CZ300834B6 - Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné - Google Patents

Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné Download PDF

Info

Publication number
CZ300834B6
CZ300834B6 CZ20014285A CZ20014285A CZ300834B6 CZ 300834 B6 CZ300834 B6 CZ 300834B6 CZ 20014285 A CZ20014285 A CZ 20014285A CZ 20014285 A CZ20014285 A CZ 20014285A CZ 300834 B6 CZ300834 B6 CZ 300834B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
aminomethyl
methyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20014285A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20014285A3 (cs
Inventor
Richard Belliotti@Thomas
Stephen Bryans@Justin
Victor Ekhato@Ihoezo
Tobi Osuma@Augustine
Michael Schelkun@Robert
Bradley Schwarz@Jacob
John Thorpe@Andrew
David Wise@Lawrence
Juergen Wustrow@David
Yuen@Po-Wai
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of CZ20014285A3 publication Critical patent/CZ20014285A3/cs
Publication of CZ300834B6 publication Critical patent/CZ300834B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predpokládaný vynález se týká nových mono- a disubstituovaných kyselin 3-propyl-gamma-aminomáselných vzorce I, které jsou použitelné jako terapeutická cinidla pri lécbe epilepsie, ataku slabosti, hypokinese, kraniálních poruch, neurodegenerativních onemocnení, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických onemocnení, artritidy, poruch spánku, IBS a onemocnení žaludku.

Description

(57) Anotace:
Předpokládaný vynález se týká nových mono-a disubstituovaných kyselin 3-propyl-gamma-aminomáselných vzorce I, které jsou použitelné jako terapeutická Činidla při léčbě epilepsie, ataků slabosti, hypokinese, ktaniálnich potuch, neurodegenerativních onemocnění, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických onemocnění, artritidy, poruch spánku, IBS a onemocnění žaludku.
Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-ganima-aininomáselné
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká série nových mono-a disubstituovaných kyselin 3-propyl-gammaaminomáselných vzorce I. Sloučeniny jsou použitelné jako terapeutická činidla pri léčbě epilepsie, ataků slabosti, hypokinesy, kraniálních poruch, neurodegenerativních onemocnění, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických onemocnění, artritidy, poruch spánku, IBS a oneio mocnění žaludku. Vynález také popisuje způsoby přípravy sloučenin a použitelné meziprodukty.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce
HjN—CH2—C—CHj—COORj «3% kde R| znamená vodík nebo nižší alkylový radikál a n znamená 4, 5 nebo 6, jsou popsány v patentu US 4 024 175 a v patentu US 4 087 544. Tyto sloučeniny jsou použitelné proti křečím indukovaným thiosemikarbazidem; pro ochranu před křečemi indukovanými cardiazolem; při io onemocněních mozku, epilepsii, záchvatech slabosti, hypokinese a traumatech hlavy; a pro zlepšení mozkových funkcí. Sloučeniny jsou použitelné u geriatrických pacientů. Tyto patenty jsou zde uvedeny jako odkazy
Sloučeniny vzorce r3 r2
I I
H2NCH-C-CH2C00H nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde R) znamená přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, feny! nebo cykloalkyl obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku; R2 znamená vodík nebo methyl; a R3 znamená vodík nebo karboxyl, jsou popsány v patentu US 5 563 175 ajeho různých oddílech. Tyto patenty jsou zde uvedeny jako odkazy.
Podstata vynálezu
Sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenyl;
R2 je: přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující od 2 do 8 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, alkoxy skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,
- alkylcykloalkyl,
- alkylalkoxy,
-alkyl OH
- alkylfenyl, i o - alkylfenoxy,
- fenyl nebo substituovaný fenyl; a
R1 je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenyl, když R2 je methyl.
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je vodík a R2 je alkyl. Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce 1, kde R1 je methyl a R2 je alkyl. Ještě další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je methyl a R2 je methyl nebo ethyl.
Zejména výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
kyselinu 3-aminomethyi-5-methylheptanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-methyloktanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-methylnonanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-methyldekanovou;
kyselinu 3-aminomethyt-5-methylundekanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-methyldodekanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-methyItridekanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-cyklopropylhexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-cyklobutyhexanovou;
kyselinu 3-aminomethyí-5-cyklopentylhexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-S-cyklohexylhexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-trifluormethylhexanovou; kyše I i nu 3-am i nomethy 1-5-feny Ihexano vou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(2-chlorfenyl)hexanovou;
kyselinu 3-aminomethyl-5-(3-chlorfenyl)hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(4_chlorfenyl)hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(2-methoxyfenyl)hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(3-methoxyfenyl)hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(4-methoxyfenyí)hexanovou;
kyselinu 3-aminomethyl-5-(fenylmethyl)hexanovou.
CZ 300834 Bó
Další zejména výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny zahrnující následující sloučeniny: kyselinu (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethylhexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-4,5-dimethylhexanovou; kyselinu (3R,4S)-3”amÍnomethyM,5-dÍmethylhexanovou;
kyselinu (3S,4S>-3-aminomethyi-4,5-dimethylhexanovou; kyselinu (3R,4R)-3-aminomethyl-4,5-dimethylhexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropylhexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyIheptanovou; kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyloktanovou;
io kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropylnonanovou; kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyldekanovou; kyselinu 3-aminomethyl-4- fenyl-5-methythexanovou.
Další výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methoxyhexanovou; kyselinu (3S,5Sý-3-aminomethyl-5-ethoxyhexanovou; kyselinu (3 S,5 S)-3-aminomethyl-5-propoxyhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyI-5-isopropoxyhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-ammomethyl-5-terc-butoxyhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-amÍnomethyl-5-fluormethoxyhexanovou; kyselinu {3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-fluorethoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3.3,3-trifliiorpropoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S}-3-aminomethyl-5-fenoxyhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-chlorfenoxy)hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-{3-chlorfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-{2-chlorfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-{4—fluorfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5Sý-3-amtnomethyl-5-{3-f]uorfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-amÍnomethyl-5-{2-fluorfenoxy)hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-methoxyfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-{3-methoxyfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-{2-methoxyfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S}-3-aminomethyl-5-(4-nitrofenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-nitrofenoxy)hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-nitrofenoxy)hexanovou;
kyselinu (3 S,5S)-3-aminomethyl-6-hydroxy-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5$)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-ethoxy_5-methylhexanovou;
-3 CZ 300834 BÓ kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-propoxyhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-Ísopropoxy-5-methylliexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-terc(butoxy-5-methylhexanovou;
kyše 1 in u (3 S ,5 S)-3-am inomethy l-6-fluormethoxy-5-methy 1 hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorethoxy)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-amÍnomethyl-5_methyl-ó-{3,3,3-trifluorpropoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-fenoxyhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-ó-(4-chlorfenoxy)-5-methylhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-arninomethyl-6-(3-chlorfenoxy)-5-methylhexanovou; ío kyselinu (3S,5S)-3-aminometliyl-6-{2-chlorfenoxy)-5-methylhexanovou; kyselinu (3 S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluorfenoxy)-5-methylhexanovou; kyselinu (3 S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluorfenoxy)-5-methylhexanovou; kyselinu (3 S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorfenoxy)-5-niethylhexanovou;
kyselinu (3 S,5S)-3-aminomethyl-6-{4-methoxyfenoxy)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxyfenoxy)-5-methylhexanovou; kyselinu(3S,5 S)-3-am inomethy l-ó-(2-methoxy fenoxy )-5-methy lhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(4-trifluormethylfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-ó-(3-trif]uormethylfenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(2-trifluormethylfenoxy)hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyI-6-(4-nitrofenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3~aminomethyI-5-methyl-6--(3-nitrofenoxy)hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-X2-nitrofenoxy)hexanovou; ky se t inu (3 S,5 S)-3-am inomethyl-6-benzy I oxy-5-methylhexano vou; kyselinu (3S,5S}-3-aminomethyl-7-hydroxy-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl~7-methoxy-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7--ethoxy-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-propoxyheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-isopropoxy-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-terc-butoxy-5-methylheptanovou:
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluonnethoxy-5-methylheptanovou; kyselinu (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-(2-fluorethoxy)-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3,3,3-trifluorpropoxy)heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-benzyloxy-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenoxyheptanovou;
kyselinu (3S(5S)-3-aminomethyl-7-(4—chlorfenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-chlorfenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-chlorfenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-fluorfenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminoinethyl-7-{3-fluorfenoxy)-5-methylheptanovou;
kysel inu (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-(2-fluorfenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-{4-niethoxyfenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-amÍnomethyl-7-(3-methoxyfenoxy)-5-methylheptanovou; kyselinu (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-(2-methoxyfenoxy)-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-{4-trifluormethylfenoxy)heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethy!-5-methyl-7-{3-trifluormethylfenoxy)heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-{2-trifluormethylfenoxy)heptanovou;
ío kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-{4-nitrofenoxy)heptanovou; kyselinu (3S.5S}-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-nitrofenoxy)heptanovou; kysel inu (3 S, 5 S )-3-aminomethy 1-5-methy l-7-(2-nitrofenoxy)heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-fenylhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-chlorfenyl)-5-methylhexanovou;
is kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-chlorfenyl)-5-methylhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chlorfenyl)-5-methylhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-amÍnomethyl-6-{4-methoxyfenyl)-5-methylhexan; kysel inu (3 S, 5 S}-3-aminomethy l-6-(3-methoxyfeny l)-5-methy Ihexano vou; kyselinu (3S,5S)-3-amÍnomethyl-6-(2-methoxyfenyl)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluorfenyl)-5-methylhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-{3-fluorfenyl)-5-methyIhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-{2-fluorfenyl)-5-niethylhexanovou; kyselinu {3S,5R)-3-aminomethyI-5-methyl-7-fenylheptanovou; kysel inu (3 S ,5 R)-3-amínomethyl-7-(4-chlorfeny l}-5-methy lheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-chlorfenyl)-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-{2-chlorfenyl)-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxyfenyl)-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5R}-3-aminomethyl-7-(3-methoxyfenyl)-5-methylheptanovou; kyše 1 inu (3 S,5 R)-3-am inomethy l-7-(2-methoxy feny l)-5-methy lheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-fluorfenyl)-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-fluorfenyl)-5-niethylheptanovou; kyselinu (3 S,5 R)-3-aminomethyl-7-(2-fluorfenyl)-5-niethylheptanovou; kyselinu (3 S,5 R)-3-am inomethy 1-5-methy lokt-7-anovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnon-8-anovou;
kyselinu (E)-(3S,5S}-3-aminomethyl-5-methylokt-6-anovou;
kyselinu (Z)-(3S,5S)-3-amÍnomethyl-5-methylokt-6-anovou;
kyselinu (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylnon-6-anovou;
- 5.
kyselinu (E)—<3 S, 5 S)-3-aminomethyl-5-methy!non-6-anovou;
kyselinu (E)-(3S,5R)-3“amÍnomethyl-5-methylnon-7-anovou;
kysel inu (Z)-(3 S, 5 R)-3-am inomethy l-5-methy lnon-7-anovou;
kyselinu (Z)-(3S,5R)“3-aminomethyl-5-methyldek-7-anovou;
s kyselinu (E)-{3S,5R)-3-aminoinethyl-5-methylundek-7-anovou; kyselinu (3 S,5S)-3-am inomethy 1-5,6,6-trimethylheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5,6-dimethylheptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyklopropylhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyklobutylhexanovou;
ío kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyk]opentylhexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyklohexylhexanovou.
Ještě další výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny zahrnující následující sloučeniny: kyselinu (3S,5Rj-3-aminomethyl-5-methylheptanovou;
kyselinu (3 S,SR)-3-aminomethyl-5-methy loktanovou;
kyselinu (3 S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnonanovou; kyselinu (3 S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldekanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylundekanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldodekanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5,9-dimethyldekanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5,7-dimethyloktanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5,8-dimethylnonanovou; kyselinu (3 S,5R)-3-aminomethyl-ó-cyklopropyl-5-methylhexanovou; kyselinu (3 S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methylhexanovou;
kyselinu (3 S, 5 R)-3-am inomethy l-ó-cyklopentyl-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl~6--cyklohexyl-5-methylhexanovou; kyselinu (3S,5R}-3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aininomethyl-7-cyklobutyl-5-methylheptanovOu; kyselinu (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methylheptanovou;
kyselinu (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklohexyl-5-methylheptanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklopropyl-5-methyloktanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyloktanovou; kyselinu(3S,5 R)-3-aminomethy 1-8-cyk lopen ty !-5-methy loktanovou; ky se I in u (3 S ,5 Rj-3-am inomethy 1-8-cyk loh exy l-5-methy loktanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethy]-6-fluor-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluor-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8-fluor-5-methyloktanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-9-f1uor-5-methylnonanovou;
kysel in u (3 S, 5 S)-3-aminomethy l-7,7,7-trifluor-5-methy lheptanovou; kyselinu (3 S,5R}-3-aminomethyl-8,8,8-trÍfluor-5-methyIoktanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-8-fenyIoktanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aniinomethyl-5-methyl-6-fenylhexanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenylheptanovou.
Vynález poskytuje také farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin vzorce 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
io Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné při léčbě epilepsie, ataků slabosti, hypokinesy, kraniálních poruch, neurodegenerativnich onemocnění, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických onemocnění, artritidy, poruch spánku, syndromu dráždivého tračníku (IBS) a onemocnění žaludku.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou mono- a disubstituované 3-propyl-gammaaminomáselné kyseliny vzorce I.
V přihlášce jsou použity následující termíny.
Termín alkyl nebo alkenyl označuje přímou nebo rozvětvenou skupinu od 1 do 8 atomů uhlíku nebo od 2 do 8 atomů uhlíku, včetně, například, následujících skupin: methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, tercibutyl a oktyl. Alkyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 atomy fluoru. Výhodnými skupinami jsou methyl a ethyl.
Cykloalkyl je cyklická skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku.
Benzylové a fenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující: halogen, zejména fluor, alkoxy, alkyl a amino skupiny.
Termín „halogen“ zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Alkoxy je stejný, jak je definován výše pro alkyl.
Protože jsou aminokyseliny amfoterické, mohou být farmakologicky přijatelné soli, když R znamená vodík, soli vhodných organických nebo anorganických kyselin, jako je například kyse40 lina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, maleinová, jantarová a askorbová. Z příslušných hydroxidů nebo karbonátů se připraví soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík nebo vápník. Také mohou být připraveny soli s kvartemími ammoniovými ionty, jako je například tetramethylammoniový iont.
Proléčiva sloučenin 1 až Vlil také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Aminoacylglykolové a -mléčné estery jsou známé jako proléčiva aminokyselin (Wermuth, C.G., Chemistry and Industry, 1980; 433-435). Karbony lová skupina aminokyselin může být esterifikována známými prostředky, Proléčiva jsou známá v oboru (Palomino, E., Drugs of Future, 1990; 15(4):
361-368). Poslední dvě citace jsou zde uvedeny jako odkazy.
Účinnost orálně podávaných léků je závislá na účinném transportu léku přes slizniční epitel a na jeho stabilitě v enterohepatální cirkulaci. Léky, které jsou účinné po parenterálním podání, ale
-7CZ 300834 B6 méně účinné pří orálním podání, nebo jejichž plasmatický poločas je krátký, mohou být chemicky modifikovány do formy proléčiv.
Proléčívo je lék, který byl chemicky modifikován a kteiý může být biologicky inaktivní v místě svého účinku, ale který může být degradován nebo modifikován jedním nebo více enzymatickými nebo jinými procesy in vivo na původní biologicky aktivní formu.
Toto chemicky modifikované léčivo, nebo proléčívo, by mělo mít jiný farmakokinetický profil než původní léčivo, lepší absorpci přes slizniční epitel, mělo by lépe tvořit soli a/nebo mít lepší to rozpustnost, mělo by mít lepší systémovou stabilitu (například pro dosažení delšího plasmatického poločasu). Těmito chemickými modifikacemi mohou být:
1) esterové nebo amidové deriváty, které mohou být štěpeny, například, esterasami nebo lipasami. Pro esterové deriváty je ester tvořen z karboxylové skupiny léku známými prostředky.
Pro amidové deriváty může být amid odvozen z karboxylové skupiny nebo aminové skupiny léku známými prostředky.
2) peptidy, které mohou být rozpoznávány specifickými nebo nespecifickými proteinasami.
Peptid může být navázán na molekulu léku prostřednictvím amidové vazby s aminovou nebo karboxylovou skupinou molekuly léku známými prostředky.
3) deriváty, které se akumulují v místě účinku pomocí membránové selekce proléčiva nebo modifikovaného proléčiva.
4) jakákoliv kombinace 1 až 3.
Současný výzkum na zvířatech prokázal, že orální absorpce některých léků může být zlepšena přípravou „slabých“ kvartemích solí. Kvartemí sůl se označuje jako „slabá“ kvartemí sůl proto, že - oproti normálním kvartemím solím, například R-N+(CH3)3 - může uvolňovat aktivní lék při hydrolýze.
„Slabé“ kvartemí solí mají výhodné fyzikální vlastnosti ve srovnání se základními léky nebo jejich solemi. Ve srovnání sjínými solemi, například hydrochloridem, může být zlepšena rozpustnost ve vodě, ale důležitější je to, že může být zlepšena absorpce léku ze střeva. Zlepšení absorpce je pravděpodobně způsobeno skutečností, že „slabé“ kvartemí soli mají vlastnosti surfaktantu a mohou vytvářet micely a neionizované iontové páry se žlučovými kyselinami atd., které mohou účinněji procházet střevním epitelem. Proléčívo je po absorpci rychle hydrolyzováno za uvolňování původního aktivního léku.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatované formě, stejně jako ve formě solvatované, včetně formy hydratované. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem, jsou ekvivalentní nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří všechny enantiomerické a epimerické formy, stejně jako jejich vhodné směsi. Například, sloučenina podle příkladu 1 je směsí všech čtyř možných stereoizomerů. Sloučenina podle příkladu 6 je ve formě jednoho z izomerů. Konfigurace uhlíkových center cyklohexanového kruhu v těch sloučeninách, kde může být definována, může být R nebo S.
Použil se test vazby radioligandu za použití [3H]gabapentinu a ajS podjednotky získané ze tkáně prasečího mozku (Gee, N.S., Brown, J.P., Dissanayke, V.U.K., Offord, J., Thurlow, R., Woodruff, G.N., „The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to a2ó Subunit of Calcium Chanel“, J. Biol. Chem. 1996,271: 5 879-5 776.
Tabulka 1
Vzorec Vazba Anííkonvulsivm účinnost [3H]GBP % ochrany (IC50, μΜ) 1K 2h
\ CO2H testovaná
100
100
20
20 /CO2H
0,092
100
Tabulka 1 ukazuje vazebnou afinitu sloučenin podle předkládaného vynálezu na α2δ podjednotku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se srovnávaly s Neurontinem®, lékem účinným při léčbě onemocnění jako je epilepsie. Neurontin® je kyselina l-(aminomethyl)cyklohexanoctová vzorce nh2 9°2H
Gabapentin (Neurontin*) vykazuje v tomto testu přibližně 0,10 až 0,12 μΜ. Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou mít farmakologické vlastnosti srovnatelné nebo lepší než gabapentin, například při použití jako činidel proti křečím, úzkosti a bolesti.
Předkládaný vynález se také týká terapeutického použití mimetik sloučenin jako činidel pro léčbu neurodegenerativních onemocnění.
Mezi taková neurodegenerativní onemocnění patří, například, Afzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotrofická laterální sklerosa.
Předkládaný vynález se také týká léčby neurodegenerativních onemocnění označovaných jako akutní poškození mozku. Mezi takové stavy patří mrtvice, trauma hlavy a asfyxie.
Mrtvice je cerebrovaskulámí onemocnění a označuje se také jako cerebrovaskulámí příhoda 15 (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fekální, tak globální ischemii. Tento termín také zahrnuje přechodné mozkové ischemické ataky a jiné cerebrovaskulámí problémy doprovázené mozkovou ischemii. Dále sem spadají pacienti s karotickou enarterektomií nebo jinými cerebrovaskulámími nebo vaskulámími procedurami, nebo s diagnostickými vaskulámími procedurami, včetně mozkové angiografie a podobně.
Mezi další stavy patří trauma hlavy, poranění míchy nebo poškození z celkové anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotense, stejně jako podobná poranění pozorovaná při emboliích, hyperfusy a hypoxii.
Předkládaný vynález bude použitelný při různých stavech, například při kardiochirurgických 25 by-passech, při intrakraniálním krvácení, při perinatální asfyxii, při srdeční zástavě a při status epilepticus.
Bolest označuje akutní, stejně jako chronickou bolest.
Akutní bolest je obvykle krátkodobá a je spojena s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Příklady jsou pooperační bolest a allodynie.
Chronická bolest je obvykle definována jako bolest přetrvávající 3 až 6 měsíců a zahrnuje somatogenní bolest a psychogenní bolest. Dalším typem bolesti je bolest nociceptivní.
Ještě další bolest je způsobena poraněním nebo infekcí periferních sensorických nervů. Takovou bolestí je, například, bolest při poranění periferních nervů, infekci virem herpes, diabetes mellitus, ausalgii, avulsi plexu, neuromu, amputaci končetin a vasulitidě. Neuropatická bolest je také způsobena poraněním nervů při chronickém alkoholismu, infekci virem lidské imuno40 deficience, hypotyreóze, uremii nebo deficitech vitamínů. Neuropatickou bolestí je také, například, bolest způsobená poškozením nervů, jako je bolest u diabetiků.
Psychogenní bolest je bolest, která se vyskytuje bez organické příčiny, jako je bolest bederní páteře, atypická faciální bolest a chronická bolest hlavy.
Dalšími typy bolesti jsou: zánětlivá bolest, bolest při osteoartritidě, neuralgie trigeminu, nádorová bolest, diabetická neuropatie, fantomová bolest, akutní herpetická a postherpetická neuralgie, kausalgie, avulse brachiálního plexu, okcipitální neuralgie, dna, syndrom neklidných nohou, bolest při popáleninách a jiné formy neuralgie, neuropatické a idiopatické bolesti.
Zkušený lékař bude schopen vybrat vhodnou situaci, při které mají jedinci riziko iktu, stejně jako bude schopen vybrat jedince s iktem, kteří jsou vhodní pro podání prostředku podle předkládaného vynálezu.
Λ
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou vhodné pro léčbu deprese. Deprese může být důsledkem organického onemocnění, může být důsledkem stresu spojeného se ztrátou osoby, nebo může být idiopatická. Existuje silná tendence k familiárnímu výskytu některých forem deprese, což ukazuje na mechanistickou příčinu alespoň některých forem deprese. Diagnosa deprese je provedena primárně podle kvantifikace změn nálady pacienta. Hodnocení nálady obvykle provede lékař nebo neuropsycholog za použití ověřených stupnic, jako je Hamiltonova stupnice deprese nebo stručná psychiatrická stupnice. Existuje mnoho jiných stupnic pro kvantifikaci a měření stupně alterace nálady u pacientů s depresí, kde tyto stupnice hodnotí nespavost, poruchy pozornosti, nedostatek energie, pocity zbytečnosti a pocity viny. io Standardy pro diagnostiku depresí a jiných psychiatrických onemocnění jsou uvedeny v Diagnostic and Sattiscical Manual of Mental Disorder (4. vydání) (DSM-IV-R manual, publikovaný American Psychiatrie Association, 1994).
GABA je inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice se zdá pravděpodobné, že GABA-mimetika mohou snižovat nebo inhibovat mozkové funkce a proto mohou zpomalovat mozkové funkce a indukovat změny nálady vedoucí k depresi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít antikonvulsivní účinky, protože zvyšují množství nově tvořené GABA v synaptických spojích. Když gabapentin zvyšuje koncentrace
GABA nebo účinnost GABA na synaptických zakončeních, může být klasifikován jako GABA mimetikum a může proto zpomalovat mozkové funkce a indukovat změny nálady vedoucí k depresí.
Skutečnost, že GABA agonísté nebo GABA mimetika mohou účinkovat při teplotě opačným způsobem a zlepšovat náladu a tak působit antidepresivně je novým konceptem, který se odlišuje od převažujícího názoru na aktivitu GABA.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné při léčbě úzkosti a paniky, jak bylo prokázáno za použití standardních farmakologických postupů.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné při léčbě poruch spánku. Poruchy spánku jsou poruchy, které ovlivňují schopnost usnutí a/nebo spánku a patří mezi ně nadměrná spavost a abnormální chování spojené se spánkem. Mezi takové poruchy patří, například, nespavost, spavost asociovaná sléky, hypersomnie, narkolepsie, syndrom spánkové apnoe a parasomnie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné při léčbě artritidy.
- 11 .
Biologická aktivita - Tabulka 2
Příklad Vazba Anxiolytická aktivita Antikonvulsivní účinnost
t3H]GBP % aktivity Preg. % ochrany
(ICsOf μΜ) Ih 2h
Pregabalin 0,218 100 100
Kyselina (3S,4R)-3-aminomethy 1-4,5-dimethyl hexanová 2.2 12 20 20
Kyselina (3R,4S)-3-aminomethyl- -4,5-dinKthyl hexanová V 58 20 0
Kyselina (3R,4R>3-aininomethyl-4,5-dimethyl hexanová 0,022 204 100 100
Kyselina 3-aminomethyk -5-methyl heptanová 0,092 79 60 100
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl oktanová 0,019 NT 40 100
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl děkanové 0,150 NT 0 0
Kyselina 3-amino methy 1-5-methyl nonanová 0^178 NT 40 80
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl undekanová 0,163 NT NT
Kyselina (3S,5R)-3-aminomethyI- testovaná testovaná 80 100
-5-methyl heptanová
I ·Ί
CZ 3VU834 B6
Tabulka 2 - pokračování
Přiklad Vazba Anxiolytická aktivita Antikonvulsivní účinnost [3HJGBP % aktivity Preg. % ochrany_ <IC5o, μΜ) lh 2h
Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-annnoniethyl- 5-methyl oktanové 0,012 160 100 100
Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-aminoniethyi-5-methyl nonanové 0,026 125,94 100 100
Kyselina (3S,5R)-aminomethyl- θ mm -5-methyl dekanová 1 105,59 100 100
Kyselina (3S,5R)-aminomethyl-5-meth.yl heptanová testovaná testovaná 0 0
Kyselina (3S,5R)-aminomethyl-5-methyl oktanová 'r2 15,6 0 20
Kyselina (3S35R)-aminomethyl-5-methyl nonanová testovaná testovaná 0 0
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyI-6-fenyl hexanová 9,08 NT 0 0
Kyselina 3-aminomethyl-5,7,7-trimethyl oktanová >10 NT NT
Kyselina (S)-3-anoinomethyl· -5-methyl oktanová 0,0126 135,38 100 100
Kyselina 3-aminomethyl-5,7-dimethyl oktanová 0,359 NT NT
- 13CZ 300834 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad Vazba Anxiolytická aktivita AntikonvulsivDÍ účinnost [3H]GBP % aktivity Preg. % ochrany (IC50, μΜ) fh 2h
Kyselina 3-aminomethyl-ó,6,6-triíluor-5-methylhexanová
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl okt-7-anová
Kyselina (S)-3-atnmomethyl-6-tnethoxy-5-methylhexanová
Kyselina 3-aminomethyl-4-isopropyl heptanová
Kyselina 3-aminomethyI*-4-isopropyl oktanová
Kyselina 3-aminomethyl-4-isopropy] hexanová
Kyselina 3-aminomethyI-5-methyl-4-fenyl hexanová
Kyselina (S)-3-anňnomethyl-6-fluor-5-methyl hexanová
Kyselina 3-ammomethyl5-cyklohexvl hexanová
4,69 NT
>10 NT
testováno testovaná
0,671 NT
NT
0,49 NT
NT
0,605 NT
7,3 NT
NT
NT
NT
Tabulka 2 - pokračování
Příklad
Vazba Amóolytická aktivita Antflconvulsivní účinnost [3 * 5 * * *H]GBP % aktivity Preg. % ochrany (IC50, μΜ) lh 2h
Kyselina 3-anňnomethyl-5-cyklopenlylthexanová
Kyselina 3-aminomethyl-5-fenyl hexanová 10r
NT NT
Kyselina (3S,5S) 3-aminoinethyl-5-metbyl dekanová testování testováno 0 20
Sloučeniny v dávce 30 mg/kg p.o.
NT = netestováno
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako anxiolytika a antikonvulsiva, jak je uvedeno v tabulce 2. Tyto sloučeniny jsou srovnávány s pregabalinem, což je isobutylgaba nebo kyselina (S)-3-(amínomethyl)-5-methylhexanová vzorce
io Materiály a metody
Hyperalgesie indukovaná karageninem
Prahy nociceptivního tlaku se měřily v tlakovém testu na krysí tlapce za použití analgesimetru (Randall-Sellittova metoda: Randalt, L.O. and Selitto, J.J.,“A method for measurement of analgesic activity of ínflamed tissue“, Arch. Int. Pharmacodyn. 1 597: 4: 409-419). Samci Sprague-Dawley krys (70 až 90 g) se trénovaly na tomto přístroji před dnem testu. Tlak na zadní tlapku každé krysy se postupně zvyšoval a nociceptivní prahy se určily jako tlaky (g) nutné pro vyvolání ucuknutí tlapky. Hranice 250 g byla použita pro prevenci jakéhokoliv poranění tkáně tlapky, V den testu byla provedena dvě nebo tři základní měření před tím, než se zvířatům podalo 100 μί 2% karagninu intraplantámí injekcí do pravé zadní tlapky. Nociceptivní prahy se potom určily znovu za 3 hodiny po podání karagéninu pro určení toho, zda vykazují zvířata hyperalgesii. 3,5 hodiny po karagéninu byl zvířatům podán bud’ gabapentin (3 až 300 mg s.c.), nebo morfin (3 mg/kg s.c.) nebo salinický roztok a nociceptivní prahy byly měřeny v 4, 4,5 a 5 hodině po karagéninu.
Hydrochlorid kyseliny (R)-2-aza-spiro[4.5]dekan-4-karboxylové byl testován ve výše popsaném modelu hyperalgesie indukované karageninem. Sloučenina byla podána orálně v dávce 30 mg/kg a 1 hodinu po aplikaci bylo procento maximálního možného účinku (MPE) 53 %. Ve
2 hodinách po aplikaci bylo procento MPE pouze 4,6 %.
Tonické křeče indukvané semikarbazidem
Tonické křeče u myší byly indukovány podkožní aplikací semikarbazidu (752 mg/kg). Měřila se latence tonické extenze tlapek. Jakákoliv myš, u které se nevyskytly křeče během 2 hodin po aplikaci semikarbazidu, se považovala za chráněnou před křečemi a maximální skóre latence bylo 120 minut.
Zvířata io Samci Hooded Lister krys (200 až 250 g) se získali od Interfauna (Huntigdon, UK) a samci TO myší (20 až 25 g) se získali od Bantin and Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců se chovaly ve skupinách po 6. 10 kosmanů (Callíthrix Jacchus) o hmotnosti mezi 280 a 360 g, kteří byli vyšlechtěni na Manchester University Medical School (Manchester, UK), se chovalo v párech. Všechna zvířata se chovala za 12 hodinového cyklu světlo/tma (světlo od 7,00) a potrava a voda jim byla dodávána podle potřeby.
Aplikace léků
Léky se aplikovaly buď intraperitoneálně (IP), nebo podkožně (SC) 40 minut před testem v objemu 1 ml/kg pro krysy a kosmany a 10 ml/kg pro myši.
Myší box světlo/tma
Přístroj je otevřený box, 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký, rozdělený na malé (2/5) a velké (3/5) oblasti přepážkami sahajícími 20 cm nad stěny (Costall B., et al., „Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety“ Pharmacal. Biochem. Behav,, 1989; 32: 777-785).
Ve středu přepážky na úrovni podlahy je otvor 7,5 x 7,5 cm. Malý kompartment je natřen černě a velký bíle. Bílý kompartment je osvětlen 60 W wolframovou žárovkou. Laboratoř je osvětlena Červeným světlem. Každá myš se testuje tak, že se umístí do centra bílé oblasti a nechá se prozkoumávat nové prostředí po dobu 5 minut. Měří se doba strávená v osvětlené oblasti (Kilfolej T., et al., „Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice,“ Neurapharmacol., 1989; 28: 901—905).
Krysí elevovaný X-labyrint
Standardní elevovaný X-labyrint (Handley S.L., et al., „Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of „fear“ motivated behavior,“ Naunyn40 Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1-5), se použil způsobem popsaným dříve (Field, et al., „Automation of rat elevated X-maze test of anxiety,“ Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P). Zvířata se umístila do centra X-labyrintu čumákem k jednomu z otevřených ramen. Pro měření anxiolytíckého účinku se měřily vstupy a doba strávená v koncové polovině otevřeného ramena během 5 minut testu (Costall et al., „Use of elevated plus maze to assess anxiolytic potential in rat“ Er. J. Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312p).
Test ohrožení kosmanů člověkem
Během 2 minut testu se zaznamenává celkový počet postojů zvířete při hrozbě (člověk stojící přibližně 0,5 m od klece a zírající do očí kosmana). Sledovanými znaky jsou zúžené zornice, pohyby ocasu, očichávání klece, piloerekce, ustupování a ohnutí hřbetu. Každé zvíře se vystaví v den testu hrozbě dvakrát denně, před a po podání léku. Rozdíl mezi dvěma skóre se analyzuje za použití jednocestné analýzy variance, a potom Dunnettovým t-testem. Všechny aplikace léku se provedou s.c. alespoň 2 hodiny po první (kontrolní) hrozbě. Doba po aplikaci každé slouče55 niny je alespoň 40 minut.
Test konfliktu krys
Krysy se nacvičí mačkat páčku pro přísun potravy v boxu. Protokol se skládá ze střídání čtyř
4-minutových period bez trestu při variabilním intervalu 30 sekund signalizovaném světlem a ze tří 3-minutových period s trestem při fixním poměru 5 (šok doprovázející dodání potravy) signalizovaným vypnutím světla v boxu. Velikost šoku je upravena pro každou krysu tak, aby byla získána přibližně 80 až 90% suprese odpovědi ve srovnání s odpovědí bez trestu. Při nácviku se krysám aplikoval salinícký roztok.
io
DBA2 myší model antikonvulsivní účinnosti
Všechny postupy byly provedeny v souladu s NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animaís podle protokolu schváleného Parke-Davis Animal Use Committee. Samci DBA/2 myší, stáří 3 až 4 týdny, se získali od Jacson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Bezprostředně před antikonvulsivním testem se myší vložily na drátěné síto, 4 palce čtvereční, zavěšené na kovovém rámu. Čtverec se pomatu otáčelo 1800 a myši se pozorovaly po dobu 30 sekund. Každá myš, která spadla z drátěného síta, se považovala za ataxickou (Coughenour L.L., McLeanJ.R., Parker, R.B., ,,A new device for rapid measurement of impaired motor function in mice“, Pharm.
Biochem. Behav. 1977, 6(3): 351-3). Myši se umístily do uzavřeného akrylového plastového boxu (výška 21 cm, průměr přibližně 30 cm) s vysokofrekvenčním reproduktorem (průměr 4 cm) v centru horního víka. Generátor zvukového signálu (Protek model E—810) se použil pro produkci kontinuálního sinusoidového tónu, který se lineárně zvyšoval z frekvence přibližně 8 Hz na 16 kHz každých 10 sekund. Průměrná hlasitost (SPL) během stimulace byla přibližně
ÍOOdB na dně komůrky. Myši se umístily do komůrky a nechaly se aklimatizovat po dobu minuty. DBA/2 ve skupině léčené vehikulem reagovaly na zvukový podnět (aplikovaný do té doby, než došlo k tonické extenzi, nebo po dobu maximálně 60 sekund) charakteristickou sekvencí skládající se z divokého pobíhání, po kterém následovaly klonické záchvaty a nakonec tonická extenze a zástava respirace a smrt u 80% a více myší. Ve skupině myší léčených vehikulem trvala celá sekvence záchvatů do zástavy respirace přibližně 15 až 20 sekund. Zaznamenávala se incidence všech fází záchvatu ve skupinách léčených vehikulem a lékem a výskyt tonických záchvatů se použil pro výpočet antikonvulsivních ED<o hodnot za použití probit analýzy (Litchfield J.T., WilcoxonF., „A simplified method for evaluating dose-effects experimente“, J. Pharmacol. 1949; 96: 99-113). Myši se pro testování použily pouze jednou.
Skupiny DEA/2 myší (n - 5 až 10 na dávku) se testovaly na záchvaty indukované zvukem hodiny (dříve určený maximální účinek) po orálním podání léku. Všechny léky v tomto testu byly rozpuštěny v destilované vodě a byly podány orálně v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Nerozpustné sloučeniny byly suspendovány v 1% karboxymethylcelulose. Dávky jsou vyjádřeny jako hmotnosti aktivního léku.
Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také při léčbě bolesti a fóbií (AM. J. Pain Manag. 1995,5: 7-9).
Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také při léčbě příznaků manické, akutní nebo chronické, sporadické nebo recidivující deprese. Předpokládá se také, že budou použitelné také při léčbě a/nebo prevenci maniodepresivní psychózy (patent US 5 510 381).
Dále se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také při léčbě poruch spánku. Hodnocení je popsáno v Drug Dev Res. 1988; 14: 151-159.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny a podány v různých orálních a parenterálních dávkových formách. Tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány injekcí, to znamená intravenosně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intra55 duodenálně nebo intraperitoneálně. Také mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu
- 17 .
podány inhalačně, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány transdermálně. Odborníkům v oboru bude jasné, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu vzorce I, nebo příslušnou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné, nebo kapalné. Mezi pevné přípravky patří prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou působit také jako ředidla, chuťová korigens, pojivá, ío konzervační Činidla, činidla podporující rozpadavost tablet nebo enkapsulační materiál.
V práškách je nosičem jemně dělená pevná látka, která je ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, který má vhodné vazebné vlastnosti, a potom se směs lisuje do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od 5 až 10 % do 70 % aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, sacharosa, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně. Termín „příprava“ označuje zpracování aktivní sloučeniny s enkapsulačním materiálem jako nosičem za zisku kapsle, ve které je aktivní složka s nebo bez jiných nosičů obklopena nosičem, který je tímto v asociaci s aktivní složkou. Obdobně je možno použít pastilek a oplatek. Tablety, prášky, kapsle, pilulky a oplatky mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se nechá vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla, nejprve roztavit a potom se vněm míšením homogenně disperguje aktivní složka. Roztátá homogenní směs se potom nalije do forem vhodné velikosti, nechá se vychladnout a potom ztuhnout.
Mezi kapalné prostředky patří roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo roztoky vody a propylenglykolu. Pro parenterální injekce mohou být kapalné přípravky formulovány v roztoku ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, chuťových korigens, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání mohou být připraveny dispergováním jemně dělené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přirozené nebo syntetické klovatiny, pryskyřice, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a jiná dobře známá suspendační činidla.
Vynález dále zahrnuje pevné prostředky, které jsou určeny pro přeměnění na kapalné přípravky bezprostředně před použitím, Mezi takové kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze. Tyto prostředky mohou obsahovat, kromě aktivní složky, barviva, chuťová korigens, stabilizační činidla, pufry, artificiální a přirozená sladidla, disperzní činidla, zahušťovací činidla, solubilizační činidla a podobné.
Farmaceutický prostředek je výhodně ve formě dávkové jednotky. V takové formě je prostředek rozdělen do dávkových jednotek obsahujících vhodná množství aktivní složky. Dávková jednotka může být balený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášek ve vialkách nebo ampulích. Také mohou být dávkovou jednotkou kapsle, tablety, oplatky nebo pastilky, nebo vhodný počet těchto dávkových forem.
i n
Množství aktivní složky v dávkové jednotce může být různé a může být v rozsahu 0,1 mg až l g, podle konkrétního použití a účinnosti aktivní složky. Pri použití v lékařství může být lék podáván 3 x denně, například ve formě kapsle obsahující 100 nebo 300 mg. Prostředek může, pokud je to žádoucí, obsahovat také jiná kompatibilní terapeutická činidla.
Při terapeutickém použití jsou sloučeniny použité ve farmaceutické metodě podle předkládaného vynálezu podávány v počátečních dávkách přibližně 0,01 až přibližně 100 mg/kg/den. Výhodná je denní dávka v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 100 mg/kg. Dávky však závisí na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného stavu a použité sloučenině. Určení správné dávky pro io konkrétní situaci je snadné pro odborníka v oboru. Obecně, léčba se zahájí nižšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávky sloučeniny. Potom se dávky zvyšují po malých krocích, dokud není dosaženo optimálního účinku za daného stavu. Denní dávka může být rozdělena a podána v dílčích dávkách během dne, pokud je to žádoucí.
Následující příklady dokreslují předkládaný vynález a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Obecná schémata syntézy
O)
a) LíAIH4;
b) pyridinium dichromat; c) triethylfosfonacetát;
- 19CZ 300834 B6
d) nitromethan DBU;
e) i. H2 Pd/C; HCI; iii. iontoměničová chromatografie.
X = Oet nebo chirální oxazolidinová pomocná skupina
a) triethylfosforoacetát, NaH;
b) i. NaOH; ii. pivaloylchlorid, Et3N, XH; io c) R!MgBr, CuBr2 DMS;
d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
e) R = tBu i. LiOH, H2O2; ii. BR3, iii. TsCI, Et3N, iv. NaN3, DMSO;
f) R. - Et i. LiOH, H2O2; ii. BR3, iii. PTSA, THF; iv. HBr EtOH, v. NaN3 DMSO;
g) i. H2 Pd/C; ii. HCI; iii. iontoměničová chromatografie.
Specifické příklady
Syntéza příkladu 1: Kyselina 3-aminoethyl-5-methylheptanová
CZ 3UU834 B6
(W)
OH
(11)
(12)
COOEt
COOEt
(13)
COOH
NHj (14) (Přikladl)
a) PDC, CH2C12;
b) NaH, triethylfosfonoacetát;
c) DBU, CH3NO2; s d) H2,10% Pd/C;
e) 6M HC1, reflux, iontoměničová pryskyřice (Dowex 5OWX8, silně kyselá). 3-methyl-l-pentanal 11 io Do míšené suspenze pyridin iumdichromatu (112,17 g, 298,1 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se přidá 3-methyl-l-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Po míšení po dobu 2,5 hodiny se přidá 400 ml etheru a míšení pokračuje po dobu dalších 5 minut. Filtrát ze směsí se zahustí na malý objem a aplikuje se do Florisil kolony. Sloučenina se eluuje petroletherem a dále se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně za použití 10 %etheru v petroletheru jako eluens za zisku sloučeniny 11 (6,5 g, 44 %). ’Η-NMR (CDClj) δ 9,72 (d, -CHO), 2,38 (dd, IH, -CH2CHO, 2,19 (dd, IH, -CH2CHO), 1,95 (m, IH, C2H5(CH3)CHCH2-), 1,4-1,0 (m), 0,9-0,8 (m). Ethyl-5-methyl-2-heptenoat 12
Hydrid sodný (60% disperze, 2,4 g, 65 mmol) se promyje hexanem a suspenduje se v dímethoxyethanu (60 ml). Za chlazení v lázni led-voda se pomalu přidá triethylfosfonoacetát, během 5 minut. Reakční směs se mísí po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a přidá se roztok 3-methyl-lpentanalu 11 (6,5 g, 65 mmol) v dimethoxyethanu (20 ml). Po zahřívání přes noc pri teplotě zpětného toku se roztok zahustí, přidá se voda a hexan, organická fáze se separuje a vodný podíl odstraní. Roztok se promyje dvakrát solankou a suší se na síranu horečnatém. Rozpouštědlo se odpaří za zisku sloučeniny 12 (6,75 g, 6). 1 H-NMR (CDC13) δ 6,89 (m, IH, -CH2CH:CHCOOEt), 5,77 (d, IH, -CH2CH:CHCOOEt), 4,16 (q, 2H, -COOCH2CH3), 2,15 a 1,98 (IH každý a multiplet,-CH2CH:CHCOOEt), 1,48 (m, IH, C2H5(CH3)CHCH2), 1,30-1,10 (m), a 0,83.
Ethyl-5-methyl-3-nitromethylheptanoat 13
Ethyl-5-methyl-2-heptenoat 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol), nitromethan (21,97 g, 359,9 mmol) v acetonitrilu (80 ml) se mísí pri teplotě místnosti pod atmosférou dusíku
-71 CZ 300834 B6 přes noc. Směs se zahustí na otej. Roztok oleje v etheru se promyje 1M HCI, solankou a suší se. 11 se odpaří za zisku světlého oleje, který se zpracuje chromatografií na silikagelu, za eluce 5 až 10% etherem v petroletheru za zisku 13 (3,6 g, 42%). 1 H-NMR (CDCI?) δ 4,49-4,39 (m), 4,12-4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36-1,18 (m), 0,86-0,79.
Kyselina 3-aminomethyl-5-methylheptanová (Příklad 1)
Ethyl-5-methyl-3-nitromethylheptanoat 13 (3,6 g) se hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti 20 % Pd/C a odpaří se za zisku 14. přidá se 30 ml kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá při io teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří při redukovaném tlaku a zbytek se azeotropuje s toluenem. Vodný roztok zbytku se aplikuje do Dowex 50WX 8-100 iontoměničové pryskyřice, která se promyla na neutrální pH vodou HPLC čistoty. Kolona se eluuje vodou do té doby, než je eluát neutrální, a potom 0,5M roztokem NH4OH za zisku frakcí obsahujících kyselinu 3-aminomethyl-5-methyIheptanovou. Frakce se smísí a dále se zpracují chromatografií na
C18 koloně. Sloučenina se eluuje 40% vodou v methanolu a krystalizuje se z methanolu-etheru za zisku sloučeniny z příkladu 1 (630 mg). 1 H-NMR (CD3OD) δ 2,83 (m, IH), 2,75 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,15 (m, IH), 1,95 (3H, bs), 1,38 (lH,m), 1,3-1,15 (m, 2H), 1,14-0,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2CH3). MS zjištěn molekulový iont pri (M+l) 174 a další ionty při 156, 139 a 102. Analýza vypočtena pro C9H|9NO2: C, 62,39; H 11,05; N 8,08. Zjištěno: C, 62,00; H, 10,83;
N, 7,98.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny kyselina 3-aminomethyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyloktanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methylnonanová; kyselina 3-aminomethyl~5-methyldekanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylundekanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyldodekanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyltridekanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-cyklopropylhexanová; kyselina 3-aminomethy1-5-cyklobutylhexanová; kyselina 3-aminomethyI-5-cyklopentylhexanová; kyše lina 3-am inomethy 1—5—c y klohexy 1 hexano vá; kyselina 3-aminomethyl-5-trifluormethylhexanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-fenylhexanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-(2-chlorfenyl)hexanová; kyselina 3-aminomethyl-5~(3-chlorfenyl)hexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-(4-chlorfenyl)hexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-(2-methoxyfenyl)hexanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-(3-methoxyfenyl)hexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-(4-methoxyfenyl)hexanová; a kyselina 3-aminomethyl-5-(fenylmethyl)hexanová.
Syntéza sloučeniny z příkladu 2:
Kyselina (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-<limethylhexanová
ΌΗ
O (15)
OTs
CZ 300834 Bó
Činidla a reakční podmínky:
a) (R)-(-)-4~fenyl-2-oxazolidinon, (CH3)3CCOC1, Et3N, LÍCI, THF, -20 až 23 °C;
b) MeMgCI, CuBrSMe2, THF, -35 °C;
c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, THF, -78 až -40 °C;
d) LiOR, H2O2, THF, H2O, 25 °C;
e) BH3Sme2, THF, 0 až 25 °C;
f) pTsCl, pyridin, 25 °C;
g) NaN3, DMSO, 60 °C;
h) Raneyho nikl, MeOR, H2;
ío i) -3M HCI, reflux, iontoměničová pryskyřice (Dowex 50WX8, silně kyselá). [R-(E)]-3-(4-methylpent-2-enoyl)-4-fenyloxazolidin-2-on 16
Trimethylacetylchlorid (7,8 g, 0,065 mol) se přidá ke kyselině 14 (6,9 g, 0,06 mol) atriethyl15 aminu (18 g, 0,187 mol) v THF (200 ml) při teplotě -20 °C. Po 1 hodině se přidá chlorid lithný (2,35 g, 0,55 mol) a (R)-(-XWenyl-2-oxazolidinon (8,15 g, 0,05 mol) a hustá suspenze se zahřeje na teplotu místnosti. Po 20 hodinách se suspenze přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný pevný materiál se rekrystalizuje z hexanu/ethylacetátu (5: l) za zisku oxazolidinonu 16 ve formě bílého pevného materiálu (8,83 g, 68 %). 'H NMR (CDC13) δ 7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, IR, J = 15,4 a 12 Hz), 7,02 (dd, IR, J= 15,4 a 6,8 Hz), 5,45 (dd, IR, J = 8,8 a 3,9 Hz), 4,68 (t, IH, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, IR, J = 8,8 a 3,9 Hz), 2,50 (m, IH), 1,04 (d, IR, J = 1,4 Hz), 1,02 (d, IH, J = 1,4 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 260 [M+H, 100%].
(3R,3R*)-3-(3,4-dÍmethylpentanoyl)~4-fenylloxazolidin-2-on 17
Do komplexu bromidu měďného - dimethylsulfidu v THF (45 ml) při teplotě -20 °C se přidá methylmagnesiumchlorid (jako 3M roztok v THF). Po 20 minutách se oxazolidinon 16 (3,69 g, 0,014 mol) v THF (20 ml) přidá po kapkách během 10 minut. Po 2,5 hodinách se reakční směs utlumí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou a potom 5% vodným roztokem hydroxidu amonného. Organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oxazolidinonu 17 ve formě bílého pevného materiálu (3,39 g, 88 %). 'H NMR (CDCI3) δ 7,30 (m, IH), 5,40 (dd, IH, J = 8,8 a 3,7 Hz), 4,63 (t, IH, J = 8,8 Hz), 4,21 (dd, IH, J = 8,8 a 3,7 Hz), 2,85 (dd, IH, J = 16,1 a 5,6 Hz), 2,8 (dd, IH, J = 16,1 a 8,5 Hz),
1,90 (m, IH), 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 3H, J = 6,8Hz), 0,78 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,75 (d, 3H,
J = 6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%].
Terc-buty lester kyseliny [3R-(3R*(R*),4S*)]X,5-dimethyl-3-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3karbonyl)hexanové 18
Bis(trimethylsilyl)amid sodný (14,4 ml, 0,014 mol 1M roztoku v THF) se přidá do roztoku oxazolidinonu 17 (3,37 g, 0,012 mol) v THF (35 ml) při teplotě -78 °C. Po 35 minutách se přidá terc-buty lbromacetát (3,5 g, 0,018 mol) a roztok se hned zahřeje na teplotu -40 °C. Po 3 hodinách se reakční směs utlumí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.
Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (gradient 9:1 až 5:1 hexanu/ethylacetátu) se získá ester 18 (3,81 g, 82%) ve formě bílého pevného materiálu. ‘H NMR (CDCb) δ 7,35 (m, 5H), 5,37 (dd, IH, J = 8,4 a3,1 Hz), 4,67 (t, IH, J = 8,7 Hz), 4,41 (dt, IH, J = 12,0 a 3,5 Hz),
4,25 (dd, IH, J = 8,68 a 3,1 Hz), 2,65 (dd, IH, J= 16,9 a 12,0 Hz), 2,25 (dd, IH, J = 16,9 a 3,5 Hz), 1,6 (m, IH), 1,45 (m, IH), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, IH, J = 6,5Hz), 0,93 (d, IH,
J = 6,7 Hz), 0,80 (d, IH, J = 7,0 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 429 [M-H+CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%].
4-terc-butylester kyseliny (3R,4S)-2-(l,2-dímethylpropyl)jantarové 19
Do oxazolidinonu 18 (3,62 g, 9,3 mmol) v THF (54 ml)/voda (15 ml) se přidá předem smísený roztok hydroxidu lithného (20 ml 0,8M vodného roztoku, 0,016 molj/HzCL (5,76 ml 30% vodného roztoku). Po 7 hodinách se roztok naředí vodou a přidá se kyselý siřičitan sodný (asi 10 g). Po míšení po dobu další 0,5 hodiny, se dvě vrstvy separují a vodná fáze se extrahuje ío etherem. Vodná fáze se potom okyselí (pH 2) IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSOí) a zahustí se. Rychlou chromatografií (5:1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 19 (2,1 g, 95 %) ve formě bezbarvého oleje. 'HNMR(CDCI3)ó3,0 (m, IH), 2,55 (dd, IH, J = 16,6 a 11,2 Hz), 2,27 (dd, IH, J= 16,6 a3,4 Hz), 1,70 (m, IH), 1,53 (m, IH), 1,45 (m, IH), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, IH, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,83 (d, IH, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 243 [M-H, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-hydroxymethyI-4,5-<iimethylhexanové
Komplex boran-methylsulfid (16 ml, 0,032 mol 2M roztoku THF) se přidá do míšeného roztoku kyseliny 19 (1,96 g, 8 mmol) v THF (20 ml) při teplotě 0 °C, Po 20 hodinách se přidává methanol do té doby, než ustane šumění, a roztok se zahustí. Rychlou chromatografií (gradient 5:1 hexan/ethyl) se získá alkohol 20 (129g, 70%) ve formě bezbarvého oleje. 'HNMR(CDClj) 5 3,62 (m, IH), 2,32 (m, IH), 2,14 (m, IH), 1,6 (m, IH), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, IH), 0,93 (d, IH, J = 6,8Hz), 0,86 (d, IH, J = 6,8Hz), 0,77 (d, IH, J = 6,9Hz). MS, m/z (relativní intenzita):
175 [M-tBu, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-4,5-dimethyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)hexanové p-Toluensulfonylchlorid (847 mg, 4,4 mmol) se přidá do míšeného roztoku alkoholu 6 (850 mg,
3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) a triethylaminu (1,23 ml, 8,88 mmol) v CH2CI2 (20 ml) při teplotě 0°C a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 hodinách se roztok promyje IM kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Kombinované organické fáze se suší (MgSCb) a zahustí se. Rychlou chromatografií (gradient 100 až 92% hexan/ethylacetát) se získá tosylat 7 (1,22 g, 86%) ve formě husté klovatiny. ‘HNMR(CDCl3)e7,80 (d, 2H, 3 = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,92 (m, IH), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, IH), 1,40 (m, IH), 1,32 (s, 9H), 127 (m, IH), 0,78 (d, IH, J = 6,6 Hz), 0,73 (d, IH, J = 6,6 Hz), 0,63 (d, IH, J = 7,1 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-azidomethyl-4,5-dimethylhexanové
Roztok tosylátu 21 (1,19 g, 3,1 mmol) a azidu sodného (402 mg, 6,2 mmol) v DMSO (15 ml) se zahřeje na teplotu 60 °C na dobu 2,5 hodiny. Přidá se voda (100 ml) a roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (9:1 hexan/ethylacetát) se získá azid 22 (628 mg, 80 %) ve formě bezbarvého oleje.
lHNMR(CDC13)δ 3,4 (dd, IH, J = 12,21 a 6,11 Hz), 3,3 (dd, IH, J = 21,11 a 6,59 Hz), 2,30 (dd, IH, J = 15,14 a 3,66 Hz), 2,25 (m, IH), 2,05 (dd, IH, J = 15,14 a 9,04 Hz), 1,55 (m, IH), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, IH), 0,95 (d, IH, J = 6,59Hz),0,90 (d, IH, J = 6,83 Hz), 0,80 (d, IH, J = 7,08 Hz). MS (m/z): (relativní intenzita): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-Nz-tBu, 100%],
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-aminomethyI-4,5-dimethyihexanové 23 a [4R-[4R*(S*)]]4-( 1,2-dimethylpropy 1 )pyrroli d in—2—on 24
Azid 8 (640 mg, 2,5 mmol) a Raneyho nikl (I g) v methanolu (50 ml) se třepou v atmosféře vodíku po dobu 4 hodin. Roztok se přefiltruje a filtrát se zahustí za zisku a směsi aminu 23 a laktamu 24, které se použijí bez dalšího přečištění v následujícím stupni.
Kyselina (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dÍmethylhexanová (Příklad 2)
Roztok aminu 23 a laktamu 24 (500 mg) v 3M kyselině chlorovodíkové se zahřívá při teplotě 5 zpětného toku po dobu 9 hodin a potom se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Roztok se zahustí a získaný pevný materiál se zpracuje sekvenčním přečištěním, které zahrnuje iontoměničovou chromatografii (Dowex 50WX8, silně kyselá), tvorbu oxalatové soli a potom další přečištění iontoměničovou chromatografií (Dowex 50WX8, silně kyselá) za zisku sloučeniny příkladu 2 (343 mg) ve formě bílého pevného materiálu. 'HNMR(D2O)8 2,87 (m, 2H), 2,22 io (dd, IH, J = 15,4 a 3,4 Hz), 2,12 (m, IH), 1,93 (dd, IH, J = 15,4 a 9,5 Hz), 1,38 (m, IH), 1,12 (m, 1H), 0,77 (d, lH. J 6,6 Hz), 0,74 (d, IH, J = 6,6 Hz), 0,70 (d, IH, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 174 [M+H, 100%].
Podobným způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny:
kyselina 3-aminomethyl-4,5-dimethylhexanová;
kyselina (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethylhexanová; kyselina (3S,4S)-3-aminomethyl-4,S-dimethylhexanová; kyselina (3R,4R)-3-aminomethyM,5-dimethylhexanová; kysel ina 3-aminomethy 1—4—i sopropy lhexanová;
kyselina 3-aminomethyl—4-isopropvlheptanová;
kyselina 3-aminomethyl-4-isopropyloktanová; kysel i na 3 -am inomethv M-isopropy Inonanová; kyselina 3-aminomethyM-isopropyldekanová; a kyselina 3-aminomethyl-4-fenyl-5-methylhexanová.
Způsob 3
ί
R3 = OMeneboH R4 “Me, Et d»0 aŽ2
Sloučenina vzorce 30 může být připravena ze sloučeniny vzorce 29 reakcí s vodným roztokem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková a podobně, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Alternativně může být sloučenina vzorce 30 připravena ze sloučeniny vzorce 32 reakcí s kyselinou trifluoroctovou v rozpouštědle jako je CH2C12 nebo EtOc a podobně. Sloučenina 32 může být připravena bazickou hydrolýzou Boc-chráněného laktamu, jako je sloučenina 31, která může být připravena ze sloučeniny 29 reakcí s di-terc-butyl dikarbonátem v rozpouštědle jako je THF a podobně. Reakce boc-laktamu 31 s vodným roztokem hydroxidu sodného povede k zisku kyseliny 32.
Sloučenina vzorce 29 může být připravena ze sloučeniny vzorce 28 (n=0) reakcí se sodíkem nebo lithiem v amoniaku. Výhodně je reakce provedena se sodíkem v amoniaku. Alternativně může být sloučenina vzorce 29 připravena ze sloučeniny vzorce 28 (n=l nebo 2) reakcí s dusičnanem ceričitoamonným ve směsi s acetonitrilem a vodou. Další metody pro odstranění substituovaných alkoxy-benzylových skupin z dusíku jsou popsány v green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2. vydání, 1991, a tyto způsoby mohou být použity.
Sloučeniny vzorce 28 mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce 27 (kde LG je vhodná odště20 pitelná skupina, jako je halogenid nebo alkylsulfonát, výhodné jodid) pomocí reakcí vytvářejících vazbu uhlík—uhlík, které jsou známé v oboru. V literatuře je popsáno několik metod pro kopulaci organohalogenidů nebo organoalkylsulfonátů s organokovovými činidly za přítomnosti různých solí kovů, jak je shrnuto v Comprehensive Organic Synthesis, svazek 3: 413. Například, sloučenina vzorce 28 může být připravena ze sloučeniny vzorce 27 (kde LG je jodid) reakcí s vhodným sekundárním halogenidem (chloridem nebo jodidem) za přítomnosti hořčíku, jodu a dimethylsulfidu brom-měďnatého, v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran. Alternativně může být použita metoda podle ElMarini, Synthesis, 1992: 1 104. Tak může být sloučenina vzorce 28 připravena ze sloučeniny vzorce 27 (kde LG je jodid) reakcí s vhodným sekundárním halogenidem (jako je jodid) substituovaným methylem, za přítomnosti hořčíku, jodu a tetrachlorměďnanu
1 ithného, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a podobně.
Sloučenina vzorce 27 ínkorporuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, na které může být provedena nukleofilní substituce vhodným nukleofilním činidlem. Příklady takových odštěpítelných skupin jsou halogenidy, jako je chlor, brom nebo jod, a sulfonové estery, jako je mesylat, tosylat, triflat,
- 77.
nosylat a podobně. Sloučenina vzorce 27 (kde LG znamená jodid) může být připravena ze sloučeniny vzorce 26 reakcí s jodem, trifenylfosfinem a imidazolem, v rozpouštědle jako je toluen a podobně.
Sloučenina vzorce 26 může být připravena ze sloučeniny vzorce 25 reakcí s borohydridem kovu, jako je borohydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo DMF a podobně.
Sloučenina vzorce 25 může být připravena způsobem podobným způsobu popsanému v J. Org.
Chem. 190, 45: 810-814; nebo Nielsen etal., J. Med. Chem. 1990; 33: 71-77, za použití io vhodného benzylaminu, jako je například benzy lamin, 4-methoxybenzy lamin nebo 2,4-dimethoxybenzylamin.
Alternativně může sloučenina vzorce 26 reagovat se sodíkem a amoniakem za zisku 4-hydroxymethylpyrrolidinonu, který může být jodován za zisku 4—jodmethylpyrrolidinonu. 4-Jodmethyl15 pyrrolidinon může potom reagovat s organokovovým činidlem podle výše uvedeného způsobu, což znamená, že není nutné chránění laktamového dusíku, jak je popsáno dále.
Analogicky s výše uvedenými způsoby může být použít laktam vzorce 33 (pro obecný způsob přípravy viz Nielsen etal., J. Med. Chem. 1990; 33: 71-77), což vede kdosažení fixovaného stereochemického uspořádání na C3 výsledných aminokyselin.
Mezi sloučeniny, které mohou být připraveny tímto způsobem, patří:
Kyselina 3-aminomethyl-5~methyl-6-fenylhexanová;
kyselina 3-aminomethyl-6-(4~chlorfenyl)-5-methylhexanová·, kyselina 3-aminomethyl-6-(3~chlorfenyl)-5-metylhexanová; ky sel ina 3 -am inomethy 1—6—(2—c h lorfeny 1 )-5-methy lhexanová; ky se 1 ina 3-am inomethy 1—6—(4—fl uorfeny 1 )-5-methy lhexanová; kyselina 3-aminomethyl-6-(3-fluorfenyl)-5-methylhexanová;
kyselina 3-'aminomethyl-6-(2-fluorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-7-fenylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-(4-chlorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-(3-chlorfenyI)-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-(2-chlorfenyl)-5-methylheptanová;
kyselina 3-aminomethyl-7-(4-fluorfenyl)-5-methylheptanová;
CZ 3W1834 B6 kyselina 3-aminomethyl-7-(3-fluorfenyl)-5-methylheptanová;
kyselina 3-aminomethyl-7-(2-fluorfenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-methylhexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethyl-6-cyklobuty 1-5-methy lhexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethyl-6-cyklopenty 1-5-methy lhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-€-cyklohexyl-5-methylhexanová; kyselina (3 S )-3 -am i nomethyl-7-cy klopropy 1-5 -methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methylheptanová;
io kyselina (3 S)-3-am i nomethyl-7-cyklohexy 1-5-methy lheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-8-cyklopropyl-5-methyloktanová; kyselina (3S) 3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyloktanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-8-cyklopenty I-5-methyloktanová; kyselina (3S)-3-amÍnomethyl-8-cyklohexyl-5-methyloktanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethyl-5-methylheptanová; kyselina (3 S)-3-aminomethy 1-5-methyloktanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methylnonanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-5-methyldekanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methylundekanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5,7-dimethyloktanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5,8-dimethylnonanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5,9-dimethyldekanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5,6-dimethylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5,6,6-trimethylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-cyklopropylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-fluor-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-fluor-5-methylheptanová; kyselina (3 S)-3-amÍnomethyl-8-fluor-5-methyloktanová; kyselina (3S)-3-amínomethyl-7}7}7-trifluor-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyloktanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methylokt-7-anová; kyše 1 i na (3 S)-3-am inomethy l-5-methy lnon-8-anová; kyše 1 ina (E)-(3 S f-3-am inomethy 1-5-methy lokt-6-anová;
kyselina (Z)-(3S)-3-aminomethyl-5-methylokt-6-anová; kyselina (E)-(3S)-3-aminomethyl-5-methylnon-6-anová; kyše lina (Z)-(3 S )-3-am inomethy I-5-methy lnon-6-anová;
-9.9CZ 300834 B6 kyselina (E)-(3S)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová;
kyselina (Z)-(3S)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová;
kyselina (E)-(3S)-3-aminomethyl-5-methyldec-7-anová;
kyselina (Z)-(3S)-3-aminomethyl-5-methyldec-7-anová;
kyselina 3-aminomethyl-6-cykIopropyl-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-6-eyklopentyl-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethy l-6-cyklohexyl-5-methylhexanová; kysel ina 3-aminomethy l-7-cyklopropyl-5-methylheptanová;
ío kyselina 3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-cyklohexyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethy l-8-cyklopropyl-5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyloktanová;
i s kyselina 3-aminomethyl-8-cyklopentyl-5-methy loktanová;
kyselina 3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylnonanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methyldekanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylundekanová; kyselina 3-aminomethyl-5,7-dimethyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-5,8-dimethylnonanová; kyselina 3-aminomethyl-5,9-dimethyldekanová;
kyselina 3-aminomethyI-5,6-dimethylheptanová; kysel ina 3-aminomethy 1-5,6,6-trimethy lheptanová; kyselina 3-aminomethyl-5-cyklopropylhexanová; kyselina 3-amínomethyl-6~fiuor-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyi-7-fluor-5-methylheptanová;
kyselina 3-aminomethyl-8-fluor-5-methyloktanová;
kyselina 3-aminomethyl-7,7,7-trifluor-5-methylheptanová; kyše I ina 3-am inomethy 1-8,8,8-tri fl uor-5-methy loktanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylhept-6-anová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylokt-7-anová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methylnon-8-anová; kyselina (E)-3-amÍnomethyl-5-methylokt-6-anová; kyselina (Z)-3-aminomethyl-5-methylokt-ó-anová;
kyselina (E)-3-aminomethyl-5-methylnon-6-anová;
kyselina (Z)-3-aminomethyl-5-methylnon-6-anová;
kyselina (E)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová;
kyselina (Z)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová;
kyselina (E)-3-arainomethyl-5-methyldek-7-anová; a kyselina (Z)-3-aminomethyl-5-methyldek-7-anová. Způsob 4
CZ JUU&J4 B6
I 1
(39> (37) (36)
Sloučenina vzorce 40 může být připravena ze sloučeniny vzorce 39 reakcí s diethylaminofluoridem síry v rozpouštědle jako je methylenchlorid, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Jsou známé a mohou být použité další metody fluorinace alkoholů, jak je popsáno ve Wilkinson, Chem. Rev. 1992, 92: 505-519. Sloučeniny vzorce 40 mohou být přeměněny na požadované γ-aminokyseliny způsobem popsaným ve způsobu 3.
Sloučenina vzorce 39 může být připravena ze sloučeniny vzorce 38 reakcí s oxidem osmičelým a jodistanem sodným v rozpouštědle jako je THF a voda a redukcí získaného meziproduktu s borohydrídem sodným v rozpouštědle jako je ethanol.
Sloučeniny vzorců 38 a 34 mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce 33 způsobem popsaným ve způsobu 3.
-31 CZ 300834 B6
Alternativní postup pro syntézu alkoholu 39 (n = 0) zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 36 s borohydridem kovu, jako je borohydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofúran nebo DME a podobně, za zisku sloučeniny vzorce 37, fluorinaci, která může být provedena podobně jako pri přípravě sloučeniny vzorce 40, Sloučenina vzorce 36 muže být připravena ze sloučenin vzorce 35 reakcí s chloridem sodným nebo lithným ve vodném DMSO pri teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Výhodně se reakce provede za použití chloridu sodného ve vodném roztoku DMSO pri teplotě zpětného toku. Sloučenina vzorce 35 může být připravena ze sloučeniny vzorce 34 reakcí s vhodným diesterem kyseliny methylmalonové, jako je dimethylmethylmalonat a podobně, s hydridem sodným v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně, io Výhodně je reakce provedena přidáním NaH do roztoku dimethylmethylmalonatu v DMSO a potom následuje přidáni laktamu 34 (kde LG je výhodnějodid neboje stejný, jak je definován ve způsobu 3), který je předem rozpuštěný v DMSO.
Sloučeniny 39 a 37 mohou být přeměněny na volné aminokyseliny s hydroxylovou skupinou ís způsoby popsanými výše.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny: kyselina (3 S)-3-aminomethyl-6-fluor-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-fluor-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-f1uor-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-fIuor-5-methyloktanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-9-fluor-5-methylnonanová; kyselina (3 S)-3-am inomethy l-7-hydroxy-5-methy!heptanová; a kyselina (3 S)-3-aminomethyl-6-hydroxy-5-methylhexanová.
Způsob 5
(42) (43)
Q1 300834 B6
Sloučenina vzorce 41 může být připravena ze sloučeniny vzorce 39 reakcí s vhodným alkyljodidem (nebo alkylsulfonátem), jako je methyljodid a podobně, a bází jako je n-butyllithium nebo hydrid sodný a podobně, v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně. Výhodně se reakce provede přidáním NaH do roztoku alkoholu v DMSO, po kterém následuje přidání alkyl5 jodidu a zahřívání reakční směsi při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Konverze sloučenin vzorce 41 na γ-aminokyseliny byla popsána výše.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce 41 získány ze sloučenin vzorce 42 (kde LG = jodid, bromid nebo ester kyseliny sulfonové, jak je uvedeno ve způsobu 3) reakcí s vhodným alkoxyloio vým aniontem v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně. Sloučenina vzorce 42 může také sloužit jako substrát pro procesy vytvářející vazbu uhlík—uhlík, jak jsou popsány ve způsobu 3.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny: i s kyselina (3 S)-3-aminomethyl-7-hydroxy-5-methylheptanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methy lheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-ethoxy-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-propoxyheptanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-7-fluonnethoxy-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(2-fluorethoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3,3,3-trifluorpropoxy)heptanová; kyselina (3 S)-3-aminomethy l-6-hydroxy-5-methy Ihexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-ethoxy-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-propoxyhexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethyl-6-fluormethoxy-5-methy Ihexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorethoxy)-5-methylhexanová; a kyše lina (3 S)-3-am inomethy 1-5-methy 1-6-(3,3,3-trifluorpropoxy)hexanová.
-33 CZ 300834 B6
Způsob 6 (SyCitronellol a nebo «beR2O*wi»R2l (S)-citronellylbronúdi ~ -—»
Sloučeniny vzorce 53 mohou být připraveny ze sloučenin vzorce 45 způsobem uvedeným výše a obecnými postupy popsanými v Hoekstra et al., Organic Process Research and Devolopment,
1997;1:26-38.
Sloučeniny vzorce 45 mohou být připraveny ze sloučenin vzorce 44 reakcí s roztokem oxidu chromového ve vodě/kyselině sírové. Mohou být použity alternativní metody štěpení olefinu ve sloučenině 44, jak je podrobně popsáno v Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS io Monograph 186, ACS 1990: 77.
Sloučeniny vzorce 44 (kde R2 = alkyl, rozvětvený alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl) mohou být připraveny z(S)-citronellylbromidu reakcemi vytvářejícími vazby uhlík—uhlík, které jsou známé v oboru a které jsou popsány ve způsobu 3. Substituce halogenidu v (S)-cÍtronellylbromidu alkoxyanionty může být použita pro získání sloučeniny vzorce 44, kde R = alkoxy- nebo fenoxyether (ajejich vhodné substituce podle vzorce 1). Alternativně může být (Sj-citronellol použit pro získání sloučeniny vzorce 44 reakcí (S)-citronellolu s bází, jako je hydrid sodný, a reakcí vzniklého alkoxidu s vhodným alkylhalogenidem':za zisku etherů. V jiném způsobu může být
CZ 30U834 B6 (S)-cítronellylbromid (nebo vhodný sulfonový ester jako je, například, (S)-3,7-dÍmethylokt-6enyl ester kyseliny methansulfonové) redukován s vhodným borohydridem kovu nebo s hydridy hliníku, jako je LAB, za zisku (R)-2,6-dimethylokt-2-enu.
Odborník v oboru bude schopen provést racionální volbu R nebo S-citronellolu nebo R nebo S-citronellylbromidu, která povede k zisku požadovaného izomeru na C5 výsledné aminokyseliny.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny: io
Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methy lheptanová; kyselina (3 S, 5 S)-3-am i nomethyl-7-ethoxy-5-methy lheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl—5-methyl—7-propoxyheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-Ísopropoxy-5~methylheptanová;
kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-7-terc-butoxy-5-methy lheptanová;
kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-7-fluormethoxy-5-methylheptanová; kyselina (3S,5Sý-3-aminomethyl-7-(2-fluorethoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3,3,3-trifluorpropoxy)heptanová; kyselina (3S,5S)-3-amÍnomethyl-7-benzyloxy-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenoxyheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminoniethyl-7-(4-chlorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-(3-chlorfenoxy)-5-methy lheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-chlorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-(4-fluorfenoxy}-5-methy lheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-fluorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5 S )-3-aminomethy l-7-(2-fluorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethy 1-7-( 4-methoxyfenoxy)-5-methy lheptanová; kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-ethoxyfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethy l-7-(2-methoxyfenoxy )-5-methy lheptanová;
kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-trÍfluonnethylfenoxy)heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-trifluormethylfenoxy)heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-trifluormethylfenoxy)heptanová; kysel ina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-5-methy i-7-(4-nitrofenoxy)heptanová; kyselina (3 S,5S)-3aminomethyl-5-methyl-7-(3-nitrofenoxy)heptanová;
kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-nitrofenoxy)heptanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopropy 1-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methyIheptanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklohexy 1-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklopropyl-5-methyloktanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklobutyl~5-methyloktanová;
-25CZ 300834 B6 kyše I ina (3 S, 5 R)-3-am inomethy l-8-cyklopentyI-5-methy loktanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometfiyl-8-cyklohexyl-5-methyloktanová;
kysel ina (3 S,5 R)-3-aminomethy l-5-methy Iheptanová;
kysel ina (3 S,5 R)-3-am inomethy l-5-methy loktanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnonaiiová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldekanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylundekanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,9-dimethyldekanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,8-dimethylnonanová;
io kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluor-5-methyIheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-fluor-5-methyloktanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8,8,8-triťluor-5-methyloktanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyi-7-(4-chlorfenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R}-3-aminomethyl-7-(3-chlorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-chlorfenyI)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxyfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-methoxyfenyl)-5-methy Iheptanová; kyselina (3 S, 5 R)-3-aminomethyl-7-(2-methoxyfenyl)-5-methy Iheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-fluorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-fluorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-fluorfenyl)-5-methylheptanová; a kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,1-dimethylundekanová.
Způsob 7
O
Ac
Oi-Pr (54)
I
Ί £
CZ 3UU&)4 Β6
Sloučenina vzorce 58 může být připravena ze sloučeniny vzorce 57 reakcí s borontrifluoriddiethyletheratem a triethylsilanem v rozpouštědle jako je CH2CI2, Alternativně může být použit způsob popsaný vMeyers, J. Org. Chem., 1993; 58: 36-42, ve kterém reaguje sloučenina vzorce 57 s kyanborohydridem sodným v rozpouštědle jako je TRF/methanol s 3% HCl v methanolu.
Sloučenina vzorce 57 může být připravena ze sloučeniny vzorce 56 reakcí s dimethylaminem v rozpouštědle jako je DMF a podobně způsobem popsaným v Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33:
7969-7972.
Sloučenina vzorce 56 může být připravena ze sloučeniny vzorce 54 reakcí vhodného primárního halogenidu 55 (jodidu, bromidu nebo chloridu) za standardních transmetylačních podmínek s tBuLi a reakcí vzniklého organokovového Činidla s vhodnou solí mědi, jako je například bromid nebo jodid měďnatý. Vzniklá organo-měďnatá sloučenina se přidá k laktamu (viz Koot et al, J. Org. Chem., 1992; 57: 1059-1061, kde je popsána příprava chirálního laktamu 54) v rozpouštědle jako je THF a podobně. Postup podle Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 79697972 je příkladem tohoto způsobu.
Odborník v oboru bude schopen provést racionální volbu R nebo S-primámího halogenidu 55, který povede k zisku požadovaného izomerů na C5 výsledné aminokyseliny.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny:
Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-ethoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-propoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-isopropoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-terc-butoxyhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-fluormethoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-fluorethoxy)hexanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-5-(3,3,3-trifluorpropoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-fenoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-chlorfenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3chlorfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-chlorfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-fluorfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-fluorfenoxy)hexanová; kysel ina (3 S,5 S)-3-am inomethy l-5-{2-fluorfenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4—methoxyfenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-methoxyfenoxy)hexanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-5-(2-methoxyfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-nitrofenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-nitrofenoxy)hexanová;
-37CZ 300834 B6 kyselina (3S,5S)-3-amÍnomethyl-6-methoxy-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-ethoxy-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-propoxyhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-amínomethyl-6-isopropoxy-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-terc-butoxy-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-fluormethoxy-5-inethylhexanová; kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorethoxy)-5-methylhexanová; kysel i na (3 S, 5 S)-3-aminomethy 1-5-methy 1-6-(3,3,3—tri fluorpropoxy)hexano vá; ky se 1 ina (3 S, 5 S)-3-aminomethy 1-5-methy 1-6-fenoxyhexanová;
ío kyselina (3S,5S)-3-amÍnomethyl-6-(4-chlorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-chlorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chtorfenoxy)-5-methyihexanová; kyselina (3 S,5S)-3-aininomethyl-6-{4-fluorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aininomethyl-6-(3-fluorfenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorfenoxy}-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S}5S)-3-aminoniethyl-6-(3-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-6~(2-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(4-trifluonnethylfenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyI-5-methyl-6-(3-trifluonnethylfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(2-trifluormethylfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-amÍnomethyl-5-methyl-6-('4-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-ó-(3-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(2-nÍtrofenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-benzyloxy-5-methyIhexanová; kyše 1 ina (3 S, 5 R)-3-aminomethy l-6-cyk lopropy 1-5-methylhexano vá; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl--6-cyklobutyl-5-methylhexanová; kyselina (3S,5R)-3-aniinomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-~6-cyklohexyl-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyIheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyloktanová; kyše 1 ina (3 S, 5 R)-3-am inomethy 1-5-methy Inonanová; kyše I ina (3 S,5 R)-3-aminomethy l-5-methyldekanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylundekanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldodekanová; kyselina (3S,5R)-3-amÍnomethyl-5,7-dimethyloktanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,8-dÍmethylnonanová;
n kysel ina (3 S,5 R)-3-aminomethyl-5,9-dimethy Idekanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyi-5,l-dimethylundekanová;
kyselina (3S,5S)-3-annnomethyl-5,6-dimethylheptanová;
kyselina (3 S,5 Sý-3-aminomethyl-5,6,6~trimethylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyklopropylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-fíuor-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluor-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-fluor-5-methyloktanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7,7,7-trifluor-5-methylheptanová;
ío kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyioktanová; kyselina (3S,5S)-3-aminoinethyl-5-rnethyl-ó-fenylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-ehlorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aniinomethyl-6-(3-chk>rfenyl)-5-methyIhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aininomethyI-6-(2-chlorfenyl)-5-methylhexanová;
is kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxyfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxyfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-inethoxyfenyl)-5-niethylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminoniethyl-ó-(4-íluorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-ó-(3-fluorfenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-chlorfenyl)-5-methyIheptanová; kyselina (3S,SR)-3-aminomethyl-7-(3-chlorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-chlorfenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxyfenyl)-5—methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-methoxyfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-methoxyfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl“7-(4-fluorfenyiy-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-{3-fluorfenyl}-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-fluorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5 S)-3-aminomethyl-5-methylhept-6-anová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylokt-7-anová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5 methylnon-8-anová;
kyselina (E)-{3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylokt-6-anová;
kyselina (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylokt-6-anová; kyselina (Z)-(3S,5S}-3-aminoniethyl-5-methylnon-ó-anová; kyselina (E)-(3S,5S)-3-am inomethy l-5-methylnon-6-anová; kyselina (E)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová;
-39CZ 300834 B6 kyselina (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová; kyselina (Z)-(3S,5R)-3-amínomethyl-5-methyldek-7-anová; a kyše í ina (E)—(3 S,5 R)~3-aminomethy 1-5-methy lundek-7-anová.
Způsob 8
(39) (60)
Sloučenina vzorce 60 může být připravena ze sloučeniny vzorce 59 reakcí s vhodně substituovaným fenolem (včetně fenolu samotného) za podmínek popsaných v Mitsunobu, Synthesis, io 1981: 1.
Sloučenina vzorce 59 může být připravena ze sloučeniny vzorce 39 reakcí se sodíkem nebo lithiem a podobně v amoniaku. Výhodně je reakce provedena se sodíkem v amoniaku.
t5 Přímá hydrolýza sloučeniny 60 vede k zisku požadované aminokyseliny, nebo může být použito hydro lýzy Boc chráněného laktamu.
Mezi sloučeniny, které mohou být připraveny tímto způsobem, patří:
2o Kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenoxyheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(4-chlorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-7-(3-chlorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S)-3-aminoinethyl-7~(2-chlorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3Sý-3-aminomethyl-7-(4—fluorfenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(3-fIuorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S)-3 ~aminomethyl-7~(2-fluorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(4-methoxyfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3S)~3-aminomethyl-7-{3-methoxyfenoxy)--5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(2-methoxyfenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-trifluoimethylfenoxy)heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-trifluonnethylfenoxy)heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-trifluomiethyÍfenoxy)heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethy]-5-methyl-7-{4-nitrofenoxy)heptanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-5-methy l-7-(3-nitrofenoxy)heptanová;
CZ JUU8J4 B6 kyselina (3 S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-nitrofenoxy)heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(3-chlorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3~aminomethyl-6-(2-chlorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3 S)-3-aminomethy l-6-(4-fluorfenoxy)-5-methy Ihexanová;
kyselina (3 S}-3-amÍnomethyl-6-{3--fluorfenoxy)-5-methy Ihexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorfenoxy}-5-methylhexanová; kyselina (3 S)-3-amÍnomethyl-6-(4—methoxyfenoxy}-5-methy Ihexanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-ó-(3-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová;
i o kyše 1 ina (3 S)-3-aminomethy 1-5-methy l-6-(4-trifiuonnethylfenoxy)hexanová;
kyše 1 ina (3 S)-3-aminomethy 1-5-methy l-6-(3-trifl uormethy lfenoxy)hexanová; kyselina (3 S)-3-am inomethy 1-5-methy I—6—(2—trifl uormethy lfenoxy)hexanová; kysel ina (3 S)-3-aminomethyl-5-methy l-6-(4-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(3-nitrofenoxy)hexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethy l-5-methyl-6~(2-nitrofenoxy)hexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethy 1-5-methy 1-6-fenoxyhexanová; a kyselina (3 S)-3-aminomethyl-6-(4-chlorfenoxy)-5-methy Ihexanová.
Způsob 9: Syntéza CM substituovaných analogů
R (62B)
Sloučenina vzorce 64 může být připravena ze sloučeniny vzorce 63 reakcí sloučeniny 63 s vodíkem při 344,7 kPa (50 psi) za přítomnosti katalyzátoru, jako je Raneyho nikl, za přítomnosti báze, jako je triethylamin, v organickém rozpouštědle, jako je například methanol. Získaný materiál potom reaguje s vodným roztokem kyseliny, jako je 6M HCl, při teplotě mezí teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Získaná směs může být zpracována iontoměničovou chromatografií za izolace produktu 64.
Sloučenina vzorce 63 může být připravena ze sloučeniny vzorce 62B reakcí s vhodnou bází, jako je například hydrid sodný, n-butyllithium a podobně, a alkylačním činidlem, jako je terc-butyl30 bromacetát nebo benzylbromacetát, v rozpouštědle jako je DMSO nebo TRF a podobně. Výhodně se reakce provede jako reakce roztoku sloučeniny vzorce 62B v TRF s hydridem sodným a alkylace získaného aniontu s terc-butylbromacetátem.
Sloučenina vzorce 62B může být připravena ze sloučeniny vzorce 62A reakcí s chloridem 35 sodným v rozpouštědle jako je vodný DMSO při teplotě mezi 50 °C a teplotou zpětného toku.
-41 CZ 300834 B6
Sloučenina vzorce 62A může být připravena ze sloučeniny vzorce 61 reakcí s vhodným alkylhalogenidem kovu, jako je alkyllithiové činidlo nebo organo-Mg-halogenid, v rozpouštědle, jako je THF nebo ether, za přítomnosti soli mědí, jako je například jodid měďnatý, dimethylsulfid bromidu měďnatého, Alternativně může být reakce provedena jako reakce nitrilu v rozpouštědle, jako je ether, při teplotě místnosti nebo nižší teplotě, s alkylmagnesiumchloridem.
Sloučenina vzorce 61 může být připravena za použití známých postupů pro kondenzaci isobutylaldehydu a methylkyancetátu.
io Způsob 10: C-4 substituce
Dvojitě rozvětvené 3-substituované GABA analogy 72 mohou být připraveny ve dvoustupňovém procesu z azidu 71 pomocí hydrogenace azidu 71 za přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu, jako je 5% palladium na uhlí, a hydrolýzou získaného laktamu se silnou kyselinou, jako je
6M HCI, při teplotě zpětného toku. Konečný produkt 72 může být izolován za použití iontoměničové chromatografie.
Sloučenina 71 může být připravena ve dvoustupňové reakci laktonu, jako je 70, s HBr, v rozpouštědle jako je ethanol, při teplotě například 0 °C, a reakcí získaného bromidu s azidem sodným, v rozpouštědle jako je dimethysulfoxid, při teplotě mezi 10 a 80 °C.
Lakton 70 může být připraven ve dvou stupních oxidací sloučeniny, jako je 69, s oxidačním činidlem, jako je jodistan sodný, za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenia, v rozpouštědle jako je acetonitril, při teplotě mezi 0 a 100°C, a reakcí získané sloučeniny s uhličitanem draselným v methanolu při teplotě mezi 25 a 70 °C a potom reakcí s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová, v rozpouštědle jako je THF, při teplotě zpětného toku, nebo s vodným roztokem kyseliny, jako je HCI, při teplotě místnosti.
Sloučenina, jako je sloučenina 69, může být připravena redukcí sloučeniny 68 s hydridovým redukčním činidlem, jako je hydrid lithno-hlinitý, v rozpouštědle jako je ether nebo THF, a reakcí získaného alkoholu sacytačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny octové, za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin a podobně.
Sloučeniny vzorce 68 mohou být připraveny reakcí sloučenin, jako je 67, s vodíkem při přibližně 344,7 kPa (50 psi), za přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu, jako je 5% palladium na uhlí, v rozpouštědle jako je ethanol. Sloučenina vzorce 67 může být připravena reakcí sloučeniny vzorce 66 s roztokem ethanolu nasyceného bromovodíkem. Sloučenina, jako je 66, může být připravena ze sloučeniny, jako je 65, reakcí sloučeniny se silnou bází, jako je diisopropylamin lithný, v rozpouštědle, jako je THF, při teplotě -78 °C, a reakcí získaného anionu se sloučeninou, jako je benzylbromid nebo benzyljodid. Sloučeniny vzorce 66 (R = H nebo nižší alkyl) mohou být připraveny v optické formě způsoby známými z literatury (Davies, J., Org. Chem., 1999; 64(23) :8 501-8 508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58(10): 2 725-37; Monso, Tetrahedron, 1993; io 49(20): 4 283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999;10(7): 1 369-1 380; Yamamoto, J. Am.
Chem. Soc., 1992; 114(20): 7 652-60).
Specifické příklady
Příklad 3: Syntéza kyseliny 3-aminomethyl-5-methyloktanové
(Příklad 3)
-benzy I—t—hydroxy methy lpyrrolidin-2-on 74
Borohydrid sodný (8,0 g, 0,21 mol) se přidá do roztoku methyl-l-benzyl-5-oxo-3-pyrrolidÍnkarboxylátu 73 (viz Zoretic etal, 1: Org. Chem., 1980; 45: 810-814, kde je popsán obecný způsob syntézy) (32,0 g, 0,137 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (600 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 19 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se
200 ml vody. Reakční směs se utlumí 1M kyselinou citrónovou a zahustí se za redukovaného tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem, suší se na síranu hořečnatém a odpaří se do sucha za zisku 17,47 g, 62 % alkoholu 74 ve formě čirého oleje. 'H NMR (CDCI3) δ 7,30 (m, 5H), 4,38 (d, IH, J = 14,7), 4,46 (d, IH, J = 14,7), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, IH), 3,10 (m, IH), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, IH). MS, m/z (relativní intenzita): 207 [M+2H, 66%]. IR (KBr) -3345, 2946, 2866,
1651, 1445, 1025, 737 a 698 cm’1.
l-benzyl-4-jodmethylpyrrolidin-2-on 75
Do alkohol-laktamu 74 (11,18 g, 0,056 mol) v 210 ml toluenu se přidá trifenylfosfin (20,0 g,
0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol) a jód (19,0 g, 0,075 mol). Po míšení suspenze po dobu
1,5 hodiny se supematant vnese do jiné zkumavky. Lepivý žlutý zbytek se promyje dvakrát etherem a roztoky se smísí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém, za eluce 1:1 směsí aceton/hexan, za zisku 7,92 g, 46 % jodlaktamu 75 ve formě žlutého oleje. ‘HNMR(CDCI3)δ7,25 (m, 5H), 4,38 (d, IH, J= 14,6), 4,46 (d, IH, J= 14,6),
- 43 CZ 300834 B6
3,38 (dd, IH, J = 7,8 a2,2), 3,20 (dd, IH, J = 5,6 a4,4), 3,12 (dd, IH, J = 7,3 a 2,4), 2,96 (dd, IH, J = 5,8 a 4,4), 2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, IH, J = 10,5 a 9,7). MS, m/z (relativní intenzita): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 (M+2H, 64%]. IR 3027,2917,1688,1435,1267 a 701 cm’1.
l-benzyl-4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-on 76
Do suspenze hořčíkových hoblin (0,50 g, 0,021 mol) v 15 ml suchého THF pod atmosférou dusíku se přidá krystal jodu a 2-brompentan (2,88 g, 0,019 mol). Po exotermické reakci, která se periodicky chladí v ledové lázni, se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. 8 ml io Lí2CuC14 (připraveného z 84 mg LiCl a 134 mg CuCl2 v 10 ml suchého THF) se přidá pří teplotě
0°Ca potom se po kapkách přidá 1-benzyl-4-jodmethylpyrolidin-2-on 75 v 15 ml suchého
THF a získaná suspenze se mísí při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Míšení pokračuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se reakce utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného. Voda se přidá pro rozpuštění vzniklé sraženiny a roztok se potom extrahuje etherem a suší se pres síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 1:1 směsí aceton/hexan za zisku 1,13 g, 69 % 1 -benzyl—T-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 76, 'HNMR(CDCl3)Ó7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3,32 (m, IH), 2,86 (m, IH), 2,56 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,10 (m, IH), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, IH), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 261 [M+2H, 100%], 301 [M-H+CH3CN, 82%], 260 [M+H, 72%].
4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-on 77
250 ml tříhrdlá baňka vybavená kondenzátorem se suchým ledem se ochladí na -78 °C. V baňce se kondenzuje amoniak (80 ml) a přidá se l-benzyl-4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-on 76 (1,67 g, 0,006 mol) v 15 ml THF. Čerstvě připravené sodíkové korálky se přidávají do té doby, dokud přetrvává tmavě modré zabarvení. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se mísí při teplotě zpětného toku (-33 °C) po dobu 1 hodiny. Reakční směs se utlumí chloridem amonným a nadbytek amoniaku se nechá odpařit. Získaný zbytek se naředí vodou, extrahuje se dichlormethanem a suší se přes síran hořečnatý. Odpařením rozpouštědla, po kterém následuje chroma30 tografie na oxidu křemičitém za eluce 1:1 směsí acetonu/hexanu, se získá 0,94 g, 86% 4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 77, lHNMR(CDCl3)8 6,25 (br, IH), 3,44 (m, IH), 2,95 (m, IH), 2,54 (m, IH), 2,40 (m, IH), 1,98 (m, IH), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%].
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyloktanová (příklad 3)
4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-on 77 (0,94, 0,007 mol) se rozpustí v 70 ml 6M HCI a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a vodný roztok zbytku se aplikuje do Dowex 50WX 8-100 (silně kyselé) iontoměničové pryskyřice, která se promyla vodou HPLC čistoty. Kolona se eluovala, nejprve vodou, dokud neměl eluát konstantní pH, a potom 5% roztokem hydroxidu amonného. Frakce hydroxidu amonného se odpařily a azeotropovaly se s toluenem. Bílá sraženina se promyla acetonem, přefiltrovala se a sušila se ve vakuové pícce po dobu 24 hodin za zisku aminokyseliny (0,61 g, 59%). 'HNMR(DC3OD) δ 3,00 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,48 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,14 (brm, IH), 1,60 (brm, IH), 1,38 (m,4H), 1,18 (m, 2H), 0,60 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+H, 100%].
Λ 4
CZ 3UUS34 B6
Příklad 4: Syntéza kyseliny 3-amÍnomethyl-5,7-dimethy1oktanové
(Příklad 4)
Methylester kyseliny l-(4-methoxybenzyl)-5-oxopyrrolídin-3-karboxylové 79
Do 4-methoxybenzylaminu (42 g, 0,306 mmol) v methanolu (40 ml) při teplotě 0 °C se přidá dimethylitakonát (48 g, 0,306 mmol) v methanolu (13 ml). Roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Do roztoku se přidá 1M HCI a potom ether. Dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSOí). Po přefiltrování se požadovaný materiál 79 vysráží z roztoku, odebere se a suší se ve vakuu. 23,26 g, 296/0, MS, m/z (relativní intenzita): 264 [M+H, 100%]. Analýza vypočtena pro C14H17N1O4: C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32. Zjištěno: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29.
4-hydroxymethyl-l -(4-methoxybenzyl)pynOlidin-2-on 80
-45 CZ 300834 B6
NaBHi (15 g, 0,081 mol) se přidá v podílech k esteru 79 v ethanolu (600 ml) pri teplotě místnosti. Po 4,5 hodinách se do reakční směsi opatrně přidá voda (200 ml) a roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc. Získaný pevný materiál se odebere filtrací a filtrát se zahustí za zisku alkoholu 80 ve formě oleje. 15,33 g, 81%. MS, m/z (relativní intenzita): 235 [M+H, 100%].
4-jodmethyl-l-(4-methoxybenzyl)pyrrolidin-2-on 81
Do alkoholu 80 (12,9 g, 0,055 mol) v PhMe se přidá trifenylfosfin (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol), a jod (19 g, 0,075 mol). Suspenze se mísí pri teplotě místnosti po dobu io 5 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok thiosíranu sodného a dvě vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (6:1 až 4:1 toluen/aceton) zbytku se získá jodid 81 ve formě oleje. 11,9 g, 63 %. MS, m/z (relativní intenzita): 346 [M+H, 100%].
4-(2,4-dimethylpentyl)-l-(4-methoxybenzyl)pyiTolidin-2-on 82
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 1-benzyl—í-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 76 za zisku 4-(2,4-dimethylpentyl)-l-(4-methoxybenzyl)pyrrolidin-2-onu ve formě oleje. 1,22 g, 29 %. MS, m/z (relativní intenzita): 304 [M+H, 100%].
4-(2,4-dimethylpentyl)pyrrolidin-2-on 83
Do laktamu (1,17 g, 3,86 mmol) v MeCN (20 ml) při teplotě 0 °C se přidá dusičnan ceričitoamonný (4,2 g, 7,7 mmol) v H2O (10 ml). Po 50 minutách se přidá další podíl dusičnanu ceričito25 amonného (2,1 g, 3,86 mmol) a po 1 hodině se směs absorbuje na oxid křemičitý a zpracuje se chromatografii za zisku oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 183 [M+H, 100%].
Kyselina 3-aminomethyl-5,7-dimethyloktanová (Příklad 4)
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu kyseliny 3-aminomethyl-5-methyloktanové (příklad 4) za zisku aminokyseliny ve formě pevné látky. MS, m/z (relativní intenzita): 202 [M+H, 100%].
Příklad 5: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-5-methyltoktanové
(Příklad 5)
(S)-4-hy droxymethy 1—1—((S)—1 -feny lethy l)pyrrolidin-2-onu 84
Do esteru 33 (49 g, 0,198 mol) v EtOH (600 ml) se přidá borohydrid sodný (22 g, 0,595 mol). Po s 7 hodinách se opatrně přidá 1M kyselina citrónová a po odeznění šumění se přidá voda pro úplné utlumení reakce. Ethanol se odstraní za redukovaného tlaku a přidá se ethylacetát. Získané dvě vrstvy se separují, vodná fáze se extrahuje EtOAc a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku hustého oleje. MS, m/z (relativní intenzita): [M+H, 100%].
ío (SM-jodmethyl-M(S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-2-on 85
Použije se postup podobný jodinaci sloučeniny 80 za zisku jodidu 85 ve formě oleje. 35,2 g, 56%. Analýza vypočtena pro C|3Hi6IiNtOi: C, 47,43; H, 4,90; N, 4,25, Zjištěno: C, 47,41; H, 4,53; N, 4,17.
4-( 2-methy Ipenty 1)— 1 -((S)- 1-feny lethy l)pyrro 1 ídin-2-on 86
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu l-benzyM-(2-methylpentyl)pyrrolídin-2-onu 76 za zisku 2,71 g, 81,0 % sloučeniny 86 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 274 (M+lΗ, 100%], 315 [M+H+CH3CN, 65%]. (S)-4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-on 87
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 4-(2-methylpentyl)pyrrolidín-2-onu 25 7 7 za zisku 1,14 g, 72,8% sloučeniny 87 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita):
170 [M+1H, 10%], 211 (M+1H+CH3CN, 90%].
Příklad 5: Kyselina (S)-3-aminomethyl-5-methyloktanová 30
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu kyseliny 3-aminomethyl-5-methyloktanové (příklad 4), za zisku amino kyseliny (příklad 5) (0,88 g, 74,3%). 'HNMR(DC3OD) δ 2,95 (m, IH), 2,80 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,25 (m, IH), 2,05 (brm, IH), 1,50 (brm, IH), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+lH, 100 %],
1 86 [M-lH, 100 %], 229 [M+lH+CH3CN, 30 %].
-47CZ 300834 B6
Příklad 6: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methylheptanové
NaH, Mel j
(S)-4-(2-methylpent-4-enyl)-l-{(S)-l“fenylethyl)pynOlidin-2-on 88
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 1-benzyl-4-(2-methylpentyl)pyrrolidin—2-onu 76 za zisku aduktu 88 ve formě oleje. 6 g, 74 %. MS, m/z (relativní intenzita): 272 [M+H, 100%].
ío (S)-4-(4-hydroxy-2-methylbutyl)-l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolÍdÍn-2-on 89
OsO4 (2-ml 4% hmot. roztoku v terc-buOH) se přidá k alkenu 88 (5,8 g, 0,021 mol) v THF/H2O (3:1,100 ml). Po 1 hodině se přidá jodistan sodný (11,4 g, 0,053 mol). Po 2 hodinách se suspenze přefiltruje a pevné látky se promyjí dichlormethanem. Filtrát se zahustí a zbytek se azeotropuje s toluenem. Zbytek se rozpustí v ethanolu a přidá se borohydrid sodný (2,5 g). Suspenze se mísí při teplotě místnosti přes noc. Přidá se IM kyselina citrónová a směs se naředí etherem. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (1:1 hexan/EtOAc) zbytku se získá olej (4,2 g, 73 %). MS m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%].
(S )-4-(4-methoxy-2-methylbuty 1)— 1 —((S)— 1 -feny lethy 1 )py rro 1 idin-2-on 90
Do alkoholu 89 (2 g, 7,66 mol) v DMSO (60 ml) při teplotě místnosti se přidá NaH (368 mg, 6% v oleji). Po 30 minutách se přidá methyljodid (1,08 g, 7,66 mmol) a roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se reakční směs naředí vodou (500 ml). Roztok se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (90% až 50% hexan/aceton) zbytku se získá produkt 90 ve formě oleje (1,1 g, 52 %). MS m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-~methoxy-2- methylbutyl)pyrrolidin-2-on 91
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu 4—(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 77 za zisku laktamu 91 ve formě oleje. MS m/z 186 (M+H, 100%).
a rt
Příklad 6: Kyselina (S)-3-aininomethyl-7-methoxy-5-methyIheptanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny z příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iontoměničové chromatografie se rekrystalizuje z methanolu/ethylacetátu za zisku sloučeniny přikladu 6 ve formě bílé pevné látky. MS m/z 204 (MH, 100%). Analýza vypočtena pro C,0H2lN,O3: C, 59,09; H, 10,41; N, 6,89. Zjištěno: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67.
(93)
NaBH4,EtOH
HQzC (Příklad 7)
Dímethylester kyseliny 2-methyl-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]15 jablečné 92
Do dimethylmethylmalonatu (1,06 g, 7,29 mmol) v DMSO(7 ml) při teplotě místnosti se přidá NaH (291 mg 60 % disperze v oleji). Po odeznění šumění se přidá laktam 85 (2 g, 7,29 mol) v DMSO (5 ml). Po 1 hodině se přidá voda a vodný roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (1:1 hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje (1,7 g, 81 %. MS m/z 348 (M+H, 100%).
Methylester kyseliny 2—methy 1—2—[(S)—5—oxo— 1 —((S)— 1 -fenylethyl)pyrroiidin-3-yl]propionové 93
Ester 92 (483 mg, 1,4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), voda (105 μΐ) a DMSO (5 ml) se zahřívají při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a vodný roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (80 až 66% hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě jo oleje (160 mg, 40 %). MS m/z 290 (M+H, 100%).
-49CZ 300834 B6 (S)-4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-2-on 37
Do esteru 93 (4,82 g, 0,017 mol) v EtOH (100 ml) se přidá NaBH4 (3,7 g, 0,10 mol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Roztok se ochladí na 0 °C a opatrně se přidá IM kyselina citrónová a potom voda. Roztok se zahustí na poloviční objem a extrahuje se etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSOj a zahustí se. Rychlou chromatografii (1:1 hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje (2,6 g, 59%). MS m/z 262 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-f1uor-2-methylpropy])-l-((S)-l-feny]ethyl)pyrrolÍdin-2-on 94
Do DAST (l g, 6,2 mmol) vCH2Cl2 (20 ml) při teplotě -78 °C se přidá alkohol 37 vCH2Cl2 (10 ml). Po 1 hodině při teplotě -78 °C se roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 7 hodinách se roztok opatrně utlumí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvě vrstvy se separují. Organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografii (90 až 66% hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje v (600 mg, 37 %). MS m/z 264 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-fluor-2-methylpropyl)pyrrolidin-2~on 95
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 77 za zisku laktamu ve formě oleje (242 mg, 68 %). MS m/z 159 (Μ, 100%).
Příklad 7: Kyselina (S)-3-aminomethyl-6-fluor-5-methylhexanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iontoměničové chromatografie se rekrystalizuje z methanolu/ethyl30 acetátu za zisku sloučeniny příkladu 7 ve formě bílého pevného materiálu. MS m/z 177 (M, 100%). Analýza vypočtena pro CgH|6FiN|02:0,02 H2O: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89, Zjištěno: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72.
Příklad 8: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methylhexanové 96
6MHC1
(S)-4-(3-methoxy-2methylpropyl)-l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-2on 96
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu (S)-4-(4-methoxy-2-methylbutyl)l-((S)-l-fenyIethyl)pyrrolidÍn-2-onu 90 za zisku etheru 96 ve formě oleje (90 mg, 37 %). MS m/z 276 (M+H, 100%).
(SM-(3-methoxy-1-methylpropyl)pyrrolidin-l-on 97
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu 4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 77 za zisku sloučeniny 97 ve formě oleje (760 mg, 93 %). MS m/z 171 (M+H, 100%).
io
Příklad 8: Kyselina (S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methylhexanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iontoměničové chromatografie se rekrystalizuje se z methanolu/ethyl15 acetátu za zisku sloučeniny příkladu 8 ve formě bílého pevného materiálu. MS m/z 190 (M+H, 100%). Analýza vypočtena pro CgH^NiOj: C, 57,12; H, 10,12; N, 7,40. Zjištěno: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. Druhá šarže se vysráží z původní kapaliny (poměr C5 izomerů 1:5 podle 'HNMR). MS m/z 190 (M+H, 100%).
Příklad 9: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyloktanové »*80.CMCh.ua
THF,0°C li T (98) (99) až teplota místnosti
Ptí uct,Eyt Μβ^ΟΟ,ΤΉΡ
CH2CI2
NaHMDS.
(100)
NahbDMSO, aC X (103)
XOjtBu (104)
COjtSu (105)
RaNJ,THF,H2l
X02H (příklad 9)
(R)-2,6-dimethylnon-2-en 98
Do (S)-citronellylbromidu (50 g, 0,228 mol) v THF (800 ml) při teplotě 0°C se přidá LiCl (4,3 g) a potom CuCI2 (6,8 g). Po 30 minutách se přidá methylmagnesiumchlorid (152 ml
3M roztoku v THF, Aldrich) a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 10 hodinách se roztok ochladí na teplotu 0 °C a opatrně se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje, 32,6 g; 93 %, který se použije bez dalšího přečištění. I3C NMR (100 MHz; CDC13) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, io 17,81, 14,60.
Kyselina (R)-4—methylheptanová 99
Do alkenu 98 (20 g, 0,13 mol) v acetonu (433 ml) se přidá roztok CrO3 (39 g, 0,39 mol) v H2SO4 (33 ml)/H20 (146 ml) během 50 minut. Po 6 hodinách se přidá další dávka CrO3 (26 g, 0,26 mol) v H2SO4 (22 ml)/H2O (100 ml). Po 12 hodin se roztok naředí solankou a extrahuje se etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (gradient 6:1 až 2:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 99 ve formě oleje. 12,1 g; 65%. MS, m/z (relativní intenzita): 143 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methylheptyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 100
Do kyseliny 99 (19 g, 0,132 mol) a triethylaminu (49,9 g, 0,494 mol) v THF (500 ml) při teplotě ODC se přidá trimethylacetylchlorid (20 g, 0,17 mol). Po 1 hodině se přidá LiCl (7,1 g, 0,17 mol) a .potom oxazolidinon (30 g, 0,17 mol). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se filtrát odstraní filtrací a roztok se zahustí za redukovaného tlaku. Rychlou chromatografií (7:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 100 ve formě oleje. 31,5 g; 79 % [a]D = 5,50 (c 1 v CHC13). MS, m/z (relativní intenzita): 304 (M+H, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyi-2-oxokarbonyl)oktanové 101
Do oxazolidinonu 100 (12,1 g, 0,04 mol) v THF (200 ml) při teplotě -50 °C se přidá NaHMDS (48 ml IM roztoku v THF). Po 30 minutách se přidá terc-butylbromacetát (15,6g, 0,08 mol). Roztok se mísí po dobu 4 hodin při teplotě -50 °C a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a dvě vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (9:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 101 ve formě bílého pevného materiálu, 12 g; 72 %. [a]D = 30,2° (c 1 v CHCI,). I3C NMR (100 MHz; CDC13) 176,47, 171,24, 152,72, 133,63,
128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 35,77, 35,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,35, 20,13, 14,50, 14,28.
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-methylpentyl)jantarové 102
Do esteru 101 (10,8 g, 0,025 mol) v H2O (73 ml) a THF (244 ml) při teplotě 0 °C se přidá předem promísený roztok LiOH (51,2 ml 0,8M roztoku) a H2O2 (14,6 ml 30% roztoku). Po 4 hodinách se přidá dalších 12,8 ml LiOH (0,8M roztoku) a 3,65 ml H2O2 (30% roztoku). Po 30 minutách se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřičitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a potom hexan (100 ml) a ether (100 ml). Dvě vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se zahustí na olej, který se rozpustí v heptanu (300 ml). Získaná pevná látka se odfiltruje a filtrát se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje (6 g, 93 %), který se použije bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 257 [M+H, 100%].
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethy 1-5-methyloktanové 103
Do kyseliny 102 (3,68 g, 0,014 mol) v THF (100 ml) při teplotě 0 °C se přidá BHj.Me2 (36 ml 2M roztoku v THF, Aldrich) a potom se roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 hodinách se do roztoku opatrně přidá led (pro kontrolu tvorby plynu) a potom solanka. Roztok se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za redukovaného tlaku.
Rychlou chromatografií (4:1 hexan/EtOAc) se získá alkohol 103 ve formě oleje (2,0 g, 59 %). I3C NMR (100 MHz; CDClj) 173,56, 80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31, 20,18,19,99,14,56.
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)oktanové 104 io
Do alkoholu 103 (1,98 g, 8,1 mmol) v CH2CI2 (40 ml) při teplotě místnosti se přidá triethylamin (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) a tosylchlorid (2,3 g, 0,012 mol). Po 14 hodinách se přidá 1M HCI dvě vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (95% hexan/EtOAc) se získá tosylat 104 ve formě oleje (2,94 g, 91 %). ,3C NMR (100 MHz; CDClj) 171,60,144,92,133,07,130,02,128,12, 80,80,72,15,39,73,38,09,37,89,32,67,29,71,28,22,21,83,20,10,19,54,14,49.
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyloktanové 105
Tosylat 104 (2,92 g, 7,3 mmol) a azíd sodný (1,43 g, 0,02 mol) se zahřejí na -50 °C v DMSO (30 ml). Po 2 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a naředí se vodou. Roztok se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje, 1,54 g, 79 %. Dalším přečištěním rychlou chromatografií (95% hexan/EtOAc) se získá olej. [a]o = -8,3° (c 1 vCHClj). ,3C NMR (100 MHz; CDClj) 172,01, 80,73, 54,89, 39,73, 39,46, 39,00, 33,40,
29,85,28,30,20,15, 19,82, 14,52.
(S)-4-(R)-2-methylpentyl)pyrrolidin-2-on 107 a terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyltoktanové 106
Azid 105 se zpracuje 5% Pd/C a třepe se v atmosféře vodíku po dobu 20 hodin a potom se přidá dalších 200 mg 5% Pd/C. Po 6 hodinách se filtrát zahustí za zisku oleje, který je podle ’HNMR směsí primárního aminu 106 a laktamu 107 (1,75 g), který se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 9: Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-amÍnomethyl-5-methyloktanové
Směs aminu 106 a laktamu 107 (1,74 g) reaguje s 3M HCI (40 ml) a roztok se zahřeje na 50 °C na dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se roztok zahustí a zbytek se rekry stalizuje z ethylacetátu za zisku aminokyseliny ve formě bílé pevné látky, 605 mg.
MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+H, 100%]. Analýza vypočtena pro CioHziNjOj: HiClpC, 53,68; H, 9,91; N, 6,26. Zjištěno: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07.
- 53 CZ 300834 B6
ho2c
Příklad 10: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanové (S)-(-)-Cttronellol
I ,OMs
LAH
CiOj, HjSO^, h2o (108)
THF.CCl až teplota místnosti (109)
LÍCI, Et3N, Me^COCl, THF
NaHMDS,
BrCHjCC^tBu THF,-78C
Ph'' (IH)
TsCL EtjN, DMAP,CH2Cl2
TsO
NaNj, DMSO, 50‘C
CO2tBu (114)
XOjtBu (115)
TOjtBu (116)
RaNÍ,THF,H2|
6NHC1 t:o2h
CO2®u (Π7) +
(Příklad 10) (118) (S)-3,7-dimethylokt-6-enyl ester kyseliny methansulfonové 108
Do S—(—)—citroneílolu (42,8 mg, 0,274 mg) a triethylaminu (91 ml, 0,657 mol) v CH2CI2 (800 ml) při teplotě 0 °C se přidá methansulfonylchlorid (26 ml, 0,329 mol) v CH2CI2 (200 ml). Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se roztok promyje 1M HCl a potom solankou. Organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje (60,5 g, 94 %), který se použije bez dalšího přečištění.
'H NMR (400 MHz; CDClj) 5,05 (IH, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, tn), 1,75 (IH, m), 1,6 (3H, s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (IH, m), 0,91 (3H, J = 6,5 Hz). (R)-2,6-dimethylokt-2-en 109
Γ Λ
Do alkenu 108 (60 g, 0,256 mol) v THF (1 1) při teplotě 0 °C se přidá hydrid lithno—hlinitý (3,8 g, 0,128 mol). Po 7 hodinách se přidá dalších 3,8 g hydridu lithno-hlinitého a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se přidá dalších 3,8 g hydridu lithno-hlinitého. Po dalších 18 hodinách se reakční směs opatrně utlumí IM kyselinou citrónovou a roztok se naředí další solankou. Získané dvě fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje, který se použije bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 139 [M-H, 100%]. Kyselina (R)-4-methylhexanová 110 io Použije se postup podobný syntéze kyseliny (R)-4-methylheptanové 99 za zisku kyseliny ve formě oleje (9,3 g, 56 %). MS, m/z (relativní intenzita): 129 [M-H, 100%]. (4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methylhexanoyl)-5-fenyloxazolÍdin-2-on 111
Použije se postup podobný syntéze (4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methylheptanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-onu 100 za zisku oxazolidinonu 111 ve formě oleje (35,7 g, 9%). MS, m/z (relativní intenzita): 290 [M+H, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-[l-((4R,5S)-4-tnethyl-2-oxo-5-fenyloxazol20 idin-3-methanoyl)heptanové 112
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-karbonyl)oktanové 101 za zisku sloučeniny 112 ve formě oleje (7,48 g; 31 %).
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-methylbutyl}jantarové 113
Do esteru 112 (7,26 g, 0,018 mol) v H2O (53 ml) a THF (176 ml) pri teplotě 0 °C se přidá předem promísený roztok LiOH (37 ml 0,8M roztoku) a H2O2 (10,57 ml 30% roztoku) a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřiěitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a dvě vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se zahustí na olej, který se rozpustí v heptanu (200 ml), získaný pevný materiál se přefiltruje a filtrát se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje (4,4 g), který se použije bez dalšího přečištění.
Terc-butylester kyseliny (3 S, 5 R)-3-hydroxymethy 1-5-methy lheptanové 114
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3hydroxymethyl-5-methyloktanové 103 za zisku alkoholu 114 ve formě oleje (2,68 g, 69 %). MS, m/z (relativní intenzita): 216 [89 %], 174 [M-(CH3)3C, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)heptanové 115
Do alkoholu 114 (2,53 g, 0,011 mmol) v CH2C12 (140 ml) při teplotě 0 °C se přidá pyridin (2,6 g,
0,033 mol), DMAP (100 mg) a tosylchlorid (3,15 g, 0,016 mol) a roztok se zahřeje na teplotu místnosti na dobu 3,5 hodin, a potom se přidá další DMAP a TsCI (3,15 g). Po 14 hodin se přidá IM HC1 a dvě vrstvy se separují. Organická fáze se promyje solankou nebo se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (95 až 86% hexan/EtOAc) se získá tosylat 115 ve formě oleje (1,53 g, 36%). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49,
29,88, 28,22,21,83, 19,07,11,37.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methylheptanové 116
Použije se postup podobný přípravě terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyl55 oktanové 105 za zisku oleje 0,956 g, 97 %. MS, m/z (relativní intenzita): 228 (M-N2, 80%].
-55CZ 300834 B6 (S)—4—(R)-2-mcthylbutyl)pyrrolidin-2-on 118 a terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanové 117
Azid 116 (689 mg) se zpracuje 20% Pd/C (90 mg) v THF (20 ml) a třepe se v atmosféře vodíku po dobu 36 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a získaný olej se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 10: Kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanová
Směs aminu 117 a laktamu 118 se zpracuje s 6M HCI a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C na dobu 17 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Získaný olej se zpracuje na iontoměníěové chromatografíi (Dowex, silně kyselá pryskyřice) za použití 5% hydroxidu ammoného za zisku krémové pevné látky, která se rekrystalizuje z methanolu/ethylacetátu za zisku kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyIheptanové, příklad 10. MS, m/z (relativní intenzita): 174 [M+H, 100%]. Analýza vypočtena pro C19H19N1O2: C, 62,39; Η, 11,05; N, 8,08. Zjištěno: C, 62,23; Η, 11,33; N, 7,89.
Příklad 11: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-“methyloktanové
(Příklad 11) (S)-2,6-dimethylnon“2-en 119
CuCl2 (5,36 g, 39,7 mmol) a LÍCI (3,36, 80,0 mmol) se mísí společně v suchém THF (40 ml) po 25 dobu 15 minut. Získaný roztok se přidá k methylmagnesiumchloridu, 3,0M v THF (168 ml), při
CZ 3UU&J4 B6 teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku a směs se mísí při této teplotě po dobu 15 minut. Do reakční suspenze se pomalu přidá (R)-(-)-citronellylbromid (55,16 g, 251,8 mmol) v THF (100 ml) a směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 2,5 hodin. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míšení pokračuje po dobu další 1 hodiny. Směs se ochladí na 0 °C a utlumí se nasyceným roztokem chloridu amonného. Suspenze se potom extrahuje do etheru, promyje se vodou a suší se přes MgSOi. Roztok se zahustí za redukovaného tlaku za zisku 36,3 g; 94 % (S)-2,6-dimethylnon-2enu ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 153 [M-ÍH, 100%], 194 [M-1H+CH3CN, 45%].
Kyselina (S)-4-methylheptanová 120
Do (S)-2,6-dimethylnon-2-enu 119 (39,0 g, 253,2 mmol) v acetonu (1 1) při teplotě 0 °C se po kapkách během 1,5 hodiny přidá Jonesovo činidlo (2,7 M, 600 ml) a směs se mísí se pri teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakění směs se vnese do nasyceného roztoku Na2SO4 a extrahuje se do etheru. Směs se promyje solankou a zahustí se ve vakuu. Olejový zbytek se rozpustí v methanolu (70 ml) a IM NaOH (700 ml) a potom se mísí po dobu 30 minut. Vodný roztok se promyje CH2C12, okyselí se 10% HCI a extrahuje se do CH2C12. Roztok se suší MgSO< a zahustí se do sucha za zisku 24,22 g; 66 % kyseliny (S)-4_methylheptanové ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5 S)-4-methyl-3-((S)-4-tnethylheptanoyl)-5-feny loxazolidin-2-on 121
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu (4R5S)-4-methyl-3-(R)-4-methylheptanoyl>^5-fenyloxazolidin-2-onu 100 za zisku (4R,5S)-4-methyl-3-(S)-4-methyl25 heptanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-onu 121 6,2 g; 80,0%, ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 304 [M+1H, 90%], 355 [M+1H+CH3CN, 60%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3karbonyl)oktanové 122 π-BuLi, 1,6M v hexanu (18,0 ml, 30,1 mmol) se přidá po kapkách do roztoku diisopropylaminu (4,6 ml, 32,6 mmol) v suchém THF (50 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě -5 °C za udržování teploty pod 0 °C během adice. Směs se mísí pri teplotě -5 °C po dobu 20 minut a potom se ochladí na teplotu -78 °C. Sloučeniny 121 (7,6 g, 25,1 mmol) v suchém THF (12 ml) se přidá do roztoku a roztok se mísí při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Přidá se terc-butylbromacetát (4,8 ml, 32,6 mmol) a reakění směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti před míšením po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs se utlumí přidáním nasyceného roztoku NaH2PO4, extrahuje se do ethylacetátu a suší se přes MgSO4. Roztok se zahustí za zisku pevného zbytku, který se rozpustí v horkém hexanu.
Hexanový roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti před dalším ochlazení v ledové lázni. Získaná sraženina se odebere a suší se na vzduchu za zisku sloučeniny 122 ve formě vločkovité bílé pevné látky. 4,3 g; 41 %. MS, m/z (relativní intenzita): 362 [M-<(CH3)3+1H, 100%], 418 (M+1H, 20%].
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-methylpentyl)jantarové a terc-butylester kyseliny (3 S,5 S)-3-hydroxymethy 1-5-methyloktanové 123
Do esteru 22 ve směsi THF (203,0 ml) a vody (61,0 ml) pri teplotě 0 °C se přidá předem promísený roztok 30% H2O2 (12,2 ml) a LiOH (0,8 M, 42,7 ml). Získaný roztok se mísí při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin. Do reakční směsi se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřičitan sodný (13 g) a voda (60 ml). Přidá se 1:1 směs ether/hexan (200 ml) a organická fáze se separuje. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v heptanu a mísí se po dobu 5 minut. Získaná sraženina se přefiltruje a filtrát se zahustí do sucha za zisku sloučeniny ve formě oleje.
-57CZ 300834 B6
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyloktanové 123
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)—3— hydroxymethyl-5-methyloktanové 103 za zisku sloučeniny 123 ve formě oleje. 4,0 g; 76,0%.
MS, m/z (relativní intenzita): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%].
Terc-butytester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)oktanové 124 io Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)oktanové 104 za zisku 6,9 g sloučeniny 124, MS, m/z (relativní intenzita): 343 [M-C(CH3)3+1H, 70%], 384 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%].
Terc-buty lester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methylheptanové 125
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3azidomethyl-5-methyloktanové 105 za zisku 2,9 g; 66% sloučeniny 125 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 212 (M-C(CH3)3-1H, 45%].
Terc-buty lester kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyloktanové 126
Směs sloučeniny 125 (2,8 g, 10,4 mmol) a 10% Pd/C (1,0 g) v methanolu (50,0 ml) se hydrogenuje při 282,7 kPa (41 psi) po dobu 96 hodin. Roztok se přefiltruje za zisku 1,7 g surové sloučeniny 126, která se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita):
244 [M+1H, 100%], 285 (M+l H+CH3CN, 25%].
Příklad 11: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyloktanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny příkladu 10 kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5methylheptanové za zisku sloučeniny příkladu 11, 380 mg; 29,0%. ’HNMR(DC3OD) δ2,90 (dd, J = 3,9, 8,8Hz, IH), 2,80 (dd, J = 7,6, 5,1Hz, IH), 2,40 (dd, J = 3,2, 12,51 Hz, IH), 2,20 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, IH), 2,05 (m, IH), 1,55 (m, IH), 1,30 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 6H); MS, m/z (relativní intenzita): 187[M+1H, 100%),
211 [M+l H+CH3CN, 30%].
c n
Příklad 12: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylheptanové (128) (Ry-citronellylhromid
(127)
(Příklad 12) (S)-2,6-dimethylokt-2-en 127 s (R)-(-)citroneIlylbromid (49,1 g, 224,2 mmol) se po kapkách přidá do roztoku LAH (1,0 M) v THF (336 ml, 336 mmol) při teplotě 0 °C během 45 minut. Míšení pokračuje po dobu dalších 4 hodin při teplotě 0 °C. Reakce se pomalu utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného a potom se přidá ether (100 ml). Získaná bílá kaše se přefiltruje a filtrát se suší přes MgSO4. Roztok se zahustí za redukovaného tlaku za zisku 26,2 g; 83 % sloučeniny 127 ve formě oleje.
ío MS, m/z (relativní intenzita): 180 [M-1H+CH3CN, 100%), 139 (M-1H, 90%).
Kyselina (S)-4-methylhexanová 128
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 120 za zisku 15,9 g sloučeniny 128 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 129[M-1H, 100%), 170 [M-IH+CH3CN, 70%].
(4R,5S)~4-methyl-3-((S)-^-methylhexanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 129
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu (4R,5Sý-4-methyl-3-(S)—4-methylheptanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-onu 121 za zisku 35,0 g surového (4R.5S)—4-methyl—3((S)—4— methylhexanoyl)-5-fenyIoxazolidin-2-Onu 129 ve formě oleje. Tato sloučenina se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 290 [M+1 H, 100%], 331 [M+IH+CH3CN, 20%].
-59CZ 300834 B6
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-niethyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3karbonyl)heptanové 130
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)—55 methyl-3-(4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-karbonyl)oktanové 122 za zisku
4,60 g, 25,4 % sloučeniny 130 ve formě bílého pevného materiálu. MS, m/z (relativní intenzita): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 443 [M-1H+CH3CN, 100%], 402 [M-IH, 55%], 404[M+lH, 45%].
io Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methylheptanové 131
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3hydroxymethyl-5-methyloktanové 123 za zisku 1,2 g, 52,1 % sloučeniny 131 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100%),
216 [M-C(CH3)3+1 H+CH3CN, 95%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)heptanové 132
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-520 methyl-3-(toluen-4—sulfonyloxymethyl)oktanové 104 za zisku 2,1 g sloučeniny 132 ve formě oleje. Produkt se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita):
329 [MM(CH3)3+1H, 85%), 370 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 65%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methylheptanové 133
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3azidomethyl-5-methyloktanové 105 za zisku 0,76 g, 54,0 % sloučeniny 133 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylheptanové 134
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3aminomethyl-5-methyloktanové 126 za zisku 0,62 g sloučeniny 134 ve formě oleje. Produkt se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 230 [M+1H, 100%),
271 [M+1H+CH3CN, 45%].
Příklad 12: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylheptanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny příkladu 11 za zisku kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylheptanové (0,3 g, 65,1 %) ve formě bílého pevného materiálu. 'H NMR (DCjOD) δ 2,80-3,00 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, IH), 2,05 (m, IH), 1,30-1,50 (m, 3H), 1,00-1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); MS, m/z (relativní intenzita): 187 [M+1H, 100%), 211 [M+1H+CH3CN, 30%). MS, m/z (relativní intenzita): 174[M+IH,
100%), 172 [M-l Η, 100%], 215 [M+1H+CH3CN, 20%].
Příklad 13: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnonanové . WJI_.. EtMga,cua2,Lia οο,,κ,δο^Η,ο (Sj-atronettdbromid-±-—2—2— (136)
CZ JIRI8J4 B6 (135)
O UOUHnO,. _ 80 ^¾°.
Ph' ‘ kCO?tBu **-»* Phx 4 (138)
LDA, (139)
IbHjSMj.THF
I TsO,Et3N,DMAP,
CH2CI2 ΤϊΟχ>γΛ'ϊ^χ*Λ'' ΝίίΝβ, DMSO
Ηογγ^
TC^tBu (140)
XOjtBu (141) — \θ2Η (Příklad 13)
6MHC1 (137) ro—
XO,tBu j2u (142)
Pd/C,H2 tXktBu
OjtBt (143)
Kyselina (R)-4-methyloktanová 136
Chlorid lithný (0,39 g, 9,12 mmol) a chlorid měďný (0,61 g, 4,56 mmol) se smísí ve 45 ml THF při teplotě místnosti a směs se mísí 15 minut, potom se ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se přidá ethylmagnesiumbromid (1M roztok v THF, 45 ml, 45 mmol). (S)-citronellylbromid (5,0 g, 22,8 mmol) se přidá po kapkách a roztok se přes noc za míšení nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se utlumí opatrným přidáním nasyceného roztoku NH4CI (vodného) a misí se s Et2O a nasyceným vodným roztokem NH4C1 po dobu 30 minut. Fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Surový produkt se použije bez přečištění.
Do roztoku alkenu 135 (3,8 g, 22,8 mmol) v 50 ml acetonu pri teplotě 0 °C se přidá Jonesovo činidlo (2,7 Μ v H2SO4 (vodný), 40 ml, 108 mmol) a roztok se přes noc nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti za míšení. Směs se rozdělí mezi Et2O a H2O, fáze se separují a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a zahusti se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (8:1 hexan:EtOAc) za zisku 2,14 g (59 %) kyseliny 136 ve formě bezbarvého oleje: LRMS: m/z
156.9 (M+); 'H NMR (CDC13): δ 2,33 (tn, 2H), 1,66 (m, IH), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, IH), 0,86 (m, 6H). Jonesovo činidlo se připraví jako 2,7M roztok smísením 26,7 g CrO3,
23 ml H2SO4 a na ředěním na 100 ml H2O.
(4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methyloktanoyl)-5-fenyloxazolÍdin-2-on 13 7
Do kyseliny 136 (2,14 g, 13,5 mmol) ve 25 ml CH2C12 při teplotě 0 °C se přidají 3 kapky DMF a potom oxalylchlorid (1,42 ml, 16,2 mmol), což vede k silné tvorbě plynu. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti, mísí se 30 minut a zahustí se. Mezitím se do roztoku oxazolidinonu (2,64 g,
14.9 mmol) v 40 ml THF při teplotě -78 °C přidá po kapkách n-butyllithium (1,6M roztok v hexanu, 9,3 ml, 14,9 mmol). Směs se mísí po dobu 10 minut a potom se po kapkách přidá chlorid kyseliny v 10 ml THF. Reakční směs se mísí 30 minut při teplotě -78 °C, potom se
-61 CZ 300834 B6 zahřeje na teplotu místnosti a utlumí se nasyceným roztokem ΝΗ,Ο. Směs se rozdělí mezi Et2O a nasycený vodný roztok NH4C1, fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku 3,2 g oxazolidinonu 137 ve formě bezbarvého oleje. LRMS: m/z 318,2 (M+); 'H NMR (CDCh): δ 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, IH), 4,73 (kvint, J = 6,8 Hz, IH), 2,96 (m, IH), 2,86 (m, IH), 1,66 (m, IH), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, IH), 0,88 (m, 9H).
Surový produkt se použije bez přečištění.
Terc-buty lester ky sel i ny (3 S, 5 R)-5-methy 1—3-((4R, 5 S )-4-methy l-2-oxo-5~feny loxazol idin-3karbonyljnonanové 138
Do roztoku diisopropylaminu (1,8 ml, 12,6 mmol) ve 30 ml THF při teplotě -78 °C se přidá n-butyllithium (1,6M roztok v hexanu, 7,6 ml, 12,1 mmol) a směs se mísí po dobu 10 minut a potom se po kapkách přidá oxazolidinon 137 (3,2 g, 10,1 mmol) v 10 ml THF. Roztok se mísí po dobu 30 minut, rychle se po kapkách přidá terc-butylbromacetát (1,8 ml, 12,1 mmol) při teplotě
-50 °C a směs se nechá pomalu zahřát na teplotu 10 °C během 3 hodin. Směs se rozdělí mezi
Et2O a nasycený vodný roztok NH4CI, fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii (16:1 až 8:1 hexany:EtOAc) za zisku 2,65 g (61 %) esteru 138 ve formě bezbarvé krystalické pevné látky, t.t. = 84 až 86 °C. [a]D +17,10 (c 1,00, CHCb); Ή NMR (CDCI3): δ 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J = 7,3 Hz, IH), 4,73 (kvint., J = 6,8 Hz, IH),
4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 9,8, 16,4Hz, IH), 2,40 (dd, J = 5,1, 16,4Hz, IH), l,69(m, IH), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, IH), 0,88 (m, 9H); l3C NMR (CDCh) δ 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Analýza vypočtena pro C25H37NO5: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25. Zjištěno: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
4-terc-butyIester kyseliny (S)-2-{R)-2-methylhexyl)jantarové 139
Do roztoku esteru 138 (2,65 g, 6,14 mmol) v 20 ml THF při teplotě 0°C se přidá předem ochlazený (0 °C) roztok LiOH monohydrátu (1,0 g, 23,8 mmol) a peroxidu vodíku (30% hmot.
vodný roztok, 5,0 ml) v 10 ml H2O. Směs se důkladně mísí po dobu 90 minut, potom se zahřeje na teplotu místnosti a mísí se 90 minut. Reakční směs se utlumí při teplotě 0 °C přidáním 100 ml 10%NaHSO3 (vodný roztok) a potom se extrahuje Et2O, fáze se separují, a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a zahustí se. Surová kyselina 139 se použije bez přečištění.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methylnonanové 140
Do roztoku surové kyseliny 139 (6,14 mmol) ve 30 ml THF při teplotě 0 °C se přidá komplex boran-dimethylsulfid (2,0M roztok v THF, 4,6 ml, 9,2 mmol) a směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti přes noc. Přidává se další BH3-DMS do té doby, dokud není kyselina zcela vypotřebovaná (přibližně 5 ml). Reakční směs se utlumí přidáním MeOH, potom se rozdělí mezi Et2O a nasycený vodný roztok NaHCO-,, fáze se separují a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a zahustí se za zisku alkoholu 140, LRMS: m/z 226,1; 'H NMR (CDC13): δ 3,63 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, IH), 2,30 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, IH), 2,20 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, IH), 2,03 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,85 (m, 6H).
Surový produkt se použije bez přečištění.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)nonanové 141
Do alkoholu 140 (6,14 mmol) v 30 ml CH2C12 pří teplotě 0 °C se přidá DMAP (0,1 g), p-toluen50 sulfonylchlorid (1,37 g, 7,2 mmol) a potom se rychle po kapkách přidá triethylamin (1,8 ml, 13 mmol). Směs se zahřeje ihned po adici na teplotu místnosti a mísí se přes noc, a reakce se nedokončí. Směs se rozdělí mezi Et2O a IN HCI (vodný roztok), fáze se separují a organická fáze promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO',, suší se (MgSO4) a zahustí se za zisku tosylátu 141, který se použije bez dalšího přečištění.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methylnonanové 142
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3azidomethyl-5-methyloktanová 105 za zisku azidu 142 ve formě bezbarvého oleje. LRMS: m/z
200,1; ’H NMR (CDC13): δ 3,31 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, IH), 3,19 (dd, J = 12,2, 5,9 Hz, IH), 2,22 (m, IH), 2,10 (m, IH), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (τη, 6H).
Příklad 13: Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnonanové
Azid 142 (1,0 g) se hydrogenuje za přítomnosti 20% Pd/C, EtOH, při 310,3 kPa (45 psi) H2 po dobu 15 hodin za zisku surového aminoesteru 143, který se zahustí a použije bez přečištění. Do aminoesteru 143 se přidá 6 ml 6M HCI (vodného roztoku) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 90 minut, ochladí se a zahusti se. Rekrystalizací z EtOAc:hexanu se získá 0,38 g (45%) z azidu) hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnonanové ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (HCI soli), a také se získá druhý podíl (82 mg) (10 % z azidu). T.t. = 146 až 156 ’C. LRMS: m/z 200,1 (M+); 'HNMRíCDCb): δ 2,87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, IH), 2,79 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, IH), 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, IH), 1,31 (m, IH), 1,09 (m, 7H), 0,92 (m, IH), 0,68 (m, 6H). Analýza vypočtena pro CnH24NO2Cl: C, 55,57; H, 10,17;
N, 5,89. Zjištěno: C, 55,69; H, 10,10; N, 5,86.
Příklad 14: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylnonanové
EtMgCl, CuC^, LiCl (^Sj-cilronellylhKnnid(144)
CtOj.I^SO^E^O (145)
O LiOH, 1¾¾. LDA, λ ’
J Ph· ^COjIBb «.· · (148) (147) l
xZO^tBu (H9)
T?O,Et3HDMAP, ch2ci2 Tso-γγ^^·
COjtBu (150)
NaN3,DMSO
XO-.tBu
Pd/C,H2
OjtBu (151) „ 6MHC1
Sm -- X“1“ (152) (Příklad 14) (S)-kyselina 145 se připraví z (R)-citronellylbromidu způsobem popsaným výše pro kyselinu (R)-4-methyloktanovou 136. Výtěžek byl srovnatelný a 1H NMR spektrum bylo identické jako pro (R)-enantiomer kyseliny. LRMS: m/z 158,9 (M+l).
-61 CZ 300834 B6
Oxazolidinon 146 se připraví z kyseliny 145 způsobem popsaným výše pro (4R,5S)-^-methyl3—((R)—4-methyloktanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 137, LRMS: m/z 290,1 (M-27); 'HNMR (CDClj): 0738 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, IH), 4,74 (kvint., J = 6,8 Hz, IH), 2,92 (tn, 2H), 1,71 (m, IH), 1,42 (m, 7H), 1,18 (m, IH), 0,88 (m, 9H).
Terc-butylester 147 se připraví z oxazol idinonu 146 způsobem popsaným výše pro sloučeninu 138, LRMS: m/z 348,1 (M-83).
Alkohol 149 se připraví z terc-butylesteru 147 způsobem popsaným výše pro terc-butylester io kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methylnonanové 140, LRMS: m/z 156,9 (M-100);
'HNMR(CDClj):δ3,60 (dd, J= 11,0, 4,6Hz, IH), 3,45 (dd, J-11,0, 6,8Hz, IH), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,17-1,38 (m, 7H), 1,11 (m, IH), 0,84 (m, 6H).
Příklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-amÍnomethyl-5-methylnonanová
Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylnonanová se získá ze sloučeniny 149 způsobem popsaným výše pro hydrochlorid kyseliny (3S,5R}-3-aminomethyl-5-methylnonanové. Takto získaná surová HCI sůl se přečistí íontoměničovou chromatografií na Dowex 50WX8 50-100 mesh, H-Form pryskyřici, za použití 10% NH4OH jako eluens za zisku volné báze. Vosková pevná látka se promyje dvakrát Et2O a suší se za zisku amorfní bílé pevné látky, t.t. 144 až 146 °C. LRMS: m/z 172,0 (M-28); 'H NMR (CDClj): δ 2,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,14 (m, IH), 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, IH), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H).
Příklad 15: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-amÍnomethyl-5-methyldekanové nPrMgCl, CuCl2, LÍCI CrO? H2SO4, H2O (S> cifroneUyihrcinidi(153) Λ (154)
THP,OeC až teplota místností.
Ph' '·
LiCl, EtjN, Me^COCl, THF
O LiOH,H202, LDA, n n 2 Ph- · \:o2tBu ™F’-78eC Ph¢156) až teplota místnosti (157) ! BH3SM2, THF
TsCl,E^N,DMAP,
Ηο-γγ'’·'^ cíKtBu
CH2C12
TsO (158)
CO2tBu (159)
NaN3, DMSO,
50°C ,
ΎΌ-,ΐΒυ (160)
5% Pd/C, THF, H2 ,, 3MHC1 H2N l * “*—-55^ ^CO^tBu (Příklad 15) 'C07tBu (161)
Z' J
CZ 300834 Bó (R)-2,6-dimethylundek-2-an 153
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu (S)-2,6-dimethylnon-2-enu 119 za zisku sloučeniny 153 ve formě bezbarvého oleje (20,16 g, 98%). 'H NMR (400 MHz,
CDClj) δ 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 1 IH).
Kyselina (R)-4-methylnonanová 154 ío (R)-2,6-dimethylundek-2-an 153 (10,03 g, 55,03 mmol) se rozpustí v acetonu (270 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Jonesovo činidlo (CrO3/H2SO4) (2,7 M, 120 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 18 hodin. Reakční směs se vnese do vody/Na2SO4 (200 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4x 100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje.
Surový olej se rozpustí VCH2CI2 (400 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. Ozon se nechá probublávat reakční směsí do jejího zmodrání pro odstranění kontaminujícího (6E) (3S)-3,7-dimethylokta-l,6-dienu. Přidá se dimethylsulfid (5 ml) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 20% EtOAc/hexanem za zisku oleje. Olej se rozpustí v etheru (100 ml) a extrahuje se 10% NaOH (2x 25 ml). Vodné vrstvy se kombinují a extrahují se etherem (50 ml). Vodná vrstva se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí se HCl. Kyselá vrstva se extrahuje EtOAc (100 ml) a kombinované extrakty se suší před MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku sloučeniny 154 ve formě oleje (6,86 g, 54 %). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); [ajD = -11,4° (c l v CHCh).
(4R,5S)-4-methyl-3-((Rp4-niethylnonanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 155
Sloučenina 154 (6,504 g, 37,76 mmol) se rozpustí v THF (95 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Triethylamin (19,74 ml, 141,6 mmol) se přidá po kapkách a potom se po kapkách přidá tri30 methylacetylchlorid (6,98 ml, 56,64 mmol). Hustá bílá suspenze se mísí při teplotě 0 °C po dobu 90minut. Přidá se LiCl (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-methyl-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-on (6,824 g, 38,51 mmol) a THF (70 ml) a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, pevné látky se odeberou v EtOAc, přefiltrují se a promyjí se důkladně EtOAc. Filtrát se promyje vodou (2x 50 ml) a solankou. Organické látky se suší na MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 10% EtOAc/hexanu za zisku sloučeniny 155 ve formě oleje (10,974 g, 88%). ’HNMR. (400 MHz, CDCI3) δ 7,44-7,35 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,33 Hz, IH), 4,76 (kvint. J = 7,03 Hz), 3,04-2,96 (m, IH), 2,93-2,86 (m, IH), 1,74-1,66 (m, IH), 1,52-1,47 (m, IH), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 8H);
[a]D+34,l° (c 1 v CHCI3).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4—methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3karbonyl)dekanové 156
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3 S,5S)—5— methyl-3-(4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyíoxazoIidin-3-karbonyloktanové 122 za zisku tercbutylesteru kyseliny (3S,5R)-5-methyi-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazoiidin-3karbonyl)dekanové 156 ve formě oleje (0,668 g, 90 %). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,28 (m, 5H), 5,63 (d, J = 7,33 Hz, IH), 4,74 (kvin. J = 6,84 Hz, IH), 4,33^1,26 (m, IH), 2,68 (dd,
J = 16,4, 9,77 Hz, IH), 2,41 (dd, J = 16,6, 4,88 Hz, IH), 1,68 (kvin. J = 6,6 Hz, IH), 1,50-1,32 (m, 10H), 1,28-1,21 (m, IH), 1,15-1,08 (m, IH), 0,90-0,86 (m, 9H); MS (APCI) m/z 348 (M+ 97, 100%); [a]D = +18,8 (c 1 v CHCI3).
4—terc-butylester kyseliny (S)-2-(R)-2-methylheptyl)jantarové 157
-65CZ 300834 B6
Sloučenina 156 (5,608 b, 12,59 mmol) se rozpustí v THF/H2O (60 ml/14 ml) a směs se ochladí na 0 °C. LiOH (IN, 18,89 ml) a H2O2 (35%, 4,45 ml, 50,4 mmol) se smísí a potom se po kapkách přidají do reakční směsi, za udržování teploty < 5 °C. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin a reakce se utlumí Na2SO3 (6,3 g) a NaHSO3 (3,4 g) v 50 ml H2O, které se přidají po kapkách. Reakční směs se mísí po dobu 15 minut a vrstvy se separují. Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3x 100 ml) a kombinované extrakty se suší přes MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový materiál se rozpustí v EtOAc (10 ml) a přidá se po kapkách do heptanu (250 ml). Suspenze se mísí po dobu 20 minut a pevný materiál se přefiltruje a promyje se heptanem. Filtrát se promyje 60 °C H2O (100 ml), suší se na MgSO4, přefiltruje se a io odpaří se na rotační odparce za zisku sloučeniny 157 ve formě oleje (3,52 g). Materiál se použije přímo v dalším stupni.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyldekanové 158
Sloučenina 157 (3,52 g, 12,3 mmol) se rozpustí v bezvodém THF (123 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá komplex boran-dimethylsulfid (10 M, 3,69 ml) a reakční směs se potom zahřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a reakce se utlumí MeOH (20 ml), který se přidá po kapkách. Reakční směs se mísí po dobu 18 hodin a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Surový materiál se zpracuje chro20 matografií na oxidu křemičitém za eluce 20% EtOAc/hexan za zisku sloučeniny 158 (2,28 g, 68%) ve formě oleje. ’H NMR (400 MHz, CDC13)δ3,65-3,59 (m, IH), 3,43 (dd, J= 11,1, 6,96 Hz, IH), 2,31 (dd, J = 14,9, 7,57 Hz, IH), 2,21 (dd, J = 15,1, 5,62 Hz, IH), 2,06-2,02 (m, IH), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,25 (m,4H), 1,07-1,13 (m, IH), 1,03-0,96 (m, IH), 0,86-0,84 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M+ -56,100%).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)dekanové 159
Sloučenina 158 (2,27 g, 8,33 mmol) se rozpustí v CH2C12 (30 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se tosylchlorid (1,91 g, 10,0 mmol) a katalytické množství DMAP a potom se po kapkách přidá triethylamin (2,55 ml, 18,33 mmol). Reakční směs se potom mísí při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce (odstraní se za redukovaného tlaku) a surový materiál se promyje EtOAc a přefiltruje se. Pevný materiál se promyje EtOAc a filtrát se promyje 0,5M HCI (20 ml), solankou (30 ml), suší se přes MgSO4, přefiltruje se a odpaří se na rotační odparce. Olej se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 5% EtOAc/hexan až 10% EtOAc/hexan za zisku sloučeniny 159 (3,399 g, 96%) ve formě oleje. 'HNMR (400 MHz, CDC13)8 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 9,65, 3,54 Hz, IH), 3,89 (dd, J = 9,52, 5,37 Hz, IH), 2,42 (5, 3H), 2,28 (dd, J = 14,7, 6,23 Hz, IH), 2,19-2,14 (m, IH), 2,10 (dd, J= 14,9, 6,35 Hz, IH), 1,38 (s, 9H), 1,31-1,17 (m, 3H), 1,08-0,81 (m, 2H), 0,79-0,76(m, 6H); [a]D = -10,1° (cl v CHC13).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azÍdomethyl-5“methyldekanové 160
Sloučenina 159 (3,01 g, 7,05 mmol), azid sodný (1,26 g, 19,40 mmol) a DMSO (12 ml) se smísí a směs se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Do reakční směsi se přidá EtOAc (100 ml) a směs se přefiltruje. Pevné látky se promyjí EtOAc (20 ml) a filtrát se odpaří. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 5% EtOAc/hexan za zisku sloučeniny 160 ve formě oleje (1,86 g, 89 %).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldekanové 161
Roztok sloučeniny 160 (1,86 g, 6,25 mmol) v THF (50 ml) se třepe přes 5% Pd/c pod atmosférou vodíku po dobu 8 hodin s třemi dávkami vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce methanolem za zisku sloučeniny 161 ve formě oleje (1,21 g, 71 %). 'HNMR(400 MHz, CDClj)δ2,70 (dd, J= 12,9, 4,40 Hz, IH), 2,54 (dd, J = 12,7, 6,59 Hz, IH), 2,26 (dd, J = 14,5, 6,96, IH), 2,12 (dd, J = 14,5, £ £
6,47 Hz, IH), 1,91 (m, IH), 1,91 (m, IH), 1,43 (s, 12H), 1,39-1,25 (m, 4H), 1,14*1,07 (m, IH), 1,03-0,97 (m, IH), 0,86-0,82 (m, 6H).
Příklad 15: Kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldekanová
Sloučenina 161 (1,20 g, 4,44 mmol) se zahřeje na teplotu 50 °C v3MHCl (30 ml) na dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a olej se promyje toluenem a odpaří se. Surový materiál se zpracuje na iontoměničové koloně (Dowex 50WX8-100, silně kyselá) za eluce vodou, potom ίο 0,5M NH4OH. Izolátem je kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldekanová ve formě bílého pevného materiálu (0,725 g, 75 %): t.t. = 174 až 175 C; *H NMR (400 MHz, CDCt3) δ 2,83 (dd,
J = 12,69, 4,88 Hz, IH), 2,70 (dd, J = 13,1, 7,45 Hz, IH), 2,08 (d, J =6,59 Hz, 2H), 1,98 (m, IH), 1,28-1,20 (m, IH), 1,19-1,09 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 215 (M+, 10%), 174 (M+-41,100%); [a]D = -5,7 (cl,025 v H2O),
Příklad 16: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyldekanové (R)-citrDnclIyl bromide nPrMgCl, CuCl2, liCl
THF, OC až teplota místnosti ^CrC3,H2SQ4,H2O
HO
HO
sCO2tBu (166) bh3sm2,thf (162) (163) Ώ*
Pb' '·
UCLEtjN, LiOH_u0 MejCOCLTHF,
Ι-ιθΗ,Η^ LDA, w Sk®, ™-’«í Ph'U· ' 2 až teplota (164) místnosti (165)
TsCI, Et3N, DMAP, CH2C12_ TsO'
TXktBu
NaN3,DMSO,
50C
X^tBu (167)
CO2tBu (168)
XO^tBu
(PHkladló)
2l (169)
5% Pd/C, THF, H2
3MHCI 'CO-íÍBu °C J2U (170) (S)-2,6-dimethylundek-2-an 162
Roztok propylmagnesiumchloridu/etheru (2,0 M, 228 ml) se ochladí na teplotu -20 °C pod atmosférou N2. LiCl (3,87 g, 91,25 mmol), CuCl2 (6,13 g, 45,63 mmol) a destilovaný THF (456 ml) se smísí a směs se mísí po dobu 30 minut. Roztok Li2CuCl4 se přidá kanylou do Grignardova činidla a získaný roztok se mísí po dobu 30 minut při teplotě -20 °C. R-θ25 citronellylbromid (50 g, 228,1 mmol) se rozpustí v THF (60 ml) a přidá se po kapkách do Grignardova roztoku. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu *40 °C a reakce se utlumí NH4C1 (nasyceným roztokem, 200 ml), který se přidá po kapkách. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje etherem (3x (00 ml). Kombino-67CZ 300834 B6 vane organické extrakty se suší přes MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném hexanem za zisku sloučeniny 162 ve formě bezbarvého oleje (9,15 g, 22%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,10-5,06 (m, IH), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H),
1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
Kyselina (S)-4-methylnonanová 163
Sloučenina 162 (7,97 g, 43,7 mmol) se rozpustí v acetonu (214 ml) a směs se ochladí na 0 °C. io Jonesovo činidlo (CrO3/H3SO4) (2,7 M, 95 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti během 18 hodin. Reakční směs se nalije na vodu/Na2SO4 (200 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4x 100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes MgSOí, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový olej se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném hexanem za zisku sloučeniny 163 ve formě oleje (5,56 g, 74 %). 'HNMR(400 MHz, CDCb) 8 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); MS APCI m/z 170,9 (M-l, 100%). (4R,5S)-4-methyl-3“((S)-4-methylnonanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 164
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 155 stou výjimkou, že jako činidlo se použije kyselina (S)-4-methylnonanová 163 (5,56 g, 32,27 mmol), za zisku sloučeniny 164 ve formě oleje (10,70 g, 100%). lH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,42-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 7,33, IH), 4,74 (q, J = 6,78 Hz, IH), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, IH), 1,47-1,43 (m, IH), 1,39-1,22 (m, 7H), 0,90-0,84 (m, 8H).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3karbonyl)dekanové 165
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 156 za zisku sloučeniny
1 65 ve formě pevné látky (4,25 g, 61 %). MS (APCI) m/z 446 (M+ +1, 10%), 390 (M+-55,
100%, -tBu).
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-methylheptyl)jantarové 166
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 157 stou výjimkou, že jako činidlo se použije ester 165 (8,42 g, 18,89 mmol), za zisku sloučeniny 166 ve formě oleje (5,81 g). Materiál se použije přímo v dalším stupni. MS (APCI) m/z 285 (M-l, 100%),
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyldekanové 167
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 158 stou výjimkou, že jako činidlo se použije 4-terc-butylester kyseliny (S)-2-{(S)-2-methylheptyl)jantarové 166 (5,78 g, 20,18 mmol), za zisku sloučeniny 167 ve formě oleje (4,18 g, 76%). 'HNMR (400 MHz, CDCb) 8 3,64-3,58 (m, IH), 3,84-3,42 (m, IH), 2,28-2,20 (m, IH), 2,09-2,02 (m, IH), 1,43 (s, 9H), 1,26-1,18 (m, 8H), 1,11-1,04 (m, 2H), 0,87-0,83 (m, 6H); MS (APCI) m/z
217 (M -55, 50%,-tBu).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen—4-sulfonyloxymethyl)dekanové 168
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 159 stou výjimkou, že jako činidlo se použije sloučenina terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyldekanové 167 (4,164 g, 15,29 mmol), za zisku sloučeniny 168 ve formě oleje (4,17 g, 64%). Ή NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 9,52, 4,15 Hz, IH), 3,90 (dd, J = 9,52, 5,13 Hz, IH), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19-2,13 (m, 2H),
1,37 (s, 9H), 1,27-1,01 (m, 1 IH), 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,35 Hz, 3H).
ro
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methyldekanové 169
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 160 stou výjimkou, že 5 jako činidlo se použije terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)dekanové 168 (4,155 g, 9,74 mmol), za zisku sloučeniny 169 ve formě oleje (2,77 g,
%). MS (APCI) m/z 270 (M+-27, 30%, -N* 214 (M+-87,100%, -tBu, -N2).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyldekanové 170 io
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 161 stou výjimkou, že terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methyl-dekanové 169 (2,50 g, 8,405 mmol) se použije jako činidlo, za zisku sloučeniny 170 ve formě oleje (1,648 g, 72 %). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100%).
Příklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyldekanová
Použije se postup podobný postupu použitému v příkladu 15 s tou výjimkou, že jako Činidlo se 20 použije terc-butyl-(3S,5S)-3-(aminomethyl)-5-methyldekanoat 170 (1,6 g, 6,00 mmol), za zisku sloučeniny příkladu 16 ve formě bílého pevného materiálu (72%). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100%). t.t. = 174 až 175 °C; *HNMR (400 MHz, DCjOD) δ 2,91 (dd, J = 12,9, 3,91 Hz, IH), 2,83 (dd, J = 12,7, 7,57Hz, IH), 2,43 (dd, J = 15,6, 3,17 Hz, IH), 2,19 (dd, J = 15,6, 8,80 Hz, IH), 2,08-2,04 (m, IH), 1,53 (m, IH), 1,38-1,27 (m, 7H), 1,78-1,03 (m, 2H), 0,90=0,86 (m, 6H), 0,66 (tn, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M++l, 100%), 214 (M-l, 100%); [a]D = +21,4 (cl v MeOH).
-69CZ 300834 B6
Příklad 17: Syntéza kyseliny (3R,4R)-3-amínomethyl—4,5-dimethylhexanové i OH > I é
OH
(přiklad 17) (S)-2-benzyl-3-methylbutan-l-ol 172
Odkaz: JACS 1997; 119: 6 510, Amide 171.
Průmyslový postup pro syntézu (S)-2-benzyl-3-methylbutylesteru kyseliny octové 173 ze sloučeniny 171
N-butyllithium (10M v hexanu, 100 ml, 1 000 mmol, 3,9 ekv.) se přidá do roztoku diisopropylío aminu (108,9 g, 150,9 ml, 1,076 mol, 4,20 ekv.) v THF (600 ml), při teplotě -78 °C. Získaný roztok se mísí po dobu 10 minut a zahřeje se na teplotu 0 qC a udržuje se pri této teplotě po dobu minut. Najednou se přidá komplex boran-amoniak (31,65 g, 1,025 mmol a 4,0 ekv.) a suspenze se mísí pri teplotě 0 °C po dobu 15 minut a při teplotě 23 °C po dobu 15 minut, a potom se ochladí na teplou 0°C. Roztok amidu 171 (86 g, 256,41 mmol, 1 ekv.) v THF se přidá do chladného hydridu kanylou během 3 minut. Reakční směs se mísí pri teplotě 23 °C přes noc, potom se ochladí na 0 °C. Nadbytek hydridu se utlumí pomalým přidáním 3M HCI (700 ml). Reakční směs se naředí vodným roztokem HCI (3M, 200 ml) a solankou a potom se extrahuje etherem (15 ml). Etherový roztok se zahustí na malý objem a přidá se 200 ml 2M NaOH a roztok se mísí pri teplotě 23 °C po dobu 2,5 hodin. Přidá se více etheru a vrstvy se separují. Vodná vrstva se nasytí solí a extrahuje se etherem (3x 200 ml). Kombinované organické fáze se promyjí solankou a suší se přes síran sodný. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (petrolétlier-25%
7Λ ether-TEA) za zisku alkoholu 172, 50 g. NMR (CDC13) δ 7,35-7,16 (m, 5H, C6HS), 3,55 (app. t, 2H, -CH2OH), 2,71 (dd, IH, ArCH2CH-), 2,52 (dd, IH, ArCH2CH), 1,87 (m, IH, CHCH(Me), l ,67 (m, 1H, CH(Me)2), 0,98 (d, 3H, CH3) a 0,96 (d, 3H, CHj).
Vzorek 3,3 g se uloží pro charakterizaci a zbytek se ihned acyluje (triethylamin 50 ml, DMAP 4,6 g, anhydrid kyseliny octové, 32 ml) přes noc při teplotě místnosti. Po zpracování se provede chromatografie na silikagelu eluovaném petroletherem a potom 10% etherem v petroletheru za zisku 62 g sloučeniny 173.
NMR (CDCb) S 7,30-7,14 (m, 5H, C6H5), 3,98 (m, 2H, -CH2OAc), 2,71 (dd, IH, ArCH2CH-), ío 2,51 (dd, IH, ArCH2CH), 1,99 (s, 3H, CH3C=O), 1,82 (m, IH, CHCH(Me) a CH(Meb), 0,97 (d, 3H, CH3) a 0,95 (d, 3H, CH3).
Kyselina (S}-acetoxymethyl~4-methylpentanová 174 a(S)-4-isopropyldihydrofuran-2-on 175
Acetát 173 (15 g, 68,18 mmol) se rozpustí v CH3CN (150 ml), tetrachlormethan (150 ml) a voda HPLC čistoty (300 ml) a směs se mísí. Přidá se jodistan sodný (262,50 g, 1220 mmol) a potom chlorid ruthenia (650 mg, 3,136 mmol) Po míšení přes noc se směs naředí etherem a vodou a přefiltruje se přes vrstvu Celitu. Organický podíl se separuje a vodná fáze se dále extrahuje etherem. Po sušení přes síran hořečnatý se rozpouštědlo odpaří. Ke zbytku se přidá uhličitan
2ΰ draselný (42 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc v methanolu (250 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Po odpaření se přidá voda pro rozpuštění pevných látek, a dále se přidá konc. HCI pro snížení pH na 2. Přidá se chloroform a směs se extrahuje přes noc. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje chloroformem. Kombinované organické extrakty se suší, odpaří se a produkt se přečistí na silikagelové koloně a sloučenina se eluuje 20% etherem v methylenchloridu. Frakce se monitorují TLC a skvrny se detekují I2/KI roztokem. Frakce se kombinují za zisku 4,6 g laktonu 175. NMR (CDCb) δ 4,38 (dd, IH, CHaHbO), 3,93 (app. t, IH, CHaHbO), 2,54 (dd, IH, CHcHd C=O), 2,23 (m, 2H, CHCH(Me) a CHcHd C=O), 1,60 (m, IH, CH (Me)2), 0,92 (d, 3H, CHj) a 0,85 (d, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-benzyl-4-isopropyldihydrofuran-2-on 176
Bis(trimethylsilyl)amidsodný (l,0M roztok v THF, 92 ml, 92 mmol) se přidá během 3 až 5 minut do roztoku (S)-(2-propyl)-y-butyrolaktonu 175 (11,68 g, 91,25 mmol) v suchém THF (100 ml) při teplotě -78 °C pod atmosférou argonu. Směs se mísí po dobu I hodiny a potom se rychle přidá roztok benzyljodidu (21,87 g, 100,37 mmol) v suchém THF. Míšení pokračuje po dobu 1,5 hodiny a reakce se utlumí při teplotě -78 °C přidáním roztoku solanky a potom ethylacetátu. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje etherem. Chromatografií na silikagelu eluovaného nejprve 5% methylenchloridem v petroletheru a potom 10% etherem v petroletheru se získá požadovaná sloučenina, 11,6 g, 58 %. NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, CíHj), 4,02 (app.
t, IH, CHaHbO), 3,87 (dd, IH, CHaHbO), 2,98 (d, 2H, AiOH2), 2,57 (q, IH, BnCHC=O), 2,05 (m, IH, CHCHtMeh, 1,55 (m, IH, CHfMeE), 0,81 (d, 3H, CH3) a 0,72 (d, 3H, CH3).
Ethylester kyseliny (2R,3R)-2-benzyl-3-brommethyl-4-methylpentanové 177
Lakton 176 (6,5 g, 29,8 mmol) se rozpust v absolutním ethanolu (80 ml) a ochladí se ve vodní lázni. Bezvodý HBr se nechá probublávat roztokem po dobu 1 hodiny a roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc za uchovávání reakční směsi v suché atmosféře. Směs se nalije na ledem chlazenou směs petroletheru a solanky. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje petroletherem. Kombinovaný organický roztok se promyje opakovaně chladnou vodou a suší se.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku surové sloučeniny (7,0 g). NMR (CDC13) δ 7,27 (m, 5H, C6Hj), 4,02 (m, 2H, CH3CH2O), 3,70 (dd, IH, CHaHbBr), 3,55 (dd, IH, CHaHbBr), 2,97 (m, 2H, ArCH2), 2,83 (q, IH, BnCHC=O), 2,11 (m, IH, CHCH(Me)2, 1,97 (m, IH, CH(Me)2), 1,10 (t, 3H, CH3CH2O), 0,96 (d, 3H, CH3) a 0,93 (d, 3H, CH3).
-71 CZ 300834 B6
Ethylester kyseliny (2R,3R)-2-benzyl-3,4-dimethylpentanové 178
Bromester 177 (7,25 g, přibližně 80% čistoty), v ethanolu (100 ml) obsahující triethylamin (3,2 ml) se hydrogenuje přes noc za přítomnosti 20% Pd/C (1,0 g). Směs se přefiltruje přes vrstvu
Celitu a filtrát se promyje ethanolem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se odebere v etheru, ve kterém se pevné látky (Et3N.HCl) separují. Pevný materiál se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí a postup se opakuje pro eliminaci veškeré hydrochloridové soli. Produkt se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně, která se eluuje petroletherem, za zisku požadované debromované sloučeniny 3,35 g. NMR(CDC13) δ 7,21 (m, 5H, C6H5), 3,95 (m, 2H, CH3CH2O), 2,85 (m, 2H, io ArCH2), 2,64 (q, IH, BnCHC=O), 1,85 (m, IH, CHCH(Me)2, 1,62 (m, IH, CH(Me)2), 1,05 (1, 3H, CH3CH2O), 0,95 (d, 3H, CH3) 0,84 (d, 3H, CH3) a 0,82 (d, 3H, CH3). MS se získá 290 (M + CH3CN), 249 (M + 1), a další při 203. Další elucí etherem se získá lakton (2,25 g), který se přenese z předešlého stupně.
(2R,3R)-2-benzyl-3,4-dimethylpentylester kyseliny octové 179
Ethylester 178 (3,20 g, 12,85 mmol) se rozpustí v bezvodém etheru a směs se ochladí v ledové lázni za inertní atmosféry. Přidá se hydrid lithno—hlinitý (500 mg, 13,15 mmol) a suspenze se mísí při teplotě místnosti přes noc. Nadbytek LAH se eliminuje opatrným přidáním ethylacetátu a reakění směs se mísí v ledové lázni. Nasycený roztok síranu sodného se opatrně přidá pro koagulaci kamence, který se separuje při teplotě místnosti ve formě bílé sraženiny. Reakční směs se naředí methylenchloridem a do suché směsi se přidá bezvodý síran sodný. Po filtraci se roztok zahustí za zisku oleje (3,0 g).
Materiál (3,0 g) se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a přidá se triethylamin (2,5 ml), DMAP (200 mg) a anhydrid kyseliny octové (1,5 ml). Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a naředí se etherem. Etherový roztok se promyje vodou, 1M HC1, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se. Roztok se zahustí ve vakuu za zisku acetoxy sloučeniny 179 (3,16 g). NMR(CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5), 4,03 (m, 2H, CH3CH2O), 2,69 (m,2H,
ArCH2), 2,09 (m, IH, BnCHCH3O), 2,02 (s, 3H, CH3C=O), 1,68 (m, IH, CH3CHCH(Me)2), 1,23 (m, 1H, CH(Me)2), 0,87 (d, 3H, CH3), 0,84 (d, 3H, CH3) a 0,81 (d, 3H, CH3). (R)-4-((R)-l,2-dimethylpropyl)dihydroťuran-2-on 180
Do roztoku aromatické sloučeniny 179 (5,0 g, 20,16 mmol) v acetonitrilu HPLC čistoty (60 ml), tetrachlormethanu (60 ml) a vodě (120 ml) se přidá jodistan sodný (86,24 g, 403,32 mmol, 20ekv.) a potom RuCl3 (414 mg, lOmol. %). Směs se intenzivně mísí přes noc při teplotě místnosti a naředí se methylenchloridem (400 ml). Směs se přefiltruje přes vrstvu Celitu pro odstranění pevné sraženiny. Organický podíl se separuje a vodná vrstva se dále extrahuje methyl40 enchloridem. Po zahuštění kombinovaných organických podílů se zbytek rozpustí v etheru a aplikuje se do Florisil kolony. Sloučenina se eluuje 3% methanolem v etheru, odpaří se na pastu, která se rozpustí v methanolu (100 ml). Přidá se uhličitan draselný (8,0 g) a směs se zahřívá pri teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se rozpustí ve vodě. pH se upraví na 2 opatrným přidáním konc. HC1 za chlazení v ledové lázni a míšení. Do roztoku se přidá chloroform (200 ml) a roztok se mísí přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze se separuje a vodný podíl se dále extrahuje chloroformem. Po sušení se rozpouštědlo odpaří za zisku laktonu 180 5,0 g. NMR(CDCI3)δ4,36 (app. t, IH, CHaHbBr), 3,85 (app. t, IH, CHaHbO), 2,46 (m, 2H, CHcHdC=O), 2,13 (m, 2H, CHCH2C=O), 1,60 (m, ÍH, CH(Me)2), 1,35 (m, IH, CH3CHCH(Me)2), 0,86 (d, 3H, CH3) a 0,72 (t, 3H, CH3).
Ethylester kyseliny (3R,4Rj-3-brommethyl-4,5-dimethylhexanové 181
Lakton 180 (5,0 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (25 ml) a probublá se argonem. Za chlazení ve směsi led-voda se bezvodý HBr plyn nechá probublávat směsí po dobu 45 minut a směs se potom nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Směs se vnese do směsi led-sůl voda a hexan.
Organická fáze se separuje a vodná se dále extrahuje hexanem. Kombinované organické extrakty se suší a odpaří se. Rychlou chromatografií 10% etherem v petroletheru na silikagelové koloně se získá bromester 181 (3,54 g). NMR(CDC13)5 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,60 (dd, IH, CHaHbBr), 3,41 (dd, IH, CHaHbBr), 2,54 (dd, IH, CHaHbC=O), 2,44 (dd, IH, CHaHbC=O), 2,22 (m, IH,
O=CCH2CHCH2Br), 1,67 (m, IH, CHCH,CH(Me):), 1,37 (m, IH, CHtMe):), 1,26 (t, 3H, CHjCH2O), 0,94 (d, 3H, CHCH3CH(Me2), 0,81 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) a 0,79 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH).
Ethylester kyseliny (3R,4R)-3-azidomethyl-4,5-dimethylhexanové 182 a Příklad 17: Kyselina i o (3 R,4R)-3-aminomethyM,5-dimethylhexanová
Bromester 181 (3,54g, 13,34mmol), azid sodný (1,04g, 16,13 mmol) vbezvodém DMF (8,0 ml) se mísí při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda (16 ml) a hexan, organický podíl se separuje a vodný podíl se dále extrahuje hexanem. Tento podíl se suší a odpaří se za zisku azido esteru (3,0 g). NMR(CDC13)54,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,48 (dd, IH, CHJVF), 3,2! (dd, IH, CILHbNs), 2,34 (m, 2H, CHaHbC=O), 2,20 (m, IH, O=CCH2CHCH2N3), 1,60 (m, IH, CHCH3CH(Me)2. Sloučenina se hydrogenuje (HPL, 66480x 100). Hydrogenovaný surový materiál se rozpustí v 6M HCl a zahřívá se při teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se azeotropuje s toluenem. Surový materiál se bez dalšího přečištění vnese do iontoměničové chromatografické kolony (Dowex 50Wb x 8-100), která se promyje na neutrální eluát vodou HPLC čistoty a potom se eluuje sloučenina pomocí 0,5M roztoku NH4OH. Krystalizaci produktu z methanolu se získá 720 mg. NMR (DC3OD) δ 3,04 (dd, IH, CHaHbNH2), 2,82 (dd, IH, CI-LHbNH:), 2,52 (dd, IH, CHaHbC=O), 2,40 (dd, IH, CHaHbC=O), 2,07 (m, IH, O=CCH2CHCH2NH2), 1,67 (m, IH, CHCH3CH(Me)2), 1,35 (m, IH, CH(Me)2), 0,97 (d, 3H,
CHCH3CH(Me)2), 0,88 (d, 3H, (CHahjCHCHjCH) a 0,83 (d, 3H, (C1T)2)CHCH3CH). [a]D-5,3° (c, MeOH, 1,9 mg/mt). Analýza vypočtena pro C9H19NO2: C, 62,39; Η 11,05; N 8,08. Zjištěno C, 62,01; H 11,35; N 7,88.
MS ukazuje ionty při 215 (M + CH3CN), 197 (M+Na+), 174 (M+H+). Analýzou derivátu HPLC s reverzní fází, Hypersil BDS C18 5 mikronů a mobilní fáze 50/50 CH3CN-voda obsahující 0,1% TFA, se získá 99,93% čistota při retenčním času 8,21 minut.
. 73 .
Příklady 18-20: Syntéza kyseliny 3-aminomethyl-4-isopropylheptanové
1) NaH, THF
2) t-Bu Br-acetát
(l^R^nPr
RaNi,MeOH,TEA ......———->
(Přiklad 18) R. = nPr (Příklad l9)R = nBu (Příklad 20) R - Et
Methylester kyseliny 2-kyano-4-methyl-2-pentenové
Roztok isobutyraldehydu (30,0 g, 416 mmol), methylkyanoacetátu (20,6 g, 208 mmol), hydroxidu ammoného (3,2 g, 41,6 mmol) a kyseliny octové (5,0 g, 83,2 mmol) v 500 ml toluenu se zahřívá pri teplotě zpětného toku v Dean-Starkově kondenzátoru po dobu 12 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se nasyceným NaHSO3 (3x 100 ml), nasyceným NaHCO3 (3x 100 ml) a 100 ml solanky. Organická vrstva se suší přes Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří, ío Zbývající olej se destiluje ve vysokém vakuu 66,7 kPa (0,5 mm Hg), teplota varu= 115 až
120 °C) za zisku 28,8 g methylesteru kyseliny 2-kyano-4-methyl-2-pentenové 61 ve formě oleje (90% výtěžek).
Methylester kyseliny 2-kyano-3-isopropylhexanové 183
2,0M roztok propylmagnesiumchloridu v Et2O (9,8 ml, 19,6 mmol) se přidá do roztoku kyseliny 2-kyano-4-methyl-2-pentenové (3,0 g, 19,6 mmol) v 50 ml THF, který se chladí v lázni IPA/suchý led na teplotu -40 °C, pod atmosférou argonu. Roztok se mísí po dobu 4 hodin a reakce se utlumí přidáním 50 ml nasyceného KH2PO4. THF se odpaří a zbývající olej se zpracuje io chromatografií za středního tlaku na silikagelu s 50% CH2C2/hexanem. Výtěžek = 1,9 g (50 %) methylesteru kyseliny 2-kyano-3-isopropylhexanové ve formě oleje.
4-terc-butylester 1-methylester kyseliny 2-kyano-(l-isopropylbutyl)jantarové 184
Roztok methylesteru kyseliny 2-kyano-3-isopropylhexanové (1,9 g, 9,6 mmol) v 10 ml THF se přidá do kaše NaH (promyté hexanem, 0,23 g, 9,6 mmol) v 20 ml THF, která je chlazena v lázni led/voda pod atmosférou argonu. Roztok se mísí po dobu 10 minut a přidá se terc-butylbromacetát (2,1 g, 10,6 mmol). Roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se reakce utlumí přidáním 50 ml nasyceného KH2PO4 a THF se odpaří. Organické produkty se extrahují do
Et2O (50 ml) a kombinované organické vrstvy se suší přes MgSO4. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se zpracuje chromatografií za středního tlaku na silikagelu za použití 25% hexanu/CH2C12. Výtěžek 4-terc-butylesteru 1-methylesteru kyseliny 2-kyano-2-ý 1-isopropylbutyl)jantarové = 1,3 g (42 %) ve formě oleje.
Terc-butylester kyseliny 3-kyano—4-isopropylheptanové 185
Směs 4-terc-butylesteru 1-methylesteru kyseliny 2-kyano-2-(l-isopropylbutyl)jantarové (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g, 4,2 mmol) a H2O (0,15 g, 8,3 mmol) ve 25 ml DMSO se zahřeje na teplotu 130 °C na dobu 12 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a naředí se 100 ml solanky. Organické produkty se extrahují do Et2O (3x 50 ml). Organické vrstvy se kombinují a promyjí se 50 ml H2O a 50 ml solanky. Sušením přes Na2SO4 a odpařením rozpouštědla se získá 0,8 g (75% výtěžek) terc-butylesteru kyseliny 3-kyano—4-isopropylheptanové ve formě oleje.
4-(1-isopropylbutyl)-2-pyrrolidon 186
Terc-butylester kyseliny 3-kyano-4-isopropylheptanové (0,8 g, 3,2 mmol) se redukuje při 344,7 kPa (50 psi) H2 v MeOH obsahujícím TEA a Ra Ni. Když se odebere teoretické množství H2, odstraní se katalyzátor filtrací a rozpouštědlo se odpaří za zisku 0,6 g (100% výtěžek) 4-(l-isopropylbutyI)-2-pyrrolidonu ve formě oleje.
Příklad 18: Kyselina 3-amínomethyl-4-isopropylheptanová
4-(l-isopropylbutyl)-2-pyrrolidon (0,6 g, 2,3 mmol) se zahřívá při teplotě zpětného toku v 50 ml 6,0M HCI po dobu 12 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje se přes Celit. Filtrát se odpaří a pevný zbytek se rekrystalizuje z MeOH/EtOAc. Získá se 0,035 g (6% výtěžek) kyseliny 3-aminomethyl-4-isopropylheptanové ve formě HCI soli, t.t. 160 až 170 °C. 'HNMR (DC3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, IH), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, IH), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 201 (M+, 100%).
Příklad 19: Kyselina 3-aminomethyM-isopropyloktanová
Postupuje se způsobem podle příkladu 18. Získá se 0,13 g (15 %) kyseliny 3-aminomethyl-455 isopropylheptanové. T.t. = 160 až 170 °C. fH NMR (DC3OD) 5 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 7H), 1,78
-75CZ 300834 B6 (m, IH), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, IH), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 198 (M-l7, 100%), 216 (M+, 50%).
Příklad 20: Kyselina 3-aminomethyl-4-isopropylhexanová
Postupuje se způsobem podle příkladu 18. Získá se 0,11 (42 %) kyseliny 3-aminomethylM-isopropylhexanové. T.t - 180 °C. 'H NMR (DC3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,18 (m, 1H), 1,39 (m, 3H), 1,78 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 188 io (M+, 100%).
Příklad 21
(191) (Příklad 21) (i) MeO2CCH = Pph3, THF, 40 °C; (ii) MeNO2, DBU; (iii) Raneyho nikl, H2, MeOH; (iv) Pd-C,
MeOH, Hz; (v) 6M HCl
Syntéza nenasyceného esteru 188 (S)-(—)—citroneIlal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) se mísí při teplotě 40 °C v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) s methyltrifenylfosforanylidenacetátem (3,69 g, 11,03 mmol). Po 8 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a mísí se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se mísí sn-pentanem (50 ml). Po 1 hodině se pevný materiál odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku oleje, který se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethyl25 acetát:heptan 1:9) za zisku 2,05 g (88%) sloučeniny 188 ve formě čirého oleje. ‘HNMR (400 MHz) (CDC13) δ 0,90 (3H, d, J = 6 Hz); 1,12-1,40 (2H, m); 1,60 (3H, s); 1,62 (IH, m); 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (IH, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (IH, m); 5,82 (IH, d, J = 16Hz); 6,94 (IH, m).
MS (Cr+) (m/z): 211 (MH+, 75%), 179(78%), 151 (100%).
IR (tenký film)(cm’') v: 1271,1436,1728,2917.
Syntéza nitroesteru 189
Ester 188 (2,02 g, 9,6 mmol) se rozpustí v nitromethanu (25 ml) s l,8-diazabícyklo[5,4,0]undek7-anem (1,44 ml, 9,6 mmol) a směs se mísí při teplotě místnosti. Po 23 hodinách se směs naředí diethyletherem (150 ml) a promyje se vodou (50 ml) a potom 2M HCI (50 ml). Organická fáze se odebere, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii (oxid křemičitý, ethylacetáfcheptan 3:7) za zisku 2,26 g (87 %) sloučeniny 189 ve formě čirého oleje. Povšimněte si, že tato a všechny další sloučeniny jsou ekvimolámí směsi 2 diastereoizomerů. ‘H NMR (400 MHz) (CDCh)6 0,90 (2 x 3H, každý d, J = 6Hz); 1,09-1,58 (10H, m); 1,602 (6H, s); 1,685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70 (6H, s); 4,42 (4H, m), 5,07 (2H, m).
ío MS (C Γ) (m/z): 272 (MH+, 90%), 240 (100%), 151(100%).
IR (tenký film) (cm’1) v: 1554, 1739, 2918.
Syntéza laktamu 191
Nitroester 189 (2,09 g, 7,7 mmol) se rozpustí v methanolu (75 ml) a směs se třepe přes Raneyho nikl (katalytické množství, předem promytý vodou a potom methanolem) v atmosféře vodíku 268,9 kPa (39 psi) při teplotě 35 °C. Po 17 hodinách se směs přefiltruje přes Celit. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku oleje. *H NMR ukáže, že proběhla částečná redukce dvojné vazby, takže se tento krok provede bez dalšího přečištění. Vzorek tohoto částečně redukovaného produktu (440 mg, 2,1 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a třepe se s 5% Pd-C pod atmosférou vodíku. Po 18 hodinách se katalyzátor odstraní filtrací přes Celit za zisku 442 mg (99 % z částečně redukovaného materiálu) ve formě čirého oleje, který nepotřebuje přečištění. Povšimněte si, že tato a všechny další sloučeniny jsou ekvimolámí směsi 2 diastereoizomerů. lHNMR (400 MHz) (CDClj) δ 0,88 (18H, m); 1,04-1,58 (20H, m); 1,96 (2H, m); 2,40 (2H, m);
2,58 (2H, m); 2,98 (2H, m); 3,45 (2H, m); 5,82 (2H, br s).
MS (CI+) (m/z): 212 (MH+. 100%).
Syntéza příkladu 21
Laktam 191 (428 mg, 2,0 mmol) se zahřívá při teplotě zpětného toku v6MHCl (20 ml). Po 5 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a promyje se dichlormethanem (20 ml). Vodná fáze se odebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml) a lyofilizuje se za zisku 382 mg (71%) sloučeniny příkladu 34 ve formě bílé pevné látky. Povšimněte si, že tato sloučenina je ekvimolámí směsi 2 diastereoizomerů. *H NMR (400 MHz) (dí-DMSO) δ 0,82 (18H, m); 0,95-1,55 (20H, m); 2,05-2,45 (6H, m); 2,75 (4H, m); 7,98 (6H, brs).
MS (Cf) (m/z): 230 ([MH-HClf, 90%), 212 (100%).
Mikroanalýza: Vypočteno pro C,jH28NO2C1: C 58,74; H, 10,62; N, 5,27. Zjištěno: C, 58,46;
H, 10,50; N, 5,33.
Jak bude odborníkům v oboru jasné, povede použití (R)-(+)-citronellalu k zisku sloučeniny s opačnou C5-stereochemií než má sloučenina příkladu 21.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaná 3-propyl-y-aminomáselná kyselina obecného vzorce I R2 .C02H h3c nh2 0).
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    R1 je vodík;
    R2 je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku;
    io stereochemieje (3S,5R);
    s výhradou, že R2 neznamená methyl nebo ethyl.
  2. 2. Kyselina podle nároku 1, kterou je (3S,5R)-3-amÍnomethyl-5-methyloktanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Kyselina podle nároku 1, kterou je (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnonanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Kyselina podle nároku 1, kterou je (3S,5R)-3-aminomethyl~5-methyldekanová nebo její
    20 farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Kyselina podle nároku 1, kterou je (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylundekanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    25
  6. 6. Kyselina podle nároku 1, kterou je (3S,5R}-3-amÍnomethyl-5-methyldodekanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Kyselina podle nároku 1, která je vybraná z kyseliny (3 S,5R)-3-aminomethyl-5,9~dimethyldekanové;
    30 kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5,7-dimethyloktanové; kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5,l 0-dimethylundekanové; kyseliny (3S,5R}~3-aminoniethyl-5,
  8. 8-dimethylnonanové; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    35 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství kyseliny podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití
    40 pro léčení epilepsie.
  10. 10. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení záchvatů slabosti, hypokinézy a kraniálních poruch.
  11. 11. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení neurodegenerativních poruch.
  12. 12. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití 5 pro léčení deprese.
  13. 13. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení úzkosti.
    io
  14. 14. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení paniky.
  15. 15. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení bolesti.
  16. 16. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení neuropatologických poruch.
  17. 17. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití 20 pro léčení poruch spánku.
  18. 18. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení IBS nebo gastrického poškození.
    25 19. Kyselina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení syndromu neklidných nohou.
CZ20014285A 1999-06-10 2000-05-31 Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné CZ300834B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014285A3 CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
CZ300834B6 true CZ300834B6 (cs) 2009-08-19

Family

ID=22482232

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014285A CZ300834B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné
CZ20080760A CZ301608B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080760A CZ301608B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (cs)
JP (1) JP3904452B2 (cs)
KR (1) KR100694735B1 (cs)
CN (2) CN1196671C (cs)
AP (1) AP1397A (cs)
AR (1) AR033335A1 (cs)
AT (1) ATE419231T1 (cs)
AU (1) AU776723C (cs)
BG (1) BG65561B1 (cs)
BR (1) BR0011727A (cs)
CA (2) CA2374755C (cs)
CO (1) CO5200791A1 (cs)
CR (1) CR6529A (cs)
CU (1) CU23101A3 (cs)
CY (1) CY1108827T1 (cs)
CZ (2) CZ300834B6 (cs)
DE (1) DE60041256D1 (cs)
DK (1) DK1192125T3 (cs)
DZ (1) DZ3253A1 (cs)
EA (1) EA004398B1 (cs)
EE (1) EE200100672A (cs)
ES (1) ES2317839T3 (cs)
GE (1) GEP20074142B (cs)
HK (1) HK1046401B (cs)
HR (1) HRP20020025A2 (cs)
HU (1) HUP0201601A3 (cs)
IL (2) IL146969A0 (cs)
IS (1) IS6181A (cs)
MA (1) MA26804A1 (cs)
ME (1) MEP44808A (cs)
MX (1) MXPA01012319A (cs)
NO (2) NO327746B1 (cs)
NZ (1) NZ515668A (cs)
OA (1) OA11962A (cs)
PE (1) PE20010285A1 (cs)
PT (1) PT1192125E (cs)
RS (2) RS20090257A (cs)
SI (1) SI1192125T1 (cs)
SK (2) SK287247B6 (cs)
TR (1) TR200103587T2 (cs)
UA (1) UA72519C2 (cs)
WO (1) WO2000076958A2 (cs)
ZA (1) ZA200109711B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
KR20040016882A (ko) * 2001-06-11 2004-02-25 제노포트 인코포레이티드 감소된 독성을 가진 ｇａｂａ 유사체 프로드러그의 구강투여용 투여 형태물
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
MXPA04004105A (es) * 2002-01-31 2004-11-29 Warner Lambert Co Metodo de tratamiento de tinnitus.
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
PL377662A1 (pl) * 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Pregabalina i jej pochodne w leczeniu fibromialgii i innych zaburzeń pokrewnych
KR20050085636A (ko) * 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
EP1572173B1 (en) 2002-12-13 2010-04-28 Warner-Lambert Company LLC Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
OA13258A (en) * 2003-09-25 2007-01-31 Warner Lambert Co Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein.
JP2007506729A (ja) 2003-09-25 2007-03-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー α２δタンパク質に親和性を有するアミノ酸のプロドラッグ
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
JP2009507870A (ja) * 2005-09-15 2009-02-26 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ４−置換ピロリジン−２−オン及びそれらの使用
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
CA3234750A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
WO1998003167A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
WO1998017627A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
CZ286106B6 (cs) * 1992-05-20 2000-01-12 Northwestern University Analogy GABA a L-glutamové kyseliny

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR100589066B1 (ko) * 1997-10-27 2006-06-13 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
CZ286106B6 (cs) * 1992-05-20 2000-01-12 Northwestern University Analogy GABA a L-glutamové kyseliny
WO1998003167A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
WO1998017627A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
AU776723B2 (en) 2004-09-16
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
CN1196671C (zh) 2005-04-13
HK1046401B (zh) 2005-12-02
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
CN1660779A (zh) 2005-08-31
MEP44808A (en) 2011-02-10
CN1355784A (zh) 2002-06-26
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
NO20091094L (no) 2001-12-05
UA72519C2 (en) 2005-03-15
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
CN1310872C (zh) 2007-04-18
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
AR033335A1 (es) 2003-12-17
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
BR0011727A (pt) 2002-03-05
NZ515668A (en) 2004-02-27
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
CA2374755C (en) 2010-03-30
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
NO327746B1 (no) 2009-09-14
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
AU776723C (en) 2005-06-02
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
AU5311900A (en) 2001-01-02
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
RS20090257A (en) 2010-03-02
GEP20074142B (en) 2007-07-10
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
EE200100672A (et) 2003-02-17
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
NO20015949L (no) 2001-12-05
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
IL146969A (en) 2008-03-20
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
OA11962A (en) 2006-04-17
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
CR6529A (es) 2003-11-25
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
RS50352B (sr) 2009-11-10
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
ZA200109711B (en) 2003-03-20
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
AP1397A (en) 2005-04-19
BG106292A (bg) 2002-05-31
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CU23101A3 (es) 2005-12-20
IL146969A0 (en) 2002-08-14
IS6181A (is) 2001-11-28
YU87001A (sh) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300834B6 (cs) Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
ZA200100837B (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids.
CZ293759B6 (cs) Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi
KR20010043831A (ko) 칼슘 채널의 알파2델타 서브유닛에 대한 친화력이 있는구조적으로 한정된 아미노산 화합물
US7381747B2 (en) Alpha 2 delta ligands for post-traumatic stress disorder
CA2706381C (en) Processes for preparing a substituted gamma-amino acid
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110531