JPS607623B2 - １―カルバモイル―５―フルオロウラシル誘導体およびその製造法 - Google Patents
１―カルバモイル―５―フルオロウラシル誘導体およびその製造法Info
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- JPS607623B2 JPS607623B2 JP51100641A JP10064176A JPS607623B2 JP S607623 B2 JPS607623 B2 JP S607623B2 JP 51100641 A JP51100641 A JP 51100641A JP 10064176 A JP10064176 A JP 10064176A JP S607623 B2 JPS607623 B2 JP S607623B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５−フルオロウラシル譲導体に関するもので
、詳しくは一般式（１）（式中、ＲＩは低級アルキル基
を表わし、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリールアル
キル基、アルキルメルカプトアルキル基又はアルコキシ
カルボニルアルキル基を表わす。
、詳しくは一般式（１）（式中、ＲＩは低級アルキル基
を表わし、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリールアル
キル基、アルキルメルカプトアルキル基又はアルコキシ
カルボニルアルキル基を表わす。
ｎは０または１である。）で表わされる１ーカルバモィ
ル−５ーフルオロウラシル誘導体およびその製造法に関
するものである。
ル−５ーフルオロウラシル誘導体およびその製造法に関
するものである。
一般式（１）で表わされる１ーカルバモィルー０５ーフ
ルオロウラシル誘導体は、すぐれた制癌作用を有する化
合物であり、医薬の領域において有用性を有するもので
ある。
ルオロウラシル誘導体は、すぐれた制癌作用を有する化
合物であり、医薬の領域において有用性を有するもので
ある。
一般式（１）で表わされる１ーカルバモィル−５ーフル
オロウラシル誘導体は、５−フルオロウタラシルと一般
式（０）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは一般式（１）に
おけると同じ意味を表わす。
オロウラシル誘導体は、５−フルオロウタラシルと一般
式（０）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは一般式（１）に
おけると同じ意味を表わす。
）で表わされるィソシァナートとを反応させることによ
って製造することができる。
って製造することができる。
５−フルオロウラシルと一般式ｍ）で表わされるイソシ
アナ−トとの反応は、有機溶媒中で行なうのが適当であ
る。
アナ−トとの反応は、有機溶媒中で行なうのが適当であ
る。
適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどを挙
げることができる。反応温度は、通常、室温ないし１６
０ｑ０であり、好ましくは５０ｑｏないし１２０℃であ
る。反応後、反応液から溶媒を留去して、析出する目的
化合物を炉取する。
アセトアミド、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどを挙
げることができる。反応温度は、通常、室温ないし１６
０ｑ０であり、好ましくは５０ｑｏないし１２０℃であ
る。反応後、反応液から溶媒を留去して、析出する目的
化合物を炉取する。
必要ならば、得られた目的化合物を再結晶などの方法に
よって精製することができる。一般式（１）で表わされ
る１ーカルバモイル−５ーフルオロウラシル誘導体は、
５ーフルオロウラシルにホスゲンを作用させ、その生成
物に一般式（ｍ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、一般
式（１）におけると同じ意味を表わす。
よって精製することができる。一般式（１）で表わされ
る１ーカルバモイル−５ーフルオロウラシル誘導体は、
５ーフルオロウラシルにホスゲンを作用させ、その生成
物に一般式（ｍ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、一般
式（１）におけると同じ意味を表わす。
）で表わされるアミンを反応させることによって製造す
ることもできる。
ることもできる。
５ーフルオロウラシルにホスゲンを作用させるのは、前
掲のような有機溶媒中で行なうのが適当である。
掲のような有機溶媒中で行なうのが適当である。
ホスゲンを作用させることによって生成するものは、１
−クロロカルボニル−５ーフルオロウラシルであると考
えられるが、この化合物を単離する必要はなく、そのま
〉、一般式（ｍ）で表わされるアミンと反応させればよ
い。以下、実施例により、本発明の化合物の製造法を具
体的に説明する。
−クロロカルボニル−５ーフルオロウラシルであると考
えられるが、この化合物を単離する必要はなく、そのま
〉、一般式（ｍ）で表わされるアミンと反応させればよ
い。以下、実施例により、本発明の化合物の製造法を具
体的に説明する。
実施例 １
５−フルオロウラシル１１．３０夕（０．０８７モル）
をピリジン４０の‘に溶かし、これにメトキシカルボニ
ルメチルイソシアナート１３．０夕（０．１１３モル）
を加え、８０ｑ０で４時間反応を行なった。
をピリジン４０の‘に溶かし、これにメトキシカルボニ
ルメチルイソシアナート１３．０夕（０．１１３モル）
を加え、８０ｑ０で４時間反応を行なった。
反応後、反応液からピリジンを減圧蟹去し、残留物をク
ロロホルム３００の‘に溶かして、その溶液を炉過した
。炉液を水１００の‘に２回洗浄したのち、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、クロロホルムを留去した。残留物を
エタノール５０の上から再結晶して、次式で表わされる
化合物の白色結晶１５．０５夕を得た。収率７０．５％
。融点１４９〜１５０００。この結晶の元素分析結果は
Ｌ下記のとおりで計算値とよく一致した。
ロロホルム３００の‘に溶かして、その溶液を炉過した
。炉液を水１００の‘に２回洗浄したのち、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、クロロホルムを留去した。残留物を
エタノール５０の上から再結晶して、次式で表わされる
化合物の白色結晶１５．０５夕を得た。収率７０．５％
。融点１４９〜１５０００。この結晶の元素分析結果は
Ｌ下記のとおりで計算値とよく一致した。
Ｃ 日 Ｆ Ｎ
実測値鰍 ３９．１２ ３．２７ ７．５０
１６．９０計算値燐 ３９．１９ ３．２９ ７
．７５ １７．１４（Ｃ８比ＦＮ３０５として）なお
、この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：ＤＭ
ＳＯ−も）は、６＝３．３６（水分？）、３．６７と３
．７２（祖、Ｓ、Ｃ比）、３．８５（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝６
、Ｃ比の１つ）、４．１７（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝６、ＣＱの
１つ〉、６６０（裏日、ｔ、Ｊ＝６・ＮＨ）、７‐８１
（菱日、ｄ、・＝５５Ｃ６−Ｈ）、８４９（髪日、ｄ、
Ｊ＝６・Ｃ６−Ｈ）、９９８（享日、Ｊ＝６・ＮＨ）お
よび１２．０（ＩＨ、ｂｒｏａｄ、ＮＨ）にシグナルを
有し「またその赤外線吸収スペクトルは、３３００（Ｓ
）ト３２４０、３１２０、１７５５（Ｓ）、１６７２（
Ｓ）、１５２５、１４４６、１４１５、１３６０、１２
５５（Ｓ）、１２０６、１１８５１１３０、１０７０、
１００５、９７５ ９２０、８７５および８００肌‐１
に吸収を有するものであった。
１６．９０計算値燐 ３９．１９ ３．２９ ７
．７５ １７．１４（Ｃ８比ＦＮ３０５として）なお
、この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：ＤＭ
ＳＯ−も）は、６＝３．３６（水分？）、３．６７と３
．７２（祖、Ｓ、Ｃ比）、３．８５（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝６
、Ｃ比の１つ）、４．１７（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝６、ＣＱの
１つ〉、６６０（裏日、ｔ、Ｊ＝６・ＮＨ）、７‐８１
（菱日、ｄ、・＝５５Ｃ６−Ｈ）、８４９（髪日、ｄ、
Ｊ＝６・Ｃ６−Ｈ）、９９８（享日、Ｊ＝６・ＮＨ）お
よび１２．０（ＩＨ、ｂｒｏａｄ、ＮＨ）にシグナルを
有し「またその赤外線吸収スペクトルは、３３００（Ｓ
）ト３２４０、３１２０、１７５５（Ｓ）、１６７２（
Ｓ）、１５２５、１４４６、１４１５、１３６０、１２
５５（Ｓ）、１２０６、１１８５１１３０、１０７０、
１００５、９７５ ９２０、８７５および８００肌‐１
に吸収を有するものであった。
実施例 ２５ーフルオロウラシル２．６夕（０．０２モ
ル）をピリジン３０の【に溶かし、１０こ０以下に保ち
ながらホスゲン６夕を徐々に通じ、次いでグリシンメチ
ルェステル１．７８夕（０．０２モル）をピリジン１０
の‘に溶かして滴下した。
ル）をピリジン３０の【に溶かし、１０こ０以下に保ち
ながらホスゲン６夕を徐々に通じ、次いでグリシンメチ
ルェステル１．７８夕（０．０２モル）をピリジン１０
の‘に溶かして滴下した。
３℃で１時間反応を行なったのち、不落物のピリジン塩
酸塩を炉８Ｕし、炉液を減圧濃縮した。
酸塩を炉８Ｕし、炉液を減圧濃縮した。
務分にクロロホルム１５０の【および水７０叫を加えて
損拝し、次いで、濃塩酸を加えて水層のｐＨを１．５に
調整したのちクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、クロロホルムを留去した。残留物をエタノ
ールから再結晶して、実施例１の目的化合物と同じ１−
メトキシカルボニルメチルカルバモイルー５−フルオロ
ウラシル２．９７夕を得た。収率６１％。実施例 ３ ５ーフルオロウラシル６．５夕（０．０５モル）をピリ
ジン３０の‘に溶かし、これにＱーェトキシカルボニル
−６ーフエニルーエチルイソシアナート１３．１７夕（
０．０６モル）を加えて９０ｑｏで３時間反応を行なっ
た。
損拝し、次いで、濃塩酸を加えて水層のｐＨを１．５に
調整したのちクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、クロロホルムを留去した。残留物をエタノ
ールから再結晶して、実施例１の目的化合物と同じ１−
メトキシカルボニルメチルカルバモイルー５−フルオロ
ウラシル２．９７夕を得た。収率６１％。実施例 ３ ５ーフルオロウラシル６．５夕（０．０５モル）をピリ
ジン３０の‘に溶かし、これにＱーェトキシカルボニル
−６ーフエニルーエチルイソシアナート１３．１７夕（
０．０６モル）を加えて９０ｑｏで３時間反応を行なっ
た。
反応終了後、反応液からピリジンを留去し「残留物をエ
ーテル４００のとに溶かし、水１００似で２回洗浄した
。このエーテル溶液を乾燥したのちエーテルを蟹去し、
残留物をエタノールとｎーヘキサンの混合溶媒から再結
晶して、次式で表わされる化合物１６．０５夕を得た。
収率９２．１％。融点５４．６〜５６．５００。このも
のの元素分析結果は「下記のとおりで、計算値とよく一
致した。
ーテル４００のとに溶かし、水１００似で２回洗浄した
。このエーテル溶液を乾燥したのちエーテルを蟹去し、
残留物をエタノールとｎーヘキサンの混合溶媒から再結
晶して、次式で表わされる化合物１６．０５夕を得た。
収率９２．１％。融点５４．６〜５６．５００。このも
のの元素分析結果は「下記のとおりで、計算値とよく一
致した。
Ｃ 日 Ｆ Ｎ
実測値鰯 ５７．０５ ４．９２ ５．１８ １
２．４８計算値鰍 ５７．６５ ４．８４ ５．
７０ １２．６１（Ｃ，虹，よＮ３０４として）なお、
この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：ＤＭＳ
Ｏ一ｄ６）は、６＝１．１６（９日、ｔ、Ｃ比）、３．
１５（班、ｄ、ＣＱＣ６日５）、４．１５（幻、ｑ、Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、４．７４（ＩＨ、ｔ、ＣＨＣＨ２）、７
．３０（弧、Ｓ、Ｃ６日５）、８．４３（ＩＨ、ｄ、Ｃ
６‐Ｈ）、９．６５（ＩＨ、ｄ、ＣＯＮＨ）および１２
．４２（ＩＨ、Ｓ、ＦＵのＮＨ）にシグナルを有し、ま
た、その赤外線吸収スペクトルは、３４００、３２５ｕ
３２１０、３０９リ３０４０、２９６０、２８１０、
１７３０（Ｓ）、１６９０、１６６５、１５１ｏ（Ｓ）
、１４４０、１３７２、１斑５、１２７０、１１９５、
１０６５、１０６０、１０２５、８９ふ ８５０、７９
５、７５５および６９５凧‐１に主要な吸収を有するも
のであった。
２．４８計算値鰍 ５７．６５ ４．８４ ５．
７０ １２．６１（Ｃ，虹，よＮ３０４として）なお、
この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：ＤＭＳ
Ｏ一ｄ６）は、６＝１．１６（９日、ｔ、Ｃ比）、３．
１５（班、ｄ、ＣＱＣ６日５）、４．１５（幻、ｑ、Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、４．７４（ＩＨ、ｔ、ＣＨＣＨ２）、７
．３０（弧、Ｓ、Ｃ６日５）、８．４３（ＩＨ、ｄ、Ｃ
６‐Ｈ）、９．６５（ＩＨ、ｄ、ＣＯＮＨ）および１２
．４２（ＩＨ、Ｓ、ＦＵのＮＨ）にシグナルを有し、ま
た、その赤外線吸収スペクトルは、３４００、３２５ｕ
３２１０、３０９リ３０４０、２９６０、２８１０、
１７３０（Ｓ）、１６９０、１６６５、１５１ｏ（Ｓ）
、１４４０、１３７２、１斑５、１２７０、１１９５、
１０６５、１０６０、１０２５、８９ふ ８５０、７９
５、７５５および６９５凧‐１に主要な吸収を有するも
のであった。
実施例 ４
５ーフルオロウラシル２．５夕（０．０１９モル）をピ
リジン２０の【に溶かし、これにＱーェトキシカルボニ
ル−ｙーメチルチオープロピルイソシアナート４．０７
夕（０．０２モル）を加えて、９０００で３時間反応を
行なった。
リジン２０の【に溶かし、これにＱーェトキシカルボニ
ル−ｙーメチルチオープロピルイソシアナート４．０７
夕（０．０２モル）を加えて、９０００で３時間反応を
行なった。
反応終了後、反応液からピリジンを蟹去し、残留物をベ
ンゼン２００私に溶かし、水５０泌で２回洗浄した。こ
のベンゼン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちベ
ンゼンを留去して油状物を得た。これに石油ベンジンを
加えて渡洋し、固化させて、融点１０４．５〜１０５．
５℃の次式で表わされる化合物４．８８夕を得た。収率
７３．２％。このものの元素分析結果は、下記のとおり
で計算値とよく一致した。Ｃ 日 Ｆ Ｎ 実測値燐 ４３．２７ ４．９９ ５．６９ １
２．３１計算値燐 ４３．２４ ４．８４ ５．
７０ １２．６１（Ｃ，２日，よＮ３０５Ｓとして）な
お、この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：Ｃ
ＤＣ１３）は、８：１．３２（斑、ｔ、ＣＨ３）、２．
０〜２．８（７日、ｍ、ＣＱＣ日２ＳＣは）、４．３０
（が、ｑ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．７５（ＩＨ、ｍ、ＣＯ
ＮＨＣＨ）、８．５３（ＩＨ、ｄ、Ｃ６一Ｈ）および９
．６５（ＩＨ、ｄ、ＣＯＮＨ）にシグナルを有し、また
、その赤外線吸収スペクトルは、３４１０、３２８０、
３２１０、３０３５、２９６０、２８０８、１７５０、
１７２５（Ｓ）、１６９０、１５１０、１４４０、１３
７５、１３４０、１２７２、１２０８、１０８５、１０
２０、９１２、８０７および７６０伽‐１に主要な吸収
を有するものであった。
ンゼン２００私に溶かし、水５０泌で２回洗浄した。こ
のベンゼン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちベ
ンゼンを留去して油状物を得た。これに石油ベンジンを
加えて渡洋し、固化させて、融点１０４．５〜１０５．
５℃の次式で表わされる化合物４．８８夕を得た。収率
７３．２％。このものの元素分析結果は、下記のとおり
で計算値とよく一致した。Ｃ 日 Ｆ Ｎ 実測値燐 ４３．２７ ４．９９ ５．６９ １
２．３１計算値燐 ４３．２４ ４．８４ ５．
７０ １２．６１（Ｃ，２日，よＮ３０５Ｓとして）な
お、この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：Ｃ
ＤＣ１３）は、８：１．３２（斑、ｔ、ＣＨ３）、２．
０〜２．８（７日、ｍ、ＣＱＣ日２ＳＣは）、４．３０
（が、ｑ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．７５（ＩＨ、ｍ、ＣＯ
ＮＨＣＨ）、８．５３（ＩＨ、ｄ、Ｃ６一Ｈ）および９
．６５（ＩＨ、ｄ、ＣＯＮＨ）にシグナルを有し、また
、その赤外線吸収スペクトルは、３４１０、３２８０、
３２１０、３０３５、２９６０、２８０８、１７５０、
１７２５（Ｓ）、１６９０、１５１０、１４４０、１３
７５、１３４０、１２７２、１２０８、１０８５、１０
２０、９１２、８０７および７６０伽‐１に主要な吸収
を有するものであった。
実施例 ５
５−フルオロウラシル１．３夕（０．０１モル）をピリ
ジン６柵に溶かし「これにムーェトキシカルボニルーエ
チルイソシフナート１．７２夕（０．０１２モル）を加
えて、９０ｑｏで１．５時間反応を行なった。
ジン６柵に溶かし「これにムーェトキシカルボニルーエ
チルイソシフナート１．７２夕（０．０１２モル）を加
えて、９０ｑｏで１．５時間反応を行なった。
反応終了後、反応液からピリジ・ンを蟹去し、残留物を
クロロホルム２００叫および希塩酸２００泌で抽出して
不純物を除き、残った白色粉末を炉取した。この白色粉
末をエタノールから再結晶して、軟化点１５１〜１５チ
０で分解点２８ｙＣの次式で表わされる化合物１．５３
夕を得た。また、クロロホルム層からも同一化合物０．
８１夕を得た。収率８６．５％。このものの元素分析結
果は、下記のとおりで、計算値とよく一致した。Ｃ 日
Ｆ Ｎ 実測値燐 ４４．１２ ４．３８ ７．０３ １
５．４２計算値孫） ４３．９６ ４．４３ ６
．９５ １５．３８（Ｃ，虹，よＮ３０５として）な
お、この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：Ｄ
ＭＳＯ‐ｄ６）は、６：１．２２（根、ｔ、Ｃ比）、２
．５８（２日、ｍ、ＣＨ２ＣＯ）、３．４０（２日、ｍ
、側臥４‐１４雌ｍ、。
クロロホルム２００叫および希塩酸２００泌で抽出して
不純物を除き、残った白色粉末を炉取した。この白色粉
末をエタノールから再結晶して、軟化点１５１〜１５チ
０で分解点２８ｙＣの次式で表わされる化合物１．５３
夕を得た。また、クロロホルム層からも同一化合物０．
８１夕を得た。収率８６．５％。このものの元素分析結
果は、下記のとおりで、計算値とよく一致した。Ｃ 日
Ｆ Ｎ 実測値燐 ４４．１２ ４．３８ ７．０３ １
５．４２計算値孫） ４３．９６ ４．４３ ６
．９５ １５．３８（Ｃ，虹，よＮ３０５として）な
お、この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：Ｄ
ＭＳＯ‐ｄ６）は、６：１．２２（根、ｔ、Ｃ比）、２
．５８（２日、ｍ、ＣＨ２ＣＯ）、３．４０（２日、ｍ
、側臥４‐１４雌ｍ、。
Ｃ似６‐ｏ５（雲日、ｔ、Ｊ＝６・ＮＨ）、７‐７８（
誓日、ｄ、Ｊ＝６・Ｃ６一Ｈ）、８‐４６（号日、ｔ、
Ｊ＝６・Ｃ６−Ｈ）、９４１（言日、ｔ、Ｊ＝６・ＮＨ
）および１１‐５（ＩＨ、ｂｒｏａｄ、ＮＨ）にシグナ
ルを有し、また、その赤外線吸収スペクトルは、３４０
０ ３２８０３０３０、１７５５ １７２０、１６９０
および１５１嵐加‐１に主要な吸収を有するものであっ
た。実施例 ６ ５ーフルオロウラシル２．６０夕（０．０２モル）をピ
リジン６０のＺに溶かし、氷冷しながらホスゲン０．０
４モルを吹き込み、３０分間損拝したのち窒素ガスで過
剰のホスゲンを追い出した。
誓日、ｄ、Ｊ＝６・Ｃ６一Ｈ）、８‐４６（号日、ｔ、
Ｊ＝６・Ｃ６−Ｈ）、９４１（言日、ｔ、Ｊ＝６・ＮＨ
）および１１‐５（ＩＨ、ｂｒｏａｄ、ＮＨ）にシグナ
ルを有し、また、その赤外線吸収スペクトルは、３４０
０ ３２８０３０３０、１７５５ １７２０、１６９０
および１５１嵐加‐１に主要な吸収を有するものであっ
た。実施例 ６ ５ーフルオロウラシル２．６０夕（０．０２モル）をピ
リジン６０のＺに溶かし、氷冷しながらホスゲン０．０
４モルを吹き込み、３０分間損拝したのち窒素ガスで過
剰のホスゲンを追い出した。
次いで、冷却下にアラニンヱチルェステル塩酸塩３．０
７夕（０．０２モル）を加え、さらにトリエチルアミン
４．０５夕（０．０４モル）を徐々に加えた。氷袷下に
１時間反応を行なったのち、トリェチルアミン塩酸塩の
沈殿を炉別し、炉液を濃縮した。残留物をクロロホルム
１００叫に溶かし希塩酸５０の‘で２回洗浄したのち、
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、この溶
液を濃縮し、石油エーテルを加え、析出した沈殿物を炉
取して、次式で表わされる化合物３．６夕を得た。収率
６６％、融点６４〜６ず○。このものの核磁気共鳴吸収
スペクトル（溶媒：ＣＤＣ１３）は、６＝１．４（細、
ｍ、Ｃ瓜）、４．０〜４．７（狙、ｍ、ＣＨ２、ＣＨ）
、８．５２（ＩＨ、ｄ、ＣＨ）および９．６５（ＩＨ、
ｂｒｏａｄ、ＮＨ）にシグナルを有し、また、その赤外
線吸収スペクトルは、３３６０、３２４０、３０８０、
２９８０、１７４０、１７００、１６３５、１５６８、
１５２２、１４６０、１３４０、１２８０、１２０５、
１１５５、１０７４、１０２０および７９６仇‐１に主
要な吸収を有するものであった。実施例 ７ ５ーフルオロウラシル５．２夕（０．０４モル）をピリ
ジン１２０の‘に溶かし、氷冷しながらホスゲン０。
７夕（０．０２モル）を加え、さらにトリエチルアミン
４．０５夕（０．０４モル）を徐々に加えた。氷袷下に
１時間反応を行なったのち、トリェチルアミン塩酸塩の
沈殿を炉別し、炉液を濃縮した。残留物をクロロホルム
１００叫に溶かし希塩酸５０の‘で２回洗浄したのち、
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、この溶
液を濃縮し、石油エーテルを加え、析出した沈殿物を炉
取して、次式で表わされる化合物３．６夕を得た。収率
６６％、融点６４〜６ず○。このものの核磁気共鳴吸収
スペクトル（溶媒：ＣＤＣ１３）は、６＝１．４（細、
ｍ、Ｃ瓜）、４．０〜４．７（狙、ｍ、ＣＨ２、ＣＨ）
、８．５２（ＩＨ、ｄ、ＣＨ）および９．６５（ＩＨ、
ｂｒｏａｄ、ＮＨ）にシグナルを有し、また、その赤外
線吸収スペクトルは、３３６０、３２４０、３０８０、
２９８０、１７４０、１７００、１６３５、１５６８、
１５２２、１４６０、１３４０、１２８０、１２０５、
１１５５、１０７４、１０２０および７９６仇‐１に主
要な吸収を有するものであった。実施例 ７ ５ーフルオロウラシル５．２夕（０．０４モル）をピリ
ジン１２０の‘に溶かし、氷冷しながらホスゲン０。
０８モルを吹き込み３０分間櫨拝した。
次いで、窒素ガスを吹き込んで過剰のホスゲンを追い出
したのち、氷冷下でグルタミン酸ジメチルェステル塩酸
塩８．４７夕（０．０４モル）およびトリェチルアミン
１２．１４９（０．１２モル）を加えた。１時間反応を
行なったのち、トリェチルアミン塩酸塩の沈殿を炉別し
、炉液を実施例６におけると同様に処理して、次式で表
わされる化合物１０．４夕を得た。
したのち、氷冷下でグルタミン酸ジメチルェステル塩酸
塩８．４７夕（０．０４モル）およびトリェチルアミン
１２．１４９（０．１２モル）を加えた。１時間反応を
行なったのち、トリェチルアミン塩酸塩の沈殿を炉別し
、炉液を実施例６におけると同様に処理して、次式で表
わされる化合物１０．４夕を得た。
収率７８．５％、融点５９午０（分解）。この化合物の
核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：ＣＤＣ１３）は、６
＝２．３５（４日、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．７１（紺
、Ｓ、ＯＣ比）、３．８２（班、Ｓ「ＯＣＨ３）、４．
６５（ＩＨ、ｂｒｏａｄ、ＣＨ）、８．５０（ＩＨ、ｄ
、ＣＨ）および９．５８（ＩＨ、ｂｒｏａｄ、ＮＨ）に
シグナルを有し、また、その赤外線吸収スペクトルは、
３４００、１７４０、１７００、１５１５、１３４０、
１２７５、１２１０ １０鼠〆 ７９５および７６０弧
‐１に主要な吸収を有するものであった。
核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：ＣＤＣ１３）は、６
＝２．３５（４日、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．７１（紺
、Ｓ、ＯＣ比）、３．８２（班、Ｓ「ＯＣＨ３）、４．
６５（ＩＨ、ｂｒｏａｄ、ＣＨ）、８．５０（ＩＨ、ｄ
、ＣＨ）および９．５８（ＩＨ、ｂｒｏａｄ、ＮＨ）に
シグナルを有し、また、その赤外線吸収スペクトルは、
３４００、１７４０、１７００、１５１５、１３４０、
１２７５、１２１０ １０鼠〆 ７９５および７６０弧
‐１に主要な吸収を有するものであった。
実施例 ８実施例６におけるアラニンェチルェステルの
代わりに，、フェニルアラニンメチルェステルを用いて
、実施例６と同様の操作を行なって、次式で表わされる
化合物を得た。
代わりに，、フェニルアラニンメチルェステルを用いて
、実施例６と同様の操作を行なって、次式で表わされる
化合物を得た。
融点６４．０−６５．５ｏ０。このものの元素分析結果
は、下記のとおりで、計算値とよく一致した。Ｃ 日
Ｆ Ｎ 実測値燐 ５４．１３ ４．３４ ５．６１ １
１．９４計算値燐 ５３．７３ ４．２１ ５．
６７ １２．５６（Ｃ，５日，４ＦＮ３０５として）
なお、この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：
ＣＤＣ１３）は、８＝３．１５（が、ｍ、ＣＨ２）、３
．７７（細、Ｓ、ＯＣＨ３）、４．８５（ＩＨ、ｍ、Ｃ
Ｈ）、７．８０（班、Ｓ、）、８．４４（ＩＨ、ｄ、Ｃ
６一Ｈ）および９．５８（ＩＨ、ｄ、ＮＨ）にシグナル
を有し、また、その赤外線吸収スペクトルは、３４００
、３２４０、３１００、１７４５、１７３Ｑ１５２０１
４４０１３４０１２７２、１２００１０６３および７９
５肌‐１に主要な吸収を有するものであった。
は、下記のとおりで、計算値とよく一致した。Ｃ 日
Ｆ Ｎ 実測値燐 ５４．１３ ４．３４ ５．６１ １
１．９４計算値燐 ５３．７３ ４．２１ ５．
６７ １２．５６（Ｃ，５日，４ＦＮ３０５として）
なお、この化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：
ＣＤＣ１３）は、８＝３．１５（が、ｍ、ＣＨ２）、３
．７７（細、Ｓ、ＯＣＨ３）、４．８５（ＩＨ、ｍ、Ｃ
Ｈ）、７．８０（班、Ｓ、）、８．４４（ＩＨ、ｄ、Ｃ
６一Ｈ）および９．５８（ＩＨ、ｄ、ＮＨ）にシグナル
を有し、また、その赤外線吸収スペクトルは、３４００
、３２４０、３１００、１７４５、１７３Ｑ１５２０１
４４０１３４０１２７２、１２００１０６３および７９
５肌‐１に主要な吸収を有するものであった。
実施例 ９実施例６におけるアラニンの代わりにチロシ
ンェチルェステル塩酸塩を用いて実施例６と同機の操作
を行なって、次式で表わされる化合物を得た。
ンェチルェステル塩酸塩を用いて実施例６と同機の操作
を行なって、次式で表わされる化合物を得た。
融点７６．５−７８．０ｑ○。このものの核磁気共鳴吸
収スペクトル（溶媒：ＣＤＣ１３）は、６＝１．２６（
斑、ｔ、ＣＨ３）、３．０７（２日、ｂｒｏａｄ、）、
４．２１（犯、ｑ、ＣＨ２‐ＣＨ３）、４．７４（ＩＨ
、ｂｒｏａｄ、ＣＨ）、６．９０（班、ｍ、）、８．３
３（ＩＨ、ｄ、ＣＨ）および９．４６（ＩＨ、ｂｒｏａ
ｄ、ＮＨ）にシグナルを有し、また、その赤外線吸収ス
ペクトルは、３４００、３３３０、３２６５、３１００
、２９５０、１７３０、１７００、１６７０、１５３０
、１４４０、１３４止１２７０、１２０５１１８ふ１０
７３および７９０肌−１に主要な吸収を有するものであ
った。
収スペクトル（溶媒：ＣＤＣ１３）は、６＝１．２６（
斑、ｔ、ＣＨ３）、３．０７（２日、ｂｒｏａｄ、）、
４．２１（犯、ｑ、ＣＨ２‐ＣＨ３）、４．７４（ＩＨ
、ｂｒｏａｄ、ＣＨ）、６．９０（班、ｍ、）、８．３
３（ＩＨ、ｄ、ＣＨ）および９．４６（ＩＨ、ｂｒｏａ
ｄ、ＮＨ）にシグナルを有し、また、その赤外線吸収ス
ペクトルは、３４００、３３３０、３２６５、３１００
、２９５０、１７３０、１７００、１６７０、１５３０
、１４４０、１３４止１２７０、１２０５１１８ふ１０
７３および７９０肌−１に主要な吸収を有するものであ
った。
本発明の化合物について、下記の方法によって、制癌活
性（最大生存日数延長率：山Ｓｍａｘ）を測定した。
性（最大生存日数延長率：山Ｓｍａｘ）を測定した。
１群６匹のＢＤＦ系マウスにリンパ性白皿病腫湯細胞Ｌ
１２１０を１×１び個腹控内に移植し、２４時間後より
５日間「１日１回ずつ所定量の検体を０．５％ＣＭＣに
懸濁した液０．１の‘をマウスに強制投与する。
１２１０を１×１び個腹控内に移植し、２４時間後より
５日間「１日１回ずつ所定量の検体を０．５％ＣＭＣに
懸濁した液０．１の‘をマウスに強制投与する。
生存日数延長率（止Ｓ％）は、次式によって計算する。
山Ｓ％＝Ｔ午；Ｘｌｏｏ Ｔ：検体投与群の死亡に至る日数（投薬開始日を１日目
とする。
山Ｓ％＝Ｔ午；Ｘｌｏｏ Ｔ：検体投与群の死亡に至る日数（投薬開始日を１日目
とする。
）Ｃ：コントロール群の死亡に至る日数（同上）検体投
与量を変えて生存日数延長率を測定し、その最大値を最
大生存日数延長率ＩＬＳｍａｘとする。
与量を変えて生存日数延長率を測定し、その最大値を最
大生存日数延長率ＩＬＳｍａｘとする。
測定の結果、本発明の化合物の最大生存日数延長率は、
ほとんど４０〜８０％の範囲内にあり、例えば、実施例
１の化合物のＩＢｍａｘは、７３％、実施例５の化合物
のＩＢｍａｘは４５％、実施例８の化合物の山Ｓｍａｘ
は５０％であった。
ほとんど４０〜８０％の範囲内にあり、例えば、実施例
１の化合物のＩＢｍａｘは、７３％、実施例５の化合物
のＩＢｍａｘは４５％、実施例８の化合物の山Ｓｍａｘ
は５０％であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水
素原子、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルメ
ルカプトアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアル
キル基を表わす。 ｎは０または１である。）で表わされる１−カルバモイ
ル−５−フルオロウラシル誘導体。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシルの誘導体。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体。 ８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体。 １０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
１−カルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体。 １１ ５−フルオロウラシルと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水
素原子、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルメ
ルカプトアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアル
キル基を表わす。 ｎは０または１である。）で表わされるイソシアナート
とを反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは、前記一般式におけ
ると同じ意味を表わす。 ）で表わされる１−カルバモイル−５−フルオロウラシ
ル誘導体の製造法。 １２ ５−フルオロウラシルにホスゲンを作用させ、そ
の生成物に一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水
素原子、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルメ
ルカプトアルキル基もしくはアルコキシボニルアルキル
基を表わす。 ｎは０または１である。）で表わされるアミンを反応さ
せることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは、前記一般式におけ
ると同じ意味を表わす。 ）で表わされる１−カルバモイル−５−フルオロウラシ
ル誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51100641A JPS607623B2 (ja) | 1976-08-25 | 1976-08-25 | １―カルバモイル―５―フルオロウラシル誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51100641A JPS607623B2 (ja) | 1976-08-25 | 1976-08-25 | １―カルバモイル―５―フルオロウラシル誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5328183A JPS5328183A (en) | 1978-03-16 |
| JPS607623B2 true JPS607623B2 (ja) | 1985-02-26 |
Family
ID=14279442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51100641A Expired JPS607623B2 (ja) | 1976-08-25 | 1976-08-25 | １―カルバモイル―５―フルオロウラシル誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS607623B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6264132U (ja) * | 1985-10-11 | 1987-04-21 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5663966A (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-30 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
-
1976
- 1976-08-25 JP JP51100641A patent/JPS607623B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6264132U (ja) * | 1985-10-11 | 1987-04-21 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5328183A (en) | 1978-03-16 |
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