ES2226167T3 - Piridinas 2,3,5-sustituidas como inhibidores de ciclooxigenasa 2. - Google Patents
Piridinas 2,3,5-sustituidas como inhibidores de ciclooxigenasa 2.Info
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- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, I en la que: X se selecciona entre el grupo constituido por (a) O, (b) S, (c) un enlace, n es 0 o 1, R1 se selecciona entre el grupo constituido por: (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, R2 se selecciona entre el grupo constituido por halo, alcoxi C1-6, alquil C1-6 tio, CN, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, N3, -CO2R10, hidroxi, -C(R11)(R12)-OH, alquilo C1-6-CO2-R13, fluoroalcoxi C1-6, NO2, NR14R15, NHCOR16, R3 a R16 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-6, o R3 y R7, o R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos, o R3 y R5 se unen para formar un enlace, en los que el término alquilo solo o como parte de otro grupo incluye estructuras lineales, ramificadas y cíclicas, y combinaciones de ellas que contienen el número indicado de átomos de carbono.
Description
Piridinas 2,3,5-sustituidas como
inhibidores de ciclooxigenasa 2.
Esta invención se refiere a métodos para tratar
enfermedades mediadas por ciclooxigenasas y a ciertas composiciones
farmacéuticas para este fin.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
ejercen la mayor parte de su actividad antiinflamatoria, analgésica
y antipirética e inhiben las contracciones uterinas inducidas por
hormonas y el crecimiento de ciertos tipos de cáncer, por inhibir la
prostaglandina G/H sintasa, también conocida como ciclooxigenasa.
Inicialmente sólo se conocía una forma de ciclooxigenasa, que
correspondía a la ciclooxigenasa 1 (COX-1) o la
enzima constitutiva, originalmente identificada en vesículas
seminales bovinas. Más recientemente, se ha clonado, secuenciado y
caracterizado el gen de una segunda forma inducible de
ciclooxigenas, la ciclooxigena 2 (COX-2),
inicialmente de fuentes de gallinas, ratas murino y humanas. La
enzima es diferente de la de COX-1, que se ha
clonado, secuenciado y caracterizado de varias fuentes, incluidas
ovejas, ratones y el hombre. La segunda forma de ciclooxigenasa,
COX-2, es inducible rápida y fácilmente por varios
agentes, entre los que están incluidos mitógenos, endotoxinas,
hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Dado que las
prostaglandinas desempeñan papeles tanto fisológicos como patógenos,
los autores de la invención han concluido que la enzima
constitutiva, COX-1, es responsable, en gran parte,
de la liberación basal endógena de prostaglandinas y que, por tanto,
es importante en funciones fisiológicas tales como el mantenimiento
de la integridad gastrointestinal y la circulación sanguínea renal.
A diferencia, han concluido que la forma inducible, la
COX-2, es principalmente responsable de los efectos
patológicos de las prostagalndinas, en los que se produciría una
rápida inducción de la enzima en respuesta a agentes tales como
agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y
citoquinas. Así, un inhibidor selectivo de COX-2
tendría propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas
similares a las de un fármaco antinflamatorio no esteroideo
convencional y, además, inhibiría las contracciones uterinas
inducidas por hormonas y tendría potenciales efectos
anticancerígenos, pero tendría una capacidad aminorada para inducir
algunos de los efectos secundarios basados en los mecanismos. En
particular, un compuesto de este tipo tendría un potencial aminorado
de toxicidad gastrointestinal, un potencial aminorado de efectos
renales secundarios, un efecto aminorado de tiempos de hemorragia y,
posiblemente, una capacidad disminuida de inducir ataques de asma en
sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.
Además, un compuesto de este tipo inhibiría
también la contracción del músculo liso inducida por prostanoides al
impedir la síntesis de prostanoides contráctiles y, por tanto,
podría usarse en el tratamiento de la dismenorrea, alumbramientos
prematuros, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. También
se podría utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
para disminuir la pérdida ósea, en particular en mujeres
posmenopáusicas (esto es, tratamiento de la osteoporosis) y para el
tratamiento del glaucoma.
La utilidad potencial de los inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa 2 se discute en los artículos
siguientes:
1. John Vane, Towards a better
aspirin, en Nature, vol. 367, págs.
215-216, 1994.
2. Bruno Battistini, Regina Botting
y Y.S. Bakhle, COX-1 and
COX-2: Toward the Development of More Selective
NSAIDs, en Drug News and Perpectives, vol. 7, págs.
501-512, 1994.
3. David B. Reitz y Karen Seibert,
Selective Cyclooxigenase Inhibitors, en Annual Reports in
Medicinal Chemistry, James A. Bristol, editor, vol. 30, págs.
179-188, 1995.
4. Don E. Griswold y Jerry L.
Adams, Constitutive Ciclooxigenase (COX-1)
and Inducible Cyclooxigenase (COX-2): Rationale for
Selective Inhibition and Progress to Date, en Medicinal
Research Reviews, vol. 16, págs. 181-206,
1996.
El documento
WO-A-9624584 describe piridinas
2,3-sustituidas como inhibidores de
COX-2 que tienen grupos (hetero)arilo en las
posiciones 2 y 3.
La invención abarca los nuevos compuestos de
fórmula I así como un método para tratar enfermedades mediadas por
ciclooxigenasa 2, que comprende administrar a un paciente que
necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva, no
tóxica, de un compuesto de fórmula I.
La invención abarca también ciertas composiciones
que contienen compuestos de la fórmula I para el tratamiento de
enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa 2.
La invención abarca los nuevos compuestos de
fórmula I así como un método para tratar enfermedades mediadas por
la ciclooxigenasa 2, que comprende la administración a un paciente
que necesita tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente
efectiva, no tóxica, de un compuesto de fórmula I
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable,
fórmula en la
que:
X se selecciona entre el grupo
constituido
por
- (a)
- O,
- (b)
- S,
- (c)
- un enlace,
n es 0 o
1,
R^{1} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- CH_{3},
- (b)
- NH_{2},
- (c)
- NHC(O)CF_{3},
R^{2} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- halo,
- (b)
- alcoxi C_{1-6},
- (c)
- alquil C_{1-6} tio,
- (d)
- CN,
- (e)
- alquilo C_{1-6},
- (f)
- fluoroalquilo C_{1-6},
- (g)
- N_{3},
- (h)
- -CO_{2}R^{10},
- (i)
- hidroxi,
- (j)
- -C(R^{11})(R^{12})-OH,
- (k)
- alquilo C_{1-6}-CO_{2}-R^{13},
- (l)
- fluoroalcoxi C_{1-6},
- (m)
- NO_{2},
- (n)
- NR^{14}R^{15},
- (o)
- NHCOR^{16},
R^{3} a R^{16} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido
por
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1-6},
o R^{3} y R^{7}, o R^{7} y
R^{8} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos, o R^{3} y R^{5} se unen
para formar un enlace, en los que el término alquilo solo o como
parte de otro grupo incluye estructuras lineales, ramificadas y
cíclicas, y combinaciones de ellas que contienen el número indicado
de átomos de
carbono.
Una realización preferente de la invención es
aquélla en la que X es un enlace.
Otra realización preferente de la invención es
aquélla en la que X es O.
Otra realización preferente de la invención es
aquélla en la que X es S.
Otra realización preferente de la invención es
aquélla en la que R^{1} es CH_{3}.
Otra realización preferente de la invención es
aquélla en la que R^{2} es halo o fluoroalquilo
C_{1-6}.
En otro aspecto, la invención abarca también una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad inflamatoria
susceptible de tratamiento con un agente antiinflamatorio no
esteroideo, que comprende:
una cantidad terapéuticamente efectiva, no
tóxica, de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención abarca también una
composición farmacéutica para tratar enfermedades mediadas por
ciclooxigenasa ventajosamente con un agente activo que inhibe
selectivamente la COX-2 preferentemente a la
COX-1, que comprende:
una cantidad terapéuticamente efectiva, no
tóxica, de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención abarca también un
método para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible de
tratamiento con un agente antiinflamatorio no esteroideo, que
comprende:
administrar a un paciente que necesita tal
tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica, de un
compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención abarca también un
método para tratar enfermedades mediadas por cicloxigenasa
ventajosamente con un agente activo que inhibe selectivamente la
COX-2 preferentemente a la COX-1,
que comprende:
administrar a un paciente que necesita tal
tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica, de un
compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la invención abarca también el
uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica en
la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad inflamatoria susceptible de tratamiento con un agente
antiinflamatorio no esteroideo.
La invención se ilustra con los compuestos de los
Ejemplos que se describen aquí así como los compuestos de la Tabla
1.
Las abreviaturas siguientes tienen el significado
que se indica:
AA = ácido araquidónico
Ac = acetilo
AIBN =
2,2-azobisisobutironitrilo
Bn = bencilo
CHO = ovario de hamster chino
CMC =
carbodiimidometo-p-toluenosulfonato
de
1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetilo)
COX = ciclooxigenasa
DBU =
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DMAP = 4-(dimetilamino)piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
Et_{3}N = trietilamina
HBSS = solución salina equilibrada de Hanks
HEPES =
N-[2-hidroxietil]piperazin-N^{1}-[ácido
2-etano-sulfónico]
HWB = sangre humana entera
IPA = alcohol isopropílico
KHMDS = hexadimetildisilazano potásico
LDA = diisopropilamida de litio
LPS = lipopolisacárido
mCPBA = ácido metacloroperbenzoico
MMPP = monoperoxiftalato magnésico
Ms = metanosulfonilo = mesilo
MsO = metanosulfonato = mesilato
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N.clorosuccinimda
NIS = N-yodosuccinimida
NMO = N-metilmorfolina
N-óxido
NSAID = fármaco antiinflamatorio no
esteroideo
ODCB = o-diclorobenceno
Oxone® = peroximonosulfato potásico
PCC = clorocromato de piridinio
PDC = dicromato de piridinio
t.a. = temperatura ambiente
rac. = racémico
TBAF = fluoruro de
tetra-n-butilamonio
Tf = trifluorometanosulfonilo = triflilo
TFAA = anhídrido trifluoroacético
TfO = trifluorometanosulfonato = triflato
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa delgada
TMPD =
N,N,N',N'-tetrametil-p-fenilendiamina
Ts = p-toluenosulfonilo =
tosilo
TsO = p-toluenosulfonato =
tosilato
Tz = 1H (o
2H)-tetrazol-5-ilo
SO_{2}Me = metilsulfona (también
SO_{2}CH_{3})
SO_{2}NH_{2} = sulfonamida
Me = metilo
Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
s-Bu = butilo secundario
t-Bu = butilo terciario
c-Pr = ciclopropilo
c-Bu = ciclobutilo
c-Pen = ciclopentilo
c-Hex = ciclohexilo
bid = dos veces al día
qid = cuatro veces al día
tid = tres veces al día
A los fines de la presente memoria,
"alquilo" significa estructuras lineales, ramificadas y
cíclicas y combinaciones de ellas, que contienen el número indicado
de átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo están
incluidos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
s-butilo y t-butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, undecilo, dodecilo, tridecilo,
tetradecilo, pentadecilo, eicosilo,
3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propil-nonilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, adamantilo,
ciclododecilmetilo,
2-etil-1-biciclo[4.4.0]-
decilo, etc.
A los fines de la presente memoria,
"fluoroalquilo" significa grupos alquilo en los que uno o más
hidrógenos están reemplazados por flúor. Son ejemplos, -CF_{3},
-CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3},
c-Pr-F_{5},
c-Hex-F_{11} , etc.
A los fines de la presente memoria, "alcoxi"
significa grupos alcoxi del número indicado de átomos de carbono de
configuración lineal, ramificada o cíclica. Entre los ejemplos de
grupos alcoxi están incluidos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
ciclopropiloxi, ciclohexiloxi, etc.
A los fines de la presente memoria,
"alquiltio" significa grupos alquiltio del número indicado de
átomos de carbono de configuración lineal, ramificada o cíclica.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio están incluidos metiltio,
propiltio, isopropiltio, cicloheptiltio, etc. A modo de ilustración,
el grupo propiltio significa SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
A los fines de la presente memoria, "halo"
significa F, Cl, Br o I.
Son ejemplos de la invención:
(1)
2-(2-hidroxi)etoxi-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(2)
2-(2-metoxi)etoxi-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(3)
2-(2-hidroxi-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(4)
2-(2-hidroxi-2-metil-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(5)
5-cloro-2-(2-hidroxi-2-metil-1-propiloxi)-3-(4-etilsulfonil)fenilpiridina,
(6)
2-(2-metoxi-2-metil-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(7)
2-(2-hidroxi-2-metil-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(8)
2-(2-hidroxi-2-etil-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(9)
5-cloro-2-(2-hidroxi-2-etil-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(10)
2-(2-hidroxi-2-fenil-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(11)
2-(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(12)
2-(1-hidroxiciclobutil)metoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(13)
2-(1-hidroxiciclopentil)metoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(14)
5-cloro-2-(1-hidroxiciclopentil)metoxi-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(15)
2-(1-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(16)
2-((2S)-3-hidroxi-3-metil-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(17)
2-((2R)-3-hidroxi-3-metil-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(18)
5-cloro-2-((2R)-3-hidroxi-3-metil-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(19)
2-(4-hidroxi-4-metil-3-pentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(20)
2-((2S)-3-etil-3-hidroxi-2-pentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(21)
2-((2R)-3-etil-3-hidroxi-2-pentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(22)
2-(1-(1-hidroxiciclopentil)etoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(23)
2-((2R,3R)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(24)
5-cloro-2-((2R,3R)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(25)
2-((2R,3S)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(26)
2-((2S,3S)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(27)
2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(28)
2-((2R)-1-hidroxi-2-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(29)
2-(cis-2-hidroxiciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(30)
2-(trans-2-hidroxiciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(31)
(+)-2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(32)
(-)-2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(33)
3-(4-aminosulfonil)fenil-2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-5-trifluorometilpiridina,
(34)
5-cloro-2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(35)
2-(trans-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(36)
2-(cis-2-hidroxi-2-etilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(37)
2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclohexiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(38)
2-((3S)-3-hidroxi-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(39)
2-((3R)-3-hidroxi-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(40)
2-(3-hidroxi-3-metil-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(41)
2-((2R)-4-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(42)
2-(2-hidroxi)tioetoxi-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(43)
2-(2-hidroxi-2-metil-1-tiopropiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(44)
5-cloro-2-(2-hidroxi-2-metil-1-tiopropiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(45)
(+)-2-(2-hidroxi-2-metil-1-tiobutiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(46)
(-)-2-(2-hidroxi-2-metil-1-tiobutiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(47)
2-(2-etil-2-hidroxi-1-tiobutiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(48)
5-cloro-2-(2-etil-2-hidroxi-1-tiobutiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(49)
2-(1-hidroxiciclopentil)tiometoxi-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(50)
2-(3-hidroxi-2-tiopropiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
y
(51)
5-cloro-2-((Z)-3-hidroxi-3-metil-1-butenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina.
Algunos de los compuestos descritos aquí
contienen uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, por
ello, a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención
comprende tales posibles diastereómeros así como sus formas
racémicas y resueltas, enantioméricamente puras, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Algunos de los compuestos descritos aquí
contienen dobles enlaces olefínicos y, a no ser que se indique lo
contrario, se entiende que se incluyen los isómeros geométricos E y
Z.
En una segunda realización, la invención abarca
composiciones farmacéuticas para inhibir ciclooxigenasas y para
tratar enfermedades mediadas por ciclooxigenasas, según se describe
aquí, que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una
cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica, de un compuesto de la
fórmula I dada
antes.
antes.
Dentro de esta realización, la invención abarca
composiciones farmacéuticas para inhibir la ciclooxigenasa 2 y para
tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa 2, según se
describe aquí, que comprenden un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica, de un
compuesto de la fórmula I dada antes.
En una tercera realización, la invención abarca
un método para inhibir ciclooxigenasas y tratar enfermedades
mediadas por cicloxigenasa, que se tratan ventajosamente con un
agente activo que inhibe selectivamente la COX-2 con
preferencia a la COX-1, que comprende:
administrar a un paciente que necesita tal
tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica, de un
compuesto de fórmula I dada antes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto de fórmula I como ingrediente
activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y también
pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas con
bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluidas bases
inorgánicas y orgánicas. Entre las sales derivadas de bases
inorgánicas están incluidas las de aluminio, amonio, calcio, cobre,
sales férricas, sales ferrosas, de litio, magnesio, sales
mangánicas, sales manganosas, de potasio, sodio, zinc, etc. Son
particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio,
potasio y sodio. Entre las sales derivadas de bases orgánicas no
tóxicas farmacéuticamente aceptables están incluidas las de aminas
primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas,
incluidas las de aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas tales
como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina,
N-etil-piperidina, glucamina,
glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina,
metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de
poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina, etc, y resinas básicas
de intercambio iónico.
Se comprenderá que, en la discusión de los
métodos de tratamiento que siguen, las referencias a los compuestos
de fórmula I incluyen también las sales farmacéuticamente
aceptables.
El compuesto de fórmula I es útil para aliviar el
dolor, la fiebre y la inflamación de una variedad de dolencias,
entre las que están incluidas fiebre reumática, síntomas asociados
con gripe u otras infecciones víricas, catarro común, dolor en la
zona lumbar y cuello, dismenorea, dolor de cabeza, dolor de muelas,
esquinces y tirones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis,
incluida artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de
articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis alquilosante,
bursitis, quemaduras, heridas después de procesos quirúrgicos y
dentales. Además, un compuesto así puede inhibir transformaciones
celulares neoplásicas y el crecimiento de tumores metásticos y, por
tanto, se puede usar en el tratamiento del cáncer. Un compuesto de
fórmula I también se puede usar en el tratamiento y/o prevención de
trastornos proliferativos mediados por ciclooxigenas, tales como los
que pueden presentarse en la retinopatía diabética y angiogénesis
tumoral.
Un compuesto de fórmula I también inhibirá la
contracción del músculo liso inducida por protanoides al impedir la
síntesis de protanoides contráctiles y, por tanto, se puede usar en
el tratamiento de la dismenorrea, alumbramiento prematuro, asma y
trastornos relacionados con eosinófilos. También se podrá usar en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para la prevención de la
pérdida ósea (tratamiento de la osteoporosis) y para el tratamiento
del glaucoma.
En razón a su alta actividad con la
ciclooxigenasa 2 (COX-2) y/o su especifidad para la
ciclooxigenasa 2 sobre la ciclooxigenasa 1 (COX-1),
los compuestos de fórmula I revelarán ser útiles como alternativa de
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), en particular
cuando tales fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden estar
contraindicados en pacientes con úlceras pépticas, gastritis,
enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con historial
recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia
gastrointestinales, trastornos de la coagulación, incluidas anemias,
tales como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas
hemorrágicos; enfermedad renal; los anteriores a cirugía o a la toma
de anticoagulantes.
Análogamente, un compuesto de fórmula I será útil
como sustitutivo parcial o total de NSAIDs convencionales en
preparados en los que se coadministran actualmente con otros agentes
o ingredientes. Por tanto, en otros aspectos, la invención abarca
composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la
ciclooxigenasa 2, como se ha definido antes, que comprenden una
cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica, del compuesto de
fórmula I, definida antes, y uno o más ingredientes tales como un
remedio para el dolor, incluido el acetominofeno o la fenacetina; un
potenciador, incluida la cafeína; un
H_{2}-antagonista, hidróxido de aluminio o
magnesio, simeticona, o un agente descongestivo como fenilefrina,
fenilpropanolamina, pseudoefredina, oximetazolina, efinefrina,
naftazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levodesoxiefedrina;
un antitusivo tal como, entre otros, codeína, hidrocodona,
caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; una prostaglandina,
incluidas misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o
rosaprostol; un diurético; una antihitamina sedante o no sedante.
Además, la invención abarca un método par tratar enfermedades
mediadas por ciclooxigenasas, que comprende: administrar a un
paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente
efectiva, no tóxica, de un compuesto de fórmula I, opcionalmente
coadministrado con uno o más ingredientes que se han mencionado
inmediatamente antes.
Para el tratamiento de cualquiera de estas
enfermedades mediadas por ciclooxigenasas, el compuesto de fórmula I
se puede administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por
proyección para inhalación o rectalmente, en formulaciones de
unidosis que contienen vehículos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables, coadyuvantes y excipientes. El término parenteral, tal
como se usa aquí, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas,
intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Los
compuestos de la invención, además de ser efectivos para el
tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones,
ratas, caballos, ganado ovino, perros, gatos, etc., son efectivos
para el tratamiento de personas.
Como se ha indicado antes, las composiciones
farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la
ciclooxigenasa 2, como las definidas antes, opcionalmente pueden
incluir uno o más de los ingredientes mencionados antes.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral,
por ejemplo, como comprimidos, trociscos, losanges, suspensiones
acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones,
cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones
para uso oral se pueden preparar por cualquier método conocido en la
técnica para preparar composiciones farmacéuticas, y tales
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre
el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saboreadores,
colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar
preparados farmacéuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos
contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la producción de
comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes
inertes tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa,
fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes para granular y
desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico;
agentes aglomerantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga,
y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, ácido
esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos, o
pueden estar revestidos por técnicas conocidas para retrasar la
desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y
proporcionar, así, una acción sostenida durante un período de tiempo
largo. Por ejemplo, se puede usar un material de demora del tiempo
de liberación, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo. También se pueden revestir por técnicas descritas en las
patentes U.S. nº. 4.256.108, nº. 4.166.452 y nº. 4.265.874 para
formar comprimidos terapéuticos osmóticos de liberación
controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden
presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente
activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo,
carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de
gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con
agua o disolventes miscibles tales como propilenglicol, PEG y
etanol, o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo mezclado con excipientes adecuados para producir suspensiones
acuosas. Tales excipientes son agentes suspensivos, por ejemplo,
carboximetilcelulosa sólica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersivo o humectantes
pueden ser fosfatidos naturales tales como lecitina, o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por
ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de
óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por
ejemplo, heptadecaetileneoxicetanol, o productos de condensación de
óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados
de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de
polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener
también uno o más conservantes, uno o más colorantes, uno o más
agentes saboreadores y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
poniendo en suspensión el ingrediente activo en un aceite vegetal,
por ejemplo, aceite de aráquida, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida.
Las suspensiones acuosas pueden contener un agente espesativo, por
ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden
añadir edulcorantes tales como los mencionados antes, y agentes
saboreadores para obtener un preparado oral agradable. Estas
composiciones se pueden conservar añadiendo un antioxidante tal como
ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
preparar una suspensión acuosa añadiendo agua proporcionan el
ingrediente activo mezclado con un agente dispersivo o humectante,
un agente suspensivo y uno o más conservantes. Son ejemplos de
agentes dispersivo o humectantes y suspensivos adecuados los ya
mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saboreadores y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de
oliva o aceite de aráquida, o un aceite mineral, por ejemplo,
parafina, o mezclas de estos. Los agentes emulsivos adecuados pueden
ser fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de haba de soja, y
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y productos de
condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y
saboreadores.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilengicol, sorbitol
o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un
emoliente, un conservante y agentes saboreadores y colorantes. Las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión
acuosa u oleosa estéril inyectable. Esta suspensión se puede
formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes
dispersivos o humectantes adecuados y agentes suspensivos que se han
mencionado antes. El preparado estéril inyectable también puede ser
una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. También puede usarse
codisolventes tales como etanol, propilenglicol o
polietilenpolioles. Además, convencionalmente se usan, como medio
disolvente o suspensivo, aceites estériles fijados. Para esta
finalidad se puede utilizar cualquier aceite blando fijado,
incluidos monoglicéridos y diglicéridos sintéticos. Adicionalmente,
en la preparación de inyectables encuentran uso ácidos grasos tales
como ácido oleico.
El compuesto de fórmula I también se puede
administrar en forma de supositorios para administración rectal del
fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco
con un excipiente adecuado que no irrita, que es sólido a
temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y que,
por tanto, funde en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos,
geles, soluciones o suspensiones, etc. que contienen el compuesto de
fórmula I. (A los fines de esta solicitud, la aplicación tópica debe
incluir lavados de boca y gárgaras). Por lo general, las
formulaciones tópicas constan de un vehículo farmacéutico,
codisolvente, emulsivo, agente que aumenta la penetración, sistema
conservante y emoliente.
Son útiles niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal
por día en el tratamiento de las dolencias antes indicadas o,
alternativamente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 g por
paciente por día. Por ejemplo, la inflamación se puede tratar
efectivamente mediante administración de aproximadamente 0,01 a 50
mg del compuesto por kg de peso corporal por día o,
alternativamente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g
por paciente por día.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales vehículo para producir una forma de
unidosis variará dependiendo del paciente tratado y el modo
particular de administración. Por ejemplo, una formulación prevista
para administración oral en personas, puede contener de 0,5 mg a 5 g
de agente activo con una cantidad apropiada y conveniente de
vehículo, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95
por ciento de la composición total. Por lo general, las formas de
unidosis contienen entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500
mg de un ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200
mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Se entenderá, empero, que el nivel de la dosis
específica para cualquier paciente particular dependerá de una
variedad de factores, entre ellos la edad, peso corporal, estado
general de salud, sexo del paciente, tiempo de administración, vía
de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y
la severidad de la enfermedad particular sometida a terapia.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención se pueden preparar de acuerdo con las vías de síntesis
representadas en los Esquemas 1 a 4 y siguiendo los métodos
descritos en ellos.
Esquema
1
Las 2-alcoxipiridinas de la
fórmula Ia se pueden preparar en una secuencia de multietapas a
partir de la 2-aminopiridina II requerida. La
bromación inicial de II con bromo en ácido acético proporciona el
bromuro III. Un acoplamiento de III, catalizada con paladio, con
ácido 4-(metiltio)fenilborónico, en presencia de una base
adecuada tal como carbonato sódico, proporciona el sulfuro IV que se
puede oxidar usando uno de varios oxidantes, tales como MMPP, oxona®
o OsO_{4}/NMO, a la correspondiente sulfona V. La aminopiridina V
se puede convertir en el cloruro VI por tratamiento de V con nitrito
sódico y HCl y seguidamente haciendo reaccionar con POCl_{3}. El
tratamiento de VI con un alcohol apropiadamente sustituido o un diol
VII y una base adecuada tal como t-BuOK en un
disolvente inerte tal como DMF, da la
2-alcoxipiridina de fórmula Ia.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
Esquema
2
Las 2-tioalcoxipiridinas de
fórmula Ib se pueden preparar también a partir de las
2-cloropiridinas VI apropiadas. El tratamiento de VI
con un mercaptano apropiadamente sustituido VIII y una base tal como
carbonato de cesio, en un disolvente inerte tal como DMS o DMF,
proporciona las 2-tioalcoxipiridinas de fórmula Ib.
Alternativamente, el tratamiento de trifenilsililtioéteres de
fórmula IX con una fuente de fluoruro tal como TBAF en un disolvente
tal como THF, en presencia de VI, proporciona también las
2-tioalcoxipiridinas de fórmula Ib.
Esquema
2
Esquema
3
Las arilsulfonamidas de fórmula Ic se pueden
preparar a partir de las
3-bromo-2-cloropiridinas
X apropiadamente sustituidas que se obtienen a partir de las
2-amino-3-bromopiridinas
III por tratamiento con nitrito sódico y HCl, y haciendo reaccionar
seguidamente con POCl_{3}. El tratamiento de X con un alcohol o
diol VII apropiadamente sustituido y una base adecuada tal como
t-BuOH, en un disolvente inerte tal como DMF,
proporciona la
2-alcoxi-3-bromopiridina
XI. Un acoplamiento, catalizado con paladio, de XI con ácido
4-(aminosulfonil)fenilborónico en presencia de una base
adecuada, tal como carbonato sódico, da las arilsulfonamidas de
fórmula Ic.
Esquema
3
Esquema
4
Se pueden obtener piridinas
2-sustituidas de fórmula Id adicionales a partir de
las cloropiridinas de fórmula VI. El tratamiento de VI con un
acetileno terminal apropiadamente sustituido XII en presencia de un
catalizador de paladio, tal como dibromobis- trifenilfosfinapaladio,
una sal de cobre tal como CuI y una base tal como trietilamina, da
piridinas 2-acetilénicas XIII. La posterior
reacción de estos acetilenos da ejemplos adicionales de piridinas de
fórmula Id. Por ejemplo, la hidrogenación en presencia de un
catalizador de paladio, tal como el catalizador de Lindlar, da los
(Z)-alquenos de fórmula Id.
Esquema
4
La Tabla I ilustra nuevos compuestos de la
presente invención.
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El compuesto de fórmula I se puede ensayar
siguiendo las siguientes pruebas para determinar su actividad
inhibidora de la ciclooxigenasa 2.
Para el ensayo se usan líneas de células de
ovario de hamster chino (CHO) que se habían transfectado
establemente con un vector de expresión eucariótico pCDNAIII que
contenían cDNAs de COX-1 o COX-2
humano. Estas líneas se designan CHO[hCOX-1]
y CHO[hCOX-2] respectivamente. Para los
ensayos con ciclooxigenasa, se cosechan por centrifugación (300 x g,
10 min) células CHO[hCOX-1] de cultivos en
suspensión preparadas por tripsinización de cultivos adherentes y se
lavan una vez en HBSS que contiene HEPES 15 mM, pH 7,4, y se vuelven
a poner en suspensión en HBSS, HEPES 15 mM, pH 7,4, a una
concentración de células de 1,5 x 10^{6} células/ml. Las drogas a
ensayar se disuelven en DMSO a 66,7 veces la concentración máxima de
la droga del ensayo. Típicamente, los compuestos se ensayan a 8
concentraciones por duplicado usando diluciones seriales de tres
veces en DMSO de la concentración máxima de la droga. Las células
(0,3 x 10^{6} células en 200 \mul) se preincuban con 3 \mul de
la droga del ensayo o vehículo de DMSO durante 15 min a 37ºC. Se
preparan soluciones de AA exento de peróxido (AA 5,5 \muM y 110
\muM para los ensayos de CHO[hCOX-1] y
CHO[COX-2], respectivamente) por dilución de
10 veces de una solución concentrada de AA en etanol en HBSS que
contiene HEPES 15 mM, pH 7,4. Las células se provocan luego en
presencia o ausencia de droga en solución de AA/HBSS para que
resulte una concentración final de AA 0,5 \muM en el ensayo de
CHO[hCOX-1] y una concentración final de AA
10 \muM en el ensayo de CHO[hCOX-2]. La
reacción se termina añadiendo 10 \mul de HCl 1 N y neutralizando
seguidamente con 20 \mul de NaOH 0,5 N. Las muestras se
centrifugan a 300 x g a 4ºC durante 10 min, y se diluye
apropiadamente una parte alícuota del material claro sobrenadante
para la determinación de los niveles de PGE_{2} usando un
inmunoensayo ligado a una enzima para PGE_{2} (kit correlacionado
de inmunoensayo de enzima PGE_{2}, Assay Desings, Inc.). La
actividad de la ciclooxigenasa en ausencia de compuestos a ensayar
se determina como diferencia de los niveles de PGE_{2} de células
provocadas con ácido araquidónico frente a los niveles de PGE_{2}
en células falsamente provocadas con el vehículo etanol. La
inhibición de la síntesis de PGE_{2} por los compuestos que se
ensayan se calcula como porcentaje de la actividad en presencia de
droga frente a la actividad en las muestras de control positivo.
Células U937 se peletizan por centrifugación a
500 x g durante 5 min y se lavan una vez con solución salina
tamponada con fosfato y se peletizan nuevamente. Las células se
ponen en suspensión en tampón de homogeneización que consta de
Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4, EDTA 10 mM, 2 \mul/ml de
leupeptina 2 \mug/ml de inhibidor de triptina de haba de soja, 2
\mug/ml de aprotinina y fluoruro de metilfenil sulfonilo 1 mM. La
suspensión de células se sonica 4 veces durante 10 s y se centrifuga
a 10.000 x g durante 4 min a 4ºC. Se centrifuga el material
sobrenadante durante 1 h a 4ºC. El pelet microsómico de 100.000 x g
se pone en suspensión en Tris-HCl, pH 7,4, EDTA 10
mM a aproximadamente 7 mg de proteína/ml y se almacena a -80ºC.
Las preparaciones microsómicas se descongelan
inmediatamente antes de usarlas, se someten a una breve sonicación y
luego se diluyen a una concentración de proteínas de 125 \mug/ml
en tampón de Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4 que contiene
EDTA 10 mM, fenol 0,5 mM, glutationa reducida 1 mM y hematina 1
\muM. Los ensayos se realizan por duplicado en un volumen final de
250 \mul. Inicialmente se añaden 5 \mul del vehículo DMSO o la
droga en DMSO a 20 \mul de tampón de Tris-HCl 0,1
M, pH 7,4, que contiene EDTA 10 mM en pocillos de una placa de
microtitulación de polipropileno de 96 pocillos profundos. Se añaden
luego 200 \mul de la preparaciónn microsómica y se preincuba
durante 15 min a temperatura ambiente antes de añadir 25 \mul de
ácido araquidónico 1 M en Tris-HCl 0,1 M y EDTA 10
mM, pH 7,4. Las muestras se incuban durante 40 min a temperatura
ambiente y la reacción se para añadiendo 25 \mul de HCl 1 N. Las
muestras se neutralizan con 25 \mul de NaOH 1 N antes de
cuantificar el contenido de PGE_{2} por radioinmunoensayo (kits de
ensayo de Dupont-NEN o Amersham). La actividad de la
ciclooxigenasa se define como la diferencia entre los niveles de
PGE_{2} en muestras incubadas en presencia de ácido araquidónico y
vehículo etanol.
La actividad enzimática se mide usando un ensayo
cromógeno basado en la oxidación de
N,N,N',N'-tetrametil-p-fenilendiamina
(TMPD) durante la reducción de PGG_{2} a PGH_{2} por la
COX-2 (Copelando y otros (1994), Proc. Natl. Acad.
Sci., 91, 11202-11206).
Se purifica COX-2 recombinante
humana de células Sf9 como se ha descrito previamente (Percival y
otros (1994), Arch. Biochem. Biophys. 15, 111-118).
La mezcla del ensayo (180 \mul) contiene fosfato sódico 100 mM, pH
6,5, genapol X-100 2 mM, hematina 1 \muM, 1 mg/ml
de gelatina, 80-100 unidades de enzima purificada
(una unidad de enzima se define como la cantidad de enzima requerida
para producir un cambio de O.D. de 0,001/min a 610 nm) y 4 \mul
del compuesto a ensayar en DMSO. La mezcla se preincuba a
temperatura ambiente (22ºC) durante 15 min antes de iniciar la
reacción enzimática) por la adición de 20 \mul de una solución
sonicada de ácido araquidónico (AA) 1 mM y TMPD 1 mM en un tampón de
ensayo (sin enzima o hematina). La actividad enzimática se mide por
estimación de la velocidad de oxidación de TMPD durante los primeros
36 s de la reacción. En ausencia de enzima se observa una velocidad
de oxidación no específica (0,007-0,010 O.D./min)
que se resta antes de calcular la inhibición porcentual. Los valores
de IC_{50} se calculan por análisis de regresión no lineal de
mínimos cuadrados de 4 parámetros del gráfico de log dosis frente a
inhibición porcentual.
La sangre humana entera proporciona un medio
proteínico y rico en células para el estudio de la eficacia
bioquímica de compuestos antiinflamatorios tales como los
inhibidores selectivos de la COX-2. Estudios
realizados han revelado que la sangre humana normal no contiene la
enzima COX-2. Esto es consistente con la observación
de que los inhibidores de COX-2 no tienen efecto
sobre la producción de PGE_{2} en sangre normal. Estos inhibidores
son activos sólo después de incubación de sangre humana entera con
LPS, que induce la COX-2. Este ensayo se puede usar
para evaluar el efecto inhibidor de los inhibidores selectivos de
COX-2 sobre la producción de PGE_{2}. Asimismo,
las plaquetas de sangre entera contienen una gran cantidad de la
enzima COX-1. Inmediatamente después de la
coagulación de la sangre, las plaquetas se activan por un mecanismo
mediado por trombina. Esta reacción da por resultado la producción
de tromboxano B_{2} (TxB_{2}) mediante la activación de
COX-1. Así, se puede examinar y usar como un índice
de la actividad de COX-1 el efecto de los compuestos
que se ensayan sobre los niveles de TxB_{2} después de la
coagulación. Por tanto, el grado de selectividad del compuesto del
ensayo se puede determinar midiendo los niveles de PGE_{2} después
de la inducción (COX-2) y TxB_{2} seguidamente a
la coagulación (COX-1) en el mismo ensayo.
Método
Se recoge sangre fresca en tubos heparinizados,
por punción en vena, de voluntarios tanto masculinos como
femeninos. Los sujetos no tienen dolencias inflamatorias aparentes y
no han tomado NSAID alguno durante al menos 7 días antes de la toma
de sangre. Se obtiene inmediatamente plasma de una parte alícuota de
2 ml para usarlo como blanco (niveles basales de PGE_{2}). La
sangre restante se incuba con LPS (concentración final 100
\mug/ml, Sigma Chem, #-2630 de E. coli; diluida en BSA al 0,1%
(solución salina tamponada con fosfato)) durante 5 min a temperatura
ambiente. Se incuban partes alícuotas de 500 \mul de sangre con 2
\mul de vehículo (DMSO) o 2 \mul de un compuesto a ensayar a
concentraciones finales que varían de 10 nM a 30 \muM durante 24 h
a 37ºC. Al final de la incubación, se centrifuga la sangre a 12.000
x g durante 5 min para obtener plasma. Se mezcla una parte alícuota
de 100 \mul de plasma con 400 \mul de metanol para que precipite
la proteína. Se obtiene el material sobrenadante y se ensaya en
cuanto al PGE_{2} usando un kit de radioinmunoensayo (Amersham,
RPS#530) después de la conversión de PGE_{2} en su derivado
oximado de acuerdo con el procedimiento del fabricante.
Se recoge sangre fresca en recipientes a vacío
que no contienen anticoagulante. Inmediatamente se pasan partes
alícuotas de 500 \mul a tubos de microcentrifugadora previamente
cargados con 2 \mul de DMSO o un compuesto a ensayar a
concentraciones que varían de 10 nM a 30 \muM. Se remolinan los
tubos y se incuban a 37ºC durante 1 hora para que coagule la sangre.
Al final de la incubación, se obtiene suero por centrifugación
(12.000 x g durante 5 min). Se obtiene el material sobrenadante y se
ensaya en cuanto a TxB_{2} usando un kit de inmunoensayo de
enzimas (Cayman, #519031) de acuerdo con las instrucciones del
fabricante.
Se tienen en ayuno durante la noche ratas
Sprague-Dawley macho (150-200 g) y
se les administra, po, vehículo (metocel al 1% o Tween al 5%) o un
compuesto a ensayar. Una hora más tarde, se traza una línea usando
un marcador permanente a un nivel por encima del tobillo en una pata
trasera para definir la superficie de la pata a controlar. Se mide
el volumen de la pata (V_{0}) usando un pletismómetro
(Ugo-Basile, Italia) basado en el principio de
desplazamiento de agua. A los animales se inyecta luego,
subplantariamente en la pata, 50 ml de solución de carrogenano al 1%
en solución fisiológica (FMC Corp., Maine) usando una jeringa de
insulina con aguja de galga 25 (esto es, 500 mg de carrogenano por
pata). Tres horas más tarde, se mide el volumen de la pata (V_{3})
y se calcula el aumento del volumen de la pata
(V_{3}-V_{0}). Los animales se sacrifican por
asfixia con CO_{2} y se puntúa la presencia o ausencia de lesiones
en el estómago. Se comparan los datos con los valores de un control
con vehículo y se calcula la inhibición porcentual. Se codifican
todos los grupos de tratamiento para eliminar apreciaciones
subjetivas del observador.
Se tuvieron en ayuna durante
16-18 horas antes de usarlas ratas
Sprague-Dawley macho (150-200 g). A
aproximadamente las 9,30 horas por la mañana, los animales se
pusieron temporalmente en jaulas de plexiglas y se registró su
temperatura rectal basal usando una sonda flexible de la temperatura
(YSI serie 400) conectada a un termómetro digital (modelo 08502,
Cole Parmer). Se usaron la misma sonda y el mismo termómetro para
todos los animales con el fin de reducir errores experimentales. Los
animales se retornan a las jaulas después de haber medido las
temperaturas. Al tiempo cero, se inyectó intraperitonealmente en las
ratas solución salina o LPS (2 mg/kg, Sigma Chem) y se volvió a
medir la temperatura rectal a 5, 6 y 7 horas después de la inyección
de LPS. Después de la medida a las 5 horas, cuando el aumento de la
temperatura había alcanzado una meseta, a las ratas a las que se
inyectó LPS se administró oralmente el vehículo (metocel al 1%) o un
compuesto a ensayar con el fin de determinar si el compuesto podía
invertir la pirexia. Se calculó la inversión porcentual de pirexia
usando la temperatura rectal obtenida a las 7 h en el grupo de
control (tratado con vehículo) como punto de referencia (inversión
cero). La inversión completa de pirexia al valor de la linea de base
pre-LPS se toma como 100%.
Se implantaron quirúrgicamente sondas de
temperatura bajo la piel abdominal en un grupo de monos ardilla
(Saimiri sciureus) (1,0-1,7 kg). Ello permite
el control de la temperatura corporal en monos conscientes no
encerrados mediante un sistema sensor telemétrico (Data Sciences
International, Minnesota). Los animales se tuvieron en ayunas y se
pusieron en jaulas individuales para que se aclimataran durante
13-14 h antes de usarlos. Se instalaron receptores
electrónicos en un lado de las jaulas que recibían las señales de
las sondas de temperatura implantadas. El día del experimento,
aproximadamente a las 9,00 horas, se retuvieron temporalmente los
monos en sillas de entrenamiento y se les administró una inyección
como bolus i.v. de LPS (6 mg/kg disueltos en solución salina
estéril). Se devolvieron los animales a sus jaulas y se registró la
temperatura corporal continuamente cada 5 min. Dos horas más tarde
de la inyección, cuando la temperatura corporal había aumentado en
1,5-2ºC, se administró oralmente a los monos
vehículo (metocel al 1%) o un compuesto a ensayar (3 mg/kg). 100
minutos después, se determinó la diferencia entre la temperatura
corporal y el valor de la línea de base. Se calculó la inhibición
porcentual tomando como 0% de inhibición el valor del grupo de
control.
Los experimentos se realizaron usando ratas
Sprague-Dawley macho (90-110 g). La
hiperalgesia a compresión mecánica de la pata de atrás se introdujo
por inyección intraplantar de carrogrenano (4,5 mg en una pata
trasera) 3 h antes. Los animales de control recibieron un volumen
equivalente de solución salina (0,15 ml intraplantar). Se administró
oralmente (2 ml/kg) 2 h después del carrogenano un compuesto a
ensayar (0,3-30 mg/kg, en suspensión en metocel al
0,5% en agua destilada) o vehículo (metocel al 0,5%). La respuesta
de articulación a compresión de la pata trasera se midió 1 hora más
tarde usando un algesiómetro de Ugo Basile.
El análisis estadístico de la hiperalgesia
inducida por carrogenano se realizó por ANOVA de una vía (BMDP
Statistical Software Inc.). La hiperalgesia se determinó sustrayendo
el umbral de la articulación en ratas tratadas con solución salina
de la obtenida en animales inyectados con carrogenanos. Las
puntuaciones de la hiperalgesia de ratas tratadas con drogas se
expresaron como porcentaje de esta respuesta. Los valores de
ID_{50} (la dosis que produce el 50% de la respuesta máxima
observada) se calcularon luego por análisis de regresión no lineal
de mínimos cuadrados de los datos medios usando GraFit (Erithacus
Software).
Se pesaron setenta ratas Lewis hembra, de
6,5-7,5 semanas de edad (peso corporal aprox.
146-170 g), se marcaron en una oreja y se asignaron
a grupos (un grupo de control negativo en el que no se indujo
artritis, un grupo de control con vehículo, un grupo de control
positivo al que se administró indometacina a una dosis diaria total
de 1 mg/kg y cuatro grupos a los que se administró un compuesto a
ensayar a dosis diaria de 0,10-3,0 mg/kg) de manera
que los pesos corporales fueran equivalentes dentro de cada grupo. A
6 grupos de 10 ratas se inyectaron en una pata trasera 0,5 mg de
Mycobacterium butyricum en 0,1 ml de un aceite mineral ligero
(coadyuvante) y, a un grupo de control negativo de 10 ratas, no se
inyectó coadyuvante. Se determinaron los pesos corporales, los
volúmenes contralaterales de las patas (determinados por
pletismografía de desplazamiento con mercurio) y radiografías
laterales (obtenidas bajo anestesia con cetamina y xilazina) antes
(1 día antes) y 21 días después de la inyección de coadyuvante, y se
determinaron los volúmenes principales de las patas antes (1 día
antes) y 4 días y 21 días después de la inyección de coadyuvante.
Las ratas se anestesiaron con una inyección intramuscular de
0,03-1 ml de una combinación de cetamina (87 mg/kg)
y xilazina (13 mg/kg) para las radiografías e inyección de
coadyuvante. Las radiografías se hicieron en las dos patas traseras
el día 0 y el día 21 usando el aparato Faxitron (45 kVp, 30 s) y
película Kodak X-OMAT TL y se revelaron en un
procesador automático. Un investigador con los ojos tapados para el
tratamiento experimental evaluó los cambios en los tejidos duros y
blandos en las radiografías. Se puntuaron como sigue los cambios
radiográficos de acuerdo con la severidad: aumento del volumen de
tejidos blandos (0-4), estrechamiento o
ensanchamiento de espacios de unión (0-5), erosión
subcondrial (0-3), reacción periosteal
(0-4), osteolisis (0-4), subluxación
(0-3) y cambios degenerativos en las uniones
(0-3). Se usaron criterios específicos par
establecer el grado numérico de severidad para cada cambio
radiográfico. La puntuación máxima por pata era 26. Se administró un
compuesto a ensayar a una dosis total diaria de 0,1, 0,3, 1 y 3
mg/kg/día, indometacina a una dosis total diaria de 1 mg/kg/día, o
vehículo (metacel al 0,5% en agua estéril) por vía oral 2 veces
diariamente comenzando después de la inyección de coadyuvante y
continuando durante 21 días. Los compuestos se prepararon
semanalmente, se enfriaron en la oscuridad hasta que se usaron y se
mezclaron remolinando antes de administrarlos.
El análisis de varianza de dos factores
("tratamiento" y "tiempo") con medidas repetidas de
"tiempo" se aplicó a los cambios porcentuales del peso corporal
y el volumen de la pata y a las puntuaciones radiográficas totales
transformadas ordenadamente. Se realizó un ensayo de Dunnett post
hoc para comparar el efecto de los tratamientos al vehículo. Se
aplicó un análisis de una vía de la varianza a los pesos tímico y
del bazo, a lo que siguió el ensayo de Dunnett para comparar el
efecto de los tratamientos al vehículo. Se ajustaron curvas de
dosis-respuesta para la inhibición porcentual en
volúmenes de pata los días 4, 14 y 21 mediante una función logística
de 4 parámetros usando una regresión no lineal por mínimos
cuadrados. La ID_{50} se definió como la dosis que corresponde a
una reducción del 50% del vehículo y se determinó por interpolación
de la ecuación ajustada de 4 parámetros.
Los animales se alojan, alimentan y cuidan de
conformidad con las directrices del Canadian Council on Animal
Care.
Se tienen en ayunas durante la noche anterior a
cada estudio del nivel en sangre para p.o., ratas
Sprague-Dawleuy macho (325-375
g).
Las ratas se ponen en una jaula una cada vez y se
asegura la caja firmemente. La muestra cero de sangre se obtiene
extrayendo por corte un trozo pequeño (de 1 mm o menos) de la punta
de la cola. La cola se frota luego con un movimiento firme pero
suave desde la parte de arriba hacia abajo para que salga l sangre.
Se recoge aproximadamente 1 ml de sangre en un tubo de vacío
heparinizado.
Los compuestos se preparan como se requiere en un
volumen estándar de dosificación de 10 ml/kg y se administran
oralmente haciéndolos pasar al estómago con una aguja de
alimentación de galga 16.
De la misma manera que se hizo la extracción cero
de sangre, se hacen varias tomas posteriores de sangre, excepto que
no hay necesidad de cortar nuevamente la cola. La cola se limpia con
un trozo de algodón, se frota/ordeña como se ha descrito antes y se
recoge en tubos marcados apropiadamente.
Inmediatamente después de cada toma, se
centrifuga la sangre, se separa, se pone en viales marcados
claramente y se almacena en una nevera hasta que se analiza.
Son puntos típicos para determinar los niveles de
sangre de rata después de la administración de la dosis por p.o:
- 0,15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h.
Después de la toma a las 4 h, se da alimento
ad libitum a las ratas. Los animales disponen de agua en todo
momento durante el estudio.
En las determinaciones del nivel en sangre de
rata para administración p.o. se pueden usar los vehículos
siguientes:
PEG 200/300/400: restringido a 2 ml/kg
Metocel al 0,5%-1%: 10 ml/kg
Tween 80: 10 ml/kg.
Los compuestos para los niveles en sangre para
administración p.o. pueden estar en forma de suspensión. Para una
mejor disolución, la solución se puede poner en un sonicador durante
aproximadamente 5 min.
Para el análisis, las partes alícuotas se diluyen
con un volumen igual de acetonitrilo y se centrifugan para eliminar
el precipitados de proteína. El material sobrenadante se inyecta
directamente en una columna C-18 de HPLC con
detección por luz UV. La cuantificación se realiza en relación a una
muestra de sangre limpia con una pequeña cantidad conocida de droga.
La biodisponibilidad (F) se estima comparando la superficie bajo la
curva (AUC) i.v. frente a p.o.
F=\frac{AUCpo}{AUCiv} \ x \
\frac{DOSEiv}{DOSEEpo} \ x \
100%
Las velocidades de depuración (CL) se calculan
según la ecuación siguiente:
CL=\frac{DOSEiv \
(mg/kg)}{AUCiv}
Las unidades de CL son ml/h\cdotkg (mililitros
por hora kilogramo).
Los animales se alojan, alimentan y se cuidan de
conformidad con las directrices del Canadian Council on Animal
Care.
Se ponen ratas Sprague-Dawley
macho (325-375 g) en jaulas de forma de caja de
plástico para zapatos con el suelo suspendido, tapa, botella de agua
y alimento.
El compuesto se prepara como se requiere en un
volumen de dosificación estándar de 1 ml/kg.
Se extrae sangre para la muestra cero de sangre y
se administran dosis con sedación bajo CO_{2}. Las ratas, una por
una, se ponen en una cámara enriquecida en CO_{2} y se sacan de
ella tan pronto como pierden sus reflejos. La rata se pone luego en
una tabla con cerramiento, se pone sobre el morro un cono con
suministro de CO_{2} y la rata se retiene en el tablero con
elásticos. Usando forceps y tijeras, se expone la vena yugular y se
toma la muestra cero, a lo que sigue el suministro de una dosis de
compuesto que se inyecta en la vena yugular. En el sitio de
inyección se aplica una ligera presión digital y se quita el cono de
la nariz. Se anota el momento. Éste constituye el tiempo cero.
La toma de sangre a los 5 min se efectúa quitando
un trozo pequeño (1-2 mm) de la punta de la cola. Se
frota luego la cola con un movimiento firme pero suave desde la
parte superior hasta el fondo para que salga sangre de la cola. Se
recoge aproximadamente 1 ml de sangre en un vial heparinizado. De la
misma manera que se hizo la extracción cero de sangre, se hacen
varias tomas posteriores de sangre, excepto que no hay necesidad de
cortar nuevamente la cola. La cola se limpia con un trozo de algodón
y se sangra como se ha descrito antes, recogiéndose la sangre en
tubos marcados apropiadamente.
Los tiempos típicos para la determinación de los
niveles sanguíneos de rata después de administración i.v. son:
| 0,5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2h, 6h | |
| o | 0,5, 30 min, 1 h, 2h, 4h, 6h. |
En las determinaciones de los niveles sanguíneos
en ratas i.v se pueden usar los vehículos siguientes:
| Dextrosa: | 1 ml/kg |
| Moleculosol al 25%: | 1 ml/kg |
| DMSO (Dimetilsulfóxido) | restringido a un volumen de dosificación de 0,1 ml por animal |
| PEG 200: | no más de 60% mezclado con agua estéril - 1 ml/kg. |
Si la solución es turbia con dextrosa, se puede
añadir bicarbonato sódico o carbonato sódico.
Para el análisis, las partes alícuotas se diluyen
con un volumen igual de acetonitrilo y se centrifugan para eliminar
el precipitado de proteína. El material sobrenadante se inyecta
directamente en una columna C-18 de HPLC con
detección por luz UV. La cuantificación se realiza en relación a una
muestra de sangre limpia con una pequeña cantidad conocida de droga.
La biodisponibilidad (F) se estima comparando la superficie bajo la
curva (AUC) i.v. frente a p.o.
F=\frac{AUCpo}{AUCiv} \ x \
\frac{DOSEiv}{DOSEEpo} \ x \
100%
Las velocidades de depuración (CL) se calculan
según la ecuación siguiente:
CL=\frac{DOSEiv \
(mg/kg)}{AUCiv}
Las unidades de CL son ml/h\cdotkg (mililitros
por hora kilogramo).
El efecto secundario principal de los NSAIDs
convencionales es su capacidad de producir lesiones gástricas en el
hombre. Se cree que esta acción está causada por la inhibición de la
COX-1 en el tracto gastrointestinal. Las ratas son
particularmente sensibles a las acciones de los NSAIDs. De hecho, en
el pasado se han usando comúnmente modelos de ratas para evaluar los
efectos secundarios gastrointestinales de los NSAIDs convencionales
corrientes. En el presente ensayo, la lesión gastrointestinal
inducida por NSAID se observa midiendo la excreción fecal de
^{51}Cr después de inyección sistémica de células de glóbulos
rojos marcados con ^{51}Cr. La excreción fecal de ^{51}Cr es una
técnica sensible y bien establecida para detectar la integridad
gastrointestinal en animales y el
hombre.
hombre.
A ratas Sprague-Dawley macho
(150-200 g) se administra oralmente un compuesto a
ensayar una vez (dosificación aguda) o dos veces al día durante 5
días (dosificación crónica). Inmediatamente después de la última
dosis, se inyectan en una vena de la cola 0,5 ml de glóbulos rojos
marcados con ^{51}Cr de una rata donante. Los animales se ponen
individualmente en jaulas de metabolismo con alimento y agua ad
libitum. Se recogen las heces durante un período de 48 h y se
calcula la excreción fecal de ^{51}Cr como porcentaje de la dosis
total inyectada. Se preparan glóbulos rojos marcados con ^{51}Cr
usando los procedimientos siguientes. Se recogen en tubos
heperinizados 10 ml de sangre de la vena cava de una rata donante.
Se elimina el plasma por centrifugación y se compensa con un volumen
igual de HBSS. Se incuban los glóbulos rojos con 400 Ci de
^{51}cromato sódico durante 30 min a 37ºC. Al final de la
incubación, se lavan los glóbulos rojos dos veces con 20 ml de HBSS
para eliminar el ^{51}cromato sódico. Finalmente, se reconstituyen
los glóbulos rojos en 10 ml de HBSS y se inyectan 0,5 ml de la
solución por rata (aproximadamente
20 Ci).
20 Ci).
La gastropatía con pérdida de proteínas
(manifestada por la aparición de células circulantes y proteínas de
plasma en el tracto gastrointestinal) es una respuesta significativa
y limitativa de la dosis de fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (NSAIDs). Ésta puede estimarse cuantitativamente por
administración intravenosa de una solución de ^{51}CrCl_{3}.
Este ion isótopo se puede unir ávidamente a la célula y el suero
globinas séricas y retículo endoplásmico de las células. La medida
de la radiactividad manifestada en heces recogidas durante 24 h
después de la administración del isótopo proporciona un índice
sensible y cuantitativo de la gastropatía con pérdida de
proteínas.
Grupos de monos ardilla macho (0,8 a 1,4 kg) se
tratan con sonda gástrica con metocell al 1% o Tween 80 al 5% en
vehículos acuosos (3 ml/kg. dos veces al día.) o compuestos a
ensayar a dosis de 1-100 mg/kg dos veces al día
durante 5 días. Después de 1 h de la última dosis de droga/vehículo,
se administra intravenosamente ^{51}Cr (5 Ci/kg en solución salina
con tampón de fosfato (PBS)), y se recogen las heces durante 24 h en
una jaula de metabolismo y se determina por recuento de rayos
\gamma el ^{51}Cr excretado. Se recoge sangre venosa 1 h y 8 h
después de la última dosis de droga y se miden por
RP-HPLC las concentraciones de droga.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la ciclooxigenasa 2 y, por tanto, son útiles en el
tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa 2,
enumeradas antes. En los resultados representativos que se presentan
seguidamente se pueden ver las actividades de los compuestos frente
a las ciclooxigenasas. En el ensayo, la inhibición se determina
midiendo la cantidad de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) en
presencia de ácido araquidónico, ciclooxigenasa 1 o ciclooxigenasa 2
y un inhibidor putativo. Los valores de IC_{50} representan la
concentración del inhibidor putativo requerida para que la síntesis
de PEG_{2} sea el 50% de la obtenida con un control no
inhibido.
En la Tabla II pueden verse los resultados de
algunos de los ensayos biológicos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
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La invención se ilustrará ahora con los
siguientes ejemplos no limitativos, en los que, a no ser que se
indique lo contrario:
- (i)
- todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- la evaporación de disolvente se efectuó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 pascales, 4,5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta como máximo 60ºC;
- (iii)
- el transcurso de las reacciones se siguió por cromatografía en capa delgada (TLC) y los tiempos de reacción se dan sólo a fines ilustrativos;
- (iv)
- los puntos de fusión son sin corregir y "d" indica descomposición; los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se describe; el polimorfismo puede dar por resultado, en algunas preparaciones, el aislamiento de materiales con diferentes puntos de fusión;
- (v)
- la estructura y pureza de todos los productos finales se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría o datos microanalíticos;
- (vi)
- los rendimientos se dan sólo para ilustración;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta (\delta) para protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz usando el disolvente indicado; las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son: s, singlete; d doblete; t triplete; m multiplete; an ancha; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen el significado usual; también se han usado las abreviaturas siguientes: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litros), ml (molilitros), g (gramos), mg (miligramos), mol (moles), mmol (milimoles), equiv (equivalentes), t.a. (temperatura ambiente), h (horas), min (minutos).
Etapa
1
A una solución de
2-amino-5-trifluorometilpiridina
(9 g) en ácido acético (75 ml) se añadió lentamente bromo (5,8 ml).
Después de 1 h, se neutralizó el ácido añadiendo cuidadosamente
hidróxido sódico (10 N) a 0ºC. El precipitado de color naranja
resultante se disolvió en éter y se lavó sucesivamente con solución
saturada de carbonato potásico, solución saturada de
Na_{2}SO_{3} y salmuera, se secó y se concentró. El sólido
residual se agitó vigorosamente en hexano durante 1 h, obteniéndose,
después de filtración, el compuesto del título como un sólido blanco
(10,2 g).
Etapa
2
Se calentó a reflujo durante 15 h una mezcla del
bromuro de la Etapa 1, ácido
4-metiltiobencenoborónico (Li y otros, J. Med.
Chem., 38, 4570) (8,5 g), carbonato sódico acuoso 2 M (60 ml) y
tetraquis(trifenilfosfina) (490 mg) en etanol/benceno (100
ml, 1:1). La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se
sometió a extracción con éter. Se concentraron las fases orgánicas y
el residuo se sometió a una agitación vigorosa en éter/hexano
durante 1 h, obteniéndose, después de filtración, el compuesto del
título (11,2 g) como un sólido de color beige.
Etapa
3
Una mezcla de
2-amino-3-(4-metiltio)fenil-5-trifluorometilpiridina
(9,7 g), OsO_{4} (2 ml de una solución al 4% en agua) y NMO (13
g) en acetona/agua (60 ml: 5 ml) se agitó a t.a. durante la noche.
Se añadió luego solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} y la
mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se evaporó la acetona y
la mezcla resultante se sometió a extracción con éter y acetato de
etilo. Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó
con Na_{2}SO_{3}, agua y salmuera y luego se concentró. El
residuo sólido se agitó vigorosamente en hexano y éter durante 1 h y
luego se filtró, obteniéndose el compuesto del título como un sólido
amarillo pálido (9,9 g).
Etapa
4
A una solución de
2-amino-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
(1,2 g) en agua/ácido clorhídrico concentrado (9,5 ml: 1 ml) a 0ºC
se añadió una solución de nitrito sódico (262 mg) en 5 ml de agua.
La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante la noche. Se
añadieron 30 mg más de nitrito sódico y, después de 3 h, se filtró
la mezcla heterogénea. Una porción del sólido (250 mg) y POCl_{3}
(110 ml) en DMF (2 ml) se calentó a 70ºC durante 60 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se sometió a extracción con acetato
de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó
con salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido (270 mg), que se usó como tal
en al reacción posterior.
Etapa
5
A una solución de etilenglicol (560 mg) en DMF (
5 ml) a temperatura ambiente se añadió t-butóxido
potásico (5 ml de una solución 1 M en THF). Después de 5 min, se
añadió
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
sólida (335 mg) y la mezcla resultante se agitó hasta que el
análisis por TLC indicó que la reacción había sido completa (15 h).
A la mezcla se añadió solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se
sometió a extracción con acetato de etilo. Se combinaron las fases
orgánicas y la combinación se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Por
cromatografía rápida o agitando vigorosamente el material residual
en un disolvente adecuado (tal como éter o acetato de etilo) se
obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (250 mg). p.f.
138-139,5ºC.
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero usando 2-metoxietanol en vez de
etilenglicol, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 51,2; | H 4,3; | N 3,73 |
| Hallado: | C 50,75; | H 4,31; | N 3,71 |
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando 1,2-propanodiol en vez de
etilenglicol, se obtuvieron los compuestos del título (520 mg) como
una mezcla de productos después de cromatografía en columna
(hexano/acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} 7:3:2 a 1:1:2) y agitar
vigorosamente en hexano/éter.
Etapa
2
Se agitó a t.a. durante 24 h una mezcla de los
compuestos de la Etapa 1 (500 mg), PCC (850 mg) y celita en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla se vertió en una columna de gel
de sílice y se eluyó con éter. Se concentró el eluyente y se agitó
vigorosamente en hexano/éter. El compuesto del título se obtuvo como
un sólido blanco (300 mg).
Etapa
3
A una solución de la cetona de la Etapa 2 (130
mg) en THF/etanol (4:1) se añadió NaBH_{4} (en exceso). Después de
15 min, se añadió solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se
sometió a extracción con éter. Se combinaron las fases orgánicas y
la combinación se secó y se concentró; el residuo sólido se agitó
vigorosamente en hexano/éter. El compuesto del título se obtuvo como
un sólido blanco (120 mg).
| Análisis elemental: | Calculado: | C 51,2; | H 4,3; | N 3,73 |
| Hallado: | C 50,51; | H 4,43; | N 3,60. |
Etapa
1
A una solución de
2-hidroxibutirato de etilo (5 g) en THF (45 ml) se
añadió hidruro de litioaluminio (2,1 g). La mezcla se agitó durante
15 h y luego se añadió cuidadosamente solución de tartrato
sodopotásico hasta que se formó una suspensión blanca. La mezcla se
diluyó con éter, se filtró y se concentraron las fases orgánicas. El
compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro que se usó
sin purificación ulterior.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando
2-metil-1,2-propanodiol
en vez de etilenglicol, se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 52,44; | H 4,66; | N 3,6 |
| Hallado: | C 52,45; | H 4,62; | N 3,53 |
Etapa
1
A una solución de
2-amino-5-cloropiridina
(10 g) en ácido acético (75 ml) a t.a. se añadió lentamente bromo
(2,6 ml). Después de 30 min, se neutralizó el ácido añadiendo
cuidadosamente hidróxido sódico (10 N) a 0ºC. El precipitado naranja
resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente
con solución saturada de carbonato potásico, solución saturada de
Na_{2}S_{2}O_{3} y salmuera, se secó y se concentró. La
cromatografía rápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo 3:1 v/v)
del sólido residual dió el compuesto del título como un sólido
amarillo pálido (14,8 g).
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, Etapas 2 a 4, pero sustituyendo la
2-amino-3-bromo-5-trifluorometilpiridina
con
2-amino-3-bromo-5-cloropiridina
de la Etapa 1 (5 g), se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blanco (5 g).
Etapa
3
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 4, pero empleando la
2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina
de la Etapa 2 en vez de
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz,
acetona-d_{6}): 1,22 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,73
(s, 1H), 4,21 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,02 (d, 2H),
8,20 (d, 1H).
Etapa
1
A una solución de óxido de isobutileno (1 g) en
metanol (25 ml) a -78ºC se añadió BF_{3}\cdotOEt_{2} (4,14 ml)
y la mezcla resultante se agitó a -30ºC durante 24 h. La solución se
neutralizó con bicarbonato sódico acuoso y se sometió a extracción
con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, la
combinación se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El material en
bruto que contenía el compuesto del título se usó en la reacción
siguiente.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
2-metoxi-2-metil-1-propanol
de le Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 53,59; | H 5,00; | N 3,47 |
| Hallado: | C 53,77; | H 5,37; | N 3,56 |
Etapa
1
Se añadió a gotas acetol (1,5 ml) a bromuro de
etilmagnesio (18 ml de una solución 2,3 M en éter) a 0ºC. La mezcla
se agitó a t.a. durante 30 min y luego se añadió solución saturada
de NH_{4}Cl y salmuera saturada. La mezcla se sometió a extracción
con acetato de etilo y se concentró la combinación de las fases
orgánicas. La destilación del residuo en tubo de bolas dio el
compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
2-metil-1,2-butanodiol
de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 53,59; | H 5,0; | N 3,47 |
| Hallado: | C 53,21; | H 4,97; | n 3,40 |
Etapa
1
Se añadió OsO_{4} (300 ml de una solución al 2%
en agua) auna mezcla de
2-etil-1-buteno (2
ml) y NMO\cdotH_{2}O (3,2 g) enTHF (50 ml). Después de agitar a
t.a. durante 15 h, se añadió solución acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{5} y la mezcla resultante se agitó durante 30
min. Se añadió cloruro sódico sólido y la mezcla resultante se
sometió a extracción con acetato de etilo. Se combinaron las fases
orgánicas y la combinación se lavó con Na_{2}SO_{3} y salmuera y
luego se concentró. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
y se usó sin purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
2-etil-1,2-butanodiol
de le Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 54,67; | H 5,31; | N 3,36 |
| Hallado: | C 54,47; | H 5,19; | N 3,31 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 5, pero el sustituyendo
2-metil-1,2-propanodiol
con el
2-etil-1,2-butanodiol del Ejemplo 8, Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
2-etil-1,2-butanodiol del Ejemplo 8, Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 56,32; | H 5,78; | N 3,65 |
| Hallado: | C 54,37; | H 5,84; | N 3,71 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con
2-fenil-1,2-propanodiol,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 58,53; | H 4,47; | N 3,1 |
| Hallado: | C 58,43; | H 4,33; | N 3,22 |
Etapa
1
A una solución de ácido
1-hidroxi-1-ciclopropano-carboxílico
(1 g) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió hidruro de aluminiolitio (15
ml de una solución 1 M en THF). La mezcla se agitó a t.a. durante 1
h y luego se añadió lentamente solución 1 M de tartrato sodopotásico
hasta que se formó una suspensión blanca. La mezcla se diluyó con
éter, se filtró y se concentró la combinación de fases orgánicas. La
destilación en tubo de bolas dio el compuesto del título como un
aceite incoloro.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
(1-hidroxiciclopropil)metanol de la Etapa 1,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 52,71; | H 4,16; | N 3,62 |
| Hallado | C 52,51; | H 4,19; | N 3,54 |
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo, 8, Etapa 1, pero sustituyendo el
2-etil-1-buteno con
metilenciclobutano, se obtuvo el compuesto del título como un
aceite, que se usó sin purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
(1-hidroximetil)ciclobutanol de la Etapa 1,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 53,86; | H 4,52; | N 3,49 |
| Hallado: | C 53,99; | H 4,50; | N 3,48 |
\newpage
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo, 8, Etapa 1, pero sustituyendo el
2-etil-1-buteno con
metilenciclopentano, se obtuvo el compuesto del título como un
aceite, que se usó sin purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando el
(1-hidroximetil)ciclopentanol de la Etapa 1
en vez de etilenglicol, se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 54,93; | H 4,85; | N 3,37 |
| Hallado: | C 55,15; | H 4,76; | N 3,36 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando el
(1-hidroximetil)ciclopentanol del Ejemplo 13,
Etapa 1, en vez de etilenglicol, se obtuvo el compuesto del título
como un sólido blanco, p.f. 112,5-113ºC.
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 8, Etapa 1, pero empleando metilciclohexano en vez de
2-etil-1-buteno, se
obtuvo el compuesto del título como un sólido, que se usó sin
purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando el
(1-hidroximetil)ciclohexanol de la Etapa 1en
vez de etilenglicol, se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 55,94; | H 5,16; | N 3,26 |
| Hallado: | C 56,20; | H 5,33; | N 3,21 |
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando (S) lactato de metilo en vez de
etilenglicol, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa
2
A una solución del éster de la Etapa 1 (230 mg)
en THF (6 ml) a t.a. se añadió bromuro de metilmagnesio (800 ml de
una solución 3 M en éter). Después de 1 h, se añadió solución
saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se sometió a extracción con éter.
La combinación de fases orgánicas se secó y concentró. Por
cromatografía rápida del material residual (hexano/acetato de etilo
3:2) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 53,59; | H 5,00; | N 3,47 |
| Hallado: | C 53,29; | H 4,93; | N 3,37 |
Etapa
1
A cloruro de metilmagnesio (8 ml de una solución
3 M en THF) a t.a. se añadió una solución de
(R)-lactato de metilo (500 mg) en THF (1 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y luego se añadió
solución saturada de NH_{4}Cl; seguidamente la mezcla se sometió a
extracción con acetato de etilo. Se concentró la combinación de
fases orgánicas y el material residual, que contenía el compuesto
del título, se usó en la siguiente reacción sin purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando el
(2R)-3-metil-2,3-butanodiol
de la Etapa 1 en vez de etilenglicol, se obtuvo el compuesto del
título como un sólido blanco. p.f. 129-130ºC.
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 17, pero empleando la
2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-piridina
del Ejemplo 5, tapa 2, en vez de
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, acetona d_{6}) \delta
1,15 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,28 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,52 (s,
1H), 5,21 (q, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,18
(d, 1H).
Etapa
1
A bromuro de metilmagnesio (10 ml de una solución
3 M en THF) a t.a. se añadió una solución de
3-hidroxibutirato de metilo (600 mg) en THF (10 ml).
Después de 1 h, se añadió solución saturada de NH_{4}Cl y la
mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. Se secó la
combinación de fases orgánicas y se concentró. La cromatografía
rápida del material residual (hexano/acetato de etilo 7:3) dio el
compuesto del título como un aceite.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando el
2-metil-2,3-pentanodiol
de la Etapa 1 en vez de etilenglicol, se obtuvo el compuesto del
título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 54,67; | H 5,31; | N 3,36 |
| Hallado: | C 54,40; | H 5,45; | N 3,27 |
\newpage
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 17, pero empleando el (S) lactato de metilo y bromuro de
etilmagnesio en vez cloruro de metilmagnesio, se obtuvo el compuesto
del título como un aceite que se usó sin purificarlo más.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
(2S)-3-etil-2,3-pentanodiol
de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco. p.f. 90-91ºC.
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 17, pero empleando bromuro de etilmagnesio en vez de cloruro
de metilmagnesio, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco. p.f. 87-89ºC.
Etapa
1
Se añadió DMSO (42 ml) a hidruro sódico (1,16 g,
lavado con pentano) y la mezcla se calentó cuidadosamente a 80ºC.
Después de 45 min, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió bromuro de
trifenilfosfoniometilo (11,3 g) en DMSO (30 ml). La mezcla se agitó
a t.a. durante 10 min y luego se añadió ciclopentanona (2,45 ml).
Después de 30 min, se destiló etilenciclopentano de la mezcla de
reacción. La dihidroxilación de este al que no se realizó siguiendo
los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, Etapa 1, obteniéndose
el compuesto del título como un aceite, que se utilizó como tal sin
purificarlo más.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero empleando el
1-(1-hidroxietil)ciclopentanol de la Etapa 1
en vez de etiilenglicol, se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blanco. p.f. 100-100,5ºC.
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con
(2R,3R)-2,3-butanodiol, se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 52,44; | H 4,66; | N 3,6 |
| Hallado: | C 52,34; | H 4,51; | N 3,54 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 23, pero sustituyendo
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)-5-trifluorometilpiridina
con la
2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)-
fenilpiridina del Ejemplo 5, Etapa 2, se obtuvo el compuesto del
título como un sólido blanco.
\newpage
RMN ^{1}H (500 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 1,12 (d, 3H), 1,26 (d,
3H), 3,16 (s, 3H), 3,78 (d, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H),
5,21-5,30 (m, 1H), 7,85 (d, 1H),
7,96-8,01 (m, 4H), 8,17 (d, 1H).
A una solución de trifenilfosfina (2,5 g) y ácido
benzoico (1 g) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió
2-((2R,3R)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
(Ejemplo 23) y seguidamente se añadió lentamente una solución de
azodicarboxilato de diisopropilo (2 g) en THF (5 ml). La mezcla se
calentó a t.a. desde 0ºC en 2 h, luego se añadió solución saturada
de carbonato sódico y la mezcla se sometió a extracción con acetato
de etilo. Las fases orgánicas se filtraron a través de una capa de
gel de sílice y se concentró el filtrado. El éster benzoato en bruto
se hidrolizó agitándolo en una mezcla de metanol/NaOH (1N).
Completada la hidrólisis, la mezcla se sometió a extracción con
acetato de etilo, la combinación de las fases organicas se secó y se
concentró. Por cromatografía rápida del residuo (hexano/acetato de
etilo 8:2) seguida de recristalización (hexano/acetato de etilo) se
obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (500 MHz, acetona d_{6}) \delta
1,15 (d, 3H), 1,32 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,84 (d, 1H),
3,90-3,95 (m, 1H), 5,36-5,38 (m,
1H), 8,00-8,03 (m, 4H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (d,
1H).
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1,pero sustituyendo con
(2S,3S)-2,3-butanodiol el
etilenglicol, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco. p.f. 115,5-116,5ºC.
A una solución de trifenilfosfina (377 mg) y
ácido benzoico (176 mg) en THF (5 ml) a -30ºC se añadió
2-((2S,3S)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
(Ejemplo 26) y seguidamente se añadió lentamente una solución de
azodicarboxilato de diisopropilo (282 ml) en THF (1 ml). La mezcla
se agitó a 0ºC durante 1 h, luego se añadió solución saturada de
carbonato sódico y la mezcla se sometió a extracción con éter. Las
fases orgánicas se filtraron a través de una capa de gel de sílice y
se concentró el filtrado. El éster benzoato en bruto se hidrolizó
agitándolo en una mezcla de THF/etanol/agua (10 ml, 1:1:1) en
presencia de LiOH (3N). Completada la hidrólisis, la mezcla se
sometió a extracción con acetato de etilo, la combinación de las
fases organicas se secó y se concentró. El residuo sólido se agitó
vigorosamente con éter y se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blanco. p.f. 125-125,5ºC.
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejempo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con (R) lactato de
metilo,se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
2
A una solución del éster en bruto de la Etapa 1
en THF a t.a. se añadió DIBBAL (15 equiv). Después de 1 h, se añadió
solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se sometió a extracción
con éter. Se secaron las fases orgánicas y se concentraron. La
cromatografía rápida del material residual (hexano/acetato de etilo
3:2) dio una mezcla del material deseado y el aldehído
correspondiente. Esta mezcla se redujo con borohidruro sódico en
metanol a temperatura ambiente. Después de tratamiento convencional
y cromatografía rápida (hexano/acetato de etilo 3:2), se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 51,20; | H 4,30; | N 3,73 |
| Hallado: | C 51,01; | H 4,57; | N 3,75 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con
cis-1,2-ciclopentanodiol, se obtuvo
el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 53,86; | H 4,52; | N 3,49 |
| Hallado: | C 54,04; | H 4,59; | N 3,50 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con
trans-1,2-ciclopentanodiol, se
obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (500 MHz,
acetona-d_{6}) 1,60-1,85 (m, 4H),
1,87-2,00 (m, 1H), 2,17-2,30 (m,
1H), 3,17 (s, 3H), 4,13 (d, 1H), 4,20-4,27 (m, 1H),
5,30-5,37 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,12
(d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
Ejemplos 31 y
32
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 8, Etapa 1, pero sustituyendo el
2-etil-1-buteno con
1-metilciclopenteno, se obtuvo el compuesto del
título como un aceite, que se usó en la siguiente reacción sin
purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
cis-1-metil-1,2-ciclopentanodiol
de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa
3
Una porción (240 mg) de la mezcla racémica
obtenida en la Etapa 2 se sometió a HPLC usando una columna quiral
(chiralpak AD de DAICEL; 2 x 25 cm) y eluyendo con
hexano/isopropanol (83:17) a un caudal de 9 ml/min (inyecciones de
12 x 20 mg). El primer compuesto a eluir (controlando a 310 nm) con
un tiempo de retención de 21,5 min se obtuvo como un sólido blanco
(102 mg) después de concentración ([\alpha]_{D} -37º; c =
0,65, CHCl_{3}). El segundo compuesto a eluir (tiempo de retención
23,6 min) se obtuvo como un sólido blanco (101 mg) después de
concentración ([\alpha] -28º; C 0 0,45, CHCl_{3}).
| Análisis elemental: | Calculado: | C 54,93; | H 4,85; | N 3,37 |
| Hallado: | enantiómero (+) | C 54,93; | H 5,11; | N 3,39 |
| enantiómero (-) | C 54,62; | H 5,11; | N 3,57 |
Etapa
1
A una solución de la
2-amino-3-bromo-5-trifluorometilpiridina
del Ejemplo 1 (15 g) en dioxano/agua/HCl 12 N (75 ml: 75 ml: 15,5
ml) a 0ºC se añadió una solución de nitrito sódico (10,54 g). La
mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla se vertió en un baño
de hielo y luego se neutralizó con NaOH 10 N. El sólido resultante
se filtró y se evaporó azeotrópicamente con tolueno. El sólido
resultante y POCl_{3} (14,5 ml) se calentaron a 80ºC durante 3 h.
La mezcla se enfrió a t.a., se vertió en un baño de hielo y luego se
neutralizó, primeramente añadiendo NaOH 3 N y añadiendo seguidamente
solución saturada de carbonato sódico. La mezcla resultante se
sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}, se combinaron las fases
orgánicas y la combinación se lavó con salmuera, se secó y se
concentró. El compuesto del título se obtuvo como un líquido volátil
que se usó en la reacción siguiente sin purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 31, Etapa 2, pero sustituyendo la
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
con la
3-bromo-2-cloro-5-trifluorometilpiridina
de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa
3
A una solución de cloruro de
4-bromobencenosulfonilo (100,2 g) en THF (400 ml) se
añadió t-butilamina (125 ml). Se produjo una
reacción exotérmica manteniendo el disolvente a reflujo suave.
Después de 30 min, se quitó el baño y se dejó que la mezcla pasara a
temperatura ambiente. Se agregó acetato de isopropilo (400 ml) y la
mezcla se lavó dos veces con agua. La fase acuosa se sometió a
retroextracción con acetato de etilo, la combinación de fases
orgánicas se secó (sulfato sódico) y se concentró, obteniéndose el
compuesto del título como un sólido (112,9 g).
Etapa
4
A una solución de
N-t-butil-4-bromobencenosulfonamida
de la Etapa 3 (60,2 g) en THF (700 ml) a 0ºC se añadió bromuro de
metilmagnesio (75 ml de una solución 3 M en THF). La mezcla se agitó
a t.a. durante 15 min y luego se enfrió a -65ºC. Se añadió a gotas,
a lo largo de 45 min, n-butil litio (2,35 equiv como
solución en hexanos) y, finalizada la adición, la mezcla se agitó a
-72ºC durante 30 min. Se añadió lentamente triisopropoxiborato (190
ml) mientras que la temperatura aumentó a -58ºC. Terminada la
adición, se quitó el baño frío y la mezcla se calentó a t.a. Se
añadió sucesivamente NH_{4}Cl (500 ml), agua (500 ml) y HCl 2 N
(500 ml) y luego se ajustó el pH de la mezcla a 5-7
con NaOH 10 N. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 h y
luego se añadió acetato de isopropilo (700 ml). La fase acuosa se
acidificó a pH 3 y se separaron las fases. La capa acuosa se sometió
a extracción con acetato de isopropilo/t-butanol
(600 ml, 1:1). La combinación de fases orgánicas se secó (sulfato
sódico) y se concentró. El residuo se agitó vigorosamente en tolueno
(300 ml) y la filtración del sólido resultante proporcionó el
compuesto del título (42 g).
Etapa
5
Una solución de ácido
4-t-butilaminosulfonilbencenoborónico
(500 mg) en TFA (5 ml) se agitó a t.a. durante 15 h. La mezcla se
diluyó con éter y los materiales sólidos se separaron por
filtración, obteniéndose el compuesto del título.
Etapa
6
Una mezcla del bromuro (150 mg) de la Etapa 2,
ácido 4-aminosulfonilbencenoborónico (98 mg),
carbonato sódico 2 M (573 ml) y
dibromobis(trifenilfosfina)paladio (20 mg)
enetanol/benceno (4,5 ml, 1:1) se calentó a reflujo durante 15 h.
La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se sometió a
extracción con éter. Se concentró la combinación de fases orgánicas
y el residuo se agitó vigorosamente durante 1 h en éter/hexano,
obteniéndose, después de filtración, el compuesto del título como un
sólido de color beige.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 51,92; | H 4,60; | N 6,73 |
| Hallado: | C 52,10; | H 4,33; | N 6,50 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 31, Etapas 1 y 2, pero sustituyendo
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
con la
2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina
del Ejemplo 5, Etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blanco.
\newpage
| Análisis elemental: | Calculado: | C 56,62; | H 5,28; | N 3,67 |
| Hallado: | C 56,92; | H 5,53; | N 3,64 |
Etapa
1
A una solución caliente (50ºC) de H_{2}O_{2}
(1,3 ml de una solución 13 M en agua), ácido acético (6,1 ml) y
óxido de wolframio VI (20 mg) se añadió lentamente
1-metil-ciclopenteno (1 g). La
mezcla se agitó a 50ºC durante 15 h y luego se eliminó el ácido
acético en vacío. Se añadió NaOH 2 M (10 ml) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 90 min. La mezcla se enfrió a t.a., la fase acuosa
se saturó con NaCl sólido y luego se sometió 5 veces a extracción
con acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se secó, se
filtró a través de una capa de gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo/etanol. Se concentró el filtrado y la pasta pardusca, que
contenía el compuesto del título, se usó sin purificación ulterior
en la etapa siguiente.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
trans-1-metil-1,2-ciclopentanodiol
de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 54,93; | H 4,85; | N 3,37 |
| Hallado: | C 54,73; | H 4,86; | N 3,45 |
Etapa
1
A una solución de ciclopentanona (17,7 ml) en THF
(400 ml) a 0ºC se añadió lentamente bromuro de etilmagnesio (100 ml
de una solución 3 M en THF) y la mezcla resultante se agitó a t.a.
durante 2 h. Se añadió solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla
se sometió a extracción con éter. Se combinaron las fases orgánicas
y se concentró la combinación. Una parte del material así producido
(10 g) se trató con H_{3}PO_{4} al 85% (cantidad catalítica) y
se calentó a 115ºC. El 1-etilciclopenteno deseado
(3,4 g) destilaba a medida que se formaba. La dihidroxilación se
realizó por los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, Etapa 1,
pero sustituyendo el
2-etil-1-buteno con
1-etilciclopenteno. De esta manera se obtuvo el
compuesto del título como un aceite y se usó en la siguiente
reacción sin purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
cis-1-etil-1,2-ciclopentanodiol
de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 54,94; | H 5,16; | N 3,26 |
| Hallado: | C 56,13; | H 5,25; | N 3,28 |
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 8, Etapa 1, pero sustituyendo el
2-etil-1-buteno con
1-metilciclohexeno, se obtuvo el compuesto del
título como un aceite en bruto, que se usó en la reacción siguiente
sin purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con el
cis-1-metil-1,2-ciclohexanodiol
de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco. p.f. 93,5-95ºC.
A una solución de
(S)-1,3-butanodiol (807 mg) en DMF
(10 ml) a 0ºC se añadió t-butóxido potásico (7,2 ml
de una solución 1 M en THF). Después de 1 h, la mezcla se enfrió a
-20ºC y luego se añadió
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
sólida (1 g). La mezcla resultante se agitó durante 24 h, calentando
a t.a. A la mezcla se añadió solución saturada de NH_{4}Cl y la
mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación
de fases orgánicas se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La
cromatografía rápida (hexano/acetato de etilo 1:1) dio el compuesto
del título como un sólido blanco (323 mg).
RMN ^{1}H (300 MHz, acetona d_{6}) \delta
1,15 (d, 3H), 1,75-2,00 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,65
(d, 1H), 3,85-4,00 (m, 1H), 4,60 (dd, 2H), 7,95 (d,
2H), 8,03 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
Etapa
1
Se agitó a t.a. durante 15 h una mezcla de
(R)-1,3-butanodiol (2 g),
trietilamina (4 ml) y
t-butil-difenilclorosiloxano (6,7 g)
en CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Se añadió solución saturada de
NH_{4}Cl y la mezcla se sometió a extracción con acetato de
etilo. La combinación de fases orgánicas se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. La cromatografía rápida del residuo (hexano/acetato de
etilo 9:1) dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa
2
Los compuestos del título se obtuvieron siguiendo
los procedimientos descritos en el Ejemplo 38, pero sustituyendo el
(S)-1,3-butanodiol con el
(R)-1-t-butildifenilsiloxi-3-butanol
de la Etapa 1 y tratando seguidamente la mezcla de dioles
regioisómeros con anhídrido acético en piridina a t.a. durante 1 h.
Después de cromatografía rápida (hexano/acetato de etilo 9:1) de los
acetatos en bruto, que contenían ambos regioisómeros, el primer
compuesto a eluir era la
2-((((3R)-3-acetoxi-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
La recristalización (hexano/acetato de etilo) de
las fracciones de la columna enriquecidas con este regioisómero dio
una muestra de material puro (500 mg). Las fracciones de la columna
enriquecidas en el otro regioisómero (200 mg),
2-((2R)-4-acetoxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
se usaron en el Ejemplo 41.
Etapa
3
Una solución de
2-((3R)-3-acetoxi-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
(500 mg) de la Etapa 2 y NaOH 1 N (3 ml) en metanol (10 ml) se agitó
a t.a. durante 15 h. Se añadió HCl 1 N (3 ml) y los volátiles
orgánicos se eliminaron en vacío. La fase acuosa residual se sometió
a extracción con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El
compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (500 MHz, acetona d_{6}) \delta
1,15 (d, 3H), 1,77-1,96 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,67
(d, 1H), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,60 (dd, 2H), 7,96 (d,
2H), 8,02 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
\newpage
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, pero sustituyendo el etilenglicol con
4-metil-1,3-butanodiol,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 53,59; | H 5,0; | N 3,47 |
| Hallado: | C 53,35; | H 5,19; | N 3,42 |
Las fracciones de la columna que estaban
enriquecidas en
2-((2R)-4-acetoxii-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
(del Ejemplo 39, Etapa 2) se hidrolizaron siguiendo los
procedimientos descritos en el Ejemplo 39, Etapa 3. La cromatografía
rápida del residuo (hexano/acetato de etilo 1:1) dio el compuesto
del título como un sólido.
RMN ^{1}H (500 MHz, acetona d_{6}) \delta
1,37 (d, 3H), 1,76-1,89 (m, 1H),
1,89-2,00 (m, 1H), 3,18 (s, 3H),
3,55-3,60 (m, 1H), 3,60-3,68 ( m,
3H), 7,95 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Se agitó a t.a. durante 15 h una mezcla de
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
(200 mg), 2-mercaptoetanol (84 ml) y trietilamina
(416 ml) en DMF (3 ml). Se añadió solución saturada de bicarbonato
sódico y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. Se
combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El sólido residual se
agitó vigorosamente en éter y se obtuvo el compuesto del título como
un sólido blanco. p.f. 156-158,5ºC.
Etapa
1
A una solución de tioglicolato de metilo (5 ml)
en THF (90 ml) a t.a. se añadió rápidamente bromuro de metilmagnesio
(50 ml de una solución 3 M en THF). La mezcla se agitó durante 15 h
en un baño a la temperatura de 100ºC. La mezcla se enfrió a t.a. y
luego se vertió lentamente en una solución saturada de NH_{4}Cl en
agitación (150 ml). Se añadió solución saturada de NaCl y la mezcla
se sometió 5 veces a extracción con éter. La combinación de fases
orgánicas se secó y se concentró, obteniéndose el compuesto del
título (3 g), que se usó en la siguiente reacción sin
purificarlo.
Etapa
2
Una mezcla de
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
(336 mg),
3-hidroxi-3-metilpropanotiol
(127 mg) y carbonato potásico (en exceso) en DMSO (10 ml) se agitó a
t.a. durante 2 h. Se añadió solución saturada de NH_{4}Cl y la
mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación
de las fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró. Después de someter el material residual a
cromatografía rápida y agitar vigorosamente en éter el material
parcialmente purificado, se obtuvo el compuesto del título como un
sólido de color amarillo pálido (324 mg).
| Análisis elemental: | Calculado: | C 50,36; | H 4,47; | N 3,45 |
| Hallado: | C 50,17; | H 4,55; | N 3,45 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 43, pero empleando
2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-piridina
en vez de
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 51,67; | H 4,88; | N 3,77 |
| Hallado: | C 51,59; | H 4,93; | N 3,85 |
Ejemplos 45 y
46
Etapa
1
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 47, Etapa 1, pero empleando
2-metil-1-buteno en
vez de
2-etil-1-buteno, se
obtuvo el compuesto del título como un aceite impuro que se usó en
la siguiente etapa sin purificarlo.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 47, Etapa 2, pero empleando el sulfuro de
trifenilsilil(2-hidroxi-2-metilbutilo)
de la Etapa 2 en vez de sulfuro de
trifenilsilil(2-etil-2-hidroxibutilo),
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
3
Una porción (500 mg) del material racémico
obtenido en la Etapa 2 se sometió a HPLC usando una columna quiral
(chiralpak AD, de DAICEL, 2 x 25 cm) y un eluyente de
hexano/isopropanol (78:22) a un caudal de 9 ml/min (inyecciones de
10 x 50 mg). El primer componente a eluir (controlando a 334 nm) con
un tiempo de retención de 24,8 min se obtuvo como un sólido blanco
(170 mg) después de concentración ([\alpha]_{D} +15º; c =
1, CHCl_{3}). El segundo compuesto a eluir (tiempo de retención de
26,6 min) se obtuvo como un sólido blanco (170 mg) después de
concentrar ([\alpha]_{D} -12º; c = 1,2, CHCl_{3}).
| Análisis elemental: | Calculado: | C 51,54; | H 4,81; | N 3,34 |
| Hallado: | enantiómero (+) | C 51,25; | H 4,70; | N 3,34 |
| enantiómero (-) | C 51,33; | H 4,71; | N 3,18 |
Etapa
1
A una solución de
2-etil-1-buteno (2
g) en THF (25 ml) a 0ºC se añadió mCPBA (6 g de material al 80%) y
la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió
hidróxido cálcico (3 g) y, después de 15 min, se filtró la mezcla y
se concentró el filtrado. Se calentó a reflujo durante 24 h una
mezcla del epóxido en bruto, trietilamina (5 ml) y
trifenilsilanotiol (6 g) en THF (50 ml) y luego se agitó a t.a.
durante 7 días. Se añadió solución saturada de NH_{4}Cl y la
mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación
de fases orgánicas se concentró y luego se añadió hexano/éter.
Después de una agitación vigorosa, se filtró la mezcla y se
concentró el filtrado, obteniéndose el compuesto del título como un
aceite impuro que se usó como tal en la etapa siguiente.
Etapa
2
Se añadió TBAF (3 ml de una solución 1 M en THF)
a una solución de
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
(Ejemplo 1, Etapa 4) (500 mg) y el sulfuro en bruto de la Etapa 1
(aprox. 1 g) en THF (20 ml) a t.a. Después de 1 h, se añadió agua y
la mezcla se sometió a extracción con éter. Se concentró la
combinación de fases orgánicas y el residuo se sometió a
cromatografía rápida (hexano/acetato de etilo 7:3). El sólido
resultante se agitó vigorosamente en pentano/éter y el compuesto del
título se obtuvo como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 52,73; | H 5,08; | N 3,14 |
| Hallado: | C 52,64; | H 5,12; | N 3,23 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 47, pero empleando
2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina
en vez de
2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 54,06; | H 5,54; | N 3,50 |
| Hallado: | C 53,45; | H 5,47; | N 3,48 |
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 47, pero empleando metilenciclopentano en vez de
2-etil-1-buteno, se
obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 52,89; | H 4,67; | N 3,25 |
| Hallado: | C 52,89; | H 4,72; | N 3,16 |
Se agitó a t.a. durante 15 h una mezcla de
2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina
(336 mg), ácido tioláctico (135 ml) y Cs_{2}CO_{3} (1 g) en THF
(10 ml). Se añadió solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se
sometió a extracción con éter. Se concentraron las fases orgánicas y
el residuo se trató con diazometano, obteniéndose el éster metílico.
El éster se disolvió en THF y se trató con DIBAL a t.a. Después de
haber finalizado la reducción, se añadió agua y la mezcla se sometió
a extracción con acetato de etilo. Se secaron los extractos
combinados y se concentró la combinación. El material residual es
sometió a cromatografía rápida (hexano/acetato de etilo 1:1) y luego
se agitó vigorosamente en éter, obteniéndose el compuesto del título
(88 mg) como un sólido amarillo pálido.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 49,10; | H 4,12; | N 3,58 |
| Hallado: | C 48,75; | H 4,16; | N 3,58 |
Etapa
1
Se calentó a reflujo durante 1 h una mezcla de
2,5-dicloro-3-metilsulfonil)fenilpiridina
(3 g),
2-metil-3-butin-2-ol
(1,85 g), trietilamina (5,5 ml), dibromobistrifenilfosfinapaladio
(790 mg) y CuI (100 mg) en MeCN (100 ml). La mezcla se enfrió a
t.a. y luego se filtró a través de una capa de celita. Se concentró
el filtrado, se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con
acetato de etilo. La fase orgánica se sometió varias veces a
extracción con HCl 6 N y luego se neutralizaron las fases acuosas
con NaOH 10 N y se volvieron a someter a extracción con acetato de
etilo. La combinación de las últimas fases orgánicas se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. Por cromatografía rápida
(hexano/acetato de etilo 1:1) del residuo y seguidamente
recristalización (hexano/acetato de etilo) se obtuvo el compuesto
del título como un sólido (3 g).
Etapa
2
Una mezcla del acetileno de la Etapa 1 (2,75 g) y
catalizador de Lindlar (500 mg) en THF (100 ml) se sacudió bajo
atmósfera de hidrógeno (1,05 kg/cm^{2}) durante 90 min; al cabo de
este tiempo se había consumido aproximadamente 50% del material de
partida. La mezcla se filtró a través de una capa de celita y se
concentró el filtrado. La cromatografía rápida del residuo
(hexano/acetato de etilo 1:1) dió el compuesto del título como un
sólido blanco.
| Análisis elemental: | Calculado: | C 58,17; | H 3,96; | N 5,21 |
| Hallado: | C 58,03; | H 3,98; | N 5,16 |
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable,
en la
que:
X se selecciona entre el grupo
constituido
por
- (a)
- O,
- (b)
- S,
- (c)
- un enlace,
n es 0 o
1,
R^{1} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- CH_{3},
- (b)
- NH_{2},
- (c)
- NHC(O)CF_{3},
R^{2} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- halo,
- (b)
- alcoxi C_{1-6},
- (c)
- alquil C_{1-6} tio,
- (d)
- CN,
- (e)
- alquilo C_{1-6},
- (f)
- fluoroalquilo C_{1-6},
- (g)
- N_{3},
- (h)
- -CO_{2}R^{10},
- (i)
- hidroxi,
- (j)
- -C(R^{11})(R^{12})-OH,
- (k)
- alquilo C_{1-6}-CO_{2}-R^{13},
- (l)
- fluoroalcoxi C_{1-6},
- (m)
- NO_{2},
- (n)
- NR^{14}R^{15},
- (o)
- NHCOR^{16},
R^{3} a R^{16} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido
por
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1-6},
o R^{3} y R^{7}, o R^{7} y
R^{8} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos, o R^{3} y R^{5} se unen
para formar un enlace, en los que el término alquilo solo o como
parte de otro grupo incluye estructuras lineales, ramificadas y
cíclicas, y combinaciones de ellas que contienen el número indicado
de átomos de
carbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es un enlace.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es O.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es S.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es CH_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por:
- (a)
- halo,
- (b)
- alcoxi C_{1-4},
- (c)
- alquil C_{1-4} tio,
- (d)
- CN,
- (e)
- alquilo C_{1-4},
- (f)
- fluoroalquilo C_{1-4},
- (g)
- -CO_{2}R^{10},
- (h)
- hidroxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por:
- (a)
- halo,
- (b)
- alcoxi C_{1-4},
- (c)
- alquil C_{1-4} tio,
- (d)
- CN,
- (e)
- alquilo C_{1-4},
- (f)
- fluoroalquilo C_{1-4}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} halo o fluoroalquilo
C_{1-4}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es 0.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
X se selecciona entre el grupo
constituido
por:
- (a)
- un enlace,
- (b)
- O,
- (c)
- S,
R^{1} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- CH_{3},
- (b)
- NH_{2},
R^{2} se selecciona entre el
grupo halo o fluoroalquilo
C_{1-6}.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X se selecciona entre el grupo
constituido
por
- (a)
- un enlace,
- (b)
- O,
- (c)
- S,
R^{1} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- CH_{3},
- (b)
- NH_{2},
R^{2} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- halo,
- (b)
- alcoxi C_{1-6},
- (c)
- alquil C_{1-6} tio,
- (d)
- CN,
- (e)
- alquilo C_{1-4},
- (f)
- fluoroalquilo C_{1-4},
- (g)
- N_{3},
- (h)
- -CO_{2}R^{10},
- (i)
- hidroxi,
R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}
y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido
por
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1-6},
o R^{3} y R^{7}, o R^{7} y
R^{8} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7
átomos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que
X se selecciona entre el grupo
constituido
por
- (a)
- un enlace,
- (b)
- O,
- (c)
- S,
R^{1} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- CH_{3},
- (b)
- NH_{2},
R^{2} es halo o fluoroalquilo
C_{1-6},
R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}
y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido
por
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1-6},
o R^{3} y R^{7}, o R^{7} y
R^{8} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7
átomos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que
X se selecciona entre el grupo
constituido
por
- (a)
- un enlace ,
- (b)
- O,
- (c)
- S,
R^{1} se selecciona entre el
grupo constituido
por
- (a)
- CH_{3},
- (b)
- NH_{2},
R^{2} es halo o fluoroalquilo
C_{1-6},
R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}
y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido
por
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1-6}.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo constituido por
(1)
2-(2-hidroxi)etoxi-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(2)
2-(2-metoxi)etoxi-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(3)
2-(2-hidroxi-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(4)
2-(2-hidroxi-2-metil-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(5)
5-cloro-2-(2-hidroxi-2-metil-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(6)
2-(2-metoxi-2-metil-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(7)
2-(2-hidroxi-2-metil-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(8)
2-(2-hidroxi-2-etil-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(9)
5-cloro-2-(2-hidroxi-2-etil-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(10)
2-(2-hidroxi-2-fenil-1-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(11)
2-(1-hidroxiciclopropil)metoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(12)
2-(1-hidroxiciclobutil)metoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(13)
2-(1-hidroxiciclopentil)metoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(14)
5-cloro-2-(1-hidroxiciclopentil)metoxi-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(15)
2-(1-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(16)
2-((2S)-3-hidroxi-3-metil-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(17)
2-((2R)-3-hidroxi-3-metil-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(18)
5-cloro-2-((2R)-3-hidroxi-3-metil-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(19)
2-(4-hidroxi-4-metil-3-pentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(20)
2-((2S)-3-etil-3-hidroxi-2-pentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(21)
2-((2R)-3-etil-3-hidroxi-2-pentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(22)
2-(1-(1-hidroxiciclopentil)etoxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(23)
2-((2R,3R)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(24)
5-cloro-2-((2R,3R)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(25)
2-((2R,3S)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(26)
2-((2S,3S)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(27)
2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(28)
2-((2R)-1-hidroxi-2-propiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(29)
2-(cis-2-hidroxiciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(30)
2-(trans-2-hidroxiciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(31)
(+)-2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(32)
(-)-2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(33)
3-(4-aminosulfonil)fenil-2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-5-trifluorometilpiridina,
(34)
5-cloro-2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(35)
2-(trans-2-hidroxi-2-metilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(36)
2-(cis-2-hidroxi-2-etilciclopentiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(37)
2-(cis-2-hidroxi-2-metilciclohexiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(38)
2-((3S)-3-hidroxi-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(39)
2-((3R)-3-hidroxi-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(40)
2-(3-hidroxi-3-metil-1-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(41)
2-((2R)-4-hidroxi-2-butiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(42)
2-(2-hidroxi)tioetoxi-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(43)
2-(2-hidroxi-2-metil-1-tiopropiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(44)
5-cloro-2-(2-hidroxi-2-metil-1-tiopropiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(45)
(+)-2-(2-hidroxi-2-metil-1-tiobutiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(46)
(-)-2-(2-hidroxi-2-metil-1-tiobutiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(47)
2-(2-etil-2-hidroxi-1-tiobutiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina,
(48)
5-cloro-2-(2-etil-2-hidroxi-1-tiobutiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina,
(49)
2-(1-hidroxiciclopentil)tiometoxi-3-(4-metilsulfonil)-fenil-5-trifluorometilpiridina,
(50)
2-(3-hidroxi-2-tiopropiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
y
(51)
5-cloro-2-((Z)-3-hidroxi-3-metil-1-butenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina.
15. Una composición farmacéutica para tratar una
dolencia inflamatoria susceptible de tratamiento con un agente
antiinflamatorio no esteroideo, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva, no tóxica, de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto de la reivindicación 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria con un agente
antiinflamatorio no esteroideo.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, para uso en terapia.
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