の中に入れた。試験を受けさせるべき化合物をその充填した細胞に前以て加えておいた後に細胞膜の電流を絶えず監視しながらα7ニコチン性受容体作動薬を加えることでPAMの活性を実時間で検定した。化合物が示す電流反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はα7 nAChR PAMであると見なした。特別な態様では、α7ニコチン性受容体作動薬を非選択的ニコチン性作動薬で活性化させ、より特別な態様における作動薬はコリンであり、更により特別な態様では、コリンを最大以下の濃度である1mMの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、試験を受けさせる化合物の添加をα7ニコチン性受容体作動薬を添加する前、より特別な態様では前記作動薬を添加する30秒前、更により特別には前記作動薬を添加する5秒前に実施した。コリンを最大量以下の量で加えた時に各細胞の中に誘発された電流の曲線下の面積(250ミリ秒間)から対照反応を計算した。その曲線下の面積は経時的な正味の電流の積分値であり、チャンネルを通る全イオンフラックスの一般的代表例である。積極的アロステリックモジュレーターによって誘発された作動薬効力向上の計算を作動薬の反応の「曲線下の面積」(AUC)の増強パーセントとして実施した。本発明の化合物によってAUCが対照のAUCよりも大きくなるように増強されることは、それらが有用な治療活性を有すると予測されることを示している。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.、サンディエゴ、CA)を用いてデータをロジスティック方程式に適合させることでEC50値(効力)、最大効果(効力%)および勾配の傾きを推定した。
して定義した(表8に「<5」として示した)。
Claims (9)
- あらゆる立体化学異性体形態物を包含する式(I)
Zがヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル−O−、R1R2N−C(=O)−、R7−O−C(=O)−NR8−、R10−O−C(=O)−、R3−C(=O)−NR4−、HO−N−C(=NH)−、ハロ、オキソ、ポリハロC1-6アルキルおよびHetから成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されているC1-6アルキルであり、
Qがフェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルでありかつ各基が場合によりハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキル−O−、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル−O−およびモノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Lがフェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、キノリニル、2,3−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、7−アザインドリニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルでありかつ各基が場合により各々がハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキル−O−、ポリハロC1-6アルキル、HO−C1-6アルキル−、ポリハロC1-6アルキル−O−、アミノ−C1-6アルキル−、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、R15R16N−C(=O)−、モルホリニル、CH3O−C1-6アルキル−NH−、HO−C1-6アルキル−NH−、ベンジルオキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−NH−、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−NH−、ポリハロC1-6アルキル−C(=O)−NR14−、C1-6アルキルC(=O)−およびC1-6アルキル−O−C1-6アルキル−から成る群より独立して選択される1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2が各々独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル−O−C1-6アルキル、Het2、HO−C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、C1-4アルキルで置換されているC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ジメチルアミノ−C1-4アルキルまたは2−ヒドロキシシクロペンタン−1−イルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルおよびモルホリニルから成る群より選択される複素環式基を形成しており、
R3が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたはHet3を表し、
R4およびR8が各々独立して水素またはC1-6アルキルを表し、
R6が水素を表すか、或はQがフェニルを表す場合には、R6はまた、それが結合している窒素および前記フェニル環と一緒になってトリフルオロメチルで置換されているインドリニルを形成する、前記フェニル環と結合しているC 2 アルカンジイルであってもよく、
R7およびR10が各々独立してC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルを表し、
R11およびR14が各々独立して水素またはC1-6アルキルを表し、
R15およびR16が各々独立して水素またはC1-6アルキルを表すか、或は
R15とR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルを形成していてもよく、
HetおよびHet1が各々独立して場合によりC1-6アルキルで置換されていてもよいオキサゾリルを表し、
Het2がテトラヒドロフラニルを表し、
Het3がオキサゾリルを表す]
に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。 - Zがヒドロキシ、R1R2N−C(=O)−、R3−C(=O)−NR4−で置換されているC1-6アルキルであり、
Qがフェニル、ピリジニルまたはベンゾジオキソリルでありかつ各基が場合によりハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキル−O−、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル−O−およびモノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
Lがフェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、2,3−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、7−アザインドリニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルでありかつ各基が場合により各々がハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキル−O−、HO−C1-6アルキル−、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−NH−、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−NH−およびC1-6アルキル−O−C1-6アルキル−から成る群より独立して選択される1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2が各々独立して水素、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルを表し、
R3がC1-6アルキルを表し、
R4が水素またはC1-6アルキルを表し、
R6が水素を表す、
あらゆる立体異性体形態物を包含する請求項1記載の式(I)に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。 - ZがヒドロキシC2-3アルキルまたはR1R2N−C(=O)−C1-3アルキルであり、
Qが各々が場合によりハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキル−O−、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル−O−およびモノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル、または2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルであり、
Lがフェニル、ピリジニル、インドリニル、2,3−ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、7−アザインドリニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルでありかつ各基が場合により各々がフルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1-2アルキル−O−、モノ−もしくはジ(C1-2アルキル)アミノ、シクロプロピル、シクロプロピル−NH−、シクロプロピルメチル−NH−およびメチル−O−メチル−から成る群より独立して選択される1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1およびR2が各々独立して水素、C1-2アルキルまたはC3-5シクロアルキルを表し、
R6が水素を表す、
あらゆる立体異性体形態物を包含する請求項1記載の式(I)に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。 - Zがヒドロキシエチル;2−ヒドロキシプロピル;イソプロピルメチル−NH−C(=O)−;メチル−NH−C(=O)−メチル;エチル−NH−C(=O)−メチル;ジメチル−アミノ−C(=O)−エチル−;ピロリジニル−C(=O)−エチル−;イソプロピルアミノ−C(=O)−メチル−;およびイソオキサゾールカルボキサミド−プロピルの群から選択されかつ前記イソオキサゾール環が場合によりメチルで置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- Qが2,2−ジフルオロ−1,3ベンゾジオキソール−5−イルである請求項1記載の化合物。
- Lがフェニル、ピペリジニルまたは1,4−ベンゾジオキサニルから成る群より選択されかつ前記Lが場合により1個以上のメチルまたはエチルアミノ置換基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- − (S)−5−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジニル]−α−メチル−3−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)−アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、
− 3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−5−(4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンアミド、
− 3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−N−エチル−5−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセトアミド、
− 3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−5−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンアミド、
− N−(シクロプロピルメチル)−3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−5−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセトアミド、
− 5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−メチル−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセトアミド、
− 5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(1−メチルエチル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アセトアミド、
− 5−(4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、
− 5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、− 5−(2−クロロ−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、
− N,N−ジメチル−5−(4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンアミド、
− 5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N,N−ジメチル−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンアミド、
− 5−メチル−N−[3−[5−(4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]プロピル]−3−イソオキサゾールカルボキサミド、
から成る群より選択されるあらゆる立体異性体形態物を包含する請求項1記載の式(I)に従う化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。 - 薬剤として用いるための請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- (a)請求項1記載の式(I)に従う化合物、および
(b)α7ニコチン性受容体の作動薬、
をα7ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気を阻止または治療する時に同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として含有して成る製品。
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