ES2205242T3 - Piridinas sustituidas COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLOOXIGENASA-2`. - Google Patents

Piridinas sustituidas COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLOOXIGENASA-2`.

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ES2205242T3
ES2205242T3 ES97929067T ES97929067T ES2205242T3 ES 2205242 T3 ES2205242 T3 ES 2205242T3 ES 97929067 T ES97929067 T ES 97929067T ES 97929067 T ES97929067 T ES 97929067T ES 2205242 T3 ES2205242 T3 ES 2205242T3
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Rejean Fortin
Richard Friesen
Zhaoyin Wang
Jacques Yves Gauthier
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Merck Frosst Canada and Co
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO COMPUESTO DE FORMULA (I) ASI COMO A UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES EN LAS QUE INTERVIENE LA COX - 2 QUE CONSISTE EN ADMINISTRAR A UN PACIENTE QUE NECESITE TAL TRATAMIENTO UNA CANTIDAD NO TOXICA, TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA, DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I). LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A CIERTAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES EN LAS QUE INTERVIENE LA COX 2 QUE COMPRENDEN LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I).

Description

Piridinas sustituidas como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa y a algunas composiciones farmacéuticas para ello.
Los fármacos antiinflamatorios, no esteroideos, ejercen la mayor parte de su actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética e inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y el crecimiento de ciertos tipos de cáncer, por inhibición de la prostaglandina G/H-sintasa, también conocida como ciclooxigenasa. Inicialmente sólo se conocía una forma de ciclooxigenasa, que correspondía a la ciclooxigenasa-1 (COX-1) o la enzima constitutiva, identificada originalmente en vesículas seminales bovinas. Más recientemente se ha clonado, secuenciado y caracterizado el gen para una segunda forma inducible de ciclooxigenasa, la ciclooxigenasa-2 (COX-2), inicialmente de fuentes de pollo, murinas y humanas. Esta enzima es distinta de la COX-1 que se ha clonado, secuenciado y caracterizado de diferentes fuentes incluyendo oveja, ratón y hombre. La segunda forma de ciclooxigenasa, la COX-2, es inducida rápidamente y fácilmente por una serie de agentes incluyendo mitógenos, endotoxinas, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Puesto que las prostaglandinas tienen tanto papeles fisiológicos como patológicos, se ha concluido que la enzima constitutiva, la COX-1, es responsable, en gran medida, de la liberación basal endógena de prostaglandinas, y por lo tanto es importante en sus funciones fisiológicas tales como el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y del flujo sanguíneo renal. En contraste, se ha concluido que la forma inducible, la COX-2, es principalmente responsable de los efectos patológicos de las prostaglandinas, donde se produciría una rápida inducción de la enzima como respuesta a agentes tales como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. Por lo tanto, un inhibidor selectivo de la COX-2 tendrá propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional, y además inhibirá las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tendrá potenciales efectos anticancerígenos, pero tendrá una menor capacidad de inducir algunos de los efectos secundarios basados en el mecanismo. En particular, dicho compuesto tendrá un menor potencial de toxicidad gastrointestinal, un menor potencial de efectos secundarios renales, un menor efecto en el tiempo de hemorragia, y posiblemente una menor capacidad para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.
Además, dicho compuesto también inhibirá la contracción del músculo liso inducida por prostanoides, al evitar la síntesis de prostanoides contráctiles y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. También será útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para disminuir la pérdida ósea particularmente en mujeres posmenopáusicas (es decir, tratamiento de osteoporosis) y para el tratamiento del glaucoma.
En los siguientes artículos se discuten las potenciales utilidades de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2:
1. John Vane, "Towards a better aspirin", Nature, Vol. 367, pp. 215-216, 1994.
2. Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Towards the Development of More Selective NSAID", Drug News and Perspectives, Vol. 7, pp. 501-512, 1994.
3. David B. Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors", Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol. 30, pp. 179-188, 1995.
4. Don E. Griswold and Jerry L. Admas, "Constitutive Cyclooxygenase (COX-1) and Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective Inhibition and Progress to Date", Medicinal Research Reviews, Vol. 16. pp. 181-206, 1996.
El documento WO 96/10012 (DuPont Merck, 4 de Abril, 1996) describe compuestos representados por la Fórmula A, como útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la COX-2, en virtud de su inhibición selectiva de la COX-2 más que de la COX-1. Ahora se ha descubierto que un subconjunto de compuestos representados por A, en la que -J-K-L- es -NCHCH-, x es un enlace, R^{1} es aromático, y R^{3} y R^{4} no son ambos hidrógeno, muestran una selectividad inesperadamente superior por la inhibición de la COX-2 frente a la COX-1 y/o potencia superior comparado con las especies más cercanas descritas en el documento 96/10012. Este subconjunto de compuestos es el objeto de la presente invención, y se representan por la Fórmula I.
1
De los más de 175 compuestos específicos descritos en el documento WO 96/10012, sólo 4 de ellos son piridinas, y ninguno de éstos últimos contiene un sustituyente (R^{3} o R^{4} en A) en el anillo de piridina.
El documento WO 96/16934 (Searle, 6 de Junio, 1996) describe compuestos representados por la estructura B como útiles para el tratamiento de la inflamación y trastornos relacionados. Químicamente, estos compuestos difieren de los de la presente invención en que de los tres anillos el central es benceno en lugar de piridina.
El documento WO-A-9624584 (G.D. Searle & Co.) describe 2,3-di-(fenil sustituido)-piridinas para tratar la inflamación por inhibición selectiva de la COX-2.
Resumen de la invención
La invención abarca el nuevo compuesto de Fórmula I, así como un procedimiento para tratar enfermedades mediadas por la COX-2 que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula I.
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La invención también abarca ciertas composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la COX-2, que comprenden compuestos de Fórmula I.
Descripción detallada de la invención
La invención abarca el nuevo compuesto de Fórmula I, así como un procedimiento para tratar las enfermedades mediadas por la COX-2, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula I
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en la que:
R^{1} es CH_{3} o NH_{2};
R^{2} es halógeno, CH_{3} o CF_{3}; y
Ar es un 2-piridinilo o 3-piridinilo mono, di o trisustituido, y los sustituyentes se seleccionan del grupo que consta de
(a) hidrógeno,
(b) halógeno,
(c) alcoxi C_{1-3},
(d) alquiltio C_{1-3},
(e) alquilo C_{1-3},
(f) CF_{3}, y
(g) CN.
Además de los grupos alquilo aptos se incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo. Un grupo alquilo favorito es el grupo metilo. Cuando "alquilo" es parte de un término compuesto tal como alcoxi, alquiltio, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, entonces el significado anterior de alquilo se refiere también al término compuesto.
Un subgénero preferido de Fórmula I es aquel en el que Ar es un piridinilo mono o disustituido. Dentro de este subgénero, se prefieren particularmente los isómeros de 3-piridinilo, tales como los de fórmula Ic.
Otro subgénero preferido de Fórmula I es aquel en el que R^{1} es CH_{3} o NH_{2}. En general, se prefiere CH_{3} para la especificidad de la COX-2, y se prefiere NH_{2} para la potencia.
Otro subgénero preferido de Fórmula I es aquel en el que R^{2} es halógeno, CH_{3} o CF_{3}.
Otro subgénero preferido de Fórmula I es aquel en el que los sustituyentes en Ar se eligen del grupo que consta de
(a) hidrógeno,
(b) halógeno,
(c) alcoxi C_{1-4},
(d) alquiltio C_{1-4},
(e) alquilo C_{1-4},
(f) CF_{3}, y
(g) CN.
Los compuestos preferidos de Fórmula I y Ic incluyen aquellos en los que R^{2} es halógeno, especialmente cloro.
Los compuestos preferidos de Fórmula I y Ic incluyen aquellos en los que Ar es 3-piridinilo y X es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, especialmente hidrógeno, p-metilo y p-etilo.
Los siguientes compuestos ilustran la invención:
3-(4-Metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)-5-trifluorometilpiridina;
5-Metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)-piridina;
5-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-piridinil)-piridina;
5-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)-piridina;
Hidrometanosulfonato de la 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)- piridina;
Hidrocloruro de la 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)-piridina.
Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen aquellos en los que R^{1} es metilo o NH_{2}, especialmente metilo.
En otro aspecto, la invención también abarca una composición farmacéutica para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible de tratamiento con un agente antiinflamatorio no esteroideo, comprendiendo el mismo:
una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención también abarca una composición farmacéutica para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, tratadas ventajosamente por un agente activo que inhibe selectivamente la COX-2 frente a la COX-1, que comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto también se describe un procedimiento para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible de tratamiento con un agente antiinflamatorio no esteroideo, que comprende:
administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto también se describe un procedimiento para tratar enfermedades medidas por la ciclooxigenasa, tratadas ventajosamente por un agente activo que inhibe selectivamente la COX-2 frente a la COX-1, que comprende:
administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, la invención también abarca el uso de un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible de tratamiento con un agente antiinflamatorio no esteroideo.
La invención se ilustra en los Ejemplos 1 a 56.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
AA = ácido araquidónico
Ac = acetilo
AIBN = 2,2-azobisisobutironitrilo
BHT = hidroxitolueno butilado
Bn = bencilo
CSA = ácido canfor-sulfónico (racémico)
dba =dibencilidenacetona
DMAP = 4-(dimetilamino)piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDTA = ácido etilendiaminotetraacético
ESA = ácido etano-sulfónico
Et_{3}N = trietilamina
HBSS = solución salina equilibrada de Hanks
HEPES = N-[2-Hidroxietil]piperazina-N^{1}-[2-ácido etanosulfónico]
SEH = sangre entera humana
KHMDS = hexametildisilizuro potásico
LDA = diisopropilamiduro de litio
LPS = lipopolisacárido
mCPBA = ácido m-cloroperbenzoico
MMPP = monoperoxiftalato magnésico
Ms = metanosulfonilo = mesilo
MsO = metanosulfonato = mesilato
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
NIS = N-yodosuccinimida
NMO = N-óxido de N-metilmorfolina
NMP = N-metilpirrolidona
NSAID = fármaco antiinflamatorio no esteroideo
Oxone® = 2KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}
PCC = clorocromato de piridinio
PDC = dicromato de piridinio
PEG = polietilenglicol
Ph = fenilo
pyr = piridinilo
t.a. = temperatura ambiente
rac. = racémico
Tf = trifluorometanosulfonilo = triflilo
TfO = trifluorometanosulfonato = triflato
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
Ts = p-toluenosulfonilo = tosilo
TsO = p-toluenosulfonato = tosilato
Tz = 1H (o 2H)-tetrazol-5-ilo
SO_{2}Me = metil-sulfona
SO_{2}NH_{2} = sulfonamida
Abreviaturas de grupos alquilo:
Me = metilo
Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
s-Bu = butilo secundario
t-Bu = butilo terciario
c-Pr = ciclopropilo
c-Bu = ciclobutilo
c-Pen = ciclopentilo
c-Hex = ciclohexilo
Abreviaturas de dosis
bid = bis in die = dos veces al día
qid = quarter in die = cuatro veces al día
tid = ter in die = tres veces al día
Para los propósitos de esta memoria descriptiva, alquilo se define para que incluya estructuras lineales, ramificadas y cíclicas, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Entre los ejemplos de alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, s- y t-butilo, butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilmetilo y similares. Igualmente, alcoxi y alquiltio significan estructuras lineales, ramificadas y cíclicas, con el número de átomos de carbono indicados.
Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "fluoroalquilo" significa grupos alquilo del número indicado de átomos de carbono, en los que uno o más hidrógenos son sustituidos por flúor. Son ejemplos -CF_{3}, - CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, c-PrF_{5}, c-Hex-F_{11} y similares. Igualmente, fluoroalcoxi significa estructuras lineales, ramificadas y cíclicas, con el número indicado de átomos de carbono.
Para los propósitos de esta memoria descriptiva, en situaciones en las que un término aparece dos o más veces, la definición del término en cada caso es independiente de la definición en cada caso adicional.
Para los propósitos de esta memoria descriptiva, halógeno significa F, Cl, Br o I.
En otra realización, la invención abarca composiciones farmacéuticas para inhibir la COX-2 y para tratar enfermedades mediadas por la COX-2 como se describe en la presente memoria, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula I como se ha descrito antes.
Todavía en otra realización, la invención abarca un procedimiento para inhibir la ciclooxigenasa y tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, tratadas ventajosamente con un agente activo que inhibe selectivamente la COX-2 frente a la COX-1 como se describe en la presente memoria, que comprende:
administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente memoria.
Isómeros ópticos - Diastereoisómeros - Isómeros geométricos
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a diastereoisómeros e isómeros ópticos. Se entiende que la presente invención comprende dichos posibles diastereoisómeros así como sus formas racémica y resuelta enantioméricamente puras, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos, y salvo que se especifique lo contrario, se entiende que incluyen isómeros geométricos tanto E como Z.
Sales
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula I como un ingrediente activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y también puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Entre las sales derivadas de bases inorgánicas se incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc o similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Entre las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables, se incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre dichos ácidos se incluyen los ácidos acético, adípico, aspártico, 1,5-naftalenodisulfónico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, 1,2-etanodisulfónico, etanosulfónico, etilendiaminotetraacético, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, yodhídrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, 2-naftalenosulfónico nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, piválico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, undecanoico, 10-undecanoico, y similares. Son particularmente preferidos los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, metanosulfónico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que en la siguiente discusión de procedimientos de tratamiento, se entiende que las referencias a los compuestos de Fórmula I también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables.
Utilidades
El compuesto de Fórmula I es útil para aliviar el dolor, fiebre e inflamación de una variedad de estados incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y cuello, dismenorrea, cefaleas, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones después de procedimientos quirúrgicos y dentales. Además, dicho compuesto puede inhibir transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento de tumor metastático, y por lo tanto se puede usar en el tratamiento del cáncer. El compuesto I también se puede usar en el tratamiento y/o prevención de trastornos proliferativos mediadas por la ciclooxigenasa tal como puede ocurrir en la retinopatía diabética y angiogénesis tumoral.
El compuesto I también inhibirá la contracción muscular lisa inducida por prostanoides, evitando la síntesis de prostanoides contráctiles, y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. También será útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para disminuir la pérdida ósea, particularmente en mujeres posmenopáusicas (es decir, tratamiento de osteoporosis) y para el tratamiento del glaucoma.
En virtud de su alta actividad inhibidora de COX-2 y/o su especificidad para inhibir la COX-2 frente a la COX-1, el compuesto I será útil como una alternativa a los NSAID convencionales, particularmente cuando dichos fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados, tal como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia GI, trastornos de coagulación incluyendo anemia, tales como hipotrombinemia, hemofilia, u otros problemas de hemorragia; enfermedad renal; para pacientes antes de cirugía o los que toman anticoagulantes.
Composiciones farmacéuticas
Para el tratamiento de cualquiera de estas enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, el Compuesto I se puede administrar por vía oral, tópica, parenteral, por pulverizador de inhalación o vía rectal, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. El término parenteral, tal como se usa en la presente memoria, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, etc., el compuesto de la invención es eficaz para tratar seres humanos. Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para caballos.
Como se ha indicado antes, las composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 como se ha definido, pueden incluir opcionalmente uno o más ingredientes enumerados antes.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones que se pretenden para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para preparar composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes edulcorantes, agentes de sabor, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y aceptables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos que son adecuados para preparar comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos o se pueden revestir por técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede usar un material para retardar el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden revestir por la técnica descrita en las patentes de EE.UU. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o disolventes miscibles tales como propilenglicol, PEG, y etanol, o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para preparar suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes de dispersión o humectantes puede ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato-oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como poli(monooleato de sorbitol-oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo poli(monooleato de sorbitán-etileno). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, alcohol bencílico, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes de sabor, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos antes, y agentes de sabor para proporcionar una preparación oral aceptable. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa por adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican con los ya mencionados antes. También puede haber presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, de sabor y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Agentes de emulsión adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, poli(oxietileno-monooleato de sorbitán). Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y de sabor.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes de sabor y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro sódico isotónica. También se pueden usar codisolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además son útiles ácidos grasos tales como ácido oleico, para preparar formulaciones inyectables.
El compuesto I también se puede administrar en forma de un supositorio para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura normal, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se usan cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de Fórmula I. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras). Las formulaciones tópicas en general pueden estar compuestas por un vehículo farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante, y emoliente.
Intervalos de dosis
Son útiles niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día, para el tratamiento de los estados antes indicados, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, se puede tratar eficazmente la inflamación por administración de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente por día.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales excipiente para producir una sola forma de dosificación, variará dependiendo del paciente tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral para seres humanos, puede contener de 0,5 mg a 5 g de agente activo mezclados con una cantidad adecuada y conveniente de material excipiente que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación en general contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, alimentación, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que recibe terapia.
Combinaciones con otros fármacos
Igualmente, el compuesto de Fórmula I, será útil como un sustituto parcial o completo de los NSAID convencionales en preparaciones en las que se coadministran actualmente con otros agentes o ingredientes. Por lo tanto en otros aspectos, la invención abarca composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la COX-2 como se ha definido antes, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica del compuesto de Fórmula I como se ha definido antes, y uno o más ingredientes tales como otro agente para aliviar el dolor incluyendo acetamidofeno o fenacetina; un potenciador incluyendo cafeína; un antagonista-H_{2}, hidróxido de aluminio o magnesio, simeticona, un descongestionante incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafozalina, xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxiefedrina; un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o dextrametorfano; una prostaglandina incluyendo misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o rosaprostol; un diurético; una antihistamina sedante o no sedante. Además la invención abarca un procedimiento para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa que comprende: administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica del compuesto de Fórmula I, opcionalmente coadministrado con uno o más de dichos ingredientes listados inmediatamente antes.
Procedimientos de síntesis
Los compuestos de Fórmula I de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con las vías sintéticas señaladas en los Esquemas 1 a 2, y siguiendo los procedimientos descritos en ellos.
Esquema 1
Las piridinas de Fórmula Ia y Ib se pueden preparar en una secuencia de múltiples etapas a partir de la 2-aminopiridina II requerida. La bromación inicial de II con bromo en ácido acético proporciona el bromuro III. Un acoplamiento catalizado con paladio de III con ácido 4-(metiltio)fenil-borónico en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico, proporciona el sulfuro IV que se puede oxidar usando uno de varios oxidantes, tales como MMPP, oxone®, o OsO_{4}/NMO a la correspondiente sulfona V. La amino-piridina V se puede convertir en el haluro VI por uno de varios procedimientos. Por ejemplo, el tratamiento de V con nitrito sódico en presencia de HCl y bromo proporciona el bromuro VI (X = Br). Alternativamente, el tratamiento de V con nitrito sódico y HCl seguido de reacción con POCl_{3} da el correspondiente cloruro VI (X = Cl). Un segundo acoplamiento catalizado con paladio de VI con un compuesto aromático metalado adecuadamente sustituido, tal como un ácido aril-borónico o un aril-estannano, proporciona la piridina de Fórmula Ia. La modificación adecuada del sustituyente R^{2} en Ia proporciona ejemplos adicionales de Ia. Por ejemplo, cuando R^{2} = Me, la oxidación con un oxidante tal como KMnO_{4} proporciona el correspondiente ácido (Ia R^{2} = CO_{2}H), el cual después se puede convertir en el éster metílico (Ia R^{2} = CO_{2}Me), usando un reactivo tal como diazometano. Alternativamente, el tratamiento del ácido con clorsulfonilisocianato y DMF proporciona el nitrilo (Ia R^{2} = CN). Las metilsulfonas de piridina Ia se pueden convertir en las correspondientes sulfonamidas de piridina Ib, usando procedimientos descritos en la bibliografía (Huang et al., Tetrahedron Lett. 1994, 39, 7201).
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Esquema 2
Las 2-halógenopiridinas VI del Esquema 1 también se pueden preparar en un procedimiento de múltiples etapas a partir de las 2-hidroxipiridinas VII adecuadas. Primero, el tratamiento de VII con bromo en ácido acético proporciona el bromuro VIII. La posterior reacción de VIII con bromuro de bencilo en presencia de una base tal como carbonato de plata, da el éter bencílico IX, el cual se puede convertir en la sulfona X por una secuencia de reacciones similares a las descritas para la conversión del bromuro III en V en el Esquema 1. El grupo protector bencilo se puede eliminar por tratamiento de IX con un ácido tal como ácido trifluoroacético para dar la halógenopiridina X. El calentamiento de X con POBr_{3} o POCl_{3} proporciona las correspondientes 2-halógenopiridinas VI (X = Br, Cl) del Esquema 1.
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Compuestos representativos
Las Tablas 1 y 2 ilustran los compuestos de fórmula Ia y Ib que son representativos de la presente invención.
TABLA 1
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7
TABLA 2
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Ensayos para determinar la actividad biológica
Los compuestos de Fórmula I se pueden probar usando los siguientes ensayos para determinar su actividad inhibidora de la COX-2.
Inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa
Los compuestos se prueban como inhibidores de la actividad de la ciclooxigenasa en ensayos de ciclooxigenasa de célula completa. Ambos ensayos miden la síntesis de prostaglandina E_{2} en respuesta al AA, usando un radioinmunoensayo. Las células usadas para estos ensayos son células de osteosarcoma humano 143 (que expresan específicamente la COX-2) y células humanas U-937 (que expresan específicamente la COX-1). En estos ensayos, el 100% de actividad se define como la diferencia entre la síntesis de prostaglandina E_{2} en ausencia y presencia de araquidonato.
Ensayos con células completas
Para los ensayos de la ciclooxigenasa se cultivan células de osteosarcoma en 1 ml de medio en multiplacas de 24 pocillos (Nunclon) hasta confluencia (1-2 x 10^{5} células/pocillo). Las células U-937 se hacen crecer en matraces centrifugadores y se vuelven a suspender hasta una densidad final de 1,5 x 10^{6} células/ml en multiplacas de 24 pocillos (Nunclon). Después de lavar y volver a suspender las células de osteosarcoma y U-937 en 1 ml de HBSS, se añade 1 \mul de una solución de compuesto de prueba en DMSO o vehículo DMSO, y las muestras se mezclan suavemente. Todos los ensayos se llevan a cabo por triplicado. Después, las muestras se incuban durante 5 ó 15 minutos a 37ºC, antes de añadir AA. Se prepara el AA (sin peróxido, Cayman Chemical) como una solución madre 10 mM en etanol, y después se diluye 10 veces en HBSS. Se añade a las células una parte alícuota de 10 \mul de esta solución diluida, para dar una concentración final de AA de 10 \muM. Las muestras testigo se incuban con vehículo etanol en lugar de AA. Las muestras se mezclan otra vez suavemente y se incuban durante 10 min adicionales a 37ºC. Para las células de osteosarcoma, después se paran las reacciones por adición de 100 \mul de HCl 1 N, con mezcla y eliminación rápida de la solución de las monocapas celulares. Para las células U-937, las reacciones se paran por adición de 100 \mul de HCl 1 N, con mezcla. Después las muestras se neutralizan por adición de 100 \mul de NaOH 1 N, y se miden los niveles de PGE_{2} por radioinmunoensayo.
Ensayos de células completas para COX-2 y COX-1 usando líneas de células de CHO transfectadas
Se usan para el ensayo líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO) que han sido transfectadas establemente con un vector de expresión eucariótico pCDNAIII que contiene los cDNA de la COX-1 o COX-2 humana. Estas líneas celulares se denominan CHO [hCOX-1] y CHO [hCOX-2], respectivamente. Para los ensayos de la ciclooxigenasa, se recogen células CHO [hCOX-1] de cultivos en suspensión y células CHO [hCOX-2] preparadas por tripsinización de cultivos adherentes, por centrifugación (300 x g, 10 min) y se lavan una vez con HBSS que contiene HEPES 15 mM, pH 7,4, y se vuelven a suspender en HBSS, HEPES 15 mM, pH 7,4, con una concentración de células de 1,5 x 10^{6} células/ml. Los fármacos que se van a probar se disuelven en DMSO hasta 66,7 veces la concentración de fármaco de prueba más alta. Los compuestos se prueban típicamente en 8 concentraciones y por duplicado usando diluciones seriadas de 3 veces en DMSO de la concentración de fármaco más alta. Las células (0,3 x 10^{6} células en 200 \mul) se incuban previamente con 3 \mul del fármaco de prueba o vehículo DMSO durante 15 min a 37ºC. Las soluciones de trabajo de AA sin peroxidasa (AA 5,5 \muM y 110 \muM para los ensayos de CHO [hCOX-1] y CHO [hCOX-2], respectivamente) se preparan por una dilución de 10 veces a partir de una solución de AA concentrada en etanol, con HBSS que contiene HEPES 15 mM, pH 7,4. Después las células se estimulan en presencia o ausencia de fármaco con la solución de AA/HBSS para dar una concentración final de AA 0,5 \muM en el ensayo de CHO [hCOX-1] y una concentración final de AA 10 \muM en el ensayo de CHO [hCOX-2]. La reacción se termina por adición de 10 \mul de HCl 1 N seguido de neutralización con 20 \mul de NaOH 0,5 N. Las muestras se centrifugan a 300 x g a 4ºC, durante 10 min, y una parte alícuota del líquido sobrenadante clarificada se diluye adecuadamente para determinar los niveles de PGE_{2} usando un inmunoensayo con enzimas ligadas para la PGE_{2} (kit de inmunoensayo enzimático de PGE_{2} correlacionado, Assay Designs, Inc.). La actividad de la ciclooxigenasa en ausencia de compuestos de prueba se determina como la diferencia de niveles de PGE_{2} en las células estimuladas con AA frente a los niveles de PGE_{2} en células con estimulación simulada con vehículo etanol. La inhibición de la síntesis de PGE_{2} por los compuestos de prueba se calcula como un porcentaje de la actividad en presencia de fármaco frente a la actividad en muestras testigo positivas.
Ensayo de la actividad de la COX-1 de microsomas de células U937
Las células U937 se sedimentan por centrifugación a 500 x g durante 5 min, y se lavan una vez con solución salina tamponada con fosfato y se vuelven a sedimentar. Las células se vuelven a suspender en tampón de homogeneización que consta de Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4, EDTA 10 mM, leupeptina 2 \mug/ml, inhibidor de tripsina de soja 2 \mug/ml, aprotinina 2 \mug/ml y fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM. La suspensión de células se trata con ultrasonidos 4 veces durante 10 s, y se centrifuga a 10.000 x g durante 10 min a 4ºC. El líquido sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 1 h a 4ºC. El sedimento de microsomas de 100.000 x g se vuelve a suspender en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4, EDTA 10 mM a aproximadamente 7 mg de proteínas/ml y se almacena a -80ºC.
Las preparaciones de microsomas se descongelan inmediatamente antes de usarlas, se someten a un breve tratamiento con ultrasonidos, y después se diluyen a una concentración de proteínas de 125 \mug/ml en tampón Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4 que contiene EDTA 10 mM, fenol 0,5 mM, glutatión reducido 1 mM, y hematina 1 \muM. Los ensayos se llevan a cabo por duplicado en un volumen final de 250 \mul. Inicialmente, se añaden 5 \mul de vehículo DMSO o fármaco en DMSO a 20 \mul de tampón Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4 que contiene EDTA 10 mM en pocillos de una placa de valoración de polipropileno de 96 pocillos profundos. Después se añaden 200 \mul de la preparación de microsomas y se preincuban durante 15 min a temperatura ambiente antes de añadir 25 \mul de ácido araquidónico 1 M en Tris-HCl 0,1 M y EDTA 10 mM, pH 7,4. Las muestras se incuban durante 40 min a temperatura ambiente y la reacción se para por adición de 25 \mul de HCl 1 N. Las muestras se neutralizan con 25 \mul de NaOH 1 N antes de cuantificar el contenido de PGE_{2} por radioinmunoensayo (kits de ensayo Dupont-NEN o Amersham). La actividad de la ciclooxigenasa se define como la diferencia entre los niveles de PGE_{2} en muestras incubadas en presencia de ácido araquidónico y con vehículo etanol.
Ensayo de la actividad de la COX-2 humana purificada
La actividad enzimática se mide usando un ensayo cromogénico basado en la oxidación de la N,N,N',N'-tetrametil-p-fenilendiamina (TMPD) durante la reducción de PGG_{2} a PGH_{2} por la COX-2 (Copeland y col. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 11202-11206).
Se purifica la COX-2 humana recombinante de células Sf9 como se ha descrito previamente (Percival y col., (1994) Arch. Biochem. Biophys. 15 111-118). La mezcla de ensayo (180 \mul) contiene fosfato sódico 100 mM, pH 6,5, genapol X-100 2 mM, hematina 1 \muM, gelatina 1 mg/ml, 80-100 unidades de enzima purificada (se define una unidad de enzima como la cantidad de enzima necesaria para producir un cambio de la D.O. de 0,001/min a 610 nm) y 4 \mul del compuesto de prueba en DMSO. La mezcla se incuba previamente a temperatura ambiente (22ºC) durante 15 minutos antes de iniciar la reacción enzimática por adición de 20 \mul de solución tratada con ultrasonidos de AA 1 mM y TMPD 1 mM en tampón de ensayo (sin enzima o hematina). La actividad enzimática se mide calculando la velocidad inicial de oxidación de la TMPD en los primeros 36 segundos de reacción. Se observa una velocidad de oxidación no específica en ausencia de enzima (D.O. 0,007 - 0,010/min) y se resta antes de calcular el % de inhibición. Los valores de Cl_{50} se obtienen del análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados de 4 parámetros, de la gráfica de log-dosis frente a % de inhibición.
Ensayo de sangre entera humana Fundamento
La sangre entera humana proporciona un medio rico en proteínas y células adecuado para estudiar la eficacia bioquímica de compuestos antiinflamatorios, tales como inhibidores selectivos de la COX-2. Los estudios han mostrado que la sangre humana normal no contiene la enzima COX-2. Esto está de acuerdo con la observación de que los inhibidores de la COX-2 no tienen efecto en la producción de PGE_{2} en la sangre normal. Estos inhibidores sólo son activos después de incubar la sangre entera humana con LPS, lo cual induce la COX-2. Este ensayo se puede usar para evaluar el efecto inhibidor de los inhibidores selectivos de COX-2 en la producción de PGE_{2}. Igualmente, las plaquetas en la sangre entera contienen una gran cantidad de la enzima COX-1. Inmediatamente después de la coagulación de la sangre, las plaquetas son activadas por un mecanismo mediado por trombina. Esta reacción da como resultado la producción de tromboxano B_{2} (TxB_{2}) por activación de la COX-1. Por lo tanto, se puede examinar el efecto de los compuestos de prueba en los niveles de TxB_{2} después de coagulación de la sangre, y usarlo como un índice de la actividad de la COX-1. Por lo tanto, el grado de selectividad del compuesto de prueba se puede determinar midiendo los niveles de PGE_{2} después de la inducción por LPS (COX-2) y TxB_{2} después de coagulación de la sangre (COX-1) en el mismo ensayo.
Procedimiento Etapa A COX-2 (producción de PGE_{2} inducida por LPS)
Se recoge sangre reciente en tubos heparinizados, por venipuntura de voluntarios tanto hombres como mujeres. Lo sujetos claramente no tienen estados inflamatorios y no han tomado ningún NSAID durante al menos 7 días antes de recoger la sangre. Se obtiene inmediatamente el plasma de una parte alícuota de sangre de 2 ml para usar como blanco (niveles iniciales de PGE_{2}). El resto de la sangre se incuba con LPS (concentración final 100 \mug/ml, Sigma Chem, #L-2630 de E. Coli; diluido en BSA al 0,1% (solución salina tamponada con fosfato)) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se incuban partes alícuotas de quinientos \mul de sangre con 2 \mul de vehículo (DMSO) o 2 \mul de un compuesto de prueba, con concentraciones finales que varían de 10 nM a 30 \muM, durante 24 horas a 37ºC. Al final de la incubación, la sangre se centrifuga a 12.000 x g durante 5 minutos para obtener el plasma. Se mezcla una parte alícuota de 100 \mul de plasma con 400 \mul de metanol para precipitar la proteína. Se obtiene el líquido sobrenadante y se ensaya la PGE_{2} usando un kit de radioinmunoensayo (Amersham, RPA#530) después de convertir la PGE_{2} en su derivado de oximato de metilo de acuerdo con el procedimiento del fabricante.
Etapa B COX-1 (producción de TxB_{2} inducida por la coagulación)
Se recoge sangre reciente en tubos Vacutainer que no contienen anticoagulantes. Se transfieren inmediatamente partes alícuotas de 500 \mul a tubos de microcentrífuga con silicona previamente cargados con 2 \mul de DMSO o de un compuesto de prueba, con concentraciones finales que varían de 10 nM a 30 \muM. Los tubos se mezclan con vórtice y se incuban a 37ºC durante 1 hora para dejar que la sangre coagule. Al final de la incubación, se obtiene el suero por centrifugación (12.000 x g durante 5 min). Se mezcla una parte alícuota de 100 \mul de suero con 400 \mul de metanol para precipitar las proteínas. Se obtiene el líquido sobrenadante y se ensaya el TxB_{2} usando un kit de inmunoensayo enzimático (Cayman, #519031) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Ensayo del edema de pata de rata Protocolo
Se deja en ayunas toda la noche ratas Sprague-Dawley macho (150-200 g), y se les da vehículo (metocel al 1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de prueba p.o.. Una hora más tarde, se dibuja una línea usando un rotulador permanente al nivel por encima del tobillo en una pata trasera para definir la zona de la pata que se va a controlar. Se mide el volumen de la pata (V_{0}) usando un pletismómetro (Ugo-Basile, Italia) basado en el principio del desplazamiento de agua. Después se inyecta en la pata de los animales por vía subplantar 50 \mul de solución de carragenina al 1% en solución salina (FMC Corp, Maine) usando una jeringuilla de insulina con una aguja de calibre 25 (es decir, 500 \mug de carragenina por pata). Tres horas más tarde se mide el volumen de la pata (V_{3}) y se calculan los aumentos de volumen de las patas (V_{3}-V_{0}). Los animales se sacrifican por asfixia con CO_{2} y se valora la ausencia o presencia de lesiones en el estómago. Los datos se comparan con los valores del testigo con vehículo y se calcula el porcentaje de inhibición. Se pone un código a todos lo grupos de tratamiento para eliminar la influencia del observador.
Gastropatía inducida por NSAID en ratas Fundamento
El efecto secundario principal de los NSAID convencionales es su capacidad de producir lesiones gástricas en el hombre. Se cree que esta acción es producida por la inhibición de la COX-1 en el tracto gastrointestinal. Las ratas son particularmente sensibles a las acciones de los NSAID. De hecho, en el pasado se han usado habitualmente modelos con ratas para evaluar los efectos secundarios gastrointestinales de los NSAID convencionales actuales. En el presente ensayo, se observa el daño gastrointestinal inducido por NSAID midiendo la excreción fecal de ^{51}Cr después de inyección sistémica de glóbulos rojos marcados con ^{51}Cr. La excreción fecal de ^{51}Cr es una técnica bien establecida y sensible para detectar la integridad gastrointestinal en animales y en el hombre.
Procedimientos
Se administra por vía oral a ratas Sprague-Dawley macho (150-200 g) un compuesto de prueba una vez (dosificación aguda), o dos veces al día durante 5 días (dosificación crónica). Inmediatamente después de administrar la última dosis, se inyecta a las ratas por la vena de la cola 0,5 ml de glóbulos rojos marcados con ^{51}Cr de una rata donadora. Los animales se ponen individualmente en jaulas de metabolismo con alimento y agua a voluntad. Se recogen las heces durante un periodo de 48 g y se calcula la excreción fecal de ^{51}Cr como un porcentaje de la dosis total inyectada. Los glóbulos rojos marcados con ^{51}Cr se preparan usando los siguientes procedimientos. Se recogen diez ml de sangre en tubos heparinizados por la vena cava de una rata donadora. Se separa el plasma por centrifugación y se rellena con un volumen igual de HBSS. Los glóbulos rojos se incuban con 400 \muCi de ^{51}cromato sódico durante 30 min, a 37ºC. Al final de la incubación, los glóbulos rojos se lavan dos veces con 20 ml de HBSS para separar el ^{51}cromato sódico libre. Finalmente los glóbulos rojos se reconstituyen en 10 ml de HBSS y se inyectan 0,5 ml de la solución (aproximadamente 20 \muCi) por rata.
Gastropatía con pérdida de proteínas en el mono ardilla Fundamento
La gastropatía con pérdida de proteínas (que se manifiesta como la aparición de proteínas de células y del plasma circulando en el tracto GI) es una respuesta adversa significativa y limitante de la dosis, de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) patrón. Esto se puede evaluar cuantitativamente por administración intravenosa de solución de ^{51}CrCl_{3}. Este ion isotópico se puede unir ávidamente a las globinas en la célula y suero y al retículo endoplásmico de la célula. Así, la medición de la radiactividad que aparece en las heces recogidas durante 24 h después de administrar el isótopo, proporciona un índice sensible y cuantitativo de la gastropatía con pérdida de proteínas.
Procedimientos
Se tratan grupos de monos ardilla macho (0,8 a 1,4 kg) por alimentación con sonda con metocel al 1% o Tween 80 al 5% en vehículo H_{2}O (3 ml/kg b.i.d.) o con compuestos de prueba con dosis de 1-100 mg/kg b.i.d. durante 5 días. Se administra ^{51}Cr por vía intravenosa (5 \muCi/kg en solución salina tamponada con fosfato 1 ml/kg (PBS)) 1 h después de la última dosis de fármaco/vehículo, y las heces se recogen durante 24 h en una jaula de metabolismo y se evalúa el ^{51}Cr excretado por recuento gamma. Se toman muestras de sangre venosa 1 h y 8 h después de la última dosis de fármaco, y se miden las concentraciones de fármaco en el plasma por RP-HPLC.
Pirexia inducida por LPS en ratas conscientes
Se dejaron en ayunas ratas Sprague-Dawley macho (150-200 g) durante 16-18 h antes de usarlas. Aproximadamente a las 9:30 a.m., los animales se pusieron temporalmente en confinamientos de plexiglás y se registró el valor inicial de su temperatura rectal usando una sonda de termómetro flexible (YSI series 400) conectada a un termómetro digital (Modelo 08502, Cole Parmer). Se usaron la misma sonda y termómetro para todos los animales para reducir el error experimental. Los animales se devolvieron a sus jaulas después de las mediciones de temperatura. En el tiempo cero, se inyectó a las ratas por vía intraperitoneal solución salina o LPS (2 mg/kg, Sigma Chem) y la temperatura rectal se volvió a medir a las 5, 6 y 7 h después de la inyección de LPS. Después de la medición a las 5 h, cuando el aumento de temperatura había alcanzado una meseta, se dio a las ratas inyectadas con LPS vehículo (metocel al 1%) o un compuesto de prueba por vía oral, para determinar si el compuesto podía invertir la pirexia. Se calculó el porcentaje de inversión de la pirexia usando la temperatura rectal obtenida a las 7 h en el grupo testigo (tratado con vehículo) como punto de referencia (inversión cero). La inversión completa de la pirexia al valor inicial antes de los LPS se considera como 100%.
Pirexia inducida por LPS en monos ardilla conscientes
Se implantaron quirúrgicamente sondas de temperatura bajo la piel abdominal en un grupo de monos ardilla (Saimiri sciureus) (1,0-1,7 kg). Esto permite el control de la temperatura corporal en monos conscientes sin confinamiento mediante un sistema de sensibilidad telemétrica (Data Sciences International, Minnesota). Se dejó en ayunas a los animales y se pusieron en jaulas individuales para la aclimatación 13-14 h antes de usarlos. Se instalaron receptores electrónicos en el lado de las jaulas, que cogían las señales de las sondas de temperatura implantadas. Aproximadamente a las 9:00 a.m. del día del experimento, se confinó temporalmente a los monos en sillas de preparación y se les dio una inyección i.v. de bolo de LPS (6 mg/kg, disueltos en solución salina estéril). Los animales se devolvieron a sus jaulas y se registró la temperatura corporal continuamente cada 5 min. Dos horas después de la inyección de LPS, cuando la temperatura corporal había aumentado 1,5-2ºC, se dosificó a los monos por vía oral vehículo (metocel al 1%) o un compuesto de prueba (3 mg/kg). Cien minutos después, se determinó la diferencia entre la temperatura corporal y el valor inicial. Se calculó el porcentaje de inhibición tomando el valor en el grupo testigo como 0% de inhibición.
Hiperalgesia inflamatoria aguda inducida por carragenina en ratas
Se llevaron a cabo experimentos usando ratas Sprague-Dawley macho (90-110 g). La hiperalgesia a la compresión mecánica de la pata trasera fue inducida por inyección intraplantar de carragenina (4,5 mg en una pata trasera) 3 h antes. Los animales testigo recibieron un volumen equivalente de solución salina (0,15 ml por vía intraplantar). Se administró por vía oral un compuesto de prueba (0,3-30 mg/kg, suspendidos en metocel al 0,5% en agua destilada) o vehículo (metocel al 0,5%) (2 ml/kg) 2 h después de la carragenina. Se midió la respuesta de vocalización a la compresión de la pata trasera 1 h después usando un algesiómetro Ugo Basile.
El análisis estadístico para la hiperalgesia inducida por carragenina se llevó a cabo usando ADEVA de una vía (BMDP Statistical Software Inc.). Se determinó la hiperalgesia restando el umbral de vocalización en ratas a las que se inyectó solución salina de la obtenida en animales a los que se inyectó carragenina. Las puntuaciones de hiperalgesia para las ratas tratadas con fármaco se expresaron como un porcentaje de esta respuesta. Después se calcularon los valores Dl_{50} (la dosis que produce 50% de la respuesta máxima observada) por análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados de los datos medios, usando GraFit (Erithacus Software).
Artritis inducida por adyuvante en ratas
Setenta ratas Lewis hembra, de 6,5-7,5 semanas de edad (peso corporal \sim146- 170 g) se pesaron, se marcaron en la oreja, y se asignaron a grupos (un grupo testigo negativo en el que no se indujo la artritis, un grupo testigo de vehículo, un grupo testigo positivo al que se administró indometacina con una dosis diaria total de 1 mg/kg y cuatro grupos a los que se administró un compuesto de prueba con dosis diarias totales de 0,10-3,0 mg/kg) de forma que los pesos corporales eran equivalentes dentro de cada grupo. Se inyectó en una pata trasera de cada una de las ratas de seis grupos de 10 ratas, 0,5 mg de Mycobacterium butyricum en 0,1 ml de aceite mineral ligero (adyuvante), y a un grupo testigo negativo de 10 ratas no se les inyectó adyuvante. Se determinaron los pesos corporales, volúmenes de pata contralateral (determinados por pletismografía de desplazamiento de mercurio) y radiografías laterales (obtenidas con anestesia de ketamina y xilazina), antes (día -1) y 21 después de la inyección de adyuvante, y se determinaron los volúmenes de pata principales antes (día -1) y los días 4 y 21 después de la inyección de adyuvante. Las ratas se anestesiaron con una inyección intramuscular de 0,03-0,1 ml de una combinación de ketamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg), para las radiografías e inyección de adyuvante. Las radiografías se hicieron de ambas patas traseras el día 0 y el día 21 usando el aparato Faxitron (45 kVp, 30 segundos) y película Kodak X- OMAT TL, y se revelaron en un procesador automático. Un investigador, que era ciego con respecto al tratamiento experimental, evaluó en las radiografías los cambios en los tejidos blando y duro. Se clasificaron numéricamente los siguientes cambios radiográficos de acuerdo con la gravedad: aumento de volumen de tejido blando (0-4), estrechamiento o ensanchamiento de los espacios de articulaciones (0-5), erosión subcondral (0-3), reacción perióstica (0-4), osteólisis (0-4), subluxación (0-3), y cambios degenerativos de la articulación (0-3). Se usaron criterios específicos para establecer el grado numérico de gravedad para cada cambio radiográfico. La puntuación máxima posible por pata era 26. Se administró un compuesto de prueba con una dosis diaria total de 0,1, 0,3, 1 y 3 mg/kg/día, indometacina con una dosis diaria total de 1 mg/kg/día, o vehículo (metocel al 0,5% en agua estéril), per os b.i.d., al principio después de la inyección de adyuvante y continuamente durante 21 días. Los compuestos se prepararon semanalmente, se refrigeraron en la oscuridad hasta su uso, y se mezclaron con vórtice inmediatamente antes de la administración.
Se aplicó análisis de varianza de dos factores ("tratamiento" y "tiempo") con mediciones repetidas en el "tiempo", al % de cambios para el peso corporal y volúmenes de pata y a las puntuaciones totales radiográficas transformadas en clasificación. Se llevó cabo un ensayo de Dunnett post hoc para comparar el efecto de los tratamientos con el vehículo. Se aplicó análisis de varianza de una vía a los pesos del timo y bazo seguido de ensayo de Dunnett para comparar el efecto de los tratamientos con el vehículo. Las curvas de dosis-respuesta para el % de inhibición en los volúmenes de las patas los días 4, 14 y 21 se ajustaron por una función logística de 4 parámetros usando regresión no lineal de mínimos cuadrados. Se definió la Dl_{50} como la dosis correspondiente a una reducción de 50% desde el vehículo y se obtuvo por interpolación de la ecuación de 4 parámetros ajustada.
Farmacocinética en ratas Farmacocinética en ratas per os
Los animales se alojan, alimentan y cuidan de acuerdo con las directrices del Consejo Canadiense para el Cuidado de Animales.
Ratas macho Sprague Dawley (325-375 g) se dejan en ayunas toda la noche antes de cada estudio del nivel en la sangre p.o.
Las ratas se ponen en una jaula de restricción, una cada vez, y la jaula se cierra bien. La muestra de sangre cero se obtiene haciendo una muesca en un trozo pequeño de extremo de la cola (1 mm o menos). Después la cola se acaricia con un movimiento firme pero suave desde la parte superior a la inferior para exprimir la sangre. Se recoge aproximadamente 1 ml de sangre en un tubo Vacutainer heparinizado.
Los compuestos se preparan según sea necesario, en un volumen de dosificación patrón de 10 ml/kg, y se administran por vía oral pasando una aguja de alimentación por sonda 7,62cm de calibre 16, al estómago.
Las tomas de sangre posteriores se cogen igual que la toma de sangre del tiempo cero, excepto que no es necesario volver a hacer una muesca en la cola. La cola se limpia con un trozo de gasa y se acaricia/extrae como se ha descrito antes, en tubos adecuadamente marcados.
Inmediatamente después de la toma de muestras, la sangre se centrifuga, se separa, se pone en viales claramente marcados y se almacenan en un congelador hasta que se analizan.
Los puntos de tiempo típicos para determinar los niveles en la sangre de rata después de la dosificación p.o. son:
0, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h.
Después de la toma de sangre en el punto de tiempo de 4 h, se proporciona alimento a las ratas a voluntad. Se proporciona agua en todo momento durante el estudio.
Vehículos
Se pueden usar los siguientes vehículos en las determinaciones del nivel en la sangre de rata p.o.:
PEG 200/300/400: restringido a 2 ml/kg
Metocel al 0,5%-1,0%: 10 ml/kg
Tween 80: 10 ml/kg
Los compuestos para los niveles en la sangre p.o. pueden estar en forma de suspensión. Para una mejor disolución, la solución se puede poner en un aparato de ultrasonidos durante aproximadamente 5 minutos.
Para el análisis, se diluyen partes alícuotas con un volumen igual de acetonitrilo y se centrifugan para separar el precipitado de proteínas. El líquido sobrenadante se inyecta directamente en una columna de HPLC C-18 con detección UV. La cuantificación se hace en relación con una muestra de sangre limpia a la que se ha añadido una cantidad conocida de fármaco. Se evalúa la biodisponibilidad (F) comparando el área bajo la curva (AUC) por vía i.v. frente a p.o.
F = \frac{AUCp.o.}{AUCi.v.} \times \frac{DOSISi.v}{DOSISp.o.} \times 100%
Las velocidades de aclaramiento (CL) se calculan a partir de la siguiente relación:
CL = \frac{DOSISi.v.(mg/kg)}{AUCi.v.}
Las unidades de CL son ml/h.kg (mililitros por hora kilogramo)
Farmacocinética por vía intravenosa en ratas
Los animales se alojan, alimentan y cuidan de acuerdo con las directrices del Consejo Canadiense para el Cuidado de Animales.
Ratas macho Sprague Dawley (325-375 g) se ponen en jaulas de plástico de tipo caja de zapatos, con un suelo suspendido, con parte superior de la jaula, botella de agua y alimento.
El compuesto se prepara según sea necesario, en un volumen de dosificación patrón de 1 ml/kg.
Las ratas se sangran para la muestra de sangre cero y se les da la dosificación con sedación con CO_{2}. Las ratas, una cada vez, se ponen en una cámara cebada con CO_{2}, y se sacan en cuanto han perdido su reflejo de estar derechas. Después la rata se pone en un tablero de confinamiento, se pone un dispositivo cónico para el hocico con CO_{2} sobre el hocico y la rata se confina al tablero con gomas elásticas. Usando fórceps y tijeras se expone la vena yugular y se toma la muestra cero, seguido de una dosis medida de compuesto que se inyecta en la vena yugular. Se aplica una ligera presión digital en el sitio de inyección, y se quita el cono para el hocico. Se anota el tiempo. Éste constituye el punto de tiempo cero.
La muestra de sangre a los 5 min se coge haciendo una muesca en un trozo (1-2 mm) de la punta de la cola. Después se acaricia la cola con un movimiento firme pero suave desde la parte superior de la cola hasta la parte inferior para extraer la sangre de la cola. Se recoge aproximadamente 1 ml de sangre en un vial de recolección heparinizado. Las posteriores muestras de sangre se cogen de la misma forma, excepto que no es necesario hacer una muesca otra vez en la cola. La cola se limpia con un trozo de gasa, y se desangra como se ha descrito antes, en los tubos marcados adecuados.
Los puntos de tiempo típicos para determinar los niveles en la sangre de la rata por vía i.v. son:
0,5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h
o 0,5 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h.
Vehículos
Se pueden usar los siguientes vehículos en las determinaciones del nivel en la sangre de rata después de dosificación i.v.:
Dextrosa: 1 ml/kg.
Moleculosol al 25%: 1 ml/kg.
DMSO (dimetilsulfóxido): restringido a un volumen de dosis de 0,1 ml por animal.
PEG 200: No más de 60% mezclado con 40% de agua estéril - 1 ml/kg.
Con dextrosa, se puede añadir bicarbonato sódico o carbonato sódico si la solución está turbia.
Para el análisis, se diluyen partes alícuotas con un volumen igual de acetonitrilo y se centrifugan para separar el precipitado de proteínas. El líquido sobrenadante se inyecta directamente en una columna de HPLC C-18 con detección UV. La cuantificación se hace en relación con una muestra de sangre limpia a la que se ha añadido una cantidad conocida de fármaco. Se evalúa la biodisponibilidad (F) comparando el área bajo la curva (AUC) por vía i.v. frente a p.o.
F = \frac{AUCp.o.}{AUCi.v.} \times \frac{DOSISi.v}{DOSISp.o.} \times 100%
Las velocidades de aclaramiento se calculan a partir de la siguiente relación:
CL = \frac{DOSISi.v.(mg/kg)}{AUCi.v.}
Las unidades de CL son ml/h.kg (mililitros por hora kilogramo).
Datos biológicos representativos
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la COX-2 y por lo tanto son útiles para tratar las enfermedades mediadas por la COX-2 antes enumeradas. Estas actividades de los compuestos frente a la ciclooxigenasa se pueden ver en los resultados representativos mostrados a continuación. En el ensayo, se determina la inhibición midiendo la cantidad de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) sintetizada en presencia de AA, COX-1 o COX-2 y un inhibidor putativo. Los valores de Cl_{50} representan la concentración del inhibidor putativo necesaria para disminuir la síntesis de la PGE_{2} a 50% de la obtenida comparado con el testigo sin inhibir.
Se dan los resultados de tres de estos ensayos biológicos para compuestos representativos junto con datos comparativos para los siguientes dos compuestos de la solicitud de patente internacional 96/10012:
9
TABLA 3
10
Como puede verse a partir de estos datos, los compuestos de la presente invención muestran mayor selectividad y potencia para COX-2 que Aa y Ab. Además, la basicidad del anillo de piridina en estos ejemplos permite la formación de sales de ácidos, dando como resultado una mayor solubilidad en agua y proporciona el potencial para la administración parenteral en vehículos acuosos.
Ahora la invención se ilustrará con los siguientes ejemplos no limitantes en los que, salvo que se establezca lo contrario:
(i) todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC; y el secado de los productos orgánicos se hizo usando MgSO_{4},
(ii) la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida (600-4000 pascales: 4,5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) el transcurso de las reacciones se siguió por cromatografía de capa fina (TLC), y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración;
(iv) los puntos de fusión no están corregidos, y d' indica descomposición; los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se describe; en algunas preparaciones puede resultar polimorfismo con diferentes puntos de fusión al aislar los materiales;
(v) la estructura y pureza de todos los productos finales se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanalíticos;
(vi) los rendimientos se dan sólo como ilustración;
(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta (d) para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) en relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz usando el disolvente indicado; las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son; s. singlete; d. doblete; t. triplete; m. multiplete; an. ancho; etc.: además "Ar" significa una señal aromática;
(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; también se han usado las siguientes abreviaturas v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)), t.a. (temperatura ambiente).
Ejemplo 1 (Referencia)
3-(4-Metilsulfonil)fenil-2-fenil-5-trifluorometilpiridina
Etapa 1
2-Amino-3-bromo-5-trifluorometilpiridina
A una solución de 2-amino-5-trifluorometilpiridina (9 g) en ácido acético (75 ml) a t.a. se añadió bromo (5,8 ml) lentamente. Después de 1 h, el ácido se neutralizó por adición cuidadosa de hidróxido sódico (10 N) a 0ºC. El precipitado naranja resultante se disolvió en éter y se lavó sucesivamente con carbonato potásico saturado, Na_{2}SO_{3} saturado y salmuera, se secó y concentró. El residuo sólido se agitó vigorosamente en hexano durante 1 h para proporcionar, después de filtrar, el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,2 g).
Etapa 2
2-Amino-3-(4-metiltio)fenil-5-trifluorometilpiridina
Una mezcla del bromuro de la Etapa 1, ácido 4-metiltiobenceno-borónico (Li y col., J. Med. Chem. 1995, 38, 4570) (8,5 g), carbonato sódico acuoso 2 M (60 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (490 mg) en etanol/benceno (100 ml, 1:1) se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con éter. Las capas orgánicas se concentraron y el residuo se sometió a agitación vigorosa en éter/hexano durante 1 h para proporcionar, después de filtrar, el compuesto del título (11,2 g) en forma de un sólido de color beige.
Etapa 3
2-Amino-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
Una mezcla de 2-amino-3-(4-metiltio)fenil-5-trifluorometilpiridina (9,7 g), OsO_{4} (2 ml de una solución en agua al 4%) y NMO (13 g) en acetona/agua (60 ml:5 ml) se agitó a t.a. toda la noche. Después se añadió solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La acetona se evaporó y la mezcla resultante se extrajo con éter y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na_{2}SO_{3}, agua, salmuera, y después se concentraron. El residuo sólido se agitó vigorosamente en hexano y éter durante 1 h, y después se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (9,9 g).
Etapa 4
2-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
A una solución de 2-amino-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina (1,2 g) en agua /HCl concentrado (9,5 ml:1 ml) a 0ºC, se añadió una solución de nitrito sódico (262 mg) en 5 ml de agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se añadieron 30 mg adicionales de nitrito sódico, y después de 3 h la mezcla heterogénea se filtró. Se calentaron una parte del sólido (250 mg) y POCl_{3} (110 \mul) en DMF (2 ml) a 70ºC durante 60 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (270 mg) que se usó de esta forma en la siguiente reacción.
Etapa 5
3-(4-Metilsulfonil)fenil-2-fenil-5-trifluorometilpiridina
Una mezcla de 2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina (260 mg), ácido benceno-borónico (113 mg), carbonato sódico acuoso 2 M (2,1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (30 mg) en etanol/benceno (8 ml, 1:1) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se concentraron y el residuo sólido se sometió a cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 4:1 vol/vol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 191- 192ºC (215 mg).
Ejemplo 2 (Referencia)
2-(3-Clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
Etapa 1
2-Bromo-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
A una solución de la 2-amino-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina del Ejemplo 1, Etapa 3 (2 g) en HBr al 48% (25 ml) a 0ºC se añadió bromo (3 ml) y después nitrito sódico (1,1 g) en porciones. Después de 2 h, la solución se neutralizó por adición de hidróxido sódico (10 N) y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de Na_{2}SO_{3} y salmuera, se secaron y concentraron. La cromatografía ultrarrápida del material residual (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 7:3 a 3:7 en vol/vol) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (435 mg).
Etapa 2
2-(3-Clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
Una mezcla de 2-bromo-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina (178 mg), ácido 3-clorofenil-borónico (110 mg), fosfato potásico (225 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (20 mg) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter. Las capas orgánicas se secaron y concentraron y el material residual se sometió a cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 7:3 vol/vol). El sólido que se obtuvo se agitó vigorosamente en hexano/éter durante 1 h para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 136-237ºC (115 mg).
Ejemplo 3 (Referencia)
2-(4-Clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 5, pero sustituyendo el ácido benceno-borónico por ácido 4-clorofenilborónico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 192-193ºC (155 mg).
Ejemplo 7 3-(4-Metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)-5-trifluorometilpiridina
Una mezcla de 2-bromo-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina (600 mg) (Ejemplo 2, Etapa 2), dietil-3-piridinilborano (255 mg), carbonato sódico (2 M, 2,2 ml) y dibromuro de bis(trifenilfosfina)paladio (25 mg) en benceno/etanol (1:1, 32 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se concentraron y el material residual se disolvió en HCl/éter al 10%. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se ajustó a pH 10 por adición de solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron y sometieron a cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 171-172ºC (180 mg).
Ejemplo 14 (Referencia)
2-(4-Clorofenil)-5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, pero sustituyendo la 2-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina por la 2-bromo-5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina (300 mg) del Ejemplo 13, Etapa 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 155-156ºC (125 mg).
Ejemplo 15 5-Metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina
Etapa 1
Tri-n-propoxi-3-piridinilboronato de litio
A una solución de 3-bromopiridina (39,5 g) en éter (800 ml) a -90ºC (temperatura interna), se añadió n-BuLi (100 ml, 2,5 M) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara -78ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78ºC y después se añadió triisopropoxiborato (59 ml) y la mezcla resultante se calentó a 0ºC. Se añadió metanol y se evaporó tres veces el metanol de la mezcla y después dos veces n-propanol. El residuo se trató con alto vacío durante 3 días y la espuma resultante (76 g de una mezcla 1:1 del compuesto del título:n-propanol) se usó de esta forma en la siguiente reacción.
Etapa 2
5-Metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)-piridina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por el tri-n-propoxi-3-fenilboronato de litio de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 166-167ºC (2,1 g).
Ejemplo 20 5-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-piridinil)piridina
Etapa 1
3-Bromo-5-cloro-2-hidroxipiridina
Una mezcla de 5-cloro-2-hiroxipiridina (100 g) y bromo (40,1 ml) en ácido acético (400 ml) se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se vertió en 3 litros de agua y se agitó durante 30 min, y después se filtro. El sólido residual se lavó con 2 litros de agua fría, se secó al aire y después se coevaporó con tolueno tres veces y con benceno dos veces. El sólido blanco (81 g) así obtenido se usó en la siguiente reacción.
Etapa 2
2-Benciloxi-3-bromo-5-cloropiridina
Una mezcla de 3-bromo-5-cloro-2-hidroxipiridina (81 g), bromuro de bencilo (52 ml) y carbonato de plata (97 g) en benceno (1 litro), se calentó a 70ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a t.a. y después se filtró por un lecho de celita. El filtrado se concentró y el sólido de color hueso residual se recristalizó en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (102 g).
Etapa 3
2-Benciloxi-5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapas 2 y 3, pero sustituyendo la 2-amino-3-bromo-5-trifluorometilpiridina por la 2-benciloxi-3-bromo-5-cloropiridina (81 g) de la Etapa 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (72 g).
Etapa 4
5-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina
Una solución de 2-benciloxi-5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina (72 g) en ácido trifluoroacético (250 ml), se agitó a 40ºC durante 15 min, y después se vertió en hielo/agua (\sim1 litro). Después de agitar durante 10 min, el sólido blanco se filtró, se lavó dos veces con 1 litro adicional de agua y después se secó al aire para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 5
2,5-Dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina
La 5-cloro-2-hidroxi-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina bruta de la Etapa 4, se calentó en una bomba sellada a 150ºC con POCl_{3} (400 ml) durante 15 h. Después de enfriar a t.a., se separó el exceso de POCl_{3} por destilación a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua, y después se neutralizó con hidróxido sódico (10 N) a \simpH 7. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera y se concentraron. El sólido residual se recristalizó en éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (61 g).
Etapa 6
Tri-n-propoxi-2-piridilboronato de litio
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, Etapa 1, pero sustituyendo la 3-bromopiridina por 2-bromopiridina (1,9 ml), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color hueso (4,1 g).
Etapa 7
5-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-piridinil)-piridina
Una mezcla de 2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina (1 g), tri-n-propoxi-2-piridilboronato de litio (1,22 g), carbonato sódico (5 ml, 2 M) y dibromuro de bis(trifenilfosfina)paladio (520 mg) en tolueno (100 ml), isopropanol (10 ml) y agua (25 ml) se calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con acetato de etilo y se filtró por un lecho de celita. El filtrado se extrajo con HCl 6 N, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se hizo básica a \simpH 10 con hidróxido sódico 10 N y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 1:1 en vol/vol) del residuo proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 134-135ºC (350 mg).
Ejemplo 21 5-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Etapa 7, pero sustituyendo el tri-n-propoxi-2-piridinilboronato de litio por el tri-n-propoxi-3-piridinilboronato de litio del Ejemplo 15, Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 168-169ºC.
Ejemplo 23 5-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina
Etapa 1
Éster 2-metilpiridin-5-ílico del ácido trifluorometanosulfónico
A una mezcla de 5-hidroxi-2-metilpiridina (2 g) y piridina (1,9 ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC, se añadió anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (3,4 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min y después a t.a. durante 45 min. Se añadió acetato amónico (al 25%) y la capa orgánica se separó y lavó con HCl 1 N, se secó y concentró. El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido de color beige (4 g) que se usó de esta forma.
Etapa 2
2-Metil-5-trimetilestannil-piridina
Una mezcla del éster 2-metilpiridin-5-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (2,1 g), hexametildiestaño (2,85 g), cloruro de litio (1,1 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (190 mg), se calentó a reflujo durante 180 min y después se enfrió a t.a. La mezcla se filtró por un lecho de celita, lavando con acetato de etilo. El filtrado se lavó dos veces con fluoruro potásico al 5%, se secó y concentró. La cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 6:1 vol/vol) del residuo proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1,3 g).
Etapa 3
5-Cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridil)piridina
Una mezcla de 2,5-dicloro-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina del Ejemplo 20, Etapa 5 (750 mg), 2-metil-5-trimetil-estannil-piridina (1,3 g), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (290 mg) en NMP (10 ml) se calentó a 100ºC durante 15 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con acetato de etilo y se filtró por un lecho de celita. El filtrado se lavó con agua, dos veces con fluoruro potásico al 5% y después se extrajo con HCl 1 N. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido sódico 10 N y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 127-128ºC.
Ejemplo 46 Hidrometanosulfonato de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)piridina
Una solución de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina (5,31 g, Ejemplo 21) en acetato de etilo (100 ml) se trató gota a gota con ácido metanosulfónico (1 ml) en acetato de etilo (20 ml). El precipitado resultante se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (6,4 g) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHZ, CD_{3}OD) \delta 2,68 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,96-8,00 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (dt, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,86 (m, 2H).
Ejemplo 47 Hidrocloruro de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina
Una solución de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)piridina (2,05 g, Ejemplo 21) en acetato de etilo caliente (75 ml) se trató gota a gota con ácido clorhídrico (1,5 ml, 4 M en dioxano). El precipitado resultante se filtró y secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (2,2 g) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHZ, DMSO-d6) \delta 3,24 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,90 (d, 1H).

Claims (18)

1. Un compuesto de Fórmula I
11
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:
R^{1} es CH_{3} o NH_{2};
R^{2} es halógeno, CH_{3} o CF_{3}; y
Ar es un 2-piridinilo o 3-piridinilo mono, di o trisustituido, y los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por
(a) hidrógeno,
(b) halógeno,
(c) alcoxi C_{1-3},
(d) alquiltio C_{1-3},
(e) alquilo C_{1-3},
(f) CF_{3}, y
(g) CN.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar es 3-piridinilo mono o disustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que cualesquiera grupos alquilo C_{1-3} presentes son metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R^{2} es cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula Ia
12
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R^{2} y Ar se seleccionan juntos como sigue:
13
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula Ib
14
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R^{2} y Ar se seleccionan juntos como sigue:
15
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido, de ácido cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, metanosulfónico, fosfórico, sulfúrico o tartárico.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal ácida del ácido clorhídrico o metanosulfónico.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 5-cloro-3-(4-metanosulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el hidrocloruro de la 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina.
11. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.
13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para aliviar el dolor, fiebre e inflamación de una variedad de estados, incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y cuello, dismenorrea, cefaleas, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones después de procedimientos quirúrgicos o dentales, retinopatía diabética o angiogénesis tumoral.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el medicamento es para tratar la artritis reumatoide, osteoartritis o dolor de muelas.
15. Una composición farmacéutica que comprende un agente activo como se ha definido en la reivindicación 9 ó 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 9 ó 10, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.
17. Uso de un compuesto como se define en las reivindicaciones 9 ó 10, para fabricar un medicamento para aliviar el dolor, fiebre e inflamación de una variedad de estados, incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y cuello, dismenorrea, cefaleas, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones, después de procedimientos quirúrgicos o dentales, retinopatía diabética o angiogénesis tumoral.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el medicamento es para tratar la artritis reumatoide, osteoartritis o dolor de muelas.
ES97929067T 1996-07-18 1997-07-08 Piridinas sustituidas COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLOOXIGENASA-2`. Expired - Lifetime ES2205242T3 (es)

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