EA004398B1 - Одно- и двузамещенные 3-пропил-гамма-аминомасляные кислоты - Google Patents

Одно- и двузамещенные 3-пропил-гамма-аминомасляные кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA004398B1
EA004398B1 EA200101134A EA200101134A EA004398B1 EA 004398 B1 EA004398 B1 EA 004398B1 EA 200101134 A EA200101134 A EA 200101134A EA 200101134 A EA200101134 A EA 200101134A EA 004398 B1 EA004398 B1 EA 004398B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aminomethyl
acid
methyl
hexanoic acid
hexanoic
Prior art date
Application number
EA200101134A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101134A1 (ru
Inventor
Томас Ричард Беллиотти
Джастин Стивен Брайанз
Айхизо Виктор Экхэйто
Огастин Тоби Осума
Роберт Майкл Скелкан
Джейкоб Брэдли Шварц
Эндрю Джон Торп
Лоренс Дейвид Уайз
Дейвид Джурджен Вустроу
По-Уэй Юэн
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани filed Critical Уорнер-Ламберт Компани
Publication of EA200101134A1 publication Critical patent/EA200101134A1/ru
Publication of EA004398B1 publication Critical patent/EA004398B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение представляет собой ряд новых одно- и двузамещенных 3-пропил-гамма-аминомасляных кислот формулы (I). Эти соединения являются полезными в качестве терапевтических агентов при лечении эпилепсии, приступов головокружения, гипокинезии, черепных расстройств, нейродегенеративных расстройств, депрессии, тревоги, паники, боли, невропатологических расстройств, артрита, нарушений сна, синдрома раздраженного кишечника (СРК) и желудочного нарушения. Способы получения этих соединений и полезных промежуточных соединений также входят в данное изобретение.

Description

Предпосылки изобретения
Соединения формулы
где К представляет собой водород или низший алкильный радикал и η равно 4, 5 или 6, известны из патента США № 4024175 и его выделенного из нее патента США № 4087544. Раскрыты применения: защитный эффект против спазма, индуцированного тиосемикарбазидом; защитное действие против спазма, индуцированного кардиазолом; заболевания головного мозга, эпилепсия, приступы головокружения, гипокинезия и черепные травмы; а также улучшение функций головного мозга. Эти соединения являются полезными у гериатрических пациентов. Эти патенты включены в данное описание изобретения путем ссылки.
Соединения формулы
К3 к2
I I Н2ЫСН-С-СН2СООН I или их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой нормальную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, фенил или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; К2 представляет собой водород или метил; и К3 представляет собой водород или карбоксил, известны из патента США № 5563175 и различных выделенных из него патентов. Эти патенты включены сюда путем ссылки.
Краткое изложение сущности изобретения
Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы I
или их фармацевтически приемлемую соль, где К1 представляет собой водород, нормальный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или фенил;
К2 представляет собой нормальный или разветвленный алкил, содержащий от 4 до 8 атомов углерода, нормальный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, в котором от 1 до 3 атомов водорода на алкиле могут быть заменены 1-3 атомами фтора, нормальный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкилалкил, алкоксиалкил,
ОН-алкил, фенилалкил, феноксиалкил или фенил, замещенный 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, алкокси, алкила и амино.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где К1 представляет собой водород, и К2 представляет собой нормальный или разветвленный алкил, содержащий от 4 до 8 атомов углерода.
Изобретение также охватывает следующие соединения:
(38,5К)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту;
3-аминометил-5 -метилоктановую кислоту;
3-аминометил-4-изопропилгептановую кислоту; и (3К,4К,5К.)-3-аминометил-4,5-диметилоктановую кислоту, и их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительные соединения выбраны из
3-аминометил-5 -метилнонановой кислоты; 3-аминометил-5 -метилдекановой кислоты; 3-аминометил-5-метилундекановой кислоты; 3-аминометил-5-метилдодекановой кислоты; 3-аминометил-5-метилтридекановой кислоты;
3-аминометил-5 -циклопропилгексановой кислоты;
3-аминометил-5 -циклобутилгексановой кислоты;
3-аминометил-5 -трифторметилгексановой кислоты;
3-аминометил-5 -(2-хлорфенил)гексановой кислоты;
3-аминометил-5 -(3 -хлорфенил)гексановой кислоты;
3-аминометил-5 -(4-хлорфенил)гексановой кислоты;
3-аминометил-5-(2-метоксифенил)гексановой кислоты;
3-аминометил-5 -(3 -метоксифенил)гексановой кислоты;
3-аминометил-5-(4-метоксифенил)гексановой кислоты; и
3-аминометил-5 -(фенилметил)гексановой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
Другие предпочтительные соединения выбраны из (38.58) -3-аминометил-5-метоксигексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-этоксигексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5 -пропоксигексановой кислоты;
(38,5 8)-3-аминометил-5-изопропоксигексановой кислоты;
(38,5 8)-3-аминометил-5-трет-бутоксигексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5 -фторметоксигексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-(2-фторэтокси)гексановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5-(3,3,3 -трифторпропокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5-феноксигексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(4-хлорфенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5-(3 -хлорфенокси) гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-хлорфенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(4-фторфенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(3-фторфенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-фторфенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(4-метоксифенокси) гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(3 -метоксифенокси) гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-метоксифенокси) гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(4-нитрофенокси) гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(3-нитрофенокси) гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-нитрофенокси) гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-пропоксигексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-изопропокси-5 -метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-трет-бутокси-5-метилгексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-6-фторметокси-5 -метилгексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-6-(2-фторэтокси)-5 метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-феноксигексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-хлорфенокси)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-6-(3 -хлорфенокси)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-хлорфенокси)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-фторфенокси)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-фторфенокси)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-фторфенокси)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-6-(4-метоксифенокси)-5-метилгексановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-6-(3 -метоксифенокси)-5-метилгексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-6-(2-метоксифенокси)-5-метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(4-трифторметилфенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5-метил-6-(3 -трифторметилфенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(2-трифторметилфенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(4-нитрофенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5-метил-6-(3 -нитрофенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(2-нитрофенокси)гексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-бензилокси-5-метилгексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-7 -гидрокси-5 -метилгептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-7 -метокси-5-метилгептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5 -метил-7 -пропоксигептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-7 -изопропокси-5-метилгептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-7 -трет-бутокси-5 -метилгептановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-7-фторметокси-5-метилгептановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-7-(2-фторэтокси)-5метилгептановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5 -метил-7-(3,3,3 -трифторпропокси)гептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-7 -бензилокси-5-метилгептановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5 -метил-7-феноксигептановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-7-(4-хлорфенокси)-5метилгептановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-7-(3 -хлорфенокси)-5 метилгептановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-7-(2-хлорфенокси)-5 метилгептановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-7-(4-фторфенокси)-5метилгептановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-7-(3-фторфенокси)-5метилгептановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-7-(2-фторфенокси)-5метилгептановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-7-(4-метоксифенокси)-5-метилгептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-7-(3 -метоксифенокси)-5-метилгептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-7-(2-метоксифенокси)-5-метилгептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5-метил-7-(4-трифторметилфенокси)гептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5 -метил-7-(3 -трифторметилфенокси)гептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5-метил-7-(2-трифторметилфенокси)гептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5-метил-7-(4-нитрофенокси)гептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5-метил-7-(3 -нитрофенокси)гептановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5-метил-7-(2-нитрофенокси)гептановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-фенилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-хлорфенил)-5-метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-хлорфенил)-5-метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-хлорфенил)-5-метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-метоксифенил)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-метоксифенил)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-метоксифенил)-5метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-фторфенил)-5-метилгексановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-фторфенил)-5-метилгексановой кислоты;
(3 8,5К)-3-аминометил-5-метил-7-фенилгептановой кислоты;
(38,5К)-3-аминометил-7-(4-хлорфенил)-5-метилгептановой кислоты;
(3 8,5К)-3 -аминометил-7-(3 -хлорфенил)-5-метилгептановой кислоты;
(38,5К)-3-аминометил-7-(2-хлорфенил)-5-метилгептановой кислоты;
(3 8,5К)-3 -аминометил-7-(4-метоксифенил)5-метилгептановой кислоты;
(3 8,5К)-3 -аминометил-7-(3 -метоксифенил)5-метилгептановой кислоты;
(3 8,5К)-3 -аминометил-7-(2-метоксифенил)5-метилгептановой кислоты;
(38,5К)-3-аминометил-7-(4-фторфенил)-5метилгептановой кислоты;
(38,5К)-3-аминометил-7-(3-фторфенил)-5метилгептановой кислоты;
(38,5К)-3-аминометил-7-(2-фторфенил)-5метилгептановой кислоты;
(38,5К)-3-аминометил-5-метил-гепт-6-еновой кислоты;
(38,5К)-3-аминометил-5-метил-окт-7-еновой кислоты;
(38,5К)-3 -аминометил-5 -метил-нон-8 -еновой кислоты;
(Е)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-окг-6-еновой кислоты;
(Ζ)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-окг-6-еновой кислоты;
(Ζ)-(38,58)-3 -аминометил-5 -метил-нон-6-еновой кислоты;
(Е)-(38,58)-3 -аминометил-5 -метил-нон-6-еновой кислоты;
(Е)-(38,5К)-3-аминометил-5-метил-нон-7-еновой кислоты;
^)-(38,5К)-3-аминометил-5-метил-нон-7-еновой кислоты;
^)-(38,5К)-3-аминометил-5-метил-дек-7еновой кислоты;
(Е)-(38,5К)-3-аминометил-5-метил-ундек-7еновой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5,6,6-триметилгетановой кислоты;
(38,58)-3 -аминометил-5 -циклопропилгексановой кислоты;
(38.58) -3 -аминометил-5 -циклобутилгексановой кислоты;
(38,5К)-3-аминометил-5-метил-8-фенилоктановой кислоты;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-фенилгексановой кислоты и (38,5К)-3-аминометил-5-метил-7-фенилгептановой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
Еще одними более предпочтительными соединениями являются (38,5К.)-3-аминометил-5-метилнонановая кислота;
(38,5К.)-3-аминометил-5-метилдекановая кислота;
(38,5К.)-3-аминометил-5-метилундекановая кислота;
(38,5К.)-3-аминометил-5-метилдодекановая кислота;
(38,5К.)-3-аминометил-5,9-диметилдекановая кислота;
(38,5К.)-3-аминометил-5-метилгетановая кислота;
(38,5К.)-3-аминометил-5,7-диметилоктановая кислота;
(3 8,5К)-3-аминометил-5,10-диметилундекановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-6-циклопропил-5-метилгексановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-6-циклобутил-5-метилгексановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-6-циклопентил-5-метилгексановая кислота;
(3 8,5К)-3 -аминометил-6-цикпогексил-5 -метилгексановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-7-циклопропил-5-метилгептановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-7-циклобутил-5-метилгептановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-7-циклопентил-5-метилгептановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-7-циклогексил-5-метилгептановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-8-циклопропил-5-метилоктановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-8-циклопентил-5-метилоктановая кислота;
(38,5К)-3-аминометил-8-циклогексил-5-метилоктановая кислота;
(38.58) -3 -аминометил-8-фтор-5 -метилоктановая кислота;
(38,58)-3 -аминометил-9-фтор-5 -метилнонановая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более чем одного соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения эпилепсии, приступов головокружения, гипокинезии, краниальных расстройств, нейродегенеративных расстройств, депрессии, тревоги, паники, боли, невропатологических расстройств, нарушений сна, синдрома раздраженного кишечника (СРК) или желудочного нарушения, при котором млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.
Изобретение также относится к способу лечения эпилепсии, тревоги, паники, боли, нарушений сна, синдрома раздраженного кишечника (СРК) или желудочного нарушения, при котором млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.
Подробное описание изобретения
Соединения по настоящему изобретению представляют собой одно- и двузамещенные 3пропил-гамма-аминомасляные кислоты, как показано приведенной выше формулой I.
Термины являются такими, как описано ниже, или как они встречаются в описании изобретения.
Термин алкил или алкенил представляет нормальную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода или от 2 до 8 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, трет-бутил и октил. Алкил может быть незамещенным или замещенным 1-3 атомами фтора. Предпочтительными группами являются метил и этил.
Циклоалкил представляет собой циклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода.
Бензильные и фенильные группы могут быть незамещенными или замещенными 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, особенно фтора, алкокси, алкила и амино.
Галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод.
Алкокси является таким, как описано выше для алкила.
Поскольку аминокислоты являются амфотерными, фармакологически совместимые соли, когда К представляет собой водород, могут представлять собой соли подходящих неорганических или органических кислот, например, соляной, серной, фосфорной, уксусной, щавелевой, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой, янтарной и аскорбиновой. Используя соответствующие исходные гидроксиды или карбонаты, образуют соли с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, например, с натрием, калием, магнием или кальцием. Можно также получить соли с четвертичными аммониевыми ионами, например, с ионом тетраметиламмония.
Пролекарства соединений Ι-νΐΙΙ включены в объем настоящего изобретения. Эфиры аминоацилгликолевой и -молочной кислоты известны в качестве пролекарств аминокислот (\Уегιηιιΐΐι С.6., СйетМгу апб 1ибив1гу, 1980: 433435). Карбонильную группу аминокислот можно этерифицировать известными способами. Пролекарства и слабые лекарства известны в данной области (Ра1отшо Е., Эгиде о£ 1Пе Ри1иге. 1990: 15 (4): 361-368). Две последние ссылки включены сюда путем ссылки.
Эффективность лекарства, вводимого перорально, зависит от эффективного транспорта этого лекарства через эпителий слизистой оболочки и от его стабильности в кишечнопеченочном кровообращении. Лекарства, которые являются эффективными после парентерального введения, но менее эффективны перорально, либо лекарства, период полувыведения которых в плазме считается слишком коротким, можно модифицировать химическим путем в форму пролекарства.
Пролекарство представляет собой лекарство, которое химически модифицировано и может быть биологически неактивным в месте его действия, но которое может разлагаться или модифицироваться до родоначальной биологически активной формы посредством одного или более чем одного из ферментативных или других ίη νίνο процессов.
Это химически модифицированное лекарство, или пролекарство, должно иметь фармакокинетический профиль, отличающийся от родоначального лекарства, обеспечивающий более легкое всасывание через эпителий слизистой оболочки, лучшее приготовление в виде соли и/или лучшую растворимость, улучшенную системную стабильность (например, в отношении периода полувыведения в плазме). Эти химические модификации могут представлять собой
1) производные сложные эфиры или амиды, которые могут расщепляться, например, эстеразами или липазами. В отношении производных эфиров, эфир получают путем замещения по группировке карбоновой кислоты молекулы лекарства известными способами. Что касается производных амидов, амид можно получить путем замещения по группировке карбоновой кислоты или аминной группировке молекулы лекарства с помощью известных способов;
2) пептиды, которые могут распознаваться специфичными или неспецифичными протеиназами. Пептид можно связать с молекулой лекарства посредством образования амидной связи с аминной группировкой или с группировкой карбоновой кислоты молекулы лекарства с помощью известных способов;
3) производные, которые накапливаются в месте действия благодаря мембранному отбору пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы;
4) любую комбинацию модификаций с 1 по 3.
Текущие исследования с экспериментами на животных показали, что пероральное всасывание некоторых лекарств можно повысить путем получения «слабых» четвертичных солей. Такую четвертичную соль обозначают термином «слабая» четвертичная соль, поскольку в отличие от обычных четвертичных солей, например К.-Ы+(СН3)3, она может высвобождать активное лекарство при гидролизе.
«Слабые» четвертичные соли обладают полезными физическими свойствами по сравнению с основным лекарством или его солями. Растворимость в воде может быть повышена по сравнению с другими солями, такими как гидрохлорид, однако более важным может быть повышенное всасывание этого лекарства из кишечника. Повышенное всасывание является, вероятно, следствием того факта, что «слабая» четвертичная соль обладает поверхностноактивными свойствами и способна к образованию мицелл и неионизированных ионных пар с желчными кислотами и т.д., которые обладают способностью более эффективно проникать через кишечный эпителий. Это пролекарство после всасывания быстро подвергается гидролизу с высвобождением активного родоначального лекарства.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы, включая гидратированные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и подразумевается, что они входят в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению включают в себя все энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие их смеси. Например, соединение примера 1 представляет собой смесь всех четырех возможных стереоизомеров. Соединение примера 6 представляет собой один из изомеров. Конфигурация углеродных центров циклогексанового кольца может быть В или 8 в этих соединениях, где конфигурацию можно определить.
Применили анализ связывания радиоактивного лиганда, используя [3Н] габапентин ([3Н]ГБП) и α2δ субъединицу, полученную из ткани головного мозга свиньи (Ссс N.8., Вго\гп 1.Р., Ωίδδαηαναΐ^ У.И.К., Оййогб 1., ТЬиг1оте В., ^ообгцйй 6.Ν., «ТЬе Νονοί ΑηΙί-οοηνιιΚαηΙ Эгид, СаЬарспбп. Вшбк Ю 111е α2δ 8иЬиш1 ой а Са1сшт Сйапие1», 1. Вю1. СЬет., 1996; 271: 5879-5776).
В приведенной выше табл. 1 показано сродство связывания соединений по изобретению с α2δ субъединицей.
Соединения по изобретению сравнивают с №игои1ш®, имеющимся в продаже лекарством, эффективным при лечении таких расстройств, как эпилепсия. №игои1ш® представляет собой 1(аминометил)-циклогексануксусную кислоту, имеющую структурную формулу
В данном анализе габапентин (№игои1ш®) находится в количестве примерно от 0,10 до 0,12 мкМ. Следовательно, ожидается, что соединения по настоящему изобретению проявляют фармакологические свойства, сравнимые с габапентином, или лучшие, чем у габапентина, например, в качестве агентов против судорог, тревоги и боли.
Настоящее изобретение также относится к терапевтическому применению соединений миметиков в качестве агентов против нейродегенеративных расстройств.
Такими нейродегенеративными расстройствами являются, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.
Настоящее изобретение также охватывает лечение нейродегенеративных расстройств, обозначенных термином острая черепно-мозговая травма. Эти расстройства включают в себя, но не ограничиваются ими, удар, травму головы и асфиксию.
Инсульт относится к сосудистому заболеванию головного мозга, к нему также может относиться приступ ишемической болезни сердца (СУЛ), и он включает в себя острый тромбоэмболический инсульт. Инсульт включает в себя как фокальную, так и глобальную ишемию. Включены также преходящие нарушения мозгового кровообращения и другие сосудистые проблемы головного мозга, сопровождающиеся ишемией головного мозга; пациент, перенесший конкретно эндартерэктомию сонной артерии или другие хирургические манипуляции на сосудах головного мозга или на сосудах в целом, либо диагностические манипуляции на сосудах, включая ангиографию головного мозга и тому подобное.
Другими случаями являются травма головы, травма позвоночника или повреждение вследствие общей аноксии, гипоксии, гипогликемии, гипотензии, а также подобные повреждения, наблюдаемые во время манипуляций в результате эмболии, гиперфузии и гипоксии.
Настоящее изобретение полезно в ряде случаев, например, во время операции шунтирования сердца, в случаях внутричерепного кровоизлияния, при перинатальной асфиксии, при остановке сердца и при эпилептическом статусе.
К боли относится как острая, так и хроническая боль.
Острая боль обычно является непродолжительной и связана с гиперактивностью симпатической нервной системы. Примерами являются послеоперационная боль и аллодиния.
Хроническую боль обычно определяют как боль, продолжающуюся от 3 до 6 месяцев, и включающую соматогенные боли и психогенные боли. Другая боль является ноцицептивной.
Кроме того, другая боль вызвана повреждением или инфекцией периферических чувствительных нервов. Она включает в себя, но не ограничена ими, боль в результате травмы периферических нервов, инфекции вируса герпеса, сахарного диабета, каузалгии, авульсии сплетения, невромы, ампутации конечности и васкулита. Невропатическая боль также вызвана повреждением нервов вследствие хронического алкоголизма, инфекции вируса иммунодефицита человека, гипотиреоза, уремии или витаминной недостаточности. Невропатическая боль включает в себя, но не ограничена этим, боль, вызванную повреждением нервов, такую как, например, боль, которой страдают диабетики.
Психогенной болью является та, которая возникает, не имея органического источника, как например боль в нижней части спины, атипическая лицевая боль и хроническая головная боль.
Другими типами боли являются боль при воспалении, боль при остеоартрите, невралгия тройничного нерва, боль при раке, диабетическая невропатия, синдром усталых ног, острая герпетическая и постгерпетическая невралгия, каузалгия, авульсия плечевого сплетения, заты лочная невралгия, подагрическая, фантомная, ожоговая и другие формы невралгии, невропатический и идиопатический болевой синдром.
Квалифицированный врач способен определить соответствующую ситуацию, когда субъекты являются склонными или имеют риск, например, удара, а также переносят удар, для введения с использованием способов по настоящему изобретению.
Ожидается также, что соединения по изобретению являются полезными при лечении депрессии. Депрессия может быть результатом органического заболевания, вторичной по отношению к стрессу, связанному с утратой человека, или идиопатической по происхождению. Существует сильная тенденция семейной распространенности некоторых форм депрессии, что позволяет предположить механическую причину по меньшей мере для некоторых форм депрессии. Диагностику депрессии сначала осуществляют путем количественного определения изменений в настроении пациентов. Эти оценки настроения, как правило, проводятся врачом или количественно определяются психоневрологом с использованием признанных шкал оценок, таких как шкала Гамильтона для оценки депрессии (НатШои ЭсргсЫоп Вабид 8са1е) или краткой психиатрической шкалы оценок (ВпеГ РвусЫабгс Вабид 8са1е). Разработан ряд других шкал для количественного определения и измерения степени изменений настроения у пациентов с депрессией, таких как бессонница, затруднение концентрации, недостаток энергии, чувства ненужности и вины. Стандарты для диагностики депрессии, а также всех психиатрических диагнозов собраны в Όίадиокбс апб 81аб§бса1 Маииа1 оГ Меи1а1 Ищотбега (Гоибб Еб1бои), на которое ссылаются как на руководство И8М-1У-В, опубликованное Американской Психиатрической Ассоциацией (Ашебсаи РкусЫабгс Аккоаабои), 1994.
ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, САВА) представляет собой ингибиторный нейротрансмиттер центральной нервной системы. В общепринятом смысле ингибирования кажется вероятным, что ГАМК-миметики могут снижать или ингибировать функцию головного мозга и, следовательно, могут замедлять функцию и снижать настроение, приводящее к депрессии.
Соединения по настоящему изобретению могут давать противосудорожный эффект посредством увеличения новой образованной ГАМК в синапсе. Если габапентин действительно повышает уровни ГАМК или эффективность ГАМК в синапсе, его можно отнести к ГАМКмиметикам, и он может снижать или ингибировать функцию головного мозга и может, следовательно, замедлять функцию и снижать настроение, приводящее к депрессии.
Тот факт, что агонист ГАМК, или ГАМКмиметик, может действовать прямо противоположным образом путем повышения настроения и, таким образом, являться антидепрессантом, представляет собой новую концепцию, отличную от преобладающего прежде мнения об активности ГАМК.
Ожидается, что соединения по настоящему изобретению также являются полезными при лечении тревоги и паники, как продемонстрировано с помощью стандартных фармакологических процедур.
Также ожидается, что соединения по изобретению являются полезными при лечении нарушений сна. Нарушения сна представляют собой расстройства, которые влияют на способность впадать в состояние сна и/или оставаться в нем, которые сильно влияют на сон, или которые приводят в результате к аномальному поведению, связанному со сном. Эти расстройства включают в себя, например, бессонницу, связанную с лекарствами бессонницу, гиперсомнию, нарколепсию, синдромы апноэ во сне и парасомнии.
Соединения по изобретению также являются полезными при лечении артрита.
Биологическая активность
Таблица 2
Пример Связывание [3Н]ГБП (1С50, мкМ) Анксиолитич. активность*, % активности прегабалина % противосудорожной защиты*
1 ч 2 ч
Прегабалин 0,218 100 100
(38,4К.)-3-аминометил-4,5-диметилгексановая кислота 2,2 12 20 20
(3К.,48)-3-аминоме- тил-4,5-диметилгексановая кислота 1,7 58 20 0
(3К.,4К.)-3-аминоме- тил-4,5-диметилгексановая кислота 0,022 204 100 100
3-Аминометил-5метилгептановая кислота 0,092 79 60 100
3-Аминометил-5- метилоктановая кислота 0,019 НТ 40 100
3-Аминометил-5метилдекановая кислота 0,150 НТ 0 0
3-Аминометил-5- метилнонановая кислота 0,178 НТ 40 80
3-Аминометил-5метилундекановая кислота 0,163 НТ НТ НТ
(38,5К.)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота Тестируется Тестируется 80 100
(38,5К.)-3-аминометил-5-метилоктановой кислоты гидрохлорид 0,012 160 100 100
(38,5К.)-3-аминометил-5-метилнонановой кислоты гидрохлорид 0,026 125,94 100 100
(38,5К.)-3-аминометил-5-метилдекановая кислота 0,0297 105,59 100 100
(38,58)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота Тестируется Тестируется 0 0
(38,58)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота 1,2 15,6 0 20
(38,58)-3-аминометил-5-метилнонановая кислота Тестируется Тестируется 0 0
3-Аминометил-5метил-6-фенилгексановая кислота 9,08 НТ 0 0
3-Аминометил-5,7,7триметилоктановая кислота >10 НТ НТ НТ
(8)-3-Аминометил- 5-метилоктановая кислота 0,0126 135,38 100 100
3-Аминометил-5,7диметилоктановая кислота 0,359 НТ НТ НТ
3-Аминометил-6,6,6трифтор-5-метилгексановая кислота 4,69 НТ 0 0
3-Аминометил-5метил-окт-7-еновая кислота >10 НТ 0 0
(8)-3-аминометил- 6-метокси-5-метил- гексановая кислота Тестируется Тестируется 0 0
3-Аминометил-4изопропилгептановая кислота 0,671 НТ НТ НТ
3-Аминометил-4изопропилоктановая кислота 5,4 НТ 0 0
3-Аминометил-4изопропилгексановая кислота 0,49 НТ 0 0
3-Аминометил-5метил-4-фенилгексановая кислота НТ 0 0
(8)-3-аминометил- 6-фтор-5-метилгексановая кислота 0,605 НТ НТ НТ
3-Аминометил-5циклогексилгексановая кислота 7,3 НТ НТ НТ
3-Аминометил-5циклопентилгексановая кислота >10
3-Аминометил-5фенилгексановая кислота 10,1 НТ НТ НТ
(38,58)-3-аминометил-5-метилдекановая кислота Тестируется Тестируется 0 20
* Соединения дозировали по 30 мг/кг перорально
НТ=не тестировали
Соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве анксиолитиков и противосудорожных средств, как показано в приведенной выше табл. 2. Их сравнивали с прегабалином, который представляет собой изобутилгамк (15оЬн1у1даЬа). или (8)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту, формулы ггГ νη2 Материалы и методы Гипералгезия, индуцированная каррагенином
Пороговые величины ноцицептивного давления измеряли в тесте на давление в лапах крыс, используя аналгезиметр (способ РэндалСелито (Ваиба11-8е11йо): НаибаЛ Ь.О. аиб δοϊίΐΐο ЕЕ, «А шебюб Гог теакигетеи! оГ аиа1дек1с асΙίνίΙν ои 1и£1атеб Иккие», Агсй 1и1. Рйагтасобуи., 1957; 4: 409-419). Самцов крыс 8ргадие-Оа^1еу (70-90 г) тренировали на этом аппарате перед днем тестирования. Давление постепенно прилагали к задней лапе каждой крысы, и ноцицептивные пороговые величины определяли как давление (д), требующееся, чтобы вызвать отдергивание лапы. Для предупреждения какоголибо повреждения тканей лапы использовали ограничивающий предел 250 г. В день тестирования проводили от двух до трех исходных измерений до того, как животным вводили 100 мкл 2% каррагенина посредством внутриподошвенной инъекции в правую заднюю лапу. Ноцицептивные пороговые величины снова снимали через 3 ч после каррагенина, чтобы установить, что животные проявляют гипералгезию. Животным давали дозы либо габапентина (3-300 мг, подкожно), морфина (3 мг/кг, подкожно), либо физиологического раствора через 3,5 ч после каррагенина, и проверяли ноцицептивные пороговые величины через 4, 4,5 и 5 ч после каррагенина.
На описанной выше модели индуцированной каррагенином гипералгезии тестировали (В)-2-азаспиро[4,5]декан-4-карбоновой кислоты гидрохлорид. Это соединение перорально давали дозами в количестве 30 мг/кг, и через 1 ч после введения доз получали процент от максимально возможного эффекта (МВЭ), составляющий 53%. Через 2 ч после введения доз он составлял только 4,6% МВЭ.
Тонические припадки, индуцированные семикарбазидом
Тонические припадки у мышей индуцируют подкожным введением семикарбазида (750 мг/кг). Отмечают латентность тонического распрямления передних лап. Любых мышей, у которых нет судорог в течение 2 ч после семикарбазида, считают предохраненными и дают им максимальную оценку латентности 120 мин.
Животные
Самцов крыс Нообеб Ык1ег (200-250 г) получают от ОНегГаипа (Нии11ид1ои, ИК), а самцов мышей ТО (20-25 г) получают от Ваи1щ аиб Кшдтаи (Ни11, ИК). Оба вида грызунов содержат группами по 6 штук. 10 обыкновенных игрунок (СаШ1йпх 1ассйик) массой от 280 до 360 г, выращенных на медицинском факультете Манчестерского университета (Мапс11ек1ег ИшуегкИу Меб1са1 8с1юо1, Маисйеккг, ИК), содержат парами. Всех животных содержат при 12-часовом цикле чередования света и темноты (свет включают в 07.00 часов) и свободном доступе к пище и воде.
Введение лекарств
Лекарства вводят либо внутрибрюшинно (ΙΡ), либо подкожно (8С) за 40 мин до тестирования в объеме 1 мл/кг для крыс и игрунок и 10 мл/кг для мышей.
Свето-теневая камера для мышей
Аппарат представляет собой камеру с открытым верхом, длиной 45 см, шириной 27 см и высотой 27 см, разделенную на малую (2/5) и большую (3/5) области перегородкой, которая продолжается на 20 см выше стенок (Сок1а11 В. е! а1., «Ехр1ога!юи оГ тке ίη а Ыаск аиб \\1Ше Ьох: уайбабои ак а тобе1 оГ аихк!у», Ркагтасок Вюсйет. Вейау., 1989; 32: 777-785).
В центре перегородки на уровне пола находится отверстие 7,5х7,5 см. Малое отделение окрашено в черный цвет, а большое отделение окрашено в белый цвет. Белое отделение освещают 60 Вт вольфрамовой лампой. Каждую мышь тестируют, помещая ее в центр белой области и давая ей возможность освоить новую окружающую среду в течение 5 мин. Измеряют время, проведенное на освещенной стороне (КбГоб Т. е! а1., «ЕГГес!к оГ аихю1у!к аиб аихюдешс бгидк ои ехр1ога1огу асбуйу 1и а К1тр1е тобе1 оГ аихк!у т тке», №игорйагтасо1., 1989; 28: 901-905).
Каскадный Х-образный лабиринт для крыс
Стандартный каскадный Х-образный лабиринт (Наиб1еу 8. Ь. Е1 а1., «ЕГГес1к оГ а1рйаабгеиосерЮг адошк!к аиб аШадошкй ш а тахеехр1ога1юи тобе1 оГ Теаг'-то0уа1еб Ьейауюг», Хаииуи-8сЫебеЬегд'к Агсй РНагтасок 1984; 327: 1-5) автоматизировали, как описано ранее (Бк1б е! а1., «Аи1ота1юи оГ Не га! ексаЮб Xтахе 4ек4 оГ аихк!у», Вг. 1. Ркагтасок 1991; 102 (8ирр1.): 304Р). Животных помещают в центр Хобразного лабиринта лицом к одному из открытых рукавов. Для определения анксиолитических эффектов заходы и время, проведенное в концевых половинных секциях открытых рукавов, измеряют в течение 5-минутного периода тестирования (Сок1а11 е! а1., «Ике оГ Не е1еуа1еб р1ик шахе 1о аккекк аихю1у!к рокиба1 т Ле га!», Вг. 1. Ркагтасок 1989; 96 (8ирр1.): 312Р).
Тест на угрозу от человека у игрунок
Общее число положений тела, демонстрируемых животным по отношению к угрожающему стимулу (человек, стоящий на расстоянии примерно 0,5 м от клетки с игрунками и пристально смотрящий в глаза игрунке), регистрируют в течение 2-минутного периода тестирования. Оцениваемыми положениями тела являются прищуренные пристальные взгляды, положения хвоста, запаховое мечение клетки/жердочек, пилоэрекция, отступления и выгибание спины. Каждое животное подвергают угрожающему стимулу дважды в день тестирования, до и после лечения лекарством. Разницу между этими двумя оценками анализируют, используя односторонний дисперсионный анализ с последующим 1-тестом Даннета. Все лече17 ния лекарством проводят подкожно (§С) по меньшей мере через 2 ч после первой (контрольной) угрозы. Время предварительного лечения для каждого соединения составляет 40 мин.
Конфликтный тест для крыс
Крыс в рабочих камерах тренируют нажимать на рычаг с получением пищевого подкрепления. Режим состоит из чередований четырех 4-минутных безнаказанных периодов в переменном интервале в 30 с, сигнализируемых включением света в камерах, и трех 3-минутных периодов с наказанием с фиксированным соотношением 5 (электрическим ударом стопы, сопутствующим подаче пищи), сигнализируемых выключением света в камере. Степень электрического удара стопы регулируют для каждой крысы, чтобы получить подавление ответа примерно от 80 до 90% по сравнению с безнаказанным ответом. В дни тренировки крысы получают носитель - физиологический раствор.
Модель противосудорожной эффективности на мышах ΌΒΆ2
Все процедуры осуществляли с соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных ΝΙΗ (ΝΙΗ Сшбе Бог Изе Саге апб Ике оБ ЬаЬога1огу Ашта1к) по протоколу, одобренному Комитетом ПаркДэвиса по использованию животных (РагкеОа\зк Ашта1 Ике СоттйБее). Самцов мышей ΌΒΑ/2 в возрасте от 3 до 4 недель получали от Басккоп ЬаЬога1ог1ек, Ваг НагЬоиг, Мате. Непосредственно перед противосудорожным тестированием мышей помещали на проволочную сетку площадью 25 см2 (4 кв.дюйма), подвешенную на стальном стержне. Эту площадку медленно переворачивали на 180°С и наблюдали мышей в течение 30 с. Любую мышь, проваливающуюся сквозь проволочную сетку, оценивали как атаксическую (Соидйепоиг Ь.Ь., МеЬеап Б.В., Рагкег В.В. «А пе\г беуюе Бог 1йе гарй теакигетеп! оБ пирайей то!ог Бипейоп ш тюе», РНагт. Вюсйет. Вейау., 1977; 6(3): 3513). Мышей помещали в закрытую акриловую пластмассовую камеру (21 см высотой, примерно 30 см в диаметре) с высокочастотным динамиком (4 см в диаметре) в центре верхней крышки. Генератор звукового сигнала (модель Рго!ек В-810) использовали, чтобы производить непрерывный синусоидальный тон, частота которого нарастала линейно от 8 до 16 кГц один раз каждые 10 мс. Средний уровень звукового давления (УЗД) во время стимуляции составлял примерно 100 дБ на полу камеры. Мышей помещали внутрь этой камеры и давали им возможность привыкнуть к обстановке в течение 1 мин. Мыши ЭВА/2 в группе, которую лечили носителем, отвечали на звуковые стимулы (прилагаемые до тех пор, пока не происходило тоническое выпрямление, либо в течение максимум 60 с) характерной последовательностью припадков, состоящей из пугливого бега с по следующими клоническими припадками, а затем с тоническим выпрямлением, и, наконец, с последующей остановкой дыхания и гибелью 80% или более мышей. У мышей, которых лечили носителем, полная последовательность припадков вплоть до остановки дыхания длится примерно от 15 до 20 с. Регистрировали встречаемость для всех фаз припадка у мышей, которых лечили лекарством и которых лечили носителем, и использовали появление тонических припадков для вычисления значений противосудорожных ΕΌ50 с помощью пробит-анализа (ЬйсйДеИ Б.Т., ^йсохоп Е. «А кппрйПеб те!йоб Бог еуа1иа!тд боке-еГГес! ехрептеШк». Б. Рйагтасо1., 1949; 96: 99-113). Для тестирования каждого значения дозы мышей использовали только 1 раз. Группы мышей ЭВА/2 (п=5-10 на дозу) тестировали на индуцированные звуком припадочные ответы через 2 ч (предварительно определенное время пика эффекта) после того, как лекарства дали перорально. Все лекарства в настоящем исследовании растворяли в дистиллированной воде и давали перорально принудительным образом через зонд в объеме 10 мл/кг массы тела. Соединения, которые являются нерастворимыми, следует суспендировать в 1% карбоксиметилцеллюлозе. Дозы выражают как массу группировки активного лекарства.
Ожидается также, что соединения по настоящему изобретению являются полезными при лечении боли и фобических расстройств (Ат. Б. Раш Мапад., 1995; 5: 7-9).
Также ожидается, что соединения по настоящему изобретению будут полезны при лечении симптомов маниакальной, острой или хронической, единичной верхней или рекуррентной депрессии. Ожидается также, что они полезны при лечении и/или предупреждении биполярного расстройства (патент США № 5510381).
Также ожидается, что соединения по изобретению являются полезными при нарушениях сна. Оценка описана в Эгид Эеу. Век. 1988; 14: 151-159.
Соединения по настоящему изобретению можно приготавливать и вводить в широком ряде пероральных и парентеральных лекарственных форм. Так, соединения по настоящему изобретению можно вводить путем инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Также соединения по настоящему изобретению можно вводить путем ингаляции, например интраназально. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить чрескожно. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение формулы Ι, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы Ι.
Для приготовления фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в виде твердых форм включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно из веществ, которые могут действовать в качестве разбавителей, корригентов, связывающих агентов, консервантов, агентов, разрыхляющих таблетки, либо инкапсулирующего материала.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в подходящих соотношениях, и спрессован в желаемой форме с желаемым размером.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5-10 до примерно 70% активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Имеется в виду, что термин «препарат» включает в себя препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент, с другими носителями или без них, окружен носителем, который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Подобным образом включены крахмальные облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и лепешки можно применять как твердые лекарственные формы, подходящие для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала плавят, и активное соединение диспергируют в нем до гомогенности, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы подходящего размера, дают охладиться и, таким образом, затвердеть.
Препараты в виде жидких форм включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Для парентеральных инъекций жидкие препараты можно приготовить в растворе в водном полиэтиленгликолевом растворе.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей, сколько требуется.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно производить путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие известные суспендирующие агенты.
Включены также препараты в виде твердых форм, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты в виде жидких форм для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, синтетические и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме этот препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, как, например, упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную облатку или лепешку саму по себе, либо она может представлять собой соответствующее число любой из них в упакованной форме.
Количество активного компонента в препарате стандартной дозы можно варьировать или регулировать в пределах от 0,1 мг до 1 г в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. При применении в консервативном лечении лекарство можно вводить 3 раза в сутки, как, например, в капсулах по 100 или 300 мг. Композиция также может содержать, если требуется, другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом применении соединения, используемые в фармацевтическом способе по данному изобретению, вводят в начальной дозировке от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг/кг в сутки. Диапазон суточной дозы, составляющий от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг/кг, является предпочтительным. Дозировки, однако, можно варьировать в зависимости от потребностей пациента, тяжести состояния, которое лечат, и от применяемого соединения. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции специалиста в данной области. Как правило, лечение начинают меньшими дозировками, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировку увеличивают не большими приращениями, пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных обстоятельствах. Для удобства, если желательно, суммарную суточную дозировку можно разделить и вводить порциями в течение суток.
Следующие примеры являются иллюстративными для настоящего изобретения; подразумевается, что они не ограничивают его объем.
Общие схемы синтеза Общее описание
b) пиридиния дихромат;
c) триэтилфосфоноацетат, ΝαΗ;
ά) нитрометан ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен);
е) I. Н2 Ρά/С; II. НС1; III. ионообменная хроматография.
Способ 2.
Х=ОЕ1 или хиральная оксазолидиновая вспомогательная группа.
a) триэтилфосфоноацетат, ΝαΗ;
b) I. ΝαΟΗ, II. Хлорангидрид пивалиновой кислоты, Е1зЫ, ХН;
c) Р'МдВг. СиВг2 диметилсульфат (ДМС); ά) ΝαΗΜΌδ, ВгСН2СО2-трет-Ви;
е) В=трет-Ви, I. ЫОН, Н2О2; II. ВН3; III.
Т§С1, Е13И; IV. ΝαΝ3, диметилсульфоксид (ДМСО);
ί) К=Е1 I. ЫОН, Н2О2; II. ВН3; III. паратолуолсульфоновая кислота (РТ8А), тетрагидрофуран (ТНЕ); IV. НВг ЕЮН; V. ΝαΝ3 ДМСО;
д) I. Н2 Ρά/С; II. НС1; III. ионообменная хроматография.
Конкретные примеры
Синтез примера 1. 3-Аминометил-5-метилгептановая кислота.
ю и
a) РОС (пиридиния дихромат), СН2С12;
b) №1Н; триэтилфосфоноацетат;
c) ΌΒυ, СН^О2;
ά) Н2, 10% Ρά/С;
е) 6н. НС1, кипячение с обратным холодильником, ионообменная смола (По\гех 50^X8, сильнокислотная).
3-Метил-1-пентаналь 11.
К перемешанной суспензии пиридиния дихромата (112,17 г, 298,1 ммоль) в дихлорметане 500 мл добавляли 3-метил-1-пентанол 10 (15 г, 146,79 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 ч добавляли 400 мл диэтилового эфира, и перемешивание продолжали еще в течение 5 мин. Фильтрат этой смеси концентрировали до небольшого объема и наносили на колонку Е1оΓ18Ϊ1. Соединение элюировали петролейным эфиром и затем подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя 10% диэтиловый эфир в петролейном эфире в качестве элюента, с получением 11 (6,5 г, 44%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 9,72 (ά, -СНО), 2,38 (άά, 1Н, -СН2СНО), 2,19 (άά, 1Н, -СН2СНО), 1,95 (т, 1Н, С2Н5(СН3)СНСН2-), 1,4-1,0 (т), 0,9-0,8 (т).
Этил-5-метил-2-гептеноат 12.
Гидрид натрия (60% дисперсия, 2,4 г, 65 ммоль) промывали гексаном и суспендировали в 60 мл диметоксиэтане. Во время охлаждения в ледяной водяной бане медленно добавляли триэтилфосфоноацетат, примерно 5 мин. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор 3-метил-1пентаналя 11 (6,5 г, 65 ммоль) в диметоксиэтане 20 мл. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь концентрировали, добавляли воду и гексан, органическую фазу отделяли, а водную часть отбрасывали. Этот раствор дважды промывали рассолом и высушивали над сульфатом магния. Растворитель выпаривали с получением 12 (6,75 г, 61%).
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ 6,89 (т, 1Η, -СН2СН:СНСООЕ1), 5,77 (б, 1Η, -СН2СН:
СНСООЕ1), 4,16 (ф 2Н, -СООСН2СН3), 2,15 и 1,98 (1Н каждый и мультиплет, -СН2СН: СНСООЕ1), 1,48 (т, 1Н, С2Н5(СН3) СНСН2), 1,30-1,10 (т) и 0,83.
Этил-5-метил-3 -нитрометилгептаноат 13.
Этил-5-метил-2-гептаноат 12 (6,75 г, 39,70 ммоль), ΌΒυ (6,0 г, 39,7 ммоль), нитрометан (21,97 г, 359,9 ммоль) в ацетонитриле 80 мл перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Эту смесь концентрировали до масла. Раствор этого масла в диэтиловом эфире промывали 1 н. НС1, рассолом и высушивали. Полученное выпаривали с получением светлого масла, которое подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10% диэтиловым эфиром в петролейном (Ре1.) эфире с получением 13 (3,6 г, 42%).
!Н-ЯМР (СПС13) δ 4,49-4,39 (т), 4,12-4,07 (т), 3,61 (т), 2,36 (т), 1,36-1,18 (т), 0,86-0,79.
3-Аминометил-5 -метилгептановая кислота (пример 1).
Этил-5-метил-3 -нитрометилгептаноат 13 (3,6 г) гидрировали в этаноле в присутствии 20% Рб/С и выпаривали с получением 14. Добавляли шестинормальную соляную кислоту 30 мл и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали азеотропную смесь остатка с толуолом. Водный раствор остатка наносили на ионообменную смолу Эо^ех 50\УХ 8-100, которая была промыта до нейтрального рН водой со степенью очистки, подходящей для ВЭЖХ. Колонку элюировали водой до тех пор, пока рН элюента не становился нейтральным, а затем 0,5 н. раствором ИН4ОН с получением фракций, содержащих 3аминометил-5-метилгептановую кислоту. Фракции объединяли и затем подвергали хроматографии на колонке С18. Соединение элюировали 40% водой в метаноле и кристаллизовали из смеси метанолдиэтиловый эфир с получением 630 мг примера 1.
!Н-ЯМР (СП3ОП) δ 2,83 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,95 (1Н, Ьз), 1,38 (1Н, т), 1,3-1,15 (т, 2Н), 1,14-0,95 (т, 2Н), 0,80 (т, 2СН3). МС (массспектрометрия) обнаружен молекулярный ион при (М+1) 174 и другие ионы при 156, 139 и 102. Аналитически вычислено для СД^Оу С, 62,39; Н, 11,05; Ν, 8,08. Обнаружено: С, 62,00; Н, 10,83; Ν, 7,98.
Подобным способом можно получить следующие примеры:
3-аминометил-5-метилгептановая кислота; 3-аминометил-5-метилоктановая кислота; 3-аминометил-5-метилнонановая кислота; 3-аминометил-5-метилдекановая кислота;
3-аминометил-5-метилундекановая кислота; 3-аминометил-5-метилдодекановая кислота; 3-аминометил-5-метилтридекановая кислота;
3-аминометил-5-циклопропилгексановая кислота;
3-аминометил-5-циклобутилгексановая кислота;
3-аминометил-5-циклопентилгексановая кислота;
3-аминометил-5-циклогексилгексановая кислота;
3-аминометил-5-трифторметилгексановая кислота;
3-аминометил-5-фенилгексановая кислота;
3-аминометил-5-(2-хлорфенил)гексановая кислота;
3-аминометил-5-(3-хлорфенил)гексановая кислота;
3-аминометил-5-(4-хлорфенил)гексановая кислота;
3-аминометил-5-(2-метоксифенил)гексановая кислота;
3-аминометил-5-(3-метоксифенил)гексановая кислота;
3-аминометил-5-(4-метоксифенил)гексановая кислота; и 3-аминометил-5-(фенилметил) гексановая кислота.
Синтез примера 2. (3К,48)3-аминометил-
a) (К.)-(-)-4-фенил-2-оксазолидинон, (СН3)3ССОС1, Εΐ3Ν, Ь1С1, ТНЕ, от -20 до 23°С;
b) МеМдС1, СиВг§Ме2, ТНЕ, -35°С;
c) ΝαΜΜΩΞ. ВгСН2СО2-трет-Ви, ТНЕ, от -78 до -40°С;
б) ЫОН, Н2О2, ТНЕ, Н2О, 25°С;
е) ВН38Ме2, ТНЕ, от 0 до 25°С;
ί) рТ§С1 (хлорангидрид паратолуолсульфоновой кислоты), пиридин, 25°С;
д) ΝαΝ3, ДМСО, 60°С;
11) никель Ренея, МеОН, Н2; I. 3М НС1, кипячение с обратным холодильником, ионообменная смола (По\уех50\УХ8, сильнокислотная).
[В-(Е)]-3 -(4-Метил-пент-2-еноил)-4-фенилоксазолидин-2-он 16.
Хлорангидрид триметилуксусной (7,8 г, 0,065 моль) добавляли к кислоте 14 (6,9 г, 0,06 моль) и триэтиламину (18 г, 0,187 моль) в ТНР (200 мл) при -20°С. Через 1 ч добавляли хлорид лития (2,35 г, 0,55 моль) и (К)-(-)-4-фенил-2оксазолидинон (8,15 г, 0,05 моль), и эту густую суспензию нагревали до комнатной температуры. Через 20 ч эту суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат (5:1) с получением оксазолидинона 16 в виде белого твердого вещества (8,83 г, 68%). !Н-ЯМР (СОС13) δ 7,35 (т, 5Н), 7,18 (άά, 1Н, 1=15,4 и 1,2 Гц), 7,02 (άά, 1Н, 1=15,4 и 6,8 Гц), 5,45 (άά, 1Н, 1=8,8 и 3,9 Гц), 4,68 (1, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,22 (άά, 1Н, 1=8,8 и
3,9 Гц), 2,50 (т, 1Н), 1,04 (ά, 1Н, 1=1,4 Гц), 1,02 (ά, 1Н, 1=1,4 Гц). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 260 [М+Н, 100%].
(3К,3К*)-3-(3,4-Диметилпентаноил)-4-фенилоксазолидин-2-он 17.
К комплексу бромид меди (I) - диметилсульфид в ТНР (45 мл) при -20°С добавляли метилмагнийхлорид (в виде 3М раствора в ТНР). Через 20 мин добавляли оксазолидинон 16 (3,69 г, 0,014 моль) в ТНР (20 мл) по каплям в течение 10 мин. Через 2,5 ч эту реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученные в результате два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали 1М соляной кислотой, затем 5% водным гидроксидом аммония. Органические фазы высушивали (Мд§О4) и концентрировали с получением оксазолидинона 17 в виде белого твердого вещества (3,39 г, 88%). 111-ЯМР (СОС13) δ 7,30 (т, 1Н),
5,40 (άά, 1Н, 1=8,8 и 3,7 Гц), 4,63 (1, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,21 (άά, 1Н, 1=8,8 и 3,7 Гц), 2,85 (άά, 1Н, 1 =16,1 и 5,6 Гц), 2,8 (άά, 1Н, 1=16,1 и 8,5 Гц), 1,90 (т, 1Н), 1,56 (т, 2Н), 0,83 (ά, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,78 (ά, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,75 (ά, 3Н, 1=6,8 Гц). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 276 [М+Н,
100%].
трет-Бутиловый эфир [3К-(3К*(К*),4Б*)]4,5-диметил-3-(2-оксо-4-фенилоксазолидин-3карбонил)гексановой кислоты 18.
Бис(триметилсилил)амид натрия (14,4 мл, 0,014 моль 1М раствора в ТНР) добавляли к раствору оксазолидинона 17 (3,37 г, 0,012 моль) в ТНР (35 мл) при -78°С. Через 35 мин добавляли трет-бутилбромацетат (3,5 г, 0,018 моль), и раствор немедленно нагревали до -40°С. Через 3 ч эту реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученные в результате два слоя разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали (Мд§О4) и концентрировали. Флэшхроматографией (градиент смеси гексан/этилацетат от 9:1 до 5:1) получили эфир 18 (3,81 г, 82%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СОС13) δ 7,35 (т, 5Н), 5,37 (άά, 1Н, 1=8,4 и 3,1 Гц), 4,67 (1, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,41 (ά1, 1Н, 1=12,0 и 3,5 Гц), 4,25 (άά, 1Н, 1=8,68 и 3,1 Гц), 2,65 (άά, 1Н, 1=16,9 и 12,0 Гц), 2,25 (άά, 1Н, 1=16,9 и 3,5 Гц), 1,6 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,23 (8, 9Н), 1,02 (ά, 1Н, 1=6,5 Гц), 0,93 (ά, 1Н, 1=6,7 Гц), 0,80 (ά, 1Н, 1=7,0 Гц). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 429 |М-Н+СН3СН 100%], 388 [М-Н, 20%].
4-трет-Бутиловый эфир (3К, 48)-2-( 1,2диметилпропил)янтарной кислоты 19.
К оксазолидинону 18 (3,62 г, 9,3 ммоль) в смеси ТНР (54 мл)/вода (15 мл) добавляли предварительно смешанные раствор гидроксида лития (20 мл в 0,8М водном растворе, 0,016 моль)/Н2О2 (5,76 мл 30% водного раствора). Через 7 ч раствор разбавили водой и добавили бисульфит натрия (10 г). После перемешивания в течение дополнительных 0,5 ч два слоя разделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем водную фазу делали кислой (рН 2) с помощью 1М соляной кислоты и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали (Мд§О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (гексан/этилацетат 5:1) получили кислоту 19 (2,1 г, 95%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 3,0 (т, 1Н), 2,55 (άά, 1Н, 1=16,6 и 11,2 Гц), 2,27 (άά, 1Н, 1=16,6 и 3,4 Гц), 1,70 (т, 1Н), 1,53 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,43 (8, 9Н), 0,95 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 0,90 (ά, 1Н, 1=6,6 Гц), 0,83 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 243 [М-Н, 100%].
трет-Бутиловый эфир (3К,48)-3-гидроксиметил-4,5-диметилгексановой кислоты 20.
Комплекс боранметилсульфид (16 мл, 0,032 моль 2М раствора в ТНР) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 19 (1,96 г, 8 ммоль) в ТНР (20 мл) при 0°С. Через 20 ч добавляли метанол до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков газа, и раствор концентрировали. Флэш-хроматографией (градиент смеси гексан/этилацетат 5:1) получили спирт 20 (1,29 г, 70%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (СОС13) δ 3,62 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,14 (т, 1Н), 1,6 (т, 1Н), 1,45 (8, 9Н), 1,35 (т, 1Н), 0,93 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 0,86 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 0,77 (ά, 1Н, 1=6,9 Гц). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 175 [М-трет-Ви, 100%].
трет-Бутиловый эфир (3В,48)-4,5-диметил3-(толуол-4-сульфонилоксиметил)гексановой кислоты 21.
Хлорангидрид пара-толуолсульфоновой кислоты (847 мг, 4,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору спирта 6 (850 мг, 3,7 ммоль), 4-диметиламинопиридина (ΌΜΆΡ) (10 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламина (1,23 мл, 8,88 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С, и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 15 ч этот раствор промывали 1 н. соляной кислотой, затем рассолом. Объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (градиент смеси гексан/этилацетат от 100 до 92%) получили тозилат 21 (1,22 г, 86%) в виде густой смолы. 'Н-ЯМР (СОС13) δ 7,80 (ά, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,25 (ά, 2Н, 1=8,2 Гц), 3,92 (т, 1Н), 2,38 (8, 3Н), 2,20 (т, 2Н),
1,95 (т, 1Н), 1,40 (т, 1Н), 1,32 (8, 9Н), 1,27 (т, 1Н), 0,78 (ά, 1Н, 1=6,6 Гц), 0,73 (ά, 1Н, 1=6,6 Гц), 0,63 (ά, 1Н, 1=7,1 Гц). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].
трет-Бутиловый эфир (3К, 48)-3азидометил-4,5-диметилгексановой кислоты 22.
Раствор тозилата 21 (1,19 г, 3,1 ммоль) и азида натрия (402 мг, 6,2 ммоль) в ДМСО (15 мл) нагревали до 60°С в течение 2,5 ч. Добавляли воду (100 мл), и этот раствор экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэшхроматографией (гексан/этилацетат 9:1) получили азид 22 (628 мг, 80%) в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ 3,4 (άά, 1Н, 1=12,21 и 6,11 Гц), 3,3 (άά, 1Н, 1=21,11 и 6,59 Гц), 2,30 (άά, 1Н, 1=15,14 и 3,66 Гц), 2,25 (т, 1Н), 2,05 (άά, 1Н, 1=15,14 и 9,04 Гц), 1,55 (т, 1Н), 1,45 (8, 9Н),
1,35 (т, 1Н), 0,95 (ά, 1Н, 1=6,59 Гц), 0,90 (ά, 1Н, 1=6,83 Гц), 0,80 (ά, 1Н, 1=7,08 Гц). МС, т/ζ (относительная интенсивность); 228 [Μ-Ν2, 35%], 172 [М-^-трет-Вц, 100%].
трет-Бутиловый эфир (3К,48)-3-аминометил-4,5-диметилгексановой кислоты 23 и [4К.[4К*(8*)]]-4-(1,2-диметилпропил)пирролидин-2он 24.
Азид 22 (640 мг, 2,5 ммоль) и никель Ренея (1 г) в метаноле (50 мл) встряхивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Этот раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением смеси амина 23 и лактама 24, которую использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
(3К,48-3-аминометил-4,5-диметилгексановая кислота (пример 2).
Раствор амина 23 и лактама 24 (500 мг) в 3 М соляной кислоте нагревали до температуры дефлегмации в течение 9 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Этот раствор концентрировали, и полученное в результате твердое вещество подвергали последовательной очистке, включающей в себя ионообменную хроматографию (Эотеех 50\УХ8. сильнокислотная), образование соли оксалата, затем дальнейшую очистку ионообменной хроматографией (Эотеех 50^X8, сильнокислотная) с получением примера 2 (343 мг) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (Э2О) δ 2,87 (т, 2Н), 2,22 (άά, 1Н, 1=15,4 и 3,4 Гц), 2,12 (т, 1Н), 1,93 (άά, 1Н, 1=15,4 и 9,5 Гц), 1,38 (т, 1Н), 1,12 (т, 1Н), 0,77 (ά, 1Н, 1=6,6 Гц), 0,74 (ά, 1Н,1=6,6 Гц), 0,70 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 174 [М+Н, 100%].
Подобным способом можно получить следующие примеры:
3-аминометил-4,5-диметилгексановая кислота;
(3К,48)-3-аминометил-4,5-диметилгексановая кислота МР;
(38,48)-3-аминометил-4,5-диметилгексановая кислота;
(3К,4К.)-3 -аминометил-4,5 -диметилгексановая кислота МР;
3-аминометил-4-изопропилгексановая кислота;
3-аминометил-4-изопропилгептановая кислота;
3-аминометил-4-изопропилоктановая кислота;
3-аминометил-4-изопропилнонановая кислота;
3-аминометил-4-изопропилдекановая кислота; и
3-аминометил-4-фенил-5 -метилгексановая кислота.
К.3=ОМе или Н
В4=Ме, Е1 п=0-2
Соединение, имеющее структуру 30, можно получить из соединения, имеющего структуру 29, обработкой водной кислотой, такой как соляная кислота и подобные, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации. В качестве альтернативы соединение, имеющее структуру 30, можно получить из соединения, имеющего структуру 32, обработкой трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как СН2С12 или Е!ОАс и подобные. Соединение 32 можно получить опосредованным основанием гидролизом Вос-защищенного лактама, такого как соединение 31, которое само можно получить из соединения, имеющего структуру 29, обработкой ди-трет-бутилбикарбонатом в растворителе, таком как ТНР и подобные. Обработка Вос-лактама 31 водным гидроксидом натрия, например, будет давать кислоту 32.
Соединение, имеющее структуру 29, можно получить из соединения, имеющего структуру 28 (η=0), обработкой металлическим натрием или литием в аммиаке. Предпочтительно эту реакцию проводят с металлическим натрием в аммиаке. Альтернативно, соединение, имеющее структуру 29, можно получить из соединения, имеющего структуру 28 (η=1 или 2), обработкой церийаммонийнитратом в смеси ацетонитрила и воды. Другие известные из литературы способы удаления замещенных алкоксибензильных групп с атома азота описаны в Огееп, Рго!ес!1уе Огоирз ΐη Огдатс 8упШе§1§, ^11еу, 2η6 еб., 1991, и могут быть использованы.
Соединение, имеющее структуру 28, можно получить из соединения, имеющего структуру 27 (где ЬО представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогенид или алкилсульфонат, предпочтительно следует использовать йодид) с помощью реакций образования связи углерод-углерод, известных в данной области техники. В литературе встречается несколько способов связывания органогалогенидов или органоалкилсульфонатов с металлорганическими реагентами в присутствии различных солей металлов, как суммировано в ΟοορίΌ^ηδ^ Огдатс 8уη!Ье8^8, уо1ите 3: 413, которые могут быть использованы. Например, соединение, имеющее структуру 28, можно получить из соединения, имеющего структуру 27 (где ЬО представляет собой йодид), обработкой подходящим вторичным галогенидом (хлоридом или йодидом) в присутствии металлического магния, йода и медь бромид дисульфида в растворителе, таком как тетрагидрофуран и подобные. Альтернативно можно использовать способ согласно Е.1. Мапш, 8уη!Ье8^8, 1992: 1104. Следовательно, соединение, имеющее структуру 28, можно получить из соединения, имеющего структуру 27 (где ЕО представляет собой йодид), обработкой подходящим метилзамещенным вторичным галогенидом, таким как йодид, в присутствии магния, йода и тетрахлорокупрата лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран и подобные.
Соединение, имеющее структуру 27, включает подходящую уходящую группу, которая могла бы подвергнуться нуклеофильному замещению подходящим нуклеофилом. Примеры таких уходящих групп включают в себя галогениды, такие как хлорид, бромид или йодид, и эфиры сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, трифлат, нозилат и подобные. Соединение, имеющее структуру 27 (где
ЕО=йодид), можно получить из соединения, имеющего структуру 26, посредством обработки йодом, трифенилфосфином и имидазолом в растворителе, таком как толуол и подобные.
Соединение, имеющее структуру 26, можно получить из соединения, имеющего структуру 25, обработкой борогидридом металла, таким как борогидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметиловый эфир (ΌΜΕ) и подобные.
Соединение 25 можно получить способом, подобным методикам ΖοϊΌΐώ е! а1., I. Огд. СЬет., 1980; 45: 810-814 или Νίβίδβη е! а1., I. Меб. СЬет., 1990; 33: 71-77, используя подходящий бензиламин, такой как, но не ограниваясь ими, бензиламин, 4-метоксибензиламин или 2,4-диметоксибензиламин.
В качестве альтернативного подхода соединение, имеющее структуру 26, можно обработать металлическим натрием и аммиаком с получением 4-гидроксиметилпирролидинона, который можно йодировать с получением 4йодметилпирролидинона. Затем 4-йодметилпирролидинон можно связать с металлорганическими реагентами согласно вышеописанным методикам, избегая защиты атома азота лактама, как показано ниже.
Аналогично вышеописанным способам можно использовать лактам, имеющий структуру 33, (см. ΝαΆ'ιι е! а1., I. Меб. СЬет., 1990; 33: 71-77 для общего способа получения), устанавливая таким образом фиксированную стереохимию у С3 конечных аминокислот.
Соединения, которые можно получить данным способом, включают в себя
3-аминометил-5-метил-6-фенилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-(4-хлорфенил)-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-(3-хлорфенил)-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-(2-хлорфенил)-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-(4-фторфенил)-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-(3-фторфенил)-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-(2-фторфенил)-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-5 -метил-7-фенилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-(4-хлорфенил)-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-(3 -хлорфенил)-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-(2-хлорфенил)-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-(4-фторфенил)-5 -метилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-(3 -фторфенил)-5 -метилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-(2-фторфенил)-5 -метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-циклопропил-5-метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-циклопентил-5-метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-циклогексил-5-метилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7 -циклопропил-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7 -циклобутил-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7 -циклопентил-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7 -циклогексил-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-8-циклопропил-5-метилоктановую кислоту;
(38)-3-аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту;
(38)-3-аминометил-8-циклопентил-5-метилоктановую кислоту;
(38)-3-аминометил-8-циклогексил-5-метилоктановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метилнонановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метилдекановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5 -метилундекановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5,7-диметилоктановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5,8-диметилнонановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5,9-диметилдекановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5,6-диметилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5,6,6-триметилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5 -циклопропилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-6-фтор-6-метилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7-фтор-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-8-фтор-5-метилоктановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7,7,7-трифтор-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-8,8,8-трифтор-5-метилоктановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-гепт-6-еновую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-окт-7-еновую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-нон-8-еновую кислоту;
(Е)-(38)-3-аминометил-5-метил-окт-6-еновую кислоту;
(2)-(38)-3-аминометил-5-метил-окт-6-еновую кислоту;
(Е)-(38)-3-аминометил-5-метил-нон-6-еновую кислоту;
(Ζ)-(3 8)-3 -аминометил-5-метил-нон-6-еновую кислоту;
(Е)-(3 8)-3 -аминометил-5-метил-нон-7-еновую кислоту;
(Ζ)-(3 8)-3 -аминометил-5-метил-нон-7-еновую кислоту;
(Е)-(3 8)-3 -аминометил-5-метил-дек-7-еновую кислоту;
(Ζ)-(3 8)-3 -аминометил-5-метил-дек-7-еновую кислоту;
3-аминометил-6-циклопропил-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-циклопентил-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-циклогексил-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-7-циклопропил-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-циклобутил-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-циклопентил-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-7-циклогексил-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-8-циклопропил-5-метилоктановую кислоту;
3-аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту;
3-аминометил-8-циклопентил-5-метилоктановую кислоту;
3-аминометил-8-циклогексил-5-метилоктановую кислоту;
3-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-5 -метилоктановую кислоту;
3-аминометил-5 -метилнонановую кислоту;
3-аминометил-5 -метилдекановую кислоту;
3-аминометил-5-метилундекановую кислоту;
3-аминометил-5,7-диметилоктановую кислоту;
3-аминометил-5,8-диметилнонановую кислоту;
3-аминометил-5,9-диметилдекановую кислоту;
3-аминометил-5,6-диметилгептановую кислоту;
3-аминометил-5,6,6-триметилгептановую кислоту;
3-аминометил-5-циклопропилгексановую кислоту;
3-аминометил-6-фтор-5-метилгексановую кислоту;
3-аминометил-7-фтор-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-8-фтор-5-метилоктановую кислоту;
3-аминометил-7,7,7-трифтор-5-метилгептановую кислоту;
3-аминометил-8,8,8-трифтор-5-метилоктановую кислоту;
3-аминометил-5-метил-гепт-6-еновую кислоту;
3-аминометил-5-метил-окт-7-еновую кислоту;
3-аминометил-5-метил-нон-8-еновую кислоту;
(Е)-3-аминометил-5-метил-окт-6-еновую кислоту;
(Ζ)-3 -аминометил-5-метил-окт-6-еновую кислоту;
(Е)-3 -аминометил-5-метил-нон-6-еновую кислоту;
(Ζ)-3 -аминометил-5-метил-нон-6-еновую кислоту;
(Е)-3 -аминометил-5-метил-нон-7-еновую кислоту;
(Ζ)-3 -аминометил-5-метил-нон-7-еновую кислоту;
(Е)-3 -аминометил-5-метил-дек-7-еновую кислоту и
^)-3-аминометил-5-метил-дек-7-ено-вую кислоту.
Соединение структуры 40 можно получить из соединения структуры 39 посредством обработки диэтиламиносеры трифторидом в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре между -78°С и комнатной температурой. Известны другие способы фторирования спиртов, и их можно использовать, как проиллюстрировано в ХУПкпъои. С1ет. Веу. 1992; 92: 505519. Соединения структуры 40 можно превратить в необходимую γ-аминокислоту, как описано в приведенном выше способе 3.
Соединение структуры 39 можно получить из соединения структуры 38 посредством обработки тетроксидом осмия и периодатом натрия в растворителе, таком как ТНЕ и вода, и восстановлением полученного в результате промежуточного соединения борогидридом натрия в растворителе, таком как этанол.
Соединения, имеющие структуры 38 и 34, можно получить из соединения структуры 33 в соответствии с принципами, описанными в способе 3.
Альтернативная методика синтеза спирта 39 (и=0) включает в себя обработку соединения структуры 36 борогидридом металла, таким как борогидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ΌΜΕ и подобные, с получением соединения структуры 37, фторирование которого можно осуществить способом, подобным получению соединения структуры 40. Соединение структуры 36 можно получить из соединения структуры 35 посредством обработки хлоридом натрия или лития в водном ДМСО при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации. Предпочтительно эту реакцию проводят, используя хлорид натрия в водном ДМСО при кипячении с обратным холодильником. Соединение структуры 35 можно получить из соединения структуры 34 посредством обработки подходящим диэфиром метилмалоновой кислоты, таким как диметилметилмалонат и подобные, с гидридом натрия в растворителе, таком как ДМСО или ТНЕ и подобные. Предпочтительно эту реакцию проводят путем добавления ЫаН к раствору диметилметилмалоната в ДМСО с последующим добавлением лактама 34 (где ЬС предпочтительно представляет собой йодид или является такой, как определено в способе 3), предварительно растворенного в ДМСО.
Соединения 39 и 37 можно превратить в свободные аминокислоты, несущие гидроксильную группу, с помощью способов, описанных выше. Данным способом можно получить следующие соединения:
(38)-3-аминометил-6-фтор-5-метилгексановая кислота;
(38)-3-аминометил-6-фтор-5-метилгексановая кислота;
(38)-3 -аминометил-7-фтор-5-метилгептановая кислота;
(38)-3-аминометил-8-фтор-5-метилоктановая кислота;
(38)-3-аминометил-9-фтор-5-метилнонановая кислота;
(38)-3-аминометил-7-гидрокси-5-метилгептановая кислота и (38)-3-аминометил-6-гидрокси-5-метилгексановая кислота.
Способ 5.
Соединение структуры 41 можно получить из соединения структуры 39 посредством обработки подходящим алкилйодидом (или алкилсульфонатом), таким как метилйодид и подобные, и основанием, таким как н-бутиллитий или гидрид натрия и подобные, в растворителе, таком как ДМСО или ТНЕ и подобные. Предпочтительно эту реакцию проводят путем добавления ΝαΗ к раствору спирта в ДМСО с последующим добавлением алкилйодида и нагреванием этой реакционной смеси при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации. Превращение соединений структуры 41 в γ-аминокислоты было описано выше.
Альтернативно соединения структуры 41 можно получить из соединений структуры 42 (где Ь6=йодид, бромид или эфир сульфоновой кислоты, как проиллюстрировано в способе 3) обработкой подходящего алкоксианиона в растворителе, таком как ДМСО или ТНЕ и подобные. Соединение структуры 42 будет также служить в качестве субстрата в процедурах образования связи углерод-углерод, как вкратце описано в способе 3.
Соединения, которые можно получить данным способом, включают в себя (38)-3 -аминометил-7-гидрокси-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7-метокси-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7-этокси-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5 -метил-7-пропоксигептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7-фторметокси-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7-(2-фторэтокси)-5-метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метил-7-(3,3,3-трифторпропокси)гептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-гидрокси-5-метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-метокси-5-метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-этокси-5-метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метил-6-пропоксигексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-фторметокси-5-метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-(2-фторэтокси)-5-метилгексановую кислоту и (38)-3 -аминометил-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)гексановую кислоту.
Соединения структуры 53 можно получить из соединения структуры 45, как показано выше, а также с помощью общих методик, описанных в Ноекйга е1 а1., Огдашс Ргосекк ВекеагсЬ αη6 □еуе^ртегИ, 1997; 1: 26-38.
Соединения структуры 45 можно получить из соединений структуры 44 обработкой раствором триоксида хрома в смеси вода/серная кислота. Можно применять альтернативные способы расщепления олефина в 44, как подробно описано в НибНску, Оx^баΐ^οи8 ίη Огдашс СЬетЦру, АС8 Мо^^торЬ 186, АС8 1990:77.
Соединения структуры 44 (где В2=алкил, разветвленный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил) можно получить из (8)цитронеллилбромида с помощью реакций образования связи углерод-углерод, известных в данной области техники, а также, как описано в способе 3. Замещение галогенида в (8)цитронеллилбромиде алкоксианионами также можно использовать для получения соединений структуры 44, где В=алкокси- или феноксиэфиры (и их подходящие замещения в соответствии с формулой I). Альтернативно (8)37 цитронеллол можно использовать для получения соединений структуры 44 обработкой (8)цитронеллола основанием, таким как гидрид натрия, и обработкой полученного в результате алкоголята подходящим алкилгалогенидом с получением простых эфиров. В другом способе (8)-цитронеллилбромид (или подходящий эфир сульфоновой кислоты, такой как, но не ограничиваясь этим, (8)-3,7-диметил-окт-6-ениловый эфир метансульфоновой кислоты) можно восстановить подходящим борогидридом металла или разновидностями гидрида алюминия, такими как ЬЛН (алюмогидрид лития), с получением (К)-2,6-диметил-окт-2-ена.
Специалисту в данной области будет понятно, что рациональный выбор либо К- или 8цитронеллола, либо К- или 8цитронеллилбромида будет давать требуемый изомер по С5 конечной аминокислоты.
Соединения, которые можно получить данным способом, включают в себя (38.58) -3-аминометил-7-метокси-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-этокси-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-пропоксигептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-изопропокси-5метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-трет-бутокси-5метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-фторметокси-5метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(2-фторэтокси)-5метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(3,3,3трифторпропокси)гептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-бензилокси-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-феноксигептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(4-хлорфенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(3-хлорфенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(2-хлорфенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(4-фторфенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(3-фторфенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(2-фторфенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(4-метоксифенокси)-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(3-метоксифенокси)-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-(2-метоксифенокси)-5-метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(4-трифторметилфенокси)гептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(3-трифторметилфенокси)гептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(2-трифторметилфенокси)гептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(4-нитрофенокси)гептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(3-нитрофенокси)гептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(2-нитрофенокси)гептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-циклопропил-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-циклобутил-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-циклопентил-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-циклогексил-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-8-циклопропил-5метилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-8-циклопентил-5метилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-8-циклогексил-5метилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилнонановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилдекановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилундекановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5,9-диметилдекановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5,8 -диметилнонано вую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-фтор-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-8-фтор-5-метилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-8,8,8-трифтор-5-метилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метил-7-фенилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(4-хлорфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(3-хлорфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(2-хлорфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(4-метоксифенил)-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(3 -метоксифенил)-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(2-метоксифенил)-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(4-фторфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(3-фторфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(2-фторфенил)-5метилгептановую кислоту; и (38,5К)-3-аминометил-5,10-диметилундекановую кислоту.
из соединения структуры 57 обработкой эфиратом трифторида бора и триэтилсиланом в растворителе, таком как СН2С12. Альтернативно способ, описанный в Меуегк, 1. Огд. СНст.. 1993; 58: 36-42, можно использовать, обрабатывая, таким образом, соединение структуры 57 цианоборогидридом натрия в растворителе, таком как смесь ТНР/метанол, с 3% НС1 в метаноле.
Соединение структуры 57 можно получить из соединения структуры 56 обработкой диметиламином в растворителе, таком как ДМФ и подобные, согласно методике Κοοΐ, Те1гаНебгоп ЬсИ, 1992; 33: 7969-7972.
Соединение структуры 56 можно получить из соединения структуры 54 обработкой подходящего первичного галогенида 55 (йодида, бромида или хлорида) в стандартных условиях переметалирования трет-ВиЫ и обработкой полученного в результате металлорганического реагента подходящей солью меди, такой как, но не ограниваясь ими, бромид меди или йодид меди. Полученный в результате органокупрат добавляют к лактаму (см. Κοοΐ е1 а1., 1. Огд. СНет., 1992; 57: 1059-1061 для получения хирального лактама 54) в растворителе, таком как ТНР и подобные. Пример данного способа представляет собой методика Κοοΐ, ТебаНебгоп Ьей., 1992; 33: 7969-7972.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что рациональный выбор либо К-, либо 8-первичных галогенидов будет давать требуемый изомер по атому С5 конечной аминокислоты.
Соединения, которые можно получить данным способом, включают в себя (38.58) -3-аминометил-5-метоксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-этоксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-пропоксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-изопропоксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-трет-бутоксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-фторметоксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-фторэтокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(3,3,3-трифторпропокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-феноксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(4-хлорфенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(3 -хлорфенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-хлорфенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(4-фторфенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(3 -фторфенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-фторфенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(4-метоксифенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(3 -метоксифенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-метоксифенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(4-нитрофенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(3 -нитрофенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-(2-нитрофенокси) гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-метокси-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-этокси-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-пропоксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-изопропокси-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-трет-бутокси-5метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-фторметокси-5метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-фторэтокси)-5метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5 -метил-6-(3,3,3трифторпропокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-феноксигексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-хлорфенокси)-
5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-хлорфенокси)-
5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-хлорфенокси)-
5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-фторфенокси)-
5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-фторфенокси)-
5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-фторфенокси)-
5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-метоксифенокси)-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-метоксифенок- си)-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-метоксифенокси)-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(4-трифторметилфенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(3-трифторметилфенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(2-трифторметилфенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(4-нитрофенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(3-нитрофенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(2-нитрофенокси)гексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-бензилокси-5-метилгексановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-6-циклопропил-5метилгексановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-6-циклобутил-5-метилгексановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-6-циклопентил-5метилгексановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-6-циклогексил-5метилгексановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилнонановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилдекановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилундекановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метилдодекановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5,7-диметилоктановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5,8-диметилнонановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5,9-диметилдекановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5,10-диметилундекановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5,6-диметилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5,6,6-триметилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-циклопропилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-фтор-5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7-фтор-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-8-фтор-5-метилоктановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-7,7,7-трифтор-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-8,8,8-трифтор-5-метилоктановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-6-фенилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-хлорфенил)-5метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(3 -хлорфенил)-5метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-хлорфенил)-5метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-метоксифенил)5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-метоксифенил)5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-метоксифенил)5-метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(4-фторфенил)-5метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(3-фторфенил)-5метилгексановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-6-(2-фторфенил)-5метилгексановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метил-7-фенилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(4-хлорфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(3-хлорфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(2-хлорфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(4-метоксифенил)-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(3 -метоксифенил)-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(2-метоксифенил)-5-метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(4-фторфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(3 -фторфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-7-(2-фторфенил)-5метилгептановую кислоту;
(38.58) -3-аминометил-5-метил-гепт-6-еновую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метил-окт-7-еновую кислоту;
(38,5К)-3-аминометил-5-метил-нон-8-еновую кислоту;
(Е)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-окт-6еновую кислоту;
(2)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-окт-6еновую кислоту;
(2)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-нон-6еновую кислоту;
(Е)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-нон-6еновую кислоту;
(Е)-(3 8,5К)-3 -аминометил-5-метил-нон-7еновую кислоту;
(Ζ)-(3 8,5К)-3 -аминометил-5-метил-нон-7еновую кислоту;
^)-(38,5В)-3-аминометил-5-метил-дек-7еновую кислоту; и (Е)-(38,5В)-3-аминометил-5-метил-ундек7-еновую кислоту.
Способ 8.
Соединение структуры 60 можно получить из соединения структуры 59 посредством обработки подходящим образом замещенного фенола (включая сам фенол) в условиях, описанных в МйкипоЬи, 8уп111С515, 1981: 1.
Соединение структуры 59 можно получить из соединения структуры 39 посредством обработки металлическим натрием или литием и подобным в аммиаке. Предпочтительно, реакцию осуществляют с помощью металлического натрия в аммиаке.
Прямой гидролиз соединения 60 будет давать желаемую аминокислоту, либо можно использовать подход, применяющий гидролиз Вос-защищенного лактама.
Соединения, которые можно получить данным способом, включают в себя (38)-3 -аминометил-5 -метил-7-феноксигептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7-(4-хлорфенокси)-5метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7-(3 -хлорфенокси)-5метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7-(2-хлорфенокси)-5метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7-(4-фторфенокси)-5метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7-(3-фторфенокси)-5метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7-(2-фторфенокси)-5метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7-(4-метоксифенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-7-(3 -метоксифенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-7-(2-метоксифенокси)5-метилгептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5 -метил-7-(4-трифторметилфенокси)гептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5 -метил-7-(3 -трифторметилфенокси)гептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5 -метил-7-(2-трифторметилфенокси)гептановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метил-7-(4-нитрофенокси)гептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-7-(3 -нитрофенокси)гептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-7-(2-нитрофенокси)гептановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-6-(3 -хлорфенокси)-5метилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-6-(2-хлорфенокси)-5метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-(4-фторфенокси)-5метилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-6-(3 -фторфенокси)-5метилгексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-6-(2-фторфенокси)-5метилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-6-(4-метоксифенокси)5-метилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-6-(3 -метоксифенокси)5-метилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-6-(2-метоксифенокси)5-метилгексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-6-(4-трифторметилфенокси)гексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-6-(3 -трифторметилфенокси)гексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-6-(2-трифторметилфенокси)гексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метил-6-(4-нитрофенокси)гексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метил-6-(3-нитрофенокси)гексановую кислоту;
(38)-3-аминометил-5-метил-6-(2-нитрофенокси)гексановую кислоту;
(38)-3 -аминометил-5-метил-6-феноксигексановую кислоту; и (38)-3 -аминометил-6-(4-хлорфенокси)-5метилгексановую кислоту.
Способ 9. Синтез С4-замещенных аналогов.
Соединение структуры 64 можно получить из соединения структуры 63 путем обработки 63 водородом при давлении 344,4 кПа (50 фунтов на кв.дюйм) в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в органическом растворителе, например метаноле. Затем полученный в результате продукт обрабатывают водной кислотой, такой как 6н. НС1, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации. Полученную в результате смесь можно подвергнуть ионообменной хроматографии, чтобы выделить продукт 64.
Соединение структуры 63 можно получить из соединения структуры 62В обработкой подходящим основанием, таким как, но не ограничиваясь ими, гидрид натрия, н-бутиллитий и подобные, и алкилирующим реагентом, таким как трет-бутилбромацетат или бензилбромацетат, в растворителе, таком как ДМСО или ТНЕ и подобные. Предпочтительно эту реакцию проводят путем обработки раствора соединения структуры 62В в ТНЕ гидридом натрия и алкилированием полученного в результате аниона трет-бутилбромацетатом.
Соединение структуры 62В можно получить из соединения структуры 62А обработкой хлоридом натрия в растворителе, таком как водный ДМСО, при температуре между 50°С и температурой дефлегмации.
Соединение структуры 62А можно получить из соединения структуры 61 обработкой подходящим алкилметаллгалогенидом, таким как алкиллитиевый реагент или органомагнийгалогенид, в растворителе, таком как ТНЕ или диэтиловый эфир, в присутствии соли меди, такой как, но не ограничиваясь этим, йодид меди, меди бромид диметилсульфид. Альтернативно эту реакцию можно проводить путем обработки нитрила в растворителе, таком как эфир, алкилмагнийхлоридом при комнатной температуре или ниже.
Соединение, такое как 61, можно получить согласно известным из литературы методикам конденсации изобутилового альдегида и метилцианоацетата.
Способ 10. С4-замещение.
Дважды разветвленные 3-замещенные аналоги ГАМК 72 можно получить в две стадии из азида 71 путем гидрирования азида 71 в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как 5% палладий на углероде, и гидролиза полученного в результате лактама сильной кислотой, такой как 6н. НС1, при температуре дефлегмации. Затем конечный продукт 72 можно выделить, используя ионообменную хроматографию.
Соединение 71 можно получить в две стадии обработкой лактона, такого как 70, с помощью НВг в растворителе, таком как этанол, при температуре, например, 0°С, и взаимодействием полученного в результате бромида с азидом натрия в растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре между 10 и 80°С.
Лактон 70 можно получить в две стадии окислением соединения, такого как 69, окислителем, таким как периодат натрия, в присутст вии каталитического количества трихлорида рутения в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между 0 и 100°С, и обработкой полученного в результате соединения карбонатом калия в метаноле, выполняемой при температуре между 25 и 70°С, а затем обработкой кислотой, такой как пара-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как ТНЕ, при температуре дефлегмации, либо водной кислотой, такой как НС1 в воде, при температуре окружающей среды.
Такое соединение, как 69, можно получить восстановлением такого соединения, как 68, гидридным восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как диэтиловый эфир или ТНЕ, и взаимодействием полученного в результате спирта с ацилирующим агентом, таким как уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин или подобные.
Соединения структуры 68 можно получить взаимодействием соединений, таких как 67, с водородом примерно при 344,4 кПа (50 фунтов на кв.дюйм) в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как 5% палладий на углероде, в растворителе, таком как этанол. Соединение формулы 67 можно получить взаимодействием соединения структуры 66 с раствором этанола, насыщенного газообразным бромидом водорода. Соединение, такое как 66, можно получить из такого соединения, как 65, обработкой соединения, такого как указанное, сильным основанием, таким как диизопропиламин лития, в растворителе, таком как ТНЕ, при температуре, такой как -78°С, и взаимодействием полученного в результате аниона с соединением, таким как бензилбромид или бензилиодид. Соединения структуры 66 (В=Н или низший алкил) можно получить в оптической форме способами, известными из литературы (1)а\ 1е8- 1. Огд. СЬет., 1999; 64 (23): 8501-8508; КосЬ, 1. Огд. СЬет., 1993; 58 (10): 2725-37; Айоико, Те^'а^ебют, 1993; 49 (20): 4283-92; Вейик, Теΐ^айеб^οи, Акуттейу 1999; 10 (7): 1369-1380; УататоЮ, й. Ат. СЬет. 8ос., 1992; 114 (20): 7652-60).
Конкретные примеры
Пример 3. Синтез 3-аминометил-5-метилоктановой кислоты.
1-Бензил-4-гидроксиметилпирролидин-2он 74.
Борогидрид натрия (8,0 г, 0,211 моль) добавляли к раствору метил-1-бензил-5-оксо-3пирролидинкарбоксилата 73 (общий способ синтеза см. 2огейс е1 а1., Е Огд. СЬет., 1980; 45:
810-814) (32,0 г, 0,137 моль) в 1,2-диметоксиэтане (600 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 200 мл воды. Реакционную смесь гасили 1М лимонной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали дихлорметаном, высушивали над сульфатом магния и выпаривали досуха с получением 17,47 г, 62% спирта 74 в виде прозрачного масла. ’Н-ЯМР (СОС13) δ 7,30 (т, 5Н), 4,38 (б, 1Н, Д=14,7), 4,46 (б, 1Н, Д=14,7), 3,56 (т, 2Н),
3,36 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,52 (т, 2Н), 2,26 (т, 1Н). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 207 [М+2Н, 66%]. ИК (КВг) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737 и 698 см-1.
1-Бензил-4-йодметилпирролидин-2-он 75.
К спирту лактаму 74 (11,18 г, 0,056 моль) в 210 мл толуола добавляли по очереди трифенилфосфин (20,0 г, 0,076 моль), имидазол (10,8 г, 0,159 моль) и йод (19,0 г, 0,075 моль). После перемешивания этой суспензии в течение 1,5 ч супернатант выливали в другую колбу. Липкий желтый остаток дважды промывали диэтиловым эфиром, и растворы объединяли. Растворитель выпаривали и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 1:1 с получением 7,92 г, 46% йодолактама 75 в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (СОС13) δ 7,25 (т, 5Н), 4,38 (б, 1Н, 6=14,6), 4,46 (б, 1Н, Д=14,6), 3,38 (бб, 1Н, .1 7.8 и 2,2), 3,20 (бб, 1Н, .1 5.6 и 4,4), 3,12 (бб, 1Н, .1 7,3 и 2,4),
2,96 (бб, 1Н, 6=5.8 и 4,4), 2,60 (т, 2Н), 2,22 (бб, 1Н, 1=10,5 и 9,7). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 224 [М-Н-Βη, 94%], 317 [М+2Н, 64%]. ИК 3027, 2917, 1688, 1438, 1267 и 701 см-1.
1-Бензил-4-(2-метилпентил)пирролидин-2он 76.
К суспензии магниевой стружки (0,50 г, 0,021 моль) в 15 мл безводного ТНР в атмосфере азота добавляли кристалл йода и 2бромпентан (2,88 г, 0,019 моль). После экзотермической реакции, которую периодически охлаждали в ледяной бане, эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили 8 мл Ь12СиС14 (полученного из 84 мг Ь1С1 и 134 мг СиС12 в 10 мл безводного ТНР) при 0°С с последующим добавлением по каплям 1-бензил-4-йодметилпирролидин-2-она 75 в 15 мл безводного ТНР и полученную в результате суспензию оставляли перемешиваться при 0°С в течение 3 ч. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч до того, как гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Добавляли воду для растворения образовавшегося осадка, и затем раствор экстрагировали диэтиловым эфиром и высушивали над сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток под вергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ацетон/гексан 1:1, с получением 1,13 г, 69% 1-бензил-4-(2-метилпентил)пир-ролидин-2она 76. !Н-ЯМР (СОС13) δ 7,30 (т, 5Н), 4,44 (т, 2Н), 3,32 (т, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,30 (т, 6Н), 1,10 (т, 1Н), 0,90 (т, 6Н). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 261 [М+2Н, 100%], 301 [М-Н+СН3СЫ, 82%], 260 [М+Н, 72%].
4-(2-Метилпентил)пирролидин-2-он 77.
3-Горлую колбу на 250 мл, снабженную конденсатором с сухим льдом, охлаждали до -78°С. Аммиак (80 мл) конденсировали в эту колбу и добавляли 1-бензил-4-(2-метилпентил) пирролидин-2-он 76 (1,67 г, 0,006 моль) в 15 мл ТНР. Свеженарезанные гранулы натрия добавляли до получения устойчивого темно-синего цвета. Охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации (-33°С) в течение 1 ч. Эту реакционную смесь гасили хлоридом аммония, и избытку аммиака давали возможность испариться. Полученный в результате остаток разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном и высушивали над сульфатом магния. Выпариванием растворителя с последующей хроматографией на силикагеле с элюированием смесью ацетон/гексан 1:1 получили 0,94 г, 86% 4-(2-метилпентил)пирролидин-2-она 77. 1 Н-ЯМР (СЭС13) δ
6,25 (Ьг, 1Н), 3,44 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,30 (т, 6Н), 0,80 (т, 6Н). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 212 [М+2Н+СН3СЫ, 100%], 171 [М+2Н, 72%], 170 [М+1Н, 65%].
3- Аминометил-5-метилоктановая кислота (пример 3).
4- (2-Метилпентил)пирролидин-2-он 77 (0,94 г, 0,007 моль) растворяли в 70 мл 6н. НС1 и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Этот раствор выпаривали в вакууме и водный раствор остатка наносили на ионообменную смолу Эо\усх 50νΧ 8-100 (сильнокислотная), которая была промыта водой со степенью очистки, пригодной для ВЭЖХ. С колонки элюировали сначала водой, пока рН элюента не стал постоянным, а затем 5% раствором гидроксида аммония. Фракции гидроксида аммония выпаривали и образовывали азеотропную смесь с толуолом. Белое твердое вещество промывали ацетоном, фильтровали и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 ч с получением аминокислоты 0,61 г, 59%. 1 Н-ЯМР (СН.ОН) δ 3,00 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,14 (Ьгт, 1Н), 1,60 (Ьгт, 1Н), 1,38 (т, 4Н), 1,18 (т, 2Н), 0,60 (т, 6Н). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 188 [М+Н,
100%].
Пример 4. Синтез 3-аминометил-5,7-
Метиловый эфир 1-(4-метоксибензил)-5оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 79.
К 4-метоксибензиламину (42 г, 0,306 моль) в метаноле (40 мл) при 0°С добавляли диметилитаконат (48 г, 0,306 моль) в метаноле (13 мл). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. К этому раствору добавляли 1М НС1, а затем диэтиловый эфир. Два слоя разделяли, и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4). После фильтрования осушителя желаемый материал 79 осаждали из раствора, который собирали и высушивали в вакууме. 23,26 г, 29%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 264 [М+Н,
100%]. Аналитически вычислено для С14Н17^О4: С, 63,87; Н, 6,51; Ν, 5,32. Обнаружено: С, 63,96; Н, 6,55; Ν, 5,29.
4-Гидроксиметил-1 -(4-метоксибензил)пирролидин-2-он 80.
№1ВН4 (15 г, 0,081 моль) добавляли порциями к эфиру 79 в этаноле (600 мл) при комнатной температуре. Через 4,5 ч к этой реакционной смеси осторожно добавляли воду (~200 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное в результате твердое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали с получением спирта 80 в виде масла. 15,33 г, 81%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 235 [М+Н, 100%].
4-Иодметил-1-(4-метоксибензил)пирролидин-2-он 81.
К спирту 80 (12,9 г, 0,055 моль) в РБМе добавляли трифенилфосфин (20 г, 0,077 моль), имидазол (10,8 г, 0,16 моль) и иод (19 г, 0,075 моль). Эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэшхроматографией остатка (толуол/ацетон от 6:1 до 4:1) получили иодид 81 в виде масла. 11,9 г, 63%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 346 [М+Н, 100%].
4-(2,4-Диметилпентил)-1-(4-метоксибензил)пирролидин-2-он 82.
Использовали методику, аналогичную получению 1-бензил-4-(2-метилпентил)пирролидин-2-она 76, с получением 4-(2,4-диметилпентил)-1-(4-метоксибензил)пирролидин-2-она в виде масла. 1,22 г, 29%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 304 [М+Н, 100%].
4-(2,4-Диметилпентил)пирролидин-2-он 83.
К лактаму (1,17 г, 3,86 ммоль) в ΜеСN (20 мл) при 0°С добавляли церийаммонийнитрат (4,2 г, 7,7 ммоль) в Н2О (10 мл). Через 50 мин добавляли дополнительную порцию церийаммонийнитрата (2,1 г, 3,86 ммоль), и через 1 ч эту смесь абсорбировали на силикагеле и подвергали флэш-хроматографии с получением масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 183 [М+Н, 100%].
3-Аминометил-5,7-диметилоктановая кислота (пример 4).
Использовали методику, аналогичную получению 3-аминометил-5-метилоктановой кислоты (пример 3), с получением аминокислоты в виде твердого вещества. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 202 [М+Н, 100%].
Пример 5. Синтез (8)-3-аминометил-5метилоктановой кислоты.
(8)-4-гидроксиметил-1 -((8)-1-фенилэтил) пирролидин-2-он 84.
К эфиру 33 (49 г, 0,198 моль) в Е1ОН (600 мл) добавляли борогидрид натрия (22 г, 0,595 моль). Через 7 ч осторожно добавляли 1М лимонную кислоту, и когда прекращалось выделение пузырьков газа, добавляли воду, чтобы полностью погасить реакционную смесь. При пониженном давлении удаляли этанол и добавляли этилацетат. Полученные в результате два слоя разделяли, водную фазу экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) и концентрировали с полу чением тяжелого масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): [М+Н, 100%].
(8)-4-иодметил-1 -((8)-1 -фенилэтил)пирролидин-2-он 85.
Использовали методику, аналогичную иодированию соединения 80, с получением иодида 85 в виде масла. 35,2 г, 56%. Аналитически вычислено для С13Н1611Ы1О1: С, 47,43; Н, 4,90; Ν, 4,25. Обнаружено: С, 47,41; Н, 4,83; Ν, 4,17.
4-(2-Метилпентил)-1-((8)-1-фенилэтил) пирролидин-2-он 86.
Использовали методику, аналогичную получению 1-бензил-4-(2-метилпентил)пирролидин-2-она 76, с получением 2,71 г, 81,0% соединения 86 в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 274 [М+1Н, 100%], 315 [М+Н+СНзСН 65%].
(8)-4-(2-метилпентил)пирролидин-2-он 87.
Использовали методику, аналогичную получению 4-(2-метилпентил)пирролидин-2-она 77, с получением 1,14 г, 72,8% соединения 87 в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 170 [М+1Н, 10%], 3211 [М+1Н+СН3СН 90%].
Пример 5. (8)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота.
Использовали методику, аналогичную получению 3-аминометил-5-метилоктановой кислоты (пример 3), с получением аминокислоты (пример 5), 0,88 г, 74,3%. !Н-ЯМР (С1);О1)) δ 2,95 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 2,05 (Ьгт, 1Н), 1,50 (Ьгт, 1Н), 1,30 (т, 4Н),
1,10 (т, 2Н), 0,90 (т, 6Н). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 188 [М+1Н, 100%], 186 [М1Н, 100%], 229 |М+1Н+СН3СН 30%].
Пример 6. Синтез (8)-3-аминометил-7-метокси-5-метилгептановой кислоты.
нилэтил)пирролидин-2-он 88.
Следовали методике, аналогичной получению 1-бензил-4-(2-метилпентил)пирролидин-2она 76, с получением аддукта 88 в виде масла. 6 г, 74%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 272 [М+1Н, 100%].
(8)-4-(4-гидрокси-2-метилбутил)-1-((8)-1фенилэтил)пирролидин-2-он 89.
О§О4 (2 мл 4% мас./мас. раствора в третВиОН) добавляли к алкену 88 (5,8 г, 0,021 моль) в ТНЕ/Н2О (3:1, 100 мл). Через 1 ч добавляли периодат натрия (11,4 г, 0,053 моль). Через 2 ч суспензию фильтровали и твердые вещества промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и образовывали азеотропную смесь остатка с толуолом. Остаток растворяли в этаноле и добавляли борогидрид натрия (2,5 г). Эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1 н. лимонную кислоту, и эту смесь разбавляли диэтиловым эфиром. Полученные в результате два слоя разделяли, и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром, и объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (1:1 гексан/ЕЮАс) остатка получили масло, 4,2 г, 73%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 276 [М+Н, 100%].
(8)-4-(4-метокси-2-метилбутил)-1-((8)-1фенилэтил)пирролидин-2-он 90.
К спирту 89 (2 г, 7,66 ммоль) в ДМСО (60 мл) при комнатной температуре добавляли NаН (368 мг, 60% в масле). Через 30 мин добавляли метилиодид (1,08 г, 7,66 ммоль), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего эту реакционную смесь разбавляли водой (500 мл). Этот раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, и объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (гексан/ацетон от 90 до 50%) остатка получили продукт 90 в виде масла (1,1 г, 52%). МС т/ζ 290 [М+Н, 100%].
(8)-4-(4-метокси-2-метилбутил)пирролидин-2-он 91.
Использовали методику, аналогичную синтезу 4-(2-метилпентил)пирролидин-2-она 77, с получением лактама 91 в виде масла. МС, т/ζ 186 (М+Н, 100%).
Пример 6. (8)-3-аминометил-7-метокси-5метилгептановая кислота.
Следовали методике, аналогичной синтезу примера 3. Полученную в результате аминокислоту, выделенную при ионообменной хроматографии, перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат с получением примера 6 в виде белого твердого вещества. МС, т/ζ 204 (М+Н, 100%). Аналитически вычислено для С10Н2Щ1О3:С, 59,09; Н, 10,41; Ν, 6,89. Обнаружено: С, 58,71; Н, 10,21; Ν, 6,67.
Пример 7. Синтез (8)-3-аминометил-6фтор-5-метилгексановой кислоты.
Диметиловый эфир 2-метил-2-[(8)-5-оксо1-((8)-1 -фенилэтил)пирролидин-3-илметил]малоновой кислоты 92.
К диметилметилмалонату (1,06 г, 7,29 ммоль) в ДМСО (7 мл) при комнатной температуре добавляли ΝαΗ (291 мг 60% дисперсии в масле). После того как прекращалось выделение пузырьков газа, добавляли лактам 85 (2 г, 7,29 ммоль) в ДМСО (5 мл). Через 1 ч добавляли воду, и этот водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (1:1 гексан/ацетон) остатка получили продукт в виде масла (1,7 г, 81%). МС т/ζ 348 (М+Н, 100%).
Метиловый эфир 2-метил-3-[(8)-5-оксо-1((8)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил]пропионовой кислоты 93.
Эфир 92 (483 мг, 1,4 ммоль), Ναί,Ί (104 мг, 1,8 ммоль), воду (105 мкл) и ДМСО (5 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (гексан/ацетон от 80 до 66%) остатка получили продукт в виде масла (160 мг, 40%). МС т/ζ 290 (М+Н, 100%).
(8)-4-(3-гидрокси-2-метилпропил)-1-((8)-1фенилэтил)пирролидин-2-он 37.
К эфиру 93 (94,82 г, 0,017 моль) в Е1ОН (100 мл) добавляли ΝαΒΗ4 (3,7 г, 0,10 моль) и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2,5 ч. Этот раствор охлаждали до 0°С и осторожно добавляли 1М лимонную кислоту, а затем воду. Этот раствор концентрировали до получения половины добавленного объема и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (1:1 гексан/ацетон) остатка получили продукт в виде масла (2,6 г, 59%). МС т/ζ 262 (М+Н, 100%).
(8)-4-(3-фтор-2-метилпропил)-1-((8)-1фенилэтил)пирролидин-2-он 94.
К ΌΆ8Τ (диэтиламинотрифторсульфуран) (1 г, 6,2 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при -78°С добавляли спирт 37 в СН2С12 (10 мл). Через 1 ч при -78°С этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 7 ч этот раствор осторожно гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и два слоя разделяли. Органическую фазу высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (гексан/ацетон от 90 до 66%) остатка получили продукт в виде масла (600 мг, 37%). МС т/ζ 264 (М+Н, 100%).
(8)-4-(3-фтор-2-метилпропил)пирролидин2-он 95.
Использовали методику, аналогичную получению 4-(2-метилпентил)пирролидин-2-она 77, с получением лактама в виде масла (242 мг, 68%). МС, т/ζ 159 (М, 100%).
Пример 7. (8)-3-аминометил-6-фтор-5метилгексановая кислота.
Следовали методике, аналогичной синтезу примера 3. Полученную в результате аминокислоту, выделенную в результате ионообменной хроматографии, перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат с получением примера 7 в виде белого твердого вещества. МС, т/ζ 177 (М, 100%). Аналитически вычислено для
С8Н16ЕЩ!О2: 0,02 Н2О: С, 54,11; Н, 9,10; Ν, 7,89. Обнаружено: С, 53,75; Н, 9,24; Ν, 7,72.
Пример 8. Синтез (8)-3-аминометил-6метокси-5-метилгексановой кислоты.
(8)-4-(3-метокси-2-метилпропил)-1-((8)-1фенилэтил)пирролидин-2-он 96.
Использовали методику, аналогичную синтезу (8)-4-(4-метокси-2-метилбутил)-1-((8)1-фенилэтил)пирролидин-2-она 90, с получением эфира 96 в виде масла (90 мг, 37%). МС, т/ζ 276 (М+Н, 100%).
(8)-4-(3-метокси-2-метилпропил)пирролидин-2-он 97.
Использовали методику, аналогичную синтезу 4-(2-метилпентил)пирролидин-2-она 77, с получением 97 в виде масла (760 мг, 93%). МС, т/ζ 171 (М+Н, 100%).
Пример 8. (8)-3-аминометил-6-метокси-5метилгексановая кислота.
Следовали методике, аналогичной синтезу примера 3. Полученную в результате аминокислоту, выделенную с помощью ионообменной хроматографии, перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат с получением примера 8 в виде белого твердого вещества. МС, т/ζ 190 (М+Н, 100%). Аналитически вычислено для С9Н19^О3: С, 57,12; Н, 10,12; Ν, 7,40. Обнаружено: С, 57,04; Н, 10,37; Ν, 7,30. Вторую партию осаждали из маточных растворов (соотношение С5-изомеров 1:5 по !Н-ЯМР). МС, т/ζ 190 (М+Н, 100%).
Пример 9. Синтез (38,5Е)-3-аминометил-5метилоктановой кислоты гидрохлорида.
МеМдС!, СиО* ЦС! ~ , СЮ* Н2ЗО41Н2О
ТНР, 0 °С ДО к.т. “НС (3)-цитронеллилбромид ,02^-—
О *
Ο^ΝΗ
РК1 4' ис1. ει3ν, МезСОС1,ТНР ϋΟΗ,ΗΛ,
О 1дОН, НаОа, р о Η0Χθ—' ЭЫС. Λ ^'СОз трет-Ви РН '· ХО» трет-\
ЫаНМОЗ. о о
ТНР. -78’С р^·<, I
100 треи-Ви
102
ΒΗ,δΜ^. ТНР №N3, эмС о, °С
Ησ'ΎΎ''^_ ^СОз трет-Ви
103
Т»С1. Ε13Ν. ОМАР, СНгСЬ
ХОаН ''СОа трет-Ви
105
ПаМ, ТНР,Н2|
6Ν на ХОа трет-Ви
105
Пример9 0 107 (В)-2,б-диметил-нон-2-ен 98.
К (Б)-цитронеллилбромиду (50 г, 0,228 моль) в ТНР (800 мл) при 0°С добавляли ЫС1 (4,3 г), а затем СиС12 (б,8 г). Через 30 мин добавляли метилмагнийхлорид (152 мл 3М раствора в ТНР, Λΐάποίι). и этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 10 ч этот раствор охлаждали до 0°С и осторожно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученные в результате два слоя разделяли, и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали (Мд§О4) и концентрировали с получением масла. 32,б г; 93%. Использовали без дальнейшей очистки. 13С-ЯМР (100 МГц;
СИС13) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92,
25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,б0.
(К)-4-метилгептановая кислота 99.
К алкену 98 (20 г, 0,13 моль) в ацетоне (433 мл) добавляли раствор СгО3 (39 г, 0,39 моль) в Н2§О4 (33 мл)/Н2О (14б мл) в течение 50 мин. Через б ч добавляли дополнительное количество СгО3 (2б г, 0,2б моль) в Н2§О4 (22 мл)/Н2О (100 мл). Через 12 ч раствор разбавляли рассолом и этот раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали (Мд§О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (градиент смеси гексан/Е1ОАс от б:1 до 2:1) получили продукт 99 в виде масла. 12,1 г; б5%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 143 [М-Н, 100%].
(4Б,5К)-4-метил-3-((К)-4-метилгептаноил)5-фенилоксазолидин-2-он 100.
К кислоте 99 (19 г, 0,132 моль) и триэтиламину (49,9 г, 0,494 моль) в ТНР (500 мл) при 0°С добавляли хлорангидрид триметилуксусной кислоты (20 г, 0,17 моль). Через 1 ч добавляли ЫС1 (7,1 г, 0,17 моль) с последующим добавлением оксазолидинона (30 г, 0,17 моль). Эту смесь нагревали до комнатной температуры и через 1б ч фильтрат удаляли фильтрованием и раствор концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс
7:1) получили продукт 100 в виде масла. 31,5 г; 79%. [α]π=5,5 (с 1 в СНС13). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 304 [М+Н, 100%].
трет-Бутиловый эфир (3Б,5К)-5-метил-3((4К,5Б)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)октановой кислоты 101.
К оксазолидинону 100 (12,1 г, 0,04 моль) в ТНР (200 мл) при -50°С добавляли ИаНМИБ (48 мл 1 М раствора в ТНР). Через 30 мин добавляли трет-бутилбромацетат (15,б г, 0,08 моль). Этот раствор перемешивали в течение 4 ч при 50°С, а затем нагревали до комнатной температуры. Через 1б ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы высушивали (Мд§О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс 9:1) получили продукт 101 в виде белого твердого вещества, 12 г; 72%. [а]с=30,2 (с 1 в СНС13). 13СЯМР (100 МГц; (ИСТ) 17б,47, 171,24, 152,72, 133,б3, 128,87, 125,8б, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98,
38,77, 38,15, 37,58, 30,б0, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
4-трет-Бутиловый эфир (Б)-2-((К)-2-Метилпентил)янтарной кислоты 102.
К эфиру 101 (10,8 г, 0,025 моль) в Н2О (73 мл) и ТНР (244 мл) при 0°С добавляли предварительно смешанные раствор ЫОН (51,2 мл 0,8М раствора) и Н2О2 (14,б мл 30% раствора). Через 4 ч добавляли еще 12,8 мл ЫОН (0,8М раствор) и 3,б5 мл Н2О2 (30% раствор). Через 30 мин добавляли бисульфит натрия (7 г), сульфит натрия (13 г) и воду (б0 мл) с последующим добавлением гексана (100 мл) и диэтилового эфира (100 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы концентрировали до масла, которое растворяли в гептане (300 мл). Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и фильтрат высушивали (Мд§О4) и концентрировали с получением масла (б г, 93%), которое использовали без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 257 [М+Н, 100%].
трет-Бутиловый эфир (3Б,5К)-3-гидроксиметил-5-метилоктановой кислоты 103.
К кислоте 102 (3,б8 г, 0,014 моль) в ТНР (100 мл) при 0°С добавляли ВН3Ме2 (3б мл 2М раствора в ТНР, АИпсБ), после чего этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 15 ч к этому раствору осторожно добавляли лед (чтобы контролировать выделение пузырьков газа) с последующим добавлением рассола. Этот раствор экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы высушивали (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс 4:1) получили спирт 103 в виде масла (2,0 г, 59%). 13С-ЯМР (100 МГц; СЫСН) 173,5б,
80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31, 20,18, 19,99, 14,56.
трет-Бутиловый эфир (38,5В)-5-метил-3(толуол-4-сульфонилоксиметил)октановой кислоты 104.
К спирту 103 (1,98 г, 8,1 ммоль) в СН2С12 (40 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (2,4 г, 0,024 моль), ОМАР (20 мг) и хлорангидрид толуолсульфоновой кислоты (2,3 г, 0,012 моль). Через 14 ч добавляли 1н. НС1 и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (гексан/ Е!ОАс 95%) получили тозилат 104 в виде масла (2,94 г, 91%). 13С-ЯМР (100 МГц; СИС13) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15,
39.73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22, 21,83, 20,10, 19,54, 14,49.
трет-Бутиловый эфир (38,5В)-3-азидометил-5-метилоктановой кислоты 105.
Тозилат 104 (2,92 г, 7,3 ммоль) и азид натрия (1,43 г, 0,02 моль) нагревали до ~50°С в ДМСО (30 мл). Через 2 ч этот раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Этот раствор экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением масла, 1,54 г, 79%. Дальнейшей очисткой флэш-хроматографией (95% гексан/ЕЮАс) получили масло. [а]с=-8,3 (с 1 в СНС13). 13С-ЯМР (100 МГц; СИС13) 172,01,
80.73, 54,89, 39,73, 39,46, 39,00, 33,40, 29,85, 28,30, 20,15, 19,82, 14,52.
(8)-4-((В)-2-метилпентил)пирролидин-2-он 107 и трет-бутиловый эфир (38,5В)-3-аминометил-5-метилоктановой кислоты 106.
Азид 105 обрабатывали 5% Рб/С и встряхивали в атмосфере водорода в течение 20 ч, после чего добавляли дополнительно 200 г 5% Рб/С. Через 6 ч фильтрат концентрировали с получением масла, которое, как обнаружено с помощью 'Н-ЯМР, представляло собой смесь первичного амина 106 и лактама 107 (1,75 г), которую использовали без дальнейшей очистки.
Пример 9. (38,5В)-3-Аминометил-5-метилоктановой кислоты гидрохлорид.
Смесь амина 106 и лактама 107 (1,74 г) обрабатывали 3н. НС1 (40 мл), и этот раствор нагревали до 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Через 12 ч этот раствор концентрировали и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением аминокислоты в виде белого твердого вещества, 605 мг. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 188 [М+Н, 100%]. Аналитически вычислено для С^^^О^ШС^ С, 53,68; Н, 9,91; Ν, 6,26. Обнаружено: С, 53,83; Н, 10,12; Ν, 6,07.
Пример 10. Синтез (38,5В)-3-аминометил5-метилгептановой кислоты.
(8)-(-)-Цитронеллол
•Ви ° 11« (8)-3,7-Диметил-окт-6-ениловый эфир метансульфоновой кислоты.
К (8)-(-)-цитронеллолу (42,8 г, 0,274 моль) и триэтиламину (91 мл, 0,657 моль) в СН2С12 (800 мл) при 0°С добавляли хлорангидрид метансульфоновой кислоты (26 мл, 0,329 моль) в СН2С12 (200 мл). Через 2 ч при 0°С этот раствор промывали 1н. НС1, затем рассолом. Органическую фазу высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением масла (60,5 г, 94%), которое использовали без дальнейшей очистки. 'НЯМР (400 МГц; СИС13) 5,05 (1Н, т), 4,2 (2Н, т), 2,95 (3Н, к), 1,98 (2Н, т), 1,75 (1Н, т), 1,6 (3Н, к), 1,5 (4Н, т), 1,35 (2Н, т), 1,2 (1Н, т), 0,91 (3Н, б, Б=6,5 Гц).
(В)-2,6-Диметил-окт-2-ен 109.
К алкену 108 (60 г, 0,256 моль) в ТНЕ (1 л) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (3,8 г, 0,128 моль). Через 7 ч добавляли дополнительно 3,8 г алюмогидрида лития и этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 18 ч добавляли дополнительно 3,8 г алюмогидрида лития. По прошествии следующих 21 ч эту реакционную смесь осторожно гасили 1н. лимонной кислотой и этот раствор далее разбавляли рассолом. Полученные в результате две фазы разделяли и органическую фазу высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением масла, которое использовали без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 139 [М-Н, 100%].
(В)-4-Метилгексановая кислота 110.
Использовали методику, аналогичную синтезу (В)-4-метилгептановой кислоты 99, с получением кислоты в виде масла (9,3 г, 56%). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 129 [М-Н, 100%].
(4К,58)-4-Метил-3 -((К)-4-метилгексаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он 111.
Использовали методику, аналогичную синтезу (4К,58)-4-метил-3-((К)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-она 100, с получением оксазолидинона 111 в виде масла (35,7 г, 95%). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 290 [М+Н, 100%].
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-5-метил-3[1-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)метаноил] гептановой кислоты 112.
Следовали методике, аналогичной получению трет-бутилового эфира (38,5К)-5-метил-3((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)октановой кислоты 101, с получением 112 в виде масла (7,48 г, 31%).
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((К)-2-метилбутил)янтарной кислоты 113.
К эфиру 112 (7,26 г, 0,018 моль) в Н2О (53 мл) и ТНЕ (176 мл) при 0°С добавляли предварительно смешанные раствор ЫОН (37 мл 0,8М раствора) и Н2О2 (10,57 мл 30% раствора) и этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли бисульфит натрия (7 г), сульфит натрия (13 г) и воду (60 мл) два слоя разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы концентрировали до масла, которое растворяли в гептане (200 мл). Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и фильтрат высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением масла (4,4 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-3-гидроксиметил-5-метилгептановой кислоты 114.
Использовали методику, аналогичную получению трет-бутилового эфира (38,5К)-3гидроксиметил-5-метилоктановой кислоты 103, с получением спирта 114 в виде масла (2,68 г, 69%). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 216 [89%], 174 [М-(СН3)3С, 100%].
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-5-метил-3(толуол-4-сульфонилоксиметил)гептановой кислоты 115.
К спирту 114 (2,53 г, 0,011 ммоль) в СН2С12 (140 мл) при 0°С добавляли пиридин (2,6 г, 0,033 моль), ΌΜΆΡ (100 мг) и хлорангидрид толуолсульфоновой кислоты (3,15 г, 0,016 моль) и этот раствор нагревали до комнатной температуры в течение 3,5 ч, после чего добавляли еще ΌΜΆΡ и ТзС1 (3,15 г). Через 14 ч добавляли 1 н. НС1 и два слоя разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, затем высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс от 95 до 86%) получили тозилат 115 в виде масла (1,53 г, 36%). 13С-ЯМР (100 МГц; СОС1;) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07, 11,37.
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-3-азидометил-5-метилгептановой кислоты 116.
Использовали методику, аналогичную получению трет-бутилового эфира (38,5К)-3азидометил-5-метилоктановой кислоты 105, с получением масла 0,956 г, 97%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 228 [Μ-Ν2, 80%].
(8-4-((К)-2-метилбутил)пирролидин-2-он 118 и трет-бутиловый эфир (38,5К)-3-аминометил-5-метилгептановой кислоты 117.
Азид 116 (689 мг) обрабатывали 20% Рб/С (90 мг) в ТНЕ (20 мл) и встряхивали в атмосфере водорода в течение 36 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и полученное в результате масло использовали без дальнейшей очистки.
Пример 10. (38,5К)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота.
Смесь амина 117 и лактама 118 обрабатывали 6н. НС1 и этот раствор нагревали до 50°С в течение 17 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученное в результате масло подвергали ионообменной хроматографии (Όο\\όχ. сильнокислотная смола), с использованием 5% гидроксида аммония, с получением твердого вещества кремового цвета, которое перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат с получением (38,5К)-3аминометил-5-метилгептановой кислоты, пример 10. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 174 [М+Н, 100%]. Аналитически вычислено для С19Н19^О2: С, 62,39; Н, 11,05; Ν, 8,08. Обнаружено: С, 62,23; Н, 11,33; Ν, 7,89.
Пример 11. Синтез (38,58)-3-аминометил-
(8)-2,6-диметил-нон-2-ен 119.
СиС12 (5,36 г, 39,7 ммоль) и ЫС1 (3,36 г, 80,0 ммоль) перемешивали вместе в безводном ТНЕ (40 мл) в течение 15 мин. Полученный в результате раствор добавляли к метилмагнийхлориду, 3,0М в ТНЕ (168 мл), при 0°С в атмосфере азота и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. К этой реакционной суспензии медленно добавляли (К)-(-)-цитронеллилбромид (55,16 г, 251,8 ммоль) в ТНЕ (100 мл) и перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Ее нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Затем эту суспен зию экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой и высушивали над Мд8О4. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 36,3 г, 94%, (8)-2,6диметил-нон-2-ена в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 153 [М-1Н, 100%], 194 [М-1Н+СН3СН 45%].
(8)-4-Метилгептановая кислота 120.
К (8)-2,6-диметил-нон-2-ену 119 (39,0 г, 253,2 ммоль) в ацетоне (1 л) при 0°С добавляли реагент Джонса (2,7М, 600 мл) по каплям в течение 1,5 ч и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту реакционную смесь выливали в насыщенный раствор №-ь8О4 и экстрагировали в диэтиловый эфир. Ее промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Масляный остаток растворяли в метаноле (70 мл) и 1М №ЮН (700 мл), а затем перемешивали в течение 30 мин. Водный раствор промывали СН2С12, подкисляли 10% НС1 и экстрагировали в СН2С12. Этот раствор высушивали над Мд8О4 и концентрировали досуха с получением 24,22 г, 66%, (8)-4-метилгептановой кислоты в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 143 [М-1Н, 100%].
(4В,58)-4-Метил-3-((8)-4-метилгептаноил)5-фенилоксазолидин-2-он 121.
Использовали методику, аналогичную получению (4В,58)-4-метил-3-((В)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-она 100, с получением (4В,58)-4-метил-3-((8)-4-метилгептаноил)5-фенилоксазолидин-2-она 121, 6,2 г, 80,0%, в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 304 [М+1Н, 90%], 355 [М+1Н+СН3СН 60%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-5-метил-3((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)октановой кислоты 122.
н-ВиЫ, 1,6М в гексане (18,0 мл, 30,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (4,6 мл, 32,6 ммоль) в безводном ТНР (50 мл) в атмосфере азота при -5°С, поддерживая температуру ниже 0°С во время добавления. Эту смесь оставляли перемешиваться при -5°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до -78°С. Добавляли 121 (7,6 г, 25,1 ммоль) в безводном ТНР (12 мл) к раствору диизопропиламида лития (ЬОЛ) и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли трет-бутилбромацетат (4,8 мл, 32,6 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 2 ч при -78°С. Ей давали нагреться до комнатной температуры перед тем как перемешивать еще в течение 18 ч. Эту реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаН2ΡО4, экстрагировали этилацетатом и высушивали над Мд8О4. Этот раствор концентрировали с получением твердого остатка, который растворяли в горячем гексане. Этот гексановый раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры перед тем как далее охлаждать в ледяной бане. Полученный в результате осадок собирали и оставляли сушиться на воздухе с получением 122 в виде пушистого твердого вещества, 4,3 г, 41%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 362 [М-С(СН3)3+1Н, 100%], 418 [М+1Н, 20%].
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((8)-2-метилпентил)янтарной кислоты и трет-бутиловый эфир (38,58)-3-гидроксиметил-5-метилоктановой кислоты 123.
К эфиру 122 в смеси ТНР (203,0 мл) и воды (61,0 мл) при 0°С добавляли предварительно смешанные раствор 30% Н2О2 (12,2 мл) и ЫОН (0,8М, 42,7 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при 0°С в течение 4 ч. К этой реакционной смеси добавляли бисульфит натрия (7 г), сульфит натрия (13 г) и воду (60 мл). Затем добавляли смесь диэтиловый эфир/гексан 1:1 (200 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенный органический экстракт высушивали над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в гептане и оставляли перемешиваться в течение 5 мин. Полученный в результате осадок фильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением масла.
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-гидроксиметил-5-метилоктановой кислоты 123.
Следовали методике, аналогичной получению трет-бутилового эфира (38,5В)-3-гидроксиметил-5-метилоктановой кислоты 103, с получением 123 в виде масла. 4,0 г; 76,0%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 230 [МС(СН3)3+1Н+СН3СН 100%], 189 [М-С(СН3)3+1Н, 70%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-5-метил-3(толуол-4-сульфонилоксиметил)октановой кислоты 124.
Следовали методике, аналогичной получению трет-бутилового эфира (38,5В)-5-метил-3(толуол-4-сульфонилоксиметил)октановой кислоты 104, с получением 6,9 г соединения 124. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 343 [МС(СН3)3+1Н, 70%], 384 [М-С(СН3)3+1Н+СН3СЦ 100%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-азидометил-5-метилгептановой кислоты 125.
Следовали методике, аналогичной получению трет-бутилового эфира (38,5В)-3-азидометил-5-метилоктановой кислоты 105, с получением 2,9 г; 66% соединения 125 в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 212 [М-С(СН3)3-1Н, 45%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-аминометил-5-метилоктановой кислоты 126.
Смесь 125 (2,8 г, 10,4 ммоль) и 10% Ρά/С (1,0 г) в метаноле (50,0 мл) гидрировали при давлении 282,685 кПа (41 фунт на кв. дюйм) в течение 96 ч. Этот раствор фильтровали с получением 1,7 г неочищенного соединения 126, которое без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 244 [М+1Н, 100%], 285 [М+1Н+СН3СЫ, 25%].
Пример 11. (38,58)-3-Аминометил-5-метилоктановая кислота.
Следовали методике, аналогичной получению примера 10 (38,5К)-3-аминометил-5метилгептановой кислоты, с получением примера 11, 380 мг; 29,0%. Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 2,90 (бб, 1=3,9, 8,8 Гц, 1Н), 2,80 (бб, 1=7,6, 5,1 Гц, 1Н), 2,40 (бб, 1=3,2, 12,51 Гц, 1Н), 2,20 (бб, 1=8,8, 6,8 Гц, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н),
1,30 (т, 3Н), 1,10 (т, 2Н), 0,85 (т, 6Н). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 187 [М+1Н,
100%], 211 [М+1Н+СН3СЫ, 30%].
Пример 12. Синтез (38,58)-3-аминометил-
(К)-(-)-цитронеллилбромид (49,1 г, 224,2 ммоль) добавляли по каплям к раствору ЬЛН 1,0М в ТНЕ (336 мл, 336 ммоль) при 0°С в течение 45-минутного периода. Перемешивание продолжали в течение дополнительных 4 ч при 0°С. Эту реакционную смесь медленно гасили насыщенным раствором хлорида аммония с последующим добавлением диэтилового эфира (100 мл). Полученную в результате белую суспензию фильтровали и фильтрат высушивали над Мд8О4. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 26,2 г; 83% соединения 127 в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 180 [М-1Н+СН3СЫ, 100%], 139 [М-1Н, 90%].
(8)-4-Метилгексановая кислота 128.
Использовали методику, аналогичную методике получения соединения 120, с получением 15,9 г 128 в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 129 [М-1Н, 100%], 170 [М-1Н+СН3СЫ, 70%].
(4К,58)-4-метил-3-((8)-4-метилгексаноил)5-фенилоксазолидин-2-он 129.
Использовали методику, аналогичную той, что использовали для получения (4К,58)-4метил-3-((8)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-она 121, с получением 35,0 г неочищенного (4К,58)-4-метил-3-((8)-4-метилгексаноил)-5-фенилоксазолидин-2-она 129 в виде масла. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 290 [М+1Н, 100%], 331 [М+1Н+СН3СЫ, 20%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-5-метил-3((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)гептановой кислоты 130.
Использовали методику, аналогичную методике получения трет-бутилового эфира (38.58) -5-метил-3-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5- фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты 122, с получением 46,0 г; 25,4% 130 в виде белого твердого вещества. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 348 [М-С(СН3)3+1Н, 100%], 443 [М-1Н+СН3СЫ, 100%], 402 [М-1Н, 55%], 404 [М+1Н, 45%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-гидроксиметил-5-метилгептановой кислоты 131.
Использовали методику, аналогичную методике получения трет-бутилового эфира (38,58)-3гидроксиметил-5-метилоктановой кислоты 123, с получением 1,2 г; 52,1% соединения 131 в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 175 [М-С(СН3)3+1Н, 100%], 173 [М-С(СН3)3-1Н, 100%], 216 [М-С(СН3)3+1Н+СН3СЫ, 95%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-5-метил-3(толуол-4-сульфонилоксиметил)гептановой кислоты 132.
Следовали методике, аналогичной методике получения трет-бутилового эфира (38,5К)-5-метил3-(толуол-4-сульфонилоксиметил)октановой кислоты 104, с получением 2,1 г 132 в виде масла. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 329 [М-С(СН3)3+1Н, 85%], 370 [МС(СН3)3+1Н+СН3СЫ, 65%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-азидометил-5-метилгептановой кислоты 133.
Следовали методике, аналогичной методике получения трет-бутилового эфира (38,5К)-3азидометил-5-метилоктановой кислоты 105, с получением 0,76 г; 54,0%, соединения 133 в виде масла. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 198 [М-С(СН3)3-1Н, 100%].
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-аминометил-5-метилгептановой кислоты 134.
Использовали методику, аналогичную методике получения трет-бутилового эфира (38.58) -3-аминометил-5-метилоктановой кислоты 126, с получением 0,62 г соединения 134 в виде масла. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 230 [М+1Н, 100%], 271 [М+1Н+СН3СЫ, 45%].
Пример 12. (38,58)-3-аминометил-5метилгептановая кислота.
Использовали методику, аналогичную методике получения примера 11, с получением (38.58) -3-аминометил-5-метилгептановой кислоты (0,3 г; 65,1%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 2,80-3,00 (т, 2Н),
2,40 (т, 1Н), 2,20 (бб, 1=8,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,05 (т,
1Н), 1,30-1,50 (т, 3Н), 1,00-1,20 (т, 2Н), 0,9 (т, 6Н). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 187 [М+1Н, 100%], 211 [М+1Н+СН3СН 30%]. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 174 [М+1Н, 100%], 172 [М-1Н, 100%], 215 [М+1Н+СН3С^ 20%].
Пример 13. Синтез (38,5К)-3-аминометил5-метилнонановой кислоты гидрохлорида.
(З)-цитронеллилбромид
143 (К)-4-метилоктановая кислота 136.
Хлорид лития (0,39 г, 9,12 ммоль) и хлорид меди (I) (0,61 г, 4,56 ммоль) объединяли в 45 мл ТНР при температуре окружающей среды и перемешивали 15 мин, затем охлаждали до 0°С, причем в это время добавляли этилмагнийбромид (1М раствор в ТНР, 45 мл, 45 ммоль). Добавляли по каплям (8)цитронеллилбромид (5,0 г, 22,8 ммоль) и этот раствор оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Эту реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного ΝΉ4α (водн.) и перемешивали с Е12О и насыщенным ΝΉ4α (водн.) в течение 30 мин. Фазы разделяли и органическую фазу высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт использовали без очистки.
К раствору алкена 135 (3,8 г, 22,8 ммоль) в 50 мл ацетона при 0°С добавляли реагент Джонса (2,7М в Н28О4 (водн.), 40 мл, 108 ммоль), и этот раствор оставляли медленно нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Эту смесь распределяли между Е12О и Н2О, фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексаны/Е1ОАс 8:1) с получением 2,14 г (59%) кислоты 136 в виде бесцветного масла: МСНР (масс-спектрометрия низкого разрешения); т/ζ 156.9 (М+); 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 2,33 (т, 2Н), 1,66 (т, 1Н), 1,43 (т, 2Н), 1,23 (т, 5Н), 1,10 (т, 1Н), 0,86 (т, 6Н). Реагент Джонса готовили в виде 2,7М раствора объединением 26,7 г СгО3, 23 мл Н28О4 и разбавляя Н2О до 100 мл.
(4К,58)-4-метил-3 -((К)-4-метилоктаноил)5-фенилоксазолидин-2-он 137.
К кислоте 136 (2,14 г, 13,5 ммоль) в 25 мл СН2С12 при 0°С добавляли 3 капли ДМФ (диметилфорамид) с последующим добавлением оксалилхлорида (1,42 мл, 16,2 ммоль), приводящим в результате к энергичному выделению газа. Этот раствор сразу нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали 30 мин и концентрировали. В это время к раствору оксазолидинона (2,64 г, 14,9 ммоль) в 40 мл ТНР при -78°С добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6М раствор в гексанах, 9,3 мл, 14,9 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин, причем в это время добавляли по каплям хлорангидрид кислоты в 10 мл ТНР. Эту реакционную смесь перемешивали 30 мин при -78°С, затем сразу нагревали до температуры окружающей среды и гасили насыщенным ΝΉ4α. Эту смесь распределяли между Е12О и насыщенным ΝΉ4α (водн.), фазы разделяли и органическую фазу высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением 3,2 г оксазолидинона 137 в виде бесцветного масла: МСНР; т/ζ 318,2 (М+); 'Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,34 (т, 5Н), 5,64 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,73 (квинтет, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н), 1,47 (т, 2Н), 1,26 (т, 5Н), 1,13 (т, 1Н), 0,88 (т, 9Н). Этот неочищенный продукт использовали без очистки.
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-5-метил-3((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)нонановой кислоты 138.
К раствору диизопропиламина (1,8 мл, 12,6 ммоль) в 30 мл ТНР при -78°С добавляли нбутиллитий (1,6М раствор в гексанах, 7,6 мл, 12,1 ммоль), и эту смесь перемешивали 10 мин, причем в это время добавляли по каплям оксазолидинон 137 (3,2 г, 10,1 ммоль) в 10 мл ТНР. Этот раствор перемешивали в течение 30 мин, быстро добавляли по каплям трет-бутилбромацетат (1,8 мл, 12,1 ммоль) при -50°С и этой смеси давали медленно нагреться до 10°С в течение 3 ч. Эту смесь распределяли между Е12О и насыщенным ΝΉ4Π (водн.), фазы разделяли и органическую фазу высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (гексаны/Е1ОАс от 16:1 до 8:1) с получением 2,65 г (61%) эфира 138 в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл.=84-86°С. [а]с 23+17,1 (с=1,00, СНС13); !Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,34 (т, 5Н), 5,62 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,73 (квинт., 1=6,8 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 2,67 (άά, 1=9,8, 16,4 Гц, 1Н), 2,40 (άά, 1=5,1, 16,4 Гц, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,38 (8, 9Н), 1,28 (т, 7Н), 1,08 (т, 1Н), 0,88 (т, 9Н); 13С-ЯМР (СЭС13) δ 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Аналитически вычислено для С25Н37NО5: С, 69,58; Н, 8,64; Ν, 3,25. Обнаружено: С, 69,37; Н, 8,68; Ν, 3,05.
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((В)-2-метилгексил)янтарной кислоты 139.
К раствору эфира 138 (2,65 г, 6,14 ммоль) в 20 мл ТНР при 0°С добавляли предварительно охлажденный (0°С) раствор ЫОН моногидрата (1,0 г, 23,8 ммоль) и перекиси водорода (30% мас./мас. водный раствор, 5,0 мл) в 10 мл Н2О. Эту смесь энергично перемешивали в течение 90 мин, затем нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали 90 мин. Эту реакционную смесь гасили при 0°С добавлением 100 мл 10% №1Н8О3 (водн.), затем экстрагировали Е!2О. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенную кислоту 139 использовали без очистки.
трет-Бутиловый эфир (38,5В)-3-гидроксиметил-5-метилнонановой кислоты 140.
К раствору неочищенной кислоты 139 (6,14 ммоль) в 30 мл ТНР при 0°С добавляли комплекс боран-диметилсульфид (2,0М раствор в ТНР, 4,6 мл, 9,2 ммоль), и этой смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ВН3-ЭМ8 до тех пор, пока кислота полностью не расходовалась (примерно 5 мл). Эту реакционную смесь гасили добавлением МеОН, затем распределяли между Е!2О и насыщенным ЫаНСО3 (водн.). Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением спирта 140; МСНР т/ζ 226,1; 'Н-ЯМР (СБС13): δ 3,63 (бб, 1=11,0, 4,2 Гц, 1Н), 3,42 (бб, 1=11,0, 6,8 Гц, 1Н), 2,30 (бб, 1=14,9, 7,6 Гц, 1Н), 2,20 (бб, 1=14,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,03 (т, 2Н), 1,42 (к, 9Н), 1,24 (т, 6Н), 1,02 (т, 2Н), 0,85 (т, 6Н). Этот неочищенный продукт использовали без очистки.
трет-Бутиловый эфир (38,5В)-5-метил-3(толуол-4-сульфонилоксиметил)нонановой кислоты 141.
К спирту 140 (6,14 ммоль) в 30 мл СН2С12 при 0°С добавляли ОМАР (0,1 г), хлорангидрид пара-толуолсульфоновой кислоты (1,37 г, 7,2 ммоль), а затем быстро добавляли по каплям триэтиламин (1,8 мл, 13 ммоль). Эту смесь немедленно нагревали до температуры окружающей среды после добавления и перемешивали в течение ночи, и не продолжали до завершения. Эту смесь распределяли между Е!2О и 1н. НС1 (водн.), фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным ЫаНСО3 (водн.), высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением тозилата 141. Этот продукт использовали без дальнейшей очистки.
трет-Бутиловый эфир (38,5В)-3-азидометил-5-метилнонановой кислоты 142.
Следовали методике, аналогичной методике получения трет-бутилового эфира (38,5В)-3азидометил-5-метилоктановой кислоты 105, с получением азида 142 в виде бесцветного масла.
МСНР т/ζ 200,1; !Н-ЯМР (СПС13): δ 3,31 (бб, 1=12,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,19 (бб, 1=12,2, 5,9 Гц, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,39 (к, 9Н), 1,21 (т, 8Н), 1,00 (т, 2Н), 0,81 (т, 6Н).
Пример 13. (38,5В)-3-Аминометил-5-метилнонановой кислоты гидрохлорид.
Азид 142 (1,0 г) гидрировали в присутствии 20% Рб/С, ЕЮН, при давлении Н2 310,264 кПа (45 фунтов на кв. дюйм) в течение 15 ч с получением неочищенного эфира аминокислоты 143, который концентрировали и использовали без очистки. К эфиру аминокислоты 143 добавляли 6 мл 6н. НС1 (водн.) и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 90 мин, охлаждали и концентрировали. Посредством перекристаллизации из смеси ЕЮ Ас: гексаны получили 0,38 г (45% от азида) (38,5В)-3аминометил-5-метилнонановой кислоты гидрохлорида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (соль НС1), и также получили вторую партию 82 мг (10% от азида). Т.пл.=146156°С. МСНР т/ζ 200,1 (М+); !Н-ЯМР (СОС13): δ 2,87 (бб, 1=13,2, 5,4 Гц, 1Н), 2,79 (бб, 1=13,2,
7,3 Гц, 1Н), 2,29 (б, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,08 (т, 1Н),
1,31 (т, 1Н), 1,09 (т, 7Н), 0,92 (т, 1Н), 0,68 (т, 6Н). Аналитически вычислено для СцН24ЫО2С1: С, 55,57; Н, 10,17; Ν, 5,89. Обнаружено: С, 55,69; Н, 10,10; Ν, 5,86.
Пример 14. Синтез (38,58)-3-аминометил5-метилнонановой кислоты.
бромид (8)-кислоту 145 получили из (В)цитронеллилбромида согласно методике, кратко изложенной выше для (В)-4-метилоктановой кислоты 136. Выход был сопоставимым, и спектр 1Н-ЯМР был идентичным спектру энантиомера (В)-кислоты. МСНР т/ζ 158.9 (М+1).
Оксазолидинон 146 получили из кислоты 145, как описано выше для (4В,58)-4-метил-3((В)-4-метилоктаноил)-5-фенилоксазолидин-2она 137. МСНР т/ζ 290,1 (М-27); !Н-ЯМР (СБС13): δ 7,38 (т, 3Н), 7,28 (т, 2Н), 5,64 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,74 (квинт, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 1,71 (т, 1Н), 1,42 (т, 7Н), 1,18 (т, 1Н), 0,88 (т, 9Н).
Трет-бутиловый эфир 147 получили из оксазолидинона 146, как описано выше для соединения 138. МСНР: т/ζ 348,1 (М-83).
Спирт 149 получили из трет-бутилового эфира 147, как описано выше для трет бутилового эфира (38,5В)-3-гидроксиметил-5метилнонановой кислоты 140. МСНР: т/ζ 156,9 (М-100); Ή-ЯМР ^С13): δ 3,60 (бб, 1=11,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,45 (бб, 1=11,0, 6,8 Гц, 1Н), 2,24 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,42 (к, 9Н), 1,17-1,38 (т, 7Н),
1,11 (т, 1Н), 0,84 (т, 6Н).
Пример 14. (38,58)-3-аминометил-5-метилнонановая кислота.
(38,58)-3-аминометил-5-метилнонановую кислоту получили из 149, как описано выше для (38,5В)-3-аминометил-5-метилнонановой кислоты гидрохлорида. Неочищенную соль НС1, полученную таким образом, очищали ионообменной хроматографией на Эо^ех 50\УХ8, 50100 меш, смола в Н-форме, используя 10% ИН4ОН в качестве элюента, с получением свободного основания. Воскообразное твердое вещество дважды промывали Е!2О и высушивали с получением аморфного белого твердого вещества, т.пл. 144-146°С. МСНР: т/ζ 172,0 (М-28); !Н-ЯМР ^С13): δ 2,76 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,14 (т, 1Н), 1,96 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н), 1,12 (т, 6Н), 0,96 (т, 2Н), 0,66 (т, 6Н).
Пример 15. Синтез (38,5В)-3-аминометил5-метилдекановой кислоты.
(В)-2,6-диметилундек-2-ен 153.
Использовали методику, аналогичную методике получения (8)-2,6-диметилнон-2-ена 119, с получением 153 в виде бесцветного масла (20,16 г, 98%). !Н-ЯМР (400 МГц, С^С13): δ
5,10-5,06 (т, 1Н), 2,10-1,89 (т, 2Н), 1,66 (к, 3Н), 1,58 (к, 3Н), 1,34-1,23 (т, 4Н), 1,15-1,06 (т, 2Н), 0,88-0,81 (т, 11Н).
(В)-4-метилнонановая кислота 154.
(В)-2,6-Диметилундек-2-ен 153 (10,03 г, 55,03 ммоль) растворяли в ацетоне (270 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям реагент Джонса (СгО3/Н28О4) (2,7М, 120 мл), и этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Эту реакционную смесь выливали в смесь вода/№ь8О4 (200 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (4х100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе с получением масла. Это неочищенное масло растворяли в СН2С12 (400 мл) и охлаждали до -78°С. Через эту реакционную смесь пропускали озон до появления голубого цвета, чтобы удалить остатки примеси (6Е)(38)-3,7-диметилокта1,6-диена. Добавляли диметилсульфид (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 20% ЕЮАс/гекс., с получением масла. Это масло растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и экстрагировали 10% №1ОН (2х25 мл). Водные слои объединяли и экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Водный слой охлаждали до 0°С и подкисляли НС1. Кислотный слой экстрагировали Е!ОАс (3х100 мл), и объединенные экстракты высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе с получением 154 в виде масла (6,86 г, 54%). Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 2,40-2,25 (т, 4Н), 1,70-1,62 (т, 2Н), 1,47-1,11 (т, 8Н), 0,87-0,84 (т, 6Н); [α]ο= -11,4 (с1 в СНС13).
(4В,58)-4-Метил-3-((В)-4-метилнонаноил)5-фенилоксазолидин-2-он 155.
Соединение 154 (6,504 г, 37,76 ммоль) растворяли в ТНЕ (95 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям триэтиламин (19,74 мл, 141,6 ммоль) с последующим добавлением по каплям хлорангидрида триметилуксусной кислоты (6,98 мл, 56,64 ммоль). Эту густую белую суспензию перемешивали при 0°С в течение 90 мин. Добавляли ΠϊΟ (1,86 г, 41,54 ммоль), (4В)-4метил-5-фенил-1,3-оксазолидин-2-он (6,824 г, 38,51 ммоль) и ТНЕ (70 мл) и эту реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель выпаривали. Твердые частицы растворяли в Е!ОАс, фильтровали и обильно промывали ЕЮ Ас. Фильтрат промывали водой (2х50 мл) и рассолом. Органические вещества высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10%
ЕЮАс/гексаны, с получением 155 в виде масла (10,974 г, 88%). Ή-ЯМР (400 МГц, С^С13): δ 7,44-7,35 (т, 3Н), 7,31-7,26 (т, 2Н), 5,66 (б, 1=7,33 Гц, 1Н), 4,76 (квинт., й=7,03 Гц, 1Н), 3,04-
2,96 (т, 1Н), 2,93-2,86 (т, 1Н), 1,74-1,66 (т, 1Н), 1,52-1,47 (т, 1Н), 1,46-1,36 (т, 2Н), 1,27-
1,16 (т, 2Н), 0,92-0,87 (т, 8Н); [α]ο=+34,1 (с1 в СНС13).
трет-Бутиловый эфир (38,5В)-5-метил-3((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)декановой кислоты 156.
Следовали методике, аналогичной методике получения трет-бутилового эфира (38,58)-5метил-3-((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты 122, с получением трет-бутилового эфира (38,5В)-5метил-3-((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)декановой кислоты 156 в виде масла (0,668 г, 90%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ): δ 7,41-7,28 (т, 5Н), 5,63 (б, 1=7,33 Гц,
1Н), 4,74 (квинт., 1=6,84 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 2,68 (бб, 1=16,4, 9,77 Гц, 1Н), 2,41 (бб, 1=16,6, 4,88 Гц, 1Н), 1,68 (квинт., 1=6,6 Гц, 1Н), 1,50-1,32 (т, 10Н), 1,28-1,21 (т, 1Н), 1,15-1,08 (т, 1Н), 0,90-0,86 (т, 9Н); МС (ХИАД (химическая ионизация при атмосферном давлении) т/ζ 348 (М+-97, 100%); [α]ο=+18,8 (с1 в СНС13).
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((Я)-2-метилгептил)янтарной кислоты 157.
Соединение 156 (5,608 г, 12,59 ммоль) растворяли в ТНЕ/Н2О (60 мл/14 мл) и охлаждали до 0°С. Ь1ОН (1н., 18,89 мл) и Н2О2 (35%, 4,45 мл, 50,4 ммоль) объединяли, а затем добавляли к реакционной смеси по каплям, поддерживая 1<5°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и гасили №ь8О3 (6,3 г) и №1Н8О3, (3,4 г) в 50 мл Н2О, добавленными по каплям. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и разделяли слои. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (3х100 мл) и объединенные экстракты высушивали над Мд§О4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе с получением масла. Этот сырой материал растворяли в Е1ОАс (10 мл) и по каплям добавляли к гептану (250 мл). Эту суспензию перемешивали в течение 20 мин и твердые вещества отфильтровывали и промывали гептаном. Фильтрат промывали 60°С Н2О (100 мл), высушивали над Мд§О4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе с получением 157 в виде масла (3,52 г). Этот материал использовали непосредственно на следующей стадии.
трет-Бутиловый эфир (38,5Я)-3-гидроксиметил-5-метилдекановой кислоты 158.
Соединение 157 (3,52 г, 12,3 ммоль) растворяли в безводном ТНЕ (123 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям комплекс борандиметилсульфид (10М, 3,69 мл) и эту реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям МеОН (20 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, и растворитель выпаривали на роторном испарителе. Этот неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20% ЕЮЛс/гексаны, с получением 158 (2,28 г, 68%) в виде масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,65-3,59 (т, 1Н), 3,43 (бб, 1=11,1, 6,96 Гц, 1Н), 2,31 (бб, 1=14,9, 7,57 Гц, 1Н), 2,21 (бб, 1=15,1, 5,62 Гц, 1Н), 2,06-2,02 (т, 1Н), 1,43 (з, 9Н), 1,40-1,25 (т, 4Н), 1,07-1,13 (т, 1Н), 1,030,96 (т, 1Н), 0,86-0,84 (т, 6Н); МС (ХИАД) т/ζ 216 (М+-56, 100%).
трет-Бутиловый эфир (38,5Я)-5-метил-3(толуол-4-сульфонилоксиметил)декановой кислоты 159.
Соединение 158 (2,27 г, 8,33 ммоль) растворяли в СН2С12 (30 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли тозилхлорид (1,91 г, 10,0 ммоль) и каталитическое количество ОМАР с последую щим добавлением по каплям триэтиламина (2,55 мл, 18,33 ммоль). Затем эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали на роторном испарителе (удаляли при пониженном давлении), и неочищенный материал промывали Е1ОАс и фильтровали. Твердые частицы промывали Е1ОАс, и фильтрат промывали 0,5 н. НС1 (20 мл), рассолом (30 мл), высушивали над Мд§О4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе. Масло подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси Е1ОАс/гексаны от 5 до 10% ЕЮАс/гексаны, с получением 159 (3,399 г, 96%) в виде масла. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,75 (б, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,31 (б, 1=8,30 Гц, 2Н), 3,99 (бб, 1=9,65, 3,54 Гц, 1Н), 3,89 (бб, 1=9,52, 5,37 Гц, 1Н), 2,42 (з, 3Н), 2,28 (бб, 1=14,7, 6,23 Гц, 1Н), 2,19-2,14 (т, 1Н), 2,10 (бб, 1=14,9, 6,35 Гц, 1Н), 1,38 (з, 9Н), 1,31-1,17 (т, 3Н), 1,08-0,81 (т, 2Н), 0,79-0,76 (т, 6Н); [α]ο= -10,1 (с1 в СНС13).
трет-Бутиловый эфир (38,5Я)-3-азидометил-5-метилдекановой кислоты 160.
Соединение 159 (3,01 г, 7,05 ммоль), азид натрия (1,26 г, 19,40 ммоль) и ДМСО (12 мл) объединяли и нагревали до 60°С в течение 3 ч. К этой реакционной смеси добавляли Е1ОАс (100 мл) и фильтровали. Твердые частицы промывали Е1ОАс (20 мл) и фильтрат выпаривали. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% Е1ОАс/гексаны, с получением 160 в виде масла (1,86 г, 89%).
трет-Бутиловый эфир (38,5Я)-3-аминометил-5-метилдекановой кислоты 161.
Раствор соединения 160 (1,86 г, 6,25 ммоль) в ТНЕ (50 мл) встряхивали над 5% Рб/С в атмосфере водорода и при давлении в течение 8 ч с тремя продувками водородом. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом, с получением 161 в виде масла (1,21 г, 71%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,70 (бб, 1=12,9, 4,40 Гц, 1Н), 2,54 (бб, 1=12,7, 6,59 Гц, 1Н), 2,26 (бб, 1=14,5, 6,96 Гц, 1Н), 2,12 (бб, 1=14,5, 6,47 Гц, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,43 (з, 12Н), 1,39-1,25 (т, 4Н), 1,14-1,07 (т, 1Н), 1,03-0,97 (т, 1Н), 0,86-0,82 (т, 6Н).
Пример 15. (38,5Я)-3-Аминометил-5-метилдекановая кислота.
Соединение 161 (1,20 г, 4,44 ммоль) нагревали до 50°С в 3н. НС1 (30 мл) в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и масло промывали толуолом и выпаривали. Неочищенный материал пропускали через ионообменную колонку (Όο\\όχ 50\νΧ8-100, сильнокислотная), элюируя водой, затем 0,5н. NΗ4ОΗ. Выделили (38,5Я)-3аминометил-5-метилдекановую кислоту в виде белого твердого вещества (0,725 г, 75%): т.пл.= 174-175°С; !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ
2,83 (бб, 1=12,69, 4,88 Гц, 1Н), 2,70 (бб, 1=13,1,
7,45 Гц, 1Н), 2,08 (б, 1=6,59 Гц, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 1,28-1,20 (т, 1Н), 1,19-1,09 (т, 2Н), 0,99-
0,91 (т, 2Н), 0,66 (т, 6Н); МС (ХИАД) т/ζ 215 (М, 10%), 174 (М+-41, 100%); [α]ο=-5,7 (с 1,025 в Н2О).
Пример 16. Синтез (38,58)-3-аминометил5-метилдекановой кислоты.
(К)-цитронеллилбромид
(8)-2,6-Диметил-ундек-2-ен 162.
Раствор н-пропилмагнийхлорид/диэтиловый эфир (2,0М, 228 мл) охлаждали до -20°С в атмосфере Ν2. ЫС1 (3,87 г, 91,25 ммоль), СиС12 (6,13 г, 45,63 ммоль) и дистиллированный ТНР (456 мл) объединяли и перемешивали в течение 30 мин. Раствор Ы2СиС14 добавляли через трубочку к реактиву Гриньяра и полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин при -20°С. К-(-)-цитронеллилбромид (50 г, 228,1 ммоль) растворяли в ТНР (60 мл) и добавляли по каплям к раствору реактива Гриньяра. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до -40°С и гасили ΝΉ4α (насыщенный, 200 мл), добавленным по каплям. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3х100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе с получением масла. Этот неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, с получением 162 в виде бесцветного масла (9,15 г, 22%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 5,10-5,06 (т, 1Н), 2,10-1,89 (т, 2Н), 1,66 (8, 3Н), 1,58 (8, 3Н), 1,34-1,23 (т, 4Н), 1,15-1,06 (т, 2Н), 0,88-0,81 (т, 11Н).
(8)-4-Метилнонановая кислота 163.
Соединение 162 (7,97 г, 43,7 ммоль) растворяли в ацетоне (214 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям реагент Джонса (СгО3/Н28О4) (2,7 М, 95 мл) и этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Эту реакционную смесь выливали в раствор вода/№ь8О4 (200 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (4х100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе с получением масла. Это неочищенное масло подвергали хромато графии на силикагеле, элюируя гексанами, с получением 163 в виде масла (5,56 г, 74%). 1НЯМР (400 МГц, СБС13): δ 2,40-2,25 (т, 4Н), 1,70-1,62 (т, 2Н), 1,47-1,11 (т, 8Н), 0,87-0,84 (т, 6Н); МС ХИАД т/ζ 170,9 (М-1, 100%).
(4К,58)-4-Метил-3-((8)-4-метилнонаноил)5-фенилоксазолидин-2-он 164.
Использовали методику, аналогичную методике получения соединения 155, за исключением того, что в качестве реагента использовали (8)-4-метилнонановую кислоту 163 (5,56 г, 32,27 ммоль), с получением 164 в виде масла (10,70 г, 100%). Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,42-7,34 (т, 3Н), 7,28 (б, 1=6,59 Гц, 2Н), 5,64 (б, 1=7,33 Гц, 1Н), 4,74 (квинт., 1=6,78 Гц, 1Н), 2,94-2,85 (т, 2Н), 1,73-1,67 (т, 1Н), 1,47-1,43 (т, 1Н), 1,39-1,22 (т, 7Н), 0,90-0,84 (т, 8Н).
трет-Бутиловый эфир (38,58)-5-метил-3((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)декановой кислоты 165.
Использовали методику, аналогичную методике получения соединения 156, с получением 165 в виде твердого вещества (4,25 г, 61%). МС (ХИАД) т/ζ 446 (М++1,10%), 390 (М+-55, 100%, -трет-Ви).
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((8)-2-метилгептил)янтарной кислоты 166.
Использовали методику, аналогичную методике получения соединения 157, за исключением того, что в качестве реагента использовали эфир 165 (8,42 г, 18,89 ммоль), с получением 166 в виде масла (5,81 г). Этот материал использовали непосредственно на следующей стадии. МС (ХИАД) т/ζ 285 (М-1, 100%).
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-гидроксиметил-5-метилдекановой кислоты 167.
Использовали методику, аналогичную методике получения соединения 158, за исключением того, что в качестве реагента использовали
4- трет-бутиловый эфир (8)-2-((8)-2-метилгептил)янтарной кислоты 166 (5,78 г, 20,18 ммоль), с получением 167 в виде масла (4,18 г, 76%). ' Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 3,64-3,58 (т, 1Н), 3,84-3,42 (т, 1Н), 2,28-2,20 (т, 1Н), 2,092,02 (т, 1Н), 1,43 (8, 9Н), 1,26-1,18 (т, 8Н), 1,111,04 (т, 2Н), 0,87-0,83 (т, 6Н); МС (ХИАД) т/ζ 217 (М+-55, 50%, -трет-Ви).
трет-Бутиловый эфир (38,58)-5-метил-3(толуол-4-сульфонилоксиметил)декановой кислоты 168.
Использовали методику, аналогичную методике получения соединения 159, за исключением того, что в качестве реагента использовали трет-бутиловый эфир (38,58)-3-гидроксиметил-
5- метилдекановой кислоты 167 (4,164 г, 15,29 ммоль), с получением 168 в виде масла (4,17 г, 64%). '11-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,75 (б, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,31 (б, 1=8,30 Гц, 2Н), 3,97 (бб, 1=9,52, 4,15 Гц, 1Н), 3,90 (бб, 1=9,52, 5,13 Гц, 1Н), 2,42 (8, 3Н), 2,28, 2,19-2,13 (т, 2Н), 1,37 (8,
9Н), 1,27-1,01 (т, 11Н), 0,85 (ί, 1=7,08 Гц, 3Н), 0,76 (б, 1=6,35 Гц, 3Н).
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-азидометил-5-метилдекановой кислоты 169.
Использовали методику, аналогичную методике получения соединения 160, за исключением того, что в качестве реагента использовали трет-бутиловый эфир (38,58)-5-метил-3-(толуол-4-сульфонилоксиметил)декановой кислоты 168 (4,155 г, 9,74 ммоль), с получением 169 в виде масла (2,77 г, 96%). МС (ХИАД) т/ζ 270 (М-27, 30%, -Ν2), 214 (М+-87, 100%, -трет-Ви, Ν2).
трет-Бутиловый эфир (38,58)-3-аминометил-5-метилдекановой кислоты 170.
Использовали методику, аналогичную методике получения соединения 161, за исключением того, что в качестве реагента использовали трет-бутиловый эфир (38,58)-3-азидометил-5метилдекановой кислоты 169 (2,50 г, 8,405 ммоль), с получением 170 в виде масла (1,648 г, 72%). МС (ХИАД) т/ζ 272 (М+1, 100%).
Пример 16. (38,58)-3-аминометил-5-метилдекановая кислота.
Использовали методику, аналогичную методике, использованной для примера 15, за ис ключением того, что в качестве реагента использовали трет-бутил-(38,58)-3-аминометил-5метилдеканоат 170 (1,6 г, 6,00 ммоль), с получением примера 16 в виде белого твердого вещества (72%). МС (ХИАД) т/ζ 272 (М+1, 100%); т.пл.=174-175°С; !Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 2,91 (бб, 1=12,9, 3,91 Гц, 1Н), 2,83 (бб, 1=12,7, 7,57 Гц, 1Н), 2,43 (бб, 1=15,6, 3,17 Гц, 1Н), 2,19 (бб, 1=15.6, 8,80 Гц, 1Н), 2,08-2,04 (т, 1Н), 1,53 (т, 1Н), 1,38-1,27 (т, 7Н), 1,78-1,03 (т, 2Н), 0,90-0,86 (т, 6Н), 0,66 (т, 6Н); МС (ХИАД) т/ζ 216 (М+1, 100%), 214 (М-1, 100%); [α]ο=+21,4 (с1 в МеОН).
Пример 17. Синтез (3В,4В)-3-аминометил4,5-диметилгексановой кислоты.
(8)-2-бензил-3 -метилбутан-1-ол 172. Ссылка: 1АС8 1997; 119: 6510. Амид 171.
Крупномасштабная методика синтеза (8)2-бензил-3-метилбутилового эфира уксусной кислоты 173 из 171.
Раствор н-бутиллития (10М в гексане, 100 мл, 1000 ммоль, 3,9 экв.) добавляли к раствору диизопропиламина (108,9 г, 150,9 мл, 1,076 моль, 4,20 экв.) в ТНБ (600 мл) при -78°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 10 мин, нагревали до 0°С и выдерживали при этой температуре в течение 10 мин. Комплекс боран-аммиак (31,65 г, 1,025 моль и 4,0 экв.) добавляли одной порцией и эту суспензию перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 23°С в течение 15 мин, а затем охлаждали до 0°С. Раствор амида 171 (86 г, 256,41 ммоль, 1 экв.) в ТНБ добавляли к холодному гидриду через трубочку в течение 3 мин. Эту реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение ночи, затем охлаждали до 0°С. Избыток гидрида гасили медленным добавлением 3н. НС1 (700 мл). Эту реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством водной НС1 (3н., 200 мл) и рассолом, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (4х15 мл). Эфирный раствор концентрировали до небольшого объема и добавляли 200 мл 2н. №1ОН и перемешивали при 23°С в течение 2,5 ч. Добавляли дополнительное количество диэтилового эфира и слои разделяли. Водный слой насыщали солью и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х200 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом и высушивали над сульфатом натрия. Остаток подвергали флэш-хроматографии (петролейный эфир - 25% диэтиловый эфир - ТЕА (триэтаноламин)) с получением спирта 172, 50 г. ЯМР (СПС13) δ 7,35-7,16 (т, 5Н, С6Н5), 3,55 (доп. (арр.) 1, 2Н, -СН2ОН), 2,71 (бб, 1Н, АгСН2СН-), 2,52 (бб, 1Н, АгСН2СН), 1,87 (т, 1Н, СНСН(Ме)), 1,67 (т, 1Н, СН(Ме)2), 0,98 (б, 3Н, СН3) и 0,96 (б, 3Н, СН3).
3,3 г образца сохраняли для исследования, а остальное немедленно ацетилировали (50 мл триэтиламина, 4,6 г ОМАР, 32 мл ангидрид уксусной кислоты) в течение ночи при комнатной температуре. Окончательной обработкой с последующей хроматографией на силикагеле, с элюированием петролейным эфиром, а затем 10% раствором диэтилового эфира в петролейном эфире, получили 62 г 173. ЯМР (СЭСБ) δ 7,30-7,14 (т, 5Н, С6Н5), 3,98 (т, 2Н, -СН2ОАс), 2,71 (бб, 1Н, АгСН2СН-), 2,51 (бб, 1Н,
АгСН2СН), 1,99 (8, 3Н, СН3С=О), 1,82 (т, 1Н, СНСН(Ме) и СН(Ме)2), 0,97 (б, 3Н, СН3) и 0,95 (б, 3Н, СН3).
(8)-Ацетоксиметил-4-метилпентановая кисло-та 174 и (8)-4-изопропилдигидрофуран-2-он 175.
Ацетат 173 (15 г, 68,18 ммоль) растворяли в СН3СЪ[ (150 мл), тетрахлориде углерода (150 мл) и воде со степенью очистки, подходящей для ВЭЖХ, (300 мл) и перемешивали. Добавля ли периодат натрия (262,50 мг, 1220 ммоль) с последующим добавлением хлорида рутения (650 мг, 3,136 ммоль). После перемешивания в течение ночи эту смесь разбавляли диэтиловым эфиром и водой и фильтровали через прокладку из целита. Органическую часть отделяли и водную фазу затем экстрагировали диэтиловым эфиром. После высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривали. К остатку добавляли карбонат калия (42 г) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи в метаноле (250 мл), и охлаждали до комнатной температуры. После выпаривания добавляли воду для того, чтобы растворить твердое вещество, и добавляли концентрированную НС1, чтобы довести рН до 2. Добавляли хлороформ и экстрагировали в течение ночи. Органическую фазу отделяли, а водную затем экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты высушивали, выпаривали, и продукт очищали на колонке с силикагелем, и соединение элюировали 20% эфиром в метиленхлориде. Фракции котролировали с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография), и детекцию пятен осуществляли с помощью раствора 12/К1. Фракции объединяли с получением 4,6 г лактона 175. ЯМР (СВС13) δ 4,38 (бб, 1Н, СНаСНЬО), 3,93 (арр. ΐ, 1Н, СНаСНЬО), 2,54 (бб, 1Н, СНсСНбС=О), 2,23 (т, 2Н, СНСН(Ме) и СНсСНбС=О), 1,60 (т, 1Н, СН(Ме)2), 0,92 (б, 3Н, СН3) и 0,85 (б, 3Н, СН3).
(3К,4К)-3-Бензил-4-изопропилдигидрофуран-2-он 176.
Бис(триметилсилил)амид лития (1,0М раствор в ТНР, 92 мл, 92 ммоль) добавляли за 3-5 мин к раствору (8)-3-(2-пропил)-убутиролактона 175 (11,68 г, 91,25 ммоль) в безводном ТНР 100 мл при -78°С в атмосфере аргона. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и быстро добавляли раствор бензилиодида (21,87 г, 100,37 ммоль) в безводном ТНР. Перемешивание продолжали в течение 1,5 ч и гасили при 78°С добавлением раствора рассола с последующим добавлением этилацетата. Органическую фазу отделяли, а водную затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Хроматографией на силикагеле с элюированием сначала 5% раствором метиленхлорида в петролейном эфире и затем - 10% раствором диэтилового эфира в петролейном эфире получили желаемое соединение, 11,6 г, 58%. ЯМР (СПС13) δ 7,19 (т, 5Н, С6Н5), 4,02 (арр. ΐ, 2Н, СНаСНЬО), 3,87 (бб, 1Н, СНаСНЬО), 2,98 (б, 2Н, АгСН2), 2,57 (ф 1Н, ВпСНС=О), 2,05 (т, 1Н, СНСН(Ме)2), 1,55 (т, 1Н, СН(Ме)2), 0,81 (б, 3Н, СН3) и 0,72 (б, 3Н, СН3).
Этиловый эфир (2К,3К)-2-бензил-3-бромметил-4-метилпентановой кислоты 177.
Лактон 176 (6,5 г, 29,8 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (80 мл) и охлаждали на ледяной бане. Безводный НВг пропускали через этот раствор в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, держа при этом реакционную смесь в сухой атмосфере. Ее выливали в охлажденную на льду смесь петролейного эфира и рассола. Органическую фазу отделяли, а водную затем экстрагировали петролейным эфиром. Объединенный органический раствор повторно промывали холодной водой и высушивали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 7,0 г неочищенного соединения. ЯМР (СОС13) δ 7,27 (т, 5Н, С6Н5), 4,02 (т, 2Н, СН3СН2О), 3,70 (бб, 1Н, СНаСНьВг),
3,55 (бб, 1Н, СНаСНЬВг), 2,97 (т, 2Н, АгСН2), 2,83 (ф 1Н, ВпСНС=О), 2,11 (т, 1Н,
СНСН(Ме)2), 1,97 (т, 1Н, СН(Ме)2), 1,10 (ΐ, 3Н, СН3СН2О), 0,96 (б, 3Н, СН3) и 0,93 (б, 3Н, СН3).
Этиловый эфир (2К,3К)-2-бензил-3,4диметилпентановой кислоты 178.
Бромоэфир 177 (7,25 г, примерно 80% чистоты) в этаноле (100 мл), содержащем триэтиламин (3,2 мл), гидрировали в течение ночи в присутствии 20% Рб/С (1,0 г). Полученное фильтровали через прокладку из целита и осадок промывали этанолом. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в эфире, после чего отделяли твердое вещество (Е13К-НС1). Это твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, и эту процедуру повторяли для удаления всей соли гидрохлорида. Продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, с которой элюировали петролейным эфиром, с получением желаемого дебромированного соединения, 3,35 г. ЯМР (СПС13) δ 7,21 (т, 5Н, С6Н5), 3,95 (т, 2Н, СН3СН2О), 2,85 (т, 2Н, АгСН2), 2,64 (ф 1Н, ВпСНС=О), 1,85 (т, 1Н, СНСН(Ме)2), 1,62 (т, 1Н, СН(Ме)2), 1,05 (ΐ, 3Н, СН3СН2О), 0,95 (б, 3Н, СН3), 0,84 (б, 3Н, СН3) и 0,82 (б, 3Н, СН3). МС дала 290 (М+СН3СЫ), 249 (М+1) и другие при 203. Дальнейшим элюированием диэтиловым эфиром получили лактон (2,25 г), который был взят на предыдущей стадии.
(2К,3К)-2-бензил-3,4-диметилпентиловый эфир уксусной кислоты 179.
Этиловый эфир 178 (3,20 г, 12,85 ммоль) растворяли в безводном диэтиловом эфире и охлаждали на ледяной бане в инертной атмосфере. Добавляли алюмогидрид лития (500 мг, 13,15 ммоль), и эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток ЬАН ликвидировали осторожным добавлением этилацетата, перемешивая при этом реакционную смесь в ледяной бане. Насыщенный сульфат натрия осторожно добавляли, чтобы коагулировать оксид алюминия, который отделяли при комнатной температуре в виде белого осадка. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и добавляли безводный сульфат натрия для высушивания этой смеси. После фильтрования этот раствор концентрировали с получением 3,0 г масла.
Этот материал (3,0 г) растворяли в дихлорметане (30 мл) и триэтиламине (2,5 мл), ОМАР (200 мг) и уксусный ангидрид (1,5 мл) добавляли. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и разбавляли диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывали водой, 1 н. НС1, насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом и высушивали. Этот раствор концентрировали в вакууме с получением ацетокси-соединения 179, 3,16 г. ЯМР (СБСЕ) δ 7,19 (т, 5Н, С6Н5), 4,03 (т, 2Н, СН3СН2О), 2,69 (т, 2Н, АгСН2), 2,09 (т, 1Н, ВпСНСН2О), 2,02 (8, 3Н, СН3С=О), 1,68 (т, 1Н, СН3СНСН(Ме)2), 1,23 (т, 1Н, СН(Ме)2), 0,87 (б, 3Н, СН3), 0,84 (б, 3Н, СН3) и 0,81 (б, 3Н, СН3).
(В)-4-((В)-1,2-диметилпропил)дигидрофуран-2-он 180.
К раствору ароматического соединения 179 (5,0 г, 20,16 ммоль) в ацетонитриле со степенью очистки, пригодной для ВЭЖХ, (60 мл), тетрахлориде углерода (60 мл) и воде (120 мл) добавляли периодат натрия (86,24 г, 403,32 ммоль, 20 экв.) с последующим добавлением ВиС13 (414 мг, 10 мол.%). Эту смесь энергично перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и разбавляли метиленхлоридом (400 мл). Эту смесь фильтровали через прокладку из целита, чтобы удалить твердый осадок. Органическую часть отделяли, а водную затем экстрагировали метиленхлоридом. После того как объединенные органические части концентрировали, остаток растворяли в диэтиловом эфире и наносили на колонку Р1ог1811. Соединение элюировали 3% раствором метанола в диэтиловом эфире, выпаривали до пасты, которую растворяли в метаноле (100 мл). Добавляли карбонат калия (8 г) и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и твердый остаток растворяли в воде. рН доводили до 2 осторожным добавлением концентрированной НС1 при охлаждении в ледяной водяной бане и перемешивании. К этому раствору добавляли хлороформ (200 мл) и перемешивали как таковой в течение ночи при комнатной температуре. Органическую фазу отделяли, и водную часть затем экстрагировали хлороформом. После высушивания растворитель выпаривали с получением лактона 180, 5,0 г. ЯМР (СПС13) δ 4,36 (арр. ΐ, 1Н, СНаСНьО),
3,85 (арр. ΐ, 1Н, СНаСНьО), 2,46 (т, 2Н, СНсСНбС=О), 2,13 (т, 2Н, СНСН2С=О), 1,60 (т, 1Н, СН(Ме)2), 1,35 (т, 1Н, СН3СНСН(Ме)2), 0,86 (б, 3Н, СН3) и 0,72 (б, 3Н, СН3).
Этиловый эфир (3К,4К)-3-бромметил-4,5диметилгексановой кислоты 181.
Лактон 180 (5,0 г) растворяли в абсолютном этаноле (25 мл) и продували аргоном. При охлаждении на ледяной водяной бане безводный НВг пропускали через эту смесь в течение 45 мин и оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь наливали в смесь соленой воды со льдом и гексана. Органическую фазу отделяли, а водную затем экстрагировали гексаном. Объединенный органический экстракт высушивали и выпаривали. Флэшхроматографией с 10% эфиром в петролейном эфире, на колонке с силикагелем получили бромоэфир 181, 3,54 г. ЯМР (СЮС1з) δ 4,14 (φ 2Н, СН3СН2О), 3,60 (бб, 1Н, СНаСНьВг), 3,41 (бб, 1Н, С1БС11Вг). 2,54 (бб, 1Н, СНаСНьС=О), 2,44 (бб, 1Н, СНаСНьС=О), 2,22 (т, 1Н, О=ССН2СНСН2Вг), 1,67 (т, 1Н, СНСН3СН(Ме)2), 1,37 (т, 1Н, СН(Ме)2),
1,26 (ΐ, 3Н, СН3СН2О), 0,94 (б, 3Н, СНСН3СН(Ме)2), 0,81 (б, 3Н, ((СН3)2)СНСН3СН) и 0,79 (б, 3Н, ((СН3)2)СНСН3СН).
Этиловый эфир (3К,4К)-3-азидометил-4,5диметилгексановой кислоты 182 и пример 17 (3В,4В)-3-аминометил-4,5-диметилгексановая кислота.
Бромоэфир 181 (3,54 г, 13,34 ммоль), азид натрия (1,04 г, 16,13 ммоль) в безводном ДМФ (8,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (16 мл) и гексан, органическую часть отделяли, а водную часть затем экстрагировали гексаном. Ее высушивали и выпаривали с получением 3,0 г азидоэфира. ЯМР (СОС1э) δ 4,14 (φ 2Н, СН3СН2О). 3,48 (бб, 1Н, СНаСН^3), 3,21 (бб, 1Н, СНсСН^3), 2,34 (т, 2Н, СНаСНьС=О), 2,20 (т, 1Н, О=ССН2СНСН^3), 1,60 (т, 1Н, СНСН3СН(Ме)2). Соединение подвергали гидрированию (НРБ, 66480х100). Гидрированное неочищенное вещество растворяли в 6 н. НС1 и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, образовывали азеотропную смесь остатка с толуолом. Этот неочищенный продукт затем очищали, подвергая ионообменной колоночной хроматографии (Όο\\όχ. 50\УЬ х 8-100), промывали до нейтрального элюента водой со степенью очистки, пригодной для ВЭЖХ, с последующим элюированием соединения 0,5 н. раствором №Н4ОН. Кристаллизацией продукта из метанола получили 720 мг. ЯМР (СШО1) δ 3,04 (бб, 1Н, СНаСНЛН2). 2,82 (бб, 1Н, СНсСЦЦН2), 2,52 (бб, 1Н, СНаСНьС=О), 2,40 (бб, 1Н, СНаСНьС=О), 2,07 (т,
IH, О=ССН2СНСН2ЫН2), 1,67 (т, 1Н, СНСН3СН(Ме)2), 1,35 (т, 1Н, СН(Ме)2), 0,97 (б, 3Н, СНСН3СН(Ме)2), 0,88 (б, 3Н, ((СН3)2)СНСН3СН) и 0,83 (б, 3Н, ((СН3)2)СНСН3СН). [α]ο -5,3 (с, МеОН, 1,9 мг/мл). Аналитически вычислено для С9Н|<ЛО2: С, 62,39, Н, 11,05, Ν, 8,08. Обнаружено: С, 62,01, Н,
II, 35, Ν, 7,88. МС показал ионы при 215 (М+СН3С1\Г), 197 (М+Να'). 174 (М+Н4). Анализом производного с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, Нурег811 ΒΌ8 С18 5 мкм, подвижная фаза СН3СЛ-вода 50/50, содержащая 0,1% ТФУ (трифторуксусная кислота), получили 99,93% чистоты при времени задержки 8,21 мин.
Примеры 18-20. Синтез 3-Аминометил-4изопропилгептановой кислоты.
новой кислоты 61.
Раствор изобутиральдегида (30,0 г, 416 ммоль), метилцианоацетата (20,6 г, 208 ммоль), гидроксида аммония (3,2 г, 41,6 ммоль) и уксусной кислоты (5,0 г, 83,2 ммоль) в 500 мл толуола нагревали до температуры дефлегмации с ловушкой Дина-Старка в течение 12 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали насыщенным NаН8Оз (3х100 мл), насыщенным NаНСОз (3х100 мл) и 100 мл рассола. Органический слой высушивали над №28О4 и растворитель выпаривали. Остаточное масло перегоняли в высоком вакууме (0,5 мм рт.ст., точка кипения (т.к.)=115-120°С) с получением 28,8 г метилового эфира 2-циано-4метил-2-пентеновой кислоты 61 в виде масла (выход 90%).
Метиловый эфир 2-циано-3-изопропилгексановой кислоты 183.
2,0М раствор пропилмагнийхлорида в ЕьО (9,8 мл, 19,6 ммоль) добавляли к раствору 2циано-4-метил-2-пентеновой кислоты (3,0 г, 19,6 ммоль) в 50 мл ТНЕ, который охлаждали в бане с ΙΡΑ (изофталевая кислота) и сухим льдом до -40°С в атмосфере аргона. Этот раствор перемешивали в течение 4 ч, и реакционную смесь гасили добавлением 50 мл насыщенного КН2РО4. ТНЕ выпаривали и остаточное масло подвергали хроматографии при среднем давлении на силикагеле с помощью смеси 50% СН2С12/гексан. Выход=1,9 г (50%) метилового эфира 2-циано-3-изопропилгексановой кислоты в виде масла.
1-Метиловый эфир 4-трет-бутилового эфира 2-циано-2-(1-изопропилбутил)янтарной кислоты 184.
Раствор метилового эфира 2-циано-3изопропилгексановой кислоты (1,9 г, 9,6 ммоль) в 10 мл ТНЕ добавляли к суспензии NаН (промытого гексаном, 0,23 г, 9,6 ммоль) в 20 мл ТНЕ, которую охлаждали в ледяной водяной бане в атмосфере аргона. Этот раствор перемешивали в течение 10 мин и добавляли третбутилбромацетат (2,1 г, 10,6 ммоль). Этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 12 ч эту реакционную смесь гасили добавлением 50 мл насыщенного КН2РО4 и ТНЕ выпаривали. Органические продукты экстрагировали Е!2О (3х50 мл) и объединенные органические слои высушивали над Мд8О4. Растворитель выпаривали и остаточное масло подвергали хроматографии при среднем давлении на силикагеле в смеси 25% гексан/СН2С12. Выход 1метилового эфира 4-трет-бутилового эфира 2циано-2-(1-изопропилбутил)янтарной кислоты= 1,3 г (42%) в виде масла.
трет-Бутиловый эфир 3-циано-4-изопропилгептановой кислоты 185.
Смесь 1-метилового эфира 4-трет-бутилового эфира 2-циано-2-(1-изопропилбутил)янтарной кислоты (1,3 г, 4,2 ммоль), №С1 (0,25 г,
4.2 ммоль) и Н2О (0,15 г, 8,3 ммоль) в 25 мл ДМСО нагревали до 130°С в течение 12 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл рассола. Органические продукты экстрагировали ЕьО (3х50 мл). Органические слои объединяли и промывали 50 мл Н2О и 50 мл рассола. Высушиванием над №ь8О4 и выпариванием растворителя получили 0,8 г (выход 75%) трет-бутилового эфира 3-циано-4изопропилгептановой кислоты в виде масла.
4-(1-Изопропилбутил)-2-пирролидон 186.
трет-Бутиловый эфир 3-циано-4-изопропилгептановой кислоты (0,8 г, 3,2 ммоль) восстанавливали при давлении Н2 50 фунт на кв.дюйм (344,738 кПа) в МеОН, содержащем ТЕА и Κ,ηΝί (никель Ренея). Когда теоретическое количество Н2 растворялось, катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали с получением 0,6 г (выход 100%) 4-(1изопропилбутил)-2-пирролидона в виде масла.
Пример 18. 3-Аминометил-4-изопропилгептановая кислота.
4-(1-Изопропилбутил)-2-пирролидон (0,6 г,
2.3 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в 50 мл 6,0М НС1 в течение 12 ч. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН/ЕЮАс. Выход 0,035 г (выход 6%) 3-аминометил-4-изопропилгептановой кислоты в виде соли НС1, т.пл. 160-170°С. 1НЯМР (СОзОО): δ 0,9 (т, 9Н), 1,30 (т, 5Н), 1,78 (т, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н), 2,95 (т, 2Н). МС (ХИАД, ί.Ή3ί.’Ν. Н2О) 201 (М+, 100%).
Пример 19. 3-Аминометил-4-изопропилоктановая кислота.
Получили согласно методике примера 18. Выход=0,13 г (15%) 3-аминометил-4-изопропилоктановой кислоты, т.пл. 160-170°С. 1НЯМР (СОзОО): δ 0,9 (т, 9Н), 1,30 (т, 7Н), 1,78 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,45 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н). МС (ХИАД, СШСН Н2О) 198 (М-17, 100%), 216 (М+, 50%).
Пример 20. 3-Аминометил-4-изопропилгексановая кислота.
Получили согласно методике примера 18. Выход=0,11 г (42%) 3-аминометил-4-изопропилгексановой кислоты, т.пл. 170-180°С. 1НЯМР (СО3ОП): δ 0,9 (т, 9Н), 1,18 (т, 1Н), 1,39 (т, 3Н), 1,78 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,95 (т, 2Н). МС (ХИАД, СН3С^ Н2О) 188 (М+, 100%).
Пример 21.
(I) МеО2ССН=РР13, ТНЕ, 40°С; (II) Ме^2, ЭВЫ; (III) никель Ренея, Н2, МеОН; (IV) Рб-С, МеОН, Н2; (V) 6 н. НС1.
Синтез ненасыщенного эфира 188.
(8)-(-)-цитронеллол 187 (2,0 мл, 11,03 ммоль) перемешивали при 40°С в безводном тетрагидрофуране (30 мл) с метилтрифенилфосфоранилиденацетатом (3,69 г, 11,03 ммоль). Через 8 ч эту смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток перемешивали с н-пентаном (50 мл). Через 1 ч твердое вещество удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали в вакууме с получением масла, которое очищали флэшхроматографией (силикагель, этилацетат: гептан 1:9) с получением 2,05 г (88%) 188 в виде прозрачного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц) (СЭС13): δ 0,90 (3Н, б, .16 Гц), 1,12-1,40 (2Н, т), 1,60 (3Н, к), 1,62 (1Н, т), 1,68 (3Н, к), 2,01 (3Н, т), 2,21 (1Н, т), 3,73 (3Н, к), 5,08 (1Н, т), 5,82 (1Н, б, Д=16 Гц), 6,94 (1Н, т). МС (С1+) (т/ζ): 211 (МН+, 75%), 179 (78%), 151 (100%).
Синтез нитроэфира 189.
Эфир 188 (2,02 г, 9,6 ммоль) растворяли в нитрометане (25 мл) с 1,8-диазабицикло[5,4,0] ундек-7-еном (1,44 мл, 9,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 23 ч эту смесь разбавляли диэтиловым эфиром (150 мл) и промывали водой (50 мл), а затем 2 н. НС1 (50 мл). Органическую фазу собирали, высушивали (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме. Ос таток очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат:гептан 3:7) с получением 2,26 г (87%) 189 в виде прозрачного масла. Необходимо отметить, что данное соединение и все последующие соединения представляют собой эквимолярные смеси 2 диастереоизомеров. 1НЯМР (400 МГц) (СБС13): δ 0,90 (2х3Н, каждый б, .16 Гц), 1,09-1,58 (10Н, т), 1,602 (6Н, к), 1,685 (6Н, к), 1,94 (4Н, т), 2,42 (4Н, т), 2,66 (2Н, т), 3,70 (6Н, к), 4,42 (4Н, т), 5,07 (2Н, т).
МС (С1+) (т/ζ): 272 (МН+, 90%), 240 (100%), 151 (100%).
ИК (тонкая пленка) (см-1) ν: 1554, 1739, 2918.
Синтез лактама 191.
Нитроэфир 189 (2,09 г, 7,7 ммоль) растворяли в метаноле (75 мл) и встряхивали над никелем Ренея (катализатор, предварительно промыт водой, а затем метанолом) в атмосфере газообразного водорода (39 фунтов на кв.дюйм (268,896 кПа)) при 35°С. Через 17 ч эту смесь фильтровали через целит. Растворитель удаляли в вакууме с получением масла. 1Н-ЯМР показал, что имело место частичное восстановление двойной связи, поэтому продолжали без дальнейшей очистки. Образец этого частично восстановленного продукта (440 мг, 2,1 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и встряхивали над 5% Рб-С в атмосфере газообразного водорода. Через 18 ч катализатор удаляли фильтрованием через целит с получением 442 мг (99% от частично восстановленного материала) в виде прозрачного масла, которое не нуждалось в очистке. Необходимо отметить, что данное соединение и все последующие соединения представляют собой эквимолярные смеси 2 диастереоизомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц) (СПС13): δ 0,88 (18Н, т), 1,04-1,58 (20Н, т), 1,96 (2Н, т), 2,40 (2Н, т), 2,58 (2Н, т), 2,98 (2Н, т), 3,45 (2Н, т), 5,82 (2Н, Ьг к).
МС (С1+) (т/ζ): 212 (МН+, 100%).
Синтез примера 21.
Лактам 191 (428 мг, 2,0 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в 6 н. НС1 (20 мл). Через 5 ч эту смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали дихлорметаном (2х10 мл). Водную фазу собирали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в воде (10 мл) и лиофилизировали с получением 382 мг (71%) примера 34 в виде белого твердого вещества. Необходимо отметить, что данное соединение и все последующие соединения представляют собой эквимолярные смеси 2 диастереоизомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц) (б6-ДМСО): δ 0,82 (18Н, т), 0,95-1,55 (20Н, т), 2,05-2,45 (6Н, т),
2,75 (4Н, т), 7,98 (6Н, Ьг к).
МС (С1+) (т/ζ): 230 ([МН-НС1]+, 90%), 212 (100%).
Микроанализ: Вычислено для С13НжЫО2С1: С 58,74; Н 10,62; N 5,27. Обнаружено: С 58,46; Н 10,50; N 5,33.
Для специалиста в данной области применение (К)-(+)-цитронеллола обеспечит получение соединений с противоположной примеру 21 С5-стереохимией.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ соль, где
    К1 представляет собой водород, нормальный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или фенил;
    К2 представляет собой нормальный или разветвленный алкил, содержащий от 4 до 8 атомов углерода; нормальный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, в котором от 1 до 3 атомов водорода на алкиле могут быть заменены 1-3 атомами фтора, нормальный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкилалкил, алкоксиалкил,
    ОН-алкил, фенилалкил, феноксиалкил или фенил, замещенный 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, алкокси, алкила и амино.
  2. (2)-(38,5В)-3-аминометил-5-метил-дек-7еновой кислоты;
    (Е)-(3 8,5В)-3 -аминометил-5-метил-ундек7-еновой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5,6,6-триметилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-циклопропилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-циклобутилгексановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-5-метил-8-фенилоктановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-фенилгексановой кислоты и (38,5В)-3-аминометил-5-метил-7-фенилгептановой кислоты.
    (2)-(38,5В)-3-аминометил-5-метил-нон-7еновой кислоты;
    (2)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-нон-6еновой кислоты;
    (Е)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-нон-6еновой кислоты;
    (Е)-(38,5В)-3-аминометил-5-метил-нон-7еновой кислоты;
    (2)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-окт-6еновой кислоты;
    2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой водород и К2 представляет собой нормальный или разветвленный алкил, содержащий от 4 до 8 атомов углерода.
  3. 3-аминометил-4-изопропилгептановую кислоту или (3К,4К,5К)-3-аминометил-4,5-диметилоктановую кислоту.
    3-аминометил-5 -метилоктановую кислоту;
    3-аминометил-5 -(фенилметил)гексановой кислоты.
    3-аминометил-5-(4-метоксифенил)гексановой кислоты и
    3-аминометил-5 -(3 -метоксифенил)гексановой кислоты;
    3-аминометил-5-(2-метоксифенил)гексановой кислоты;
    3-аминометил-5-(4-хлорфенил)гексановой кислоты;
    3-аминометил-5-(3-хлорфенил)гексановой кислоты;
    3-аминометил-5-(2-хлорфенил)гексановой кислоты;
    3-аминометил-5-трифторметилгексановой кислоты;
    3-аминометил-5-циклобутилгексановой кислоты;
    3-аминометил-5-циклопропилгексановой кислоты;
    3-аминометил-5-метилтридекановой кислоты;
    3-аминометил-5-метилундекановой кислоты; 3-аминометил-5-метилдодекановой кислоты;
    3-аминометил-5-метилдекановой кислоты;
    3-аминометил-5-метилнонановой кислоты;
    3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранное из
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой (38,5К)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту;
  5. 5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(3-фторфенил)-5метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(2-фторфенил)-5метилгексановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-5-метил-7-фенилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(4-хлорфенил)-5метилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(3-хлорфенил)-5метилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(2-хлорфенил)-5метилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(4-метоксифенил)-5-метилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(3-метоксифенил)-5-метилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(2-метоксифенил)-5-метилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(4-фторфенил)-5метилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(3-фторфенил)-5метилгептановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-7-(2-фторфенил)-5метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-гепт-6-еновой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-5-метил-окт-7-еновой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-5-метил-нон-8-еновой кислоты;
    (Е)-(38,58)-3-аминометил-5-метил-окт-6еновой кислоты;
    5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(2-метоксифенил)-
    5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(4-метоксифенокси)-5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(3-метоксифенокси)-5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(2-метоксифенокси)-5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(4-трифторметилфенокси)гептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(3-трифторметилфенокси)гептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(2-трифторметилфенокси)гептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(4-нитрофенокси)гептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(3-нитрофенокси)гептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-7-(2-нитрофенокси)гептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-фенилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(4-хлорфенил)-5метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(3-хлорфенил)-5метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(2-хлорфенил)-5метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(4-метоксифенил)5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(3-метоксифенил)-
    5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(2-фторфенокси)-
    5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(3 -фторфенокси)-
    5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(4-фторфенокси)-
    5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(2-хлорфенокси)-
    5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(3 -хлорфенокси)-
    5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(4-метоксифенокси)-5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(3 -метоксифенокси)-5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(2-метоксифенокси)-5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(4-трифторметилфенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(3-трифторметилфенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(2-три- фторметилфенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(4-нитрофенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(3-нитрофенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(2-нитрофенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-бензилокси-5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-гидрокси-5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-метокси-5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-7-пропоксигептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-изопропокси-5-ме· тилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7 -трет-бутокси-5метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-фторметокси-5метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(2-фторэтокси)-5метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5 -метил-7-(3,3,3трифторпропокси)гептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-бензилокси-5-метилгептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-7-феноксигептановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-7-(4-хлорфенокси)-
    5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(3 -фторфенокси)5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(2-фторфенокси)-
    5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(4-фторфенокси)-
    5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(3 -хлорфенокси)5-метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(2-хлорфенокси)-
    5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение представляет собой (38,5К)-3-аминометил-5-метилнонановую кислоту;
    (38,5К)-3-аминометил-5-метилдекановую кислоту;
    (38,5К)-3-аминометил-5-метилундекано вую кислоту или (38,5К)-3-аминометил-5-метилдодекановую кислоту.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из (38,5К)-3-аминометил-5,9-диметилдекано- вой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-5-метилгептановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-5,7-диметилоктановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-5,10-диметилундекановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-6-циклопропил-5метилгексановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-6-циклобутил-5метилгексановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-6-циклопентил-5метилгексановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-6-циклогексил-5метилгексановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-7-циклопропил-5метилгептановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-7-циклобутил-5-метилгептановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-7-циклопентил-5метилгептауовой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-7-циклогексил-5метилгептановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-8-циклопропил-5метилоктановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-8-циклопентил-5метилоктановой кислоты;
    (38,5К)-3-аминометил-8-циклогексил-5метилоктановой кислоты;
    (38,5В)-3-аминометил-8-фтор-5-метилоктановой кислоты и (38,5В)-3-аминометил-9-фтор-5-метилнонановой кислоты.
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из (38.58) -3-аминометил-5-метоксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-этоксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-пропоксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-изопропоксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-трет-бутоксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-фторметоксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(2-фторэтокси) гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(3,3,3-трифторпропокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-феноксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(4-хлорфенокси) гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(3-хлорфенокси) гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(2-хлорфенокси) гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(4-фторфенокси) гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(3-фторфенокси) гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(2-фторфенокси) гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(4-метоксифенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(3-метоксифенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(2-метоксифенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(4-нитрофенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(3-нитрофенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-(2-нитрофенокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-пропоксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-изопропокси-5метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-трет-бутокси-5метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-фторметокси-5метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(2-фторэтокси)-5метилгексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-(3,3,3трифторпропокси)гексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-5-метил-6-феноксигексановой кислоты;
    (38.58) -3-аминометил-6-(4-хлорфенокси)-
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 4 и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Способ лечения эпилепсии, приступов головокружения, гипокинезии, краниальных расстройств, нейродегенеративных расстройств, депрессии, тревоги, паники, боли, невропатологических расстройств, нарушений сна, синдрома раздраженного кишечника (СРК) или желудочного нарушения, при котором млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 4.
  10. 10. Способ лечения эпилепсии, тревоги, паники, боли, нарушений сна, синдрома раздраженного кишечника (СРК) или желудочного нарушения, при котором млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 4.
EA200101134A 1999-06-10 2000-05-31 Одно- и двузамещенные 3-пропил-гамма-аминомасляные кислоты EA004398B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10
PCT/US2000/015070 WO2000076958A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101134A1 EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
EA004398B1 true EA004398B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=22482232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101134A EA004398B1 (ru) 1999-06-10 2000-05-31 Одно- и двузамещенные 3-пропил-гамма-аминомасляные кислоты

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (ru)
JP (1) JP3904452B2 (ru)
KR (1) KR100694735B1 (ru)
CN (2) CN1310872C (ru)
AP (1) AP1397A (ru)
AR (1) AR033335A1 (ru)
AT (1) ATE419231T1 (ru)
AU (1) AU776723C (ru)
BG (1) BG65561B1 (ru)
BR (1) BR0011727A (ru)
CA (2) CA2689997A1 (ru)
CO (1) CO5200791A1 (ru)
CR (1) CR6529A (ru)
CU (1) CU23101A3 (ru)
CY (1) CY1108827T1 (ru)
CZ (2) CZ300834B6 (ru)
DE (1) DE60041256D1 (ru)
DK (1) DK1192125T3 (ru)
DZ (1) DZ3253A1 (ru)
EA (1) EA004398B1 (ru)
EE (1) EE200100672A (ru)
ES (1) ES2317839T3 (ru)
GE (1) GEP20074142B (ru)
HK (2) HK1046401B (ru)
HR (1) HRP20020025A2 (ru)
HU (1) HUP0201601A3 (ru)
IL (2) IL146969A0 (ru)
IS (1) IS6181A (ru)
MA (1) MA26804A1 (ru)
ME (1) MEP44808A (ru)
MX (1) MXPA01012319A (ru)
NO (2) NO327746B1 (ru)
NZ (1) NZ515668A (ru)
OA (1) OA11962A (ru)
PE (1) PE20010285A1 (ru)
PT (1) PT1192125E (ru)
RS (2) RS20090257A (ru)
SI (1) SI1192125T1 (ru)
SK (2) SK287247B6 (ru)
TR (1) TR200103587T2 (ru)
UA (1) UA72519C2 (ru)
WO (1) WO2000076958A2 (ru)
ZA (1) ZA200109711B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
KR100958552B1 (ko) * 2001-06-11 2010-05-17 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 프로드러그, 이의 조성물 및 용도
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
KR20040081478A (ko) * 2002-01-31 2004-09-21 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 이명을 치료하기 위한 알파 2 델타 리간드
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
EP1572188A1 (en) 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
MXPA05006209A (es) * 2002-12-13 2005-08-19 Warner Lambert Co Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados.
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
ATE449633T1 (de) 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
CA2540208A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
BRPI0414819A (pt) 2003-09-25 2006-11-14 Warner Lambert Co pró-fármacos de aminoácidos com afinidade para a proteìna alfa2delta
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
JP2009507870A (ja) * 2005-09-15 2009-02-26 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ４−置換ピロリジン−２−オン及びそれらの使用
US20070141684A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
PT3364958T (pt) * 2015-10-23 2023-04-10 Navitor Pharm Inc Moduladores de interação sestrina-gator2 e utilizações dos mesmos

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
DK0641330T3 (da) * 1992-05-20 2001-12-03 Univ Northwestern Gaba- og L-glutaminsyreanaloger til antikrampeanfaldsbehandling
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
DK0934061T6 (en) * 1996-07-24 2015-01-26 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
KR100589066B1 (ko) * 1997-10-27 2006-06-13 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AP1397A (en) 2005-04-19
OA11962A (en) 2006-04-17
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
NZ515668A (en) 2004-02-27
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
IL146969A0 (en) 2002-08-14
GEP20074142B (en) 2007-07-10
CR6529A (es) 2003-11-25
CN1660779A (zh) 2005-08-31
AU5311900A (en) 2001-01-02
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
CN1310872C (zh) 2007-04-18
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
RS50352B (sr) 2009-11-10
UA72519C2 (en) 2005-03-15
NO20015949L (no) 2001-12-05
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
CA2374755C (en) 2010-03-30
AR033335A1 (es) 2003-12-17
EE200100672A (et) 2003-02-17
HK1046401B (zh) 2005-12-02
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
CU23101A3 (es) 2005-12-20
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
IS6181A (is) 2001-11-28
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
BR0011727A (pt) 2002-03-05
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
BG106292A (en) 2002-05-31
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
YU87001A (sh) 2004-07-15
NO327746B1 (no) 2009-09-14
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
IL146969A (en) 2008-03-20
AU776723B2 (en) 2004-09-16
RS20090257A (en) 2010-03-02
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
NO20091094L (no) 2001-12-05
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
CN1355784A (zh) 2002-06-26
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
CN1196671C (zh) 2005-04-13
ZA200109711B (en) 2003-03-20
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
AU776723C (en) 2005-06-02
MEP44808A (en) 2011-02-10
CO5200791A1 (es) 2002-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004398B1 (ru) Одно- и двузамещенные 3-пропил-гамма-аминомасляные кислоты
US6627771B1 (en) Gamma amino butyric and acid analogs
EP1112253B1 (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
CZ293759B6 (cs) Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi
JP6688437B1 (ja) ブチルフタリド−テルミサルタン混成物、その調製方法及びその応用
CZ295960B6 (cs) Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU