JPS63135376A - 利尿活性を示す（２−アミノ−４−アリル−チアゾ−ル−５−イル）エタノ−ル類とそれらの誘導体およびその製造法 - Google Patents
利尿活性を示す（２−アミノ−４−アリル−チアゾ−ル−５−イル）エタノ−ル類とそれらの誘導体およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（りをもつ一連のチアゾール誘導体に関
する。
する。
Ｒ，Ｒ２
式中、Ｒは、水素あるいはカルバミン酸、アロファン酸
、炭素数１乃至４の脂肪酸もしくは芳香族酸のアシル基
あるいは同アシル基を）・口ｒノもしくはアルコキシ基
で置換したものであり、Ｒ１とＲ２は同じでちるか異な
っておシ、水素あるいは炭素数１乃至４の低級アルキル
基あるいはフェニル基あるいはフッ素、塩素もしくは臭
素から選ばれる１もしくは２以上のハロゲン原子によっ
て芳香族環を置換したものである。
、炭素数１乃至４の脂肪酸もしくは芳香族酸のアシル基
あるいは同アシル基を）・口ｒノもしくはアルコキシ基
で置換したものであり、Ｒ１とＲ２は同じでちるか異な
っておシ、水素あるいは炭素数１乃至４の低級アルキル
基あるいはフェニル基あるいはフッ素、塩素もしくは臭
素から選ばれる１もしくは２以上のハロゲン原子によっ
て芳香族環を置換したものである。
Ｘは水素またはフッ素、塩素もしくは臭素から選ばれる
ハロゲン原子、または水酸基、または低級アルコキシ基
またはスルフォンアミド基であり、ｎは１乃至３である
。
ハロゲン原子、または水酸基、または低級アルコキシ基
またはスルフォンアミド基であり、ｎは１乃至３である
。
本発明は、又、マレイン酸、フマール酸、林槙酸、酒石
酸、クエン酸等の有機酸は勿論のこと、塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の医薬上許可され得る酸による、構造式■の
化合物の塩類に関し、利尿剤及び降圧剤として有用であ
る。
酸、クエン酸等の有機酸は勿論のこと、塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の医薬上許可され得る酸による、構造式■の
化合物の塩類に関し、利尿剤及び降圧剤として有用であ
る。
また１本発明は一般式■の化合物の製造方法に関する。
一般式（■）（式中、Ｒ＝Ｈ）の化合物は、触媒的又は
化学的方法により、一般式■（式中、Ｒ４，Ｒ２，Ｘは
先に述べた通りであるが、Ｒ３は水素、又はメチル基、
又はエチル基である）のチアゾール誘導体に存在する遊
離、又は、エステル化力ルデキシル基の作用を還元して
作ることができる。
化学的方法により、一般式■（式中、Ｒ４，Ｒ２，Ｘは
先に述べた通りであるが、Ｒ３は水素、又はメチル基、
又はエチル基である）のチアゾール誘導体に存在する遊
離、又は、エステル化力ルデキシル基の作用を還元して
作ることができる。
還元反応には、ＬｉＡｌＨ４又はＮａＡｔＨ２（ｏ −
ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＨ３） ２等の有機金属化合物
を用いるのが望ましく、エチルエーテルまたはテトラヒ
ドロ７ランなどの非極性溶媒中で、溶媒の沸点で還元す
る。
ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＨ３） ２等の有機金属化合物
を用いるのが望ましく、エチルエーテルまたはテトラヒ
ドロ７ランなどの非極性溶媒中で、溶媒の沸点で還元す
る。
出発物質としてここで用いられる、一般式（Ｉ［）のチ
アゾール誘導体は、本出願人の米国特許３９３３８３８
に記載の方法で作ることができる。
アゾール誘導体は、本出願人の米国特許３９３３８３８
に記載の方法で作ることができる。
Ｒ＝ Ｃ０Ｎ）！２あるいはＲ＝ Ｃ０ＮＨＣＯＮＨ２
の一般式■の化合物は、前述の一般式！（Ｒ＝Ｈ）の化
合物を酸の存在下でアルカリ金属（例えばＮａあるいは
Ｋ）シアン酸塩と反応させるか、ホスゲン、次いでアン
モニアとの反応によって作ることができる。しかし、ア
ルカリ金属シアン酸塩との反応が好ましい。一般に、有
機酸（例えば、ＣＦ、Ｃｏｏ）Ｉ ）あるいは無機酸（
例えば、塩酸）の存在下で、室温にて、非極性溶媒（例
えば、クロロホルム、塩化メチレン等）中で、過剰量の
試薬（２から４モル）を使用して作る。
の一般式■の化合物は、前述の一般式！（Ｒ＝Ｈ）の化
合物を酸の存在下でアルカリ金属（例えばＮａあるいは
Ｋ）シアン酸塩と反応させるか、ホスゲン、次いでアン
モニアとの反応によって作ることができる。しかし、ア
ルカリ金属シアン酸塩との反応が好ましい。一般に、有
機酸（例えば、ＣＦ、Ｃｏｏ）Ｉ ）あるいは無機酸（
例えば、塩酸）の存在下で、室温にて、非極性溶媒（例
えば、クロロホルム、塩化メチレン等）中で、過剰量の
試薬（２から４モル）を使用して作る。
一般式（Ｉ）のＲが脂肪族酸あるいは芳香族酸のアシル
基である化合物を得るには、化合物（Ｉ）（式中、Ｒ＝
Ｈ）を酸性塩化物、酸性臭化物、酸無水物等の誘導体と
反応させる。このような反応は、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン等）の存在下で、ベンジン、トル
エン等の非極性溶媒中で行なうのが好ましい。
基である化合物を得るには、化合物（Ｉ）（式中、Ｒ＝
Ｈ）を酸性塩化物、酸性臭化物、酸無水物等の誘導体と
反応させる。このような反応は、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン等）の存在下で、ベンジン、トル
エン等の非極性溶媒中で行なうのが好ましい。
本発明の化合物を薬理学的なスクリーニングにかけた時
、興味ある利尿作用をもつこと、および、毒性が低いこ
とがわかった。
、興味ある利尿作用をもつこと、および、毒性が低いこ
とがわかった。
利尿活性の測定は、Ｇ、 Ｂ、 Ｆｒｅｇｎａｎ等の方
法（Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｍｅｄｌｅａ Ｉｔａｌｌａｎ
ａ １２Ｌ ３８４，１９６９ ）に従がって行なった
。
法（Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｍｅｄｌｅａ Ｉｔａｌｌａｎ
ａ １２Ｌ ３８４，１９６９ ）に従がって行なった
。
本発明化合物の薬理的作用の結果を、チェール酸と比較
して、後の表に示す。
して、後の表に示す。
本発明の化合物は、利尿剤および降圧剤として有益に治
療に用いることができる。本化合物は固形、液体あるい
は懸濁の形で（例えば、錠剤、カプセル、小瓶、シロツ
プ等）、経口投与あるいは注射することができる。
療に用いることができる。本化合物は固形、液体あるい
は懸濁の形で（例えば、錠剤、カプセル、小瓶、シロツ
プ等）、経口投与あるいは注射することができる。
以下の実施例で、本発明を説明する。物質の同定および
純度は、元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）、および、赤外分光、
核磁気共鳴、紫外分光によシ確定した。
純度は、元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）、および、赤外分光、
核磁気共鳴、紫外分光によシ確定した。
実施例１． ２−（２−アミノ−４−（ｐ−クロロホル
ム＃）チアゾール−５−イル〕エタノール（ＬＲ４０９
） ７？のＬｉＡｔＨ４を１２００１１／の無水エチルエー
テルに懸濁し、これに、４０ｉのエチル〔２−アミノ−
４−（ｐ−クロロフェニル）−チアゾール−５−イルー
メチル〕カルゲン酸塩を無水エチルエーテル５００Ｒ／
に溶解した溶液を少しずつ、攪拌しながら加える。添加
後、還流のために３時間加熱する。冷却後、過剰量のＬ
ｉＡｔＨ４を水で慎重に壊す。無機塩を濾過し、溶液を
乾燥させる。
ム＃）チアゾール−５−イル〕エタノール（ＬＲ４０９
） ７？のＬｉＡｔＨ４を１２００１１／の無水エチルエー
テルに懸濁し、これに、４０ｉのエチル〔２−アミノ−
４−（ｐ−クロロフェニル）−チアゾール−５−イルー
メチル〕カルゲン酸塩を無水エチルエーテル５００Ｒ／
に溶解した溶液を少しずつ、攪拌しながら加える。添加
後、還流のために３時間加熱する。冷却後、過剰量のＬ
ｉＡｔＨ４を水で慎重に壊す。無機塩を濾過し、溶液を
乾燥させる。
残渣はクロロホルムから結晶化し、２２９−得た。（ｍ
、ｐ、 １１１−１１３℃）。
、ｐ、 １１１−１１３℃）。
マレイン酸との塩はイソプロピルアルコールに溶解した
等モルの塩基と酸を混和して作る。
等モルの塩基と酸を混和して作る。
ｎｌ、ｐｅ １７７−１７９℃（エタノール）。
同様の方法で以下の化合物を得る。
１）２−（２−メチルアミノ−４−（ｐ−クロロフェニ
ル）チアゾール−５−イル）エタノール（ＬＲ８６１） ｍ、Ｐ、１０８−１１０℃ （ベンゼン）２）２−［２
−ジエチルアミノ−４−（ｐ・−クロロフェニル）チア
ゾール−５−イル）エタノール（ＬＲ４４０） ｍ、ｐ、 ９１−９２℃（ベンゼン） ３）２−（２−フェニルアミノ−４−（ｐ−クロロフェ
ニル）チアゾール−５−イル）エタノール（ＬＲ４９７
） ｍ、ｐ、１５７−１５９℃（エタノール〕実施例２．
２−（２−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニル）チア：
、’−ルー５−イル）エタノールカルバミン酸塩（ＬＲ
８９０） ３５？の２−〔２−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニル
）チアソール−５−イル）エタノールを１６００１Ｌ／
のＣＨ２Ｃｌ２に溶かした液に、２２．３％のＫＣＮＯ
を一度に加え、次いで、３１ｍのＣＦ３ＣＯＯＨを滴下
する。添加終了後、室温で４８時間反応を進める。沈澱
する固形物を濾過し、水で洗浄後、イソプロピルアルコ
ールから結晶化し、５．６？得た（ｍ、ｐ−２１５−２
１６℃）。
ル）チアゾール−５−イル）エタノール（ＬＲ８６１） ｍ、Ｐ、１０８−１１０℃ （ベンゼン）２）２−［２
−ジエチルアミノ−４−（ｐ・−クロロフェニル）チア
ゾール−５−イル）エタノール（ＬＲ４４０） ｍ、ｐ、 ９１−９２℃（ベンゼン） ３）２−（２−フェニルアミノ−４−（ｐ−クロロフェ
ニル）チアゾール−５−イル）エタノール（ＬＲ４９７
） ｍ、ｐ、１５７−１５９℃（エタノール〕実施例２．
２−（２−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニル）チア：
、’−ルー５−イル）エタノールカルバミン酸塩（ＬＲ
８９０） ３５？の２−〔２−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニル
）チアソール−５−イル）エタノールを１６００１Ｌ／
のＣＨ２Ｃｌ２に溶かした液に、２２．３％のＫＣＮＯ
を一度に加え、次いで、３１ｍのＣＦ３ＣＯＯＨを滴下
する。添加終了後、室温で４８時間反応を進める。沈澱
する固形物を濾過し、水で洗浄後、イソプロピルアルコ
ールから結晶化し、５．６？得た（ｍ、ｐ−２１５−２
１６℃）。
同様の方法で、以下の化合物を得た。
１）２−〔２−メチルアミノ−４−（Ｉｙ−クロロフェ
ニル）チアゾール−５−イル）エタノールカルバミン酸
塩、ｍ、ｐ、 １８３−１８５℃（イソプロピルアルコ
−＃ ） （ＬＲ８９２）２）２−（２−ジエチルアミ
ノ−４−（ｐ−クロロフェニル）チアソール−５−イル
）エタノールカルバミン酸塩、ｍ、ｐ、 １３８−１３
９℃（ペンゼア ） （ＬＲ５２５） 実施例３． ２−（２−ジエチルアミノ−４−（ｐ−ク
ロロフェニル）チアソール−５−１ル）エタノールアロ
ファン酸塩 ３０５１’の２−〔２−ジエチルアミノ−４−（ジ−ク
ロロフェニル）チアゾール−５−イル）エタノールを１
１のジオキサンに溶かした液に、気体塩化水素を２０分
間通す。次いで、３１．５％のＮａＣＮ０を少しずつ加
える。添加終了後、２４時間攪拌し続ける。固形物を濾
過し、溶液を乾燥させる。残渣をクロロホルムに溶解し
、その溶液を繰返し、水洗する。Ｎａ ２ Ｓ０４で乾
燥し、溶媒を真空下で除去する。イングロビルアルコー
ルから結晶化し、２４．１％を得た。（ｍ−ｐ、１９４
−１９６℃）。
ニル）チアゾール−５−イル）エタノールカルバミン酸
塩、ｍ、ｐ、 １８３−１８５℃（イソプロピルアルコ
−＃ ） （ＬＲ８９２）２）２−（２−ジエチルアミ
ノ−４−（ｐ−クロロフェニル）チアソール−５−イル
）エタノールカルバミン酸塩、ｍ、ｐ、 １３８−１３
９℃（ペンゼア ） （ＬＲ５２５） 実施例３． ２−（２−ジエチルアミノ−４−（ｐ−ク
ロロフェニル）チアソール−５−１ル）エタノールアロ
ファン酸塩 ３０５１’の２−〔２−ジエチルアミノ−４−（ジ−ク
ロロフェニル）チアゾール−５−イル）エタノールを１
１のジオキサンに溶かした液に、気体塩化水素を２０分
間通す。次いで、３１．５％のＮａＣＮ０を少しずつ加
える。添加終了後、２４時間攪拌し続ける。固形物を濾
過し、溶液を乾燥させる。残渣をクロロホルムに溶解し
、その溶液を繰返し、水洗する。Ｎａ ２ Ｓ０４で乾
燥し、溶媒を真空下で除去する。イングロビルアルコー
ルから結晶化し、２４．１％を得た。（ｍ−ｐ、１９４
−１９６℃）。
実施例４．製薬組成二錠剤
２−〔２−ジエチルアミノ−４−（ｐ−クロロフェニル
）チアゾール−５−イル〕エタノールカルバミン酸塩
１５ダ賦形剤
７５１ｎ９手続補正書（３較） 昭和６７年１２月２２日
）チアゾール−５−イル〕エタノールカルバミン酸塩
１５ダ賦形剤
７５１ｎ９手続補正書（３較） 昭和６７年１２月２２日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）のチアゾール誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは、水素あるいはカルバミン酸、アロファン
酸、炭素数１乃至４の脂肪酸もしくは芳香族酸のアシル
基あるいは同アシル基をハロゲンもしくはアルコキシ基
で置換したものであり、Ｒ＿１とＲ＿２は、同じである
か異なっており、水素あるいは炭素数１乃至４の低級ア
ルキル基あるいはフェニル基あるいはフッ素、塩素もし
くは臭素から選ばれる１もしくは２以上のハロゲン原子
によって芳香族環を置換したものであり、Ｘは水素また
はフッ素、塩素もしくは臭素から選ばれるハロゲン原子
、または水酸基、または低級アルコキシ基またはスルフ
ォンアミド基であり、ｎは１乃至３である。〕 および、医薬上許可されるそれらの塩類。 ２ ２−〔２−ジエチルアミノ−４−（ｐ−クロロフェ
ニル）チアゾール−５−イル〕エタノール・カルバミン
酸塩および医薬上許可されるそれらの塩類を含む特許請
求の範囲第１項記載のチアゾール誘導体。 ３ ２−〔２−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニル）チ
アゾール−５−イル〕エタノール・カルバミン酸塩およ
び医薬上許可されるそれらの塩類を含む特許請求の範囲
第１項記載のチアゾール誘導体。 ４ ２−〔２−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニル）チ
アゾール−５−イル〕エタノール・アロファン酸塩およ
び医薬上許可されるそれらの塩類を含む特許請求の範囲
第１項記載のチアゾール誘導体。 ５ 特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量および
医薬用キャリアーを含む利尿活性を有する医薬品。 ６ 下記ａ、ｂ及びｃの工程を含む一般式（ I ）の化
合物の製造法 ａ）化学的にあるいは触媒反応的に一般式（II）のチア
ゾール誘導体を還元する、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項の定
義と同じ、Ｒ＿３はメチルあるいはメチルである、 ｂ）一般式（ I ）の化合物（式中、Ｒは水素である）
を有機酸又は無機酸の存在下でアル カリ金属シアン酸塩と反応させる、 ｃ）一般式（ I ）の化合物（式中、Ｒは水素である。
）を塩化物、臭化物及び無水物から 選ばれる脂肪酸又は芳香族酸の活性な誘導 体と塩基の存在下で反応させる。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP86116033A EP0267986B1 (en) | 1986-11-20 | 1986-11-20 | "(2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63135376A true JPS63135376A (ja) | 1988-06-07 |
Family
ID=8195612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61277902A Pending JPS63135376A (ja) | 1986-11-20 | 1986-11-21 | 利尿活性を示す（２−アミノ−４−アリル−チアゾ−ル−５−イル）エタノ−ル類とそれらの誘導体およびその製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761422A (ja) |
| EP (1) | EP0267986B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63135376A (ja) |
| AT (1) | ATE58532T1 (ja) |
| DE (1) | DE3675778D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992021667A1 (en) * | 1991-05-30 | 1992-12-10 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalkylthiazole derivative |
| JP2009513566A (ja) * | 2005-09-13 | 2009-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ２−アニリン−４−アリール置換チアゾール誘導体 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5528235A (en) * | 1991-09-03 | 1996-06-18 | Edward D. Lin | Multi-status multi-function data processing key and key array |
| CN101096363B (zh) | 2006-06-27 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途 |
| WO2009050186A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted 1,2,4-triazoles |
| JO2784B1 (en) | 2007-10-18 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 5,3,1 - Triazole substitute derivative |
| AU2009226988B2 (en) | 2008-03-19 | 2013-05-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| US8779158B2 (en) | 2008-05-09 | 2014-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators |
| US9453002B2 (en) | 2013-08-16 | 2016-09-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3806515A (en) * | 1968-07-31 | 1974-04-23 | W Houlihan | Certain 2-alkyl-3-phenyl-5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazoles |
| BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
| DE3049460A1 (de) * | 1980-12-30 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
-
1986
- 1986-11-19 US US06/932,929 patent/US4761422A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-20 DE DE8686116033T patent/DE3675778D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-20 AT AT86116033T patent/ATE58532T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-20 EP EP86116033A patent/EP0267986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 JP JP61277902A patent/JPS63135376A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992021667A1 (en) * | 1991-05-30 | 1992-12-10 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalkylthiazole derivative |
| JP2009513566A (ja) * | 2005-09-13 | 2009-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ２−アニリン−４−アリール置換チアゾール誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE58532T1 (de) | 1990-12-15 |
| US4761422A (en) | 1988-08-02 |
| DE3675778D1 (de) | 1991-01-03 |
| EP0267986A1 (en) | 1988-05-25 |
| EP0267986B1 (en) | 1990-11-22 |
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