ES2606043T3 - Derivados de biarilo como moduladores de nAChR - Google Patents

Derivados de biarilo como moduladores de nAChR Download PDF

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ES2606043T3 ES12740228.7T ES12740228T ES2606043T3 ES 2606043 T3 ES2606043 T3 ES 2606043T3 ES 12740228 T ES12740228 T ES 12740228T ES 2606043 T3 ES2606043 T3 ES 2606043T3
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Girish Dhanraj Hatnapure
Anil Kashiram Hajare
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sulfóxidos, sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isómeros ópticos,**Fórmula** en la que, 'D' se selecciona entre N y CR5; 'E' se selecciona entre S y NR6; con la condición de que cuando 'E' es NR6, 'D' no se selecciona como N; R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, halógeno, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, ciano, nitro, (R7)(R8)N-, R7cC(>=O)N(R8)-, (R7a)(R8)NC(>=A1)N(R9)-, R7bOC(>=O)NR8a-, R7bSO2N(R8a)-, R7A1-, (R7a)(R8)NC(>=O)- y R7bS(O)p-, en la que 'p' es un número entero que varía de 1 a 2; R2 se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7)(R8)N-, (R7)N(OR7c)- y R7A1-; R3 se selecciona independientemente en cada aparición entre halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7a)(R8a)NC(>=O)-, R7aA1-, (R7b)C(>=O)N(R8a)-, (R7a)(R8a)N-, (R7a)(R8a)NC(>=A1)N(R9)-, (R7a)(R8a)NC(>=O)O-, R7bOC(>=O)N(R8a)-, R7bS(O)p-, en la que 'p' es un número entero que varía de 1 a 2, y dos R3 y los átomos de carbono a los que están unidos se pueden combinar para formar un sistema cíclico de 5 a 8 miembros sustituido o sin sustituir que puede contener de 1 a 3 heteroátomos/grupos seleccionados entre -NH-, - S-, -O-, -C(>=O)- y - C(>=S)-; 'n' se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre halógeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7a)(R8a)NC(>=O)-, R7aA1-, (R7b)C(>=O)N(R8a)-, (R7a)(R8a)N-, y dos R4 y los átomos de carbono a los que están unidos se pueden combinar para formar un sistema cíclico de 5 a 8 miembros sustituido o sin sustituir que puede contener de 1 a 3 heteroátomos/grupos tales como -NH-, -S-, - O-, -C(>=O)- y -C(>=S)-; 'm' se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7)(R8)N- y R7cC(>=O)-; R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y R7cC(>=O)-; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir; R7a, R8a, y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo sustituido o sin sustituir; R7b se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo sustituido o sin sustituir; R7c se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir; los sustituyentes en "alquilo" y "alquenilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en oxo, halógeno, nitro, ciano, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, R10bA1-, R10aSO2-, R10aOC(>=O)-, R10aC(>=O)O-, R10N(H)C(>=O)-, R10N(alquil)C(>=O)- , R10aC(>=O)N(H)-, R10N(H)-, R10N(alquil)-, R10N(H)C(>=A1)N(H)-, y R10N(alquil)C(>=A1)N(H)-; los sustituyentes en "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en oxo, halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, R10bA1-, R10aSO2-, R10aC(>=O)-, R10aOC(>=O)-, R10aC(>=O)O-, R10(H)NC(>=O)-, R10N(alquil)C(>=O)-, R10aC(>=O)N(H)-, R10(H)N-, R10(alquil)N-, R10(H)NC(>=A1)N(H)- y R10(alquil)NC(>=A1)N(H)-; los sustituyentes en "arilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, alquil-O-, perhaloalquil-O-, alquil(alquil)N-, alquil(H)N-, H2N-, alquil-SO2-, perhaloalquil-SO2-, alquil-C(>=O)N(alquil)-, alquil-C(>=O)N(H)-, alquil(alquil)NC(>=O)-, alquil(H)NC(>=O)-, H2NC(>=O)-, alquil(alquil)NSO2-, alquil(H)NSO2- y H2NSO2-; los sustituyentes en "heteroarilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, alquil-O-, perhaloalquil-O-, alquil(alquil)N-, alquil(H)N-, H2N-, alquil-SO2-, perhaloalquil-SO2-, alquil-C(>=O)N(alquil)-, alquil-C(>=O)N(H)-, alquil(alquil)NC(>=O)-, alquil(H)NC(>=O)-, H2NC(>=O)-, alquil(alquil)NSO2-, alquil(H)NSO2- y H2NSO2-; los sustituyentes en el carbono de anillo de "heterociclo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, oxo, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, R10bA1-, -R10aOC(>=O)-, R10aC(>=O)O-, R10(H)NC(>=O)-, R10N(alquil)C(>=O)-, R10aC(>=O)N(H)-, R10(H)N-, R10(alquil)N-, R10(H)NC(>=A1)N(H)- y R10(alquil)NC(>=A1)N(H)-; los sustituyentes en el nitrógeno de anillo de "heterociclo" se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, R10aSO2-, R10aC(>=O)-, R10aOC(>=O)-, R10(H)NC(>=O)- y R10N(alquil)C(>=O)-; el "sistema cíclico de 5 a 8 miembros" está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, arilo, hereroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, R10aC(>=O)-, R10aSO2-, R10bA1-, R10aOC(>=O)-, R10aC(>=O)O-, (R10)(H)NC(>=O)-, (R10)(alquil)NC(>=O)-, R10aC(>=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(alquil)N-, (R10)(H)NC(>=A1)N(H)-, y (R10)(alquil)NC(>=A1)N(H)-; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; R10a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; R10b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; A1 se selecciona entre S y O.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de biarilo como moduladores de nAChR Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de formula general (I).
imagen1
sus formas tautomericas, sus estereoisomeros,
sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, sus clatratos, sus cocristales, sus combinaciones con medicamentos adecuados, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodos de preparacion de los compuestos anteriores, y su uso como moduladores de la subunidad a7 del receptor nicotmico de acetilcolina (nAChR a7).
Antecedentes de la invencion
La neurotransmision colinergica, mediada principalmente a traves del neurotransmisor acetilcolina (ACh), es un regulador principal de las funciones fisiologicas del cuerpo a traves del sistema nervioso central y autonomo. ACh actua sobre las sinapsis de las neuronas presentes en todos los ganglios autonomos, uniones neuromusculares y el sistema nervioso central. Se han identificado dos clases distintas de receptores diana de ACh en el cerebro, a saber, muscarmicos (mAChR) y nicotmicos (nAChR), que forman un componente significativo de los receptores que portan sus funciones mnemotecnicas y otras funciones fisiologicas vitales.
Los receptores nicotmicos neuronales de ACh (NNR) pertenecen a la clase de canales ionicos abiertos por ligando (LGIC) que comprenden cinco subunidades (a2-a10, p2-p4) dispuestas en una configuracion heteropentamerica (a4p2) u homopertamerica (a7) (Paterson D et al., Prog. Neurobiol., 2000, 61, 75-111). nAChR a4p2 y a7 constituyen los subtipos predominates expresados en el cerebro de los mairnferos. nAChR a7 ha conseguido importancia como diana terapeutica debido a su expresion abundante en los centros de aprendizaje y memoria del cerebro, el hipocampo y la corteza cerebral (Rubboli F et al., Neurochem. Int., 1994, 25, 69-71). En particular, a7 nAChR se caracteriza por una alta permeabilidad del ion Ca2+, que es responsable de la liberacion de neurotransmisores y la consecuente modulacion de la neurotransmision excitatoria e inhibitoria (Alkondon M et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 59-67; Dajas-Bailador F et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25, 317-324). Ademas, el alto flujo de iones Ca2+ tambien tiene implicaciones en la potenciacion a largo plazo de la memoria a traves de alteraciones en la expresion genica (Bitner RS et al., J. Neurosci., 2007, 27, 10578-10587; McKay BE et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1120-1133).
Varios estudios recientes han confirmado el papel de nAChR a7 en procesos neuronales tales como atencion, memoria y cognicion (Mansvelder HD et al., Psychopharmacology (Berl), 2006, 184, 292-305; Chan WK et al., Neuropharmacology, 2007, 52, 1641-1649; Young JW et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 145-155). Los polimorfismos genicos asociados a la protema de nAChR a7 CHRNA7 se han visto implicados en la transmision genetica de esquizofrenia, los deficits de filtracion sensorial neurofisiologica relacionados y el deterioro cognitivo resultante (Freedman R et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668). Ademas, estudios preclmicos en ratones con supresion genica de nAChR a7 y tratados con oligonucleotidos antisentido han demostrado una disminucion de la atencion y cognicion defectuosa lo que recalca el importante papel de nAChR a7 en la cognicion (Curzon P et al., Neurosci. Lett., 2006, 410, 15-19; Young JW et al., Neuropsychopharmacology, 2004, 29, 891-900). Ademas, el bloqueo farmacologico de nAChR a7 disminuye la memoria y su actividad mejora igual en modelos preclmicos de roedores que implican nAChR a7 como diana para la mejora cognitiva (Hashimoto K et al., Biol. Psychiatry, 2008, 63, 92-97).
La funcion cerebral patologica en trastornos con deficits sensoriales se ha visto asociada a la transmision nicotmica colinergica particularmente a traves de receptores a7 (Freedman R et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668; Carson R et al., Neuromolecular, 2008, Med. 10, 377-384; Leonard S et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Freedman R et al., Curr. Psychiatry Rep., 2003, 5, 155-161; Cannon TD et al., Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18, 135-140). El procesamiento defectuoso previo a la atencion de informacion sensorial se entiende que es la base de la fragmentacion cognitiva en esquizofrenia y los trastornos neuropsiquiatricos relacionados (Leiser SC et al., Pharmacol. Ther., 2009, 122, 302-311). Estudios de
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union genetica han rastreado el intercambio del lugar genico a7 para varios trastornos afectivos, de atencion, ansiedad y psicoticos (Leonard S et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Suemaru K et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 2002, 119, 295-300).
Las perturbaciones en la homeostasis colinergica y glutamatorgica se han visto implicadas desde hace tiempo como factores causales de albergar enfermedades neurologicas, incluyendo demencias (Nizri E et al., Drug News Perspect., 2007, 20, 421-429). La demencia es un trastorno cognitivo multifuncional progresivo grave que afecta a la memoria, atencion, lenguaje y solucion de problemas. El receptor nicotmico de ACh, particularmente en la interaccion del receptor a7 en ap-M2 se ha visto implicado como suceso patogenico corriente arriba en la enfermedad de Alzheimer, un factor causal principal de demencia (Wang HY et al., J. Neurosci., 2009, 29, 10961-10973). Ademas, los polimorfismos genicos en CHRNA7 se han visto implicados en demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y enfermedad de Pick (Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62).
El potencial de modificacion de enfermedad de los nAChR particularmente el receptor a7 tiene aplicacion en la modificacion de enfermedad de la enfermedad de Alzheimer (AD) y la enfermedad de Parkinson (PD) mediante la mejora de la supervivencia neuronal y la prevencion de neurodegeneracion (Wang et al. 2009; Nagele RG et al., Neuroscience, 2002, 110, 199-211; Jeyarasasingam G et al., Neuroscience, 2002, 109, 275-285). Ademas, la activacion inducida de nAChR a7 en rutas antiapoptoticas (BCL-2) y antiinflamatorias en el cerebro ha podido tener efectos neuroprotectores en enfermedades neurodegenerativas (Marrero MB et al., Brain. Res., 2009, 1256, 1-7). Se conoce que las neuronas que contienen dopamina del area tegmental ventral (VTA) y el nucleo tegmental laterodorsal (LDT) expresan receptores nicotmicos ACh, particularmente las subunidades a4, a3, p2, p3, p4 (Kuzmin A et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108). Se ha identificado con enfoque de gen candidato que los receptores nicotmicos de ACh, a4p2 y a3p4 tienen una fuerte union mecamstica en la adicion a la nicotina (Weiss RB et al., PLoS Genet., 2008, 4, e1000125). Se ha estudiado nAChR a7 particularmente en su rol putativo en la adicion al cannabis (Solinas M et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620). Vareniclina, un agonista parcial de a4p2, ha demostrado una mejor eficacia en la reduccion de la adiccion al tabaco y la prevencion de recafda en comparacion con buproprion (Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362).
La presencia de un sitio de union de nicotina de alta afinidad en nAChR a4p2, en las rutas inhibidoras descendentes del tronco encefalico ha provocado interes en las propiedades antinociceptivas de los agonistas del receptor nicotmico de ACh tales como epibatidina (Decker mW et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 2001, 10, 1819-1830). Varios nuevos desarrollos han abierto un area para el uso de moduladores nicotmicos en terapia de dolor (Rowbotham MC et al., Pain, 2009, 146, 245-252). La modulacion apropiada de los receptores nicotmicos de ACh podna proporcionar un enfoque de apoyo a los estados relacionados con el dolor.
Otro papel principal de nAChR a7 es la capacidad de modular la produccion de citoquinas proinflamatorias, tales como interleuquinas (IL), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), y protemas de alta movilidad del grupo de caja 1 (HMGB-1) en el sistema nervioso central. Por lo tanto, se ha demostrado un efecto antiinflamatorio y antinociceptivo en trastornos de dolor (Damaj MI et al., Neuropharmacology, 2000, 39, 2785-2791). Ademas, se ha propuesto que la "ruta antiinflamatoria colinergica" sea un regulador de inflamacion local y sistemica e interacciones neuroinmunes a traves de rutas neuronales y humorales (Gallowitsch-Puerta M et al., Life Sci., 2007, 80, 2325-2329; Gallowitsch- Puerta y Pavlov, 2007; Rosas-Ballina M et al., Mol. Med., 2009, 15, 195-202; Rosas-Ballina M et al., J. Intern. Med., 2009, 265, 663-679). Los moduladores selectivos de receptores nicotmicos de ACh, particularmente de tipo a7, tales como GTS-21, atenuan la produccion de citoquinas e IL-1p despues de exposicion a endotoxinas. Ademas, se entiende que nAChR a7 desempena un papel principal en la patogenesis de artritis y la estrategia terapeutica potencial para el tratamiento de inflamacion de articulaciones (Westman M et al., Scand. J. Immunol., 2009, 70, 136140). El papel putativo de nAChR a7 tambien se ha visto implicado en sepsis grave, choque endotoxemico e inflamacion sistemica (Jin Y et al. (2010) Int. J. Immunogenet., Liu C et al., Crit. Care. Med., 2009, 37, 634-641).
La angiogenesis es un proceso fisiologico cntico para la supervivencia celular e importante desde el punto de vista patologico para la proliferacion de cancer; se han visto implicados varios receptores nicotmicos no neuronales de ACh, particularmente a7, a5, a3, p2, p4 (Arias HR et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2009, 41, 1441-1451; Heeschen C et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 527-536). Tambien se ha estudiado el papel de los receptores nicotmicos de ACh en el desarrollo de cancer de cuello uterino, carcinogenesis de pulmon y trastornos pulmonares pediatricos en poblacion expuesta a fumadores (Calleja-Macias IE et al., Int. J. Cancer, 2009, 124, 1090-1096; Schuller HM et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 265-277). Se han caracterizado varios agonistas, agonistas parciales, de nAChR a7 por su eficacia en estudios clmicos y preclmicos. EVP-6124, un agonista de nAChR a7, ha demostrado una mejora significativa en el procesamiento sensorial y los biomarcadores de cognicion en un estudio en fase Ib con pacientes que padecen esquizofrenia (comunicado de prensa de EnVivo Pharmaceuticals del 12 de enero de 2009). GTS-21 (DMXB-Anabaseina), un agonista de nAChR a7, en ensayos clmicos en fase II, ha mostrado eficacia en la mejora de deficits cognitivos en esquizofrenia e inhibicion de la liberacion de TNF-a inducida por endotoxinas (Olincy A et al., Biol. Psychiatry, 2005, 57(8, Suppl.), Abst 44; Olincy A et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 630-638; Goldstein R et al., Acad. Emerg. Med., 2007, 14 (15, Supl. 1), Abst 474). CP-810123, un agonista de nAChR a7, exhibe proteccion frente a la demencia inducida por escopolamina e inhibicion de potenciales auditivos evocados inducidos por anfetamina en estudios preclmicos (O'Donnell CJ et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1222-1237). SSR-180711A, tambien un agonista de nAChR a7, mejora el aprendizaje y la memoria, y protege frente a la perdida de memoria
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inducida por MK-801/escopolamina y la inhibicion de prepulso en estudios preclmicos (Redrobe JP et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 602, 58-65; Dunlop J et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328, 766-776; Pichat P et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32, 17-34). SEN-12333, protegio frente a amnesia inducida por escopolamina en ensayo de evitacion pasiva en estudios preclmicos (Roncarati R et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 459468). AR-R-17779, un agonista de nAChR a7, exhibe una mejora en la tasa de reconocimiento social llevada a cabo en ratas (Van KM et al., Psychopharmacology (Berl), 2004, l72, 375-383). ABBF, un agonista de nAChR a7, mejora la memoria de reconocimiento social y la memoria de trabajo en el ensayo del laberinto de Morris en ratas (Boess FG et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321, 716-725). TC-5619, un agonista selectivo de nAChR a7 ha demostrado eficacia en modelos de animales de smtomas positivos y negativos y disfuncion cognitiva en esquizofrenia (Hauser TA et al., Biochem. Pharmacol., 2009, 78, 803-812).
Una estrategia alternativa para reforzar o potenciar la neurotransmision colinergica endogena de ACh sin estimular directamente el receptor diana es la modulacion alosterica positiva (PAM) de nAChR a7 (Albuquerque EX et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2001, 15 Supl. 1, S19-S25). Se han caracterizado varios PAM, aunque en estadios preclmicos de descubrimiento. A-86774, PAM de nAChR a7, mejora la filtracion sensorial en ratones DBA/2 mediante la reduccion significativa de la proporcion T:C en un modelo preclmico de esquizofrenia (Faghih R et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 3377-3384). XY-4083, un PAM de nAChR a7, normaliza los deficits de filtracion sensomotriz en ratones DBA/2 y la adquisicion de memoria en el laberinto radial de 8 brazos sin alterar la cinetica de desensibilizacion del receptor (Ng HJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U. S. A., 2007, 104, 8059-8064). Otro PAM mas, PNU-120596, altera profundamente la cinetica de desensibilizacion de nAChR a7 y simultaneamente protege frente a la alteracion de la inhibicion de prepulso por parte de MK-801. NS-1738, otro PAM, ha exhibido eficacia in vivo en modelos animales de reconocimiento social y adquisicion de memoria espacial en el ensayo del laberinto de Morris (Timmermann DB et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 323, 294-307). Ademas, a continuacion se enumeran diversos documentos de patente/solicitud publicados: WO02/17358, WO02/16355,
US 2006/0142349, US 2007/0142450, US 2009/0253691, WO 2007/031440, WO 2009/115547, WO 2009/135944, WO 2009/127678, WO 2009/127679, WO 2009/043780, WO 2009/043784, US 7.683.084, US 7.741.364, WO 2009/145996, US 2010/0240707, WO 2011/064288, US 2010/0222398, US 2010/0227869, EP 1 866 314, WO 2010/130768, WO 2011/036167, US 2010/0190819 desvelan la eficacia de los moduladores alostericos de receptores nicotmicos de ACh y resaltan su potencial terapeutico.
Sumario de la Invencion
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion se proporcionan compuestos representados por la formula general (I), sus formas tautomericas, sus estereoisomeros,
sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, sus clatratos, sus cocristales, sus combinaciones con medicamentos adecuados y composiciones farmaceuticas que los contienen
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en la que, R1, R2, R3, R4, D, E, m y n son como se describe en lo sucesivo en el presente documento.
De ese modo la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica, que contiene el compuesto de formula general (I) como se define en el presente documento, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, sus clatratos y sus cocristales en combinacion con los vehmulos y diluyentes farmaceuticamente aceptables empleados habitualmente y similares que es util para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos o afecciones tales como enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), demencia senil, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, trastorno por deficit de atencion, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD), demencia asociada a cuerpos de Lewy, complejo de demencia asociado al SIDA (ADC), enfermedad de Pick, demencia asociada a smdrome de Down, enfermedad de Huntington, deficits cognitivos asociados a lesion cerebral traumatica (TBI), declive cognitivo asociado a apoplejfa, neuroproteccion postapoplejfa, deficits de filtracion cognitiva y sensomotriz asociados a esquizofrenia, deficits cognitivos asociados a trastorno bipolar, deterioros cognitivos asociados a depresion, dolor agudo, dolor postquirurgico o postoperatorio, dolor cronico, inflamacion, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dejar de fumar, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sangumeos asociada a la curacion de heridas, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sangumeos asociada a la vascularizacion de injertos de piel, y falta de circulacion, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn,
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colitis ulcerosa, pouchitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad celfaca, periodontitis, sarcoidosis, pancreatitis, rechazo de trasplante de organo, enfermedad inmune aguda asociada a trasplante de organo, enfermedad inmune cronica asociada a trasplante de organo, choque septico, smdrome por choque toxico, smdrome por sepsis, depresion, y espondilitis reumatoide.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica, que contiene los compuestos de formula
general (I) como se definen en el presente documento, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros,
sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, sus clatratos y sus
cocristales en combinacion con los vehmulos y diluyentes farmaceuticamente aceptables empleados habitualmente y
similares que es util para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos o afecciones clasificados o
diagnosticados como trastornos neurocognitivos mayores o leves, o trastornos que surgen debido a
neurodegeneracion.
Tambien se desvelan metodos de administracion de un compuesto de formula (I), como se define en el presente documento en combinacion o junto con medicaciones usadas en el tratamiento de trastornos de hiperactividad por deficit de atencion, esquizofrenia, y otros trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia por Parkinson, demencia vascular o demencia asociada a cuerpos de Lewy, lesion traumatica cerebral.
Tambien se desvelan metodos de administracion de un compuesto de formula (I), como se define en el presente documento en combinacion o junto con inhibidores de acetilcolinasterasa, farmacos modificadores de enfermedad o productos biologicos para trastornos neurodegenerativos, farmacos dopaminergicos, antidepresivos, un antipsicotico tipico y atfpico.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (I) como se define en el presente documento en la preparacion de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno o afeccion seleccionado entre el grupo clasificado o diagnosticado como trastornos neurocognitivos mayores o leves, o trastornos que surgen debido a neurodegeneracion.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (I) como se define en el presente documento en la preparacion de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno o afeccion seleccionado entre el grupo que consiste en trastornos de hiperactividad por deficit de atencion, esquizofrenia, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia por Parkinson, demencia vascular o demencia asociada a cuerpos de Lewy, y lesion traumatica cerebral.
Tambien se describe el uso de un compuesto de formula (I) como se define en el presente documento en combinacion o junto con inhibidores de acetilcolinasterasa, farmacos modificadores de enfermedad o productos biologicos para trastornos neurodegenerativos, farmacos dopaminergicos, antidepresivos, o un antipsicotico tfpico y atfpico.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de formula general (I), sus formas tautomericas, sus estereoisomeros,
sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, sus clatratos, sus cocristales, sus combinaciones con medicamentos adecuados y composiciones farmaceuticas que los contienen,
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en la que,
'D' se selecciona entre N y CR5;
'E' se selecciona entre S y NR6;
con la condicion de que cuando 'E' es NR6, 'D' no se selecciona como N;
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R1 se selecciona entre hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, halogeno, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, ciano, nitro, (R7)(R8)N-, R7cC(=O)N(R8)-, (R7a)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7bOC(=O)NR8a-, R7bSO2N(R8a)-, R7A1-, (R7a)(R8)NC(=O)-, y R7bS(O)p-, en la que 'p' es un numero entero que vana de 1 a 2;
R2 se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7)(R8)N-, (R7)N(OR7c)-, y R7A1-;
R3 se selecciona independientemente en cada aparicion entre halogeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7a)(R8a)NC(=O)-, R7aA1-,
(R7b)C(=O)N(R8a)-, (R7a)(R8a)N-, (R7a)(R8a)NC(=A1)N(R9)-, (R7a)(R8a)NC(=O)O-, R7bOC(=O)N(R8a)-, R7bS(O)p-, en la que 'p' es un numero entero que vana del a 2, y dos R3 y los atomos de carbono a los que estan unidos se
pueden combinar para formar un sistema dclico de 5 a 8 miembros sustituido o sin sustituir que puede contener
de 1 a 3 heteroatomos/grupos seleccionados entre -NH-, - S-, -O-, -C(=O)- y -C(=S)-;
'n' se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
R4 se selecciona independientemente en cada aparicion entre halogeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7a)(R8a)NC(=O)-, R7aA1-,
(R7b)C(=O)N(R8a)-, (R7a)(R8a)N-, y dos R4 y los atomos de carbono a los que estan unidos se pueden combinar para formar un sistema dclico de 5 a 8 miembros sustituido o sin sustituir que puede contener de 1 a 3 heteroatomos/grupos tales como -NH-, -S-, -O-, -C(=O)- y -C(=S)-;
'm' se selecciona entre 0, 1,2 y 3;
R5 se selecciona entre hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7)(R8)N-, y R7cC(=O)-;
R6 se selecciona entre hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y R7cC(=O)-;
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir;
R7a, R8a, y R9 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo sustituido o sin sustituir;
R7b se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo sustituido o sin sustituir;
R7c se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir;
los sustituyentes de "alquilo" y "alquenilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en oxo, halogeno, nitro, ciano, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, R10A1-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, R10N(H)C(=O)-, R10N(alquil)C(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, R10N(H)-, R10N(alquil)-, R10N(H)C(=A1)N(H)-, y R10N(alquil)C(=A1)N(H)-;
los sustituyentes de "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en oxo, halogeno, nitro, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, perhaloalquilo, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sm^sustituir, R10bA1-,R10aSO2-, R10aC(=O)-,
R10aOC(=O)-, R10aC(=
R10(H)NC(=A1)N(H)-, y R'f0(alquil)NC(=A1)N(H)-:
O1)0O-
R10(H)NC(=
O)-, RN(alquil)C(=O)-
R10aC(=
O)N(H)-
R10(H)N-
R10(alquil)N-
los sustituyentes de "arilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, alquil-O-, perhaloalquil-O-, alquil(alquil)N-, alquil(H)N-, H2N-, alquil-SO2-, perhaloalquil-SO2-, alquil-C(=O)N(alquil)-, alquil-C(=o)N(H)-, alquil(alquil)NC(=O)-, alquil(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, alquil(alquil)NSO2-, alquil(H)NSO2-, y H2NSO2-;
los sustituyentes de "heteroarilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, alquil-O-, perhaloalquil-O-, alquil(alquil)N-, alquil(H)N-, H2N-, alquil-SO2-, perhaloalquil-SO2-, alquil-C(=O)N(alquil)-, alquil-C(=O)N(H)-,
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alquil(alquil)NC(=O)-, alquil(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, alquil(alquil)NSO2-, alquil(H)NSO2-, y H2NSO2-;
los sustituyentes en un carbono de anillo de "heterociclo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, oxo, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir alquilo sustituido o sin sustituir, R10bA1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, R10(H)NC(=O)-, R10N(alquil)C(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, R10(H)N-, R10(alquil)N-, R10(H)NC(=A1)N(H)-, y Rl0(alquil)NC(=A1)N(H)-;
los sustituyentes en un nitrogeno de anillo de "heterociclo" se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo
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sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, R SO2-, R C(=O)-, R10aOC(=O)-, R10(H)NC(=O)-, y R10N(alquil)C(=O)-;
el "sistema dclico de 5 a 8 miembros" esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, R10aC(=O)-, R10a SO2-, R10bA1-, R10aOC(=O )-, Rl0aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(alquil)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(alquil)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, y (R10)(alquil)NC(=A1)N(H)-;
R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
R10a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
R10b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
A1 se selecciona entre S y O.
Cuando se indica un intervalo del numero de atomos en una estructura (por ejemplo, un alquilo, alquilamino C1-12, C1- 8, C1-6, o C1-4, etc.), se contempla especialmente que tambien se pueda usar cualquier subintervalo o numero individual de atomos de carbono que entre dentro del intervalo indicado. De ese modo, por ejemplo, la enumeracion de un intervalo de 1-8 atomos de carbono (por ejemplo, C1-C8), 1-6 atomos de carbono (por ejemplo, C1-C6), 1-4 atomos de carbono (por ejemplo, C1-C4), 1-3 atomos de carbono (por ejemplo, C1-C3), o 2-8 atomos de carbono (por ejemplo, C2-C8) que se use con respecto a cualquier grupo qmmico (por ejemplo, alquilo, alquilamino, etc.) al que se hace referencia en el presente documento incluye y describe espedficamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, y/o 12 atomos de carbono, segun sea apropiado, asf como cualquier subintervalo de los mismos (por ejemplo, 1-2 atomos de carbono, 1-3 atomos de carbono, 1-4 atomos de carbono, 1-5 atomos de carbono, 1-6 atomos de carbono, 1-7 atomos de carbono, 1-8 atomos de carbono, 1-9 atomos de carbono, 1-10 atomos de carbono, 1-11 atomos de carbono, 1-12 atomos de carbono, 2-3 atomos de carbono, 2-4 atomos de carbono, 2-5 atomos de carbono, 2-6 atomos de carbono, 2-7 atomos de carbono, 2-8 atomos de carbono, 2-9 atomos de carbono, 2-10 atomos de carbono, 2-11 atomos de carbono, 2-12 atomos de carbono, 3-4 atomos de carbono, 3-5 atomos de carbono, 3-6 atomos de carbono, 3-7 atomos de carbono, 3-8 atomos de carbono, 3-9 atomos de carbono, 3-10 atomos de carbono, 3-11 atomos de carbono, 3-12 atomos de carbono, 4-5 atomos de carbono, 4-6 atomos de carbono, 4-7 atomos de carbono, 4-8 atomos de carbono, 4-9 atomos de carbono, 4-10 atomos de carbono, 4-11 atomos de carbono, y/o 4-12 atomos de carbono, etc., segun sea apropiado).
En cualquiera de las realizaciones de la invencion descritas anteriormente, D se selecciona entre el grupo que consiste en CH, C(alquilo), y N.
En cualquiera de las realizaciones de la invencion descritas anteriormente, E se selecciona entre -S y -N(alquil)-.
En cualquiera de las realizaciones de la invencion descritas anteriormente, R1 se selecciona preferentemente como alquilo sustituido o sin sustituir.
En cualquiera de las realizaciones de la invencion descritas anteriormente, R2 se selecciona preferentemente entre alquilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, R3 se selecciona preferentemente entre halogeno, R7aA1- , y (R7a)(R8a)N-; y n se selecciona preferentemente entre 0 y 1.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, m se selecciona preferentemente como 0.
En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente D se selecciona entre CH, C(alquilo), y N; E se selecciona entre -S- y -N(alquil)-; R1 se selecciona preferentemente como alquilo sustituido o sin sustituir; R2 se selecciona
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preferentemente entre alquilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir; R3 se selecciona
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preferentemente entre halogeno, R A-, y (R )(R )N-; n se selecciona preferentemente entre 0 y 1; y m se selecciona preferentemente como 0.
Los terminos generales usados en la formula se pueden definir como sigue a continuacion; sin embargo, el significado indicado no se debena interpretar como limitante del ambito del termino por sf mismo.
El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 20 atomos de carbono. Preferentemente, la cadena de alquilo puede contener de 1 a 10 atomos de carbono. Mas preferentemente, la cadena de alquilo puede contener hasta 6 atomos de carbono. Algunos ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
El termino "alquenilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente en el presente documento que contiene de 2 a 20 atomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Algunos ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, pent-2-enilo, hex-3-enilo, alilo, vinilo, etc.
El termino "alquinilo" como se usa en el presente documento, significa un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente en el presente documento que contiene de 2 a 20 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace. Algunos ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, pent-2-inilo, hex-3-inilo, acetileno, etc.
El "alquilo", "alquenilo" o "alquinilo", como se ha definido anteriormente en el presente documento, puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende oxo, halogeno, nitro, ciano, arilo, hereroarilo, cicloalquilo, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(alquil)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(alquil)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, y (R10)(alquil)NC(=A1)N(H)-; en los que R10 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; A1 se selecciona entre S y O; y R10a se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo.
El termino "perhaloalquilo" usado en el presente documento significa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento en el que todos los atomos de hidrogeno de dicho grupo alquilo estan sustituidos con halogeno. El grupo perhaloalquilo se muestra a modo de ejemplo como trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
El termino "cicloalquilo" como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillos monodclico, bidclico, o tridclico no aromatico que contiene de 3 a 14 atomos de carbono, preferentemente un anillo de cicloalquilo monodclico que contiene de 3 a 6 atomos de carbono. Algunos ejemplos de sistemas de anillos monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillos bidclicos tambien se muestran a modo de ejemplo mediante un sistema de anillos monodclico con puente en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo monodclico estan unidos mediante un puente de alquileno. Algunos ejemplos representativos de sistemas de anillos bidclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, y biciclo[4.2.1]nonano, biciclo[3.3.2]decano, biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[410]heptano, biciclo[3.2.0]heptanos, octahidro-1H-indeno. Los sistemas de anillos tridclicos tambien se muestran a modo de ejemplo mediante un sistema de anillos bidclico en el que dos atomos de carbono adyacentes del anillo bidclico estan unidos mediante un enlace o un puente de alquileno. Algunos ejemplos representativos de sistemas de anillos tridclicos incluyen, pero no se limitan a, triciclo[3.3.1.037]nonano y triciclo[3.3.1.137]decano (adamantano). El termino cicloalquilo tambien incluye sistemas espiranicos en los que uno de los anillos esta anillado en un atomo de carbono individual. Tales sistemas de anillos se muestran a modo de ejemplo mediante espiro[2.5]octano, espiro[4.5]decano, espiro[biciclo[4.1.0]heptano-2,1'- ciclopentano], hexahidro-2'H-espiro[ciclopropano-1.1'-pentaleno].
El "cicloalquilo" que se ha definido anteriormente en el presente documento puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende oxo, halogeno, nitro, ciano, arilo, hereroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(alquil)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(alquil)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, y (R10)(alquil)NC(=A1)N(H)-; en los que R10 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; A1 se selecciona entre S y O; y R10a se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo.
El termino "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo aromatico monodclico, bidclico o tridclico monovalente. Algunos ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y similares. El grupo arilo tambien incluye hidrocarburos aromaticos bidclicos y tridclicos parcialmente saturados tales como tetrahidronaftaleno. Dicho grupo arilo tambien incluye anillos de arilo condensados con anillos de heteroarilo o heterodclicos tales como 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-
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benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, 2,3-dihidro- 1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-7-ilo, benzo[1,3]dioxol-4-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzotien-4-ilo, 2- oxoindolin-5-ilo.
El "arilo" que se ha definido anteriormente en el presente documento puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1 a Ca, alquenilo C2 a Ca, alquinilo C2 a Ce, cicloalquilo C3 a Ce, heterociclo de 3 a 6 miembros,
perhaloalquilo C1 a Ca, alquil-O-, alquenil-O-, alquinil-O-, perhaloalquil-O-, alquil-N(alquil)-, alquil-N(H)-, H2N-, alquil- SO2-, perhaloalquil-SO2-alquil-C(=O)N(alquil)-, alquil-C(=O)N(H)-, alquil-N(alquil)C(=O)-, alquil-N(H)C(=O)-,
H2NC(=O)-, alquil-N(alquil)SO2-, alquil-N(H)SO2-, y H2NSO2-.
El termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monodclico, bidclico, o tric^clico de 5-14 miembros que tiene 1-4 heteroatomos en el anillo seleccionados entre O, N o S, y siendo carbono el resto de atomos de anillo (con los atomos de hidrogeno apropiados a menos que se indique otra cosa), en el que al menos un anillo del sistema de anillos es aromatico. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o mas sustituyentes. En una realizacion, 0, 1, 2, 3 o 4 atomos de cada anillo de un grupo heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, 1 -oxo-piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo. triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2.3]pirimidinilo, pirazolo[3,4]pirimidinilo, y benzo(b)tienilo, 2,3-tiadiazolilo, 1H- pirazolo[5,1-c]-1,2,4-triazolilo, pirrolo[3,4-d]-1,2,3-triazolilo, ciclopentatriazolilo, 3H-pirrolo[3,4-c] isoxazolilo y similares.
El "heteroarilo" que se ha definido anteriormente en el presente documento puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1 a Ca, alquenilo C2 a Ca, alquinilo C2 a Ca, cicloalquilo C3 a Ca, heterociclo de 3 a 6 miembros,
perhaloalquilo C1 a Ca, alquil-O-, alquenil-O-, alquinil-O-, perhaloalquil-O-, alquil-N(alquil)-, alquil-N(H)-, H2N-, alquil- SO2-, perhaloalquil-SO2- alquil-C(=O)N(alquil)-, alquil-C(=O)N(H)-, alquil-N(alquil)C(=O)-, alquil-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, alquil-N(alquil)SO2-, alquil-N(H)SO2-, y H2NSO2-.
El termino "heterociclo" o "heterodclico" como se usa en el presente documento, significa un grupo "cicloalquilo" en el que se reemplazan uno o mas atomos de carbono por -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, - N(Rm)-, -Si(Rm)Rn', en los que, Rm y Rn se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo. El heterociclo puede estar conectado al resto molecular principal a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido en el heterociclo. Algunos ejemplos representativos de heterociclo monodclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3- dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo. Algunos ejemplos representativos de heterociclo bidclico incluyen, pero no se limitan a 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. El termino heterociclo tambien incluyen sistemas heterodclicos con puente tales como azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[3.3.1]nonano y similares.
El grupo "heterociclilo" puede estar sustituido en los carbonos de anillo con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende oxo, halogeno, nitro, ciano, arilo, hereroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10) (H)NC(=O)-, (R10)(alquil)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(alquil)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, y (R10)(alquil)NC(=A1)N(H)-; en los que R10 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; A1 se selecciona entre S y O; y R10a se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo.
El grupo "heterociclilo" puede estar sustituido ademas en el nitrogeno o nitrogenos de anillo con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que comprende arilo, hereroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(alquil)NC(=O)-; en los que R10 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; R10a se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo.
El termino "oxo" significa un oxfgeno divalente (=O) unido al grupo principal. Por ejemplo, un oxo unido a un carbono forma un carbonilo, un oxo sustituido en ciclohexano forma una ciclohexanona, y similares.
El termino "anillado" significa que el sistema de anillos en consideracion esta anillado a otro anillo en un atomo de carbono del sistema dclico o a traves de un enlace del sistema dclico como en el caso de sistemas de anillos condensados o espiranicos.
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El termino "con puente" significa que el sistema de anillos en consideracion contiene un puente de alquileno que tiene de 1 a 4 unidades de metileno que unen dos atomos de anillo no adyacentes.
Un compuesto, sus estereoisomeros, racematos, y sales farmaceuticamente aceptables como se ha descrito anteriormente en el presente documento en el que el compuesto de formula general (I) se selecciona entre:
2'-Metoxi-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1, 1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 1);
2'-cloro-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 2);
3'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 3);
2'-(dimetilamino)-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 4);
2'-metoxi-5'-(4-metil-2-(piperidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 5);
2'-metoxi-5'-(4-metil-2-(pirrolidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 6);
2'-cloro-5'-(4-metil-2-(pirrolidina-1 -carbonil)tiazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 7);
2'-metoxi-5'-(4-metil-2-propioniltiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 8);
5'-(3,4-dimetil-5-propioniltiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 9);
5'-(1,3-dimetil-5-propionil-1H-pirrol-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 10).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, los compuestos de formula general (I) en los que todos los sfmbolos son como se han definido anteriormente, se prepararon mediante los metodos que se describen a continuacion. Sin embargo, la invencion no se limita a estos metodos; los compuestos tambien se pueden preparar usando procedimientos descritos para compuestos relacionados estructuralmente en la bibliografia.
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El Esquema 1 proporciona una ruta para la preparacion del compuesto de la formula (I), donde R1, R2, R3, R4, m, n, D y E son iguales que como se ha definido anteriormente, a partir de un compuesto de formula (II), donde R1, R3, n, E y D son iguales que como se ha definido en la formula generica (I).
El compuesto de formula (II) se puede preparar mediante los procedimientos descritos en la bibliograffa tales como los documentos de Patente US 5.608.082, WO 2007/092751, Organic Letters, 9, 25, 2007, 5191-5194; los documentos de Patente WO 2006/89076, WO 2005/42540, WO 2008/036541, o metodos bien conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de formula (II), donde E se selecciona entre S y NR6, donde R6 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o R7cC(=O)-, D se selecciona entre CR5 y N, y R1, R3 y n son como se han definido en la formula general (I), tras bromacion da el compuesto de formula IV, donde todos los sfmbolos son los mismos que se han definido anteriormente para el compuesto de formula II.
El compuesto de formula (II), donde E es NR6, donde R6 hidrogeno, y R3, n y D son iguales que como se ha definido en la formula generica (I), se hace reaccionar con un reactivo protector de amino adecuado como se describe en Greene y Wuts (Protective groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1999) para obtener el compuesto de formula (III), donde E es N-P, donde P es un grupo protector, y R3, n y D son iguales que como se ha definido en la formula generica (I). Los grupos protectores 'P', se pueden seleccionar entre, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo (Bn), acetilo y trifluoroacetilo.
El compuesto de formula (III), donde E es P, donde P es un grupo protector, y R1, R3, n y D son iguales que como se ha definido en la formula generica (I), tras bromacion da el compuesto de formula (IV), donde E es P, donde P es un grupo protector, y R1, R3, n y D son iguales que como se define en la formula generica (I). La bromacion se puede llevar a cabo en condiciones usadas generalmente en qrnmica organica sintetica usando agentes de bromacion tales como N-bromosuccinimida, bromo, tribromuro de fosforo y tribromuro de aluminio. Los inventores han llevado a cabo la bromacion usando bromo en acido acetico.
Alternativamente, el compuesto de bromo de formula (IV), donde todos los sfmbolos son los mismos que se han definido anteriormente se puede preparar por reduccion del grupo nitro del correspondiente nitroderivado del compuesto de formula (II) o (III) en un grupo amino usando el procedimiento proporcionado en Tetrahedron, 2008, 64, 6406-6414. Dicho grupo amino se puede convertir a continuacion en un compuesto de diazonio usando condiciones aplicadas habitualmente para diazotacion, es decir, por tratamiento del correspondiente aminocompuesto con nitrito, por ejemplo, nitrito de terc-butilo. A continuacion, el diazocompuesto se puede tratar posteriormente con haluro de cobre, preferentemente bromuro de cobre(II) o bromoformo para obtener el compuesto de formula (IV) en condiciones convencionales de Sandmeyer como se proporciona en el documento de Patente WO 2007/125934.
El compuesto de formula (IV), donde R1, R3 y n son iguales que como se ha definido la formula general (I), y D es CR5, y E es S o NR6, donde R6 es P, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o R7cC(=O)-, se sometio a acoplamiento de Suzuki con el compuesto de formula (VIII), donde R4 y m son como se han definido en la formula general (I), para obtener compuesto de formula (V), donde R1, R3, R4, m y n son iguales que como se han definido en la formula general (I), y D es CR5, y E es S o NR6, donde R6 es P, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o R7cC(=O)-. El acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo en diferentes condiciones de acoplamiento con acidos boronicos y esteres boronicos bien conocidos en la tecnica. Preferentemente, el acoplamiento de Suzuki se lleva a cabo en una mezcla de agua, etanol, metanol y tolueno en presencia de una base tal como fosfato potasico, carbonato potasico o similar, y un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) a una temperatura de aproximadamente 50 °C o una temperatura superior. El acido boronico usado en esta reaccion se puede preparar mediante metodos bien conocidos en la tecnica por hidrolisis del correspondiente boronato. Los boronatos estan generalmente disponibles en el mercado. Ademas, tales boronatos tambien se pueden preparar por reaccion de un yodo o bromocompuesto apropiado con un alquil litio tal como butil litio y a continuacion reaccion con un ester de borato o mediante metodos bien conocidos en la tecnica (documento de Patente EP 1 012 142; artfculo de revision de N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2547).
La hidrolisis del compuesto de formula (V) dio el compuesto de formula (VI), donde R1, R3, R4, m, n, D y E son iguales que como se ha definido anteriormente para el compuesto de formula (V). La hidrolisis del ester se puede llevar a cabo usando un procedimiento convencional usado generalmente en qrnmica organica sintetica o bien conocido en la tecnica con reactivos tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio o similares en disolventes tales como agua, alcohol, THF o similares o mezclas de los mismos. Preferentemente, se uso para la reaccion solucion acuosa de hidroxido sodico y etanol.
El compuesto de formula (IV), donde R1, R3 y n son iguales que como se ha definido en la formula general (I), y E es S, y D es N como se obtiene en la etapa previa, en condiciones de Suzuki con el compuesto de formula (VIII) da directamente el compuesto de formula (VI).
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Los compuestos de formula (VI) donde R1, R3, R4, m y n son iguales que como se ha definido anteriormente para el compuesto de formula (V), D es CR5, y E es S, se puede convertir en un cloruro de acido usando cloruro de oxalilo en diclorometano y DMF seguido de reaccion con clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina en presencia de trietilamina en diclorometano para proporcionar los compuestos de formula (VII), donde R1, R3, R4, m y n son iguales que como se ha definido anteriormente para el compuesto de formula (V), y D es CR5, y E es S.
Los compuestos de formula (VI), donde R1, R3, R4, m y n son iguales que como se ha definido en el compuesto de formula (V), D es N cuando E es S, y D es CR5 cuando E es NR6, se convirtieron en los compuestos de formula (VII) por reaccion de acoplamiento seguida de proteccion de sulfonamida. La reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo siguiendo las condiciones usadas generalmente para convertir acidos carboxflicos en amidas. La reaccion se puede llevar a cabo preferentemente con clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina y trietilamina en DMF usando reactivos tales como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hidrato de benzotriazol (HOBT) o similar. La proteccion de sulfonamida se puede llevar a cabo en condiciones conocidas por el experto en la materia o utilizando las ensenanzas proporcionadas en Organic Preparations and Procedures International, 2002, 37(5), 545-549. Los presentes inventores han protegido la sulfonamida usando dimetil acetal de N,N- dimetilformamida en presencia de DMF para proporcionar el compuesto de formula (VII).
El compuesto de formula (VII) se hace reaccionar con el reactivo de Grignard R2MgX1 donde R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, y X1 es un halogeno, para obtener los compuestos de formula I, en la que R2 se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir. La reaccion del compuesto de formula (VII) con R2MgX1 se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento dado en la bibliograffa tal como J. Med. Chem., 2009, 52, 3377.
Los compuestos de formula (I), donde R6 se selecciona como hidrogeno, se pueden preparar por desproteccion del grupo protector usado, siguiendo un procedimiento apropiado como se proporciona en Greene y Wuts (Protective groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1999).
El compuesto de formula (VI) se hace reaccionar alternativamente con (R7)(R8)NH, (R7)(OR7b)NH, o R7OH, donde R7 y R8 son como se definen en la definicion de R2 en la formula general (I), para obtener el compuesto de formula (I), donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en (R7)(R8)N-, (R7)(OR7b)N-, y R7O-, en los que R7 y R8 son como se definen en la definicion de R2 en la formula general (I). La reaccion se llevo a cabo de acuerdo con las condiciones conocidas en la conversion de acidos carboxflicos en amidas y esteres como conoce el experto en la materia. La reaccion se puede llevar a cabo en presencia disolventes, por ejemplo, DMF, THF, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo y diclorometano, un hidrocarburo aromatico tal como xileno, benceno, tolueno, o mezclas de los mismos o similares, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o similar a una temperatura entre 0-50 °C usando reactivos tales como clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), y reactivos auxiliares tales como 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) o similar.
Se pueden introducir grupos cubiertos por R1 en cualquiera de las etapas del esquema 1 usando un metodo general de transformacion de grupo.
imagen5
ii ,I'1
[ Alq = alquilo, D = N. E = S]
VIII b(OH>2
[para los compuestos IX, X, I, D = N, E = Sr R: = (R)(Rl)N-l Iteterociclllo (punto de union a traves del nltrogeno)]
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El Esquema 2 proporciona una ruta para la preparacion del compuesto de formula (I), donde R2 es (R7)(R8)N-, heterociclo en el que el punto de union es a traves de nitrogeno, D = N, E = S, R1, R3, R4, m y n son iguales que como se ha descrito en el compuesto de formula (I), a partir del compuesto de formula (II) donde D = N y E = S, R1, R3 y n son iguales que como se ha definido en el compuesto de formula (I).
El compuesto de formula (II), donde D = N y E = S, R1, R3 y n son iguales que como se ha definido en el compuesto de formula (I), se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en la bibliograffa tal como el documento de Patente WO 2006/89076, o metodos bien conocidos por el experto en la materia.
El compuesto de formula (II) se hizo reaccionar con (R7)(R8)NH o un heterociclilo que contiene al menos un nitrogeno en un disolvente organico tal como etanol a una temperatura que vana entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C para obtener los compuestos de formula (IX), donde R2 es (R7)(R8)N-, D = N, E = S, y R1, R3 y n son iguales que como se ha definido en el compuesto de formula (I).
El compuesto de formula (IX), que se obtuvo en la etapa previa se bromo ademas usando los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento para obtener los compuestos de formula (X). El compuesto de formula (X) obtenido de ese modo se sometio ademas a acoplamiento de Suzuki con el compuesto de formula (VIII) usando los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento para obtener el compuesto de formula
(I).
La expresion "temperatura ambiente" representa cualquier temperatura que vana entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, excepto que se haga mencion espedficamente de otro modo en la memoria descriptiva.
Los compuestos intermedios y los compuestos de la presente invencion se pueden obtener en forma pura de una forma conocida por sf misma, por ejemplo, mediante retirada por destilacion del disolvente al vado y recristalizacion del residuo obtenido en un disolvente adecuado, tal como pentano, dietil eter, isopropil eter, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetona o sus combinaciones o sometiendolo a uno de los metodos de purificacion, tal como cromatograffa en columna (por ejemplo, cromatograffa ultrarrapida) en un material de soporte adecuado tal como alumina o gel de sflice usando un eluyente tal como diclorometano, acetato de etilo, hexano, metanol, acetona y sus combinaciones. Tambien se usa el metodo de LC-MS preparativa para la purificacion de las moleculas que se describen en el presente documento.
Las sales del compuesto de formula (I) se pueden obtener por disolucion del compuesto en un disolvente adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metilo o cloroformo o un alcohol alifatico de bajo peso molecular, por ejemplo, etanol o isopropanol, que a continuacion se hace reaccionar con el acido o base deseados como se describe en Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences", volumen 66, paginas 1-19 (1977) y en "Handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use" de P. H. Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley VCH (2002). Por ejemplo, pueden ser una sal de un metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), metal alcalinoterreo (por ejemplo, calcio), o una sal de amonio.
El compuesto de la invencion o una composicion del mismo se pueden administrar potencialmente en forma de una sal de adicion de acido, base neutralizada o adicion, farmaceuticamente aceptable formada por reaccion con acidos inorganicos, tales como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido perclorico, acido mtrico, acido tiocianico, acido sulfurico, y acido fosforico, y acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malonico, acido sucdnico, acido maleico, y acido fumarico, o por reaccion con una base inorganica, tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico. La conversion en una sal se consigue por tratamiento del compuesto de base con al menos una cantidad estequiometrica de un acido apropiado. Por lo general, la base libre se disuelve en un disolvente organico inerte tal como dietil eter, acetato de etilo, cloroformo, etanol, metanol, y similar, y se anade el acido en un disolvente similar. La mezcla se mantiene a una temperatura adecuada (por ejemplo entre 0 °C y 50 °C). La sal resultante precipita espontaneamente o se puede extraer de la solucion con disolvente menos polar. Puede tener implicaciones
Los estereoisomeros de los compuestos de formula (I) de la presente invencion se pueden preparar mediante smtesis estereoespedfica o resolucion del compuesto aquiral usando una amina, acido o agente formador de complejos opticamente activo, y separacion de la sal/complejo diastereoisomerico mediante cristalizacion fraccionada o mediante cromatograffa en columna.
El termino "profarmaco" representa un derivado de un compuesto, derivado que cuando se administra a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos, se convierte en el compuesto (farmaco). La escision hidrolttica enzimatica y/o qmmica de los compuestos de la presente invencion se produce de un modo tal que se libera la forma de farmaco probada (farmaco de acido carboxflico precursor), y el resto o restos separados siguen siendo no toxicos o se metabolizan de un modo tal que se producen productos metabolicos no toxicos. Por ejemplo, un acido carboxflico se puede esterificar, por ejemplo, con un grupo metilo o etilo para producir un ester. Cuando se administra un ester a un sujeto, el ester se escinde, enzimatica o no enzimaticamente, de forma reductora, oxidativa, o hidrolttica, para revelar un grupo anionico. Un grupo anionico se puede esterificar con restos (por ejemplo, esteres de aciloximetilo) que se escinden para revelar un compuesto intermedio que se descompone posteriormente para
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producir el compuesto activo.
Los profarmacos se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificacion de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado con un agente de derivatizacion adecuado. Por ejemplo, los grupos hidroxi se pueden convertir en esteres por tratamiento con un acido carbox^lico en presencia de un catalizador. Algunos ejemplos de restos de profarmaco de alcohol escindibles incluyen restos de ester de alquilo inferior ramificado o sin ramificar, sustituido o sin sustituir, por ejemplo, esteres de etilo, esteres de alquenilo inferior, esteres de dialquilamino inferior alquilo inferior, por ejemplo, ester de dimetilaminoetilo, esteres de acilamino alquilo inferior, esteres de aciloxi alquilo inferior (por ejemplo, ester de pivaloiloximetilo), esteres de arilo, por ejemplo, ester de fenilo, esteres de aril-alquilo inferior, por ejemplo, ester de bencilo, sustituido o sin sustituir, por ejemplo, con sustituyentes metilo, halo, o metoxi esteres de arilo y aril-alquilo inferior, amidas, alquil inferior amidas, dialquil inferior amidas, e hidroxiamidas.
La modulacion de los receptores nicotmicos colinergicos, particularmente a7, puede proporcionar eficacia en una diversidad de estados cognitivos, desde preatencion a atencion y posteriormente memoria de trabajo, referencia y reconocimiento. Por lo tanto, la presente invencion puede encontrar aplicacion en el tratamiento y la profilaxis de multitud de patologfas que incluyen, cualquiera o combinaciones de, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, deficits cognitivos en esquizofrenia, trastorno psicotico breve, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno psicotico compartido, trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotfpica, trastorno por deficit de atencion, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion, depresion, depresion mamaca, trastorno depresivo mayor, trastorno por estres postraumatico, trastorno de ansiedad generalizada, smdrome de Tourette, trastorno ciclotimico, trastorno distfmico, agorafobia, trastorno de panico (con o sin agorafobia), fobias (incluyendo fobia social) y trastornos bipolares (Thomsen MS et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 323-343; Peng ZZ et al., Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008, 25, 154-158; Young JW et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 145-155; Martin LF et al., Am. J. Med. Genet., B Neuropsychiatr. Genet., 2007, 144B, 611-614; Martin LF et al., Psychopharmacology (Berl), 2004, 174, 54-64; Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62; Wilens Te et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1212-1223; Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233; Sanberg PR et al., Pharmacol. Ther., 1997, 74, 21-25). El sistema colinergico, particularmente a traves de nAChR a7 parece tener implicaciones en psicosis inducida por lesion cerebral traumatica. El tratamiento cronico de nicotina ha mostrado atenuar el mismo. De ese modo, la presente invencion tambien puede encontrar aplicacion en el tratamiento de deficits de nAChR a7 colinergico despues de lesion cerebral traumatica (Bennouna M et al., Encephale, 2007, 33, 616-620; Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233).
La modulacion de receptores nicotmicos de ACh, particularmente el subtipo a7, tambien podna ayudar a complementar la regulacion negativa de expresion y transmision de receptores colinergicos tal como en demencia, y tambien ralentizar el progreso de la enfermedad por reduccion de la complejacion e internalizacion de a7-ap-M2 en AD y smdrome de Down (Nordberg A et al., Neurotox. Res., 2000, 2, 157-165; Haydar SN et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 5247-5258; Deutsch SI et al., Clin. Neuropharmacol., 2003, 26, 277-283).
De forma apropiada, la presente invencion puede encontrar aplicacion en el tratamiento y la profilaxis de multitud de patologfas que incluyen, cualquiera o combinaciones de, demencias debidas a enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, traumatismo craneal, apoplejfa, hipoperfusion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades debidas a priones, paralisis supranuclear progresiva, terapia de radiacion, tumores cerebrales, hidrocefalia a presion normal, hematoma subdural, infeccion por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), deficit de vitaminas, hipotiroidismo, farmacos, alcohol, plomo, mercurio, aluminio, metales pesados, sffilis, enfermedad de Lyme, encefalitis viral, infeccion fungica y criptococosis (Zhao X et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001, 939, 179-186; Perry E et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 215-222; Harrington CR et al., Dementia, 1994, 5, 215-228; Wang J et al., J. Neurosci. Res., 2010, 88, 807-815; Duris K et al., Stroke 2011, 42(12), 3530-6). De ese modo, la presente invencion tambien puede encontrar aplicacion en la profilaxis y las medidas preventivas inmediatamente despues de la identificacion de la etapa temprana de una enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
La modulacion de los receptores nicotmicos de ACh, particularmente a4p2, a3p4 y a7, puede tener implicaciones en el desarrollo de terapias de adicion a nicotina, cannabis y prevencion de recafda. Por lo tanto, la presente invencion puede encontrar aplicacion en la profilaxis o la terapia de adicion a nicotina, adicion a cannabis, y prevencion de recafda de adicion a nicotina o cannabis. Ademas, la presente invencion tambien puede proporcionar una terapia alternativa para pacientes de adicion que no responden al tratamiento, pacientes que tienen efectos secundarios intolerables en terapias de adicion o los que requieren terapias de mantenimiento a largo plazo (Kuzmin A et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108; Weiss RB et al., PLoS Genet., 2008, 4, e1000125: Solinas M et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620; Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362).
La presente invencion tambien puede encontrar aplicacion en el tratamiento y la profilaxis de multitud de afecciones de dolor, incluyendo, cualquiera o combinaciones de, dolor que surge de, sistema nervioso periferico (SNP), neuralgia postdiabetica (PDN), neuralgia postherpetica (PHN), esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, dolor de la parte inferior de la espalda, fibromialgia, dolor postoperatorio, dolor agudo, dolor cronico, mononeuropatfa,
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esclerosis lateral primaria, paralisis pseudobulbar, paralisis muscular progresiva, paralisis bulbar progresiva, smdrome posterior a poliomelitis, polineuropatfa inducida por diabetes, polineuropatia desmielinizante aguda (smdrome de Guillain-Barre), atrofia muscular espinal aguda (enfermedad de Werdnig-Hoffman) y neurodegeneracion secundana (Donnelly-Roberts DL et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285, 777-786; Rowley TJ et al., Br. J. Anaesth., 2010, 105, 201-207; Bruchfeld A et al., J. Intern. Med., 2010, 268, 94-101).
La presente invencion tambien puede encontrar aplicacion en el tratamiento y la profilaxis de una pletora de estados relacionados con inflamacion y dolor que implican TNF-a y de ese modo proporcionar alivio sintomatico en uno cualquiera o una combinacion de, artritis reumatoide, enfermedades de reabsorcion osea, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, inflamacion, dolor por cancer, degeneracion muscular, osteoartritis, osteoporosis, colitis ulcerosa, rinitis, pancreatitis, espondilitis, smdrome de distres respiratorio agudo (ARDS), inflamacion de articulaciones, anafilaxis, lesion por isquemia reperfusion, esclerosis multiple, malaria cerebral, choque septico, rechazo de injerto de tejido, traumatismo cerebral, smdrome por choque toxico, infeccion por virus del herpes (VHS-1 y VHS-2), infeccion por herpes zoster, sepsis, fiebre, mialgias, asma, uveftis, dermatitis de contacto, enfermedad relacionada con la obesidad y endotoxemia (Giebelen IA T et al., Shock, 2007, 27, 443447; Pena G et al., Eur. J. Immunol., 2010, 40, 2580-2589).
De ese modo la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica, que contiene los compuestos de formula general (I) como se ha definido anteriormente, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros,
sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, sus clatratos y sus cocristales en combinacion con los vehmulos y diluyentes farmaceuticamente aceptables habituales y similares.
El vehmulo (o excipiente) farmaceuticamente aceptable es preferentemente el que es qmmicamente inerte para el compuesto de la invencion y el que no tiene ningun efecto secundario perjudicial o toxicidad en las condiciones de uso. Tales vehmulos farmaceuticamente aceptables incluyen preferentemente solucion salina (por ejemplo, solucion salina al 0,9 %), Cremophor EL (que es un derivado de aceite de ricino y oxido de etileno disponible en Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (por ejemplo, 5 % de Cremophor EL/5 % de etanol/90 % de solucion salina, 10 % de Cremophor EL/90 % de solucion salina, o 50 % de Cremophor EL/50 % de etanol), propilenglicol (por ejemplo, 40 % de propilenglicol/10 % de etanol/50 % de agua), polietilenglicol (por ejemplo, 40% de PEG 400/60% de solucion salina), y alcohol (por ejemplo, 40 % de etanol/60 % de agua). Un vehmulo farmaceutico preferente es polietilenglicol, tal como pEg 400, y particularmente una composicion que comprende un 40 % de PEG 400 y un 60 % de agua o solucion salina. La seleccion del vehmulo estara determinada en parte por el compuesto particular seleccionado, asf como por el metodo particular usado para administrar la composicion. Por lo tanto, existe una gran diversidad de formulaciones adecuadas de la composicion farmaceutica de la presente invencion.
Las siguientes formulaciones para administracion oral, de aerosol, parenteral, subcutanea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, interperitoneal, rectal, y vaginal son meramente a modo de ejemplo y no son limitantes de ningun modo.
Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar por via parenteral, por ejemplo, por via intravenosa, intraarterial, subcutanea, intradermica, intratecal, o intramuscular. De ese modo, la invencion proporciona composiciones para administracion parenteral que comprenden una solucion de compuesto de la invencion disuelto o suspendido en un vehmulo aceptable adecuado para administracion parenteral, que incluye soluciones para inyeccion esteriles isotonicas acuosas y no acuosas.
En terminos generales, los expertos en la materia conocen bien los requisitos de los vehmulos farmaceuticos eficaces para composiciones parenterales. Vease Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker y Chalmers, eds., paginas 238-250 (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4a ed., paginas 622-630 (1986). Tales composiciones incluyen soluciones que contienen antioxidantes, tampones, bacteriostaticos, y solutos que hacen la formulacion isotonica con la sangre del receptor destinado, y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. El compuesto se puede administrar en un diluyente fisiologicamente aceptable en un vehmulo farmaceutico, tal como un lfquido o mezcla de lfquidos esteril, que incluye agua, solucion salina, dextrosa acuosa y soluciones de azucares relacionadas, un alcohol, tal como metanol, isopropanol (por ejemplo, en aplicaciones topicas), o alcohol hexadedlico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, dimetilsulfoxido, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, eteres, tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un acido graso, un ester de acido graso o glicerido, o un glicerido de acido graso acetilado con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, tal como un jabon o detergente, agente de suspension, tal como pectina, carbomeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes emulgentes y otros adyuvantes farmaceuticos.
Los aceites utiles en las formulaciones parenterales incluyen aceites de petroleo, animales, vegetales, y sinteticos. Algunos ejemplos espedficos de aceites utiles en tales formulaciones incluyen aceite de cacahuate, soja, sesamo, semilla de algodon, mafz, oliva, vaselina, y aceite mineral. Algunos acidos grasos adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen acido oleico, acido estearico, y acido isoestearico. Oleato de etilo y miristato de
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isopropilo son algunos ejemplos de esteres de acidos grasos adecuados.
Algunos jabones adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen sales grasas de metal alcalino, amonio, y trietanolamina, y algunos detergentes adecuados incluyen (a) detergentes cationicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, y haluros de alquil piridinio, (b) detergentes anionicos tales como, por ejemplo, alquil, aril, y olefina sulfonatos, sulfatos de alquilo, olefina, eter, y monoglicerido, y sulfosuccinatos, (c) detergentes no ionicos tales como, por ejemplo, oxidos de amina grasa, alcanolamidas de acido graso, y copolfmeros de polioxietileno y polipropileno, (d) detergentes anfotericos tales como, por ejemplo, alquil-p- aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, y (e) mezclas de los mismos.
Por lo general, las formulaciones parenterales contendran de aproximadamente un 0,5 % o menos a aproximadamente un 25 % o mas en peso de un compuesto de la invencion solucion. Se pueden usar conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritacion en el sitio de inyeccion, tales composiciones pueden contener uno o mas tensioactivos no ionicos que tienen un equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones variara por lo general de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 % en peso. Algunos tensioactivos adecuados incluyen esteres de acidos grasos de polietileno sorbitan, tales como monooleato de sorbitan y los aductos de alto peso molecular de oxido de etileno con una base hidrofoba, formados por condensacion de oxido de propileno con propilenglicol. Las formulaciones parenterales se pueden presentar en recipientes cerrados hermeticamente de dosis unitaria o multiples dosis, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar en condiciones de secado por congelacion (liofilizacion) que requiere solo la adicion de un excipiente lfquido esteril, por ejemplo, agua para inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyeccion extemporaneas a partir de polvos, granulos, y comprimidos esteriles.
Los expertos en la materia conocen bien las formulaciones topicas, incluyendo las que son utiles para liberacion transdermica de farmaco, y son adecuadas en el contexto de la presente invencion para aplicacion a la piel.
Las formulaciones adecuadas para administracion oral pueden consistir en (a) soluciones lfquidas, tales como una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion disuelto en diluyentes, tales como agua, solucion salina, o zumo de naranja; (b) capsulas, sobrecitos, comprimidos, grageas, y trociscos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del compuesto la invencion, en forma de solidos o granulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un ifquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones lfquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bendlico, y los alcoholes de polietileno, con o sin la adicion de un tensioactivo, agente de suspension, o agente emulgente farmaceuticamente aceptable. Las formas de capsula pueden ser las de tipo habitual de gelatina de carcasa dura o blanda que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato clasico, y almidon de mafz. Las formas de comprimido pueden incluir uno o mas de lactosa, sacarosa, manitol, almidon de mafz, almidon de patata, acido algmico, celulosa microcristalina, goma arabiga, gelatina, goma de guar, dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa sodica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, acido estearico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes de tamponamiento, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, y excipientes farmacologicamente compatibles. Las formas de gragea pueden comprender el ingrediente del compuesto en un aroma, habitualmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto, asf como pastillas que comprenden un compuesto de la invencion en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga, emulsiones, geles, y similares que contienen, ademas del compuesto la invencion, excipientes tales como los conocidos en la tecnica.
Un compuesto de la presente invencion, solo o en combinacion con otros componentes adecuados, se puede preparar en formulaciones de aerosol que se administran mediante inhalacion. Un compuesto o epfmero de la invencion se suministra preferentemente en forma finamente dividida junto con un tensioactivo y propulsor. Los porcentajes habituales de los compuestos de la invencion pueden ser de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 20% en peso, preferentemente de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10% en peso. Por supuesto, el tensioactivo no debe ser toxico, y preferentemente soluble en el propulsor. Algunos ejemplos representativos de tales tensioactivos son los esteres o esteres parciales de acidos grasos que contienen de 6 a 22 atomos de carbono, tales como los acidos caproico, octanoico, laurico, palmftico, estearico, linoleico, linolenico, olesterico y oleico con un alcohol polihfdrico alifatico o su anhfdrido dclico. Se pueden emplear esteres mixtos, tales como gliceridos mixtos o naturales. El tensioactivo puede constituir de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 20 % en peso de la composicion, preferentemente de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 5 %. El equilibrio de la composicion es habitualmente propulsor. Tambien se puede incluir un vehfculo segun se desee, por ejemplo, lecitina, para suministro intranasal. Estas formulaciones de aerosol se pueden colocar en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrogeno, y similares. Tambien se pueden formular en forma de productos farmaceuticos para preparaciones no presurizadas, tales como en un nebulizador o un atomizador. Tales formulaciones de pulverizacion se pueden usar para pulverizar la mucosa.
Ademas, el compuesto de la invencion se puede preparar en supositorios por mezcla de una diversidad de bases, tales como bases emulgentes o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulas de pulverizacion
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que contienen, ademas del ingrediente de compuesto, vehmulos tales como los conocidos en la tecnica por ser apropiados.
La concentracion del compuesto en las formulaciones farmaceuticas puede variar, por ejemplo, de menos de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 %, hasta tanto como un 20 % a un 50 % o mas en peso, y se pueden seleccionar principalmente por volumenes de fluido, y viscosidades, de acuerdo con el modo particular de administracion seleccionado.
Por ejemplo, se podna preparar una composicion farmaceutica habitual para infusion intravenosa para que contenga principalmente 250 ml de solucion esteril de Ringer, y 100 mg de al menos un compuesto de la invencion. Los metodos reales para preparar compuestos de la invencion administrables por via parenteral seran conocidos o evidentes para los expertos en la materia y se describen con mayor detalle, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science (17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985).
El experto habitual en la materia entendera que, ademas de las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente, el compuesto de la invencion se puede formular en forma de complejos de inclusion, tales como complejos de inclusion de ciclodextrina, o liposomas. Los liposomas pueden servir para dirigir un compuesto de la invencion a un tejido particular, tal como tejido linfoide o celulas hepaticas cancerosas. Los liposomas tambien se pueden usar para aumentar la semivida de un compuesto de la invencion. Estan disponibles numerosos metodos para preparar liposomas, como se describe, por ejemplo, en Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) y los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 4.235.871, 4.501.728, 4.837.028, y 5.019.369.
Los compuestos o las composiciones farmaceuticas son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos o afecciones tales como enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve (MCI), demencia senil, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, trastorno por deficit de atencion, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion (ADHD), demencia asociada a cuerpos de Lewy, complejo de demencia asociado al SlDA (EDC), enfermedad de Pick, demencia asociada a smdrome de Down, enfermedad de Huntington, deficits cognitivos asociados a lesion cerebral traumatica (TBI), declive cognitivo asociado a apoplejfa, neuroproteccion postapoplejfa, deficits de filtracion cognitiva y sensomotriz asociados a esquizofrenia, deficits cognitivos asociados a trastorno bipolar, deterioros cognitivos asociados a depresion, dolor agudo, dolor postquirurgico o postoperatorio, dolor cronico, inflamacion, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dejar de fumar, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sangumeos asociada a la curacion de heridas, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sangumeos asociada a la vascularizacion de injertos de piel, y falta de circulacion, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pouchitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad celfaca, periodontitis, sarcoidosis, pancreatitis, rechazo de trasplante de organo, enfermedad inmune aguda asociada a trasplante de organo, enfermedad inmune cronica asociada a trasplante de organo, choque septico, smdrome por choque toxico, smdrome por sepsis, depresion, y espondilitis reumatoide.
Las composiciones farmaceuticas son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos o afecciones clasificados o diagnosticados como trastornos neurocognitivos mayores o leves, o trastornos que surgen debido a neurodegeneracion.
Tambien se describen en el presente documento metodos de administracion de un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente en el presente documento en combinacion o junto con medicaciones usadas en el tratamiento de trastornos de hiperactividad por deficit de atencion, esquizofrenia, y otros trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia por Parkinson, demencia vascular o demencia asociada a cuerpos de Lewy, lesion cerebral traumatica.
Tambien se describen en el presente documento metodos de administracion un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente en el presente documento en combinacion o junto con inhibidores de acetilcolinasterasa, farmacos modificadores de enfermedad o productos biologicos para trastornos neurodegenerativos, farmacos dopaminergicos, antidepresivos, un antipsicotico tfpico o atfpico.
Por lo tanto, el compuesto de formula (I) es util para prevenir o tratar un trastorno mediado por receptores nicotmicos de acetilcolina. Tales compuestos se pueden administrar a un sujeto que tiene un trastorno o es susceptible a tales trastornos en una cantidad terapeuticamente eficaz. Los compuestos son particularmente utiles en un metodo para tratar a un mairnfero que tiene una afeccion en la que la modulacion de la actividad de los receptores nicotmicos de acetilcolina es de beneficio terapeutico, en la que el metodo se consigue por administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) a un sujeto que tiene, o es susceptible a, tal trastorno.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que contiene el compuesto de formula general (I) como se ha definido anteriormente, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus analogos, sus profarmacos, sus isotopos, sus metabolitos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, sus clatratos y sus cocristales en combinacion con los vehmulos y diluyentes farmaceuticamente empleados habituales y similares, y para su uso en cualquiera de los metodos que se describen en el presente documento.
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Los compuestos de la invencion se pueden administrar en una dosis suficiente para tratar la enfermedad, afeccion o trastorno. Tales dosis se conocen en la tecnica (vease, por ejemplo, Physicians' Desk Reference (2004)). Los compuestos se pueden administrar usando tecnicas tales como las que se describen, por ejemplo, en Wasserman et al. Lancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) y Physicians' Desk Reference, 58a ed., Thomson PDR (2004).
Las dosis y los regfmenes de dosificacion adecuados se pueden determinar mediante tecnicas convencionales de descubrimiento de intervalo conocidas por los expertos habituales en la materia. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones mas pequenas que son menores que la dosis optima de compuesto de la presente invencion. A continuacion, la dosis se aumenta en pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo en las circunstancias. El presente metodo puede implicar la administracion de aproximadamente 0,1 pg a aproximadamente 50 mg de al menos un compuesto de la invencion por kg de peso corporal del individuo. Para un paciente de 70 kg, se podnan usar mas habitualmente dosificaciones de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 200 mg de compuesto de la invencion, dependiendo de la respuesta fisiologica del paciente.
A modo de ejemplo y sin pretender limitar la invencion, la dosis del agente o agentes farmaceuticamente activos que se describen en el presente documento para los metodos de tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion como se ha descrito anteriormente pueden ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por dfa, por ejemplo, aproximadamente 0,001 mg, 0,002 mg, 0,005 mg, 0,010 mg, 0,015 mg, 0,020 mg, 0,025 mg, 0,050 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, o 1 mg/kg de peso corporal por dfa. La dosis del agente o agentes farmaceuticamente activos que se describen en el presente documento para los metodos descritos puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del sujeto que se va a tratar por dfa, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0,020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, o 1000 mg/kg de peso corporal por dfa.
En el presente documento se describen metodos de tratamiento, prevencion, mejora, y/o inhibicion de una afeccion modulada por el receptor nicotmico de acetilcolina que comprende administrar un compuesto de formula (I) o una sal del mismo.
Los terminos "tratar", "prevenir", "mejorar", e "inhibir", asf como las palabras derivadas de las mismas, como se usa en el presente documento, no implican necesariamente el tratamiento, prevencion, mejora, o inhibicion completo o al 100 %. En su lugar, existen grados variables de tratamiento, prevencion, mejora, e inhibicion que el experto habitual en la materia puede reconocer que tienen un efecto beneficioso o terapeutico potencial. A este respecto, los metodos de la invencion pueden proporcionar cualquier cantidad de cualquier nivel de tratamiento, prevencion, mejora, o inhibicion del trastorno en un mairnfero. Por ejemplo, un trastorno, incluyendo los smtomas o afecciones del mismo, se puede reducir, por ejemplo, en un 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, o 10 %. Ademas, el tratamiento, prevencion, mejora, o inhibicion proporcionado por el metodo de la invencion puede incluir el tratamiento, prevencion, mejora, o inhibicion de una o mas afecciones o smtomas del trastorno, por ejemplo, cancer. Ademas, para los fines del presente documento, "tratamiento", "prevencion", "mejora", o "inhibicion" puede incluir el retraso de la aparicion del trastorno, o un smtoma o afeccion del mismo.
De acuerdo con la invencion, el termino sujeto incluye un "animal" que a su vez incluye un mamffero tal como, sin limitacion, el orden de los proveedores, tales como ratones, y el orden de los lagomorfos, tales como conejos. Es preferente que los mamfferos sean del orden de los carmvoros, incluyendo felinos (gatos) y caninos (perros). Es mas preferente que los mamfferos sean del orden de los artiodactilos, incluyendo bovinos (vacas) y porcinos (cerdos) o del orden de los perisodactilos, incluyendo equinos (caballos). Lo mas preferente es que los mamfferos sean del orden de los primates, ceboides, o simoides (monos) o del orden de los antropoides (humanos y monos). Un mamffero especialmente preferente es el ser humano.
A continuacion se indican las abreviaturas usadas y el significado de las mismas en la memoria descriptiva:
ACh: Acetilcolina.
AD: enfermedad de Alzheimer.
ADC: complejo de demencia asociado al SIDA.
ADHD: trastorno de hiperactividad por deficit de atencion.
SIDA: smdrome de inmunodeficiencia adquirida.
ARDS: smdrome de distres respiratorio agudo.
DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida.
DCM: diclorometano.
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DIPEA: diisopropil etil amina.
DLB: demencia con cuerpos de Lewy.
DMF: N,N-dimetilformamida.
EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
FLIPR: lector de placas por formacion de imagen fluorometrica.
HATU: hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
HBSS: solucion salina equilibrada de Hank.
HEPES: acido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfonico.
HMGB: protema del grupo caja de alta movilidad.
HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol.
HOBT: hidrato de hidroxibenzotriazol.
HPLC: cromatograffa Kquida de alto rendimiento.
IL: interleuquinas.
LDT: nucleo tegmental laterodorsal.
LGIC: canales ionicos abiertos por ligando.
MCI: deterioro cognitivo leve.
NBS: N-bromosuccinimida.
NNR: receptores nicotmicos neuronales de ACh.
PAM: modulacion alosterica positiva.
PD: enfermedad de Parkinson.
PDN: neuralgia postdiabetica.
PHN: neuralgia postherpetica.
PNS: sistema nervioso periferico.
TBI: lesion cerebral traumatica.
THF: tetrahidrofurano.
TLC: cromatograffa en capa fina.
TMS: tetrametilsilano.
TNF-a: factor alfa de necrosis tumoral.
VTA: area tegmental ventral.
nAChR a7: subunidad a7 del receptor nicoffnico de acetilcolina.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invencion y por lo tanto no se debeffa interpretar de ningun modo que limitan el ambito de la presente invencion. Todos los espectros de RMN 1H se determinaron en los disolventes indicados y los desplazamientos qmmicos se informan en unidades de 6 campo abajo del patron interno de tetrametilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento entre protones se informan en hercios (Hz).
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Ejemplo 1: Smtesis de 2'-metoxi-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 1)
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Etapa 1: 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (1a)
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Se anadio gota a gota bromo Kquido (1,8 g, 0,57 ml, 11,43 mmol) a una solucion en agitacion de 5-(4-metoxifenil)-4- metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (preparado de acuerdo con el procedimiento informado en el documento de Patente WO 2007/092751, 2,0 g, 7,62 mmol) en acido acetico (20 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C. La mezcla resultante se agito a la misma temperatura durante 16 horas. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo (100 ml). La mezcla obtenida de ese modo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase organica combinada separada se lavo con solucion acuosa al 10 % de bicarbonato sodico (2 x 50 ml). La fase organica se seco a continuacion sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo de la fase organica a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por cromatograffa ultrarrapida usando acetato de etilo al 15-25% en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (2,35 g, 90 %).
MS: m/z 341 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Los compuestos enumerados a continuacion se prepararon mediante un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para el compuesto '1a' con las variaciones apropiadas en reactivos, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos.
2a. 5-(3-Bromo-4-clorofenil)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo
3a. 5-(3-Bromofenil)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo
4a. 5-(3-Bromo-4-(dimetilamino)fenil)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo
Etapa 2: 5-(6-metoxi-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de etilo (2b)
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Se anadieron acido 4-aminosulfonilbencenoboronico (preparado de acuerdo con el procedimiento dado en el documento de Patente EP 1 012 142, 1,16 g, 5,8 mmol) y carbonato potasico (1,45 g, 10,55 mmol) a la solucion de 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (1a, 1,8 g, 5,27 mmol) en una mezcla de tolueno : etanol (9 : 27 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C en un tubo en atmosfera de nitrogeno durante 15 minutos. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,3 g , 0,26 mmol) a la mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno y el tubo se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento a aproximadamente 90-95 °C durante 16 h con agitacion. La finalizacion de la reaccion se controlo porTLC. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a 25 °C y se filtro a traves de Celite. La torta de Celite se lavo con metanol al 10 % en diclorometano. El filtrado combinado se concentro a continuacion a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando metanol al 4 % en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 1b (1,5 g, 68 %).
MS: m/z 432 (M+1).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4 Hz,
8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,4 (s a de intercambio con D2O, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Nota: debido a la transesterificacion, se convierte completamente en el correspondiente ester de etilo. Sin embargo, tambien se obtiene una mezcla del ester de etilo y el ester de metilo durante algunos experimentos debido a la conversion parcial del ester de metilo en el correspondiente ester de etilo.
Los compuestos que se dan a continuacion se prepararon mediante un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para el compuesto '1b' con variaciones apropiadas en reactivos, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos.
2b. 5-(6-Cloro-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de etilo MS: m/z 436 (M+1).
3b. 4-Metil-5-(4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo MS: m/z 402 (M+1).
4b. 5-(6-(Dimetilamino)-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de etilo MS: m/z 445 (M+1).
Etapa 3: acido 5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-metiltiofeno-2-carboxflico (1c)
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Se suspendio 5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il-4-metiltiofeno-2-carboxilato de etilo (1b, 1,4 g, 3,24 mmol) se suspendio en etanol (21 ml), y a esto se anadio solucion 1 N de NaOH (16 ml) a 25 °C. La mezcla de reaccion se calento a aproximadamente 85 °C con agitacion durante 30-40 minutos. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua (10 ml). A la mezcla diluida resultante se anadio HCl acuoso 2 N para llevar el pH de la mezcla a aproximadamente 1 a 0°C. El solido obtenido se filtro y se seco para obtener el compuesto del tttulo (1,3 g, 99,3 %).
MS: m/z 404 (M+1).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 13,01 (s a de intercambio con D2O, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,4 (s a de intercambio con D2O, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
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Los compuestos que se dan a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para el compuesto '1c' con variaciones apropiadas de reactivos, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos.
2c. Acido 5-(6-cloro-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-metiltiofeno-2-carbox^lico MS: m/z 408 (M+1).
3c. Acido 4-metil-5-(4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)tiofeno-2-carboxflico acido MS: m/z 374 (M+1).
4c. Acido 5-(6-(dimetilamino) -4’- sulfamoil- [1,1’ -bifenil] -3-il)- 4-metiltiofeno -2-carboxflico MS: m/z 417 (M+1).
Etapa 4: 5-(4’-(A/-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-6-metoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)-W-metoxi-A/,4-dimetiltiofeno-2-
carboxamida (1d)
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Se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (0,87 g, 0,58 ml, 6,94 mmol) a una solucion de acido 5-(6-metoxi-4’- sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-metiltiofeno-2-carboxflico (1c, 1,4 g, 3,47 mmol) en diclorometano (28 ml) y DMF (0,53 ml, 6,94 m mol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo que llegara a continuacion a temperatura ambiente y se agito durante 1,5 h en atmosfera de nitrogeno. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se uso directamente en la siguiente reaccion. El residuo obtenido despues de la concentracion se disolvio en diclorometano seco (20 ml) y a esto se anadio trietilamina (2,1 g, 2,89 ml, 20,8 mmol) seguido de la adicion de clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,34 g, 13,88 mmol) con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (100 ml). La mezcla obtenida se lavo con agua (2 x 20 ml), seguido de lavado con solucion salina saturada (1 x 20 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo al 80 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (1,1 g, 63,2 %).
MS: m/z 502 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Los compuestos que se dan a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para el compuesto ’1d’ con variaciones apropiadas de reactivos, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos.
2d. 5-(6-cloro-4’-(N-((Dimetilamino)metilen)sulfamoil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,4-dimetiltiofeno-2-carboxamida MS: m/z 506 (M+1).
3d. 5-(4’-(N-((Dimetilamino)metilen)sulfamoil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,4-dimetiltiofeno-2-carboxamida MS: m/z 472 (M+1).
4d. 5-(6-(Dimetilamino)-4’-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,4-dimetiltiofeno-2-
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carboxamida MS: m/z 515 (M+1).
Etapa 5: 2’-metoxi-5’-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 1)
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Se anadio gota a gota reactivo de Grignard (bromuro de etilmagnesio, 1,32 g , 9,9 ml, 9,97 mmol) a una solucion en agitacion de 5-(4-(A/-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-W-metoxi-A/,4-dimetiltiofeno-2-
carboxamida (1d, 1,0 g , 1,99 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 25 °C. La mezcla de reaccion se calento a 80-85 °C durante 1 hora. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. La mezcla de reaccion enfriada se inactivo a continuacion por adicion de una solucion saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se extrajo continuacion con acetato de etilo (3 x 60 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo de la fase organica seca a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando acetato de etilo al 3040 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo. El compuesto se purifico nuevamente por disolucion de 0,68 g del compuesto en acetato de etilo (5 ml) y precipitacion del mismo mediante adicion lenta de diisopropil eter (0,180 g, 21,7 %).
MS: m/z 416 (M+1).
RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): 6 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 2,4 Hz,
8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (s a, intercambio con D2O, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,95 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Los compuestos que se dan a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para el compuesto '1' con variaciones apropiadas de reactivos, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos.
Compuesto 2: 2'-cloro-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida MS: m/z 420 (M+1).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,70-7,74 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz,
1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (s a de intercambio con D2O, 2H), 2,95 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,09 (t, J =
7,6 Hz, 3H).
Compuesto 3: 3'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida MS: m/z 386 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,48-7,62 (m, 4H),
4,87 (s a de intercambio con D2O, 2H), 2,93 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto 4: 2'-(dimetilamino)-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida
MS: m/z 429 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,70-7,45 (dd, J = 2,0,
8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz , 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 4,91 (s a de intercambio con D2O, 2H), 2,94 (c, J =
7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz , 3H).
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Ejemplo 2: Preparacion de 2'-metoxi-5'-(4-metil-2-(piperidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 5)
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Etapa 1: (5-(4-metoxifenil)-4-metiltiazol-2-il)(piperidin-1-il)metanona (5a)
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Se anadio piperidina (1,84 g, 21,63 mmol) a una solucion en agitacion de 5-(4-metoxifenil)-4-metiltiazol-2-carboxilato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento informado en el documento de Patente WO 2006/089076, 0,6 g, 2,16 mmol) en etanol (10 ml) en un tubo a 25 °C en atmosfera de nitrogeno. El tubo se agito durante aproximadamente 15 minutos en atmosfera de nitrogeno y se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento a 90-95 °C durante 15 h con agitacion. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a 25 °C y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico (20 ml). La fase organica separada se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que a continuacion se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida usando acetato de etilo al 40 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (0,50 g, 73,0 %).
MS: m/z 317 (M+1).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21-4,24 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,59- 3,62 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,57- 1,65 (m, 6H).
El compuesto que se da a continuacion se preparo siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para el compuesto '5a' con variaciones apropiadas de reactivos, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos.
6a. (5-(4-Metoxifenil)-4-metiltiazol-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona MS: m/z 303 (M+1).
7a. (5-(4-Clorofenil)-4-metiltiazol-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
Etapa 2: (5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-metiltiazol-2-il)(piperidin-1-il)metanona (5b)
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Se anadio gota a gota bromo Ifquido (0,30 g, 0,097 ml, 1,89 mmol) a una solucion en agitacion de (5-(4-metoxifenil)- 4-metiItiazoI-2-iI)(piperidin-1-iI)metanona (5a, 0,5 g, 1,58 mmol) en acido acetico (6 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 3 h. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido despues de la concentracion se disolvio en acetato de etilo (50 ml). A continuacion, la mezcla se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico (20 ml). La fase organica separada se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que a continuacion se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida usando acetato de etilo al 30 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 5b (0,54 g, 86,0 %).
MS: m/z 396 (M+1).
RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): 6 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20-4,22 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,59-3,61 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,52-1,65 (m, 6H).
Los compuestos que se dan a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para el compuesto '5b' con variaciones apropiadas de reactivos, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos.
6b. (5-(3-Bromo-4-metoxifenil)-4-metiltiazol-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona MS: m/z 382 (M+1).
7b. (5-(3-Bromo-4-clorofenil)-4-metiltiazol-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona MS: m/z 386 (M+1).
Etapa 3: 2'-metoxi-5'-(4-metil-2-(piperidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 5)
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Se anadieron acido 4-aminosulfonilbencenoboronico (0,42 g, 2,12 mmol) y carbonato potasico (0,73 g, 5,31 mmol) a una solucion de (5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-metiltiazol-2-il)(piperidin-1-il)metanona (5b, 0,70 g, 1,77 mmol) en una mezcla de tolueno: etanol (5 ml: 15 ml) en un tubo a aproximadamente 25 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito en atmosfera de nitrogeno durante 15 minutos, y a esto se anadio a continuacion tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,10 g, 0,089 mmol) en atmosfera de nitrogeno y el tubo se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento a 90-95 °C durante 18 h con agitacion. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a 25 °C y se filtro a traves de Celite. La torta de Celite se lavo con una mezcla de metanol al 10% en diclorometano (2 x 20 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que a continuacion se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida usando acetato de etilo al 40 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tftulo 5 (0,20 g, 23,9%).
MS: m/z 472 (M+1).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 (s a de intercambio con D2O, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,21- 4,23 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,59- 3,61 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,57- 1,65 (m, 6H).
Los compuestos que se dan a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para el compuesto '5' con variaciones apropiadas de reactivos, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos.
Compuesto 6: 2'-metoxi-5'-(4-metil-2-(pirrolidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida MS: m/z 458 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,86 (s a de intercambio con D2O, 2H), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H),
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3,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,01 (quintuplete, J = 6,0 Hz, 2H), 1,97 (quintuplete, J = 6,0 Hz, 2H).
Compuesto 7: 2'-doro-5'-(4-metil-2-(pirrolidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida MS: m/z 462 (M+1).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 6 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,00 (s a de intercambio con D2O, 2H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,01 (quintuplete, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94 (quintuplete, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 3: Preparacion de 2'-metoxi-5'-(4-metil-2-propioniltiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 8)
imagen16
Etapa 1: 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-metiltiazol-2-carboxilato de etilo (8a)
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Se anadio bromo lfquido (1,04 g, 0,36 ml, 6,49 mmol) a una solucion en agitacion de 5-(4-metoxifenil)-4-metiltiazol-2- carboxilato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento informado en el documento de Patente WO 2006/089076, 1,5 g, 5,41 mmol) en acido acetico (15 ml) a 25 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a continuacion a 25 °C durante 3 horas. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido despues de la concentracion se disolvio en acetato de etilo (100 ml). La mezcla obtenida se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico (30 ml). La fase organica separada se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que a continuacion se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida usando acetato de etilo al 30 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 8a (1,70 g, 88,5 %).
MS: m/z 357 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: acido 5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-metiltiazol-2-carboxflico (8b)
imagen18
Se anadieron acido 4-aminosulfonilbencenoboronico (1,15 g, 5,73 mmol) y carbonato potasico (1,97 g, 14,31 mmol) a una solucion de 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-metiltiazol-2-carboxilato de etilo (Etapa 1, 1,70 g, 4,77 mmol) en una mezcla de tolueno: etanol (15 ml: 40 ml) en un tubo a 25 °C. Se hizo burbujear nitrogeno gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante 15 minutos y a esto se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,28 g, 0,24 mmol) en
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atmosfera de nitrogeno y el tubo se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento a 90-95 °C durante 18 h con agitacion. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a 25 °C y se filtro a traves de Celite. La torta de Celite se lavo a continuacion con metanol al 10 % en diclorometano (3 x 30 ml). El filtrado se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo 8b (1,70 g, 88,08 %).
MS: m/z 405 (M+1).
RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): 6 11,33 (s a de intercambio con D2O, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Etapa 3: N-metoxi-5-(6-metoxi-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,4-dimetiltiazol-2-carboxamida (8c)
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Se anadio HOBT (0,62 g, 4,62 mmol) a una solucion de acido 5-(6-metoxi-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-metiltiazol- 2-carboxflico (8b, 1,70 g, 4,20 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente con agitacion. A continuacion se anadio clorhidrato de W,0-dimetil-hidroxilamina (0,82 g, 8,40 mmol) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y a esto se anadieron EDC (1,20 g, 6,31 mmol) y trietilamina (1,69 g, 2,34 ml, 16,80 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido de ese modo se mezclo con acetato de etilo (100 ml). La mezcla obtenida se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico (20 ml) seguido de lavado con solucion salina saturada (20 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato sodico anhidro. La fase organica seca se concentro a continuacion a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico a continuacion por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 50 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tftulo 8c (0,70 g, 37,23 %).
MS: m/z 448 (M+1).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (s a de intercambio con D2O, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Etapa 4: 5-(4'-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-6-metoxi-[1,1-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,4-dimetiltiazol-2-
carboxamida (8d)
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Se anadieron DMF (0,7 ml) y acetal de DMF (0,22 g, 0,25 ml, 1,88 mmol) posteriormente a una solucion de N- metoxi-5-(6-metoxi-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,4-dimetiltiazol-2-carboxamida (8c, 0,70 g, 1,56 mmol) en acetato de etilo (12 ml) a temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente
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durante 15 h en atmosfera de nitrogeno. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. El solido obtenido se filtro y se lavo con eter (10 ml) para obtener el compuesto del tttulo 8d (0,60 g, 76,33 %).
MS: m/z 503 (M+1).
RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): 6 8,26 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,4,
2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Etapa 5: 2'-metoxi-5'-(4-metil-2-propioniltiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 8)
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Se anadio gota a gota bromuro de etilmagnesio (0,4 g, 2,98 ml, 2,98 mmol) a una solucion de 5-(4'-(N- ((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,4-dimetiltiazol-2-carboxamida (8d, 0,3 g,
0,56 mmol) en THF anhidro (10 ml) con agitacion a 25 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento a 7075 °C durante 1 hora. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo por adicion de una solucion saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se extrajo a continuacion con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo de la fase organica seca a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico a continuacion por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 30-35 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 8 (0,07 g, 28,11 %).
MS: m/z 417 (M+1).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (s a de intercambio con D2O, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 4: preparacion de 5'-(3,4-dimetil-5-propioniltiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 9).
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Etapa 1: 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (9a)
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Se anadieron acido metilboronico (0,94 g, 16,02 mmol), fosfato potasico (6,8 g, 32,04 mmol) y BINAP (1,33 g, 2,14 mmol) a una solucion de 3-bromo-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (preparado de acuerdo con el procedimiento informado en Bioorganic Med. Chem. Lett., 2007, 15, 5, 2127-2146, 2,5 g, 10,68 mmol) en tolueno (60 ml) en un tubo a 25 °C. Se hizo burbujear nitrogeno gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante 15 minutos. Se anadio acetato de paladio (0,24 g, 1,07 mmol) a la mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno y el tubo se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento a 95-100 °C durante 20 h con agitacion. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C y se filtro a traves de Celite. La torta de Celite se lavo con acetato de etilo (100 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener un residuo, que se disolvio en acetato de etilo (150 ml) y se lavo con agua (2 x 30 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 5 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 9a (1,32 g, 73 %).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,07 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Etapa 2: 5-bromo-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (9b)
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Se anadio bromo lfquido (1,88 g, 0,6 ml, 11,76 mmol) a una solucion en agitacion de 3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (9a, 1,0 g, 5,88 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 3 h. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido despues de la concentracion se disolvio en DCM (100 ml). La mezcla resultante se lavo con agua (2 x 30 ml). La fase organica separada se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico a continuacion por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 5 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 9b (0,81 g, 58,0 %).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 3,83 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Etapa 3: 5-(4-metoxifenil)-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato (9c) de metilo
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Se anadieron acido (4-metoxifenil)boronico (0,56 g, 3,70 mmol) y carbonato potasico (1,40 g, 10,11 mmol) a una solucion de 5-bromo-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (9b, 0,8 g, 3,37 mmol) en una mezcla de tolueno: etanol (10:30 ml) en un tubo a 25 °C. Se hizo burbujear nitrogeno gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante 15 minutos. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)(0)paladio (0,19 g, 0,17 mmol) a la mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno y el tubo se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento a 95-100 °C durante 2 h con agitacion. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a 25 °C y se filtro a traves de Celite. La torta de Celite se lavo con acetato de etilo (30 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto resultante se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 5 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tftulo 9c (0,84 g, 90 %).
MS: m/z 277 (M+1).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 6 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
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Etapa 4: 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (9d)
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Se anadio bromo Kquido (0,58 g, 0,19 ml, 3,60 mmol) a una solucion de 5-(4-metoxifenil)-3,4-dimetiltiofeno-2- carboxilato de metilo (etapa-3, 0,83 g, 3,00 mmol) en acido acetico (20 ml) con agitacion a 25 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 3 h. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo (100 ml). La mezcla resultante se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico (30 ml). La fase organica separada se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida usando acetato de etilo al 5 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del fftulo 9d (0,91 g, 83,0%).
MS: m/z 356 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Etapa 5: 5-(6-metoxi-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (9e)
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Se anadieron acido 4-aminosulfonilbencenoboronico (0,54 g, 2,68 mmol) y carbonato potasico (0,67 g, 4,86 mmol) a la solucion de 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (etapa-4, 0,9 g, 2,43 mmol) en una mezcla de tolueno: etanol (5:20 ml) en un tubo a 25 °C. Se hizo burbujear nitrogeno gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante 15 minutos. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)(0) paladio (0,14 g, 0,12 mmol) a la mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno y el tubo se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento a 95100 °C durante 1 h con agitacion. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C y se filtro a traves de Celite. La torta de Celite se lavo con acetato de etilo (30 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 40 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del fftulo 9e (0,23 g, 21,2 %).
MS: m/z 432 (M+1).
Etapa 6: acido 5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxflico (9f)
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Se suspendio 5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (etapa-5, 0,2 g, 0,45 mmol) en etanol (10 ml). Se anadio solucion acuosa de NaOH (0,09 g, 2,24 mmol en agua 2 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C con agitacion durante 1,5 hora. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Se anadio acido clorhffdrico diluido a la fase acuosa separada para llevar el pH de la solucion entre 6 y 7. La mezcla resultante se
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extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo de la fase organica seca a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo 9f (0,17 g, 86,0 %).
MS: m/z 418 (M+1).
RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): 6 12,70 (s a de intercambio con D2O, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50-7,62 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Etapa 7: 5-(4'-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,3,4-trimetiltiofeno-2-
carboxamida (9g)
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Se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (0,09 g, 0,06 ml, 0,72 mmol) a una solucion de acido 5-(6-metoxi-4’- sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-3,4-dimetiltiofeno-2-carboxflico (9f, 0,16 g, 0,36 mmol) en diclorometano (10 ml) y DMF (0,05 g, 0,06 ml, 0,72 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo que alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante 1,5 h en atmosfera de nitrogeno. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido de ese modo se disolvio en diclorometano seco (10 ml) y a esto se anadio trietilamina (0,18 g, 0,25 ml, 1,79 mmol) seguido de la adicion de clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina (0,07 g, 0,72 mmol) con agitacion. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. Se anadio diclorometano (10 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla resultante se lavo con agua (2 x 10 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido de ese modo se purifico por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo 9g (0,12 g, 65 %).
MS: m/z 516 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 8,18 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Etapa 8: 5’-(3,4-dimetil-5-propioniltiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 9)
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Se anadio gota a gota bromuro de etilmagnesio (0,14 g , 1,1ml, 1,06 mmol) a una solucion de 5-(4’-(N- ((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-6-metoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,3,4-trimetiltiofeno-2-carboxamida (Etapa 7, 0,11 g, 0,21 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 25 °C con agitacion. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento a 70-75 °C durante 1 hora. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a 0 °C. La mezcla de reaccion enfriada se inactivo a continuacion con una solucion saturada de cloruro
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de amonio (10 ml). La mezcla resultante se extrajo a continuacion con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo de la fase organica a presion reducida para obtener un producto en bruto, que a continuacion se purifico por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 35 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del fftulo 9 (0,03 g, 33,0 %).
MS: m/z 430 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,90 (s a de intercambio con D2O, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,86 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 5: preparacion de 5'-(1,3-dimetil-5-propionil-1H-pirrol-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 10)
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Etapa 1: 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (10a)
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Una solucion de 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (preparado de acuerdo con el procedimiento informado en J. Org. Chem., 2009, 74(2), 903-905, Org. Lett., 2007, Vol. 9, 25, 5191-5194, 1,40 g, 4,32 mmol) en DMF (3 ml) se anadio a una solucion de hidruro sodico (0,21 g al 60% en aceite de parafina,
4.75 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C con agitacion. A continuacion se anadio yoduro de metilo (0,67 g, 0,29 ml,
4.75 mmol) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (5 ml) y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo de la fase organica seca a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna ultrarrapida usando acetato de etilo al 20 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del fftulo 10a (1,25 g, 85 %).
MS: m/z 338 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
Etapa 2: 5-(6-metoxi-4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (10b)
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Se anadieron acido 4-aminosulfonilbencenoboronico (0,72 g, 3,57 mmol) y carbonato potasico (0,89 g, 6,50 mmol) a una solucion de 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (10a, 1,1 g, 3,25 mmol) en una mezcla de tolueno: etanol (5:15 ml) en un tubo a 25 °C. Se hizo burbujear nitrogeno gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante 15 minutos. A continuacion se anadio tetraquis(trifenilfosfina)(0) paladio (0,18 g, 0,16 mmol) a la mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno y el tubo se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento a 95-100 °C durante 1 h con agitacion. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a 25 °C y se filtro a traves de Celite. La torta de Celite se lavo con metanol al 10 % en DCM (30 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que a continuacion se purifico por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 40 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 10b (0,84 g, 62,6 %).
MS: m/z 415 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,89 (s a de intercambio con D2O, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
Etapa 3: acido 5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carboxflico 10c
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Se suspendio 5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (etapa-2, 0,77 g , 1,85 mmol) en etanol (15 ml), y a esto se anadio a continuacion solucion acuosa de NaOH (0,37 g, 9,29 mmol en 5 ml de agua) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 15 horas. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido despues de la concentracion se disolvio a continuacion en agua (10 ml) y se anadio acido clorhndrico diluido a la mezcla obtenida de ese modo para llevar el pH de la mezcla entre 6 y 7. La mezcla se extrajo a continuacion con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase organica combinada separada se seco a continuacion sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se evaporo de la fase organica seca a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo 10c (0,71 g, 95,9 %).
MS: m/z 401 (M+1).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 12,05 (s a de intercambio con D2O, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Etapa 4: N-metoxi-5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-N,1,4-trimetil-1H-pirrol-2-carboxamida (10d).
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Se anadio HOBT (0,29 g, 1,92 mmol) a una solucion de acido 5-(6-metoxi-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-3-il)-1,4-dimetil- 1H-pirrol-2-carboxflico (10c, 0,70 g, 1,75 mmol) en DMF (15 ml) con agitacion a temperatura ambiente. A continuacion se anadio clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (0,33 g, 3,5 mmol) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadieron a ello EDC (0,50 g, 2,60 mmol) y trietilamina (0,70 g, 0,97 ml, 7,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido despues de la concentracion se mezclo con acetato de etilo (50 ml) y la mezcla resultante se lavo con una solucion saturada de
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bicarbonato sodico (10 ml) seguido de lavado con solucion salina saturada (10 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna ultrarrapida usando metanol al 4 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 10d (0,67 g, 87 %).
MS: m/z 444 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,13 (s a de intercambio con D2O, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Etapa 5: 5-(4'-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,1,4-trimetil-1H-pirrol-2- carboxamida (10e)
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Se anadieron DMF (0,65 ml) y DMF acetal (0,19 g, 0,21 ml, 1,61 mmol) a una solucion de N-metoxi-5-(6-metoxi-4'- sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,1,4-trimetil-1H-pirrol-2-carboxamida (10d, 0,65 g, 1,46 mmol) en acetato de etilo (13 ml) con agitacion a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h en atmosfera de nitrogeno. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y la mezcla obtenida de ese modo se lavo con agua (2 x 20 ml). La fase organica separada se seco sobre Na2SO4 y se concentro para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida usando metanol al 4% en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 10e (0,62 g, 84,9%).
MS: m/z 499 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Etapa 6: 5'-(1,3-dimetil-5-propionil-1H-pirrol-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida (Compuesto 10).
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Se anadio gota a gota bromuro de etilmagnesio (0,53 g, 3,96 ml, 3,98 mmol) a una solucion de 5-(4'-(N- ((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-metoxi-N,1,4-trimetil-1H-pirrol-2-carboxamida (Etapa 5, 0,4 g , 0,80 mmol) en THF anhidro (10 ml) con agitacion a 25 °C. La mezcla de reaccion se calento a 70-75 °C durante 1 hora. El progreso de la reaccion se controlo por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a
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0 °C y se inactivo mediante la adicion de solucion saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo de la fase organica seca a presion reducida para obtener un producto en bruto, que a continuacion se purifico por cromatograffa en columna usando mezcla de acetato de etilo y hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo 10 (0,04 g, 12,12 %).
MS: m/z 413 (M+1).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,87 (s a de intercambio con D2O, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 19: analisis sistematico farmacologico
Los compuestos se sometieron ensayo en un ensayo cinetico en tiempo real basado en celulas en celulas IMR-32 humanas con expresion nativa de nAChR a7. Se midio el aumento de los niveles de Ca2+ intracelular en un lector de placas por formacion de imagen fluorometrica (FLIPR). Se prepararon el compuesto de ensayo y soluciones de agonista en tampon de ensayo (HBSS, pH 7,4, HEPES 20 mM, y CaCl2 10 mM). En resumen, se sembraron en placa celulas en microplacas de 96 pocillos de fondo transparente de pared posterior revestidas con poli-D-lisina con una densidad de 80.000 a 100.000 celulas/pocillo y se incubaron a 37 °C/CO2 al 5% durante 40-48 h antes del experimento. Para la evaluacion de la potenciacion de respuesta de agonista mediada por compuesto, se retiraron los medios de crecimiento de los pocillos y se reconstituyeron en tampon de ensayo 200 pl de colorante 4 de calcio FLIPR (Molecular Devices), y se anadieron a los pocillos. Despues de la carga de colorante, las microplacas se incubaron durante 30 min a 37 °C y 30 min a temperatura ambiente y a continuacion se transfirieron directamente al FLIPR. La fluorescencia de lmea base se monitorizo durante los primeros 10 a 30 s seguido de la adicion de 25 pl de la solucion de compuesto de ensayo y posterior monitorizacion de los cambios de fluorescencia durante hasta 10 min. Esto fue seguido de la adicion de 25 pl de solucion de agonista (PNU-282987, 10 pM) y medicion de la fluorescencia durante 4 min. (Faghih R. et al. 2009, J. Med. Chem., 52, 3377 - 84).
El aumento en el numero de veces de la respuesta de agonista inducida por el compuesto (veces de actividad de PAM) se calculo dividiendo el efecto maximo (fluorescencia Max-Min) obtenido con el compuesto de ensayo en presencia de agonista por el efecto del agonista solo. El valor de CE50 del compuesto se calculo usando el software GraphPad Prism version 5.0, y representando las concentraciones del compuesto frente a las veces de actividad de PAM.
Veces de actividad a concentracion 1 pM: los compuestos de la invencion mostraron un aumento en la actividad de hasta 30 veces en comparacion con el control.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I), sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos,
    imagen1
    en la que,
    'D' se selecciona entre N y CR5;
    'E' se selecciona entre S y NR6;
    con la condicion de que cuando 'E' es NR6, 'D' no se selecciona como N;
    R1 se selecciona entre hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, halogeno, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, ciano, nitro, (R7)(R8)N-, R7cC(=O)N(R8)-, (R7a)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7bOC(=O)NR8a-, R7bSO2N(R8a)-, R7A1-, (R7a)(R8)NC(=O)- y R7bS(O)p-, en la que 'p' es un numero entero que vana de 1 a 2;
    R2 se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7)(R8)N-, (R7)N(OR7c)- y R7A1-;
    R3 se selecciona independientemente en cada aparicion entre halogeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir,
    (R7a)(R8a)NC(=O)-, R7aA1-, (R7b)C(=O)N(R8a)-, (R7a)(R8a)N-, (R7a)(R8a)NC(=A1)N(R9)-, (R7a)(R8a)NC(=O)O-, R7bOC(=O)N(R8a)-, R7bS(O)p-, en la que 'p' es un numero entero que vana de 1 a 2, y dos R3 y los atomos de carbono a los que estan unidos se pueden combinar para formar un sistema dclico de 5 a 8 miembros sustituido o sin sustituir que puede contener de 1 a 3 heteroatomos/grupos seleccionados entre -NH-, - S-, -O-, -C(=O)- y - C(=S)-;
    'n' se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
    R4 se selecciona independientemente en cada aparicion entre halogeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7a)(R8a)NC(=O)-, R7aA1-, (R7b)C(=O)N(R8a)-, (R7a)(R8a)N-, y dos R4 y los atomos de carbono a los que estan unidos se pueden combinar para formar un sistema dclico de 5 a 8 miembros sustituido o sin sustituir que puede contener de 1 a 3 heteroatomos/grupos tales como -NH-, -S-, - O-, -C(=O)- y -C(=S)-;
    'm' se selecciona entre 0, 1,2 y 3;
    R se selecciona entre hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, (R7)(R8)N- y R7cC(=O)-;
    R6 se selecciona entre hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y R7cC(=O)-;
    R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir;
    R7a, R8a, y R9 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo sustituido o sin sustituir;
    R7b se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo sustituido o sin sustituir;
    R7c se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir;
    los sustituyentes en "alquilo" y "alquenilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en oxo, halogeno, nitro, ciano, perhaloalquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, R10bA1-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, R10N(H)C(=O)-, R10N(alquil)C(=O)- , R10aC(=O)N(H)-, R10N(H)-, R10N(alquil)-, R10N(H)C(=A1)N(H)-, y R10N(alquil)C(=A1)N(H)-;
    los sustituyentes en "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en oxo, halogeno, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, R10bA1-, R10aSO2-, R10aC(=O)-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, R10(H)NC(=O)-, R10N(alquil)C(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, R10(H)N-, R10(alquil)N-, R10(H)NC(=A1)N(H)- y R10(alquil)NC(=A1)N(H)-;
    los sustituyentes en "arilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, alquil-O-, perhaloalquil-O-, alquil(alquil)N-, alquil(H)N-, H2N-, alquil-SO2-, perhaloalquil-SO2-, alquil-C(=O)N(alquil)-, alquil-C(=O)N(H)-, alquil(alquil)NC(=O)-, alquil(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, alquil(alquil)NSO2-, alquil(H)NSO2-y H2NSO2-;
    5
    10
    15
    20
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    30
    35
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    50
    55
    60
    65
    los sustituyentes en "heteroarilo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, alquil-O-, perhaloalquil-O-, alquil(alquil)N-, alquil(H)N-, H2N-, alquil-SO2-, perhaloalquil-SO2-, alquil-C(=O)N(alquil)-, alquil-C(=O)N(H)-, alquil(alquil)NC(=O)-, alquil(H)NC(=O)-, H2NC(=O)-, alquil(alquil)NSO2-, alquil(H)NSO2-y H2NSO2-; los sustituyentes en el carbono de anillo de "heterociclo" se seleccionan entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, oxo, alquilo, alquenilo perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, R10bA1-, -R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, R10(H)NC(=O)-, R10N(alquil)C(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, R10(H)N-, R10(alquil)N-, R10(H)NC(=A1)N(H)-y R10(alquil)NC(=A1)N(H)-;
    los sustituyentes en el nitrogeno de anillo de "heterociclo" se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, R10aSO2-, R10aC(=O)-, Rr°aOC(=O)-, R10(H)NC(=O)- y Rl0N(alquil)C(=O)-;
    el "sistema dclico de 5 a 8 miembros" esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, nitro, ciano, arilo, hereroarilo, alquilo, alquenilo alquinilo, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10bA1-, R10aOC(=O)-, R™aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(alquil)NC(=O)-, Rl0aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(alquil)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, y (Rl0)(alquil)NC(=A1)N(H)-;
    R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
    R10a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
    R10b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
    A1 se selecciona entre S y O.
  2. 2. El compuesto de formula I, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que D se selecciona entre el grupo que consiste en -CH=, -C(alquil)= y -N=.
  3. 3. El compuesto de formula I, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que E se selecciona entre -S- y -N(alquil)-.
  4. 4. El compuesto de formula I, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se selecciona como alquilo sustituido o sin sustituir.
  5. 5. El compuesto de formula I, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir.
  6. 6. El compuesto de formula I, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 se selecciona entre halogeno, R7aA1-, y (R7a)(R8a)N-; y p se selecciona preferentemente entre 1 y 2.
  7. 7. El compuesto de formula I, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que m se selecciona como 0.
  8. 8. El compuesto de formula I, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que D se selecciona entre -CH=, -C(alquil)= y -N=;
    E se selecciona entre -S- y -N(alquil)-;
    R1 se selecciona como alquilo sustituido o sin sustituir;
    R2 se selecciona entre alquilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir;
    R3 se selecciona entre halogeno, R7aA1-, y (R7a)(R8a)N-; p se selecciona entre 1 y 2; y m se selecciona como 0. 9
  9. 9. El compuesto de formula (I), sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sulfoxidos, sus N-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus polimorfos, sus solvatos, sus isomeros opticos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto se selecciona entre- 2'-Metoxi-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida; 2'-cloro-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida; 3'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida; 2'-(dimetilamino)-5'-(3-metil-5-propioniltiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida; 2'-metoxi-5'-(4-metil-2-(piperidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    2'-metoxi-5'-(4-metil-2-(pirrolidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida;
    2'-cloro-5'-(4-metil-2-(pirrolidina-1-carbonil)tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida;
    2'-metoxi-5'-(4-metil-2-propioniltiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida;
    5'-(3,4-dimetil-5-propioniltiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida;
    5'-(1,3-dimetil-5-propionil-1H-pirrol-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida.
  10. 10. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
  11. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en un metodo de terapia.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en un metodo para tratar un trastorno o afeccion o enfermedad mediado parcial o completamente por receptores nicotmicos de acetilcolina, en el que el trastorno o afeccion o enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia vascular, demencia por enfermedad de Parkinson, trastorno por deficit de atencion, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion, demencia asociada a cuerpos de Lewy, complejo de demencia asociado al SlDA, enfermedad de Pick, demencia asociada a smdrome de Down, enfermedad de Huntington, deficits cognitivos asociados a lesion cerebral traumatica, declive cognitivo asociado a apoplejfa, neuroproteccion postapoplejfa, deficits de filtracion cognitiva y sensomotriz asociados a esquizofrenia, deficits cognitivos asociados a trastorno bipolar, deterioros cognitivos asociados a depresion, dolor agudo, dolor postquirurgico o postoperatorio, dolor cronico, inflamacion, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dejar de fumar, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sangumeos asociada a la curacion de heridas, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sangumeos asociada a la vascularizacion de injertos de piel, y falta de circulacion, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pouchitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad celfaca, periodontitis, sarcoidosis, pancreatitis, rechazo de trasplante de organo, enfermedad inmune aguda asociada a trasplante de organo, enfermedad inmune cronica asociada a trasplante de organo, choque septico, smdrome por choque toxico, smdrome por sepsis, depresion y espondilitis reumatoide.
  13. 13. Un compuesto para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o trastorno o afeccion, de acuerdo con la reivindicacion 12
    en el que la enfermedad o trastorno o afeccion se selecciona entre el grupo clasificado o diagnosticado como trastornos neurocognitivos mayores o leves, o trastornos que surgen debido a neurodegeneracion.
  14. 14. Un compuesto para su uso en un metodo para tratar un trastorno o afeccion o enfermedad, de acuerdo con la reivindicacion 12
    en el que el metodo tambien comprende administrar medicaciones utilizadas en el tratamiento de trastornos de hiperactividad por deficit de atencion, esquizofrenia, trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia por Parkinson, demencia vascular o demencia asociada a cuerpos de Lewy, o lesion cerebral traumatica.
  15. 15. Un compuesto para su uso en un metodo para tratar un trastorno o afeccion o enfermedad, de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el metodo comprende ademas administrar inhibidores de acetilcolinasterasa, farmacos modificadores de enfermedad o productos biologicos para trastornos neurodegenerativos, farmacos dopaminergicos, antidepresivos, o un antipsicotico tfpico o atfpico.
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