JP5341516B2 - ２−アニリン−４−アリール置換チアゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩、それらを製造する方法、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらを治療で用いることに関する。詳細には、本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体の正のモジュレーター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）に関し、そのような正のモジュレーターは、ニコチン性受容体の作動薬が示す効力を向上させる能力を有する。
コリン作動性受容体は、一般に、内因性神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）と結合し、それがイオンチャンネルの開放の引き金になる。哺乳動物の中枢神経系におけるＡＣｈ受容体は、ムスカリン（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン（ｎＡＣｈＲ）それぞれの作動活性を基にしてムスカリンサブタイプおよびニコチンサブタイプに分類分け可能である。そのようなニコチン性アセチルコリン受容体は５サブユニットを含有するリガンド依存性イオンチャンネルである。ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子ファミリーの員はアミノ酸配列を基にして２グループ、即ちいわゆる３サブユニットを含有する１グループと１サブユニットを含有する２番目のグループに分類分けされている。３種類のサブユニット、即ちα７、α８およびα９は、単独で発現した時に機能的受容体を形成することが知られており、従って、ホモオリゴマー状の五量体受容体を形成すると思われている。
ｎＡＣｈＲのアロステリック転移状態モデルが開発され、それは少なくとも休止状態、活性化状態および「脱感作」密閉チャンネル状態、即ち受容体が作動薬に対して敏感でなくなる過程を伴う。いろいろなｎＡＣｈＲリガンドがこれらが優先的に結合する受容体の立体配座状態を安定にし得る。例えば、作動薬であるＡＣｈおよび（−）−ニコチンはそれぞれ活性状態および脱感作状態を安定にする。
ニコチン性受容体が示す活性の変化がいろいろな病気に関係していると思われている。それらの中で例えば重症筋無力症およびＡＤＮＦＬＥ（常染色体優性夜行性前頭葉てんかん）はニコチン性伝達の活性の低下に関連している、と言うのは、受容体の数が減少するか或は脱感作の度合が高くなるからである。
また、ニコチン性受容体の減少がアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知障害を媒介するとも仮定されている。ニコチン性受容体はまたタバコによるニコチンの影響も媒介し、そしてそのニコチンの影響は脱感作状態の受容体を安定にする効果であることから、ニコチン性受容体の活性が高くなると喫煙の欲望が低下する可能性がある。
ｎＡＣｈＲと結合する化合物は注意、警戒および記憶に関する認知障害を伴うある範囲の臨床的精神医学および神経学的障害の治療に適することが示唆された。それらには、コリン作動性伝達の選択的向上で利益を受け得る障害、例えば注意力欠如、慢性の精神病的障害、時差ボケ、特定の痛み症候群および禁煙など、およびコリン作動性機能の低下を伴うと考えられている障害、例えば神経変性障害、中枢炎症もしくは自己免疫病、脳外傷および脊髄血管病などが含まれ得る。α７ニコチン性受容体の活性の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）はいろいろな病気に有益であると期待されており、そのような病気には、アルツハイマー病、軽度認識障害（ＭＣＩ）および関連症候群、レヴィー小体認知症、血管性認知症、多発性硬化症、脳炎後の認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、双極性気分障害、統合失調性感情障害、トゥレットシンドロームおよび脳外傷が含まれる。
しかしながら、ＡＣｈと同じ部位に作用するニコチン性受容体作動薬を用いた治療には問題がある、と言うのは、ＡＣｈが活性化するばかりでなくまた脱感作および非競合的封鎖を包含するプロセスによって受容体の活性を妨害するからである。その上、活性化が長引くと長期不活性化が誘発されると思われる。従って、ＡＣｈの作動薬は活性を低下させるばかりでなくそれを高めると予測することができる。
一般にニコチン性受容体、特に注目すべきはα７ニコチン性受容体の所に脱感作が起こると投与された作動薬の作用が持続する時間が制限される。
発明の説明
我々は、驚くべきことに、特定の化合物がニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の所で作動薬が示す効力を向上させ得ることを見いだした。この種類の作用を示す化合物（本明細書では以降「正のモジュレーター」と呼ぶ）は特にニコチン性伝達の低下に関連した病気の治療に有用である可能性がある。治療環境において、そのような化合物は活性化の一時的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間伝達を回復させる可能性がある。加うるに、正のモジュレーターは、作動薬を長期間投与した時に起こり得る如き受容体の長期不活性化をもたらすこともないと期待する。
精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態の治療または予防で用いるに有用な本発明の正のｎＡＣｈＲモジュレーターは、特にコリン作動性伝達の選択的向上で利益を受け得るある範囲の障害、例えば学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、慢性の精神病的障害、時差ボケ、特定の痛み症候群、禁煙または記憶喪失などの治療、より詳細には、α７ニコチン性受容体の調節が有益である病気の治療に有益であり、そのような病気には、軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害が含まれる。
本発明は、正のモジュレーター特性を有する、特にα７ニコチン性受容体の所で作動薬が示す効力を向上させる２−アニリン−４−アリールチアゾール誘導体に関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有させた製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、２−アミノ−４，５−三置換チアゾール誘導体を精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を治療または予防、特にコリン作動性伝達の選択的向上で利益を受け得るある範囲の障害（コリン作動性機能の低下を伴う）、例えば学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥または記憶喪失などを治療、特に、軽度認識障害、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病またはコリン作動性機能の損失（コリン作動性シナプシスの損失を包含）が存在する他の神経学的変性障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）を治療、より詳細にはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気（軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含）を治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
ＷＯ ０１／６４６７４に、２，４−二置換チアゾール誘導体がサイトカイン阻害剤、特にＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２阻害剤として記述されている。
ＷＯ ０３／０１５７７３に、２−アミノ−４，５−三置換チアゾール誘導体がサイトカイン阻害剤、特にＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１２阻害剤として記述されている。
米国特許ＵＳ ６，１８７，７９７；ＵＳ ６，５６９，８７４；米国特許出願ＵＳ ２００４／０７３０２９およびＰＣＴ公開ＷＯ ９８／２８２８２に、フェニルチアゾールが血栓塞栓性障害を治療および予防するための抗凝固剤として有用なＸａ因子阻害剤として示されている。
米国特許出願ＵＳ ２００４／０２５４２３６に、チアゾールを包含するアミノアリール置換５員複素環式化合物がサイトカイン阻害剤、特にＰ３８阻害剤として示されており、かつそれらを抗炎症用化合物として用いることも示されている。
ヨーロッパ特許ＥＰ ０ ２６７ ９８６に、２−アミノ−４−フェニル−５−チアゾールエタノールが利尿薬として示されている。
ＷＯ ９６／０３３９２に、置換チアゾールがアラキドン酸／プロスタグランジン経路の酵素を阻害、特にシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−２を阻害することで作用する抗炎症薬として示されている。
ＰＣＴ公開ＷＯ９９／２１５５５に、チアゾールが選択的アデノシンＡ３受容体拮抗薬として示されており、かつそれらを喘息、アレルギー疾患または炎症用の予防および治療薬として用いることも示されている。
ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／１１０３５０に、フェニル置換ＮＨ基を２位に有するチアゾールがＢＡＣＥ阻害剤として働くことでアミロイドーシスの治療で用いるに有用なＡβモジュレーターであるとして示されている。
本発明の化合物はα７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のモジュレーターとしての構造および生理学的活性を示すことから従来技術の化合物から区別可能である。
本発明は、精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知欠陥を治療、より詳細にはＭＣＩ、ＡＤＨＤ、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、またはコリン作動性機能の損失（コリン作動性シナプシスの損失を包含）が存在する他の神経学的または精神病的障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）を治療する薬剤を製造する目的で化合物を用いることに関し、ここで、この化合物は式
Figure 0005341516
｛式中、
Ｚは、水素、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ａｒ１；Ｈｅｔ１；ＲｕＲｖＮ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ａｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；シアノ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−６アルキル−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル−；Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル−；Ｈｅｔ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル−；Ａｒ４−Ｃ１−６アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−；Ａｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−；Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；またはＣ１−４アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノ−Ｃ１−６アルキル−であり、
Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミダゾリル［ここで、前記環は各々が場合により各々がハロ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−またはＡｒから独立して選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｌは、フェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミダゾリル、８−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、フラニルまたは１，４−ベンゾジオキサニル［ここで、前記環系は各々が場合により１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６アルキル−；ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−；フェニル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される］であるか、或はＬは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキまたはＣ３−６シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは場合により１個または可能ならば２個以上のハロ置換基で置換されていてもよい］を表し、
Ａｒは、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ１は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ａｒ２は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ａｒ３は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ４は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ａｒ５およびＡｒ６は、各々独立して、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
Ｈｅｔ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
Ｈｅｔ５およびＨｅｔ６は、各々独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
ＲｕおよびＲｖは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ６、Ｈｅｔ６、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｕとＲｖがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を形成しており、
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ６、Ｈｅｔ６、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を形成している｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級ア
ミンおよび立体化学異性体形態物である。
本発明は、また、４−フェニル−２−（フェニルアミノ）−５−チアゾールアセトニトリル［４０６４７０−２４−４］でも；５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ，４−ジフェニル−２−チアゾールアミン［７５４９２１−７７−２］でも；５−チアゾールプロピオン酸の２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−（４−メトキシフェニル）−，メチルエステル（９Ｃｌ）［５７１１４９−２１−８］でも；５−チアゾールプロピオン酸の２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−（４−メトキシフェニル）−，メチルエステル（９Ｃｌ）［４０６４７１−２３−６］でも；５−チアゾールプロピオン酸の４−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−，メチルエステル（９Ｃｌ）［４０６４６９−５４−３］でも；５−チアゾールプロピオン酸の４−（４−メトキシフェニル）−２−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］−，メチルエステル（９Ｃｌ）［４０２７６８−１２−１］でも；５−チアゾールプロピオン酸の４−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）−，メチルエステル（９Ｃｌ）［３７０８４０−０６−５］でも；５−チアゾールエタノール，４−（４−クロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−（９Ｃｌ）［１１７６１２−８１−４］でも；４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−フェニル−２−チアゾールアミン［７７３７９２−８１−７］でもないことを条件として式
Figure 0005341516
｛式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、各々独立して、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキル−を表し、
Ｒ２は、各々独立して、ハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６アルキル−；ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を表し、
Ｚは、Ｈｅｔ１；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＨＯ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；シアノＣ１−４アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−４アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−４アルキル−；Ａｒ４−Ｃ１−４アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−；ハロ；ＲｕＲｖＮ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−であるか、或はＺはＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルキル−を表し、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Ｈｅｔ４は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Ｈｅｔ６は、ピリジルを表し、
Ａｒ４は、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環を形成しており、
ＲｕおよびＲｖは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔ６を表すか、或はＲｕとＲｖがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環を形成しているが、但し
−Ｚがエトキシカルボニル−以外であることを条件とする｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物ばかりでなく式（Ｉ’）で表される化合物を精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知欠陥を治療、より詳細には軽度認識障害、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、またはコリン作動性機能の損失（コリン作動性シナプシスの損失を包含）が存在する他の神経学的変性障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）を治療、更により詳細には、α７ニコチン性受容体の調節が有益である病気（軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含）を治療する薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
さらなる目的として、本発明は、５−チアゾールメタンアミン，２−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−ピリジニル）−（９Ｃｌ）［４９９９８４−７７−９］でも；４−チアゾールプロパンアミン，Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）−５−（２−ピリジニル）−［７４３３８４−１４−７］でもなく、ピリジル環がチアゾール環の３もしくは４位に結合している時にはＺがヒドロキシ−Ｃ１−２アルキルでも、ハロでも、メチルでも、エトキシカルボニル−でも、メトキシカルボニル−でも、ジメチルアミノメチル−でも、ジメチルアミノエチル−でも、エチルアミノメチル−でもモルホリニル−Ｃ１−２アルキルでもないことを条件として式
Figure 0005341516
｛式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、各々独立して、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキル−を表し、
Ｒ２は、各々独立して、ハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６
アルキル−；ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；アミノカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を表し、
Ｚは、Ｈｅｔ１；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＨＯ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；シアノＣ１−４アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−４アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−４アルキル−；Ａｒ４−Ｃ１−４アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−；ハロ；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ａｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルであるか、或はＺはＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルキル−を表し、特にＺは、Ｈｅｔ１；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；シアノＣ１−４アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−４アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−４アルキル−；Ａｒ４−Ｃ１−４アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ａｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルであるか、或はＺはＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルキル−を表し、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Ｈｅｔ４は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Ｈｅｔ５は、イソオキサゾリルまたはピリジル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
Ａｒ４は、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ５は、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環を形成している｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物ばかりでなく式（Ｉ”）で表される化合物を精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知欠陥を治療、より詳細にはＭＣＩ、ＡＤＨＤ、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、またはコリン作動性機能の損失（コリン作動性シナプシスの損失を包含）が存在する他の神経学的または精神病的障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）を治療、更により詳細には、α７ニコチン性受容体の調節が有益である病気（軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含）を治療する薬剤を製造する目的で用いることにも提供する。
さらなる目的として、本発明は、式
Figure 0005341516
｛式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、特にｍは、０、１または２であり、
Ｒ１は、各々独立して、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキル−を表し、特にＲ１は、各々独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキルオキシ−またはポリハロＣ１−６アルキルを表し、より特別には、Ｒ１は、各々独立して、クロロ、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＨＯ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、特に、Ｚは、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＨＯ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より特別には、Ｚは、エトキシカルボニル；メトキシカルボニル；ＨＯ−メチルまたはメチル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そして
Ｌは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは場合により１個または可能ならば２個以上のハロ置換基で置換されていてもよい］であり、特にＬは、メチル；プロピル；イソプロピル；メトキシメチル；メトキシエチル；ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物ばかりでなく式（Ｉ”’）で表される化合物を精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知欠陥を治療、より詳細にはＭＣＩ、ＡＤＨＤ、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、またはコリン作動性機能の損失（コリン作動性シナプシスの損失を包含）が存在する他の神経学的または精神病的障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）を治療、更により詳細には、α７ニコチン性受容体の調節が有益である病気（軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含）を治療する薬剤を製造する目的で用いることも提供する。
Ｃ１−４アルキルを基または基の一部として本明細書の上または本明細書の以下で用いる場合、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
この上に式（Ｉ）で表される化合物に関して記述した如きＬまたはＱ基は、適宜、環の
炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを通して式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。例えば、Ｑがピリジルの場合、これは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであってもよい。
環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示している。環系が二環式環系の場合、その結合は２個の環のいずれかの適切な環原子のいずれかと結合していてもよい。
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２個以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
この上の定義および本明細書の以下に記述する如き複素環は、これに可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルにはまた２Ｈ−ピロリルも含まれ、トリアゾリルには１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルが含まれ、オキサジアゾリルには１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが含まれ、チアジアゾリルには１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルが含まれ、ピラニルには２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルが含まれる。
その上、この上の定義および本明細書の以下に記述する如き複素環は、適宜、環の炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを通して式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。このように、例えば複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであってもよく、それがチアゾリルの場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであってもよく、それがトリアゾリルの場合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イルであってもよく、それがベンゾチアゾリルの場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであってもよい。
いずれかの成分の中にいずれかの変項が２回以上現われる場合、各定義は独立している。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学的異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学的異性体形態物」は、
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）の個々の異性体形態の各々およびこれらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンを含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物の立体化学的異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
治療用途の場合、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物の塩は、対イオンが製薬学的に受け入れられる塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に受け入れられる化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
本明細書の上または本明細書の以下に挙げる如き製薬学的に受け入れられる酸および塩基付加塩は、これに式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態を包含させることを意味する。製薬学的に受け入れられる酸付加塩は便利に塩基形態をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」は、また、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物が式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよい
アルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に受け入れられる対イオンには例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換用樹脂カラムを用いて、その選択した対イオンを生じさせることができる。
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物を包含させることを意味する。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物のいくつかはまた互変異性体形態としても存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
１番目の群の化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物である；
（ｉ）Ｚが水素、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−；シアノ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ａｒ１；Ｈｅｔ１；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；シアノ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６アルキル−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−；Ａｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；Ａｒ４−Ｃ１−６アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；またはＣ１−４アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノ−Ｃ１−６アルキル−であり、特に、Ｚがハロ；ポリハロＣ１−６アルキル−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−；シアノ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ａｒ１；Ｈｅｔ１；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；シアノ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６アルキル−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−；Ａｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；Ａｒ４−Ｃ１−６アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；またはＣ１−４アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノ−Ｃ１−６アルキル−であり、
（ｉｉ）Ｑがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミダゾリル［ここで、前記環は各々が場合により各々がハロ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−；ポリハロＣ１−６アルキルまたはＡｒから独立して選択される３個以下の
置換基で置換されていてもよい］であり、
（ｉｉｉ）Ｌがフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミダゾリル、ピペリジニル、８−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはフラニル［ここで、前記環系は各々が場合により１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６アルキル−；ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；アミノ−Ｃ（＝Ｏ）またはＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される］であり、
（ｉｖ）Ａｒが場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
（ｖ）Ａｒ１が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
（ｖｉ）Ａｒ３が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
（ｖｉｉ）Ａｒ４が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ１がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
（ｉｘ）Ｈｅｔ３がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
（ｘ）Ｈｅｔ４がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を表し、
（ｘｉ）ＲｘおよびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下の置換基で置換されて
いてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから選択される］を形成している。
本発明の興味の持たれる態様は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物に関する；
（ｉ）Ｚが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ１、Ｈｅｔ１、ＲｕＲｖＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、ハロＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ホルミルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル−、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ａｒ４−Ｃ１−６アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、Ａｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−であり、特にＺが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、ホルミルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、フェニル−Ｃ１−６アルキル−またはＨｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−であり、より特別には、Ｚがハロ、Ｈｅｔ１、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、ホルミルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、フェニル−Ｃ１−６アルキル−またはＨｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−であり、
（ｉｉ）Ｑがフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはインダゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により各々がハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＡｒまたはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい］であり、特にＱがフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはインダゾリル［ここで、前記環系は各々が場合により各々がハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；ＡｒまたはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい］であり、
（ｉｉｉ）ＬがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル［ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは場合により１個または可能ならば２個以上のハロ置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＬがフェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ピリミダゾリル、８−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはフラニル［ここで、前記環系は各々が場合により１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；フェニル−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−６アルキル−Ｏ−から選択される］であり、特にＬがフェニル、ピリジル、ピリミダゾリル、８−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはフラニル［ここで、前記環系は各々が場合により１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｏ−から選択される］であり、
（ｉｖ）Ｈｅｔ１がモルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルでを表し、
（ｖ）Ｈｅｔ２がイソオキサゾリルまたはピリジル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下のＣ１−６アルキル置換基で置換されていてもよい］を表し、
（ｖｉ）Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルでを表し、
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ５がイソオキサゾリルまたはピリジル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下のＣ１−６アルキル置換基で置換されていてもよい］を表し、
（ｖｉｉｉ）Ａｒが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
（ｉｘ）Ａｒ１が場合により１個または可能ならば２、３またはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
（ｘ）Ａｒ４がフェニルを表し、
（ｘｉ）ＲｕおよびＲｖが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはピリジル［ここで、前記フェニルまたはピリジルは場合によりハロまたはＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２、３またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］を表し、
（ｘｉｉ）ＲｘおよびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニルを形成している。
本発明のさらなる興味の持たれる態様は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物に関する：
（ｉ）Ｚが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、ピリジルアミノカルボニル−、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−であり、特別な態様では、Ｚが水素、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、エトキシカルボニル、アミノカルボニルメチル−、ピリジルアミノカルボニル−、モルホリノメチル−、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ブロモ、クロロまたはフルオロを表し、より特別な態様では、Ｚがハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−であり、更により特別な態様では、ＺがＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、エトキシカルボニル、ピリジルアミノカルボニル−、アミノカルボニルメチル−、モルホリノメチル−、ヒドロキシメチル、シアノメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロを表し、さらなる態様では、Ｚが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、ピリジルアミノカルボニル−またはアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル−を表し［また、Ｚが水素、メチル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはピリジルアミノカルボニルを表す式（Ｉ）で表される化合物、より特別には、Ｚが水素を表す式（Ｉ）で表される化合物にも興味が持たれる］、
（ｉｉ）Ｑがフェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピリジルまたはベンゾフラニル［ここで、前記環は各々が場合により各々がハロ；Ｃ１−６アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい］であり、特に、Ｑがベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルまたはフェニル［ここで、これはハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている］を表し、更により特別には、Ｑがベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピリジルまたはフェニル［ここで、前記ピリジルまたはフェニルは場合によりメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］を表し、さらなる態様では、Ｑがフェニルまたはピリジル［ここで、前記ピリジルまたはフェニルは場合によりメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］を表し、
別の特別な態様では、Ｑがフェニルまたはピリジル［ここで、前記フェニルは場合によりメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］を表し、
（ｉｉｉ）Ｌがフェニル、ピリジル、ピペリジニル、８−アザピリミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはピリミダゾリル［ここで、前記環は各々が場合により各々がハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい］であり、特に、Ｌがピリジル；ピリジル［これはハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルで置換されている］；フェニル；フェニル［これはハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−Ｏ−、特にクロロ、メトキシまたはヒドロキシ置換基で置換されている］；フェニルメトキシカルボニルで置換されているピペリジニル；１，４−ベンゾジオキサニルであるか、或はＬがピリミダゾリルであり、
（ｉｖ）Ｈｅｔ４がピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルを表し、特にＨｅｔ４がピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル［ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルはＮ原子を通して分子の残りと結合している］を表す。
本発明の別の特別な態様は、下記の制限の中の１つが当てはまる式（Ｉ’）で表される化合物に関する：
ｎが０、１、２、３または４であり、特にｎが０、１または２であり、
ｍが０、１、２、３または４であり、特にｍが０、１、２または３であり、
Ｒ１が各々独立してハロ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはポリハロＣ１−６アルキル−を表し、特にＲ１がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｏ−を表し、
Ｒ２が各々独立してハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６アルキル−；ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；アミノカルボニルまたはＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を表し、特にＲ２がハロ；ヒドロキシ；ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシを表し、
ＺがＨｅｔ１；ＨＯ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；シアノＣ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；ハロ；ＲｕＲｖＮ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−４アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−４アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−；フェニル−であるか、或はＺがＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルキル−を表すが、しかしながら、Ｚがエトキシカルボニル以外であることを条件とし、特にＺがＨｅｔ１；ＨＯ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；シアノＣ１−４アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−４アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−４アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−；フェニル−であるか、或はＺがＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルキル−を表し、さらなる態様では、ＺがＨＯ−Ｃ１−４アルキル−；ハロ；ピリジルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−を表すか、或はＺがＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルキル−を表し、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、特にＨｅｔ４がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６がピリジルを表し、
ＲｘおよびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環を形成しており、特にＲｘお
よびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニルを形成しており、
ＲｕおよびＲｖが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ６を表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環を形成している。
また、本発明の興味の持たれる態様は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ”）で表される化合物に関する：
ｎが０、１、２、３または４であり、特にｎが０または１であり、
ｍが０、１、２、３または４であり、特にｍが０、１、２または３であり、
Ｒ１が各々独立してハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはポリハロＣ１−６アルキル−を表し、特にＲ１がハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキル−を表し、
Ｒ２が各々独立してハロ；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−；アミノ−Ｃ１−６アルキル−；カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；アミノカルボニルまたはＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を表し、特にＲ２がハロ；アミノ；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｚがハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；ＨＯ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；シアノ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；ホルミルアミノ−Ｃ１−４アルキル−；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−４アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−；フェニル−；Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ａｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルキル−であり、特に、ＺがＨｅｔ１；ＨＯ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；シアノ−Ｃ１−４アルキル−；ホルミルアミノ−Ｃ１−４アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−４アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−；フェニル−であるか、或はＺがＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−４アルキル−を表し、さらなる態様では、Ｚがハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；ＨＯ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−；シアノ−Ｃ１−４アルキル−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル−；Ｈｅｔ４−Ｃ１−４アルキル−；ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−；Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｈｅｔ１がモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、特にＨｅｔ１がモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、特にＨｅｔ４がモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、特別には、Ｈｅｔ４がモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ５がイソオキサゾリルまたはピリジル［ここで、前記環系は各々が場合により３個以下のＣ１−６アルキル置換基で置換されていてもよい］を表し、
Ａｒ５が場合によりヒドロキシ、ハロまたはポリハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ５がフェニルを表し、
ＲｘおよびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−
６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環を形成しており、特にＲｘおよびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＲｘとＲｙがこれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される５もしくは６員の複素環を形成しているが、但し式（Ｉ”）で表される化合物においてピリジル環がチアゾール環の３もしくは４位に結合している時にはＺがヒドロキシ−Ｃ１−２アルキルでも、ハロでも、メチルでも、エトキシカルボニル−でも、メトキシカルボニル−でも、ジメチルアミノメチル−でも、ジメチルアミノエチル−でも、エチルアミノメチル−でもモルホリニル−Ｃ１−２アルキルでもないことを条件とする。
本発明の別の興味の持たれる態様は、Ｚがブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、アミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリジニル−カルボニル−メチル−である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物に関する。
本発明のさらなる態様では、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ’）で表される化合物を提供する；
（ｉ）ｍが１、２または３であり、
（ｉｉ）ｎが０、１、２または３であり、特にｎが０または２であり、
（ｉｉｉ）Ｚが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｕＲｖＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルであり、特にＺがブロモ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、エトキシカルボニル−、アミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリジニル−カルボニル−メチル−であり、より特別には、Ｚがブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、アミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリジニル−カルボニル−メチル−であり、
（ｉｖ）Ｒ１が各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルを表し、特にＲ１が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
（ｖ）Ｒ２が各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルを表し、特にＲ２が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、更により特別には、Ｒ２が各々独立してフルオロ、クロロまたはメトキシを表し、
（ｖｉ）Ｈｅｔ４がモルホリニルを表し、
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ５がピリジルまたはイソオキサゾリル［ここで、前記イソオキサゾリルは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］を表し、特に、Ｈｅｔ５がピリジルまたはイソオキサゾリル［ここで、前記イソオキサゾリルはＣ１−６アルキル、特にメチルで置換されている］を表し、
（ｖｉｉｉ）ＲｕおよびＲｖが各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し、
（ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す。
本発明のさらなる態様では、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ’）で表される化合物を提供する；
（ｉ）ｍが１、２または３であり、
（ｉｉ）ｎが０または１であり、
（ｉｉｉ）Ｚが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｕＲｖＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルであり、特にＺがブロモ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル−、ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、アミノカルボニル−メチル−、メトキシエチル−アミノカルボニル−メチル−、イソプロピル−アミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリジニル−カルボニル−メチル−であり、より特別には、Ｚがブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、アミノカルボニル−メチル−、ピロリジニル−カルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−メチル−［ここで、前記イソオキサゾリルはメチルで置換されている］であり、
（ｉｖ）Ｒ１が各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルを表し、特にＲ１が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
（ｖ）Ｒ２が各々独立してハロまたはＣ１−６アルキルを表し、特にＲ２が各々独立してフルオロ、クロロまたはメチルを表し、更により特別には、Ｒ２が各々独立してクロロまたはメチルを表し、
（ｘ）Ｈｅｔ４がモルホリニルを表し、
（ｘｉ）Ｈｅｔ５がピリジルまたはイソオキサゾリル［ここで、前記イソオキサゾリルは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］を表し、特に、Ｈｅｔ５がピリジルまたはイソオキサゾリル［ここで、前記イソオキサゾリルはＣ１−６アルキル、特にメチルで置換されている］を表し、
（ｘｉｉ）ＲｕおよびＲｖが各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し、
（ｘｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す。
本発明のさらなる態様では、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物を提供する；
（ｉ）Ｚが水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｕＲｖＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ４−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルであり、（ｉｉ）Ｑがフェニルまたは２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル［ここで、前記環は各々が場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−またはポリハロＣ１−６アルキルから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい］であり、
（ｉｉｉ）Ｌがフェニル、ピリジル、ピリミダゾリルまたは１，４−ベンゾジオキサニル［ここで、前記環は各々が場合によりハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよい］であり、
（ｉｖ）Ｈｅｔ４がモルホリニルを表し、
（ｖ）Ｈｅｔ５がピリジルまたはイソオキサゾリル［ここで、前記イソオキサゾリルは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい］を表し、特に、Ｈｅｔ５がピリジルまたはイソオキサゾリル［ここで、前記イソオキサゾリルはＣ１−６アルキル、特にメチ
ルで置換されている］を表し、
（ｖｉ）ＲｕおよびＲｖが各々独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し、
（ｖｉｉ）ＲｘおよびＲｙが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す。
本発明の興味の持たれるさらなる態様では、本化合物を下記から選択する；
Figure 0005341516
Figure 0005341516
またはこれらのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物。
本発明の化合物の調製は、有機化学技術分野の技術者が通常用いかつ例えば下記の文献に記述されているいくつかの標準的合成方法のいずれかを用いて実施可能である；「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」−第２４巻（パート４）２６１−３０４頁のＦｕｓｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１巻（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１３０−１３７。特に、Ｚがハロ、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであるか或はＺがＣ１−６アルキルまたはシアノである式（Ｉ）で表される化合物の合成はＷＯ ０３／０１５７７３に記述されている。
Ｚが水素でありそしてＡｒ１が芳香残基［場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいピリジルを包含］を表す式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では以降式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］の調製を一般的には式（ＩＩＩ）で表される置換チオ尿素と過剰量の式（ＩＩ）で表される化合物をプロトン性溶媒、例えばエタノールまたは高級アルカノールなどまたは非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦなど中で加熱することで実施する。過剰量の式（ＩＩ）で表される化合物を固体状担体、例えばポリスチレンなどに固定しておいた求核剤で捕捉する。適切な求核剤には反応性アミン、例えばＴＲＩＳなどが含まれる。場合により、その反応中に生じる酸の反応を固定しておいた無機塩基、例えばポリスチレンに担持させた重炭酸塩などで消滅させてもよい。この反応消滅段階はチアゾール環形成で用いた溶媒と同じ溶媒中で実施可能でありかつ室温または高温（５０℃）で数時間、特に１５時間かけて実施可能である。その精製は典型的に前記重合体担持反応体および生成物を濾過で取り出し、適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはアルコールなどで洗浄しそしてその濾液に濃縮を真空をかけて受けさせることを伴う。ある場合には、クロマトグラフィー技術を用いたさらなる精製が適切、特に逆相ＨＰＬＣが適切である可能性があり、さらなる処理は本分野の技術者に公知である。
Figure 0005341516
ここで、Ｑは、本明細書の上に示した式（Ｉ）で表される化合物で定義した通りである。
ＷＯ ０３／０１５７７３に記述されている如きＺが置換Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）で表される化合物に加えて、Ｚがヒドロキシ、シアノまたはアミノカルボニルで置換されているＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では以降式（Ｉ−ｂ１−３）で表される化合物と呼ぶ］の調製も一般的には遊離塩基または塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩などとしての式（Ｉ−ａ）で表される化合物とホルムアルデヒド（ＩＶ）を水に混和しない有機共溶媒、例えばＴＨＦなど中で塩基、例えばトリエチルアミンなどを存在させて加熱することで実施する。
Figure 0005341516
次に行う第一アルコール（Ｉ−ｂ１）からシアノメチル（Ｉ−ｂ２）を生じさせる変換を２段階反応で構成させ、その１番目の段階で、前記アルコールを適切な脱離基、特にハライド（本明細書の以下に示すスキームにおけるＸ）に本技術分野で公知の反応条件、即ち強酸性条件、例えば酢酸中３０％のＨＢｒまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどを用いて変化させた後に前記ハライドに無機シアン化物、例えばシアン化ナトリウムなどを用いた求核置換を非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦなど中で受けさせる。この反応を最も好適には前記シアン化物をＤＭＦに入れて懸濁させてこれに前記ハライドを固体状態で添加することで実施する。
Figure 0005341516
シアノ置換Ｃ１−６アルキル（Ｉ−ｂ２）に加水分解を受けさせることで式（Ｉ−ｂ３）で表されるアミノカルボニル置換化合物を生じさせる。この反応を典型的にはＨ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ混合物中の反応で実施する。別法として、前記反応を尿素−ヒドロパーオキサイドを用いて水と水に混和し得る有機共溶媒、例えばアセトンなどで構成させた２溶媒系中で無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３などを存在させて実施する。
Figure 0005341516
別法として、式（Ｉ−ｂ１）で表される化合物の調製を適切なエチルエステル（Ｖ）に還元剤である水素化物、特にホウ水素化リチウムなどを用いた還元を高温、例えば６０℃などの非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることで実施することも可能である。
Figure 0005341516
本明細書の上に示したシアノメチルで記述したように、シアノ−アルキルを生じさせる変換そしてアミノカルボニルを生じさせる還元を実施することで、Ｚがシアノまたはアミノカルボニルで置換されているＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
Ｚがアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルで置換されているＣ１−６アルキル［前記ＺをＺｃ−Ｃ１−６アルキルで表す］である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表す］の調製は、Ｗ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＨＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。
Figure 0005341516
更に、Ｃ１−６アルキル−カルボニル置換アミノアルキル誘導体の調製も公知のシアン化物（Ｉ−ｄ）から出発して実施する。前記シアン化物に還元を本技術分野で公知の条件、例えば水素を適切な触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下の溶媒系、例えばメタノール−アンモニアおよびＴＨＦなど中で用いて受けさせることなどで式（Ｉ−ｃ１）で表されるアミンを生じさせる。
式（Ｉ−ｃ１）で表されるアミンにアシル化剤、例えばアシルハライド（アセチルクロライド、アリールカルボニルハライドまたはヘテロアリールカルボニルハライドを包含）などを用いたアルキル化をアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることで式（Ｉ−ｅ）で表されるアシルアミンを生じ
させる。
Figure 0005341516
式（Ｉ−ｃ１）で表されるアミンにスルホニル化剤、例えばＲがメチルを表す場合のメタンスルホニルクロライドなどを用いたスルホニル化をアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることで式（Ｉ−ｅ１）で表されるスルホンアミドを生じさせる。
Figure 0005341516
ＺがＨｅｔ３を表す式（Ｉ）で表される化合物の場合の調製を一般的には本技術分野で公知の金属を触媒として用いた連成反応、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ、鈴木およびＳｔｉｌｅ連成反応などを用いて実施する。簡単に述べると、Ｈｅｔ３が炭素原子を通してチアゾール環と結合している式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では以降式（Ｉ−ｆ１）で表される化合物と呼ぶ］の場合、式（ＸＩ）で表される５−ハロアミノチアゾール、例えば５−ブロモアミノチアゾールなどと金属含有複素環Ｈｅｔ３を反応させることで前記化合物を得ることができる。本明細書で用いる如きＭはホウ素酸（Ｍ＝ＢＯＨ２）または相当するエステル、例えばピナコロボランなどであってもよい。別法として、Ｍは有機スタナン、例えばＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３などであってもよい。この反応を最良には高温、典型的には８０から１５０℃の範囲内の非プロトン性有機溶媒、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦなど中で実施する。この反応を有利には金属触媒、例えばパラジウムなどと配位子、例えばトリフェニルホスフィンなどの存在下で実施するが、この反応にはまた典型的に塩基、例えば燐酸カリウム、炭酸セシウムなどまたはアミン塩基、例えばトリエチルアミンなども必要である。
Figure 0005341516
Ｈｅｔ３が窒素原子を通してチアゾール環と結合している式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では以降式（Ｉ−ｆ２）で表される化合物と呼ぶ］の場合、５−ハロアミノチアゾール、例えば５−ブロモアミノチアゾールなどと遊離ＮＨを有する芳香もしくは飽和Ｈｅｔ３を反応させることで前記化合物を得ることができる。この反応は銅触媒、例えばヨウ化Ｃｕ（Ｉ）などの存在下で配位子、例えばエチレンジアミンなどを存在させて実施可能であるが、これには無機塩基、例えば炭酸セシウムなども必要であり得る。この変換には典型的に高沸点の非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどが必要であり、これを最良には高温、典型的には８０から１５０℃で実施してもよい。別法として、前記銅触媒の代わりにパラジウム触媒を用いることも可能である。この場合の反応にはＢＩＮＡＰの如き配位子および無機強塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキサイドなどが必要である。適切な溶媒は非プロトン性溶媒、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦなどであり、そしてこの反応を８０から１５０℃の範囲内の高温で実施する。
Figure 0005341516
本明細書の上で既に述べたように、５−ハロアミノチアゾール（ＸＩ）の合成はＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０１５７７３に記述されている。簡単に述べると、前記化合物の調製は式（Ｉ−ａ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表されるハロ導入剤［ここで、Ｒはハロ導入剤の残りを表す］を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で場合により適切な塩基、例えば２，６−ルチジンなどを存在させて反応させることで実施可能である。適切なハロ導入剤は、例えば１−クロロ−ピロリジンジオン、１−ブロモ−ピロリジンジオンまたはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン，ビス［テトラフルオロボレート（１−）］）である。
Figure 0005341516
本明細書の上で用いた如き式（ＩＩＩ’）で表されるチオ尿素、特にＱが場合により置換されていてもよいフェニル基を表すチオ尿素の調製を一般的には１番目の段階で式（ＶＩＩＩ）で表される適切なアニリン誘導体とイソチオシアン酸ベンゾイルをアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させた後に塩基触媒を用いた加水分解を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどを存在させて還流温度で起こさせることで実施する。
Figure 0005341516
ここで、Ｒ１およびｍは、本明細書の上に示した式（Ｉ’）で表される化合物で定義した通りである。
式（ＩＩ）で表されるアリールカルボニル誘導体の合成はＷＯ ０３／０１５７７３に記述されており、簡単に述べると、式（ＩＸ）で表される中間体に臭素移動剤を用いたハロゲン置換を本技術分野で公知の条件、例えば三臭化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウムなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で用いることで受けさせる。
Figure 0005341516
Ｌがアミノ置換ピリジルを表す式（Ｉ）で表される化合物の場合、式（ＩＸ）で表される中間体の調製を適切なアセチルニコチン酸を用いて出発して前記カルボン酸をアルコール、例えばｔ−ブチルアルコールなど中でＤＰＰＡおよびアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどを存在させて加熱することを伴うＣｕｒｔｉｕｓ転位を起こさせて式（Ｘ）で表されるＢｏｃ保護アミン誘導体を生じさせることで実施する。酸性条件下の脱保護、例えば前記式（Ｘ）で表される中間体を塩酸水溶液と適切な溶媒、例えばエタノールなど中で加熱することなどで起こさせることで式（ＩＸ−ａ）で表されるアミノ置換中間体を生じさせる。
Figure 0005341516
Ｌがフルオロ置換ピリジルを表す式（Ｉ）で表される化合物の場合、式（ＩＸ）で表される中間体の調製を適切なフルオロニコチノイルクロライドを用いて出発してそれにメチルアニオン相当物、特にマロン酸ジメチルを用いたメチル化を受けさせた後に脱カルボキシルを起こさせることで実施する。前記マロン酸ジメチルの添加はルイス酸、例えば塩化マグネシウムなどおよびアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばトルエンなど中で実施可能である。式（ＩＸ−ｂ）で表される中間体を生じさせる脱カルボキシルは水性条件下で高沸点の有機共溶媒、例えばＤＭＳＯなどを存在させて高温、例えば１６０℃などで実施可能である。
Figure 0005341516
本明細書の上に示したように、４−置換２−アミノチアゾールの調製を一般的には置換チオ尿素（ＩＩＩ）と過剰量の適切なケトン（ＩＩ）をプロトン性溶媒、例えばエタノールまたは高級アルコールなどまたはプロトン性溶媒、例えばＤＭＦなど中で加熱することで実施する。次に、本発明のチアゾールの５−置換基を導入する。代替方法では、一般式（ＸＩＩＩ）で表される代替ケトンを用いた同様な反応を実施することで５−置換４−ア
リール置換２−アミノ−チアゾールを得る。
Figure 0005341516
ここで、ｚはシアノ、シアノ−Ｃ１−４アルキル；本明細書の上に示した式（Ｉ）で表される化合物で定義した如きいろいろなアミド；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す。
ｚがシアノまたはシアノ−Ｃ１−４アルキルを表す式（Ｉ−ｇ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＨ２などと適切な触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばＥｔＯＨなど中で好適にはＮＨ３を存在させて反応させることでｚがアミノ−Ｃ２−５アルキルを表す式（Ｉ−ｇ）で表される化合物に変化させることができる。
ｚがシアノ−Ｃ１−４アルキルを表す式（Ｉ−ｇ）で表される化合物をまた下記に変化させることも可能である：
− Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏの混合物中で反応させることによってｚがアミノカルボニル−Ｃ１−４アルキルを表す式（Ｉ−ｇ）で表される化合物。
− 適切な酸、例えば濃塩酸などと適切な溶媒、例えば水などの存在下で場合により水に混和し得る共溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどを存在させて反応させることによってｚがカルボキシル−Ｃ１−４アルキルを表す式（Ｉ−ｇ）で表される化合物。
適切な還元剤、例えばＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどを存在させるとｚがＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す式（Ｉ−ｇ）で表される化合物をｚがＨＯ−Ｃ２−５アルキルを表す式（Ｉ−ｇ）で表される化合物に変化させることができる。また、エステル官能に加水分解、即ち高温（４０−１００℃）の酸水溶液もしくは鹸化反応条件下で加水分解を受けさせることでエステルを遊離カルボン酸に変化させるか、或は連成剤、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサヒドロ−ホスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、塩化フッ化スルフリルまたはクロロスルホニルイソシアネートなどを用いた本技術分野で公知の条件、即ち室温または若干高温（３０−６０℃）の溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦなど中でアミドに変化させることも可能である。
活性二重結合の求核性アシル化反応に続くハロゲン置換反応の結果として前記代替ケトンを生じさせる。
Figure 0005341516
α，β−不飽和化合物（ＸＶ）の求核性アシル化反応（またＳｔｅｔｔｅｒ反応としても知られる）を本技術分野で公知の条件下で実施するが、これはアンポーリン（ｕｍｐｏｌｉｎｇ）反応体、例えばシアン化物イオンまたはヘテラゾリウムカルベンなどを用いて通常のカルボニル電荷親和性を変えることを含んで成る（Ｓｔｅｔｔｅｒ Ｈ．およびＫｕｈｌｍａｎｎ Ｈ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｐａｑｕｅｔｔｅ Ｌ．Ａ．編集、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、４０巻、４０７−４９６頁）。その後のハロゲン置換反応を標準的条件を用いて実施するが、そのような条件には、ハロゲン化剤、例えばＢｒ２、ＳＯ２Ｃｌ２または別のハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）などを存在させることが含まれる。
本明細書の以下に示す実施例でより詳細に示すように、下記にとってそのような代替合成方策が有用である：
−本発明のアミノチアゾールのＣ５の所に結合させるエステルまたはアミドをアルキルリンカーによって直接導入する。別法として、以下の一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるケト−エステルを用いることでもそれを達成することも可能である。
Figure 0005341516
［本明細書の上に既に概略を示したように、そのエステルを本技術分野で公知の条件下で遊離カルボン酸またはアミドに変化させることができる］
−本発明のアミノチアゾールのＣ５の所にニトリルをアルキルリンカーによって直接導入する。
Figure 0005341516
［本明細書の上に既に概略を示したように、そのニトリルを本技術分野で公知の手順に従って他の官能基に変化させることができ、そのような他の官能基には遊離カルボン酸、アミンおよびアミドが含まれる］
本発明のアミノチアゾールのＣ５の所にエステルまたはアミドを直接導入しようとする場合、一般式（ＸＸ）で表されるβ−ケトエステルを用いて出発すべきであろう。その後のハロゲン置換反応およびチアゾール形成を本明細書の上に記述した一般的手順を用いて実施する。
Figure 0005341516
式ＸＸで表されるベータケトエステルの調製は２段階工程を必要とする。ＸＶＩＩ中のカルボン酸官能を最初に適切な脱離基に変化させる。前記脱離基がアルコキシの場合、ＸＶＩＩにプロトン酸、例えばＨＣｌなどを用いた処理を０℃−８０℃の範囲の温度、典型的には室温のアルコール系溶媒、例えばエタノールなど中で受けさせることで前記変換を達成することができる。前記脱離基がクロロの場合、ＸＶＩＩに塩化チオニルを溶媒として用いるか或は塩化オクザリルを溶媒としての塩化メチレンに入れて用いることなどの処理を受けさせることで前記変換を達成することができる。ジメチルホルムアミドを触媒量で用いると前記変換が有意に促進される。前記変換を起こさせる典型的な温度の範囲は０℃−５０℃の範囲である。前記脱離基がイミダゾールの場合、ＸＶＩＩにカルボニルジイミダゾールを用いた処理を非プロトン性の極性溶媒、例えばアセトニトリルなど中で受けさせることで前記変換を達成することができる。前記変換は０℃−８０℃の範囲の温度、典型的には室温で起こり得る。２番目の段階で、カルボン酸誘導体ＸＶＩＩａにマロン酸誘導体、例えばＸＶＩＩＩなどによる処理を非プロトン性の極性溶媒、例えばアセトニトリルなど中で受けさせる。前記変換は０℃−８０℃の範囲の温度、典型的には室温で起こり得る。
Figure 0005341516
前記の別法として、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表されるケトエステルから出発する場合には、本発明のアミノチアゾールのＣ５の所にアルキル連結エステルまたはアミドを導入することができる。その後のハロゲン置換反応およびチアゾール形成を本明細書の上に記述した一般的手順を用いて実施する。
Figure 0005341516
一般式ＸＸＩＩＩで表されるケトエステルの調製は一般式ＸＸで表されるベータケトエステルを用いて出発して３段階で実施可能である。１番目の段階は、前記ケトエステルにハロカルボン酸エステル誘導体ＸＸＩを用いた処理をアルコール系溶媒、例えばエタノールなど中で相当するアルコラート塩基、例えば前記溶媒がエタノールの場合にはＮａＯＥｔなどを存在させて受けさせることを伴う。前記変換は２０℃−１００℃の範囲の温度、典型的には８０℃で実施可能である。この過程の２番目の段階で、ジエステルＸＸＩＩに強酸、例えば濃塩酸などを用いた処理を高温、典型的には還流温度で受けさせる結果として前記ジエステルの加水分解とインシトゥ脱カルボキシルを起こさせる。場合により、中間体であるモノカルボン酸を本明細書の上に記述した方法と同様な方法で一般式ＸＸＩＩＩで表される相当するカルボン酸エステル誘導体に変化させてもよい。本分野の技術者は他のカルボン酸誘導体、例えばアミドなども本明細書の上に記述した様式に類似した様式で同様に調製可能であることを認識するであろう。
Figure 0005341516
式（Ｉ）で表される化合物のより具体的な合成例を本明細書の以下の実施例に示す。
必要であるか或は望まれる場合には、下記のさらなる段階の中のいずれか１段階以上をいずれかの順で実施してもよい：
（ｉ）いくらか残存する保護基１種または２種以上の除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表されるさらなる化合物またはこれの保護形態に変化；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変化；
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態に変化；
（ｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態の別のＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変化；
（ｖｉ）式（Ｉ）で表される化合物が（Ｒ）と（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合には前記混合物に分割を受けさせて所望の鏡像異性体を得る。
式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物を本技術分野で公知の手順を用いて本発明に従うさらなる化合物に変化
させることができる。
本分野の技術者は、この上に記述した方法で中間体化合物の官能基を保護基で保護しておく必要があり得ることを理解するであろう。
保護する必要があり得る官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適した保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ（１−６）アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
Ｌがアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物をＣ１−６アルキルカルボニルクロライドと適切な溶媒、例えばピリジンなど中で反応させることでＬがＣ１−６アルキルホルミルアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
Ｑがシアノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸、例えば濃塩酸などと適切な溶媒、例えば水などを存在させて反応させることでＱがカルボキシルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
ＬがＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸、例えば臭化水素酸などと適切な溶媒、例えば水などを存在させて反応させることでＬがアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
Ｚがシアノである式（Ｉ）で表される化合物をＨ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏの混合物中で反応させることでＺがアミノカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
また、Ｚがシアノである式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＨ２などと適切な触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばＣＨ３ＯＨなど中で好適にはＮＨ３を存在させて反応させることでＺが−ＣＨ２−ＮＨ２である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
ＺがＣ１−６アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元
剤、例えばＬｉＢＨ４または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下でＺが−ＣＨ２−ＯＨである式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
ＺがＣ１−６アルキルカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの存在下でＺがＣ１−５アルキル−ＣＨＯＨ−である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
Ｚがアミノで置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物をピペリジンまたはＣ１−４アルキル置換ピペリジンとＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることでＺがピペリジニルまたはＣ１−４アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノで置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
また、Ｚがアミノで置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物をパラホルムとＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることでＺがジメチルアミノで置換されているＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
本発明の化合物はα７ニコチン性受容体の正のモジュレーターであることを見いだした。α７ニコチン性受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）は、シス−ループ（ｃｙｓ−ｌｏｏｐ）イオンチャンネル型のリガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属し、それには５−ＨＴ３、ＧＡＢＡＡおよびグリシン受容体ファミリーが含まれる。それはアセチルコリンおよびこれの分解生成物であるコリンで活性化され、そしてα７ ｎＡＣｈＲの主要な特徴は、作動薬を持続的に存在させると急速に脱感作を起こす点にある。これは脳の中に２番目に最も豊富に存在するニコチン性受容体サブタイプであり、これはいろいろな神経伝達物質の重要な放出調節因子である。それは注意および認知過程に関連して脳のいくつかの構造物、例えば海馬および前頭前皮質などの中に離散的に分布しており、ヒトにおけるいろいろな精神病的および神経学的障害に関係していると思われている。
それが統合失調症に関連していることに関する遺伝的証拠は、統合失調症マーカー［感覚ゲーティング欠陥（ｓｅｎｓｏｒｙ ｇａｔｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｔ）］と１５ｑ１３−１４上のα７座の間の関係が強力であること（Ｆｒｅｅｄｍａｎ他、１９９７、ＰＮＡＳ ９４、５８７−５９２）とα７遺伝子の中心プロモーター領域の中の多型性（Ｌｅｏｎａｒｄ他、２００２）の形態で見られる。
統合失調症の脳の海馬、前頭および帯状皮質（Ｆｒｅｅｄｍａｎ他、１９９５、Ｇｕａｎ他、１９９９、Ｍａｒｕｔｌｅ他、２００１）、パーキンソン病およびアルツハイマー病（Ｂａｎｅｒｊｅｅ他、２０００、Ｂｕｒｇｈａｕｓ他、２０００）および自閉症の場合の視床下部傍室核および結合核（Ｒａｙ他、２００５）の中のα７免疫反応性およびα−Ｂｔｘ結合が損失していることを指摘する病理学的証拠が存在する。
患者がα７ニコチン作動性伝達の欠陥を補充する目的で自分で治療する試みとして、統合失調症患者の方が正常なヒトに比べて顕著に喫煙する習慣があることの如き薬理学的証拠が説明された（Ｄａｌａｃｋ他、１９９８）。動物モデルおよびヒトの両方においてニコチンを投与すると感覚ゲーティング（ＰＰＩ）における欠陥が一時的に正常化すること（Ａｄｌｅｒ他、１９８２、ＢｉｃｋｏｒｄおよびＷｅａｒ、１９９５）と統合失調症患
者の前脳コリン作動活性を低くする（例えば段階２の睡眠）と正常な感覚ゲーティングが一時的に回復すること（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ他、１９９８）の両方ともα７ニコチン性受容体が一時的に活性化した後に脱感作を起こすことの結果であると説明された。
従って、α７ ｎＡＣｈＲを活性化させることができればいろいろなＣＮＳ（精神病的および神経学的）障害に治療的に有益な効果がもたらされるであろうことを裏付けする良好な理由が存在する。
既に述べたように、天然の伝達物質であるアセチルコリンばかりでなく外因性のリガンド、例えばニコチンなどを持続的に存在させるとα７ ｎＡＣｈＲが急速に脱感作を起こす。その脱感作を起こした状態の時の前記受容体はリガンドと結合したままであるが、機能的には不活性である。このことは天然の伝達物質、例えばアセチルコリンおよびコリンなどにとってはあまり問題ではない、と言うのは、それらは非常に強力な分解（アセチルコリンエステラーゼ）およびクリアランス（コリン輸送）機構の基質であるからである。そのような伝達物質の分解／クリアランス機構によって活性化し得るα７ ｎＡＣｈＲと脱感作したα７ｎＡＣｈＲの間の均衡が生理学的に有益な範囲内に維持される可能性がある（Ｄａｎｉ他、２０００）。しかしながら、天然の分解およびクリアランス機構の基質ではない合成の作動薬は過剰刺激およびまたα７ ｎＡＣｈＲ集団の平衡状態を持続的に脱感作した状態に押しやることの両方が理由で不利になる可能性があると考えており、これはα７ ｎＡＣｈＲ発現もしくは機能の欠陥がある役割を果たす障害にとって望ましいことではない。作動薬は、これの性質から、ＡＣｈ結合ポケット（これはいろいろなニコチン性受容体サブタイプに渡って高度に保存される）を標的にするはずであり、それによって、他のニコチン性受容体サブタイプが非特異的に不活性化されることで副作用がもたらされる可能性がある。従って、そのような潜在的不利益を回避するためのα７作動性に対する代替治療方策は、正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いて受容体が天然の作動薬に対して示す反応性を高める方策である。ＰＡＭは、作動薬が結合する部位とは異なる部位と結合する因子であると定義され、従って、作動性も脱感作性も示さないと予測されるが、α７ ｎＡＣｈＲが天然の伝達物質に対して示す反応性を高める。このような方策の価値は、伝達物質の量が決まっている時にＰＡＭを存在させるとそれが存在しない時に起こり得る伝達のレベルに比べてα７ ｎＡＣｈＲ反応の大きさが向上することにある。このように、α７ ｎＡＣｈＲ蛋白質が欠乏している障害の場合、ＰＡＭで誘発させてα７ニコチン作動性伝達を向上させることは有益であり得る。ＰＡＭは天然の伝達物質の存在に頼っていることから、過剰刺激の可能性は、天然の伝達物質が示す分解／クリアランス機構によって制限される。
従って、本発明の目的は治療方法を提供することにあり、この方法は、正のモジュレーターを単独の活性物質として投与することで内因性のニコチン性受容体作動薬、例えばアセチルコリンまたはコリンなどの活性をモジュレートするか、或は正のモジュレーターをニコチン性受容体作動薬と一緒に投与することを包含する。本発明のこの面の特別な形態における治療方法は、本明細書に記述する如きα７ニコチン性受容体の正のモジュレーターおよびα７ニコチン性受容体の作動薬または部分的作動薬を用いた治療を包含する。α７ニコチン性受容体作動活性を示す適切な化合物の例には下記が含まれる：
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ａ．ｋ．ａ ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；
（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ａ．ｋ．ａ ＧＴＳ−２１）；
［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ａ．ｋ．ａ ＰＮＵ−２８２９８７）。
本発明の正のｎＡＣｈＲモジュレーターは、精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態の治療または予防で用いるに有用である。本発明の方法の特別な面は、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥または記憶喪失を治療する方法であり、いろいろな病気でα７ニコチン性受容体の活性の調節が有益であると期待され、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、またはコリン作動性機能の損失（コリン作動性シナプシスの損失を包含）が存在する他の神経学的、変性または精神病的障害（時差ボケ、ニコチン中毒、痛みを包含）が含まれる。
前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれか、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物は、この上に記述した薬理学的特性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態の治療または予防用の薬剤の製造で使用可能である。
前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物の有用性を鑑み、α７ニコチン性受容体の調節が有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、軽度認識障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどに苦しんでいる温血動物（人を包含）を治療するか、温血動物（人を包含）がそのような病気に苦しまないようにする方法またはそれを予防する方法を提供する。より具体的には、本化合物は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共通精神病性障害、一般的病状による精神病性障害、物質誘発精神病性障害、特定不能な精神病性障害、認知症に関連した精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、特定不能な鬱病性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、特定不能な双極性障害、一般的病状による気分障害、物質誘発気分障害、特定不能な気分障害、不安障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、破壊的行動障害、チック障害、物質依存、物質乱用、薬物離脱などを治療または予防、更により詳細には、α７ニコチン性受容体の調節が有益である病気（軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、軽度認識障害、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含）を治療、さらなる態様では、α７ニコチン性受容体の調節が有益である病気（軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含）を治療するための薬剤として用いるに適する。
前記方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体化学的異性体形態物を温血動物（ヒトを包含）に有効量で投与、即ち全身または局所投与、好適には経口投与することを含んで成る。
本分野の技術者は、本発明のＰＡＭの治療的に有効な量はα７ニコチン性受容体の活性をモジュレートするに充分な量であることとそのような量はとりわけ病気の種類、治療用製剤に入れる本化合物の濃度および当該患者の状態に応じて変わることを認識するであろう。一般に、主治医はα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、軽度認識障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを治療するための治療薬として投与すべきＰＡＭの量をケースバイケースで決定するであろう。
適切な投薬量は、一般に、処置部位の所のＰＡＭの濃度が結果として０．５ｎＭから２００μＭ、より一般的には５ｎＭから２０μＭの範囲内になるような量である。そのような処置濃度を得ようとして、そのような処置を必要として患者に投与する量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから２５０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから５０ｍｇの範囲であろう。治療効果を達成するに必要な本発明に従う化合物（ここではまた有効成分とも呼ぶ）の量は、勿論、ケースバイケースで異なり、個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態および治療すべき個々の障害または病気に伴って変わるであろう。治療方法に、また、本有効成分を１日当たり１回から４回の範囲の投与計画で投与することを含めることも可能である。そのような治療方法の場合、好適には、本発明に従う化合物を投与に先立って調合しておく。本明細書の以下に記述するように、適切な製薬学的製剤の調製を良く知られていて容易に入手可能な材料を用いて公知手段で実施する。
本発明は、また、α７ニコチン性受容体の調節が有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、軽度認識障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は治療的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体または希釈剤を含有して成る。
本有効成分を単独で投与することも可能ではあるが、それを製薬学的組成物として存在させる方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を製薬学的に受け入れられる担体または希釈剤と一緒に含有して成る製薬学的組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者にとって有害ではない意味で「受け入れられる」べきである。本発明の製薬学的組成物の調製は薬学的技術で良く知られている方法のいずれか、例えばＧｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されている方法などを用いて実施可能である。治療的に有効量の個々の化合物を塩基形態または付加塩形態で有効成分として製薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を望ましくは単位投薬形態物、好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求項で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分離したものである。
本化合物は全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどで使用可能である。本化合物を好適には経口投与する。投与の正確な用量および頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される個々の化合物、治療を受けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有用であり得る病気または状態の治療、予防、防除、改善または危険性の低下で他の１種以上の薬剤と組み合わせて使用可能であり、ここで、そのような薬剤を一緒に組み合わせる方がいずれかの薬剤を単独で用いるよりも安全または有効である。そのような他の薬剤１種または２種以上の投与はそれらの投与で通常用いられる経路および量で本発明の化合物と同時または連続的に実施可能である。本発明の化合物を他の１種以上の薬剤と同時に用いる場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含有させた単位投薬形態の製薬学的組成物が好適である。しかしながら、そのような組み合わせ療法には、また、本発明の化合物と他の１種以上の薬剤をいろいろな重ね合わせ計画で投与する療法も含まれ得る。また、本発明の化合物を他の１種以上の有効成分と組み合わせて用いる場合には本発明の化合物と他の有効成分を各々単独で用いる時よりも少ない用量で用いてもよいことも意図する。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物に加えて他の１種以上の有効成分を含有する製薬学的組成物が含まれる。この上に示した組み合わせには、本発明の化合物と他の１種の活性化合物の組み合わせばかりでなくまた他の２種以上の活性化合物との組み合わせも含まれる。同様に、本発明の化合物を本発明の化合物が有用である病気または状態の予防、治療、防除、改善または危険性の低下で用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることも可能である。そのような他の薬剤の投与はそれの投与で通常用いられる経路および量で本発明の化合物と同時または連続的に実施可能である。本発明の化合物を他の１種以上の薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有させた製薬学的組成物が好適である。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物に加えてまた他の１種以上の有効成分も含有させた組成物が含まれる。
本発明の化合物と２番目の有効成分の重量比は多様であり得、各成分の有効量に依存するであろう。一般的には、各々を有効量で用いる。従って、例えば本発明の化合物を別の
薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比を一般的には約１０００：１から約１：１０００、好適には約２００：１から約１：２００の範囲にする。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせもまた一般に上述した範囲内にするが、各場合とも、各有効成分を有効量で用いるべきである。
そのような組み合わせでは、本発明の化合物と他の活性薬剤の投与を個別または組み合わせて実施してもよい。加うるに、一方の成分の投与を他の薬剤１種または２種以上の投与を行う前、同時または後に実施してもよい。
従って、本主題化合物は単独または主題適応症に有益であることが知られている他の薬剤とか或は受容体または酵素に影響を与えることで本発明の化合物の効力、安全性、便利さを向上させるか或は望まれない副作用または毒性を低下させる他の薬剤と組み合わせて使用可能である。本主題化合物および他の薬剤は同時治療または固定組み合わせのいずれかで共投与可能である。
１つの態様では、また、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物を他の通常のα７ニコチン性受容体作動薬、例えば１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ａ．ｋ．ａ ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ａ．ｋ．ａ ＧＴＳ−２１）；または［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ａ．ｋ．ａ ＰＮＵ−２８２９８７）などと組み合わせて用いることも可能である。従って、本発明は、また、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物とα７ニコチン性受容体作動薬の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いることができる。本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物と（ｂ）α７ニコチン性受容体作動薬をα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気を治療、特にコリン作動性機能の低下を伴うある範囲の障害、例えば学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥または記憶喪失などを治療する時に同時、個別または連続的に用いる組み合わせ治療として含有させた製品にも関する。そのいろいろな薬剤を単一の製剤の中に製薬学的に受け入れられる担体と一緒に組み合わせてもよい。
２番目の態様では、また、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物を鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安作用薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンの作動薬および拮抗薬、メラトニン作用薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２拮抗薬など、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラールハイドレート、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼプロキシド、クロレテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、ケアゼパム、ケチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロメイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩およびそれらの組み合わせなどと組み合わせて用いることも可能であるか、或は本主題化合物を物理的方法、例えば光療法または電気刺激の使用と組み合わせて投与することも可能である。
３番目の態様では、また、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ”’）で表される化合物を抗鬱薬または抗不安薬と組み合わせて用いることも可能であり、それらには、ノレピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミン三環式環および第二級アミン三環式環を包含）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、［アルファ］−アドレノレセプター拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴｉＡの作動薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴｉＡの部分的作動薬およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などが含まれる。具体的薬剤には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキサイド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンおよびこれらの製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
文献
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５
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実験部分
本明細書では以降、用語「ＭＰ」は融点を表し、用語「ｃ．ｐ．」は化学的純度を表し、用語「ｐ．ａ．」はプロ分析（ｐｒｏ ａｎａｌｙｓｅ）を表し、「ｑ．ｓ．」は充分な量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、「ＬｉＢＨ４」はテトラヒドロホウ酸リチウムを意味し、「ＤＰＰＡ」はホスホラジド酸ジフェニルエステルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸モノナトリウム塩を意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ジナトリウム塩を意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイドを意味し、「ＮａＣＮ」はシアン化ナトリウムを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
Figure 0005341516
２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．０４０２モル）と［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素（０．０４０２モル）をＥｔＯＨ（ｑ．ｓ．）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨ下で磨り潰し、濾過し、希水酸化アンモニウムで処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１を６．７５ｇ（５２％）得た。
ｂ）中間体２の製造
Figure 0005341516
中間体１（０．００６２モル）と４０％のホルムアルデヒド水溶液（２０ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて１４０℃で３０分間反応させた後、冷却した。希アンモニアを加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した後、乾燥させた。その残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２を用いて磨り
潰し、濾過した後、乾燥させることで中間体２（分析で高純度の材料）を１．３６ｇ得た。
ｃ）中間体３の製造
Figure 0005341516
中間体２（０．００１４３モル）を３０％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（２０ｍｌ）に入れて２５分間撹拌した。その反応混合物にトルエン（±１００ｍｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させた。トルエン（１００ｍｌ）を加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共沸させた。その残留物にＮａＣＮ（０．００２８５モル）をＤＭＦに入れることで生じさせた溶液（１５ｍｌ；前以て１０分間撹拌しておいた）を加えた後、ＤＭＦ（５ｍｌ）で濯いだ。その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（±７５ｍｌ）を添加して反応を消滅させた。その混合物にＥｔ２Ｏ／ＤＩＰＥに続いてＤＩＰＥを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＢｉｏｔａｇｅ２５カートリッジ使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２０％、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（黄褐色の油）は放置すると結晶化した。その固体をシクロヘキサンに入れて撹拌し、濾過した後、乾燥させることで中間体３（ＭＰ：１２１−１２２℃）を０．１２８ｇ得た。
実施例Ａ２
ａ）中間体４の製造
Figure 0005341516
４−フルオロ−３−メチルベンゼンアミン（０．０６８モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル（０．０６８モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体４を得た。
ｂ）中間体５の製造
Figure 0005341516
中間体４（０．０５５モル）と１ＭのＮａＯＨ溶液（０．０６モル）をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏに入れて懸濁させ、濾過し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体５を９．８ｇ（９７％）得た。
実施例Ａ３
ａ）中間体６の製造
Figure 0005341516
β−オキソ−ベンゼンプロピオン酸エチルエステル（０．０１モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に三臭化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウム（０．０１モル）を加えた後、その混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させた後、（２，４−ジクロロフェニル）−チオ尿素（０．０１モル）を加えた。その反応混合物を温めた後、撹拌しながら一晩還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。最も純度が高い生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した後、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、乾燥させることで中間体６（ＭＰ：１５０℃）を０．０５０ｇ（１％）得た。
実施例Ａ４
ａ）中間体７の製造
Figure 0005341516
α−ブロモ−β−オキソ−３−ピリジンプロパンニトリル（０．００４５モル）と［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素（０．００４５モル）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンに溶解させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、濃水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にした。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その一部（０．８ｇ）を２−プロパノールに溶解させた後、ＨＣｌ／２−プロパノールで酸性にした。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。その一部（０．２ｇ、１１％）の結晶化を２−プロパノール／ＥｔＯＨを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体７を塩酸塩（・ＨＣｌ）として０．１５ｇ得た。
ｂ）中間体８の製造
Figure 0005341516
中間体７（０．０１３７モル）とＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）（１００ｍｌ）とＴＨＦ（ｐ．ａ．）（５０ｍｌ）の混合物に水添を１４℃でラネーニッケル（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を
受けさせた。その残留物をＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）に入れて撹拌し、濾過し、ＣＨ３ＣＮそしてＤＩＰＥで洗浄した後、５０℃（真空）で乾燥させることで中間体８を１．８６ｇ（３８．７％）得た。
実施例Ａ５
ａ）中間体９の製造
Figure 0005341516
塩化マグネシウム（０．０６モル）をトルエン（９０ｍｌ）に入れることで生じさせたスラリーにＥｔ３Ｎ（０．２２モル）およびマロン酸ジメチル（１４ｇ）を加えた（発熱）。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、塩化５−フルオロ−３−ピリジンカルボニル（０．０９モル）を少量のトルエンに入れることで生じさせた溶液を３０分以内に加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にした後、その混合物にＤＩＰＥを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（２００／１０）で取り上げた後、その混合物を１６０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、室温で一晩撹拌した後、水で希釈した。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせ、その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた後、ＨＢｒ／ＨＯＡｃで酸性にした。２−プロパノンを少量加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させた。固体が生じ、次にそれを濾過で除去し（直接油に分解）た後、その濾過に蒸発を受けさせることで中間体９を臭化水素酸塩（・ＨＢｒ）として得た。
ｂ）中間体１０の製造
Figure 0005341516
中間体９（０．０１６モル）を４８％のＨＢｒ溶液（４０ｍｌ）に溶解させることで溶液（Ｉ）を生じさせた。臭素（０．０１６モル）を少量の４８％ＨＢｒ溶液に溶解させることで溶液（ＩＩ）を生じさせた。室温の溶液（Ｉ）に溶液（ＩＩ）を滴下した。その反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体１０を臭化水素酸塩（・ＨＢｒ）として得た。
実施例Ａ６
ａ）中間体１１および１２の製造
Figure 0005341516
２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（０．００４モル）と［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素（０．００４モル）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１６時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａ２ＣＯ３水溶液に溶解させた。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をｂｉｏｔａｇｅ装置使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを３０／７０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た中間体１１をＣＨ３ＣＮに溶解させた後、２−プロパノール／ＨＣｌの混合物をｐＨが１になるまで加えた。その混合物を２０分間撹拌した後、濾過し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥（６０℃、７２時間、真空）させることで中間体１２を塩酸塩（・ＨＣｌ）として０．５７ｇ得た（３８％；白色粉末）。
実施例Ａ７
ａ）中間体１３の製造
Figure 0005341516
５−アセチル−３−ピリジンカルボン酸（０．０２モル）を２−ブチル−２−プロパノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。Ｅｔ３Ｎ（０．０６モル）を滴下した後の反応混合物を更に９０℃になるまで加熱した。次に、ＤＰＰＡ（０．０２モル）を９０℃でゆっくり滴下した。その反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次に、その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９８／２）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１３を１．８ｇ得た。
ｂ）中間体１４の製造
Figure 0005341516
中間体１３（０．００６モル）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に３６％のＨＣｌ溶液（ｃ．ｐ．）（１．６ｍｌ）を滴下した。その反応混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温で一晩撹拌した。その混合物をＨ２Ｏで希釈した後、Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にした。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた後、その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ＨＢｒとＨＯＡｃで取り上げた。生じた固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体１４を０．３５ｇ得た。
ｃ）中間体１５の製造
Figure 0005341516
中間体１４（０．００１６モル）を４８％のＨＢｒ溶液（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。次に、臭素（０．００１６モル）を少量の４８％ＨＢｒ溶液に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体１５を臭化水素酸塩（・２ＨＢｒ）として得た。
実施例Ａ８
ａ）中間体１６の製造
Figure 0005341516
（４−メトキシフェニル）−チオ尿素（０．０６１５モル）と２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．０６１５モル）をＥｔＯＨ（６１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体１６を臭化水素酸塩（・ＨＢｒ）として１５．３ｇ（６８％）得た。
実施例Ａ９
ａ）中間体１７の製造
Figure 0005341516
２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−エタノン（０．０１６９モル）と（２，４−ジメトキシフェニル）−チオ尿素（０．０１６９モル）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）に溶解させた。その結果として得た反応溶液を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）そしてＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に入れて３０分間撹拌した。その混合物を濾過した。その濾過残留物を水（１００ｍｌ）そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させることで中間体１７を３．２５ｇ（５１％）得た。
実施例Ａ１０
ａ）中間体１８の製造
Figure 0005341516
２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−エタノン（０．０３３７モル）と（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−チオ尿素（０．０３３７モル）をＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）に溶解させた。その結果として得た反応溶液を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）に入れて３０分間撹拌した。その混合物を濾過した。その濾過残留物を水（２００ｍｌ）そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させることで中間体１８を１３．０ｇ（９６％）得た。
ｂ）中間体１９の製造
Figure 0005341516
中間体１８（０．００１２４モル）とＥｔ３Ｎ（１．２ｍｌ）とホルムアルデヒド（６ｍｌ、４０％）とＴＨＦ（６ｍｌ）をマイクロ波管に移した。その反応混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃に３分間加熱した。アンモニア水溶液を添加して反応を消滅させた。層分離を起こさせた。その水相にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１９を４ｇ（７５％）得た。
ｃ）中間体２０の製造
Figure 0005341516
中間体１９（０．００１モル）に無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）を用いた共蒸発を真空下で受けさせた。その残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた。その混合物をドライアイス／２−プロパノン浴上で冷却した。トリメチルシランカルボニトリル（０．０１２モル）を加えた。ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０．００３２モル）を１５分かけて滴下した。その反応混合物をドライアイス／２−プロパノン浴上で３０分間撹拌した後、室温に温めて室温で更に２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を加えた後、振とうした。その有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２の希釈系）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２０を０．０９ｇ（２０％）得た。
実施例Ａ１１
ａ）中間体２１の製造
Figure 0005341516
中間体２０（０．００１４モル）をＨＯＡｃ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１５ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物に溶解させた。その結果として得た反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させることで中間体２１を得た（さらなる精製無しに次の反応段階で用いた）。
実施例Ａ１２
ａ）中間体２２の製造
Figure 0005341516
（２，５−ジクロロフェニル）−チオ尿素と２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．０２３モル）をＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら２時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、沈澱物を濾過で取り出して乾燥させることで中間体２２を臭化水素酸塩（・ＨＢｒ）として６．４３ｇ得た（８７％、ＭＰ：２２１．４℃から２２５．３℃）。
ｂ）中間体２３の製造
Figure 0005341516
中間体２２（０．０１５６モル）を４０％のホルムアルデヒド水溶液（２０ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で１００℃に加熱して１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターを用いたシリカゲル上に置いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９９／１、９８／２、９６／４そして９４／６）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨで取り上げた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体２３を１．７９ｇ得た（３３％；ＭＰ：１７２．８℃から１７５．０℃）。
実施例Ａ１３
ａ）中間体２４の製造
Figure 0005341516
２−ブロモ−１−（４−ピリジニル）−エタノンの臭化水素酸塩（０．０２モル）と（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−チオ尿素（０．０２モル）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に冷却した。結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＥｔＯＨで洗浄した後、乾燥させることで中間体２４を臭化水素酸塩（・ＨＢｒ）として６．０ｇ（６０％）得た。
ｂ）中間体２５の製造
Figure 0005341516
中間体２４（０．０００９８モル）とＥｔ３Ｎ（１．２ｍｌ）とホルムアルデヒド（６ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）の混合物を４０ｍｌのマイクロ波管に入れた。その反応混合物をマイクロ波オーブン内で１３０℃に３０分間加熱した。その反応混合物を一緒にした後、アンモニア水溶液（２０ｍｌ）を添加して反応を消滅させそして次に撹拌した。層分離を起こさせた。その水相にＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを３０／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２５を２．４５ｇ（６５％）得た。
実施例Ａ１４
ａ）中間体２６の製造
Figure 0005341516
中間体２５（０．０００５３モル）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に入れて懸濁させた。その懸濁液を一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることで中間体２６を得た。
実施例Ａ１５
ａ）中間体２７の製造
Figure 0005341516
β−オキソ−４−ピリジンプロピオン酸エチルエステル（０．００６モル）とメタンアミン（ｑ．ｓ．）の混合物をマイクロ波オーブン内で撹拌しながら３０分間還流（１００℃）させた。その混合物を冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで中間体２７を得た（粗、さらなる精製無しに次の反応段階で用いた）。
実施例Ａ１６
ａ）中間体２８の製造
Figure 0005341516
ＮａＣＮ（０．１０６モル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４−ピリジンカルボキサルデヒド（０．４４モル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に入れて５分かけて滴下した。その反応混合物を５分間撹拌した。次に、２−プロペン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．４２３モル）をＤＭＦ（３５０ｍｌ）に入れて１０分かけて滴下した。その反応混合物を４時間還流させた。次に、Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＥｔ２Ｏを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９９／１、９８．５／１．５そして９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２８を６９ｇ（７０％）得た。
ｂ）中間体２９の製造
Figure 0005341516
中間体２８（０．０２１３モル）と臭素（４当量）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間そして還流下で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体２９を５ｇ（７５％）得た。
ｃ）中間体３０の製造
Figure 0005341516
中間体２９（０．００３モル）と（２，５−ジクロロフェニル）−チオ尿素（０．００３モル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で２時間撹拌した。沈澱物（４．７５ｇ）を濾過で取り出して乾燥させた。その母液を放置すると結果として新しい生成物が結晶化した。この沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体３０を２．２２ｇ得た（８０％；ＭＰ：１５６．８℃−１６３．５℃）。
ｄ）中間体３１の製造
Figure 0005341516
中間体３０（０．００２５モル）をＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍｌ）とＨ２Ｏ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで中間体３１を塩酸塩（・ＨＣｌ）として１ｇ（１００％）得た。
実施例Ａ１７
ａ）中間体３２の製造
Figure 0005341516
３，４−ジクロロ−β−オキソ−ベンゼンプロピオン酸エチルエステル（０．０００６６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れて、これに塩化スルフリル（０．０００７モル）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物に（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−チオ尿素（０．０００６モル）を加えた後、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）を加えた。その結果として得た反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＥｔＯＨで洗浄した後、乾燥させることで中間体３２を０．２００ｇ得た。
実施例Ａ１８
ａ）中間体３３の製造
Figure 0005341516
２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸（０．０６３５モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）とＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）に溶解させた。その溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０６９８モル）を加えた後、室温で２．５時間撹拌することで反応混合物（Ａ）を得た。プロパン二酸モノエステルのカリウム塩（０．０６６７モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれに塩化マグネシウム（０．０９５モル）およびＥｔ３Ｎ（０．１９０５モル）を加えた。その反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、この反応混合物に反応混合物（Ａ）を加えて室温で１５時間撹拌した。その混合物を氷水の中に注ぎ込んだ。この混合物をＨＣｌ（濃）で酸性にし
てｐＨ＝５からｐＨ＝６にした。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３３を１０ｇ（６９％）得た。
ｂ）中間体３４の製造
Figure 0005341516
中間体３３（０．０４３９３モル）とＥｔＯＨのナトリウム塩（０．０８７８６モル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に３時間加熱した。その反応混合物を冷却した。この反応混合物に３−ブロモプロピオン酸メチルエステル（０．０４３９３モル）を滴下した後、５０℃で一晩撹拌した。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３４を９．６ｇ（７２％）得た。
ｃ）中間体３５の製造
Figure 0005341516
中間体３４（０．０２９１３モル）を濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流に３時間加熱した。溶媒を蒸発（真空）させた後、その残留物を乾燥させることで中間体３５を塩酸塩（・ＨＣｌ）として５．５ｇ（７１％）得た。
ｄ）中間体３６の製造
Figure 0005341516
中間体（０．０２０８３モル）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発（真空）させることで中間体３６を塩酸塩（・ＨＣｌ）として６ｇ（９８％）得た。
ｅ）中間体３７の製造
Figure 0005341516
中間体３６（０．０００１８モル）とＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウム（三臭化物）（０．０００７８モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物に（４−メトキシフェニル）−チオ尿素（０．００１１７モル）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）を加えた後、２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。その有機層を分離して、それの溶媒を蒸発させた。その残留物をＴＬＣ（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃを２：１）で精製することで中間体３７を０．０８０ｇ（２４％）得た。
Ｂ．本化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
Figure 0005341516
中間体３（０．０００１７モル）を２−プロパノン（２ｍｌ）に溶解させた。Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）を加えた後、尿素−過酸化水素（ＣＡＳ番号：［１２４−４３−６］）（０．０００６８モル）に続いてＫ２ＣＯ３（０．００００９モル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、更にＫ２ＣＯ３（０．００６ｇ）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて反応を消滅させた。その有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔカートリッジに通して濾過した後、Ｂｉｏｔａｇｅ １２カートリッジ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９８／２）を用いて精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＣＨ２Ｃｌ２を用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。その結晶化の濾液をＢｉｏｔａｇｅ １２カートリッジ使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０３５ｇ、５７％、オフホワイトの固体）をＤＩＰＥ下で磨り潰し、濾過した後、乾燥させることで化合物１を０．０２３ｇ得た（ＭＰ：１８６−１８７℃）。
表Ｆ−１に、この上に記述した実施例Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ１ｃまたはＢ１に従って調製した化合物を示す。この表では以下の省略形を用いた：「・ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を表し、「・ＨＣｌ」は塩酸塩を表し、「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
Figure 0005341516
実施例Ｂ２
化合物２の製造
Figure 0005341516
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）エタノン（０．００５モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．）（１００ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。三臭化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウム（０．００５モル）を１時間かけて分割して加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、ＴＨＦ（ｐ．ａ．）（５０ｍｌ）で洗浄した。その濾液に中間体５（０．００５モル）を分割して加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノン（ｐ．ａ．）に入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。その残留物（０．９６ｇ）をＨ２Ｏで取り上げ、アルカリ性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を９８／２）による精製に続いてシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を９９／１）で精製しそして最後に再結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施することで化合物２を０．３５ｇ（２２％）得た（ＭＰ：１７５℃）。
表Ｆ−２に、この上に記述した実施例Ｂ２に従って調製した化合物を示す。この表では以下の省略形を用いた：「・ＨＣｌ」は塩酸塩を表し、「・ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を表し、「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ３
化合物３の製造
Figure 0005341516
中間体６（０．０００６６１モル）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れてＮ２雰囲気下室温で撹拌しながらこれにＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（５当量、０．００３３１モル）を加えた。その反応混合物を６０℃で６日間撹拌した。１ＮのＮａＯＨで反応を消滅させた後の混合物を２日間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍカートリッジ使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３／７）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物３を０．０５９ｇ（２５％）得た。
表Ｆ−３に、この上に記述した実施例Ｂ３に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ４
化合物４の製造
Figure 0005341516
中間体８（０．０００８５６モル）とＥｔ３Ｎ（０．００１１モル）とＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（７．５ｍｌ）の混合物を氷浴上に置いてＮ２下で撹拌しながらこれに塩化アセチル（０．００１１モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下後の反応混合物を氷浴上で１．５時間撹拌し、水（３０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、１５分間撹拌した。生じた固体を濾過で取り出した後、水そしてＤＩＰＥで洗浄した。その固体の再結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて実施し、それをＣＨ３ＣＮそしてＤＩＰＥで洗浄した後、５０℃（真空）で乾燥させることで化合物４を０．１３６ｇ（４０．５％）得た。
表Ｆ−１に、この上に記述した実施例Ｂ４に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ５
化合物５の製造
Figure 0005341516
中間体１０（０．００５モル）と［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素（０．００５モル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、真空下で乾燥させることで化合物５を０．８ｇ得た。
実施例Ｂ６
化合物６の製造
Figure 0005341516
中間体１１（０．００５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌しながらこれに１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．００５モル）を加えた。その反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＮａ２ＣＯ３溶液に入れて撹拌した後、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物（遊離塩基）を塩酸塩（１：１）に変化させ、結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物６を塩酸塩（・ＨＣｌ）として０．７ｇ得た。
実施例Ｂ７
化合物７の製造
Figure 0005341516
中間体１１（０．０１モル）と２，６−ジメチルピリジン（０．０１モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌しながらこれにＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（０．０２モル）を１時間かけて分割して加えた。その反応混合物を一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏに溶解させた後、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に変化させた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物７を塩酸塩（・ＨＣｌ）として１．２ｇ得た。
表Ｆ−５に、この上に記述した実施例Ｂ７に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ８
化合物８の製造
Figure 0005341516
（２，３−ジクロロフェニル）−チオ尿素（０．００００６７モル）と２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（０．００００８０モル）をＤＭＦ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を振とう器の中に７０℃で一晩置いた。未反応の反応体をＴＲＩＳ樹脂（０．０８４ｇ、０．０００２７モル）および重炭酸塩樹脂（０．０７３ｇ、０．０００２７モル）で週末に渡って捕捉させた。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。低純度の化合物（ＬＣ／ＭＳ純度＜９０％）を逆相高性能液クロにかけて重炭酸アンモニウム緩衝液を用いて精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液に抽出を受けさせた。その抽出液を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物８を０．０１２ｇ（４７．０％）得た。
表Ｆ−６に、この上に記述した実施例Ｂ８に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
Figure 0005341516
実施例Ｂ９
化合物９の製造
Figure 0005341516
一塩酸２−クロロ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−エタノン（０．０１７モル）と［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素（０．０１７モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させた後、室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾過した。その残留物をＥｔＯＨで取り上げた。その混合物を一晩撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで化合物９を塩酸塩（・ＨＣｌ；ＭＰ：２４８℃）として得た。
表Ｆ−７に、この上に記述した実施例Ｂ９に従って調製した化合物を示す。この表では以下の省略形を用いた：「・ＨＣｌ」は塩酸塩を表す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ１０
化合物１０の製造
Figure 0005341516
中間体１５（０．００３モル）と［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素（０．００３モル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水／ＥｔＯＨで取り上げた後、Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで残留物を１０．８ｇ得た。その残留物の一部（０．２ｇ）をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過し、洗浄した後、真空下で乾燥させることで化合物１０を０．２ｇ得た。
実施例Ｂ１１
化合物９３の製造
Figure 0005341516
中間体１６（０．００８３モル）と１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．００８３モル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した。氷を加えた。上澄み液を傾斜法で除去した。その固体状残留物をＥｔＯＨに入れて撹拌し、濾過した後、乾燥させることで化合物９３を１．６１ｇ（５４％）得た。
表Ｆ−８に、この上に記述した実施例Ｂ１１に従って調製した化合物を示す。この表では以下の省略形を用いた：「・ＨＣｌ」は塩酸塩を表す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ１２
化合物９４の製造
Figure 0005341516
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−（３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン（０．００２３２モル）をＤＭＦ（ｐ．ａ．）（１２ｍｌ）に溶解させた後、その混合物を氷浴で冷却した。３０分後に１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（０．００２３３モル）を加えた後、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その混合物を室温に温めて一晩撹拌した後、濃縮した。その残留物をＮａＯＨ（１Ｍ；１０ｍｌ）下ですり潰し、３時間激しく撹拌した後、濾過した。その沈澱物の結晶化をＥｔＯＨを用いて実施した後、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ Ｃ１８ ＨＳ ＢＤＳ使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：（Ｈ２Ｏ中の０．５％のＮＨ４Ａｃ／ＣＨ３ＣＮが９０／１０）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮを７５／２５／０；０／５０／５０；０／０／１００］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物９４を０．０４２ｇ得た。
実施例Ｂ１３
化合物９５の製造
Figure 0005341516
中間体１７（０．０００６７６モル）を４０％のホルムアルデヒド溶液（３ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて１００℃で６分間撹拌した。アンモニア水溶液（２０ｍｌ）を添加して反応を消滅させた後、撹拌を３０分間実施した。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物９５を得た。
表Ｆ−９に、この上に記述した実施例Ｂ１３に従って調製した化合物を示す。この表では以下の省略形を用いた：「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ１４
化合物９６の製造
Figure 0005341516
中間体２０（０．０００３４１モル）とＮａＯＨ（０．００２５モル）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に過酸化水素（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、フィルターの残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物９６を０．
１００ｇ得た。
表Ｆ−１０に、この上に記述した実施例Ｂ１４に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ１５
化合物９７の製造
Figure 0005341516
中間体２１（０．０００４３３モル）と塩酸メタンアミン（０．００２４モル）と一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００６４５モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００４３３モル）とＫ２ＣＯ３（０．００２０モル）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却した。沈澱物を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を調製用高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物９７を得た。
表Ｆ−１１に、この上に記述した実施例Ｂ１５に従って調製した化合物を示す。この表では以下の省略形を用いた：「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ１６
化合物９８の製造
Figure 0005341516
中間体２３（０．０００５７モル）とパラホルム（２００ｍｇ）と５％Ｐｔ／Ｃ（１０ｍｇ）をチオフェン溶液（０．１ｍｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５０℃で受けさせた。次に、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロ（ＮＨ４ＨＣＯ３を用いた標準勾配溶離）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物を乾燥させることで化合物９８を０．０３４ｇ（１６％；ＭＰ：１０５．１℃から１０５．５℃）得た。
表Ｆ−１２に、この上に記述した実施例Ｂ１６に従って調製した化合物を示す。この表では以下の省略形を用いた：「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ１７
化合物９９の製造
Figure 0005341516
中間体２５（０．０００５３モル）を４ＮのＨＩ／ジオキサン（２０ｍｌ）に入れて懸濁させた。その懸濁液を一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。ピロリジン（０．０４８モル）を加えた。その反応混合物を４時間撹拌した。５％のＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、水（１０ｍｌ）そして食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、そのフィルターの残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で洗浄した。その濾液の溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物９９を０．１００ｇ（４３．９％）得た。
実施例Ｂ１８
化合物１００の製造
Figure 0005341516
モルホリン（０．０２３モル）を中間体２５に加えた。その反応混合物を４時間撹拌した。５％のＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、水（１０ｍｌ）そして食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、そのフィルターの残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で洗浄した。その濾液の溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１００を０．０６０ｇ（２６．８％）得た。
実施例Ｂ１９
化合物１０１の製造
Figure 0005341516
２−ブロモ−１−（３−ピリジニル）−１−プロパノンの臭化水素酸塩（０．００３モル）と［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素（０．００３モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンと少量のＥｔＯＨに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、真空下５０℃で乾燥させることで化合物１０１を臭化水素酸塩（・２ＨＢｒ）として０．９５２ｇ得た。
表Ｆ−１３に、この上に記述した実施例Ｂ１９に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ２０
化合物１０２の製造
Figure 0005341516
３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（０．００５５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（ｑ．ｓ．）に入れることで生じさせた溶液に塩化スルフリル（０．００５５モル）を滴下した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物に（４−メトキシフェニル）−チオ尿素（０．００５５モル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た反応混合物を撹拌しながら４時間還流させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１０２を得た。
表Ｆ−１４に、この上に記述した実施例Ｂ２０に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ２１
化合物１０３の製造
Figure 0005341516
２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル（０．００６９モル）と［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素（０．００６９モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離した後、カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１０３を得た。
表Ｆ−１５に、この上に記述した実施例Ｂ２１に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ２２
化合物１０４の製造
Figure 0005341516
β−オキソ−１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−３−ピペリジンプロピオン酸エチルエステル（０．００３３モル）と塩化スルフリル（０．００３６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた。その反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物と（４−メトキシフェニル）−チオ尿素（０．００３０モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、その結果として得た反応混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に冷却した。その混合物を濾過した後、フィルターの残留物をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れて撹拌した後、濾過し、そして真空下で乾燥させることで化合物１０４を０．８ｇ（５４％）得た。
表Ｆ−１６に、この上に記述した実施例Ｂ２２に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ２３
化合物１０５の製造
Figure 0005341516
中間体２７（０．００１６８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に塩化スルフリル（０．００１７モル）を加えた。その反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物に（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−チオ尿素（０．００１５モル）を加えた後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら４時間還流させた。ＮａＨＣＯ３（０．３ｇ）を加えた後の混合物を３０分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を調製用高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１０５を得た。
実施例Ｂ２４
化合物１０６の製造
Figure 0005341516
中間体３１（０．０００２６モル）とＨＢＴＵ（０．０００３９モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１時間撹拌した。その反応混合物に２−メトキシエタンアミン（０．０００７８モル）を加えた後、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロ（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液を用いた標準的勾配溶離）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物１０６を０．０４５ｇ得た（４０％；ＭＰ：２１８．０℃から２２４．２℃）。
表Ｆ−１７に、この上に記述した実施例Ｂ２４に従って調製した化合物を示す。この表では以下の省略形を用いた：「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ２５
化合物１０７の製造
Figure 0005341516
反応をマイクロ波オーブン内で実施した。中間体３２（０．０００６６モル）をＣＨ３ＮＨ２／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃に１時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１０７を得た。
実施例Ｂ２６
化合物１０８の製造
Figure 0005341516
中間体８（０．０００２８５モル）と塩化５−メチル−３−イソオキサゾールカルボニル（０．０００２８５モル）をＥｔ３Ｎ（０．０００５７モル）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、その反応混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ）を加えた後、その反応混合物をエクストレルート（ｅｘｔｒｅｌｕｔｅ）フィルターに通して濾過した。次に、その濾液の溶媒を蒸発させた後、その残留物を高性能液クロ（ＮＨ４ＨＣＯ３を用いた標準的勾配溶離）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物１０８を０．０４４ｇ得た（３４％；ＭＰ：２２２．５℃から２２３．４℃）。
表Ｆ−１８に、この上に記述した実施例Ｂ２６に従って調製した化合物を示す。
Figure 0005341516
実施例Ｂ２７
化合物１０９の製造
Figure 0005341516
中間体８（０．０００２８５モル）とメタンスルホニルクロライド（０．０００２８５モル）とＥｔ３Ｎ（０．０００５７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了した時点で反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液を用いた標準的勾配溶離）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１０９を０．０１３ｇ（１１％）得た。
実施例Ｂ２８
化合物１１０の製造
Figure 0005341516
３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．０２３８モル）と（２，５−ジクロロフェニル）−チオ尿素（０．０２３８モル）をピリジン（２．１ｍｌ）で処理した。ＭｅＯＨ（３８ｍｌ）を加えた後の反応混合物を還流させた。更にＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を加え、３時間後の混合物を室温に冷却した。生成物を濾過で取り出し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで化合物１１０を９．６ｇ得た。
実施例Ｂ２９
化合物１１１の製造
Figure 0005341516
中間体３７（０．０００１９モル）をメタンアミン（１０ｍｌ；２７−３２％のＣＨ３ＮＨ２アルコール溶液）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れて８５℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１１１を０．０２２ｇ（２８．７％）得た。
表Ｆ−Ｉａに、特許公開番号ＷＯ ０１／６４６７５の中の実施例Ｂ１ａ）に従って前記特許公開番号に記述されているようにして調製した化合物を示し、表の番号は前記特許公開で検索可能である。
この表では以下の省略形を用いた：「・ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を表し、「・ＨＣｌ」は塩酸塩を表し、「・Ｃ２Ｈ６Ｏ」はエタノラートを表し、「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
Figure 0005341516
表Ｆ−Ｉｂに、特許公開番号ＷＯ ０１／６４６７５の中の実施例Ｂ１ｂ）に従って前記特許公開番号に記述されているようにして調製した化合物を示し、表の番号は前記特許公開で検索可能である。
この表では以下の省略形を用いた：「・ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を表し、「・ＨＣｌ」は塩酸塩を表し、「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
Figure 0005341516
表Ｆ−ＩＩに、特許公開番号ＷＯ ０３／０１５７７３の中に記述されている如き実施例番号に従って前記特許公開番号に記述されているようにして調製した化合物を示し、表番号１の中で検索可能である。
この表では以下の省略形を用いた：「ＭＰ」は融点を表す。
Figure 0005341516
表Ｆ−ＩＩＩに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のモジュレーターである、従って精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態の治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの病気に見られる認知欠陥の治療、より詳細には、ＡＤＨＤ、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病またはコリン作動性機能の損失（コリン作動性シナプシスの損失を包含）が存在する他の神経学的もしくは精神病的障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）の治療で用いることが有用であることが確認されている公知化合物を挙げる。
Figure 0005341516
従って、本発明の１つの目的は、表Ｆ−Ｉａ、Ｆ−Ｉｂ、Ｆ−ＩＩまたはＦ−ＩＩＩのいずれか１つに挙げた化合物を精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの病気に見られる認知欠陥を治療、より詳細には、ＡＤＨＤ、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病またはコリン作動性機能の損失（コリン作動性シナプシスの損失を包含）が存在する他の神経学的もしくは精神病的障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）を治療するための薬剤を製造する時に用いることを提供することにある。
化合物の同定
ＬＣＭＳ方法：
一般的手順Ａ
Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０装置を用い、それのカラムヒーターを４０℃に設定して、ＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してＷａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱマススペクトロメーター（これに備わっているエレクトロスプレーイオン化源を正および負イオン化モードで操作）に送った。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することでマススペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして電源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Ｂ
ポンプとＤＡＤ検出器（使用した波長２２０ｎｍ）とカラムヒーターで構成されているＡｇｉｌｅｎｔ １１００モジュールを用いてＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ Ｓｅｒｉｅｓ Ｇ１９４５ＣおよびＧ１９５６Ａに送った。ＭＳ検出器をＡＰＩ−ＥＳで構成させた。１００から１０００まで走査することでマススペクトルを取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には２５００Ｖにしそして負イオン化モードの場合には３０００Ｖにした。フラグメンテーション電圧を５０Ｖにした。乾燥ガス温度を３５０℃に維持して、流量を１０ ｌ／分にした。
一般的手順Ｃ
脱気装置付き四式ポンプとオートサンプラーとカラムオーブン（４０℃に設定）とＤＡ
Ｄ検出器で構成されているＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器をエレクトロスプレーイオン化源で構成させた。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１５００まで走査することでマススペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして電源の温度を１００℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
方法１
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＢが５０％でＣが５０％に至らせ、１分かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％に１分間置きそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
方法２
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＡが１％でＢが４９％でＣが５０％に至らせ、１分かけてＡが１％でＢが９９％に至らせそしてその状態を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
方法３
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５）を用いて１２分間かけてＢが１００％からＢが５％＋Ａが９０％に至らせる勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
方法４
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いて３ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて０．９分間かけてＡが９６％でＢが２％でＣが２％からＢが４９％でＣが４９％に至らせ、０．３分かけてＢが１００％に至らせそして０．２分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
方法５
一般的手順Ａに加えて、カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて６
．５分間かけてＡが１００％からＢが５０％でＣが５０％に至らせ、０．５分かけてＢが１００％に至らせそしてその状態を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
方法６
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．２ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて１０分間かけてＡが１００％からＡが２％でＢが４９％でＣが４９％に至らせ、１分かけてＡが１％でＢが９９％に至らせそしてその状態を３分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に２．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。カラムの温度を４５℃にした。
方法７
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いて３．５分間かけてＡが９５％でＢが５％からＢが１００％に至らせる勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
方法８
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いて３．４分間かけてＡが９０％でＢが１０％からＢが１００％に至らせそして０．１分間保持する勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
方法９
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いて３．３分間かけてＡが８０％でＢが２０％からＢが１００％に至らせそして０．２分間保持する勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
方法１０
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いて３．２分間かけてＡが７０％でＢが３０％からＢが１００％に至らせそして０．３分間保持する勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
方法１１
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）
を用いて３分間かけてＡが６０％でＢが４０％からＢが１００％に至らせそして０．５分間保持する勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
方法１２
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ｃ：１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３；可動相Ｄ：アセトニトリル）を用いて３．４分間かけてＣが９０％でＤが１０％からＤが１００％に至らせそして０．１分間保持する勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
方法１３
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いて３．４分間かけてＡが９０％でＢが１０％からＢが１００％に至らせそして０．１分間保持する勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
方法１４
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いて３．２分間かけてＡが７０％でＢが３０％からＢが１００％に至らせそして０．３分間保持する勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
方法１５
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて３分間かけてＡが１００％からＡが３０％でＢが３５％でＣが３５％に至らせ、３．５分かけてＢが５０％でＣが５％に至らせそして０．５分かけてＢが１００％に至らせる勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合に１０Ｖにした。
方法１６
一般的手順Ｃに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて７．５分間かけてＡが１００％からＢが５０％でＣが５０％に至らせ、１分かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％の状態に２分間置きそして再びＡが１００％の平衡状態に２分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には３０Ｖにしそして負イオン化モードの場合にも３０Ｖにした。
方法１７
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相
（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いた。最初にＡが１００％を１分間保持した。次に、４分かけてＡが４０％でＢが６０％にする勾配をかけそして２．５分間保持した。２μｌの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を５０℃にした。
Figure 0005341516
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Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：Ｃａ ２＋ フラックスイメージング
ヒトα７野生型配列（ｈα７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ）をコードするｃＤＮＡクローン（これのコード領域はプロモーターの下流に位置する）を一般的には哺乳動物細胞、特にラットＧＨ４Ｃｌ細胞の中で安定に発現させると、結果として哺乳動物細胞の表面上に機能的α７ ｎＡＣｈＲが現れる。この技術はα７野生型蛋白質の機能を評価する有力な手段を
与えるものである。α７ニコチン性受容体のカチオン透過性は優先的にカルシウムに好都合であること考慮して、ＧＨ４Ｃｌ細胞株の中で安定に発現させたｈα７−ｗｔ ｎＡＣｈＲを通るＣａ２＋フラックスの蛍光イメージングを本発明の化合物が示すモジュレーター活性を評価する１番目の手段として用いた。
材料
ａ）検定用緩衝液
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）を１０ｍＭ、ＣａＣｌ２を最終濃度が５ｍＭになる量、ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ、ベルギー）を０．１％、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ、ベルギー）を２．５ｍＭ補充したハンクス緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）。
ｂ）カルシウム感受性色素−Ｆｌｕｏ−４ＡＭ
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、米国）をプルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、米国）を１０％含有させておいたＤＭＳＯに溶解させることでストック溶液を生じさせ、それを一定分量に分けた後、後で使用するまで−２０℃で貯蔵することができた。実験日にＦｌｕｏ−４ＡＭストックを解凍させた後、プロベネシドを２．５ｍＭとＢＳＡを０．１％含有させておいたＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）に入れて最終濃度が２μＭになるように希釈した。
ｃ）９６穴プレート
ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔポリ−Ｄ−リシン９６穴黒色／透明底プレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ベルギー）。
ｄ）カルシウムフラックス測定。
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｕｎｎｙａｖｌｅ、米国）を用いて細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定した。
方法
ｈα７−ｗｔ ｎＡＣｈＲを発現する細胞の単層を多穴プレート、詳細にはポリ−Ｄ−リシンで被覆しておいた９６穴プレート（側面が黒色で底が透明）内で２４時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液を充填、特別な態様ではｆｌｕｏ−３またはｆｌｕｏ−４ ＡＭを充填して９０分間置き、更により特別な態様ではｆｌｕｏ−４ ＡＭを充填して９０分間置き、好適な態様ではｆｌｕｏ−４ ＡＭを充填して６０分間置いた。
ＦＬＩＰＲ中の細胞蛍光を絶えず監視しながら試験を受けさせるべき化合物を前記充填を受けさせておいた細胞にα７ニコチン性受容体作動薬と一緒に加えることでＰＡＭ活性を実時間で検出した。化合物が示すピーク蛍光反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はα７ ｎＡＣｈＲ ＰＡＭであると見なした。特別な態様におけるα７ニコチン性受容体作動薬はコリンであり、より特別な態様では、コリンを最大濃度以下の１００μＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、試験を受けさせる化合物の添加をα７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、特別な態様では前記作動薬を添加する２０分前、より特別な態様では前記作動薬を添加する１０分前、更により特別な態様では前記作動薬を添加する１０分前に実施した。
コリンまたは検定用緩衝液を単独で加えた穴が示したピーク蛍光における差からコリンに対する対照反応を各プレート毎に計算した。本発明の化合物に試験を０．１μＭから３０μＭの範囲の濃度で受けさせた。化合物に１０μＭの濃度で試験を受けさせた時の効力が少なくとも１．１である場合、そのような化合物は興味の持たれる活性を示すと見なした（ＰＡＭが存在しない時に１００μＭのコリンが示す効力を１として定義した）。同様に、コリンに比べて少なくとも１．５の効力を示す化合物の方がより好適であり、それが少なくとも２．０の化合物の方が更により好適であり、それが少なくとも３．０の化合物の方が更により好適であり、そしてそれが少なくとも４．５の化合物が最も好適である。本発明の最も好適な態様における化合物は、また、ヒト野生型α７受容体を安定に過剰発現するＧＨ４Ｃｌ細胞における全細胞パッチクランプ電気生理学で測定した時にコリンに対する反応を増強する効果も有する。
表１に、本発明の化合物がＣａ２＋フラックスイメージング検定で示した結果を挙げる。活性の範囲を下記の如く定義する：Ａは活性範囲が１．１から１．５までを表し、Ｂは活性範囲が１．５から２．０までを表し、Ｃは活性範囲が２．０から３．０までを表し、Ｄは活性範囲が３．０から４．５までを表し、そしてＥは効力が少なくとも４．５であることを表す。
Figure 0005341516
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実施例Ｃ．２：パッチクランプ電流記録
哺乳動物細胞を用いたパッチクランプ記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。前記蛋白質を内因性もしくは外因性リガンドで活性化させると受容体に関連した孔が開放されて、その中を通ってイオンが電気化学的勾配を下流に流れる。ｈα７−ｗｔ ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ組換え型細胞株の場合にカルシウムが前記受容体を優先的に通り抜けることは、ＡＣｈ、コリンおよび他のニコチン性リガンドによって活性化した時にカルシウムが細胞の中に流れ込むことでカルシウムの流れがもたらされることを意味する。前記受容体は作動薬の存在下で急速に脱感作を起こすことから、作動薬を加える時と同時に受容体の反応がある程度または完全に脱感作しないように、溶液の切り替えを非常に迅速（＜１００ミリ秒）に行うことが可能な塗布装置を用いることが重要である。従って、ニコチン性効力の増強を評価するに便利な２番目の技術は、ｈα７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞を用いたパッチクランプ記録を迅速塗布装置と一緒に用いる技術である。
材料
ａ）検定用緩衝液
外部記録用溶液を１５２ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのカルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３で構成させた。内部記録用溶液を１４０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３で構成させた。
ｂ）パッチクランプ記録をパッチクランプ増幅器（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ ７００Ａ、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、米国）を用いて実施した。ｈα７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞にパッチクランプを内部記録用溶液を充填した時の先端抵抗が１．５−３ＭΩのホウケイ酸塩ガラス電極を用いた全細胞形態（Ｈａｍｉｌｌ他、１９８１）で受けさせた。膜抵抗が＞５００ＭΩ、より好適には１ＧΩになるようにしそして直列抵抗が＜１５ＭΩになるようにすることに加えて直列抵抗を少なくとも６０％補うことで細胞に関する記録を実施した。膜電位を−７０ｍＶに固定した。
ｃ）作動薬
ＡＣｈ、コリンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ（ベルギー）から購入した。
ｄ）化合物の添加
対照、作動薬およびＰＡＭ化合物をｈα７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞に加える目的で溶液を迅速に切り替えるに適した（切り替え解像時間が＜１００ミリ秒の）１
６チャンネルＤｙｎｆｌｏｗ ＤＦ−１６マイクロ流体工学装置（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ、スゥエーデン）を用いた。
方法
ｈα７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞をＤｙｎａｆｌｏｗ潅流チャンバ内で外部記録用溶液に入れた後、２０分間に及んで沈降させた。個々の細胞に全細胞パッチを受けさせ（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ ｐａｔｃｈｅｄ）た後、パッチピペットを用いてチャンバの底から穏やかに吸い上げて外部記録用溶液の連続的に流れる潅流（１２μｌ／分）の中に入れた。試験を受けさせるべき化合物をその充填した細胞に前以て加えておいた後に細胞膜の電流を絶えず監視しながらα７ニコチン性受容体作動薬を加えることでＰＡＭの活性を実時間で検定した。化合物が示す電流反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はα７ ｎＡＣｈＲ ＰＡＭであると見なした。特別な態様では、α７ニコチン性受容体作動薬を非選択的ニコチン性作動薬で活性化させ、より特別な態様における作動薬はコリンであり、更により特別な態様では、コリンを最大以下の濃度である１ｍＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、試験を受けさせる化合物の添加をα７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、より特別な態様では前記作動薬を添加する３０秒前、更により特別には前記作動薬を添加する５秒前に実施した。コリンを最大量以下の量で加えた時に各細胞の中に誘発された電流の曲線下の面積（２５０ミリ秒間）から対照反応を計算した。その曲線下の面積は経時的な正味の電流の積分値であり、チャンネルを通る全イオンフラックスの一般的代表例である。正のモジュレーターによって誘発された作動薬効力向上の計算を作動薬の反応の「曲線下の面積」（ＡＵＣ）の増強パーセントとして実施した。本発明の化合物によってＡＵＣが対照のＡＵＣよりも大きくなるように増強されることは、それらが有用な治療活性を有すると予測されることを示している。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、ＣＡ）を用いてデータをロジスティック方程式に適合させることでＥＣ５０値、最大効果および勾配の傾きを推定した。

Claims (3)

  1. 以下
    Figure 0005341516
     から成る群から選択される化合物。
  2. 製薬学的に受け入れられる担体および請求項１に記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
  3. 請求項２記載の組成物を製造する方法であって、製薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
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