JP2009513566A - 2−アニリン−4−アリール置換チアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
{式中、Zは、水素、ハロ;C1−6アルキル;Het1;HO−C1−6アルキル−;シアノ−C1−6アルキル−;アミノ−C(=O)−C1−6アルキル−;ホルミルアミノ−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C(=O)−C1−6アルキル−;フェニル−C1−6アルキル−またはHet4−C1−6アルキル−であり、Qは、フェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはインダゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により各々がハロ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキル;ArまたはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい]であり、Lは、フェニル、ピリジル、ピリミダゾリル、8−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはフラニル[ここで、前記環系は各々が場合により1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−から選択される]であり、Het1は、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表し、Het4は、モルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表し、Arは、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す}で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物を用いることに関する。
Description
我々は、驚くべきことに、特定の化合物がニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)の所で作動薬が示す効力を向上させ得ることを見いだした。この種類の作用を示す化合物(本明細書では以降「正のモジュレーター」と呼ぶ)は特にニコチン性伝達の低下に関連した病気の治療に有用である可能性がある。治療環境において、そのような化合物は活性化の一時的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間伝達を回復させる可能性がある。加うるに、正のモジュレーターは、作動薬を長期間投与した時に起こり得る如き受容体の長期不活性化をもたらすこともないと期待する。
Zは、水素、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;ハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;C1−6アルキル−C(=O)−;C1−6アルキル−O−C(=O)−;Ar1;Het1;RuRvN−C(=O)−;Ar2−C(=O)−NH−;Het2−C(=O)−NH−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;HO−C1−6アルキル−;シアノ−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;ホルミルアミノ−C1−6アルキル−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−S(=O)2−NH−C1−6アルキル;C1−6アルキル−
O−C(=O)−NH−C1−6アルキル;RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C(=O)−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−S(=O)2−C1−6アルキル−;Ar3−S(=O)2−C1−6アルキル−;Het3−S(=O)2−C1−6アルキル−;Ar4−C1−6アルキル−;Het4−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;Ar5−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;またはC1−4アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノ−C1−6アルキル−であり、
Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミダゾリル[ここで、前記環は各々が場合により各々がハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−O−、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−C(=O)−NH−またはArから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい]であり、
Lは、フェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミダゾリル、8−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、フラニルまたは1,4−ベンゾジオキサニル[ここで、前記環系は各々が場合により1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−O−;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノ−C(=O)−;フェニル−C1−6アルキル−O−C(=O)−またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−から選択される]であるか、或はLは、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキまたはC3−6シクロアルキル[ここで、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC1−6アルキル−O−C1−6アルキルは場合により1個または可能ならば2個以上のハロ置換基で置換されていてもよい]を表し、
Arは、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar1は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar2は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar3は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar5およびAr6は、各々独立して、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Het1は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
Het3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
Het4は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
Het5およびHet6は、各々独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
RuおよびRvは、各々独立して、水素、C1−6アルキル、Ar6、Het6、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表すか、或はRuとRvがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を形成しており、
RxおよびRyは、各々独立して、水素、C1−6アルキル、Ar6、Het6、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を形成している}
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級ア
ミンおよび立体化学異性体形態物である。
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
R1は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、
R2は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノ−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル−O−またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−を表し、
Zは、Het1;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;Ar4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;ハロ;RuRvN−C(=O)−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−であるか、或はZはC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、
Het1は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Het4は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Het6は、ピリジルを表し、
Ar4は、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
RxおよびRyは、各々独立して、水素、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しており、
RuおよびRvは、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはHet6を表すか、或はRuとRvがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しているが、但し
−Zがエトキシカルボニル−以外であることを条件とする}
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物ばかりでなく式(I’)で表される化合物を精神病的障害、知能障害またはα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知欠陥を治療、より詳細には軽度認識障害、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、またはコリン作動性機能の損失(コリン作動性シナプシスの損失を包含)が存在する他の神経学的変性障害(時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含)を治療、更により詳細には、α7ニコチン性受容体の調節が有益である病気(軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含)を治療する薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
R1は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、
R2は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6
アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノカルボニル;ポリハロC1−6アルキル−O−またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−を表し、
Zは、Het1;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;Ar4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;ハロ;ハロC1−6アルキル;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル;C1−6アルキル−S(=O)2−NH−C1−6アルキル;Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキル;Ar5−C(=O)−NH−C1−6アルキルであるか、或はZはC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、特にZは、Het1;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;Ar4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル;C1−6アルキル−S(=O)2−NH−C1−6アルキル;Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキル;Ar5−C(=O)−NH−C1−6アルキルであるか、或はZはC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、
Het1は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Het4は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Het5は、イソオキサゾリルまたはピリジル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
Ar4は、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5は、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
RxおよびRyは、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成している}
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物ばかりでなく式(I”)で表される化合物を精神病的障害、知能障害またはα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知欠陥を治療、より詳細にはMCI、ADHD、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、またはコリン作動性機能の損失(コリン作動性シナプシスの損失を包含)が存在する他の神経学的または精神病的障害(時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含)を治療、更により詳細には、α7ニコチン性受容体の調節が有益である病気(軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含)を治療する薬剤を製造する目的で用いることにも提供する。
mは、0、1、2、3または4であり、特にmは、0、1または2であり、
R1は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、特にR1は、各々独立して、ハロ;C1−6アルキルオキシ−またはポリハロC1−6アルキルを表し、より特別には、R1は、各々独立して、クロロ、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
Zは、C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキル;C1−6アルキル−C(=O)−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−またはC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C1−6アルキルであり、特に、Zは、C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキルまたはC1−6アルキル−C(=O)−であり、より特別には、Zは、エトキシカルボニル;メトキシカルボニル;HO−メチルまたはメチル−C(=O)−であり、そして
Lは、C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル[ここで、前記C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルは場合により1個または可能ならば2個以上のハロ置換基で置換されていてもよい]であり、特にLは、メチル;プロピル;イソプロピル;メトキシメチル;メトキシエチル;ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである}
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物ばかりでなく式(I”’)で表される化合物を精神病的障害、知能障害またはα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防、特にアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知欠陥を治療、より詳細にはMCI、ADHD、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、またはコリン作動性機能の損失(コリン作動性シナプシスの損失を包含)が存在する他の神経学的または精神病的障害(時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含)を治療、更により詳細には、α7ニコチン性受容体の調節が有益である病気(軽度認識障害および関連症候群、血管性認知症、脳炎後の認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、時差ボケ、双極性気分障害および統合失調性感情障害を包含)を治療する薬剤を製造する目的で用いることも提供する。
炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを通して式(I)で表される分子の残りと結合していてもよい。例えば、Qがピリジルの場合、これは2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであってもよい。
式(I)、(I’)、(I”)または(I”’)で表される化合物およびこれらのN−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式(I)、(I’)、(I”)または(I”’)の個々の異性体形態の各々およびこれらのN−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンを含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は10%未満、好適には5%未満、特に2%未満、最も好適には1%未満である。式(I)、(I’)、(I”)または(I”’)で表される化合物の立体化学的異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
アルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびp−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に受け入れられる対イオンには例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換用樹脂カラムを用いて、その選択した対イオンを生じさせることができる。
(i)Zが水素、ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;C1−6アルキル−C(=O)−;アミノ−C(=O)−;シアノ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;Ar1;Het1;HO−C1−6アルキル−;シアノ−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−;ホルミルアミノ−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C(=O)−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;Ar3−C(=O)−NH−;Het3−C(=O)−NH−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;Ar4−C1−6アルキル−;Het4−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;またはC1−4アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノ−C1−6アルキル−であり、特に、Zがハロ;ポリハロC1−6アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;C1−6アルキル−C(=O)−;アミノ−C(=O)−;シアノ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;Ar1;Het1;HO−C1−6アルキル−;シアノ−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−;ホルミルアミノ−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C(=O)−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;Ar3−C(=O)−NH−;Het3−C(=O)−NH−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;Ar4−C1−6アルキル−;Het4−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;またはC1−4アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノ−C1−6アルキル−であり、
(ii)Qがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミダゾリル[ここで、前記環は各々が場合により各々がハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル−O−;ポリハロC1−6アルキルまたはArから独立して選択される3個以下の
置換基で置換されていてもよい]であり、
(iii)Lがフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミダゾリル、ピペリジニル、8−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニルまたはフラニル[ここで、前記環系は各々が場合により1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−O−;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノ−C(=O)またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−から選択される]であり、
(iv)Arが場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
(v)Ar1が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−またはポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
(vi)Ar3が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−またはポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
(vii)Ar4が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−またはポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
(viii)Het1がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
(ix)Het3がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
(x)Het4がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
(xi)RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されて
いてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される]を形成している。
(i)Zが水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−C(=O)−、C1−6アルキル−O−C(=O)−、Ar1、Het1、RuRvN−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、ハロC1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、Het2−C(=O)−NH−、ホルミルアミノ−C1−6アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−、RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−O−C(=O)−C1−6アルキル−、Ar4−C1−6アルキル−;Het4−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、Ar5−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−S(=O)2−NH−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−O−C(=O)−NH−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−であり、特にZが水素、ハロ、C1−6アルキル、Het1、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、アミノ−C(=O)−C1−6アルキル−、ホルミルアミノ−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C(=O)−C1−6アルキル−、フェニル−C1−6アルキル−またはHet4−C1−6アルキル−であり、より特別には、Zがハロ、Het1、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、アミノ−C(=O)−C1−6アルキル−、ホルミルアミノ−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C(=O)−C1−6アルキル−、フェニル−C1−6アルキル−またはHet4−C1−6アルキル−であり、
(ii)Qがフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはインダゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により各々がハロ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ArまたはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい]であり、特にQがフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはインダゾリル[ここで、前記環系は各々が場合により各々がハロ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;ArまたはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい]であり、
(iii)LがC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル[ここで、前記C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルは場合により1個または可能ならば2個以上のハロ置換基で置換されていてもよい]を表すか、或はLがフェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ピリミダゾリル、8−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはフラニル[ここで、前記環系は各々が場合により1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;C1−6アルキル;フェニル−C1−6アルキル−O−C(=O)−またはC1−6アルキル−O−から選択される]であり、特にLがフェニル、ピリジル、ピリミダゾリル、8−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはフラニル[ここで、前記環系は各々が場合により1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−から選択される]であり、
(iv)Het1がモルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルでを表し、
(v)Het2がイソオキサゾリルまたはピリジル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下のC1−6アルキル置換基で置換されていてもよい]を表し、
(vi)Het4がモルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルでを表し、
(vii)Het5がイソオキサゾリルまたはピリジル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下のC1−6アルキル置換基で置換されていてもよい]を表し、
(viii)Arが場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
(ix)Ar1が場合により1個または可能ならば2、3またはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
(x)Ar4がフェニルを表し、
(xi)RuおよびRvが各々独立して水素、C1−6アルキル、フェニルまたはピリジル[ここで、前記フェニルまたはピリジルは場合によりハロまたはC1−6アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]を表し、
(xii)RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニルを形成している。
(i)Zが水素、ハロ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、ピリジルアミノカルボニル−、アミノカルボニル−C1−6アルキル−、Het4−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−であり、特別な態様では、Zが水素、CH3−C(=O)−NH−CH2−、エトキシカルボニル、アミノカルボニルメチル−、ピリジルアミノカルボニル−、モルホリノメチル−、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ブロモ、クロロまたはフルオロを表し、より特別な態様では、Zがハロ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、アミノカルボニル−C1−6アルキル−、Het4−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−であり、更により特別な態様では、ZがCH3−C(=O)−NH−CH2−、エトキシカルボニル、ピリジルアミノカルボニル−、アミノカルボニルメチル−、モルホリノメチル−、ヒドロキシメチル、シアノメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロを表し、さらなる態様では、Zが水素、ハロ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、ピリジルアミノカルボニル−またはアミノカルボニル−C1−6アルキル−を表し[また、Zが水素、メチル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはピリジルアミノカルボニルを表す式(I)で表される化合物、より特別には、Zが水素を表す式(I)で表される化合物にも興味が持たれる]、
(ii)Qがフェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピリジルまたはベンゾフラニル[ここで、前記環は各々が場合により各々がハロ;C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい]であり、特に、Qがベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルまたはフェニル[ここで、これはハロ、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されている]を表し、更により特別には、Qがベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピリジルまたはフェニル[ここで、前記ピリジルまたはフェニルは場合によりメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい]を表し、さらなる態様では、Qがフェニルまたはピリジル[ここで、前記ピリジルまたはフェニルは場合によりメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい]を表し、
別の特別な態様では、Qがフェニルまたはピリジル[ここで、前記フェニルは場合によりメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはメトキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい]を表し、
(iii)Lがフェニル、ピリジル、ピペリジニル、8−アザピリミダゾリル、1,4−ベンゾジオキサニルまたはピリミダゾリル[ここで、前記環は各々が場合により各々がハロ、ヒドロキシまたはC1−6アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい]であり、特に、Lがピリジル;ピリジル[これはハロ、ヒドロキシまたはC1−6アルキルで置換されている];フェニル;フェニル[これはハロ、ヒドロキシまたはC1−6アルキル−O−、特にクロロ、メトキシまたはヒドロキシ置換基で置換されている];フェニルメトキシカルボニルで置換されているピペリジニル;1,4−ベンゾジオキサニルであるか、或はLがピリミダゾリルであり、
(iv)Het4がピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルを表し、特にHet4がピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル[ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルはN原子を通して分子の残りと結合している]を表す。
nが0、1、2、3または4であり、特にnが0、1または2であり、
mが0、1、2、3または4であり、特にmが0、1、2または3であり、
R1が各々独立してハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、特にR1がハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−を表し、
R2が各々独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノカルボニルまたはC1−6アルキル−C(=O)−NH−を表し、特にR2がハロ;ヒドロキシ;ポリハロC1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシを表し、
ZがHet1;HO−C1−4アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ハロ;RuRvN−C(=O)−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;フェニル−であるか、或はZがC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表すが、しかしながら、Zがエトキシカルボニル以外であることを条件とし、特にZがHet1;HO−C1−4アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;フェニル−であるか、或はZがC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、さらなる態様では、ZがHO−C1−4アルキル−;ハロ;ピリジルアミノカルボニル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−を表すか、或はZがC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、
Het1がモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、
Het4がモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、特にHet4がモルホリニルを表し、
Het6がピリジルを表し、
RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しており、特にRxお
よびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニルを形成しており、
RuおよびRvが各々独立して水素、C1−6アルキル、Het6を表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成している。
nが0、1、2、3または4であり、特にnが0または1であり、
mが0、1、2、3または4であり、特にmが0、1、2または3であり、
R1が各々独立してハロ;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、特にR1がハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、
R2が各々独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;カルボキシ−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノカルボニルまたはC1−6アルキル−C(=O)−NH−を表し、特にR2がハロ;アミノ;C1−6アルキル−O−またはC1−6アルキルを表し、
Zがハロ;C1−6アルキル;ハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル;Het1;HO−C1−4アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノ−C1−4アルキル−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−C1−6アルキル;C1−6アルキル−S(=O)2−NH−C1−6アルキル;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;フェニル−;Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキル;Ar5−C(=O)−NH−C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−であり、特に、ZがHet1;HO−C1−4アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノ−C1−4アルキル−;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;フェニル−であるか、或はZがC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、さらなる態様では、Zがハロ;C1−6アルキル;ハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル;HO−C1−4アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノ−C1−4アルキル−;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−NH−C1−6アルキル;C1−6アルキル−S(=O)2−NH−C1−6アルキル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキルまたはAr5−C(=O)−NH−C1−6アルキルを表し、
Het1がモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、特にHet1がモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、
Het4がモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、特にHet4がモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、特別には、Het4がモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Het5がイソオキサゾリルまたはピリジル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下のC1−6アルキル置換基で置換されていてもよい]を表し、
Ar5が場合によりヒドロキシ、ハロまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr5がフェニルを表し、
RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C1−
6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しており、特にRxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しているが、但し式(I”)で表される化合物においてピリジル環がチアゾール環の3もしくは4位に結合している時にはZがヒドロキシ−C1−2アルキルでも、ハロでも、メチルでも、エトキシカルボニル−でも、メトキシカルボニル−でも、ジメチルアミノメチル−でも、ジメチルアミノエチル−でも、エチルアミノメチル−でもモルホリニル−C1−2アルキルでもないことを条件とする。
(i)mが1、2または3であり、
(ii)nが0、1、2または3であり、特にnが0または2であり、
(iii)Zが水素、ハロ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、RuRvN−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−、Het4−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキルであり、特にZがブロモ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メチル−C(=O)−NH−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、エトキシカルボニル−、アミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリジニル−カルボニル−メチル−であり、より特別には、Zがブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−C(=O)−NH−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、アミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリジニル−カルボニル−メチル−であり、
(iv)R1が各々独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルを表し、特にR1が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
(v)R2が各々独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルを表し、特にR2が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、更により特別には、R2が各々独立してフルオロ、クロロまたはメトキシを表し、
(vi)Het4がモルホリニルを表し、
(vii)Het5がピリジルまたはイソオキサゾリル[ここで、前記イソオキサゾリルは場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい]を表し、特に、Het5がピリジルまたはイソオキサゾリル[ここで、前記イソオキサゾリルはC1−6アルキル、特にメチルで置換されている]を表し、
(viii)RuおよびRvが各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し、
(ix)RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表す。
(i)mが1、2または3であり、
(ii)nが0または1であり、
(iii)Zが水素、ハロ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、RuRvN−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−、Het4−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキルであり、特にZがブロモ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メチル−C(=O)−NH−メチル−、ピリジル−C(=O)−NH−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、アミノカルボニル−メチル−、メトキシエチル−アミノカルボニル−メチル−、イソプロピル−アミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリジニル−カルボニル−メチル−であり、より特別には、Zがブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−C(=O)−NH−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、アミノカルボニル−メチル−、ピロリジニル−カルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル−C(=O)−NH−メチル−[ここで、前記イソオキサゾリルはメチルで置換されている]であり、
(iv)R1が各々独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルを表し、特にR1が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
(v)R2が各々独立してハロまたはC1−6アルキルを表し、特にR2が各々独立してフルオロ、クロロまたはメチルを表し、更により特別には、R2が各々独立してクロロまたはメチルを表し、
(x)Het4がモルホリニルを表し、
(xi)Het5がピリジルまたはイソオキサゾリル[ここで、前記イソオキサゾリルは場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい]を表し、特に、Het5がピリジルまたはイソオキサゾリル[ここで、前記イソオキサゾリルはC1−6アルキル、特にメチルで置換されている]を表し、
(xii)RuおよびRvが各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し、
(xiii)RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表す。
(i)Zが水素、ハロ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、RuRvN−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−、Het4−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキルであり、(ii)Qがフェニルまたは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル[ここで、前記環は各々が場合によりハロ、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい]であり、
(iii)Lがフェニル、ピリジル、ピリミダゾリルまたは1,4−ベンゾジオキサニル[ここで、前記環は各々が場合によりハロ、ヒドロキシまたはC1−6アルキルから選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい]であり、
(iv)Het4がモルホリニルを表し、
(v)Het5がピリジルまたはイソオキサゾリル[ここで、前記イソオキサゾリルは場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい]を表し、特に、Het5がピリジルまたはイソオキサゾリル[ここで、前記イソオキサゾリルはC1−6アルキル、特にメチ
ルで置換されている]を表し、
(vi)RuおよびRvが各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し、
(vii)RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表す。
させる。
リール置換2−アミノ−チアゾールを得る。
− H2SO4/H2Oの混合物中で反応させることによってzがアミノカルボニル−C1−4アルキルを表す式(I−g)で表される化合物。
− 適切な酸、例えば濃塩酸などと適切な溶媒、例えば水などの存在下で場合により水に混和し得る共溶媒、例えば1,4−ジオキサン、THFなどを存在させて反応させることによってzがカルボキシル−C1−4アルキルを表す式(I−g)で表される化合物。
−本発明のアミノチアゾールのC5の所に結合させるエステルまたはアミドをアルキルリンカーによって直接導入する。別法として、以下の一般式(XXIII)で表されるケト−エステルを用いることでもそれを達成することも可能である。
−本発明のアミノチアゾールのC5の所にニトリルをアルキルリンカーによって直接導入する。
本発明のアミノチアゾールのC5の所にエステルまたはアミドを直接導入しようとする場合、一般式(XX)で表されるβ−ケトエステルを用いて出発すべきであろう。その後のハロゲン置換反応およびチアゾール形成を本明細書の上に記述した一般的手順を用いて実施する。
(i)いくらか残存する保護基1種または2種以上の除去;
(ii)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態を式(I)で表されるさらなる化合物またはこれの保護形態に変化;
(iii)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態を式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変化;
(iv)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)で表される化合物またはこれの保護形態に変化;
(v)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)で表される化合物またはこれの保護形態の別のN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変化;
(vi)式(I)で表される化合物が(R)と(S)鏡像異性体の混合物として得られる場合には前記混合物に分割を受けさせて所望の鏡像異性体を得る。
させることができる。
剤、例えばLiBH4または水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下でZが−CH2−OHである式(I)で表される化合物に変化させることができる。
者の前脳コリン作動活性を低くする(例えば段階2の睡眠)と正常な感覚ゲーティングが一時的に回復すること(Griffith他、1998)の両方ともα7ニコチン性受容体が一時的に活性化した後に脱感作を起こすことの結果であると説明された。
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩(a.k.a SSR180711A);
(−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン;
3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバセインの二塩酸塩(a.k.a GTS−21);
[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミドの塩酸塩]a.k.a PNU−282987)。
薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比を一般的には約1000:1から約1:1000、好適には約200:1から約1:200の範囲にする。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせもまた一般に上述した範囲内にするが、各場合とも、各有効成分を有効量で用いるべきである。
Adler他 1982.Biol Pysch 44,98−106
Banerjee他 2000,Neurobiol of Disease,10,666−672
BickfordおよびWear,1995.Brain Res 705,235−240
Burghaus他 2000,Mol Brain Res,76,385−388
Dalack他 1998.Am J Psych 11,1490−1501
Dani他 2002,Eur.J Pharmacology,393 31−38
Freedman他 1995,Biol Psychiatry,38,22−33
Freedman他 1997,PNAS,94,587−592
Hamill他 1981,Pfugers Archs 391,85−100
Guan他 1999,Neuroreport,10,1779−1782
Griffith他 1998.Biol Pysch 44,98−106
Leonard他 2002,Arch Gen Psychiatry,59,1085−1095
Marutle他 2001,J Chemical Neuroanatomy,22,115−126
Ray他 2005,Neurobiol of Disease,19,366−377
Ridley他 2001,Br J Pharmacol,133,1286−129
5
Virginio他 2002,Eur J Pharmacol 445,153−161
本明細書では以降、用語「MP」は融点を表し、用語「c.p.」は化学的純度を表し、用語「p.a.」はプロ分析(pro analyse)を表し、「q.s.」は充分な量を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「CH2Cl2」はジクロロメタンを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキサイドを意味し、「LiBH4」はテトラヒドロホウ酸リチウムを意味し、「DPPA」はホスホラジド酸ジフェニルエステルを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「NaHCO3」は炭酸モノナトリウム塩を意味し、「Na2SO4」は硫酸ジナトリウム塩を意味し、「NaCl」は塩化ナトリウムを意味し、「HOAc」は酢酸を意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキサイドを意味し、「NaCN」はシアン化ナトリウムを意味し、「HCl」は塩酸を意味し、「MeOH」はメタノールを意味する。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
潰し、濾過した後、乾燥させることで中間体2(分析で高純度の材料)を1.36g得た。
c)中間体3の製造
a)中間体4の製造
b)中間体5の製造
a)中間体6の製造
a)中間体7の製造
b)中間体8の製造
受けさせた。その残留物をCH3CN(25ml)に入れて撹拌し、濾過し、CH3CNそしてDIPEで洗浄した後、50℃(真空)で乾燥させることで中間体8を1.86g(38.7%)得た。
a)中間体9の製造
b)中間体10の製造
a)中間体11および12の製造
a)中間体13の製造
b)中間体14の製造
c)中間体15の製造
a)中間体16の製造
a)中間体17の製造
a)中間体18の製造
b)中間体19の製造
c)中間体20の製造
a)中間体21の製造
a)中間体22の製造
b)中間体23の製造
a)中間体24の製造
b)中間体25の製造
a)中間体26の製造
a)中間体27の製造
a)中間体28の製造
b)中間体29の製造
c)中間体30の製造
d)中間体31の製造
a)中間体32の製造
a)中間体33の製造
てpH=5からpH=6にした。その混合物にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体33を10g(69%)得た。
b)中間体34の製造
c)中間体35の製造
d)中間体36の製造
e)中間体37の製造
実施例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
化合物3の製造
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
化合物8の製造
化合物9の製造
化合物10の製造
化合物93の製造
化合物94の製造
化合物95の製造
化合物96の製造
100g得た。
化合物97の製造
化合物98の製造
化合物99の製造
化合物100の製造
化合物101の製造
化合物102の製造
化合物103の製造
化合物104の製造
化合物105の製造
化合物106の製造
化合物107の製造
化合物108の製造
化合物109の製造
化合物110の製造
化合物111の製造
LCMS方法:
一般的手順A
Waters Alliance HT 2790装置を用い、それのカラムヒーターを40℃に設定して、HPLC勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してWaters 996フォトダイオードアレイ(PDA)検出器とWaters−Micromass ZQマススペクトロメーター(これに備わっているエレクトロスプレーイオン化源を正および負イオン化モードで操作)に送った。0.1秒のドウェル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することでマススペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそして電源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
ポンプとDAD検出器(使用した波長220nm)とカラムヒーターで構成されているAgilent 1100モジュールを用いてHPLC勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してAgilent MSD Series G1945CおよびG1956Aに送った。MS検出器をAPI−ESで構成させた。100から1000まで走査することでマススペクトルを取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には2500Vにしそして負イオン化モードの場合には3000Vにした。フラグメンテーション電圧を50Vにした。乾燥ガス温度を350℃に維持して、流量を10 l/分にした。
脱気装置付き四式ポンプとオートサンプラーとカラムオーブン(40℃に設定)とDA
D検出器で構成されているAlliance HT 2795(Waters)装置を用いてHPLC勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してMS検出器に送った。MS検出器をエレクトロスプレーイオン化源で構成させた。0.1秒のドウェル時間を用いて1秒間に100から1500まで走査することでマススペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3.5kVにしそして電源の温度を100℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からBが50%でCが50%に至らせ、1分かけてBが100%に至らせ、Bが100%に1分間置きそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からAが1%でBが49%でCが50%に至らせ、1分かけてAが1%でBが99%に至らせそしてその状態を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:メタノールが70%+H2Oが30%;可動相B:H2O中0.1%の蟻酸/メタノールが95/5)を用いて12分間かけてBが100%からBが5%+Aが90%に至らせる勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをChromolith(4.6x25mm)を用いて3ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて0.9分間かけてAが96%でBが2%でCが2%からBが49%でCが49%に至らせ、0.3分かけてBが100%に至らせそして0.2分間保持する勾配条件で流した。2μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6
.5分間かけてAが100%からBが50%でCが50%に至らせ、0.5分かけてBが100%に至らせそしてその状態を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6x100mm)を用いて1.2ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて10分間かけてAが100%からAが2%でBが49%でCが49%に至らせ、1分かけてAが1%でBが99%に至らせそしてその状態を3分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に2.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。カラムの温度を45℃にした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いて3.5分間かけてAが95%でBが5%からBが100%に至らせる勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いて3.4分間かけてAが90%でBが10%からBが100%に至らせそして0.1分間保持する勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いて3.3分間かけてAが80%でBが20%からBが100%に至らせそして0.2分間保持する勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いて3.2分間かけてAが70%でBが30%からBが100%に至らせそして0.3分間保持する勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)
を用いて3分間かけてAが60%でBが40%からBが100%に至らせそして0.5分間保持する勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相C:10ミリモル/LのNH4HCO3;可動相D:アセトニトリル)を用いて3.4分間かけてCが90%でDが10%からDが100%に至らせそして0.1分間保持する勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いて3.4分間かけてAが90%でBが10%からBが100%に至らせそして0.1分間保持する勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いて3.2分間かけてAが70%でBが30%からBが100%に至らせそして0.3分間保持する勾配条件で流した。2μlの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を50℃にした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて3分間かけてAが100%からAが30%でBが35%でCが35%に至らせ、3.5分かけてBが50%でCが5%に至らせそして0.5分かけてBが100%に至らせる勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合に10Vにした。
一般的手順Cに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて7.5分間かけてAが100%からBが50%でCが50%に至らせ、1分かけてBが100%に至らせ、Bが100%の状態に2分間置きそして再びAが100%の平衡状態に2分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には30Vにしそして負イオン化モードの場合にも30Vにした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC ODS−AQ S−5μm、12nmカラム(2.0x50mm)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相
(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いた。最初にAが100%を1分間保持した。次に、4分かけてAが40%でBが60%にする勾配をかけそして2.5分間保持した。2μlの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を50℃にした。
実施例C.1:Ca 2+ フラックスイメージング
ヒトα7野生型配列(hα7−wt nAChR)をコードするcDNAクローン(これのコード領域はプロモーターの下流に位置する)を一般的には哺乳動物細胞、特にラットGH4Cl細胞の中で安定に発現させると、結果として哺乳動物細胞の表面上に機能的α7 nAChRが現れる。この技術はα7野生型蛋白質の機能を評価する有力な手段を
与えるものである。α7ニコチン性受容体のカチオン透過性は優先的にカルシウムに好都合であること考慮して、GH4Cl細胞株の中で安定に発現させたhα7−wt nAChRを通るCa2+フラックスの蛍光イメージングを本発明の化合物が示すモジュレーター活性を評価する1番目の手段として用いた。
a)検定用緩衝液
HEPES(Invitrogen、ベルギー)を10mM、CaCl2を最終濃度が5mMになる量、ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を0.1%、プロベネシド(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を2.5mM補充したハンクス緩衝食塩溶液(HBSS、Invitrogen、ベルギー)。
b)カルシウム感受性色素−Fluo−4AM
Fluo−4AM(Molecular Probes、米国)をプルロン酸(Pluronic acid)(Molecular Probes、米国)を10%含有させておいたDMSOに溶解させることでストック溶液を生じさせ、それを一定分量に分けた後、後で使用するまで−20℃で貯蔵することができた。実験日にFluo−4AMストックを解凍させた後、プロベネシドを2.5mMとBSAを0.1%含有させておいたDMEM/F12(Invitrogen、ベルギー)に入れて最終濃度が2μMになるように希釈した。
c)96穴プレート
BD Biocoatポリ−D−リシン96穴黒色/透明底プレート(BD Biosciences、ベルギー)。
d)カルシウムフラックス測定。
hα7−wt nAChRを発現する細胞の単層を多穴プレート、詳細にはポリ−D−リシンで被覆しておいた96穴プレート(側面が黒色で底が透明)内で24時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液を充填、特別な態様ではfluo−3またはfluo−4 AMを充填して90分間置き、更により特別な態様ではfluo−4 AMを充填して90分間置き、好適な態様ではfluo−4 AMを充填して60分間置いた。
哺乳動物細胞を用いたパッチクランプ記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。前記蛋白質を内因性もしくは外因性リガンドで活性化させると受容体に関連した孔が開放されて、その中を通ってイオンが電気化学的勾配を下流に流れる。hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl組換え型細胞株の場合にカルシウムが前記受容体を優先的に通り抜けることは、ACh、コリンおよび他のニコチン性リガンドによって活性化した時にカルシウムが細胞の中に流れ込むことでカルシウムの流れがもたらされることを意味する。前記受容体は作動薬の存在下で急速に脱感作を起こすことから、作動薬を加える時と同時に受容体の反応がある程度または完全に脱感作しないように、溶液の切り替えを非常に迅速(<100ミリ秒)に行うことが可能な塗布装置を用いることが重要である。従って、ニコチン性効力の増強を評価するに便利な2番目の技術は、hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞を用いたパッチクランプ記録を迅速塗布装置と一緒に用いる技術である。
a)検定用緩衝液
外部記録用溶液を152mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのカルシウム、10mMのHEPES、pH7.3で構成させた。内部記録用溶液を140mMのCsCl、10mMのHEPES、10mMのEGTA、1mMのMgCl2、pH7.3で構成させた。
b)パッチクランプ記録をパッチクランプ増幅器(Multiclamp 700A、Axon Instruments、CA、米国)を用いて実施した。hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞にパッチクランプを内部記録用溶液を充填した時の先端抵抗が1.5−3MΩのホウケイ酸塩ガラス電極を用いた全細胞形態(Hamill他、1981)で受けさせた。膜抵抗が>500MΩ、より好適には1GΩになるようにしそして直列抵抗が<15MΩになるようにすることに加えて直列抵抗を少なくとも60%補うことで細胞に関する記録を実施した。膜電位を−70mVに固定した。
c)作動薬
ACh、コリンをSigma−Aldrich NV(ベルギー)から購入した。
d)化合物の添加
対照、作動薬およびPAM化合物をhα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞に加える目的で溶液を迅速に切り替えるに適した(切り替え解像時間が<100ミリ秒の)1
6チャンネルDynflow DF−16マイクロ流体工学装置(Cellectricon、スゥエーデン)を用いた。
hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞をDynaflow潅流チャンバ内で外部記録用溶液に入れた後、20分間に及んで沈降させた。個々の細胞に全細胞パッチを受けさせ(whole−cell patched)た後、パッチピペットを用いてチャンバの底から穏やかに吸い上げて外部記録用溶液の連続的に流れる潅流(12μl/分)の中に入れた。試験を受けさせるべき化合物をその充填した細胞に前以て加えておいた後に細胞膜の電流を絶えず監視しながらα7ニコチン性受容体作動薬を加えることでPAMの活性を実時間で検定した。化合物が示す電流反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はα7 nAChR PAMであると見なした。特別な態様では、α7ニコチン性受容体作動薬を非選択的ニコチン性作動薬で活性化させ、より特別な態様における作動薬はコリンであり、更により特別な態様では、コリンを最大以下の濃度である1mMの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、試験を受けさせる化合物の添加をα7ニコチン性受容体作動薬を添加する前、より特別な態様では前記作動薬を添加する30秒前、更により特別には前記作動薬を添加する5秒前に実施した。コリンを最大量以下の量で加えた時に各細胞の中に誘発された電流の曲線下の面積(250ミリ秒間)から対照反応を計算した。その曲線下の面積は経時的な正味の電流の積分値であり、チャンネルを通る全イオンフラックスの一般的代表例である。正のモジュレーターによって誘発された作動薬効力向上の計算を作動薬の反応の「曲線下の面積」(AUC)の増強パーセントとして実施した。本発明の化合物によってAUCが対照のAUCよりも大きくなるように増強されることは、それらが有用な治療活性を有すると予測されることを示している。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.、サンディエゴ、CA)を用いてデータをロジスティック方程式に適合させることでEC50値、最大効果および勾配の傾きを推定した。
Claims (18)
- 精神病的障害、知能障害またはα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防する薬剤を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が式
Zは、水素、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;ハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;C1−6アルキル−C(=O)−;C1−6アルキル−O−C(=O)−;Ar1;Het1;RuRvN−C(=O)−;Ar2−C(=O)−NH−;Het2−C(=O)−NH−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;HO−C1−6アルキル−;シアノ−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;ホルミルアミノ−C1−6アルキル−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−S(=O)2−NH−C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C(=O)−NH−C1−6アルキル;RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C(=O)−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−S(=O)2−C1−6アルキル−;Ar3−S(=O)2−C1−6アルキル−;Het3−S(=O)2−C1−6アルキル−;Ar4−C1−6アルキル−;Het4−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;Ar5−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;またはC1−4アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノ−C1−6アルキル−であり、
Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミダゾリルであり、前記環は各々が場合により各々がハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−O−、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−C(=O)−NH−またはArから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミダゾリル、8−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニルまたはフラニルであり、前記環系は各々が場合により1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−O−;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノ−C(=O)−;フェニル−C1−6アルキル−O−C(=O)−またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−から選択され、或は、Lは、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキまたはC3−6シクロアルキルであり、前記C
1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC1−6アルキル−O−C1−6アルキルは場合により1個または可能ならば2個以上のハロ置換基で置換されていてもよく、
Arは、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar1は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar2は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar3は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar4は、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar5およびAr6は、各々独立して、場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Het1は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
Het2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
Het3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
Het4は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
Het5およびHet6は、各々独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前
記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
RuおよびRvは、各々独立して、水素、C1−6アルキル、Ar6、Het6、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表すか、或はRuとRvがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しており、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
RxおよびRyは、各々独立して、水素、C1−6アルキル、Ar6、Het6、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しており、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される}
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物である使用。 - 前記式(I)で表される化合物において、
Zが水素、ハロ;シアノ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;C1−6アルキル−C(=O)−;アミノ−C(=O)−;C1−6アルキル−O−C(=O)−;Ar1;Het1;RuRvN−C(=O)−;Ar2−C(=O)−NH−;Het2−C(=O)−NH−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−;HO−C1−6アルキル−;シアノ−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;ホルミルアミノ−C1−6アルキル−;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C(=O)−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−S(=O)2−C1−6アルキル−;Ar3−S(=O)2−C1−6アルキル−;Het3−S(=O)2−C1−6アルキル−;Ar4−C1−6アルキル−;Het4−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;Ar5−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル−O−C1−6アルキル−;またはC1−4アルキル置換ピペリジニルで置換されているアミノ−C1−6アルキル−であり、
Qがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミダゾリルであり、前記環は各々が場合により各々がハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−O−、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−C(=O)−NH−またはArから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、
Lがフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミダゾリル、8−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニルまたはフラニルであり、前記環系は各々が場合により1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−
6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル−O−;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノ−C(=O)またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−から選択され、
Arが場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar1が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar3が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合により各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1個または可能ならば2、3またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Het1がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
Het2がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
Het3がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
Het4がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
Het5がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルであり、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基
で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
RuおよびRvが各々独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルを表すか、或はRuとRvがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しており、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択され、
RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しており、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはC1−6アルキルから選択される、
請求項1記載の使用。 - 4−フェニル−2−(フェニルアミノ)−5−チアゾールアセトニトリル[406470−24−4]でも;5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−N,4−ジフェニル−2−チアゾールアミン[754921−77−2]でも;5−チアゾールプロピオン酸の2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−4−(4−メトキシフェニル)−,メチルエステル(9Cl)[571149−21−8]でも;5−チアゾールプロピオン酸の2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−(4−メトキシフェニル)−,メチルエステル(9Cl)[406471−23−6]でも;5−チアゾールプロピオン酸の4−(4−メトキシフェニル)−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−,メチルエステル(9Cl)[406469−54−3]でも;5−チアゾールプロピオン酸の4−(4−メトキシフェニル)−2−[(2,3,4−トリフルオロフェニル)アミノ]−,メチルエステル(9Cl)[402768−12−1]でも;5−チアゾールプロピオン酸の4−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルアミノ)−,メチルエステル(9Cl)[370840−06−5]でも;5−チアゾールエタノール,4−(4−クロロフェニル)−2−(フェニルアミノ)−(9Cl)[117612−81−4]でも;4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−N−フェニル−2−チアゾールアミン[773792−81−7]でもないことを条件として式
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
R1は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、
R2は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノ−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル−O−またはC1−6アルキル−C(=
O)−NH−を表し、
Zは、Het1;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;Ar4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;ハロ;RuRvN−C(=O)−;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−であるか、或はZはC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、
Het1は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Het4は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Het6は、ピリジルを表し、
Ar4は、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
RxおよびRyは、各々独立して、水素、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しており、
RuおよびRvは、各々独立して、水素、C1−6アルキルまたはHet6を表すか、或はRuとRvがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しているが、但し
−Zがエトキシカルボニル−以外であることを条件とする}
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物。 - 4−フェニル−2−(フェニルアミノ)−5−チアゾールアセトニトリル[406470−24−4]でも;5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−N,4−ジフェニル−2−チアゾールアミン[754921−77−2]でも;5−チアゾールプロピオン酸の2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−4−(4−メトキシフェニル)−,メチルエステル(9Cl)[571149−21−8]でも;5−チアゾールプロピオン酸の2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−(4−メトキシフェニル)−,メチルエステル(9Cl)[406471−23−6]でも;5−チアゾールプロピオン酸の4−(4−メトキシフェニル)−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−,メチルエステル(9Cl)[406469−54−3]でも;5−チアゾールプロピオン酸の4−(4−メトキシフェニル)−2−[(2,3,4−トリフルオロフェニル)アミノ]−,メチルエステル(9Cl)[402768−12−1]でも;5−チアゾールプロピオン酸の4−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルアミノ)−,メチルエステル(9Cl)[370840−06−5]でも;5−チアゾールエタノール,4−(4−クロロフェニル)−2−(フェニルアミノ)−(9Cl)[117612−81−4]でも;4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−N−フェニル−2−チアゾールアミン[773792−81−7]でもないことを条件として、
nが0、1、2、3または4であり、
mが0、1、2、3または4であり、
R1が各々独立してハロ;ヒドロキシ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、
R2が各々独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アル
キル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノ−C(=O)−;ポリハロC1−6アルキル−O−またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−を表し、
ZがHet1;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het1−C1−4アルキル−;Ar4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−であるか、或はZがC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、
Het1がモルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、
Het3がモルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成しているが、但し
−Zがエトキシカルボニル−以外であることを条件とする、
請求項3記載の化合物。 - −5−チアゾールメタンアミン,2−[[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−4−(3−ピリジニル)−(9Cl)[499984−77−9]でも;
−4−チアゾールプロパンアミン,N−メチル−2−(フェニルアミノ)−5−(2−ピリジニル)−[743384−14−7]でも;
なく、
−ピリジル環がチアゾール環の3もしくは4位に結合している時にはZがヒドロキシ−C1−2アルキルでも、ハロでも、メチルでも、エトキシカルボニル−でも、メトキシカルボニル−でも、ジメチルアミノメチル−でも、ジメチルアミノエチル−でも、エチルアミノメチル−でもモルホリニル−C1−2アルキルでもないことを条件として式
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0、1、2、3または4であり、
R1は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、
R2は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノカルボニル;ポリハロC1−6アルキル−O−またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−を表し、
Zは、Het1;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキル−、
C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;Ar4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル;C1−6アルキル−S(=O)2−NH−C1−6アルキル;Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキル;Ar5−C(=O)−NH−C1−6アルキルであるか、或はZはC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C2−4アルキル−を表し、
Het1は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Het4は、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルを表し、
Het5は、イソオキサゾリルまたはピリジル[ここで、前記環系は各々が場合により3個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロまたはC1−6アルキルから選択される]を表し、
Ar4は、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5は、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
RxおよびRyは、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成している}
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物。 - −5−チアゾールメタンアミン,2−[[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−4−(3−ピリジニル)−(9Cl)[499984−77−9]ではなく、
−ピリジル環がチアゾール環の3位に結合している時にはZがヒドロキシ−C1−2アルキルでもモルホリニル−C1−2アルキルでもないことを条件として、
nが0、1、2、3または4であり、
mが0、1、2、3または4であり、
R1が各々独立してハロ;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、
R2が各々独立してハロ;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C1−6アルキル;HO−C1−6アルキル−;アミノ−C1−6アルキル−;HO−C(=O)−C1−6アルキル−;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキル−O−;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキル−O−C(=O)−;アミノカルボニル;ポリハロC1−6アルキル−O−またはC1−6アルキル−C(=O)−NH−を表し、
ZがHet1;C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−NH−C1−4アルキル−;シアノC1−4アルキル−;ホルミルアミノ−C1−4アルキル−;Het4−C1−4アルキル−;Ar4−C1−4アルキル−;RxRyN−C(=O)−C1−4アルキル−であるか、或はZがC1−6アルキルオキシ−
C(=O)−C2−4アルキル−を表し、
Het1がモルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、
Het4がモルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルを表すか、或はRxとRyがこれらが結合しているN原子と一緒になってピロリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される5もしくは6員の複素環を形成している、
請求項5記載の化合物。 - 式
mは、0、1、2、3または4であり、特にmは、0、1または2であり、
R1は、各々独立して、ハロ;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ポリハロC1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキル−を表し、特にR1は、各々独立して、ハロ;C1−6アルキルオキシ−またはポリハロC1−6アルキルを表し、より特別には、R1は、各々独立して、クロロ、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
Zは、C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキル;C1−6アルキル−C(=O)−;C3−6シクロアルキル−C(=O)−またはC1−6アルキルオキシ−C(=O)−C1−6アルキルであり、特に、Zは、C1−6アルキルオキシ−C(=O)−;HO−C1−4アルキルまたはC1−6アルキル−C(=O)−であり、より特別には、Zは、エトキシカルボニル;メトキシカルボニル;HO−メチルまたはメチル−C(=O)−であり、そして
Lは、C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、前記C1−6アルキル;C1−6アルキル−O−C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルは場合により1個または可能ならば2個以上のハロ置換基で置換されていてもよく、特にLは、メチル;プロピル;イソプロピル;メトキシメチル;メトキシエチル;ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである}
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物。 - 精神病的障害、知能障害またはα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防する薬剤を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が
Zが水素、ハロ、C1−6アルキル、Het1、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、アミノ−C(=O)−C1−6アルキル−、ホルミルアミノ−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ−C(=O)−C1−6アルキル−、フェニル−C1−6アルキル−またはHet4−C1−6アルキル−であり、
Qがフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはインダゾリルであり、前記環系は各々が場合により各々がハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキルチオ、A
rまたはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、
Lがフェニル、ピリジル、ピリミダゾリル、8−アザピリミダゾリル、ピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはフラニルであり、前記環系は各々が場合により1または2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−から選択され、
Het1がモルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表し、
Het4がモルホリニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表し、
Arが場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す、
式(I)で表される化合物である使用。 - mが1、2または3であり、
nが0、1、2または3であり、
Zが水素、ハロ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、RuRvN−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−、Het4−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキルであり、
R1が各々独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルを表し、特にR1が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
R2が各々独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルを表し、特にR2が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、更により特別には、R2が各々独立してフルオロ、クロロまたはメトキシを表し、
Het4がモルホリニルを表し、
Het5がピリジルまたはイソオキサゾリルであり、前記イソオキサゾリルは場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよく、特に、Het5がピリジルまたはイソオキサゾリルであり、前記イソオキサゾリルはC1−6アルキル、特にメチルで置換されており、
RuおよびRvが各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し、
RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表す、
式(I’)で表される化合物。 - mが1、2または3であり、
nが0または1であり、
Zが水素、ハロ、C1−6アルキル−O−C(=O)−、RuRvN−C(=O)−、HO−C1−6アルキル−、シアノ−C1−6アルキル−、RxRyN−C(=O)−C1−6アルキル−、Het4−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−C(=O)−NH−C1−6アルキル−、Het5−C(=O)−NH−C1−6アルキルであり、
R1が各々独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−またはポリハロC1−6アルキルを表し、特にR1が各々独立してフルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表し、
R2が各々独立してハロまたはC1−6アルキルを表し、特にR2が各々独立してフルオロ、クロロまたはメチルを表し、更により特別には、R2が各々独立してクロロまたはメチルを表し、
Het4がモルホリニルを表し、
Het5がピリジルまたはイソオキサゾリルであり、前記イソオキサゾリルは場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよく、特に、Het5がピリジルまたはイソオキサ
ゾリルであり、前記イソオキサゾリルはC1−6アルキル、特にメチルで置換されており、
RuおよびRvが各々独立して水素またはC1−6アルキルを表し、
RxおよびRyが各々独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキル−O−C1−6アルキルを表す、
式(I”)で表される化合物。 - Zがブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−C(=O)−NH−メチル−、モルホリノ−メチル−、シアノメチル−、アミノカルボニル−メチル−、メチルアミノカルボニル−メチル−、ジメチルアミノカルボニル−メチル−、ベンジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピロリジニル−カルボニル−メチル−である式(I)で表される化合物。
- 薬剤として用いるための請求項3から7または9から11のいずれか1項記載の化合物。
- 精神病的障害、知能障害またはα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気もしくは状態を防止または治療または予防する薬剤を製造するための請求項3から7または9から11のいずれか1項記載化合物の使用。
- 製薬学的に受け入れられる担体および請求項3から7または9から11のいずれか1項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項14記載の組成物を製造する方法であって、製薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の請求項3から7または9から11のいずれか1項記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
- (a)式(I)、(I’)、(I”)または(I”’)で表される化合物および(b)α7ニコチン性受容体の作動薬をα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気を予防または治療する時に同時、個別または連続的に用いる組み合わせ製剤として含有する製品。
- (a)式(I)、(I’)、(I”)または(I”’)で表される化合物および(b)鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安作用薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンの作動薬および拮抗薬、メラトニン作用薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、5HT−2拮抗薬などをα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気を予防または治療する時に同時、個別または連続的に用いる組み合わせ製剤として含有する製品。
- (a)式(I)、(I’)、(I”)または(I”’)で表される化合物および(b)抗鬱薬または抗不安薬をα7ニコチン性受容体の調節が有益である病気を予防または治療する時に同時、個別または連続的に用いる組み合わせ製剤として含有する製品。
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