CN101263130B - 2-苯胺-4-芳基取代的噻唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中Z是氢、卤素、C1-6烷基、Het1、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、氨基-C(＝O)-C1-6烷基-、甲酰基氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、一-或二(C1-6烷基)氨基-C(＝O)-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-或Het4-C1-6烷基-；Q是苯基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、吡唑基、异噁唑基或吲唑基，其中每一所述环系统任选被最多达三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、Ar或多卤代C1-6烷基；L是苯基、吡啶基、pyrimidazolyl、8-Azapyrimidazolyl、哒嗪基、咪唑并噻唑基或呋喃基，其中每一所述环系统可以任选被一个或两个或多个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷基-O-；Het1代表吗啉基；吡唑基或咪唑基；Het4代表吗啉基、吡唑基或咪唑基；Ar代表任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；在制备用于治疗或预防精神病障碍、其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症的药物中的应用。
Description
本发明涉及化合物或其可药用盐，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗中的应用。本发明特别涉及烟碱性乙酰胆碱受体的正调节剂，例如具有提高烟碱性受体激动剂效力的能力的正调节剂。
发明背景
胆碱能受体通常结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此触发离子通道的打开。基于蝇蕈碱和烟碱的激动剂活性，可以分别将哺乳动物中枢神经系统中的Ach受体分成蝇蕈碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体是含有五个亚单位的配体门控离子通道。nAChR亚单位基因家族的成员基于其氨基酸序列而被分成了两个组；一组含有所谓的β亚单位，另一组含有α亚单位。亚单位的三个类型，α7、α8和α9，当单独表达时，已被证明形成了功能性受体(functional receptors)，从而推测形成均低聚五聚受体。
已经研究出了nAChR的别构转换状态模式，其至少包括休眠状态、激活状态和“失敏的”关闭通道状态-受体对激动剂变得失敏的过程。不同的nAChR配体能够稳定其优先结合的受体的构象状态。例如，激动剂Ach和(-)-烟碱分别稳定活性和失敏状态。
烟碱性受体活性的改变与许多疾病有牵连。这些疾病中的某些疾病，例如重症肌无力和ADNFLE(autosomal dominant nocturnal frontlobe epilepsy)与烟碱传递的活性减少有关，其原因在于受体数目的减少或增加的失敏。
烟碱性受体的减少也已经被假设介导在疾病例如阿尔茨海默病和精神分裂症中发生的认知障碍。
烟草中烟碱的作用也是由烟碱性受体介导的，并且由于烟碱在失敏的状态中的作用是稳定受体，所以增强的烟碱性受体活性可以减少吸烟的欲望。
结合nAChRs的化合物已被建议用于治疗许多临床精神病学和神经病学疾病，包括注意、警戒和记忆中的认知障碍。这些疾病包括可以从胆碱能传递的选择性增强中获益的疾病，例如注意缺陷、慢性精神病障碍、jetlag、选择性疼痛综合征(选择性疼痛综合征)和尼古丁成瘾；和被认为与减少的胆碱能传递有关的疾病，例如神经变性疾病、中心炎性(central inflammatory)或自体免疫疾病、脑损伤和脑血管疾病。调节α7烟碱性受体活性在许多疾病中应该是有益的，所述疾病包括阿尔茨海默病、轻型认知损伤(Mild Cognitive Impairment)(MCI)和相关综合征、雷维小体痴呆(Lewy Body Dementia)、血管性痴呆、多发性硬化、脑炎后痴呆、帕金森病、亨廷顿病、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、双相型心境障碍(bipolar mood disorder)、分裂情感性障碍、图雷特综合征和脑创伤。
然而，用在同一位点作为ACh的烟碱性受体激动剂治疗是有问题的，因为在包括失敏和非竞争性阻断的过程中，Ach不但激活而且也阻断受体活性。而且，长时期激活看来似乎包括长期存在的失活。因此，ACh激动剂有望既降低活性又提高活性。
通常在烟碱性受体上，而特别值得注意的在7-烟碱性受体上，失敏限制了所应用的激动剂作用的持续时间。
发明详述
我们惊奇地发现，某些化合物能够在提高激动剂在烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)上的效力。具有这种作用类型的化合物(下文称作“正调节剂”)对于治疗与与烟碱传递的减少有关的疾病很可能是特别有用的。在治疗示范中，这样的化合物能够在不影响激活的时间过程的情况下，恢复正常的神经元传达。另外，正调节剂预料不会产生在激动剂的长时期应用时可以发生的受体的长期失活。
本发明积极nAChR调节剂可用于治疗或预防精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症，特别是可用于治疗可以受益于胆碱能(cholinergic)传递的选择性提高的许多病症，例如学习缺陷、认知缺陷、注意缺陷、慢性精神病障碍、jetlag、选择性疼痛综合征(selected pain syndromes)、尼古丁成瘾或记忆丧失，更特别是用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病，包括轻度认知损伤(Mild Cognitive Impairment)和相关综合征、血管性痴呆、脑炎后痴呆、注意缺陷多动、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁、jetlag、双相型心境障碍(bipola mood disorder)和分裂情感性障碍。
本发明涉及具有正调节剂特性而尤其是提高激动剂在α7烟碱性受体上的效力的2-苯胺-4-芳基噻唑衍生物。本发明还涉及2-苯胺-4-芳基噻唑衍生物的制备方法和含有2-苯胺-4-芳基噻唑衍生物的药物组合物。本发明还涉及2-氨基-4，5-三取代的噻唑衍生物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症，特别是可用于治疗可以受益于胆碱能传递的选择性提高的许多病症，例如学习缺陷、认知缺陷、注意缺陷或记忆丧失。尤其是用于治疗轻度认知损伤(Mild CoginitiveImpairment)，注意缺陷多动障碍，焦虑，精神分裂症，躁狂，躁狂抑郁或其中丧失胆碱能功能的其它神经学疾病、变性疾病，包括胆碱能突触(cholinergic synapses)的丧失，包括jetlag、烟碱上瘾和疼痛。更特别是用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病，包括轻度认知损伤(Mild Cognitive Impairment)和相关综合征、血管性痴呆、脑炎后痴呆、注意缺陷多动、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁、jetlag、双相型心境障碍(bipolar mood disorder)和分裂情感性障碍。
WO 01/64674描述了作为细胞因子抑制剂尤其是作为TNF-α和/或IL-12抑制剂的2，4-双取代的噻唑衍生物。
WO 03/015773描述了作为细胞因子抑制剂尤其是作为TNF-α和/或IL-12抑制剂的2-氨基-4，5-三取代的噻唑衍生物。
US专利US 6,187,797；US 6,569,874；US专利申请US 2004/073029和PCT公开WO 98/28282提供了作为用作用于治疗和预防血栓栓塞疾病的抗凝血剂的因子Xa抑制剂的苯基噻唑。
US专利申请US 2004/0254236提供了作为细胞因子抑制剂、尤其是P38抑制剂的包括噻唑在内的氨基芳基取代的5元杂环化合物及其作为消炎化合物的应用。
欧洲专利EP 0 267 986提供了作为利尿剂的2-氨基-4-苯基-5-噻唑乙醇。
WO 96/03392提供了作为消炎药的取代的噻唑，其通过抑制花生四烯酸/前列腺素通路中的酶而尤其是抑制环氧合酶COX-2起作用。
PCT公开WO99/21555提供了作为选择性腺苷A3受体拮抗剂的噻唑及其作为避孕药和哮喘、变应性病或炎症的治疗剂的应用。
PCT公开WO2004/110350提供了作为Aβ调节剂的在2位上具有苯基取代的NH-基团的噻唑，其起BACE抑制剂的作用，因此可用于治疗淀粉样变。
本发明化合物由于其结构以及其作为α7烟碱乙酰胆碱受体的正调节剂的药理学活性而不同于现有技术。
本发明涉及化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症，特别是用于治疗在诸如阿尔茨海默病和精神分裂症之类的疾病中中发生的认知缺陷，更特别是用于治疗MCI、ADHD、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁或者其中丧失胆碱能功能(包括丧失胆碱能突触)的神经学或精神病学病症，包括jetlag、尼古丁成瘾和疼痛；其中所述化合物是下式化合物
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，
其中
Z是氢、卤素；氰基；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-；C1-6烷基-C(＝O)-；C1-6烷基-O-C(＝O)-；Ar1；Het1；RuRvN-C(＝O)-；Ar2-C(＝O)-NH-；Het2-C(＝O)-NH-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-；HO-C1-6烷基-；氰基-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；甲酰基氨基-C1-6烷基-；一-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-；C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6烷基；C1-6烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；RxRyN-C(＝O)-C1-6烷基-；C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基-；C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基-；Ar3-S(＝O)2-C1-6烷基-；Het3-S(＝O)2-C1-6烷基-；Ar4-C1-6烷基-；Het4-C1-6烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；Ar5-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；C1-6烷基-O-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基-O-C1-6烷基-；或被C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基-C1-6烷基-；
Q是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并呋喃基苯并
唑基、苯并咪唑基、吲唑基、
唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、咪唑基、二唑基、哒嗪基、三唑基、噻二唑基或pyrimidazolyl，每一所述环任选被最多达三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基-O-、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基-C(＝O)-NH-或Ar；
L是苯基、哌啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡啶基、pyrimidazolyl、8-Azapyrimidazolyl、哒嗪基、咪唑并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、呋喃基或者1，4-苯并二
烷基，其中每一所述环系统可以任选被一个或两个或多个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素；羟基；氨基；氰基；一-或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；HO-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；HO-C(＝O)-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基-O-；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；氨基-C(＝O)-；苯基-C1-6烷基-O-C(＝O)-或C1-6烷基-C(＝O)-NH-；或者L代表C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基任选被一个或者在可能的情况下被两个或多个卤素取代基取代；
Ar代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
Ar1代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
Ar2代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
Ar3代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
Ar4代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
Ar5和Ar6各自独立地代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
Het1代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、
唑基、二唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
Het2代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、唑基、
二唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
Het3代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、
唑基、
二唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
Het4代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、
唑基、二唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
Het5和Het6各自独立地代表哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、唑基、二唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
Ru和Rv各自独立地代表氢、C1-6烷基、Ar6、Het6、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基，或者Ru和Rv与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基的5或6元杂环，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基、Ar6、Het6、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基的5或6元杂环，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基。
本发明还涉及下式化合物
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中
n是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3或4；
R1各自独立地代表卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基-；
R2各自独立地代表卤素；羟基；氨基；氰基；一-或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；HO-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；HO-C(＝O)-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；氨基-C(＝O)-；多卤代C1-6烷基-O-或C1-6烷基-C(＝O)-NH-；
Z是Het1；C1-6烷基氧基-C(＝O)-；HO-C1-4烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；甲酰基氨基-C1-4烷基-；Het4-C1-4烷基-；Ar4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；卤素；RuRvN-C(＝O)-；C1-6烷基-O-C1-6烷基或者Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；
Het1代表吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡咯烷基或吡唑基；
Het4代表吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡咯烷基或吡唑基；
Het6代表吡啶基；
Ar4代表任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷基；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环；
Ru和Rv各自独立地代表氢、C1-6烷基或Het6，或者Ru和Rv与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环；
条件是；
-Z不是乙氧基羰基-；
-所述化合物不是4-苯基-2-(苯基氨基)-5-噻唑乙腈[406470-24-4]；5-[2-(4-吗啉基)乙基]-N，4-二苯基-2-噻唑胺[754921-77-2]；5-噻唑丙酸，2-[(4-溴苯基)氨基]-4-(4-甲氧基苯基)-，甲基酯(9C1)[571149-21-8]；5-噻唑丙酸，2-[(4-氯苯基)氨基]-4-(4-甲氧基苯基)-，甲基酯(9C1)[406471-23-6]；5-噻唑丙酸，4-(4-甲氧基苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-，甲基酯(9C1)[406469-54-3]；5-噻唑丙酸，4-(4-甲氧基苯基)-2-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]-，甲基酯(9C1)[402768-12-1]；5-噻唑丙酸，4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)-，甲基酯(9C1)[370840-06-5]；5-噻唑乙醇，4-(4-氯苯基)-2-(苯基氨基)-(9C1)[117612-81-4]或4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-N-苯基-2-噻唑胺[773792-81-7]。
以及涉及式(I’)化合物在制备用于防止或治疗或预防下列疾病的药物中的应用：精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症，特别是用于治疗在诸如阿尔茨海默病和精神分裂症之类的疾病中出现的认知缺陷，更特别是用于治疗Mild CoginitiveImpairment(轻度认知损伤)、注意缺陷多动障碍、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁或者其中丧失胆碱能功能(包括丧失胆碱能突触)的其它神经学、变性疾病，包括jetlag、尼古丁成瘾和疼痛。甚至更特别是用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病，包括轻度认知损伤(MildCognitive Impairment)和相关综合征、血管性痴呆、脑炎后痴呆、注意缺陷多动、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁、jetlag，双相型心境障碍(bipolar mood disorder)和分裂情感性障碍。
在另一目的中，本发明提供下式化合物
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中
n是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3或4；
R1各自独立地代表卤素；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
R2各自独立地代表卤素；羟基；氨基；氰基；一-或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；HO-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；HO-C(＝O)-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；氨基羰基；多卤代C1-6烷基-O-或C1-6烷基-C(＝O)-NH-；
Z是Het1；C1-6烷基氧基-C(＝O)-；HO-C1-4烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；甲酰基氨基-C1-4烷基-；Het4-C1-4烷基-；Ar4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；卤素；卤代C1-6烷基；C1-6烷基；C1-6烷基-O-C1-6烷基；一-或二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；C1-6烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6烷基；Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基；Ar5-C(＝O)-NH-C1-6烷基或Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；尤其Z是Het1；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；甲酰基氨基-C1-4烷基-；Het4-C1-4烷基-；Ar4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；C1-6烷基-O-C1-6烷基；C1-6烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6烷基；Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基；Ar5-C(＝O)-NH-C1-6烷基或Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；
Het1代表吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡咯烷基或吡唑基；
Het4代表吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡咯烷基或吡唑基；
Het5代表异
唑基或吡啶基，其中每-所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素或C1-6烷基；
Ar4代表任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，多卤代C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷基；
Ar5代表任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，多卤代C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷基；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环；
条件是；
-所述化合物不是5-噻唑甲胺、2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-4-(3-吡啶基)-(9C1)[499984-77-9]；
-所述化合物不是4-噻唑丙胺、N-甲基-2-(苯基氨基)-5-(2-吡啶基)-[743384-14-7]；或者
-当吡啶基环是在3位或4位上连接在噻唑环上时，Z不是羟基-C1-2烷基、卤素、甲基、乙氧基羰基-、甲氧基羰基-、二甲基氨基甲基-、二甲基氨基乙基-、乙基氨基甲基-或吗啉基-C1-2烷基。
以及涉及式(I”)化合物在制备关于防止或治疗或预防下列疾病的药物中的应用：精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症，特别是用于治疗在诸如阿尔茨海默病和精神分裂症之类的疾病中出现的认知缺陷，更特别是用于治疗MCI、ADHD、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁或者其中丧失胆碱能功能(包括丧失胆碱能突触)的其它神经学或精神病学病症，包括jetlag、尼古丁成瘾和疼痛。甚至更特别是用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病，包括轻度认知损伤(Mild Cognitive Impairment)和相关综合征、血管性痴呆、脑炎后痴呆、注意缺陷多动、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁、jetlag、双相型心境障碍(bipolar mood disorder)和分裂情感性障碍。
在另一目的中，本发明提供下式化合物
其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中
m是0、1、2、3或4；尤其m是0、1或2；
R1各自独立地代表卤素；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；尤其是R1各自独立地代表代表卤素；C1-6烷基氧基-或多卤代C1-6烷基；更特别是R1各自独立地代表氯、甲氧基或三氟甲基；
Z是C1-6烷基氧基-C(＝O)-；HO-C1-4烷基；C1-6烷基-C(＝O)-；C3-6环烷基-C(＝O)-或C1-6烷基氧基-C(＝O)-C1-6烷基；尤其Z是C1-6烷基氧基-C(＝O)-；HO-C1-4烷基或C1-6烷基-C(＝O)-；更特别Z是乙氧基羰基；甲氧基羰基；HO-甲基；或甲基-C(＝O)-；并且
L是C1-6烷基；C1-6烷基-O-C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基；C1-6烷基-O-C1-6烷基或C3-6环烷基任选被一个或者在可能的情况下被两个或多个卤素取代基取代；尤其L是甲基；丙基；异丙基；甲氧基甲基；甲氧基乙基；二氟甲基或三氟甲基。
以及涉及式(I
)化合物在制备用于防止或治疗或预防下列疾病的药物中的应用：精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症，特别是用于治疗在诸如阿尔茨海默病和精神分裂症之类的疾病中出现的认知缺陷，更特别是用于治疗MCI，ADHD，焦虑，精神分裂症，躁狂，躁狂抑郁或者其中丧失胆碱能功能(包括丧失胆碱能突触)的其它神经学或精神病学病症，包括jetlag、尼古丁成瘾和疼痛。甚至更特别是用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病，包括轻度认知损伤(Mild Cognitive Impairment)和相关综合征、血管性痴呆、脑炎后痴呆、注意缺陷多动、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁、jetlag、双相型心境障碍(bipolar mood disorder)和分裂情感性障碍。
如上文或下文所用，作为基团或基团的部分的C1-4烷基定义具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基-乙基、丁基；作为基团或基团的部分的C1-6烷基定义具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如关于C1-4烷基所定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；C3-6环烷基一般是指环丙基、环丁基、环丁基、环戊基和环己基。
L或Q基团，如上文关于式(I)化合物所描述，如果适当的话，可以通过任何环碳原子或杂原子连接到式(I)分子的其余部分上。例如，如果Q是吡啶基，那么其可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
划到环系统中的线表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。当该环系统是双环系时，该键可以连接在两个环中的任何一个环的任何适宜的环原子上。
如上文所用，术语(＝O)如果连接在碳原子上则形成羰基部分，如果连接在硫原子上则形成亚砜部分，如果两个所述术语连接在硫原子上则形成磺酰基部分。
术语卤素是指、氟、氯、溴和碘。如上文和下文所用，作为基团或基团的部分的多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义为一-或多卤素取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如具有一个或多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。在多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基的定义内，在一个以上卤素原子连在烷基的情况下，所述卤素可以是相同或不同。
杂环，如上文定义和下文所述，意指包括其所有可能的异构形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；
二唑基包括1，2，3-
二唑基、1，2，4-
二唑基、1，2，5-
二唑基和1，3，4-
二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。
而且，杂环，如上文定义和下文所述，如果适当的话，可以通过任何环碳原子或杂原子连接到式(I)分子的其余部分上。因此，例如，如果所述杂环是咪唑基，那么其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；如果所述杂环是噻唑基，那么其可以是2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；如果所述杂环是三唑基，其可以是1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；如果所述杂环是苯并噻唑基，其可是2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
当任何变量在任何成分中出现一次以上时，那么每一个定义都是独立的，
可以理解，某些式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式可以具有一个或多个手性中心，因而可以作为立体化学异构形式存在。
术语“立体化学异构形式”，如上文或下文所用，定义式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵或生理功能衍生物可以具有的所有可能的立体异构形式。除非另外提及或指出，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体，以及式(I)、(I’)、(I”)或(I
)的单独异构体形式，及其N-氧化物、盐、溶剂化物、季铵，其基本上不含有，即含有小于10％，优选小于5％，特别是小于2％，最优选小于1％的其他异构体。式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物的立体化学异构形式显然包括在本发明的范围之内。
对于治疗应用来说，式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物是其中抗衡离子是可药用的化合物。然而，不可药用的酸和碱的盐也可以例如在制备或纯化可药用化合物中找到用途。所有的盐，无论是可药用的或不可药用的，都包括在本发明的范围之内。
上文或下文提及的可药用的酸和碱加成盐意指包括式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐。通过将碱用所述适宜的酸进行处理，可以方便地获得可药用酸加成盐。适宜的酸例如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸。相反，通过用适宜的碱处理，可以将所述盐形式转化为游离碱形式。
通过用适宜的有机和无机碱处理，可以将含有酸性质子的式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物转化为它们的无毒性金属或胺加成盐形式。适宜的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐，所述有机碱例如伯、仲和叔脂肪族和芳香族胺例如甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、四种丁基胺异构体、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二异丙基胺、二-正-丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苯并嗪、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺盐，以及与氨基酸形成的盐，所述氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。相反，通过用酸处理，可以将盐形式转化为游离酸形式。
术语加成盐，如上文所用，还包括式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。所述溶剂化物是例如水合物、醇化物等。
术语“季胺”，如上文所用，定义式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物能够形成的季铵盐，所述季铵的形成是通过在式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物的碱性氮和适宜的季铵化剂之间的反应进行的，所述季铵化剂是例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，例如甲基碘或苄基碘。也可以使用具有适当离去基团的其它反应物，例如烷基三氟甲磺酸酯、烷基甲磺酸酯和烷基对甲苯磺酸酯。季胺具有带正电荷的氮。可药用抗衡离子包括例如氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。抗衡离子的选择可以使用离子交换树脂柱进行。
本发明化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或几个叔氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物。
某些式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物也可以以其互变异构体的形式存在。这样的形式虽然在上式中没有明确指出，但意图包括在本发明的范围之内。
第一组化合物是其中适用一个或多个下列限制的那些式(I)化合物；
(i)Z是氢、卤素；C1-6烷基；多卤代C1-6烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-；C1-6烷基-C(＝O)-；氨基-C(＝O)-；氰基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；Ar1；Het1；HO-C1-6烷基-；氰基-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；一-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-6烷基-；甲酰基氨基-C1-6烷基-；C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；Ar3-C(＝O)-NH-；Het3-C(＝O)-NH-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；C1-6烷基-O-C1-6烷基-；Ar4-C1-6烷基-；Het4-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基-O-C1-6烷基-；或被C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基-C1-6烷基-；尤其Z是卤素；多卤代C1-6烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-；C1-6烷基-C(＝O)-；氨基-C(＝O)-；氰基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；Ar1；Het1；HO-C1-6烷基-；氰基-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；一-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-6烷基-；甲酰基氨基-C1-6烷基-；C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；Ar3-C(＝O)-NH-；Het3-C(＝O)-NH-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；C1-6烷基-O-C1-6烷基-；Ar4-C1-6烷基-；Het4-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基-O-C1-6烷基-；或被C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基-C1-6烷基-；
(ii)Q是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并呋喃基苯并
唑基、苯并咪唑基、吲唑基、唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、咪唑基、二唑基、哒嗪基、三唑基、噻二唑基或pyrimidazolyl，每一所述环任选被最多达三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；多卤代C1-6烷基-O-；多卤代C1-6烷基或Ar；
(iii)L是苯基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡啶基、pyrimidazolyl、哌啶基、8-Azapyrimidazolyl、哒嗪基、咪唑并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二
烷基或呋喃基，其中每一所述环系统可以任选被一个或两个或多个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素；羟基；氨基；氰基；一-或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；HO-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；HO-C(＝O)-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基-O-；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；氨基-C(＝O)或C1-6烷基-C(＝O)-NH-；
(iv)Ar代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
(v)Ar1代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-或多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
(vi)Ar3代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-或多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
(vii)Ar4代表任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个各自独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-或多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
(viii)Het1代表哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、唑基、
二唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
(ix)Het3代表哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、
唑基、
二唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
(x)Het4代表哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、唑基、
二唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、硫代吗啉基或吡唑基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
(xi)Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成5或6元选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基的杂环，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基。
本发明一个有意义的实施方案涉及其中适用一个或多个下列限制的那些式(I)化合物：
(i)Z是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、Ar1、Het1、RuRvN-C(＝O)-、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、Het2-C(＝O)-NH-、甲酰基氨基-C1-6烷基-、一-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、RxRyN-C(＝O)-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基-、Ar4-C1-6烷基-、Het4-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、Ar5-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基-；尤其Z是氢、卤素、C1-6烷基、Het1、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、氨基-C(＝O)-C1-6烷基-、甲酰基氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、一-或二(C1-6烷基)氨基-C(＝O)-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-或Het4-C1-6烷基-；更尤其Z是卤素、Het1、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、氨基-C(＝O)-C1-6烷基-、甲酰基氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、一-或二(C1-6烷基)氨基-C(＝O)-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-或Het4-C1-6烷基-
(ii)Q是苯基；吡啶基；苯并呋喃基；2，3-二氢-苯并呋喃基；吡唑基；苯并咪唑基；异
唑基或吲唑基，其中每一所述环系统任选被最多达三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、Ar或多卤代C1-6烷基；尤其Q是苯基；吡啶基；苯并呋喃基；2，3-二氢-苯并呋喃基；吡唑基；异
唑基或吲唑基，其中每一所述环系统任选被最多达三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、Ar或多卤代C1-6烷基；
(iii)L代表C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基或C3-6环烷基任选被一个或者在可能的情况下被两个或多个卤素取代基取代；或者L是苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、1，4-苯并二
烷基、pyrimidazolyl、8-Azapyrimidazolyl、哒嗪基、咪唑并噻唑基或呋喃基，其中每一所述环系统可以任选被一个或两个或多个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-O-C(＝O)-或C1-6烷基-O-；尤其L是苯基、吡啶基、pyrimidazolyl、8-Azapyrimidazolyl、哒嗪基、咪唑并噻唑基或呋喃基，其中每一所述环系统可以任选被一个或两个或多个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷基-O-；
(iv)Het1代表吗啉基；吡唑基或咪唑基；
(v)Het2代表异
唑基或吡啶基，其中每一所述环系统可以任选被最多达3个C1-6烷基取代基取代；
(vi)Het4代表吗啉基、吡唑基或咪唑基；
(vii)Het5代表异
唑基或吡啶基，其中每一所述环系统可以任选被最多达3个C1-6烷基取代基取代；
(viii)Ar代表任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
(ix)Ar1代表任选被一个或者在可能的情况下被两个或多个卤素取代基取代；
(x)Ar4代表苯基；
(xi)Ru和Rv各自独立地代表氢、C1-6烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶可以任选被一个或者在可能的情况下被两个、三个或多个选自卤素或C1-6烷基氧基-的取代基取代；
(xii)Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成吡咯烷基。
本发明还另一有意义的实施方案其中适用一个或多个下列限制的那些化合物：
(i)Z是氢、卤素、C1-6烷基-O-C-(＝O)-、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、吡啶基氨基羰基-、氨基羰基-C1-6烷基-、Het4-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；在具体的实施方案中Z代表氢、CH3-C(＝O)-NH-CH2-、乙氧基羰基、氨基羰基甲基-、吡啶基氨基羰基-、吗啉代甲基-、羟基甲基、氰基甲基、溴、氯或氟；在更具体的实施方案中Z是卤素、C1-6烷基-O-C-(＝O)-、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、氨基羰基-C1-6烷基-、Het4-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-；在还更具体的实施方案中Z代表CH3-C(＝O)-NH-CH2-、乙氧基羰基、吡啶基氨基羰基-、氨基羰基甲基-、吗啉代甲基-、羟基甲基、氰基甲基、氯、溴或氟；在还另一实施方案中Z代表氢、卤素、C1-6烷基-O-C-(＝O)-、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、吡啶基氨基羰基-或氨基羰基-C1-6烷基-；还有意义的是其中Z代表氢、甲基、羟基甲基、乙氧基羰基、甲氧基羰基或吡啶基氨基羰基的那些式(I)化合物；更特别是其中Z代表氢的那些式(I)化合物；
(ii)Q是苯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、吡啶基或苯并呋喃基，每一所述环任选被最多达三个各自独立地选自卤素的取代基取代；C1-6烷基-；C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；尤其Q代表苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基或被一个或两个选自卤素、C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基的取代基取代的苯基；甚至更具体的Q代表苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、吡啶基或苯基，其中所述吡啶基或苯基任选被一个或两个选自甲基、三氟甲基、氟、氯或甲氧基的取代基取代；在还另一实施方案中Q代表苯基或吡啶基，其中所述吡啶基或苯基任选被一个或两个选自甲基、三氟甲基、氟、氯或甲氧基的取代基取代；在另一具体的实施方案中Q代表苯基或吡啶基，其中所述苯基任选被一个或两个选自甲基、三氟甲基、氟、氯或甲氧基的取代基取代；
(iii)L是苯基、吡啶基、哌啶基、8-Azapyrimidazolyl、1，4-苯并二烷基或pyrimidazolyl，每一所述环任选被最多达三个各自独立地卤素、羟基或C1-6烷基的取代基取代；尤其L是吡啶基；被卤素、羟基或C1-6烷基取代的吡啶基；苯基；被卤素、羟基或C1-6烷基-O-、尤其被氯、甲氧基或羟基取代基取代的苯基；被苯基甲氧基羰基取代的哌啶基；1，4-苯并二烷基或者L是pyrimidazolyl；
(iv)Het4代表吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉基或吗啉基；尤其Het4代表吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉基或吗啉基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉基或吗啉基通过N-原子连接到分子的剩余部分上。
本发明另一具体实施方案涉及其中适用下列中的一个限制的那些式(I’)化合物：
n是0、1、2、3或4；尤其n是0、1或2；
m是0、1、2、3或4；尤其m是0、1、2或3；
R1各自独立地代表卤素；羟基；氰基；C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-或多卤代C1-6烷基；尤其R1代表卤素、C1-6烷基或C1-6烷基-O-；
R2各自独立地代表卤素；羟基；氨基；氰基；一-或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；HO-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；HO-C(＝O)-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；氨基羰基；or C1-6烷基-C(＝O)-NH-；尤其R2代表卤素；羟基；多卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是Het1；HO-C1-4烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；C1-6烷基-O-C(＝O)-；卤素；RuRvN-C(＝O)-；C1-6烷基-O-C1-6烷基-；甲酰基氨基-C1-4烷基-；Het4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；苯基-；或者Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-，条件是Z不是乙氧基羰基；尤其Z是Het1；HO-C1-4烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；甲酰基氨基-C1-4烷基-；Het4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；苯基-；或者Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；在还另一实施方案中Z代表HO-C1-4烷基-；卤素；吡啶基氨基羰基；C1-6烷基-O-C1-6烷基或者Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；
Het1代表吗啉基、咪唑基或吡唑基；
Het4代表吗啉基、咪唑基或吡唑基；尤其Het4代表吗啉基；
Het6代表吡啶基
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环；尤其Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成吡咯烷基；
Ru和Rv各自独立地代表氢、C1-6烷基、Het6，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环。
本发明还一个有意义的实施方案涉及其中适用下列中的一个或多个限制的那些式(I”)化合物；
n是0、1、2、3或4；尤其n是0或1；
m是0、1、2、3或4；尤其m是0、1、2或3；
R1各自独立地代表卤素；羟基；C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-或多卤代C1-6烷基；尤其R1代表卤素；C1-6烷基；C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
R2各自独立地代表卤素；羟基；氨基；氰基；一-或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；HO-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；羧基-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；氨基羰基；或C1-6烷基-C(＝O)-NH-；尤其R2代表卤素；氨基、C1-6烷基-O-或C1-6烷基；
Z是卤素；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C1-6烷基-O-C1-6烷基；Het1；HO-C1-4烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；C1-6烷基氧基-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6烷基；甲酰基氨基-C1-4烷基-；一-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-；Het4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；苯基-；Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基；Ar5-C(＝O)-NH-C1-6烷基或C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；尤其Z是Het1；HO-C1-4烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；甲酰基氨基-C1-4烷基-；Het4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；苯基-；或Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；在还另一实施方案中Z代表卤素，C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C1-6烷基-O-C1-6烷基；HO-C1-4烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；C1-6烷基氧基-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6烷基；一-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-；Het4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基或Ar5-C(＝O)-NH-C1-6烷基；
Het1代表吗啉基、咪唑基、吡咯烷基或吡唑基；尤其Het1代表吗啉基、咪唑基或吡唑基；
Het4代表吗啉基、咪唑基、吡咯烷基或吡唑基；尤其Het4代表吗啉基、咪唑基或吡唑基；尤其Het4代表吗啉基或吡咯烷基；
Het5代表异
唑基或吡啶基其中每一所述环系统可以任选被最多达三个C1-6烷基取代基取代；
Ar5代表任选被下列基团取代的苯基：羟基、卤素或多卤代C1-6烷基；尤其Ar5代表苯基；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环；尤其Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环；
条件是Z不是羟基-C1-2烷基、卤素、甲基、乙氧基羰基-、甲氧基羰基-、二甲基氨基甲基-、二甲基氨基乙基-、乙基氨基甲基-或吗啉基-C1-2烷基；如果在式(I”)化合物中，那么吡啶基环是在3或4位上连接到噻唑环上。
本发明另一有意义的实施方案涉及其中Z是溴、羟基甲基、甲基-C(＝O)-NH-甲基-、吗啉代-甲基-、氰基甲基-、氨基羰基-甲基-、甲基氨基羰基-甲基-、二甲基氨基羰基-甲基-、苄基、咪唑基、吡唑基或吡咯烷基-羰基-甲基-的那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)混合物。
在本发明另一实施方案中，提供其中适用下列中的一个或多个限制的式(I’)化合物；
(i)m是1、2或3
(ii)n是0、1、2或3；尤其n是0或2
(iii)Z是氢、卤素、C1-6烷基-O-C(＝O)-、RuRvN-C(＝O)-、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、RxRyN-C(＝O)-C1-6烷基-、Het4-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基；尤其Z是溴、氟、羟基甲基、甲基-C(＝O)-NH-甲基、吗啉代-甲基-、氰基甲基-、乙氧基羰基-、氨基羰基-甲基-、甲基氨基羰基-甲基-、二甲基氨基羰基-甲基-、甲基氨基羰基-、苄基、咪唑基、吡唑基或吡咯烷基-羰基-甲基-；更尤其Z是溴、羟基甲基、甲基-C(＝O)-NH-甲基、吗啉代-甲基-、氰基甲基-、氨基羰基-甲基-、甲基氨基羰基-甲基-、二甲基氨基羰基-甲基-、苄基、咪唑基、吡唑基或吡咯烷基-羰基-甲基-；
(iv)R1各自独立地代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；尤其R1各自独立地代表氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；
(v)R2各自独立地代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；尤其R2各自独立地代表氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；甚至更特别的R2各自独立地代表氟、氯或甲氧基。
(vi)Het4代表吗啉基
(vii)Het5代表吡啶基或异
唑基，其中所述异
唑基任选被C1-6烷基取代；尤其Het5代表吡啶基或异
唑基，其中所述异
唑基被C1-6烷基尤其是甲基取代
Ru和Rv各自独立地代表氢或C1-6烷基
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基。
在本发明还另一实施方案中，提供其中适用下列中的一个或多个限制的式(I’)化合物；
(i)m是1、2或3
(ii)n是0或1
(iii)Z是氢、卤素、C1-6烷基-O-C(＝O)-、RuRvN-C(＝O)-、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、RxRyN-C(＝O)-C1-6烷基-、Het4-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基；尤其Z是溴、氟、羟基甲基、甲基-C(＝O)-NH-甲基-、吡啶基-C(＝O)-NH-甲基-、吗啉代-甲基-、氰基甲基-、氨基羰基-甲基-、甲氧基乙基-氨基羰基-甲基-、异丙基-氨基羰基-甲基-、甲基氨基羰基-甲基-、二甲基氨基羰基-甲基-、苄基、咪唑基、吡唑基或吡咯烷基-羰基-甲基-；更尤其Z是溴、羟基甲基、甲基-C(＝O)-NH-甲基-、吗啉代-甲基-、氰基甲基-、氨基羰基-甲基-、吡咯烷基-羰基-甲基-甲基氨基羰基-甲基-、二甲基氨基羰基-甲基-、苄基、咪唑基、吡唑基或异唑基-C(＝O)-NH-甲基-，其中所述异
唑基被甲基取代；
(iv)R1各自独立地代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；尤其R1各自独立地代表氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；
(v)R2各自独立地代表卤素或C1-6烷基；尤其R2各自独立地代表氟、氯或甲基；甚至更特别的R2各自独立地代表氯或甲基；
(x)Het4代表吗啉基
(xi)Het5代表吡啶基或异
唑基，其中所述异
唑基任选被C1-6烷基取代；尤其Het5代表吡啶基或异
唑基，其中所述异
唑基被C1-6烷基尤其是甲基取代
(xii)Ru和Rv各自独立地代表氢或C1-6烷基
(xiii)Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基or C1-6烷基-O-C1-6烷基。
在本发明还另一实施方案中，提供其中适用下列中的一个或多个限制的式(I)化合物；
(i)Z是氢、卤素、C1-6烷基-O-C(＝O)-、RuRvN-C(＝O)-、HO-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基-、RxRyN-C(＝O)-C1-6烷基-、Het4-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基-、Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基；
(ii)Q是苯基或2，3-二氢-苯并呋喃基，每一所述环任选被最多达三个选自卤素、C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基的取代基取代；
(iii)L是苯基、吡啶基、pyrimidazolyl或1，4-苯并二
烷基，每一所述环任选被最多达三个选自卤素、羟基或C1-6烷基的取代基取代；
(iv)Het4代表吗啉基
(v)Het5代表吡啶基或异
唑基，其中所述异
唑基任选被C1-6烷基取代；尤其Het5代表吡啶基或异唑基，其中所述异
唑基被C1-6烷基尤其是甲基取代
(vi)Ru和Rv各自独立地代表氢或C1-6烷基
(vii)Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基。
在本发明另一有意义的实施方案中，本发明化合物选自：
| N-[4-吡啶基-3-基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基甲基-乙酰胺 |
| 2-(2，4-二氯-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯 |
| 2-[4-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-乙酰胺 |
| 2-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-乙酰胺 |
| (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-(5-吗啉-4-基甲基-4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺 |
| [2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-吡啶-4-基-噻唑-5-基]-甲醇 |
| [4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-乙腈 |
| [4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲醇 |
| 4-[2-(2，5-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯-1，2-二酚 |
| (2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-(4-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺 |
| (2，4-二甲氧基-苯基)-(4-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺 |
| [2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-基]-甲醇 |
| (4-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基-噻唑-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺 |
| (5-氟-4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺 |
| [4-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-乙腈 |
| [4-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺 |
| N-[[4-(3-吡啶基)-2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-噻唑基]甲基]-4-吡啶甲酰胺 |
| 2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4-(4-吡啶基)-5-噻唑甲醇 |
| 2-[(2，5-二氯苯基)氨基]-4-(4-吡啶基)-5-噻唑乙酰胺 |
5-甲基-N-[[4-(3-吡啶基)-2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-噻唑基]甲基]-3-异 |
4-(2，3-二氢-1，4-苯并二 |
2-[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二 |
2-[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二 |
| 基)-5-噻唑乙酰胺 |
| 2-[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-(3，4-二氟苯基)-N-甲基-5-噻唑甲酰胺 |
2-[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二 |
| 2-[(2，5-二氯苯基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-吡啶基)-5-噻唑乙酰胺 |
| 2-[(2，5-二氯苯基)氨基]-N-(1-甲基乙基)-4-(4-吡啶基)-5-噻唑乙酰胺 |
或者其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式。
本发明化合物可以通过有机化学领域的技术人员通常使用的若干标准合成方法中的任何一种方法来制备，所述方法描述在例如下列参考文献中；“Heterocyclic Compounds”-Vol.24(part4)p 261-304 Fusedpyrimidines，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，Vol 41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，130-137。特别是其中Z是卤素、取代了的C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基或者其中Z是C1-6烷基或氰基的式(I)化合物的合成描述于WO 03/015773中。
其中Z是氢并且Ar1代表芳香族剩余部分(包括任选取代的苯基或任选取代的吡啶基的式(I)化合物，下文称作式(I-a)化合物，通常是通过将过量的式(II)化合物与式(III)取代了的硫脲一起在质子溶剂例如乙醇或高级烷醇或者非质子溶剂例如DMF中加热来制备的。用固定在固体载体例如聚苯乙烯上的亲核试剂来除去过量的式(II)化合物。适宜的亲核试剂包含反应性胺例如TRIS。任选地，可以用固定的碱例如聚苯乙烯上的碳酸氢钠来处理反应过程中形成的酸。中止步骤可以在和噻唑环形成的同样的溶剂中进行，并且可以在室温或在高温(50℃)进行几个小时尤其是15个小时。纯化通常包括通过过滤除去聚合物支持的试剂和产物，用适宜的溶剂例如DMF或醇洗涤，并通过施加真空将滤液浓缩。在某些情况下用色谱技术进一步纯化是适宜的，尤其是反相HPLC和本领域技术人员所知的进一步后处理。
其中Q如同前文式(I)化合物所定义的那样。
除了WO 03/015773中描述的其中Z代表取代了的C1-6烷基的式(I)化合物以外，其中Z代表被羟基、氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基的式(I)化合物，下文称作式(I-b1-3)化合物，一般是通过将作为游离碱或盐例如盐酸盐或氢溴酸盐的式(I-a)化合物与甲醛(IV)一起在水混溶性有机助溶剂例如THF中，在碱例如三乙胺存在下加热来制备的。
伯醇(I-b1)向氰基甲基(I-b2)的随后转化由两个步骤反应构成，在第一个步骤中，使用强酸性条件，例如30％HBr在乙酸中的溶液或者HCl在1，4-二
烷中的溶液，将醇转化为适宜的离去基团，尤其是卤化物(下文反应方案中的X)，然后在非质子溶剂例如DMF中用无机氰化物例如氢化钠置换卤化物。最优选是通过把氰化物悬浮在在DMF中，并向其中加入固态卤化物来进行该反应。
水解氰基取代的C1-6烷基(I-b2)形成氨基羰基取代的式(I-b3)化合物。该反应典型地是通过在H2SO4/H2O的混合物中反应来进行的。或者，使用脲-氢过氧化物(urea-hydroperoxide)，在由水和水混溶性有机助溶剂例如丙酮构成的双溶剂系统中，在无机碱例如K2CO3存在下，进行该反应。
或者，可以通过用氢化物还原剂，尤其是采用硼氢化锂在非质子溶剂例如THF中的混合物在高温例如60℃下还原适宜的乙基酯(V)，来制备式(I-b1)的那些化合物。
如上文所述，转化为氰基-烷基并还原为氨基羰基，形成其中Z代表被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基的那些式(I)化合物。
其中Z是被氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基取代的C1-6烷基的式(I)化合物(所述Z由Zc-C1-6烷基表示，所述化合物由式(I-c)表示)，可以通过使式(VI)中间体(其中W3代表适宜的离去基团，例如卤素，例如氯)与式(VII)中间体在适宜的碱例如NaHCO3和适宜的溶剂例如乙腈存在下进行反应来制备。
另外的C1-6烷基-羰基取代的氨基烷基衍生物是由已知的氰化物(I-d)制得的。使用本领域已知的条件，例如在适宜的催化剂例如阮内镍存在下，在溶剂系统如甲醇-氨和THF中，用氢还原所述氰化物，形成式(I-c1)胺。
用酰化剂例如酰基卤包括乙酰氯、芳基羰基卤或杂芳基羰基卤，在胺碱例如三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如THF中，将式(I-c1)胺酰化，形成式(I-e)的酰基胺。
用磺酰化剂例如甲磺酰氯(此时R代表甲基)，在胺碱例如三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如THF中，将是(I-c1)胺磺酰化，形成式(I-e1)磺酰胺。
对于其中Z代表Het3的式(I)化合物，一般是使用本领域已知的金属催化的偶联反应例如Buchwald/Hartwig、Suzuki和Stille偶联反应来制备的。简而言之，对于其中Het3通过碳原子与噻唑环连接的化合物(下文称作式(I-f1)化合物)来说，所述化合物可以通过使式(XI)的5-卤代氨基噻唑例如5-溴氨基噻唑与金属化杂环Het3反应来获得。此中所用的M可以是硼酸(M＝BOH2)或相应的酯例如频哪醇硼烷。或者，M可以是有机锡烷，例如Sn(n-Bu)3。该反应最好是以下条件下进行：在非质子有机溶剂例如甲苯、1，4-二烷、DMF等中，在高温下，通常在范围80-150℃之间。该反应有利地在以下条件下进行：在金属催化剂例如钯和配体例如三苯基膦存在下，并且通常还需要碱例如磷酸钯、碳酸铯等，或者胺碱例如三乙胺。
对于其中Het3通过氮原子与噻唑环连接的式(I)化合物(本文称作式(I-f2)化合物)来说，所述化合物可以通过使5-卤代氨基噻唑例如5-溴氨基噻唑与具有游离NH的芳香或饱和Het3反应来获得。该反应可以在以下条件下进行：在铜催化剂例如碘化铜Cu(I)存在下，在配体例如乙二胺等存在下，并且可以需要无机碱例如碳酸铯等。所述转化通常需要高沸点非质子溶剂例如二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等，并且最好在高温(通常在80-150℃之间)进行。或者，可以用钯催化剂替代铜催化剂。在这种情况下，该反应需要配体例如BINAP和强无机碱例如叔丁醇钠等。适宜的溶剂是非质子溶剂例如甲苯、1，4-二
烷、DMF等，并且该反应是在80-150℃之间的高温下进行。
如上文已经提到的那样，5-卤代氨基噻唑(XI)的合成描述于PCT公开WO 03/015773之中。简而言之，所述化合物可以在以下条件下通过使式(I-a)化合物与式(XII)卤素引入剂(其中R代表卤素引入剂的剩余部分)反应来制备：在适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，任选在适宜的碱例如2，6-卢剔啶存在下。适宜的卤素引入剂是例如1-氯-吡咯烷二酮、1-溴-吡咯烷二酮或Selectfluor
(1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二重氮双环[2.2.2]辛烷、二[四氟硼酸酯(1-)])。
上文使用的式(III’)硫脲，特别是其中Q代表任选取代的苯基的硫脲，一般是通过以下方法制备的：在第一个步骤中，使适宜的式(VIII)苯胺衍生物与苯甲酰基异硫氰酸酯在胺碱例如三乙胺存在下、在适宜的溶剂例如THF中反应；然后在适宜的溶剂例如醇存在下，在回流温度下，用适宜的碱例如氢氧化钠进行碱催化水解。
其中R1和m如上文式(I’)化合物所定义。
WO 03/015773中描述了式(II)芳基羰基衍生物的合成，简而言之，将式(IX)中间体在本领域已知的条件下用溴转化剂卤化，例如使用三溴化N，N，N-三甲基苯铵，在适宜的溶剂例如四氢呋喃和醇例如甲醇存在下。
对于其中L代表氨基取代的吡啶基那些式(I)化合物来说，式(IX)的中间体是由适宜的乙酰基烟酸，通过Curtius重排制得的，包括将所述羧酸在醇例如叔丁醇中，在DPPA和胺碱例如三乙胺存在下加热，形成式(X)的Boc-保护的胺衍生物。在酸性条件下脱去保护，例如将所述式(X)中间体在盐酸和适宜的溶剂例如乙醇中加热，形成式(IX-a)氨基取代的中间体。
对于其中L代表氟取代的吡啶基的式(I)化合物来说，式(IX)中间体是由适宜的氟-烟酰氯，通过使用甲基阴离子等同物，尤其是丙二酸二甲酯进行甲基化，并且随后脱羧基制得的。可以在路易斯酸例如氯化镁和胺碱例如三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如甲苯中，加入丙二酸二甲酯。可以在以下条件下进行脱羧以形成式(IX-b)中间体：在含水条件下，在高沸点有机助溶剂例如DMSO存在下，在高温例如160温度下。
如上文所述，4-取代的2-氨基-噻唑一般是通过将过量适宜的酮(II)与取代的硫脲(III)在质子溶剂例如乙醇或高级醇或质子溶剂例如DMF中加热制备的。随后引入本发明噻唑的5-取代基。在另外的方法中，通过类似反应，由通式(XIII)的另外的酮获得5-取代的4-芳基取代的2-氨基-噻唑。
其中z代表氰基、氰基-C1-4烷基；不同的酰胺如上文式(I)化合物所定义；C1-6烷基-O-C(＝O)-或C1-6烷基-S(＝O)2-。
在适宜的催化剂例如阮内镍和适宜的溶剂例如四氢呋喃或醇例如EtOH存在下，优选在NH3存在下，通过与适宜的还原剂反应，可以将其中z代表氰基或氰基-C1-4烷基的那些式(I-g)化合物转化为其中z代表氨基-C2-5烷基的式(I-g)化合物。
也可以将其中z代表氰基-C1-4烷基的那些式(I-g)；
-通过在H2SO4/H2O混合物中反应，转化为其中z代表氨基羰基-C1-4烷基的那些式(I-g)化合物。
-在适宜的溶剂例如水存在下，任选在水溶性共溶剂例如1，4-二
烷、THF等存在下，通过与适宜的酸例如浓盐酸反应，转化为其中z代表羧基-C1-4烷基的那些式(I-g)化合物。
在适宜的还原剂例如LiBH4或LiAlH4和适宜的溶剂例如四氢呋喃或乙醚存在下，可以将其中z代表C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-4烷基的那些式(I-g)化合物转化为其中z代表HO-C2-5烷基的那些式(I-g)化合物。可以将酯官能团通过水解酯，即在高温(40-100℃)下，在酸水溶液或皂化反应条件下，转化为游离羧酸，或者在本领域已知的条件下，即在室温或略高的温度(30-60℃)下，通过使用偶联剂例如O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟磷酸盐；N，N’-羰基二咪唑；二环己基碳二亚胺；POCl3；TiCl4；磺酰氯或氟或氯磺酰基异氰酸酯，在溶剂例如二氯甲烷、DMF等中，转化为酰胺。
所述另外的酮是活化的双键的亲核酰化反应，继之随后的卤化反应的结果。
α，β-不饱和化合物(XV)的亲核酰化反应，也被称作Stetter反应，是在本领域已知的条件下进行的，包括使用反转(umpoling)试剂例如氰化物离子或杂
卡宾以改变正常羰基的电荷亲和力(Stetter H.和Kuhlmann H.in Organic Reactions；Paquette L.A.，Ed.；Wiley：New York，1991；Vol 40，p.407-496)。
随后的卤化反应是使用标准条件，包括在卤化剂例如Br2、SO2Cl2或另外的卤化剂例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)的存在下进行的。
如在下文实施例中所详细提供，所述另外的合成方法可以被用于；
-在本发明氨基噻唑的C5上经由烷基连接基团而直接引入酯或酰胺。或者，这可以使用下面通式(XXIII)的酮基-酯来实现。
如上文所已经略述的那样，可以将该酯在本领域已知的条件下转化为游离羧酸或转化为酰胺。
-在本发明氨基噻唑的C5上经由烷基连接基团而直接引入腈。
如前文已经略述的那样，可以将该腈按照本领域已知的方法转化为其它官能团，包括游离羧酸、胺和酰胺。
为了在本发明氨基噻唑的C5上直接引入酯，本领域技术人员必须采用通式(XX)的α，β-酮基酯。随后的卤化和酰胺形成是使用上文描述的一般方法进行的。
式XX的酮酸酯的制备包括2个步骤。将XVII中的羧酸官能团首先转化为适宜的离去基团。如果所述离去基团是烷氧基，那么可以通过在醇溶剂例如乙醇等中，在温度0℃-80℃之间，通常在室温，将XVII用质子酸例如HCl处理来实现所述转化。如果所述离去基团是氯，那么可以通过将XVII用亚硫酰氯作为溶剂或草酰氯在作为溶剂的二氯甲烷等中的混合物进行处理，来实现所述转化。催化量的二甲基甲酰胺显著促进所述转化。实现所述转化的典型温度范围为0℃-50℃。当所述离去基团是咪唑时，可以通过在诸如乙腈之类的极性非质子溶剂中将XVII用羰基二咪唑处理来实现所述转化。可以在温度0℃-80℃之间，通常在室温，实现所述转化。在第二个步骤中，将羧基衍生物XVIIa在极性非质子溶剂例如乙腈或诸如此类中用丙二酸衍生物处理。可以在温度0℃-80℃之间，通常在室温，进行所述转化。
或者，当采用通式(XXIII)的酮基酯时，烷基连接的酯可以在本发明氨基噻唑的C5上引入。随后的卤化反应和噻唑形成反应是使用上文描述的一般方法进行的。
n是1至3
通式XXIII的酮酸酯可以采用三个步骤从通式XX的β酮酸酯开始备。第一个步骤包括在醇溶液例如乙醇等中，在相应的醇化物碱例如NaOEt(此时溶剂是乙醇)存在下，将酮酸酯用卤代羧酸酯衍生物处理。所述转化可以在温度20℃-100℃之间、通常在80℃进行。在本方法的第二个步骤中，将二酯XXII在高温、通常在回流温度下用强酸例如浓盐酸处理，产生所述二酯的水解并原位脱羧。通过上文描述的类似方法，可以将中间体一元羧酸任选转化为通式XXIII的相应的羧酸酯衍生物。本领域的技术人员应当认识到，其它羧酸衍生物，例如酰胺，也可以采用上文描述的类似方法来制备。
关于合成式(I)化合物的更具体的实例提供于下文实施例中。
在必要或需要的情况下，可以任何次序进行下列另外的步骤中的一个或多个步骤：
(i)除去继续存在的保护基；
(ii)将式(I)化合物或其保护了的形式转化为另外的式(I)化合物或其保护了的形式；
(iii)将式(I)化合物或其保护了的形式转化为式(I)化合物或其保护了的形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂合物；
(iv)将将式(I)化合物或其保护了的形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂合物转化为式(I)化合物或其保护了的形式；
(v)将式(I)化合物或其保护了的形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂合物转化为另外的式(I)化合物或其保护了的形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂合物；
(vi)在式(I)化合物是作为(R)和(S)对映体的混合物获得的情况下，将该混合物拆分以获得所需的对映体。
使用本领域已知的方法，可以将式(I)化合物，其N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式，转化为本发明另外的化合物。
本领域的技术人员将理解，在上文描述的方法中，中间体化合物的官能团可以需要用保护基予以保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜的保护基包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢呋喃。氨基的适宜的保护基包括叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基。羧酸的适宜的保护基包括C(1-6)烷基或苄基酯。
按照本领域已知的把三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可以将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可以通过将式(I)的起始材料与适宜的有机或无机过氧化物反应来进行。适宜的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物可包括过氧酸例如过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤素取代的苯甲过氧酸，3-氯苯甲过氧酸，过链烷酸例如过乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基氢过氧化物。适宜的溶剂是例如水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，以及上述溶剂的混合物。
通过在适宜的溶剂例如吡啶中与C1-6烷基羰基氯反应，可以将其中L被氨基取代的式(I)化合物转化为其中L被C1-6烷基甲酰基氨基取代的式(I)化合物。
通过在适宜的溶液例如水中与适宜的酸例如浓盐酸反应，可以将其中Q被氰基取代的式(I)化合物转化为其中Q被羧基取代的式(I)化合物。
通过在适宜的溶剂例如水存在下与适宜的酸例如氢溴酸反应，可以将其中L被C1-6烷基-C(＝O)-NH-取代的式(I)化合物转化为其中L被氨基取代的式(I)化合物。
通过在H2SO4/H2O的混合物中反应，可以将其中Z是氰基的式(I)化合物转化为其中Z是氨基羰基的式(I)化合物。
通过在适宜的催化剂例如阮内镍和适宜的溶剂例如四氢呋喃或醇例如CH3OH存在下，优选在NH3存在下与适宜的还原剂例如H2反应，可以将Z是氰基的式(I)化合物转化为其中Z是-CH2-NH2的式(I)化合物。
在适宜的还原剂例如LiBH4或氢化二异丁基铝(DIBAL)和适宜的溶剂例如四氢呋喃存在下，可以将其中Z是C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物转化为其中Z是-CH2-OH的式(I)化合物。
在适宜的还原剂例如NaBH4或氢化二异丁基铝(DIBAL)和适宜的溶剂例如四氢呋喃或乙醚存在下，可以将Z是C1-6烷基羰基的式(I)化合物转化为其中Z是C1-5烷基-CHOH-的式(I)化合物。
通过在H2、适宜的催化剂例如披钯碳、催化剂毒物例如噻吩溶液和适宜的溶剂例如醇例如甲醇等存在下，可以将其中Z是被氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物转化为其中Z是被哌啶基或C1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基取代C1-6烷基的式(I)化合物。
通过在H2、适宜的催化剂例如披钯碳、适宜的催化剂毒物例如噻吩溶剂和适宜的溶剂例如醇例如甲醇等存在下与聚甲醛反应，也可以将其中Z是被取代的氨基的C1-6烷基的式(I)化合物转化为其中Z是被二甲基氨基取代的C1-6烷基的的式(I)化合物。
本发明化合物被发现是α7烟碱性受体的正调节剂。α7烟碱性受体(α7nAChR)属于cys-环、离子移变配体门控的离子通道的超家族，其包括5-HT3、GABAA和甘氨酸受体家族。其被乙酰胆碱及其分解产物胆碱激活，并且α7烟碱性受体的主要特征是其在激动剂的持续存在中的迅速失敏。α7烟碱性受体是脑中第二个最丰富的烟碱性受体亚型，并且是释放很多神经递质的重要调节器。其在与注意和认知过程有关的一些脑结构例如海马和前额叶皮层中具有离散的分布，并且与人的多种精神病学和神经学病症有牵连。
α7烟碱性受体与精神分裂症相联系的遗传证据是以在精神分裂症标志(感觉门控缺陷)与15q13-14上的α7基因座(Freedman等人1997.PNAS 94，587-592)和α7基因的核心启动子区域中的多态现象(Leonard等人2002)之间的有力关联的形式呈现的。
在帕金森病和阿尔茨海默病中(Banerjee等人2000；Burghaus等人2000)和孤独症的室旁核和nucleus reuniens中(Ray等人2005)，病理学证据指出了α7免疫反应性的丧失和α-Btx在海马、额叶皮层和扣带皮层中的结合(Freedman等人1995；Guan等人1999；Marutle等人2001)。
与正常人比较，精神分裂症患者的药理学证据例如明显的吸烟习惯被解释为患者自我用药以补偿α7烟碱能传递方面的不足的努力(Dalack等人1998)。在动物和人模型中给予烟碱后感觉门控(PPI)的缺损的短暂标准化(Adler等人1982；Bickford and Wear，1995)和当前脑胆碱能活性降低时(例如第二阶段睡眠)精神分裂症患者的正常感觉门控的暂时性恢复(Griffith等人1998)被解释为失敏之后的烟碱性受体的短暂激活。
因此有充分理由推想，激活α7nAChR对于许多CNS(精神病学和神经病学)病症将具有治疗有益的作用。
如已经提到的那样，α7nAChR在天然递质乙酰胆碱以及外源性配体例如烟碱的持续存在下迅速失敏。在失敏状态下，该受体仍然结合配体但是功能无活性。对于天然递质例如乙酰胆碱和胆碱来说这不是十分突出的问题，因为这些是非常有力的分解(乙酰胆碱酯酶)和清除(胆碱转运蛋白)机制的底物。这些递质分解/清除机制有可能在生理学有用范围内在可激活的和失敏的α7nAChRs之间保持平衡(Dani等人2000)。然而，不是天然分界和清除机制的底物的合成激动剂被认为有可能导致过度刺激以及将α7nAChR群体平衡推向持续失敏状态，这在其中α7nAChR表达或功能缺陷起作用的病症中是不利的。激动剂就其本性而言必须靶向在不同烟碱性受体受体之间是高度保守的Ach结合口袋，从而可能由于其他烟碱性受体亚型的非特异性激活而导致不利反应。因此，为了避免这些潜在可能性，α7激动的另外的治疗策略是提高受体对具有正异构调节物(PAM)的天然激动剂的响应。PAM被定义为结合在有别于激动剂结合位点的位点，因此预计不具有激动剂或失敏特性，但提高α7nAChR对天然递质的响应的活性剂。所述α7nAChR策略的价值是，对于给定量的递质，在存在PAM的情况下，相对于PAM不存在的传递水平，响应的程度是增加的。所以对于其中在α7nAChR蛋白缺乏的病症来说，PAM诱导的α7烟碱能传递增加是有益的。因为PAM依赖于天然递质的存在，所以过度刺激的可能受到天然递质的分解/或清除的限制。
因此本发明的目的是提供治疗的方法，所述方法包括给予正调节剂作为唯一的活性物质，从而调节内源烟碱性受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的活性，或者给予正调节剂以及烟碱性受体激动剂。在本发明的这个方面的特别形式中，治疗方法包括用本文描述的α7烟碱性受体的正调节剂和α7烟碱性受体激动剂或部分激动剂的治疗。具有α7烟碱性受体激动活性的适宜化合物的实例包括
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，单盐酸盐(a.k.aSSR180711A)；
(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-唑烷]-2’-酮；
3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-毒藜碱二盐酸盐(a.k.a GTS-21)；
[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]oct-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]a.k.aPNU-282987)
本发明积极nAChR调节剂可用于治疗或预防精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体活性是有益的智力损伤病症、疾病或状态。本发明方法的特别方面是治疗学习缺陷、认知缺陷、注意缺陷或记忆丧失，调节α7烟碱性受体活性在包括以下疾病在内的许多疾病中是预计有益的：阿尔茨海默病、雷维小体痴呆(Lewy Body Dementia)、注意缺陷多动障碍、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、脑创伤，或者其中丧失胆碱能功能包括丧失胆碱能突触(synapses)的其它神经学、变性或精神病学病症，包括jetlag、尼古丁成瘾、疼痛。
由于上文描述的药理学特性，所以式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物或其任何亚组，其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式可被用作药物。尤其是，本发明化合物可被用于制备治疗或预防以下疾病的药物：精神病障碍、其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症。
鉴于式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物的有用性，提供治疗罹患其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病的包括人在内的温血动物的方法，所述疾病例如精神分裂症、躁狂和躁狂抑郁、焦虑、阿尔茨海默病、学习缺陷、认知缺陷、注意缺陷、记忆丧失、雷维小体痴呆(Lewy BodyDementia)、轻度认知损伤、注意缺陷多动障碍、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、脑创伤、jetlag、尼古丁成瘾和疼痛。更特别地，本发明化合物适合用作治疗或预防以下疾病的药物：精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性精神障碍、短暂精神病性障碍、共有精神病性障碍、归因于一般医学状态的精神病性障碍、药物诱发性精神病障碍、没有另外规定的精神病障碍；与痴呆有关的精神病；重症抑郁障碍、心境恶劣障碍、没有另外规定的抑郁障碍、双相I型障碍、双相II障碍、环性气质障碍、没有另外规定的双相障碍、归因于一般医学状态的心境障碍、药物诱发性心境障碍、没有另外规定的心境障碍；焦虑性障碍；精神发育迟缓；综合性精神发育障碍；注意缺陷障碍、破裂性行为障碍；抽动障碍；药物依赖；精神药物滥用；药物戒断病。甚至更特别是用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病、包括轻度认知损伤和相关综合征、血管性痴呆、脑炎后痴呆、轻度认知损伤、注意缺陷多动、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁、jetlag、双相型心境障碍和分裂情感性障碍。在还另外的实施方案中，用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病，包括轻度认知损伤和相关综合征、血管性痴呆、脑炎后痴呆、注意缺陷多动、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁、jetlag、双相型心境障碍和分裂情感性障碍。
所述方法包括向包括人在内的温血动物给药，即全身或局部给药，优选口服给药有效量的式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物，其N-氧化物形式、可药用加成盐、季胺或可能的立体异构形式。
本领域的技术人员将认识到，治疗有效量的本发明PAM’s是足够调节α7烟碱性受体活性的量，并且所述量尤其根据疾病类型、化合物在治疗制剂中的浓度和患者的状况而变化。一般情况下，作为治疗剂给药用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病的PAM的量由主治医师视情况而定，所述疾病例如精神分裂症、躁狂和躁狂抑郁、焦虑、阿尔茨海默病、学习缺陷、认知缺陷、注意缺陷、记忆丧失、雷维小体痴呆、轻度认知损伤、注意缺陷多动障碍、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、脑创伤、jetlag、尼古丁成瘾和疼痛。
一般情况下，适宜的剂量是在治疗位点产生0.5nM-200μM而更通常5nM-20μM的PAM的浓度的剂量。为了获得这些治疗浓度，大概要向需要治疗的患者给药0.01mg/kg-250mg/kg体重、尤其0.1mg/kg-50mg/kg体重。要求达到治疗效果的本发明化合物(本文也称作活性组分)的量，当然视具体情况而变化，随特定的化合物、给药途径、接受者的年龄和状况和被治疗的特定障碍和疾病而变化。治疗方法还包括以每天1-4次摄取的方案给药活性组分。在这些治疗方法中，优选在给药之前将本发明化合物进行配制。如下文所述，适宜的药物制剂是通过已知的方法使用众所周知且易于获得的组分制备的。
本发明还提供用于预防或治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病的组合物，所述精神分裂症、躁狂和躁狂抑郁、焦虑、阿尔茨海默病、学习缺陷、认知缺陷、注意缺陷、记忆丧失、雷维小体痴呆、轻度认知损伤、注意缺陷多动障碍、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、脑创伤、jetlag、尼古丁成瘾和疼痛。所述组合物包括治疗有效量的式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物和可药用载体或稀释剂。
尽管单独给药活性组分是可能的，但是优选将其作为药物组合物提供。因此，本发明还提供包含本发明化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。所述载体或稀释剂必须是在与组合物的其它组分相容并且对于其接受者是无害的意义上是“可接受的”。本发明药物组合物可以通过药剂学领域中众所周知的任何方法，例如使用Gennaro等人Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack PublishingCompany，1990，尤其参见Part 8：Pharmaceutical preparations and theirManufacture)中描述的方法来制备。碱形式或加成盐形式的治疗有效量的特定化合物作为活性组分与可药用载体均匀混合，其可以根据给药所需要的制剂的形式而采用多种不同的形式。这些药物组合物最好采用适合于全身给药例如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药例如经由吸入剂、鼻喷雾剂、眼滴剂或经由乳膏、凝胶、香波等给药的单一剂型。例如，就制备采用口服剂型的组合物而论，可以使用任何适宜的制药介质，例如，在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂情况下的水、乙二醇、油、醇等；或者固体载体例如在粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下的淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂崩解剂等。由于其易于给药，所以片剂和胶囊剂代表了最有利的口服给药剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少包含大部分的无菌水，尽管可以包含其它组分例如以有助于溶解。可注射溶液，例如，可以在其中包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物中制备。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下可以使用适宜的液体载体、悬浮剂等。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透提高剂和/或适宜的可湿剂，任选包含适宜的添加，所述添加剂对皮肤产生任何显著的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤的给药和/或可以有助于制备所需组合物。这些组合物可以采用多种途径例如皮肤贴、点斑(spot-on)或软膏给药。
以易于给药的单位剂型和同样剂量的方式来配制上述药物组合物是特别有利的。本文说明书和权利要求中所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散的单位，每一单位含有预先确定量的计算产生所需治疗效果的活性组分以及必要的药物载体。这样的单位剂型的实例是片剂(包括有刻痕的或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末袋、糯米纸囊剂(wafers)、可注射溶液或悬浮液、一茶匙容量剂(teaspoonfuls)、一汤匙容量剂(tablespoonfuls)等，及其分成多个的部分(segregatedmultiples)。
本发明化合物可被用于全身给药例如口服、经皮或肠胃外给药；或者局部给药例如经由吸入、鼻喷雾、眼滴剂或经由乳膏、凝胶、香波等给药。本发明化合物优选口服给药。如本领域的技术人员所众所周知，给药的确切剂量和频率取决于所使用的特定的式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物、被治疗的特定疾病、被治疗疾病的严重性，特定患者的体重、性别、病症的程度和一般身体状况以及个体服用的其它药物。而且，明显的是，根据被治疗的个体的反应和/或根据处方本发明化合物的医生的评估，可以减少或增加所述有效日剂量。
可以将本发明化合物与一种或多种用于治疗、预防、控制、改善或减少本发明化合物或其它药物对之有效用的疾病或病况的风险的其它药物联用，其中药物的联用是安全的或者比任一药物单独使用更有效。可以将这样的其它药物通过一般使用的途径或剂量，与本发明化合物同时或相续给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，采用含有这样的其它药物和本发明化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，联合治疗也可以包括其中本发明化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠进度给药的治疗。还可以预期，当与一种或多种其它活性组分联合使用时，可以用低于其单独使用时的量使用本发明化合物和其它活性组分。因此，本发明药物组合物包括除了本发明化合物以外还含有一种或多种其它活性组分的组合物。上述联合包括本发明化合物不但与一种其它活性化合物联合，而且还与两种或多种其它活性化合物联合。同样，本发明化合物可以与用于预防、治疗控制、改善或减少本发明化合物对之有用的疾病或病况的风险的其它药物联合。可以通过通常使用的途径剂量，与本发明化合物同时或相续给药这样的其它药物。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了本发明化合物以外还含有这样的其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物包括除了本发明化合物以外还有一种或多种其它活性组分的药物组合物。
本发明化合物与第二种活性组分的重量比率可以是改变的，并且取决于每一组分的有效剂量。一般情况下，使用每一组分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药物联合时，本发明化合物与其它药物的重量比率一般在约1000∶1-约1∶1000之间，优选在约200∶1-约1∶200之间。本发明化合物与其它活性组分的联合一般也在上述范围之内，但是在各自情况下，应当使用每一种活性组分的有效剂量。
在这样的联合中，可以将本发明化合物和其它活性剂分别或同时给药。另外，一种药物的给药可以在其它药物给药之前、同时或之后进行。
因此，本发明化合物可以单独使用或者与在个体指征有益的其它药物联合，或者与影响受体或酶的提高本发明化合物的效力、安全性、方便性或减少有害副作用或毒性的其它药物联合使用。可以将本发明化合物和其它药物与其它药物以伴随治疗方式或以固定联合方式来联合给药。
在一个实施方案中，也可以将式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物与其它常规α7烟碱性受体激动剂例如1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯基酯，单盐酸盐(a.k.a SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-
唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-毒藜碱二盐酸盐(a.k.aGTS-21)；或[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]oct-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]a.k.a PNU-282987)。因此，本发明还涉及式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物与α7烟碱性受体激动剂的联合。可以将所述联用作药物。本发明还涉及含有(a)式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物和(b)α7烟碱性受体激动剂的产物，作为联合制剂同时、分别或相续用于治疗其中调节α7烟碱性受体是有益的疾病，尤其是用于治疗许多涉及降低的胆碱能功能的疾病，例如学习缺陷、认知缺陷、注意缺陷或记忆丧失。可以将所述不同的药物与可药用载体一起结合在单一制剂中。
在第二个实施方案中，还可以将式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物与以下药物联合使用：镇静药，催眠药，抗焦虑药，安定药和抗焦虑，环吡咯酮类，咪唑并吡啶类(imidazopyridines)，吡唑并嘧啶类(pyrazolopyrimidines)，弱安定药，退黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑素能剂(melatonergic agents)，苯并二氮杂
类，巴比妥酸盐类，5HT-2拮抗剂等，例如：阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普洛伦，氨磺必利，阿密曲替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌酮，氯氮
，氯氮，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，地克拉莫，地西泮，氯醛比林，divalproex，苯海拉明，多塞平，舒乐安定，乙氯维诺，依托咪酯，氯苯咪脲，氟硝西泮，氟哌噻吨，羟哌氟丙嗪，氟胺安定，氯伏沙明，氟西汀，膦西泮，苯乙哌啶酮，哈拉西泮，氟哌丁苯，羟嗪，丙咪嗪，锂(lithium)，劳拉西泮，氯甲西泮，马普替林，甲氯喹酮，退黑激素，甲苯比妥，甲丙氨酯，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，奈发唑酮，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，奥氮平，奥沙西泮，三聚乙醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，羟哌氯丙嗪，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，普鲁米近，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮，甲硫哒嗪，氨砜噻吨，曲卡唑酯，反苯环丙胺(tranylcypromaine)，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯福斯，三氟拉嗪，曲美托嗪，曲米帕明，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡旦，和它们的其盐，和它们的联合，或者在使用物理方法例如光线治疗或电刺激同时给药本发明化合物。
在第三个实施方案中，也可以将式(I)、(I’)、(I”)或(I
)化合物与抗抑郁或抗焦虑药物联合使用，所述抗抑郁或抗焦虑药物包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，一元胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，一元胺氧化酶可逆抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型抗抑郁药，苯并二氮杂
，5-HTiA激动剂或拮抗剂，特别是5-HTiA部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药用包括：阿密曲替林，氯米帕明，多虑平，丙咪嗪和曲米帕明；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氯伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；闷可乐，苯乙肼，强内心百乐明和反苯环丙胺；吗氯贝胺：文拉法辛；度洛西汀；aprepitant；安非他酮，锂(lithium)，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，氯氮
，地西泮，哈拉西泮，老辣西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆，及其可药用盐。
参考文献
Adler等人.1982.Biol Pysch 44，98-106
Banerjee等人.2000，Neurobiol of Disease，10，666-672
Bickford and Wear，1995.Brain Res 705，235-240
Burghaus等人.2000，Mol Brain Res，76，385-388
Dalack等人.1998.Am J Psych 11，1490-1501
Dani等人.2002，Eur.J Pharmacology，393 31-38
Freedman等人.1995，Biol Psychiatry，38，22-33
Freedman等人.1997，PNAS，94，587-592
Hamill等人.1981，Pfugers Archs 391，85-100
Guan等人.1999，Neuroreport，10，1779-1782
Griffith等人.1998.Biol Pysch 44，98-106
Leonard等人.2002，Arch Gen Psychiatry，59，1085-1095
Marutle等人.2001，J Chemical Neuroanatomy，22，115-126
Ray等人.2005，Neurobiol of Disease，19，366-377
Ridley等人.2001，Br J Pharmacol，133，1286-1295
Virginio等人.2002，EurJ Pharmacol 445，153-161
实验部分
在下文中，术语‘MP’代表熔点，术语‘c.p.’代表化学纯，术语‘p.a.’代表前分析，‘q.s.’表示足够量，‘THF’表示四氢呋喃，‘CH2Cl2’表示二氯甲烷，‘MgSO4’表示硫酸镁，‘Et3N’表示三乙胺，‘EtOAc’表示乙酸乙酯，‘DMF’表示N，N-二甲基甲酰胺，‘DIPE’表示二异丙基醚，‘CH3CN’表示乙腈，’DMSO’表示二甲基亚砜，‘LiBH4’表示四氢硼酸锂，‘DPPA’表示磷酰叠氮酸二苯酯(phosphorazidic acid diphenyl ester)，‘EtOH’表示乙醇，‘NaHCO3’表示碳酸一钠盐，‘Na2SO4’表示硫酸二钠盐，‘NaCl’表示氯化钠，‘HOAc’表示乙酸，‘Et2O”表示乙醚，‘K2CO3’表示碳酸钾，‘HBTU’表示1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑
六氟磷酸盐(1-)3-氧化物，‘NaCN’表示氰化钠，‘HCl’表示盐酸。‘MeOH’表示甲醇。
A.制备中间体
实施例A1
a)制备中间体1
2-溴-1-苯基乙酮(0.0402mol)和[3-(三氟甲基)苯基]-硫脲(0.0402mol)在EtOH(q.s.)中的混合物于70℃搅拌4小时。把溶剂蒸发。将残余物用EtOH研制，过滤，用稀氢氧化铵处理，然后用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，获得了6.75g中间体1(52％)。
b)制备中间体2
将中间体1(0.0062mol)、40％甲醛水溶液(20ml)和Et3N(5ml)在THF(20ml)中的混合物在微波炉中于140℃反应30分钟，然后冷却。加入稀的氨溶液，用EtOAc(2x)萃取并干燥。将残余物从少量CH2Cl2中研制，过滤并干燥，获得了1.36g中间体2(分析纯的材料)。
c)制备中间体3
将中间体2(0.00143mol)在30％HBr/HOAc溶液(20ml)中搅拌25分钟。把甲苯(±100ml)加到反应混合物中，并把溶剂蒸发。加入甲苯(100ml)，并在旋转蒸发器上共沸。把NaCN(0.00285mol)在DMF(15ml；预先搅拌10分钟)中的溶液加到残余物中，并用DMF(5ml)洗涤。反应混合物于室温搅拌10分钟。通过加入饱和Na2CO3水溶液(±75ml)来中止反应。该混合物用Et2O/DIPE萃取，然后用DIPE萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并把溶剂蒸发。将残余物在Biotage25筒上用快速柱色谱法纯化(洗脱剂：20％、30％EtOAc/己烷)。收集纯产物级分并将溶剂蒸发。残余物(琥珀酸油状物)在放置时结晶。将固体在环己烷中搅拌，过滤并干燥，获得了0.128g中间体3(MP：121-122℃)。
实施例A2
a)制备中间体4
把苯甲酰基异硫氰酸酯(0.068mol)在THF(50ml)中的溶液滴加到4-氟-3-甲基苯胺(0.068mol)在THF(150ml)中的溶液内。给反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。把残余物悬在DIPE中，过滤，洗涤并干燥(中空)，获得了中间体4。
b)制备中间体5
将中间体4(0.055mol)和1M NaOH溶液(0.06mol)在EtOH(500ml)中的混合物搅拌并回流1小时。把反应混合物冷却，并将溶剂蒸发。把残余物悬在H2O中，过滤、洗涤并干燥(真空)，获得了9.8g中间体5(97％)。
实施例A3
a)制备中间体6
把三溴化N，N，N-三甲基苯铵(0.01mol)加到β-氧代-苯丙酸乙酯(0.01mol)在THF(50ml)中的溶液内，然后将混合物于室温搅拌4小时，过滤并将滤液蒸发。所得残余物溶解在EtOH(50ml)中，并加入(2，4-二氯苯基)-硫脲(0.01mol)。将反应混合物加热，然后搅拌并回流过夜。把溶剂蒸发，并将残余物用柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2)。收集纯净级分，并将溶剂蒸发。将残余物从DIPE中结晶，然后把所得沉淀物过滤并干燥，获得了中间体6g(1％)(MP：150℃)。
实施例A4
将α-溴-β-氧代-3-吡啶丙腈(0.0045mol)和[3-(三氟甲基)苯基]-硫脲(0.0045mol)在EtOH(40ml)中的混合物搅拌并回流4小时；然后搅拌过夜。将溶剂蒸发。把残余物溶解在2-丙烷。将溶剂蒸发。把残余物溶解在CH2Cl2，并用浓氢氧化铵溶液碱化。把分离的有机层干燥，过滤并把溶剂蒸发。把该级分(0.8g)溶解在2-丙醇，并用HCl/2-丙醇酸化。把沉淀物过滤并干燥。将该级分(0.2g，11％)从2-丙醇/EtOH中结晶。将沉淀物过滤并干燥，获得了0.15g中间体7，为盐酸盐(.HCl)。
b)制备中间体8
将中间体7(0.0137mol)、NH3/MeOH(7N)(100ml)和THF(p.a.)(50ml)在14℃用阮内镍(1g)作为催化剂进行氢化。消耗H2(2当量)后，过滤去催化剂并将滤液过滤。将残余物在CH3CN(25ml)中搅拌，过滤，用CH3CN和DIPE洗涤，然后在50℃(vac.)干燥，获得了1.86g中间体8(38.7％)。
实施例A5
a)制备中间体9
把Et3N(0.22mol)和丙二酸二甲酯(14g)加到氯化镁(0.06mol)在甲苯(90ml)中的浆液内(放热)。该反应混合物于室温价搅拌2小时。然后，在30分钟内加入5-氟-3-吡啶羰基氯(0.09mol)在少量甲苯中的溶液。该反应混合物于室温搅拌过夜。将该溶液用1N HCl酸化，并用DIPE萃取该混合物。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并把溶剂蒸发。把残余物溶解在DMSO/H2O 200/10中，并将该合物于160℃搅拌2小时。把反应混合物冷却，于室温搅拌过夜，然后用水稀释。用EtOAc萃取该混合物。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。把残余物溶解到DIPE中，然后用然后用HBr/HOAc酸化。加入少量2-丙烷。并将溶剂蒸发。把残余物悬在CH3CN中。形成固体，然后过滤(直接分解成油状物)，并将滤液蒸发，获得了中间体9，为氢溴酸盐(.HBr)。
b)制备中间体10
把中间体9(0.016mol)溶解在48％HBr溶液(40ml)内，获得溶液(I)。把溴(0.016mol)溶解在少量48％HBr溶液内，获得了溶液(II)。于室温把溶液(II)滴加到溶液(I)中。该反应混合物于70℃搅拌2小时，然后于室温搅拌过夜。把溶剂蒸发，获得了中间体10，为氢溴酸盐(.HBr)。
实施例A6
a)制备中间体11和12
中间体11 中间体12
将2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(0.004mol)和[3-(三氟甲基)苯基]-硫脲(0.004mol)在EtOH(40ml)中的混合物搅拌并回流16小时。将溶剂蒸发，把混合物溶解在CH2Cl2和Na2CO3水溶液中。用CH2Cl2萃取水层。把合并的分离的有机层干燥(MgSO4)，并将溶剂蒸发。将残余物在biotage系统上用柱色谱法进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/己烷30/70)。收集产物级分，并将溶剂蒸发。把所得中间体11溶解在CH3CN中，并加入2-丙醇/HCl的混合物至pH1为止。该混合物搅拌20分钟，然后过滤，用DIPE洗涤并干燥(60℃，72小时，真空)，获得了0.57g中间体12(38％；白色粉末)，为盐酸盐(.HCl)。
实施例A7
a)制备中间体13
将5-乙酰基-3-吡啶甲酸(0.02mol)在2-丁基-2-丙醇(100ml)中的混合物搅拌并加热至60℃。滴力Et3N(0.06mol)，并再将反应混合物加热至90℃为止。然后在90℃缓慢滴加DPPA(0.02mol)。该反应混合物于90℃搅拌过夜。然后把反应混合物冷却，并将溶剂蒸发。把残余物溶解在H2O中，并用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并把溶剂蒸发。将残余物在玻璃过滤器上用硅胶纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 98/2)。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了1.8g中间体13。
b)制备中间体14
向中间体13(0.006mol)在EtOH(40ml)中的混合物内滴加36％HCl溶液(c.p.)(1.6ml)。该反应混合物搅拌并回流4小时，然后然后于室温搅拌过夜。用H2O稀释该混合物，并用Na2CO3碱化。用CH2Cl2萃取水层，并将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并把溶剂蒸发。把残余物溶解在2-丙烷/HBr和HOAc中。将形成的固体过滤、洗涤并干燥(真空)，获得了0.35g中间体14。
c)制备中间体15
将中间体14(0.0016mol)在48％HBr溶液(20ml)中的混合物搅拌并加热至60℃。然后滴加溴(0.0016mol)在少量48％HBr溶液中的溶液。该反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，获得了中间体15，为氢溴酸盐(.2HBr)。
实施例A8
a)制备中间体16
将(4-甲氧基苯基)-硫脲(0.0615mol)和2-溴-1-苯基乙酮(0.0615mol)在EtOH(615ml)中的混合物搅拌并回流1小时。将所得沉淀物过滤并干燥，获得了15.3g(68％)中间体16，为盐酸盐(.HBr)。
实施例A9
a)制备中间体17
把2-溴-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
烯-6-基)-乙酮(0.0169mol)和(2，4-二甲氧基苯基)-硫脲(0.0169mol)溶解在EtOH(80ml)中。所得反应溶液搅拌并回流4小时，然后冷却至室温。把所得沉淀物过滤，用EtOH(40ml)和EtOAc(80ml)洗涤，然后在饱和NaHCO3水溶液(100ml)中搅拌30分钟。把该混合物过滤。将滤器用水(100ml)和EtOAc(40ml)洗涤，然后干燥，获得了3.25g(51％)中间体17。
实施例A10
a)制备中间体18
把2-溴-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
烯-6-基)-乙酮(0.0337mol)和(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-硫脲(0.0337mol)溶解在EtOH(160ml)中。所得反应溶液搅拌并回流4小时，然后冷却至室温。把所得沉淀物过滤，用EtOH(100ml)和EtOAc(200ml)洗涤，然后在饱和NaHCO3水溶液(200ml)中30分钟。把该混合物过滤。将滤器残余物用水(200ml)和EtOAc(100ml)洗涤，然后干燥，获得了13.0g(96％)中间体18。
b)制备中间体19
把中间体18(0.00124mol)、Et3N(1.2ml)、甲醛(6ml，40％)和THF(6ml)移至微波管中。该反应混合物在微波炉中于120℃加热3分钟。通过加入氨水来中止反应。把层分离。用EtOAc萃取水相。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂减压蒸发。并将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了4g(75％)中间体19。
c)制备中间体20
将中间体19(0.001mol)与无水THF(10ml)在真空中共同蒸发。把残余物溶解在无水CH2Cl2(10ml)中。该混合物在干冰/2-丙烷浴上冷却。加入三甲基甲硅烷甲腈(trimethylsilanecarbonitrile)(0.012mol)。用15分钟滴加BF3Et2O(0.0032mol)。将反应混合物在干冰/2-丙烷浴上搅拌30分钟，然后加热至室温，并于室温再搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液(20ml)。加入CH2Cl2(30ml)并摇晃。将有机层分离，用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤，干燥(anh.Na2SO4)，过滤并将溶剂真空蒸发。并将残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2稀释系统)。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了0.09g(20％)中间体20。
实施例A11
a)制备中间体21
中间体20(0.0014mol)溶解在HOAc(30ml)、H2O(15ml)和浓HCl(15ml)中。把所得反应混合物搅拌并回流1小时。将溶剂真空蒸发，获得了中间体21(在不进一步纯化的情况下用于下一步骤)。
实施例A12
a)制备中间体22
将(2，5-二氯苯基)-硫脲和2-溴-1-苯基乙酮(0.023mol)在EtOH中的混合物搅拌并回流2小时。将反应混合物冷却，然后把沉淀物过滤并干燥，获得了6.43g(87％，MP：221.4℃至225.3℃)中间体22，为盐酸盐(.HBr)。
b)制备中间体23
将中间体22(0.0156mol)在40％甲醛水溶液(20ml)、Et3N(5ml)和THF(20ml)中的混合物在微波中加热至100℃并搅拌1小时。然后将溶剂蒸发。把残余用H2O处理，并用CH2Cl2萃取。把分离的有机层干燥，过滤并把溶剂蒸发。将残余物在硅胶上用玻璃过滤器进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 99/1、98/2、96/4和94/6)。收集产物级分并溶剂蒸发。把残余物溶解在EtOH。将沉淀物过滤并干燥，获得了1.79g(33％；MP：172.8℃-175.0℃)中间体23。
实施例A13
a)制备中间体24
将2-溴-1-(4-吡啶基)-乙酮，氢溴酸盐(0.02mol)和(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-硫脲(0.02mol)在EtOH(200ml)中的混合物搅拌并回流4小时，然后冷却至室温。把所得沉淀物过滤，用EtOH洗涤并干燥，获得了6.0g(60％)中间体24，为盐酸盐(.HBr)。
b)制备中间体25
将中间体24(0.00098mol)、Et3N(1.2ml)、甲醛(6ml)和THF(6ml)的混合物置入40-ml微波管中。该反应混合物在微波炉中于130℃加热30分钟。把反应混合物合并，然后酮加入氨水(20ml)中止反应，4然后搅拌。把层分离。用EtOAc(2×20ml)萃取水相。将有机层合并，用盐水(2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂真空蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 30/1)。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了2.45g(65％)中间体25。
实施例A14
a)制备中间体26
把中间体25(0.00053mol)悬在4N HCl/二
烷(20ml)中。该悬浮液搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，获得了中间体26。
实施例A15
a)制备中间体27
将β-氧代-4-吡啶丙酸、乙基酯(0.006mol)和甲胺(q.s.)的混合物在微波炉中搅拌并回流(100℃)30分钟。将该混合物冷却，然后用CH2Cl2萃取。把有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂真空蒸发，获得了(粗制的，在不进一步纯化的情况下用于下一步骤)中间体27。
实施例A16
a)制备中间体28
把4-吡啶甲醛(0.44mol)在DMF(150ml)中的混合物在5分钟内滴加到NaCN(0.106mol)在DMF(200ml)中的混合物内。该反应混合物搅拌5分钟。然后在10分钟内滴加1，1-二甲基乙基酯2-丙烯酸(0.423mol)在DMF(350ml)中的混合物。该反应混合物回流4小时。然后加入H2O。用Et2O萃取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液洗涤分离的有机层。把分离的有机层干燥，过滤并把溶剂蒸发。并将残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 99/1、98.5/1.5和98/2)。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了69g(70％)中间体28。
b)制备中间体29
将中间体28(0.0213mol)和溴(4eq)在EtOH(100ml)中的混合物于室温搅拌2小时，并在回流下搅拌5小时。把溶剂蒸发，获得了5g(75％)中间体29。
c)制备中间体30
将中间体29(0.003mol)和(2，5-二氯苯基)-硫脲(0.003mol)在EtOH(100ml)中的混合物在回流下搅拌2小时。将沉淀物(4.75g)过滤并干燥。将母液放置，结果是新的产物结晶。将该沉淀物过滤并干燥，获得了2.22g(80％；MP：156.8℃-163.5℃)中间体30。
d)制备中间体31
将中间体30(0.0025mol)在HCl/二烷(25ml)和H2O(25ml)中的混合物于50℃搅拌过夜。将溶剂蒸发。把残余物干燥，获得了1g(100％)中间体31，为盐酸盐(.HCl)。
实施例A17
a)制备中间体32
把磺酰氯(0.0007mol)加到3，4-二氟-β-氧代-苯丙酸乙基酯(0.00066mol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物内。该混合物于室温搅拌2小时。将溶剂真空蒸发。把(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-硫脲(0.0006mol)加到残余物中，然后加入EtOH(5ml)。把所得反应混合物搅拌并回流2小时，然后冷却至室温。把所得沉淀物过滤，用EtOH洗涤，并干燥，获得了0.200g中间体32。
实施例A18
a)制备中间体33
把2-氯-4-吡啶甲酸(0.0635mol)溶解在THF(25ml)和CH3CN(25ml)中。把1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0698mol)加到该溶液中，并于室温搅拌2.5小时以产生反应混合物(A)。在冰冷却的同时把氯化镁(0.095mol)和Et3N(0.1905mol)加到丙二酸一乙酯钾盐(0.0667mol)在CH3CN(50ml)中的溶液内。该反应混合物于室温搅拌5小时。然后把反应混合物(A)加到该反应混合物中，并于室温搅拌15小时。把该混合物倒入冰水中。该混合物HCl(浓)酸化至pH＝5-pH＝6。用EtOAc萃取该混合物。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并把溶剂蒸发。将残余物用柱色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了10g(69％)中间体33。
b)制备中间体34
将中间体33(0.04393mol)和EtOH，钠盐(0.08786mol)在EtOH(100ml)中的合物于80℃加热3小时。把反应混合物冷却。把3-溴丙酸甲基酯(0.04393mol)滴加到反应混合物中，并于50℃搅拌过夜。将残余物用柱色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了9.6g(72％)中间体34。
c)制备中间体35
将中间体34(0.02913mol)在浓HCl(50ml)中的混合物在回流下加热3小时。将溶剂蒸发(真空)，并将残余物干燥，获得了5.5g(71％)中间体35，为盐酸盐(.HCl)。
d)制备中间体36
将中间体(0.02083mol)在HCl/EtOH(100ml)中的混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发(真空)，获得了6g(98％)中间体36，为盐酸盐(.HCl)。
e)制备中间体37
将中间体36(0.00018mol)和N，N，N-三丁基-1-丁铵(三溴化物)(0.00078mol)在THF(20ml)中的混合物回流2小时。将溶剂蒸发。把(4-甲氧基苯基)-硫脲(0.00117mol)和EtOH(20ml)加到残余物中，然后回流2小时。将溶剂蒸发。把残余物在NaHCO3饱和水溶液用EtOAc之间分配。将分离的有机层的溶剂蒸发。将残余物用TLC进行纯化(洗脱剂：石油醚/EtOAc 2∶1)，获得了0.080g(24％)中间体37。
B.制备化合物
实施例B1
制备化合物1
把中间体3(0.00017mol)溶解在2-丙烷(2ml)中。加入H2O(2ml)，继之加入脲-氢过氧化物(CAS no.：[124-43-6])(0.00068mol)，然后加入K2CO3(0.00009mol)。该反应混合物于室温搅拌过夜。然后再加入K2CO3(0.006g)，该反应混合物于室温搅拌过夜。用EtOAc中止反应。将有机层通过Extrelut过滤，然后用Biotage 12筒纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 98/2)。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残余物从CH2Cl2中结晶。将沉淀物过滤并干燥。将结晶滤液在Biotage 12筒上用柱色谱法进行纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 98/2)。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残余物(0.035g，57％，灰白色固体)在DIPE中研制，过滤并干燥，获得了0.023g化合物1(MP：186-187℃)。
表F-1列出了按照前面描述的实施例A1a、A1b、A1c或B1制备的化合物。在该表中使用了以下缩略语：‘.HBr’表示氢溴酸盐，‘.HCl’表示盐酸盐，‘MP’表示熔点。
表F-1
实施例B2
制备化合物2
将1-(6-氯-3-吡啶基)乙酮(0.005mol)在THF(p.a.)(100ml)中的混合物于室温。用1小时分批加入三溴化N，N，N-三甲基苯铵(0.005mol)。该混合物于室温搅拌1小时。将沉淀物过滤，并用THF(p.a.)(50ml)洗涤。把中间体5(0.005mol)分批加到该滤液中。该反应混合物于室温搅拌过夜。把溶剂蒸发。将残余物在2-丙烷(p.a.)中搅拌。将沉淀物过滤并干燥。把残余物(0.96g)溶解在H2O中，将其碱化并用CH2Cl2萃取。把分离的有机层干燥，过滤并把溶剂蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/(MeOH/NH3)98/2)，然后用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/(MeOH/NH3)99/1)，并最后从CH3CN中结晶，获得了0.35g(22％)混合物2(MP：175℃)。
表F-2列出了按照上面描述的实施例B2制备的化合物。在该表中使用了以下的缩写词：‘.HCl’表示盐酸盐，‘.HBr’表示氢溴酸盐，‘MP’表示熔点。
表F-2
实施例B3
制备化合物3
把LiBH4，2M在THF(5equiv，0.00331mol)中的混合物加到中间体6(0.000661mol)在无水THF(15ml)中混合物内，并在N2下于室温搅拌。该反应混合物于60℃搅拌6天。用1N NaOH中止该反应，并将该混合物搅拌2天。用EtOAc(2x)萃取该混合物。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物在Biotage 25M筒上用快速柱色谱法进行纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷3/7)。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了0.059g(25％)化合物3。
表F-3列出了按照上面描述的实施例B3制备的化合物。
表F-3
实施例B4
制备化合物4
将中间体8(0.000856mol)、Et3N(0.0011mol)和THF(p.a.，在分子筛上干燥的)(7.5ml)中的混合物在冰浴上于N2下搅拌，并滴加乙酰基氯(0.0011mol)在THF(p.a.，在分子筛上干燥的)(2.5ml)中的溶液。加入后，把该反应混合物在冰浴上搅拌1.5小时，倒入水(30ml)中然后搅拌15分钟。将形成的固体过滤，用水和DIPE洗涤。将这些固体从CH3CN中再结晶，用CH3CN和DIPE洗涤，然后在50℃(真空)干燥，获得了0.136g(40.5％)化合物4。
表F-4列出了按照上面描述的实施例B4制备的化合物。
表F-4
实施例B5
制备化合物5
将中间体10(0.005mol)和[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-硫脲(0.005mol)在EtOH(50ml)中的混合物搅拌并回流3小时，然后于室温搅拌过夜。把溶剂蒸发。把残余物悬在2-丙烷。将沉淀物过滤，洗涤并真空干燥，获得了0.8g化合物5。
实施例B6
制备化合物6
将中间体11(0.005mol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物于0℃搅拌，并加入1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.005mol)。该反应混合物于室温搅拌3小时，并把溶剂蒸发。将残余物在Na2CO3溶液中搅拌，并用CH2Cl2萃取该混合物。将溶剂蒸发，并将残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2)。收集产物级分并将溶剂蒸发。然后把残余物(游离碱)转化为盐酸盐(1∶1)，将所得沉淀物过滤并干燥，获得了0.7g化合物6，为盐酸盐(.HCl)。
实施例B7
制备化合物7
将中间体11(0.01mol)和2，6-二甲基吡啶(0.01mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物于0℃搅拌，并在1小时内滴加Selectfluor
(0.02mol)。将该反应混合物搅拌过夜并把溶剂蒸发。把残余物溶解在H2O，并用CH2Cl2萃取该混合物。把有机层分离，干燥(MgSO4)和把溶剂蒸发。并将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发。用HCl/2-丙醇将残余物转化为盐酸盐(1∶1)。把所得沉淀物过滤并干燥，获得了1.2g化合物7，为盐酸盐(.HCl)。
表F-5列出了按照上面描述的实施例B7制备的化合物。
表F-5
实施例B8
制备化合物8
将(2，3-二氯苯基)-硫脲(0.000067mol)和2-溴-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮(0.000080mol)在DMF(6ml)中的混合物放置在摇晃器中于70℃过夜。将未反应的试剂用TRIS树脂(0.084g，0.00027mol)和碳酸氢盐树脂(0.073g，0.00027mol)清除过周末。通过过滤除去树脂，并将滤液真空浓缩。将不纯的化合物(LC/MS纯度＜90％)通过反相高效液相色谱法使用碳酸氢铵缓冲剂进行纯化。收集产物级分并将有机溶剂蒸发。将水层萃取。将萃取物干燥，过滤并将溶剂蒸发，获得了0.012g(47.0％)化合物8。
表F-6列出了按照上面描述的实施例B8制备的化合物。
表F-6
实施例B9
制备化合物9
将2-氯-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酮单盐酸盐(0.017mol)和[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-硫脲(0.017mol)在EtOH(150ml)中的化合物搅拌并回流6小时；然后于室温搅拌过夜。将沉淀物过滤。把残余物溶解在EtOH中。该混合物搅拌过夜。将沉淀物过滤、洗涤并干燥(真空)，获得了化合物9，为盐酸盐(.HCl；MP：248℃)。
表F-7列出了按照上面描述的实施例B9制备的化合物。在该表中使用了以下缩写词：‘.HCl’表示盐酸盐。
表F-7
实施例B10
制备化合物10
将中间体15(0.003mol)和[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-硫脲(0.003mol)在EtOH(30ml)搅拌并回流3小时，然后于室温搅拌2小时。把溶剂蒸发。把残余物溶解在水/EtOH中，然后用Na2CO3碱化，并用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并把溶剂蒸发，获得了10.8g残余物。把部分该残余物(0.2g)悬在DIPE，过滤，洗涤并真空干燥，获得了0.2g化合物10。
实施例B11
制备化合物93
将中间体16(0.0083mol)和1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.0083mol)在DMF(30ml)中的混合物于室温搅拌1小时。加入冰。轻轻倒出上层清液。将固体残余物在EtOH搅拌，过滤并干燥，获得了1.61g(54％)化合物93。
表F-8列出了按照上面描述的实施例B11制备的化合物。在该表中使用了以下缩写词：‘.HCl’表示盐酸盐。
表F-8
实施例B12
制备化合物94
把N-(3-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-噻唑胺(0.00232mol)溶解在DMF(p.a.)(12ml)中，并将该混合物用冰浴冷却。30分钟后，加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.00233mol)，并将该反应混合物于0℃搅拌1小时。将混合物加热至室温并搅拌过夜，然后浓缩。将残余物在NaOH(1M；10ml)中研制，剧烈搅拌3小时并过滤。把沉淀物从EtOH中结晶，然后在Hyperprep C18HS BDS用柱色谱法进行纯化(洗脱剂：(0.5％NH4Ac在H2O/CH3CN 90/10中的混合物)/MeOH/CH3CN 75/25/0；0/50/50；0/0/100)。收集产物级分并将溶剂蒸发。将残余物在DIPE搅拌。将沉淀物过滤并干燥，获得了0.042g化合物94。
实施例B13
制备化合物95
将中间体17(0.000676mol)在a 40％甲醛溶液(3ml)、THF(3ml)和Et3N(1ml)中的混合物在微波炉中于100℃搅拌6分钟。通过加入氨水(20ml)中止该反应，然后搅拌30分钟。用EtOAc萃取该混合物。把有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂真空蒸发。将残余物用硅胶快速柱色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了化合物95。
表F-9列出了按照上面描述的实施例B13制备的化合物。在该表中使用了以下缩写词：‘MP’表示熔点。
表F-9
实施例B14
制备化合物96
把过氧化氢(2ml)加到中间体20(0.000341mol)和NaOH(0.0025mol)在DMSO(4ml)中的混合物内。该反应混合物于室温搅拌30分钟。将沉淀物过滤，并将过滤器残余物用高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了0.100g化合物96。
表F-10列出了按照上面描述的实施例B14制备的化合物。
表F-10
实施例B15
制备化合物97
将中间体21(0.000433mol)、甲胺盐酸盐(0.0024mol)、N′-(乙基碳亚氨基(carbonimidoyl))-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐(0.000645mol)、1-羟基-1H-苯并三唑(0.000433mol)和K2CO3(0.0020mol)在CH3CN(10ml)中的混合物搅拌并回流2小时。该反应混合物冷却至室温。把沉淀物过滤，并将滤液溶剂真空蒸发。将残余物用制备高兴液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了化合物97。
表F-11列出了按照上面描述的实施例B15制备的化合物。在该表中使用了以下缩写词：‘MP’表示熔点。
表F-11
实施例B16
制备化合物98
将中间体23(0.00057mol)、聚甲醛(200mg)和Pt/C 5％(10mg)在噻吩溶液(0.1ml)中的溶液和MeOH(50ml)的混合物于50℃氢化。然后将溶剂蒸发。将残余物用高效液相色谱法纯化(用NH4HCO3标准梯度洗脱)。收集产物级分并将溶剂蒸发。然后把残余物干燥，获得了0.034g(16％；MP：105.1℃-105.5℃)化合物98。
表F-12列出了按照上面描述的实施例B16制备的化合物。在该表中使用了以下缩写词：‘MP’表示熔点。
表F-12
实施例B17
制备化合物99
把中间体25(0.00053mol)悬在4N H1/二
烷(20ml)中。该悬浮液搅拌过夜。将溶剂真空蒸发。加入吡咯烷(0.048mol)。该反应混合物搅拌4小时。加入5％NaOH水溶液(10ml)。用CH2Cl2(2×10ml)萃取该混合物。把有机层分离，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，并将过滤去残余物用CH2Cl2(5ml)洗涤。将滤液溶剂真空蒸发。将残余物用高效液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了0.100g(43.9％)化合物99。
实施例B18
制备化合物100
把吗啉(0.023mol)加到中间体25中。该反应混合物搅拌4小时。加入A5％NaOH水溶液(10ml)。用CH2Cl2(2×10ml)萃取该混合物。把有机层分离，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并将残余物用CH2Cl2(5ml)洗涤。将滤液溶剂真空蒸发。将残余物用高效液相色谱法纯化收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了0.060g(26.8％)化合物100。
实施例B19
制备化合物101
将2-溴-1-(3-吡啶基)-1-丙烷氢溴酸盐(0.003mol)和[3-(三氟甲基)苯基]-硫脲(0.003mol)在EtOH(150ml)中的混合物搅拌并回流过夜。把溶剂蒸发。将残余物在2-丙烷和少量EtOH中搅拌。将沉淀物过滤并于50℃真空干燥，获得了0.952g化合物101，为盐酸盐(.2HBr)。
表F-13列出了按照上面描述的实施例B19制备的化合物。
表F-13
实施例B20
制备化合物102
把磺酰氯(0.0055mol)滴加到3-氧代-己酸乙基酯(0.0055mol)在CH2Cl2(q.s.)中的溶液内。该反应混合物于室温搅拌2小时。将溶剂蒸发。把(4-甲氧基苯基)-硫脲(0.0055mol)在EtOH(100ml)中的溶液加到残余物中。把所得反应混合物搅拌并回流4小时。加入NaHCO3饱和水溶液。用EtOAc萃取该混合物。将分离的有机层用硅胶柱色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了化合物102。
表F-14列出了按照上面描述的实施例B20制备的化合物。
表F-14
实施例B21
制备化合物103
将2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯(0.0069mol)和[3-(三氟甲基)苯基]-硫脲(0.0069mol)在EtOH(20ml)中的混合物搅拌并回流4小时。把溶剂蒸发。将残余物在NaHCO3饱和水溶液中搅拌，然后用EtOAc萃取。将分离的有机层用柱色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了化合物103。
表F-15列出了按照上面描述的实施例B21制备的化合物。
表F-15
实施例B22
制备化合物104
把β-氧代-1-[(苯基甲氧基)羰基]-3-哌啶丙酸乙酯(0.0033mol)和磺酰氯(0.0036mol)溶解在CH2Cl2(10ml)中。该反应混合物搅拌2小时。将溶剂真空蒸发。将该残余物和(4-甲氧基苯基)-硫脲(0.0030mol)溶解在EtOH(10ml)中，和把所得反应混合物搅拌并回流4小时，然后冷却至室温。将该混合物过滤，并将过滤去残余物用EtOH(10ml)洗涤，然后在NaHCO3饱和水溶液中搅拌，然后过滤并真空干燥，获得了0.8g(54％)化合物104。
表F-16列出了按照上面描述的实施例B22制备的化合物。
表F-16
实施例B23
制备化合物105
把磺酰氯(0.0017mol)加到中间体27(0.00168mol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物内。该反应混合物搅拌2小时。把溶剂蒸发。把(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-硫脲(0.0015mol)加到残余物中，继之加入EtOH(10ml)。该反应混合物搅拌并回流4小时。加入NaHCO3(0.3g)，并将混合物搅拌30分钟。将所得沉淀物过滤，并把滤液溶剂蒸发。将残余物用制备高兴液相色谱法纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了化合物105。
实施例B24
制备化合物106
将中间体31(0.00026mol)和HBTU(0.00039mol)在DMF(5ml)中的混合物搅拌1小时。把2-甲氧基乙胺(0.00078mol)加到反应混合物中，然后于室温搅拌3小时。将溶剂蒸发。将残余物用高效液相色谱法纯化(用NH4HCO3缓冲液标准梯度洗脱)。收集产物级分并溶剂蒸发。将残余物干燥，获得了0.045g(40％；MP：218.0℃to 224.2℃)化合物106。
表F-17列出了按照上面描述的实施例B24制备的化合物。在该表中使用了以下缩写词：‘MP’表示熔点。
表F-17
实施例B25
制备化合物107
在微波炉中反应。将中间体32(0.00066mol)在CH3NH2/H2O(20ml)中的混合物于100℃搅拌1小时。把反应混合物冷却至室温。用CH2Cl2萃取该反应。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用高效液相色谱法纯化收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了化合物107。
实施例B26
制备化合物108
将中间体8(0.000285mol)和5-甲基-3-异
唑羰基氯(0.000285mol)在Et3N(0.00057mol)和CH2Cl2(5ml)中的混合物于室温搅拌30分钟。然后把Na2CO3水溶液(1ml)加到反应混合物中，并将反应混合物通过Extrelute滤器过滤。然后将滤液的溶剂蒸发，并将残余物用高效液相色谱法纯化(用NH4HCO3标准梯度洗脱)。收集产物级分并溶剂蒸发。把残余物干燥，获得了0.044g(34％；MP：222.5℃to 223.4℃)化合物108。
表F-18列出了按照上面描述的实施例B26制备的化合物。
表F-18
实施例B27
制备化合物109
将中间体8(0.000285mol)、甲磺酰氯(0.000285mol)和Et3N(0.00057mol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物于室温搅拌30分钟。反应完成后，将反应用Na2CO3水溶液洗涤。把有机相干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用反相高效液相色谱法纯化(用NH4HCO3缓冲液标准梯度洗脱)。收集产物级分并将溶剂蒸发，获得了0.013g(11％)化合物109。
实施例B28
制备化合物110
将3-氯-2，4-戊二酮(0.0238mol)和(2，5-二氯苯基)-硫脲(0.0238mol)用吡啶(2.1ml)处理。加入MeOH(38ml)，并将反应混合物回流。再加入MeOH(30ml)并且在3小时后，将混合物冷却至室温。将产物过滤并用Et2O洗涤3次，然后在真空箱中干燥，获得了9.6g化合物110。
实施例B29
制备化合物111
将中间体37(0.00019mol)在甲胺(10ml；27-32％CH3NH2乙醇溶液)中的混合物在密封的管中于85℃加热过夜。将溶剂蒸发。将残余物用反相高效液相色谱法纯化。收集所需级分并把溶剂蒸发，获得了0.022g(28.7％)化合物111。
表F-Ia列出了按照专利公开WO 01/64674，依据该专利公开的实施例B1a)制得的化合物，表序号在该专利公开中是可检索到的。
在该表中使用了以下缩写此：‘.HBr’表示氢溴酸盐，‘.HCl’表示盐酸盐‘.C2H6O’乙醇盐，‘MP’表示熔点。
表F-Ia
表F-Ib列出了按照专利公开WO 01/64674，依据该专利公开的实施例B1 b)制得的化合物，表序号在该专利公开中是可检索到的。
在该表中使用了以下缩写词：‘.HBr’表示氢溴酸盐，‘.HCl’表示盐酸盐，‘MP’表示熔点。
表F-Ib
表F-II列出了按照专利公开WO 03/015773，依据该专利公开中提及的实施例制得的化合物，并且可在表1中检索到。
该表中使用的以下缩写词：‘MP’表示熔点。
表F-II
表F-III列出了已知的化合物，所述化合物被发现是α7烟碱乙酰胆碱受体的积极抑制剂，因此可用于治疗或预防精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症，尤其是用于在诸如阿尔茨海默病和精神分裂症之类的疾病中出现的认知缺陷，更特别是用于治疗ADHD、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁或者其中丧失胆碱能功能(包括丧失胆碱能突触)的其它神经学或精神病学病症，包括jetlag、尼古丁成瘾和疼痛。
表F-III
| 注册号码 | Co.No. | CA索引名称 |
| 315679-10-8 | 169 | 5-噻唑甲酰胺，2-[(4-氟苯基)氨基]-4-苯基-N-3-吡啶基- |
| 356569-19-2 | 170 | 5-噻唑甲酰胺，2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-4-苯基-N-3-吡啶基- |
| 307513-68-4 | 171 | 5-噻唑甲酰胺，4-苯基-2-(苯基氨基)-N-3-吡啶基- |
| 356569-17-0 | 172 | 5-噻唑甲酰胺，2-[(2-甲基苯基)氨基]-4-苯基-N-3-吡啶基- |
| 406469-54-3 | 173 | 5-噻唑丙酸，4-(4-甲氧基苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-，甲基酯 |
| 311791-26-1 | 174 | 5-噻唑甲酸，2-[(2，5-二氯苯基)氨基]-4-苯基-，乙基酯 |
因此，本发明的一个目的是提供表F-Ia、F-Ib、F-II或F-III中的任何一个表中所列的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：精神病障碍，其中调节α7烟碱性受体是有益的智力损伤障碍或疾病或病症，尤其是在诸如阿尔茨海默病和精神分裂症之类的疾病中出现的认知缺陷，更特别是用于治疗ADHD、焦虑、精神分裂症、躁狂、躁狂抑郁或者其中丧失胆碱能功能(包括丧失胆碱能突触)的其它神经学或精神病学病症，包括jetlag、尼古丁成瘾和疼痛。
化合物鉴定
ICMS-方法：
一般方法A
HPLC梯度由Waters Alliance HT 2790系统提供，该系统具有设置在40℃的柱加热器。从柱中流出的液体分成两股，分别流向Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器和Waters-Micromass ZQ质谱仪，所述质谱仪具有以正和负电离方式运转的电喷雾电离源。质谱通过以1秒从100扫描至1000来获得，使用0.1秒的停延时间。毛细针头电压为3kV，并且源温度保持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。数据获得用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获得。
一般方法B
HPLC梯度由Agilent 1100组件提供，该组件由泵和DAD检测器(使用220nm波长)和柱加热器构成。从柱中流出的液体分成两股，分别流向Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS检测器配置以API-ES。质谱是通过从100-1000扫描来获得的。对于正电离模式和负电离模式，毛细针头电压分别2500V和3000V。破碎电压为50V。烘干气体温度保持在350℃，流速为10l/分钟。
一般方法C
HPLC梯度是由Alliance HT 2795(Waters)系统提供的，该系统由四个具有脱气装置的泵、自动取样器、柱状恒温箱(设置在40℃)和DAD检测器构成。从柱中流出的液体分股流向MS检测器。将MS检测器配置以电喷雾电离源。质谱是在1秒钟里，使用0.1秒的停延时间，通过从100至1500扫描获得的。毛细针头电压为3.5kV，并且源温度保持在100℃。使用氮气作为喷雾器气体。数据获得是用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统进行的。
方法1
一般方法A：在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC，流速为1.6ml/分钟。采用3个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)来运行以下梯度：在6.5分钟内从100％A至50％B和50％C，在1分钟内至100％B。100％B保持1分钟，以及用100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。对于正电离方式，圆锥电压为10V，对于负电离方式，圆锥电压为20V。
方法2
一般方法A：在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC，流速1.6ml/min。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)运行以下梯度：在6.5分钟内从100％A至1％A，49％B和50％C，在1分钟内至1％A和99％B，保持这些条件1分钟，并且用100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射提及。对于正电离模式圆锥电压为10V，对于负电离模式圆锥电压为20V。
方法3
一般方法A：在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC，流速1.6ml/min。使用两个流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸在H2O/甲醇95/5中的混合物)运行以下梯度：在12分钟内从100％B至5％B+95％A。使用10μl的注射体积。对于正电离模式圆锥电压为10V，对于负电离模式圆锥电压为20V。
方法4
一般方法A：在Chromolith(4.6×25mm)上进行反相HPLC，流速3ml/min。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)运行以下梯度：在0.9分钟内从96％A、2％B和2％C至49％B和49％C，在0.3分钟内至100％B，并且保持0.2分钟。使用2μl的注射体积。对于正电离模式圆锥电压为10V，对于负电离模式圆锥电压为20V。
方法5
一般方法A：将柱加热器设置在60℃。在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC，流速1.6ml/min。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)运行以下梯度：在6.5分钟内从100％A至50％B和50％C，在0.5分钟内至100％B，保持这些条件1分钟，并且用100％A再平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。对于正电离模式圆锥电压为10V，对于负电离模式圆锥电压为20V。
方法6
一般方法A：在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC，流速1.2ml/min。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)运行以下梯度：在10分钟内从100％A至2％A、49％B和49％C，在1分钟内至1％A和99％B，保持这些条件3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟。使用10μl的注射体积。对于正电离模式圆锥电压为10V，对于负电离模式圆锥电压为20V。柱温度为45℃。
方法7
除了一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)运行以下梯度：在3.5分钟内从95％A和5％B至100％B。使用2μl的典型注射体积。柱温度为50℃.
方法8
一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)运行以下梯度：在3.4分钟从90％A和10％B至100％B并保持0.1分钟。使用2μl的典型注射体积。柱温度为50℃。
方法9
一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)运行以下梯度：在3.3分钟内从80％A和20％B-100％B并保持0.2分钟。使用2μl的典型注射体积。柱温度为50℃。
方法10
一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)运行以下梯度：在3.2分钟内从70％A和30％B至100％B并且保持0.3分钟。使用2μl的典型注射体积。柱温度为50℃。
方法11
一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)运行以下梯度：在3分钟内从60％A和40％B至100％B并保持0.5分钟。使用2μl的典型注射体积。柱温度为50℃。
方法12
一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两个流动相(流动相C：10mmol/LNH4HCO3；流动相D：乙腈)运行以下梯度：在3.4分钟内从90％C和10％D至100％D并保持0.1分钟。使用2μl的典型注射体积。柱温度为50℃。
方法13
一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)运行以下梯度：在3.4分钟内从90％A和10％B至100％B并保持0.1分钟。使用2μl的典型注射体积。柱温度为50℃。
方法14
一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)运行以下梯度：在3.2分钟内从70％A和30％B至100％B，并且保持0.3分钟。使用2μl的典型注射体积。柱温度为50℃。
方法15
一般方法A：在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC，流速1.6ml/min。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)运行以下梯度：在3分钟里从100％A至30％A、35％B、35％C，在3.5分钟里至50％B和50％C，在0.5分钟内至100％B。使用10μl的注射体积。对于正电离模式圆锥电压为10V。
方法16
一般方法C：在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反相HPLC，流速1.6ml/min。使用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)运行以下梯度：在7.5分钟里从100％A至50％B和50％C，在1分钟里至100％，100％B保持2分钟，并且用100％A再平衡2分钟。使用10μl的注射体积。对于正电离模式圆锥电压为30V，对于负电离模式圆锥电压为30V。
方法17
一般方法B：在YMDS-AQ S-5μm，12nm柱(2.0×50mm)上进行反相HPLC，流速为0.8ml/min。使用两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)。首先，将100％A保持1分钟。然后在4分钟内将梯度施加至40％A和60％B，并保持2.5分钟。使用2μl的典型注射体积。箱温为50℃。
表：分析数据
| 化合物号 | Rt | (MH)+ | 方法 | 物理-化学数据 |
| 1 | 6.07 | 378 | 1 | 186-187℃ |
| 18 | 6.46 | 446 | 1 | 209-211℃ |
| 64 | 5.37 | 333 | 1 | HBr-盐 |
| 60 | 6.03 | 313 | 1 | HCl-盐 |
| 80 | 4.36 | 379 | 1 | |
| 88 | 5.45 | 303 | 1 | |
| 91 | 5.76 | 370 | 1 | |
| 17 | 6.04 | 353 | 1 | HCl-盐 |
| 61 | 5.51 | 341 | 1 | HCl-盐 |
| 62 | 6.31 | 367 | 1 | HCl-盐 |
| 29 | 7.12 | 375 | 1 | 154℃HCl-盐 |
| 26 | 6.34 | 347 | 1 | |
| 47 | 5.87 | 362 | 1 | ＞260℃HCl-盐 |
| int.12 | 6.94 | 339 | 1 | HCl-盐 |
| 55 | 5.32 | 353 | 1 | HCl-盐 |
| 44 | 6.38 | 385 | 1 | HCl-盐 |
| 10 | 5.67 | 355 | 1 | |
| 5 | 6.59 | 358 | 1 | |
| 52 | 6.21 | 339 | 1 | 220℃HCl-盐 |
| 58 | 6.46 | 371 | 1 | HCl-盐 |
| 51 | 6.16 | 307 | 1 | 218-220℃HCl-盐 |
| 71 | 6.47 | 361 | 1 | 260-262℃ |
| 化合物号 | Rt | (MH)+ | 方法 | 物理-化学数据 |
| HBr-盐 | ||||
| 56 | 6.46 | 361 | 1 | HCl-盐 |
| 74 | 6.54 | 311 | 1 | 146-148℃HCl-盐 |
| 11 | 7.08 | 375 | 1 | 194℃HBr-盐 |
| 20 | 7.02 | 357 | 1 | HBr-盐 |
| 12 | 7.18 | 355 | 1 | HBr-盐 |
| 25 | 6.22 | 322 | 1 | HBr-盐 |
| 16 | 6.53 | 340 | 1 | HBr-盐 |
| 63 | 5.71 | 368 | 1 | 242℃HCl-盐 |
| 93 | 6.87 | 361 | 2 | 114.1-115.0℃ |
| 115 | 1.07 | 378 | 4 | 189.5-192.7℃ |
| 162 | 1 | 433 | 4 | 146.7-156.9℃ |
| 106 | 0.92 | 437 | 4 | 218.0-224.2℃ |
| 161 | 6.13 | 421 | 2 | 256.1-263.7℃ |
| 85 | 6.59 | 375 | 1 |
| 27 | 5.94 | 323 | 1 | ＞260℃HBr-盐 |
| 53 | 6.34 | 327 | 1 | HCl-盐 |
| 2 | 6.54 | 320 | 1 | 175℃ |
| 15 | 5.83 | 347 | 1 | |
| 30 | 6.3 | 275 | 1 | 162℃HCl-盐 |
| 19 | 6.18 | 332 | 1 | HBr-盐 |
| 40 | 7.21 | 381 | 1 | |
| 42 | 6.84 | 317 | 1 | |
| 14 | 6.3 | 340 | 1 | HBr-盐 |
| 66 | 4.74 | 269 | 1 | HBr-盐 |
| 化合物号 | Rt | (MH)+ | 方法 | 物理-化学数据 |
| 90 | 6.31 | 439 | 1 | |
| 13 | 6.96 | 339 | 1 | |
| 76 | 5.86 | 268 | 1 | HBr-盐 |
| 87 | 6.36 | 336 | 1 | |
| 86 | 6.37 | 336 | 1 | HBr-盐 |
| 24 | 6.32 | 303 | 1 | HBr-盐 |
| int.1 | 6.89 | 321 | 1 | |
| 70 | 5.68 | 323 | 1 | 254℃HBr-盐 |
| 79 | 7 | 356 | 1 | HBr-盐 |
| 101 | 6.33 | 336 | 2 | HBr-盐 |
| 6 | 7.32 | 417 | 1 | HCl-盐 |
| int.5 | 3.7 | 185 | 1 | |
| int.6 | 7.18 | 393 | 1 | 150℃ |
| 72 | 5.89 | 311 | 1 | HCl-盐 |
| int.7 | 6.31 | 347 | 1 | HCl-盐 |
| int.2 | 6.36 | 351 | 1 | |
| 3 | 6.62 | 351 | 1 | |
| 23 | 6.26 | 428 | 1 | 167-168℃ |
| 150 | 3.33 | 331 | 9 | |
| int.25 | 2.27 | 378 | 7 | 206.8-208.7℃ |
| 112 | 3.41 | 422 | 8 | 204.1-205.5℃ |
| 132 | 2.48 | 494.1 | 10 | 170.2-177.0℃ |
| 123 | 2.08 | 344.1 | 7 | 104.5-106.6℃ |
| 134 | 2.91 | 454 | 8 | 177.9-181.6℃ |
| 126 | 2.35 | 437 | 8 | 160.1-169.5℃ |
| 99 | 1.92 | 431.1 | 8 | 199.3-201.7℃ |
| 100 | 2.13 | 447.1 | 13 | 183.4-187.2℃ |
| 114 | 2.36 | 387 | 7 | 在181.2℃分解 |
| 130 | 2.89 | 440 | 8 |
| 化合物号 | Rt | (MH)+ | 方法 | 物理-化学数据 |
| 116 | 3.37 | 317.1 | 12 |
| 143 | 3.19 | 331.1 | 9 | |
| 155 | 3.49 | 359.1 | 9 | |
| 96 | 2.68 | 462 | 13 | |
| 119 | 3.53 | 343 | 12 | |
| 160 | 3.21 | 534.2 | 11 | |
| 145 | 3.26 | 357.1 | 10 | |
| 103 | 2.84 | 347 | 9 | |
| 97 | 2.9 | 476.1 | 13 | |
| 140 | 3.08 | 347 | 8 | |
| 135 | 2.28 | 459.1 | 8 | |
| 95 | 3.06 | 401.1 | 12 | |
| 105 | 2.22 | 405.1 | 7 | |
| 117 | 3.31 | 317.1 | 12 | |
| int.19 | 3.22 | 435.1 | 12 | |
| 144 | 2.9 | 293.1 | 8 | |
| 104 | 3.15 | 496.2 | 10 | |
| 148 | 3.4 | 345.1 | 9 | |
| 151 | 3.09 | 307.1 | 8 | |
| 159 | 3.17 | 361.1 | 8 | |
| int.20 | 3.05 | 444.1 | 8 | |
| 118 | 2.68 | 305.1 | 12 | |
| 154 | 3.13 | 347.1 | 8 | |
| 147 | 3.34 | 385 | 14 |
| 107 | 3.14 | 440 | 8 | |
| 152 | 3.47 | 357 | 10 | |
| 149 | 3.6 | 345 | 9 | |
| 156 | 3.52 | 359 | 10 | |
| 153 | 3.23 | 367 | 9 | |
| 158 | 2.78 | 323.1 | 8 |
| 化合物号 | Rt | (MH)+ | 方法 | 物理-化学数据 |
| 146 | 3.3 | 319.1 | 8 | |
| 102 | 2.88 | 321.1 | 9 | |
| 157 | 3.33 | 361 | 8 | |
| 133 | 2.5 | 516 | 9 | |
| 174 | 10.69 | 393 | 6 | |
| 129 | 1.04 | 366 | 4 | |
| 128 | 1.07 | 366 | 4 | |
| 125 | 0.92 | 377 | 4 | 196.2-198.9℃ |
| 65 | 5.62 | 323 | 1 | ＞250℃HBr-盐 |
| 73 | 5.93 | 323 | 1 | 214℃ |
| 59 | 6.34 | 367 | 1 | 170-172℃HCl-盐 |
| 49 | 5.61 | 340 | 1 | 238℃HCl-盐 |
| 45 | 5.65 | 372 | 1 | HCl-盐 |
| 54 | 6.8 | 395 | 1 | HCl-盐 |
| 69 | 5.54 | 318 | 1 | HBr-盐 |
| 78 | 5.97 | 286 | 1 | 242-244℃HBr-盐 |
| 48 | 5.82 | 362 | 1 | ＞260℃HCl-盐 |
| 68 | 6.45 | 336 | 1 | HBr-盐 |
| 50 | 5.85 | 353 | 1 | 158℃HCl-盐 |
| 34 | 6.65 | 343 | 1 | |
| 75 | 5.84 | 328 | 1 | HBr-盐 |
| 77 | 5.87 | 268 | 1 | HBr-盐 |
| 22 | 5.89 | 355 | 1 | HBr-盐 |
| 67 | 6.67 | 336 | 1 | HBr-盐 |
| 化合物号 | Rt | (MH)+ | 方法 | 物理-化学数据 |
| 83 | 6.4 | 304 | 1 | 176-178℃ |
| 9 | 6.5 | 379 | 1 | 248℃HCl-盐 |
| 84 | 6.74 | 418 | 1 | |
| 7 | 7.26 | 357 | 1 | HCl-盐 |
| 127 | 4.72 | 313 | 5 | 179.9-182.4℃ |
| 89 | 5.75 | 370 | 1 | 240-247℃ |
| 46 | 271.0-274.1℃HCl-盐 | |||
| 81 | 226℃ | |||
| int.3 | 121-122℃ | |||
| 28 | 7.45 | 389 | 2 | |
| 8 | 8.11 | 381 | 15 | |
| 31 | 6.09 | 419 | 1 | |
| 35 | 6.72 | 353 | 15 | |
| 36 | 8.09 | 381 | 15 | |
| 37 | 6.69 | 353 | 15 | |
| 38 | 7.56 | 345 | 15 | |
| 39 | 8.24 | 381 | 15 | |
| 41 | 1.17 | 355 | 4 | |
| 57 | 6.45 | 361 | 2 | |
| 82 | 228.37℃ | |||
| 43 | 7.61 | 347 | 15 | |
| 33 | 7.51 | 345 | 15 | |
| 32 | 0.87 | 411 | 4 | |
| 120 | 6.34 | 286 | 2 | |
| 94 | 6.73 | 302 | 16 | |
| 110 | 6.5 | 301 | 16 | |
| 168 | 6.15 | 423 | 16 |
| 化合物号 | Rt | (MH)+ | 方法 | 物理-化学数据 |
| 141 | 207.26℃ | |||
| 138 | 6.2 | 282 | 16 | |
| 142 | 6.22 | 340 | 16 | |
| 139 | 5.63 | 298 | 16 | |
| 137 | 6.38 | 346 | 16 | |
| 169 | 6.02 | 391 | 16 | |
| 170 | 6.2 | 401 | 16 | |
| 171 | 5.9 | 373 | 16 | |
| 172 | 5.88 | 387 | 16 | |
| 173 | 6.42 | 399 | 16 | |
| 111 | 5.14 | 403 | 17 | 168.8-171.0℃ |
| 化合物号 | Rt | (MH)- | 方法 | 熔点(℃) |
| 4 | 0.96 | 391 | 4 | |
| 124 | 0.84 | 363 | 4 | 155.5-159.7℃ |
| 109 | 0.9 | 427 | 4 | 213.6-219.8℃ |
| 167 | 1.04 | 433 | 4 | 248.7-249.4℃ |
| 164 | 1.03 | 453 | 4 | 215.5-218.9℃ |
| 166 | 0.98 | 454 | 4 | 245.9-247.3℃ |
| int.23 | 1.11 | 349 | 4 | 172.8-175.0℃ |
| 131 | 0.99 | 390 | 4 |
| 122 | 0.82 | 312 | 4 | 126.2-126.8℃ |
| 113 | 0.89 | 377 | 4 | 249.6-257.1℃ |
| 165 | 0.98 | 454 | 4 | |
| 108 | 1.02 | 458 | 4 | 222.5-223.4℃ |
| 98 | 1.22 | 363 | 4 | 105.1-105.5℃ |
| 136 | 1.22 | 364 | 4 | 205.3-205.8℃ |
| int.30 | 1.03 | 406 | 4 | 156.8-163.5℃ |
| 163 | 0.92 | 391 | 4 | 237.2-244.0℃(Buchivisual) |
C.药理学实施例
实施例C.1：Ca2+通量成像
通常在哺乳动物细胞中，而尤其是在大鼠GH4C1细胞中稳定表达编码人α7野生型序列(hα7-wt nAChR)并且其中编码区域处于启动子的下游的cDNA克隆，在哺乳动物细胞的表面上产生功能性α7nAChR。这种技术提供了评估α7野生型蛋白的功能的有效方法。基于以下事实：α7烟碱性受体的阳离子渗透性优先钙，使用通过在GH4C1细胞系中稳定表达的hα7-wt nAChR的Ca2+通量的荧光成像作为测定本发明化合物的调节剂活性的对一个方法。
材料
a)鉴定缓冲液
Hanks缓冲盐水溶液(HBSS，Invitrogen，Belgium)，补充以10mMHEPES(Invitrogen，Belgium)、CaCl2至最后浓度5mM、0.1％牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich NV，Belgium)、2.5mM丙磺舒(Sigma-Aldrich NV，Belgium)。
b)钙-敏感的染料-Fluo-4AM
把Fluo-4AM(Molecular Probes，USA)溶解在含有10％Pluronic acid(Molecular Probes，USA)的DMSO中以获得被等分并可以在-20℃存储直至以后使用的储备溶液。在试验日，将Fluo-4AM储备溶液解冻并在含有2.5mM probenicid和0.1％BSA的DMEM/F12(Invitrogen，Belgium)中稀释以获得2μM的终浓度。
c)96-孔平板
BD Biocoat聚-D-赖氨酸96-孔黑色/透明底平板(BD Biosciences，Belgium)
d)钙通量测定
使用荧光成像板阅读器(Fluorimetric Imaging Plate Reader)(FLIPR，Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，USA)来测定细胞内游离钙通量信号。
方法
将表达hα7-wt nAChR的细胞的单层在包被有聚-D-赖氨酸的多孔平板，特别是黑色侧面透明底96孔平板中生长24小时，然后负载以荧光钙指示器，在一个特别实施方案中，负载以fluo-3或fluo-4AM最长达90分钟，在甚至更特别的实施方案中，负载以fluo-4AM最长达90分钟，在优选的实施方案中，负载以fluo-4AM 60分钟。
在FLIPR中细胞荧光的恒定监测期间，通过将待测试化合物与α7烟碱性受体激动剂一起施加给负载的细胞来实时检测PAM活性。发出高于单独归因于激动剂的响应的峰值荧光响应的化合物被确认为α7nAChR PAM’s。在特别的实施方案中，α7烟碱性受体激动剂是胆碱，在更特别的实施方案中，胆碱是以100μM的亚最大浓度使用的。在本发明另外的设置中，待测试的化合物是在α7烟碱性受体激动剂之前施加，在特别的实施方案中在激动剂之前最长达20分钟，在更特别的实施方案中在激动剂之前最长达10分钟，在甚至还特别的实施方案中在激动剂之前10分钟施加。
在每一个平板上，从接受胆碱或仅测定缓冲液的孔中的峰值荧光来计算对着响应。本发明化合物是以0.1μM-30μM之间的浓度范围进行测定的。当在10μM的浓度进行测定时，如果其效力至少为1.1(将在没有PAM存在的情况下100μM胆碱的效力定义为1)，那么化合物就被认为具有有意义的活性。类似地，相对于胆碱，更优选的化合物具有至少1.5的效力，甚至更优选的化合物具有至少2.0的效力，还更优选的化合物具有至少3.0的效力，而最优选的化合物具有至少4.5的效力。在最优选的本发明实施方案中，当在稳定过表达人野生型α7受体的GH4C1细胞中通过膜片钳电生理测定时，化合物对于对胆碱的响应还具有增强作用。
表1列出了本发明化合物在Ca2+通量成像分析中的结果。活性范围定义如下：A表示1.1-1.5之间的活性范围，B表示1.5-2.0之间的活性范围，C表示2.0-3.0之间的活性范围，D表示3.0-4.5之间的活性范围，并且E表示至少4.5的效力。
表1
实施例C.2：膜片钳流记录
得自哺乳动物细胞的膜片钳记录法提供了评估被认为是配体门控离子通道的亚单位的膜结合蛋白质的功能的有效方法。通过内源性或外源性配体激活这样的蛋白引起与受体结合的孔的打开，离子经由所述孔向其电化学梯度流动。在表达hα7-wt nAChR的GH4C1重组细胞系的情况下，所述受体的优先透钙性是指，在由Ach、胆碱和其他烟碱性配体激活后，钙流进细胞内从而形成钙流。由于所述受体在激动剂的存在下迅速失敏，因此重要的是使用能够非常迅速地转换溶液(＜100ms)以避免与激动剂施用的时间一致的受体反应的部分或全部失敏的施用系统。因此，用于评估烟碱效力的第二种常用技术是从表达hα7-wtnAChR的GH4C1细胞的与快速施加系统偶联的膜片钳记录。
材料
a)分析缓冲液
由152mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM钙、10mM HEPES构成的外部记录溶液；pH 7.3。由140mM CsCl、10mM HEPES、10mMEGTA、1mM MgCl2构成的内部记录溶液，pH 7.3。b)膜片钳记录法是使用膜片钳放大器(Multiclamp 700A，Axon Instruments，CA，USA)进行的。当填充内部记录溶液时，在具有1.5-3MΩ顶端电阻的硼硅酸盐玻璃电极的完整细胞构造中，表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞是膜片钳。记录是在具有膜电阻＞500MΩ，且更优选1GΩ，并且串联电阻＜15MΩ，以及至少60％串联电阻补偿的细胞上进行的。在-70mV的膜电位进行膜片钳。
c)激动剂
Ach，胆碱，购自Sigma-Aldrich NV，Belgium。
d)化合物施用
使用迅速转溶液(转换溶液时间＜100ms)的16-通道Dynflow DF-16微流体系统(Cellectricon，Sweden)来将对照剂、激动剂和PAM化合物施加于表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞。
方法
将表达hα7-wt nAChR的GH4C1细胞铺在Dynaflow灌注室内的外部记录溶液中，并且让其沉积最长达20分钟。对各个细胞进行全细胞膜片处理，并且用膜片吸移管轻轻地从室底吸起，吸移到外部记录溶液的连续流动的灌注流(12μl/分钟)中。在细胞膜电流的恒定监测期间，通过将待测试化合物与α7烟碱性受体激动剂一起施加给负载的细胞来实时检测PAM活性。发出高于单独归因于激动剂的响应的电流响应的化合物被确认为α7nAChR PAM’s。。在特别的实施方案中，α7烟碱性受体激动剂是由非选择性烟碱激动剂激活的，在更特别的实施方案中，该激动剂是烟碱，并且在还更特别的实施方案中烟碱是在1mM的亚最大浓度施加的。在本发明另外的设置中，在α7烟碱性受体激动剂之前，在更特别的实施方案中在该激动剂之前最长达30秒，而在还更特别的实施方案中在该激动剂之前最长达5秒，施加待测试的化合物。从电流的曲线下面积计算对照响应，所述电流曲线是在每个细胞中施加亚最大胆碱250ms而产生的。曲线下面积是净电流对时间的积分，并且是经由通道的总离子通量的常用表示指标。将由正调节剂引起的激动剂效力的提高计算为激动剂响应的“曲线下面积”(AUC)的百分比增强。由本发明化合物引起的大于对照AUC的增强表示其预计具有有用的治疗活性。EC50值、最大效应、和Hill斜率是使用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，通过将数据拟合于对数方程来评估的。
Claims (4)
1.下式化合物
其可药用加成盐或立体化学异构形式，其中
n是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3或4；
R1各自独立地代表卤素；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
R2各自独立地代表卤素；羟基；氨基；氰基；一-或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；HO-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；HO-C(＝O)-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；氨基羰基；多卤代C1-6烷基-O-或C1-6烷基-C(＝O)-NH-；
Z是Het1；C1-6烷基氧基-C(＝O)-；HO-C1-4烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；甲酰基氨基-C1-4烷基-；Het4-C1-4烷基-；Ar4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；卤素；C1-6烷基；C1-6烷基-O-C1-6烷基；一-或二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-6烷基；C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6烷基；Het5-C(＝O)-NH-C1-6烷基；Ar5-C(＝O)-NH-C1-6烷基，或者Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；
Het1代表吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡咯烷基或吡唑基；
Het4代表吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡咯烷基或吡唑基；
Het5代表异
唑基或吡啶基，其中每一所述环可以任选被最多达3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素或C1-6烷基；
Ar4代表任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷基；
Ar5代表任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷基；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环；
条件是所述化合物不是
-2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-4-(3-吡啶基)-5-噻唑甲胺[499984-77-9]；
-N-甲基-2-(苯基氨基)-5-(2-吡啶基)-4-噻唑丙胺[743384-14-7]；
或者
-当吡啶基环是在3位或4位上连接在噻唑环上时，Z不是羟基-C1-2烷基、卤素、甲基、乙氧基羰基-、甲氧基羰基-、二甲基氨基甲基-、二甲基氨基乙基-、乙基氨基甲基-或吗啉基-C1-2烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
n是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3或4；
R1各自独立地代表卤素；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；多卤代C1-6烷基-O-或多卤代C1-6烷基；
R2各自独立地代表卤素；羟基；氨基；氰基；一-或二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基；HO-C1-6烷基-；氨基-C1-6烷基-；HO-C(＝O)-C1-6烷基-；多卤代C1-6烷基；C1-6烷基-O-；C1-6烷硫基；C1-6烷基-O-C(＝O)-；氨基羰基；多卤代C1-6烷基-O-或C1-6烷基-C(＝O)-NH-；
Z是Het1；C1-6烷基氧基-C(＝O)-；HO-C1-4烷基-；C1-6烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；C3-6环烷基-C(＝O)-NH-C1-4烷基-；氰基-C1-4烷基-；甲酰基氨基-C1-4烷基-；Het4-C1-4烷基-；Ar4-C1-4烷基-；RxRyN-C(＝O)-C1-4烷基-；或者Z代表C1-6烷基氧基-C(＝O)-C2-4烷基-；
Het1代表吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基或吡唑基；
Het4代表吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基或吡唑基；
Ar4代表任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷基；
Rx和Ry各自独立地代表氢、C1-6烷基，或者Rx和Ry与其连接的N原子一起形成选自吡咯烷基、硫代吗啉基、哌啶基或吗啉基的5或6元杂环；
条件是所述化合物不是
-2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-N，N-二甲基-4-(3-吡啶基)-5-噻唑甲胺[499984-77-9]或者
-如果吡啶基环是在3位上连接到噻唑环上，那么Z不是羟基-C1-2烷基或吗啉基-C1-2烷基。
3.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和作为活性组分的治疗有效量的权利要求1或2的化合物。
4.制备权利要求3的组合物的方法，其特征在于将可药用载体与治疗有效量的权利要求1或2的化合物充分混合。
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|---|---|---|---|---|
| WO2007123269A1 (ja) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Astellas Pharma Inc. | アゾールカルボキサミド誘導体 |
| JO3019B1 (ar) | 2006-04-19 | 2016-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات |
| JP5527923B2 (ja) * | 2007-03-28 | 2014-06-25 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | パーフルオロアルキル基を有する複素環化合物およびその製造方法 |
| AU2008277730B2 (en) | 2007-07-13 | 2013-01-31 | Addex Pharma S.A. | Pyrazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| CA2693162C (en) * | 2007-07-17 | 2017-05-16 | Acea Biosciences Inc. | Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents |
| WO2009050186A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted 1,2,4-triazoles |
| JO2784B1 (en) * | 2007-10-18 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 5,3,1 - Triazole substitute derivative |
| PL2206707T3 (pl) | 2007-10-24 | 2015-01-30 | Astellas Pharma Inc | Związek azolokarboksamidowy lub jego sól |
| US20110105436A1 (en) * | 2008-03-10 | 2011-05-05 | Auckland Uniservices Limited | Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment |
| CA2714662C (en) * | 2008-03-19 | 2016-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted 1,2,4-triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| CL2009001125A1 (es) * | 2008-05-09 | 2011-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de pirazol trisustituido, moduladores alostericos positivos de los receptores ach nicotinicos; composicion farmaceutica que los comprende; proceso de preparacion de la composicion; y su uso en el tratamiento de enfermedades de snc o inflamatorias. |
| US9315449B2 (en) * | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
| US20110212968A1 (en) * | 2008-10-14 | 2011-09-01 | Hamed Aissaoui | Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues |
| GB0900388D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Addex Pharmaceuticals Sa | New compounds |
| CN102574832B (zh) * | 2009-09-17 | 2014-09-24 | 詹森药业有限公司 | 取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺 |
| JO3078B1 (ar) * | 2009-11-27 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة |
| CN102010406B (zh) * | 2010-11-23 | 2012-07-04 | 湖南大学 | 4-(苯并呋喃-5-基)-2-芳氨基噻唑及其制备方法与应用 |
| CN101993441A (zh) * | 2010-12-02 | 2011-03-30 | 湖南大学 | 4-（7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-吡啶氨基)噻唑手性晶体 |
| SG192078A1 (en) | 2011-02-03 | 2013-08-30 | Lupin Ltd | Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr |
| CA2826792A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Lupin Limited | Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators |
| JP5841617B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-01-13 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ | アルファ７ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子としての（ピリジン−４−イル）ベンジルアミド |
| SG193387A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-10-30 | Lupin Ltd | Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease |
| US20140235863A1 (en) * | 2011-06-03 | 2014-08-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | Substituted 4-arylthiazoles and process of preparation thereof |
| KR20140027939A (ko) | 2011-06-30 | 2014-03-07 | 도레이 카부시키가이샤 | 지양제 |
| ES2606043T3 (es) | 2011-07-05 | 2017-03-17 | Lupin Limited | Derivados de biarilo como moduladores de nAChR |
| WO2013014170A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Ab Science | Oxazole and thiazole derivatives as selective protein kinase inhibitors (c-kit) |
| DE102011055815A1 (de) | 2011-11-29 | 2013-05-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
| US9388196B2 (en) | 2012-03-06 | 2016-07-12 | Lupin Limited | Thiazole derivatives as alpha 7 nAChR modulators |
| DE102012016908A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
| CN102863435B (zh) * | 2012-09-25 | 2015-02-18 | 盐城工学院 | 一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法 |
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| CN104311547A (zh) * | 2014-09-15 | 2015-01-28 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种噻唑衍生物的制备方法 |
| CN104327065A (zh) * | 2014-09-15 | 2015-02-04 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种n-甲基-(喹啉-4-基)甲烷胺的制备方法 |
| EP3053920B1 (en) * | 2015-02-05 | 2020-04-08 | AB Science | Compounds with anti-tumoral activity |
| CA2977401A1 (en) * | 2015-02-27 | 2016-09-01 | The Regents Of The University Of California | Small molecules that enable cartilage rejuvenation |
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Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
| JPS6339868A (ja) * | 1986-08-04 | 1988-02-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
| US4761422A (en) * | 1986-11-20 | 1988-08-02 | Lusofarmaco Istituto Lusofarmaco D'italia Spa | (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same |
| CA2195847A1 (en) | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
| MX9702380A (es) * | 1995-08-02 | 1998-02-28 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas carboxamidas con actividad antifungica. |
| FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6187797B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-02-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors |
| JP2001506271A (ja) | 1996-12-23 | 2001-05-15 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物 |
| WO1999021555A2 (en) | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Adenosine a3 receptor antagonists |
| CA2381215A1 (en) * | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | P38map kinase inhibitors |
| JP2003525291A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ２，４−二置換チアゾリル誘導体 |
| US6586453B2 (en) * | 2000-04-03 | 2003-07-01 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
| WO2002024200A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor |
| GB0028383D0 (en) * | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2407807T3 (es) * | 2001-08-13 | 2013-06-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias |
| EP1441732A2 (en) * | 2001-11-08 | 2004-08-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivative and pharmaceutical use thereof |
| EP1467981A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-10-20 | Kylix Pharmaceuticals B.V. | 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2 |
| EP1624873A2 (en) * | 2003-04-28 | 2006-02-15 | AB Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia |
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| CA2528438A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-01-06 | Novartis Ag | P-38 inhibitors |
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