MXPA05006333A - Metodo de tratamiento. - Google Patents

Metodo de tratamiento.

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Abstract

El uso de un ligando alfa-2-delta o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a OAB y/o BPH.

Description

METODO DE TRATAMIENTO Esta invención se refiere a un nuevo uso de ligandos alfa-2-delta y sus derivados farmacéuticamente aceptables. En particular se refiere a un nuevo uso de gabapentina y pregabalina. Los síntomas de tracto urinario inferior (LUTS) comprenden tres grupos de síntomas, que son los síntomas de irritación, obstrucción y posmicción. Los síntomas de irritación comprenden urgencia, frecuencia y nocturia, que pueden estar asociados a: vejiga hiperactiva (OAB) e hiperplasia prostética benigna (BPH). La vejiga hiperactiva (OAB) se define como urgencia, con o sin incontinencia imperiosa, usualmente con frecuencia y nocturia [Abrams et al., Neurourology and Urodynamics 21 : 167-178 (2002)]. La prevalencia de la OAB en hombres y mujeres es similar, padeciendo el mismo estado aproximadamente el 16% de la población de los EE.UU [Stewart et al., Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from de NOBLE Program; Abstract Presented at the 2nd International Consultation on Incontinence, July 2001 , París. France] Las expresiones OAB húmeda y OAB seca describen pacientes con OAB con o sin incontinencia urinaria respectivamente. Hasta recientemente, el síntoma cardinal de la OAB se creía que era la incontinencia urinaria. Sin embargo, con la llegada de los nuevos términos esto no es claramente significativo para el gran número de pacientes que no son incontientes (es decir pacientes de OAB seca). De este modo, un reciente estudio de Liberman et al [Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A. US Community-Based Survey; Urology 57(6), 1044-1050, 2001] examinó el impacto de todos los síntomas de la OAB en la calidad de vida de una muestra basada en una comunidad de la población de los EE.UU. Este estudio demostró que los individuos que padecían OAB sin ninguna pérdida demostrable de orina tienen una calidad de vida deficiente cuando se compara con los controles. La BPH es una enfermedad crónicamente progresiva que puede conducir a complicaciones tales como la retención urinaria aguda, infecciones recurrentes del tracto urinario, piedras en la vejiga y disfunción renal. La prevalencia y severidad media de los LUTS asociados a BPH en hombres se incrementa con la edad. La BPH conduce a un incremento del volumen de la próstata, creando obstrucciones del flujo de salida de la vejiga y la uretra además de cambios secundarios en la función de la vejiga. Los efectos de esto se manifiestan por los síntomas tanto de almacenamiento (irritativos) como de evacuación (obstructivos). Los ligandos alfa-2-delta han sido descritos para varias indicaciones. El ligando alfa-2-delta mejor conocido, gabapentina (I), conocido como Neurontin®, ácido 1-(aminornetil)-ciclohexilacético, se describió primero en la bibliografía de patentes en la familia de patentes que comprende el documento US4024175.
El compuesto está aprobado para el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. Un segundo ligando alfa-2-delta, pregabalina (II), ácido (S)-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico, se describe en la publicación de solicitud de patente europea número EP641330 como tratamiento anticonvulsivo útil en el tratamiento de la epilepsia y en el documento EP0934061 para el tratamiento del dolor.
Más recientemente, La publicación de patente internacional número WO 02/085839, describe ligandos alfa-2-delta de las siguientes fórmulas, para su uso en el tratamiento de varias indicaciones, que incluyen el dolor: (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) (IX) (X) (XI) (Xil) (XIII) (XIV) (XV) (XVI) (XVII) (XVIII) (XIX) xxrv xxv XXVI XXVII en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, sometidos a la condición de que, excepto en el caso de un compuesto de triciclooctano de fórmula (XVIII), R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno. Son ejemplos adicionales de ligandos alfa-2-delta los compuestos representados a continuación: xxviii xxix xxx xx' Los ligandos alfa-2-delta cíclicos útiles de la presente invención se ilustran por medio de la siguiente fórmula (I): en la que X es un ácido carboxílico o un bioisostero de ácido carboxílico; n es 0, 1 o 2; y R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 y R4a se seleccionan independientemente de H y alquilo de C-i-Ce, o R1 y R2 o R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo de C3-C7, que está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo de C-|-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En la fórmula (I), apropiadamente, R , R1a, R2a, R3a, R4 y R a son H y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y metilo, o R1a, R2a, R3a, y R4a son H y R1 y R2 o R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo de C3-C7, que está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes metilo. Un bioisóstero de ácido carboxílico apropiado se selecciona de tetrazolilo y oxadiazoionilo. X es preferentemente un ácido carboxílico. En la fórmula (I), preferentemente, R , R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y metilo, o R1a, R2a, R3a, y R4a son H y R1 y R2 o R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo de C4-C5, o, cuando n es 0, R1, R a, R2a, R3a, R4 y R a son H y R2 y R3 forman un anillo de ciclopentilo, o, cuando n es 1 , R , R a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 son ambos metilo o R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 forman un anillo de ciclobutilo, o cuando n es 2, R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 y R a son H, o n es 0, R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R a son H y R2 y R3 forman un anillo de ciclopentilo. Los ligandos alfa-2-delta cíclicos útiles de la presente invención se ilustran por medio de la siguiente fórmula (II): en la que: n es O o 1 , R1 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6, R3 es hidrógeno o alquilo de CrC6; R4 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6, R5 es hidrógeno o alquilo de C C6 y R2 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Según la fórmula (II), apropiadamente R1 es alquilo de CrC6, R2 es metilo, R3-R6 son hidrógeno y n es 0 o 1. Más apropiadamente R es metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, R2 es metilo, R3-R6 son hidrógeno y n es 0 o 1. Cuando R2 es metilo, R3-R6 son hidrógeno y n es 0, R es apropiadamente etilo, n-propilo o n-butilo. Cuando R2 es metilo, R3-R6 son hidrógeno y n es 1 , R es apropiadamente metilo o n-propilo. Los compuestos de fórmula (II) están apropiadamente en la configuración 3S.5R. Los ejemplos de ligandos alfa-2-delta para su uso con la presente invención son aquellos compuestos general o específicamente descritos en los documentos US4024175, particularmente gabapentina, EP641330, particularmente pregabalina, US5563175, W09733858, W09733859, WO9931057, WO9931074, WO9729101 , WO02085839, particularmente ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, WO9931075, particularmente 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y C-[1-(1 H-tetrazol-5-il-metil)-cicloheptil]-metilamina, W09921824, particularmente ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)acético, WO0190052, WO0128978, particularmente ácido (1a, 3a, 5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, EP0641330, W09817627, WO0076958, particularmente ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, PCT/IB03/00976, particularmente ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, EP1178034, EP1201240, WO9931074, WO03000642, WO0222568, WO0230871 , WO0230881 , WO02100392, WO02100347, WO0242414, WO0232736 y WO0228881 o sus sales farmacéuticamente aceptables, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Los ligandos alfa-2-delta preferidos de la presente invención incluyen: gabapentina, pergabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. C-[1-(1 H-tetrazol-5-il-metil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometii-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1a, 3a, 5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-am¡nometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ligandos alfa-2-delta particularmente preferidos de la presente invención se seleccionan de gabapentina, pregabalina y (1a, 3a, 5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, o sus sales farmacéuticamente aceptables El documento WO 00/01135 describe el uso de análogos del ácido glutámico y ácido gamma-aminobutírico como útiles para tratar la incontinencia. Sorprendentemente, se ha encontrado que los ligandos alfa-2-delta, tales como los descritos anteriormente, son útiles en el tratamiento de LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a OAB y/o BPH. Más particularmente se ha encontrado que los ligandos alfa-2-delta son útiles para tratar el aspecto de la frecuencia de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Este hallazgo es sorprendente porque no se podría haber predicho que un compuesto que se sabe que es útil en el tratamiento de la incontinencia urinaria (es decir, la pérdida de orina no deseada y a menudo inconsciente debido a problemas con el control muscular) seria capaz de reducir los síntomas de frecuencia soportados por los pacientes de OAB y BPH. De este modo, según la presente invención se proporciona el uso de un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a OAB y/o BPH. Preferentemente el LUTS es la frecuencia. Preferentemente, el LUTS está asociado a BPH. Preferentemente, cuando el LUTS está asociado a OAB, el OAB es OAB seca Preferentemente el ligando alfa-2-delta-1 se selecciona de: 10 (XXXII) (XXXIII) ; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, sujetos a la condición de que, excepto en el caso de un compuesto de triciclooctano de fórmula (XVIII), R y R2 no son simultáneamente hidrógeno; o se seleccionan de XXXIV XXXV XXXVI XXXVII o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente el ligando alfa-2-delta es gabapentina (I), pregabalina (II) o ácido (1a, 3a, 5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético (???'). o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. El ligando alfa-2-delta, o su derivado farmacéuticamente aceptable, se puede administrar solo o en cualquier presentación farmacéutica conveniente. Se prefiere la administración oral. En la presente indicación, una dosificación apropiada del ligando alfa-2-delta, o del resto activo en uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, es de alrededor de 5 a 50 mg/kg de peso corporal, y preferentemente alrededor de 0,1 a 200 mg/kg. La invención proporciona adicionalmente un método para tratar LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a OAB y/o BPH, que comprende administrar un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, a un paciente que necesita tal tratamiento. Los ligandos alfa-2-delta, particularmente los compuesto descritos anteriormente, se pueden usar en combinación con otros compuestos. Por ejemplo, se pueden usar en combinación con antagonistas a-1-adrenérgicos. De este modo, un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un antagonista a-1-adrenérgico, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS, asociados a OAB y/o BPH. Más adicionalmente se proporciona un producto que contiene un ligando alfa-2-delta y un antagonista de a-1-adrenérgico, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Preferentemente, el LUTS es otro distinto de la incontinencia urinaria. Más preferentemente el LUTS es la frecuencia. Preferentemente el LUTS está asociado a BPH. Preferentemente, cuando el LUTS está asociado a OAB, es OAB seca. Los antagonistas de receptor a?-adrenérgico útiles para combinar con los ligandos alfa-2-delta incluyen, pero no están limitados a, (i) terazosina (patente de EE.UU. No. 4.026.894); (ii) doxazosina (patente de EE.UU. No. 4.188.390); (iii) prazosina (patente de EE.UU. No. 3.51 .836); (iv) bunazosina (patente de EE.UU. No. 3.920.636); (v) alfuzosina (patente de EE.UU. No. 4.315.007); (vi) naftopidil (patente de EE.UU. No. 3.997.666); (vii) tamsulosina (patente de EE.UU. No. 4.703.063); (viii) silodosina (patente de EE.UU. No. 5.387.603); o (ix) los compuestos descritos en la publicación de solicitud de patente internacional No. WO 98/30560 (particularmente el ejemplo 19 y su sal de mesilato) Los contenidos de las solicitudes de patente y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados aquí se incorporan aquí en su totalidad como su referencia. Alternativamente, los ligandos alfa-2-delta se pueden usar en combinación con un compuesto que muestra actividad de NRI y/o SRI. De este modo, un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un compuesto que muestra actividad de NRI y/o SRI, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Más adicionalmente se proporciona un producto que contiene un ligando alfa-2-delta y un compuesto que muestra actividad de NRI y/o SRI, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Preferentemente, el LUTS es otro distinto de la incontinencia urinaria. Más preferentemente, el LUTS es la frecuencia. Preferentemente el LUTS está asociado a BPH. Preferentemente, cuando el LUTS está asociado a OAB, el OAB es OAB seca.
Los compuestos que tienen actividad de NRI y/o SRl que son útiles para su uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los compuestos a continuación: (i) Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, vanlafaxina, nefazodona, trazodona, duloxetina y reboxetina (en forma tanto racémica como enantiómeramente pura, por ejemplo S,S-reboxetina)¡ y (ii) Los compuestos descritos en las publicaciones de patente europea Nos. 1220831 y 154984, patente de EE.UU. No. 4.018.830, publicación de patente internacional No. WO 97/17325, patentes de EE.UU Nos. 5.190.965, 5.430.063, 4.161.529 y solicitud provisional de EE.UU. No. 60/121313. Los contenidos de las solicitudes de patente y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados aquí se incorporan aquí en su totalidad como su referencia Alternativamente, los ligandos alfa-2-delta se pueden usar en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. De este modo un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Más adicionalmente se proporciona un producto que contiene un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Preferentemente, el LUTS es otro distinto de la incontinencia urinaria. Más preferentemente, el LUTS es la frecuencia. Preferentemente el LUTS está asociado a BPH. Preferentemente, cuando el LUTS está asociado a OAB, el OAB es OAB seca. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa útiles para su uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los compuesto a continuación: (i) Fluvastatina sódica, sal de monosodio del ácido [R*, S*, -(E)]-(±)7-[3-(4-fluorofeniI)-1-(1-metíletil)-H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico. (¡i) Cerivastatina sódica, [S-[R*, S*, -(E)]-(±)7-[4-(4-fluorofenil)-5-metoximetil)- 2,6-bis(1-metiletil)-3-piridinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoato. (iii) Atorvastatina cálcica, sal de calcio (2:1) del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-pirrol-1 -heptanoico trihidrato; (iv) Lovastatina, {S-[1-alfa(R*), 3-alfa, 7-beta, 8-beta (2S*, 4S*), 8a beta]}-1 ,2,3,7,8.8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbutanoato; (v) Pravastatina sódica, ácido -naftaleno-heptanoico, 1 ,2, 6,7,8, 8a-hexahidro-beta, delta, sal de monosodio de 6-trihidrox¡-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-, {1S[1-alfa(betas*, deltas*), 2 alfa, 6 alfa, 8 beta(R*), 8a alfa]}; y (vi) Simvastatina, éster 2,2-dimetil-1 ,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimet¡l-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1 -naftalenílico del ácido butanoico, {1S-[1 alfa, 3 alfa, 7 beta, 8 beta(2S*, 4S*),-8a beta]} Alternativamente, los ligandos alfa-2-delta se pueden usar en combinación con inhibidores de PDE5. De este modo un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDE5, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Más adicionalmente se proporciona un producto que contiene un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDE5, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Preferentemente, el LUTS es otro distinto de la incontinencia urinaria. Más preferentemente, el LUTS es la frecuencia. Preferentemente el LUTS está asociado a BPH. Preferentemente, cuando el LUTS está asociado a OAB, la OAB es OAB seca. Los inhibidores de PDE5 útiles para combinar con los ligandos alfa-2-delta incluyen, pero no están limitados a: (i) Los inhibidores de PDE5 mencionados en las publicaciones de solicitud de patente internacional nos. WO03/000691 ; WO02/64590; WO02/28865; WO02/28859; WO02/38563; WO02/36593; WO02/28858; WO02/00657; WO02/00656; WO02/10166; WO02/0Q658; WO01/94347; WO01/94345; WO00/15639 y WO00/ 5228; (ii) Los inhibidores de PDE5 mencionados en las patentes de EE.UU. 6.143.746; 6.143.747 y 6.043.252; (iii) las pirazolo[4,3-d]pirlmidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las p¡razolo[4,3-d]plr¡mid¡n-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO93/06104; las pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-onas isómeras descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661; las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 98/49166; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/54333; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751 ; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO00/24745; las pirazolo[4,3-d]pirimidln-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; las hexahidropirazinoP'.l'ie.lJpiridofS^-bjindol-l ^-dionas descritas en la solicitud internacional publicada W095/19978; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO00/27848; las imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazinonas descritas en el documento EP-A-1092719 - y en la solicitud internacional publicada W099/24433 y los compuestos bicíclicos descritos en la solicitud internacional publicada WO 93/07124; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud internacional pubicada WO01/27112; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud internacional publicada WO01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-10927 9; los compuestos tricíclicos descritos en el documento EP-A-1241170; los compuestos de alquilsulfona descritos en la solicitud internacional publicada WO02/074774; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO02/072586; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO02/079203 y los compuestos descritos en WO02/074312. (iv) Preferentemente 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil, por ejemplo, tal como se vende como Viagra®) también conocida como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento W098/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento W099/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)p¡ri ill^-metil^.e-dihidro-TH-pirazolo^.S-dlpirimidin-T-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-il-sulfonil]-2-([(1 R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento W099/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonil)pir¡din-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pir¡midin-7-ona, también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 8); 5-[2-iso-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonil)pirídin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 15); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 66); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1)isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 124); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 132); (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-d]indol-1 ,4-diona (tadalafil, IC-351 , Cialis®), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada W095/19978, además del compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil, LEVITRA®) también conocida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-et¡lp¡perazina, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada W099/24433; el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI); los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; 4-(4-clorobencil)amino-6,7,8-trimetoxiquinazolina; N-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-propoxifeni]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinapropanamida ["DA-8159" (Ejemplo 68 del documento WO00/27848)] y 7,8-dihidro-8-oxo-6-[2-propoxifenil]-1 H-imidazo[4,5-gjquinazolina y 1-[3-[1-[(4-fluorofenil)metil]-7,8-dihidro-8-oxo-1 H-imidazo[4,5-g]quinazolin-6-il]-4-propoxifenil]carboxamida. (v) 4-bromo-5-(pirid¡lmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)piridazinona; sal de monosodio del ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-il-metil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-p¡peridina-carboxílico; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazol[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cls-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindoI-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; l-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; sal de monosodio del ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-il-metil)am¡no]-6-cloro-2-quinazol¡nil]-4-piperidinacarboxílico; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojetcs No. 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojetcs No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisal); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer); FR229934 y FR226807 (Fujisawa); y Sch-51866. Los contenidos de las solicitudes de patente y artículos de revistas y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados aquí se incorporan aquí en su totalidad como su referencia. Preferentemente el inhibidor de PDEV se selecciona de sildenafil, tadalafil, vardenafil, DA-8159 y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonii)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona. Lo más preferentemente el inhibidor de PDEV es sildenafil y sus sales farmacéuticamente aceptables. El citrato de sildenafil es una sal preferida. Alternativamente, los ligandos alfa-2-delta se pueden combinar con antagonistas muscarínicos. De este modo, un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un antagonista muscarínico, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS, asociados a OAB y/o BPH. Más adicionalmente se proporciona un producto que contiene un ligando alfa-2-delta y un antagonista muscarínico, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma de preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. Preferentemente, el LUTS es otro distinto de la incontinencia urinaria. Más preferentemente, el LUTS es la frecuencia. Preferentemente el LUTS está asociado a BPH. Preferentemente, cuando el LUTS está asociado a OAB, la OAB es OAB seca. El antagonista muscarínico puede ser selectivo para los receptores M3 o puede ser no selectivo, exhibiendo antagonismo para i, M2 y M3. Son preferidos los antagonistas selectivos para el receptor M3. Los antagonistas muscarínicos útiles para combinar con ligandos alfa-2-delta Incluyen, pero no están limitados a: (i) Atropina, flovoxato, hioscina, oxibutinina, tolterodina y los compuestos descritos en la publicación de patente internacional No. WO 89/06644, propantelina, propiverina, trospium, y los compuestos descritos en la publicación de patente internacional No. WO 98/05641 , junto con sus sales farmacéuticamente aceptables. (ii) Son especialmente preferidos darifenacina, oxibutinina, tolterodina y los compuestos descritos en la publicación de patente internacional No. WO 89/06644, y los compuestos descritos en la publicación de patente internacional No. WO 98/05641 , junto con sus sales farmacéuticamente aceptables. En particular es de interés la tolterodina.
Los contenidos de las solicitudes de patente y artículos de revistas y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados aquí se incorporan aquí en su totalidad como su referencia. Alternativamente, los ligandos alfa-2-delta se pueden combinar con los inhibidores de la ciclooxigenasa. De este modo, un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de la COX, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS, asociados a OAB y/o BPH. Preferentemente, el LUTS es otro distinto de la incontinencia urinaria. Más preferentemente, el LUTS es la frecuencia. Preferentemente el LUTS está asociado a BPH. Preferentemente, cuando el LUTS está asociado a OAB, la OAB es OAB seca. Preferentemente el inhibidor de la COX es un inhibidor de la COX2. Los inhibidores de la COX útiles para combinar con los ligandos alfa-2-delta incluyen, pero no están limitados a: (i) Ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, ketoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, prapoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, diclofenac, fenclofenec, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, ácido acetilsalicílico, indometacina, piroxicam, tenoxicam, nabumetona, ketorolac, azapropanona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, diflunisal, derivados de podofilotoxina, acemetacina, droxicam, floctafenina, oxifenbutazona, fenilbutazona, proglumetacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxipinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, flufenisal. sudoxicam, etodolac, piprofen, ácido salicílico, trisalicilato de colina y magnesio, salicilato, benorilato, fentiazac, clopinac, feprazona, isoxicam y éster 4-(nitrooxi)butílico del ácido 2-fluoro-a-metil[1 ,1'-bifenil]-4-acético, (Véase Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453:319-324 (2002)); (ii) meloxicam, (número de registro CAS 71125-38-7; descrito en la patente de EE.UU. No. 4.233.299), o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable; (iii) derivados de benzopirano substituidos que se describen en la patente de EE.UU. No. 6.271.253. También los derivados de benzopirano descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 6.034.256 y 6.077.850 junto con las publicaciones internacionales Nos. WO 98/47890 y WO 00/23433; (iv) inhibidores selectivos de la COX2 de cromeno descritos en la patente de EE.UU. No. 6.077.850 y la patente de EE.UU. No. 6.034.256; (v) Los compuestos descritos en las publicaciones de solicitud de patente internacional Nos WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418 y WO 96/38442, y los compuestos descritos en la publicación de solicitud de patente europea No. 799823, junto con sus derivados farmacéuticamente aceptables; (vi) celecoxib (patente de EE.UU. No. 5.466.823), valdecoxib (patente de EE.UU. No. 5.633.272), deracoxib (patente de EE.UU. No. 5.521.207), rofecoxib (patente de EE.UU. No. 5.474.995), etoricoxib (publicación de solicitud de patente internacional No. WO 98/03484), JTE-522 (publicación de solicitud de patente japonesa No. 9052882), o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable; (vil) parecoxib (descrito en la patente de EE.UU. No. 5.932.598), que es un profármaco terapéuticamente efectivo del inhibidor selectivo de Cox-2 tricíclico valdecoxib (descrito en la patente de EE.UU. No. 5.633.272), en particular parecoxib sódico; (v¡¡¡) ABT-963 (descrito en la publicación de solicitud de patente internacional No. WO 00/24719). (ix) Nimesulida (descrito en la patente de EE.UU. No. 3.840.597), flosulida (discutido en J. Cárter, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(1), 21-29 (1997)), NS-398 (descrito en la patente de EE.UU. No. 4.885.367), SD 8331 (descrito en la patente de EE.UU. No. 6.034.256), BMS-347070 (descrito en la patente de EE.UU. No. 6.180.651), S-2774 (descrito en la publicación de patente europea No. 595546) y MK-966 (descrito en la patente de EE.UU. No. 5.968.974); (x) Los compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables descritos en la patente de EE.UU. No. 6.395.724, patente de EE.UU. No. 6.077.868, patente de EE.UU. No. 5.994.381 , patente de EE.UU. No. 6.362.209, patente de EE.UU. No. 6.080.876, patente de EE.UU. No. 6.133.292, patente de EE.UU. No. 6.369.275, patente de EE.UU. No. 6.127.545, patente de EE.UU. No. 6.130.334, patente de EE.UU. No. 6.204.387, patente de EE.UU. No. 6.071.936, patente de EE.UU. No. 6.001.843, patente de EE.UU. No. 6.040.450, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/03392, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/24585, patente de EE.UU. No. 6.340.694, patente de EE.UU. No. 6.376.519, patente de EE.UU. No. 6.153.787, patente de EE.UU. No. 6.046.217, patente de EE.UU. No. 6.329.421 , patente de EE.UU. No. 6.239.137, patente de EE.UU. No. 6.136.831 , patente de EE.UU. No. 6.297.282, patente de EE.UU. No. 6.239.173, patente de EE.UU. No. 6.303.628, patente de EE.UU. No. 6.310.079, patente de EE.UU. No. 6.300.363, patente de EE.UU. No. 6.077.869, patente de EE.UU. No. 6.140.515, patente de EE.UU. No. 5.994.379, patente de EE.UU. No. 6.028.202, patente de EE.UU. No. 6.040.320, patente de EE.UU. No. 6.083.969, patente de EE.UU. No. 6.306.890, patente de EE.UU. No. 6.307.047, patente de EE.UU. No. 6.004.948, patente de EE.UU. No. 6.169.188, patente de EE.UU. No. 6.020.343, patente de EE.UU. No. 5.981.576, patente de EE.UU. No. 6.222.048, patente de EE.UU. No. 6.057.319, patente de EE.UU. No. 6.046.236, patente de EE.UU. No. 6.002.014, patente de EE.UU. No. 5.945.539, patente de EE.UU. No. 6 .539.182, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 97/13755, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/25928, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/374679, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 95/15316, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 95/15315 publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/03385, solicitud de patente internacional No. WO 95/00501 , solicitud de patente internacional No. WO 94/15932, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 95/00501 , publicación de solicitud de patente internacional No. WO 94/27980, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/25405, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/03388, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/03387, patente de EE:UU. No. 5.344.991 , publicación de solicitud de patente internacional No. WO 95/00501 , publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/16934, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/03392, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 96/09304, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 98/47890, y publicación de solicitud de patente internacional No. WO 00/24719. Los contenidos de cualquiera de las solicitudes de patente y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados en ellas, se incorporan aquí en su totalidad como su referencia. Cuando se trata la BPH, los ligandos alfa-2-delta se pueden combinar con un compuesto que atenúa el crecimiento de la glándula prostética. Por ejemplo se concibe una formulación que combina un ligando alfa-2-delta con un compuesto inhibidor de la 5-ot-reductasa humana [véase la solicitud de patente internacional WO 95/28397].
De este modo, un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un compuesto de inhibición de la 5-oc-reductasa humana, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a BPH. Más adicionalmente se proporciona un producto que contiene un ligando alfa-2-delta y un compuesto de inhibición de la 5-a-reductasa humana, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociadas a BPH. Preferentemente el LUTS es la frecuencia. Los contenidos de cualquiera de las solicitudes de patente publicadas, y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados en ellas, se incorporan aquí en su totalidad como su referencia. El uso de los compuestos y combinaciones descritas aquí puede tener la ventaja de que se consigue más alta potencia, más larga duración de la acción, menores efectos secundario, selectividad mejorada, u otras propiedades más útiles comparado con los usos de la técnica anterior cuando se tratan LUTS asociados a OAB y/o BPH, particularmente cuando el LUTS es la frecuencia. Los compuestos de la presente invención se preparan por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Específicamente, las patentes, solicitudes de patente y publicaciones mencionadas aquí anteriormente, cada una de las cuales se incorpora aquí por eso como referencia, ejemplifican compuestos que se pueden usar en combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y kits según las presentes invenciones, y se refieren a métodos para preparar esos compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos apropiados para su uso en la invención incluyen sus sales de adición de ácido y base. Las sales de adición de ácido apropiadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, glucepato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, ibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, paimitato, pamoato, fosfato/ idrógenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de base apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión de las sales apropiadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto apropiado para su uso en la presente invención se puede preparar fácilmente mechando conjuntamente disoluciones del compuesto y el deseado ácido o base, según se apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y ser recogida por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi sin ionizar. Los compuestos apropiados para su uso en la presente invención pueden existir tanto en forma sin solvatar como en formas solvatadas. El término "solvato" se usa aquí para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. Se emplea el término "hidrato" cuando dicho disolvente es agua Están incluidos dentro del alcance de la invención los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco como huésped en los que, en contraste con los anteriormente mencionados solvatos, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos los complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ser ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm Sci., 64(8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1.975). De aquí en adelante todas las referencias a compuestos apropiados para su uso en la presente invención incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos y a solvatos y complejos de sus sales. Los compuestos apropiados para su uso en la presente invención incluyen los compuestos tales como se define aquí anteriormente, sus polimorfos, profármacos e isómeros (incluyendo los isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se define aquí a continuación y compuestos isotópicamente marcados. Tal como se afirma, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos apropiados para su uso en la presente invención tal como se define aquí anteriormente. También dentro del alcance de la invención están los llamados "profármacos" de los compuestos apropiados para su uso en la presente invención. De este modo ciertos derivados de los compuestos apropiados para su uso en la presente invención que, pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica ellos mismos, pueden cuando se suministran dentro o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos que tienen la deseada actividad, por ejemplo, por excisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Desing", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos según la invención, por ejemplo, se pueden producir reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos apropiados para su uso en la presente invención por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" tal como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" bu H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen: (i) en los que el compuesto contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), uno de sus ésteres, por ejemplo, por sustitución del hidrógeno por alquilo de C C8; (ii) en los que el compuesto contiene una funcionalidad alcohol (-OH), uno de sus éteres, por ejemplo, por sustitución del hidrógeno por alcanoiloximetilo de CrC6; y (iii) en los que el compuesto contiene una funcionalidad amina primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en la que R es distinto de H), una de sus amidas, por ejemplo, por sustitución de uno o ambos hidrógenos por alcanoilo de Cr Cio- Se pueden encontrar ejemplos adicionales del grupos de sustitución según los ejemplos precedentes y ejemplos de otros tipos de profármaco en las referencias anteriormente mencionadas.
Finalmente, ciertos compuestos apropiados para su uso en la presente invención pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos apropiados para su uso en la presente invención. Los compuestos apropiados para su uso en la presente invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétrico pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede ocurrir el isomerismo de tautomería ("tautomerismo"). Por consiguiente un único compuesto puede exhibir mas de un tipo de isomerismo. Están incluidos dentro del alcance de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos apropiados para su uso en la presente invención como se describe aquí anteriormente, incluyendo los compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de ellos. También están incluidas las sales de adición de ácido o base en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémicos, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables para su uso en la presente invención tal como se describe aquí anteriormente en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos apropiados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono tales como 1 C. 3C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 50, 170 y 180, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente substituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, ds-DMSO. Los compuestos de la invención deseados para su uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o en forma de cualquiera de sus combinaciones). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa aquí para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para el suministro de los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition ( ack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente. La administración oral puede implicar la ingestión, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual en el cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones apropiadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas romboédricas (que incluyen las rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, disolución sólida, liposoma, películas (que incluyen mucoadhesivos), óvulos, pulverizaciones y formulaciones liquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite apropiado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas se pueden preparar también por reconstitución a partir de un sólido, por ejemplo, de un saquito.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en formas de dosificación de disolución rápida, desintegración rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang and Chen (2001). Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde el 1% en peso hasta el 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación, Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un desintegrante. Los ejemplos de desintegrantes incluyen almidonglicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscaramelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa substituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el desintegrante comprenderá de 1% en peso a 25% en peso, preferentemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación. Generalmente se usan aglomerantes para impartir cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglomerante apropiados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fostato de calcio dibásico dihidrato. Los comprimidos pueden también comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauriisulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con lauriisulfato de sodio. Los lubricantes generalmente comprenden de 0,25% en peso a 10% en peso, preferentemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de sabor al mascar. Los comprimidos ejemplares contienen hasta alrededor del 80% de fármaco, de alrededor de 10% en peso a alrededor de 90% en peso de aglomerante, de alrededor de 0% en peso a alrededor de 85% en peso de diluyente, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 10% en peso de desintegrante, y de alrededor de 0,25% a alrededor de 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimido se pueden comprimir directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimido o las porciones de mezclas se pueden granular húmedas, en seco, o en masa fundida alternativamente, coagular en masa fundida, o extruir antes de fabricar los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar sin revestir o revestida; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y. , 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de desprendimiento inmediato o modificado. Las formulaciones de desprendimiento modificado incluyen desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido y programado. Las formulaciones de desprendimiento modificado para los propósitos de la invención se describen en la patente de EE:UU. No. 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de desprendimiento apropiadas tales como dispersiones de alta energía y partículas revestidas y osmóticas se van a encontrar en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir un desprendimiento controlado se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención se pueden administrar también directamente en la corriente sanguínea, en los músculos, o en un órgano interno. Los medios apropiados para la administración parenteral, incluyen los intravenosos, intraarteriales, intraperitoneales, intratecales, intraventriculares, intrauretrales, intraesternales, intracraneales, intramusculares y subcutáneos. Los dispositivos apropiados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferentemente hasta un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, se pueden formular más apropiadamente en forma de disolución estéril no acuosa o en forma seca para ser usada junto con un vehículo apropiado tal como agua estéril libre de pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de la presente invención usados en la preparación de disoluciones parenterales se puede incrementar por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes mejoradores de la solubilidad. Las formulaciones para la administración parenteral se pueden formular para ser sean de desprendimiento inmediato y/o modificado. Las formulaciones de desprendimiento modificado incluyen el desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido y programado. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular en forma de un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para su administración en forma de un recipiente implantado que proporciona un desprendimiento modificado del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen espirales (stents) revestidas de fármaco y microesferas de PGLA. Los compuestos de la invención se pueden administrar también tópicamente en la piel o mucosa, es decir, dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, pomadas, polvos de espolvorear, vendajes, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar mejoradores de la penetración - véase por ejemplo, J. Pharm. Sci. 88, (10), 955-958 por Finnin and Morgan (Octubre de 1.999). Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis y microaguja o inyección sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). Las formulaciones para la administración tópica se pueden formular para que sean de desprendimiento inmediato y/o modificado. Las formulaciones de desprendimiento modificado incluyen el desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido y programado. Los compuestos de la invención se pueden administrar también intranasalmente o por inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (solo, o mezclado, por ejemplo, en una mezcla en seco con lactosa, o en forma de partículas de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una fina niebla), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor apropiado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,333-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, chitosan o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una disolución o suspensión del (de los) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo apropiado para dispersar, solubilizar, o desprender extendido el compuesto activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oléico, o un ácido oligogaláctico. Previamente al uso en una formulación en suspensión o de polvo en seco, el producto del fármaco se microniza hasta un tamaño apropiado para su suministro por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir por cualquier método de disgregación apropiado, tal como moler con chorro en espiral, moler con chorro en lecho fluidizado, procesado de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión, o secado por pulverización. Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), ampollas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma de un monohidrato, preferentemente lo último. Otros excipientes apropiados incluyen dextran, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación de disolución apropiada para su uso en un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir un fina niebla puede contener de 1 µ9 a 20 mg del compuesto de la invención por pulsación y el volumen de cada pulsación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica, puede comprender un compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Los aromas apropiados, tales como mentol y levomentol, o endulzantes, tales como sacarina o sacarina de sodio, se pueden añadir a las formulaciones de la invención que se desean para la administración inhalada/intranasai.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de desprendimiento inmediato o modificado usando, por ejemplo, ácido poli(ácido DL-lactico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de desprendimiento modificado incluyen el desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido y programado. Los compuestos de la invención se pueden administrar rectalmente o vaginalmente, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar varias alternativas como sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de desprendimiento inmediato y/o modificado. Las formulaciones de desprendimiento modificado incluyen desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido y programado. Los compuestos de la invención se pueden administrar también directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o disolución micronizada en disolución salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones para la administración ocular y por el oído incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geí absorbible, colágeno) o no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, sistemas en forma lenticular, vesicular o en partículas, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárído, por ejemplo, goma de gelan, se puede incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconío. Tales formulaciones se pueden suministrar también por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/por el oído se pueden formular para que sean de desprendimiento inmediato o modificado. Las formulaciones de desprendimiento modificado incluyen desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido o programado. Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados apropiados o polímeros que contienen polietilenglicoi, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. Se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayor parte de formas de dosificación y rutas de administración. Se pueden usar complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se encuentran en las solicitudes de patente internacional Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o estado particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención, se pueden convenientemente combinar en forma de un kit apropiado para la co-administración de las composiciones. De este modo el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, por lo menos una de la cuales contiene un compuesto como se describe aquí anteriormente según la invención, y medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o envase de lámina metálica dividido. Un ejemplo de tal kit es el familiar envase blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente apropiado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas una frente a otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y se puede suministrar con una llamada ayuda de memoria. Para evitar las dudas, aquí las referencias al "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
EJEMPLOS DE QUIMICA: Ejemplo 1 : Ester 1-terc-butílico y éster 2-metílico del ácido (2S,4S)-4-(3-cloro-fenoxi)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico A una disolución agitada de éster 1-terc-butílico y éster 2-metílico del ácido (2S,4R)-4-(3-cloro-fenoxi)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxíl¡co (número de registro CAS 74844-91-0) (6,1 kg, 24,87 mol), 3-clorofenol (3,52 kg, 27,39 mol) y trifenilfosfina (7,18 kg, 27,37 mol en (terc-butil)-metil-éter (30,5 I) a 0°C se añadió diisopropilazodicarboxilato (5,53 kg, 27,35 mol) en (terc-butil)-metil-éter (15 I) gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche a 20°C. La reacción se filtró y los líquidos se lavaron con hidróxido de sodio 0,5M (ac.) (2 x 12,5 I) y agua (12,2 I). El disolvente (terc-butil)-metil-éter se reemplazó por n-heptano (42,7 I) por destilación a presión atmosférica y se enfrió para cristalizar el producto en bruto, que se recogió por filtración (11 ,1 kg, 125% contaminado con casi 35% de dlcarboxilato de diisopropilo reducido y óxido de trifenilfosfina- rendimiento corregido=86%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): 6=1 ,46, 1,49 (2 x s, 9H), 2,47 (2H, m), 3,71 (5H, m), 4,42 (1 H, m), 4,42, 4,54(1 H, 2 x m), 4,87 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,79 (1 H, s), 6,92 (1 H, m), 7,18 (1H, m).
LRMS (Electroespray): m/z 378 (MNa+). Ester -terc-butílico del ácido (2S,4S)-4-(3-cloro-fenoxfl-pirrolidina-1 ,2-dicarboxilico A éster 1-terc-butílico y éster 2-metílico del ácido (2S,4S)-4-(3-cloro-fenoxi)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico (11 ,1 kg, 20,28 mol) en THF (26,6 I) se añadió una disolución de LÍOH.H2O (4,86 kg, 115,4 mol) en agua (55,5 I). La mezcla se agitó durante la noche a 25°C. El THF se retiró por destilación y la disolución acuosa resultante se extrajo con diclorometano (33,3 I y 16,7 I). Las capas de diclorometano combinadas se extrajeron con agua (33 I y 16,7 I). Las fases acuosas combinadas se ajustaron a pH 3-3,5 con ácido clorhídrico (ac.) 1 M y se extrajeron con diclorometano (2 x 22,2 I). Las fases de diclorometano combinadas se reemplazaron con tolueno (33,3 I), que se enfrió para cristalizar el producto, que se recogió por filtración (6,1 kg, 98%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): 5=1 ,42, 1,48 (2 x s, 9H), 2,30-2,70 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,40-4,60 (m, 1H), 4,86 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,82 (m, 1H), 6,94 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H). LRMS (Electroespray): m/z [MNa+] .364, 340 [M-1] 340.
Acido (2S.4S)-4-(3-cloro-fenoxi)-pirroliclina-2-carboxílico (XXVIII) Una disolución de éster 1-terc-butílico del ácido (2S,4S)-4-(3- cloro-fenoxi)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico (29,25 mol) se disolvió en THF (20 I) y se filtró. A esta disolución se añadió HCI 4M en dioxano (30 I) y se agitó durante la noche. Se añadió (terc-butil)-metil-éter (70 I) a la suspensión resultante y el producto se recogió por filtración (7,06 kg, 86,7%). 1H RMN (400MHz, CD3OD): 5=2,65 (m, 2H), 3,60(dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,60 (dd, 1H), 5,02 (m, 1 H), 6,88 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 1 H), 7,29 (dd, 1 H). LRMS (Electroespray): [MH+] 242, [M-1] 240. Microanálisis: Encontrado, C, 46,97; H, 4,70; N, 4,90. CnHiaCINOs.HCI.O.I^O requiere C, 47,20; H, 4,75; N, 5,00. EJEMPLO 2: Ester 1-terc-butílico v éster 2-(2-¡sopropil-5-metil-ciclohexílico) del ácido 4-(3-fluoro-bencin-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico El éster 1-terc-butílico y éster 2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexílico) del ácido 4-(3-fluoro-bencilideno)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico (1 ,20 g, 2,61 mmol) se disolvió en acetato de etilo.tolueno (1 :1, 12 mi). La disolución se sometió a hidrogenación en óxido de platino (120 mg, 10% en peso) a 25°C y 103,35 KPa durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de arbocel y el filtrado se redujo a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con heptano:acetato de etilo (15:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1 ,11 g, 91%). 1H RMN (400MHz, CD3OD): 5=0,72-1 ,37 (m, 13H), 1 ,44 (d, 9H), 1 ,43-1 ,75 (m, 4H), 1 ,87-2,01 (m, 2H), 2,31-2,58 (m, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,07 (t, 1 H), 3,50-3,65 (m, 1 H), 4,13-4,30 (dt, 1 H), 4,71 (td, 1 H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1 H), 7,30 (q, 1H). LRMS (APCI): m/z [MH-BOC]+ 362. Sal monohidrocloruro del ácido í2S,3S)-4-(3-Fluoro-bencil)-pirrolidina-2-carboxílico (XXIX) El éster 1-terc-butílico y éster 2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexílico) del ácido 4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico (0,91 g, 1 ,96 mmol) se disolvió en tolueno (2 mi). Se añadió ácido clorhídrico 6N (50 mi) y se agitó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La capa acuosa se concentró por evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título (417 mg, 81 %) en forma de un sólido blanco. La 1H RMN mostró una relación 7:1 de diastereoisómeros cis:trans de modo que el producto se recristalizó en alcohol isopropílico para dar el compuesto del título (170 mg, 65%) con una relación cis:trans de 14:1 tal como se determina por RMN. 1H RMN (400MHz, CD3OD): (mezcla de diastereoisómeros 2S,4S:2S,4R (14:1)): 6=1 ,85 (q, 1 H), 2,15 (q, 1 H), 2,69-2,85 (m, 3H), 3,07 (t, 1H), 3,41 (dd, 1 H), 4,38 y 4,48 (t, 1 H), 6,90-7,04 (m, 3H), 7,32 (q, 1H). LRMS (APCI): m/z [MH+] 224. ND25 -1 ,27o (c=9,00 en metanol) Microanálisis: Encontrado, C, 55,56%; H, 5,81%; N, 5,34%. C12H14FN02.HCI requiere C, 55,50%; H, 5,82%; N, 5,39%. EJEMPLO 3: Ester 1 -terc-butílico v éster 2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexílico) del ácido 4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico El éster 1-terc-butílico y éster 2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexílico) del ácido 4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico se preparó por un método análogo al de la preparación del éster 1-terc-butílico y éster 2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexílico) del ácido 4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico, usando el apropiado éster de mentol alquénico de partida; [MH] 480 Microanálisis (mezcla de diastereoisómeros cis (principal) y trans): Encontrado: C, 67,74%; H, 8,30%, N, 2,90%. C27H39F2N04 requiere C, 67,62%, H, 8,20%; N, 2,92%; [a]D25 -71 ,92° (c=3,26 en metanol). Sal monohidrocloruro de ácido (2S,4S)-4-(2,3-d¡fluoro-bencil)-pirrolidina-2-carboxílico (XXX) El compuesto del título se fabricó por el método del ejemplo 2, partiendo del éster 1-terc-butílico y éster 2-(2-isopropil-5-met¡l-ciclohexí!ico), del ácido 4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico, y se purificó por recristalización con acetona/éter para dar el compuesto del título en forma de mezcla de diastereoisómeros (2S,4S:2S,4R (12:1)) determinado por 1H RMN (500 mg, 60%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CD3OD): (mezcla de diastereoisómeros cis.trans (12:1)): 6=0,80-1 ,90 (m, 0.92H), 2,12-2,20 (m, 0.08H), 2,28-2,36 (m, 0.08H), 2,49-2,58 (q, 0.92H), 2,66-2,81 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,02-3,13 (t, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,40 (dd, 0.92H), 4,48-4,54 (m, 0.08H), 7,03-7,20 (m, 3H). LRMS (Electroespray): m/z [M+H]+ 242. Microanálisis: Encontrado, C, 51 ,42%; H, 5,08%; N, 5,01%. C12H13NO2F2 HCI requiere C, 51 ,90%; H, 5,08%; N, 5,04%. EJEMPLO 4: Ester 1.2-di-terc-butílico del ácido (2S,4S)-pirrolidina-1.2,4-tricarboxílico A una mezcla de éster di-terc-butílíco del ácido 4-fenil-pirrolidina- 1 ,2-dicarboxílico (Número de registro CAS 344 286-69-7; J. Org. Chem., 2001 , 3593-3596) (0,78 g, 2,24 mmol) y peryodato de sodio (5,77 g, 27 mmol) agitando a 0°C en atmósfera de nitrógeno en acetato de etilo (5,5 mi), acetonitrilo (5,5 mi) y agua (8,5 mi) se añadió triclururo de rutenio (10 mg, 0,05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió éter dietííico (20 mi) y se agitó durante 1 h adicional. Se añadió ácido clorhídrico 1M (5 mi)) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:heptano:ácido acético glacial 50:50:1 para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (501 mg, 78%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): 5=1 ,40-1 ,49 (m, 18H), 2,26-2,40 (m, 1 H), 2,42-2,56 (m, 1 H), 3,02-3,12 (m, 1 H), 3,65-3,80 (m, 1 ,4H), y 3,80-3,88 (m, 0.6H) [rotámeros]; 4,09-4,20 (m, 0,7H) y 4,20-4,26 (m, 0,3H) [rotámeros] LRMS (Electroespray): [M-1] 314. Acido (2S,4S)-4-(3-fluoro-fenoximetil)-pirrolidina-2-carboxílico (XXI) Se disolvió éster di-terc-butílico del ácido 4-(3-fluoro-fenoximetil)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico (475 mg, 1 ,2 mmol) en una disolución de cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (4M, 15 mi) y se agitó a 50°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el semisólido resultante se trituró con acetato de etilo para dar un sólido blanco que se recristalizó en acetato de etilo/alcohol isopropílico para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros (2S,4S:2S,4R -5:1) en forma de sal de hidrocloruro sólida blanca (90 mg, 35%). 1H RMN (400MHz, CD3OD): 8=2,04-2,09 (m, 0,8H), 2,33-2,47 (m, 0,4H), 2,65-2,75 (m, 0.8H), 2,88-3,00 (m, 1 H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 0,8H), 3,60-3,68 (0,2H); 3,96-4,04 (m, 1 H), 4,04-4,12 (m, 1 H), 4,42-4,51 (m, 0,8H), 4,40-4,56 (m, 0,2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H). LRMS (Electroespray): [M+1] 240; [M+23] 262; [M-1] 238. EJEMPLO 5 Hidrocloruro del ácido (3S.5R)-3-amino-5-metil-octanoico-(R)-2.6-dimetil-non-2-eno. A bromuro de (S)-citronelilo (50 g, 0,228 mol) en THF (800 mi) a 0°C se añadió LiCI (4,3 g) seguido de CuCI2 (6,8 g). Después de 30 minutos se añadió cloruro de metilmagnesio (152 mi de una disolución 3M en THF, Aldrich) y la disolución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 10 horas la disolución se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos capas resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dar (R)-2,6-dimetil-p??-2-eno. 32,6 g; 93%. Usado sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, CDCI3): 5=5,1 (m, 1 H), 1,95 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1 ,6 (s, 3H), 1 ,3 (m, 4H), 1 ,2 (m, 2H), 0,8 (s, 6H). Acido (R)-4-metil-heptanoico A (R)-2,6-dimetil-non-3-eno (20 g, 0,13 mol) en acetona (433 mi) se añadió una disolución de Cr03 (39 g, 0,39 mol) en H2S04 (33 ml)/H20 (146 mi) durante 50 minutos. Después de 6 horas se añadió una cantidad adicional de Cr03 (26 g, 0,26 mol) en H2S04 (22 ml)/H20 (100 mi). Después de 12 horas la disolución se diluyó con salmuera y la disolución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía flash (gradiente de hexano:EtOAc 6:1 a 2:1) dio ácido (R)-4-metil-heptanoico en forma de un aceite, 12,1 g; 65%. MS, m/z (intensidad relativa): 143 [M-H, 100%]. (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoin-5-fenil-oxazolidin-2-ona. A ácido (R)-4-metil-heptanoico (19 g, 0,132 mol) y trietilamina (49,9 g, 0,494 mol) en THF (500 mi) a 0°C se añadió cloruro de trimetilacetilo (20 g, 0,17 mol). Después de 1 hora se añadió LiCI (7,1 g, 0,17 mol) seguido de (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona 3 (30 g, 0,17 mol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y después de 16 horas el filtrado se retiró por filtración y la disolución se concentró a presión reducida. La cromatografía flash (hexano:EtOAc 7:1) dio (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona en forma de un aceite. 31 ,5 g; 79%. [a]D=+5,5 (c 1 en CHCI3). MS, m/z (intensidad relativa): 304 [M+H, 100%]. Ester terc-butílico del ácido (3S.5R)-5-metil-3-((4R.5SV4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonílico. A (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona (12,1 g, 0,04 mol) en THF (200 mi) a -50°C se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (48 mi de una disolución 1 M en THF). Después de 30 min se añadió bromoacetato de t-butilo (15,6 g, 0,08 mol). La disolución se agitó durante 4 horas a -50°C y a continuación se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separaron las dos capas. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron. La cromatografía flash (hexano/EtOAc 9:1) dio el éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico en forma de un sólido blanco, 12 g; 72%. [a]D=+30,2 (c 1 en CHCI3). 13C RMN (100 MHz; CDCI3) d 176,47, 171 ,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 12,28. Ester 4-terc-butílico del ácido (S)-2-(ÍR)-2-metil-pentil)-succínico A éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico (10,8 g, 0,025 mol) en H20 (73 mi) y THF (244 mi) a 0°C se añadió una disolución previamente mezclada de LiOH (51,2 mi de una disolución 0,8 M) y H202 (14,6 mi de una disolución al 30%). Después de 4 horas se añadieron unos 12,8 mi adicionales de LiOH (disolución 0,8 M) y 3,65 mi de H202 (disolución al 30%). Después de 30 minutos se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g) y agua (60 mi) seguido de hexano (100 mi) y éter (100 mi). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta dar un aceite que se disolvió en heptano (300 mi). El sólido resultante se separó por filtración y el filtrado se secó (MgS04) y concentró para dar éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)- succínico (6 g, 93%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 257 [M+H, 100%]. Ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-bencioxicarbonilamino-5-metil-octanoico. Una disolución de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil-succinico (6,0 g, 23,22 mmol) y trietilamina (3,64 mi, 26,19 mmol) en tolueno (200 mi) se trató con difenilfosforilazida (5,0 mi, 23,22 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de la mezcla de reacción se calentó a continuación a reflujo durante 3 h y se enfrió brevemente, se añadió alcohol bencílico (7,2 mi, 69,7 mmol) y la disolución se calentó durante otras 3 h. Después de que la mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con éter etílico (200 mi) y la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con NaHC03 saturado y salmuera y se secó (Na2SC>4). El componente orgánico concentrado se purificó por cromatografía (MPLC) eluyendo con hexanos:acetato de etilo 8:1 para proporcionar éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-bencioxicarbonilamino-5-metil-octanoico (6,4 g, 75,8%). MS. M+1: 364,2, 308,2. Ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico. Una disolución de éster 4-terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-bencioxicarbonilamino-5-metil-octanoico (2,14 g, 5,88 mmol) en THF (50 mi) se trató con Pd/C (0,2 g) e H2 a 344,5 KPa durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación y se concentró para dar un aceite a vacío para dar éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico con un rendimiento cuantitativo. MS: M+1: 230,2, 174,1. Hidrocloruro del ácido (3S.5R)-3-amino-5-metil-octanoíco. Una suspensión de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-amino-5-metil-octanoico (2,59 g, 11 ,3 mmol) en HCI 6 N (100 mi) se calentó a reflujo 18 horas, se enfrió, y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a vacío hasta 25 mi y los cristales resultantes se recogieron y secaron para proporcionar hidrocloruro del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, p.f. 142,5-142, 7°C (1 ,2 g, 50,56%). Se obtuvo una segunda cosecha (0,91 g) del filtrado. Análisis Calculado para CgH19N02. HCI: C:51 ,55%, H: 9,61%, N:6,68%, Cl:16,91%. Encontrado: C: 51 ,69%, H:9,72%, N:6,56%, Cl: 16,63%. Sal de ácido hidrocloruro del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico. 5,3 g de éster 4-terc-butílico del ácido 2S-(2R-metil-pentil)-succínico contenidos en 30 mi de metil-(terc-butil)-éter se hacen reaccionar a temperatura ambiente con 3,5 mi de trietilamina seguido de 6,4 g de difenilfosforilazida. Después de dejar que la reacción se calentara hasta 45°C y agitar durante por lo menos 4 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y reposar mientras se separaron las fases. Se desecha la capa inferior y la capa superior se lava con agua, seguido de HCI acuoso diluido. La capa superior se combina a continuación con 10 mi de HCI acuoso 6 N, y se agita a 45-65°C. La mezcla de reacción se concentró por destilación a vacío hasta alrededor de 10-14 mi y se dejó cristalizar mientras se enfriaba hasta alrededor de 5°C. Después de recoger el producto por filtración, el producto se lava con tolueno y se resuspende en tolueno. El producto se seca por calentamiento a vacío dando como resultado 2,9 g (67%) de un producto blanco cristalino. El producto se puede recristalizar en HCI acuoso, p.f. 137°C. EJEMPLO 6: Ester (S)-3,7-dimetil-oct-6-enílico del ácido metanosulfónico. A S-(-)-citronelol (42,8 g, 0,274 mol) y trietilamina (91 mi, 0,657 mol) en CH2CI2 (800 mi) a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (26 mi, 0,329 mol) en CH2CI2 (200 mi). Después de 2 horas a 0°C la disolución se lavó con HCI 1 N y a continuación salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del título, un aceite (60,5 g, 94%), que se usó sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 139 [100%], 143 [100%]. (R)-2.6-dimetil-oct-2-eno. A éster (S)-3,7-dimetil-oct-6-enílico del ácido metanosulfónico (60 g, 0,256 mol) en THF (1 I) a 0°C se añadió hidruro de aluminio y litio (3,8 g, 0,128 mol). Después de 7 horas, se añadieron unos 2,8 g de hidruro de aluminio y litio adicionales y la disolución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron unos 3,8 g adicionales de hidruro de aluminio y litio. Después de unas 21 horas adicionales, la reacción cuidadosamente se enfrió rápidamente con ácido cítrico 1 N y la disolución se diluyó adicionalmente con salmuera. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional, MS, m/z (intensidad relativa): 139 [M+H, 100%]. Acido (R)-4-metil-hexanoico. Se utilizó un procedimiento similar al de síntesis del ácido (R)-4-metil-heptanoico que da el ácido en forma de un aceite (9,3 g, 56%). MS, m/z (intensidad relativa): 129 [M-H, 100%]. (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-riexano¡l)-5-fenil-oxazol¡din-2-ona. Se utilizó un procedimiento similar al de la síntesis de (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona que da el compuesto del título en forma de un aceite (35,7 g, 95%). MS, m/z (intensidad relativa): 290 [M+H, 100. Ester terc-butílico del ácido (3S.5R)-5-metil-3-r -((4R.5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)-metanoil]-heptanoico. Se siguió un procedimiento similar a la preparación del éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico que da el compuesto del título en forma de un aceite (7,48 g, 31%). MS, m/z (intensidad relativa): 178 [100%], 169 [100%]; [a]D=+21 ,6 (c 1 en CHCI3). Ester 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((RV2-metil-butin-succínico. El éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)-metanoil]-heptanoico (7,26 g, 0,018 mol) en H20 (53 mi) y THF (176 mi) a 0°C se añadió a una disolución previamente mezclada de LiOH (37 mi de una disolución 0,8 M) y H2O2 (10,57 mi de una disolución al 30%) y la disolución se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g), y agua (60 mi) y las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta dar un aceite que se disolvió en heptano (200 mi). El sólido resultante se separó por filtración y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite (4,4 g) que se usó sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 243 [100%]. Ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-bencioxicarbonilam¡no-5-metil-heptanoico. Este compuesto se preparó como se describe anteriormente partiendo de éster 4-terc-butíIico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil)succínico para dar éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-bencioxicarbonilamino-5-metil-heptanoico en forma de un aceite (73,3% de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CDCI3): 5=0,84 (t, 3H, J=7,33Hz), 0,89 (d, 3H, J=6,60Hz), 1,12-1 ,38 (m, 4H), 1 ,41 (s, 9H), 1 ,43-1 ,59 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 5,07 (t, 2H, J=12,95Hz), y 7,28-7,34 (m, 5H). Ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-amino-5-metil-heptanoico. Este compuesto se preparó como se describe anteriormente partiendo de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-bencioxicarbonilamino-5-metil-heptanoico en lugar de éster terc-butílico del ácido (3S.5R)-bencioxicarbonilamino-5-metil-octanoico para dar el compuesto del título. H RMN (400MHz, CDCI3): d=0,84 (t y d solapados, 6H), 1 ,08-1 ,16 (m, 2H), 1,27-1 ,30 (m, 2H), 1 ,42 (s, 9H), 1 ,62 (s ancho, 9H), 2,15 (dd, 1 H, J=8,54 y 15,62 Hz), 2,29 (dd, H, J=4,15 y 15,37Hz), y 3,20 (s ancho, 2H). Hidrocloruro del ácido (3S,5R)-amino-5-metil-heptanoico Una suspensión de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-amino-5-metil-heptanoico (1 ,44 g, 6,69 mmol) en HCI 3N se calentó a reflujo durante 3 horas, se filtró en caliente en Celite, y se concentró hasta sequedad. La trituración del sólido resultante en éter etílico proporcionó hidrocloruro del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico (0,59 g, 85%), p.f. 26,3-128,3°C. EJEMPLO 7: Acido (3S.5R)-3-amino-5-metil-nonanoico Acido (R)-4-metil-octanoico. Se combinaron cloruro de litio (0,39 g, 9,12 mmol) y cloruro de cobre (I) (0,61 g, 4,56 mmol) en 45 mi de THF a temperatura ambiente y se agitó 15 minutos, a continuación se enfrió hasta 0°C, momento en el que se añadió bromuro de etilmagnesio (disolución 1 M en THF, 45 mi, 45 mmol). Se añadió bromuro de (S)-citronelilo (5,0 g, 22,8 mmol) gota a gota y la disolución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente por adición cuidadosa de NH4CI (ac.) saturado, y se agitó con Et20 y NH4CI (ac.) saturado durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El (R)-2,6-dimetil-dec-2-eno en bruto se usó sin purificación. A una disolución de (R)-2,6-dimetil-dec-2-eno (3,8 g, 22,8 mmol) en 50 mi de acetona a 0°C se añadió reactivo de Jones (2,7 M en H2S04 (ac), 40 mi 108 mmol) y la disolución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla se repartió entre Et20 y H2O, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (hexanos:EtOAc 8:1) para dar 2,14 g (59%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: LRMS: m/z 156,9 (M+). El reactivo de Jones se preparó en forma de una disolución 2,7M combinando 26,7 g de Cr03, 23 mi de H2S04, y diluyendo hasta 100 mi con H20. (4R.5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona. A ácido (R)-4-metil-octanoico (2,14 g, 13,5 mmol) en 25 mi de CH2CI2 a 0°C se añadieron 3 gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (1,42 mi, 16,2 mmol) dando como resultado un desprendimiento vigoroso de gas. La disolución se calentó directamente hasta temperatura ambiente, se agitó 30 minutos, y se concentró. Mientras tanto, a una disolución de la oxazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) en 40 mi de THF a -78°C se añadió n-butillitio (disolución 1 ,6 M en hexanos, 9,3 mi, 14,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos, momento en el que se añadió gota a gota el cloruro de ácido en 10 mi de THF. La reacción se agitó 30 minutos a -78°C, a continuación se calentó directamente hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con NH4CI saturado. La mezcla se repartió entre Et20 y NH4CI (ac.) saturado, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (MgS04), y se concentró para dar 3,2 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. LRMS: m/z 318,2 (M+).
Ester terc-butílico del ácido (3S.5R)-5-metil-((4R.5S -4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-nonanoico. una disolución de diisopropilamina (1,8 mi, 12,6 mmol) en 30 mi de THF a -78°C se añadió n-butillitio (disolución 1 ,6 M en hexanos, 7,6 mi, 12,1 mmol), y la mezcla se agitó 10 minutos, momento en el que se añadió gota a gota (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona (3,2 g, 10,1 mmol) en 10 mi de THF. La disolución se agitó durante 30 minutos, se añadió bromoacetato de t-butilo (1,8 mi, 12,1 mmol) rápidamente gota a gota a -50°C, y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta 10°C durante 3 horas. La mezcla se repartió entre Et20 y NH4CI (ac.) saturado, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (MgS04), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (de 16:1 a 8:1 de hexanos: EtOAc) para proporcionar 2,65 g (61 %) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro, p.f.=84-86°C. [ ]D23 +17,1 (c=1 ,00, CHCI3). Ester 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-hexil)-succínico. A una disolución de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metiI-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-nonanoico (2,65 g, 6,14 mmol) en 20 mi de THF a 0°C se añadió una disolución previamente enfriada (0°C) de LiOH monohidrato (1 ,0 g, 23,8 mmol) y peróxido de hidrógeno (disolución acuosa al 30% en peso, 5,0 mi) en 10 mi de H2O. La mezcla se agitó vigorosamente durante 90 minutos, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 90 minutos. La reacción se enfrió rápidamente a 0°C por adición de 100 mi de NaHSC>3 (ac.) al 10%, a continuación se extrajo con Et20. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. El compuesto del título se usó sin purificación. Ester terc-butílico del ácido (3S.4R)-3-bencioxicarbonilamino-5-metilnonanoico Este compuesto se preparó similarmente a como se describe anteriormente partiendo de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-met¡lhexil)succínico en lugar de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)succíníco para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (71 ,6% de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d=0,81 (t, 3H, J=4,40Hz), 0,85 (d, 3H, J=6,65Hz), 1 ,06-1 ,20 (m, 7H), 1 ,36 (s, 9H), 1 ,38-1 ,50 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 5,02 (m+s, 3H), y 7,28-7,28 (m, 5H). Ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico. Este compuesto se preparó como se describe anteriormente partiendo de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-bencioxicarbonilamino-5-metil-nonanoico en lugar de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-bencioxicarbonilamino-5-metil-octanoico. Rendimiento=97%. 1H RMN (400MHz, CDCI3): 5=0,82 (d y t solapados, 6H), 1 ,02-1 ,08 (m, 1 H), 1,09-1 ,36 (m, 6H), 1 ,39 (s, 9H), 1 ,47 (s ancho, 1 H), 1,80 (s, 2H), 2,13 (dd, 1H, J=8,54 y 15,61 Hz), y 2,27 (dd, 1H, J=4,15 y 15,38Hz). Hidrocloruro del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico (1 ,50 g, 6,16 mmol) en HCI 3N (100 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas, se filtró en caliente sobre Celite, y se concentró hasta 30 mi a vacío. Los cristales resultantes se recogieron, se lavaron con HCI 3N adicional, y se secaron para proporcionar el compuesto del título, p.f. 142,5-143,3°C. Se obtuvieron cosechas adicionales del filtrado para proporcionar 1 ,03 g (70,4%). Análisis Calculado para C10H2iNO2.HCI: C: 53,68%, H: 9,91%, N: 6,26%, Cl: 15,85%. Encontrado: C: 53,89%, H: 10,11%, N: 6,13%. S: M+1 : 188.1. EJEMPLOS DE BIOLOGIA: La actividad biológica de los compuestos apropiados para su uso en la invención como ligandos alfa-2-delta se puede medir en un ensayo de unión de radioligando usando [3H]gabapentina y la subunidad a-2-d derivada de tejidos de cerebro porcino (Gee N.S., Brown J.P. Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996; 271 :5879-5776). Ejemplo 1 : Investigación de los efectos de un ligando alfa-2-delta en el reflejo de micción de ratas anestesiadas. 1.0 Material v métodos: Animales Cuatro ratas obtenidas por cesárea (CD) que pesaban aproximadamente 225 g se anestesiaron usando uretano y se les realizó cistometría continua. Los animales fueron anestesiados usando uretano (1 ,2 g/kg, i.p.). La profundidad de la anestesia se verificó por la estabilidad de la presión sanguínea y del ritmo cardíaco, y por la ausencia de retirada de la pata trasera en respuesta a un pinchazo en la pata. Cuando fue necesario se administraron dosis suplementarias de uretano (0,1 g/kg, i.v.). Se intubó la tráquea para mantener una vía respiratoria sin obstrucción, se canuló una vena yugular externa para la administración de fármaco, y se canuló una arteria carótida común con una cánula heparinizada (20 unidades/ml de heparina en disolución salina 0,9% peso/v) para la medida de la presión sanguínea arterial. La presión sanguínea se midió usando un transductor de presión y el ritmo cardíaco (HR) se dedujo electrónicamente on-line a partir de la presión sanguínea usando un PoneMah (Linton Pty Ltd UK). La temperatura corporal se controló con una sonda de temperatura rectal y se mantuvo entre 36-38°C usando un sistema de manta homeotérmico (Harvard, UK). A los animales se les permitió respirar aire espontáneamente a lo largo de la duración del experimento. La vejiga urinaria se expuso por una incisión en la línea media abdominal. Se insertó una cánula (c de 0,52 mm y 1 ,2 mm de diámetro interno y externo respectivamente) dentro de la bóveda de la vejiga como medio de infundir la vejiga mientras se registra simultáneamente la presión intravesical. A la vejiga se le infundió disolución salina fisiológica (0,9%) a la velocidad de 0,046 ml/min para simular la máxima velocidad de diuresis horaria de la rata (klevmark B
[1974] - Motility of the urinary bladder in cats during filling at physiological rates. I. Intravesical pressure patterns studied by a new method of cystometry. Acta Physiol Scand 90(3):565-577).
Siguiendo el procedimiento quirúrgico se dejó estabilizar los animales durante c. 30 min. Después del periodo de estabilización, se realizó la cistometría y se controló la función de la vejiga (intervalo entre micción) en respuesta a Gabapentina-HCI (0,3, 1 , 3 y 10 mg/kg administrados intravenosamente). Análisis estadístico Se examinaron las diferencias entre grupos de tratamiento usando ANOVA. Compuesto Gabapentina-HCI (Tocris, UK) se disolvió en disolución salina. 2.0 Resultados: Intervalo de tiempo entre episodios de evacuación El intervalo entre los sucesos de evacuación se incrementó en respuesta a la gabapentina (véase la Fig 1) con relación a los periodos del control correspondiente. Se observó en el estudio que la gabapentina extendía significativamente el intervalo entre sucesos de evacuación de una manera dependiente de la dosis. Ciertamente, 10 mg/kg de gabapentina administrada intravenosamente prolongaron significativamente el intervalo de micción con relación a los correspondientes animales de control (3,1 ±0,29 frente a 9,89+2,72 min P<0,05). Como consecuencia de mejorar el intervalo entre sucesos de micción, la capacidad de la vejiga se mejoró significativamente en el 200% en respuesta a la gabapentina. Es interesante advertir que la gabapentina, cuando se administra a 10 mg/kg, no tuvo ningún efecto adverso en la eficiencia de la micción, retención de orina o contracción de la vejiga al evacuar.
De este modo está demostrado que la administración de un ligando alfa-2-delta incrementa la capacidad de la vejiga y reduce los LUTS en animales hembra, lo que indica la utilidad de tal planteamiento para tratar los LUTS asociados a OAB. Ejemplo 2: Efecto de un ligando alfa-2-delta en la frecuencia de micción v la presión de la vejiga en la rata macho espontáneamente hipertensa (SHR). 1.0 Materiales v métodos: Se prepararon quirúrgicamente ocho (8) ratas macho espontáneamente hipertensas con transpondedores de telemetría de Data Sciences International (DSI) (TL11M2-C50-PXT). La presión de la vejiga se controló continuamente con la ayuda de un catéter de presión colocado vía la bóveda de la vejiga. Los parámetros de la vejiga (presión de la vejiga, presión de evacuación y el número de evacuaciones) se registraron en respuesta al placebo o al tratamiento con 60 mg/kg de Gabapentina administrada subcutáneamente (s.c.) 2.0 Resultados: Como se representa en la Figura 2, la Gabapentina a 60 mg/kg s.c. disminuyó significativamente (P<0,05) el intervalo de micción y por lo tanto incrementó la capacidad de la vejiga. Además, e importantemente para los síntomas del tracto urinario inferior, la presión media de la vejiga durante las etapas de llenado del ciclo de micción disminuyó significativamente (P<0,05) en respuesta a la Gabapentina con relación a los periodos del control correspondiente (véase la Figura 3). De este modo está demostrado que la administración de un ligando alfa-3-delta incrementa la capacidad de la vejiga y reduce los LUTS en animales macho, lo que indica la utilidad de tal planteamiento para tratar los LUTS asociados a BPH.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. - El uso de un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a OAB y/o BPH. 2. - El uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta con un compuesto seleccionado de (i) un antagonista -1-adrenérgico; (ii) un compuesto que tiene actividad de NRI y/o SRI; (iii) inhibidor de HMG-CoA reductasa; (iv) un compuesto inhibidor de PDEV; (v) un antagonista muscarínico; o (vi) un inhibidor de la COX; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. 3. - El uso según la reivindicación 2, en el que el ligando alfa-2-delta está en combinación con un inhibidor de la COX y el inhibidor de la COX es un inhibidor de la COX2. 4. - El uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un compuesto de inhibición de la 5-a-reductasa humana, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de LUTS asociados a BPH. 5. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el LUTS es distinto de la incontinencia urinaria. 6. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el LUTS está asociado a BPH. 7. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el LUTS está asociado a OAB, 8. - El uso según la reivindicación 7, en el que la OAB es OAB seca. 9. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el LUTS es la frecuencia. 10 - El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ligando alfa-2-delta se selecciona de: (XXXII) (XXXIII) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable; en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo o bencilo, sometidos a la condición de que, excepto en el caso de un compuesto de triciclooctano de fórmula (XVIII), R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno; o se seleccionan de XXXIV XXXV XXXVI xxxvii o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. 11.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ligando alfa-2-delta se selecciona de gabapentina (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. 12.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ligando alfa-2-delta es pregabalina (II) (") o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. 13.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ligando alfa-2-delta es ácido (1a, 3a, 5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético (II I') (??') o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. 14. - Un método para tratar LUTS, distintos de la incontinencia urinaria, asociados a OAB y/o BPH, que comprende administrar un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, a un paciente que necesita tal tratamiento. 15. - Un método según la reivindicación 14, en el que dicho ligando es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13. 16. Un producto farmacéutico que contiene un ligando alfa-2-delta y un compuesto seleccionado de (i) un antagonista a-1-adrenérgico; (¡i) un compuesto que tiene actividad de NRI y/o SRI; (iii) inhibidor de HMG-CoA reductasa; (¡v) un inhibidor PDEV; (v) un antagonista muscarínico o (vi) un inhibidor de la COX; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de LUTS asociados a OAB y/o BPH. 17. Un producto farmacéutico que contiene un ligando alfa-2-delta y un compuesto de inhibición de la 5-a-reductasa humana o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de LUTS asociados a BPH. 18. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el ligando alfa-2-delta es ácido 4-(3-flúor-bencil)-pirrolidina-2-carboxílico (XXXV) (XXXV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Un producto farmacéutico que contiene un ligando alfa-2-delta y un compuesto seleccionado de (i) un antagonista a1-adrenérgico; (ii) un compuesto que tiene actividad NRI y/o SRl; (iii) un inhibidor reductasa HMG Co-A; (iv) un inhibidor PDEV; (v) un antagonista muscarínico o (vi) un inhibidor COX. o una sal o soivato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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