CZ13099A3 - Sloučenina a farmaceutický prostředek s jejím obsahem - Google Patents

Sloučenina a farmaceutický prostředek s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ13099A3
CZ13099A3 CZ99130A CZ13099A CZ13099A3 CZ 13099 A3 CZ13099 A3 CZ 13099A3 CZ 99130 A CZ99130 A CZ 99130A CZ 13099 A CZ13099 A CZ 13099A CZ 13099 A3 CZ13099 A3 CZ 13099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
methylsulfonyl
pyr
phenyl
pyridinyl
Prior art date
Application number
CZ99130A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292843B6 (cs
Inventor
Daniel Dube
Rejean Fortin
Richard Friesen
Zhaoyin Wang
Jacques Yves Gauthier
Original Assignee
Merck Frosst Canada & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547268&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ13099(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9616126.0A external-priority patent/GB9616126D0/en
Priority claimed from GBGB9621420.0A external-priority patent/GB9621420D0/en
Priority claimed from GBGB9709291.0A external-priority patent/GB9709291D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada & Co. filed Critical Merck Frosst Canada & Co.
Publication of CZ13099A3 publication Critical patent/CZ13099A3/cs
Publication of CZ292843B6 publication Critical patent/CZ292843B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Description

Sloučenina a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká způsobů léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou a farmaceutických prostředků určených k tomuto léčení.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivá léčiva vykonávají většinu svých protizánětlivých, analgetických a antipyretických účinků a inhibují ío hormony indukované kontrakce dělohy a některé typy rakovinného růstu inhibici prostaglandin G/H syntázy, která je známá také jako cyklooxygenáza. Zpočátku byla známa pouze jedna forma cyklooxygenázy, a to forma odpovídající cyklooxygenáze-1 (COX-1) nebo konstitutivnímu enzymu, jak byl původně identifikován v is hovězích semenných váčcích. V poslední době byl klonován, sekvenován a charakterizován na počátku z kuřecích, myších a lidských zdrojů gen pro druhou inducibilníformu cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-2 (COX-2). Tento enzym se odlišuje od COX-1, který byl klonován, sekvenován a charakterizován z různých zdrojů včetně ovcí, myší a člověka. Druhá forma cyklooxygenázy, COX-2, je rychle a snadno indukovatelná celou řadou faktorů včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Protože prostaglandiny mají jak fyziologické, tak i patologické úlohy, autoři vynálezu dospěli k závěru, že konstitutivní enzym COX-1 je odpovědný z větší části za endogenní bazální uvolňování prostaglandinů a je tedy důležitý při jejich fyziologických funkcích jako je udržování gastrointestinální integrity a průtoku krve ledvinami. Autoři naopak došli k závěru, že inducibilní forma COX-2 je hlavně • · • · · · ···· ·· · · · · ·
odpovědná za patologické účinky prostaglandinů, kde by se vyskytovala rychlá indukce enzymu jako odpověď na činidla jako jsou protizánětlivé látky, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor COX-2 bude tedy mít podobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé léky, a navíc by inhiboval hormony indukované kontrakce dělohy a měl by potenciální protirakovinné účinky, přičemž však bude mít zmenšenou schopnost indukovat některé vedlejší účinky založené na tomto mechanismu. Taková sloučenina by konkrétně měla sníženou gastrointestinální toxicitu, sníženou schopnost vyvolávat vedlejší účinky v ledvinách, snížený vliv na doby krvácení a možná zmenšenou schopnost indukovat záchvaty astmatu u astmatických pacientů citlivých na aspirin.
Navíc bude taková sloučenina také inhibovat prostanoidy indukované kontrakce hladkého svalstva prevencí syntézy kontraktilních prostanoidů a může být tedy použitelná při léčení bolestivé menstruace, předčasného porodu, astmatu a poruch spojených s eosinofily. Bude také využitelná při léčení Alzheimerovy choroby, pro snížení kostního úbytku zvláště u žen po menopauze
2o (léčení osteoporózy) a pro léčení glaukomu.
Potenciální využití selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 se diskutují v následujících článcích:
1. John Vane, „Towards a better aspirin“ v Nátuře, díl 367, str. 215 - 216, 1994.
2. Bruno Battistini, Regina Botting a Y. S. Bakhle, „COX-1 and
COX-2: Toward the Development of More Selektive NSAIDa“ v Drug News and Perspectives. díl 7, str. 501 - 512, 1994.
3. David B. Reitz a Karen Seibert, „Selective Cyclooxygenase
Inhibitors“ v Annual Reports in Medicinal Chemistrv, James A. Bristol,
Editor, díl 30, str. 179 - 188, 1995, • · · ·
4. Don E. Griswold a Jerry L. Adams, Constituative Cyclooxygenase (COX-1) a Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective Inhibition and Progress to Dáte v Medicinal Research Reviews, díl 16, str. 181 - 206, 1996.
WO 96/10012 (DuPont Merck, 4. dubna 1996) popisuje sloučeniny vzorce A jako užitečné při léčení onemocnění podmíněných COX-2 působením jejich selektivní inhibice COX-2 převažující nad inhibicí COX-1. Autoři vynálezu nyní zjistili, že podskupina těchto * sloučenin reprezentovaných vzorcem A, ve kterých je -J-K-L- je io -NCHCH-, X je vazba, R1 je aromatický kruh a R3 a R4 nejsou obě atom vodíku, mají neočekávaně lepší selektivitu pro inhibici COX-2 proti COX-1 a/nebo vynikající inhibiční účinek ve srovnání s nejbližšími skupinami látek popisovanými v 96/10012. Tato podskupina sloučenin je předmětem předkládaného vynálezu a je
Ze 175 konkrétních sloučenin popsaných ve WO 96/10012, jsou pouze čtyři pyridiny, a žádná z těchto posledně uvedených sloučenin neobsahuje substituent (R3 nebo R4 v A) na pyridinovém kruhu.
WO 96/16934 (Searle, 6. června 1996) popisuje sloučeniny 25 představované strukturou B jako použitelné pro léčení zánětu a příbuzných onemocnění. Chemicky se tyto sloučeniny odlišují od sloučenin podle předkládaného vynálezu tím, že centrální kruh ze tří aromatických kruhů je benzen namísto pyridinu.
-4Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje novou sloučeninu vzorce I stejně jako způsob léčení onemocnění podmíněných COX-2 zahrnující podávání netoxického terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I
I
Vynález také zahrnuje některé farmaceutické prostředky pro léčení onemocnění podmíněných COX-2 s obsahem sloučenin vzorce I.
Ve vzorci I znamená:
R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
Ar je mono-, di-, nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl
2o (nebo jejich N-oxid), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) C^alkoxy, (d) Ci^alkylthio, (e) CN, (f) Ci^alkyl, (g) Ci-efluoralkyl, (h) N3, (i) -CO2R3, • · • · · · • · • · ·
0) hydroxy, (k) -C(R4)(R5)-OH, (l) -C^alkyl-CCU-R6, (m) Cvsfluoralkoxy;
R2 je zvoleno ze skupiny (a) halo, (b) C^alkoxy, (c) C^alkylthio, (d) CN, (e) Ci^alkyl, (f) Cvefluoralkyl, (9) N3, (h) -CO2R7, (i) hydroxy, (j) -C(R8)(R9)-OH, (k) -Cvealkyl-COa-R10, (l) Cvefluoralkoxy, (m) NO2, (n) -NR11R12, a (o) NHCOR13,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1°, R11, R12
R13, jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, a (b) C^alkyl, nebo R4 a R5, R8 a R9 nebo R11 a R12 spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený monocyklický kruh obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů.
Vhodné alkylové skupiny zahrnují skupiny methyl, ethyl, npropyl, izopropyl a butyl, pentyl a hexyl. Výhodnou alkylovou skupinou je methyl. Obecně R4 a R5, R8 a R9 a R11 a R12 nejsou zbytky výše • · ··· ···· • · ·· · · · ······
Λ ·* ···· · «
- Ο - ···· ···· ·· 99 ββ uvedených monocyklických kruhů. Jestliže je „alkyl“ částí složeného termínu jako je alkoxy, alkylthio, fluoralkyl, fluoralkoxy, potom výše uvedený význam alkylu se týká také složeného termínu.
Výhodnou podtřídou sloučenin vzorce I jsou látky, kde Ar je mono- nebo disubstituovány pyridinyl. V rámci této podtřídy jsou zvláště výhodné 3-pyridinylové izomery, jako jsou látky vzorce Ic.
Jestliže Ar je disubstituovaný fenyl, je zvláště výhodné, jestliže jeden ze substituentů je atom vodíku.
Další výhodnou podtřídou sloučeniny I jsou látky, ve kterých Ar je mono- nebo disubstituovaný fenyl.
Jestliže Ar je disubstituovaný fenyl, je zvláště výhodné, jestliže je jeden ze substituentů atom vodíku nebo fluoru a druhý je atom vodíku, chlor, fluor, methyl, methoxyl nebo trifluormethyl.
Další výhodnou podtřídou vzorce I jsou látky, kde R1 je CH3 nebo NH2. Obecně je CH3 výhodná pro specificitu COX-2 a NH2 je výhodná pro sílu účinku.
Další výhodnou podtřídou vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R2je halo, CH3 nebo CF3.
Další výhodnou podtřídou vzorce I jsoďlátky, kde substituenty na Ar jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci-4alkoxy, (d) Ci-4alkylthio, (e) Ci.4alkyl, (f) CF3, a (9) CN.
V jednom hledisku je vynález zaměřen na sloučeniny vzorce I • · · ·
kde:
R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
Ar je mono-, di-, nebo trisubstituovaný pyridinyl (nebo jeho N oxid), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci-6alkoxy, (d) Ci-6alkylthio, (e) CN, (f) Cvealkyl, -.
(g) Cvefluoralkyl, (h) N3, (i) -co2r3, (j) hydroxy, (k) -C(R4)(R5)-OH, (l) -Ci-6alkyl-CO2-R6, (m) Ci-6fluoralkoxy;
R2 je zvoleno ze skupiny (a) halo, (b) Ci-6alkoxy, (c) Ci-6alkylthio, • · « 9 · 9 · 999 999
-. ·· ···· ··
- 8 - ········ ·· 9 9 9 9 9 9 (d) Ci^alkyl, (e) N3, (f) -CO2H, (g) hydroxy, 5 (h) C^fluoralkoxy, (i) NO2, (j) NR11R12, a (k) NHCOR13,
R3 R4 R5 R6, R11, R12. R13 jsou vždy nezávisle zvoleny ze io skupiny (a) atom vodíku, a (b) C^alkyl, nebo R4 a R5 nebo R11 a R12 spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený monocyklický kruh s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy.
kde:
R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2,
R2 je zvoleno ze skupiny (a) chlor, (b) methyl, • · · · a kde mohou být jedna, dvě nebo tři skupiny X nezávisle zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) C^alkoxy, (d) Ci.4alkylthio, (e) CN, (f) Ci.4alkyl, (g) CF3.
V rámci této třídy sloučenin vzorce lc
R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, r2 je chlor, kde je obsažena jedna skupina X nezávisle zvolená ze skupiny (a) atom vodíku, (b) F nebo Cl, (c) methyl, (d) ethyl.
V rámci této třídy sloučenin vzorce lc • ·
existuje podtřída, kde:
R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2,
R2 je chlor, kde je přítomna jedna skupina X nezávisle zvolená ze skupiny (a) atom vodíku, (b) F nebo Cl, (c) methyl.
Výhodné sloučeniny vzorce I a Ic zahrnují látky, kde R2 je halo, 15 zvláště chlor.
Výhodné sloučeniny vzorce I a Ic zahrnují látky, kde Ar je 3pyridinyl a X je atom vodíku nebo C^alkyl, zvláště atom vodíku, pmethyl a p-ethyl.
Pro ilustraci vynálezu jsou uvedeny následující sloučeniny: co 3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-fenyl-5-trifluormethylpyridin;
2-(3-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridin;
2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridin;
2- (4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridin;
3- (4-methylsulfonyI)fenyl-2-(3-pyridinyl)-5-trifluormethylpyridin;
5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-fenylpyridin;
2-(4-chlorfenyl)-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin;
- 11 5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin;
5-chlor-2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin;
5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-pyridinyl)pyridin;
5-chlor-3-(4-rnethylsulfonyi)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin;
5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(4-pyridinyl)pyridin;
5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin;
methylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)-fenylpyridinyl-5-karboxylové;
kyselina 2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinyl-510 karboxylová;
5-kyano-2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin;
5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridin hydromethansulfonát;
hydrochlorid 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)-pyridinu;
hydrochlorid 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5pyridinyl)pyridinu;
5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-ethyl-5-pyridinyl)pyridin; a
5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-ethyl-5-pyridinyl)pyridin hydromethansulfonát.
2o Výhodné sloučeniny vzorce I a Ic jsou látky, kde R1 je methyl nebo NH2, zvláště methyl.
V dalším hledisku také vynález zahrnuje farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivého onemocnění vnímavého k léčení nesteroidním protizánětlivým prostředkem obsahující: netoxické terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
• · • · · · « ·
V dalším hledisku také vynález zahrnuje farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou léčených s výhodou aktivní látkou, která selektivně inhibuje COX-2 přednostně proti COX-1 obsahující: netoxické terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším hledisku také vynález zahrnuje způsob léčení zánětlivého onemocnění citlivého na léčení nesteroidním protizánětlivým prostředkem, zahrnující podávání netoxického terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelného nosiče pacientovi v případě potřeby.
V dalším hledisku také vynález zahrnuje způsob léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou léčených s výhodou aktivním prostředkem selektivně inhibujícím COX-2 přednostně proti COX-1 zahrnující: podávání netoxického terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce i pacientovi v případě potřeby.
V dalším hledisku také vynález zahrnuje použití sloučeniny vzorce I nebo farmaceutické směsi při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivého onemocnění vnímavého k léčení nesteroidním protizánětlivým léčivem.
Vynález ilustrují příklady 1 až 56.
Následující zkratky mají uvedené významy:
AA = kyselina arachidonová
Ac = acetyl
AIBN = 2,2'-azobisizobutyronitril
BHT = butylovaný hydroxytoluen
Bn - benzyl
CSA = kyselina kafrsulfonová (racemická)
dba = dibenzylidenaceton
DMAP = 4-(dimethylamino)pyridin
DMF = N,N-dimethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid kyselina ethylendiamintetraoctová
EDTA
ESA - kyselina ethansulfonová
Et3N = triethylamin
5 HBSS = Hanksův vyvážený solný roztok
HEPES = kyselina N-[2-hydroxyethyl]piperazin-N1-[2
ethan sulfonová]
HWB = lidská úplná krev
KHMDS = hexamethyldisilazan draselný
10 LDA S diizopropylamid lithný
LPS = lipopolysacharid
mCPBA = kyselina m-chlorperbenzoová
MMPP monoperoxyftalát hořečnatý
Ms = methansulfonyl = mesyl
15 MsO = methansulfonát = mesylát
NBS = N-bromsukcinimid
NCS = N-chlorsukcinimid
NIS = N-jodsukcinimid
NMO = N-methylmorfolin-N-oxid
20 NMP - N-methylpyrrolidon
NSAID = nesteroidní protizáněťíivé léčivo
oxone® = 2KHSO5.KHSO4.K2SO4
PCC = pyridinium chlorchromát
PDC = pyridinium dichromát
25 PEG = polyethylenglykol
Ph = fenyl
pyr = pyridinyl
r. t. = pokojová teplota
rac. = racemický
30 Tf - trifluormethansulfonyl = triflyl
TfO = trifluormethansulfonát = triflát
THF - tetrahydrofuran
- 14 • ·
TLC chromatografie na tenké vrstvě
Ts p-toluensulfonyl = tosyl
TsO p-toluensulfonát = tosylát
Tz 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl
S02Me = methylsulfon
SO2NH2 sulfonamid
Zkratky alkylových skupin Me = methyl
Et = ethyl
n-Pr = normální propyl
i-Pr = izopropyl
n-Bu = normální butyl
i-Bu = izobutyl
s-Bu = sekundární butyl
t-Bu = terciární butyl
c-Pr = cyklopropyl
c-Bu = cyklobutyl
c-Pen = cyklopentyl
c-Hex = cyklohexyl
Zkratky dávek
bid = bis in die = dvakrát denně
quid = quater in die = čtyřikrát denně
tid = ter in die = třikrát denně
Pro účely této specifikace zahrnuje definice alkylu přímé, rozvětvené a cyklické struktury s uvedeným počtem atomů uhlíku. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, s- a t-butyl, butyl, pentyl, hexyl, 1,1-dimethylethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexylmethyl apod. Podobně alkoxy a alkylthio znamenají přímé, rozvětvené a cyklické struktury s uvedeným počtem atomů uhlíku.
Pro účely této specifikace znamená termín fluoralkyl alkylové skupiny s uvedeným počtem atomů uhlíku, ve kterých je jeden nebo
- 15 více atomů uhlíku nahrazeno atomem fluoru. Příklady jsou -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3i c-Pr-Fs, c-Hex-Fn apod. Podobně fluoralkoxy znamená přímé, rozvětvené a cyklické struktury s uvedeným počtem atomů uhlíku.
Pro účely této specifikace je v případech, ve kterých se výraz vyskytuje dvakrát nebo vícekrát, definice výrazu při každém výskytu nezávislá na definici při každém dalším výskytu.
Pro účely této specifikace znamená halo F, Cl, Br, nebo I.
V dalším provedení zahrnuje vynález farmaceutické prostředky pro inhibici COX-2 a pro léčení onemocnění podmíněných COX-2 jak se zde popisuje, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a netoxické terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I jak se popisuje výše.
V ještě dalším provedení zahrnuje vynález způsob inhibice cyklooxygenázy a léčení cyklooxygenázou podmíněných onemocnění, která se s výhodou léčí aktivním prostředkem selektivně inhibujícím COX-2 přednostně vzhledem k COX-1 jak se zde popisuje, který zahrnuje: podávání netoxického terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I jak se zde popisuje pacientovi v případě potřeby.
Optické izomery - diastereomery - geometrické izomery
Některé z popisovaných sloučenin obsahují jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy poskytovat diastereomery a optické izomery. Předkládaný vynález má zahrnovat takové možné diastereomery stejně jako jejich racemické směsi a rozdělené enantiomericky čisté formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Některé z popisovaných sloučenin obsahují olefinické dvojné vazby a pokud není uvedeno jinak, mají zahrnovat oba geometrické izomery E a Z.
0· · * 0 ·
0
0 0000 >···
0« 0
- 16 9 · 0
0 0 0·0 0 0 0 0 0 09 00
0 0 0 • 0 0 0 <00 ·00 9 0 • 0 00
Soli
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další léčivé složky. Termín farmaceuticky přijatelné soli označuje soli připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických bází anorganických bází a organických bází. Soli odvozené z anorganických bází zahrnují soli hliníku, amonné soli, soli ío vápníku, mědi, soli železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganaté, manganičité, draselné, sodné, zinečnaté apod. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné. Soli odvozené z farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklické aminy a bázické iontoměníčové pryskyřice jako je arginin, betain, kofein, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethyiendiamin, diethylamin, 2diethylaminethanol, 2-dimethylaminethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, N-methylglukamin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, N-(2hydroxyethyl)piperidin, N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin, izopropylamin, lyzin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin apod.
Jestliže jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu bázické, mohou být soli připraveny z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin včetně anorganických a organických kyselin. Takovými kyselinami jsou kyselina octová, adipová, asparagová, 1,5naftalendisulfonová, benzensulfonová, benzoová, kafrsulfonová, citrónová, 1,2-ethandisuIfonová, ethansulfonová, ethylendiamintetraoctová, fumarová, glukoheptonová, glukonová,
- 17 glutamová, jodovodíková, bromovodíková, chlorovodíková, izethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, slizová, 2-naftalensulfonová, dusičná, šťavelová, pamová, pantothenová, fosforečná, pivalová, propionová, salicylová, stearová, jantarová, sírová, vinná, p-toluensulfonová, undekanová, 10-undekenová apod. Zvláště výhodné jsou kyseliny citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, methansulfonová, fosforečná, sírová a vinná.
Je zřejmé, že v následující diskusi způsobů léčení mají znamenat odkazy na sloučeniny vzorce I také odkazy na farmaceuticky přijatelné soli.
Použití
Sloučenina vzorce I je použitelná pro zmírňování bolesti, horečky a zánětu nebo řady stavů včetně revmatické horečky, příznaků chřipky a jiných virových infekcí, nachlazení, bolesti v kříži a bolesti zad, bolestivá menstruace, bolesti hlavy, bolesti zubů, podvrtnutí a vykloubení, bolesti svalů, neuralgie, synovitida, artritida včetně revmatoidní artritidy, degenerativní kloubní onemocnění (osteoartritida), dna a ankylózní spondylitidaT bursitida, popáleniny, poranění včetně chirurgických a zubařských výkonů. Navíc může taková sloučenina inhibovat buněčné neoplastické transformace a metastatický růst tumorů a může tak být použitelná při léčení rakoviny. Sloučenina I může být také použitelná při léčení a/nebo prevenci cyklooxygenázou podmíněných proliferativních poruch, které se mohou například vyskytovat u diabetické retinopatie a tumorové angiogeneze.
Sloučenina I bude také inhibovat kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy zabráněním syntéze kontraktilních prostanoidů a může být užitečná při léčení bolestivé menstruace, předčasného porodu, astmatu a poruch spojených s eosinofily. Bude _ Ίθ _ ..............
také použitelná při léčbě Alzheimerovy choroby, pro léčení kostního úbytku zvláště u žen po menopauze (například léčení osteoporózy) a pro léčení glaukomu.
V důsledku své vysoké inhibiční aktivity proti COX-2 a/nebo 5 specificity inhibice COX-2 proti COX-1, bude sloučenina I užitečná jako alternativa k běžným NSAID, zvláště v případech, kdy mohou být léky jako jsou nesteroidní protizánětlivá léčiva kontraindikovány, například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, místní enteritidou, ulcerativní kolitidou, divertikuiitidou nebo s recidivujícím gastrointestinálním poškozením; s krvácením do gastrointestinálního traktu, poruchami koagulace včetně anémie jako je hypoprotrombinemie, hemofilie nebo další potíže s krvácením; s onemocněním ledvin; u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo u pacientů užívajících antikoagulanty.
Farmaceutické prostředky
Pro léčení jakýchkoliv z uvedených cyklooxygenázou podmíněných onemocnění může být sloučenina I podávána orálně, místně, parenterální, inhalací spreje nebo rektálně v dávkovačích jednotkách obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Termín parenterální, jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuze. Navíc k léčení teplokrevných zvířat jako myší, krys, koní, dobytka, ovcí, psů, koček apod. je sloučenina podle vynálezu účinná při léčení lidí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro koně.
Jak je uvedeno výše, farmaceutické prostředky pro léčení onemocnění podmíněných COX-2, jak bylo definováno výše, mohou popřípadě obsahovat jednu nebo více z výše uvedených složek.
• · · · φ φ · · · · • · · · · • · φφφ ···· * φ · · · · · ······ • φ · · · » · 9 φφφφ φφφφ Φ· ·· ·· ··
- 19 Farmaceutické prostředky obsahující aktivní složku mohou být ve formě vhodné pro orální použití například jako tablety, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle nebo sirupy nebo elixíry. Prostředky pro orální použití mohou být vyrobeny jakýmkoliv v oboru známým způsobem pro výrobu farmaceutických prostředků a tyto prostředky mohou obsahovat jednu nebo více látek zvolených ze skupiny sladidel, chuťových přísad, barviv a ochranných prostředků, aby vznikl farmaceuticky elegantní a přijatelný prostředek. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Tyto pomocné látky mohou být například inertní řediva jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a rozvolňovací prostředky, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá jako například škrob, želatina nebo akácie a kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být známými způsoby potažen pro zpoždění rozpadávání a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím mohou vzniknout
2o prostředky s prodlouženou dobou působení. Mohou být například použity látky způsobující časové zpoždění jakoje glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát. Tablety mohou být také potažené způsoby popsanými v US patentu 4,256,108; 4,166,452; a 4,265,874 za vytvoření osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování.
Prostředky pro orální použití mohou být také ve formě tvrdých želatinových kapslí, kde je aktivní složka smísena s inertním tuhým ředívem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo ve formě měkkých želatinových kapslí, kde jsou aktivní složky smíseny s vodou nebo s vodou mísitelnými rozpouštědly jako je propylenglykol, PEG a ethanol, nebo olejovým prostředím, například podzemnicovým olejem, parafinovým nebo olivovým olejem.
-20 Vodné suspenze obsahují účinnou látku ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Těmito pomocnými látkami jsou suspendující činidla, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózy, hydroxypropylmethycelulózy, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akáciová guma; dispergující látka nebo smáčedla mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například lecitin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s alkoholy s dlouhým alifatickým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanolem, nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s parciálními estery odvozenými z anhydridů mastných kyselin a hexitolu, například polyethylensorbítanmonooleátu. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více ochranných látek, například ethyl, nebo npropyl, p-hydroxybenzoát, benzylalkohol, jedno nebo více barviv, jednu nebo více příchutí, a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza, sacharin nebo aspartam.
2o Olejové suspenze mohou být formulovány suspendováním účinné složky v rostlinném oleji, jako je například podzemnicový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej, nebo v minerálním oleji jako je tekutý parafín. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťující prostředky, například včelí vosk, tuhý parafín nebo cetylalkohol. Pro získání chuťově přijatelného orálního přípravku mohou být přidána sladidla jak je uvedeno výše a příchutě. Tyto prostředky mohou být chráněny přídavkem antioxidantu jako kyseliny askorbové.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přídavkem vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergujícím prostředkem nebo smáčedlem, suspendujícím • · · ·
- 21 prostředkem a jednou nebo více ochranných látek. Vhodné dispergující látky nebo smáčedla a suspendující látky jsou již jako příklady uvedeny výše. Mohou být také přítomny další pomocné látky, například sladidla, aromata a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový olej nebo podzemnicový olej, nebo minerální olej, například tekutý parafín nebo jejich směsi. Vhodné emulgátory mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například sojový lecitin, estery nebo parciální estery odvozené z anhydridů mastných kyselin a hexitolu, například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a aromatické přísady.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly jako je glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Tyto prostředky mohou také obsahovat uklidňující látku, ochrannou látku, aromatické látky a barviva. Farmaceutický prostředek může být ve formě sterilní injikovatelné vodné nebo olejovité suspenze. Tato suspenze může být formulována v oboru známým způsobem s použitím těch vhodných dispergujících látek nebo smáčedel, které byly uvedeny výše. Sterilní injikovatelný prostředek může být také ve formě sterilního roztoku nebo suspenze pro injekce v netoxickém parenterálně přijatelném ředivu nebo rozpouštědlu, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda Ringerův roztok a izotonický roztok chlorid sodného. Mohou být také použita pomocná rozpouštědla jako je ethanol, propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Navíc se jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní fixované oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv fixovaný olej včetně syntetických mono- nebo ·♦·· ·· · ··« · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 · *··· ···· 99 99 ·· 99
- 22 diglyceridů. Navíc mohou být v prostředcích pro injekce použity mastné kyseliny jako je kyselina olejová.
Sloučenina vzorce I může být také podávána ve formě čípků pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky mohou být připraveny smísením léčiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je za běžných teplot pevná, ale zkapalňuje při rektální teplotě a bude tedy v rektu tát za uvolnění léčiva. Těmito materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Pro místní použití se používají krémy, masti, gely, roztoky nebo io suspenze atd., obsahující sloučeninu vzorce I. (Pro účely této přihlášky bude místní aplikace zahrnovat také ústní vody a kloktadla.) Prostředky pro místní podávání mohou být obecně složeny z farmaceutického nosiče, pomocného rozpouštědla, emulgátoru, látky zvyšující penetraci, ochranného systému a zvláčňující přísady.
Rozmezí dávkování
Pro léčení výše uvedených stavů jsou vhodné dávky řádově od přibližně 0,01 mg do přibližně 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den nebo alternativně přibližně 0,5 mg až přibližně 7 g na pacienta na den.
Například zánět je možno účinně léčit podáváním od přibližně 0,01 do 50 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti na den, nebo alternativně přibližně 0,5 mg až přibližně 3,5 g na pacienta na den.
Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosnými materiály za vytvoření jednotkové dávkovači formy se bude měnit v závislosti na pacientovi a způsobu podání. Například prostředek určený pro orální podávají člověku může obsahovat od 0,5 mg do 5 g aktivní složky ve spojení s vhodným a obvyklým množstvím nosného materiálu, které může kolísat v rozmezí od přibližně 5 do přibližně 95 % z celkového prostředku. Jednotkové dávkovači formy budou
3o obecně obsahovat mezi přibližně 1 mg do přibližně 500 mg účinné • ·
-23• ··· ···· složky, typicky 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg nebo 1000 mg.
Rozumí se však, že konkrétní dávka pro každého pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, výživy, době podávání, způsobu podávání, způsobu vylučování, kombinace léčiv a vážnosti léčeného onemocnění.
Kombinace s jinými léčivy io Sloučenina vzorce I bude podobně použitelná jako částečná nebo úplná náhražka NSAID v běžných preparátech, kde se v současnosti podávají spolu s jinými prostředky nebo složkami. V dalších hlediscích tedy vynález zahrnuje farmaceutické prostředky pro léčení onemocnění podmíněných COX-2 jak je definováno výše, obsahující netoxické terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I jak je definováno výše a jednu nebo více složek, jako je další látka zmírňující bolest, včetně acetaminofenu nebo fenacetinu; potenciační látka včetně kofeinu; antagonista H2, hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, simethicon a látka snižující překrvení včetně fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, oxymetazolinu, efinefrinu, nafazolinu, xylometazolinu, propylhexedrinu nebo levodezoxyefedrinu; látka proti kašli včetně kodeinu, hydrokodonu, karamifenu, karbetapentanu, nebo dextramethorfanu; prostaglandin včetně misoprostolu, enprostilu, rioprostilu, ornoprostolu nebo rosaprostolu;
diuretikum; a sedativní nebo nesedativní antihistaminikum. Navíc vynález zahrnuje způsob léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou zahrnující podávání netoxického terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, popřípadě spolu s jednou nebo více složkami jak byly uvedeny výše pacientovi v případě potřeby.
-24Způsoby syntézy
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny syntetickými cestami uvedenými ve schématech 1 a 2 a tam popisovanými metodami.
Schéma 1
Pyridiny vzorce la a Ib mohou být připraveny ve více krocích z požadovaného 2-aminopyridinu II. Počáteční bromace látky II io bromem v kyselině octové poskytuje bromid III. Paladiem katalyzovaná vazby látky III s kyselinou 4-(methylthio)fenylboritou v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný, poskytuje sulfid IV, který může být oxidován jedním nebo několika oxidačními činidly jako jsou MMPP, oxone®, nebo OsO4/NMO na odpovídající sulfon V. Aminopyridin V může být přeměněn na halogenid VI několika různými způsoby. Například působení dusitanu sodného na látku V v přítomnosti HCI a bromu poskytne bromid VI (X = Br). Alternativně působení dusitanu sodného a HCI na látku V s následnou reakcí s POCI3 poskytne odpovídající chlorid VI (X = Cl). Druhá paladiem katalyzovaná reakce
2o látky VI s vhodně substituovanou metalovanou aromatickou látkou jako je kyselina arylboritá nebo arylstannan, poskytne pyridin vzorce la. Vhodná modifikace substituentu R2 v la poskytne další příklady látky la. Například jestliže R2 = Me, oxidace oxidačním činidlem jako KMnO4 poskytne odpovídající kyselinu (la R2 = CO2H), která potom může být převedena na methylester (la R2 = CO2Me), užitím vhodného činidla jako diazomethan. Alternativně poskytne působení chlorsulfonylizokyanátu a DMF na kyselinu nitril (la R2 = CN). Pyridinmethylsulfony la mohou být převedeny na odpovídající pyridinsulfonamidy Ib postupy popsanými v literatuře (Huang a další,
3o Tetrahedron Lett. 1994, 39, 7201 ).
• · · · • · • ·
-25 R
Br2, HOAc nh2
II (HO)2B
SMe
Pd catalyst
la lb » · · · « « · ·
-26 Schéma 2
2-halopyridiny VI podle schématu 1 mohou být také připraveny ve více stupních z vhodných 2-hydroxypyridinů VII. Nejprve poskytne reakce látky VII s bromem v kyselině octové bromid Vlil. Následná reakce látky Vlil s benzylbromidem v přítomnosti báze jako je uhličitan stříbrný poskytne benzylether IX, který může být převeden na sulfon X sledem reakcí podobných reakcím popsaným při konverzi bromidu III na látku V ve schématu 1. Benzylová ochranná skupina může být odstraněna působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová na látku ίο IX za získání hydroxypyridinu X. Zahříváním X s POBR3 nebo POCI3 poskytne odpovídající 2-halopyridiny VI (X = Br, Cl) schéma 1.
BnBr, base
VIX = CI, Br
8 »888 «888
- 27 » 8 8 · 8 8 8
888 8 8 8
Reprezentativní sloučeniny
Tabulky 1 a 2 ilustrují sloučeniny vzorce la a Ib, které jsou uvedeny jako příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Tabulka 1
la
10 Př. R2 Ar
1 cf3 Ph
2 cf3 3-CIC6H4
3 cf3 4-CIC6H4
4 cf3 4-FC6H4
15 5 cf3 2-(CMe20H)C6H4
6 cf3 3-(CMe2OH)C6H4
7 cf3 3-pyr
8 cf3 5-(2-Me)pyr
9 cf3 5-(3-Br)pyr
20 10 cf3 5-(3-CI)pyr
11 cf3 5-(2-OMe)pyr
12 cf3 2-(5-Br)pyr
13 Me Ph
14 Me 4-CIC6H4
25 15 Me 3-pyr
16 Cl Ph
17 Cl 4-CIC6H4
18 Cl 2-(CMe2OH)C6H4
19 Cl 3-(CMe2OH)C6H4
Př. R2 Ar
20 Cl 2-pyr
21 C1 3-pyr
22 Cl 4-pyr
5 23 Cl 5-(2-Me)pyr
24 Cl 5-(3-Br)pyr
25 Cl 5-(3-CI)pyr
26 Cl 5-(2-OMe)pyr
27 Cl 2-(5-Br)pyr
10 28 F Ph
29 F 3-pyr
30 F 5-(2-Me)pyr
31 Br Ph
32 Br 3-pyr
15 33 Br 5-(2-Me)pyr
34 no2 Ph
35 no2 3-pyr
36 no2 5-(2-Me)pyr
37 OMe Ph
20 38 OMe 3-pyr
39 OMe 5-(2-Me)pyr
40 NHCOMe Ph
41 NHCOMe 3-pyr
42 NHCOMe 5-(2-Me)pyr
25 43 CO2Me 4-CIC6H4
44 co2h 4-CIC6H4
45 CN 4-CIC6H4
46 Cl 3-pyr.MeSO3H
47 Cl 3-pyr.HCI
30 57 Cl 3-pyr.CSA
58 Cl 3-pyr.ESA
• · · · · · · · · • * · · · ·· ······ • · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·«
Př. R2 Ar
59 Cl 5-(2-Me)pyr.HCI
60 Cl 5-(2-CH2OH)pyr
61 Cl 5-(2-CO2H)pyr
5 62 Cl 5-(2-Me)pyr-N-oxid
63 Cl 5-(3-Me)pyr
64 Cl 3-(4-Me)pyr
65 Cl 3-(2-Me)pyr
66 Cl 3-(2-Et)pyr
ίο 67 Cl 3-(2-c-Pr)pyr
68 Me 3-pyr.HCI
69 CN 3-pyr
70 CN 5-(2-Me)pyr
71 Cl 5-(2-Et)pyr
15 72 Cl 5-(2-Et)pyr-MeSO3H
73 Cl 5-(2-c-Pr)pyr
74 Cl 3-(2,6-Me2)pyr
-30 ·· · ·
Tabulka 2
Ib
Př. R2 Ar
48 cf3 Ph
49 cf3 4-CIC6H4
50 cf3 4-FC6H4
51 cf3 3-pyr
52 Me Ph
53 Me 4-CIC6H4
54 Cl 3-pyr
55 Cl 5-(2-Me)pyr
56 CN 4-CIC6H4
-31 Testy pro stanovení biologické účinnosti
Sloučenina vzorce I může být pro určení účinku inhibice COX-2 testována následujícími testy.
Inhibice cyklooxyqenázové aktivity
Sloučeniny jsou testovány jako inhibitory cyklooxygenázové aktivity v testech s cyklooxygenázou celých buněk. Oba tyto testy měří syntézu prostaglandinu E2 jako odpověď na AA použitím radioimunologického stanovení. Buňky používané pro tyto testy jsou buňky lidského osteosarkomu 143 (které specificky exprimují COX-2) a lidské buňky U-937 (které specificky exprimují COX-1). U těchto testů je 100 % aktivita definována jako rozdíl mezi syntézou prostaglandinu E2 v nepřítomnosti a v přítomnosti arachidonátu. 15 * * * * 20 * * * * 25 * * * * 30
Testy s celými buňkami
Pro testy na cyklooxygenázu se kultivují buňky osteosarkomu v 1 ml média ve 24-jamkových miskách (Nunclon) až do konfluence (1 - 2 x 105 buněk/jamku). Buňky U-937 rostou v rotačních lahvích a resuspendují se na konečnou hustotu 1,5 x 106 buněk/ml ve 2420 jamkových miskách (Nunclon). Po promytí a resuspendování buněk osteosarkomu a buněk U937 v 1 ml HBSS se přidá 1 pl roztoku testované sloučeniny v DMSO nebo vehikulum DMSO a vzorky se opatrně promíchají. Všechny testy se provádějí paralelně třikrát.
Vzorky se potom inkubují 5 nebo 15 min při 37 °C před přídavkem AA.
AA (prostá peroxidu, Cayman Chemical) se připraví jako 10 mM zásobní roztok v ethanolu a dále se ředí 10 x v HBSS. Alikvot 10 μΙ tohoto zředěného roztoku se přidá do každé jamky za poskytnutí konečné koncentrace AA 10 μΜ. Kontrolní vzorky se inkubují s ethanolovým vehikulem namísto AA. Vzorky se opět opatrně zamíchají a inkubují dalších 10 min při 37 °C. Pro buňky osteosarkomu • · · · · · · · « · · • · ··· · · · · • · · · · · · ······
ΛΛ · · · · · · · ·
- - ···· ···· ·· ·· ·· ·· se potom reakce zastaví přídavkem 100 μΙ 1N HCI, za míchání a rychlým odstraněním roztoku z monovrstev buněk. V případě buněk U937 se reakce zastaví přídavkem 100 μΙ 1N HCI za míchání. Vzorky se potom neutralizují přídavkem 100 μΙ 1N NaOH a hladiny PGE2 se měří radioimunologickým testem.
Testy s celými buňkami na COX-2 a COX-1 s použitím transfekovaných buněčných linií CHO
Pro tyto testy byly použity buněčné linie vaječníků čínského io křečka (CHO), které byly stabilně transfekovány eukaryotickým expresním vektorem pCDNAIII obsahující cDNA buď lidské COX-1 nebo COX-2. Tyto buněčné linie se označují jako CHO [hCOX-1] a CHO [hCOX-2]. Pro testy na cyklooxygenázu se sklidí buňky CHO[hCOX-1] ze suspenzních kultur a buňky CHO[hCOX-2) připravené trypsinizací přichycených kultur centrifugací (300 x g,10 min) a promyjí se jednou v HBSS obsahujícím 15 mM HEPES, pH
7,4, a resuspendují se v HBSS, 15 mM HEPES, pH 7,4, s koncentrací buněk 1,5 χ 106 buněk/ml. Testovaná léčiva se rozpustí v DMSO na koncentraci, která je 66,7-násobkem nejvyšší testované koncentrace
2o léčiva. Sloučeniny se typicky testují při osmi koncentracích a dvou paralelních měřeních s použitím sériových trojnásobných ředěních nejvyšší koncentrace léčiva v DMSO. Buňky (0,3 χ 106 buněk v 200 μΙ) se předinkubují se 3 μΙ testovaného léčiva nebo vehikula nebo DMSO 15 min při 37 °C. Připraví se pracovní roztoky bezperoxidové AA (5,5 μΜ, popřípadě 110 μΜ AA na testy CHO [hCOX-1) a CHO [COX2), desetinásobným ředěním koncentrovaného roztoku AA v ethanolu di HBSS obsahujícího 15 mM HEPES, pH 7,4. Buňkám se potom podá testovací roztok s nebo bez přidaného léčiva s roztokem AA/HBSS za získání konečné koncentrace 0,5 μΜ AA v CHO[hCOX-1] testu a konečné koncentrace 10 μΜ AA v CHO[hCOX-2] testu. Reakce se ukončí přídavkem 10 μΙ 1N HCI s následnou neutralizací 20 μΙ 0,5N ·· ··«· • · • · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · * ·····« • · ···· ·· ···· ···· ·· ·· ·· ··
- 33 NaOH. Vzorky se centrifugují při 300 x g při 4 °C 10 min a alikvot vyčeřeného supernatantu se vhodně naředí pro stanovení hladiny PGE2 enzymatickým imunologickým testem na PGE2 (použito soupravy Correlate PGE2 enzyme immunoassay kit, Assay Designs, lne.).
Cyklooxygenázová aktivita bez přítomnosti testovaných sloučenin se stanoví jako rozdíl hladin PGE2 u buněk, kterým byla podána AA a hladin PGE2 u buněk, kterým bylo podáno ethanolové vehikulum. Inhibice syntézy PGE2 testovanými sloučeninami se vypočte jako procento aktivity v přítomnosti léčiva proti aktivitě vzorků pozitivní io kontroly.
Test aktivity COX-1 z buněčných mikrozomů U937
Buňky U937 se oddělí centrifugací 500 x g 5 min a jednou se promyjí fyziologickým roztokem s fosfátovým pufrem a znovu centrifugují. Buňky se resuspendují v homogenizačním pufru obsahujícím 0,1M Tris-HCI, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 pg/ml leupeptinu, pg/ml sojového inhibitoru trypsinu, 2 pg/ml aprotininu a 1 mM fenylmethylsulfonylfluorid. Buněčná suspenze se sonikuje 4 x 10 s a centrifuguje se při 10 000 x g 10 min při 4 °C. Supernatant se zo centrifuguje při 100 000 x g 1 hod při 4 °C. Centrifugát mikrozomů 100 000 x g se resuspenduje v 0,1M Tris-HCI, pH 7,4,10 mM EDTA na koncentraci přibližně 7 mg proteinu/ml a skladuje se při -80 °C. Mikrozomální preparáty se rozmrazí bezprostředně před použitím, krátce se sonikují a potom se zředí na koncentraci proteinu 125 pg/ml v pufru 0,1M Tris-HCI, pH 7,4 obsahujícím 10 mM EDTA, 0,5 mM fenol, 1 mM redukovaný glutathion a 1 μΜ hematin. Testy se provádějí ve dvou paralelních stanoveních s konečným objemem 250 μΙ. Na počátku se přidá 5 μΙ vehikula DMSO nebo léčiva v DMSO k 20 μΙ pufru 0,1M Tris-HCI, pH 7,4 s obsahem 10 mM EDTA v jamkách 9630 jamkových hlubokých polypropylenových destičkách. Potom se přidá
200 μΙ mikrozomálního preparátu a směs se předinkubuje 15 min při • 9 ·9
9« 99«·
- 34 pokojové teplotě před přídavkem 25 μΙ 1M kyseliny arachidonové v 0,1M Tris-HCI a 10 mM EDTA, pH 7,4. Vzorky se inkubují 40 min při pokojové teplotě a reakce se zastaví přídavkem 25 μΙ 1N HCI. Vzorky se neutralizují 25 μΙ 1N NaOH před stanovením obsahu PGE2 radioimunologickým testem (soupravy Dupont-NEN nebo Amersham assay kits). Cyklooxygenázová aktivita se definuje jako rozdíl mezi hladinami PGE2 ve vzorcích inkubovaných v přítomnosti kyseliny arachidonové a ve vzorcích s ethanolovým vehikulem.
Test aktivity čištěné lidské COX-2
Enzymová aktivita se měří chromogenním testem založeným na oxidaci Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-p-fenylendiaminu (TMPD) při redukci PGG2 na PGH2 prostřednictvím COX-2 (Copeland a další (1994), Proč. Nati. Acad. Sci. 91, 11202 - 11206).
Rekombinantní lidská COX-2 se čistí z buněk Sf9 jak bylo popsáno dříve (Percival a další (1994), Arch. Biochem. Biophys, 15,
111-118). Testovací směs (180 μΙ) obsahuje 100 mM fosfát sodný pH
6,5, 2 mM genapol X-100, 1 μΜ hematin, 1 mg/ml želatinu, 80 - 100 jednotek čištěného enzymu (jedna jednotka enzymu je definována jako množství enzymu nutné pro vytvoření změny Optické hustoty 0,001/min při 610 nm) a 4 μΙ testované sloučeniny v DMSO. Směs se předinkubuje při pokojové teplotě (22 °C) 15 min před zahájením enzymatické reakce přidáním 20 μΙ sonikovaného roztoku 1 mM AA a 1 mM TMPD v testovacím pufru (bez enzymu nebo hematinu).
Enzymatická aktivita se měří odhadem počáteční rychlosti oxidace TMPD v průběhu prvních 36 s reakce. Nespecifická rychlost oxidace se pozoruje v nepřítomnosti enzymu (0,007 - 0,010 O.D./min) a odečte se před výpočtem procenta inhibice. Hodnoty IC5o se odvodí nelineární regresní analýzou metodou nejmenších čtverců se čtyřmi parametry ve vynesení log-dávky proti procentům inhibice.
- 35 • · · · ·«·· • · · · · • · * · • · » « « ·« « • · · • · ♦ ·
Testy s lidskou úplnou krví
Princip testu
Lidská úplná krev poskytuje prostředí bohaté na proteiny a buňky vhodné pro studium biochemické účinnosti protizánětlivých sloučenin, jako jsou selektivní inhibitory COX-2. Studie ukázaly, že normální lidská krev enzym COX-2 neobsahuje. To je v souladu s pozorováním, že inhibitory COX-2 nemají žádný vliv na produkci PGE2 v normální krvi. Tyto inhibitory jsou aktivní pouze po inkubaci lidské úplné krve s LPS, který indukuje COX-2. Tohoto testu může být použito pro vyhodnocení inhibičního účinku selektivních inhibitorů COX-2 na produkci PGE2. Rovněž destičky úplné krve obsahují velké množství enzymu COX-1. Ihned po srážení krve se destičky aktivují mechanismem zprostředkovaným trombinem. Tato reakce vede is k produkci tromboxanu B2 (TxB2) aktivací COX-1. Vliv testovaných sloučenin na hladiny TxB2 po sražení krve může být tedy testován a použit jako index aktivity COX-1. Stupeň selektivity testovaných sloučenin může být tedy stanoven měřením hladin PGE2 po indukci
LPS (COX-2) a hladin TxB2 po srážení krve (COX-1) ve stejném testu.
Metoda
Krok A: COX-2 (LPS-indukovaná produkce PGE?)
Čerstvá krev se odebere z žíly do heparinizovaných zkumavek od dobrovolníků mužů i žen. Testované osoby nemají žádný zřejmý zánětlivý stav a nebraly žádné NSAID alespoň 7 dnů před odběrem krve. Ihned se získá plazma ze 2 ml alikvotů krve pro použití jako blanku (bazální hladiny PGE2). Zbylá krev se inkubuje s LPS (konečná koncentrace 100 pg/ml, Sigma Chem, #L-2630 z E. coli; zředěný v 0,1 % BSA (fyziologický roztok s fosfátovým pufrem) 5 min při
3o pokojové teplotě. Alikvoty 500 μΙ krve se inkubují buď 2 μΙ vehikula • · 4 44 4
- 36 • 4 4
4 4 • 4 4 4 • 4 ·· • 4 ·· • · 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 (DMSO) nebo 2 μΙ testované sloučeniny s konečnými koncentracemi v rozmezí od 10 nM do 30 μΜ 24 hod při 37 °C. Na konci inkubace se krev centrifuguje při 12 000 x g 5 min pro získání plazmy. 100 μΙ alikvot plazmy se smísí s 400 μΙ methanolu pro vysrážení proteinu.
Získá se supernatant, který se testuje na PGE2 s použitím radioimunologického kitu (Amersham, RPA#530) po přeměně PGE2 na methyloximátový derivát podle protokolu výrobce.
Krok B: COX-1 (srážením indukovaná produkce TxB2) io Čerstvá krev se odebere do vacutainerů bez antikoagulantů.
Alikvóty 500 μΙ se ihned převedou do silikonizovaných mikrocentrifugačních zkumavek, do kterých byly předem přidány 2 μΙ buď DMSO nebo testované sloučeniny pro dosažení konečných koncentrací od 10 nM do 30 μΜ. Zkumavky se důkladně promíchají a inkubují při 37 °C 1 hod, čímž dojde ke sražení krve. Na konci inkubace se oddělí sérum centrifugací (12 000 x g 5 min). 100 μΙ alikvot séra se smísí s 400 μΙ methanolu pro vysrážení proteinu. Supernatant se oddělí a testuje se na TxB2 s použitím enzymatického imunologického kitu (Cayman, #519031) podle instrukcí výrobce.
Test otoku tlapky krysy
Protokol
Samci krys kmene Sprague-Dawley (150 - 200 g) se nechají hladovět přes noc a ústy se jim podá buď vehikuium (1 % methocel nebo 5 % Tween 80) nebo testovaná sloučenina. O hodinu později se nakreslí fixem čára v úrovni nad kotníkem jedné zadní tlapky pro definování oblasti tlapky, která bude sledována. Objem tlapky (Vo) se změří plethysmometrem (Ugo-Basile, Italy) založeným na principu vytlačování vody. Zvířatům se potom vstříkne do chodidla 50 μΙ 1 % roztoku karagenanu ve fyziologickém roztoku (FMC Corp, Maine) ·· «···
- 37 ·· ·· ♦ » φ φ • φ • · • · »*·· 9^99 • · Φ • « ·
9 9
9 9 9 φφ ·· ΦΦ
Φ Φ Φ φ • Φ · Φ
Φ · · « ·
Φ 9
9 φ φ inzulínovou stříkačkou s jehlou velikosti 25 (tj. 500 pg karagenanu na tlapku). O tři hodiny později se změří objem tlapky (V3) a vypočte se přírůstek objemu tlapky (V3 - Vo). Zvířata se usmrtí vdechováním CO2 a zjišťuje se nepřítomnost nebo přítomnost poškození žaludku. Data se porovnávají s kontrolními hodnotami pro vehikulum a vypočte se procento inhibice. Všechny skupiny zvířat jsou kódovány pro zabránění vlivu pozorovatele.
Gastropatie u krys indukovaná NSAID
Princip metody
Hlavní vedlejší účinek běžných NSAID je jejich schopnost indukovat u lidí poškození žaludku. Předpokládá se, že toto působení je způsobeno inhibicí COX-1 v gastrointestinálním traktu. Krysy jsou na působení NSAID zvláště citlivé. Krysí modely byly tedy v minulosti běžně používány pro vyhodnocení gastrointestinálních vedlejších účinků současných obvyklých NSAID. V prováděném testu se pozoruje gastrointestinální poškození indukované NSAID měřením fekálního vylučování 51Cr po systémové injekci červených krevních krvinek značených 51Cr. Fekální vylučování 51Cr je zavedená a citlivá technika pro detekci gastrointestinální celistvosti u zvířat a lidí.
Metody
Samcům krys kmene Sprague Dawley (150 - 200 g) se orálně podává testovaná sloučenina buď jednou (akutní dávkování) nebo dvakrát denně po dobu 5 dnů (chronické dávkování). Ihned po podání poslední dávky se krysám stříkne ocasní žílou 0,5 ml červených krevních krvinek značených 51Cr od krysy - dárce. Zvířata se umístí jednotlivě v metabolických klecích s potravou a vodou podle libosti. Fekálie se shromažďují 48 h a vypočte se fekální vylučování51 Cr jako procento celkové vstříknuté dávky. Červené krvinky značené 51Cr se ·· ····
-38·· ·· • · · * • · • · · • · ···· ···· • · · • · · • · · • · · · *· ·· ·· ·· » · · « • · · · • ··· ··· • · • 9 ·· připraví následujícími postupy. 10 ml krve se odebere ocasní žílou krys - dárců do heparinizovaných zkumavek. Plazma se odstraní centrifugací a doplní se na původní objem stejným objemem HBSS. Červené krvinky se inkubují 14,8 MBq 51chromanu sodného 30 min při
37 °C. Na konci inkubace se červené krvinky dvakrát promyjí 20 ml
HBSS pro odstranění volného 51chromanu sodného. Nakonec se červené krvinky resuspendují v 10 ml HBSS a 0,5 ml roztoku (přibližně 0,74 MBq) se injikuje jedné kryse.
io Gastropatie se ztrátou proteinů u kotulů veverkovitých
Princip metody
Gastropatie se ztrátou proteinů (projevující se jako přítomnost cirkulujících buněk a plazmatických proteinů v gastrointestinálním traktu) je významná nepříznivá odezva na standardní nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) vedoucí k omezení dávek. Tento jev může být kvantitativně stanoven intravenózním podáním roztoku 51CrCI3. Tento izotopický iont se může rychle vázat na buněčné a sérové globiny a buněčné endoplazmatické retikulum. Měření radioaktivity, která se objeví ve výkalech shromažďovaných 24 hod po podání izotopu, tedy poskytne citlivé á kvantitativní měřítko gastropatie se ztrátou proteinů.
Metody
Skupinám samců kotulů veverkovitých (0,8 až 1,4 kg) se podává 25 žaludeční sondou buď 1 % methocell nebo 5 % Tween 80 v H2O jako vehikulu, (3 ml/kg dvakrát za den) nebo testované sloučeniny v dávkách 1-100 mg/kg dvakrát denně po dobu 5 dnů. Jednu hodinu po poslední dávce léčiva/vehikula se intravenózně podá 51Cr (0,185 MBq/kg v 1 ml/kg fyziologického roztoku s fosfátovým pufrem (PBS)) a fekálie se shromažďují 24 hod v metabolické kleci a testují se na • ·
-39vyloučený 51Cr počítáním impulzů gama. Odeberou se vzorky žilní krve 1 h a 8 h po poslední dávce léčiva a koncentrace léčiva se měří RPHPLC.
Pyrexie indukovaná LPS u krys při vědomí
Samci krys kmene Sprague-Dawley (150 - 200 g) hladověli 16 18 h před testem. Přibližně v 9,30 hod dopoledne byla zvířata dočasně umístěna v omezovačích klecích z plexiskla a byla zaznamenána jejich počáteční rektální teplota použitím ohebné teplotní sondy (YSI series io 400) připojené na digitální teploměr (Model 08502, Cole Parmer). Stejná sonda a teploměr byly použity pro všechna zvířata pro omezení experimentální chyby. Zvířata byla vrácena po měření teploty do svých klecí. V čase 0 byl krysám vstříknut intraperitoneálně buď fyziologický roztok nebo LPS (2 mg/kg, Sigma Chem) a opět byla měřena rektální teplota v čase 5, 6 a 7 h po injekci LPS. Po měření v páté hodině, když přírůstek teploty dosáhl konstantní hodnoty, bylo krysám s LPS podáno buď vehikulum (1 % methocel) nebo testovaná sloučenina ústy pro určení, zda by mohla sloučenina zvrátit horečnatý stav. Procento snížení pyrexie bylo vypočteno z rektální teploty
2o získané v sedmé hodině u kontroly (které bylopódáno vehikulum) jako referenční (nulové snížení) skupiny. Úplné odvrácení pyrexie na základní hodnotu před podáním LPS se bere jako 100 %.
Pyrexie indukovaná LPS u kotulů veverkovitvch v bdělém stavu
Teplotní sondy byly chirurgicky implantovány pod kůži na břiše u skupiny kotulů veverkovitých (Saimiri sciureus) (1,0 -1,7 kg). To umožňuje monitorování tělesné teploty u bdělých kotulů bez omezení pohybu telemetrickým měřicím systémem (Data Sciences International, Minnesota). Zvířata hladověla a byla umístěna
3o v oddělených klecích pro aklimatizaci 13 -14 h před testem. Po • · · · · · · · · • · · · · ·· ······ • · · · · · · ·
- 40 - .......* ........
stranách klecí byly instalovány elektronické přijímače, které shromažďovaly signály z implantovaných teplotních sond. Přibližně v 9,00 hod v den experimentu byla zvířata dočasně přivázána a byla jim podána jednorázová i. v. injekce LPS (6 mg/kg, rozpuštěno ve sterilním fyziologickém roztoku). Zvířata byla vrácena do klecí a průběžně byla zaznamenávána tělesná teplota každých 5 min. Dvě hodiny po injekci LPS, když se tělesná teplota zvýšila o 1,5 - 2 °C bylo zvířatům ústy podáno buď vehikulum (1 % methocel) nebo testovaná sloučenina (3 mg/kg). O 100 min později byl stanoven rozdíl mezi io tělesnou teplotou a základní hodnotou. Bylo vypočteno procento inhibice, přičemž hodnota u kontrolní skupiny byla brána jako inhibice
%.
Akutní zánětlivá přecitlivělost indukovaná karagenanem u krys
Experimenty byly prováděny s použitím samců krys kmene
Sprague Dawley (90 -110 g). Přecitlivělost na mechanické stlačení zadní tlapky byla indukována injekcí karagenanu do chodidla (4,5 mg do zadní tlapky) 3 hod před pokusem. Kontrolní zvířata dostala stejný objem fyziologického roztoku (0,15 ml intraplantárně). Testovaná
2o sloučenina (0,3 - 30 mg/kg, suspendovaná v 0,5 % methocelu v destilované vodě) nebo vehikulum (0,5 % methocel) byla podána ústy (2 ml/kg) 2 h po karagenanu. Hlasová odpověď na stlačení zadní tlapky byla měřena o jednu hodinu později přístrojem Ugo Basile algesiometer.
Statistická analýza přecitlivělosti indukované karagenanem byla provedena s použitím systému ANOVA (BMDP Statistical Software lne.). Přecitlivělost byla stanovena odečtením prahu hlasové odpovědi u krys po injekci fyziologického roztoku od odpovědi zvířat po injekci karagenanu. Výsledky přecitlivělosti pro krysy, kterým bylo podáno léčivo, byly vyjádřeny jako procento této odpovědi. Potom byly vypočteny hodnoty ID50 (dávka vyvolávající 50 % maximálně • · • · · · • 4 ···· 4···
-41 pozorované odpovědi) nelineární regresní analýzou středních hodnot metodou nejmenších čtverců programem GraFit (Erithacus Software).
Adiuvantně indukovaná artritida u krys
Sedmdesát, 6,5 - 7,5 starých samic krys Lewis (tělesná hmotnost ~146 - 170 g) bylo zváženo, označeno na uchu a rozděleno do skupin (negativní kontrolní skupina, u které nebyla artritida indukována, kontrolní skupina s vehikulem, pozitivní kontrola, které byl podán indomethacin v celkové denní dávce 1 mg/kg a čtyři io skupiny, kterým byla podávána testovaná sloučenina v celkových denních dávkách 0,10 - 3,0 mg/kg) takovým způsobem, že tělesné hmotnosti byly v každé skupině ekvivalentní. Šest skupin po deseti krysách dostalo do zadní tlapky injekci 0,5 mg Mycobacterium butyrícum v 0,1 ml lehkého minerálního oleje (adjuvans) a negativní kontrolní skupina o 10 krysách injekci adjuvans nedostala. Tělesné hmotnosti, objemy protilehlých tlapek (určené plethysmografií s vytlačováním rtuti a postranní radiografie (získané v anestézii Ketaminem a Xylazinem) byly určovány před experimentem (den -1) a 21 dnů po injekci adjuvans a primární objemy tlapky byly určovány před (den -1) a ve dnech 4 a 21 po injekci adjuvans. Krysy byly anestetizovány intramuskulární injekcí 0,03 - 0,1 ml kombinace Ketaminu (87 mg/kg) a Xylazinu (13 mg/kg) pro radiografie a injekce adjuvans. Radiografie byly prováděny u obou zadních tlapek v den 0 a den 21 na přístroji Faxitron (45 kVp, 30 s) a filmu Kodak X-OMAT TL, který byl vyvoláván na automatickém přístroji. Radiografie byly vyhodnoceny na změny v měkké a tvrdé tkáni pracovníkem, který nebyl seznámen s testovacím podáváním při experimentu. Následující radiografické změny byly číselně odstupňovány podle vážnosti: zvýšený objem měkké tkáně (0 - 4), zúžení nebo rozšíření kloubních prostorů (0 - 5), subchondrální eroze (0 - 3), reakce periostu (0 - 4), osteolýza (0 - 4), subluxace (0 - 3), a degenerativní kloubní změny (0 • ···· · · · ♦ • · · · · · · ······ • · ···· · · _ 42 - ···· ···· ·· ·· ·· ··
3). Pro stanovení číselného stupně vážnosti každé radiografické změny byla použita specifická kritéria. Maximální možné skóre na tlapku bylo 26. Testovaná sloučenina v celkových denních dávkách 0,1, 0,3, 1, a 3 mg/kg/den, Indomethacin v celkové denní dávce 1 mg/kg/den nebo vehikulum (0,5 % methocel ve sterilní vodě) byly podávány ústy dvakrát za den, přičemž podávání bylo zahájeno po injekci adjuvans a pokračovalo 21 dnů. Sloučeniny byly připravovány každý týden, uchovávány v chladnu a temnu až do použití a důkladně promíseny těsně před podáním.
io Na procenta změn pro tělesnou hmotnost a objemy tlapek a na celková skóre radiografie transformovaná do řad byla aplikována dvoufaktorová („ošetření“ a „čas“) analýza variance s opakovanými měřeními v „čase“. Byl proveden dodatečný Dunnettův test pro porovnání vlivu ošetření s vehikulem. Byla provedena jednosměrná analýza variance na hmotnosti thymu a sleziny následovaná Dunnettovým testem pro porovnání účinku ošetření s vehikulem. Křivky dávka - odezva pro procento inhibice objemů tlapky ve dnech 4, 14 a 21 byly proloženy 4-parametrovou logistickou funkcí s použitím nelineární regrese metodou nejmenších čtverců. Hodnota ID5o byla definována jako dávka odpovídající 50 % snížení ve srovnání s vehikulem a byla odvozena interpolací z proložené rovnice se čtyřmi parametry.
Farmakokinetika u krys
Farmakokinetika u krys per os
Zvířata se umístí, krmí a ošetřují v souladu s instrukcemi Guidelines of the Canadian Council on Animal Care.
Samci krys Sprague Dawley (325 - 375 g) hladovějí přes noc před každou studií měření hladiny v krvi po podání p. o.
• · · ·
-43 ····· ·o · ·
Krysy se postupně umístí v omezovači kleci a box se těsně uzavře. Nulové vzorky krve se získají odříznutím malého (1 mm nebo méně) kousku špičky ocasu. Z ocasu se potom vytlačuje mírným pohybem od začátku ke konci krev. Do heparinizované zkumavky vacutainer se odebere přibližně 1 ml krve.
Sloučeniny se připraví podle potřeby ve standardním objemu dávky 10 ml/kg a podávají se žaludeční sondou s rozměrem 16 a délkou 75 mm do žaludku.
Stejným způsobem jako počáteční odběr se provádějí další io odběry s tím rozdílem, že není třeba znovu odřezávat konec ocasu. Ocas se očistí kouskem gázy a krev se vytlačí jak bylo popsáno dříve do příslušně označených zkumavek.
Ihned po odebrání vzorku se krev centrifuguje, oddělí, vloží do jasně označených zkumavek a skladuje se v mrazicím boxu až do analýzy. Typická období pro určení hladin v krvi krys po dávkování p.o. jsou:
0, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h.
Po odběru ve čtvrté hodině se podá krysám podle libosti potrava. Voda se poskytuje po celou dobu studie.
Vehikula:
Pro stanovení krevních hladin u krys po podání p. o. je možno použít následujícího vehikula:
PEG 200/300/400:
omezeno na 2 ml/kg
Methocel 0,5 %-1,0 %: 10 ml/kg
Tween 80: 10 ml/kg
Sloučeniny pro stanovení krevní hladiny p. o. mohou být ve formě suspenze. Pro lepší rozpuštění může být roztok přibližně 5 min sonikován.
-44 • · » · · · r · · · • · · · · · « · « ♦ ··
Pro analýzu se vzorky zředí stejným objemem acetonitrilu a centrifugují se pro odstranění sraženiny proteinu. Supernatant se nastřikuje přímo na kolonu HPLC C-18 s detekcí UV. Kvantifikace se provádí relativně k čistému krevnímu vzorku, do kterého se přidá 5 známé množství léčiva. Biologická dostupnost (F) se stanoví porovnáním oblasti pod křivkou (AUC) i. v. proti p. o.
F = AUCpo χ DOSEiv x 100 %
AUCiv DOSEpo
Hodnoty clearance u krys se vypočtou z následující rovnice:
CL _ DOSEiv (mg/kg)
AUCiv
Jednotky CL jsou ml/h.kg (ml/hod/kg)
Farmakokinetika u krys při intravenózním podání
Péče o zvířata, jejich umístění a krmení se provádí podle doporučení organizace Canadian Council on Animal Care.
Samci krys Sprague Dawley (325 - 375 g) se umístí do plastických boxů s vodou a potravou.
Sloučenina se připraví podle potřeby při standardním dávkovacím objemu 1 ml/kg.
Počáteční vzorek krve a dávkování testované sloučeniny se provede pod sedativním účinkem C02. Krysy se po jedné umístí do komory s CO2 a vyjmou se, jakmile ztratily napřimovací reflex. Krysa se potom upoutá a na čenich se jí vloží maska s CO2. Odkryje se krční žíla pomocí nůžek a pinzety a odebere se vzorek nula a potom se
4 4 4 • 4 4 · · · 4 · • · >4· 4 · · · • 4 · · 4 · 4 »4444·
4 44·· 4 ·
- 45 - *“· ............
vstříkne do krkavice odměřená dávka sloučeniny. Na místo vpichu se vyvine mírný tlak prstem a odstraní se maska. Zaznamená se čas, který se bere jako čas nula.
Vzorky krve po 5 min se odeberou odříznutím kousku (1 až 2 5 mm) špičky ocasu. Z ocasu se potom vytlačí krev. Přibližně 1 ml krve se odebírá do heparinizované odběrové zkumavky. Stejným způsobem se odebírají další vzorky krve s tím rozdílem, že není třeba opět odřezávat ocas. Ocas se očistí kouskem gázy a provede se odběr stejným způsobem jak bylo popsáno výše do vhodně označených ío zkumavek.
Typické doby pro určení krevní hladiny u krysy po dávkování i.v. jsou buď:
0,5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, nebo
0,5 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 hod.
Vehikula:
Při stanovení hladiny v krvi u krys při podání i.v. mohou být použita následující vehikula:
Dextróza: 1 ml/kg
Molecusol 25 %: 1 ml/kg
DMSO: (dimethylsulfoxid) objem dávky omezen na 0,1 ml na zvíře
PEG 200: ne více než 60 % ve směsi s 40 % sterilní vody -1 ml/kg
Pokud je roztok s dextrózou zakalený, je možno přidat buď hydrogenuhličitan nebo uhličitan sodný.
Pro analýzu se zředí alikvoty stejným objemem acetonitrilu a provede se centrifugace pro odstranění sražených proteinů.
8 8 8 • · ··· · · · · • · 8 8 · · 8 888888 • 8 8 · 8 · * · 8888 ···· ·· ·· ··
-46 Supernatant se nastříkne přímo na HPLC kolonu C-18 s detekcí UV.
Kvantifikace se provede vzhledem k čistému vzorku krve s přidaným známým množstvím léčiva. Biologická dostupnost (F) se stanoví porovnáním oblasti pod křivkou (AUC) i.v. proti p.o.
AUCp0 dávkaiv
F = -x-x 100 %
AUCiV dávkapo
Poměry clearance se vypočtou z následující rovnice:
IO dávkaiv (mg/kg)
Cl =AUCiv
Hodnoty Cl jsou ml/h.kg
Reprezentativní biologická data
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory COX-2 a jsou proto použitelné při léčení onemocnění zprostředkovaných
COX-2 uvedených výše. Aktivity sloučenin vzhledem k cyklooxygenáze COX-2 mohou být sledovány na dále uvedených reprezentativních výsledcích. Při testu se inhibice určuje měřením množství prostaglandinu E2 (PGE2) syntetizovaného v přítomnosti AA, COX-1 nebo COX-2 a domnělého inhibitoru. Hodnoty lC5o znamenají koncentraci domnělého inhibitoru požadovanou pro snížení syntézy PGE2 na 50 % ve srovnání s kontrolou bez inhibice.
Data z tří těchto biologických testů jsou uvedena pro reprezentativní sloučeniny spolu se srovnávacími daty pro následující dvě sloučeniny z mezinárodní patentové přihlášky 96/10012:
Ex. 410 Ex. 411 • · «444 · · ···· ···· 4· ·· ·· ··
Tabulka 3
Příklad Cox-2 Úplná krev (ICso, μΜ) Cox-1 U937 (IC50, μΜ) Poměr selektivity Otok tlapky krysy (ED50, mg/kg)
Aa 7,9 >10 >1,3 >10
Ab 4,9 2,2 0,45 -
1 0,3 1,5 4,4 5,4
3 0,9 1,8 2 -
4 0,3 1 3,3 -
7 1,8 5 2,8 1,7
13 0,5 3 6 -
14 0,7 1,4 2 -
21 1,0 16 16 2,3
23 1,1 >10 >9,1 0,6
32 1,2 >10 >8,3 0,9
45 2,2 >10 >4,5 3,0
46 3,3
47 2,4
59 0,8
71 1,7 >10 >5,8 1,6
73 1,8 7 3,8 2,0
Jak je vidět z těchto údajů, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují větší selektivitu vůči COX-2 a schopnost inhibice,
než Aa a Ab. Navíc bazicita pyrimidinového kruhu v těchto případech dovoluje vytvoření solí s kyselinami, což vede ke zvýšení rozpustnosti • · · ·
-48 ve vodě a poskytuje možnost parenterálního podávání ve vodných vehikulech.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován následujícími neomezujícími příklady, u kterých platí, pokud nebylo uvedeno jinak:
(i) všechny operace se provádějí při pokojové teplotě nebo teplotě okolí, tj. při teplotě v rozmezí 18 - 25 °C a sušení organických látek se provádí použitím MgSO4, ío (ii) odpařování rozpouštědel bylo prováděno na rotační odparce za sníženého tlaku (600 - 4000 Pa: 4,5 - 30 mm Hg) s teplotou lázně až do 60 °C, (iii) průběh reakcí byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a reakční časy se udávají pouze pro ilustraci, (iv) teploty tání se udávají nekorigované; uvedené teploty tání jsou hodnoty získané pro materiály připravené podle popisu; polymorfie může vést u některých příprav k izolaci materiálů s různými teplotami tání, (v) struktura a čistota všech konečných produktů se ověřuje
2o alespoň jednou z následujících technik: TLC, hmotnostní spektrometrie, nukleární magnetická rezonanční (NMR) spektrometrie nebo mikroanalytické údaje, (ví) výtěžky se uvádějí pouze pro ilustraci, (vii) jestliže se uvádějí, data NMR jsou ve formě hodnot delta (d) pro hlavní diagnostické protony, uváděné v dílech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, zjišťovaná při 300 MHz nebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpouštědla; jsou používány běžné zkratky používané pro tvar • · · · · · · · · • · · * » · · »····· • · · · · · · · . 49 . ................
signálu: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široký; atd.: navíc Ar označuje aromatický signál, a (viii) chemické symboly mají své obvyklé významy; ekv. znamená ekvivalent (ekvivalenty), r. t. (pokojová teplota).
Příklad 1
3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-fenyl-5-trifluormethylpyridin
Krok 1: 2-amino-3-brom-5-trifluormethylpyridin
K roztoku 2-amino-5-trifluormethylpyridinu (9 g) v kyselině io octové (75 ml) byl při pokojové teplotě pomalu přidán brom (5,8 ml). Po 1 h byla kyselina opatrně neutralizována přidáním hydroxidu sodného (10 N) při 0 °C. Získaná oranžová sraženina byla rozpuštěna v etheru a promyta postupně nasyceným uhličitanem draselným, nasyceným Na2SO3 a roztokem soli, sušena a koncentrována. Zbylá pevná látka byla důkladně míchána v hexanu 1 h pro získání po filtraci, v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (10,2 g).
Krok 2: 2-amino-3-(4-methylthio)fenvl-5-trifluormethvlpvridin
Směs bromidu z kroku 1, kyseliny 4-methylthiobenzenborité (Li, 2o a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 4570) (8,5 g), 2M vodného uhličitanu sodného (60 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (490 mg) v ethanol/benzenu (100 ml, 1:1) byla zahřívána pod zpětným chladičem 15 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna vodou a extrahována etherem. Organické podíly byly koncentrovány a zbytek byl intenzívně míchán ve směsi ether/hexan 1 h za poskytnutí, po zfiltrování, v názvu uvedené sloučeniny (11,2 g) jako béžové pevné látky.
-50 Krok 3: 2-amino-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpridin
Směs 2-amino-3-(4-methylthio)fenyl-5-trifluormethylpyridinu (9,7 g), OsO4 (2 ml 4 % roztok ve vodě) a NMO (13 g) ve směsi aceton/voda (60 ml:5 ml) byla míchána při pokojové teplotě přes noc.
Byl přidán nasycený vodný Na2SO3 a získaná směs byla míchána 30 min. Aceton byl odpařen a získaná směs byla extrahována etherem a ethylacetátem. Spojené organické podíly byly promyty Na2SO3, vodou, roztokem soli a potom koncentrovány. Pevný zbytek byl intenzívně míchán v hexanu a etheru 1 h a potom zfiltrován za ío poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky (9,9 g).
Krok 4: 2-chlor-3-(4-methvlsulfonvl)fenyl-5-trifluormethylpyridin
K roztoku 2-amino-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethyl15 pyridinu (1,2 g) ve směsi voda/koncentrovaný HCI (9,5 ml:1 ml) byl přidán při 0 °C dusitan sodný (262 mg) v 5 ml vody. Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Bylo přidáno dalších 30 mg dusitanu sodného a po 3 h byla heterogenní směs zfiltrována. Část pevné látky (250 mg) a POCI3 (110 μΙ) v DMF (2 ml) byla zahřívána při 70 °C 60 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly promyty roztokem soli, sušeny a koncentrovány za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky (270 mg), která byla přímo použita v následující reakci.
Krok 5: 3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-fenyl-5-trifluormethylpyridin
Směs 2-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridinu (260 mg), kyseliny benzenborité (113 mg), 2M vodného uhličitanu sodného (2,1 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (30 mg) ve směsi ethanol/benzen (8 ml, 1:1) byla zahřívána pod zpětným chladičem
9 9 9
- 51 99 99 9 9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 99 9 99 9
h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly koncentrovány a pevný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (eluce směsí hexan/ethylacetát, 4:1 v/v) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 191 -192 °C (215 mg).
Příklad 2
2-(3-chlorfenvl)-3-(4-methvlsulfonvl)fenyl-5-trifluormethvlpyridin
Step 1: 2-brom-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridin ίο K roztoku 2-amino-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridinu z příkladu 1, kroku 3 (2 g) v 48 % HBr (25 ml) byl po částech přidán při O °C brom (3 ml) a potom dusitan sodný (1,1 g). Po 2 h byl roztok neutralizován přídavkem hydroxidu sodného (10 N) a potom extrahován ethylacetátem. Organické podíly byly promyty nasyceným
Na2S03 a roztokem soli, sušeny a koncentrovány. Blesková chromatografie zbylého materiálu (eluce směsí hexan/ethylacetát, 7:3 až 3:7 v/v) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (435 mg).
Krok 2: 2-(3-chlorfenvl)-3-(4-methylsulfonvl)fenyl-5-trifluormethvlpyridin
Směs 2-brom-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridinu (178 mg), kyseliny 3-chlorfenylborité (110 mg), fosforečnanu draselného (225 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (20 mg) v dioxanu (10 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 24 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs zředěna vodou a extrahována etherem. Organické podíly byly sušeny a koncentrovány a zbylý materiál byl čištěn bleskovou chromatografií (eluce směsí hexan/ethylacetát, 7:3 v/v). Pevná látka, která byla
- 52 získána, byla důkladně míchána ve směsi hexan/ether 1 h za poskytnutí bleděžluté pevné látky, teplota tání 136 - 237 °C (115 mg).
Příklad 3
2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methvlsuifonyl)fenvl-5-trifluormethylpyridin
Podle postupů popsaných v příkladu 1, kroku 5, avšak náhradou kyseliny 4-chlorfenyl borité za kyselinu benzenboritou, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 192 193 °C (155 mg).
Příklad 4
2- (4-fluorfenyl)-3-(4-methvlsulfonyl)fenvl-5-trifluormethylpyridin
Podle postupů popsaných v příkladu 1, krok 5, ale náhradou kyseliny 4-fluorofenyl borité za kyselinu benzenboritou byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 163 164 °C (152 mg).
Příklad 7
3- (4-methvlsulfonvl)fenyl-2-(3-pyridinyl)-trifluormethylpyridin
2o Směs 2-brom-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridinu (600 mg) (příklad 2, krok 2), diethyl-3-pyridinylboranu (255 mg), uhličitanu sodného (2M, 2,2 ml) a dibromidu bis(trifenylfosfin)paladia (25 mg) ve směsi benzen/ethanol (1:1, 32 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 24 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs koncentrována, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly koncentrovány a získaný materiál byl rozpuštěn v 10 % směsi HCI/ether. Organická fáze byla odstraněna a vodná fáze byla nastavena na ~pH 10 přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické • · ·· · · ·· ·· • · · · ·· « · · · · • · · · · · « « « • · · · · · · ······ • · · · · · · « . 53 - ................
vrstvy byly koncentrovány a čištěny bleskovou chromatografií (eluce ethylacetátem) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 171 -172 °C (180 mg).
s Příklad 13
5-methyl-3-(4-methvlsulfonyl)fenyl-2-fenvlpyridin
Krok 1: 2-amino-3-brom-5-methylpyridin
K roztoku 2-amino-5-pikolinu (5 g) v kyselině octové (40 ml) byl při pokojové teplotě pomalu přidán brom (2,6 ml). Po 1 h byla kyselina io neutralizována opatrným přidáním hydroxidu sodného (10 N) při 0 °C. Získaná oranžová sraženina byla rozpuštěna v etheru a promyta postupně nasyceným uhličitanem draselným, nasyceným Na2S203 a roztokem soli, sušena a koncentrována. Blesková chromatografie (eluce směsí hexan/ethylacetát, 3:2 v/v) získané pevné látky poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bleděžlutou pevnou látku (7,1 g).
Krok 2: 2-amino-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin
Podle postupů popsaných v příkladu 1, kroky 2 a 3, avšak s náhradou 2-amino-3-brom-5-methylpyridinu (7,1 g) z kroku 1 za 22o amino-3-brom-5-trifluormethylpyridin, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bleděžlutá pevná látka (3,7 g).
Krok 3: 2-brom-5-methyl-3-(4-methvlsulfonvl)fenvlpyridin
Podle postupů popsaných v příkladu 2, kroku 1, avšak 25 s náhradou 2-amino-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-pyridinu (3 g) z kroku 2 za 2-amino-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridin, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka (2,7
9).
- 54 • · ·« · · ···· · · · · · ·
Krok 4: 5-methvl-3-(4-methvlsulfonvl)fenvl-2-fenvlpyridin
Postupy popsanými v příkladu 1, kroku 5, ale s náhradou 2brom-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinu (300 mg) z kroku 3 za
2-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridin byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bleděžlutá pevná látka (270 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,42 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 7,19-7,28 (m, 5H), 7,35 (d, 2H), 7,51 (d,1H), 7,81 (d, 2H), 8,56 (d,1 H).
io Příklad 14
2-(4-chlorfenvl)-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin
Postupy popsanými v příkladu 3, avšak s náhradou 2-brom-5methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinu (300 mg) z příkladu 13, kroku 3 za 2-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridin, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 155 - 156 °C (125 mg).
Příklad 15
5-methyl-3-(4-methvlsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinvl)pyridin
2o Krok 1: Tri-n-propoxv-3-pyridinylboritan lithný
K roztoku 3-brompyridinu (39,5 g) v etheru (800 ml) při -90 °C (vnitřní teplota) byl přidán n-BuLi (100 ml, 2,5 M) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřekročila -78 °C. Získaná směs byla míchána 1 h při -78 °C a byl přidán triizopropoxyborátu (59 ml) a získaná směs byla zahřívána na 0 °C. Byl přidán methanol a směs byla třikrát odpařena z methanolu a dvakrát z n-propanolu. Zbytek byl odsáván ve vysokém vakuu 3 dny a získaná pěna (76 g 1:1 směs v názvu uvedené sloučeniny:n-propanolu) byla užita jako taková v následující reakci.
• · 9 9 · · 9 ······ • 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99
Krok 2: 5-methvl-3-(4-methylsulfonyl)fenvl-2-(3-pyridinvl)-pyridin
Postupy popsanými v příkladu 14, ale s náhradou tri-n-propoxy3-pyridylboritanu lithného z kroku 1 za kyselinu 4-chlorfenylboritou byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 166 - 167 °C (2,1 g).
Příklad 17
5-chlor-2-(4-chlorfenvl)-3-(4-methylsulfonyl)fenvlpyridin io Krok 1: 2-amino-3-brom-5-chlorpyridin
K roztoku 2>amino-5-chlorpyridinu (10 g) v kyselině octové (75 ml) byl při pokojové teplotě pomalu přidán brom (2,6 ml). Po 30 min byla kyselina neutralizována opatrným přídavkem hydroxidu sodného (10 N) při 0 °C. Získaná oranžová sraženina byla rozpuštěna ís v ethylacetátu a promyta postupně nasyceným uhličitanem draselným, nasyceným Na2S2O3 a roztokem soli, sušena a koncentrována. Blesková chromatografie (eluce směsí hexan/ethylacetát, 3:1 v/v) získané látky poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bleděžlutou pevnou látku (14,8 g). '
Krok 2: 2-amino-5-chlor-3-(4-methvlsulfonv0fenvlpyridin
Postupy popsanými v příkladu, kroky 2 a 3, avšak s náhradou 2amino-3-bromo-5-chlorpyridinu z kroku 1 (5 g) za 2-amino-3-brom-5trifluormethylpyridin byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka (5 g).
·· · » ·· ····
Krok 3: 2-brom-5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenvlpyridin
K chladnému (ledová lázeň) roztoku 2-amino-5-chlor-3-(4methylsulfonyl)fenylpyridinu (5 g) z kroku 2 ve směsi voda/koncentrovaná HCl (50 ml/10 ml) byl přidán dusitan sodný (1,5
g) ve vodě (10 ml). Získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 15 h a získaná sraženina byla odstraněna filtrací a promyta postupně vodou a CCU. Po sušení na vzduchu byly bílá pevná látka (4,8 g) a POBr3 (10,5 g) v DMF (40 ml) zahřívány při 100 °C 2 dny. Výsledná směs byla vlita do směsi led/voda a extrahována ethylacetátem.
Vodná fáze byla zalkalizována 1N NaOH a extrahována ethylacetátem. Spojené organické podíly byly sušeny a koncentrovány. Blesková chromatografie (eluce směsí hexan/ethylacetát, 1:1 v/v) zbytku poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,7 g).
*
Krok 4: 5-chlor-2-(4-chlor)fenyl-3-(4-methvlsulfonyl)fenvlpvridin
Postupy popsanými v příkladu 3, ale s náhradou 2-brom-5-chlor3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin (300 mg) z kroku 3 za 2-chlor-3-(4methylsulfonyl)fenyl-5-trifluormethylpyridin byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka, těplota tání 187 - 188 °C (200 mg).
Příklad 20
5-chlor-3-(4-methvlsulfonvl)fenvl-2-(2-pvridinvl)pyridin
Krok 1: 3-brom-5-chlor-2-hydroxypyridin
Směs 5-chlor-2-hydroxypyridinu (100 g) a bromu (40,1 ml) v kyselině octové (400 ml) byla míchána při pokojové teplotě 1 h. Směs byla vlita do 3 I vody a míchána 30 min a potom zfiltrována. Získaná pevná látka byla promyta 2 I chladné vody, sušena na
- 57 • · f 9 9 · 999
9 9 9 9 9 *·9 99 99 99 vzduchu a potom společně odpařena s toluenem třikrát a s benzenem dvakrát. Pevná bílá látka (81 g), která byla získána, byla použita v následující reakci.
Krok 2: 2-benzyloxv-3-brom-5-chlorpyridin
Směs 3-brom-5-chlor-2-hydroxypyridinu (81 g), benzylbromidu (52 ml) a uhličitanu stříbrného (97 g) v benzenu (1 I) byla zahřívána při 70 °C 1 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a potom zfiltrována přes lože celitu. Filtrát byl koncentrován a zbytek bělavé io pevné látky byl rekrystalizován z hexanu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (102 g).
Krok 3: 2-benzvloxy-5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin
Postupy popsanými v příkladu 1, kroky 2 a 3, avšak s náhradou 15 2-benzyloxy-3-brom-5-chlorpyridinu (81 g) z kroku 2 za 2-amino-3brom-5-trifluormethylpyridin byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka (72 g).
Krok 4: 5-chlor-2-hydroxy-3-(4-methvlsulfonyl)fenvlpyridin
Roztok 2-benzyloxy-5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinu (72 g) v kyselině trifluoroctové (250 ml) byl míchán při 40 °C 15 min a potom vlit do směsi led/voda (~ 1 I). Po 10 min míchání byla bílá pevná látka zfiltrována, promyta dvakrát dalším 1 I vody a sušena na vzduchu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.
Krok 5: 2,5-dichlor-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin
Surový 5-chlor-2-hydroxy-3-(4-methylsulfonyl)-fenylpyridin z kroku 4 byl zahříván v uzavřené bombě při 150 °C s POCU (400 ml) 15 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl nadbytek POCI3
- 58 44 ·· • 4 4 · • 4 • · ·
·«·« 4 4 4 4 ·· · 44 4 odstraněn destilací ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a vodou a potom neutralizován hydroxidem sodným (10 N) na ~pH 7. Organické podíly byly odstraněny, promyty roztokem soli a koncentrovány. Získaná pevná látka byla rekrystalizována z etheru za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (61 g).
Krok 6: Tri-n-propoxy-2-pyridylboritan lithnv
Postupy popsanými v příkladu 15, kroku 1, ale s náhradou 2brompyridinu (1,9 ml) za 3-brompyridin, byla připravena v názvu io uvedená sloučenina jako bělavá pevná látka (4,1 g).
Krok 7: 5-chlor-3-(4-methvlsulfonyl)fenyl-2-(2-pyridinyl)-pyridin
Směs 2,5-dichlor-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinu (1 g), tri-npropoxy-2-pyridylboritanu lithného (1,22 g), uhličitanu sodného (5 ml,
2M) a dibromidu bis(trifenylfosfin)paladia (520 mg) v toluenu (100 ml), izopropanolu (10 ml) a vody (25 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 7 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna ethylacetátem a zfiltrována přes lože celitu. Filtrát byl extrahován 6N HCl a vodná fáze byla promyta ethylacetátem. Vodná fáze byla zalkalizována na ~pH 10 10N hydroxidem sodným a potom extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly promyty roztokem soli, sušeny a koncentrovány. Blesková chromatografie (eluce směsí hexan/ethylacetát, 1:1 v/v) zbytku poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku, teplota tání 134 - 135 °C (350 mg).
9999
- 59 99
9 9 · • · • 4 • · ·· « · «« «· » · 9 • 99 • 99 · • · · · • 4 · · ·· ·· • 4 4
4 · • · · 44« • >
• 4 «4
Příklad 21
5-chlor-3-(4-methylsufony0fenvl-2-(3-pyridinvl)-pvridin
Postupy popsanými v příkladu 20, kroku 7, ale s náhradou tri-npropoxy-3-pyridinylboritanu lithného z příkladu 15, kroku 1 za tri-n5 propoxy-2-pyridinylboritan lithný, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 168 - 169 °C.
Příklad 22
5-chlor-3-(4-methvlsulfonyl)fenvl-2-(4-pyridinyl)pyridin ío Krok 1: Trimethoxv-4-pyridinyllboritan lithný
Postupy popsanými v příkladu 15, kroku 1, ale s náhradou 4brompyridinu za 3-brompyridin byl získán surový materiál, který byl použit před odpařením z n-propanolu.
Krok 2: 5-chlor-3-(4-methvlsulfonyl)fenvl-2-(4-pyrídinyl)-pyridin
Postupy popsanými v příkladu 20, krok 7, ale s náhradou trimethoxy-4-pyridinylboritanu lithného z kroku 1 za tri-n-propoxy-2pyridinylboritan lithný byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 187 - 188 °C.
Příklad 23
5-chlor-3-(4-methvlsulfonyDfenvl-2-(2-methvl-5-pyridinyQpyridin
Krok 1: 2-methylpyridin-5-yl ester kyseliny trifluormethansulfonové
Ke směsi 5-hydroxy-2-methylpyridinu (2 g) a pyridinu (1,9 ml) 25 v dichlormethanu (100 ml) byl při 0 °C přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (3,4 ml). Směs byla míchána při této teplotě 15 min a potom při pokojové teplotě 45 min. Byl přidán octan amonný (25 %) a organické podíly byly odstraněny a promyty 1N HCl, sušeny
Φ· ···*
-60 ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ♦··· • · ·
Φ 9 Φ • · ·
Φ · · · ·· ·· ·· ·· • * · ·
Φ Φ Φ Φ • ··· ΦΦΦ • ·
Φ Φ β· a koncentrovány. V názvu uvedená sloučenina byla získána jako béžová kapalina (4 g) která byla použita bez dalšího čištění.
Krok 2: 2-methyl-5-trimethvlstanylpyridin
Směs 2-methylpyridin-5-yl esteru kyseliny trifluormethansulfonové (2,1 g), hexamethyldicínu (2,85 g), chloridu lithného (1,1 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (190 mg) byla zahřívána pod zpětným chladičem 180 min a potom ochlazena na pokojovou teplotu. Směs byla zfiltrována přes celit, promyta ethylacetátem. Filtrát byl dvakrát io promyt 5 % fluoridem draselným, sušen a koncentrován. Blesková chromatografie (eluce směsí hexan/ethylacetát, 6:1 v/v) zbytku poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bleděžlutý olej (1,3 g).
Krok 3: 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridyl)pyridin
Směs 2,5-dichlor-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinu z příkladu
20, kroku 5 (750 mg), 2-methyl-5-trimethylstannylpyridinu (1,3 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (290 mg) v NMP (10 ml) byla zahřívána při 100 °C 15 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna ethylacetátem a zfiltrována přes lože celitu. Filtrát byl promyt vodou, dvakrát 5 % fluoridem draselným a potom extrahován 1N HCl. Vodná fáze byla neutralizována 10N hydroxidem sodným a potom extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly koncentrovány a zbytek čištěn bleskovou chromatografii (eluce ethylacetátem) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 127 - 128 °C.
»999 9999 •· 9999
999 9·9
-61 Příklad 43
Methylester_kyseliny_2-(4-chlorfenyl)-3-(4methylsulfonyl)fenylpyridinvl-5-karboxylové
K roztoku 2-(4-chlorfenyl)-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)5 fenylpyridinu (příklad 14,1 ,9 g) ve směsi t-butanol/voda (1:2, 60 ml) byl v průběhu 2 hod při 90 °C po částech přidán pevný manganistan draselný (2,5 g). Získaná směs byla míchána při 90 °C 15 h a potom ochlazena na pokojovou teplotu. Směs byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl okyselen na ~pH 2 6N HCI. Bílá sraženina byla zfiltrována io a potom byla část tohoto materiálu převedena do směsi THF/dichlormethan. Do tohoto roztoku byl přidáván diazomethan v etheru, dokud se nepřestaly vytvářet při jeho přidávání bubliny. Získaná směs byla koncentrována a čištěna bleskovou chromatografii (eluce směsí hexan/ethylacetát, 1:1 v/v). V názvu uvedená sloučenina byla získána jako bílá pevná látka, teplota tání 216 - 218 °C.
Příklad 44
Kyselina 2-(4-chlorfenvl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinyl-5karboxylová
2o K roztoku methylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-(4methylsulfonyl)fenylpyridinyl-5-karboxylové (140 mg) ve směsi ethanol/voda (1:1, 10 ml) byl přidán hydroxid lithný (0,35 ml, 3N) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 45 min. Byl přidán nasycený hydrogenuhličitan sodný a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Vodná fáze pak byla míšena s 3N HCI do dosažení ~pH 2 a potom byla extrahována chlorformem. Organické podíly byly koncentrovány za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. Teplota tání >300 °C (60 mg).
Příklad 45
5-kyano-2-(4-chlorfenvl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin
Ke kyselině 2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinyl-5karboxylové (300 mg) v dichlormethanu (10 ml) byl pod zpětným chladičem přidán chlorsulfonylizokyanát (0,4 ml). Po 90 min pod zpětným chladičem byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a byl pomalu přidán DMF (1,5 ml). Po 15 min byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny a koncentrovány. Blesková chromatografie io zbytku (eluce směsí ethylacetát/hexan, 2:1 v/v) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (100 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,06 (s, 3H), 7,21-7,28 (m, 4H), 7,37 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,96 (d,1H), 8,94 (d, 1H).
Příklad 46
Hydromethansulfonát 5-chlor-3-(4-methylsulfonvl)fenvl-2-(3pyridvDpyridinu
K roztoku 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridinu (5,31 g, příklad 21 ) v ethylacetátu (100: ml) byla po kapkách
2o přidávána kyselina methansulfonová (1 ml) v ethylacetátu (20 ml). Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (6,4 g) jako bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,68 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,96-8,00 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (dt, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,86 (m, 2H).
Příklad 47
Hydrochlorid 5-chlor-3-(4-methvlsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pvridinu
K roztoku 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridinu (2,05 g, příklad 21) v horkém ethylacetátu (75 ml) byla po kapkách přidávána kyselina chlorovodíková (1,5 ml, 4M v dioxanu). Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (2,2 g) jako bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H),
8,15 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,90 (d,1H).
Příklad 59
Hydrochlorid 5-chlor-3-(4-methvlsulfonvl)fenyl-2-(2-methyl-5pyridinvQpyridinu io Postupem popsaným v příkladu 47, ale s náhradou 5-chlor-3-(4methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5pyridinyl)pyridinu (z příkladu 23) za 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridin byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,68 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,07 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,88 (d, 1H).
Příklad 71
5-chlor-3-(4-methylsulfonyDfenvl-2-(2-ethvl-5-pyridinyl)pyridin
Krok 1: Tri-n-propopoxv-2-ethyl-5-pyridvlboritan lithný
Postupy popsanými v příkladu 15, kroku 1, ale s náhradou 2ethyl-5-brompyridinu (Tilley a Zawoiski, J. Org. Chem., 1988, 53, 386) (4,6 g) za 3-brompyridin byla vyrobena v názvu uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka.
• · · • ·
-64 Krok 2: 5-chlor-3-(4-methvlsulfonvl)fenvl-2-(2-ethvl-5-pyridinyl)pyridin
Směs 2,5-dichlor-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinu (příklad 20, krok 5) (5,6 g), tri-n-propoxy-2-ethyl-5-pyridylboritanu lithného (krok 1) (4,0 g), uhličitanu sodného (17 ml, 2M) a dibromidu bis(trifenylfosfin)paladia (420 mg) v toluenu (75 ml), ethanolu (75 ml) a vodě (15 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 7 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna ethylacetátem a zfiltrována přes celit. Filtrát byl extrahován 6N HCl a vodná fáze byla promyta ío ethylacetátem. Vodná báze byla zalkalizována na ~pH 10 10N hydroxidem sodným a potom extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly promyty roztokem soli, sušeny a koncentrovány. Blesková chromatograf ie (eluce směsí hexan/ethylacetát, 1:1 v/v) zbytku poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (4,0 g).
1H NMR (500 MHz, aceton-d6) δ 1,21 (t, 3H), 2,74 (q, 2H), 3,14 (s, 3H), 7,14, (d, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,44 (d, 1H),
8,75 (d, 1H).
Příklad 71 - alternativní způsob
5-chlor-3-(4-methylsulfonvl)fenyl-2-(2-ethvl-5-pyridinyl)pyridin
Krok 1: 5-brom-2-ethylpyridin
280 ml 5N hydroxidu sodného (1,4 mol, 2,09 ekv) bylo přidáno k roztoku 158 g 2,5-dibrompyridinu (0,67 mol, 1 ekv) v 1,4 I THF. K získanému roztoku bylo přidáno 700 ml 1N triethylboru v THF
-65• T ·
4 · • 4 4 9 • > 4 4 (0,70 mol, 1,04 ekv), 195 mg chloridu bis(acetonitril)paladnatého (0,75 mmol, 0,0011 ekv) a 414 mg 1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocenu (0,75 mmol, 0,0011 ekv). Reakční směs byla pomalu zahřívána za velmi mírného varu pod zpětným chladičem 3 hod. Potom byla ochlazena na 0 °C a postupně bylo přidáno 140 ml 5N hydroxidu sodného (0,70 mol, 1,04 ekv) a 53 ml 30 % peroxidu vodíku (0,70 mol, 1,05 ekv) takovou rychlostí, že teplota nikdy nepřesáhla 10 °C. Směs byla extrahována etherem a etherové extrakty byly promyty hydroxidem sodným, vodou, roztokem soli a sušeny MgSO4. Etherový roztok byl potom koncentrován a hnědý zbytek byl destilován ve vakuu (40 °C, 133 Pa) za získání 112 g v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje mírně kontaminovaného výchozím materiálem a 2,5diethylpyridinem. Výtěžek ~90 %. 1H NMR je srovnatelný s výtěžkem uváděným v J. W. Tilley a S. Zawoiski; J. Org. Chem., 1988, 53, 386 390. Materiál je vhodný pro použití v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2: Tri-n-propoxy-2-ethvl-5-pyridylboritan lithný
Způsoby popsanými v příkladu 15, kroku 1, ale s náhradou 5brom-2-ethylpyridin z kroku 1 za 3-brompyridin byla vyrobena v názvu uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka.
Krok 3: 5-chlor-3-(4-methylsulfonvl)fenvl-2-(2-ethvl-5-pvridinyl)pvridin
Směs 2,5-dichlor-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinu (příklad 20, krok 5) (5,6 g), tri-n-propoxy-2-ethyl-5-pyridylboritanu lithného (krok 2) (4,0 g), uhličitanu sodného (17 ml, 2M) a dibromidu bis(trifenylfosfin) paladia (420 mg) v toluenu (75 ml), ethanolu (75 ml) a vodě (15 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 7 h. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna ethylacetátem a zfiltrována přes lože celitu. Filtrát byl extrahován 6N HCl a vodná fáze byla promyta • · · · • · ► · » · • · ·
-66 ethylacetátem. Vodná fáze byla zalkalizována na ~pH 10 10N hydroxidem sodným a potom extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly promyty roztokem soli, sušeny a koncentrovány. Blesková chromatografie zbytku (eluce směsí hexan/ethylacetát, 1:1 v/v) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako pevnou bílou látku (4,0 g). 1H NMR (500 MHz, aceton-d6) 81,21 (t, 3H), 2,74 (q, 2H), 3,14 (s, 3H), 7,14, (d, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,44 (d, 1H),
8,75 (d, 1H).
io Příklad 72
Hydromethansulfonát 5-chlor-3-(4-methvlsulfonyl)fenyl-2-(2-ethvl-5pyridinyl)pyridinu
Roztok 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-ethyl-5-pyridinyl)pyridinu (3,4 g, příklad 71 ) v ethylacetátu (40 ml) a etheru (100 ml) byl po kapkách smísen s kyselinou methansulfonovou (873 mg) v etheru (20 ml). Získaná sraženina byla ochlazena na -20 °C, zfiltrována a usušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (4,3 g) jako bílé pevné látky. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ
1,40 (t, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,07 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,83 (d,
1H).
-67 • » · · ► · · · ι · · · • · · · · · • » • · · ·
Příklad 73
5-chlor-3-(4-methylsulfonyDfenvl-2-(2-cvklopropvl-5-pvridinyQpyridin 1H NMR (aceton-de) δ 0,9 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 3,14 (s, 3H),
7,15 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,36 (d, 1H), s 8,72 (d,1H).
Příklad 74
5-chlor-3-(4-methylsulfonynfenvl-2-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)pyridin Analýza pro: C Η N
Vypočteno 61,20 4,60 7,51
Nalezeno 61,52 4,52 7,87
Zastupuje:
9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · «··»···· · · · · · · 9 9

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
    Ar je mono-, di-, nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci^alkoxy, (d) Ci^alkylthio, (e) CN, (f) C^alkyl, (g) Ci-efluoralkyl, (h) N3, (i) -CO2R3, (j) hydroxy, (k) -C(R4)(R5)-OH, (l) -Ci-6alkyl-CO2-R , (m) Ci-sfluoralkoxy;
    * · 9 9
    -69 R2 je zvoleno ze skupiny (a) halo, (b) Ci-6alkoxy, (c) Ci-6alkylthio,
    5 (d) CN, (e) Ci_6alkyl, (f) Ci-6fluoralkyl, (9) n3, (h) -CO2R7, io (i) hydroxy,
    G) -C(R8)(R9)-OH, (k) -C1^alkyl-CO2-R10, (l) Cvefluoralkoxy, (m) NO2,
    15 (n) -NR11R12, a (o) NHCOR13,
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9. R1°, R11, R12. R13. Ísou vždV nezávisle zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, a
    20 (b) Cvealkyl, - nebo R4 a R5, R8 a R9 nebo R11 a R12 spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený monocyklický kruh obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů za předpokladu, že jestliže Ar je fluorfenyl, R2 je zvolena ze skupin (a), (b), (c) nebo (e) až
    25 (o) v definici R2 výše.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 2-pyridinyl.
    » · · a » · · · • · · a · · a * • a · ·
    - 70
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 3-pyridinyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je CH3 nebo NH2.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 2-pyridinyl nebo 3-pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, io (b) halo, (c) Ci-3alkoxy, (d) Ci-3alkylthio, (e) Ci-3alkyl, (f) CF3, a
    15 (g) CN.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je CH3 nebo NH2; a
    Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 2-pyridinyl nebo 3pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.3alkoxy, (d) Ci-3alkylthio, (e) Ci-3alkyl, (f) CF3, a (9) CN.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je ···· ···· ·· ···· φ φ · · • · φ φ φ φ φφφ φφφ • * • φ · φ
    -71 (a) halo, (b) CV4alkoxy, (c) CN, (d) Cvsalkyl, (e) Ci.3fluoralkyl, (f) -CO2H, (g) -Ci-3alkyl-CO2H, (h) Ci-3fluoralkoxy, nebo (i) NO2.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je halo, CH3 nebo CF3.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je CH3 nebo NH2;
    R2je halo, CH3 nebo CF3; a
    Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 2-pyridinyl nebo 3pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.3alkoxy, (d) Ci-3alkylthio, (e) Ci.3alkyl, (f) CF3, a (9) CN.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je CH3 nebo NH2;
    R2je halo, CH3 nebo CF3; a
    - 72 ·· « · · · · · · · · · 9·
    9 9 9 9 · · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 t 9 99 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9 » ········ 9 9 9 9 9 9 9 9
    Ar je mono-, di- nebo trisubstituovaný 3-pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, 5 (c) Ci.3alkoxy, (d) Ci-3alkylthio, (e) Ci.3alkyl, (f) CF3, a (g) CN.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je CH3 nebo NH2;
    R2je halo, CH3 nebo CF3; a
    Ar je mono- nebo disubstituovaný fenyl a substituenty jsou 15 zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.3alkoxy, (d) C^alkylthio,
    20 (e) Ci-3alkyl, (f) CF3, a (g) CN.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1 vzorce la * · · · · · · ···· 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 · 9 9 · ·· ······ • · 9 9 9 9 9 9 • 999 9999 9 9 9 9 · · 9 9
    - 73 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R2 a Ar jsou zvoleny jak uvedeno v následující tabulce:
    R2 Ar (1) cf3 Ph (2) cf3 3-CIC6H4 (3) cf3 4-CIC6H4 (4) cf3 4-FC6H4 (5) cf3 2-(CMe2OH)C6H4 (6) cf3 3-(CMe2OH)C6H4 (7) cf3 3-pyr (8) cf3 5-(2-Me)pyr (9) cf3 5-(3-Br)pyr (10) cf3 5-(3-CI)pyr (11) cf3 5-(2-OMe)pyr (12) cf3 2-(5-Br)pyr (13) Me Ph (14) Me 4-CIC6H4 (15) Me 3-pyr (16) Cl Ph (17) Cl 4-CIC6H4 > (18) Cl 2-(CMe2OH)C6H4 (19) Cl 3-(CMe2OH)C6H, (20) Cl 2-pyr (21) C1 3-pyr (22) Cl 4-pyr (23) Cl 5-(2-Me)pyr (24) Cl 5-(3-Br)pyr (25) Cl 5-(3-CI)pyr (26) Cl 5-(2-OMe)pyr (27) Cl 2-(5-Br)pyr (28) F Ph
    -74···· ····
    (29) F 3-pyr (30) F 5-(2-Me)pyr (31) Br Ph (32) Br 3-pyr (33) Br 5-(2-Me)pyr (34) no2 Ph (35) no2 3-pyr (36) no2 5-(2-Me)pyr (37) OMe Ph (38) OMe 3-pyr (39) OMe 5-(2-Me)pyr (40) NHCOMe Ph (41) NHCOMe 3-pyr (42) NHCOMe 5-(2-Me)pyr (43) C02Me 4-CIC6H4 (44) C02H 4-CIC6H4 (45) CN 4-CIC6H4
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde farmaceuticky přijatelná sůl je sůl s kyselinou citrónovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, maleinovou, methansulfonovou, fosforečnou, sírovou nebo vinnou.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde farmaceuticky přijatelná sůl je sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo methansulfonovou.
    φ φ φφφφ • · · · · ·· ······ • φ φ φ · φ · · ······· ·· ·· φ· ··
    15. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ib x.so2nh2 ^N^Ar Ib
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R2 a Ar jsou zvoleny následujícím způsobem:
    R2 Ar 48 cf3 Ph 49 cf3 4-CIC6H4 50 cf3 4-FC6H4 51 cf3 3-pyr 52 Me Ph 53 Me 4-CIC6H4 54 Cl 3-pyr 55 Cl 5-(2-Me)pyr 56 CN 4-CIC6H4 71 Cl 5-(2-Et)pyr 72 Cl 5-(2-Et)pyř-MeSO3H 73 Cl 5-(2-c-Pr)pyr 74 Cl 3-(2,6-Me2)pyr
    16. Sloučenina podle nároku 15, kde farmaceuticky přijatelná sůl je sůl s kyselinou citrónovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, maleinovou, methansulfonovou, fosforečnou, sírovou nebo vinnou.
    Sloučenina podle nároku 16, kde farmaceuticky přijatelná sůl je sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo methansulfonovou.
    18. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivého onemocnění vnímavého k léčení nesteroidním protizánětlivým prostředkem, vyznačující se tím, že obsahuje netoxické
    5 terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    19. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou, které se s výhodou léčí účinným io prostředkem selektivně inhibujícím COX-2 vzhledem k COX-1 vyznačující se tím, že obsahuje netoxické terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  15. 15 20. Způsob léčení zánětlivého onemocnění vnímavého k léčení nesteroidním protizánětlivým prostředkem, vyznačující se tím, že se pacientovi v případě potřeby podává netoxické terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijateiný nosič.
    21. Způsob léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou, které se s výhodou léčí účinným prostředkem selektivně inhibujícím COX-2 přednostně vzhledem k COX-1 vyznačující se tím, že se pacientovi v případě
    25 potřeby podává netoxické terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    22. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je zvoleno ze skupiny (a) halo, ·· ·· • · · · · • · · · • · ··· · · · • · ·
    -77• · ···· (b) C-i-ealkoxy, (c) Ci-ealkylthio, (d) Ci_6alkyl, (e) N3i (f) -CO2H, (g) hydroxy, (h) Ci-sfluoralkoxy, (i) NO2,
    G) -NR11R12, a (k) NHCOR13,
    R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, a (b) C^alkyl, nebo R4 a R5, nebo R11 a R12 spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený monocyklický kruh obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů.
    23. Sloučenina podle nároku 22 vzorce lc,
    25 kde:
    R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3 (b) NH2, ·· ······ ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 ·· · 9 9 999999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9999 99 99 99 99
    - 78 R2 je zvoleno ze skupiny (a) chlor (b) methyl, a kde mohou být přítomny jedna, dvě nebo tři skupiny X 5 nezávisle zvolené ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.4alkoxy, (d) Ci-4alkylthio, io (e) CN, (f) Ci_4alkyl (g) cf3,
    24. Sloučenina podle nároku 23, kde:
    15 R2 je chloro, kde je přítomna jedna skupina X nezávisle zvolená ze skupiny (a) atom vodíku, (b) F nebo Cl, (c) methyl,
  16. 20 (d) ethyl.
  17. 25. Sloučenina podle nároku 24, kde je přítomna jedna skupina X nezávisle zvolená ze skupiny (a) atom vodíku,
    25 (b) F nebo Cl, (c) methyl.
  18. 26. Sloučenina podle nároku 25, kde Rt je methyl.
    • · · ·····
    - 79 ·· ···· • · · · ··· ··· • · · · · · • · ·· ·· ··
  19. 27. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ic, kde
    R1 je CH3 nebo NH2;
    R2je (a) halo, w (b) Ci.6alkoxy, (c) Ci.6alkylthio, (d) Ci-6alkyl, (e) N3, (f) -CO2H,
    15 (g) hydroxy, (h) Ci-sfluoralkoxy, (i) NO2, (j) -NR11R12, (k) NHCOR13, a
    20 X je atom vodíku.
  20. 28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-chlor-3-(4methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je hydromethansulfonát 5chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridinu.
    • · «··· 4···
    - 80
  22. 30. Sloučenina podle nároku 1, kterou je hydrochlorid 5-chlor-3-(4methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridinu.
  23. 31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-chlor-3-(4methylsulfonyl)fenyl-2-(2-ethyl-5-pyridínyl)pyridin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  24. 32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je hydromethansulfonát chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-1-(2-ethyl-5-pyridinyl)pyridinu.
  25. 33. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ic, kde:
    R1 je CH3 nebo NH2;
    R2 je (a) halo, (b) Ci.3alkoxy, (c) Ci_3alkylthio, (d) Ci.3alkyl, (e) N3, (f) -CO2H, (g) hydroxy, (h) Ci-3fluoralkoxy, (i) NO2,
    0) -NR11R12, (k) NHCOR13, a ·· ··· ·
    X je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl nebo cyklopropyl.
  26. 34. Sloučenina podle nároku 33, kde X je methyl.
    5
  27. 35. Sloučenina podle nároku 33, kterou je 5-chlor-3-(4methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  28. 36. Sloučenina podle nároku 33, kterou je hydrochlorid 5-chlor-3io (4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridinu.
  29. 37. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-fenyl-5-trifluormethylpyridin;
    2-(3-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-515 trifluormethylpyridin;
    2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5trifluormethylpyridin;
    2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-5trifluormethylpyridin;
    20 5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-fenylpyridin;
    2-(4-chlorfenyl)-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin;
    5-chlor-2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin;
    5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-pyridinyl)pyridin;
    methylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)25 fenylpyridinyl-5-karboxylové;
    kyselina 2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridinyl-5karboxylová;
    -82• · 9 9 »· »· · · ·· ·· • · · · 9 9 · 9 9 · * • · 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9999 99 99 99 99
    5-kyano-2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonyl)fenylpyridin.
  30. 38. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)-5-trifluormethylpyridin;
    5 5-methyi-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin;
    5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-pyridinyl)pyridin;
    5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin;
    5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(4-pyridinyl)pyridin;
    5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-510 pyridinyl)pyridin;
    hydroxymethansulfonát 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3pyridinyl)pyridinu;
    hydrochlorid 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridinu;
    15 hydrochlorid 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5pyridinyl)pyridinu;
    5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-ethyl-5-pyridinyl)pyridin;
    a hydromethansulfonát 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(220 ethyl-5-pyridinyl)pyridinu.
  31. 39. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    Ri je CH3,
    25 R2 je zvolena ze skupiny C^alkyl, halo, CF3 nebo CN; a • 9
    99 9 9 •999 9999
    - 83 Ar je monosubstituovaný fenyl nebo nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pyridinyl, ve kterém monosubstituent je zvolen ze skupiny Ci_6alkyl, halo nebo C3-6cykloalkyl.
    5
  32. 40. Sloučenina podle nároku 39, kde skupina Ar je uvedený monosubstituovaný fenyl.
  33. 41. Sloučenina podle nároku 39, kde skupina Ar je uvedený nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pyridinyl.
  34. 42. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1, 28, 29, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 40 nebo 41 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivého onemocnění.
    15
  35. 43. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1, 28, 29, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 40 nebo 41 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  36. 44. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 16 a 22 až 41 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    25 45. Farmaceutický prostředek s protizánětlivým účinkem vyznačující se tím, že obsahuje přijatelné, protizánětlivě účinné množství sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 11, 22 až 26 nebo 29 až 32 nebo její
    9 9 ·· ·· ·9Λ ·
    99 99
    9 ·
    - 84 • · •·99 99 farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    46.
    Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 17 nebo 22 až 37 pro použití jako inhibitor COX-2, který je selektivní pro COX-2 vzhledem k COX-1.
CZ1999130A 1996-07-18 1997-07-08 Derivát pyridinu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem CZ292843B6 (cs)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2212896P 1996-07-18 1996-07-18
GBGB9616126.0A GB9616126D0 (en) 1996-08-01 1996-08-01 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US2713996P 1996-10-01 1996-10-01
GBGB9621420.0A GB9621420D0 (en) 1996-10-15 1996-10-15 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US4181497P 1997-04-08 1997-04-08
GBGB9709291.0A GB9709291D0 (en) 1997-05-07 1997-05-07 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ13099A3 true CZ13099A3 (cs) 1999-06-16
CZ292843B6 CZ292843B6 (cs) 2003-12-17

Family

ID=27547268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999130A CZ292843B6 (cs) 1996-07-18 1997-07-08 Derivát pyridinu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0912518B1 (cs)
JP (2) JP3251945B2 (cs)
KR (1) KR100371620B1 (cs)
CN (1) CN1152863C (cs)
AR (1) AR012825A1 (cs)
AT (1) ATE249437T1 (cs)
AU (1) AU723179B2 (cs)
BG (1) BG64553B1 (cs)
BR (1) BRPI9710372B8 (cs)
CA (2) CA2412968C (cs)
CO (1) CO4900063A1 (cs)
CY (1) CY2409B1 (cs)
CZ (1) CZ292843B6 (cs)
DE (1) DE69724788T2 (cs)
DK (1) DK0912518T3 (cs)
DZ (1) DZ2268A1 (cs)
EA (1) EA001444B1 (cs)
EE (1) EE03680B1 (cs)
ES (1) ES2205242T3 (cs)
HK (1) HK1023767A1 (cs)
HR (1) HRP970389B1 (cs)
HU (1) HU227732B1 (cs)
ID (1) ID19602A (cs)
IL (1) IL127441A (cs)
IS (1) IS1958B (cs)
MY (1) MY134841A (cs)
NO (1) NO313327B1 (cs)
NZ (1) NZ333230A (cs)
PE (1) PE27299A1 (cs)
PL (1) PL187848B1 (cs)
PT (1) PT912518E (cs)
RS (1) RS49881B (cs)
SI (1) SI0912518T1 (cs)
SK (1) SK283261B6 (cs)
TR (1) TR199900046T2 (cs)
TW (1) TW453994B (cs)
WO (1) WO1998003484A1 (cs)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ES2224366T3 (es) * 1997-03-14 2005-03-01 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. Piridazinonas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
CN1284945A (zh) * 1997-12-19 2001-02-21 安姆根有限公司 取代的吡啶和哒嗪化合物及其药物用途
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU754719B2 (en) * 1998-08-31 2002-11-21 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
WO2000025791A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6469018B1 (en) 1999-01-08 2002-10-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
HUP0105124A3 (en) * 1999-01-14 2002-05-28 Merck & Co Inc 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone and method for its preparation
MXPA01007169A (es) 1999-01-14 2003-06-06 Lonza Ag 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona y metodo para su elaboracion.
US6566527B1 (en) 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
JP4425514B2 (ja) 1999-11-29 2010-03-03 メルク フロスト カナダ リミテツド ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6521642B2 (en) 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU6837701A (en) 2000-06-13 2001-12-24 American Home Prod Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030119877A1 (en) * 2001-01-02 2003-06-26 Junya Ishida Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
JP2005531520A (ja) 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
EP2298759A1 (en) 2002-08-30 2011-03-23 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
PT1534305E (pt) 2003-05-07 2007-02-28 Osteologix As Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis
DE10322844A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2-boronsäureestern
US20100137378A1 (en) 2004-12-23 2010-06-03 Glaxo Group Limited Pyridine Compounds For The Treatment Of Prostaglandin Mediated Diseases
JP2006306743A (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Hamamatsu Photonics Kk 体液処理方法
AU2006238930B2 (en) 2005-04-26 2010-12-23 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
ES2546069T3 (es) 2005-09-07 2015-09-18 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos monoclonales humanos para quinasa-1 de tipo receptor de activina (ALK-1)
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
HUE028730T2 (en) 2009-02-27 2017-01-30 Cadila Healthcare Ltd Process for the preparation of etoricoxib
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012004677A1 (en) * 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
WO2012098400A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
PL2714676T3 (pl) 2011-05-27 2019-10-31 Farma Grs D O O Sposób wytwarzania formy polimorficznej I etorykoksybu
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN104788362A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 济南三元化工有限公司 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
CN106632002A (zh) * 2016-09-28 2017-05-10 贵州大学 一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺
CN107056781A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 康化（上海）新药研发有限公司 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法
CN107286085B (zh) * 2017-05-25 2020-06-16 华东师范大学 一种吡啶类衍生物及其合成方法
CN107556232A (zh) * 2017-09-26 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与盐酸形成盐的新晶型及制备方法
KR20200064101A (ko) * 2017-10-04 2020-06-05 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 질소 함유 헤테로아릴 화합물 및 그의 의약 용도
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
KR102257685B1 (ko) * 2018-09-20 2021-05-31 성균관대학교산학협력단 Cox-2 억제제를 유효성분으로 포함하는 소염진통 예방 또는 치료용 정제 조성물
CN109432409A (zh) * 2018-12-19 2019-03-08 上海康孕企业管理合伙企业（有限合伙） 血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1152863C (zh) 2004-06-09
SK3699A3 (en) 1999-12-10
NO313327B1 (no) 2002-09-16
IL127441A0 (en) 1999-10-28
PE27299A1 (es) 1999-03-12
KR20000067891A (ko) 2000-11-25
TW453994B (en) 2001-09-11
WO1998003484A1 (en) 1998-01-29
CA2260016A1 (en) 1998-01-29
NZ333230A (en) 2000-08-25
MY134841A (en) 2007-12-31
AU723179B2 (en) 2000-08-17
CN1225085A (zh) 1999-08-04
BG103179A (en) 1999-11-30
BR9710372A (pt) 1999-08-17
AR012825A1 (es) 2000-11-22
EA001444B1 (ru) 2001-04-23
EE03680B1 (et) 2002-04-15
DZ2268A1 (fr) 2002-12-25
CY2409B1 (en) 2004-09-10
NO990191D0 (no) 1999-01-15
SK283261B6 (sk) 2003-04-01
JP2002080453A (ja) 2002-03-19
ID19602A (id) 1998-07-23
IS1958B (is) 2004-11-15
HRP970389B1 (en) 2002-10-31
CA2260016C (en) 2004-03-09
JP3251945B2 (ja) 2002-01-28
JP4246930B2 (ja) 2009-04-02
CZ292843B6 (cs) 2003-12-17
IL127441A (en) 2003-02-12
BR9710372B1 (pt) 2013-02-05
HRP970389A2 (en) 1998-06-30
IS4927A (is) 1998-12-18
ES2205242T3 (es) 2004-05-01
KR100371620B1 (ko) 2003-05-09
CO4900063A1 (es) 2000-03-27
NO990191L (no) 1999-03-16
BG64553B1 (bg) 2005-07-29
DE69724788D1 (en) 2003-10-16
PL187848B1 (pl) 2004-10-29
HUP9903974A2 (hu) 2000-03-28
RS49881B (sr) 2008-08-07
EP0912518A1 (en) 1999-05-06
AU3331997A (en) 1998-02-10
EP0912518B1 (en) 2003-09-10
YU59198A (sh) 2001-07-10
HUP9903974A3 (en) 2001-12-28
TR199900046T2 (xx) 1999-04-21
CA2412968A1 (en) 1998-01-29
PL330995A1 (en) 1999-06-21
HK1023767A1 (en) 2000-09-22
DE69724788T2 (de) 2004-08-05
HU227732B1 (en) 2012-01-30
EA199900137A1 (ru) 1999-06-24
DK0912518T3 (da) 2003-12-08
BRPI9710372B8 (pt) 2021-05-25
ATE249437T1 (de) 2003-09-15
CA2412968C (en) 2010-05-11
EE9900018A (et) 1999-08-16
PT912518E (pt) 2003-12-31
SI0912518T1 (en) 2003-12-31
JPH11514008A (ja) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ13099A3 (cs) Sloučenina a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
US6812346B2 (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU741755B2 (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU741754B2 (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2252401C (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170708

MK4A Patent expired

Effective date: 20180219