JPH082865B2 - 抗潰瘍作用を有する化合物の製法 - Google Patents
抗潰瘍作用を有する化合物の製法Info
- Publication number
- JPH082865B2 JPH082865B2 JP63501456A JP50145688A JPH082865B2 JP H082865 B2 JPH082865 B2 JP H082865B2 JP 63501456 A JP63501456 A JP 63501456A JP 50145688 A JP50145688 A JP 50145688A JP H082865 B2 JPH082865 B2 JP H082865B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- solvent
- reaction
- compound
- carried out
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、抗潰瘍（antiulcer）作用を有する化合物、
特に式 ［式中、R1は水素、アルキル、純粋な（single）又は置
換された芳香族環で或いは純粋な又は置換された複素環
族環で置換されたアルキルを表わし、Arは純粋な又は置
換された芳香族環或いは複素環族環を表わし、ｎ＝1,2,
3,4,5又は6,そしてＸはCH−NO2、S,N−Ｃ≡Ｎを表わ
す］ を有する化合物の製造法に関する。
特に式 ［式中、R1は水素、アルキル、純粋な（single）又は置
換された芳香族環で或いは純粋な又は置換された複素環
族環で置換されたアルキルを表わし、Arは純粋な又は置
換された芳香族環或いは複素環族環を表わし、ｎ＝1,2,
3,4,5又は6,そしてＸはCH−NO2、S,N−Ｃ≡Ｎを表わ
す］ を有する化合物の製造法に関する。
背景の技術 上記一般式によって網羅される且つ十分公知である化合
物は、 （１） ラニチジン（ranitidine）、即ち上式において のもの、 （２） ニペロチジン（niperotidine）、即ち のもの、 （３） シメチジン（cimetidine）、即ち のもの、 を含む。問題の化合物の治療学的重要性は、非常に興味
ある化合物の製造法及び／又は収率の改良をうながし
た。本発明の主な目的は一般式（Ｖ）の化合物の合成法
を完成することである。
物は、 （１） ラニチジン（ranitidine）、即ち上式において のもの、 （２） ニペロチジン（niperotidine）、即ち のもの、 （３） シメチジン（cimetidine）、即ち のもの、 を含む。問題の化合物の治療学的重要性は、非常に興味
ある化合物の製造法及び／又は収率の改良をうながし
た。本発明の主な目的は一般式（Ｖ）の化合物の合成法
を完成することである。
詳細な説明 本発明の上述の目的は、 ａ） 式 ［式中、Ｚ＝Ｈ、ハロゲン、NO2］ のカーバメートを式 H2N−（CH2）ｎ−Ｓ−Ｓ−（CH2）ｎ−NH2 （IX） のビスジチオ−アルキルアミンと反応させて式 ［式中、R1、ｎは上述した意味を有する］ の尿素を製造し、 ｂ） 式（Ｉ）の尿素を、これを式 R1−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−（CH2）ｎ−Ｓ−Ｓ−（CH2）ｎ−Ｎ＝
Ｃ＝Ｎ−R1 （II） の対応するビスカルボジイミドに転化しうる化合物と反
応させ、 ｃ） 式（II）のカルボジイミドを強塩基の存在下にお
けるニトロメタン類及びシアナミドの塩（saline）誘導
体の中から選択される化合物と反応させて式 ［式中、Ｘ＝CH−NO2、Ｎ−Ｃ≡Ｎ］ の生成物を製造し、 ｄ） 式（III）の化合物を、−Ｓ−Ｓ基を還元する化
合物と反応させて式 の化合物を製造し、 ｅ） 式（IV）の化合物を式Ar−CH2−Clの反応物と反
応させて式 ［式中、R1、Ｘ、Ar及びｎは上述の意味を有する］ の所望の生成物を得る、 という工程が特色の方法によって達成される。
Ｃ＝Ｎ−R1 （II） の対応するビスカルボジイミドに転化しうる化合物と反
応させ、 ｃ） 式（II）のカルボジイミドを強塩基の存在下にお
けるニトロメタン類及びシアナミドの塩（saline）誘導
体の中から選択される化合物と反応させて式 ［式中、Ｘ＝CH−NO2、Ｎ−Ｃ≡Ｎ］ の生成物を製造し、 ｄ） 式（III）の化合物を、−Ｓ−Ｓ基を還元する化
合物と反応させて式 の化合物を製造し、 ｅ） 式（IV）の化合物を式Ar−CH2−Clの反応物と反
応させて式 ［式中、R1、Ｘ、Ar及びｎは上述の意味を有する］ の所望の生成物を得る、 という工程が特色の方法によって達成される。
上記反応から明らかなように、本発明の方法は、R1、
Ar、Ｘ及びｎの意味に依存してラニジチン、ニペロチジ
ン又はシネチジンを直接製造することを可能にする。
Ar、Ｘ及びｎの意味に依存してラニジチン、ニペロチジ
ン又はシネチジンを直接製造することを可能にする。
下記の実施例から、本発明の主な利点には、収率の利
点を達成するための唯一の障害が反応物の可能な不純物
にあるから、工程の簡易化及び定量的な収率を挙げうる
ことが容易に理解できる。
点を達成するための唯一の障害が反応物の可能な不純物
にあるから、工程の簡易化及び定量的な収率を挙げうる
ことが容易に理解できる。
今や本発明の方法を詳細に考察すると、式（Ｉ）の尿
素の合成（工程（ａ））は、溶媒に溶解した式（VIII）
のカーバメートを、約40〜50℃の温度において、水性ソ
ーダでの処理によって塩酸塩から遊離させた式（IX）の
化合物と反応させることによって行なわれる。溶媒は尿
素（Ｉ）を可溶化でき且つ水とある混和性を有さねばな
らない。
素の合成（工程（ａ））は、溶媒に溶解した式（VIII）
のカーバメートを、約40〜50℃の温度において、水性ソ
ーダでの処理によって塩酸塩から遊離させた式（IX）の
化合物と反応させることによって行なわれる。溶媒は尿
素（Ｉ）を可溶化でき且つ水とある混和性を有さねばな
らない。
好ましくはこれはピリジンであり、また化合物（IX）
を塩酸塩から遊離させるために用いられる溶液は水が尿
素（Ｉ）を再び沈殿せしめるからできるだけ最小量でな
ければならない。
を塩酸塩から遊離させるために用いられる溶液は水が尿
素（Ｉ）を再び沈殿せしめるからできるだけ最小量でな
ければならない。
化合物IIの合成（工程（ｂ））に関すると、先ず尿素
（Ｉ）を対応するカルボジイミド（II）に転化しうる反
応物がトリフエニルホスフイン（Ph3P）、スルフリルク
ロライド（SO2Cl2）及び塩化チオニル（SOCl2）の中か
ら選択されるということが指摘される。トリフエニルホ
スフインの場合、臭素も存在しなければならず、すべて
の場合酸受容体、好ましくは有機塩基、更に好ましくは
トリエチルアミンが存在しなければならない。反応溶媒
は中性溶媒、好ましくは塩素化炭化水素例えばジクロル
メタン、クロロホルムなどである。
（Ｉ）を対応するカルボジイミド（II）に転化しうる反
応物がトリフエニルホスフイン（Ph3P）、スルフリルク
ロライド（SO2Cl2）及び塩化チオニル（SOCl2）の中か
ら選択されるということが指摘される。トリフエニルホ
スフインの場合、臭素も存在しなければならず、すべて
の場合酸受容体、好ましくは有機塩基、更に好ましくは
トリエチルアミンが存在しなければならない。反応溶媒
は中性溶媒、好ましくは塩素化炭化水素例えばジクロル
メタン、クロロホルムなどである。
この反応は低温で行なわれ、反応溶媒に溶解したトリ
フエニルホスフイン、塩化チオニル又は塩化スルフリル
の中から選択された化合物から出発し且つ（必要なら
ば）添加した臭素及び酸受容体、特にトリエチルアミン
を有する反応器中においてすでに生成した反応物に、尿
素（Ｉ）を５℃程度の温度で少しずつ非常にゆっくり導
入することによって遂行される。
フエニルホスフイン、塩化チオニル又は塩化スルフリル
の中から選択された化合物から出発し且つ（必要なら
ば）添加した臭素及び酸受容体、特にトリエチルアミン
を有する反応器中においてすでに生成した反応物に、尿
素（Ｉ）を５℃程度の温度で少しずつ非常にゆっくり導
入することによって遂行される。
上述の反応物は低温、特に０℃以下において、異なる
反応物をゆっくり導入することによっても行なわれる。
一端尿素（Ｉ）のすべてを添加した時、温度を再び自然
に室温まで上昇させ、そして反応混合物を約１〜２時間
攪拌しつつ反応せしめ、その後カルボジイミドを公知の
方法で単離する。
反応物をゆっくり導入することによっても行なわれる。
一端尿素（Ｉ）のすべてを添加した時、温度を再び自然
に室温まで上昇させ、そして反応混合物を約１〜２時間
攪拌しつつ反応せしめ、その後カルボジイミドを公知の
方法で単離する。
好ましくは尿素（Ｉ）を導入する反応物は転化のため
に必要な化学量論量以上である。
に必要な化学量論量以上である。
第３の反応工程（ｃ）において、化合物（III）を製
造したい場合には、極性非プロトン性溶媒好ましくは双
極性例えばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シド中溶液のカルボジイミド（II）を、予じめ準備した
且つ例えば水素化ナトリウムのような強塩基を含有する
同一の溶媒中のニトロメタンの溶液に室温でゆっくり添
加する。好ましくはニトロメタンはカルボジイミドのモ
ル過剰である。後者の添加が終るや否や、反応を約40℃
の温度で15〜20時間以内に完結させる。この反応は、反
応物が不純物を含まないならば収率が定量的である。シ
メチジンを製造したいならば、化合物（II）をシアナミ
ドの塩誘導体、好ましくはナトリウム塩と反応せしめ
る。
造したい場合には、極性非プロトン性溶媒好ましくは双
極性例えばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シド中溶液のカルボジイミド（II）を、予じめ準備した
且つ例えば水素化ナトリウムのような強塩基を含有する
同一の溶媒中のニトロメタンの溶液に室温でゆっくり添
加する。好ましくはニトロメタンはカルボジイミドのモ
ル過剰である。後者の添加が終るや否や、反応を約40℃
の温度で15〜20時間以内に完結させる。この反応は、反
応物が不純物を含まないならば収率が定量的である。シ
メチジンを製造したいならば、化合物（II）をシアナミ
ドの塩誘導体、好ましくはナトリウム塩と反応せしめ
る。
合成の第４工程（ｄ）において、式（III）の化合物
に、文献に公知のジスルフイド橋の適当な還元法が適用
され、式（IV）の化合物を得る。これを好ましくは例え
ば水素化ホウ素ナトリウムで処理する。反応溶媒は水と
アルコールの混合物であり、そして好ましくはアルコー
ルはメタノールであり、過剰のアルコールが用いられ
る。
に、文献に公知のジスルフイド橋の適当な還元法が適用
され、式（IV）の化合物を得る。これを好ましくは例え
ば水素化ホウ素ナトリウムで処理する。反応溶媒は水と
アルコールの混合物であり、そして好ましくはアルコー
ルはメタノールであり、過剰のアルコールが用いられ
る。
第５及び最後の工程（ｅ）では、式（IV）の化合物
を、ラニチジン及びニペロチジンを製造したいならば且
つ置換基がＸ＝CH−NO2である時に式（VI）のハロゲニ
ドと或いは置換基がＸ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎである時にシメチジ
ンを得たいならば式（VIII）のハロゲニドと反応せしめ
る。
を、ラニチジン及びニペロチジンを製造したいならば且
つ置換基がＸ＝CH−NO2である時に式（VI）のハロゲニ
ドと或いは置換基がＸ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎである時にシメチジ
ンを得たいならば式（VIII）のハロゲニドと反応せしめ
る。
すべての場合、反応は極性の中性溶媒、好ましくは双
極性溶媒例えばジメチルホルムアミド及びジメチルスル
ホキシド中で行なわれる。反応は、適当な塩基好ましく
は水素化ナトリウムでの処理のために塩酸塩を含まない
ハロゲニド（VI）又は（VII）の溶液を、式（IV）の適
当な塩基好ましくは水素化ナトリウムとの反応によって
得られる基SHにナトリウム塩を含む溶液中に導入するこ
とによって行なわれる。
極性溶媒例えばジメチルホルムアミド及びジメチルスル
ホキシド中で行なわれる。反応は、適当な塩基好ましく
は水素化ナトリウムでの処理のために塩酸塩を含まない
ハロゲニド（VI）又は（VII）の溶液を、式（IV）の適
当な塩基好ましくは水素化ナトリウムとの反応によって
得られる基SHにナトリウム塩を含む溶液中に導入するこ
とによって行なわれる。
この導入後、反応混合物を１〜３時間約70〜80℃の温
度にもっていき、次いで室温まで冷却する。反応物が不
純物を含まないならば収率は定量的である。反応混合物
を真空下に濃縮して溶媒を除去し、次いで式（Ｖ）の組
成物を精製工程に供する。今やニペロチジンの製造に関
して実施例を示すが、これは単なる例であり、一般式で
示したものの合成を限定するものではない。
度にもっていき、次いで室温まで冷却する。反応物が不
純物を含まないならば収率は定量的である。反応混合物
を真空下に濃縮して溶媒を除去し、次いで式（Ｖ）の組
成物を精製工程に供する。今やニペロチジンの製造に関
して実施例を示すが、これは単なる例であり、一般式で
示したものの合成を限定するものではない。
実施例Ａ N,N′−ジ−［Ｎ−（3,4−メチレンジオキシベンジ
ル）−カルバモイル］−2,2′−ジチオビスエタナミン 攪拌機を備えた500mlの３ツ口フラスコに、Ｏ−フエ
ニル−Ｎ−（3,4−メチレンジオキシベンジル）−カー
バメート40g及びピリジン150mlを入れた。次いで反応混
合物を45℃にした。
ル）−カルバモイル］−2,2′−ジチオビスエタナミン 攪拌機を備えた500mlの３ツ口フラスコに、Ｏ−フエ
ニル−Ｎ−（3,4−メチレンジオキシベンジル）−カー
バメート40g及びピリジン150mlを入れた。次いで反応混
合物を45℃にした。
シスタミン２塩酸塩16.5g及び水素化ナトリウム5.88g
を含有する水性溶液（32ml）を別に準備した。この水溶
液をピリジン溶液に添加し、その終りに反応混合物を約
20時間90〜95℃に加熱した。冷却（白色物質の沈澱を伴
う）後に反応混合物を水400ml中に注ぎ、そして激しく
２時間攪拌した後、沈澱した生成物を濾過し、酢酸で酸
性にした水で洗浄した。
を含有する水性溶液（32ml）を別に準備した。この水溶
液をピリジン溶液に添加し、その終りに反応混合物を約
20時間90〜95℃に加熱した。冷却（白色物質の沈澱を伴
う）後に反応混合物を水400ml中に注ぎ、そして激しく
２時間攪拌した後、沈澱した生成物を濾過し、酢酸で酸
性にした水で洗浄した。
この生成物を繰返し水中にスラリーとし、濾過して痕
跡量のピリジンを除去し、次いでこれをアセトン60ml中
に注いで痕跡量のフエノールを除去した。これを濾過
し、60〜70℃で12時間真空乾燥した。生成物は33g（収
率88.7％）で得られ、その融点は181〜183℃であった。
跡量のピリジンを除去し、次いでこれをアセトン60ml中
に注いで痕跡量のフエノールを除去した。これを濾過
し、60〜70℃で12時間真空乾燥した。生成物は33g（収
率88.7％）で得られ、その融点は181〜183℃であった。
TLC［メルク（Merck）5554］：（展開液＝酢酸エチル
/n−ヘキサン＝1:1）。
/n−ヘキサン＝1:1）。
検出器:UV、ホスホモリブデン酸セリウム Rf＝0.78 実施例Ｂ 1,1′−ジ−［（3,4−メチレンジオキシベンジル）カ
ルボジイミジル］−2,2′−ジチオビスエタン 攪拌機、温度計及び滴下濾斗を備えた250mlの４ツ口
フラスコに、CH2Cl280ml及びPh3P15.5gを透明な溶液を
得られるまで添加した。次いで▲Br, 2▼（CH2Cl210mlに
3mlを溶解）を０〜10℃の温度で非常にゆっくり添加し
た。この反応混合物を更に30分間攪拌し、続いて実施例
Ａで得た生成物（10g）を、温度を０〜５℃に維持しな
がら一部ずつ添加した。約１時間後の添加の終りに添加
した生成物は完全に溶解した。IR分析を行ない、カルボ
ジイミドに相当するピークを2120cm-1に観察した。暗黄
色の反応混合物はEt3NHBrを懸濁して含有した。温度を
自然に再び20℃まで上昇させながら反応混合物を１時間
攪拌した。
ルボジイミジル］−2,2′−ジチオビスエタン 攪拌機、温度計及び滴下濾斗を備えた250mlの４ツ口
フラスコに、CH2Cl280ml及びPh3P15.5gを透明な溶液を
得られるまで添加した。次いで▲Br, 2▼（CH2Cl210mlに
3mlを溶解）を０〜10℃の温度で非常にゆっくり添加し
た。この反応混合物を更に30分間攪拌し、続いて実施例
Ａで得た生成物（10g）を、温度を０〜５℃に維持しな
がら一部ずつ添加した。約１時間後の添加の終りに添加
した生成物は完全に溶解した。IR分析を行ない、カルボ
ジイミドに相当するピークを2120cm-1に観察した。暗黄
色の反応混合物はEt3NHBrを懸濁して含有した。温度を
自然に再び20℃まで上昇させながら反応混合物を１時間
攪拌した。
これを30℃以下の温度において元の容量の凡そ半分ま
で真空下に濃縮した。生成したEt3NHBrを濾過し、次い
で濾過した溶液を濃縮乾固してカルボジイミド及びPh3P
Oからなる油状残渣を得た。
で真空下に濃縮した。生成したEt3NHBrを濾過し、次い
で濾過した溶液を濃縮乾固してカルボジイミド及びPh3P
Oからなる油状残渣を得た。
混合物は28.8g得られた。ジイミド＋Ph3POの論理収量
は25.6gであった。
は25.6gであった。
N,N′−ジ−［Ｎ−（3,4−メチレンジオキシベンジ
ル）−１−アミノ−２−ニトロ−エテニル］−2,2′−
ジチオビス−エタナミン 250mlの３ツ口フラスコに、ジメチルスルホキシド80m
l及び水素化ナトリウム1.8gを入れた。この混合物を10
分間攪拌し、CH3NO2（3.2ml）を添加した。
ル）−１−アミノ−２−ニトロ−エテニル］−2,2′−
ジチオビス−エタナミン 250mlの３ツ口フラスコに、ジメチルスルホキシド80m
l及び水素化ナトリウム1.8gを入れた。この混合物を10
分間攪拌し、CH3NO2（3.2ml）を添加した。
室温で３時間攪拌した後、黄色の不均一な反応混合物
を得た。予じめ得た且つジメチルスルホキシド20mlに溶
解したカルボジイミド（9.2g）を良く攪拌しながら室温
で滴々に添加した。添加の完了（20分）後、混合物を35
℃までもっていき、15時間攪拌した。カルボジイミドに
相当する吸収帯の消失に関して30分間隔でIRにより追跡
した。カルボジイミドのピークは２時間後に完全に消失
した。この反応混合物を約80℃の温度で少容量まで真空
下に濃縮して油状残渣を得た。これをクロロホルム及び
水の間に分配させることによって精製した（塩の除去、
残渣DMSOの除去、及び水溶性副生物の除去）。乾燥した
（無水Na2SO4）クロロホルム相を濃縮乾固して褐色の固
体残渣を得、これをアセトン100mlに溶解し、酢酸過剰
量で酸性にした。
を得た。予じめ得た且つジメチルスルホキシド20mlに溶
解したカルボジイミド（9.2g）を良く攪拌しながら室温
で滴々に添加した。添加の完了（20分）後、混合物を35
℃までもっていき、15時間攪拌した。カルボジイミドに
相当する吸収帯の消失に関して30分間隔でIRにより追跡
した。カルボジイミドのピークは２時間後に完全に消失
した。この反応混合物を約80℃の温度で少容量まで真空
下に濃縮して油状残渣を得た。これをクロロホルム及び
水の間に分配させることによって精製した（塩の除去、
残渣DMSOの除去、及び水溶性副生物の除去）。乾燥した
（無水Na2SO4）クロロホルム相を濃縮乾固して褐色の固
体残渣を得、これをアセトン100mlに溶解し、酢酸過剰
量で酸性にした。
生成した沈澱の濾過後、結晶生成物（３）5.7g（収率
47％）を得た。
47％）を得た。
TLC（メルク、展開剤：酢酸エチル／メタノール/NH4O
H＝9/0.5/0.1）:Rfは実施例Ａで得られた出発生成物の
それより小さかった。融点は213〜215℃であった。
H＝9/0.5/0.1）:Rfは実施例Ａで得られた出発生成物の
それより小さかった。融点は213〜215℃であった。
実施例Ｄ Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ′−（3,4−メチ
レンジオキシベンジル）−２−ニトロ−1,1−エテンジ
アミン 100mlの４ツ口フラスコに、メタノール（25ml）、水
（5ml）及び実施例（Ｃ）で得た生成物5.5gを窒素雰囲
気下に入れた。NaBH41.05gを少量ずつゆつくり添加し
た。水素が激しく且つ規則的に発生した。添加の終了時
に40〜50℃で18時間攪拌しつづけた。不均一な黄色の反
応混合物を水中に注いだ。生成した沈澱を濾過し、オー
ブン中に入れて乾燥した。生成物4.8g（収率87.8％）を
得た。
レンジオキシベンジル）−２−ニトロ−1,1−エテンジ
アミン 100mlの４ツ口フラスコに、メタノール（25ml）、水
（5ml）及び実施例（Ｃ）で得た生成物5.5gを窒素雰囲
気下に入れた。NaBH41.05gを少量ずつゆつくり添加し
た。水素が激しく且つ規則的に発生した。添加の終了時
に40〜50℃で18時間攪拌しつづけた。不均一な黄色の反
応混合物を水中に注いだ。生成した沈澱を濾過し、オー
ブン中に入れて乾燥した。生成物4.8g（収率87.8％）を
得た。
TLC（メルク5554;展開剤：酢酸エチル／メタノール/H
2O＝9/0.5/0.1）。検出剤：ホスホモリブデン酸セリウ
ム。生成物（４）は淡青色になつた。融点236〜238℃で
あつた。
2O＝9/0.5/0.1）。検出剤：ホスホモリブデン酸セリウ
ム。生成物（４）は淡青色になつた。融点236〜238℃で
あつた。
実施例Ｅ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）−メチ
ル］−２フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−
（3,4−メチレンジオキシベンジル）−２−ニトロ−1,1
−エチレンジアミン（ニペロチジン） 温度計及び機械的攪拌機を備えた100mlの３ツ口フラ
スコにジメチルホルムアミド20mlを入れ、これに窒素雰
囲気中NaOH0.5gを添加した。室温で10分間攪拌した後、
実施例Ｄで得た生成物4gを４つの1gに分け、これを15分
間隔で添加した。添加の終りに、混合物を室温で約１時
間攪拌した。次いで塩酸塩から別に遊離された５−ジメ
チルアミノメチルフルフリルクロライド3.38gをジメチ
ルホルムアミド（20ml）中NaH0.53gと共に添加した。添
加の終了時に、混合物を70〜75℃に１時間加熱し、次い
で室温まで冷却した。この反応混合物を少容量まで濃縮
した。残渣を水50ml及びクロロホルム50ml間に分配さ
せ、塩を除去することにより精製した。クロロホルム相
を濾過し、無水（無水Na2SO4）にし、そして濃縮乾固し
た。油状物質（4.8g）を得、これを酢酸エチル15g中に
溶解し、０℃以下に保った。結晶沈澱3g（収率51％）が
生成した。融点:113〜115℃。TLC（メルク5554、展開
剤：酢酸エチル／メタノール/NaOH＝9/0.5/0.2;検出
剤：ヨウ素又はホスホモリブデン酸セリウム）。Rf＝0.
2。最終生成物のIRスペクトル（KBr）はその参照化合物
に相当した。
ル］−２フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−
（3,4−メチレンジオキシベンジル）−２−ニトロ−1,1
−エチレンジアミン（ニペロチジン） 温度計及び機械的攪拌機を備えた100mlの３ツ口フラ
スコにジメチルホルムアミド20mlを入れ、これに窒素雰
囲気中NaOH0.5gを添加した。室温で10分間攪拌した後、
実施例Ｄで得た生成物4gを４つの1gに分け、これを15分
間隔で添加した。添加の終りに、混合物を室温で約１時
間攪拌した。次いで塩酸塩から別に遊離された５−ジメ
チルアミノメチルフルフリルクロライド3.38gをジメチ
ルホルムアミド（20ml）中NaH0.53gと共に添加した。添
加の終了時に、混合物を70〜75℃に１時間加熱し、次い
で室温まで冷却した。この反応混合物を少容量まで濃縮
した。残渣を水50ml及びクロロホルム50ml間に分配さ
せ、塩を除去することにより精製した。クロロホルム相
を濾過し、無水（無水Na2SO4）にし、そして濃縮乾固し
た。油状物質（4.8g）を得、これを酢酸エチル15g中に
溶解し、０℃以下に保った。結晶沈澱3g（収率51％）が
生成した。融点:113〜115℃。TLC（メルク5554、展開
剤：酢酸エチル／メタノール/NaOH＝9/0.5/0.2;検出
剤：ヨウ素又はホスホモリブデン酸セリウム）。Rf＝0.
2。最終生成物のIRスペクトル（KBr）はその参照化合物
に相当した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 335/12 Ｃ０７Ｄ 307/50 307/52 317/54 407/12 ３０７ 521/00
Claims (29)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は水素、アルキル、純粋な又は置換された芳
香族環で或いは純粋な又は置換された複素環族環で置換
されたアルキルを表わし、Arは純粋な又は置換された芳
香族環或いは複素環族環を表わし、ｎ＝1,2,3,4,5又は
6,そしてＸはCH−NO2、S,N−Ｃ≡Ｎを表わす］ を有する化合物を製造する際に、 ａ） 式 ［式中、Ｚ＝Ｈ、ハロゲン、NO2］ のカーバメートを式 H2N−（CH2）ｎ−Ｓ−Ｓ−（CH2）ｎ−NH2 （IX） のビスジチオ−アルキルアミンと反応させて式 ［式中、R1、ｎは上述した意味を有する］ の尿素を製造し、 ｂ） 式（Ｉ）の尿素を、これを式 R1−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−（CH2）ｎ−Ｓ−Ｓ−（CH2）ｎ−Ｎ＝
Ｃ＝Ｎ−R1 （II） の対応するビスカルボジイミドに転化しうる化合物と反
応させ、 ｃ） 式（II）のカルボジイミドを強塩基の存在下にお
けるニトロメタン類及びシアナミドの塩（saline）誘導
体の中から選択される化合物と反応させて式 ［式中、Ｘ＝CH−NO2、Ｎ−Ｃ≡Ｎ］ の生成物を製造し、 ｄ） 式（III）の化合物を、−Ｓ−Ｓ基を還元する化
合物と反応させて式 の化合物を製造し、 ｅ） 式（IV）の化合物を式Ar−CH2−Clの反応物と反
応させて式 ［式中、R1、Ｘ、Ar及びｎは上述の意味を有する］ の所望の生成物を得る、 という工程を含んでなる上式（Ｖ）の化合物の製造法。 - 【請求項２】工程（ａ）を、尿素（Ｉ）を可溶性しうる
溶媒中40〜50℃の温度で行なう請求の範囲１の方法。 - 【請求項３】該ビス−ジチオ−アルキルアミン（IX）が
水性ソーダ溶液での処理によつてその塩酸塩が除去され
た請求の範囲１の方法。 - 【請求項４】該溶媒が少くとも一部水と混和しなければ
ならない請求の範囲２の方法。 - 【請求項５】該溶媒がピリジンである請求の範囲２の方
法。 - 【請求項６】尿素（Ｉ）を対応するビス−カルボジイミ
ド（II）へ転化しうる該化合物がトリフエニルホスフイ
ン、スルフリルクロライド及び塩かチオニルの中から選
択される請求の範囲１の方法。 - 【請求項７】トリフエニルホスフインの場合に臭素も存
在する請求の範囲６の方法。 - 【請求項８】反応が酸受容体の存在毛に起こる請求の範
囲６の方法。 - 【請求項９】該酸受容体が有機塩基である請求の範囲８
の方法。 - 【請求項１０】該有機塩基がトリエチルアミンである請
求の範囲８の方法。 - 【請求項１１】反応を中性溶媒中で行なう請求の範囲６
の方法。 - 【請求項１２】該中性溶媒が塩素化炭化水素である請求
の範囲11の方法。 - 【請求項１３】該塩素化炭化水素をジクロルメタン及び
クロロホルムから選択する請求の範囲12方法。 - 【請求項１４】反応を低温で行なう請求の範囲６の方
法。 - 【請求項１５】尿素（Ｉ）を、必要ならば臭素を及び酸
受容体を添加した反応溶媒に溶解したトリフエニルホス
フイン、塩化チオニル及び塩化スルフリルの中から選択
した化合物から準備した反応物中に導入する請求の範囲
６の方法。 - 【請求項１６】該反応物が尿素（Ｉ）の過剰量中にある
請求の範囲15の方法。 - 【請求項１７】工程（ｃ）においてＸ＝CH−NO2の場
合、反応を極性の非プロトン性溶媒中で行なう請求の範
囲１の方法。 - 【請求項１８】該非プロトン性溶媒が双極性である請求
の範囲17の方法。 - 【請求項１９】該双極性の中性溶媒をジメチルホルムア
ミド及びジメチルスルホキシドから選択する請求の範囲
８の方法。 - 【請求項２０】該ニトロメタンがカルボジイミド（II）
のモル過剰量中にある上記17の方法。 - 【請求項２１】反応を約40℃で15〜20時間行なう請求の
範囲17の方法。 - 【請求項２２】ニトロメタンに添加する強塩基が水素化
ナトリウムである請求の範囲17の方法。 - 【請求項２３】工程（ｃ）においてＸ＝Ｎ−Ｃ≡Ｎの場
合、反応をシアナミドのナトリウム塩を用いて行なう請
求の範囲１の方法。 - 【請求項２４】該工程（ｄ）を、溶媒としての水及びア
ルコールの混合物中で行なう請求の範囲１の方法。 - 【請求項２５】該アルコールがメタノールであり、そし
て反応溶媒を形成する水の過剰量中にある請求の範囲24
の方法。 - 【請求項２６】該最後の工程（ｅ）を極性非プロトン性
溶媒中で行なう請求の範囲１の方法。 - 【請求項２７】該非プロトン性溶媒が双極性である請求
の範囲26の方法。 - 【請求項２８】該双極性溶媒をジメチルホルムアミド及
びジメチルスルホキシドから選択する請求の範囲27の方
法。 - 【請求項２９】該工程（ｅ）を70〜80℃で行なう請求の
範囲１の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8719166A IT1215344B (it) | 1987-01-27 | 1987-01-27 | Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' anti-ulcera. |
| IT19166A/87 | 1987-01-27 | ||
| PCT/EP1988/000041 WO1988005436A1 (en) | 1987-01-27 | 1988-01-21 | Process for the preparation of compounds with antiulcer action |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01502026A JPH01502026A (ja) | 1989-07-13 |
| JPH082865B2 true JPH082865B2 (ja) | 1996-01-17 |
Family
ID=11155446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63501456A Expired - Lifetime JPH082865B2 (ja) | 1987-01-27 | 1988-01-21 | 抗潰瘍作用を有する化合物の製法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118813A (ja) |
| EP (1) | EP0299034B1 (ja) |
| JP (1) | JPH082865B2 (ja) |
| KR (1) | KR890700587A (ja) |
| CN (1) | CN1031083A (ja) |
| CA (1) | CA1329615C (ja) |
| DE (1) | DE3887019T2 (ja) |
| IT (1) | IT1215344B (ja) |
| WO (1) | WO1988005436A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5672724A (en) * | 1994-12-08 | 1997-09-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Processes for preparing ranitidine |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| CA2437417C (en) | 2001-02-22 | 2016-07-26 | Anika Therapeutics, Inc. | Thiol-modified hyaluronan |
| CN109081795A (zh) * | 2018-09-28 | 2018-12-25 | 吉首大学 | N-芳酰基氨基硫脲类尿素酶抑制剂及其制法和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4085121A (en) * | 1977-04-04 | 1978-04-18 | The Standard Oil Company | Preparation of maleic anhydride from four-carbon hydrocarbons using Ti, P, O, containing catalyst |
| ES458042A1 (es) * | 1977-04-06 | 1978-08-16 | Ricorvi S A | Nuevo procedimiento para la sintesis de la 1-ciano-2-metil- 3-(2-(((5-metil-imidazol-4-il-)metil)tio)etil)-guanidina. |
| US4157340A (en) * | 1978-06-27 | 1979-06-05 | Bristol-Meyers Company | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives |
| AR229878A1 (es) * | 1981-05-07 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar ranitidina |
| AU7235287A (en) * | 1986-03-28 | 1987-10-20 | Janus Farmaceutici S.R.L | Synthesis of antiulcer compounds |
-
1987
- 1987-01-27 IT IT8719166A patent/IT1215344B/it active
-
1988
- 1988-01-21 DE DE3887019T patent/DE3887019T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-21 EP EP88901247A patent/EP0299034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 JP JP63501456A patent/JPH082865B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 KR KR1019880701193A patent/KR890700587A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-01-21 WO PCT/EP1988/000041 patent/WO1988005436A1/en active IP Right Grant
- 1988-01-27 CN CN88100977A patent/CN1031083A/zh not_active Withdrawn
- 1988-01-27 CA CA000557456A patent/CA1329615C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-16 US US07/597,282 patent/US5118813A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1215344B (it) | 1990-02-08 |
| CN1031083A (zh) | 1989-02-15 |
| CA1329615C (en) | 1994-05-17 |
| US5118813A (en) | 1992-06-02 |
| DE3887019D1 (de) | 1994-02-24 |
| EP0299034A1 (en) | 1989-01-18 |
| EP0299034B1 (en) | 1994-01-12 |
| JPH01502026A (ja) | 1989-07-13 |
| KR890700587A (ko) | 1989-04-25 |
| DE3887019T2 (de) | 1994-08-04 |
| WO1988005436A1 (en) | 1988-07-28 |
| IT8719166A0 (it) | 1987-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH082865B2 (ja) | 抗潰瘍作用を有する化合物の製法 | |
| JP3180192B2 (ja) | ジチオカルバミン酸の塩類、その製造方法及び該ジチオカルバミン酸の塩類を使用するイソチオシアネート類の製造方法 | |
| KR100261824B1 (ko) | 비시클릭방향족설폰산, 설포닐클로라이드 및 설폰아미드의 제조방법 | |
| US5030738A (en) | Synthesis of antiulcer compounds | |
| US5200551A (en) | Method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol | |
| WO1987005902A1 (en) | Synthesis of antiulcer compounds | |
| KR20010005943A (ko) | 0-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-히드록심산할라이드의 제조방법 | |
| KR860001995B1 (ko) | 티오우레아 유도체로부터 우레아유도체의 제조방법 | |
| FI82239C (fi) | Framstaellning av aminderivat. | |
| JP2719841B2 (ja) | チオ尿素誘導体及びその製造方法 | |
| JP2579532B2 (ja) | アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| CA1242200A (en) | N-nitroso compounds, and their preparation and use | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| KR20230174902A (ko) | 벤조아민 유도체의 제조방법 | |
| KR940009935B1 (ko) | N-벤조일-c-티오펜옥시이미도일 클로라이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPS6032779A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 | |
| SU657746A3 (ru) | Способ получени 3-замещенных -(2-хиноксалинилметилен)-карбазат , диоксида | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| KR950007921B1 (ko) | 피라졸 설포닐이소시아네이트 유도체의 제조방법 | |
| JPH09501402A (ja) | Ｎ−シアノジチオイミノカーボネートおよび３−メルカプト−５−アミノ−１ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製 | |
| JPS607623B2 (ja) | １―カルバモイル―５―フルオロウラシル誘導体およびその製造法 | |
| JPH0439464B2 (ja) | ||
| KR20040054203A (ko) | 에르도스테인의 제조방법 | |
| JPS5835199B2 (ja) | フクソカンカゴウブツノ セイゾウホウ | |
| IE44686B1 (en) | N-methoxycarbonyl-n1-sulfonylhydrazines |